JP2023552547A

JP2023552547A - 拡散強調磁気共鳴画像から胎児の脳室容積を判定するためのコンピュータ実装方法及びシステム、並びに関連するｎｍｒ脳室容積評価方法

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Publication number: JP2023552547A
Application number: JP2023534004A
Authority: JP
Inventors: カプアニ，シルヴィア; ボレッリ，マッティア; プラテージ，ジャコモ; トラーニ，マリアジョヴァンナディ; マンガナーロ，ルチア
Original assignee: Consiglio Nazionale delle Richerche CNR; Universita degli Studi di Roma La Sapienza
Current assignee: Consiglio Nazionale delle Richerche CNR; Universita degli Studi di Roma La Sapienza
Priority date: 2020-12-04
Filing date: 2021-11-29
Publication date: 2023-12-18
Also published as: IT202000029936A1; WO2022117491A1; EP4256521A1; US20240013379A1; CN116615751A

Abstract

本発明は、ＤＷＩと呼ばれる拡散強調磁気共鳴画像から、胎児の脳室容積を判定するためのコンピュータ実装方法に関し、以下のステップを実行することを含む。Ａ．２００～１０００ｓ／ｍｍ２の範囲内で選択された単一のｂ値によって行われる（１１１）、胎児の脳室の、予め設定されたボクセルの高さを有するＤＷＩ画像を取得するステップ（１１２）。Ｂ．脳室の周囲のＤＷＩ画像のそれぞれにおいてＲＯＩを選択するステップ（１２２，１２３，１２４，１２５）。Ｃ．ＲＯＩの画素を自動的にクラスタ化して（１２７）、クラスタ化されたＤＷＩ画像を取得するステップ。Ｄ．ＤＷＩ画像及び予め設定されたボクセルの高さのそれぞれについて、ＲＯＩ内の画素の数に基づいて、脳室容積を計算するステップ（１３０）。さらに、本方法は、本発明の方法を用いるＮＭＲ評価システム及びＮＭＲ評価方法に関する。

Description

本発明は、拡散強調磁気共鳴画像から胎児の脳室容積を判定するためのコンピュータ実装方法及びシステム、並びに関連するＮＭＲ脳室容積評価方法に関する。

ここ数年で、ＭＲＩなどの技術による組織及び対象物の３次元調査の強みと利点が、この分野の専門家の多くに認識されるようになった。胎児及び新生児の分野における一般的なＭＲＩ方法は、［１３］及び［１４］に記載されている。

特に、脳室拡大（ＶＭ、１０００件に約１～２例の割合で起こる（［２］））を扱う上で、また、技術的な向上の点から、側脳室の容積測定調査は、病態をより正確に理解するために必要かつ不可欠な工程である。ＶＭは側脳室の異常な拡大と関連しているため（図１参照）、その診断はこれらの脳領域の寸法測定のみと関連する。しかし、現時点では、診断は、３次元物体（脳室）の直線的な寸法（特に脳室房の直径）に基づいている。すなわち、超音波又はＭＲＩスピンエコーＴ２強調画像［１１］を用いて胎児の側脳室房の直径が測定される。ＶＭ診断のガイドラインが１０ｍｍを閾値直径を提示しているため、１０ｍｍを超えると胎児はＶＭに冒されていると考えられる。脳室の拡大は様々な理由で起こり得るが、ほとんどの場合、単一の特定可能な原因はなく、現時点では、疾患の進展を説明するモデルは存在しない。

したがって、脳室は空間的に均質で等方的な構造を有しないため、脳室の二次元投影によって得られる画像では、脳室腔の異常な増大を満足に定量化することができない。これにより、出生後の病理のレベルを十分に区別しない分類が決定される。このため、直径法によるＶＭ診断では期待される結果が反映されないことが多く、出生後の子らの治療方法が曖昧になる。さらに、早期診断又は効果的な出生後治療をすることができない。脳室直径は在胎期間と相関しないため、現在の方法では中間レベルを識別すること、又は病態の初期状態の信号を捕らえることができず、分類が困難な「ボーダーライン」の事例が多いということになる。

現在の診断限界を克服する胎児の脳室容積測定法の必要性を感じさせる。

独立の更なる問題として、容積の計算は、Ｘ線写真上で脳室の輪郭を手で描くことによって行われている。このような輪郭は、実際の脳室容積より（わずかに）大きいことが非常に多く、また、医師には正確な輪郭を描く時間が与えられないため、不正確である。脳室の大雑把な輪郭抽出によっても、容積を正確に算出できるようにする必要がある。そうすれば、容積計算がより速くなり、したがってＶＭの診断もより速くなる。

本発明の目的は、脳室拡大の診断において胎児の脳室容積を判定するための、コンピュータに実装された方法を提供することにある。本発明の他の目的は、当該方法を実施可能なＮＭＲシステム、及び脳室容積のＮＭＲ評価方法を提供することにある。

本発明の主題は、添付の特許請求の範囲に係る、胎児の脳室容積を判定するためのコンピュータ実装方法及びＮＭＲシステムである。本発明の他の主題は、対応する添付の特許請求の範囲に係る、脳室容積のＮＭＲ評価方法である。

特に添付の図面を参照しながら、ＶＭ検出器と名付けられた本発明を、例示的であり限定的でない目的で説明する。

図１は、本発明によって取り扱われる胎児の脳室の解剖学的なスケッチを示す。図２は、本発明に係る方法の一実施形態のフローチャートを示す。図３は、脳室及び脳物質における水のＺｊ値の関数としてのＤＷＩ信号挙動を強調するグラフである。図４は、本発明に係る方法を用いてｂ値＝５０、２００及び７００ｓ／ｍｍ^２において得られたＤＷＩ画像を示す（ｋ平均法ツールでｋ＝４）。図５は、ｒｏｉｐｏｌｙの使用による手動のＲＯＩの実現を示す。図６は２つの異なるＲＯＩの選択を示し、上側は脳室周辺の他の脳領域を含まず、下側はそれらの領域を含み、右側には本発明に係るセグメンテーションの結果が示されている。図７は、（ａ）の脳室（画像の右側）が拡大された実際のＤＷＩ画像と、（ａ）のｋ平均法（ｋ＝４）による本発明のセグメンテーションとの比較を示す。図８は、（ｂ）の脳室（画像の右側）が拡大された実際のＤＷＩ画像と、（ａ）のｋ平均（ｋ＝３）によるセグメンテーションとの比較を示す。図９は、本発明の方法によって実現された２つの胎児の側脳室の３Ｄプロットを示す。図１０は、脳室の非常に正確な輪郭抽出によって選択されたＲＯＩを示す。図１１は、脳室の不正確な輪郭抽出によって選択されたＲＯＩを示す。ここで、輪郭領域は、脳室を完全に含むが、これより大きい。図１２は、図１１の輪郭抽出でｋ＝３の場合に行われたｋ平均法によるセグメンテーションの結果を示す。図１３の（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）では、それぞれｋ＝４，５，６について、図１０と同じＲＯＩを用いた結果が示されている。

ここでは、本発明の技術的思想を尊重しつつ、様々な実施形態の要素を組み合わせて非限定的な更なる実施形態を提供することができることが、これまで説明したことから当業者であれば問題なく理解することを明記する。

また、本説明は、例えば、同種の解決手段である公知技術において通常使用されるあまり重要でない要素などの未記載の詳細な特徴に関して、その実施について公知技術を参照する。

１の要素が導入される場合、それは「少なくとも１つ」又は「１以上」であり得ることを常に意味する。

この説明において要素又は特性のリストが記載されている場合、それは本発明に係る発明がそのような要素を「含む」又は代替的にそのような要素「からなる」ことを意味する。

一般的な方法への導入
本発明に係るコンピュータ実装ＶＭ検出器は、出生前診断の最適化を目的とする、組織内の生体水の分子拡散の研究に基づく核磁気共鳴（ＮＭＲ）ニューロイメージング研究の一環として開発された。

本発明者らによって取り組まれた診断上の問題は、ＶＭ出生前診断の測定の客観性及び感度並びに自動化の観点からの最適化に関する問題であった。本プロジェクトの主な目的は、従来の脳室直径の測定よりも、胎児の脳の側脳室の容積分析がより優れた病態の評価因子であることを検証することにあった。

本発明に係るＶＭ検出器は、胎児ＶＭの診断における新たな識別因子となることを目的とする、有効な脳室構造の生物学的性質により関連する新たな測定法を提案する。実際、本発明のコンピュータ実装方法は、病態が疑われる場合に日常的に実施されるが、上記の容積の決定には使用されない標準的なＭＲＩプロトコルを用いて、拡散強調磁気共鳴画像法（ＤＷＩ）によって取得された一連の画像群から脳室の容積を再構成する。

このように、本発明の方法では、容積解析は、脳内の水拡散挙動［１１］から始まる脳室再構成アルゴリズムによる自動分類に基づく。この自動分類は、一般的に脳組織の生物学的性質の優れた分類器である。また、クロス解析に向けてデータ（直径及び容積）を比較するために、直径測定の可能性を含むことが有利であると考えられた。プロトタイプはＭＡＴＬＡＢ（登録商標）環境で開発され、使用された機械学習アルゴリズムはＭＡＴＬＡＢ（登録商標）自体からダウンロードされたパッケージから得られて使用された。

一般的な方法の実施形態
本発明の方法は、具体的な実施形態に従って図２に示されている。

プロトコルは、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）などの特定のツールに関連して記述されるが、本発明の技術的思想が知られていれば、目的のために任意のツールが使用可能であることを理解すべきである。

プロセス１００は、１１０における画像の取得及び前処理から始まり、１１１において、ＮＭＲ取得物の特定のプロトコルが、ＤＷＩ画像１１２を得るために使用される。このような画像は、任意に、ノイズを低減するために１１３で前処理され、（従来技術で通常行われているように、取得されたＮＭＲスライスの）再整列を行う。

画像の取得及び前処理の後、１２０において、ブロック１２１～１２８を含む本発明の核となる方法が実行される。

１２１では、ＤＷＩ画像がロードされ、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）関数を使用できるように、特にＤＩＣＯＭ画像（ｌｏａｄ＿ｕｎｔｏｕｃｈ＿ｎｉｉ）のＭＡＴＬＡＢ（登録商標）においてデータを取り扱うことができるように、４Ｄ行列（任意）に適切に変換される。

１２２では、各スライスについて、脳室の周囲の関心領域（ＲＯＩ）の大まかな選択が行われる。ＲＯＩの選択結果は、１２３において脳室領域より小さいと判断され、又は、１２４において（同一の基準尺度に関して）脳室と同等のボクセル強度を有する他の脳領域より大きいと判断され得る。１２３及び１２４の結果は両方とも、不良又は不満足であると考えられる。この場合、ＲＯＩ選択が良好とみなされるまでステップ１２２が繰り返される（１２５）。

ブロック１２６では、良好なＲＯＩは、取得された行列（各取得物の各スライスに対応する二次元行列）に乗算されて、脳室マスクを作成する。ブロック１２７では、脳室マスクの画素が自動的にクラスタ化され、１２８でクラスタの数が適切に選択される。一例では、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）の関数ｋｍｅａｎｓ、ｒｏｉｐｏｌｙ、ｇｅｔｐｔｓが使用される。

最後に、脳室の容積の計算は、１３０において様々な方法で行われる。

以下に、上記の様々なブロックについて、処理及び実験の詳細を示す。

取得
本発明のＶＭ検出手順は、１つのｂ値（例えば、ｂ＝７００ｓ／ｍｍ^２）のみでＤＷＩ画像を取得することを含む特定の取得プロトコル１１１、１１２を提供する。

前処理
１１３の画像の前処理についてより詳細に述べると、ローマ内の“ＵｍｂｅｒｔｏＩ”病院のＭＲＩスキャナに設置された特定のｂ値（例えば、７００ｓ／ｍｍ^２）で取得されたＤＷＩ画像に対して、本発明の一態様に従い、再整列、及び、任意的にノイズ除去の手順が実行された。

この前処理の再整列及び／又はノイズ除去は、それ自体知られているが、全く異なる目的で、例えば、健常的な脳及びＶＭ胎児の脳の異なる脳領域におけるＡＤＣを定量化するために、行われる（Front. Phys. 7: 160. doi: 10.3389/fphy.2019.001600）。具体的には、異なるｂ値（少なくとも３つの値、例えば５０、２００、７００ｓ／ｍｍ^２）について得られたＤＷＩ画像が、以下の方法で使用される：各取得画素について、様残なｂ値におけるＤＷＩ画像の対応する信号強度が、各画素のＡＤＣ値を得るために指数関数にフィッティングされる。

ＤＷＩ画像の後処理
上記の任意の前処理の後、本発明のＶＭ検出手順は、１２０において、従来のＭＲＩよりもはるかに良好に胎児の脳の灰白質／白質から脳室内の液体を分離する画像を取得することを提供する。これにより、脳室の輪郭をより明確にし、クラスタ化によってより正確に脳室容積を推定することができる。

一般的に、各組織は、生体水の異なる拡散挙動によって特徴付けられ、これは特定の組織微細構造に依存する。

したがって、最適なクラスタ化は従来知られていない。

胎児の脳の場合、ＤＷＩ画像を用いて、本発明者らは、ｂ＝７００ｓ／ｍｍ^２程度の拡散の重みが、胎児の脳の白質及び灰白質に関して脳室の輪郭を強調するのに最適な値であることを見出した。また、ｂの他の値を用いたテスト、又は従来のＴ２強調画像などのＤＷＩ以外の様々な画像を用いたテストでは、脳室とその他の脳組織とをあまり良く識別できないことも判明した。

試験では、ＤＷＩは、１．５Ｔ（ＳｉｅｍｅｎｓＡｖａｎｔｏ、エアランゲン、ドイツ）で実行された。ＭＲＩプロトコルは、ＴＲ／ＴＥ＝４０００／７９、帯域幅＝１６２８Ｈｚ／ｐｘ、マトリクス＝１９２×１９２、ＦＯＶ＝３７９×３７９ｍｍ^２のＤＷ－スピンエコーＥＰＩを含んでいた。面内分解能＝２×２ｍｍ^２、スライス厚さ＝４ｍｍ、ＮＳＡ＝２であり、３直交軸（ｘ，ｙ，ｚ）方向のｂ値は７００ｓ／ｍｍ^２に等しい。

本発明者らの研究により、上記のｂ値から外れても、クラスタ化が実行可能であることが示された。より具体的には、ｂ値について提供される適用可能な第１の広い範囲は、２００ｓ／ｍｍ^２と１０００ｓ／ｍｍ^２との間であり、最適な範囲は６００ｓ／ｍｍ^２と８００ｓ／ｍｍ^２との間である。図３のグラフにおいて、例示的な縦線は、脳室内の水と脳組織内の水との間の画像コントラストに比例する信号差を強調している。

ｂ＝８００ｓ／ｍｍ^２より高い値では、ＳＮＲが不十分であるために問題が生じ始める。通常、診断のために十分な品質のＤＷＩは、５より大きいＳＮＲによって特徴づけられる。これより低いｂ値では、拡散造影の交絡因子である灌流成分による問題が生じ始める。

図４では、５０、２００及び７００ｓ／ｍｍ^２で得られたＤＷＩ画像が、ｋ平均法ツールのｋ＝４についての対応する発明のセグメンテーションとともに表示されている。図から、ｋ平均法で同数のクラスタを使用し（ｋ＝４、これは我々が発見した最良のｋである）、異なるｂ値を持つが同じ取得物の同じスライス上で行われたセグメンテーションの違いに注目する。それぞれｂ＝７００，２００，５０ｓ／ｍｍ^２である。図から、ｂ＝５０ｓ／ｍｍ^２では画素間の強度コントラストが脳室と脳組織とを区別するのに十分でないことがわかる。ｂ＝２００ｓ／ｍｍ^２ではわずかに良くなるが、正確なセグメンテーションが得られるのはｂ＝７００ｓ／ｍｍ^２の場合である。

本発明者らによって見出された上記の範囲は、胎児の脳内の脳室と脳組織とを識別することに特有である。実際、異なるｂ値で得られた拡散強調画像は、他の検査、特に不均一な腫瘍（膠芽腫など）の場合には、優れたセグメンテーションを保証するのに十分ではない。この問題については多くの文献があり、いくつかのセグメンテーションアルゴリズムが開発されているが、いずれも重大な限界がある。不均一な腫瘍（腫瘍の８０％）の場合、腫瘍の異なる程度に関連する多くのダイナミクスが存在し、したがって拡散強調画像を使用するだけではこれらの構成要素をすべて分離することが困難であることが問題である。代わりに、ＶＭ検出器の場合、我々は、２つの異なるダイナミクス、すなわち脳室内の自由な水のダイナミクスと胎児の脳質内の阻害され制限された水のダイナミクスだけを本質的に扱っている（成人の脳の水のダイナミクスは胎児のそれとは異なることを思い出す価値がある）。これらの２つのダイナミクスは、驚くべきことに、文献ではそのような性質を示さなかった上記のｂ値を持つ本発明の方法により解決された。

上記の取得物は従来のＤＩＣＯＭのワールドフォーマットであり、ＦＳＬと呼ばれる特定のプログラムで開かれ、管理される。本発明者らは、このソフトウエアを使用して、結果及び取得データの制御と並行検証とを行った。これらの画像は、上記のｌｏａｄ＿ｕｎｔｏｕｃｈ＿ｎｉｉ関数によって、１９２×１９２×３０×１の寸法の４Ｄ行列に変換された。ここで、１はｂ値の数である。３０は胎児の頭部の軸方向断面の数であり、その数は胎児の頭部に沿って（例えばｚ軸に沿って）１から３０にわたる。一方、１９２×１９２は各２Ｄ断面（例えばｘ－ｙ平面内）の寸法である。

スライスの各画素の物理的な寸法は１．９７×１．９７ｍｍ^２であり、各ボクセルの高さは４ｍｍであり、各スライスは、撮影中に胎児全体を覆うために、４ｍｍごとに撮影される（我々は、取得プロトコルにおいて設定されたパラメータからこれらの値を知っている。取得プロトコルでは、平面上の解像度がボクセルの底辺を定義する（これは、視野、ＦＯＶを取得マトリクスで除した値で与えられる）一方、ボクセルの高さは、各取得スライスの厚さで与えられる）。

脳室の容積と直径の外挿は、画像自体で胎児の脳を注意深くセグメンテーションした後に行うのが効果的である。この目的で、生じ得るモーションアーチファクトを除去するために、本発明者らは、画像中のノイズ及びモーションアーチファクトの除去に特化したＦＳＬソフトウェアの機能であるＦＳＬｆｌｉｒｔを使用してＤＷＩ画像を再整列させた。

ＲＯＩの定義
ブロック１１２－１２６におけるＲＯＩの定義に関して、予備的かつ任意に本発明に従って、データセットは、脳脊髄液（ＣＳＦ）及び第３脳室を含まないように注意しながら、各スライスについて脳室周辺のポリゴン内に制限された。結果として得られたポリゴン領域は、セグメンテーションの関心領域（ＲＯＩ）である。これは、ｒｏｉｐｏｌｙによって行われ、これにより、ユーザは、手動で画像内にポリゴンを描くことができ、ポリゴンを選択することができた（図５）。セグメンテーションの精度を最大化するために、ｋ平均法に渡される画素が他の脳領域も含むように、ｒｏｉｐｏｌｙで選択された領域は、脳室の周囲に近付けられることが好ましい（図６に示す差分も参照）。

本発明は、自動輪郭抽出のアルゴリズムが使用される場合においても、その目的を達成することができる。

このポリゴンの画素は、ｋ平均法に渡されてグループ化され、各画素の強度に基づいてセグメンテーションされ、以下に説明するように、図５に示すような典型的な結果が得られた。

容積のセグメンテーション
ブロック１２７のセグメンテーションに関して、脳室のセグメンテーションは、本質的にはｋ平均法と呼ばれる機械学習に基づくアルゴリズムである既存のアルゴリズムを使用して自動的に行われた。このアルゴリズムは、ｋ個の異なるクラスタに分割された要素グループに対して行われるクラスタ化操作で構成され、これらの要素は、同じクラスタの他の要素とはいくつかの性質について類似し、異なるクラスタの他の要素とは異なる。

例えば、接続性に基づくクラスタ化（階層的クラスタ化）、分布に基づくクラスタ化、密度に基づくクラスタ化、グリッドに基づくクラスタ化という一般的なグループ化に一般的に含まれる特定の方法などの任意の他の適切なアルゴリズムは、本発明において使用可能であると理解される。本発明はそのようなクラスタ化技術に関する発明ではないので、クラスタ化技術の他の将来的な発展が本発明に適することがあるだろう。

ＤＷＩ行列の場合、各要素は、各画素の強度に関して異なるため、上記のｂ値を用いてアルゴリズムを実施した場合、それらが属する胎児の脳領域の生物学的性質に合致した方法で、それらを識別できることが見出された。その結果、脳室の画素は、同じクラスタの中に配置される。当該クラスタは、周囲の領域クラスタとは異なる。その結果、セグメンテーションは驚くほど高度に正確になり、セグメンテーションの精度を強調するために、極端なケース（わずか数画素の厚みの非常に小さな脳室）が示された図７に見られるように、脳室の画素を他の画素から分離する際の誤差は最小限に抑えられる。

ｋ平均法が可能な限りうまく機能するように、様々なクラスタ数が試行された。図５と同一の脳室のｋ＝３（初期候補）を有するセグメンテーションが示されている図８に見られるように、最良の候補はｋ＝４である。

この結果は、ｋ平均法と呼ばれる特定のクラスタ化アルゴリズムに特有の結果である。他のクラスタ化アルゴリズムは、ＲＯＩの選択方法の関数として調整するための他の１又は複数のパラメータを有する。実際、ＲＯＩは、図１０に示すように、脳室の非常に正確な輪郭抽出によって選択可能であり、この場合、特定のアルゴリズムｋ平均法を用いる実験は、本発明がｋ＝１からすでに良好に機能し、本発明の方法の結果がｋ＝２以上の値で顕著であることを示している。

しかし、特定のセグメンテーションアルゴリズムに関係なく、すでに述べたように、Ｘ線撮影における現実的な課題の１つは、正確な輪郭抽出を行うための時間を確保すべきことである。ほとんどの場合、そのような正確な輪郭抽出を行う時間は医師に与えられない。したがって、本発明によって解決される独立であるが付加的な、相乗効果のある課題は、高速のセグメンテーション、したがって高速の容積計算を可能にすることである。これは、本発明によって、脳室とは異なる脳領域の部分を含むようにＤＷＩ画像を切り出すことと、十分に良好なセグメンテーションを達成するようにセグメンテーションアルゴリズムのパラメータを適合させることと、によってＲＯＩ選択を実行可能にすることによって、実現される。

ｋ平均法の場合、図６の左上の画像又は図１１の画像のような輪郭抽出は、（ｋ＝３について得られる）図１２で明らかなように、ｋ＝３からのｋの値について十分に有効であることが証明されている。脳室の輪郭は、セグメンテーションから非常によく強調され、同じＲＯＩの一部である周囲の画素から分けられている。図１３（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）では、それぞれｋ＝４，５，６について、図１０と同じＲＯＩでの結果が示されている。ｋ＝４の場合、脳室は他の画素からよく区別されている。また、一見すると脳室の画素と強度が似ているように見えるが実際にはそうでない一連の画素からも区別されていることがわかる。この効果は、モーションアーチファクトによって、又は脳室の画素の強度が近傍の画素の強度をも汚染することを原因として、生じる可能性がある。ｋ＝５の場合、クラスタ化は脳室の輪郭を非常によく強調し、その余の画素から区別する。ｋ＝６の場合、常により多くの脳室の画素が失われ、主なクラスタから分かれて他のマイナーなクラスタに割り当てられるため、ｋ平均法セグメンテーションは少し混乱することになる（それでも許容できるが）。

結論として、ｋ平均法と上記の大雑把な輪郭抽出とを用いる実験によると、ｋの許容範囲は３～５で、最適値は４である。

他のセグメンテーションアルゴリズムを用いて、それぞれのクラスタ化パラメータを調整しつつ同様の実験が行われた。

容積計算
ブロック１２７の容積計算では、脳室のセグメンテーションの後、注目画素を他の画素から分離可能である。各スライスの脳室の画素数の和は、検査中の脳室の画素の総数を正確に与える。この数から始めて、総画素数に各ボクセルの容積（１．９７×１．９７×４ｍｍ^３）を乗ずることによって、容積を抽出することができる。このようにして、あるスライスと他のスライスとの間のスペースが完全に覆われる。脳室のセグメンテーションの後は、どのような他の方法でも適切である。

解像度が低いため、部分容積効果が画像内に現れることがあり、容積の測定が多めに見積もられるおそれがある。典型的には、部分容積効果は、同じボクセル内に異なる種類の組織が存在する場合に現れる。これは、最初と最後のスライス内のボクセルに典型的な場合である。この問題を克服するために、最初と最後のスライス内のボクセルの容積を半分に切断することが決定された。測定に関連する誤差は、正確に、除去された容積の合計となる。このようにして、脳室の真のサイズが最良の推定値及びその誤差範囲内に収まることを確認できる。明らかに、スライスの厚さが小さく（例えば２ｍｍ以下）、マトリクスが大きい（例えば２５６×２５６以上）ＤＷＩを取得すると、より小さなボクセルが得られ、このことは本方法をより高感度かつ高精度にすることに寄与する。特に、脳室の推定容積の誤差はかなり減少するだろう。しかし、ＤＷＩ画像の解像度を上げる（スライスを薄くし、面内の解像度を上げる）と、ＳＮＲ（信号対雑音比）が低下する。我々は、１．５Ｔスキャナを使用してＶＭ検出器を開発したが、現在、胎児ＭＲＩ検査に使用される最大磁場強度は１．５Ｔである。しかし、ヨーロッパ中及び世界中で既に３Ｔスキャナが使用されている。ＳＮＲは磁場の強度に比例するため、３Ｔスキャナによって、より優れたＳＮＲを得ることができる。したがって、より高い磁場で得られたＤＷＩ取得物と共にＶＭ検出器を使用することで、脳室の容積の違いをより高感度で特異的に定量化できる可能性がある。

図９には、本発明の手順で行われた３次元脳室再構成の２つの例が示されている。容易にわかるように、結果として得られた脳室の形状は、解剖学的な脳室の形状に非常に忠実であり、この手順が脳室の真の容積を再構成していることが確認できる。

脳室の直径の計算
図１Ａにはプロセスのブロックとして示されていないが、随意的な直径の計算に関して、直径の測定値を抽出するために、ｇｅｔｐｔｓと呼ばれるＭＡＴＬＡＢ関数が使用された。この関数は、ユーザが画像内の特定の点を選択することを可能にし、対応する座標を返す。このようにして、ｋ平均法によって事前にセグメンテーションされた画像にこの関数を使用して、画像の非常に正確なセグメンテーションの最大のスライス上の側脳室の直径の極端な点を選択することが可能になる。問題の点を選択した後、直径は、それらの点間の（画素単位で測定される）デカルト距離に各画素の直線寸法（１．９７ｍｍ）を乗算することで、簡単に計算することができる。測定に伴う誤差は、正確に。画素の直線寸法（１．９７ｍｍ）である。この場合も、本発明の手順は、本発明の手順によって提供されるセグメンテーションの極めて高い精度に起因して、生のＤＷＩに対して同じ方法で実行される直径の計算から得られる結果よりも良好な結果を提供する。

実験
本発明者らは、健康な被験者及びＶＭを有する被験者のコーホートにおいて、結果を脳室の容積及び直径の両方と比較することにより、本発明のＶＭ検出方法をテストした。結果－直径の相関係数は統計的に有意でない（ｐ＝０．０５）のに対し、結果－容積の相関は以下の表に報告されるように高い統計的有意性（ｐ＝０．００９９）を示した。

表１－相関関係表

表２－Ｐ値表

さらに、直径の場合とは異なり、側脳室の容積は在胎期間と相関する。これは驚くべき利点である。なぜなら、利用可能な大規模な統計が与えられると、早期診断を行うことができ、出生前診断という特殊なケースにおいて、専門医が胎児の脳の発達を定期的かつ目標を持って観察することが可能になるからである。さらに、開発されたプロトタイプは、ユーザが容積測定と直径測定（測定は同じ方法で行われる、すなわち、ユーザがサイズを知りたいセグメントの極端な部分を手動で選択する）を比較できるようにし、ＶＭに関する現在のガイドラインに関する情報を維持し、同時に、より信頼性の高い新しい容積ベースの方法を使用可能にする。

したがって、本発明によれば、以下のステップを含むＮＭＲ診断方法が提供される：
－上記の説明によるＮＭＲシステムを提供するステップ；
－胎児の在胎期間を取得するステップ；
－ＮＭＲシステムによって、胎児に対して上記方法のステップＡ～Ｄを実行するステップ；及び
－任意的に、（コンピュータによって自動的に）脳室容積及び在胎期間に基づいて脳室拡大状態を診断するステップ。

本方法の診断ステップは、容積計算ステップによって計算された容積と、在胎期間の関数としての健康な胎児の脳室容積の基準曲線との間の差に基づいて行われ得る。

在胎期間に関して、本発明は、出生前の診察時に臨床的に健康であることが示された患者１９人、及び臨床的に不健康であることが示された患者１３人の合計統計量３２人の患者を対象として試験された。医学的診断は、側脳室房の脳室直径の基準値を提供する現在の診断プロトコルに従って、特定のＧＡ（在胎期間）、又は妊娠週数に対して行われた。健康的な事例と不健康的な事例の両方において、在胎期間と脳室の容積との間の相関関係の仮説が評価された。

相関試験は、スピアマンの方法で実行された。

Ｄは、２つの列のランク間の距離であり、Ｎは、データセットの要素数である。この方法は、この関係の線形性についていかなる仮定もすることなく、２つの値の間の相関の程度を計算し、２つの量の間の単調な関係についての相関の程度を測定する。

各患者について、２つのうち大きい方の脳室の値が報告される。健康な患者の容積は、以下に示すように、ＧＡと正の相関を示した：

現在の文献に従って、本発明に係る方法で測定された患者の直径の値は、ＧＡと相関がない（＜０．４）。病気の患者の容積は、ＧＡと相関を示さない（＜０．４）：この結果は、疾患が患者によって異なる重症度の形で現れるという事実の帰結であり、時間との相関の仮説を無意味にしている。この疾患は、正常な状態ではＧＡと正の相関がある自然な脳室成長の挙動を変化させる。

患者のデータセットは、本発明に係る方法で計算された容積と、現在有効な方法で医師によって計算された直径の値と、この分析において結果と呼ばれる、子の人生の最初の数年間における病態の実際の進展と、に基づく。結果は、５つの異なる重症度クラスと、脳浮腫の重症度と、出生後に報告された実際の症状とに分けられた：
１．ＶＭは治癒した；
２．ＶＭは確認されたが、子の精神運動の発達は正常；
３．ＶＭが確認され、子の精神運動の発達に軽度の障害がある；
４．ＶＭが確認され、子の精神運動の発達に重度の障害があり、てんかん発作の可能性がある；及び
５．ＶＭが確認され、子の精神運動の発達に重大な障害があり、（様々な原因により）死亡の可能性がある。

ＮＭＲ評価方法
本発明の一態様によれば、ＮＭＲ評価方法は、以下のステップを備える：
－ＮＭＲ画像取得デバイス、及びそれに接続されたコンピュータを含むＮＭＲシステムを提供するステップ。ここで、コンピュータは、コンピュータ上で実行されたとき、上記発明の方法による方法のステップを実行するように構成されたコード手段を含む；
－胎児の在胎期間を取得するステップ；
－コンピュータによって、本発明の方法のステップを実行するステップ。ここで、脳室の周囲のＤＷＩ画像のそれぞれにおいてＲＯＩを選択するステップが、コンピュータのメモリから取り出されたＤＷＩ画像に対して予備的に実行される；及び
－前のステップで計算された容積と、在胎期間の関数としての健康な胎児の脳室容積の参照曲線との差を評価するステップ。

本発明の利点
本発明によって提供される多くの利点があり、これらは、前節で述べたように、診断の効率、精度、スピード、強化、及びプログラムの使い易さの観点で要約可能である。特に、脳室の直径の解析と比較して、容積解析が結果とより良く一致することは、ＶＭ検出器を、出生前診断及び出生後治療の両方のための非常に強力なツールにする。

これは、診断において専門医と置換しようとする試みと理解されるべきではなく、ＶＭ検出器の使用、したがって、より一般的なＶＭの診断が可能な限り主観的でなくなるように、測定に関する人的な評価の誤りを可能な限り最小化するためのツールとして理解されるべきである。

本発明の方法によって実現された、在胎期間に応じた健康な胎児の脳室容積のデータベースにより、前述の手順で評価されたデータは、容積値のセットと早急に比較される。したがって、患者及び医師は、以下の情報を出力することができる:
－推定された単一の容積が、その在胎期間における健康な人の平均とどの程度異なるかを、σ（したがって、σ、２σ、３σ、又はそれ以上）で表した値；及び
－（容積の計算に基づく）新しい診断を、従来使用されている診断と比較するための脳室の直径の値。

参考文献
[1] Cardoza J.D., Goldstein RB. et al. Exclusion of fetal ventriculomegaly with a single measurement: the width of the lateral ventricular atrium. Radiology. 1988; 169: 711-714.
[2] Achiron R., Schimmel M. et al. Fetal mild idiopathic lateral ventriculomegaly: is there a correlation with fetal trisomy? Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. 1993; 3: 89-92.
[3] Studholme C. Mapping Fetal Brain Development in utero Using MRI: The Big Bang of Brain Mapping. Annual Review of Biomedical Engineering. 2011; 13: 345- 368.
[4] Orit A. Gleen, MR imaging in fetal brain, Pediater radiol,. 2010 Jan; 40(1): 68- 81.
[5] Pediaditis M., Leitgeb N. et al. RF-EMF exposure of fetus and mother during magnetic resonance imaging. Physics in Medicine & Biology. 2008; 53: 7187-7195.
[6] Budinger T.F. Nuclear magnetic resonance (NMR) in vivo studies: known thresholds for health effects. Journal of Computed Assist Tomography. 1981; 5: 800-811.
[7] G.S. Chi Ila et al, Diffusion weighted magnetic resonance imaging and its recent trend－ a survey, Quant Imaging Medic Surg. 2015 Jun; 5(3): 407-422.
[8] Atam P. Dhawan, H. K. Huang, Dae-Shik Kim. Principles and Advanced Methods in Medical Imaging and Image Analysis, 2008
[9] Congenital Hydrocephalus, Adre J. du Plessis et al, Volpe's Neurology of the Newborn (Sixth Edition), 2018
[10] First-Trimester Detection of Fetal Anomalies, Raffaele Napolitano, Aris T Papageorghiou, Twining's Textbook of Fetal Abnormalities (Third Edition), 2015
[11] Mascalchi M, Filippi M, Floris R, Fonda C, Gasparotti R, Villari R. Diffusion- eighted MR of the brain: methodology and clinical application. Radiol Med 2005 Mar;109(3):155-97.
[12] Malcolm I. Levene, Frank A. Chervenak. Fetal and Neonatal Neurology and Neurosurgery (Fourth edition). 2009
[13] JESSICA DUBOIS: "MRI of the Neonatal Brain: A Review of Methodological Challenges and Neuroscientific Advances", 18 February 2020 (2020-02-18), XP009528962
[14] MAKROPOULOS ANTONIOS ET AL: "A review on automatic fetal and neonatal brain MRI segmentation", NEUROIMAGE, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 170, 28 June 2017 (2017-06-28), pages 231-248, XP085367734, ISSN: 1053-8119, DOI: 10.1016/J. NEUROIMAGE.

以上において、好ましい実施形態が説明され、本発明の変形例が提案されたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲によって規定されるような相対的な保護範囲から逸脱することなく、修正及び変更を行うことができることが理解される。

Claims

ＤＷＩと呼ばれる拡散強調磁気共鳴画像から、胎児の脳室容積を判定するためのコンピュータ実装方法であって、
Ａ．２００～１０００ｓ／ｍｍ^２の範囲内で選択された単一のｂ値によって行われる（１１１）、胎児の脳室の、予め設定されたボクセルの高さを有するＤＷＩ画像を取得するステップ（１１２）と、
Ｂ．前記脳室の周囲の前記ＤＷＩ画像のそれぞれにおいてＲＯＩを選択するステップ（１２２，１２３，１２４，１２５）と、
Ｃ．前記ＲＯＩの画素を自動的にクラスタ化して（１２７）、クラスタ化されたＤＷＩ画像を取得するステップと、
Ｄ．前記ＤＷＩ画像及び前記予め設定されたボクセルの高さのそれぞれについて、前記ＲＯＩ内の画素の数に基づいて、前記脳室容積を計算するステップ（１３０）と、
を実行することを含む、方法。
前記単一のｂ値は、６００～８００ｓ／ｍｍ^２である、請求項１に記載の方法。
ステップＣは、専門のアルゴリズムによって実行される、請求項１又は２に記載の方法。
ステップＢは、前記脳室と異なる脳領域の部分を含むように前記ＤＷＩ画像を切り出すことによって実行される、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
前記ＤＷＩ画像の前記脳領域の部分は、同様の予め設定された強度スケールに関して、前記脳室内の画素の強度と同等の画素の強度を有する、請求項４に記載の方法。
ステップＤは、各ＤＷＩ画像の脳室の画素数を合計し、前記合計に前記ボクセルの容積を乗じることによって実行される、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
ステップＡにおいて、前記ＤＷＩ画像はノイズ除去され、モーションアーチファクトを除去するために再整列される、請求項１～６のいずれかに記載の方法。
更なるステップＥが実行され、ステップＥでは、前記クラスタ化されたＤＷＩ画像上で前記脳室の直径が測定される、請求項１～６のいずれかに記載の方法。
ステップＣのクラスタ化は、ｋ平均法によって実行される、請求項１～８のいずれかに記載の方法。
ｋの値は、３～５の範囲の中から選択される、請求項４及び９に記載の方法。
ｋ＝４である、請求項１０に記載の方法。
コンピュータ上で実行される場合、請求項１～１１のいずれかに記載の方法のステップを実行するように構成されたコード手段を含む、コンピュータプログラム。
ＮＭＲ画像取得デバイスと、それに接続されたコンピュータとを含むＮＭＲシステムであって、前記コンピュータは、請求項１２によるコンピュータである、ＮＭＲシステム。
胎児の在胎期間を取得するステップと、
コンピュータによって、前記胎児に請求項１～１１のいずれかに記載の方法のステップＢ～Ｄを実行するステップと、
前のステップで計算された容積と、在胎期間の関数としての健康な胎児の脳室容積の参照曲線との差を評価するステップと、を含み、
ステップＢの前に、前記胎児の表現を含むＤＷＩ画像がコンピュータメモリから取り出される、
ＮＭＲ評価方法。