JP2023554554A - チェックポイント阻害剤と組み合わせてボセンタンを使用するがんの処置 - Google Patents

チェックポイント阻害剤と組み合わせてボセンタンを使用するがんの処置 Download PDF

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トリアンタフィロス スティリアノポウロス，
フォティオス ムペクリス，
ミロフォラ パナギ，
クリソバランティス ボウトウリ，
アンドレアス スティリアノウ，
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マテリア セラピューティクス インコーポレイテッド
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Abstract

本発明は、ボセンタンと、対象におけるがんを処置するためもしくは腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効であり、および／または腫瘍細胞に対する免疫応答を惹起する、増強する、もしくは延長させることができるチェックポイント阻害剤とを使用する併用処置を対象とする。がん免疫療法の有効性は、Ｔ細胞が腫瘍に移動し、悪性細胞に隣接する場所まで遊走して、それらを認識し、殺滅することができるか否かに依存する。本願発明は、この課題を解決する手段を提供する。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、その内容が全ての目的に関して参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年１２月１１日に提出され、「ＣＡＮＣＥＲ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＵＳＩＮＧ ＢＯＳＥＮＴＡＮ ＩＮ ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＷＩＴＨ Ａ ＣＨＥＣＫＰＯＩＮＴ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ」という表題の米国仮出願第６３／１２４，４４８号に基づく優先権の利益を主張する。
発明の分野
本発明は、ボセンタンと、対象におけるがんを処置するためもしくは腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効であり、および／または腫瘍細胞に対する免疫応答を惹起する、増強する、もしくは延長させることができるチェックポイント阻害剤とを使用する併用処置を開示する。
背景
がん免疫療法の有効性は、Ｔ細胞が腫瘍に移動し、悪性細胞に隣接する場所まで遊走して、それらを認識し、殺滅することができるか否かに依存する。Ｔ細胞ホーミングに対する障壁の１つは、腫瘍の血管壁であり、これはＴ細胞の付着およびエンドセリンＢ受容体を通しての移動を阻害するが、この受容体に拮抗することはまだ臨床承認薬に至っていない。１つの理由は、腫瘍における低灌流であり得、これは抗腫瘍Ｔ細胞が付着する灌流血管の表面積を制限し得る。機械的圧迫（すなわち、固体ストレス）を軽減することによって、崩壊した腫瘍血管を減圧させ、再灌流することができれば、エンドセリンＢ受容体の拮抗は、がん免疫療法の有効性を増加させることができるであろう。
ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標）；Ｓｔａｙｖｅｅｒ（登録商標））は、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）の処置に使用される二重エンドセリン受容体アンタゴニストである。ボセンタンは、エンドセリン－Ａ（ＥＴ－Ａ）およびエンドセリン－Ｂ（ＥＴ－Ｂ）受容体でのエンドセリン－１の競合的アンタゴニストである。正常な状態では、エンドセリン－１がＥＴ－Ａ受容体に結合すると、肺血管の収縮を引き起こす。逆に、エンドセリン－１のＥＴ－Ｂ受容体との結合は、ＥＴ－Ｂサブタイプ（ＥＴ－Ｂ１またはＥＴ－Ｂ２）および組織に応じて、血管平滑筋の血管拡張および血管収縮の両方に関連している。ボセンタンは、ＥＴ－ＡおよびＥＴ－Ｂ受容体の両方を遮断するが、ＥＴ－Ａ受容体に対してより大きい効果を発揮すると考えられ、肺血管抵抗の全体的な減少を引き起こす。
免疫系のＴ細胞におけるオフスイッチとして作用する免疫チェックポイントは、標的化作用剤による免疫応答を回復するために研究されており、このように体の免疫系を活性化することによってがんを間接的に処置する。
国際特許出願ＷＯ２００２０８６０８３号、ＷＯ２００４００４７７１号、ＷＯ２００４０５６８７５号、ＷＯ２００６１２１１６８号、ＷＯ２００８１５６７１２号、ＷＯ２０１００７７６３４号、ＷＯ２０１１０６６３８９号、ＷＯ２０１４０５５８９７号、およびＷＯ２０１４１０００７９号は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１阻害性抗体および／またはそのような抗体を同定する方法を報告している。さらに、米国特許第８７３５５５３号および米国特許第１６８７５７号などの米国特許は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害性抗体および／または融合タンパク質を報告している。ＷＯ２００２０８６０８３号、ＷＯ２００４００４７７１号、ＷＯ２００４０５６８７５号、ＷＯ２００６１２１１６８号、ＷＯ２００８１５６７１２号、ＷＯ２０１００７７６３４号、ＷＯ２０１１０６６３８９号、ＷＯ２０１４０５５８９７号、およびＷＯ２０１４１０００７９号、ならびに米国特許第８７３５５５３号および米国特許第８１６８７５７号の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
その上、国際特許出願ＷＯ２０１１１６１６９９号、ＷＯ２０１２１６８９４４号、ＷＯ２０１３１４４７０４号、ＷＯ２０１３１３２３１７号、およびＷＯ２０１６０４４９００号は、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）シグナル伝達経路を抑制および／または阻害することが可能であるペプチドまたはペプチド模倣化合物を報告している。ＷＯ２０１１１６１６９９号、ＷＯ２０１２１６８９４４号、ＷＯ２０１３１４４７０４号、ＷＯ２０１３１３２３１７号、およびＷＯ２０１６０４４９００号の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
さらに、国際特許出願ＷＯ２０１６１４２８５２号、ＷＯ２０１６１４２８９４号、ＷＯ２０１６１４２８８６号、ＷＯ２０１６１４２８３５号、およびＷＯ２０１６１４２８３３号は、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）シグナル伝達経路を抑制および／もしくは阻害することが可能な、ならびに／またはＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、もしくはＰＤ－Ｌ２によって誘導される免疫抑制シグナルを阻害することによって障害を処置することが可能な低分子化合物を報告している。ＷＯ２０１６１４２８５２号、ＷＯ２０１６１４２８９４号、ＷＯ２０１６１４２８８６号、ＷＯ２０１６１４２８３５号、およびＷＯ２０１６１４２８３３号の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
最近、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）を標的とするモノクローナル抗体であるイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、およびＴ細胞の表面上のプログラム細胞死タンパク質１経路（ＰＤ－１）を標的とするモノクローナル抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））が、米国食品医薬品局によって、進行黒色腫、進行腎細胞癌、および非小細胞肺がんの処置に関して承認されている。しかし、現行のチェックポイント阻害剤治療は、部分的には既存の免疫活性化および阻害性受容体の存在により、比較的小さい集団のがん対象集団のがんを処置するのに有効である。チェックポイント阻害剤による免疫チェックポイント遮断（ＩＣＢ）は、多くのタイプの固形腫瘍の処置の革命を起こしてきたが、現在では利益をもたらすのはがん患者の２０％未満であると推定されている。応答する患者の割合およびその応答の期間を増大させることは、喫緊の臨床でのアンメットニーズである。したがって、非応答性の対象集団および応答性の対象集団の両方においてチェックポイント阻害剤の有効性を惹起するまたは増強するための方法および併用療法を開発する必要がある。
抗腫瘍Ｔ細胞は、がん細胞に遭遇する前に、血管を通して腫瘍の中を循環し、内皮に結合し、血管壁を通過して、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）および細胞外基質（ＥＣＭ）の中を遊走しなければならない。しかし、最大８０％の腫瘍内血管が灌流を欠如していることから、Ｔ細胞がその中を遊走する血管壁の領域は限定的である。
圧迫された血管は、腫瘍への血流および酸素の送達を損ない、腫瘍において低酸素状態の増加をもたらし、複数の機構を通して免疫療法に対する抵抗性をもたらす。血管を減圧する戦略は、ＩＣＢ抵抗性のマウス転移性乳がんモデルにおけるＩＣＢの有効性を増強する。腫瘍血管を減圧し、しかもＴ細胞の腫瘍実質への接着および遊走も容易にする方法が存在すれば、ＩＣＢに応答するがん患者の割合は増加するであろう。
特許出願、特許公報、および科学論文を含む、本明細書で引用する全ての参考文献は、各々の個々の参考文献が、具体的かつ個々に参照により本明細書に組み込まれることが示されているように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
国際公開第２００２／０８６０８３号 国際公開第２００４／００４７７１号
要旨
それを必要とする対象における固形腫瘍を処置する方法であって、チェックポイント阻害剤と組み合わせた、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。それを必要とする対象におけるチェックポイント阻害剤の効果を惹起する、増強する、もしくは延長させる、または対象がチェックポイント阻害剤に応答することを可能にする方法であって、チェックポイント阻害剤と組み合わせた、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含み、対象が固形腫瘍を有する、方法も本明細書に提供される。それを必要とする対象におけるチェックポイント阻害剤の効果を増強する方法であって、チェックポイント阻害剤と組み合わせた、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含み、対象が固形腫瘍を有する、方法も本明細書に提供される。対象における固形腫瘍の血流を増加させる方法であって、チェックポイント阻害剤と組み合わせた、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含み、固形腫瘍の血流を増加させることは、チェックポイント阻害剤の効果を増強する、方法も本明細書に提供される。一部の実施形態では、血流は、超音波に基づく血流測定を使用して、または低酸素状態を測定するための組織学技術を使用して測定される。一部の実施形態では、血流は、超音波に基づく血流測定を使用して測定される。一部の実施形態では、血流は、低酸素状態を測定するための組織学技術を使用して測定される。一部の実施形態では、血流は、固形腫瘍からの生検において低酸素状態を測定するための組織学技術を使用して測定される。対象におけるチェックポイント阻害剤の送達または有効性を改善する方法であって、チェックポイント阻害剤と組み合わせた、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含み、対象が固形腫瘍を有し、それによって対象における治療の送達または有効性を改善する、方法も本明細書に提供される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することは、固形腫瘍と共局在する抗腫瘍Ｔ細胞の数を増加させる。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することが。固形腫瘍の組織硬度を低減させる。一部の実施形態では、固形腫瘍の組織硬度は、超音波エラストグラフィーを使用して測定される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することは、固形腫瘍における細胞外基質タンパク質のレベルを減少させる。一部の実施形態では、細胞外基質タンパク質は、コラーゲンＩまたはヒアルロナン結合タンパク質（ＨＡＢＰ）である。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することは、固形腫瘍における低酸素状態を低減する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＭＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、およびＢ－７ファミリーリガンドまたはその組合せからなる群から選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＰＤ－１阻害剤である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ４抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびＢＭＳ－９３６５５９からなる群から選択される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体の組合せである。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、対象に１日１回投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、対象に１日２回投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ～約１２００ｍｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、約１２５ｍｇ～約５００ｍｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、約１２５ｍｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、チェックポイント阻害剤を対象に投与する前に対象に投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、チェックポイント阻害剤を対象に投与する少なくとも１日前に開始して対象に投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、チェックポイント阻害剤を対象に投与する少なくとも２日前に開始して対象に投与される、。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、チェックポイント阻害剤を対象に投与する少なくとも３日前に開始して対象に投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、チェックポイント阻害剤を対象に投与する少なくとも５日前に開始して対象に投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の対象への投与は、チェックポイント阻害剤を対象に投与する期間の少なくとも一部の間維持される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の対象への投与は、チェックポイント阻害剤を対象に投与する全期間の間維持される。一部の実施形態では、対象における１つまたは複数の治療効果は、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩、およびチェックポイント阻害剤の投与後にベースラインと比較して改善する。一部の実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏功率、奏功期間、奏功までの時間、無増悪生存期間、および全生存期間からなる群から選択される。一部の実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩、およびチェックポイント阻害剤の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％低減される。一部の実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％である。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩、およびチェックポイント阻害剤の投与後、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩、およびチェックポイント阻害剤の投与後、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間の全生存期間を示す。一部の実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートに対する奏功期間は、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩、およびチェックポイント阻害剤の投与後、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、乳がん、乳がんの肺転移、肉腫、膵臓がん、卵巣がん、肝転移、前立腺がん、脳がん、黒色腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、肝細胞癌、肺がん、頭頸部扁平上皮癌、尿路上皮癌、食道扁平上皮癌、胃がん、食道がん、子宮頸がん、メルケル細胞癌、子宮内膜癌、中皮腫、および皮膚扁平上皮癌からなる群から選択される。一部の実施形態では、固形腫瘍が乳がんである。一部の実施形態では、乳がんがトリプルネガティブ乳がんである。一部の実施形態では、対象がヒトである。
ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の有効量；チェックポイント阻害剤の有効量；およびボセンタンまたはその薬学的に許容される塩およびチェックポイント阻害剤を本明細書に記載の方法のいずれかに従って使用するための使用説明書を含むキットも本明細書に提供される。
固形腫瘍を有する対象における血管を減圧する作用剤の有効量を決定する方法であって：（ａ）固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップ；（ｂ）血管を減圧する作用剤の有効量を対象に投与するステップ；ならびに（ｃ）血管を減圧する作用剤の投与後に固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップを含み、血管を減圧する作用剤の対象への投与後の血流の増加および／または硬度の減少は、投与された量が有効量であったことを示す、方法も本明細書に提供される。それを必要とする対象における固形腫瘍を処置する方法であって：（ａ）固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップ；（ｂ）血管を減圧する作用剤の有効量を対象に投与するステップ；（ｃ）血管を減圧する作用剤の投与後に固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップ；ならびに（ｄ）血管を減圧する作用剤の投与後に固形腫瘍の血流が増加する場合および／または固形腫瘍の硬度が減少する場合に化学療法剤を投与するステップを含む方法も本明細書に提供される。それを必要とする対象における固形腫瘍を処置する方法であって：（ａ）固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップ；（ｂ）血管を減圧する作用剤の有効量を対象に投与するステップ；（ｃ）血管を減圧する作用剤の投与後に固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップ；（ｄ）血管を減圧する作用剤の投与後の固形腫瘍の血流の増加または固形腫瘍の硬度の減少に基づいて、対象が化学療法剤に応答性であることを決定するステップ；ならびに（ｅ）血管を減圧する作用剤の投与後の固形腫瘍の血流の増加または固形腫瘍の硬度の減少に基づいて、化学療法剤に応答性であると決定されている対象に化学療法剤を投与するステップを含む方法も本明細書に提供される。化学療法剤による処置に対する応答を予測する方法であって：（ａ）固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップ；（ｂ）血管を減圧する作用剤の有効量を対象に投与するステップ；（ｃ）血管を減圧する作用剤の投与後に固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップを含み、血管を減圧する作用剤の投与後の固形腫瘍の血流の増加または固形腫瘍の硬度の減少は、対象が化学療法剤による処置に応答する可能性が高いことを示す、方法も本明細書に提供される。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤の有効量は、血管を減圧する作用剤の対象への投与後の固形腫瘍の血流および／または硬度の変化を測定することによって決定され、血管を減圧する作用剤の対象への投与後の血流の増加および／または硬度の減少は、投与された量が有効量であったことを示す。一部の実施形態では、方法が固形腫瘍の血流を測定するステップを含み、血管を減圧する作用剤の投与後に固形腫瘍の血流が増加する。一部の実施形態では、方法が固形腫瘍の硬度を測定するステップを含み、血管を減圧する作用剤の投与後に固形腫瘍の硬度が減少する。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、化学療法剤の投与前に、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、または少なくとも５日間投与される。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、固形腫瘍の血流を増加させ、および／または固形腫瘍の硬度を減少させる用量で投与される。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、固形腫瘍の血流および／または硬度は、超音波を使用して測定される。一部の実施形態では、固形腫瘍の血流は、低酸素状態を測定するための組織学技術を使用して測定される。一部の実施形態では、化学療法剤がチェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＭＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、およびＢ－７ファミリーリガンドまたはその組合せからなる群から選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＰＤ－１阻害剤である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ４抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびＢＭＳ－９３６５５９からなる群から選択される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体の組合せである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、乳がん、乳がんの肺転移、肉腫、膵臓がん、卵巣がん、肝転移、前立腺がん、脳がん、黒色腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、肝細胞癌、肺がん、頭頸部扁平上皮癌、尿路上皮癌、食道扁平上皮癌、胃がん、食道がん、子宮頸がん、メルケル細胞癌、子宮内膜癌、中皮腫、および皮膚扁平上皮癌からなる群から選択される。一部の実施形態では、固形腫瘍が乳がんである。一部の実施形態では、乳がんがトリプルネガティブ乳がんである。一部の実施形態では、対象がヒトである。
本明細書に記載される様々な実施形態の特性の１つ、一部、または全てを組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成してもよいと理解すべきである。本発明のこれらおよび他の態様は、当業者に明らかとなるであろう。本発明のこれらおよび他の実施形態を、以下の詳細な説明によってさらに説明する。
図１Ａ～１Ｌは、ボセンタンが腫瘍の器質的微小環境を正常化することを示す一連の画像およびグラフである。図１Ａ：対照によって処置した（上）および１ｍｇ／ｋｇボセンタンによって処置したＥ０７７１腫瘍の処置後１０日目の超音波エラストグラフィーのヒートマップであり、低いｋＰａは、柔軟な組織を示し、高いｋＰａは、硬い組織を示している。破線の黒い線は腫瘍の境界を示す。図１Ｂ：Ｅ０７７１腫瘍の縦弾性の定量。記号は、Ｐ＜０．０５を示す。図１Ｃ：４Ｔ１腫瘍における縦弾性の定量。記号はＰ＜０．０５を示す。図１Ｄ：Ｅ０７７１腫瘍における原子間力顕微鏡測定のヤング係数の定量。記号はＰ＜０．０５を示す。図１Ｅ：対照によって処置したＥ０７７１腫瘍の代表的な原子間力顕微鏡の硬度フィンガープリントヒストグラム。グラフの左側のピークは、柔軟ながん細胞の関与であるが、枠内のテール部分は、コラーゲンのようなより硬い構成要素の関与である。図１Ｆ：１ｍｇ／ｋｇボセンタンによって処置したＥ０７７１腫瘍の代表的な原子間力顕微鏡の硬度フィンガープリントヒストグラム。図１Ｇ：１０ｍｇ／ｋｇボセンタンによって処置したＥ０７７１腫瘍の代表的な原子間力顕微鏡の硬度フィンガープリントヒストグラム。図１Ｈ：Ｅ０７７１腫瘍における間質液圧の定量。記号はＰ＜０．０５を示す。図１Ｉ：Ｅ０７７１腫瘍におけるピクロ（ｐｉｃｏ）シリウスレッド染色、αＳＭＡ免疫蛍光染色、およびヒアルロナン結合タンパク質（ＨＡＢＰ）免疫蛍光染色の代表的な画像。図１Ｊ：Ｅ０７７１腫瘍におけるピクロシリウスレッドの定量。記号はＰ＜０．０５を示す。図１Ｋ：４Ｔ１腫瘍におけるαＳＭＡ染色の定量。記号はＰ＜０．０５を示す。図１Ｌは、Ｅ０７７１腫瘍におけるＨＡＢＰ染色の定量。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。
図２Ａ～２Ｆは、ボセンタンが低酸素状態を低減させ、血管とＴ細胞の会合を増加させることを示す一連の画像およびグラフである。図２Ａ：Ｅ０７７１腫瘍におけるピモニダゾール（低酸素状態）染色（上の箱）ならびにＣＤ３＋Ｔ細胞およびＣＤ３１＋内皮細胞の共局在（下の箱）の代表的な画像。図２Ｂ：４Ｔ１腫瘍における低酸素領域画分の定量。記号はＰ＜０．０５を示す。図２Ｃ：４Ｔ１腫瘍におけるＣＤ３＋Ｔ細胞とＣＤ３１＋内皮細胞との間の近接度の定量。記号は、Ｐ＜０．０５を示す。図２Ｄ：４Ｔ１腫瘍におけるＣＤ３＋領域画分の定量。記号は、Ｐ＜０．０５を示す。図２Ｅ：４Ｔ１腫瘍におけるＣＤ３１＋領域画分の定量。記号は、Ｐ＜０．０５を示す。図２Ｆ：４Ｔ１腫瘍におけるｍＲＮＡ発現の定量。記号はＰ＜０．０５を示す。 同上。 同上。
図３Ａ～３Ｅは、ボセンタンが、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）における免疫チェックポイント遮断（ＩＣＢ）の有効性を強化することを示す一連のグラフである。図３Ａ：Ｅ０７７１腫瘍の腫瘍成長曲線。マウスを、対照（黒色）、ＴＭＥ正常化１ｍｇ／ｋｇボセンタン単剤療法（紫色）、抗ＰＤ－１および抗ＣＴＬＡ－４のＩＣＢカクテル（緑色）、または併用（オレンジ色）によって処置したところ、これらは腫瘍の成長を有意に遅らせた。ｎ＝１０。記号はＰ＜０．０５を示す。図３Ｂ：４Ｔ１腫瘍における腫瘍成長曲線。併用のみが腫瘍成長を有意に遅らせた。ｎ＝８～１０。記号はＰ＜０．０５を示す。図３Ｃ：外科的に切除した原発腫瘍から生じた自然発生Ｅ０７７１転移を有するマウスのカプランマイヤー生存曲線。併用処置したマウスの８０％を除く全てのマウスが接種後８０日よりも前に死亡した。ｎ＝１０。記号はＰ＜０．０５を示す。図３Ｄ：外科的に切除した原発腫瘍から生じた自然発生４Ｔ１転移を有するマウスのカプランマイヤー生存曲線。併用によって処置したマウスのみがより長い全生存期間の中央値を有した。ｎ＝８～１０。記号はＰ＜０．０５を示す。図３Ｅ：Ｅ０７７１がん細胞を再チャレンジした生存マウスとＥ０７７１がん細胞に対してナイーブである対照マウスとを比較する腫瘍成長曲線。 同上。
図４Ａ～４Ｂは、硬度とＩＣＢに対する腫瘍応答が相関することを示す一連のグラフである。図４Ａ：ＩＣＢカクテル単独、またはボセンタンとＩＣＢ併用療法のいずれかによって処置したＥ０７７１腫瘍を有するマウス（マウスｎ＝５～６匹／群）におけるＩＣＢ処置前の弾性ヤング係数と、処置終了後の腫瘍体積との相関（Ｒ２＝０．９６５７、ｐ＜０．０００１）。図４Ｂ：ＩＣＢカクテル単独、またはボセンタンとＩＣＢ併用療法のいずれかによって処置した、４Ｔ１腫瘍を有するマウス（マウスｎ＝５～６匹／群）におけるＩＣＢ処置前の弾性ヤング係数と、処置終了後の腫瘍体積との相関（Ｒ２＝０．９３８７、ｐ＜０．０００１）。
図５Ａ～５Ｃは、ボセンタンプラス抗ＰＤ－１／抗ＣＴＬＡ－４療法または抗ＰＤ－１／抗ＣＴＬＡ－４療法単独による処置に関するマウス腫瘍モデルを示す。図５Ａ：研究の概略図。図５Ｂ：経時的な腫瘍体積によって評価した場合の、対照と比較した抗体治療と組み合わせたボセンタンまたは抗体治療単独の効果。図５Ｃ：弾性係数によって評価した場合の、マウスモデルにおけるボセンタンプラス抗体療法または抗体療法単独の効果。 同上。
図６Ａ～６Ｂは、４Ｔ１腫瘍を有するマウスのダイナミック造影超音波測定の際に作成された時間輝度曲線から計算した平均通過時間（図６Ａ）および立ち上がり時間（図６Ｂ）を示す。抗ＰＤ－１／抗ＣＴＬＡ－４（ＩＣＢ）およびボセンタンプラスＩＣＢ（Ｂｏｓ＋ＩＣＢ）を対照と比較した。
図７Ａ～７Ｂは、ＭＣＡ２０５腫瘍（図７Ａ）またはＫ７Ｍ２ｗｔ腫瘍（図７Ｂ）を移植したマウスにおけるケトチフェン単剤療法の効果の測定を示す。データは全て、平均＋／－平均の標準誤差（マウスｎ＝５～７／処置群）として表記する。
図８は、ＭＣＡ２０５腫瘍を有する無処置マウスおよびケトチフェンによって７日間毎日処置したマウスのＩＦＰレベルを示す（マウスｎ＝７／処置群）。
図９は、ケトチフェンの表記の用量による処置後のマウスまたは対照マウスにおけるＭＣＡ２０５腫瘍の組織レベルの巨視的ヤング係数の長手軸方向の測定を示す。
図１０Ａ～１０Ｄは、ＭＣＡ２０５またはＫ７Ｍ２ｗｔ腫瘍を有するマウスにおける血管灌流または機能的灌流領域に及ぼすケトチフェンの効果を示す一連のグラフである。図１０Ａおよび図１０Ｂは、ＭＣＡ２０５腫瘍に及ぼす効果を示す。図１０Ｃおよび１０Ｄは、Ｋ７Ｍ２ｗｔ腫瘍に及ぼす効果を示す。 同上。
図１１Ａ～１１Ｂは、ＭＣＡ２０５腫瘍（図１１Ａ）またはＫ７Ｍ２ｗｔ（図１１Ｂ）腫瘍を有するマウスに及ぼす表記の単剤療法および併用療法の効果を示す。
図１２Ａ～１２Ｂは、ＭＣＡ２０５腫瘍（図１２Ａ）またはＥ０７７１腫瘍（図１２Ｂ）を有するマウスにおけるトラニラストと共に抗ＰＤ－Ｌ１抗体による処置の概略図を示す。
図１３は、対照、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または表記の濃度のトラニラスト前処置と共に抗ＰＤ－Ｌ１療法による、ＭＣＡ２０５腫瘍を有するマウスの処置の結果を示す。
図１４は、対照、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または表記の濃度のトラニラスト前処置と共に抗ＰＤ－Ｌ１治療による、Ｅ０７７１腫瘍を有するマウスの処置の結果を示す。
図１５Ａ～１５Ｅは、ボセンタンもしくはトラニラストによって処置したマウス、またはボセンタンもしくはトラニラストによって前処置した後、免疫療法によって処置したマウスに関する、弾性係数と相対的腫瘍体積（図１５Ａ）、平均通過時間と相対的腫瘍体積（図１５Ｂ）、立ち上がり時間と相対的腫瘍体積（１５Ｃ）、弾性係数と平均通過時間（図１５Ｄ）、および弾性係数と立ち上がり時間（図１５Ｅ）の間の相関を示す一連のグラフである。相関は、免疫療法の開始時および実験終了時の測定によって評価する。
図１６Ａ～１６Ｅは、対照、抗ＰＤ－Ｌ１単独、またはトラニラスト前処置後に抗ＰＤ－Ｌ１による免疫療法によって処置したＭＣＡ２０５腫瘍を有するマウスに関する、弾性係数と相対的腫瘍体積（図１６Ａ）、流入速度と相対的腫瘍体積（図１６Ｂ）、最高輝度到達時間と相対的腫瘍体積（図１６Ｃ）、弾性係数と流入速度（図１６Ｄ）、および弾性係数と最高輝度到達時間（図１６Ｅ）の間の相関を示す一連のグラフである。
図１７は、表記の治療による、ＭＣＡ２０５腫瘍を有するマウスの処置の結果を示す。 同上。
図１８Ａ～１８Ｅは、対照、抗ＰＤ－Ｌ１単独、またはトラニラスト前処置後に抗ＰＤ－Ｌ１による免疫療法によって処置したＥ０７７１腫瘍を有するマウスに関する、弾性係数と相対的腫瘍体積（図１８Ａ）、流入速度と相対的腫瘍体積（図１８Ｂ）、最高輝度到達時間と相対的腫瘍体積（図１８Ｃ）、弾性係数と流入速度（図１８Ｄ）、および弾性係数と最高輝度到達時間（図１８Ｅ）の間の相関を示す一連のグラフである。
図１９は、Ｅ０７７１腫瘍を有するマウスの処置の結果を示す。 同上。
図２０Ａ～２０Ｅは、対照、抗ＰＤ－Ｌ１単独、またはトラニラスト前処置後に抗ＰＤ－Ｌ１による免疫療法によって処置したＭＣＡ２０５またはＥ０７７１腫瘍を有するマウスの、弾性係数と相対的腫瘍体積（図２０Ａ）、流入速度と相対的腫瘍体積（図２０Ｂ）、最高輝度到達時間と相対的腫瘍体積（図２０Ｃ）、弾性係数と最高輝度到達時間（図２０Ｄ）、および弾性係数と流入速度（図２０Ｅ）の間の相関を示す一連のグラフである。 同上。
詳細な説明
Ｉ．定義
本発明がより容易に理解され得るように、ある特定の科学技術用語を以下に具体的に定義する。本文書の他所で具体的に定義していない限り、本明細書で使用される全ての他の科学技術用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解される意味を有する。
添付の特許請求の範囲を含む本明細書で使用される場合、用語の単数形、例えば「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が特に明白に指示していない限り、その対応する複数形を含む。
１つまたは複数の詳述された要素を「含む」組成物または方法は、具体的に詳述されていない他の要素を含んでもよい。例えば、抗体を含む組成物は、抗体を単独でまたは他の成分と組み合わせて含有し得る。
本明細書に記載される本発明の態様および実施形態は、態様および実施形態を「含む」、「からなる」、および「から本質的になる」ことを含むと理解される。
値の範囲の指定は、範囲内のまたは範囲を定義する全ての整数を含む。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本開示が関連する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。例えば、Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｊｕｏ， Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ， ２ｎｄ ｅｄ．， ２００２， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９９， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；およびｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｒｅｖｉｓｅｄ， ２０００， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、本開示で使用される用語の多くの一般的な辞書を当業者に提供する。
単位、接頭辞、および記号は、その国際単位系（ＳＩ）で許容される形態で示される。数値範囲は、範囲を定義する数字を含む。本明細書で提供される見出しは、本明細書を全体として参照することによって得ることができる本開示の様々な態様の限定ではない。したがって、すぐ下に定義する用語は、本明細書のその全体を参照することによってより十分に定義される。
「重量に基づく用量」という用語は、本明細書で参照される場合、対象に投与される用量が、対象の体重に基づいて計算されることを意味する。例えば、体重６０ｋｇの対象が、２．０ｍｇ／ｋｇのボセンタンまたはチェックポイント阻害剤を必要とする場合、本発明者らは、前記対象に投与するためにボセンタンまたはチェックポイント阻害剤の適切な量（すなわち、１２０ｍｇ）を計算し、使用することができる。
本開示の方法および投薬量に関して「固定用量」という用語の使用は、対象の体重または体表面積（ＢＳＡ）によらず、対象に投与される用量を意味する。したがって、固定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量として提供されるのではなく、作用剤（例えば、ボセンタンおよび／またはチェックポイント阻害剤）の絶対量として提供される。例えば、体重６０ｋｇの対象と体重１００ｋｇの対象は、同じ用量のボセンタンまたはチェックポイント阻害剤を投与される。
「がん」は、体における異常な細胞の制御されない成長によって特徴付けられる広範な様々な疾患群を指す。「がん」または「がん組織」は、腫瘍を含み得る。制御されない細胞分裂および成長は、隣接する組織に侵入する悪性腫瘍の形成をもたらし、リンパ系または血流を通して体の遠位部分に転移することもできる。転移後、遠位腫瘍は、転移前の腫瘍に「由来する」と言うことができる。例えば、乳がん「に由来する腫瘍」は、転移した乳がんの結果である腫瘍を指す。
「投与する」または「投与」は、当業者に公知の様々な方法および送達システムのいずれかを使用する治療剤の対象への物理的導入を指す。ボセンタンおよび／またはチェックポイント阻害剤の例示的な投与経路としては、腸投与経路、および静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄内、または他の非経口投与経路、例えば注射または注入（例えば、静脈内注入）が挙げられる。「非経口投与」という語句は、本明細書で使用される場合、通常、注射による腸投与および局所投与以外の投与様式を意味し、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病変内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および大槽内注射および注入、ならびにｉｎ ｖｉｖｏ電気穿孔を含む。治療剤は、非経口経路を介してまたは経口により投与することができる。他の非経口経路は、局所、表皮、または粘膜投与経路、例えば鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、または局所を含む。投与はまた、例えば１回、複数回、および／または１つもしくは複数の長期間実施することができる。
抗体または本明細書で記載される他のタンパク質において、配列番号によって指定される残基に対応するアミノ酸残基に対する言及は、そのような残基の翻訳後改変を含む。
「抗体」という用語は、抗原の存在に応答して体によって産生され、抗原に結合する免疫グロブリンタンパク質、ならびにその抗原結合性断片および操作されたバリアントを指す。したがって、「抗体」という用語は、例えばインタクトなモノクローナル抗体（例えば、ハイブリドーマ技術を使用して産生された抗体）および抗原結合性抗体断片、例えばＦ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片、ダイアボディ、一本鎖抗体、ｓｃＦｖ断片、またはｓｃＦｖ－Ｆｃを含む。一般に、遺伝子操作されたインタクトな抗体および断片、例えばキメラ抗体、ヒト化抗体、一本鎖Ｆｖ断片、一本鎖抗体、ダイアボディ、ミニボディ、線状抗体、多価または多特異性（例えば、二特異性）ハイブリッド抗体などもまた、含まれる。このように、「抗体」という用語は、抗体の抗原結合部位を含み、その抗原に特異的に結合することが可能な任意のタンパク質を含むために広く使用される。
抗体またはその抗原結合性断片という用語は、抗体もしくはその抗原結合性断片が薬剤、例えば細胞傷害剤もしくは細胞傷害薬に共有結合または非共有結合した、「コンジュゲートされた」抗体またはその抗原結合性断片、または「抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）」を含む。
「キメラ抗体」という用語は、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種（例えば、ヒト）に由来する、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属するが、鎖（複数可）の残りは、別の種（例えば、マウス）に由来する抗体中の対応する配列と同一であるかもしくは相同である、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、ならびにそれらが所望の生物活性を示す限り、そのような抗体の断片を指す。
「抗体の抗原結合部位」は、その抗原に結合するために十分である抗体のその部分である。最小のそのような領域は典型的に、可変ドメインまたはその遺伝子操作バリアントである。シングルドメイン結合部位を、ラクダ科抗体（Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ ａｎｄ Ｌａｕｗｅｒｅｙｓ， Ｍｏｌ． Ｒｅｃｏｇ． １２： １３１－１４０， １９９９；Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． １９：９２１－９３０， ２０００）、または他の種のＶＨドメイン（「ｄＡｂ」、Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３４１： ５４４－５４６， １９８９；Ｗｉｎｔｅｒらに対する米国特許第６，２４８，５１６号を参照されたい）から生成して、シングルドメイン抗体を産生することができる。一般的に、抗体の抗原結合部位は、共通のエピトープに結合する重鎖可変（ＶＨ）ドメインおよび軽鎖可変（ＶＬ）ドメインの両方を含む。本発明の文脈では、抗体は、抗原結合部位に加えて１つまたは複数の構成要素、例えば抗体の第２の抗原結合部位（同じもしくは異なるエピトープ、または同じもしくは異なる抗原に結合し得る）、ペプチドリンカー、免疫グロブリン定常領域、免疫グロブリンヒンジ、両親媒性ヘリックス（Ｐａｃｋ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３１： １５７９－１５８４， １９９２を参照されたい）、非ペプチドリンカー、オリゴヌクレオチド（Ｃｈａｕｄｒｉ ｅｔ ａｌ．， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４５０：２３－２６， １９９９を参照されたい）、細胞抑制薬または細胞傷害薬等を含んでもよく、単量体または多量体タンパク質であってもよい。抗体の抗原結合部位を含む分子の例は当技術分野で公知であり、例えば、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）ｃ、ダイアボディ、ミニボディ、ナノボディ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ融合体、二特異性（ｓｃＦｖ）４－ＩｇＧ、および二特異性（ｓｃＦｖ）２－Ｆａｂを含む（例えば、Ｈｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５６：３０５５－３０６１， １９９６；Ａｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３３： １３０１－１３１２， １９９６；Ｃａｒｔｅｒ ａｎｄ Ｍｅｒｃｈａｎｔ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ８：４４９－４５４， １９９７；Ｚｕｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １３：３６１－３６７， ２０００；およびＬｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ２６７：２１３－２２６， ２００２を参照されたい）。
「免疫グロブリン」という用語は、免疫グロブリン遺伝子（複数可）によって実質的にコードされる１つまたは複数のポリペプチドからなるタンパク質を指す。免疫グロブリンの１つの形態は、脊椎動物における天然（すなわち、天然または親の）抗体の基本構造単位を構成する。この形態は４量体であり、各々の対が１つの軽鎖および１つの重鎖を有する免疫グロブリン鎖の２つの同一の対からなる。各々の対では、軽鎖および重鎖可変領域（ＶＬおよびＶＨ）は共に、抗原に対する結合に主に関与し、定常領域は抗体エフェクター機能に主に関与する。高等脊椎動物では、５つのクラスの免疫グロブリンタンパク質（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ）が同定されている。ＩｇＧは、主要なクラスを含み、通常血漿中で見出される２番目に豊富なタンパク質として存在する。ヒトでは、ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４と指定される４つのサブクラスからなる。各免疫グロブリン重鎖は、種における所定のサブクラスに関して本質的に不変である定常領域タンパク質ドメイン（ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、およびＣＨ３；ＩｇＧ３はＣＨ４ドメインも含有する）からなる定常領域を保有する。
ヒトおよび非ヒト免疫グロブリン鎖をコードするＤＮＡ配列は当技術分野で公知である。（例えば、Ｅｌｌｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ ， ＤＮＡ １： １１－１８， １９８１；Ｅｌｌｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １０：４０７１－４０７９， １９８２；Ｋｅｎｔｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｅｔ ＵＳＡ ７９：６６６１－６６６５， １９８２；Ｓｅｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １１ ：７１９－７２６， １９８３；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２７， １９８８；Ａｍｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ８：２０５５－２０６５， １９８０；Ｒｕｓｃｏｎｉ ａｎｄ Ｋｏｈｌｅｒ， Ｎａｔｕｒｅ ３１４：３３０－３３４， １９８５；Ｂｏｓｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １２：３７９１－３８０６， １９８４；Ｂｏｔｈｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ２９８：３８０－３８２， １９８２；ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｏｏ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ４２：３３３－３４１， １９９５；Ｋａｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｅｖｏｌ． ２２： １９５－２０８， １９８５；Ｋｉｎｄｓｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．， ＤＮＡ １ ：３３５－３４３， １９８２；Ｂｒｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅ １８： １６５－１７４， １９８２；Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２３：２４５－２４９， １９９３；およびＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｊ００２２８を参照されたい）。免疫グロブリン構造および機能に関する論評に関しては、Ｐｕｔｎａｍ， Ｔｈｅ Ｐｌａｓｍａ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ， Ｖｏｌ Ｖ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．， ４９－１４０， １９８７；およびＰａｄｌａｎ， Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３１： １６９－２１７， １９９４を参照されたい。「免疫グロブリン」という用語は、本明細書においてその一般的な意味で使用され、文脈に応じてインタクトな抗体、その構成要素の鎖、または鎖の断片を示す。
全長の免疫グロブリン「軽鎖」（約２５ｋＤａまたは２１４アミノ酸）は、アミノ末端で可変領域遺伝子（約１１０アミノ酸をコードする）によってコードされ、カルボキシル末端でカッパまたはラムダ定常領域遺伝子によってコードされる。全長の免疫グロブリン「重鎖」（約５０ｋＤａまたは４４６アミノ酸）は、可変領域遺伝子（約１１６アミノ酸をコードする）、およびガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロン定常領域遺伝子（約３３０アミノ酸をコードする）によってコードされ、後者はそれぞれ、抗体のアイソタイプ、例えばＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、またはＩｇＥを定義する。軽鎖および重鎖において、可変領域と定常領域は、約１２個またはそれより多くのアミノ酸の「Ｊ」領域によって結合し、重鎖はまた、約１０個またはそれより多くのアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。（一般的に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｐａｕｌ， ｅｄ．， Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎ．Ｙ．， ２ｎｄ ｅｄ． １９８９）， Ｃｈ． ７を参照されたい）。
免疫グロブリン軽鎖または重鎖可変領域（本明細書においてそれぞれ「軽鎖可変ドメイン」（「ＶＬドメイン」）、または「重鎖可変ドメイン」（「ＶＨドメイン」）とも呼ばれる）は、３つの「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」によって中断される「フレームワーク」領域からなる。フレームワーク領域は、ＣＤＲを抗原のエピトープに特異的に結合するように整列させるために作用する。このように、「ＣＤＲ」という用語は、抗原結合に主に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。アミノ末端からカルボキシル末端に、ＶＬおよびＶＨドメインはいずれも以下のフレームワーク（ＦＲ）およびＣＤＲ領域：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４を含む。
アミノ酸の各可変領域ドメインへの割付は、Ｋａｂａｔ， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ， １９８７ ａｎｄ １９９１）の定義に従う。Ｋａｂａｔはまた、異なる重鎖可変領域間、または異なる軽鎖可変領域間の対応する残基が同数で割付される、広く使用されるナンバリングの慣例（Ｋａｂａｔナンバリング）も提供する。ＶＬドメインのＣＤＲ１、２、および３はまた、本明細書においてそれぞれ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３とも呼ばれる。ＶＨドメインのＣＤＲ１、２、および３はまた、本明細書においてそれぞれ、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３とも呼ばれる。そのように言及される場合、ＣＤＲの割付は、Ｋａｂａｔの代わりにＩＭＧＴ（登録商標）（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．， Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ＆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２７：５５－７７； ２００３）に従うことができる。
重鎖定常領域のナンバリングは、Ｋａｂａｔ（Ｋａｂａｔ， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ， １９８７ ａｎｄ １９９１）に記載されるＥＵインデックスを介する。
文脈が特に述べていない限り、「モノクローナル抗体」という用語は、ハイブリドーマ技術を通して産生された抗体に限定されない。「モノクローナル抗体」という用語は、任意の真核細胞、原核細胞、またはファージクローンを含む、単クローンに由来する抗体を含み得る。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体は、モノクローナル抗体である。
「ヒト抗体」（ＨｕＭＡｂ）は、ＦＲおよびＣＤＲの両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を指す。さらに、抗体が定常領域を含有する場合、定常領域もまた、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダムもしくは部位特異的突然変異によって、またはｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含み得る。しかし、本明細書で使用される場合「ヒト抗体」という用語は、別の哺乳動物種、例えばマウスの生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされている抗体を含まないと意図される。「ヒト抗体」および「完全なヒト抗体」という用語は、同義として使用される。
「ヒト化ＶＨドメイン」または「ヒト化ＶＬドメイン」という用語は、非ヒトドナー免疫グロブリン（例えば、マウスまたはラット）に完全にまたは実質的に由来する一部のまたは全てのＣＤＲ、およびヒト免疫グロブリン配列に完全にまたは実質的に由来する可変ドメインフレームワーク配列を含む、免疫グロブリンＶＨまたはＶＬドメインを指す。ＣＤＲを提供する非ヒト免疫グロブリンは、「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供するヒト免疫グロブリンは、「アクセプター」と呼ばれる。一部の例では、ヒト化抗体は、適切な結合特徴（例えば、フレームワークにおける突然変異は、抗体がヒト化される場合、結合親和性を保持するために必要であり得る）を増強するために、ヒト可変ドメインフレームワーク領域内で一部の非ヒト残基を保持する。
「ヒト化抗体」は、ヒト化ＶＨドメインおよびヒト化ＶＬドメインの１つまたは両方を含む抗体である。免疫グロブリン定常領域（複数可）が存在する必要はないが、存在する場合、それらは、ヒト免疫グロブリン定常領域に完全にまたは実質的に由来する。
ヒト化抗体は、非ヒト「ドナー」抗体からのＣＤＲがヒト「アクセプター」抗体配列にグラフトされている遺伝子操作された抗体である（例えば、Ｑｕｅｅｎ、米国特許第５，５３０，１０１号および第５，５８５，０８９号；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｃａｒｔｅｒ、米国特許第６，４０７，２１３号；Ａｄａｉｒ、米国特許第５，８５９，２０５号；ならびにＦｏｏｔｅ、米国特許第６，８８１，５５７号を参照されたい）。アクセプター抗体配列は、例えば成熟ヒト抗体配列、そのような配列の複合物、ヒト抗体配列のコンセンサス配列、または生殖系列領域配列であり得る。
ヒトヒトアクセプター配列は、他の基準の中でもアクセプターとドナーＣＤＲとの間の典型的な形態にマッチするようにドナー配列を有する可変領域フレームワークにおける高い程度の配列同一性に関して選択することができる。このように、ヒト化抗体は、ドナー抗体に完全にまたは実質的に由来するＣＤＲ、ならびに存在する場合、ヒト抗体配列に完全にまたは実質的に由来する可変領域フレームワーク配列および定常領域を有する抗体である。同様に、ヒト化重鎖は、典型的にドナー抗体重鎖に完全にまたは実質的に由来する３つ全てのＣＤＲ、および存在する場合は、ヒト重鎖可変領域フレームワークおよび定常領域配列に実質的に由来する重鎖可変領域フレームワーク配列および重鎖定常領域を有する。同様に、ヒト化軽鎖は、典型的にドナー抗体軽鎖に完全にまたは実質的に由来する３つ全てのＣＤＲ、ならびに存在する場合、ヒト軽鎖可変領域フレームワークおよび定常領域配列に実質的に由来する軽鎖可変領域フレームワーク配列および軽鎖定常領域を有する。
ヒト化抗体におけるＣＤＲは、対応する残基（Ｋａｂａｔナンバリングによって定義される）の少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、もしくは約９９％、または対応する残基（Ｋａｂａｔナンバリングによって定義される）の約１００％が、それぞれのＣＤＲの間で同一である場合に、非ヒト抗体の対応するＣＤＲに実質的に由来する。抗体鎖の可変領域フレームワーク配列または抗体鎖の定常領域は、対応する残基（可変領域に関してＫａｂａｔナンバリングによって定義され、定常領域に関してＥＵナンバリングによって定義される）の少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、もしくは約９９％、または対応する残基（可変領域に関してＫａｂａｔナンバリングによって定義され、定常領域に関してＥＵナンバリングによって定義される）の約１００％が同一である場合、それぞれ、ヒト可変領域フレームワーク配列またはヒト定常領域に実質的に由来する。
ヒト化抗体はしばしば、マウス抗体の６つ全てのＣＤＲ（好ましくはＫａｂａｔまたはＩＭＧＴ（登録商標）によって定義される）を組み込むが、それらはまた、マウス抗体からの６つ全てより少ないＣＤＲ（例えば、少なくとも３、４、または５つのＣＤＲ）から作製することもできる（例えば、Ｐａｓｃａｌｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６９：３０７６， ２００２；Ｖａｊｄｏｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ３２０： ４１５－４２８， ２００２；Ｉｗａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３６：１０７９－１０９１， １９９９；Ｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １６４： １４３２－ １４４１， ２０００）。
ヒト化抗体におけるＣＤＲは、対応する残基（Ｋａｂａｔ（またはＩＭＧＴ）によって定義される）の少なくとも６０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％がそれぞれのＣＤＲの間で同一である場合、非ヒト抗体の対応するＣＤＲに「実質的に由来する」。ＣＤＲが非ヒト免疫グロブリンに実質的に由来するヒト化ＶＨまたはＶＬドメインの特定のバリエーションでは、ヒト化ＶＨまたはＶＬドメインのＣＤＲは、対応する非ヒトＶＨまたはＶＬ ＣＤＲと比較して３つ全てのＣＤＲに対して６つ以下（例えば、５つ以下、４つ以下、３つ以下、２つ以下、または１つ以下）のアミノ酸置換（好ましくは保存的置換）を有する。抗体ＶＨもしくはＶＬドメインの可変領域フレームワーク配列、または存在する場合、免疫グロブリン定常領域の配列は、対応する残基（可変領域に関してＫａｂａｔナンバリングによって定義され、定常領域に関してＥＵナンバリングによって定義される）の少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、もしくは約９９％、または対応する残基（可変領域に関してＫａｂａｔナンバリングによって定義され、定常領域に関してＥＵナンバリングによって定義される）の約１００％が同一である場合、それぞれ、ヒトＶＨもしくはＶＬフレームワーク配列またはヒト定常領域に「実質的に由来する」。よって、ＣＤＲを除くヒト化抗体の全ての部分は、典型的に天然のヒト免疫グロブリン配列の対応する部分に完全にまたは実質的に由来する。
抗体は、典型的に単離された形態で提供される。このことは、抗体が、干渉するタンパク質およびその産生または精製から生じる他の夾雑物の少なくとも約５０重量／重量％純粋であるが、抗体がその使用を容易にすることが意図される過剰量の薬学的に許容される担体（複数可）または他の媒体と組み合わせられる可能性を除外しないことを意味する。時に、抗体は、干渉するタンパク質および産生または精製からの夾雑物の少なくとも約６０重量／重量％、約７０重量／重量％、約８０重量／重量％、約９０重量／重量％、約９５重量／重量％、または約９９重量／重量％純粋である。単離された抗体を含む抗体を、細胞傷害剤とコンジュゲートすることができ、抗体薬物コンジュゲートとして提供することができる。
抗体とその標的抗原との特異的結合は、典型的に、少なくとも約１０６、約１０７、約１０８、約１０９、または約１０１０Ｍ－１の親和性を指す。特異的結合は、検出可能に高い次数であり、少なくとも１つの非特異的標的に起こる非特異的結合とは識別される。特異的結合は、特定の官能基または特定の空間的フィット（例えば、ロックおよびキー型）の間の結合の形成の結果であり得るが、非特異的結合は典型的に、ファンデルワールス力の結果である。
「エピトープ」という用語は、抗体が結合する抗原の部位を指す。エピトープは、連続アミノ酸、または１つもしくは複数のタンパク質の三次元フォールディングによって近接する不連続アミノ酸から形成され得る。連続アミノ酸から形成されたエピトープは、典型的に変性剤、例えば溶媒に曝露されても保持されるが、三次元フォールディングによって形成されたエピトープは、典型的に、変性剤、例えば溶媒による処置によって失われる。エピトープは典型的に、一意的空間的立体構造で、少なくとも約３、およびより通常少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、または約８～１０個のアミノ酸を含む。エピトープの空間的立体構造を決定する方法は、例えばｘ線結晶学および二次元核磁気共鳴を含む。例えば、Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ， ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ６６， Ｇｌｅｎｎ Ｅ． Ｍｏｒｒｉｓ， Ｅｄ． （１９９６）を参照されたい。
同じまたは重複するエピトープを認識する抗体は、１つの抗体が標的抗原に対して別の抗体の結合と競合する能力を示す単純なイムノアッセイにおいて同定することができる。抗体のエピトープはまた、接触残基を同定するためにその抗原に結合した抗体のＸ線結晶学によっても定義することができる。
あるいは、２つの抗体は、１つの抗体の結合を低減または除去する抗原中の全てのアミノ酸突然変異が他の結合を低減または除去する（但し、そのような突然変異は、抗原構造の全体的な変更を生じない）場合、同じエピトープを有する。２つの抗体は、１つの抗体の結合を低減または除去する一部のアミノ酸突然変異が他の抗体の結合を低減または除去する場合、重複するエピトープを有する。
抗体間の競合は、試験抗体が共通の抗原に対する参照抗体の特異的結合を阻害するアッセイによって決定することができる（例えば、Ｊｕｎｇｈａｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５０： １４９５， １９９０を参照されたい）。試験抗体は、過剰量の試験抗体が参照抗体の結合を阻害すれば、参照抗体と競合する。
競合アッセイによって同定された抗体（競合抗体）は、参照抗体と同じエピトープに結合する抗体、および立体妨害が起こるように参照抗体が結合するエピトープに十分に近位の隣接するエピトープに結合する抗体を含む。競合アッセイによって同定された抗体はまた、標的タンパク質における立体構造の変化を引き起こすことによって参照抗体と間接的に競合し、それによって試験抗体が結合するエピトープとは異なるエピトープに参照抗体が結合するのを防止する抗体も含む。
抗体エフェクター機能は、ＩｇのＦｃ領域が関与する機能を指す。そのような機能は、例えば抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞性食作用（ＡＤＣＰ）、または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）であり得る。そのような機能は、例えばＦｃ領域が食作用活性もしくは溶解活性を有する免疫細胞上のＦｃ受容体に結合すること、または補体系の成分にＦｃ領域が結合することによって影響され得る。典型的に、Ｆｃ結合細胞または補体成分によって媒介される作用（複数可）は、ＬＩＶ１標的化細胞の阻害および／または枯渇をもたらす。抗体のＦｃ領域は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）発現細胞を動員し、それらを抗体コーティング標的細胞と並置することができる。ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、およびＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ６４）を含むＩｇＧの表面ＦｃＲを発現する細胞は、ＩｇＧコーティング細胞を破壊するためのエフェクター細胞として作用することができる。そのようなエフェクター細胞は、単球、マクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、および好酸球を含む。ＦｃγＲがＩｇＧに係合すると、ＡＤＣＣまたはＡＤＣＰを活性化する。ＡＤＣＣは、膜孔形成タンパク質の分泌およびプロテアーゼを通してＣＤ１６＋エフェクター細胞によって媒介されるが、食作用は、ＣＤ３２＋およびＣＤ６４＋エフェクター細胞によって媒介される（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｐａｕｌ ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ－Ｒａｖｅｎ， Ｎ．Ｙ．， １９９７， Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３， １７ ａｎｄ ３０；Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １９９：１６５９－６９， ２００４；Ａｋｅｗａｎｌｏｐ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６１：４０６１－６５， ２００１；Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． Ｔｒｅａｔ． ５３： １９９－２０７， １９９９を参照されたい）。
ＡＤＣＣおよびＡＤＣＰに加えて、細胞結合抗体のＦｃ領域もまた、ＣＤＣを誘発する補体古典的経路を活性化することができる。補体系のＣ１ｑは、それらが抗原と複合体を形成すると、抗体のＦｃ領域に結合する。Ｃ１ｑが細胞結合抗体に結合すると、Ｃ４およびＣ２のタンパク質分解活性化を伴う事象のカスケードを開始し、Ｃ３コンベルターゼを生成することができる。Ｃ３コンベルターゼによるＣ３のＣ３ｂへの切断は、Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、およびＣ９を含む最終補体成分の活性化を可能にする。集合的に、これらのタンパク質は、抗体コーティング細胞上で膜攻撃複合体孔を形成する。これらの孔は、細胞膜の完全性を破壊し、標的細胞を殺滅する（Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ， ６ｔｈ ｅｄ．， Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ， Ｇａｒｌａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎ． Ｙ．， ２００５， Ｃｈａｐｔｅｒ ２を参照されたい）。
「抗体依存性細胞傷害性」または「ＡＤＣＣ」という用語は、抗体コーティング標的細胞と、溶解活性を保有する免疫細胞（エフェクター細胞とも呼ばれる）との相互作用に依存する細胞死を誘導する機構を指す。そのようなエフェクター細胞は、ナチュラルキラー細胞、単球／マクロファージ、および好中球を含む。エフェクター細胞は、その抗原結合部位を介して標的細胞に結合したＩｇのＦｃ領域に結合する。エフェクター細胞活性の結果として、抗体コーティング標的細胞の死滅が起こる。ある特定の例示的な実施形態では、本発明の抗ＬＩＶ１ ＩｇＧ１抗体は、親抗体と比較しておよび／または抗ＬＩＶ１ ＩｇＧ３抗体と比較して等しいまたは増加したＡＤＣＣを媒介する。
「抗体依存性細胞性食作用」または「ＡＤＣＰ」という用語は、抗体コーティング細胞が、ＩｇのＦｃ領域に結合する食作用性の免疫細胞（例えば、マクロファージ、好中球、および／または樹状細胞）によって全体または部分的に内部移行するプロセスを指す。ある特定の例示的な実施形態では、本発明の抗ＬＩＶ１ ＩｇＧ１抗体は、親抗体と比較しておよび／または抗ＬＩＶ１ ＩｇＧ３抗体と比較して等しいまたは増加したＡＤＣＰを媒介する。
「補体依存性細胞傷害性」または「ＣＤＣ」という用語は、標的結合抗体のＦｃ領域が一連の酵素反応を活性化して、標的細胞膜に穴を形成する、細胞死を誘導する機構を指す。
典型的に、抗体コーティング標的細胞上の複合体などの抗原抗体複合体は、補体成分Ｃ１ｑに結合してこれを活性化し、次に補体カスケードを活性化して標的細胞死をもたらす。補体の活性化はまた、標的細胞表面上の補体成分の堆積をもたらし、これは白血球上の補体受容体（例えば、ＣＲ３）に結合することによってＡＤＣＣを容易にし得る。
「細胞障害作用」は、標的細胞の枯渇、除去、および／または殺滅を指す。「細胞傷害剤」は、細胞に対して細胞毒性効果を有し、それによって標的細胞の枯渇、除去、および／または殺滅を媒介する化合物を指す。ある特定の実施形態では、細胞傷害剤は、抗体とコンジュゲートされるか、または抗体と組み合わせて投与される。好適な細胞傷害剤を、本明細書においてさらに説明する。
「細胞抑制効果」は、細胞増殖の阻害を指す。「細胞抑制剤」は、細胞に対して細胞抑制効果を有し、それによって特定の細胞タイプおよび／または細胞のサブセットの成長および／または増大の阻害を媒介する化合物を指す。好適な細胞抑制剤を、本明細書においてさらに説明する。
本明細書で使用される場合、「治療量以下の用量」は、増殖過剰疾患（例えば、がん）の処置のために単独で投与した場合に治療化合物の通常のもしくは典型的な用量より低い、および／またはボセンタンの場合には、その適応疾患（例えば、肺高血圧症）を処置するために使用される通常のもしくは典型的な用量より低い治療化合物（例えば、ボセンタンまたはチェックポイント阻害剤）の用量を意味する。
例として、「抗がん剤」は、対象におけるがんの退縮を促進する。一部の実施形態では、薬物の治療有効量は、がんを除去する点までがんの退縮を促進する。「がんの退縮を促進する」とは、薬物の有効量を単独でまたは抗がん剤と組み合わせて投与することが、腫瘍成長またはサイズの低減、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度の減少、疾患無症状期間の回数および期間の増加、または疾患罹患による機能障害もしくは身体障害の防止をもたらすことを意味する。加えて、処置に関連する「有効な」および「有効性」という用語は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は、薬物が患者におけるがんの退縮を促進する能力を指す。生理的安全性は、薬物の投与に起因する細胞、臓器、および／または生物レベルでの毒性または他の有害な生理的作用（有害作用）のレベルを指す。
「化学療法剤」は、がんの処置において有用な化学化合物である。化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパ；エチレンイミンおよびメチルアメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチロールメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成アナログトポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）を含む）、ＣＰＴ－１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９－アミノカンプトテシン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成アナログを含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンガンマＩＩおよびカリケアミシンオメガＩＩ（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， ３３： １８３－１８６（１９９４）を参照されたい）；ＣＤＰ３２３、経口アルファ－４インテグリン阻害剤；ダイネミシン、たとえばダイネミシンＡ；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連クロモタンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（例えば、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、リポソームドキソルビシンＴＬＣ Ｄ－９９（ＭＹＯＣＥＴ（登録商標））、ｐｅｇ化リポソームドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））、およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；抗代謝剤、例えばメトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、および５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；コンブレタスタチン；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸エステル、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｍｅ－Ｐｏｕｌｅｎｅ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン（例えば、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、およびカルボプラチン；チューブリン重合が微小管を形成するのを防止するビンカ、例えばビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））、およびビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸、例えばベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；ビスホスホネート、例えばクロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；トロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関係するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えばＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）（例えば、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標）））；および細胞増殖を低減させるＶＥＧＦ－Ａ等；ワクチン、例えばＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンおよび遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ；Ｂａｙｅｒ）；ＳＵ－１１２４８スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；ペリフォシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））；ＣＣＩ－７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ－２阻害剤、例えばオブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））；ピキサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤；セリン－トレオニンキナーゼ阻害剤、例えばラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））；チェックポイント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＭＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、またはＢ－７ファミリーリガンドの阻害剤）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびに上記の２つまたはそれより多くの組合せ、例えばシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用治療の省略語であるＣＨＯＰ；ならびに５－ＦＵおよびロイコボリンと併用したオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による処置レジメンの省略語であるＦＯＬＦＯＸ、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびに上記の２つまたはそれより多くの組合せが挙げられる。
本明細書で定義される化学療法剤は、がんの成長を促進し得るホルモンの効果を調節、低減、遮断、または阻害するように作用する「抗ホルモン剤」または「内分泌治療剤」を含む。それらは、ホルモン剤そのもの、例えばこれらに限定されないが、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）トレミフェンを含む；副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾール等；および抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、およびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関係するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えばＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、およびＨ－Ｒａｓ等；リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）リボザイム）およびＨＥＲ２発現阻害剤；ワクチン、例えば遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒｌＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ビノレルビンおよびエスペラミシン（米国特許第４，６７５，１８７号を参照されたい）、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびに上記の２つまたはそれより多くの組合せであり得る。
「ベースライン」または「ベースライン値」という用語は、本明細書において互換的に使用され、治療（例えば、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤）の投与前、または治療の投与開始時の症状の測定または特徴付けを指し得る。ベースライン値は、がんなどの疾患の症状の低減または改善を決定するために参照値と比較することができる。本明細書で互換的に使用される「参照」または「参照値」という用語は、治療（例えば、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤）の投与後の症状の測定または特徴付けを指し得る。参照値は、投薬レジメンもしくは処置サイクルの間に１回もしくは複数回、または投薬レジメンもしくは処置サイクルの完了時に測定することができる。「参照値」は、絶対値、相対値、上限および／もしくは下限を有する値、値の範囲、アベレージ値、中央値、平均値、またはベースライン値と比較した値であり得る。
同様に、「ベースライン値」は、絶対値、相対値、上限および／もしくは下限を有する値、値の範囲、アベレージ値、中央値、平均値、または参照値と比較した値であり得る。参照値および／またはベースライン値は、１例の個体から、２例の異なる個体から、または個体の群（例えば、２、３、４、５例、またはそれより多くの個体の群）から得ることができる。
「持続的応答」は、処置の中止後の腫瘍成長の低減に及ぼす持続的な作用を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与相の開始時のサイズと比較して同じであるかまたはより小さいままであり得る。一部の実施形態では、持続的応答は、処置期間と少なくとも同じである持続を有するか、または処置期間より少なくとも１．５、２．０、２．５、もしくは３倍長い期間を有する。
本明細書で使用される場合、「完全奏功」または「ＣＲ」は、全ての標的病変の消失を指し、「部分奏功」または「ＰＲ」は、ベースラインＳＬＤを参照として、標的病変の長径和（ＳＬＤ）の合計の少なくとも３０％減少を指し；「安定疾患」、または「ＳＤ」は、ＰＲの基準を満たすほど十分な標的病変の縮小がなく、処置開始後の最小のＳＬＤを参照として、ＰＤの基準を満たすほど十分な増加もないことを指す。
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」または「ＰＦＳ」は、処置される疾患（例えば、がん）が悪化しない、処置中および処置後の期間を指す。無増悪生存期間は、患者が完全奏功または部分奏功を経験した期間の長さ、ならびに患者が安定疾患を経験した期間の長さを含み得る。
本明細書で使用される場合、「客観的奏功率」または「ＯＲＲ」は、完全奏功（ＣＲ）率と部分奏功（ＰＲ）率の合計を指す。
本明細書で使用される場合、「全生存期間」または「ＯＳ」は、特定の期間後に生存している可能性が高い群における個体のパーセンテージを指す。
「患者」または「対象」という用語は、予防的または治療的処置のいずれかを受ける、ヒトおよび他の哺乳動物対象、例えば非ヒト霊長類、ウサギ、ラット、マウス等、およびそのトランスジェニック種を含む。
ボセンタンおよび／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与による固形腫瘍の処置の文脈における「有効量」という用語は、固形腫瘍の１つまたは複数の症状の発生を阻害するまたは改善するために十分であるそのようなボセンタンおよび／またはチェックポイント阻害剤の量を指す。抗体の有効量は、「有効レジメン」で投与される。「有効レジメン」という用語は、投与されるボセンタンおよび／またはチェックポイント阻害剤の量と、障害の予防的または治療的処置（例えば、固形腫瘍の予防的または治療的処置）を達成するために適切である投薬頻度との組合せを指す。
「薬学的に許容される」という用語は、動物において、より詳しくはヒトにおいて使用するために、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されているもしくは承認可能であること、または米国薬局もしくは他の一般的に認められる薬局方に記載されていることを意味する。「薬学的に適合性の成分」という用語は、ボセンタンまたはチェックポイント阻害剤を製剤化する薬学的に許容される希釈剤、補助剤、賦形剤、または媒体を指す。
「薬学的に許容される塩」という語句は、薬学的に許容される有機または無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレンビス－（２ヒドロキシ－３－ナフトエート）が挙げられる。薬学的に許容される塩は、例えば酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの追加の分子もさらに含み得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造に１つより多くの荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が、薬学的に許容される塩の一部である例は、複数の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容される塩は、１つもしくは複数の荷電原子および／または１つもしくは複数の対イオンを有し得る。
代替案（例えば、「または」）の使用は、代替案の１つ、両方、またはその任意の組合せのいずれかを意味すると理解すべきである。本明細書で使用される場合、不定冠詞「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、任意の詳述されたまたは列挙された構成要素の「１つまたは複数」を指すと理解すべきである。
「および／または」という用語は、本明細書で使用される場合、他方を伴うまたは伴わない、２つの指定された特色または構成要素の各々の具体的開示であると理解すべきである。このため、「および／または」という用語は、本明細書において「Ａおよび／またはＢ」などの語句で使用される場合、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むと意図される。同様に、「および／または」という用語は、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの語句で使用される場合、以下の態様の各々を包含すると意図される：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。
「約」、または「を本質的に含む」という用語は、当業者によって決定される特定の値または組成物に関する許容可能な誤差範囲内である値または組成物を指し、これらは値または組成物が測定または決定される方法、すなわち、測定系の限界に部分的に依存する。例えば、「約」または「を本質的に含む」は、当技術分野の実践に従って１標準偏差または１より大きい標準偏差内を意味し得る。あるいは、「約」または「を本質的に含む」は、最大２０％の範囲を意味し得る。さらに、特に生物システムまたはプロセスに関して、用語は、最大で一桁、または最大で値の５倍を意味し得る。特定の値または組成物が本出願および特許請求の範囲で提供されている場合、特に述べていない限り、「約」または「を本質的に含む」の意味は、その特定の値または組成物の許容可能な誤差範囲内であると仮定すべきである。
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子との配位を通して固体または液体状態の複合体を形成する本発明の化合物の形態である。水和物は、配位が水との間で起こる溶媒和物の１つの特定の形態である。ある特定の例示的な実施形態では、本発明の文脈における溶媒和物は水和物である。
「阻害する」または「の阻害」という用語は、測定可能な量低減させること、または完全に防止することを意味する。阻害という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の阻害または低減を指し得る。
「処置」または「処置する」という用語は、疾患または状態の臨床または診断症状の減少または消失によって証明されるように、患者における疾患または状態の進行を遅らせる、停止させる、または逆転させることを指す。処置は、例えば、症状の重症度、症状の回数、または再発の頻度の減少を含み得る。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、ｉｎ ｖｉｖｏでの投与時に化合物の活性型へと変換される化合物を指す。例えば、活性化合物のプロドラッグ形態は、これらに限定されないが、活性化合物のアシル化（アセチル化またはその他）およびエーテル誘導体、カルボン酸エステルまたはリン酸エステル、および様々な塩の形態であり得る。当業者は、本発明の化合物をプロドラッグ形態へと容易に改変して、宿主生物または患者内の標的部位への活性化合物の送達を容易にする方法を認識するであろう。当業者はまた、該当する場合、がんの処置における化合物の意図される効果を最大限にするために宿主生物または患者内の標的部位に所望の化合物を送達するために、プロドラッグ形態の好ましい薬物動態パラメーターを利用する。
本明細書で使用される場合、「相乗」または「相乗効果」という用語は、作用剤の組合せの有効性の説明に関連して使用する場合、個々の作用剤の効果の合計から予測される効果より大きい、組合せの任意の測定された効果を意味する。
本明細書で使用される場合、作用剤の組合せの有効性の説明に関連して使用する場合の、「相加的」または「相加効果」という用語は、個々の作用剤の効果の合計から予測される効果と類似である、組合せの任意の測定された効果を意味する。
「約毎週１回」、「約２週間に１回」という用語、または本明細書で使用される他の任意の類似の投与間隔の用語は、概数を意味する。「約毎週１回」は、７日±１日毎、すなわち６日毎～８日毎を含み得る。「約２週間に１回」は、１４日±２日毎、すなわち１２日毎～１６日毎を含み得る。「約３週間に１回」は、２１日±３日毎、すなわち１８日毎～２４日毎を含み得る。類似の概算が、例えば約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、および約１２週間に１回に当てはまる。一部の実施形態では、約６週間に１回または約１２週間に１回という投薬間隔は、最初の用量を、最初の週の任意の日に投与することができ、次いで次の用量をそれぞれ、６週目または１２週目の任意の日に投与することができることを意味する。他の実施形態では、約６週間に１回または約１２週間に１回という投薬間隔は、最初の用量を、最初の週の特定の日（例えば、月曜日）に投与し、次いで次の用量を、６週目または１２週目の同じ日（すなわち、月曜日）にそれぞれ投与することを意味する。
本明細書で記載されるように、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比の範囲、または整数範囲は、詳述された範囲内の任意の整数値を含み、特に示していない限り、該当する場合、その小数（例えば整数の１０分の１および１００分の１）を含むと理解すべきである。
本開示の様々な態様を、以下の小節でさらに詳細に説明する。
ＩＩ．ボセンタン
ボセンタンとしても公知である化合物４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－（ピリミジン－２－イル）ピリミジン－４－イル］ベンゼンスルホンアミドは、エンドセリン受容体媒介障害、例えば世界保健機構機能的クラスＩＩＩまたはＩＶ原発性肺高血圧症を有する個体における肺動脈高血圧症（「ＰＡＨ」）、および強皮症または先天性心疾患、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）患者に二次的な肺高血圧症の処置または防止にとって有用な、エンドセリンＥＴＡおよびＥＴＢ受容体の両方に対して親和性を有する二重エンドセリン受容体アンタゴニストである。ボセンタンは、米国特許第５，２９２，７４０号に記載されている。
一部の実施形態では、ボセンタンは、本明細書で使用される場合、米国特許第５，２９２，７４０号に記載される化合物を指す。一部の実施形態では、ボセンタンは、本明細書で使用される場合、以下の式を有する化合物を指す：
Figure 2023554554000001
一部の実施形態では、本明細書において以下の式：
Figure 2023554554000002
 を有するボセンタン水和物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ボセンタンの薬学的に許容される塩が提供される。
ボセンタンの調製は、以下の特許：欧州特許第０５２６７０８号、カナダ国特許第２，０７１，１９３号、米国特許第５，２９２，７４０号、カナダ国特許第２，３９７，２５８号、および米国特許第５，８８３，２５４号に開示されている。
ＩＩＩ．チェックポイント阻害剤
免疫チェックポイントは、末梢組織損傷を最小限にするために自己寛容を維持することおよび免疫系の応答の程度をモジュレートすることに関与する免疫系の阻害性経路を指す。しかし、腫瘍細胞はまた、免疫系のチェックポイントを活性化して、腫瘍組織に対する免疫応答の有効性を減少させる（免疫応答を「遮断する」）ことが可能である。多くの抗がん剤とは対照的に、チェックポイント阻害剤は、免疫系の内因性の抗腫瘍活性を増強するために、腫瘍細胞を直接標的とせず、むしろ、リンパ球受容体またはそのリガンドを標的とする（Ｐａｒｄｏｌｌ， ２０１２， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １２：２５２－２６４）。免疫系チェックポイント、例えばＣＴＬＡ４、ＰＤ１、およびＰＤ－Ｌ１に対するアンタゴニスト性のチェックポイント遮断抗体による治療は、がんおよび他の疾患に関する免疫療法の最も有望な新規手段の１つである。追加のチェックポイント標的、例えばＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、様々なＢ－７リガンド、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、ＢＴＬＡ、Ａ２ａＲ、およびその他もまた、試験中である。チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ならびにいずれもＰＤ－１阻害剤であるペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））およびニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））を含む。
最近のデータから、腫瘍そのものの内部で起こり得る抗ＣＴＬＡ－４抗体の二次機構が示唆されている。ＣＴＬＡ－４は、腫瘍において腫瘍内エフェクターＴ細胞（本明細書において「Ｔｅｆｆ細胞」とも呼ばれる）と比較して、制御性Ｔ細胞（本明細書において「Ｔｒｅｇ細胞」とも呼ばれる）において高レベルで発現されることが見出されており、抗ＣＴＬＡ－４がＴｒｅｇ細胞に優先的に影響を及ぼすという仮説をもたらす。
チェックポイント遮断抗ＣＴＬＡ－４抗体が抗腫瘍効果を媒介する１つの機構は、制御性Ｔ細胞を減少させることによる。抗ＣＴＬＡ－４抗体の別個の作用機序により、それらを、エフェクターＴ細胞に付与される抑制性シグナルを放出するように作用する抗ＰＤ－１チェックポイント遮断抗体と首尾よく組み合わせることができる。これらの抗体による二重の遮断を組み合わせると、前臨床（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２０１０， １０７， ４２７５－４２８０）および臨床（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３， ３６９， １２２－１３３；Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５， ３７２， ２００６－２０１７）の両方において抗腫瘍応答を改善する。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＭＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、およびＢ－７ファミリーリガンドからなる群から選択されるチェックポイントタンパク質またはそれらの組み合わせを阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質ＣＴＬＡ－４を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質ＰＤ－１を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質ＰＤ－Ｌ１を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質ＰＤ－Ｌ２を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質Ｂ７－Ｈ３を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質Ｂ７－Ｈ４を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質ＢＭＡを阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質ＨＶＥＭを阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質ＴＩＭ３を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質ＧＡＬ９を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質ＬＡＧ３を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質ＶＩＳＴＡを阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質ＫＩＲを阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質２Ｂ４を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質ＣＤ１６０を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質ＣＧＥＮ－１５０４９を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質ＣＨＫ１を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質ＣＨＫ２を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質Ａ２ａＲを阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ－７ファミリーリガンドを阻害する。一部の実施形態では、チェックポイントは、抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ４抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗Ｂ７－Ｈ３抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗Ｂ７－Ｈ４抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＢＭＡ抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＨＶＥＭ抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＴＩＭ３抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＧＡＬ９抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＬＡＧ３抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＶＩＳＴＡ抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＫＩＲ抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗２Ｂ４抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ１６０抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＧＥＮ－１５０４９抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＨＫ１抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＨＫ２抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗Ａ２ａＲ抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗Ｂ７ファミリーリガンド抗体である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、ヒト抗体である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、ヒト化抗体である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、キメラ抗体である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、全長抗体である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、抗体の抗原結合性断片である。一部の実施形態では、抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、およびＦ（ａｂ’）２、Ｆｄ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、ならびにＶＬまたはＶＨドメインのいずれかを含む断片からなる群から選択される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびＢＭＳ－９３６５５９からなる群から選択される抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体である。一部の実施形態では、ＣＤＲは、ＫａｂａｔのＣＤＲである。Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ． （１９９１）， “Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，“ ５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム）。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびＢＭＳ－９３６５５９からなる群から選択される抗体の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびＢＭＳ－９３６５５９からなる群から選択される抗体の重鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびＢＭＳ－９３６５５９からなる群から選択される抗体の軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびＢＭＳ－９３６５５９からなる群から選択される抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびＢＭＳ－９３６５５９からなる群から選択される抗体である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびＢＭＳ－９３６５５９からなる群から選択される抗体の生体類似物である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ０６８０である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、ＡＭＰ－２２４である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、ニボルマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、ピジリズマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ４７３６である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、イピリムマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、トレメリムマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、ＢＭＳ－９３６５５９である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体と抗ＣＴＬＡ４抗体との組み合わせである。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブとイピリムマブとの組み合わせである。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブとイピリムマブとの組み合わせである。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と抗ＣＴＬＡ４抗体との組み合わせである。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブとイピリムマブとの組み合わせである。
ＩＶ．方法
Ａ．固形腫瘍の処置
本発明の一態様は、それを必要とする対象における固形腫瘍を処置する方法であって、チェックポイント阻害剤と組み合わせた、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含む、方法を提供する。別の態様では、本発明は、それを必要とする対象におけるチェックポイント阻害剤の効果を惹起する、増強する、もしくは延長させる、または対象がチェックポイント阻害剤に応答することを可能にする方法であって、チェックポイント阻害剤と組み合わせた、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含み、対象が固形腫瘍を有する、方法を提供する。別の態様では、本発明は、それを必要とする対象におけるチェックポイント阻害剤の効果を増強する方法であって、チェックポイント阻害剤と組み合わせた、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含み、対象が固形腫瘍を有する、方法を提供する。対象における固形腫瘍の血流を増加させる方法であって、チェックポイント阻害剤と組み合わせた、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含み、固形腫瘍の血流を増加させることは、チェックポイント阻害剤の効果を増強する、方法も本明細書に提供される。一部の実施形態では、固形腫瘍の血流は、超音波に基づく血流測定を使用して、または低酸素状態を測定するための組織学技術を使用して決定される。一部の実施形態では、固形腫瘍の血流は、超音波に基づく血流測定を使用して決定される。一部の実施形態では、固形腫瘍の血流は、低酸素状態を測定するための組織学技術を使用して決定される。一部の実施形態では、血流は、固形腫瘍からの生検において低酸素状態を測定するための組織学技術を使用して測定される。別の態様では、本発明は、対象におけるチェックポイント阻害剤の送達または有効性を改善する方法であって、チェックポイント阻害剤と組み合わせた、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含み、対象が固形腫瘍を有し、それによって対象における治療の送達または有効性を改善する、方法を提供する。一部の実施形態では、対象がヒトである。
別の態様では、本発明は、固形腫瘍を有する対象における血管を減圧する作用剤の有効量を決定する方法であって：（ａ）固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップ；（ｂ）血管を減圧する作用剤の有効量を対象に投与するステップ；ならびに（ｃ）血管を減圧する作用剤の投与後に固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップを含み、血管を減圧する作用剤の対象への投与後の血流の増加および／または硬度の減少は、投与された量が有効量であったことを示す、方法を提供する。別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における固形腫瘍を処置する方法であって：（ａ）固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップ；（ｂ）血管を減圧する作用剤の有効量を対象に投与するステップ；（ｃ）血管を減圧する作用剤の投与後に固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップ；ならびに（ｄ）血管を減圧する作用剤の投与後に固形腫瘍の血流が増加する場合および／または固形腫瘍の硬度が減少する場合に化学療法剤を投与するステップを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における固形腫瘍を処置する方法であって：（ａ）固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップ；（ｂ）血管を減圧する作用剤の有効量を対象に投与するステップ；（ｃ）血管を減圧する作用剤の投与後に固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップ；（ｄ）血管を減圧する作用剤の投与後の固形腫瘍の血流の増加または固形腫瘍の硬度の減少に基づいて、対象が化学療法剤に応答性であることを決定するステップ；ならびに（ｅ）血管を減圧する作用剤の投与後の固形腫瘍の血流の増加または固形腫瘍の硬度の減少に基づいて、化学療法剤に応答性であると決定されている対象に化学療法剤を投与するステップを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、化学療法剤による処置に対する応答を予測する方法であって：（ａ）固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップ；（ｂ）血管を減圧する作用剤の有効量を対象に投与するステップ；（ｃ）血管を減圧する作用剤の投与後に固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップを含み、血管を減圧する作用剤の投与後の固形腫瘍の血流の増加または固形腫瘍の硬度の減少は、対象が化学療法剤による処置に応答する可能性が高いことを示す、方法を提供する。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤の有効量は、血管を減圧する作用剤の対象への投与後の固形腫瘍の血流および／または硬度の変化を測定することによって決定され、血管を減圧する作用剤の対象への投与後の血流の増加および／または硬度の減少は、投与された量が有効量であったことを示す。一部の実施形態では、方法が固形腫瘍の血流を測定するステップを含み、血管を減圧する作用剤の投与後に固形腫瘍の血流が増加する。一部の実施形態では、方法が固形腫瘍の硬度を測定するステップを含み、血管を減圧する作用剤の投与後に固形腫瘍の硬度が減少する。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、化学療法剤の投与前に、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、または少なくとも５日間投与される。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、固形腫瘍の血流を増加させ、および／または固形腫瘍の硬度を減少させる用量で投与される。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、ケトチフェンの阻害剤、エンドセリンＥＴＡ受容体、エンドセリンＥＴＢ受容体の阻害剤、エンドセリンＥＴＡおよびＥＴＢ受容体の両方の阻害剤、アンジオテンシン阻害剤、グルココルチコイドステロイド（例えば、デキサメタゾン）、ビタミンＤ受容体アゴニスト（例えば、パリカルシトール）、トラニラスト、ピルフェニドン、ＣＸＣＲ４阻害剤（例えば、プレリキサフォル）、メトホルミン、およびタキサンからなる群から選択される。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、エンドセリンＥＴＡ受容体の阻害剤である。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、エンドセリンＥＴＢ受容体の阻害剤である。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、エンドセリンＥＴＡおよびエンドセリンＥＴＢ受容体の両方の阻害剤である。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、アンジオテンシン阻害剤である。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、デキサメタゾンである。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、グルココルチコイド阻害剤である。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、ビタミンＤ受容体アゴニストである。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、パリカルシトールである。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、トラニラストである。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、ケトチフェンである。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、ピルフェニドンである。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、ＣＸＣＲ４阻害剤である。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、プレリキサフォルである。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、メトホルミンである。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、タキサンである。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤は、ロサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、固形腫瘍の血流および／または硬度は、超音波を使用して測定される。一部の実施形態では、固形腫瘍の血流は、低酸素状態を測定するための組織学技術を使用して測定される。一部の実施形態では、化学療法剤はチェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で提供される態様のいずれかの一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することは、固形腫瘍と共局在する抗腫瘍Ｔ細胞の数を増加させる。一部の実施形態では、固形腫瘍と共局在する抗腫瘍Ｔ細胞の数は、少なくとも１０％増加する。一部の実施形態では、固形腫瘍と共局在する抗腫瘍Ｔ細胞の数は、少なくとも２５％増加する。一部の実施形態では、固形腫瘍と共局在する抗腫瘍Ｔ細胞の数は、少なくとも５０％増加する。一部の実施形態では、固形腫瘍と共局在する抗腫瘍Ｔ細胞の数は、少なくとも１００％増加する。一部の実施形態では、固形腫瘍と共局在する抗腫瘍Ｔ細胞の数は、少なくとも１５０％増加する。
本明細書で提供される態様のいずれかの一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤を投与することは、固形腫瘍の組織硬度を低減させる。本明細書で提供される態様のいずれかの一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することは固形腫瘍の組織硬度を低減させる。一部の実施形態では、固形腫瘍の組織硬度は、少なくとも１０％低減される。一部の実施形態では、固形腫瘍の組織硬度は、少なくとも２０％低減される。一部の実施形態では、固形腫瘍の組織硬度は、少なくとも２５％低減される。一部の実施形態では、固形腫瘍の組織硬度は、少なくとも３０％低減される。一部の実施形態では、固形腫瘍の組織硬度は、少なくとも４０％低減される。一部の実施形態では、固形腫瘍の組織硬度は、少なくとも５０％低減される。一部の実施形態では、固形腫瘍の組織硬度は、少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、固形腫瘍の組織硬度は、少なくとも７０％低減される。一部の実施形態では、固形腫瘍の組織硬度は、少なくとも７５％低減される。一部の実施形態では、固形腫瘍の組織硬度は、超音波エラストグラフィーを使用して測定される。
本明細書で提供される態様のいずれかの一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤を投与することは、固形腫瘍における細胞外基質タンパク質のレベルを減少させる。本明細書で提供される態様のいずれかの一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することは、固形腫瘍における細胞外基質タンパク質のレベルを減少させる。一部の実施形態では、固形腫瘍における細胞外マトリクスタンパク質のレベルは、少なくとも１０％低減される。一部の実施形態では、固形腫瘍における細胞外マトリクスタンパク質のレベルは、少なくとも２０％低減される。一部の実施形態では、固形腫瘍における細胞外マトリクスタンパク質のレベルは、少なくとも２５％低減される。一部の実施形態では、固形腫瘍における細胞外マトリクスタンパク質のレベルは、少なくとも３０％低減される。一部の実施形態では、固形腫瘍における細胞外マトリクスタンパク質のレベルは、少なくとも４０％低減される。一部の実施形態では、固形腫瘍における細胞外マトリクスタンパク質のレベルは、少なくとも５０％低減される。一部の実施形態では、固形腫瘍における細胞外マトリクスタンパク質のレベルは、少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、固形腫瘍における細胞外マトリクスタンパク質のレベルは、少なくとも７０％低減される。一部の実施形態では、固形腫瘍における細胞外マトリクスタンパク質のレベルは、少なくとも７５％低減される。一部の実施形態では、細胞外基質タンパク質は、コラーゲンＩである。一部の実施形態では、細胞外基質タンパク質は、ヒアルロナン結合タンパク質（ＨＡＢＰ）である。
本明細書で提供される態様のいずれかの一部の実施形態では、血管を減圧する作用剤を投与することは、固形腫瘍における低酸素状態を低減する。本明細書で提供される態様のいずれかの一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することは、固形腫瘍における低酸素状態を低減する。一部の実施形態では、低酸素状態は、少なくとも１０％低減される。一部の実施形態では、低酸素状態は、少なくとも２０％低減される。一部の実施形態では、低酸素状態は、少なくとも２５％低減される。一部の実施形態では、低酸素状態は、少なくとも３０％低減される。一部の実施形態では、低酸素状態は、少なくとも４０％低減される。一部の実施形態では、低酸素状態は、少なくとも５０％低減される。一部の実施形態では、低酸素状態は、少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、低酸素状態は、少なくとも７０％低減される。一部の実施形態では、低酸素状態は、少なくとも７５％低減される。
本明細書で提供される態様のいずれかの一部の実施形態では、固形腫瘍は、乳がん、乳がんの肺転移、肉腫、膵臓がん、卵巣がん、肝転移、前立腺がん、脳がん、黒色腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、肝細胞癌、肺がん、頭頸部扁平上皮癌、尿路上皮癌、食道扁平上皮癌、胃がん、食道がん、子宮頸がん、メルケル細胞癌、子宮内膜癌、中皮腫、および皮膚扁平上皮癌からなる群から選択される。一部の実施形態では、固形腫瘍は乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、乳がんの肺転移である。一部の実施形態では、固形腫瘍は肉腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は膵臓がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は卵巣がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は肝転移である。一部の実施形態では、肝転移は結腸直腸がんに由来する。一部の実施形態では、固形腫瘍は前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現を有する。一部の実施形態では、固形がんは脳がんである。一部の実施形態では、脳がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現を有する。一部の実施形態では、固形腫瘍は黒色腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は腎細胞癌である。一部の実施形態では、固形腫瘍は結腸直腸がんである。一部の実施形態では、結腸直腸がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現を有する。一部の実施形態では、結腸直腸がんは、非腫瘍組織と比較して低い腫瘍エンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、結腸直腸がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現および低いエンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、固形腫瘍は肝細胞癌である。一部の実施形態では、固形腫瘍は肺がんである。一部の実施形態では、肺がんは、エンドセリン－Ａ受容体を発現する。一部の実施形態では、肺がんは、エンドセリン－Ｂ受容体を発現する。一部の実施形態では、肺がんは、エンドセリン－Ａ受容体およびエンドセリン－Ｂ受容体の両方を発現する。一部の実施形態では、肺がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現を有する。一部の実施形態では、肺がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、肺がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体およびエンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、肺がんは非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、肺がんは小細胞肺がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、頭頸部扁平上皮癌である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、尿路上皮癌である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、食道扁平上皮癌である。一部の実施形態では、固形腫瘍は胃がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、食道がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、子宮頸がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、メルケル細胞癌である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、子宮内膜癌である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、中皮腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、皮膚扁平上皮癌である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、圧迫された血管を有する、および／または低灌流であるがんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、圧迫された血管を有するがんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、低灌流であるがんである。一部の実施形態では、圧迫された血管を有し、および／または低灌流である固形腫瘍は、乳がん、乳がんの肺転移、膵臓がん、卵巣がん、および肝転移からなる群から選択される。一部の実施形態では、圧迫された血管を有し、および／または低灌流である固形腫瘍は、乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。一部の実施形態では、圧迫された血管を有し、および／または低灌流である固形腫瘍は、膵臓がんである。一部の実施形態では、圧迫された血管を有し、および／または低灌流である固形腫瘍は、卵巣がんである。一部の実施形態では、圧迫された血管を有し、および／または低灌流である固形腫瘍は、肝転移である。一部の実施形態では、肝転移は、結腸直腸がんに由来する。一部の実施形態では、圧迫された血管を有し、および／または低灌流である固形腫瘍は、肺転移である。一部の実施形態では、肝転移は、乳がんに由来する。一部の実施形態では、固形腫瘍は、腫瘍血管および／または線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有するがんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、腫瘍血管においてエンドセリン受容体発現を有するがんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、腫瘍線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有するがんである。一部の実施形態では、腫瘍血管および／または線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有する固形腫瘍は、膵臓がん、卵巣がん、肺がん、前立腺がん、脳がん、乳がん、および結腸直腸がんからなる群から選択される。一部の実施形態では、腫瘍血管および／または線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有する固形腫瘍は、膵臓がんである。一部の実施形態では、腫瘍血管および／または線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有する固形腫瘍は、卵巣がんである。一部の実施形態では、腫瘍血管および／または線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有する固形腫瘍は、肺がんである。一部の実施形態では、肺がんは、エンドセリン－Ａ受容体を発現する。一部の実施形態では、肺がんは、エンドセリン－Ｂ受容体を発現する。一部の実施形態では、肺がんは、エンドセリン－Ａ受容体およびエンドセリン－Ｂ受容体の両方を発現する。一部の実施形態では、肺がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現を有する。一部の実施形態では、肺がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、肺がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体およびエンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、肺がんは小細胞肺がんである。一部の実施形態では、腫瘍血管および／または線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有する固形腫瘍は、前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現を有する。一部の実施形態では、腫瘍血管および／または線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有する固形腫瘍は、脳がんである。一部の実施形態では、脳がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現を有する。一部の実施形態では、腫瘍血管および／または線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有する固形腫瘍は、乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、乳がんからの肺転移である。一部の実施形態では、腫瘍血管および／または線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有する固形腫瘍は、結腸直腸がんである。一部の実施形態では、結腸直腸がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現を有する。一部の実施形態では、結腸直腸がんは、非腫瘍組織と比較して低い腫瘍エンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、結腸直腸がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現および低いエンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。
Ｂ．投与経路
本明細書で記載される化学療法剤は、任意の好適な経路および様式で投与することができる。ボセンタンもしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、任意の好適な経路および様式で投与することができる。本発明の化合物または抗体を投与する好適な経路は当技術分野で周知であり、当業者によって選択され得る。一実施形態では、ボセンタンもしくはその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、非経口投与される。非経口投与は、腸投与および局所投与以外の、通常、注射による投与様式を指し、上皮、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、腱内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、頭蓋内、胸骨内、硬膜外、および大槽内の注射および注入を含む。一部の実施形態では、化学療法剤の投与経路は腹腔内注射である。一部の実施形態では、化学療法剤の投与経路は、静脈内注射である。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与経路は、腹腔内注射である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤の投与経路は腹腔内注射である。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与経路は、静脈内注射である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤の投与経路は、静脈内注射である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるボセンタンまたはその薬学的に許容される塩、および／またはチェックポイント阻害剤は、腸投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与経路は腸である。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与経路は経口である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤の投与経路は腸である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤の投与経路は経口である。一部の実施形態では、化学療法剤の投与経路は腸である。一部の実施形態では、化学療法剤の投与経路は経口である。
Ｃ．投与の用量および回数
一態様では、本発明は、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤を投与することを含む、本明細書に記載される方法であって、対象が、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤を特定の頻度で投与される方法を提供する。別の態様では、本発明は、本明細書に記載される血管を減圧する作用剤および本明細書に記載される化学療法剤を投与することを含む、本明細書に記載される方法であって、対象に、本明細書に記載される血管を減圧する作用剤および本明細書に記載される化学療法剤を特定の頻度で投与する方法を提供する。
本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、本明細書に記載される血管を減圧する作用剤は、対象に治療有効量で投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は治療有効量で対象に投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は治療未満用量で対象に投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、チェックポイント阻害剤の効果を惹起するのに十分な用量で対象に投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、チェックポイント阻害剤の効果を増強するのに十分な用量で対象に投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、～チェックポイント阻害剤の効果を延長するのに十分な用量で対象に投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、チェックポイント阻害剤の効果を強化するのに十分な用量で対象に投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、チェックポイント阻害剤の固形腫瘍への送達を改善するのに十分な用量で対象に投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、チェックポイント阻害剤の効力を改善するのに十分な用量で対象に投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、固形腫瘍に局在化する抗腫瘍Ｔ細胞の数を増大させるのに十分な用量で対象に投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、固形腫瘍の組織硬度を低減するのに十分な用量で対象に投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、固形腫瘍における細胞外マトリクスタンパク質のレベルを低減するのに十分な用量で対象に投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、固形腫瘍の血流を増大させるのに十分な用量で対象に投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、固形腫瘍における細胞外マトリクスタンパク質のレベルを低減し、固形腫瘍の血流を増大させるのに十分な用量で対象に投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、固形腫瘍における低酸素状態を低減するのに十分な用量で対象に投与される。
本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一部の実施形態では、本明細書に記載される血管を収縮させる薬剤は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で対象に投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で対象に投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約２ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約２ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約２ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約２ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約４ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約４ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．１ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．１５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．１６ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．２ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．３ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．４ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．６ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．７ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．８ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約０．９ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１．２ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１．４ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１．６ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１．８ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約２ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約２．２ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約２．４ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約２．６ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約２．８ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約３ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約３．２ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約３．４ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約３．６ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約３．８ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約４ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約４．２ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約４．４ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約４．６ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約４．８ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約５．２ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約５．４ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約５．６ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約５．８ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約６ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約６．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約７ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約７．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容され
る塩は、約８ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約８．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約９ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約９．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１１ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１２ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１３ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１４ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１６ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１７ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１８ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１９ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。
本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一部の実施形態では、本明細書に記載される血管を収縮させる薬剤は、約１０ｍｇ～約１２５０ｍｇの範囲の用量で対象に投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約１２５０ｍｇの範囲の用量で対象に投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ～約７５ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約７５ｍｇ～約１００ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ～約１２００ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約４０ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約２０ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１５ｍｇ～約４０ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約４０ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇ～約４０ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約２５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約３５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約４０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約４５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約５５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約６０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約６２．５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約６５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約７０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約７５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約８０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約８５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約９０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約９５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１０５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１１０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１１５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１２０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１２５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１３０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１３５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１４０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１４５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１７５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約２５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約３００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約３５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約４５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約５５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約６００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約６５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約７００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約７５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約８００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約８５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約９００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約９５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１０００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１０５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１１００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１１５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、約１２５０ｍｇの用量で投与される。
本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、血管を減圧する作用剤は、対象に毎日、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、対象に毎日、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、対象に２日に１回、約１週間に１回、または約３週間に１回投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、対象に約１日１回投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、対象に約１日２回投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、対象に１日１回投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、対象に１日２回投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、対象に経口投与される。
本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一部の実施形態では、本明細書に記載される化学療法剤は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で対象に投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲の用量で対象に投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約２ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約４ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約６ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約７ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約８ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約９ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１１ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１２ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１３ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１４ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はペンブロリズマブである。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はニボルマブである。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はニボルマブである。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はイピリムマブである。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はイピリムマブである。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はイピリムマブである。
本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一部の実施形態では、本明細書に記載される化学療法剤は、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇの範囲の用量で対象に投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇの範囲の用量で対象に投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約２００ｍｇ～約１８００ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約４００ｍｇ～約６００ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１０００ｍｇ～約１８００ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１０００ｍｇ～約１６００ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１０００ｍｇ～約１３００ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１４０ｍｇ～約１８００ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約２４０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３６０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約４８０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約５００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約６００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約７００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約８００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約８４０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約９００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１０００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１１００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１３００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１５００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１６００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１７００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１８００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１９００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約２０００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約２００ｍｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はペンブロリズマブである。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約４００ｍｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はペンブロリズマブである。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約２４０ｍｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はニボルマブである。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約４８０ｍｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はニボルマブである。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３６０ｍｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はニボルマブである。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約８４０ｍｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブである。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１２００ｍｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブである。一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１６８０ｍｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブである。
本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、本明細書に記載される化学療法剤は、対象に毎日、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、対象に毎日、１日２回、１日３回または１日４回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約毎週１回～約８週間に１回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約５週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約６週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約７週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約８週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３週間に１回投与され、チェックポイント阻害剤はペンブロリズマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３週間に１回約２００ｍｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はペンブロリズマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約６週間に１回投与され、チェックポイント阻害剤はペンブロリズマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約６週間に１回約４００ｍｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はペンブロリズマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３週間に１回約２ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与され、チェックポイント阻害剤はペンブロリズマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約２週間に１回投与され、チェックポイント阻害剤はニボルマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約２週間に１回約２４０ｍｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はニボルマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３週間に１回投与され、チェックポイント阻害剤はニボルマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３週間に１回約３６０ｍｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はニボルマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約４週間に１回投与され、チェックポイント阻害剤はニボルマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約４週間に１回約４８０ｍｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はニボルマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３週間に１回約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はニボルマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約２週間に１回約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はニボルマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３週間に１回約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はニボルマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３週間に１回投与され、チェックポイント阻害剤はイピリムマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約６週間に１回投与され、チェックポイント阻害剤はイピリムマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３週間に１回約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はイピリムマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３週間に１回約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はイピリムマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３週間に１回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はイピリムマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１２週間に１回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はイピリムマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約６週間に１回約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はイピリムマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約２週間に１回投与され、チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約２週間に１回約８４０ｍｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３週間に１回投与され、チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約３週間に１回約１２００ｍｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約４週間に１回投与され、チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約４週間に１回約１６８０ｍｇの用量で投与され、チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、対象に静脈内注入によって投与される。
Ｄ．処置の転帰
一態様では、本明細書に記載される血管を減圧する作用剤および本明細書に記載される化学療法剤によってがんを処置する方法は、ベースラインと比較して投与後に対象において１つまたは複数の治療効果の改善をもたらす。一態様では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤によってがんを処置する方法は、ベースラインと比較して投与後に対象において１つまたは複数の治療効果の改善をもたらす。一部の実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、がん（例えば、固形腫瘍）に由来する腫瘍のサイズ、客観的奏功率、奏功期間、奏功までの期間、無増悪生存期間、全生存期間、またはそのいずれかの組合せである。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、がんに由来する腫瘍のサイズである。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、腫瘍サイズの減少である。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、安定疾患である。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、部分奏功である。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、完全奏功である。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、客観的奏功率である。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、奏功期間である。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、奏功までの時間である。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、無増悪生存期間である。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、全生存期間である。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、がんの退縮である。
本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、本明細書に記載される血管を減圧する作用剤および本明細書に記載される化学療法剤による処置に対する応答は、ＲＥＣＩＳＴ Ｃｒｉｔｅｒｉａ １．１を含み得る。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤による処置に対する応答は、ＲＥＣＩＳＴ Ｃｒｉｔｅｒｉａ １．１を含み得る。ＲＥＣＩＳＴ Ｃｒｉｔｅｒｉａ １．１は、以下の通りである：
Figure 2023554554000003
本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、本明細書に記載される血管を減圧する作用剤および本明細書に記載される化学療法剤による処置の有効性は、客観的奏功率を測定することによって評価される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤による処置の有効性は、客観的奏功率を測定することによって評価される。一部の実施形態では、客観的奏功率は、既定量の腫瘍サイズ低減を有する最小期間での患者の割合である。一部の実施形態では、客観的奏功率は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づく。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約２０％～８０％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約３０％～８０％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約４０％～８０％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約５０％～８０％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約６０％～８０％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約７０％～８０％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約８０％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約８５％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約９０％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約９５％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約９８％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約９９％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも２０％～８０％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも３０％～８０％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも４０％～８０％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも５０％～８０％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも６０％～８０％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも７０％～８０％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも８０％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも８５％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも９０％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも９５％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも９８％である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも９９％である。一実施形態では、客観的奏功率は、１００％である。
本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、本明細書に記載される血管を減圧する作用剤および本明細書に記載される化学療法剤による処置に対する応答は、がん（例えば、固形腫瘍）に由来する腫瘍のサイズを測定することによって評価される。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤による処置に対する応答は、がん（例えば、固形腫瘍）に由来する腫瘍のサイズを測定することによって評価される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズに対して少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約１０％～８０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約２０％～８０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約３０％～８０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約４０％～８０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約５０％～８０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約６０％～８０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約７０％～８０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約８０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約８５％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約９０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約９５％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約９８％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約９９％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズに対して少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも１０％～８０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも２０％～８０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも３０％～８０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも４０％～８０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも５０％～８０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも６０％～８０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも７０％～８０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも８０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも８５％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも９０％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも９５％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも９８％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも９９％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、１００％低減される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって測定される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、コンピューター断層撮影（ＣＴ）によって測定される。一部の実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与前の腫瘍のサイズと比較して低減されている。一部の実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩の投与前の腫瘍のサイズと比較して低減されている。一部の実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与前の腫瘍のサイズと比較して低減されている。
本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、血管を減圧する作用剤および本明細書に記載される化学療法剤による処置に対する応答は、がん（例えば、固形腫瘍）に由来する腫瘍の退縮を促進する。本明細書で提供される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤による処置に対する応答は、がん（例えば、固形腫瘍）に由来する腫瘍の退縮を促進する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズに対して少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約１０％～約８０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約２０％～約８０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約３０％～約８０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約４０％～約８０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約５０％～約８０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約６０％～約８０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約７０％～約８０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約８０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約８５％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約９０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約９５％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約９８％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約９９％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズに対して少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも１０％～８０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも２０％～８０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも３０％～８０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも４０％～８０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも５０％～８０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも６０％～８０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも７０％～８０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも８０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも８５％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも９０％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも９５％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも９８％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも９９％退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、１００％退縮する。一実施形態では、腫瘍の退縮は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって腫瘍のサイズを測定することによって決定される。一実施形態では、腫瘍の退縮は、コンピューター断層撮影（ＣＴ）によって腫瘍のサイズを測定することによって決定される。一部の実施形態では、がんに由来する腫瘍は、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与前の腫瘍サイズと比較して退縮する。一部の実施形態では、がんに由来する腫瘍は、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩の投与前の腫瘍のサイズと比較して退縮する。一部の実施形態では、がんに由来する腫瘍は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与前の腫瘍のサイズと比較して退縮する。
本明細書に記載される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、本明細書に記載される血管を減圧する作用剤および本明細書に記載される化学療法剤による処置に対する応答は、本明細書に記載される血管を減圧する作用剤および／または本明細書に記載される化学療法剤の投与後の無増悪生存期間を測定することによって評価される。本明細書に記載される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤による処置に対する応答は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後の無増悪生存期間を測定することによって評価される。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも約６月の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも約１年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも約２年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも約３年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも約４年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも約５年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも１月、少なくとも２月、少なくとも３月、少なくとも４月、少なくとも５月、少なくとも６月、少なくとも７月、少なくとも８月、少なくとも９月、少なくとも１０月、少なくとも１１月、少なくとも１２月、少なくとも１８月、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、または少なくとも５年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも６月の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも１年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも２年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも３年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも４年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも５年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、処置に対する応答は、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後の無増悪生存期間を測定することによって評価される。一部の実施形態では、処置に対する応答は、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩の投与後の無増悪生存期間を測定することによって評価される。一部の実施形態では、処置に対する応答は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後の無増悪生存期間を測定することによって評価される。
本明細書に記載される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、本明細書に記載される血管を減圧する作用剤および本明細書に記載される化学療法剤による処置に対する応答は、本明細書に記載される血管を減圧する作用剤および／または本明細書に記載される化学療法剤の投与後の全生存期間を測定することによって評価される。本明細書に記載される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤による処置に対する応答は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後の全生存期間を測定することによって評価される。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも約１月、少なくとも約２月、少なくとも約３月、少なくとも約４月、少なくとも約５月、少なくとも約６月、少なくとも約７月、少なくとも約８月、少なくとも約９月、少なくとも約１０月、少なくとも約１１月、少なくとも約１２月、少なくとも約１８月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも約６月の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも約１年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも約２年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも約３年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも約４年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも約５年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも１月、少なくとも２月、少なくとも３月、少なくとも４月、少なくとも５月、少なくとも６月、少なくとも７月、少なくとも８月、少なくとも９月、少なくとも１０月、少なくとも１１月、少なくとも約１２月、少なくとも１８月、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、または少なくとも５年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも６月の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも１年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも２年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも３年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも４年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に少なくとも５年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、処置に対する応答は、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後の全生存期間の時間を測定することにより評価される。一部の実施形態では、処置に対する応答は、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩の投与後の全生存期間の時間を測定することにより評価される。一部の実施形態では、処置に対する応答は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後の全生存期間の時間を測定することにより評価される。
本明細書に記載される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、本明細書に記載される血管を減圧する作用剤および本明細書に記載される化学療法剤による処置に対する応答は、本明細書に記載される血管を減圧する作用剤および／または本明細書に記載される化学療法剤の投与後の本明細書に記載される血管を減圧する作用剤および本明細書に記載される化学療法剤に対する奏功期間を測定することによって評価される。本明細書に記載される方法、または使用、または使用のための産物の一実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤による処置に対する応答は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後のボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤に対する奏功期間を測定することによって評価される。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤に対する奏功期間は、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与の後少なくとも約１月、少なくとも約２月、少なくとも約３月、少なくとも約４月、少なくとも約５月、少なくとも約６月、少なくとも約７月、少なくとも約８月、少なくとも約９月、少なくとも約１０月、少なくとも約１１月、少なくとも約１２月、少なくとも約１８月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年である。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤に対する奏功期間は、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与の後少なくとも約６月である。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤に対する奏功期間は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後の少なくとも約１年である。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤に対する奏功期間は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後の少なくとも約２年である。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤に対する奏功期間は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後の少なくとも約３年である。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤に対する奏功期間は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後の少なくとも約４年である。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤に対する奏功期間は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後の少なくとも約５年である。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤に対する奏功期間は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後の少なくとも１月、少なくとも２月、少なくとも３月、少なくとも４月、少なくとも５月、少なくとも６月、少なくとも７月、少なくとも８月、少なくとも９月、少なくとも１０月、少なくとも１１月、少なくとも１２月、少なくとも１８月、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、または少なくとも５年である。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤に対する奏功期間は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後の少なくとも６月である。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤に対する奏功期間は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後の少なくとも１年である。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤に対する奏功期間は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後の少なくとも２年である。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤に対する奏功期間は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後の少なくとも３年である。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤に対する奏功期間は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後の少なくとも４年である。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤に対する奏功期間は、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後の少なくとも５年である。一部の実施形態では、奏功期間は、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に測定される。一部の実施形態では、奏功期間は、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩の投与後に測定される。一部の実施形態では、奏功期間は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与後に測定される。
Ｖ．組成物
一部の態様では、本明細書において、本明細書に記載される血管を減圧する作用剤および／または本明細書に記載される化学療法剤を含む組成物（例えば、医薬組成物および治療製剤）も提供される。一部の態様では、同様に本明細書においてボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤を含む組成物（例えば、医薬組成物および治療製剤）も提供される。
治療製剤は、所望の程度の純度を有する活性成分を、必要に応じた薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤と共に混合することによって貯蔵のために調製される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｋｌｉｎｓ， Ｐｕｂ．， Ｇｅｎｎａｒｏ Ｅｄ．， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， Ｐａ． ２０００）。
許容される担体、賦形剤、または安定化剤は、使用される投薬量および濃度でレシピエントに対して非毒性であり、緩衝剤、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、メチオニン、ビタミンＥ、ピロ亜硫酸ナトリウム；保存剤、等張剤、安定化剤、金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；ＥＤＴＡなどのキレート剤および／または非イオン性表面活性物質を含む。
特に安定性がｐＨ依存的である場合、緩衝剤を使用してｐＨを、治療有効性を最適にする範囲に制御することができる。緩衝剤は、約５０ｍＭ～約２５０ｍＭの範囲の濃度で存在し得る。本発明と共に使用するために好適な緩衝剤は、有機酸および無機酸の両方ならびにその塩を含む。例えば、クエン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酢酸塩。加えて、緩衝剤は、ヒスチジンおよびトリメチルアミン塩、例えばトリスからなり得る。
微生物の成長を防止するために保存剤を添加することができ、典型的に保存剤は、約０．２％～１．０％（重量／体積）の範囲で存在する。本発明と共に使用するための好適な保存剤は、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム；ハロゲン化ベンザルコニウム（例えば、塩化、臭化、ヨウ化）、塩化ベンゼトニウム；チメロサール、フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチルまたはプロピルパラベン；カテコール、レゾルシノール；シクロヘキサノール、３－ペンタノール、およびｍ－クレゾールを含む。
等張剤は、時に「安定化剤」としても知られ、組成物中の液体の等張性を調整または維持するために存在し得る。大きい荷電生体分子、例えばタンパク質および抗体と共に使用する場合、それらはアミノ酸側鎖の荷電基と相互作用することができ、それによって分子間および分子内相互作用の潜在性を弱めるために、しばしば「安定化剤」と呼ばれる。等張剤は、他の成分の相対量を考慮に入れて、約０．１重量％～約２５重量％の間、または約１重量％～約５重量％の間の任意の量で存在し得る。一部の実施形態では、等張剤は、多価糖アルコール、３価アルコールまたは高級糖アルコール、例えばグリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、およびマンニトールを含む。
追加の賦形剤は、以下：（１）増量剤、（２）溶解増強剤、（３）安定化剤、および（４）変性または容器の壁への付着を防止する作用剤の１つまたは複数として作用し得る作用剤を含む。そのような賦形剤は、多価糖アルコール（上記で列挙した通り）；アミノ酸、例えばアラニン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リシン、オルニチン、ロイシン、２－フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン等；有機糖または糖アルコール、例えばスクロース、ラクトース、ラクチトール、トレハロース、スタキオース、マンノース、ソルボース、キシロース、リボース、リビトール、ミオイニシトース（ｍｙｏｉｎｉｓｉｔｏｓｅ）、ミオイノシトール（ｍｙｏｉｎｉｓｉｔｏｌ）、ガラクトース、ガラクチトール、グリセロール、シクリトール（例えば、イノシトール）、ポリエチレングリコール、イオウ含有還元剤、例えば尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、ａ－モノチオグリセロール、およびチオ硫酸ナトリウム；低分子量タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチン、または他の免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；単糖（例えば、キシロース、マンノース、フルクトース、グルコース；二糖（例えば、ラクトース、マルトース、スクロース）；三糖、例えばラフィノース；ならびに多糖、例えばデキストリンまたはデキストランを含む。
非イオン性表面活性物質または界面活性剤（「湿潤剤」としても公知である）は、治療剤を可溶化するのを助けるために、ならびに撹拌誘導凝集に対して治療タンパク質を保護するために存在し得、これにより活性な治療タンパク質または抗体の変性を引き起こすことなく製剤を剪断表面応力に曝露させることもできる。非イオン性表面活性物質は、約０．０５ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌ、または約０．０７ｍｇ／ｍｌ～約０．２ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する。一部の実施形態では、非イオン性表面活性物質は、約０．００１重量／体積％～約０．１重量／体積％、または約０．０１重量／体積％～約０．１重量／体積％、または約０．０１重量／体積％～約０．０２５重量／体積％の範囲で存在する。
好適な非イオン性表面活性物質は、ポリソルベート（２０、４０、６０、６５、８０等）、ポリオキサマー（１８４、１８８等）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）ポリオール、ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）、ポリオキシエチレンソルビタンモノエーテル（ＴＷＥＥＮ（登録商標）－２０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）－８０等）、ラウロマクロゴール４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、５０、および６０、モノステアリン酸グリセロール、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースを含む。使用することができる陰イオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、およびスルホン酸ジオクチルナトリウムを含む。陽イオン性界面活性剤は、塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムを含む。
一部の実施形態では、ボセンタンを含む製剤は、ＤＭＳＯ、ＰＥＧ３００、およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含有するｄｄＨ２Ｏに溶解したボセンタン水和物を含む。一部の実施形態では、ボセンタンを含む製剤は、２％ＤＭＳＯ、３０％ＰＥＧ３００および２％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を含有するｄｄＨ２Ｏに溶解したボセンタン水和物を含む。一部の実施形態では、ボセンタンを含む製剤は、２％ＤＭＳＯ（ＧＫ２２４５、Ｇｌｅｎｔｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３０％ＰＥＧ３００（Ｓ６７０４、Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ）、および２％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（Ｓ６７０２、Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ）を含有するｄｄＨ２Ｏに溶解したボセンタン水和物（Ｓ３０５１、Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ）を含む。
製剤をｉｎ ｖｉｖｏ投与で使用するためには、それらを滅菌しなければならない。製剤は、滅菌濾過膜を通しての濾過によって無菌的にしてもよい。本明細書における治療組成物は、通常、無菌のアクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内輸液バッグまたはバイアルに入れられる。
投与経路は、公知のおよび容認された方法に従って、例えば１回または複数回ボーラスまたは好適な様式で長期間にわたる注入、例えば皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、病変内、もしくは関節内経路による注射もしくは注入、局所投与、吸入、または徐放性もしくは持続放出手段によって行われる。
本明細書における製剤はまた、処置される特定の適応にとって必要な１つより多くの活性化合物、好ましくは互いに有害な影響を及ぼさない補完的活性を有する化合物を含有してもよい。あるいはまたは加えて、組成物は、細胞傷害剤、サイトカイン、または成長阻害剤を含み得る。そのような分子は、意図される目的にとって有効である量で組み合わせて好適に存在する。
一部の実施形態では、本明細書に記載される血管を減圧する作用剤を含む組成物は、本明細書に記載される化学療法剤を含む組成物と同時投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩を含む組成物は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤を含む組成物と同時投与される。一部の実施形態では、同時投与は、同時または連続的である。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤と同時に投与される。一部の実施形態では、同時とは、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤が、約１時間未満離して、例えば約３０分未満離して、約１５分未満離して、約１０分未満離して、または約５分未満離して対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、同時とは、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤が、１時間未満離して、例えば３０分未満離して、１５分未満離して、１０分未満離して、または５分未満離して対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤と連続的に投与される。一部の実施形態では、連続投与とは、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤が、少なくとも１時間離して、少なくとも２時間離して、少なくとも３時間離して、少なくとも４時間離して、少なくとも５時間離して、少なくとも６時間離して、少なくとも７時間離して、少なくとも８時間離して、少なくとも９時間離して、少なくとも１０時間離して、少なくとも１１時間離して、少なくとも１２時間離して、少なくとも１３時間離して、少なくとも１４時間離して、少なくとも１５時間離して、少なくとも１６時間離して、少なくとも１７時間離して、少なくとも１８時間離して、少なくとも１９時間離して、少なくとも２０時間離して、少なくとも２１時間離して、少なくとも２２時間離して、少なくとも２３時間離して、少なくとも２４時間離して、少なくとも２日間離して、少なくとも３日間離して、少なくとも４日間離して、少なくとも５日間離して、少なくとも５日間離して、少なくとも７日間離して、少なくとも２週間離して、少なくとも３週間離して、または少なくとも４週間離して投与されることを意味する。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与前に投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤を対象に投与する少なくとも１日前に開始して対象に投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤を対象に投与する少なくとも２日前に開始して対象に投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤を対象に投与する少なくとも３日前に開始して対象に投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤を対象に投与する少なくとも４日前に開始して対象に投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤を対象に投与する少なくとも５日前に開始して対象に投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤を対象に投与する少なくとも１週間前に開始して対象に投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤を対象に投与する少なくとも２週間前に開始して対象に投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤を対象に投与する少なくとも３週間前に開始して対象に投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤を対象に投与する少なくとも４週間前に開始して対象に投与される。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤を対象に投与する前に開始して、対象に投与され、投与は、対象がチェックポイント阻害剤を投与されている期間の少なくとも一部の間、維持される。一部の実施形態では、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤を対象に投与する前に開始して、対象に投与され、投与は、対象がチェックポイント阻害剤を投与されている全期間にわたって維持される。
一部の実施形態では、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤を含む組成物は、１つまたは追加の治療剤と同時投与される。一部の実施形態では、同時投与は、同時または連続的である。
ＶＩ．製品およびキット
別の態様では、本明細書に記載される血管を減圧する作用剤および／または本明細書に記載される化学療法剤を含む製品またはキットが提供される。別の態様では、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤を含む製品またはキットが提供される。製品またはキットは、本発明の方法においてボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤を使用するための使用説明書をさらに含み得る。このように、ある特定の実施形態では、製品またはキットは、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の有効量を対象に投与することを含む、対象におけるがん（例えば、固形腫瘍）を処置する方法において、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤を使用するための使用説明書を含む。本明細書で提供される態様のいずれかの一部の実施形態では、固形腫瘍は、乳がん、乳がんの肺転移、肉腫、膵臓がん、卵巣がん、肝転移、前立腺がん、脳がん、黒色腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、肝細胞癌、肺がん、頭頸部扁平上皮癌、尿路上皮癌、食道扁平上皮癌、胃がん、食道がん、子宮頸がん、メルケル細胞癌、子宮内膜癌、中皮腫、および皮膚扁平上皮癌からなる群から選択される。一部の実施形態では、固形腫瘍は乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、乳がんの肺転移である。一部の実施形態では、固形腫瘍は肉腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は膵臓がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は卵巣がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は肝転移である。一部の実施形態では、肝転移は結腸直腸がんに由来する。一部の実施形態では、固形腫瘍は前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現を有する。一部の実施形態では、固形がんは脳がんである。一部の実施形態では、脳がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現を有する。一部の実施形態では、固形腫瘍は黒色腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は腎細胞癌である。一部の実施形態では、固形腫瘍は結腸直腸がんである。一部の実施形態では、結腸直腸がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現を有する。一部の実施形態では、結腸直腸がんは、非腫瘍組織と比較して低い腫瘍エンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、結腸直腸がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現および低いエンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、固形腫瘍は肝細胞癌である。一部の実施形態では、固形腫瘍は肺がんである。一部の実施形態では、肺がんは、エンドセリン－Ａ受容体を発現する。一部の実施形態では、肺がんは、エンドセリン－Ｂ受容体を発現する。一部の実施形態では、肺がんは、エンドセリン－Ａ受容体およびエンドセリン－Ｂ受容体の両方を発現する。一部の実施形態では、肺がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現を有する。一部の実施形態では、肺がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、肺がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体およびエンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、肺がんは非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、肺がんは小細胞肺がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、頭頸部扁平上皮癌である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、尿路上皮癌である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、食道扁平上皮癌である。一部の実施形態では、固形腫瘍は胃がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、食道がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、子宮頸がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、メルケル細胞癌である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、子宮内膜癌である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、中皮腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、皮膚扁平上皮癌である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、圧迫された血管を有する、および／または低灌流であるがんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、圧迫された血管を有するがんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、低灌流であるがんである。一部の実施形態では、圧迫された血管を有し、および／または低灌流である固形腫瘍は、乳がん、乳がんの肺転移、膵臓がん、卵巣がん、および肝転移からなる群から選択される。一部の実施形態では、圧迫された血管を有し、および／または低灌流である固形腫瘍は、乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。一部の実施形態では、圧迫された血管を有し、および／または低灌流である固形腫瘍は、膵臓がんである。一部の実施形態では、圧迫された血管を有し、および／または低灌流である固形腫瘍は、卵巣がんである。一部の実施形態では、圧迫された血管を有し、および／または低灌流である固形腫瘍は、肝転移である。一部の実施形態では、肝転移は、結腸直腸がんに由来する。一部の実施形態では、圧迫された血管を有し、および／または低灌流である固形腫瘍は、肺転移である。一部の実施形態では、肝転移は、乳がんに由来する。一部の実施形態では、固形腫瘍は、腫瘍血管および／または線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有するがんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、腫瘍血管においてエンドセリン受容体発現を有するがんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、腫瘍線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有するがんである。一部の実施形態では、腫瘍血管および／または線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有する固形腫瘍は、膵臓がん、卵巣がん、肺がん、前立腺がん、脳がん、乳がん、および結腸直腸がんからなる群から選択される。一部の実施形態では、腫瘍血管および／または線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有する固形腫瘍は、膵臓がんである。一部の実施形態では、腫瘍血管および／または線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有する固形腫瘍は、卵巣がんである。一部の実施形態では、腫瘍血管および／または線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有する固形腫瘍は、肺がんである。一部の実施形態では、肺がんは、エンドセリン－Ａ受容体を発現する。一部の実施形態では、肺がんは、エンドセリン－Ｂ受容体を発現する。一部の実施形態では、肺がんは、エンドセリン－Ａ受容体およびエンドセリン－Ｂ受容体の両方を発現する。一部の実施形態では、肺がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現を有する。一部の実施形態では、肺がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、肺がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体およびエンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、肺がんは小細胞肺がんである。一部の実施形態では、腫瘍血管および／または線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有する固形腫瘍は、前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現を有する。一部の実施形態では、腫瘍血管および／または線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有する固形腫瘍は、脳がんである。一部の実施形態では、脳がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現を有する。一部の実施形態では、腫瘍血管および／または線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有する固形腫瘍は、乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、乳がんからの肺転移である。一部の実施形態では、腫瘍血管および／または線維芽細胞においてエンドセリン受容体発現を有する固形腫瘍は、結腸直腸がんである。一部の実施形態では、結腸直腸がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現を有する。一部の実施形態では、結腸直腸がんは、非腫瘍組織と比較して低い腫瘍エンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、結腸直腸がんは、非腫瘍組織と比較して高い腫瘍エンドセリン－Ａ受容体発現および低いエンドセリン－Ｂ受容体発現を有する。一部の実施形態では、対象はヒトである。
製品またはキットは、容器をさらに含み得る。好適な容器としては、例えばボトル、バイアル（例えば、２室バイアル）、シリンジ（例えば１室または２室シリンジ）、および試験管が挙げられる。一部の実施形態では、容器はバイアルである。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料で形成され得る。容器は製剤を保持する。
製品またはキットは、容器上にまたは容器に関連して、製剤の再構成および／または使用に関する指示を示し得るラベルまたは添付文書をさらに含み得る。ラベルまたは添付文書は、製剤が腹腔内注射、皮下、静脈内（例えば、静脈内注入）、または対象におけるがん（例えば、固形腫瘍）を処置するための他の投与様式にとって有用であるまたはそれらのために意図されることをさらに示し得る。製剤を保持する容器は、単回使用バイアルまたは再構成された製剤の繰り返し投与を可能にする複数回使用バイアルであり得る。製品またはキットは、好適な希釈剤を含む第２の容器をさらに含み得る。製品またはキットは、他の緩衝剤、希釈剤、増量剤、針、シリンジ、および使用のための使用説明書を有する添付文書を含む商業的、治療的、およびユーザーの見地から望ましい他の材料をさらに含み得る。
本明細書における製品またはキットは、必要に応じて第２の医薬を含む容器をさらに含み、ボセンタンまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩は第１の医薬であり、製品またはキットは、第２の医薬の有効量によって対象を処置するためのラベルまたは添付文書上の使用説明書をさらに含む。一部の実施形態では、第２の医薬は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、ラベルまたは添付文書は、第１および第２の医薬が、本明細書に記載されるように連続的または同時に投与されることを示す。
一部の実施形態では、本明細書に記載される血管を減圧する作用剤および／または本明細書に記載される化学療法剤は、凍結乾燥粉末として容器中に存在する。一部の実施形態では、ボセンタンもしくは本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、凍結乾燥粉末として容器中に存在する。一部の実施形態では、凍結乾燥粉末は、活性剤の量を示す密閉容器、例えばバイアル、アンプル、またはサシェである。医薬を注射によって投与する場合、例えば注射用滅菌水または食塩水のアンプルを、成分を投与前に混合することができるように、必要に応じてキットのパーツとして提供することができる。そのようなキットは、望ましければ、様々な従来の薬学的構成要素、例えば１つまたは複数の薬学的に許容される担体を有する容器、当業者に容易に明らかとなる追加の容器等の１つまたは複数をさらに含み得る。投与される構成要素の量、投与のガイドライン、および／または構成要素を混合するためのガイドラインを示す添付文書またはラベルのいずれかとしての印刷された使用説明書もまた、キットに含めることができる。
本発明は、以下の実施例を参照してより十分に理解される。しかし、実施例は本発明の範囲を限定すると解釈してはならない。本明細書に記載する実施例および実施形態は、単なる例示目的のためであり、それに照らした様々な改変または変化が当業者に示唆されるが、それらも本出願および添付の特許請求の範囲の精神および範囲に含まれると理解される。
（実施例１）
ボセンタンは、器質的腫瘍微小環境を用量依存的に正常化する
がん免疫療法の有効性は、Ｔ細胞が腫瘍に移動して悪性細胞に隣接する場所まで遊走して、それらを認識し、殺滅することができるか否かに依存する。Ｔ細胞ホーミングに対する障壁の１つは、腫瘍の血管壁であり、これはＴ細胞の付着およびエンドセリンＢ受容体を通してのその中の遊走を阻害するが、この受容体に拮抗することはまだ臨床承認薬に至っていない。１つの理由は、腫瘍における低灌流であり得て、これは抗腫瘍Ｔ細胞が結合する灌流血管の表面積を制限し得る。機械的圧迫（すなわち、固体ストレス）を軽減することによって崩壊した腫瘍血管が減圧されて再灌流することができれば、エンドセリンＢ受容体の拮抗は、がん免疫療法の有効性を増加させることができるであろう。さらに、エンドセリンＡ受容体の拮抗は、ある特定の疾患の状況における線維症を阻害する。非選択的エンドセリン受容体遮断剤であるボセンタンを、本明細書において試験して、がんにおける線維形成を低減できるか否かを決定した。
同系の正所性トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を有するマウスを、ボセンタンのある範囲の治療下用量、０．２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重によって処置した。正所性マウス乳腺腫瘍モデルは、４０μｌの無血清培地中の５×１０４個の４Ｔ１またはＥ０７７１がん細胞をそれぞれ、６～８週齢のＢＡＬＢ／ｃおよびＣ５７ＢＬ／６雌性マウスの第３乳房脂肪体に移植することによって作製した。４Ｔ１（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２５３９（商標））およびＥ０７７１（９４Ａ００１、ＣＨ３ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）マウス乳腺癌細胞系をそれぞれ、ＡＴＣＣおよびＣＨ３ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓから購入した。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、ＦＢ－１００１Ｈ、ｂｉｏｓｅｒａ）および１％抗生物質（Ａ５９５５、Ｓｉｇｍａ）を補充したＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ培地（ＲＰＭＩ－１６４０、ＬＭ－Ｒ１６３７、Ｂｉｏｓｅｒａ）中、３７℃／５％ＣＯ２で維持した。０．２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇボセンタン（ボセンタン水和物（Ｓ３０５１、Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ）を、２％ＤＭＳＯ（ＧＫ２２４５、Ｇｌｅｎｔｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３０％ＰＥＧ３００（Ｓ６７０４、Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ）および２％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（Ｓ６７０２、Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ）を含有するｄｄＨ２Ｏ中に溶解した）、または等量の希釈剤（対照群）を、腫瘍体積が１００ｍｍ３のアベレージサイズに達した場合に開始して、腹腔内注射（ｉ．ｐ．）によって１日１回１０日間投与した。腫瘍が、５００ｍｍ３のアベレージサイズに達した場合に、腫瘍を切除した。次に、組織硬度を、超音波エラストグラフィーを使用して非侵襲性で長手軸方向で測定した。剪断波イメージング法を、携帯型リニアアレイ（ｅＬ１８－４）トランスデューサーを使用してＰｈｉｌｉｐｓ Ｅｐｉｑ Ｅｌｉｔｅ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄのシステムによって適用した。方法は、音響脈波を介して剪断波速度を生成し、カラーマッピングエラストグラムを作製し、赤色は硬い組織を示し、青色は軟らかい組織を示す。信頼度表示もまた、目的のユーザー定義領域（ＲＯＩ）の最高剪断波品質の基準として使用した。アベレージ弾性測定値を、主要領域内の８つのＲＯＩの弾性値の中央値から獲得した。各ＲＯＩの中央値を、デフォルトのスキャナの設定下、システムによって自動的に生成し、ｋＰａで表記した。用量応答研究に関して、４Ｔ１腫瘍の剪断波イメージングを、ボセンタン処置の前、処置後３、６、および９日目に実施し、Ｅ０７７１腫瘍のイメージングを、ボセンタンの投与前、ボセンタン処置後３、７、および１０日目に実施した。１ｍｇ／ｋｇボセンタンおよびＩＣＢが腫瘍の弾性に及ぼす効果を評価するために、任意の処置前および腫瘍の除去前に超音波を実施した。図１Ａ～１Ｃに示すように、中等度の用量である１ｍｇ／ｋｇボセンタンの毎日投与は、Ｅ０７７１および４Ｔ１乳腺腫瘍の両方において組織硬度を低減させた。図１Ｄに示すように、この結果を、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）を使用して確認した。これらの実験では、ボセンタンを使用する用量応答研究の間に、腫瘍が５００ｍｍ３のアベレージサイズに到達した場合に、腫瘍を切除した。ＡＦＭ研究を、以前に公表されたプロトコールを適切に改変したものを使用して実施した（Ｓｔｙｌｉａｎｏｕ Ａ， Ｌｅｋｋａ Ｍ， ＆ Ｓｔｙｌｉａｎｏｐｏｕｌｏｓ Ｔ（２０１８）ＡＦＭ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ Ｎａｎｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ＦｉｎｇｅｒＰｒｉｎｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｒａｄｉｎｇ ａｎｄ Ｅａｒｌｙ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ： ｆｒｏｍ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌ ｔｏ ｔｉｓｓｕｅ ｌｅｖｅｌ． Ｎａｎｏｓｃａｌｅ １０：２０９３０のように）。より具体的には、腫瘍の採取後、組織生検を、自動生検ツール（１６Ｇ、ＭＥＤＡＸ）によって得て、試料を直ちに、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｍｉｎｉ、Ｒｏｃｅ Ｄｉａｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ、１０ｍＬあたり１錠）を補充した氷冷ＰＢＳ中に移した（Ｐｌｏｄｉｎｅｃ Ｍ， ｅｔ ａｌ． （２０１２） Ｔｈｅ ｎａｎｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ． Ｎａｔｕｒｅ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ７（１１）：７５７－７６５およびＴｉａｎ Ｍ， ｅｔ ａｌ． （２０１５） Ｔｈｅ ｎａｎｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｏｒｉｇｉｎ． Ｎａｎｏｓｃａｌｅ ７（３０）：１２９９８－１３０１０のように）。次に、各標本を、二成分速乾性エポキシ樹脂の薄層を有する３５ｍｍプラスチック細胞培養ペトリ皿に固定した。ペトリ皿に、プロテアーゼ阻害剤カクテルを補充したＰＢＳを満たし、組織分解を回避するために４℃で保存した。ＡＦＭ測定は市販のＡＦＭシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ－Ａｇｉｌｅｎｔ ＰｉｃｏＰｌｕｓ ＡＦＭ）によって実施し、硬度プロファイルの何らかの変更を防止するために、腫瘍除去の１～７２時間後に実施した。測定は、窒化シリコンカンチレバー（ＭＬＣＴ－Ｂｉｏ、カンチレバーＤ、Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ、錐体面の半開き角θ約２０°、先端半径：２０ｎｍ、空気中周波数：１５ｋＨｚ）によって行った。最大適用負荷力を１．８ｎＮに設定し、カンチレバーの正確なばね定数ｋを、温度同調法を使用して各実験前に決定し、たわみ感度を、無限に硬い参照材料としてペトリ皿を使用して流体中で決定した（Ｓｔｙｌｉａｎｏｕ Ａ， Ｇｋｒｅｔｓｉ Ｖ， Ｐａｔｒｉｃｋｉｏｓ ＣＳ， ＆ Ｓｔｙｌｉａｎｏｐｏｕｌｏｓ Ｔ （２０１７） Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ｔｈｅ Ｎａｎｏ－Ｓｕｒｆａｃｅ ｏｆ Ｃｏｌｌａｇｅｎｏｕｓ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｆｉｂｒｏｔｉｃ Ｔｉｓｓｕｅｓ ｗｉｔｈ ＡＦＭ． Ｆｉｂｒｏｓｉｓ： Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ， ｅｄ Ｒｉｔｔｉｅ Ｌ （Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ）， ｐｐ ４５３－４８９のように）。ＡＦＭ測定は、標本あたり１０～１５個の異なる２０×２０μｍ２フォースマップ（１６×１６点グリッド）を記録することによって実施し、これは、マップあたりピクセルサイズ１．２５μｍの２５６の荷重変位曲線（標本あたり最大３８４０の荷重変位曲線）に対応する。同様に、より高い空間的分解能のために、３２×３２のフォース－ボリュームマップ（マップあたり１０２４の荷重変位曲線およびピクセルサイズ０．６２５ｎｍ）を獲得した。収集したフォースマップをＡｔｏｍｉｃＪによって解析して（Ｈｅｒｍａｎｏｗｉｃｚ Ｐ， Ｓａｒｎａ Ｍ， Ｂｕｒｄａ Ｋ， ＆ Ｇａｂｒｙｓ Ｈ（２０１４）ＡｔｏｍｉｃＪ： Ａｎ ｏｐｅｎ ｓｏｕｒｃｅ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｆｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｆｏｒｃｅ ｃｕｒｖｅｓ． Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ８５（６）：０６３７０３のように）、ヘルツモデル（ポアソン比ｖを０．５に設定した）を使用して試料のヤング係数を計算した。対照腫瘍は、がん細胞およびコラーゲンの両方の関与を有したことから、組織のメカニカルフィンガープリントは用量によって変化し（図１Ｅ）、１ｍｇ／ｋｇによって処置した腫瘍はがん細胞からの大きい関与を有し、コラーゲンからの関与は小さく（図１Ｆ）、１０ｍｇ／ｋｇによって処置した腫瘍は、不均一なコラーゲンの関与を有した（図１Ｇ）。図１Ｈに示すように、１ｍｇ／ｋｇボセンタンの投与は、Ｅ０７７１腫瘍の間質液圧の減少をもたらした。硬度の変化を考慮して、細胞外基質分子であるヒアルロナン結合タンパク質（ＨＡＢＰ）およびＩ型コラーゲンを直接評価した（図１Ｉを参照されたい）。ボセンタンの投与は、コラーゲンレベルの低減（図１Ｊ）をもたらしたが、αＳＭＡ（図１Ｋ）またはＨＡＢＰ（図１Ｌ）の低減をもたらさなかった。これらの実験に関して、Ｅ０７７１腫瘍試料中のコラーゲン存在量を、ピクロシリウスレッド染色（ａｂ１５０６８１、Ａｂｃａｍ）を介して評価した。簡単に説明すると、固定したＥ０７７１試料を、一連の段階的エタノール洗浄を通して脱水し、パラフィンに包埋した。横断面の厚さ７μｍのパラフィン切片を、ミクロトーム（Ａｃｃｕ－Ｃｕｔ ＳＲＭ ２００ Ｒｏｔａｒｙ Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅ、ＳＡＫＵＲＡ）を使用して作製し、水中で平坦にし、３７℃で一晩乾燥させた。次に切片を、パラフィン除去し、ｄｄＨ２Ｏ中で洗浄し、ピクロシリウスレッド染色液中、室温で１時間インキュベートした。次に、組織切片を、酢酸を２回交換してすすいだ後、無水エタノールを２回交換し、最後に組織学のためにＤＰＸ封入剤（Ｓｉｇｍａ）によって封入した。コラーゲン線維は赤色に染色するが、残りの組織は淡黄色である。ヒアルロン酸定量のため、Ｅ０７７１パラフィン腫瘍切片を、パラフィン除去し、再水和後、抗原を回収した（クエン酸三ナトリウム、ｐＨ６による２０分間のマイクロ波熱処理）。次に、組織切片を、１×ＴＢＳ／０．０２５％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００（ＴＢＳ－Ｔ）中で洗浄し、ブロッキング血清中、室温で２時間インキュベートした後、一次ビオチン化ヒアルロナン結合タンパク質（ｂ－ＨＡＢＰ）（ＡＭＳ．ＨＫＤ－ＢＣ４１、ａｍｓｂｉｏ １：１００）によって４℃で一晩、免疫染色した。ヒアルロナンは、ストレプトアビジン－ＦＩＴＣコンジュゲート（ＳＡ１００１、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ１：１０００）と共に室温の暗所で１時間インキュベートした後に検出された。次に切片を、ＰｒｏＬｏｎｇ ｇｏｌｄ褪色防止用封入剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して顕微鏡スライドガラス上に封入し、カバーガラスで覆った。硬度の低減およびコラーゲンＩレベルを考慮して、リンパ管が減圧され、透水係数が低減されて間質液圧（ＩＦＰ）の低減をもたらすという仮説を立てた。間質液圧（ＩＦＰ）を、アベルチンのｉ．ｐ．注射によるマウスの麻酔後で腫瘍切除前に、以前に記載されたｗｉｃｋ－ｉｎ－ｎｅｅｄｌｅ技術を使用してｉｎ ｖｉｖｏで測定した。Ｓｔｙｌｉａｎｏｐｏｕｌｏｓ Ｔ， ｅｔ ａｌ． （２０１２） Ｃａｕｓｅｓ， ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ， ａｎｄ ｒｅｍｅｄｉｅｓ ｆｏｒ ｇｒｏｗｔｈ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒｓ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ． １０９（３８）：１５１０１－１５１０８およびＢｏｕｃｈｅｒ Ｙ， ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｇｒａｄｉｅｎｔｓ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅ－ｉｓｏｌａｔｅｄ ａｎｄ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｕｍｏｒｓ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５０（１５）：４４７８－４４８４を参照されたい。図１Ｈに示すように、１ｍｇ／ｋｇボセンタンの投与は、Ｅ０７７１腫瘍における間質液圧の減少をもたらした。
（実施例２）
ボセンタンは、用量依存的に低酸素状態を低減させ、血管とのＴ細胞会合を増加させる
コラーゲンＩレベルおよび組織硬度を低減させることが血管を減圧することから、腫瘍への血流減少の指標である低酸素状態が、ボセンタン処置によって低減されるという仮説を立てた。図２Ａおよび２Ｂに見ることができるように、１ｍｇ／ｋｇはマウス乳腺腫瘍モデルにおいて低酸素状態を低減した。低酸素研究に関して、正所性Ｅ０７７１または４Ｔ１乳腺腫瘍を有するマウスに、６０ｍｇ／ｋｇピモニダゾール塩酸塩を、腫瘍切除の２時間前に注射（腹腔内）した。腫瘍切除前、動物を、アベルチン（２００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を介して麻酔した。次に、原発腫瘍を切除して、４％ＰＦＡ中で固定し、ＯＣＴに包埋し、ＩＨＣのためにそれに従って処理した。低酸素領域を、マウス抗ピモニダゾールＲＥＤ ５４９コンジュゲート抗体（ＨＰ７－１００Ｋｉｔ、１：１００）を使用して検出した。異なる処置群に対する低酸素領域画分を、ＤＡＰＩ染色に対して正規化した。蛍光免疫組織化学のために、腫瘍を切除し、１×ＰＢＳ中で１０分間の洗浄を２回行い、４％ＰＦＡと共に４℃で一晩インキュベートした。固定液を吸引し、試料を１×ＰＢＳ中で１０分間の洗浄を２回行った。固定した組織を、クリオモルド（Ｔｉｓｓｕｅ－Ｔｅｋ）中で最適切削温度化合物に包埋し、－２０℃で完全に凍結した。横断面の厚さ３０μｍの腫瘍切片を、Ｔｉｓｓｕｅ－Ｔｅｋ Ｃｒｙｏ３（ＳＡＫＵＲＡ）を使用して作製した。正に帯電したＨｉｓｔｏＢｏｎｄ顕微鏡スライドガラス（Ｍａｒｉｅｎｆｅｌｄ）を使用して腫瘍あたり４つの組織切片を結合させた。次に、腫瘍切片をブロッキング溶液（１０％ウシ胎児血清、３％ロバ血清、１×ＰＢＳ）中で２時間インキュベートし、以下の一次抗体；ウサギ抗コラーゲンＩ（ａｂ４７１０、Ａｂｃａｍ １：１００）、ウサギ抗ＣＤ３１（ａｂ２８３６４、Ａｂｃａｍ １：５０）、ラット抗ＣＤ３（１７Ａ２、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ １：５０）、およびαＳＭＡ（ａｂ５６９４、Ａｂｃａｍ １：５０）によって４℃で一晩免疫染色した。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８または６４７にコンジュゲートしたウサギ、マウス、またはラットに対する二次抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、１：４００希釈で使用した。全ての試料を、ＤＡＰＩ（Ｓｉｇｍａ、１ｍｇ／ｍＬ保存液を１：１００）を含む二次抗体溶液中、室温（ＲＴ）の暗所で２時間インキュベートした。切片を、ＰｒｏＬｏｎｇ ｇｏｌｄ褪色防止用封入剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して顕微鏡スライドガラス上で封入し、カバーガラスで覆った。低酸素状態の低減によって決定した血流の増加によって、ＣＤ３＋およびＣＤ３１＋染色の領域画分に変化がなかったにもかかわらず（図２Ｄおよび２Ｅ）、より多くのＴ細胞が内皮細胞と共局在した（図２Ｃ）。腫瘍血管毛細管の近位にＴ細胞が存在することを実証するために、４Ｔ１およびＥ０７７１原発腫瘍の組織凍結切片を、一次ウサギ抗ＣＤ３１（ａｂ２８３６４、Ａｂｃａｍ １：５０）およびラット抗ＣＤ３（１７Ａ２、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ １：５０）と共に４℃で一晩インキュベートした。ＣＤ３１シグナルを、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ－４８８抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）によって検出し、ＣＤ３シグナルをＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ－６４７抗ラットＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）二次抗体によって検出した。腫瘍関連Ｔ細胞および血管内容物を、ＤＡＰＩ染色に対して正規化したＣＤ３１およびＣＤ３領域画分によって決定した。低酸素関連遺伝子発現が低減されたこと、内皮接着分子発現が増加したこと、およびＴ細胞活性発現が増加したことから、腫瘍全体のＲＴ－ＰＣＲ ｍＲＮＡ発現レベルは、これらの知見を裏付けた（図２Ｆ）。この実験に関して、総ＲＮＡを、標準的なＴｒｉｚｏｌに基づくプロトコール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従って乳腺腫瘍から単離し、ｃＤＮＡ合成を、逆転写酵素ＩＩＩ（ＲＴ－ＩＩＩ）酵素およびランダムヘキサマー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して実施した。リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応を、Ｓｙｂｒ Ｆａｓｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（ＫＡＰＡ）を使用して実施した。４Ｔ１腫瘍の遺伝子発現のために使用した特異的マウスプライマーを、以下の表に記載する。反応を、以下の条件で、ＣＦＸ－９６リアルタイムＰＣＲ検出システム（Ｂｉｏｒａｄ）を使用して実施した：９５℃で２分間、９５℃で２秒間、６０℃で２０秒間、６０℃で１秒間、ステップ２～４を３９サイクル。リアルタイムＰＣＲ分析および比較した群の間の遺伝子発現の変化の計算は、ΔΔＣｔ方法を使用して実施した。相対的遺伝子発現を、β－アクチンおよびＧＡＰＤＨの発現に基づいて正規化した。プライマー配列を以下の表に示す：
Figure 2023554554000004
ボセンタン単剤療法はいかなる用量でも腫瘍の成長およびマウスの体重に影響を及ぼさなかった。
（実施例３）
ボセンタンは、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）における免疫チェックポイント遮断（ＩＣＢ）の有効性を増強する
ボセンタンの硬度を低減し低酸素状態を低減する（血流を増加させる）レジメンが、抗ＰＤ－１（マウスモノクローナル抗ＰＤ－１ ＣＤ２７９、クローンＲＭＰ１－１４、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）および抗ＣＴＬＡ－４（マウスモノクローナル抗ＣＴＬＡ－４ ＣＤ１５２、クローン９Ｄ９、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）抗体のＩＣＢカクテルの有効性を増強することができるか否かを決定するために、原発腫瘍を有するマウスに、術前化学療法の状況で様々な処置を投与した。処置中に生じる自然発生転移に対してマウス生存を評価するために、原発腫瘍を外科的に切除する前に治療を投与した。ボセンタンと免疫療法との併用処置の研究に関して、１ｍｇ／ｋｇボセンタンまたは等量の希釈剤（対照群）を、腫瘍体積が直径５ｍｍのアベレージサイズに達した場合に開始して、腹腔内注射（ｉ．ｐ．）によって１日１回１４日間投与した。免疫療法を、推奨されるＩｎＶｉｖｏＰｕｒｅ ｐＨ７．０希釈緩衝液（ＢｉｏＸＣｅｌｌ）中で希釈後の１０ｍｇ／ｋｇ抗ＰＤ－１（ＣＤ２７９、クローンＲＭＰ１－１４、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）および５ｍｇ／ｋｇ抗ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２、クローン９Ｄ９）のカクテルとして投与した。免疫療法カクテルは、腫瘍が２００ｍｍ３のアベレージサイズに達した場合に３日毎に３用量をｉ．ｐ．投与した。免疫療法研究では、動物をまた、非標的化アイソタイプ対照抗体（ＢｉｏＸＣｅｌｌ）によっても処置した。原発腫瘍が７００ｍｍ３のアベレージサイズに達した場合、原発腫瘍を切除し、転移性腫瘍の研究のために組織を縫合した。腫瘍の平面寸法（ｘ、ｙ）を、デジタルキャリパーを使用して２～３日毎にモニターし、腫瘍体積を、第３の寸法ｚがｘｙに等しいことを仮定して、楕円の体積から推定した。全生存期間研究に関して、エンドポイントは、マウスが死亡するまでの時間であった。Ｅ０７７１および４Ｔ１は、ＩＣＢに対して抵抗性であるが、ボセンタンは、腫瘍成長阻害（図３Ａおよび３Ｂ）および生存（図３Ｃおよび３Ｄ）を増強した。Ｅ０７７１の研究では、開始した１０匹中８匹のマウスが生存した。３匹のマウスを屠殺したが、巨視的転移の証拠は肺に見出されなかった。残りの５匹のマウスに、Ｅ０７７１細胞の２回目の接種を再チャレンジし、腫瘍成長速度を健康な年齢をマッチさせた対照マウスと比較した。腫瘍は、再チャレンジしたマウスではかなり遅く成長し、腫瘍はマウス５匹中２匹のみで出現した（図３Ｅ）。
（実施例４）
超音波バイオマーカーは応答と相関する
次に、超音波弾性測定が、ＩＣＢに対する腫瘍応答と相関するか否かを調べた。ＩＣＢ処置の開始前に測定した腫瘍のヤング係数は、Ｅ０７７１（図４Ａ）および４Ｔ１腫瘍（図４Ｂ）において、ＩＣＢカクテル単剤療法およびボセンタンとＩＣＢカクテル処置の併用群に対して腫瘍サイズの低減と十分正に相関することが決定された。結果は、検討した腫瘍モデルに関して硬度値が２０ｋＰａ未満に低下した場合に、治療に対する腫瘍応答が顕著に増加することを示唆する。
（実施例５）
マウス腫瘍モデルにおけるボセンタンおよび免疫チェックポイント遮断の効果
細胞培養、薬物、および試薬。４Ｔ１マウス乳腺癌細胞系を、１０％ウシ胎児血清（カタログ番号ＦＢ－１００１Ｈ；Ｂｉｏｓｅｒａ）および１％抗体（カタログ番号Ａ５９５５；Ｓｉｇｍａ）を補充したＲＰＭＩ－１６４０（カタログ番号ＬＭ－Ｒ１６３７；Ｂｉｏｓｅｒａ）中、３７℃／５％ＣＯ２で維持した。ボセンタン水和物（カタログ番号Ｓ３０５１；Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ）を、２％ＤＭＳＯ、３０％ＰＥＧ３００、および２％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を含有するｄｄＨ２Ｏに溶解した。免疫チェックポイント阻害剤マウスモノクローナル抗ＰＤ－１（ＣＤ２７９；クローンＲＭＰ１－１４）およびマウスモノクローナル抗ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２；クローン９Ｄ９）抗体を、ＢｉｏＸＣｅｌｌから購入した。
同系腫瘍モデルおよび処置プロトコール。正所性マウス乳腺腫瘍モデルを、４０μＬの無血清培地中５×１０４個の４Ｔ１がん細胞を６～８週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスの第３乳房脂肪体に移植することによって作製した。マウスを、Ｃｙｐｒｕｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓから購入し、全てのｉｎ ｖｉｖｏ実験を、キプロス共和国および欧州連合の動物福祉規則およびガイドライン（欧州指令２０１０／６３／ＥＥ、ならびにキプロス国の動物の保護および福祉に関する法律（Ｃｙｐｒｕｓ Ｌｅｇｉｓｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｗｅｌｆａｒｅ ｏｆ ａｎｉｍａｌｓ）、法令１９９４－２０１３）に従って、全ての教育機関の動物研究を監視するためのキプロス国内当局であるＣｙｐｒｕｓ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ委員会によって獲得および承認されたライセンス（Ｎｏ ＣＹ／ＥＸＰ／ＰＲ．Ｌ２／２０１８、ＣＹ／ＥＸＰ／ＰＲ．Ｌ１４／２０１９、ＣＹ／ＥＸＰ／ＰＲ．Ｌ１５／２０１９、ＣＹ／ＥＸＰ／ＰＲ．Ｌ０３／２０２０）の下で実施した。
２００ｍｇ／ｋｇトラニラスト、１ｍｇ／ｋｇボセンタン、または等量の希釈剤（対照群）を、腫瘍体積が直径５ｍｍのアベレージサイズに達した場合に開始し、腹腔内注射（ｉ．ｐ．）によって１日１回１４日間投与した。免疫療法を、ＩｎＶｉｖｏＰｕｒｅ ｐＨ７．０希釈緩衝液（ＢｉｏＸＣｅｌｌ）中で希釈後に１０ｍｇ／ｋｇ抗ＰＤ－１および５ｍｇ／ｋｇ抗ＣＴＬＡ－４のカクテルとして投与した。４Ｔ１腫瘍が、１９、２２、および２５日目に３００ｍｍ３のアベレージサイズに達した場合に、免疫療法カクテルをｉ．ｐ．投与した。免疫療法研究に関して、動物をまた、非標的化アイソタイプ対照抗体（ＢｉｏＸＣｅｌｌ）によって処置した。
腫瘍の平面寸法（ｘ、ｙ）を、デジタルキャリパーを使用して２～３日毎にモニターし、腫瘍体積を、第３の寸法ｚがｘｙの平方根に等しいことを仮定して、楕円の体積から推定した。全生存期間研究に関して、エンドポイントはマウスが死亡するまでの時間であった。
超音波エラストグラフィー。剪断波エラストグラフィーを、携帯型リニアアレイ（ｅＬ１８－４）トランスデューサーを使用してプレミアＰｈｉｌｉｐｓ ＥＰＩＱ Ｅｌｉｔｅ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄのシステムで使用した。方法は、音響脈波を介して剪断波速度を生成し、カラーマッピングエラストグラムを作製し、赤色は硬い組織を示し、青色は軟らかい組織を示す。信頼度表示もまた、目的のユーザー定義領域（ＲＯＩ）の最高剪断波品質の基準として使用した。腫瘍領域のアベレージ値を、デフォルトのスキャナ設定下、システムによって自動的に生成し、ｋＰａで表記した。使用した設定は以下の通りであった：周波数、１０ＭＨｚ；出力、５２％；Ｂ－モードゲイン、２２ｄＢ；ダイナミックレンジ、６２ｄＢ。剪断波イメージングを、１９日目の免疫療法カクテル処置前、ならびに２３および２６日に実施した。
ダイナミック造影超音波法（ＤＣＥＵＳ）。腫瘍関連血管灌流を、造影剤（平均直径２．５μｍのリン脂質シェルに封入された六フッ化硫黄マイクロバブル８μｌ、後眼窩投与）のボーラス注射後にＤＣＥＵＳによって評価した。腫瘍の超音波スキャニングを、Ｌ１２－５トランスデューサーを使用して実施した。コントラスト第１高調波シグナルを８ＭＨｚで受信し、メカニカルインデックスは０．０６であった。全ての対象に関して、腫瘍の全ての深さの測定を可能にするために深さを３ｃｍに設定した。ゲインを、各記録に関して９０％に設定した。Ｂモードイメージングを使用して腫瘍領域を発見すると、フォーカスを最適化し、各対象に関して標準化した。リアルタイム出力変調イメージングを、高いメカニカルインデックスでイメージングをフラッシュした後に開始して、腫瘍組織中のマイクロバブルを最高コントラスト輝度まで破壊して、バブル補充の可視化を可能にした。画像分析を、超音波定量および解析ソフトウェア（ＱＬＡＢ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、オフラインで実施した。生成された時間輝度曲線から、本発明者らは、灌流の測定として平均の通過時間および最高輝度到達に要する時間（立ち上がり時間）を使用した。各々の超音波適用の前に、マウスを、アベルチン（２００ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．注射によって麻酔し、基礎となる組織へのトランスデューサーのいかなる圧も防止するために、超音波ゲルをイメージング領域に塗布した。
結果。上記で詳述した実験プロトコールを、図５Ａに示すように、４Ｔ１腫瘍を有するマウスのボセンタンおよび免疫チェックポイント遮断（ＩＣＢ）カクテルによる処置のために使用した。実験プロトコールはまた、ＭＣＡ２０５（図１２Ａに示す実験プロトコール）またはＥ０７７１（図１２Ｂに示す実験プロトコール）腫瘍を有するマウスのトラニラストによる処置のためにも使用した。ボセンタン処置は、細胞移植後６日目に開始し、トラニラスト処置は、細胞移植後７日目に開始した。抗ＰＤ－１＋ＣＴＬＡ－４治療は、腫瘍が、ボセンタン処置マウスに関して３００ｍｍ３のアベレージサイズに達した場合に開始した（図５Ａ）。トラニラストによって処置するＭＣＡ２０５腫瘍を有するマウスの場合、トラニラスト処置は、アベレージ腫瘍体積が約１５０ｍｍ３であった７日目に開始し、抗ＰＤ－Ｌ１治療は、アベレージ腫瘍体積が約３００ｍｍ３であった１１日目に開始した。トラニラストによって処置するＥ０７７１腫瘍を有するマウスの場合、トラニラスト処置は、アベレージ腫瘍体積が約１５０ｍｍ３であった１３日目に開始し、抗ＰＤ－Ｌ１治療は、アベレージ腫瘍体積が約３５０ｍｍ３であった１７日目に開始した。
時間の関数としての腫瘍体積は、腫瘍を免疫カクテルのみによって処置した場合、それらが処置に応答しないこと、および成長速度が対照群と同じであることを示している（図５Ｂ）。しかし、腫瘍をボセンタンによって前処置する場合、免疫療法は、さらなる腫瘍の成長を有効に停止させることができる（図５Ｂ）。ボセンタン処置は、２０ｋＰａに近い値の半分より多く腫瘍の硬度を低減させたが、これは免疫療法単独の投与の間では有意に変化せず（図５Ｃ）、ボセンタン処置、腫瘍の軟化、および免疫療法の有効性の間の関連を示している。
ＤＣＥＵＳ時間輝度曲線の定量から、灌流の２つの測定：平均通過時間および立ち上がり時間（図６Ａ～６Ｂ）を計算した。いずれの測定も、対照腫瘍または免疫療法カクテルのみを投与された腫瘍と比較して、ボセンタン処置腫瘍で高かった。結果は、図５Ｃで認められた腫瘍の軟化と腫瘍灌流の増加との間の関係を示している。
ＭＣＡ２０５腫瘍を有するマウスに関して図１３に示したように、抗ＰＤ－Ｌ１治療単独は、対照と比較して腫瘍体積の低減においてごく軽度に有効であるに過ぎなかった。しかし、１００ｍｇ／ｋｇまたは２００ｍｇ／ｋｇのトラニラスト前処置により、抗ＰＤ－Ｌ１治療は腫瘍体積の低減において有意に有効であった。類似の結果が、Ｅ０７７１腫瘍を有するマウスについても実証された（図１４）。
硬度、灌流、および免疫療法の治療有効性、チェックポイント処置を開始した時間から実験の最後の日までの腫瘍体積の相対変化の間の相関をさらに調べるために、一連の相関をトラニラストおよびボセンタン処置マウスの両方についてプロットした（図１５Ａ～１５Ｅ）。いずれの治療に関しても、腫瘍の硬度、および灌流の２つの測定と腫瘍体積の相対変化との間に強く等しい品質の相関が示された。同様に、弾性係数と腫瘍の灌流との間にも強い相関が示された。
ＭＣＡ２０５腫瘍を有するマウスに関して、トラニラスト単独を、トラニラストと抗ＰＤ－Ｌ１治療との併用と比較したさらなる相関を、図１６Ａ～１６Ｅおよび図１７に示す。Ｅ０７７１腫瘍を有するマウスに関して、トラニラスト単独を、トラニラストと抗ＰＤ－Ｌ１治療との併用と比較した相関を、図１８Ａ～１８Ｅおよび図１９に示す。いずれの腫瘍モデルにおいても、１００ｍｇ／ｋｇまたは２００ｍｇ／ｋｇトラニラスト前処置は、腫瘍を免疫療法に対して有意に増強した。図２０Ａ～２０Ｅは、両方のモデル（ＭＣＡ２０５またはＥ０７７１腫瘍を有するマウス）に関する相関を示す。併せると、これらの例は、腫瘍の硬度を低減させ、腫瘍の灌流を増加させる作用剤が免疫療法に対して腫瘍を増強し得ることを示している。
（実施例６）
追加の腫瘍調節剤
本実施例は、血管を減圧する別の作用剤の効果を示す。別個の肉腫サブタイプ、線維肉腫（ＭＣＡ２０５細胞）および骨肉腫（Ｋ７Ｍ２ｗｔ細胞）の２つのマウスモデルを本研究に使用した。
ＭＣＡ２０５マウス線維肉腫細胞系（ＳＣＣ１７３、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０％ウシ胎児血清、１×非必須アミノ酸（ＴＭＳ－００１－Ｃ、Ｓｉｇｍａ）、１％抗生物質（Ａ５９５５、Ｓｉｇｍａ）、および１×β－メルカプトエタノールを含有するＲＰＭＩ－１６４０増大培地中で培養した。Ｋ７Ｍ２ｗｔマウス骨肉腫細胞系（ＣＲＬ２８３６（商標）、ＡＴＣＣ（登録商標））を、１０％ＦＢＳおよび１％抗生物質を補充したＤＭＥＭ増大培地中で培養した。細胞は全て、３７℃／５％ＣＯ２で維持した。
線維肉腫同系腫瘍モデルは、５０μＬの無血清培地中のＭＣＡ２０５細胞２．５×１０５個を６週齢のＣ５７ＢＬ／６雌性マウスの脇腹に皮下移植することによって作製した。骨肉腫同系腫瘍モデルは、Ｋ７Ｍ２ｗｔ腫瘍片を６週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌性マウスの脂肪体に移植することによって作製した。
図７Ａ（ＭＣＡ２０５腫瘍）および図７Ｂ（Ｋ７Ｍ２ｗｔ腫瘍）に示すように、ケトチフェンはいずれのマウス肉腫モデルにおいても単独で抗腫瘍効果を示さなかった。
マウスをアベルチンのｉ．ｐ．注射による麻酔後で腫瘍切除前に、間質液圧（ＩＦＰ）を、「ｗｉｃｋ－ｉｎ－ｎｅｅｄｌｅ」技術を使用してｉｎ ｖｉｖｏで測定した。ｗｉｃｋ－ｉｎ－ｎｅｅｄｌｅ技術に関する追加の情報は、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｃｈｙｍａｓｅ ｉｎ ｂｕｒｎ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｉｎ ｈａｍｓｔｅｒｓ ２０１３；５：６４３－７およびＳｈａｎｋａｒａｎ ｅｔ ａｌ． ＩＦＮγ ａｎｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｐｒｅｖｅｎｔ ｐｒｉｍａｒｙ ｔｕｍｏｕｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｓｈａｐｅ ｔｕｍｏｕｒ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ２００１；４１０：１１０７－１１に記載されている。ケトチフェンの全ての用量がＩＦＰを低減させ、１０ｍｇ／ｋｇ用量は最大の効果を示した（図８）。
基質硬度の低減におけるケトチフェンの機械治療能を、超音波エラストグラフィーを使用して非侵襲性で長手軸方向に主として評価した。腫瘍弾性係数の評価は、ｅＬ １８－４リニアアレイと共にＰｈｉｌｉｐｓ ＥＰＩＱ Ｅｌｉｔｅ超音波スキャナを使用する剪断波エラストグラフィーを介する弾性であった。１０ｍｇ／ｋｇ用量のケトチフェンは、ＭＣＡ２０５線維肉腫腫瘍を有するマウスにおいて組織硬度を最も低減させ、ヤング係数値は２０ｋＰａに達し、健康な組織の弾性に類似であった（図９）。
血管灌流および機能的灌流を、ＭＣＡ２０５を有するマウスおよびＫ７Ｍ２ｗｔ腫瘍を有するマウスにおいて、ケトチフェン処置の経過の間に、造影超音波を使用して同時に測定した。図１０Ａ～１０Ｄに示すように、ケトチフェンは、両方の肉腫サブタイプにおいて血管および機能的灌流の有意な増加を引き起こした。
マウス腫瘍モデルにおけるケトチフェンの上記の効果が示されたことから、化学療法剤および抗ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤の抗腫瘍免疫応答に及ぼすケトチフェンの効果を評価した。
肉腫腫瘍を有するマウスを、１０ｍｇ／ｋｇケトチフェンの毎日投与によって前処置した後、ドキソルビシンおよび／または免疫チェックポイント阻害剤である抗ＰＤ－Ｌ１抗体の３または４用量によって処置した。マウスモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１、クローン１０Ｆ．９Ｇ２、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）を使用した。ドキソルビシン塩酸塩は、２ｍｇ／ｍｌの既製の溶液として調製した。抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、最終用量１０ｍｇ／ｋｇで投与し、ドキソルビシンを５ｍｇ／ｋｇで投与した。
ＭＣＡ２０５腫瘍を有するマウスを、アベレージ腫瘍サイズが４０ｍｍ３に達した後で術前化学療法処置前に、１０ｍｇ／ｋｇケトチフェン、または等量の希釈剤（対照群）によって毎日前処置した。腫瘍が１５０ｍｍ３のアベレージサイズに達した場合に（７日目）開始して、ドキソルビシンおよび抗ＰＤ－Ｌ１の併用処置を３日毎に（７、１０、および１３日目）３回用量をｉ．ｐ．注射として投与した。ケトチフェンの毎日投与は、ドキソルビシン－抗ＰＤ－Ｌ１併用処置の終了まで継続した。
原発腫瘍が１６日目に７００ｍｍ３のアベレージサイズに達したら、原発腫瘍を切除して保存し、マウスを再チャレンジ実験のためにモニターした。同様に、Ｋ７Ｍ２ｗｔ腫瘍を、アベレージ腫瘍サイズが８０ｍｍ３に達した場合に（１８日目）、１０ｍｇ／ｋｇケトチフェンまたは等量の希釈剤（対照群）の毎日投与によって前処置し、術前化学療法処置の終了まで継続した。腫瘍が、１５０ｍｍ３のアベレージサイズに達した場合に（２２日目）、ドキソルビシンおよび抗ＰＤ－Ｌ１併用処置を開始し、２５、２８、および３１日目に繰り返した。腫瘍が５５０ｍｍ３の平均体積（３３日目）に達した場合に研究を終了した。マウスを屠殺し、腫瘍をｅｘ ｖｉｖｏ分析のために収集した。
抗ＰＤ－Ｌ１もドキソルビシン単剤療法もいずれも、ＭＣＡ２０５またはＫ７Ｍ２ｗｔ腫瘍の腫瘍成長に有意な影響を及ぼさなかったが、ケトチフェンと併用すると、有意な抗腫瘍応答を誘導した（ＭＣＡ２０５腫瘍に関して図１１Ａ；Ｋ７Ｍ２ｗｔ腫瘍に関して図１１Ｂ）。

Claims (65)

  1. それを必要とする対象における固形腫瘍を処置する方法であって、チェックポイント阻害剤と組み合わせた、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
  2. それを必要とする対象におけるチェックポイント阻害剤の効果を惹起する、増強する、もしくは延長させる、または前記対象がチェックポイント阻害剤に応答することを可能にする方法であって、チェックポイント阻害剤と組み合わせた、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の有効量を前記対象に投与することを含み、前記対象が固形腫瘍を有する、方法。
  3. それを必要とする対象におけるチェックポイント阻害剤の効果を増強する方法であって、チェックポイント阻害剤と組み合わせた、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の有効量を前記対象に投与することを含み、前記対象が固形腫瘍を有する、方法。
  4. 対象における固形腫瘍の血流を増加させる方法であって、チェックポイント阻害剤と組み合わせた、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の有効量を前記対象に投与することを含み、前記固形腫瘍の血流を増加させることが、前記チェックポイント阻害剤の効果を増強する、方法。
  5. 血流が、超音波に基づく血流測定を使用して、または低酸素状態を測定するための組織学技術を使用して測定される、請求項４に記載の方法。
  6. 対象におけるチェックポイント阻害剤の送達または有効性を改善する方法であって、前記チェックポイント阻害剤と組み合わせた、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含み、前記対象が固形腫瘍を有し、それによって前記対象における治療の送達または有効性を改善する、方法。
  7. ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することが、固形腫瘍と共局在する抗腫瘍Ｔ細胞の数を増加させる、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することが。固形腫瘍の組織硬度を低減させる、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記固形腫瘍の組織硬度が、超音波エラストグラフィーを使用して測定される、請求項８に記載の方法。
  10. ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することが、前記固形腫瘍における細胞外基質タンパク質のレベルを減少させる、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記細胞外基質タンパク質が、コラーゲンＩまたはヒアルロナン結合タンパク質（ＨＡＢＰ）である、請求項１０に記載の方法。
  12. ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することが、前記固形腫瘍における低酸素状態を低減する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＭＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、およびＢ－７ファミリーリガンドまたはその組合せからなる群から選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＰＤ－１阻害剤である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記チェックポイント阻害剤が、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびＢＭＳ－９３６５５９からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  17. 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体の組合せである、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩が、前記対象に１日１回投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩が、前記対象に１日２回投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩が、約１００ｍｇ～約１２００ｍｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩が、約１２５ｍｇ～約５００ｍｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩が、約１２５ｍｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩が、約５００ｍｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩が、前記チェックポイント阻害剤を前記対象に投与する前に前記対象に投与される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩が、前記チェックポイント阻害剤を前記対象に投与する少なくとも１日前に開始して前記対象に投与される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩が、前記チェックポイント阻害剤を前記対象に投与する少なくとも２日前に開始して前記対象に投与される、請求項２５に記載の方法。
  28. 前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩が、前記チェックポイント阻害剤を前記対象に投与する少なくとも３日前に開始して前記対象に投与される、請求項２５に記載の方法。
  29. 前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩が、前記チェックポイント阻害剤を前記対象に投与する少なくとも５日前に開始して前記対象に投与される、請求項２５に記載の方法。
  30. 前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の前記対象への投与が、前記チェックポイント阻害剤を前記対象に投与する期間の少なくとも一部の間維持される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の前記対象への投与が、前記チェックポイント阻害剤を前記対象に投与する全期間の間維持される、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記対象における１つまたは複数の治療効果が、前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩、および前記チェックポイント阻害剤の投与後にベースラインと比較して改善する、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記１つまたは複数の治療効果が、がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏功率、奏功期間、奏功までの時間、無増悪生存期間、および全生存期間からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記がんに由来する腫瘍のサイズが、前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩、および前記チェックポイント阻害剤の投与前の前記がんに由来する腫瘍のサイズと比較して少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％低減される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記客観的奏功率が、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記対象が、前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩、および前記チェックポイント阻害剤の投与後、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間の無増悪生存期間を示す、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記対象が、前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩、および前記チェックポイント阻害剤の投与後、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間の全生存期間を示す、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記抗体－薬物コンジュゲートに対する奏功期間が、前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩、および前記チェックポイント阻害剤の投与後、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記固形腫瘍が、乳がん、乳がんの肺転移、肉腫、膵臓がん、卵巣がん、肝転移、前立腺がん、脳がん、黒色腫、中皮腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、肝細胞癌、肺がん、頭頸部扁平上皮癌、尿路上皮癌、食道扁平上皮癌、胃がん、食道がん、子宮頸がん、メルケル細胞癌、子宮内膜癌、および皮膚扁平上皮癌からなる群から選択される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記固形腫瘍が乳がんである、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記対象がヒトである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. （ａ）ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩の有効量；
    （ｂ）チェックポイント阻害剤の有効量；および
    （ｃ）前記ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩および前記チェックポイント阻害剤を請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法に従って使用するための使用説明書
    を含むキット。
  44. 固形腫瘍を有する対象における血管を減圧する作用剤の有効量を決定する方法であって：
    （ａ）前記固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップ；
    （ｂ）前記血管を減圧する作用剤の有効量を前記対象に投与するステップ；ならびに
    （ｃ）前記血管を減圧する作用剤の投与後に前記固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップを含み、前記血管を減圧する作用剤の前記対象への投与後の血流の増加および／または硬度の減少が、投与された量が有効量であったことを示す、方法。
  45. それを必要とする対象における固形腫瘍を処置する方法であって：
    （ａ）前記固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップ；
    （ｂ）血管を減圧する作用剤の有効量を前記対象に投与するステップ；
    （ｃ）前記血管を減圧する作用剤の投与後に前記固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップ；ならびに
    （ｄ）前記血管を減圧する作用剤の投与後に前記固形腫瘍の血流が増加する場合および／または前記固形腫瘍の硬度が減少する場合に化学療法剤を投与するステップ
    を含む方法。
  46. それを必要とする対象における固形腫瘍を処置する方法であって：
    （ａ）前記固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップ；
    （ｂ）血管を減圧する作用剤の有効量を前記対象に投与するステップ；
    （ｃ）前記血管を減圧する作用剤の投与後に前記固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップ；
    （ｄ）前記血管を減圧する作用剤の投与後の前記固形腫瘍の血流の増加または前記固形腫瘍の硬度の減少に基づいて、前記対象が化学療法剤に応答性であることを決定するステップ；ならびに
    （ｅ）前記血管を減圧する作用剤の投与後の前記固形腫瘍の血流の増加または前記固形腫瘍の硬度の減少に基づいて、化学療法剤に応答性であると決定されている前記対象に前記化学療法剤を投与するステップ
    を含む方法。
  47. 化学療法剤による処置に対する応答を予測する方法であって：
    （ａ）固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップ；
    （ｂ）血管を減圧する作用剤の有効量を対象に投与するステップ；
    （ｃ）前記血管を減圧する作用剤の投与後に前記固形腫瘍の血流および／または硬度を測定するステップ
    を含み、前記血管を減圧する作用剤の投与後の前記固形腫瘍の血流の増加または前記固形腫瘍の硬度の減少が、前記対象が前記化学療法剤による処置に応答する可能性が高いことを示す、方法。
  48. 前記血管を減圧する作用剤の有効量が、前記血管を減圧する作用剤の前記対象への投与後の前記固形腫瘍の血流および／または硬度の変化を測定することによって決定され、前記血管を減圧する作用剤の前記対象への投与後の血流の増加および／または硬度の減少が、投与された量が有効量であったことを示す、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記方法が前記固形腫瘍の血流を測定するステップを含み、前記血管を減圧する作用剤の投与後に前記固形腫瘍の血流が増加する、請求項４４～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記方法が前記固形腫瘍の硬度を測定するステップを含み、前記血管を減圧する作用剤の投与後に前記固形腫瘍の硬度が減少する、請求項４４～４８のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記血管を減圧する作用剤が、前記化学療法剤の投与前に、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、または少なくとも５日間投与される、請求項４４～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記血管を減圧する作用剤が、前記固形腫瘍の血流を増加させ、および／または前記固形腫瘍の硬度を減少させる用量で投与される、請求項４４～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記血管を減圧する作用剤が、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４４～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記固形腫瘍の血流および／または硬度が、超音波を使用して測定される、請求項４４～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記固形腫瘍の血流が、低酸素状態を測定するための組織学技術を使用して測定される、請求項４４～５３のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記化学療法剤がチェックポイント阻害剤である、請求項４５～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＭＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、およびＢ－７ファミリーリガンドまたはその組合せからなる群から選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＰＤ－１阻害剤である、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項５７に記載の方法。
  60. 前記チェックポイント阻害剤が、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびＢＭＳ－９３６５５９からなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
  61. 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体の組合せである、請求項５７～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記固形腫瘍が、乳がん、乳がんの肺転移、肉腫、膵臓がん、卵巣がん、肝転移、前立腺がん、脳がん、黒色腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、肝細胞癌、肺がん、頭頸部扁平上皮癌、尿路上皮癌、食道扁平上皮癌、胃がん、食道がん、子宮頸がん、メルケル細胞癌、子宮内膜癌、中皮腫、および皮膚扁平上皮癌からなる群から選択される、請求項４４～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記固形腫瘍が乳がんである、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記対象がヒトである、請求項４４～６４のいずれか一項に記載の方法。
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