JP2023550462A - 固形がんの治療のためのｈｅｒ３放射免疫治療薬 - Google Patents

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Abstract

放射性核種、例えば、225Ａｃ、177Ｌｕ、131Ｉ、90Ｙ、213Ｂｉ、211Ａｔ、213Ｂｉ、227Ｔｈ、若しくは212Ｐｂで標識したＨＥＲ３標的薬の有効量を、単独で、又は他の治療薬若しくは様式と併用して投与することによって、対象のＨＥＲ３陽性腫瘍などの固形がんを治療するための組成物及び方法を提供する。放射性標識ＨＥＲ３標的薬の有効量は、単回ボーラスで、又は合計して最大耐量に等しい分割用量で投与される最大耐量であり得る。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年１０月２２日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２１／５６２５９号、及び２０２１年９月３０日に出願されたその優先権出願の米国仮出願第６３／２５０，７２５号、及び２０２１年７月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／２２６，６９９号のそれぞれ；２０２０年１１月２５日に出願された米国仮特許出願第６３／１１８，１８１号；並びに２０２０年１１月２０日に出願された米国仮特許出願第６３／１１６，２２５号の優先権を主張するものであり、前述の出願はそれぞれ参照によりその全体が本明細書に援用される。
配列表
本願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に援用される。２０２１年１１月２２日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、ＡＴＮＭ－０１０ＰＣＴ＿ＳＬ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称で、サイズは１９１，１０７バイトである。
本願発明は、放射線治療法の分野に関する。
ＥｒｂＢ３／ＨＥＲ３は、チロシンキナーゼ受容体（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４）の赤芽球性がん遺伝子Ｂ（ＥｒｂＢ）ファミリーのメンバーであるＩ型膜貫通糖タンパク質である。ＨＥＲ３を介したシグナル伝達は、リガンド依存的又はリガンド非依存的に活性化することができる。リガンドがない状態では、ＨＥＲ３受容体分子は、通常、受容体二量体化を妨げる構造を有する単量体として細胞表面に発現する。この構造では、サブドメインＩＩの二量体化ループが、サブドメインＩＶのポケットと分子内接触する。ニューレグリン（ＮＲＧ）、例えばＮＲＧ１（ヘレグリン、ＨＲＧとしても知られる）又はＮＲＧ２などのＨＥＲ３リガンドが、細胞外領域のサブドメインＩ及びＩＩＩに結合すると、構造変化が起こってサブドメインＩＩの二量体化ループが露出し、受容体の二量体化とシグナル伝達が促進される。ＨＥＲ３における特定のがん関連変異は、サブドメインＩＩとＩＶとのこの相互作用、即ち、不活性な「閉じた」構造の形成に必要な相互作用を妨げ、それにより、リガンド結合がない状態で、二量体化ループの構成的提示、及びＨＥＲ３介在性シグナル伝達の活性化を引き起こす。
ＨＥＲ３を標的とする抗体を使用し、特定のがん細胞、特に特定の固形がんを標的とし得る。ＨＥＲ３は、乳がん、消化器がん、及び膵がんなどのいくつかのがん種で過剰発現する。ＨＥＲ２／ＨＥＲ３の発現と、これらのがんの非浸潤期から浸潤期への進行との相互関係が示されている。抗ＨＥＲ３抗体などの、ＨＥＲ３介在性シグナル伝達を阻害する薬剤は、従来の治療薬の使用では通常不十分であった、がん細胞に対する強固な免疫応答の構築を可能にし得る。
従って、ここに開示する本発明の目的の１つは、ＨＥＲ３陽性がんの治療用など、治療上有効な放射性標識ＨＥＲ３標的薬を提供することである。ここに開示する本発明の関連する目的は、そのような放射性標識ＨＥＲ３標的薬を、単独で、又は１つ若しくは複数の追加的な治療薬と併用して投与することを含む治療方法を提供することである。
本発明は、放射性同位体で標識した、ＨＥＲ３を標的とするモノクローナル抗体、ペプチド、又は小分子などのＨＥＲ３標的薬、並びに放射性標識ＨＥＲ３標的薬を用いて、ＨＥＲ３陽性（ＨＥＲ３発現）がんを診断及び／又は治療する方法を提供する。
本発明の特定の態様に従って、診断目的に有用な放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、111Ｉｎ、68Ｇａ、64Ｃｕ、89Ｚｒ、又は177Ｌｕなどの放射性同位体を含む抗ＨＥＲ３抗体、ペプチド、又は小分子であり得る。
特定の他の態様に従って、治療介入に有用な放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、以下のような放射性同位体を含む抗ＨＥＲ３抗体、ペプチド、又は小分子であり得る：131Ｉ、125Ｉ、123Ｉ、90Ｙ、177Ｌｕ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、89Ｓｒ、153Ｓｍ、32Ｐ、225Ａｃ、213Ｂｉ、213Ｐｏ、211Ａｔ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、223Ｒａ、227Ｔｈ、149Ｔｂ、137Ｃｓ、212Ｐｂ、又はこれらの組み合わせ。特定の好ましい態様に従って、放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、131Ｉ、90Ｙ、177Ｌｕ、225Ａｃ、213Ｂｉ、211Ａｔ、227Ｔｈ、又は212Ｐｂを含み得る。
特定の態様に従って、ＨＥＲ３陽性がんは固形腫瘍であり得る。
ここに開示する本発明の治療方法は、一般に、治療有効量の放射性標識ＨＥＲ３標的薬を患者に投与することを含む。特定の態様に従って、放射性標識ＨＥＲ３標的薬の有効量は最大耐量（ＭＴＤ）であってよく、又は分割用量であってよく、分割用量で投与される放射線の総量がＭＴＤとなる。
特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬の放射性標識部分と非放射性標識部分とを含むＨＥＲ３標的薬の組成物又は量が提供及び／又は使用される。このため、ＨＥＲ３標的薬の有効量は、１００ｍｇ未満、例えば５～６０ｍｇ又は５～４５ｍｇの総タンパク質投与量を含み得る。特定の態様に従って、総タンパク質投与量は、０．００１～３ｍｇ／ｋｇ対象体重、例えば０．００５～２ｍｇ／ｋｇ対象体重であり得る。特定の態様に従って、総タンパク質投与量は、２ｍｇ／ｋｇ未満、又は１ｍｇ／ｋｇ未満、又は０．５ｍｇ／ｋｇ未満、又は０．１ｍｇ／ｋｇ未満であり得る。総タンパク質投与量の一部は、記述するように放射性標識（即ち、放射性コンジュゲート）されており、放射性標識ＨＥＲ３標的薬の有効量は、選択される特定の放射性同位体に応じて異なり得る。治療介入に好ましい放射性同位体は、225Ａｃ、177Ｌｕ、131Ｉ、90Ｙ、213Ｂｉ、211Ａｔ、227Ｔｈ、又は212Ｐｂを含む。従ってＨＥＲ３標的薬は、放射性標識部分と非標識部分を含み得る。
特定の態様に従って、放射線量という意味でのＨＥＲ３標的薬の有効量、即ち、これらの放射性標識部分、例えば225Ａｃ抗ＨＥＲ３抗体、ペプチド、又は小分子の有効量は、０．１～２０μＣｉ／ｋｇ対象体重、例えば、０．１～１０μＣｉ／ｋｇ、又は０．１～５μＣｉ／ｋｇ対象体重、又は０．５～２０μＣｉ／ｋｇ、又は１～１０μＣｉ／ｋｇ対象体重の用量を含み得る。
特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬の有効量、即ち、これらの放射性標識部分、例えば225Ａｃ抗ＨＥＲ３抗体、ペプチド、又は小分子の有効量は、標的薬、即ち、本明細書に開示するもののいずれかのような全長抗体又は抗原結合性抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ2、ミニボディ、ナノボディ等）の構造に応じて異なり得る。例えば、ＨＥＲ３標的薬が、全長抗体である225Ａｃ抗ＨＥＲ３抗体を含む場合、用量は５μＣｉ／ｋｇ対象体重未満、例えば０．１～５μＣｉ／ｋｇ対象体重であり得る。代替的に、ＨＥＲ３標的薬が、フラグメントである225Ａｃ抗ＨＥＲ３抗体を含む場合、用量は５μＣｉ／ｋｇ対象体重超、例えば５～２０μＣｉ／ｋｇ対象体重であり得る。
特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬は、抗ＨＥＲ３抗体、例えばモノクローナル抗体又はこれらの抗原結合性フラグメント、例えばＩｇＧ又はこれらの抗原結合性フラグメント、例えば第一三共のパトリツマブ、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのセリバンツマブ（ＭＭ－１２１）、Ｒｏｃｈｅのルムレツズマブ、Ｎｏｖａｒｔｉｓのエルゲムツマブ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＧＳＫ２８４９３３０、Ｃｅｌｌｄｅｘ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓのＣＤＸ－３３７９、ＭｅｄｉＰｈａｒｍａのＥＶ２０及びＭＰ－ＲＭ－１、Ｉｓｕ Ａｂｘｉｓ Ｃｏ．のＩＳＵ１０４、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｔｅ．のＨＭＢＤ－００１（１０Ｄ１Ｆ）、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＲＥＧＮ１４００、並びに／又はＡＶＥＯ ＯｎｃｏｌｏｇｙのＡＶ－２０３によって認識されるＨＥＲ３のエピトープに結合するものである。特定の態様に従って、抗ＨＥＲ３抗体は、パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＡＶ－２０３、ＣＤＸ－３３７９、又はＧＳＫ２８４９３３０のうち１つ又は複数から選択される。
特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬は、治療期間にわたって、７、１０、１２、１４、２０、２４、２８、３５、及び４２日に１回投与からなる群から選択される投与スケジュールに従って投与してよく、治療期間中に少なくとも２回の投与を含む。
特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬は、治療期間の１日目と５、６、７、８、９、若しくは１０日目、又は治療期間の１日目と８日目など、２回の投与を含む投与スケジュールに従って投与し得る。
特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬は、対象固有の単回用量で、単回ボーラス又は注入として投与し得る。
特定の態様に従って、方法は、１つ又は複数の更なる治療薬、例えば、化学療法薬、小分子薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、抗骨髄腫薬、サイトカイン、又はこれらの組み合わせの投与を更に含み得る。例示的な化学療法薬は、少なくとも、放射性標識ＨＥＲ３標的薬と相乗効果を示し得る放射線増感剤、例えば、テモゾロミド、シスプラチン、及び／又はフルオロウラシルを含む。
特定の態様に従って、方法は、１つ又は複数の免疫チェックポイント治療薬の投与を更に含み得る。例示的な免疫チェックポイント治療薬は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ－３、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、ＰＤ－Ｌ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７－Ｌ、ＧＩＴＲ－Ｌ、ＣＤ２２６、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＧＡＬＳ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、又はこれらの任意の組み合わせに対する抗体を含む。特定の態様に従って、免疫チェックポイント治療薬は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＣＤ１３７、及びこれらの組み合わせに対する抗体からなる群から選択される免疫チェックポイントタンパク質に対する抗体を含み得る。
特定の態様に従って、免疫チェックポイント治療薬は、有効量で、例えば０．１～５０ｍｇ／ｋｇ患者体重、例えば０．１～５ｍｇ／ｋｇ又は５～３０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与し得る。
特定の態様に従って、方法は、１つ又は複数のＤＮＡ損傷応答阻害剤（ＤＤＲｉ）の投与を更に含み得る。例示的なＤＤＲｉとして、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼを標的とする１つ又は複数の抗体又は小分子（即ち、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ阻害剤又はＰＡＲＰｉ）がある。ＰＡＲＰｉに、例えば、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、又はこれらの任意の組み合わせがあり得る。特定の態様に従って、ＰＡＲＰｉは、０．１～１２００ｍｇ／日、例えば０．１００～６００ｍｇ／日又は０．２５～１ｍｇ／日を含む対象有効量で提供し得る。例示的な対象有効量は、経口で１日１回又は２回投与される、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、及び１０００ｍｇを含む。
別の例示的なＤＤＲｉに、毛細血管拡張性運動失調症変異（ＡＴＭ）、毛細血管拡張性運動失調症変異（Ａｔａｘｉａ ｔａｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ｍｕｔａｔｅｄ）及びＲａｄ３関連（ＡＴＲ）、又はＷｅｅ１の阻害剤がある。ＡＴＭの例示的な阻害剤は、ＫＵ－５５９３３、ＫＵ－５９４０３、ウォルトマンニン、ＣＰ４６６７２２、及びＫＵ－６００１９を含む。ＡＴＲの例示的な阻害剤は、少なくとも、シザンドリンＢ、ＮＵ６０２７、ＮＶＰ－ＢＥＡ２３５、ＶＥ－８２１、ＶＥ－８２２、ＡＺ２０、及びＡＺＤ６７３８を含む。Ｗｅｅ１の例示的な阻害剤は、ＡＺＤ－１７７５（即ち、アダボセルチブ）を含む。
特定の態様に従って、方法は、１つ又は複数のＣＤ４７遮断薬の投与を更に含み得る。ＣＤ４７遮断薬は、ＣＤ４７がＳＩＲＰαに結合するのを防ぐ、若しくはそれ以外の方法でＣＤ４７の免疫抑制活性をダウンレギュレートするモノクローナル抗体、ＳＩＲＰα－Ｆｃ融合タンパク質、又はその他の分子、例えば、マグロリマブ、レムゾパリマブ、ＡＯ－１７６、ＡＫ１１７、ＩＭＣ－００２、ＩＢＩ－１８８、ＩＢＩ－３２２、ＢＩ７６６０６３、ＺＬ－１２０１、ＡＸＬ１４８、ＲＲｘ－００１、ＥＳ００４、ＳＲＦ２３１、ＳＨＲ－１６０３、ＴＪＣ４、ＴＴＩ－６２１、若しくはＴＴＩ－６２２を含み得る。ＣＤ４７遮断薬の例示的な有効用量は、０．０５～５ｍｇ／ｋｇ患者体重を含む。ＣＤ４７遮断薬は、ＣＤ４７及び／又はＳＩＲＰαの発現を調節する薬剤、例えば、アンチセンス、ＲＮＡｉ、又はμＲＮＡアプローチなどの核酸アプローチも含み得る。例示的なＣＤ４７遮断薬は、ＭＢＴ－００１のような、ＣＤ４７の翻訳を阻止するホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）も含む。
特定の態様に従って、方法は、更なる治療薬の組み合わせの投与を更に含み得る。例示的な組み合わせに、様々ながん関連抗原に対する、少なくとも１つ若しくは複数のＤＤＲｉ、及び／又は１つ若しくは複数の免疫チェックポイント治療薬、及び／又は１つ若しくは複数のＣＤ４７遮断薬、及び／又は１つ若しくは複数の化学療法薬、及び／又は１つ若しくは複数の小分子抗がん剤、及び／又は１つ若しくは複数の標的薬がある。
特定の態様に従って、放射性標識ＨＥＲ３標的薬及び１つ又は複数の更なる治療薬は、同時又は逐次的に投与し得る。２つ以上の追加的な治療薬を投与する場合、この薬剤は、同時又は逐次的に投与し得る。
本発明の特定の態様に従って、放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、少なくとも１つの部分がＨＥＲ３を認識する多特異性標的薬、例えば多特異性抗体又は二特異性抗体であり得る。従って方法は、有効量の多特異性抗体を対象に投与することを含んでよく、多特異性抗体は以下を含む：ＨＥＲ３のエピトープに特異的に結合する第１の標的認識成分、及び第１の標的認識成分とは異なるＨＥＲ３のエピトープ、又は異なるがん関連抗原などの異なる抗原のエピトープに特異的に結合する第２の標的認識成分。特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬は、ＨＥＲ３の第１のエピトープ及び少なくともＨＥＲ３の第２のエピトープに対する、又はＨＥＲ３及び少なくとも第２の（異なる）抗原に対する多特異性抗体である。本発明による診断及び／又は治療用途のために放射性標識されていてよい例示的な多特異性抗体は、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＭＭ－１１１若しくはＭｅｒｕｓ Ｎ．Ｖ．のＭＣＬＡ－１２８などのＨＥＲ３／ＨＥＲ２に対する；若しくはＭｅｒｒｉｍａｃｋ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＭＭ－１４１（即ち、イスチラツマブ）などのＩＧＦ－１Ｒ／ＨＥＲ３に対する；若しくはＲｏｃｈｅのＭＥＨＤ７９４５Ａ（即ち、ドゥリゴツマブ）などのＥＧＦＲ／ＨＥＲ３に対する二特異性抗体、又はＺｙｎｇｅｎｉａ Ｉｎｃ．のセツキシマブベースの二特異性若しくは多特異性Ｚｙｂｏｄｙを含む。
特定の態様に従って、ＨＥＲ３に対する抗体などのＨＥＲ３標的薬と、１つ若しくは複数の異なるがん関連抗原を標的とする又はこれらに対する抗体などの１つ若しくは複数の更なる標的薬との混合物を含む組成物が提供され、ＨＥＲ３標的薬及びその他の標的薬（複数可）のうち１つ又は複数は、任意の組み合わせで放射性標識されていてよい、又はされていなくてよい。抗体混合物を含む例示的な抗体組成物に、少なくとも、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、及びＨＥＲ３に対する６つのモノクローナル抗体を有する、ＳｙｍｐｈｏｇｅｎのＳｙｍ０１３がある。一態様では、Ｓｙｍ０１３の抗体の１つ又は複数は、少なくとも１つのＨＥＲ３抗体と、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２に対する抗体のうちいずれも含まない又は１つ又は複数との任意の組み合わせで放射性標識し得る。
本発明の更なる特徴、利点、及び態様は、以下の詳細な説明、ある場合には図面、及び特許請求の範囲を考慮することにより示され得る、又は明らかになり得る。更に、前述の発明の概要及び以下の詳細な説明はいずれも例示的なものであり、請求項に係る発明の範囲を限定することなく更なる説明を提供することを意図していることが理解されよう。
本発明の様々な態様で具体化し得るＨＥＲ３モノクローナル抗体の重鎖及び軽鎖のＮ末端領域、相補性決定領域、及び可変領域のアミノ酸配列を示す図である。 本発明の様々な態様で具体化し得るＨＥＲ３モノクローナル抗体の、リーダー配列を含む及び含まない全長重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列を示す図である。 修飾がＨＥＲ３に対する免疫反応性に実質的に影響を及ぼさないことを実証する、未修飾抗ＨＥＲ３抗体及び非特異的抗体（ＩｇＧ）と比較したＡｃ２２５標識ＤＯＴＡ結合抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体の、ＥＬＩＳＡアッセイによる結合特性を示すグラフである。 ＨＥＲ３陽性ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞（ヒト肺腺がん、ＮＳＣＬＣ）及びＢｘＰＣ－３細胞（ヒト膵臓腺がん）への、225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣ、未修飾抗ＨＥＲ３ ｍＡｂ、非特異的抗体対照（ＩｇＧ）、及び二次抗体のみの対照の結合を調べるフローサイトメトリーアッセイの結果を示すグラフである。 ＨＥＲ３陽性細胞株ＮＣＩ－Ｈ１９７５に対する225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣのｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性効果を放射線量の関数として示すグラフである。 225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣがＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞中の細胞表面カルレティキュリン（ＣＲＴ）をアップレギュレートすることを示すグラフである。 225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣがＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞上のＣＤ４７をアップレギュレートすることを示すグラフである。 225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣと抗ＣＤ４７遮断抗体の併用が、いずれかの治療単独と比べてＢｘＰＣ－３細胞の貪食作用を増強したことを実証する貪食作用アッセイの結果を示すグラフである。 225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣと抗ＣＤ４７遮断抗体の併用が、いずれかの治療単独と比べてＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞の貪食作用を増強したことを実証する貪食作用アッセイの結果を示すグラフである。 様々な放射線量の、及び抗ＣＤ４７遮断抗体と併用した、225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣの、ヒト腫瘍（ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞）マウス異種移植モデルにおける腫瘍増殖に対する効果を示すグラフである。 図８に記載する実験の対象における経時的な体重を示すグラフである。 図８に記載する実験の実験対象群における経時的な生存率を示すグラフである。 ＨＥＲ２陽性ＳＫ－ＯＶ３ヒト卵巣がん細胞株を用いた、ＮＧＳマウス異種移植モデルにおける、ビヒクル（対照）、ＣＤ４７遮断抗体マグロリマブ単独、225Ａｃトラスツズマブ単独、及びマグロリマブと225Ａｃトラスツズマブの併用の、腫瘍増殖に対する効果を比較したグラフである。 ＳＫ－ＯＶ３ヒト卵巣がん細胞株を用いた、ＮＧＳマウス異種移植モデルにおける、ビヒクル（対照）、マグロリマブ単独、177Ｌｕトラスツズマブ単独、及びマグロリマブと177Ｌｕトラスツズマブの併用の、腫瘍増殖に対する効果を比較したグラフである。
一態様では、ここに開示する本発明は、ＨＥＲ３を発現するがん、即ちＨＥＲ３陽性がんを治療するための組成物及び方法を提供する。本態様は、一般に、ヒト患者などの治療を必要とする哺乳類対象に、有効量の放射性標識ＨＥＲ３標的薬、例えば、ＨＥＲ３を標的とする放射性標識抗体、ペプチド、又は小分子を、単独で、又は１つ若しくは複数の追加的な治療薬及び／若しくは治療様式／治療と併用して投与することを含む。
使用し得る追加的な治療薬及び治療様式は、例えば、少なくとも１つ若しくは複数の免疫チェックポイント治療薬、及び／又はＤＮＡ損傷応答経路（即ち、ＤＮＡ損傷応答阻害剤（ＤＤＲｉ）、例えば、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ、即ちＰＡＲＰｉに対する１つ若しくは複数の薬剤）の構成要素の１つ若しくは複数の阻害剤、及び／又は１つ若しくは複数のＣＤ４７／ＳＩＲＰα軸遮断剤、及び／又は放射線増感剤などの１つ若しくは複数の化学療法薬、及び／又はチロシンキナーゼ阻害剤などの１つ若しくは複数の小分子抗腫瘍薬、及び／又は様々な抗原に対する１つ若しくは複数の標的薬を含む。
ここに開示する本発明は、更に、対象においてＨＥＲ３陽性がんを特定、イメージング、及び／又は診断する方法を提供する。ここに開示する本発明は、対象においてＨＥＲ３陽性がんを特定、イメージング、及び／又は診断した後に、本明細書に開示する方法のいずれかに従って、これらの対象を治療する方法を更に提供する。
定義と略語
単数形「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」等は、文脈上明白に別段の定めがない限り、複数形の参照を含む。従って、例えば、「ａｎ」ａｎｔｉｂｏｄｙ（抗体）の参照は、１つの抗体と複数の異なる抗体の両方を含む。
本明細書及び特許請求の範囲で使用する語「含む」及び語「含む」の形態、並びに語「包含する」及び語「包含する」の形態は、言及するもの以外の要素の包含を制限するものではない。更に、本開示全体を通して、これらの様々な態様又は要素を、「包含する」又は「含む」という観点から説明するが、「から本質的になる」又は「からなる」という観点から説明されるこれらの対応する態様又は要素も同様に開示される。例えば、本発明の特定の態様が、放射性標識標的薬を投与することを「包含する」又は「含む」方法の観点から説明されると同時に、代わりに放射性標識標的薬を投与すること「から本質的になる」又は「からなる」と説明される対応する方法も、前記態様の範囲内にあり、本開示によって開示される。
本開示において、数字表示又は数値に関連して、例えば、温度、時間、量、及び濃度の記述において、範囲の記述も含めて使用する場合の用語「約」は、±１０％の変動、及びより大きな変動内で、数字表示又は数値の±５％又は±１％の変動を示す。
抗体、抗体フラグメント、Ｆａｂフラグメント、又はアプタマーなどの標的薬の関連で本明細書で使用する「投与する」は、抗体送達に好適な任意の既知の方法により薬剤を対象の体に送達することを意味する。投与の具体的な方式は、静脈内、経皮、皮下、腹腔内、髄腔内、及び腫瘍内投与を非限定的に含む。抗体の例示的な投与方法は、実質的に国際公開第２０１６／１８７５１４号に記載のものであってよく、同文献は参照により本明細書に援用される。
更に、本発明において抗体は、例えば、１つ又は複数の、日常的に使用され、薬学的に許容される担体及び賦形剤を用いて処方し得る。そのような担体及び賦形剤は、当業者によく知られている。例えば、注射剤送達系は、溶液、懸濁液、ゲル、微粒子、及び高分子注射剤を含み、溶解性改変剤（例えば、エタノール、プロピレングリコール、及びスクロース）及びポリマー（例えば、ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｙｌａｃｔｏｎｅ）及びＰＬＧＡ）などの賦形剤を含むことができる。
本明細書で使用する用語「抗体」は、以下を非限定的に含む：（ａ）２つの重鎖及び２つの軽鎖を含み、抗原を認識する免疫グロブリン分子；（ｂ）ポリクローナル及びモノクローナル免疫グロブリン分子；（ｃ）これらの一価及び二価フラグメント、例えば、Ｆａｂ、ｄｉ－Ｆａｂ、ｓｃＦｖｓ、二重特異性抗体、ミニボディ、及びナノボディ（ｓｄＡｂ）；（ｄ）自然発生抗体及び非自然発生抗体、例えば、完全合成抗体、ＩｇＧ－Ｆｃ－ｓｉｌｅｎｔ、及びキメラ；並びに（ｅ）これらの二重特異性及び多特異性形態。免疫グロブリン分子は、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧ、及びＩｇＭを含むがこれらに限定されない、一般に既知のクラスのいずれかに由来し得る。ＩｇＧのサブクラスも当業者によく知られており、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含むがこれらに限定されない。各鎖のＮ末端は、主に抗原認識に関与する約１００～１１０個以上のアミノ酸の「可変領域」を決定する。可変軽鎖（ＶＬ）及び可変重鎖（ＶＨ）という用語は、それぞれ軽鎖及び重鎖のこれらの領域を指す。抗体は、ヒト、ヒト化、又は非ヒト抗体であり得る。ここに開示する本発明の特定の態様で、「抗体」に言及する、又は「抗体」と記述する場合、明示的に別段の表記がない限り、本明細書に開示する全長抗体又はこれらのフラグメントのいずれかを指すものと想定される。
「ヒト化」抗体は、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分、又は全てが、ヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置き換えられた抗体を指す。抗体のヒト化形態の一実施形態では、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分、又は全てが、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸で置き換えられているのに対し、１つ又は複数のＣＤＲ領域内のアミノ酸の一部、大部分、又は全てが未変化である。アミノ酸のわずかな追加、削除、挿入、置換、又は修飾は、これらが、特定の抗原に結合する抗体の能力を損なわない限りにおいて許容される。「ヒト化」抗体は、元の抗体と同様の抗原特異性を保持する。
「キメラ抗体」は、例えば、可変領域がマウス抗体に由来し、定常領域がヒト抗体に由来する抗体など、可変領域が１つの種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体を指す。
「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」は、全体で、自然免疫グロブリン結合部位の可変領域の結合親和性及び特異性を決定するアミノ酸配列を指す。抗体の軽鎖及び重鎖それぞれに３つのＣＤＲが存在する。
「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」は、ＣＤＲ間に介在する、通常は保存されたアミノ酸配列を指し、ＣＤＲ間の足場として機能する。
「定常領域」は、抗体のクラスが変化しない抗体分子の一部分を指し、軽鎖及び重鎖のタイプによって定義される。例えば、軽鎖定常領域はκ鎖又はλ鎖のタイプであり得、重鎖定常領域は、５つの鎖のアイソタイプ：α、δ、ε、γ、又はμのうちの１つであり得る。この定常領域は、一般に、抗体が示すエフェクター機能を付与できる。様々なサブクラスの重鎖（重鎖のＩｇＧサブクラスなど）は、異なるエフェクター機能を主に担っている。
本明細書で使用するＨＥＲ３標的薬は、例えば、高い免疫反応性を有する、ヒトＨＥＲ３などのＨＥＲ３の任意の利用可能なエピトープに結合する、本明細書で定義する抗体、例えば、全長抗体、ミニボディ、又はナノボディであり得る。
本明細書で使用する「免疫反応性」は、特異的抗原を認識し、これに結合する免疫グロブリンの能力の程度を指す。「特異結合」又は「特異的に結合する」又は「結合する」は、例えば、ヒト患者などの哺乳類対象の体内といった適切な状況の中で、抗体が、他の抗原よりも高い親和性で抗原又は抗原内のエピトープに結合することを指す。本発明の様々な態様において具体化又は使用し得る抗体は、例えば、約１×１０-8Ｍ以下、例えば、約１×１０-9Ｍ以下、約１×１０-10Ｍ以下、約１×１０-11Ｍ以下、又は約１×１０-12Ｍ以下の平衡解離定数（ＫD）で、通常は、非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）に結合するＫDの少なくとも１００分の１のＫDで抗原又は抗原内のエピトープに結合する。解離定数は標準的な手順を用いて測定し得る。しかし、抗原又は抗原内のエピトープに特異的に結合する抗体は、他の関連抗原と、例えば、ヒト又はサル、例えば、Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ（カニクイザル、ｃｙｎｏ）、Ｐａｎ ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓ（チンパンジー、ｃｈｉｍｐ）、若しくはＣａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｊａｃｃｈｕｓ（コモンマーモセット、ｍａｒｍｏｓｅｔ）などの他の種（相同体）の同じ抗原と交差反応性を示し得る。
「エピトープ」は、抗体、抗体フラグメント、Ｆａｂフラグメント、又はアプタマーなどの標的薬が認識し、且つ結合することが可能な標的分子の部位（例えば、抗原の少なくとも一部）を指す。例えば、タンパク質抗原でこれは、抗体が結合するタンパク質（即ち、アミノ酸、特にこれらの側鎖）の領域を指してよい。重複エピトープは、少なくとも１～５個の一般的なアミノ酸残基を含む。抗体のエピトープを特定する方法は当業者に知られており、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｅｄ Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｌａｎｅ（１９８８）に記載のものを含む。
本明細書で開示する放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、ＨＥＲ３陽性の、即ち、ＨＥＲ３を発現する固形腫瘍などのがん又は前がん状態を治療するために使用し得る。「ＨＥＲ３陽性」又は「ＨＥＲ３発現」は、患者内、例えば腫瘍内のがん細胞の少なくとも一部が、ＨＥＲ３を発現又は過剰発現していることを意味する。
本明細書で使用する用語「増殖性疾患」及び「がん」は同じ意味で使用してよく、固形がん（例えば、腫瘍）及び前がん性増殖性疾患を非限定的に含み得る。本発明の様々な態様によって治療してよく、且つＨＥＲ３陽性であり得る「固形がん」は、骨がん、膵がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚又は眼球内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、精巣がん、子宮体がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、小児腫瘍、膀胱がん、腎臓又は尿管のがん、腎盂がん、中枢神経系新生物（ＣＮＳ）、中枢神経系原発リンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、アスベストによるものなど環境誘発性がんを非限定的に含む。そのようながんは、転移性又は非転移性であり得る。
特定の態様に従って、本発明の様々な態様によって治療してよく、且つＨＥＲ３陽性であり得る固形がんは、タモキシフェン感受性乳がん、タモキシフェン抵抗性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん、若しくはトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）などの乳がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、メラノーマなどの皮膚がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、精巣がん、食道がん、細気管支肺胞がん、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）などの前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸部類上皮がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）若しくは胆管がんなどの肝がん、膵がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）などの肺がん、腎がん、頭頸部扁平上皮がんなどの頭頸部がん、がん腫、肉腫、又はこれらの任意の組み合わせであり得る。そのようながんは、転移性又は非転移性であり得る。
特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬は、放射性同位体／放射性核種で標識し得る。本明細書で使用する「放射性同位体」及び「放射性核種」は、α放射同位体、β放射同位体、及び／又はγ放射同位体である可能性がある。ＨＥＲ３標的薬などの標的薬を標識するのに使用し得る例示的な放射性核種に以下がある：131Ｉ、125Ｉ、123Ｉ、90Ｙ、177Ｌｕ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、89Ｓｒ、153Ｓｍ、32Ｐ、225Ａｃ、213Ｂｉ、213Ｐｏ、211Ａｔ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、223Ｒａ、227Ｔｈ、149Ｔｂ、137Ｃｓ、212Ｐｂ、103Ｐｄ、134Ｃｅ、43Ｓｃ、44Ｓｃ、47Ｓｃ、55Ｃｏ、60Ｃｕ、61Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、66Ｇａ、67Ｇａ、68Ｇａ、82Ｒｂ、86Ｙ、87Ｙ、89Ｚｒ、97Ｒｕ、105Ｒｈ、109Ｐｄ、111Ｉｎ、117mＳｎ、149Ｐｍ、149Ｔｂ、153Ｓｍ、177Ｌｕ、199Ａｕ、201Ｔｌ、及び203Ｐｂ。抗体又は抗体フラグメントなどのタンパク質に放射性同位体を付加する（即ち、タンパク質に放射性同位体で「標識する」）方法は当技術分野でよく知られている。標識するための特定の組成物及び方法は、例えば、国際公開第２０１７／１５５９３７号、並びに２０１９年１２月９日に出願された米国仮特許出願第６３／０４２，６５１号、及び２０２０年１１月３０日に出願された「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒａｄｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」という名称の米国仮特許出願第６３／１１９，０９３号に記載されており、いずれの文献も参照により本明細書に援用される。１つ又は複数のシステイン残基、例えばペプチド、タンパク質、抗体、及びタンパク質抗体模倣物を含むＨＥＲ３標的薬などの標的薬は、例えば、放射性核種標識に関する「Ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｓｉｔｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」という名称の米国特許第１１，０００，６０４号明細書に開示されている、キレート剤を含有する、例えばＤＯＴＡを含有する安定したリンカーのいずれかに化学的にコンジュゲートし得る。
特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬は、225Ａｃで放射性標識されている（「225Ａｃ標識」）抗体、ペプチド、又は小分子であってよく、有効量は、例えば５０．０μＣｉ／ｋｇ以下であり得る（即ち、対象に投与される225Ａｃの量は、対象の体重１ｋｇ当たり５０．０μＣｉ未満の放射線量を送達する）。特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬が225Ａｃで標識されている場合、有効量は、５０μＣｉ／ｋｇ、４０μＣｉ／ｋｇ、３０μＣｉ／ｋｇ、２０μＣｉ／ｋｇ、１０μＣｉ／ｋｇ、５μＣｉ／ｋｇ、４μＣｉ／ｋｇ、３μＣｉ／ｋｇ、２μＣｉ／ｋｇ、１μＣｉ／ｋｇ、又は０．５μＣｉ／ｋｇ未満である。特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬が225Ａｃで標識されている場合、有効量は、少なくとも０．０５μＣｉ／ｋｇ、又は０．１μＣｉ／ｋｇ、０．２μＣｉ／ｋｇ、０．３μＣｉ／ｋｇ、０．４μＣｉ／ｋｇ、０．５μＣｉ／ｋｇ、１μＣｉ／ｋｇ、２μＣｉ／ｋｇ、３μＣｉ／ｋｇ、４μＣｉ／ｋｇ、５μＣｉ／ｋｇ、６μＣｉ／ｋｇ、７μＣｉ／ｋｇ、８μＣｉ／ｋｇ、９μＣｉ／ｋｇ、１０μＣｉ／ｋｇ、１２μＣｉ／ｋｇ、１４μＣｉ／ｋｇ、１５μＣｉ／ｋｇ、１６μＣｉ／ｋｇ、１８μＣｉ／ｋｇ、２０μＣｉ／ｋｇ、３０μＣｉ／ｋｇ、又は４０μＣｉ／ｋｇである。特定の態様に従って、225Ａｃ標識抗体は、本明細書に記載する上限と下限の任意の組み合わせを含む用量、例えば、少なくとも０．１～５μＣｉ／ｋｇ以下、又は少なくとも５～２０μＣｉ／ｋｇ以下で投与し得る。
特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬は、225Ａｃで放射性標識されている抗体、ペプチド、又は小分子であってよく、有効量は、２ｍＣｉ以下であり得る（即ち、225Ａｃは体重に基づかない用量で対象に投与される）。特定の態様に従って、225Ａｃ標識ＨＥＲ３標的薬の有効用量は、１ｍＣｉ未満、例えば、０．９ｍＣｉ、０．８ｍＣｉ、０．７ｍＣｉ、０．６ｍＣｉ、０．５ｍＣｉ、０．４ｍＣｉ、０．３ｍＣｉ、０．２ｍＣｉ、０．１ｍＣｉ、９０μＣｉ、８０μＣｉ、７０μＣｉ、６０μＣｉ、５０μＣｉ、４０μＣｉ、３０μＣｉ、２０μＣｉ、１０μＣｉ、又は５μＣｉであり得る。225Ａｃ標識ＨＥＲ３標的薬の有効量は、少なくとも２μＣｉ、例えば、少なくとも５μＣｉ、１０μＣｉ、２０μＣｉ、３０μＣｉ、４０μＣｉ、５０μＣｉ、６０μＣｉ、７０μＣｉ、８０μＣｉ、９０μＣｉ、１００μＣｉ、２００μＣｉ、３００μＣｉ、４００μＣｉ、５００μＣｉ、６００μＣｉ、７００μＣｉ、８００μＣｉ、９００μＣｉ、１ｍＣｉ、１．１ｍＣｉ、１．２ｍＣｉ、１．３ｍＣｉ、１．４ｍＣｉ、又は１．５ｍＣｉであり得る。特定の態様に従って、225Ａｃ標識ＨＥＲ３標的薬は、本明細書に記載する上限と下限の任意の組み合わせを含む用量、例えば、少なくとも２μＣｉ～１ｍＣｉ以下、又は少なくとも２～２５０μＣｉ以下、又は７５～４００μＣｉ以下で投与し得る。
特定の態様に従って、225Ａｃ標識ＨＥＲ３標的薬は、１２Ｇｙ未満、又は８Ｇｙ未満、又は６Ｇｙ未満、又は４Ｇｙ未満、又は２Ｇｙ未満、例えば２～８Ｇｙの線量を対象に、例えば主に標的固形腫瘍に送達する単回用量を含む。
特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬は、177Ｌｕで放射性標識されている（「177Ｌｕ標識」）抗体、ペプチド、又は小分子であってよく、有効量は、例えば１ｍＣｉ／ｋｇ未満であり得る（即ち、対象に投与される177Ｌｕ標識標的薬の量は、対象の体重１ｋｇ当たり１０００μＣｉ未満の放射線量を送達する）。特定の態様に従って、抗体が177Ｌｕで標識されている場合、有効量は、９００μＣｉ／ｋｇ、８００μＣｉ／ｋｇ、７００μＣｉ／ｋｇ、６００μＣｉ／ｋｇ、５００μＣｉ／ｋｇ、４００μＣｉ／ｋｇ、３００μＣｉ／ｋｇ、２００μＣｉ／ｋｇ、１５０μＣｉ／ｋｇ、１００μＣｉ／ｋｇ、８０μＣｉ／ｋｇ、６０μＣｉ／ｋｇ、５０μＣｉ／ｋｇ、４０μＣｉ／ｋｇ、３０μＣｉ／ｋｇ、２０μＣｉ／ｋｇ、１０μＣｉ／ｋｇ、５μＣｉ／ｋｇ、又は１μＣｉ／ｋｇ未満である。特定の態様に従って、177Ｌｕ標識抗体の有効量は、少なくとも１μＣｉ／ｋｇ、２．５μＣｉ／ｋｇ、５μＣｉ／ｋｇ、１０μＣｉ／ｋｇ、２０μＣｉ／ｋｇ、３０μＣｉ／ｋｇ、４０μＣｉ／ｋｇ、５０μＣｉ／ｋｇ、６０μＣｉ／ｋｇ、７０μＣｉ／ｋｇ、８０μＣｉ／ｋｇ、９０μＣｉ／ｋｇ、１００μＣｉ／ｋｇ、１５０μＣｉ／ｋｇ、２００μＣｉ／ｋｇ、２５０μＣｉ／ｋｇ、３００μＣｉ／ｋｇ、３５０μＣｉ／ｋｇ、４００μＣｉ／ｋｇ、又は４５０μＣｉ／ｋｇである。特定の態様に従って、177Ｌｕ標識抗体は、本明細書に記載する上限と下限の任意の組み合わせを含む用量、例えば、少なくとも５ｍＣｉ／ｋｇ～５０μＣｉ／ｋｇ以下、又は少なくとも５０ｍＣｉ／ｋｇ～５００μＣｉ／ｋｇ以下で投与し得る。
特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬は、177Ｌｕで標識されている抗体であってよく、有効量は、４５ｍＣｉ未満、例えば、４０ｍＣｉ、３０ｍＣｉ、２０ｍＣｉ、１０ｍＣｉ、５ｍＣｉ、３．０ｍＣｉ、２．０ｍＣｉ、１．０ｍＣｉ、８００μＣｉ、６００μＣｉ、４００μＣｉ、２００μＣｉ、１００μＣｉ、又は５０μＣｉ未満であり得る。177Ｌｕ標識ＨＥＲ３標的薬の有効量は、少なくとも１０μＣｉ、例えば、少なくとも２５μＣｉ、５０μＣｉ、１００μＣｉ、２００μＣｉ、３００μＣｉ、４００μＣｉ、５００μＣｉ、６００μＣｉ、７００μＣｉ、８００μＣｉ、９００μＣｉ、１ｍＣｉ、２ｍＣｉ、３ｍＣｉ、４ｍＣｉ、５ｍＣｉ、１０ｍＣｉ、１５ｍＣｉ、２０ｍＣｉ、２５ｍＣｉ、３０ｍＣｉであり得る。特定の態様に従って、177Ｌｕ標識抗体は、本明細書に記載する上限と下限の任意の組み合わせを含む用量、例えば、少なくとも１０～３０ｍＣｉ以下、又は少なくとも１００μＣｉ～３ｍＣｉ以下、又は３～３０ｍＣｉ以下で投与し得る。
特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬は、131Ｉで放射性標識されている（「131Ｉ標識」）抗体、ペプチド、又は小分子であってよく、有効量は、例えば１２００ｍＣｉ未満であり得る（即ち、対象に投与される131Ｉの量は、体重に基づかない用量で１２００ｍＣｉ未満の全身放射線量を送達する）。特定の態様に従って、131Ｉ標識標的薬の有効量は、１１００ｍＣｉ未満、１０００ｍＣｉ未満、９００ｍＣｉ未満、８００ｍＣｉ未満、７００ｍＣｉ未満、６００ｍＣｉ未満、５００ｍＣｉ未満、４００ｍＣｉ未満、３００ｍＣｉ未満、２００ｍＣｉ未満、１５０ｍＣｉ、又は１００ｍＣｉ未満であり得る。特定の態様に従って、131Ｉ標識標的薬の有効量は、２００ｍＣｉ未満、例えば、１９０ｍＣｉ、１８０ｍＣｉ、１７０ｍＣｉ、１６０ｍＣｉ、１５０ｍＣｉ、１４０ｍＣｉ、１３０ｍＣｉ、１２０ｍＣｉ、１１０ｍＣｉ、１００ｍＣｉ、９０ｍＣｉ、８０ｍＣｉ、７０ｍＣｉ、６０ｍＣｉ、又は５０ｍＣｉ未満であり得る。特定の態様に従って、131Ｉ標識標的薬の有効量は、少なくとも１ｍＣｉ、例えば、少なくとも２ｍＣｉ、３ｍＣｉ、４ｍＣｉ、５ｍＣｉ、６ｍＣｉ、７ｍＣｉ、８ｍＣｉ、９ｍＣｉ、１０ｍＣｉ、２０ｍＣｉ、３０ｍＣｉ、４０ｍＣｉ、５０ｍＣｉ、６０ｍＣｉ、７０ｍＣｉ、８０ｍＣｉ、９０ｍＣｉ、１００ｍＣｉ、１１０ｍＣｉ、１２０ｍＣｉ、１３０ｍＣｉ、１４０ｍＣｉ、１５０ｍＣｉ、１６０ｍＣｉ、１７０ｍＣｉ、１８０ｍＣｉ、１９０ｍＣｉ、２００ｍＣｉ、２５０ｍＣｉ、３００ｍＣｉ、３５０ｍＣｉ、４００ｍＣｉ、４５０ｍＣｉ、５００ｍＣｉであり得る。特定の態様に従って、131Ｉ標識標的薬は、本明細書に記載する上限と下限の任意の組み合わせを含む用量、例えば、少なくとも１～１００ｍＣｉ以下、又は少なくとも１０～２００ｍＣｉ以下で投与し得る。
選択した放射性核種を本明細書で詳細に開示するが、本明細書に開示するものなど任意のものを、本明細書に開示する放射性標識ＨＥＲ３標的薬などの標的薬を放射性標識するために使用し得る。
本明細書で使用するＨＥＲ３標的薬を含む組成物は、放射性核種標識部分と非標識部分の両方を含む「患者別の組成物」を含む。本発明の特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬が放射性同位体で標識されている場合、患者に投与される標的薬（抗体、抗体フラグメント等）の大部分は非標識標的薬からなり、放射性標識標的薬は一部であり得る。標識標的薬と非標識標的薬の比率は、既知の方法を用いて調節できる。本発明の特定の態様に従って、患者別の組成物は、ＨＥＲ３標的薬の標識部分と非標識部分の比率が約０．０１：１０～１：１、例えば０．１：１０～１：１のＨＥＲ３標的薬を含み得る。
本発明の特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬は、１００ｍｇ以下、例えば６０ｍｇ以下、例えば５～４５ｍｇの総タンパク質若しくはペプチド量で、又は０．００１～３．０ｍｇ／ｋｇ患者体重、例えば、０．００５～２．０ｍｇ／ｋｇ患者体重、若しくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ患者体重、若しくは０．１～０．６ｍｇ／ｋｇ患者体重、若しくは０．３ｍｇ／ｋｇ患者体重、若しくは０．４ｍｇ／ｋｇ患者体重、若しくは０．５ｍｇ／ｋｇ患者体重、若しくは０．６ｍｇ／ｋｇ患者体重の総タンパク質量で提供され得る。
抗体などの標的薬の放射性標識部分と非標識部分との本発明による組み合わせにより、組成物を特定の患者に合わせることが可能となり、抗体などの標的薬の放射線量とタンパク質投与量のそれぞれを、患者固有のパラメーターの少なくとも１つに基づいて、その患者に対し個別化する。このように、組成物の各バイアルを特定の患者向けに作成してよく、バイアルの内容物全体が単回投与でその患者に送達される。治療レジメンで複数回投与が指示されている場合、各用量は、「単回用量」として患者に投与（即ち、バイアルの全内容物を一度に投与）されるバイアルに、患者固有の用量として処方し得る。それ以降の用量は、レジメンの各用量が患者固有の用量として、単回投与容器に充填されるように同様の方法で処方し得る。そのような組成物の利点の１つは、医療従事者による廃棄や処理、例えば、患者に必要な用量を得るための希釈といった処置が必要となるような放射性薬剤の残存がないことである。単回投与容器で提供する場合、容器は、患者に注入するための輸液チューブセットに一列に配置するだけでよい。更に、容量を標準化できるため、医療過誤（即ち、１回の注入で組成物の全量投与が可能であるが故の誤った用量の投与）の可能性が大幅に減少する。
従って、特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬は、特定の患者に合わせ得る単回投与の組成物として提供してよく、組成物中の放射性標識及び非標識ＨＥＲ３標的薬の量は、国際公開第２０１６／１８７５１４号及び米国特許第１０，７３６，９７５号明細書に記載されているように、患者の体重、年齢、性別、病状、及び／又は健康状態のうち１つ又は複数によって異なり得る。特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬は、複数回投与の治療薬として提供してよく、治療レジメンにおける各用量は、患者別の組成物として提供される。患者別の組成物は、放射性標識及び非標識ＨＥＲ３標的薬を含み、それぞれの量は、患者の体重、年齢、性別、病状、及び／又は健康状態のいずれか又は複数によって異なる。
本明細書で使用する用語「対象」及び「患者」は置き換え可能であり、哺乳類、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウサギ、ブタ、ラット、及びマウスを非限定的に含む。対象がヒトの場合、対象の年齢は問わない。例えば、対象は、６０歳以上、６５歳以上、７０歳以上、７５歳以上、８０歳以上、８５歳以上、又は９０歳以上であってよい。代替的に、対象は、５０歳以下、４５歳以下、４０歳以下、３５歳以下、３０歳以下、２５歳以下、又は２０歳以下であってよい。がんを患うヒト対象の場合、対象は、新たに診断された、若しくは再燃した、及び／又は難治性である、若しくは寛解中であり得る。
本明細書で使用する、がんを患う対象を「治療すること」は、（ｉ）がんの進行を遅らせる、止める、若しくは逆行させること、（ｉｉ）がんの症状の進行を遅らせる、止める、若しくは逆行させること、（ｉｉｉ）がんの再発の可能性を低下させること、及び／又は（ｉｖ）がんの症状が再発する可能性を低下させること、を非限定的に含むものとする。特定の好ましい態様に従って、がんを患う対象を治療することは、（ｉ）がんの進行を、理想的にはがんを除去するところまで逆行させること、及び／又は（ｉｉ）がんの症状の進行を、理想的には症状を除去するところまで逆行させること、及び／又は（ｉｉｉ）再燃の可能性を低下させる、若しくは排除すること（即ち、理想的には、残っているがん細胞の破壊をもたらすコンソリデーション）を意味する。
本発明の文脈における「化学療法薬」は、増殖細胞を阻害する又は死滅させる化合物で、且つがんの治療において使用できる、又は使用を承認されている化合物を意味するものとする。例示的な化学療法薬に、細胞核分裂又は細胞原形質分裂のレベルで細胞分裂を阻止する、妨害する、中断させる、又は遅延させる細胞増殖抑制剤がある。そのような薬剤、例えば、タキサン、特にドセタキセル又はパクリタキセル、並びにエポチロン、特にエポチロンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＦは、微小管を安定化し得る、又はビンカアルカロイド、特にビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、及びビノレルビン等は、微小管を不安定化し得る。例示的な化学療法薬に、放射性標識ＨＥＲ３と相乗効果を示し得る、テモゾロミド、シスプラチン、及び／又はフルオロウラシルなどの放射線増感剤もある。
「治療有効量」又は「有効量」は、所望の治療結果を達成するのに必要な投与量及び期間での有効な量を指す。治療有効量は、個体の病状、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体において所望の反応を引き起こす治療薬又は治療薬の組み合わせの能力に応じて変化し得る。有効な治療薬又は治療薬の組み合わせの例示的な指標に、例えば、患者の健康の増進、腫瘍量の減少、腫瘍増殖の停止若しくは減速、及び／又は体内の他の場所へのがん細胞の転移がないがある。特定の態様に従って、「治療有効量」又は「有効量」は、単独で、又は他の薬剤及び／若しくは治療様式と組み合わせて、若しくは共に使用すると、ＨＥＲ３を発現する細胞を枯渇させ得る、若しくはこれらの全体数を減少させ得る、及び／又はＨＥＲ３を発現する細胞の増殖を阻害し得る放射性標識ＨＥＲ３標的薬の量を指す。
ＨＥＲ３を発現する細胞に関して本明細書で使用する「枯渇させる」は、ＨＥＲ３を発現又は過剰発現する少なくとも１種類の細胞（例えば、固形腫瘍中の、又は対象の血液中で循環するＨＥＲ３陽性細胞）集団の減少させることを意味するものとする。本発明の特定の態様に従って、減少は、対象の血液中又は固形腫瘍などの組織生検中のＨＥＲ３陽性細胞の数を、ＨＥＲ３標的薬を用いた治療開始前後に比較することで決定する。従って、例として、対象のＨＥＲ３陽性細胞は、細胞集団が、例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９９％減少した場合、枯渇したと見なし得る。
「増殖を阻害する」は、治療薬又は治療薬の組み合わせと接触させた場合に、その治療薬又は治療薬の組み合わせがない場合の同じ細胞又は組織の増殖の減少又は遅延と比べて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏでの悪性細胞又は組織（例えば、腫瘍）の増殖における測定可能な減少又は遅延を指す。ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏでの悪性細胞又は組織の増殖の阻害は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％であり得る。
用語「免疫チェックポイント治療薬」は、がん細胞に対する免疫応答の促進において、プラス又はマイナスの方向に免疫チェックポイントタンパク質の機能を調節することが可能な分子を指す。用語「免疫チェックポイント」は、正常な生理的条件下において、無制御の免疫反応を阻止し、それにより自己免疫寛容の維持及び／又は組織防御を行う、免疫経路に直接又は間接的に関与するタンパク質を指す。
本発明の文脈において、免疫チェックポイント治療薬は、抑制性免疫チェックポイント（アンタゴニスト）の機能を少なくとも部分的にダウンレギュレートする、及び／又は刺激性免疫チェックポイント（アゴニスト）の機能を少なくとも部分的にアップレギュレートすることが可能な抗体などの治療薬を包含する。例として、免疫チェックポイント治療薬は、特定のがんでアップレギュレートされる可能性がある免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）に対する抗体を指してよく、従って、ＩＣＩの機能を阻害する可能性がある。
用語「ＤＤＲｉ」は、ＤＮＡ損傷応答経路タンパク質の阻害剤を指し、その一例がＰＡＲＰｉである。用語「ＰＡＲＰｉ」は、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼの阻害剤を指す。本発明の文脈において、ＰＡＲＰｉという用語は、抗体、ペプチド、又は小分子など、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼに結合し、これらの機能を阻害する分子を包含する。
用語「ＣＤ４７遮断薬」は、ＣＤ４７がＳＩＲＰαに結合するのを防ぐ薬剤、例えば、ＣＤ４７若しくはＳＩＲＰαのいずれかに結合する遮断薬、又はＣＤ４７若しくはＳＩＲＰαの発現を調節する遮断薬、又はそれ以外の方法でＣＤ４７／ＳＩＲＰα軸を阻害する遮断薬を指す。ＣＤ４７遮断薬は、非限定的に、少なくとも、ＣＤ４７に結合する抗体、例えばマグロリマブ、レムゾパリマブ、及びＡＯ－１７６、ＳＩＲＰα融合タンパク質、例えばＴＴＩ－６２１及びＴＴＩ－６２２、ＣＤ４７及び／又はＳＩＲＰαの発現を調節する薬剤、例えばＣＤ４７の翻訳を阻止するホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、並びに小分子薬、例えばＲＲｘ－００１を包含する。
本明細書で使用する、ＨＥＲ３標的薬「と共に」１つ又は複数の追加的な治療薬、例えば、免疫チェックポイント治療薬及び／又はＤＤＲｉ及び／又はＣＤ４７遮断薬及び／又は放射線増感剤のうち１つ又は複数を対象に投与することは、ＨＥＲ３標的薬の投与前、投与中、及び／又は投与後に追加的な治療薬を投与することを意味する。この投与は、以下のシナリオを含むがこれらに限定されない：（ｉ）追加的な治療薬を最初に投与し、ＨＥＲ３標的薬を２番目に投与する；（ｉｉ）追加的な治療薬をＨＥＲ３標的薬と同時に投与する（例えば、ＤＤＲｉを１日１回ｎ日間経口投与し、ＤＤＲｉレジメンの２日目からｎ－１日目までのいずれかの日にＨＥＲ３標的薬を単回静脈内投与する）；（ｉｉｉ）追加的な治療薬をＨＥＲ３標的薬と同時に投与する（例えば、ＤＤＲｉを１ヵ月超の期間にわたって経口投与する、例えば、３５日間、４２日間、４９日間、又は治療中のがんが進行せず、且つＤＤＲｉにより容認できない毒性が生じないそれ以上の期間にわたって１日１回経口投与し、ＤＤＲｉレジメンの最初の１ヵ月間のうち１日にＨＥＲ３標的薬を単回静脈内投与する）；並びに（ｉｖ）ＨＥＲ３標的薬を最初に投与し（例えば、単回、又は数週間にわたって複数回静脈内投与する）、追加的な治療薬を２番目に投与する（例えば、ＤＤＲｉを、２１日間、２８日間、３５日間、４２日間、４９日間、又は治療中のがんが進行せず、且つＤＤＲｉにより容認できない毒性が生じないそれ以上の期間にわたって１日１回経口投与する）。当業者にとって明らかであろうこの他の順列も可能であり、ここにクレームする本発明の範囲に含まれる。
「製造品」は、本明細書に記載の障害の治療、予防、及び／又は診断に有用な物質を含む包装を示す。製造品は、容器、及び容器上又は容器に伴うラベル若しくは添付文書を含み得る。好適な容器に、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ＩＶ溶液バッグなどがある。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成し得る。容器は、それ自体で、又は別の組成物と組み合わせて、状態の治療、予防、及び／若しくは診断に有効な組成物を保持し、且つ無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針で刺通可能なストッパーを有する静脈注射用溶液バッグ又はバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は、ここに開示する本発明の態様による放射性標識ＨＥＲ３標的薬であり得る。
「ラベル」又は「添付文書」は、通例、治療用製品の商業包装に含まれる指示書を指すのに用いられ、そのような治療用製品の使用に関する適応、用法、用量、投与、併用療法、禁忌、及び／又は警告に関する情報が記載されている。本明細書で使用するラベルには、組成物が、ＨＥＲ３陽性がんを治療するために使用されることを表示してよく、且つ任意に、投与経路及び／又は投与方法を表示してよい。更に、製造品は、（ａ）組成物をその中に包含する第１の容器であって、組成物がＨＥＲ３標的薬である容器；及び（ｂ）組成物をその中に包含する第２の容器であって、組成物が更なる細胞毒性薬又はここに開示する本発明によるそれ以外の治療薬である容器、を含み得る。代替的又は追加的に、製造品は、薬学的に許容される緩衝剤、例えば、静菌性注射用蒸留水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液を含む第２（又は第３）の容器を更に含み得る。これは、その他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及びユーザーの観点から望ましいその他の材料を更に含み得る。
本願を通じて、様々な特許、特許出願、及び他の出版物を引用し、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本願に援用される。
別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野において通常の技術者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと類似又は同等の方法及び材料を、本明細書に記載する実施又は試験において使用できるが、好適な方法及び材料を以下に説明する。
実験結果
重鎖配列番号配列番号：７７及び軽鎖配列番号配列番号：７８からなる抗ＨＥＲ３ ＩｇＧモノクローナル抗体を調製し、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡを用いてキレート剤ＤＯＴＡにコンジュゲートさせ、図３～１１に関連して以下に記載する更なる調査のために、アクチニウム２２５とのキレート化により放射性標識した。
図３は、修飾がＨＥＲ３に対する免疫反応性に実質的に影響を及ぼさないことを実証する、未修飾抗ＨＥＲ３抗体及び非特異的抗体（ＩｇＧ）と比較したＡｃ225標識ＤＯＴＡ結合抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体（「ＨＥＲ３－ＡＲＣ」）の、ＥＬＩＳＡアッセイによる結合特性を示すグラフである。
225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣの結合特性はＥＬＩＳＡで評価した。９６ウェルプレートをヒト組換えＨＥＲ３で一晩コーティングした後、抗ＨＥＲ３、225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣ、及びＩｇＧ（免疫グロブリン１、非特異的ＩｇＧ１対照）の段階希釈物（０～１００μｇ／ｍＬ）を室温で１時間インキュベートした。二次抗体（ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆ（ａｂ’）２０－ＨＲＰ）を添加し、氷上で３０分間インキュベートした後、ＨＣｌ １Ｍを用いて１０分間発色させた。サンプル吸光度を４５０ｎｍで測定した。ＥＬＩＳＡでは、225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣは自然抗体と同様の結合特性を示した（ＨＥＲ３－ＡＲＣ：ＥＣ50＝０．００１７μｇ／ｍＬ、ＨＥＲ３：ＥＣ50＝０．００２２μｇ／ｍＬ）。
図４は、ＨＥＲ３陽性ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞（ヒト肺腺がん、ＮＳＣＬＣ）及びＢｘＰＣ－３細胞（ヒト膵臓腺がん）への、225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣ、未修飾抗ＨＥＲ３ ｍＡｂ、非特異的抗体対照（ＩｇＧ）、及び二次抗体のみの対照の結合を調べるフローサイトメトリーアッセイの結果を示すグラフである。
225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣの結合特性は、ＨＥＲ３＋細胞（ＮＣＩ－Ｈ１９７５とＢｘＰＣ３）中のフローサイトメトリーによって評価した。抗ＨＥＲ３、225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣ、及びＩｇＧ（免疫グロブリン１、非特異的ＩｇＧ１）の溶液（１００μｇ／ｍＬ）をＨＥＲ＋細胞に添加し、室温で１時間インキュベートした。ＰＥ標識二次抗体を添加し、氷上で３０分間インキュベートした。サンプル蛍光はフローサイトメーターを用いて測定した。225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣのＨＥＲ３＋陽性細胞株に対する結合特性は、未修飾抗ＨＥＲ３ ｍＡｂのそれと類似していた。
図５は、ＨＥＲ３陽性細胞株ＮＣＩ－Ｈ１９７５に対する225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣのｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性効果を放射線量の関数として示したグラフである。
ＨＥＲ３＋細胞株ＮＣＩ－Ｈ１９７５５に対する225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣの細胞毒性効果は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ－Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（ＭＴＳ）を用いて比色アッセイで評価した。ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞は、225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣと共に３７℃で２４時間インキュベートした。次いで、非結合225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣを除去し、細胞を３７℃で７２時間培養した。４９０ｎｍの吸光度を測定し、細胞生存率（％）を算出した。225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣは、ＨＥＲ３＋細胞株ＮＣＩ－Ｈ１９７５に対する強力なｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性を示した。
図６Ａは、225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣがＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞中の細胞表面カルレティキュリン（ＣＲＴ）をアップレギュレートすることを示すグラフであり、図６Ｂは、225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣがＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞上のＣＤ４７をアップレギュレートすることを示すグラフである。
ＨＥＲ３＋細胞株ＮＣＩ－Ｈ１９７５によるカルレティキュリン（ＣＲＴ）及びＣＤ４７の細胞表面発現に対する225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣの効果をフローサイトメトリーを用いて調べた。細胞は225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣ（１００ｎＣｉ／ｍＬ）又はＰＢＳ（対照）で７２時間処理した。処理後、ＣＲＴ及びＣＤ４７について細胞を染色した。結果から、ＣＲＴ（図６Ａ）及びＣＤ４７（図６Ｂ）はそれぞれ、ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞中で225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣによってアップレギュレートされることが示された。
図７Ａは、225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣと抗ＣＤ４７遮断抗体の併用が、いずれかの治療単独と比べてＢｘＰＣ－３細胞の貪食作用を増強したことを実証する貪食作用アッセイの結果を示すグラフである。図７Ｂは、225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣと抗ＣＤ４７遮断抗体の併用が、いずれかの治療単独と比べてＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞の貪食作用を増強したことを実証する貪食作用アッセイの結果を示すグラフである。図７Ａと７Ｂで同じ凡例を用いた。
225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣと抗ＣＤ４７の併用がｉｎ ｖｉｔｒｏでの貪食作用に及ぼす効果は、フローサイトメトリーで評価した。ＢｘＰＣ－３（図７Ａ）及びＮＣＩ－Ｈ１９７５（図７Ｂ）細胞を６ウェルプレートに播種し、２４時間後に、225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣと共に３７℃で２４時間インキュベートした。225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣ処理後、細胞を３７℃で７２時間培養した。
ＢｘＰＣ－３及びＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞をＶｙｂｒａｎｔ ＤｉＤ細胞標識溶液で染色し、抗ヒトＣＤ４７（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ、カタログ番号：ＢＥ００１９）及びマウスＩｇＧ１アイソタイプ対照（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ、カタログ番号：ＢＥ００８３）と共に３７℃で１時間処理した。ヒトマクロファージをＤｉＯ細胞標識溶液で染色した。標識したヒトマクロファージと標的細胞を３７℃で２時間共培養した。貪食作用は、二重標識細胞（ＤｉＤ＋／ＤｉＯ＋）を調べることによって評価した。
図８は、ヒト腫瘍（ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞）マウス異種移植モデルにおける、様々な放射線量（１００ｎＣｉ、２００ｎＣｉ、４００ｎＣｉ、６００ｎＣｉ）単独及び抗ＣＤ４７遮断抗体と併用した２００ｎＣｉでの225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣの、非標識抗ＨＥＲ３ｍＡｂの、抗ＣＤ４７遮断抗体単独の、並びにビヒクルのみの対照の、腫瘍増殖に対する効果を示すグラフである。特に、腫瘍増殖は、２００ｎＣｉ、４００ｎＣｉ、６００ｎＣｉの各放射線量での225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣによって、及び225Ａｃ－ＨＥＲ３－ＡＲＣ（２００ｎＣｉ）と抗ＣＤ４７ ｍＡｂの併用によって、ほぼ完全に抑制された。
図９は、図８に記載する実験の対象における経時的な体重を示すグラフである。
図１０は、図８に記載する実験の実験対象群における経時的な生存率を示すグラフである。
ＨＥＲ２－ＡＲＣ処理単独及びＣＤ４７遮断薬との併用の、ＨＥＲ２陽性腫瘍増殖に対する影響を調べる腫瘍異種移植片試験も実施した。抗ＨＥＲ２ ｍＡｂトラスツズマブは、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡを用いてＤＯＴＡに化学的にコンジュゲートさせ、これらの実験で使用するために、キレート化により、アクチニウム２２５又はルテチウム１７７のいずれかで標識した。
図１１は、ＨＥＲ２陽性ＳＫ－ＯＶ３ヒト卵巣がん細胞株を用いた、ＮＧＳマウス異種移植モデルにおける、ビヒクルのみ（対照）、マグロリマブ単独（１０ｍｇ／ｋｇ）、225Ａｃトラスツズマブ単独（０．０２５μＣｉ／動物）、及びマグロリマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）と225Ａｃトラスツズマブ（０．０２５μＣｉ／動物）の併用の、腫瘍増殖に対する効果を比較したグラフである。
図１２は、ＨＥＲ２陽性ＳＫ－ＯＶ３ヒト卵巣がん細胞株を用いた、ＮＧＳマウス異種移植モデルにおける、ビヒクルのみ（対照）、マグロリマブ単独（１０ｍｇ／ｋｇ）、177Ｌｕトラスツズマブ単独（２５μＣｉ／動物）、及びマグロリマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）と177Ｌｕトラスツズマブ（２５μＣｉ／動物）の併用の、腫瘍増殖に対する効果を比較したグラフである。各コホートは動物８匹で構成されていた。
発明の態様
ＨＥＲ３標的抗体の投与後にＨＥＲ３のレベルがダウンレギュレートする可能性があることは、前臨床試験と臨床試験の両方で十分に裏付けられている（Ｍｉｓｈｒａ，２０１８）。ルムレツズマブを用いた前臨床モデルでは、ＨＥＲ３の用量依存性（１～１０ｍｇ／ｋｇ）ダウンレギュレーションが、免疫組織化学的検査とウエスタンブロッティングの両方で測定された（Ｍａｎｅｓｅｓ－Ｌｏｒｅｎｔａ，２０１５；Ｍｉｒｓｈｂｅｒｇｅｒ，２０１３）。ルムレツズマブ（０．３ｍｇ／ｋｇ）の最低用量ではＨＥＲ３標的のダウンレギュレーションが生じず（Ｍａｎｅｓｅｓ－Ｌｏｒｅｎｔａ，２０１５）、これらの低用量のルムレツズマブ（０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇ）は、ＨＥＲ３発現腫瘍を制御するのに無効であった（Ｍｉｒｓｈｂｅｒｇｅｒ，２０１３）。ルムレツズマブを用いた臨床試験では、試験した全ての用量レベル（１００～２０００ｍｇ）で、連続腫瘍生検において患者の９２％で表面ＨＥＲ３のダウンレギュレーションが観察された（Ｍｅｕｌｅｎｄｉｊｋｓ，２０１６）。更に、４０ｍｇ／ｋｇのＨＥＲ３標的抗体ＬＪＭ７１６で治療した患者において、５対の腫瘍生検試料のうち３対で総ＨＥＲ３レベルの低下が観察された（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，２０１７）。
ＨＥＲ３のインターナリゼーション及び分解は、ＨＥＲ３のリン酸化とそれに続くシグナル伝達活性を抑制するのに有益であり得るが、ＨＥＲ３の表面レベルの低下が、腫瘍の抗体標的化を妨げる可能性がある。従って、ＨＥＲ３標的抗体の反復投与が所望される、又は有効性のために必要とされる場合、ＨＥＲ３標的抗体の投与により、標的のダウンレギュレーションが生じ、再投与せずに済む可能性がある。本発明者らは、治療方法に有用な低い抗体用量がＨＥＲ３のダウンレギュレーションを引き起こさない可能性があるため、抗体放射性物質複合体（ＡＲＣ）の使用が、ＨＥＲ３の用量依存性ダウンレギュレーションに伴う問題を回避することを発見した。従って、本発明者らは、放射性同位元素を含むＨＥＲ３標的薬が、特定の固形腫瘍などのＨＥＲ３発現がん細胞の腫瘍標的化及び殺傷を向上させる診断薬及び治療薬として有効であることを見出した。特に、ＨＥＲ３標的薬の複数回投与を含み得る治療方法は、有害なレベルのＨＥＲ３ダウンレギュレーションを引き起こすことなく、腫瘍標的化及び殺傷の向上をもたらし得る。
従って、ここに開示する本発明の特定の態様に従って、放射性標識ＨＥＲ３標的薬を用いてＨＥＲ３陽性がんを治療する方法が提供される。方法は、患者がＨＥＲ３陽性がん及び／若しくはそのようながんの局在化を有しているかどうか、並びに／又はどの程度有しているかを、例えば、固形腫瘍中の、若しくは患者の血液試料中で循環するＨＥＲ３陽性細胞を特定及び／又は定量化することによって決定する診断ステップも含み得る。
特定の態様に従って、治療方法は、放射性標識ＨＥＲ３標的薬、例えば、ＨＥＲ３を標的とする放射性標識抗体、ペプチド、又は小分子を、単独で、又は１つ若しくは複数の追加的な治療薬若しくは治療様式との併用で投与することを含む。特定の態様に従って、追加的な薬剤又は様式は、免疫チェックポイント治療薬、ＤＤＲｉ、ＣＤ４７遮断薬、化学療法薬、小分子抗腫瘍薬の投与、外部照射法、及び小線源療法のうち任意のいずれか又は複数があり得る。
特定の態様に従って、放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、患者別の組成物として、単回又は複数回投与で患者に投与し得る。
特定の態様に従って、ＨＥＲ３陽性細胞の減少を評価するために、治療期間中間隔をあけて、ＨＥＲ３陽性細胞の存在について患者を監視してよい。ＨＥＲ３標的薬による治療前のＨＥＲ３陽性細胞数と比較して治療後のＨＥＲ３陽性細胞数の減少を検出することで、哺乳類対象のＨＥＲ３陽性がんの治療におけるＨＥＲ３標的薬の有効性を示し得る。
特定の態様に従って、がんの治療方法は、ＨＥＲ３陽性細胞を特定することでＨＥＲ３陽性がんを有する患者を特定すること、及び有効量のＨＥＲ３標的薬を、単独又は追加的な治療方法との併用で患者に投与することを含む。特定の態様に従って、追加的な治療方法は、免疫チェックポイント治療薬、ＤＤＲｉ、ＣＤ４７遮断薬、化学療法薬、小分子抗腫瘍薬の投与、外部照射法、及び小線源療法のうち任意のいずれか又は複数であり得る。
特定の態様に従って、化学療法薬は放射線増感剤である。
特定の態様に従って、放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、固形腫瘍の全部又は一部を除去するなどの、がん治療のための手術などの治療を受けている、又は最近受けた患者に投与できる。従って、例えば、放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、周術期又は術後に投与し得る。
ＨＥＲ３標的薬
ここに開示する本発明の目的は、ＨＥＲ３陽性がんの診断及び／又は治療などにおける、診断用途及び／又は治療用途の放射性標識ＨＥＲ３標的薬、例えばヒトＨＥＲ３標的薬を提供することである。放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、ＤＮＡに損傷を与える電離放射線、例えば、二本鎖ＤＮＡ切断及び細胞死を誘発するα粒子を細胞に送達することにより、治療反応をもたらすことができる。
放射性標識され、ここに開示する本発明の様々な態様において具体化及び／又は使用され得る抗ヒトＨＥＲ３抗体などの例示的な抗ＨＥＲ３抗体（本明細書では「ＨＥＲ３抗体」とも称する）は、非限定的に、以下の抗体、及び、例えばＩｇＧであるがこれらに限定されない免疫グロブリンなどがあるがこれらに限定されない、（ｉ）ＨＥＲ３抗体の重鎖可変領域若しくは重鎖を含む、（ｉｉ）ＨＥＲ３抗体の重鎖ＣＤＲ（例えば、Ｋａｂａｔ定義による）若しくは重鎖若しくは言及したもののうち１つ、２つ、若しくは３つを含む、（ｉｉｉ）ＨＥＲ３抗体の軽鎖可変領域若しくは軽鎖を含む、及び／又は（ｉｖ）ＨＥＲ３抗体の軽鎖ＣＤＲ（例えば、Ｋａｂａｔ定義による）若しくは軽鎖若しくは言及したもののうち１つ、２つ、若しくは３つを含む、抗体を含む。また、Ｎ末端リーダー配列を含むＨＥＲ３抗体重鎖又はＨＥＲ３抗体軽鎖が開示される場合、本発明の様々な態様における具体化及び使用のために、リーダー配列を欠く対応する重鎖及び対応する軽鎖も開示されることが意図されることも理解すべきである。
放射性標識され、ここに開示する本発明において具体化及び／又は使用され得る例示的なＨＥＲ３抗体は、例えば、配列番号配列番号：９若しくは１１に定めるアミノ酸配列を有する重鎖、及び／若しくは配列番号配列番号：１０若しくは１２に定めるアミノ酸配列を有する軽鎖を含むＨＥＲ３に対するマウスモノクローナル抗体、又は前記配列のうち１つ若しくは複数に由来するヒト化抗体などの抗体を含み得る。放射性標識され、ここに開示する本発明において具体化及び／又は使用され得る例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号配列番号：１３に定める配列を有するＮ末端領域を持つ重鎖、及び／又は配列番号配列番号：１４に定める配列を有するＮ末端領域を持つ軽鎖を含み得る。本発明の様々な態様において同様に具体化又は使用され得るＨＥＲ３抗体は、例えば、配列番号配列番号：７に定めるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、並びに／又は配列番号配列番号：８に定めるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；並びに／又は配列番号配列番号：１～３それぞれに定めるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のうち１つ若しくは複数を含む重鎖、並びに／又は配列番号配列番号：４～６それぞれに定めるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のうち１つ若しくは複数を含む軽鎖を含み得る。これらの配列の更なる記述については、図１及び２を参照のこと。本発明の態様のいずれかにおいて具体化及び／又は使用され得るＨＥＲ３抗体は、例えば、前述の軽鎖配列及び／又は重鎖配列の任意の組み合わせを含み得る。
例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号配列番号：１５を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号配列番号：１６を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号配列番号：１７を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、並びに／又は配列番号配列番号：１８を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号配列番号：１９を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号配列番号：２０を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号配列番号：２１を含む免疫グロブリン重鎖可変領域及び／又は配列番号配列番号：２２を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号配列番号：２３の免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号配列番号：２４の免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列を含む。
例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号配列番号：２５を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号配列番号：２６を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号配列番号：２７を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域；並びに／又は配列番号配列番号：２８を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号配列番号：２９を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号配列番号：３０を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号配列番号：３１を含む免疫グロブリン重鎖可変領域及び／又は配列番号配列番号：３２を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号配列番号：３３の免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号配列番号：３４の免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列を含む。
例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号配列番号：３５を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号配列番号：３６を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号配列番号：３７を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域；並びに／又は配列番号配列番号：３８を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号配列番号：３９を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号配列番号：４０を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号配列番号：４１を含む免疫グロブリン重鎖可変領域及び／又は配列番号配列番号：４２を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号配列番号：４３の免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列及び配列番号配列番号：４４の免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列を含む。
例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号配列番号：４５を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号配列番号：４６を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号配列番号：４７を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域；並びに／又は配列番号配列番号：４８を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号配列番号：２９を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号配列番号：４９を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号配列番号：５０を含む免疫グロブリン重鎖可変領域及び／又は配列番号配列番号：５１を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号配列番号：５２の免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号配列番号：５３の免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列を含む。
例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号配列番号：５４を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号配列番号：５５を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号配列番号：５６を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域；並びに／又は配列番号配列番号：２８を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号配列番号：２９を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号：３０を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号：５７を含む免疫グロブリン重鎖可変領域及び／又は配列番号：５８を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号：５９の免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号：６０の免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列を含む。
例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号：６１を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号：６２を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号：６３を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域；並びに／又は配列番号：６４を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号：６５を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号：６６を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号：６７を含む免疫グロブリン重鎖可変領域及び／又は配列番号：６８を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号：６９の免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列及び配列番号：７０の免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列を含む。
例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号：７１を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号：７２を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号：６６を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域；並びに／又は配列番号：２８を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号：２９を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号：３０を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号：７３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域及び／又は配列番号：７４を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号：７５の免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号：７６の免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列を含む。
例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号：７７の免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号：７８の免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列を含む。
例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号：８６、８７、８８、８９、９０、若しくは９１を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、及び／又は配列番号：７９、８０、８１、８２、８３、８４、若しくは８５を含む重鎖可変領域を含む。
例示的なＨＥＲ３抗体は、配列番号：９２、９４、９５、９８、若しくは９９を含む免疫グロブリン重鎖配列、及び／又は配列番号：９３、９６、９７、１００、若しくは１０１を含む免疫グロブリン軽鎖配列を含む。
例示的なＨＥＲ３抗体は、Ｉｓｕ Ａｂｘｉｓ Ｃｏのバラセタマブ（Ｂａｒｅｃｅｔａｍａｂ）（ＩＳＵ１０４）、及び米国特許第１０，４１３，６０７号明細書に開示されているＨＥＲ３抗体のいずれかも含む。
例示的なＨＥＲ３抗体は、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｔｅ．のＨＭＢＤ－００１（１０Ｄ１Ｆ）、並びに国際公開第２０１９１８５１６４及び２０１９１８５８７８号、米国特許第１０，６６２，２４１号明細書；並びに米国特許出願公開第２０１９０３００６２４、２０２１００２４６５１、及び２０２００３０８２７５号明細書に開示されているＨＥＲ３抗体のいずれかも含む。
例示的なＨＥＲ３抗体は、Ｍｅｒｕｓ Ｎ．Ｖ．のＨＥＲ２／ＨＥＲ３二特異性抗体ＭＣＬＡ－１２８（即ち、ゼノクツズマブ）；並びに米国特許出願公開第２０２１０２０６８７５、２０２１０１５５６９８、２０２００１０２３９３、２０１７００５８０３５、及び２０１７００３７１４５号明細書に開示されている、単一特異性か多特異性かに関わらず、ＨＥＲ３抗体のいずれかも含む。
例示的なＨＥＲ３抗体は、ＨＥＲ３抗体パトリツマブ（Ｕ３－１２８７）、パトリツマブの報告されている鎖である重鎖配列配列番号：１０６及び／又は軽鎖配列配列番号：７を含む抗体、並びに米国特許第９，２４９，２３０及び７，７０５，１３０号明細書、並びに国際公開第２００７０７７０２８号に開示されているＨＥＲ３抗体のいずれかも含む。
例示的なＨＥＲ３抗体は、ＨＥＲ３抗体ＭＭ－１２１、並びに米国特許第７，８４６，４４０号明細書及び国際公開第２００８１００６２４号に開示されているＨＥＲ３抗体のいずれかも含む。例示的なＨＥＲ３抗体は、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ３二特異性抗体ＤＬ１、並びに米国特許第９，３２７，０３５及び８，５９７，６５２号明細書、米国特許出願公開第２０１４０１９３４１４号明細書、並びに国際公開第２０１０１０８１２７号に開示されている、単一特異性か多特異性かに関わらず、ＨＥＲ３抗体のいずれかも含む。
例示的なＨＥＲ３抗体は、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３二特異性抗体ＭＭ－１１１、並びに米国特許第２０１３０１８３３１１及び２００９０２４６２０６号明細書、並びに国際公開第２００６０９１２０９及び２００５１１７９７３号に開示されている、単一特異性か多特異性かに関わらず、ＨＥＲ３抗体のいずれかも含む。
特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬は、第一三共のパトリツマブ、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのセリバンツマブ（ＭＭ－１２１）、Ｒｏｃｈｅのルムレツズマブ、Ｎｏｖａｒｔｉｓのエルゲムツマブ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＧＳＫ２８４９３３０、Ｃｅｌｌｄｅｘ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓのＣＤＸ－３３７９、ＭｅｄｉＰｈａｒｍａのＥＶ２０及びＭＰ－ＲＭ－１、Ｉｓｕ Ａｂｘｉｓ Ｃｏ．のバラセタマブ（ＩＳＵ１０４）、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｔｅ．のＨＭＢＤ－００１（１０Ｄ１Ｆ）、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＲＥＧＮ１４００、及び／又はＡＶＥＯ ＯｎｃｏｌｏｇｙのＡＶ－２０３が認識するＨＥＲ３のエピトープに結合する抗ＨＥＲ３抗体を含む。特定の態様に従って、抗ＨＥＲ３抗体は、パトリツマブ、セリバンツマブ又はセリバンツマブについて報告されている重鎖配列配列番号：１０８及び／若しくは軽鎖配列配列番号：１０９を含む抗体、ルムレツズマブ又はルムレツズマブについて報告されている重鎖配列配列番号：１１０及び／若しくは軽鎖配列配列番号：１１１を含む抗体、エルゲムツマブ又はエルゲムツマブについて報告されている重鎖配列配列番号：１１２及び／若しくは軽鎖配列配列番号：１１３を含む抗体、ＡＶ－２０３、ＣＤＸ－３３７９、ＧＳＫ２８４９３３０、ＥＶ２０、ＭＰ－ＲＭ－１、ＩＳＵ１０４、ＨＭＢＤ－００１（１０Ｄ１Ｆ）、並びにＲＥＧＮ１４００のうち１つ又は複数から選択される。例示的な治療適応と合わせた例示的な抗体は表１にも記載する。
Figure 2023550462000001
ＨＥＲ３に対する、又は任意の標的に対する、特異的抗体、特異的抗体重鎖、及び特異的抗体軽鎖が本開示のどこで開示されていようとも、本発明の様々な態様における具体化又は使用のために同じく開示されることが意図されるのは、（ｉ）開示される抗体の重鎖可変領域若しくは重鎖を含む、（ｉｉ）開示される抗体の重鎖ＣＤＲ（例えば、Ｋａｂａｔ定義による）若しくは重鎖のうち１つ、２つ、若しくは３つを含む、（ｉｉｉ）開示される抗体の軽鎖可変領域若しくは軽鎖を含む、及び／又は（ｉｖ）開示される抗体の軽鎖ＣＤＲ（例えば、Ｋａｂａｔ定義による）若しくは軽鎖のうち１つ、２つ、若しくは３つを含む、例えばＩｇＧであるがこれらに限定されない免疫グロブリンなどがあるがこれらに限定されない抗体であることも理解すべきである。また、Ｎ末端リーダー配列を含む抗体重鎖又は抗体軽鎖が本開示のどこで開示されていようとも、本発明の様々な態様における具体化及び使用のために、リーダー配列を欠く対応する重鎖及び対応する軽鎖も開示されることが意図されることも理解すべきである。
更に、本発明は、ＬｅｕからＩｌｅ又はその逆のような、全く同じ質量を有する１つ又は複数の異性体アミノ酸置換がなされた、言及したアミノ酸配列のいずれかの改変バージョンを提供する（例えば、図１及び２に記載する配列番号：１～１４のいずれかにおいて）。更に、これらの配列の特定の部分は、ヒト免疫グロブリンの関連部分などによって置換し、キメラ免疫グロブリン（即ち、キメラ又はヒト化ＨＥＲ３）を形成し得る。例示的な置換に、ヒトリーダー配列の全部若しくは一部、並びに／又はヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、若しくはＩｇＧ４重鎖及び／若しくはヒトκ軽鎖の保存領域がある。
ヒトＨＥＲ３、ヒトＨＥＲ２、及びヒトＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）の配列並びに構造は全て既知である。ヒトＨＥＲ３前駆体タンパク質のアミノ酸配列（受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ－３アイソフォーム１前駆体ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００１９７３．２）は、本明細書において、配列番号：１１５として提供される。当業者は、本発明の様々な態様で使用するための、ヒトＨＥＲ３などのＨＥＲ３の細胞外ドメインに特異的な、特定の既知の標的タンパク質アミノ酸配列、各種の好適な抗体及び抗体模倣物を、当技術分野で十分に確立された免疫化及び／又は計画及び／又は抗体工学技術を用いて作製し得ることを容易に理解できよう。
本発明の様々な実施形態で使用するために放射性標識されるＨＥＲ３標的薬は、例えば、キレート剤を含有するＨＥＲ３結合ペプチド、ＤＯＴＡを含有するＨＥＲ３結合ペプチド、米国特許出願公開第２０２００１２１８１４号明細書に開示されているもののいずれかなどのＨＥＲ３結合ペプチドを含み得る。
特定の態様に従って、ＨＥＲ３標的薬は、ＨＥＲ３の第１のエピトープ及び少なくともＨＥＲ３の第２のエピトープに対する、又はＨＥＲ３及び１つ若しくは複数の異なる抗原、例えば、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＴＲＯＰ２、及びＴ細胞受容体γ（ＴＣＲγ）鎖代替リーディングフレームタンパク質（ＴＲＡＰ）のうち１つ若しくは複数に対する多特異性抗体などの多特異性標的薬である、又はこれらを含む。使用し得る例示的な多特異性抗体は、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＭＭ－１１１若しくはＭｅｒｕｓ Ｎ．Ｖ．のＭＣＬＡ－１２８（即ち、ゼノクツズマブ）などのＨＥＲ３／ＨＥＲ２に対する；若しくはＭｅｒｒｉｍａｃｋ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＭＭ－１４１（即ち、イスチラツマブ）などのＩＧＦ－１Ｒ／ＨＥＲ３に対する；若しくはＲｏｃｈｅのＭＥＨＤ７９４５Ａ（即ち、ドゥリゴツマブ）などのＥＧＦＲ／ＨＥＲ３に対する二特異性抗体、又はＺｙｎｇｅｎｉａ Ｉｎｃ．のセツキシマブベースの二特異性若しくは多特異性Ｚｙｂｏｄｙを含む。
特定の態様に従って、ＨＥＲ３に対する抗体などのＨＥＲ３標的薬と、１つ又は複数の異なる抗原に対する１つ又は複数の抗体との混合物を含む組成物であって、抗体の１つ又は複数が放射性標識されている組成物が提供及び／又は使用される。抗体混合物を含む例示的な抗体組成物は、少なくとも、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、及びＨＥＲ３に対する６つのモノクローナル抗体を有する、ＳｙｍｐｈｏｇｅｎのＳｙｍ０１３を含む。本発明の一態様では、Ｓｙｍ０１３の抗体、例えば抗ＨＥＲ３抗体の１つ又は複数を放射性標識し得る。本発明の関連する態様は、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、及びＨＥＲ３に対する抗体などの標的薬であって、任意の組み合わせで１つ若しくは複数、又は全てが放射性標識されている標的薬を含む組成物を提供する。
本発明は、以下を含む、増殖性疾患又は障害を治療する多特異性標的薬、組成物、及び関連する方法を更に提供する：（ｉ）ＨＥＲ３の２つ以上のエピトープに対する、若しくはＨＥＲ３のエピトープと１つ若しくは複数の追加的な異なる抗原のエピトープとに対する多特異性抗体の投与、及び／又は（ｉｉ）抗体などのＨＥＲ３標的薬と、１つ若しくは複数のがん関連抗原に対する１つ若しくは複数の別個の標的薬との投与であって、ＨＥＲ３標的薬などの標的薬の１つ若しくは複数が放射性標識されているものの投与。追加的な異なる抗原は、例えば、増殖性疾患、例えば固形腫瘍などの様々な疾患又は障害に関与する細胞上で発現がアップレギュレートされている抗原、例えば、ＨＥＲ３もアップレギュレートされている、又はアップレギュレートされる可能性がある抗原であり得る。例えば、追加的な様々な抗原は、メソテリン、ＴＳＨＲ、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４５、ＣＤ１７１、ＣＤ１３８、ＣＳ－１、ＣＬＬ－１、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｂ細胞成熟抗原抗原（ＢＣＭＡ）、Ｔｎ Ａｇ、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＲＯＲ１、ＦＬＴ３、ＴＲＯＰ２、Ｔ細胞受容体γ（ＴＣＲγ）鎖代替リーディングフレームタンパク質（ＴＲＡＰ）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、カルレティキュリン、ホスファチジルセリン、ＧＲＰ７８（ＢｉＰ）、ＴＡＧ７２、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ－１３Ｒａ２、インターロイキン１１受容体ａ（ＩＬ－１１Ｒａ）、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ルイスＹ、ＣＤ２４、血小板由来成長因子受容体β（ＰＤＧＦＲ－β）、ＳＳＥＡ－４、ＣＤ２０、葉酸受容体α（ＦＲα）、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ＭＵＣｌ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＮＣＡＭ、プロスターゼ、ＰＡＰ、ＥＬＦ２Ｍ、エフリンＢ２、ＩＧＦ－Ｉ受容体、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｇｐｌＯＯ、ｂｃｒ－ａｂｌ、チロシナーゼ、ＥｐｈＡ２、フコシルＧＭ１、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ－アセチル－ＧＤ２、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ１７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ－ＢＲ－１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＷＴ１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－ｌａ、ＭＡＧＥ－Ａ１、レグマイン、ＨＰＶ Ｅ６／Ｅ７、ＭＡＧＥ Ａｌ、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ３／Ａ６、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ２、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、Ｆｏｓ関連抗原１、プロステイン、サバイビン及びテロメラーゼ、ＰＣＴＡ－ｌ／ガレクチン８、ＫＲＡＳ、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴｌ、Ｒａｓ変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ－ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ－２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ－ＴＥＳ１、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ－４、ＳＳＸ２、ＲＡＧＥ－１、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲ１、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５、ＧＰＡ７、並びにＩＧＬＬ１を含む群から選択され得る。
本発明における使用のために放射性標識されている、標識されていない、又は薬物複合体である可能性のある例示的なＤＲ５（細胞死受容体５）標的薬は、モノクローナル抗ＤＲ５抗体マパツズマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、ティガツズマブ、ドロジツマブ、及びＬＢＹ－１３５を含む。そのようなＤＲ５標的薬は、例えば、卵巣がん、乳がん、子宮頸がん、前立腺がん、胃がん、膀胱がん、肺がん、メラノーマ、結腸直腸がん、及び扁平上皮がん、並びに本明細書に開示するがんのいずれかを治療するための放射性標識ＨＥＲ３標的薬と併用し得る。
本発明における使用のために放射性標識されている、標識されていない、又は薬物複合体である可能性のある例示的な５Ｔ４（栄養膜糖タンパク質（ＴＢＰＧ））標的薬は、抗５Ｔ４モノクローナル抗体ＭＥＤ１０６４１、ＡＬＧ．ＡＰＶ－５２７、Ｔｂ５３５、Ｈ６－ＤＭ５、及びＺＶ０５０８、並びにナプツモマブ・エスタフェナトクス又はこれらのＦａｂ部分を含む。そのような５Ｔ４標的薬は、例えば、卵巣がん、頭頸部がん、乳がん、前立腺がん、胃がん、膀胱がん、肺がん、メラノーマ、結腸直腸がん、及び扁平上皮がん、並びに本明細書に開示するがんのいずれかを治療するための放射性標識ＨＥＲ３標的薬と併用し得る。
本発明における使用のために放射性標識されている、標識されていない、又は薬物複合体である可能性のある例示的なＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）標的薬は、モノクローナル抗体トラスツズマブ及びペルツズマブを含む。出願人らは、トラスツズマブをｐ－ＳＣＮ－ＤＯＴＡとコンジュゲートさせ、組成物を225Ａｃ又は177Ｌｕで放射性標識することに成功した。使用し得る例示的なＡＤＣ標的ＨＥＲ２に、ｆａｍ－トラスツズマブデルクステカン－ｎｘｋｉ（エンハーツ（登録商標）；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／第一三共）及びトラスツズマブエムタンシン（Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）がある。抗ＨＥＲ２抗体は、例えば、ＨＥＲ３／ＨＥＲ２の任意の利用可能なエピトープに対する二特異性抗体などの多特異性抗体、例えば、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＭＭ－１１１及びＭＭ－１４１／イスチラツマブ、Ｍｅｒｕｓ ＮＶのＭＣＬＡ－１２８、並びにＧｅｎｅｎｔｅｃｈのＭＥＨＤ７９４５Ａ／ドゥリゴツマブであってもよい。ＨＥＲ２標的薬は、例えば、ＨＥＲ２とＨＥＲ３の両方が陽性であるものを含むがこれらに限定されない卵巣がん、乳がん、転移性乳がん、食道がん、肺がん、子宮頸がん、及び子宮内膜がんなどのＨＥＲ２発現がんの治療において放射性標識ＨＥＲ３標的薬と併用し得る。
ＤｒｕｇＢａｎｋ Ｏｎｌｉｎｅで報告されているトラスツズマブの重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列は、重鎖（配列番号：１０２）及び軽鎖（配列番号：１０３）であり、前記鎖の１つ又は両方を含むＨＥＲ２結合抗体は、本発明の様々な実施形態で具体化又は使用し得る。
ＤｒｕｇＢａｎｋ Ｏｎｌｉｎｅで報告されているペルツズマブの重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列は、重鎖（配列番号：１０４）及び軽鎖（配列番号：１０５）であり、前記鎖の１つ又は両方を含むＨＥＲ２結合抗体は、本発明の様々な実施形態で具体化又は使用し得る。
本発明における使用のために放射性標識されている、薬物複合体である、又は標識されていない可能性のある例示的なＣＤ３３標的薬は、モノクローナル抗体リンツズマブ、ゲムツズマブ、及びバダスツキシマブを含む。本明細書に開示する放射性標識ＨＥＲ３標的薬と組み合わせて、卵巣がん、乳がん、子宮頸がん、前立腺がん、胃がん、膀胱がん、肺がん、メラノーマ、結腸直腸がん、及び扁平上皮がんなどの固形がん、並びに本明細書に開示するがんのいずれかを、例えば、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）を枯渇させることによって治療するのに使用し得る。一態様では、放射性標識ＨＥＲ３標的薬と併用されるＣＤ３３標的薬は、225Ａｃリンツズマブである。別の態様では、放射性標識ＨＥＲ３標的薬と併用されるＣＤ３３標的薬は、ＡＤＣゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）；Ｐｆｉｚｅｒ）である。
本発明における使用のために放射性標識されている、薬物複合体である、又は標識されていない可能性のある例示的なＣＤ３３標的薬は、ダラツムマブ（ダラザレックス（登録商標）；Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ）及びイサツキシマブ（サークリサ（登録商標）；Ｓａｎｏｆｉ）などの抗ＣＤ３８モノクローナル抗体、又はこれらの抗原結合フラグメントを含む。そのようなＣＤ３８標的薬は、例えば、卵巣がん、乳がん、子宮頸がん、前立腺がん、胃がん、膀胱がん、肺がん、メラノーマ、結腸直腸がん、及び扁平上皮がん、並びに本明細書に開示するがんのいずれかなどであるがこれらに限定されない、例えば、ＣＤ３８陽性抑制性免疫細胞が浸潤し得る固形腫瘍の治療において放射性標識ＨＥＲ３標的薬と併用し得る。
本発明の態様に従って、多特異性抗体によって標的化され得る例示的な（ＨＥＲ３とは）異なる抗原に、少なくとも、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２、及びＩＧＦ－１Ｒがある。例示的なＨＥＲ３多特異性標的薬に、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＭＭ－１１１若しくはＭｅｒｕｓ Ｎ．Ｖ．のＭＣＬＡ－１２８（即ち、ゼノクツズマブ）などの；又はＭｅｒｒｉｍａｃｋ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＭＭ－１４１（即ち、イスチラツマブ）などのＩＧＦ－１Ｒ／ＨＥＲ３に対する；又はＲｏｃｈｅのＭＥＨＤ７９４５Ａ（即ち、ドゥリゴツマブ）などのＥＧＦＲ／ＨＥＲ３に対する多特異性抗体、Ｚｙｎｇｅｎｉａ Ｉｎｃ．のセツキシマブベースの二特異性Ｚｙｂｏｄｙ、及びＳｙｍｐｈｏｇｅｎの多特異性抗体組成物Ｓｙｍ０１３がある。その他の説明と例示的な適応については表２を参照のこと。
Figure 2023550462000002
本発明は、ＨＥＲ３の少なくとも１つのエピトープに対する第１の抗体の投与、及び第１の抗体とは異なる、ＨＥＲ３のエピトープ、又は上述した異なる抗原の一覧から選択される１つ若しくは複数の抗原などの異なる抗原のエピトープに対する第２の抗体の投与を含む、増殖性疾患又は障害を治療する方法も提供する。ＨＥＲ３抗体の１つ又は複数を放射性標識し得る。異なる抗原に対する抗体は、例えば、任意の組み合わせで放射性標識してもよい。
上述したような多特異性抗体、又は２つ以上のモノクローナル抗体として提示されるこのような組み合わせは、ＨＥＲ３に対する抗体のみを有する単独療法の有効性と同等の相乗的治療効果をもたらすと同時に、単独療法の副作用を低減し得る。更に、併用により、単独療法よりも効果が向上する可能性があり、この効果は、例えば、総腫瘍細胞数の減少、再発までの期間の延長、及び患者の健康のこの他の徴候によって測定し得る。
併用の方法は、多特異性抗体の投与を含み、第１の標的認識成分は、例えば、第１の全長重鎖及び第１の全長軽鎖、第１のＦａｂフラグメント、第１の一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖｓ）、又は他の種類の抗体のうち１つを含み得る。第２の標的認識成分は、例えば、第２の全長重鎖及び第２の全長軽鎖、第２のＦａｂフラグメント、第２の一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖｓ）、又は他の種類の抗体のうち１つを含み得る。更に、第２の標的認識成分は、ＨＥＲ３抗原の異なるエピトープに由来し得る、又は上述した抗原にいずれかに由来し得る。
ＨＥＲ３標的薬は放射性同位体を含んでよく、他の抗原に対する任意の追加的な抗体は、任意に放射性同位体を含んでよい。本発明の特定の態様に従って、免疫療法薬が二特異性抗体を含む場合、第１の標的認識成分と第２の標的認識成分のいずれか１つ若しくは両方、又は二特異性標的薬の任意の部分は、放射性同位体を含み得る。
本発明の特定の態様に従って、放射性標識標的薬は、対照標的薬として、抗原に対して基本的に同じ免疫反応性を示し、対照標的薬は、放射性標識標的薬として、抗原（即ち、ＨＥＲ３）の同じエピトープに対するネイキッド標的薬又は他の方法で非標識の標的薬を含む。
本発明の特定の態様に従って、標的薬は225Ａｃで標識してよく、ＨＥＲ３陽性細胞の細胞死を引き起こすことにおいて、対照モノクローナル抗体よりも少なくとも５倍効果的である可能性があり、対照モノクローナル抗体は、225Ａｃ標識抗体と同じ抗原のエピトープに対するネイキッド又は非標識抗体を含む。例えば、225Ａｃ標識モノクローナル抗体は、ＨＥＲ３陽性細胞の細胞死を引き起こすことにおいて、対照モノクローナル抗体よりも少なくとも１０倍効果的、少なくとも２０倍効果的、少なくとも５０倍効果的、又は少なくとも１００倍効果的であり得る。
本発明の特定の態様に従って、方法は、ＨＥＲ３標的薬、例えば抗体、抗体フラグメントなどの標識及び非標識（例えば、「ネイキッド」）部分の投与を含み得る。例えば、非標識部分は、標識部分と同じエピトープに対する同じ抗体を含み得る。このように、抗体の放射能の総量は変化させてよく、又は一定に保ってよく、また全体の抗体タンパク質濃度は一定に保ってよく、又はそれぞれ変化させてよい。例えば、投与される非標識抗体部分の全タンパク質濃度は、治療すべき疾患の正確な性質、患者の年齢及び体重、モノクローナル抗体の同一性、並びにモノクローナル抗体の標識のために選択した標識（例えば、放射性核種）に応じて変化し得る。
本発明の特定の態様に従って、抗ＨＥＲ３抗体の有効量は、抗ＨＥＲ３抗体の最大耐量（ＭＴＤ）である。
本発明の特定の方法の態様に従って、２つ以上の抗体を投与する場合、抗体は同時に投与し得る。このため、本発明の特定の態様に従って、抗体は単一の組成物で提供し得る。代替的に、２つの抗体を逐次的に投与し得る。このため、放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、第２の抗体の前に、第２の抗体の後に、又は第２の抗体の前後両方に投与し得る。更に、第２の抗体は、放射性標識ＨＥＲ３標的薬の前に、放射性標識ＨＥＲ３標的薬の後に、放射性標識ＨＥＲ３標的薬の前後両方に投与し得る。
本発明の方法の特定の態様に従って、放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、治療期間にわたって、７、１０、１２、１４、２０、２４、２８、３５、及び４２日に１回からなる群から選択される投与スケジュールに従って投与してよく、治療期間中に少なくとも２回の投与を含む。
本発明の特定の態様に従って、放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、治療期間の１日目と５、６、７、８、９、若しくは１０日目、又は治療期間の１日目と８日目など、２回の投与を含む投与スケジュールに従って投与し得る。
他の治療薬に加えての本発明の放射性標識ＨＥＲ３標的薬の投与は、局所治療と全身治療のいずれが望ましいかに応じて、及び治療する領域に応じて、いくつかの方法で提供し得る。投与は、気管内、鼻腔内、表皮及び経皮、経口、又は非経口であり得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、若しくは筋肉内注射若しくは注入；又は頭蓋内、例えば、髄腔内若しくは脳室内投与を含む。いくつかの実施形態では、標的薬（複数可）及び／又は他の治療薬を含む徐放製剤を投与し得る。様々な薬剤を、単一の治療として、又は、がんの１つ若しくは複数の症状を軽減する若しくは改善させる、若しくは別の所望の効果を達成する期間にわたって、必要に応じて継続する一連の治療において投与し得る。
用量（複数可）は、例えば、対象の独自性、大きさ、及び条件に応じて、更に、投与する組成物の投与経路及び所望の効果に応じて異なり得る。治療薬の適切な用量は、発現に関する能力、又は調節すべき活性によって異なる。治療薬は、最初は比較的低用量で動物（例えば、ヒト）に投与し、その後、適切な反応が得られるまで用量を増加させることができる。
放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、１つ又は複数の追加的な治療薬と同時又は逐次的に投与し得る。更に、２つ以上の追加的な治療薬が含まれる場合、追加的な治療薬は、互いに、及び／若しくは放射性標識ＨＥＲ３標的薬と同時又は逐次的に投与し得る。
ＨＥＲ３標的薬を放射性標識する
本明細書に開示するＨＥＲ３標的薬及びその他の標的薬は、例えば、キレート剤分子のコンジュゲーション及びそれらに対する放射性同位体のキレート化によって、β放射体（例えば、177Ｌｕ）又はα放射体（例えば、225Ａｃ）などの放射性同位体で標識し得る。特定の態様に従って、標的薬は、固有のコンジュゲーション部位であるグルタミン（即ち、Ｇｌｎ－２９５、Ｑ２９５）を見いだす目的で、重鎖ＣＨ２ドメインのアスパラギン２９７（Ａｓｎ－２９７、Ｎ２９７；Ｋａｂａｔ番号）などの定常領域で脱グリコシル化されているものに対する抗体であってよく、それにより、二官能性キレート剤分子とのコンジュゲーションに利用できる。
特定の態様に従って、放射線治療薬は、還元剤の使用などによりジスルフィド結合を減少させた抗体であってよく、その後、二官能性キレート剤分子とコンジュゲートさせる目的でデヒドロアラニンに変換してよい。
特定の態様に従って、放射線治療薬は、還元剤を用いてジスルフィド結合を減少させた抗体であってよく、その後、アリール架橋により二官能性キレート剤分子とコンジュゲートさせる。例えば、特定の態様に従って、３，５－ビス（ブロモメチル）ベンゼンなどのリンカー分子を用いて、抗体上の遊離スルフヒドリル基を架橋し得る。
特定の態様に従って、放射線治療薬は、既存の特定のアミノ酸を、後で部位特異的標識に使用できるシステイン（複数可）で置き換えた抗体であり得る。
本発明の様々な態様で標的薬と結合させ得る例示的なキレート剤は以下を含む：１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸（ＤＯ３Ａ）若しくはこれらの誘導体；１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４－二酢酸（ＮＯＤＡ）若しくはこれらの誘導体；１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）若しくはこれらの誘導体；１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）若しくはこれらの誘導体；１，４，７－トリアザシクロノナン、１－グルタル酸－４，７－二酢酸（ＮＯＤＡＧＡ）、若しくはこれらの誘導体；１，４，７，１０－テトラアザシクロデカン、１－グルタル酸－４，７，１０－三酢酸（ＤＯＴＡＧＡ）、若しくはこれらの誘導体；１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）若しくはこれらの誘導体；１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン－４，１１－二酢酸（ＣＢ－ＴＥ２Ａ）若しくはこれらの誘導体；ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、そのジエステル、若しくはこれらの誘導体；２－シクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸（ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ）若しくはこれらの誘導体；デフェロキサミン（ｄｅｆｏｒｏｘａｍｉｎｅ）（ＤＦＯ）若しくはこれらの誘導体；１，２－［［６－カルボキシピリジン－２－イル］メチルアミノ］エタン（Ｈ2デドパ）若しくはこれらの誘導体；ＤＡＤＡ若しくはこれらの誘導体；１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ（メチレンホスホン酸）（ＤＯＴＰ）若しくはこれらの誘導体；４－アミノ－６－［［１６－［（６－カルボキシピリジン－２－イル）メチル］－１，４，１０，１３－テトラオキサ－７，１６－ジアザシクロオクタデク－７－イル］メチル］ピリジン－２－カルボン酸（ＭＡＣＲＯＰＡ－ＮＨ２）若しくはこれらの誘導体；ＭＡＣＲＯＰＡ若しくはこれらの誘導体；１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン（ＴＣＭＣ）若しくはこれらの誘導体；｛４－［２－（ビス－カルボキシメチルアミノ）－エチル］－７－カルボキシメチル－［１，４，７］トリアゾナン－１－イル｝－酢酸（ＮＥＴＡ）若しくはこれらの誘導体；Ｄｉａｍｓａｒ若しくはこれらの誘導体；１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリ［メチル（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸（ＴＲＡＰ、ＰＲＰ９、ＴＲＡＰ－Ｐｒ）若しくはこれらの誘導体；Ｎ，Ｎ’－ビス（６－カルボキシ－２－ピリジルメチル）エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（Ｈ４オクタパ）若しくはこれらの誘導体；Ｎ，Ｎ’－［１－ベンジル－１，２，３－トリアゾール－４－イル］メチル－Ｎ，Ｎ’－［６－（カルボキシ）ピリジン－２－イル］－１，２－ジアミノエタン（Ｈ２アザパ）若しくはこれらの誘導体；Ｎ，Ｎ’’－［［６－（カルボキシ）ピリジン－２－イル］メチル］ジエチレントリアミン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－三酢酸（Ｈ５デカパ）若しくはこれらの誘導体；Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシ－５－スルホベンジル）エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（ＳＨＢＥＤ）若しくはこれらの誘導体；Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（ＨＢＥＤ）若しくはこれらの誘導体；３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－３，６，９，－三酢酸（ＰＣＴＡ）若しくはこれらの誘導体；デスフェリオキサミンＢ（ＤＦＯ）若しくはこれらの誘導体；Ｎ，Ｎ’－（メチレンホスホネート）－Ｎ，Ｎ’－［６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル］メチル－１，２－ジアミノエタン（Ｈ６ホスパ）若しくはこれらの誘導体；１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアザシクロヘキサデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’，Ｎ’’’’’－六酢酸（ＨＥＨＡ）若しくはこれらの誘導体；１，４，７，１０，１３－ペンタアザシクロペンタデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’－五酢酸（ＰＥＰＡ）若しくはこれらの誘導体；又は３，４，３－ＬＩ（１，２－ＨＯＰＯ）若しくはこれらの誘導体。
特定の態様に従って、標的は、１つ又は複数の放射性核種をキレート化できる好適な二官能性キレート剤の化学的コンジュゲーションによって放射性標識し得る。使用し得る例示的なキレート剤分子に、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ、ＮＨ2－ＤＯＴＡ、ＮＨ2－（ＣＨ2）1-20－ＤＯＴＡ、ＮＨ2－（ＰＥＧ）1-20－ＤＯＴＡ、ＨＳ－ＤＯＴＡ、ＨＳ－（ＣＨ2）1-20－ＤＯＴＡ、ＨＳ－（ＰＥＧ）1-20－ＤＯＴＡ、ジブロモ－Ｓ－（ＣＨ2）1-20－ＤＯＴＡ、ジブロモ－Ｓ－（ＰＥＧ）1-20－ＤＯＴＡ、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＰ、ＮＨ2－ＤＯＴＰ、ＮＨ2－（ＣＨ2）1-20－ＤＯＴＰ、ＮＨ2－（ＰＥＧ）1-20－ＤＯＴＰ、ＨＳ－ＤＯＴＰ、ＨＳ－（ＣＨ2）1-20－ＤＯＴＰ、ＨＳ－（ＰＥＧ）1-20－ＤＯＴＰ、ジブロモ－Ｓ－（ＣＨ2）1-20－ＤＯＴＰ、及びジブロモ－Ｓ－（ＰＥＧ）1-20－ＤＯＴＰがある。キレート剤分子は、例えば、リンカー分子を介して標的薬と結合し得る。例示的なリンカー分子は以下を含む：
－ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）ＮＨ2又は－ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）ＮＨ－Ｘ－Ｙ、
式中、Ｘは、
－Ｒ2－ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2－、
－Ｒ2－ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2－，
－Ｒ2－（ＣＨ2）nＣＨ2－，
－Ｒ2－ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣＨ2－、
－Ｒ2－ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ3）ＣＨ2－、式中、Ｒ3は－ＯＨ若しくは短鎖ペプチド（１～２０個のアミノ酸）、
－Ｒ2－ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ－、若しくは
－Ｒ2－ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＣ（Ｏ）Ｏ－、
式中、ｎは１～２０、及び
Ｒ2は、－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｃ（Ｓ）ＮＨ－；並びに
Ｙは、－ＮＨ2若しくは－ＳＲ4-、式中、Ｒ4は、－Ｈ若しくは－ＣＨ2－３，５－ビス（ブロモメチル）ベンゼン。
タンパク質標的薬、例えば、抗体及び抗原結合性抗体フラグメント、並びにペプチド標的薬などの標的薬は、放射性核種のキレート化によって標的薬を放射性標識するためのキレート剤とコンジュゲートさせ得る。例えばリジン（複数可）を含むそのようなタンパク質又はペプチド標的薬は、二官能性剤Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸、別名「ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ」（カタログ番号：Ｂ２０５；Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ，Ｉｎｃ．、米国テキサス州プレイノ）を用いて、部分をキレート化するＤＯＴＡに好都合にコンジュゲートさせ得る。ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡは、米国特許第４，９２３，９８５号明細書に詳細に記載された多段階の有機合成によって合成し得る。ＤＯＴＡ部分による放射性核種のキレート化は、抗体とｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡとの化学的コンジュゲーションの前に、及び／又は前記コンジュゲーションの後に実施し得る。
キレート剤とコンジュゲートした標的薬を例示的な放射性核種で標識する方法は、実施例１に記載する。
診断態様
ここに開示する方法は、ＨＥＲ３陽性細胞が存在するか、どの程度存在するか、及び／又はこれらの局在性を確認するために対象を診断することを含み得る。ＨＥＲ３陽性細胞は、対象の血液試料中の循環細胞や対象の生検中の腫瘍細胞など数多くの生物試料に存在する可能性がある。一態様では、診断ステップは、一般に、対象の血液又は組織試料を採取し、試料を基板に載置することを含み得る。ＨＥＲ３抗原の存在の有無は、診断用抗体、ペプチド、又は小分子を用いて検出してよく、診断用抗体ペプチド、又は小分子は、当技術分野で既知の標準的なイメージング標識のいずれかを用いて標識されている。例示的な標識剤に、例えば、放射性標識、例えば、3Ｈ、14Ｃ、32Ｐ、35Ｓ、及び125Ｉ；蛍光又は化学発光化合物、例えば、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、又はルシフェリン；及び酵素、例えば、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、又はホースラディッシュペルオキシダーゼがある。そのような診断アッセイで使用される例示的なＨＥＲ３標的薬は、ＨＥＲ３に対するヒト又はヒト化抗体を含む。
別の態様では、方法は、放射性核種、例えば、ＰＥＴイメージング用の18Ｆ、11Ｃ、68Ｇａ、64Ｃｕ、89Ｚｒ、若しくは124Ｉ、又はＳＰＥＣＴイメージング用の99mＴｃ若しくは111Ｉｎのいずれかで標識したＨＥＲ３標的薬を用いて、ＨＥＲ３陽性細胞が存在するかを確認するために対象を診断することを含み得る。従って方法は、18Ｆ、11Ｃ、68Ｇａ、64Ｃｕ、89Ｚｒ、124Ｉ、99mＴｃ、又は111Ｉｎのうち１つ又は複数で標識したＨＥＲ３標的薬を対象に投与すること、及び非侵襲的イメージング技術を対象に実施すること、例えば、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴスキャンを対象に実施することを含み得る。方法は、イメージングのための放射性標識ＨＥＲ３標的薬を対象に投与すること、及び対象の組織中で標的薬が標的と結合するのに十分な時間の後にイメージングを実施することを含み得る。対象の組織中で標的薬が標的と結合するのに十分な時間は、例えば、少なくとも２０分間、少なくとも３０分間、少なくとも６０分間、又は２０～３６０分間の範囲内の任意の数字若しくは部分範囲の何分間かであり得る。本発明の特定の一態様に従って、放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、68Ｇａ、89Ｚｒ、又は111Ｉｎを含んでよく、本明細書に開示する（例えば、実施例１に開示する）方法のいずれかを用いて標識してよい。
対象が、例えば、事前に定めた、若しくは事前に選択した閾値レベルを超えるＨＥＲ３陽性がん細胞を、又はＨＥＲ３陽性がん／腫瘍のその他の徴候を有する場合、ここに開示する本発明の治療方法を実施し得る。即ち、放射性標識ＨＥＲ３標的薬の治療有効量の、単独での、又は１つ若しくは複数の追加的な治療薬と組み合わせての投与を実施し得る。
追加的な治療薬及び治療様式
放射性標識ＨＥＲ３標的薬の、単独での、又は他の標的薬と組み合わせての投与を含む本発明の方法は、追加的な治療薬又は様式の投与を更に含み得る。特定の態様に従って、追加的な薬剤は、放射性標識ＨＥＲ３標的薬によって治療されている疾患又は状態にとって適切であり得る。そのような投与は、ＨＥＲ３標的薬の有効量の投与と同時、別個、又は逐次であってよい。同時投与では、薬剤は、必要に応じて、１つの組成物として、又は別個の組成物として投与し得る。
放射性標識ＨＥＲ３標的薬と組み合わせて、又は共に使用し得る例示的な追加的な治療薬及び様式に、少なくとも、化学療法薬、小分子抗腫瘍薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、免疫チェックポイント治療薬、ＤＤＲ阻害剤、ＣＤ４７遮断薬、外部照射法、小線源療法、又はこれらの任意の組み合わせがある。単独での、又は本明細書に開示する他の標的薬と組み合わせての放射性標識ＨＥＲ３標的薬と組み合わせて、又は共に使用し得る例示的な追加的な薬剤を以下に更に記載する。
Ａ．化学療法薬及びその他の小分子薬
例示的な化学療法剤に、以下のようなアルキル化剤を含む抗腫瘍薬があるがこれらに限定されない：ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、及びクロラムブシル；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、及びセムスチン（メチルＣＣＮＵ）；テモダール（登録商標）（テモゾラミド）、エチレンイミン／メチルメラミン、例えば、トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、トリエチレンチオホスホルアミド（チオテパ）、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ、アルトレタミン）；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン；トリアジン、例えばダカルバジン（ＤＴＩＣ）；葉酸類似体を含む代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート及びトリメトレキサート、ピリミジン類似体、例えば、５－フルオロウラシル（５ＦＵ）、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド（ＡｒａＣ、シタラビン）、５－アザシチジン、２，２’－ジフルオロデオキシシチジン、プリン類似体、例えば、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｍｎｅ）、アザチオプリン、Ｔ－デオキシコホルマイシン（ペントスタチン）、エリスロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、リン酸フルダラビン、２－クロロデオキシアデノシン（クラドリビン、２－ＣｄＡ）；細胞分裂阻害剤を含む天然物、例えば、パクリタキセル、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン、及びビノレルビンを含むビンカアルカロイド、タキソテール、エストラムスチン、並びにリン酸エストラムスチン；ポドフィロトキシン（ｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｏｔｏｘｉｎ）、例えばエトポシド及びテニポシド；抗生物質、例えば、アクチノマイシンＤ、ダウノマイシン（ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシンＣ、及びアクチノマイシン；酵素、例えばＬ－アスパラギナーゼ；生物学的反応調節剤、例えば、インターフェロンα、ＩＬ－２、Ｇ－ＣＳＦ、及びＧＭ－ＣＳＦ；白金錯化合物を含む様々な薬剤、例えば、オキサリプラチン、シスプラチン、及びカルボプラチン、アントラセンジオン、例えばミトキサントロン、置換尿素、例えばヒドロキシウレア、Ｎ－メチルヒドラジン（ＭＩＨ）及びプロカルバジンを含むメチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、例えば、ミトタン（ｏ、ｐ－ＤＤＤ）及びアミノグルテチミド；ホルモン、及び副腎皮質ホルモン拮抗薬を含む拮抗薬、例えばプレドニン及び等価物、デキサメタゾン、並びにアミノグルテチミド；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）、プロゲスチン、例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、及び酢酸メゲストロール；エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベストロール及びエチニルエストラジオール等価物；抗エストロゲン、例えばタモキシフェン；プロピオン酸テストステロン及びフルオキシメステロン／等価物を含むアンドロゲン；抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体、及びリュープロリド；並びに非ステロイド性抗アンドロゲン、例えばフルタミド。
（ｉ）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、ボリノスタット（スベロイルアニリドヒドロキサム酸；ＳＡＨＡ）、ロミデプシン、ベリノスタット（ＰＤＸ１０１）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、及びツシジノスタット、脱メチル化剤（例えば、ビダーザ）；（ｉｉ）ＬＳＤ１阻害剤、例えば、セクリデムスタット、ＴＣＰ（トラニルシプロミン）、ＯＲＹ－１００１（イアダデムスタット）、ＧＳＫ２８７９５５２（ＧＳＫ）、ＩＮＣＢ０５９８７２（Ｉｍａｇｏ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＩＭＧ－７２８９（ボメデムスタット；Ｉｍａｇｏ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＯＲＹ－２００１（バフィデムスタット）、及びＣＣ－９００１１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）；並びに（ｉｉｉ）転写抑制解除（ＡＴＲＡ）療法薬、を含むがこれらに限定されない、後成的機構を標的とする治療薬も、放射性標識ＨＥＲ３標的薬及び／又は他の放射性標識標的薬並びに本明細書に開始するこれらの組み合わせと組み合わせて、又は共に使用し得る。
本発明の特定の態様に従って、化学療法薬は、少なくとも、テモゾロミド、シスプラチン、及び／又はフルオロウラシルなどの放射線増感剤を含む。
追加的な薬剤は、例えば、ナビトクラックス又はベネトクラクス（ベネクレクスタ（登録商標）；Ａｂｂｖｉｅ）などのｂｃｌ－２阻害剤を含んでよく、この組み合わせは、例えば、乳がん、及び小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のような肺がんなどの固形腫瘍の治療に使用してよい。
追加的な薬剤は、例えば、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ４及びＣＤＫ６阻害剤、例えばパルボシクリブ（イブランス（登録商標）；Ｐｆｉｚｅｒ）を含んでよく、この組み合わせは、例えば、アロマターゼ阻害剤を併用して又は併用せずに、ＨＲ陽性及びＨＥＲ２陰性乳がんなどの乳がんなどの固形がんの治療に使用してよい。
追加的な薬剤は、例えば、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）；Ｒｏｃｈｅ）を含んでよく、この組み合わせは、例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に変異を有する非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、及び膵がんなどの固形腫瘍がんの治療に使用してよい。
追加的な薬剤は、例えば、シロリムス又はエベロリムス（アフィニトール（登録商標）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を含んでよく、この組み合わせは、例えば、メラノーマ及び乳がんなどの固形腫瘍がんの治療に使用してよい。
追加的な薬剤は、例えば、ペメトレキセド（アリムタ（登録商標）；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）を含んでよく、この組み合わせは、例えば、胸膜中皮腫などの中皮腫、及び非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）などの肺がんのような固形がんの治療に使用してよい。
追加的な治療薬は、例えば、当技術分野で既知の標準投与レジメンに従って投与し得る。例えば、治療薬は、１～５００ｍｇ／ｍ2の範囲の濃度で投与し得る（量は患者表面積（ｍ2）の関数として計算）。例えば、化学療法薬パクリタキセルの例示的な用量は１５～２７５ｍｇ／ｍ2を含んでよく、ドセタキセルの例示的な用量は６０～１００ｍｇ／ｍ2を含んでよく、エピチロンの例示的な用量は１０～２０ｍｇ／ｍ2を含んでよく、カリチアマイシンの例示的な用量は１～１０ｍｇ／ｍ2を含んでよい。本明細書には例示的な投与量を記載するが、これらは参考として提供しているに過ぎず、ここに開示する本発明の薬剤の用量範囲を限定することを意図するものではない。
Ｂ．外部照射法及び／又は小線源療法
ＨＥＲ３標的薬、及び任意に、本明細書に開示する他の追加的な治療薬のいずれかと共に投与される追加的な治療様式は、外部照射法又は小線源療法によって投与される電離放射線であり得る。このような放射線療法は、一般に、Ｘ線、γ線、又は荷電粒子（例えば、陽子又は電子）を用いて、患者の体外に配置された機械（外部照射療法）又は患者の体内に配置された線源（内部放射線療法又は小線源療法）から送達されるような電離放射線を発生させることを指す。
外部照射法又は小線源療法は、放射性標識ＨＥＲ３標的薬によって送達される標的放射線損傷を増強する可能性があり、従って、ＨＥＲ３標的薬の前及び／若しくは後など、ＨＥＲ３標的薬と逐次的に、又はＨＥＲ３標的薬と同時に送達し得る。
外部照射法又は小線源療法は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）及び／又は磁気共鳴画像（ＭＲＩ）などのイメージングベースの技術と共に計画及び投与し、投与すべき放射線の線量及び部位を正確に決定し得る。例えば、本明細書に開示する放射性標識ＨＥＲ３標的薬のいずれかで治療される患者を、ＣＴ又はＭＲＩのいずれかを用いて撮像し、外部照射法又は小線源療法によって投与する放射線の線量及び部位を決定し得る。
様々な実施形態では、放射線治療は、全身放射線治療、従来の外部照射治療、定位放射線治療、体幹部定位放射線治療、３次元原体照射治療、強度変調放射線治療、画像誘導放射線治療、トモセラピー、及び小線源療法からなる群から選択し得る。特定の態様に従って、放射線治療は、単回線量として、又は分割線量として、例えば、２回分以上に分割して提供し得る。例えば、１回分が２～２０Ｇｙ含むように、この線量を投与し得る（例えば、５０Ｇｙの放射線量は、それぞれが５Ｇｙ含む１０回分に分割し得る）。２回分以上の分割線量を、連日、又は２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、７日に１回、若しくはこれらの組み合わせなど連続した日程で投与し得る。
Ｃ．免疫チェックポイント治療薬
ＨＥＲ３標的薬と共に投与される追加的な薬剤（複数可）は免疫チェックポイント治療薬であり得る。がん細胞は、免疫系の標準的なチェックポイントを回避する手段を構築している。例えば、がん細胞は、腫瘍抗原の発現低下、腫瘍抗原の提示低下をもたらすＭＨＣクラスＩ及びＩＩ分子のダウンレギュレーション、ＴＧＦｂなどの免疫抑制サイトカインの分泌、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）若しくは骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）などの免疫抑制細胞の動員又は誘導、並びに宿主の既存の抗腫瘍免疫を抑制する特定のリガンド［例えば、プログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）］の過剰発現によって、免疫監視を回避することがわかっている。
がん細胞による別の主要な免疫抑制機構に、「Ｔ細胞枯渇」として知られるプロセスがあり、これは腫瘍抗原への慢性的な曝露に起因し、抑制性受容体のアップレギュレーションを特徴とする。これらの抑制性受容体は、無制御な免疫反応を防ぐための免疫チェックポイントとして機能する。
ＰＤ－１（即ち、プログラム細胞死タンパク質１）並びにそのリガンドＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４（即ち、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）並びにそのリガンドＣＤ８０及びＣＤ８６、ＬＡＧ３（即ち、リンパ球活性化遺伝子３）、Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター、ＴＩＧＩＴ（Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを持つＴ細胞免疫受容体）、ＴＩＭ－３（即ち、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有タンパク質３）、並びにＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリンサプレッサー）を含む、Ｔ細胞免疫の異なるレベルで作用する様々な免疫チェックポイントは文献に記載されている。
治療介入による免疫系の効果の増強は、がん治療において特に歓迎すべき進展である。示されているように、ＣＴＬＡ－４及びＰＤ－１などのチェックポイント阻害剤は自己免疫を防ぎ、一般に、免疫の付随的損傷から組織を保護する。加えて、ＯＸ４０（即ち、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４；ＴＮＦＲ－ＳＦ４）、ＣＤ１３７（即ち、ＴＮＦＲ－ＳＦ９）、ＧＩＴＲ（即ち、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ）、ＣＤ２７（即ち、ＴＮＦＲ－ＳＦ７）、ＣＤ４０（即ち、分化抗原群４０）、及びＣＤ２８などの刺激チェックポイントは、Ｔ細胞の増殖を活性化及び／又は促進する。これらのタンパク質の抑制又は過剰発現による免疫系の調節は、現在有望視されている研究分野である。
従って、有望な治療戦略は、がん細胞が利用する免疫系における特定の遮断を除去し得る免疫チェックポイント治療薬を、本明細書に開示するＨＥＲ３標的薬と併用することである。例えば、特定の免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）に対する抗体は、チェックポイント阻害剤タンパク質とこれらのリガンドとの相互作用を遮断し、それにより、通常なら腫瘍細胞に対する免疫応答を阻害したであろうシグナル伝達事象を妨げ得る。
更に、ＩＣＩ抗体と相乗効果を示す放射線の能力を支持する前臨床エビデンスが増えている。これは臨床でも検討されており、様々な腫瘍型やＩＣＩ抗体にわたって外部照射法と免疫チェックポイント療法の併用を評価する臨床試験が増加している（Ｌａｍｉｃｈｈａｎｅ，２０１８）。この併用を支持する臨床的エビデンスは、抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）ＩＣＩ抗体のイピリムマブと放射線を併用して臨床的有用性を実証する２試験において、メラノーマで得られている（Ｔｗｙｍａｎ－Ｓａｉｎｔ Ｖｉｓｔｏｒ，２０１５）。
従って、ここに開示する本発明の目的は、ＩＣＩ抗体などの１つ又は複数の免疫チェックポイント治療薬と併用してＨＥＲ３標的薬を用いるがんの治療を提供することである。
本発明の免疫チェックポイント治療薬は、１つ又は複数のチェックポイントタンパク質を、完全に又は部分的に低下、抑制、阻害、若しくは調節する分子を含む。チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞の活性化又は機能を制御する。免疫チェックポイント治療薬は、チェックポイント抑制に結合する、又はその他の方法で無効にすることによって、既存の免疫応答抑制を解除し得る。免疫チェックポイント治療薬は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、抗体フラグメント、小分子治療薬、又はこれらの組み合わせを含み得る。
例示的な免疫チェックポイント治療薬は、抑制性受容体ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ－３、及びＴＩＧＩＴ、並びに／又は活性化受容体ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、及びＨＶＥＭなどのチェックポイントタンパク質に特異的に結合し、これらを抑制し得る。更に、免疫チェックポイント治療薬は、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、及びＰＤ－Ｌ４（ＰＤ－１のリガンド）；ＣＤ８０及びＣＤ８６（ＣＴＬＡ－４のリガンド）；ＣＤ１３７－Ｌ（ＣＤ１３７のリガンド）；並びにＧＩＴＲ－Ｌ（ＧＩＴＲのリガンド）のような前述のチェックポイントタンパク質のいずれかのリガンドに結合し得る。その他の例示的な免疫チェックポイント治療薬は、ＣＤ２２６、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＧＡＬＳ、ＫＩＲ、２Ｂ４（分子のＣＤ２ファミリーに属し、全ＮＫ、γδ、及び記憶ＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞上に発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも呼ばれる）、及びＣＧＥＮ－１５０４９などのチェックポイントタンパク質に結合し得る。
免疫チェックポイントプロセスの中核は、ＣＤ１３７、ＣＴＬＡ－４、及びＰＤ－１免疫チェックポイント経路である。
ＣＴＬＡ－４及びＰＤ－１経路は、免疫応答の異なる段階で機能すると考えられている。ＣＴＬＡ－４は、通常リンパ節において、ナイーブＴ細胞活性化の初期段階で、潜在的に自己反応性のＴ細胞を停止させるため、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）の「リーダー」とみなされている。ＰＤ－１経路は、主に末梢組織において、免疫応答の後期段階で、既に活性化したＴ細胞を制御する。更に、進行がん患者では、腫瘍細胞又は腫瘍浸潤免疫細胞のいずれかによるＰＤ－Ｌ１のアップレギュレーションが少ないことが示されている。従って、ＰＤ－１経路を標的とする免疫チェックポイント治療薬は、この免疫抑制軸が機能している腫瘍において特に効果的である可能性があり、免疫保護環境の方にバランスを逆転させることで、既存の抗腫瘍免疫応答が再活性化及び増強するであろう。ＰＤ－１の遮断は、ＰＤ－１又はそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体を含む様々な機構によって達成できる。
ここに開示する本発明の特定の態様に従って、免疫チェックポイント治療薬は、ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２などのその結合パートナーのうち１つ又は複数との相互作用によって生じるシグナル伝達を低下、遮断、抑制、又は阻害し得るＰＤ－１チェックポイント阻害剤を含み得る。ＰＤ－１チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２との相互作用によって生じるシグナル伝達を低下、遮断、抑制、抑止、又は阻害する抗ＰＤ－１抗体、抗原結合性フラグメント、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びその他の分子であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１チェックポイント阻害剤は、Ｔリンパ球上に発現する細胞表面タンパク質により、又はこれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能不全Ｔ細胞の機能不全性を低下させる（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１チェックポイント治療薬は抗ＰＤ－１抗体である。
従って、本発明の特定の態様に従って、免疫チェックポイント治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）に対する、例えばＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１に対するモノクローナル抗体を含み得る。
特定の態様に従って、ＩＣＩ抗体はＰＤ－１に対する抗体であり得る。ＩＣＩ抗体は、ニボルマブなどの抗ＰＤ－１抗体であり得る。例えば、米国特許第７，０２９，６７４号明細書に開示されているＰＤ－１生物活性（又はそのリガンド）の阻害剤がある。ＰＤ－１に対する例示的な抗体に以下がある：ＢｉｏＸｃｅｌｌの抗マウスＰＤ－１抗体クローンＪ４３（カタログ番号：ＢＥ００３３－２）；ＢｉｏＸｃｅｌｌの抗マウスＰＤ－１抗体クローンＲＭＰ１－１４（カタログ番号：ＢＥ０１４６）；マウス抗ＰＤ－１抗体クローンＥＨ１２；ＭｅｒｃｋのＭＫ－３４７５抗マウスＰＤ－１抗体（キイトルーダ（登録商標）、ペムブロリズマブ、ラムブロリズマブ）；ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏの抗ＰＤ－１抗体（ＡＮＢ０１１としても知られる）；抗体ＭＤＸ－１ １０６（ＯＮＯ－４５３８）；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂのヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体ニボルマブ（オプジーボ（登録商標）、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ１１０６）；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＭＰ－５１４及びＡＭＰ－２２４；並びにＣｕｒｅＴｅｃｈ Ｌｔｄ．のピディリズマブ（ＣＴ－０１１）。
特定の態様に従って、免疫チェックポイント治療薬はＰＤ－Ｌ１の阻害剤である。ＰＤ－Ｌ１の例示的な阻害剤は、抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、即ち、ＩＣＩ抗体）、ＲＮＡｉ分子（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１ ＲＮＡｉ）、アンチセンス分子（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスＲＮＡ）、ドミナントネガティブタンパク質（例えば、ドミナントネガティブＰＤ－Ｌ１タンパク質）、及び小分子阻害剤を含む。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体はクローンＥＨ１２を含む。ＰＤ－Ｌ１に対する例示的な抗体に以下がある：ＧｅｎｅｎｔｅｃｈのＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）；ＢｉｏＸｃｅｌｌの抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体クローン１０Ｆ．９Ｇ２（カタログ番号：ＢＥ０１０１）；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒ’ｓ Ｓｑｕｉｂｂの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９）及びＢＭＳ－９３５５５９；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；マウス抗ＰＤ－Ｌ１クローン２９Ｅ．２Ａ３；並びにＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）。
特定の態様に従って、免疫チェックポイント治療薬はＰＤ－Ｌ２の阻害剤である、又はＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２の相互作用を低下させ得る。ＰＤ－Ｌ２の例示的な阻害剤は、抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、即ち、ＩＣＩ抗体）、ＲＮＡｉ分子（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２ ＲＮＡｉ）、アンチセンス分子（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２アンチセンスＲＮＡ）、ドミナントネガティブタンパク質（例えば、ドミナントネガティブＰＤ－Ｌ２タンパク質）、及び小分子阻害剤を含む。抗体は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、非免疫化（ｄｅｉｍｍｕｎｉｚｅｄ）抗体、及びＩｇ融合タンパク質を含む。
特定の態様に従って、免疫チェックポイント治療薬は、抗ＣＴＬＡ－４抗体などのＣＴＬＡ－４阻害剤、即ち、ＩＣＩ抗体であり得る。一態様に従って、ＩＣＩ抗体はイピリムマブであり得る。抗ＣＴＬＡ－４抗体は、抗原提示細胞上に発現するＣＤ８０（Ｂ７－１）及び／又はＣＤ８６（Ｂ７－２）へのＣＴＬＡ－４の結合を遮断し得る。ＣＴＬＡ－４に対する例示的な抗体に以下がある：Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂの抗ＣＴＬＡ－４抗体イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標）、ＭＤＸ－０１０、ＢＭＳ－７３４０１６、及びＭＤＸ－１０１としても知られる）；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅの抗ＣＴＬＡ４抗体クローン９Ｈ１０；Ｐｆｉｚｅｒのトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６、チシリムマブ）；並びにＡｂｃａｍの抗ＣＴＬＡ－４抗体クローンＢＮＩ３。特定の態様に従って、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４発現の核酸阻害剤であり得る。
ＣＤ１３７（「ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー９」としても知られる）は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーの共刺激受容体メンバーであり、ＣＤ２８依存性及び非依存性Ｔ細胞共刺激を媒介する（Ｂａｒｔｋｏｗｉａｋ，２０１５）。ＣＤ１３７は、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、樹状細胞（ＤＣ）、Ｂ細胞、及び免疫系の他の細胞によって誘導的に発現される。このタンパク質は、短いＮ末端細胞質部分、膜貫通領域、及び３つのシステインリッチモチーフを持つ細胞外ドメインを有する２５５アミノ酸タンパク質で構成されている。ＣＤ１３７が、限定的ではないが主に抗原提示細胞（ＡＰＣ）に発現するそのリガンドＣＤ１３７Ｌ（４－１ＢＢＬ；ＴＮＦＳＦ９）によってライゲーションされると、細胞増殖、サイトカイン分泌の増加、及び活性化誘導細胞死の阻止などの様々なＴ細胞応答が引き起こされる。従って、このようなライゲーションは、免疫系を活性化する働きをする。しかし、ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌのシス相互作用も、ＣＤ１３７Ｌの発現を強力にダウンレギュレートする（Ｋｗｏｎ，２０１５）。従って、ＣＤ１３７リガンドは、ＣＤ１３７が媒介する免疫系活性化の程度と動態を制御するよう機能する（Ｋｗｏｎ，２０１５）。重要なことに、ヒトＮＫ細胞に発現するＣＤ１３７は、腫瘍細胞に結合した抗腫瘍抗体と結合するとアップレギュレートされる（Ｗｅｉ，２０１４）。
従って、ここに開示する本発明の特定の態様に従って、免疫チェックポイント治療薬は、ＣＤ１３７に対する抗体を含んでよく、これを用いて免疫系を活性化し、それにより、ここに開示するＨＥＲ３標的薬と併用したがんの治療を提供することができる。使用し得る例示的な抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許出願公開第２０１４０２７４９０９；２０１３０２８０２６５；２０１３０２７３０７８；２０１３００７１４０３；２０１２００５８０４７；２０１１０１０４０４９；２０１１００９７３１３；２００８０１６６３３６；２００８００１９９０５；２００６０１８８４３９；２００６０１８２７４４；２００６０１２１０３０；及び２００３０２２３９８９号明細書に記載されている。
本発明の特定の態様に従って、免疫チェックポイント治療薬は、免疫チェックポイントタンパク質の２つ以上のモジュレーターを含み得る。このため、免疫チェックポイント治療薬は、第１の免疫チェックポイントタンパク質に対する第１の抗体又は阻害剤と、第２の免疫チェックポイントタンパク質に対する第２の抗体又は阻害剤とを含み得る。
Ｄ．ＤＮＡ損傷応答阻害剤
ＨＥＲ３標的薬と共に投与される追加的な薬剤は、１つ又は複数のＤＮＡ損傷応答阻害剤（ＤＤＲｉ）であり得る。ＤＮＡ損傷は、自然反応若しくは酵素反応、化学反応、若しくは複製エラーなどの内因性因子によるものである可能性がある、又はＵＶ若しくは電離放射線若しくは遺伝子属性化学物質などの外因性因子によるものであり得る。この損傷を克服する修復経路は、ＤＮＡ損傷応答又はＤＤＲと総称される。このシグナル伝達ネットワークは、特定の形態のＤＮＡ損傷、特に二本鎖切断及び複製ストレスに対する細胞の応答を検出し、組織化するために作用する。ＤＮＡを損傷する多様な薬剤及び電離放射線による治療後、細胞は生存のためにＤＤＲに依存する。ＤＤＲの破壊によって、これらのＤＮＡ損傷剤に対するがん細胞の感受性を高めることができ、その結果、このような治療に対する患者の反応を改善し得ることが示されている。
ＤＤＲには、塩基除去修復、ヌクレオチド除去修復、ミスマッチ修復、相同組換え修復、及び非相同末端結合を含むいくつかのＤＮＡ修復機構がある。約４５０のヒトＤＤＲ遺伝子が、生理的なプロセスで機能を果たすタンパク質をコードする。ＤＤＲの調節異常は、遺伝性、神経変性、免疫、心血管、代謝性疾患又は障害、及びがんを含む様々な障害を引き起こす。例えば、遺伝子ＯＧＧ１及びＸＲＣＣ１はＤＤＲの塩基除去修復機構の一部であり、これらの遺伝子の変異は、腎臓がん、乳がん、及び肺がんに見られ、一方、遺伝子ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２は相同組換え修復機構に関与し、これらの遺伝子の変異は、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膵がんのリスク上昇、並びに消化器がん、血液がん、及びメラノーマを引き起こす。例示的なＤＤＲ遺伝子を表３に記載する。
ここに開示する本発明の目的は、ＤＤＲｉと組み合わせて、電離放射線を到達する放射性標識ＨＥＲ３標的薬を投与することである。従って、特定の態様に従いＨＥＲ３標的薬と一緒に投与される追加的な薬剤（複数可）は、ＤＤＲのタンパク質を標的とし（即ち、ＤＤＲ阻害剤又はＤＤＲｉ）、それにより、ＤＮＡ損傷を最大化し、又はＧ１期及びＳ期などにおけるＤＮＡ損傷の場合には修復を抑制し、並びに／若しくはＧ２期の場合には修復を阻止し、最大量のＤＮＡ損傷が有糸分裂に入り込むようにして、細胞死をもたらし得る。
Figure 2023550462000003
更に、細胞死、即ち、標的がん細胞に対する致死性を確実にするために、１つ又は複数のＤＤＲ経路を標的とし得る。例えば、ＢＲＣＡ１及び２遺伝子の変異だけでは、ＰＡＲＰ１塩基除去経路などの他の経路が作用してＤＮＡ損傷を修復する可能性があるため、細胞死を確実にするには十分でない可能性がある。従って、複数のＤＤＲｉ阻害剤の組み合わせ、又はＤＤＲｉと、上述したような血管新生阻害剤若しくは免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせが可能であり、ここに開示する本発明の目的となる。
例示的なＤＤＲｉ－ＡＴＭ及びＡＴＲ阻害剤
毛細血管拡張性運動失調症変異（ＡＴＭ）並びに毛細血管拡張性運動失調症変異及びＲａｄ３関連（ＡＴＲ）は、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのホスファチジルイノシトール３－キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーである。ＡＴＭは、ＤＮＡ二本鎖切断によって動員及び活性化されるセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ＡＴＭは、ＤＮＡ損傷チェックポイントの活性化を開始するいくつかの重要なタンパク質をリン酸化し、細胞周期の停止、ＤＮＡ修復、又は細胞アポトーシスを引き起こす。ｐ５３、ＣＨＫ２、及びＨ２ＡＸを含むこれらの標的のうちいくつかは腫瘍抑制因子である。このタンパク質の名称は、ＡＴＭの変異に起因する疾患である毛細血管拡張性運動失調症変異に由来する。
ＡＴＭは、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）のスーパーファミリーに属し、これは、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）との配列類似性を示す６つのセリン／スレオニンタンパク質キナーゼを含む。
ＡＴＭと同様に、ＡＴＲはＤＤＲに関与する中心的なキナーゼの１つである。ＡＴＲは一本鎖ＤＮＡ構造によって活性化され、例えば、切除されたＤＮＡ ＤＳＢ又は停止した複製フォークで生じ得る。ＤＮＡの複製中にＤＮＡポリメラーゼが停止すると、複製ヘリカーゼが複製フォークより前にＤＮＡを解き続け、長い一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）が生成される。
ＡＴＭは、化学療法薬に対する耐性をもたらすことによってがん細胞を助け、それにより、腫瘍の増殖及び生存に有利に働くことがわかっている。ＡＴＭ及び／又はＡＴＲを抑制することで、放射性標識ＨＥＲ３標的薬がもたらす電離放射線などのＤＮＡ損傷剤に対するがん細胞の感受性が顕著に向上し得る。従って、ここに開示する本発明の目的は、ＨＥＲ３を発現若しくは過剰発現するようながん細胞を抑制する又は死滅させるために、ＨＥＲ３標的薬と組み合わせて、ＡＴＭの阻害剤（ＡＴＭｉ）及び／又はＡＴＲの阻害剤（ＡＴＲｉ）を投与することを含む。
ＡＴＭの阻害剤（ＡＴＭｉ）又はＡＴＲの阻害剤（ＡＴＲｉ）は、それぞれＡＴＭ又はＡＴＲを標的とする抗体、ペプチド、又は小分子であり得る。代替的に、ＡＴＭｉ又はＡＴＲｉは、１つ若しくは複数のシグナル伝達分子、タンパク質、若しくはその他の化合物によりＡＴＭ若しくはＡＴＲの活性化を低下させる若しくは排除する可能性がある、又は、全てのシグナル伝達分子、タンパク質、若しくはその他の化合物によりＡＴＭ若しくはＡＴＲの活性化の低下若しくは排除をもたらすことができる。ＡＴＭｉ及び／又はＡＴＲｉは、これらの発現を抑制する化合物（例えば、ＡＴＭ又はＡＴＲの転写若しくは翻訳を抑制する化合物）も含む。例示的なＡＴＭｉ ＫＵ－５５９３３は、細胞増殖を抑制し、アポトーシスを誘導する。他の例示的なＡＴＭｉは、少なくとも、ＫＵ－５９４０３、ウォルトマンニン、ＣＰ４６６７２２、及びＫＵ－６００１９を含む。例示的なＡＴＲｉは、少なくとも、シサンドリンＢ、ＮＵ６０２７、ＮＶＰ－ＢＥＡ２３５、ＶＥ－８２１、ＶＥ－８２２、ＡＺ２０、及びＡＺＤ６７３８を含む。
例示的なＤＤＲｉ－Ｗｅｅ１阻害剤
チェックポイントキナーゼＷｅｅ１は、チロシン１５におけるＣＤＫ１（ＣＤＣ２）とＣＤＫ２両方の抑制性リン酸化を触媒し、それにより、外的に誘発されたＤＮＡ損傷に反応して細胞周期を停止させる。Ｗｅｅ１の発現又は活性の調節解除は、いくつかのがん種における病態の特徴であると考えられている。例えば、神経膠芽腫、悪性メラノーマ、肝細胞がん、乳がん、結腸がん、肺がん、及び頭頸部扁平上皮がんでは、Ｗｅｅ１がしばしば過剰発現する。ゲノム不安定性のレベルが上昇した進行性腫瘍では、このような致死的なＤＮＡ損傷の修復を可能にする機能的なチェックポイントが必要となり得る。このため本発明者らは、Ｗｅｅ１は、これを阻害すると回復不能なＤＮＡ損傷が生じると考えられる進行性腫瘍において魅力的な標的であると考えている。従って、ここに開示する本発明の目的は、ＨＥＲ３を発現若しくは過剰発現するようながん細胞を抑制する又は死滅させるために、ＨＥＲ３標的薬と組み合わせて、Ｗｅｅ１の阻害剤を投与することを含む。
Ｗｅｅ１阻害剤は、Ｗｅｅ１を標的とする抗体、ペプチド、又は小分子であり得る。代替的に、Ｗｅｅ１阻害剤は、１つ若しくは複数のシグナル伝達分子、タンパク質、若しくはその他の化合物によりＷｅｅ１の活性化を低下させる若しくは排除する可能性がある、又は、全てのシグナル伝達分子、タンパク質、若しくはその他の化合物によりＷｅｅ１の活性化の低下若しくは排除をもたらすことができる。この用語は、Ｗｅｅ１による１つ若しくは複数のタンパク質若しくは細胞シグナル伝達成分の活性化若しくは不活性化を低下又は排除する化合物も含む（例えば、Ｗｅｅ１阻害剤は、サイクリン及びＣｄｋ活性のＷｅｅ１依存性の不活性化を低下させる又は排除することができる）。Ｗｅｅ１阻害剤は、Ｗｅｅ１の発現を抑制する化合物（例えば、Ｗｅｅ１の転写又は翻訳を抑制する化合物）も含む。
例示的なＷｅｅ１阻害剤は、ＡＺＤ－１７７５（即ち、アダボセルチブ）、並びに例えば、米国特許第７，８３４，０１９；７，９３５，７０８；８，２８８，３９６；８，４３６，００４；８，７１０，０６５；８，７１６，２９７；８，７９１，１２５；８，７９６，２８９；９，０５１，３２７；９，１８１，２３９；９，７１４，２４４；９，７１８，８２１；及び９，８５０，２４７号明細書；米国特許出願公開第２０１００１１３４４５及び２０１６０２２２４５９号明細書；並びに国際公開第２００２０９０３６０，２０１５０１９０３７，２０１７０１３４３６，２０１７２１６５５９，２０１８０１１５６９、及び２０１８０１１５７０号に記載されているような阻害剤を含む。
更なるＷｅｅ１阻害剤に、ピラゾロピリミジン誘導体、ピリドピリミジン、４－（２－クロロフェニル）－９－ヒドロキシピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－１，３－（２Ｈ，６Ｈ）－ジオン（ＣＡＳ番号：６２２８５５－３７－２）、６－ブチル－４－（２－クロロフェニル）－９－ヒドロキシピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－１，３－（２Ｈ，６Ｈ）－ジオン（ＣＡＳ番号：６２２８５５５０－９）、４－（２－フェニル）－９－ヒドロキシピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－１，３－（２Ｈ，６Ｈ）－ジオン（ＣＡＳ番号：１１７７１５０－８９－８）、及び抗Ｗｅｅ１低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子がある。
例示的なＤＤＲｉ－ＰＡＲＰ阻害剤
使用し得るＤＤＲｉのこの他の例示的な種類は、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（「ＰＡＲＰ」）の阻害剤であり得る。ＤＮＡ修復タンパク質ＰＡＲＰの阻害剤（個別に、且つ総称して「ＰＡＲＰｉ」という）は、特にＢＲＣＡ１／２変異を有する患者の乳がん及び卵巣がんなどの様々な固形腫瘍における使用が承認されている。ＢＲＣＡ１及び２は、相同組換え修復（ＨＲＲ）において機能する。変異すると、ＤＮＡ修復プロセスが、保存的で正確なＨＲＲから、欠失及び挿入による変異を生じさせる可能性のあるＤＮＡ末端接合などの忠実でない方法に変化することで、ゲノムの不安定性が誘発される。
ＰＡＲＰｉは、ＢＲＣＡ１／２変異細胞において、強力な単剤活性によって示されるように、合成致死を呈することが確認されている。これは基本的に、一本鎖ＤＮＡ切断の修復をブロックするものである。これらの腫瘍細胞ではＨＲＲが機能しないため、細胞死に至る。殆どの腫瘍はＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２変異を持たないため、このような腫瘍におけるＰＡＲＰｉの効力ははるかに低い。
これまでにＦＤＡは、特にＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２遺伝子に生殖細胞系列変異及び体細胞変異を有する患者を対象とした単独療法剤として、４つのＰＡＲＰｉ薬（オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、及びタラゾパリブ）を承認している。ベリパリブと併せて、オラパリブ、ニラパリブ、及びルカパリブは、臨床試験を開始したＰＡＲＰｉの第一世代に当たる。これらのＩＣ５０値はナノモル範囲であることがわかっている。これに対し、タラゾパリブのような第２世代のＰＡＲＰｉは、ＩＣ５０値がピコモル範囲にある。
これらのＰＡＲＰｉは全て、ＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２の触媒ドメインで、補因子であるＢ－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ｂ－ＮＡＤ＋）の結合部位に結合する。ＰＡＲＰファミリーの酵素は、ＮＡＤ＋を用いて、標的タンパク質上にポリ（ＡＤＰリボース）（ＰＡＲ）鎖を共有結合で付加する（「ＰＡＲ化」と呼ばれるプロセス）。ＰＡＲＰ１（最も研究されているメンバー）及びＰＡＲＰ２は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）経路の重要な構成要素である。ＰＡＲＰ１は一本鎖ＤＮＡ切断の修復に関与し、恐らく他のＤＮＡ損傷も修復する（Ｗｏｏｄｈｏｕｓｅ，ｅｔ ａｌ．；Ｋｒｉｓｈｎａｋｕｍａｒ，ｅｔ ａｌ．）。ＰＡＲＰ１は、ジンクフィンガードメインを通じて、損傷したＤＮＡに結合し、次に一連のＤＮＡ修復エフェクタータンパク質をＰＡＲ化し、副産物としてニコチンアミドを放出する（Ｋｒｉｓｈｎａｋｕｍａｒ，ｅｔ ａｌ．）。その後、ＰＡＲＰ１の自己ＰＡＲ化により、ＤＮＡからタンパク質が放出される。しかしながら、利用可能なＰＡＲＰｉは、ＰＡＲＰ１をＤＮＡ上で捕捉する能力が異なり、これは細胞毒性及び薬効と相関しているとみられる。具体的には、タラゾパリブ及びオラパリブなどの薬剤は、ベリパリブよりもＰＡＲＰ１を捕捉する効果が高い（Ｍｕｒａｉ，ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｍｕｒａｉ，ｅｔ ａｌ．，２０１４）。
ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２遺伝子に機能喪失型変異を有する卵巣がん及び乳がん患者におけるＰＡＲＰｉの有効性は、合成致死という遺伝学的概念に大きく起因する。即ち、ＢＲＣＡ１及び２のタンパク質は通常、相同組換え修復（ＨＲＲ）として知られるＤＮＡ修復プロセスを媒介してゲノムの完全性を維持しており、ＰＡＲＰｉによって、通常であればＨＲが修復するはずのＤＮＡ損傷が持続する。ＰＡＲＰｉの存在下では、ＰＡＲＰ１がＤＮＡ上で捕捉され、これにより複製フォークの進行が停止する。この停止は、ＨＲシステムによって適時に修復されない限り、細胞毒性となる。効果的なＨＲを持たない細胞では、これらのＤＮＡ損傷を効果的に修復することができず、その結果、死滅する。
ＢＲＣＡ遺伝子及びＨＲＲ系の他の遺伝子における変異は、多くのがん種においてやはり一般的ではない。そこで、このようながんにおけるＰＡＲＰｉの治療効果を更に活用するために、ＰＡＲＰｉを化学療法又は放射線療法のいずれかと組み合わせることによって、「人為的な」合成致死を誘導することができる。前臨床試験では、放射線療法とＰＡＲＰｉの併用が、ＢＲＣＡ１／２変異腫瘍細胞のＰＡＲＰ阻害に対する感受性を高め、非変異ＢＲＣＡ腫瘍のＰＡＲＰ阻害に対する感受性を向上させることが実証されている。更なる試験では、電離放射線（ＩＲ）自体が腫瘍細胞のＰＡＲＰｉ合成致死を媒介できることが示されている。
従って、ここに開示する本発明の目的は、ＰＡＲＰｉと組み合わせて、電離放射線を送達する放射性標識ＨＥＲ３標的薬を投与することである。
本発明の様々な実施形態では、ＰＡＲＰｉは、そうした機能を発揮する既知の薬剤であってよく、好ましくは、ＦＤＡに承認された薬剤であってよい。好ましくは、ＰＡＲＰｉは、オラパリブ（リンパルザ（登録商標））、ニラパリブ（ゼジューラ（登録商標））、ルカパリブ（ルブラカ（登録商標））、又はタラゾパリブ（タルゼナ（登録商標））である。
臨床的には、ＰＡＲＰｉによる治療は、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、及びトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）などの様々ながんにおいて、持続的な抗腫瘍効果をもたらしている。ある臨床試験では、生殖細胞系列ＢＲＣＡ１／２変異を有するＴＮＢＣ患者を、ＰＡＲＰｉのオラパリブで治療した。この治療法は、非変異患者と比較して、ＢＲＣＡ１／２変異患者で高い疾患安定化率を示したが、いずれのコホートでも持続的な奏効は達成されなかった（Ｇｅｌｍｏｎ，２０１１）。
本発明者らは、修復経路がＰＡＲＰｉによって遮断されている間に、ＨＥＲ３標的薬がもたらす電離放射線によって誘導されたｄｓＤＮＡ切断が増加することによってＰＡＲＰｉの効果が改善され得ることに気付いた。例示的なＰＡＲＰｉに、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、及びタラゾパリブがある。
Ｅ．ＣＤ４７遮断薬
ＨＥＲ３標的薬と共に投与される追加的な薬剤は、ＣＤ４７遮断薬、例えば、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαとの相互作用によって、（例えば、標的細胞上の）ＣＤ４７と（例えば、食細胞上の）ＳＩＲＰαの間の活性及び／若しくはシグナル伝達を阻害又は低減する任意の薬剤であり得る。好適なＣＤ４遮断薬の非限定的な例に、ＳＩＲＰαポリペプチド、抗ＳＩＲＰα抗体、可溶性ＣＤ４７ポリペプチド、及び抗ＣＤ４７抗体又は抗体フラグメントを非限定的に含むＣＤ４７及び／又はＳＩＲＰα試薬がある。
ＣＤ４７遮断薬の追加的な例に、ＣＤ４７及び／又はＳＩＲＰαの発現を調節する薬剤がある。例えば、そのような薬剤は、ＣＤ４７の翻訳をブロックするホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）などの核酸アプローチ、又はＣＤ４７の発現を調節、例えば、遮断、抑制、低減、拮抗、中和、若しくはその他の方法で阻害する、ヒトＣＤ４７に特異的な抗体を含み得る。ＣＤ４７抗体又はアンチセンスアプローチは、ＣＤ４７の発現（例えば、ＣＤ４７の細胞表面発現を抑制）、活性、及び／若しくはシグナル伝達を抑制し得る、又はＣＤ４７とＳＩＲＰαの相互作用を阻害し得る。本明細書で提供される薬剤は、ＣＤ４７、例えばヒトＣＤ４７に結合すると、又はそれ以外の方法でこれと相互作用すると、ＣＤ４７の発現又は活性を、完全に又は部分的に低下させる、又はそれ以外の方法で調節する。ＣＤ４７の生物学的機能の低下又は調節は、抗体とヒトＣＤ４７ポリペプチド及び／又はペプチドとの相互作用により、完全に、有意に、又は部分的に行われる。抗体の存在下でのＣＤ４７発現又は活性のレベルが、本明細書に記載の抗体との相互作用、例えば結合がない場合のＣＤ４７発現又は活性のレベルと比較して、少なくとも５０％、例えば、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９８％、９９％、又は１００％低下する場合、薬剤はＣＤ４７発現又は活性を抑制するとみなされる。
特定の態様に従って、抗ＣＤ４７剤は、ＣＤ４７と特異的に結合する抗体（即ち、抗ＣＤ４７抗体）であり、ある細胞（例えば、感染細胞）上のＣＤ４７と、別の細胞（例えば、食細胞）上のＳＩＲＰαとの相互作用を低減する。好適な抗体の非限定的な例に、クローンＢ６Ｈ１２、５Ｆ９、８Ｂ６、及びＣ３、並びに国際公開第２０１１／１４３６２４号及び米国特許出願公開第２０２１０２４６２０６号明細書に記載されている任意の抗体がある。好適な抗ＣＤ４７抗体は、そのような抗体の完全ヒト型、ヒト化型、又はキメラ型を含む。
抗原性が低いため、ヒトでのｉｎ ｖｉｖｏ用途で特に有用な例示的なヒト抗体又はヒト化抗体に、少なくとも、ＣＤ４７に対するモノクローナル抗体、例えば、Ｇｉｌｅａｄからマグロリマブとして入手可能なヒト化モノクローナル抗体であるＨｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｓｉｋｉｃ，ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３７：９４６）；Ｉ－Ｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａのレムゾパリマブ及びＴＪＣ４；Ａｒｃｈ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＩｎｃのＡＯ－１７６；Ａｋｅｓｏｂｉｏ Ａｕｓｔｒａｌｉａ ＰｔｙのＡＫ１１７；Ｉｎｎｏｖｅｎｔ ＢｉｏｌｏｇｉｃｓのＩＭＣ－００２；Ｚｉａ ＬａｂのＺＬ－１２０１；Ｊｉａｎｇｓｕ ＨｅｎｇＲｕｉ Ｍｅｄｉｎｃｉｎｅ Ｃｏ．のＳＨＲ－１６０３；並びにＳｕｒｆａｃｅ ＯｎｃｏｌｏｇｙのＳＲＦ２３１がある。ＣＤ４７とＰＤ－Ｌ１の両方を標的とする、Ｉｎｎｏｖｅｎｔ ＢｉｏｌｏｇｉｃｓのＩＢＩ－３２２などの二重特異性モノクローナル抗体も利用可能である。Ａｌｘ ＯｎｃｏｌｏｇｙのＡＬＸ１４８；ＯＳＥのＢＩ７６５０６３（ＯＳＥ－１７２）；並びに小分子阻害剤、例えばＥｐｉｃｅｎｔＲｘのＲＲｘ－００１（１－ブロモアセチル－３，３－ジニトロアゼチジン）及びアゼルニジピン（ＣＡＳ番号：１２３５２４－５２－７）、又はこれらの薬学的に許容される塩などの、ＳＩＲＰαに対する抗体も可能である。更なる例示的な薬剤については表４も参照。
Figure 2023550462000004
ＡＯ－１７６は、ＣＤ４７とＳＩＲＰαの相互作用を遮断することによる腫瘍食作用の誘発に加え、正常細胞（特に、結合が無視できるほどわずかであるＲＢＣ）よりも腫瘍細胞に優先的に結合し、正常細胞よりも腫瘍を直接死滅させることが報告されている。
特定の態様に従って、ＳＩＲＰα試薬は、認識できる親和性でＣＤ４７と結合するのに十分なＳＩＲＰαの部分（通常、シグナル配列と膜貫通ドメインの間にある）、又は結合活性を保持するこれらの断片を含み得る。好適なＳＩＲＰα試薬は、天然タンパク質ＳＩＲＰαとＣＤ４７の間の相互作用を低減（例えば、遮断、阻止等）する。例えば、本発明の様々な態様で使用されるＣＤ４７遮断薬は、米国特許第９，９６９，７８９号明細書に開示されるもののいずれかであってよく、いずれも腫瘍細胞上のＣＤ４７に優先的に結合し、活性化Ｆｃ受容体とも関与するＴＴＩ－６２１及びＴＴＩ－６２２など、同特許に開示されているＳＩＲＰα－ＩｇＧ Ｆｃ融合タンパク質を含むがこれらに限定されない。例えば、アミノ酸配列配列番号：１１６、配列番号：１１７、又は配列番号：１１８を含むＳＩＲＰα－ＩｇＧ Ｆｃ融合タンパク質を使用し得る。
抗ＣＤ４７抗体又は他のタンパク質ＣＤ４７阻害剤の治療有効用量は、約４０μｇ／ｍＬ以上（例えば、約５０μｇ／ｍＬ以上、約６０μｇ／ｍＬ以上、約７５μｇ／ｍＬ以上、約１００μｇ／ｍＬ以上、約１２５μｇ／ｍＬ以上、又は約１５０μｇ／ｍＬ以上）の血清中タンパク質濃度を維持する用量であり得る。抗ＣＤ４７抗体又はＳＩＲＰα融合タンパク質又は小分子などのＣＤ４７遮断薬の治療有効用量又は投与は、例えば、０．０５～１０ｍｇ／ｋｇ（薬剤質量／対象体重）の量、例えば、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ；又は１０ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ以下、又はこれらの上限及び下限の任意の組み合わせを含む。本明細書に開示するものなどの小分子ＣＤ４７遮断薬の治療有効用量も、例えば、０．０１～１，０００ｍｇ／ｋｇ、及びこの中のｍｇ／ｋｇの任意の部分範囲又は値、例えば、０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ、又は０．０５～５００ｍｇ／ｋｇ、又は０．５～２００ｍｇ／ｋｇ、又は０．５～１５０ｍｇ／ｋｇ、又は１．０～１００ｍｇ／ｋｇ、又は１０～５０ｍｇ／ｋｇを含む。
特定の態様に従って、抗ＣＤ４７剤は、ＳＩＲＰαと特異的に結合し、ある細胞（例えば、感染細胞）上のＣＤ４７と、別の細胞（例えば、食細胞）上のＳＩＲＰαとの相互作用を低減する可溶性ＣＤ４７ポリペプチドである。好適な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、ＳＩＲＰαの活性化が貪食作用を阻害するため、ＳＩＲＰαによるシグナル伝達を活性化又は刺激することなく、ＳＩＲＰαと結合できる。代わりに、好適な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、非感染細胞よりも感染細胞の優先的な貪食作用を促進する。正常な非標的細胞（正常細胞）に対して高レベルのＣＤ４７を発現するこれらの細胞（例えば、感染細胞）が、優先的に貪食されることになる。従って、好適な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、貪食作用を阻害するのに十分なシグナル伝達反応を活性化／刺激することなく、ＳＩＲＰαと特異的に結合する。場合によっては、好適な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、（例えば、米国特許第２０１００２３９５７９号明細書に記載する）融合タンパク質であり得る。
有利には、ＣＤ４７遮断薬は、放射性標識ＨＥＲ３及び／又はＨＥＲ２標的薬などの放射性標識標的薬の細胞毒性及び貪食促進効果を増強できる一方で、標的薬の用量制限放射能毒性を低下させ、それにより、対象の治療で使用／許容される標的薬の忍容性を向上させ、且つ高い放射線量を可能とする。
放射性標識ＨＥＲ３標的薬の作製
ＨＥＲ３に対するモノクローナル抗体などのＨＥＲ３標的薬は、国際公開第２０１７／１５５９３７号、及び２０１９年１２月９日に出願された、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒａｄｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」という名称の米国仮特許出願第６３／０４２，６５１号に詳述されている手順に従って、インジウム１１１（111Ｉｎ）又はアクチニウム２２５（225Ａｃ）で標識し得る。
放射性標識：例として抗体は、例えば、本明細書又は前述の特許出願に記載のキレート剤含有リンカーにコンジュゲートさせ得る。例示的なリンカーに、少なくともドデカン四酢酸（ＤＯＴＡ）があり、コンジュゲーション反応の目的は、３：１～５：１のＤＯＴＡ：抗体比を達成することである。次いで、放射性核種111Ｉｎ又は225Ａｃを用いたキレート化を実施し、得られた111Ｉｎ又は225Ａｃ標識抗ＨＥＲ３抗体の有効性及び純度をＨＰＬＣ及びｉＴＬＣで決定し得る。
225Ａｃの例示的な標識反応は以下の通りである：反応では、１５μＬの０．１５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ緩衝液（ｐＨ＝６．５）及び２μＬ（１０μｇ）のＤＯＴＡ－抗ＨＥＲ３（５ｍｇ／ｍＬ）をエッペンドルフ反応菅で混合し、続いて、０．０５Ｍ ＨＣｌ中の４μＬ（１０μＣｉ）の225Ａｃを添加し得る。管の内容物はピペットの先端で混合し、反応混合物は、３７℃で９０分間、１００ｒｐｍで振とうしながらインキュベートし得る。インキュベーション時間の終わりに、３μＬの１ｍＭ ＤＴＰＡ溶液を反応混合物に添加し、室温で２０分間インキュベートして未反応225Ａｃを結合させ、225Ａｃ－ＤＴＰＡ複合体にし得る。１０ｃｍのシリカゲルストリップ及び１０ｍＭ ＥＤＴＡ／生理食塩水移動相を用いた即時薄層クロマトグラフィーを使用し、225Ａｃ標識抗ＨＥＲ３（225Ａｃ－ＤＯＴＡ－抗ＨＥＲ３）を遊離225Ａｃ（225Ａｃ－ＤＴＰＡ）から分離することにより、225Ａｃ－ＤＯＴＡ－抗ＨＥＲ３の放射化学的純度を決定し得る。このシステムでは、放射性標識抗体は適用部位に留まり、225Ａｃ－ＤＴＰＡは溶媒先端と一緒に移動する。ストリップを半分に切り、マルチチャンネル分析器が装備されたガンマカウンターで、225Ａｃ用のチャンネル７２～１１０を用いて計数し、その娘核を除外し得る。
精製：例示的な放射性標識ＨＥＲ３標的薬、例えば225Ａｃ－ＤＯＴＡ－抗ＨＥＲ３は、１％ＨＳＡでプレブロックしたＰＤ１０カラム、又は分画分子量が５０ｋＤａのＶｉｖａｓｐｉｎ遠心濃縮器で、１．５ｍＬで２回洗浄、３分／回転で精製し得る。精製後の225Ａｃ－ＤＯＴＡ－抗ＨＥＲ３のＨＰＬＣ分析は、フロースルーＷａｔｅｒｓ ＵＶ及びＢｉｏｓｃａｎ放射線検出器が装備されたＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣシステムを使用し、ｐＨ＝７．４、流量１ｍＬ／分のＰＢＳで溶出するＴＳＫ３０００ＳＷ ＸＬカラムを用いて実施し得る。
安定性測定：225Ａｃ－ＤＯＴＡ－抗ＨＥＲ３などの例示的な放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、安定性測定に使用してよく、225Ａｃ－ＤＯＴＡ－抗ＨＥＲ３は、元の量で、又は作業緩衝液（０．１５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）で希釈して（２～１０倍）試験し、室温（ｒｔ）で４８時間、又は４℃で９６時間インキュベートした後、ＩＴＬＣで試験し得る。安定性は、インキュベーション前後に未処理の放射性標識抗ＨＥＲ３と比較して測定する。225Ａｃで標識した他の抗体が、４℃で最大９６時間安定していることがわかっている。
免疫反応性（ＩＲ）測定：225Ａｃ－ＤＯＴＡ－抗ＨＥＲ３などの例示的な放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、免疫反応性試験に使用し得る。ＨＥＲ３陽性細胞及び対照のＨＥＲ３陰性細胞は、結合量を調べるために、１試料当たり１００～７５０万個の細胞数で使用し得る（数回洗浄後の細胞に結合する放射能の割合（％）；又は、免疫反応性部分（ＩＲＦ）ビーズアッセイを、Ｓｈａｒｍａ，２０１９に開示されている方法に従って使用し得る）。111Ｉｎ又は225Ａｃで放射性標識した他の抗体で先に行ったアッセイでは、約５０～６０％の免疫反応性が示された。
例示的なＰＡＲＰｉ投与及び投与レジメン
（Ａ）オラパリブ（リンパルザ（登録商標））－通常及び減量投与レジメン
オラパリブは、リンパルザ（登録商標）との商標名でＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから販売されている。リンパルザ（登録商標）は、１００ｍｇ及び１５０ｍｇの錠剤形態で販売されている。投与量は、１日２回３００ｍｇを経口投与し、１日総投与量を６００ｍｇとする。投与は、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで継続する。この投与レジメンは、治療する疾患に関わらず、本明細書において、リンパルザ（登録商標）の「通常」ヒト投与レジメンと呼ぶ。これより期間の短い（例えば、２１日間）、又はリンパルザ（登録商標）の投与量が少ない（例えば、３００ｍｇ／日）任意の投与レジメンは、本明細書において「減量」ヒト投与レジメンと呼ぶ。減量ヒト投与レジメンの例に以下がある：（ｉ）５５０ｍｇ／日；（ｉｉ）５００ｍｇ／日；（ｉｉｉ）４５０ｍｇ／日；（ｉｖ）４００ｍｇ／日；（ｖ）３５０ｍｇ／日；（ｖｉ）３００ｍｇ／日；（ｖｉｉ）２５０ｍｇ／日；（ｖｉｉｉ）２００ｍｇ／日；（ｉｘ）１５０ｍｇ／日；（ｘ）１００ｍｇ／日；又は（ｘｉ）５０ｍｇ／日。
（Ｂ）ニラパリブ（ゼジューラ（登録商標））－通常及び減量投与レジメン
ニラパリブは、ゼジューラ（登録商標）との商標名でＴｅｓａｒｏから販売されている。ゼジューラ（登録商標）は、１００ｍｇのカプセル形態で販売されている。投与量は、１日１回３００ｍｇを経口投与する。疾患進行又は許容できない有害反応が生じるまで投与を継続する。この投与レジメンは、治療する疾患に関わらず、本明細書において、ゼジューラ（登録商標）の「通常」ヒト投与レジメンと呼ぶ。これより期間の短い（例えば、２１日間）、又はゼジューラ（登録商標）の投与量が少ない（例えば、１５０ｍｇ／日）任意の投与レジメンは、本明細書において「減量」ヒト投与レジメンと呼ぶ。減量ヒト投与レジメンの例に以下がある：（ｉ）２５０ｍｇ／日；（ｉｉ）２００ｍｇ／日；（ｉｉｉ）１５０ｍｇ／日；（ｉｖ）１００ｍｇ／日；又は（ｖ）５０ｍｇ／日。
（Ｃ）ルカパリブ（ルブラカ（登録商標））－通常及び減量投与レジメン
ルカパリブは、ルブラカ（登録商標）との商標名でＣｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ．から販売されている。ルブラカ（登録商標）は、２００ｍｇ及び３００ｍｇの錠剤形態で販売されている。投与量は、１日２回６００ｍｇを経口投与し、１日総投与量を１，２００ｍｇとする。投与は、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで継続する。この投与レジメンは、治療する疾患に関わらず、本明細書において、ルブラカ（登録商標）の「通常」ヒト投与レジメンと呼ぶ。これより期間の短い（例えば、２１日間）、又はルブラカ（登録商標）の投与量が少ない（例えば、６００ｍｇ／日）任意の投与レジメンは、本明細書において「減量」ヒト投与レジメンと呼ぶ。減量ヒト投与レジメンの例に以下がある：（ｉ）１，１５０ｍｇ／日；（ｉｉ）１，１００ｍｇ／日；（ｉｉｉ）１，０５０ｍｇ／日；（ｉｖ）１，０００ｍｇ／日；（ｖ）９５０ｍｇ／日；（ｖｉ）９００ｍｇ／日；（ｖｉｉ）８５０ｍｇ／日；（ｖｉｉｉ）８００ｍｇ／日；（ｉｘ）７５０ｍｇ／日；（ｘ）７００ｍｇ／日；（ｘｉ）６５０ｍｇ／日；（ｘｉｉ）６００ｍｇ／日；（ｘｉｉｉ）５５０ｍｇ／日；（ｘｉｖ）５００ｍｇ／日；（ｘｖ）４５０ｍｇ／日；（ｘｖｉ）４００ｍｇ／日；（ｘｖｉｉ）３５０ｍｇ／日；（ｘｖｉｉｉ）３００ｍｇ／日；（ｘｉｘ）２５０ｍｇ／日；（ｘｘ）２００ｍｇ／日；（ｘｘｉ）１５０ｍｇ／日；又は（ｘｘｉｉ）１００ｍｇ／日。
（Ｄ）タラゾパリブ（タルゼナ（登録商標））－通常及び減量投与レジメン
タラゾパリブは、タルゼナ（登録商標）との商標名でＰｆｉｚｅｒ Ｌａｂｓから販売されている。タルゼナ（登録商標）は、１ｍｇのカプセル形態で販売されている。投与量は、１ｍｇを経口投与する。投与は、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで継続する。この投与レジメンは、治療する疾患に関わらず、本明細書において、タルゼナ（登録商標）の「通常」ヒト投与レジメンと呼ぶ。これより期間の短い（例えば、２１日間）、又はタルゼナ（登録商標）の投与量が少ない（例えば、０．５ｍｇ／日）任意の投与レジメンは、本明細書において「減量」ヒト投与レジメンと呼ぶ。減量ヒト投与レジメンの例に以下がある：（ｉ）０．９ｍｇ／日；（ｉｉ）０．８ｍｇ／日；（ｉｉｉ）０．７ｍｇ／日；（ｉｖ）０．６ｍｇ／日；（ｖ）０．５ｍｇ／日；（ｖｉ）０．４ｍｇ／日；（ｖｉｉ）０．３ｍｇ／日；（ｖｉｉｉ）０．２ｍｇ／日；又は（ｉｘ）０．１ｍｇ／日。
ＨＥＲ３標的薬とＰＡＲＰｉの投与レジメン
ヒト患者は以下のレジメンに従って治療してよい。オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、又はタラゾパリブ（ＰＡＲＰｉ）のうち１つを、実施例２に記載する投与レジメンのいずれか１つに従って経口投与し、単回又は分割投与のいずれかで、本明細書に詳述する放射性標識ＨＥＲ３標的薬の静脈内投与を併用する。例えば、投与レジメンの例に以下がある：（ａ）ＰＡＲＰｉとＨＥＲ３標的薬を同時に投与し、（ｉ）それぞれ同日から投与する例、（ｉｉ）ＨＥＲ３標的薬は、単回投与、若しくは１週間以上の間隔を空けて分割投与する、且つ（ｉｉｉ）ＰＡＲＰｉは、１日１回若しくは１日２回（必要に応じて）、ＨＥＲ３標的薬の投与と同じかそれ以上の期間にわたって投与する例；又は（ｂ）ＰＡＲＰｉとＨＥＲ３標的薬を同時に投与し、（ｉ）ＰＡＲＰｉ投与は、ＨＥＲ３標的薬投与の少なくとも１週間前に行う例、（ｉｉ）ＨＥＲ３標的薬は、単回投与、若しくは１週間以上の間隔を空けて分割投与する例、且つ（ｉｉｉ）ＰＡＲＰｉは、１日１回若しくは１日２回（必要に応じて）、ＨＥＲ３標的薬の投与と同じかそれ以上の期間にわたって投与する例。
ＨＥＲ３標的薬とＣＤ４７遮断薬の投与レジメン
本発明の特定の態様に従って、ＣＤ４７遮断薬は、例えば、ＣＤ４７がＳＩＲＰαに結合するのを防ぐモノクローナル抗体であり得る。例示的なタンパク質ＣＤ４７遮断薬に、マグロリマブ、レムゾパリマブ、ＡＯ－１７６、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、又はこれらの組み合わせがある。ＣＤ４７遮断薬は、代替的又は追加的に、ＣＤ４７及び／又はＳＩＲＰαの発現を調節する薬剤、例えば、ＣＤ４７の翻訳を阻止するホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、例えばＭＢＴ－００１（ＰＭＯ（モルフォリノ）配列：５’－ＣＧＴＣＡＣＡＧＧＣＡＧＧＡＣＣＣＡＣＴＧＣＣＣＡ－３’）［配列番号：１１４］）、又は米国特許第８，５５７，７８８、８，２３６，３１３、１０，３７０，４３９号明細書、及び国際公開第２００８０６０７８５号のいずれかに記載されているＰＭＯオリゴマーＣＤ４７阻害剤のいずれかを含み得る。抗ＣＤ４７抗体の治療有効用量は、少なくとも０．０５～１０ｍｇ／ｋｇを含む。従って本発明の方法は、単回又は分割投与のいずれかで、本明細書に詳述する放射性標識ＨＥＲ３標的薬の静脈内投与を併用して、抗ＣＤ４７抗体又は他の薬剤のうち１つ又は複数を投与することを含み得る。例えば、投与レジメンの例に以下がある：（ａ）抗ＣＤ４７抗体又は抗ＣＤ４７薬とＨＥＲ３標的薬を同時に投与し、（ｉ）それぞれ同日から投与する例、（ｉｉ）ＨＥＲ３標的薬は、単回投与、若しくは１週間以上の間隔を空けて分割投与する例、且つ（ｉｉｉ）抗ＣＤ４７抗体又は抗ＣＤ４７薬は、１日１回若しくは１日２回（必要に応じて）、ＨＥＲ３標的薬の投与と同じかそれ以上の期間にわたって投与する例；又は（ｂ）抗ＣＤ４７抗体又は抗ＣＤ４７薬とＨＥＲ３標的薬を同時に投与し、（ｉ）抗ＣＤ４７抗体又は抗ＣＤ４７薬投与は、ＨＥＲ３標的薬投与の少なくとも１週間前に行う、（ｉｉ）ＨＥＲ３標的薬は、単回投与、若しくは１週間以上の間隔を空けて分割投与する例、且つ（ｉｉｉ）抗ＣＤ４７抗体又は抗ＣＤ４７薬は、１日１回若しくは１日２回（必要に応じて）、ＨＥＲ３標的薬の投与と同じかそれ以上の期間にわたって投与する例。
ＨＥＲ３標的薬とＩＣＩの投与レジメン
本発明の特定の態様に従って、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＣＤ１３７のうちいずれかに対するモノクローナル抗体であり得る。これらの抗体の治療有効用量は、少なくとも０．０５～１０ｍｇ／ｋｇを含む。従って本発明の方法は、単回又は分割投与のいずれかで、本明細書に詳述する放射性標識ＨＥＲ３標的薬の静脈内投与を併用して、１つ又は複数のＩＣＩを投与することを含む。例えば、投与レジメンの例に以下がある：（ａ）ＩＣＩとＨＥＲ３標的薬を同時に投与し、（ｉ）それぞれ同日から投与する、（ｉｉ）ＨＥＲ３標的薬は、単回投与、若しくは１週間以上の間隔を空けて分割投与する例、且つ（ｉｉｉ）ＩＣＩは、１日１回若しくは１日２回（必要に応じて）、ＨＥＲ３標的薬の投与と同じかそれ以上の期間にわたって投与する例；又は（ｂ）ＩＣＩとＨＥＲ３標的薬を同時に投与し、（ｉ）抗ＣＤ４７抗体は、ＨＥＲ３標的薬投与の少なくとも１週間前に行う例、（ｉｉ）ＨＥＲ３標的薬は、単回投与、若しくは１週間以上の間隔を空けて分割投与する例、且つ（ｉｉｉ）ＩＣＩは、１日１回若しくは１日２回（必要に応じて）、ＨＥＲ３標的薬の投与と同じかそれ以上の期間にわたって投与する例。
非限定的に、本開示は以下の態様も提供する。
態様１：ヒトなどの哺乳類対象における固形がんを治療する方法であって、放射性標識ＨＥＲ３標的薬の治療有効量を対象に投与することを含む方法。
態様２：固形がんは、乳がん、胃がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、食道がん、細気管支肺胞上皮がん、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸部類表皮がん、膵がん、肺がん、腎がん、頭頸部がん、又はこれらの任意の組み合わせである、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様３：固形がんは、結腸直腸がん、胃がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、膵がん、腎がん、又はこれらの任意の組み合わせである、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様４：固形がんは、ＨＥＲ３陽性固形腫瘍などのＨＥＲ３陽性がんである、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様５：放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、131Ｉ、125Ｉ、123Ｉ、90Ｙ、177Ｌｕ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、89Ｓｒ、153Ｓｍ、32Ｐ、225Ａｃ、213Ｂｉ、213Ｐｏ、211Ａｔ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、223Ｒａ、227Ｔｈ、149Ｔｂ、137Ｃｓ、212Ｐｂ、103Ｐｄ、若しくは本明細書に開示するもののいずれか、又はこれらの任意の組み合わせから選択される放射性標識を含む、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様６：ＨＥＲ３標的薬は、131Ｉ、90Ｙ、177Ｌｕ、225Ａｃ、213Ｂｉ、211Ａｔ、213Ｂｉ、227Ｔｈ、212Ｐｂ、又はこれらの任意の組み合わせから選択される放射性標識を含む、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様７：放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、ＨＥＲ３に対する抗体を含む、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様８：ＨＥＲ３標的薬は、本明細書に開示するもののいずれかのような抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体、例えば、パトリツマブ、セリバンツマブ（ＭＭ－１２１）、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＧＳＫ２８４９３３０、及びＡＶ－２０３から選択されるＨＥＲ３抗体、並びにこれらの任意の組み合わせを含む、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様９：ＨＥＲ３標的薬は、（ｉ）配列番号：７７を含む重鎖配列及び／若しくは配列番号：７８を含む軽鎖配列を有する；（ｉｉ）配列番号：１５を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号：１６を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び／若しくは配列番号：１７を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、並びに／若しくは配列番号：１８を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号：１９を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び／若しくは配列番号：２０を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を有する；（ｉｉｉ）配列番号：２１を含む免疫グロブリン重鎖可変領域及び／若しくは配列番号：２２を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を有する；又は（ｉｖ）配列番号：２３の免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列及び／若しくは配列番号：２４の免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列を有するモノクローナル抗体を含む、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様１０：ＨＥＲ３標的薬は、配列番号：７に定めるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び／又は配列番号：８に定めるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を含む、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様１１：ＨＥＲ３標的薬は、それぞれ配列番号：１３及び／若しくは１～３に定めるアミノ酸配列を有する重鎖Ｎ末端領域及び相補性決定領域（ＣＤＲ）のうち１つ若しくは複数を含む；並びに／又はそれぞれ配列番号：１４及び／若しくは４～６に定めるアミノ酸配列を有する軽鎖Ｎ末端領域及びＣＤＲのうち１つ若しくは複数を含むモノクローナル抗体を含む、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様１２：放射性標識ＨＥＲ３標的薬の有効量は最大耐量である、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様１３：放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、225Ａｃ、177Ｌｕ、又は131Ｉで標識されている、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様１４：放射性標識ＨＥＲ３標的薬の治療有効量は、２Ｇｙ未満、又は８Ｇｙ未満、例えば２～８Ｇｙの線量を対象に送達する単回線量を含む、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様１５：放射性標識ＨＥＲ３標的薬は225Ａｃで標識されており、225Ａｃ標識ＨＥＲ３標的薬の有効量は、０．１～５０μＣｉ／ｋｇ対象体重、又は０．２～２０μＣｉ／ｋｇ対象体重、又は０．５～１０μＣｉ／ｋｇ対象体重の用量を含む、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様１６：放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、225Ａｃで標識されているＨＥＲ３に対する全長抗体であり、225Ａｃ標識ＨＥＲ３標的薬の有効量は、５μＣｉ／ｋｇ対象体重未満、例えば０．１～５μＣｉ／ｋｇ対象体重を含む、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様１７：放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、225Ａｃで標識されているＨＥＲ３に対する抗体フラグメント、例えばミニボディ又はナノボディであり、225Ａｃ標識ＨＥＲ３標的薬の有効量は、５μＣｉ／ｋｇ対象体重超、例えば５～２０μＣｉ／ｋｇ対象体重を含む、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様１８：放射性標識ＨＥＲ３標的薬は225Ａｃで標識されており、225Ａｃ標識ＨＥＲ３標的薬の有効量は、２μＣｉ～２ｍＣｉ、又は２～２５０μＣｉ、又は７５～４００μＣｉを含む、態様１～１４のうちいずれか１つに記載の方法。
態様１９：放射性同位体標識ＨＥＲ３標的薬は177Ｌｕで標識されており、ＨＥＲ３標的薬の有効量は、１０００μＣｉ／ｋｇ対象体重未満の用量、例えば、１～９００μＣｉ／ｋｇ対象体重、又は５～２５０μＣｉ／ｋｇ対象体重、又は５０～４５０μＣｉ／ｋｇ体重の用量を含む、態様１～１４のうちいずれか１つに記載の方法。
態様２０：放射性同位体標識ＨＥＲ３標的薬は177Ｌｕで標識されており、177Ｌｕ標識ＨＥＲ３標的薬の有効量は、１０～３０ｍＣｉ以下、又は少なくとも１００μＣｉ～３ｍＣｉ以下、又は３～３０ｍＣｉ以下の用量を含む、態様１～１４のうちいずれか１つに記載の方法。
態様２１：放射性標識ＨＥＲ３標的薬は131Ｉで標識されており、131Ｉ標識ＨＥＲ３標的薬の有効量は、１２００ｍＣｉ未満の用量、例えば、２５～１２００ｍＣｉ、又は１００～４００ｍＣｉ、又は３００～６００ｍＣｉ、又は５００～１０００ｍＣｉの用量を含む、態様１～１４のうちいずれか１つに記載の方法。
態様２２：放射性標識ＨＥＲ３標的薬は131Ｉで標識されており、131Ｉ標識ＨＥＲ３標的薬の有効量は、２００ｍＣｉ未満の用量、例えば、１～２００ｍＣｉ、又は２５～１７５ｍＣｉ、又は５０～１５０ｍＣｉの用量を含む、態様１～１４のうちいずれか１つに記載の方法。
態様２３：ＨＥＲ３標的薬の有効量は、３ｍｇ／ｋｇ対象体重未満、例えば、０．００１～３．０ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．００５～２．０ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．０１～１ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．１～０．６ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．３ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．４ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．５ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．６ｍｇ／ｋｇ患者体重のタンパク質投与量を含む、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様２４：ＨＥＲ３標的薬は、治療期間にわたって、７、１０、１２、１４、２０、２４、２８、３５、及び４２日に１回からなる群から選択される投与スケジュールに従って投与され、治療期間中に少なくとも２回の投与を含む、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様２５：ＨＥＲ３標的薬はペプチド又は小分子である、態様１～６のうちいずれか１つに記載の方法。
態様２６：免疫チェックポイント治療薬、化学療法薬、ＤＮＡ損傷応答阻害剤（ＤＤＲｉ）、ＣＤ４７遮断薬、又はこれらの組み合わせの治療有効量を対象に投与することを更に含む、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様２７：免疫チェックポイント治療薬は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ－３、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、ＰＤ－Ｌ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７－Ｌ、ＧＩＴＲ－Ｌ、ＣＤ２２６、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＧＡＬＳ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、若しくはＣＧＥＮ－１５０４９に対する抗体若しくはその他の遮断薬、又はそのような抗体及び遮断薬の任意の組み合わせを含む、態様２６に記載の方法。
態様２８：免疫チェックポイント治療薬は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＣＤ１３７、又はこれらの組み合わせに対する抗体を含む、態様２７に記載の方法。
態様２９：ＤＤＲｉは、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）、毛細血管拡張性運動失調症変異阻害剤（ＡＴＭｉ）、毛細血管拡張性運動失調症変異及びＲａｄ３関連阻害剤（ＡＴＲｉ）、又はＷｅｅ１阻害剤を含む、態様２６に記載の方法。
態様３０：ＰＡＲＰｉは、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、及びタラゾパリブのうち１つ又は複数を含む、態様２９に記載の方法。
態様３１：ＡＴＭｉは、ＫＵ－５５９３３、ＫＵ－５９４０３、ウォルトマンニン、ＣＰ４６６７２２、又はＫＵ－６００１９のうち１つ又は複数を含む、態様２９に記載の方法。
態様３２：ＡＴＲｉは、シサンドリンＢ、ＮＵ６０２７、ＮＶＰ－ＢＥＡ２３５、ＶＥ－８２１、ＶＥ－８２２、ＡＺ２０、若しくはＡＺＤ６７３８のうち１つ又は複数を含む、態様２９に記載の方法。
態様３３：Ｗｅｅ１阻害剤は、ＡＺＤ－１７７５（即ち、アダボセルチブ）を含む、態様２９に記載の方法。
態様３４：ＣＤ４７遮断薬は、ＣＤ４７がＳＩＲＰαに結合するのを防ぐモノクローナル抗体などの薬剤、及び／又はＣＤ４７発現を調節する薬剤を含む、態様２９に記載の方法。
態様３５：ＣＤ４７遮断薬は、マグロリマブ、レムゾパリマブ、ＡＯ－１７６、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、若しくはこれらの組み合わせのうち１つ若しくは複数を含む；及び／又はＣＤ４７発現を調節する薬剤は、ＣＤ４７の発現を低減するホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）（例えば、ＭＢＴ－００１）を含む、態様３４に記載の方法。
態様３６：ＣＤ４７遮断薬の治療有効量は０．０５～５ｍｇ／ｋｇ患者体重を含む、態様３４に記載の方法。
態様３７：ＨＥＲ３標的薬を、免疫チェックポイント治療薬及び／若しくはＤＤＲｉ及び／若しくはＣＤ４７遮断薬の少なくとも１週間前に投与する；又は免疫チェックポイント治療薬及び／若しくはＤＤＲｉ及び／若しくはＣＤ４７遮断薬を、ＨＥＲ３標的薬の少なくとも１週間前に投与する、態様２６に記載の方法。
態様３８：ＨＥＲ３標的薬を、免疫チェックポイント治療薬又はＤＤＲｉ又はＣＤ４７遮断薬の１つと共に投与し、且つ免疫チェックポイント治療薬又はＤＤＲｉ又はＣＤ４７遮断薬の別のものを、ＨＥＲ３標的薬の前又は後のいずれかに投与する、態様２６に記載の方法。
態様３９：ＨＥＲ３標的薬を、免疫チェックポイント治療薬及び／又はＤＤＲｉ及び／又はＣＤ４７遮断薬と同時に投与する、態様２６に記載の方法。
態様４０：ＨＥＲ３標的薬は多特異性抗体であり、多特異性抗体は、ＨＥＲ３のエピトープに特異的に結合する第１の標的認識成分と、第１の標的認識成分とは異なるＨＥＲ３のエピトープ又は異なる抗原のエピトープに特異的に結合する第２の標的認識成分とを含む、前述の態様のうちいずれか１つに記載の方法。
態様４１：ＨＥＲ３標的薬は、ＨＥＲ３／ＨＥＲ２に対する二特異性抗体、例えばＭＭ－１１１若しくはＭＣＬＡ０－１２８、又はＩＧＦ－１Ｒ／ＨＥＲ３に対する二特異性抗体、例えばＭＭ－１４１（即ち、イスチラツマブ）、及び／又はＨＥＲ１／ＨＥＲ３に対する二特異性抗体、例えばＭＥＨＤ７９４５Ａ（即ち、ドゥリゴツマブ）を含む、態様４０に記載の方法。
態様４２：増殖性疾患又は障害を治療する方法であって、ＨＥＲ３陽性細胞を有する対象を診断すること；並びに対象がＨＥＲ３陽性細胞を有している場合、態様１～４１の方法のうちいずれか１つに従って、ＨＥＲ３標的薬の治療有効量を対象に投与することを含む方法。
態様４３：診断することは、対象の血液又は組織試料を採取すること；試料を基板に載置すること；及び診断用抗体を用いてＨＥＲ３抗原の存在の有無を検出することを含み、診断用抗体は、放射性標識、例えば、3Ｈ、14Ｃ、32Ｐ、35Ｓ、及び1257Ｉ；蛍光若しくは化学発光化合物、例えば、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、若しくはルシフェリン；又は、酵素、例えば、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、若しくはホースラディッシュペルオキシダーゼで標識したＨＥＲ３に対する抗体を含む、態様４２に記載の方法。
態様４４：診断することは、ＨＥＲ３標的薬であって、18Ｆ、11Ｃ、68Ｇａ、64Ｃｕ、89Ｚｒ、124Ｉ、99mＴｃ、又は111Ｉｎを含む群から選択される放射性標識を含むＨＥＲ３標的薬を対象に投与すること；組織部位にＨＥＲ３標的薬を蓄積させるのに十分な時間待つこと；並びにＨＥＲ３陽性細胞の存在の有無を検出するために、非侵襲的イメージング技術を用いて組織をイメージングすることを含む、態様４２に記載の方法。
態様４５：非侵襲的イメージング技術は、18Ｆ、11Ｃ、68Ｇａ、64Ｃｕ、89Ｚｒ、若しくは124Ｉで標識したＨＥＲ３標的薬のための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴイメージング）、又は99mＴｃ若しくは111Ｉｎで標識したＨＥＲ３標的薬のための単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴイメージング）を含む、態様４４に記載の方法。
本明細書において様々な特定の実施形態を例示、説明してきたが、本発明（複数可）の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更を実施できることが理解されよう。更に、本発明の一態様に関連して説明した特徴は、組み合わせが明示的に例示されていなくとも、本発明の他の態様と組み合わせて使用し得る。
［参考文献］
Figure 2023550462000005

Claims (31)

  1. 哺乳類対象における固形がんを治療する方法であって、放射性核種標識ＨＥＲ３標的薬の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
  2. 前記放射性核種標識ＨＥＲ３標的薬は、131Ｉ、125Ｉ、123Ｉ、90Ｙ、177Ｌｕ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、89Ｓｒ、153Ｓｍ、32Ｐ、225Ａｃ、213Ｂｉ、213Ｐｏ、211Ａｔ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、223Ｒａ、227Ｔｈ、149Ｔｂ、137Ｃｓ、212Ｐｂ、若しくは103Ｐｄ、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記放射性核種標識ＨＥＲ３標的薬は、225Ａｃ、177Ｌｕ、131Ｉ、90Ｙ、213Ｂｉ、211Ａｔ、213Ｂｉ、227Ｔｈ、212Ｐｂ、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識を含む、請求項１に記載の方法。
  4. 前記放射性核種標識ＨＥＲ３標的薬は、ＨＥＲ３に対するヒト化抗体を含む、請求項１に記載の方法。
  5. 前記放射性核種標識ＨＥＲ３標的薬は、パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＡＶ２０３、ＧＳＫ２８４９３３０のうち１つ又は複数を含む、請求項１に記載の方法。
  6. 前記放射性核種標識ＨＥＲ３標的薬は、配列番号：７７を含む重鎖配列と配列番号：７８を含む軽鎖配列のうち１つ又は両方を含むモノクローナル抗体を含む、請求項１に記載の方法。
  7. 前記放射性核種標識ＨＥＲ３標的薬は、
    （ｉ）
    （ａ）配列番号：１５を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号：１６を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び／若しくは配列番号：１７を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、並びに
    （ｂ）配列番号：１８を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号：１９を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び／若しくは配列番号：２０を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域
    のうち１つ若しくは両方；
    （ｉｉ）配列番号：２１を含む免疫グロブリン重鎖可変領域及び配列番号：２２を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域のうち１つ若しくは両方；又は
    （ｉｉｉ）配列番号：２３の免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列及び配列番号：２４の免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列のうち１つ若しくは両方
    を含むモノクローナル抗体を含む、請求項１に記載の方法。
  8. 前記放射性核種標識ＨＥＲ３標的薬は、それぞれ配列番号：１３及び／若しくは１～３に定めるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する重鎖；並びに／又はそれぞれ配列番号：１４及び／若しくは４～６に定めるアミノ酸配列を有するＣＤＲを有する軽鎖を含むモノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
  9. 前記固形がんは、乳がん、胃がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、食道がん、細気管支肺胞上皮がん、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸部類表皮がん、膵がん、肺がん、腎がん、頭頸部がん、又はこれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載の方法。
  10. 前記固形がんは、乳がん、胃がん、膵がん、又はこれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載の方法。
  11. 前記固形がんはＨＥＲ３陽性がん細胞を含む、請求項１に記載の方法。
  12. 前記放射性核種標識ＨＥＲ３標的薬の有効量は最大耐量である、請求項１に記載の方法。
  13. 前記放射性核種標識ＨＥＲ３標的薬は225Ａｃで標識されており、前記225Ａｃ標識ＨＥＲ３標的薬の有効量は、０．１～５０μＣｉ／ｋｇ対象体重、又は０．１～５μＣｉ／ｋｇ対象体重、又は５～２０μＣｉ／ｋｇ対象体重の用量を含む、請求項１に記載の方法。
  14. 前記放射性核種標識ＨＥＲ３標的薬は225Ａｃで標識されており、前記225Ａｃ標識ＨＥＲ３標的薬の有効量は、２μＣｉ～２ｍＣｉ、又は２μＣｉ～２５０μＣｉ、又は７５μＣｉ～４００μＣｉの用量を含む、請求項１に記載の方法。
  15. 前記放射性核種標識ＨＥＲ３標的薬の有効量は、３ｍｇ／ｋｇ対象体重未満、例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇ患者体重～３．０ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．００５ｍｇ／ｋｇ患者体重～２．０ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．０１ｍｇ／ｋｇ患者体重～１ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．１ｍｇ／ｋｇ患者体重～０．６ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．３ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．４ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．５ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．６ｍｇ／ｋｇ患者体重のタンパク質投与量を含む、請求項１に記載の方法。
  16. 前記放射性核種標識ＨＥＲ３標的薬は、治療期間にわたって、７、１０、１２、１４、２０、２４、２８、３５、及び４２日に１回からなる群から選択される投与スケジュールに従って投与され、前記治療期間中に少なくとも２回の投与を含む、請求項１に記載の方法。
  17. 免疫チェックポイント治療薬、ＤＮＡ損傷応答阻害剤（ＤＤＲｉ）、ＣＤ４７遮断薬、化学療法薬、又はこれらの組み合わせの治療有効量を前記対象に投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
  18. 前記免疫チェックポイント治療薬は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＣＤ１３７、又はこれらの組み合わせに対する抗体を含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記ＤＤＲｉは、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）、毛細血管拡張性運動失調症変異阻害剤（ＡＴＭｉ）、毛細血管拡張性運動失調症変異及びＲａｄ３関連阻害剤（ＡＴＲｉ）、又はＷｅｅ１阻害剤を含む、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記ＣＤ４７遮断薬は、マグロリマブ、レムゾパリマブ、ＡＯ－１７６、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、及びＣＤ４７発現調節剤のうち１つ又は複数を含む、請求項１７に記載の方法。
  21. 前記ＣＤ４７遮断薬はＣＤ４７発現調節剤を含む、請求項１７に記載の方法。
  22. 前記ＣＤ４７発現調節剤はＭＢＴ－００１である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記放射性核種標識ＨＥＲ３標的薬は、ＨＥＲ２に対しても特異的である、請求項１に記載の方法。
  24. 前記放射性標識ＨＥＲ３標的薬は、放射性核種をキレート化する、化学的にコンジュゲートされたキレート剤基を含む、請求項１又は２３に記載の方法。
  25. 前記キレート剤基はＤＯＴＡを含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記投与ステップは、
    前記ＨＥＲ３標的薬の放射性標識部分と前記ＨＥＲ３標的薬の非放射性標識部分とを含む治療用組成物の治療有効量を前記対象に投与すること
    を含む、請求項１から２５のうちいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記治療用組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記投与ステップに先立って、ＨＥＲ３陽性がんを有する前記対象を診断するステップを更に含む、請求項１から２７のうちいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記診断ステップは、放射性核種標識ＨＥＲ３標的薬を用いて、前記対象においてＨＥＲ３陽性細胞をイメージングすることを含む、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記診断ステップと前記投与ステップに同一のＨＥＲ３標的薬を使用する、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記ＨＥＲ３標的薬は、前記診断ステップと前記投与ステップで異なる放射性核種で標識されている、請求項３０に記載の方法。
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