JP2023549927A - Ｃｎｓ障害の予防および／または治療 - Google Patents

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Abstract

アデノシン受容体（例えば、Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体）拮抗薬化合物および前記化合物を含む組成物が開示される。本開示はまた、生物学的システムにおいてＡ２Ａおよび／またはＡ１受容体を調節する（例えば、阻害または拮抗する）ために前記化合物および組成物を使用する方法を提供する。前記化合物および組成物は、中枢神経系またはパーキンソン病などの神経変性疾患の治療を含む多様な治療的適用において用途を見出す。また、前記化合物および組成物は、癌および免疫腫瘍学における治療を含む多様な治療的適用において用途を見出す。

Description

＜関連出願との相互参照＞
本出願は、２０２０年１１月１９日付け出願の米国仮出願第６３／１１５，９７２に基づく優先権の利益を主張し、当該出願の内容はすべて本出願に組み込まれる。
アデノシンは、特定の細胞受容体を介して多くの生物学的機能を実行し、免疫機能や炎症を含む多様な生物学的活性に関連している。
アデノシン受容体には４種類（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、Ａ３）があり、ヘテロマーＧタンパク質に結合している。Ａ２Ａ受容体とＡ２Ｂ受容体はそれぞれ、Ｇαタンパク質のＧｓサブタイプに接続されている。これらの受容体が刺激されると、受容体のフォーマットが変化し、そのような変化により、Ｇβρ二量体によって活性化されたＧｓサブユニットの脱落が誘発され、細胞内のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）が加水分解されて、サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）が生成される。ｃＡＭＰ合成は、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）および他のタンパク質のリン酸化を活性化させる。Ｔ細胞では、主にＩ型ＰＫＡアイソフォームがＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の周囲に存在し、ｃＡＭＰレベルの上昇によりＰＫＡの活性化が高まると、ＴＣＲシグナル伝達プロセスが阻害され、多様な病気の発生に寄与する。
癌細胞は、正常細胞よりもかなり多くのアデノシンを生成する。癌細胞では、高密度アデノシンがＡ２Ａ受容体の活性化を誘導し、それによって免疫系を阻害し、細胞を保護する。腫瘍の微小環境では、アデノシンの濃度は５０μＭであり、正常細胞よりも増加し、Ｔ細胞の機能と活性化の免疫抑制につながる可能性がある。Ａ２Ａ受容体拮抗薬を使用して、癌細胞による免疫系の阻害を調整し、抗癌効果を誘発することができる。
Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、免疫腫瘍学治療のために開発中である。Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、抗腫瘍免疫を強化することができる。Ａ２Ａ受容体は白血球で広く産生されている。Ｔ細胞のＡ２Ａ受容体が活性化されると、ＴＣＲを介した細胞毒性およびサイトカインの産生が減少し、Ｔ細胞の増殖が抑制され、Ｔｒｅｇ細胞の増殖が誘導される。免疫腫瘍学では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗体阻害剤）が広く使用されている。しかし、統計的には患者の２０％から３０％だけがＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を産生しているため、そのような阻害剤の有効性の恩恵を受けていない患者がたくさんいる。Ａ２Ａ受容体拮抗薬と組み合わせた免疫チェックポイント阻害薬を含む治療は興味深いものである。
アデノシン受容体の調節は、多様な適応症の治療に重要である。アデノシンＡ１受容体の調節活性は、神経系障害、喘息、心不全、腎不全などの治療に重要であり、アデノシンＡ２Ａ受容体を拮抗することは、パーキンソン病などの治療に重要であり、アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性を調節することは、喘息などの慢性肺疾患、癌、免疫腫瘍学などにおける治療に重要であり、アデノシンＡ３受容体を調節することは喘息および慢性閉塞性肺疾患、緑内障、癌、脳卒中などの治療に重要である。
本開示は、アデノシン受容体（例えば、Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体）拮抗薬化合物および前記化合物を含む組成物を提供する。本開示はまた、生物学的システムにおいてＡ２Ａおよび／またはＡ１受容体を調節する（例えば、阻害または拮抗する）ために前記化合物および組成物を使用する方法を提供する。前記化合物および組成物は、中枢神経系またはパーキンソン病などの神経変性疾患の治療を含む多様な治療的適用において用途を見出す。一部実施形態において、前記化合物および組成物は、癌、免疫腫瘍学などにおける治療を含む多様な治療的適用において用途を見出す。
第１の態様において、本開示は、下記の式（Ｉａ）のＡ２Ａおよび／またはＡ１拮抗薬化合物、または、それらの溶媒和物、水和物、プロドラッグおよび／または立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩を提供する。

Figure 2023549927000002
ここで、
Ｒは、Ｈ、（Ｃ1－Ｃ3）アルキル、または置換された（Ｃ1－Ｃ3）アルキルであり；
Ｙ1～Ｙ4は、ＣＲ10とＮから独立して選択され、ここでＹ1～Ｙ4のうちの少なくとも２つは独立してＣＲ10であり；
Ｒ10は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、－ＣＯＮＨ2、置換されたアミド、－ＮＨ2、置換されたアミノ、－ＣＯ2Ｈ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＯ2、－ＳＯ3Ｈ、－ＳＯ2ＮＨ2、置換されたスルホンアミド、およびチオールから選択され；
ＲaおよびＲbは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、（Ｃ1－Ｃ3）アルキル、および置換された（Ｃ1－Ｃ3）アルキルから選択されるか、または、ＲaおよびＲbは環状に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル、または置換されたシクロプロピルを形成しており；
Ａは、フェニル、置換されたフェニル、ピリジル、または置換されたピリジルである。
第２の態様において、本開示は、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物）、および薬学的に許容される添加剤を含む薬学的組成物を提供する。
第３の態様において、本開示は、サンプルまたは細胞または生物学的システムを有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）と接触させることを含む、アデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ１受容体を調節する（例えば、阻害または拮抗する）方法を提供する。
また、中枢神経系または神経変性疾患を有するまたはそのリスクのある対象体に治療的有効量のＡ２Ａおよび／またはＡ１受容体拮抗薬化合物（例えば、本明細書に記載のように、式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を投与することを含む、中枢神経系または神経変性疾患を治療する方法が提供される。また、Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体拮抗薬化合物（例えば、本明細書に記載されている）の治療的有効量を、癌を有する対象体に投与することを含む、癌を治療する方法が提供される。一部実施形態において、前記方法は、免疫チェックポイント阻害剤などの追加の活性剤を対象体に併用投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）する段階をさらに含む。
さらなる態様において、本開示は、（ｉ）ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、軽度認知障害、注意欠如・多動性障害（ＡＤＨＤ）、多発性硬化症、血管性認知症、筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療する方法；（ｉｉ）閉鎖性頭部損傷（ｃｌｏｓｅｄ ｈｅａｄ ｉｎｊｕｒｙ）、鈍的外傷（ｂｌｕｎｔ ｔｒａｕｍａ）、貫通性外傷、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、緑内障、脳虚血（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ）、脊髄損傷、老化、および手術によって誘発された神経損傷（ここで、損傷は、閉鎖性頭部損傷、鈍的外傷、貫通性外傷、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、緑内障、脳虚血、脊髓損傷、老化および手術による神経損傷である）からなる群より選択された神経変性（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）を起こす損傷または疾病を治療する方法；または（ｉｉｉ）運動障害を治療する方法から選択される方法を提供し、ここで前記方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉａ）のアデノシン受容体（例えば、Ａ２Ａおよび／またはＡ１）拮抗薬化合物を、それを必要とする対象体に投与することを含む。前述の方法において、Ａ２Ａおよび／またはＡ１拮抗薬化合物は式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物であり得る。前述の方法において、ＣＮＳ障害、神経変性疾患または運動障害は、アデノシン受容体（例えば、Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体）に関連するものであり得る。
前述のおよびその他の長所や目的が達成される本発明の方式を説明するため、添付された図面に示された特定の実施形態を参照して本発明をより具体的に説明する。添付される図面は本発明の典型的な実施形態のみを示すものであり、その範囲を制限するものではない。以下、図面を参照してさらなる特異性および詳細事項とともに本発明を描写し説明する。
全体治療期間における各治療群の週間体重を示したグラフである。データは平均±ＳＥＭで表される。統計：グループＢ対グループＣの二元配置分散分析（ｔｗｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）に続く処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）のボンフェローニ（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ）の事後検定。 時間に応じたＡＬＯのＡＩＭＳ評価を示したグラフである。グラフはグループ群当たりのＡＬＯのＡＩＭの平均スコアを示す。データは平均±ＳＥＭの棒グラフで表される。統計：グループＢ対グループＣの二元配置分散分析に続く処置のボンフェローニの事後検定。 時間に応じたＡＬＯのＡＩＭＳ評価を示したグラフである。グラフはグループ当たりのＡＬＯのＡＩＭの平均スコアを示す。データは平均±ＳＥＭの棒グラフで表される。統計：グループＢ対グループＣの二元配置分散分析に続く処置のボンフェローニの事後検定。 シリンダーテスト結果を示したグラフである。強制経口投与（ＰＯ）された動物における、反対側前肢使用の百分率（％）を示している。統計：全グループ（ビヒクルＭＴＣ）の一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）に続く処置のボンフェローニの事後検定。データはグループ当たりの平均±ＳＥＭで表される。 シリンダーテスト結果を示したグラフである。鼻腔投与（ＩＮ）された動物における、反対側前肢使用の百分率（％）を示している。統計：全グループ対ビヒクル（ＤＭＳＯ）グループのクラスカル・ウォリスに続く処置のダン（Ｄｕｎｎ）の事後検定。データはグループ当たりの平均±ＳＥＭで表される。
＜アデノシン受容体拮抗薬化合物＞
前述されたように、本開示は、Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体拮抗薬化合物、組成物、およびこれらの用途を提供する。これらの化合物は、目的の細胞および生物学的システムにおいてアデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ１受容体を調節することができる。これらの化合物は、中枢神経系または神経変性疾患、例えばパーキンソン病の治療、および癌や免疫腫瘍学における治療を含む多様な治療的適用において用途を見出す。
本開示の化合物は、５員複素環に融合した２－アミノ－ピリミジン環を有するコア構造を含むシアノ置換融合ピリミジン化合物として説明することができる。コア構造自体を、ベンゾニトリル置換基（例えば、３－シアノフェニル）またはその誘導体（例えば、シアノピリジル置換基）でさらに置換することができる。融合５員複素環は、任意に置換されたベンジル基でさらに置換することができる。場合によっては、化合物は、本明細書に記載のようにさらに置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミンコア構造を有する。式（Ｉ）および（Ｉａ）のＡ２Ａおよび／またはＡ１受容体拮抗薬化合物は、国際公開ＷＯ２０２１／０９９８３７Ａ公報に開示されており、その開示内容は全体が本明細書に参照として含まれる。
一部実施形態において、化合物は、例えば下記の式のベンゾニトリル置換融合ピリミジン化合物、
Figure 2023549927000003
またはその誘導体（例えば、３－ベンゾニトリル基がシアノ－ピリジル基で置換されている誘導体化合物）である。ここで、Ｃｙは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む融合５員複素環（例えば、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環）であり、Ｒは任意に置換されたフェニル基であり、Ｒ10は少なくとも１つの任意の置換基である。一部実施形態において、Ｒはハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基、アミド基、ニトロ基、アミノ基、置換または非置換された（Ｃ1－Ｃ5）アルキル基、置換または非置換された（Ｃ2－Ｃ5）アルケニル基、置換または非置換された（Ｃ2－Ｃ5）アルキニル基、置換または非置換された（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル基、および置換または非置換された（Ｃ1－Ｃ3）アミノアルキル基または置換または非置換された（Ｃ1－Ｃ5）アルコキシ基からそれぞれ独立して選択されるＲ11、Ｒ12、および／またはＲ13基によって置換されたフェニルであり、Ｒ10は水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、置換または非置換された（Ｃ1－Ｃ5）アルキル基、置換または非置換された（Ｃ2－Ｃ5）アルケニル、置換または非置換された（Ｃ2－Ｃ5）アルキニル基、置換または非置換された（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル基、置換または非置換された（Ｃ1－Ｃ5）アルコキシ基、またはシアノ基から独立して選択される１つ以上の基である。
一部実施形態において、前述のＲ11およびＲ13は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ1－Ｃ5）アルキル基、または（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル基であり、前述のＲ12は水素またはアミノ基であり、前述のＲ10は独立して水素、ハロゲン、（Ｃ1－Ｃ5）アルキル基、またはシアノ基である。上記の式のさらなる実施形態は、本明細書に記載されている。
本開示の態様は、下記の式（Ｉ）のＡ２Ａおよび／またはＡ１受容体拮抗薬化合物、または、それらの溶媒和物、水和物、プロドラッグおよび／または立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩を含む。
Figure 2023549927000004
ここで、
Ｚ1およびＺ2は、ＣＲとＮから独立して選択され、ここでＺ1およびＺ2の少なくとも１つはＮであり；
Ｒは、Ｈ、（Ｃ1－Ｃ3）アルキル、または置換された（Ｃ1－Ｃ3）アルキルであり；
Ｙ1～Ｙ4は、ＣＲ10とＮから独立して選択され、ここでＹ1～Ｙ4のうちの少なくとも２つは独立してＣＲ10であり；
Ｒ10は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、－ＣＯＮＨ2、置換されたアミド、－ＮＨ2、置換されたアミノ、－ＣＯ2Ｈ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＯ2、－ＳＯ3Ｈ、－ＳＯ2ＮＨ2、置換されたスルホンアミド、およびチオールから選択され；
ＲaおよびＲbは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、（Ｃ1－Ｃ3）アルキル、および置換された（Ｃ1－Ｃ3）アルキルから選択されるか、または、ＲaおよびＲbは環状に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル、または置換されたシクロプロピルを形成しており；
Ａは、フェニル、置換されたフェニル、ピリジル、または置換されたピリジルである。
式（Ｉ）の一部実施形態において、Ｙ1～Ｙ4は、ＣＲ10とＮから独立して選択され、ここでＹ1～Ｙ4のうちの少なくとも３つは独立してＣＲ10である。
式（Ｉ）の一部実施形態では、化合物が式（Ｉａ）の化合物、または、その溶媒和物、水和物、プロドラッグおよび／または立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩であるように、Ｚ1はＮであり、Ｚ2はＣＲである。
Figure 2023549927000005
式（Ｉａ）の一部実施形態において、Ｒは（Ｃ1－Ｃ3）アルキルである。式（Ｉａ）の一部実施形態では、ＲはＨである。
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の一部実施形態において、Ａはフェニルである。式（Ｉ）及び（Ｉａ）の一部実施形態では、Ａは置換されたフェニルである。式（Ｉ）及び（Ｉａ）の一部実施形態において、Ａは、フェニル、または１つ、２つまたは３つのＲ20基で置換されたフェニルであり、各Ｒ20は、（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、－ＣＯＮＨ2、置換されたアミド、－ＮＨ2、置換されたアミノ、－ＣＯ2Ｈ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＯ2、－ＳＯ3Ｈ、－ＳＯ2ＮＨ2、置換されたスルホンアミド、およびチオールから独立して選択される。
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の一部実施形態において、Ａはピリジルである。式（Ｉ）及び（Ｉａ）の一部実施形態において、Ａは置換されたピリジルである。Ａは、２－ピリジル、３－ピリジル、または４－ピリジルである任意に置換されたピリジルであり得る。式（Ｉ）及び（Ｉａ）の一部実施形態において、Ａは、ピリジル、または１つ、２つまたは３つのＲ20基で置換されたピリジルであり、各Ｒ20は、（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、－ＣＯＮＨ2、置換されたアミド、－ＮＨ2、置換されたアミノ、－ＣＯ2Ｈ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＯ2、－ＳＯ3Ｈ、－ＳＯ2ＮＨ2、置換されたスルホンアミド、およびチオールから独立して選択される。
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の一部実施形態において、ＲaおよびＲbはそれぞれＨである。
式（Ｉａ）の一部実施形態において、Ｙ1～Ｙ4は、ＣＲ10とＮから独立して選択され、ここでＹ1～Ｙ4のうちの少なくとも３つは独立してＣＲ10である。
式（Ｉａ）の一部実施形態において、化合物は、本明細書に記載の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物である。
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の一部実施形態において、ＲはＨであり；ＲaおよびＲbはそれぞれＨであり；Ａは２つのＲ20基で置換され、ここで、Ｒ20は－Ｈ、ＮＨ2、（Ｃ1－Ｃ3）アルキル、および置換された（Ｃ1－Ｃ3）アルキルから選択され；Ｙ1～Ｙ4はＣＲ10であり、Ｒ10はＨまたはハロゲンである。式（Ｉ）及び（Ｉａ）の一部実施形態において、ＲはＨであり；ＲaおよびＲbはそれぞれＨであり；Ａは２つのＲ20基で置換され、ここで、Ｒ20はＨ、ＮＨ2、ＣＨ3およびＣＦ3から選択され；Ｙ1～Ｙ4はＣＲ10であり、各Ｒ10はＨまたはハロゲンであり、これらのうちの３つまたは４つのＲ10はＨである。
式（ＩＩＩ）の一部実施形態において、Ｒ21およびＲ22はそれぞれＨであり、Ｒ5およびＲ9はそれぞれＨであり、Ｒ6およびＲ8はＨ、Ｆ、ＣＨ3およびＣＦ3から独立して選択される。式（ＩＩＩ）の一部実施形態において、Ｒ6がＣＦ3であるとき、Ｒ8はＨであり、Ｒ6がＨであるとき、Ｒ8はＣＦ3である。
式（Ｉ）の一部実施形態において、化合物は以下から選択される：
３－（６－アミノ－１－（４－アミノベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル；３－（６－アミノ－１－（４－アミノベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンゾニトリル；３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾニトリル；３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル；および３－（６－アミノ－１－（４－アミノベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾニトリル。
本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）、特に表１に示される化合物の塩、および／または溶媒和物、水和物、プロドラッグおよび／または立体異性体のすべてのバリエーションは、本開示に含まれる。したがって、本明細書に記載の化合物のいずれかは、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグおよび／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩と称されることもある。
一部実施形態において、化合物は、表１の化合物の１つ、または、それらの溶媒和物、水和物、プロドラッグおよび／または立体異性体、または、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）の構造によって表される。本開示は、表１のいずれか１つの化合物、またはその塩、および／またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、および／または同位体標識された形態を含むことを意味する。例えば、本明細書に記載の（例えば、式（Ｉ）の）、または表１に示される化合物の溶媒和物、水和物、プロドラッグおよび／または立体異性体形態の塩は、本開示に含まれることを意味する。
Figure 2023549927000006
Figure 2023549927000007

Figure 2023549927000008

Figure 2023549927000009

Figure 2023549927000010

Figure 2023549927000011
国際公開ＷＯ２０２１／０９９８３７Ａ公報に開示された前記Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体拮抗薬化合物の類似体、塩、異性体、プロドラッグのＣＮＳ障害または神経変性疾患の予防および／または治療における用途は本明細書に含まれる。実施形態において、ＣＮＳ障害または神経変性障害はＡ２Ａおよび／またはＡ１受容体に関連する。
＜医薬組成物＞
本開示の化合物は、医薬組成物に製剤化することができる。医薬組成物は、１つ以上の例のＡ２Ａおよび／またはＡ１受容体拮抗薬化合物（例えば、本明細書に記載されている）および少なくとも１つの賦形剤（例えば、薬学的に許容される賦形剤）を含むことができる。
本明細書に記載の化合物は、Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体の活性の阻害または拮抗作用が望ましい多様な治療的適用において、それを必要とする対象体に投与するための医薬組成物における用途を見出すことができる。
したがって、実施形態において、本開示は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。「薬学的に許容される賦形剤」という句は、本明細書に記載の本発明の化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解することができるビヒクル、または任意の他の便利な薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤）を指し、患者において実質的に無毒で非炎症性を有するものである。賦形剤には、例えば、付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング剤、フレーバー、香料、流動促進剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、調剤または分散剤、甘味料、および水和水が含まれ得る。一部実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを治療的有効量で含む。
医薬組成物は、任意の便利な方法に従って製剤化することができ、錠剤、丸剤、粉末、ナノ粒子、カプセル、シロップ、懸濁液、エマルジョンおよびマイクロエマルジョンなどの経口投与用の様々な形態で、または 筋肉内、静脈内または皮下投与のための製剤など非経口投与用の形態で製造することができる。本明細書で提供される医薬組成物は、経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、髄腔内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、および鼻腔内投与を含むが、これに限定されない多様な経路によって投与可能である。
特定の例において、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含むことができる。医薬組成物は、通常の方法で医薬品として製造することができ、錠剤、丸剤、粉末、カプセル、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョンなどの多様な経口医薬品として製造することができ、または、筋肉注射、血管注射、皮下注射などの非経口医薬品としても製造することができる。
用語「担体」、「アジュバント」、「ビヒクル」および「賦形剤」は、本明細書において互換的に使用され、本開示の化合物は担体とともに投与される。担体は固体担体または流動性担体である。好適な薬剤学的担体はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に開示されたものなどを含む。
医薬組成物が経口医薬品の形態で製造される場合、使用される添加剤または担体の例には、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁液、乳化剤、希釈剤などが含まれ得る。本発明の医薬組成物が注射剤の形態で製造される場合、添加剤または担体には、水、食塩水、グルコース水溶液、同様の糖可溶性溶液、アルコール、グリコール、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール４００）， 油、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁液、乳化剤などが含まれ得る。
一部実施形態において、医薬組成物は、それを必要とする対象体への非経口投与のために製剤化される。一部の非経口的実施形態において、医薬組成物は、それを必要とする対象体への静脈内投与のために製剤化される。一部の非経口的実施形態において、医薬組成物は、それを必要とする対象体への皮下投与のために製剤化される。
＜Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体を調節する方法＞
本開示の態様は、生物学的システムまたはサンプル中のＡ２Ａおよび／またはＡ１受容体の活性を調節する方法を含む。一部実施形態において、Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体の活性を調節することは、サンプル中のＡ２Ａおよび／またはＡ１受容体を阻害することを指す。一部実施形態において、Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体の活性を調節することは、細胞または生物学的システムにおけるＡ２Ａおよび／またはＡ１受容体の活性に拮抗することを指す。
一部実施形態において、前記方法は、サンプルを、Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体の活性を調節することができる本開示の化合物と接触させることを含む。一部実施形態において、前記方法は、細胞または生物学的システムを、Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体の活性を調節することができる本開示の化合物と接触させることを含む。
本開示は、Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体調節活性、例えば、Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体阻害および／または拮抗活性を有する化合物を提供する。一部実施形態において、化合物は、Ａ２Ａ受容体阻害および／または拮抗薬活性を有する。一部実施形態において、化合物は、Ａ２ＡおよびＡ１受容体阻害および／または拮抗薬活性を有する。一部実施形態において、化合物はＡ１受容体阻害および／または拮抗薬活性を有する。Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体の活性を調節する化合物の能力は、多様なアッセイを使用して、例えばＡ２Ａおよび／またはＡ１受容体結合アッセイおよび／またはＡ２Ａおよび／またはＡ１受容体機能アッセイによって特徴付けられ得る。例えば、実験のセクションでは、Ａ２Ａ受容体結合アッセイについて説明する。本開示の例示的な化合物を評価し、Ｋi値を決定して、本開示の化合物がアッセイシステムにおいてヒトＡ２Ａ受容体への特異的結合を提供できることを示した。さらに、実験のセクションでは、ヒト組換えＡ２Ａ受容体安定細胞株で生成されたｃＡＭＰシグナルのモニタリングを含むＡ２Ａ機能アッセイについて説明する。本開示の例示的な化合物を評価し、ＩＣ50値を取得した。これは、化合物がアッセイシステムにおいてヒトＡ２Ａ受容体に拮抗できることを示している。。
本開示の態様は、本明細書に記載の化合物を使用して、Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体を調節する（例えば、阻害または拮抗する）方法を含む。このような方法は、このようなシステムを化合物（例えば、式（Ｉ）による構造を有する化合物または表１の化合物）と接触させることによって、生物学的システムにおけるＡ２Ａおよび／またはＡ１受容体を調節する方法を含み得る。生物学的システムには、細胞、組織、器官、体液、生物、非哺乳動物対象体、および哺乳動物対象体（例えば、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、サル、チンパンジーおよび類人猿のような霊長類、特にヒト）が含まれるが、これらに限定されない。
一部実施形態において、Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体の阻害または拮抗する方法は、Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体を含む生物学的システムまたはサンプルを、有効量の本明細書に記載の任意の化合物またはその薬学的に許容される塩、若しくは本明細書に記載の医薬組成物と接触させて、Ａ２Ａ受容体を阻害または拮抗する段階を含む。特定の実施形態において、生物学的システムまたはサンプルは、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）である。他の実施形態において、生物学的システムまたはサンプルはインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）である。一部実施形態において、サンプルは細胞サンプルである。一部実施形態において、Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体は細胞膜に結合している。
一部実施形態において、化合物は、Ａ１受容体で望ましいレベルの阻害活性を示すＡ２Ａ受容体拮抗薬である。一部実施形態において、化合物は、Ａ２Ａ受容体およびＡ１受容体のデュアル拮抗薬である。一部実施形態において、Ａ１受容体阻害活性の望ましいレベルは、細胞モデル（例えば、実施例２．１で評価される）におけるヒトＡ１受容体でのＫi値が１ｍＭ以下、例えば３００μＭ以下、１００μＭ以下、３０μＭ以下、１０μＭ以下、３μＭ以下、または１μＭ以下である化合物を指す。一部実施形態において、本開示の化合物は、Ａ２Ａ受容体およびＡ１受容体に対して阻害活性を示す。実験セクションの実施例２、表２は、本開示の化合物がデュアル拮抗薬として強力な活性を有し得ることを示すＡ２ＡおよびＡ１受容体阻害データを提供する。このような場合、化合物は、ＣＮＳおよび神経変性疾患の治療における用途を見出すことができる。
＜炎症性疾患＞
本開示は、対象化合物を治療剤として使用する、対象体の炎症性疾患を治療または予防する方法、および前記化合物を含む組成物を提供する。Ａ２Ａ受容体拮抗薬が当業者によって有用であると考えられる任意の炎症性疾患は、単剤療法として、または他の治療剤（例えば、本明細書に記載されている）と組み合わせて、本開示の化合物を使用して治療可能な疾患として考慮される。
一部実施形態において、前記方法は、炎症性疾患を有する対象体に、治療的有効量のＡ２Ａおよび／またはＡ１受容体拮抗薬化合物（例えば、本明細書に記載されている）を投与することを含む。一部実施形態において、炎症性疾患は、関節リウマチ（ＲＡ）のような慢性炎症性疾患である。一部実施形態において、炎症性疾患は急性炎症性疾患である。
一部実施形態において、前記方法は、炎症性疾患を患っているか、または、炎症性疾患のリスクがある対象体を特定することをさらに含む。
一部実施形態において、前記方法は、炎症性疾患に関連する基礎疾患または炎症性疾患に関連する状態を特定することをさらに含む。
＜ＣＮＳおよび神経変性障害または疾患＞
本開示は、（ｉ）ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、軽度認知障害、注意欠如・多動性障害（ＡＤＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、血管性認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、うつ病、統合失調症、およびてんかんからなる群より選択される中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療する方法；（ｉｉ）閉鎖性頭部損傷、鈍的外傷、貫通性外傷、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、緑内障、脳虚血、脊髓損傷、老化、および手術によって誘発された神経損傷（ここで、損傷は、閉鎖性頭部損傷、鈍的外傷、貫通性外傷、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、緑内障、脳虚血、脊髓損傷、老化、および手術による神経損傷）からなる群より選択される神経変性を起こす損傷または疾病を治療する方法；または（ｉｉｉ）運動障害を治療する方法から選択される方法を提供し、ここで前記方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉａ）のアデノシン受容体（例えば、Ａ２Ａおよび／またはＡ１）拮抗薬化合物を、それを必要とする対象体に投与することを含む。前述の方法において、Ａ２Ａおよび／またはＡ１拮抗薬化合物は式（Ｉ）－（ＩＩＩ）の化合物であり得る。前述の方法において、ＣＮＳ障害または神経変性疾患はアデノシン受容体（例えば、Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体）に関連するものであり得る。一部実施形態において、ＣＮＳ障害または神経変性疾患はＡ２Ａ受容体に関連するものであり得る。
本開示の態様は、本明細書に記載の化合物および／または組成物を使用して、関心のある治療的適応のために対象体を治療する方法を含む。用語「治療的適応症」とは、何らかの形態の治療または他の治療的介入（例えば、Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体拮抗薬の投与）により、対象体において、緩和、安定化、改善、治療、または他の方式で処理される可能性のあるすべての症状、状態、障害、または疾病を意味する。Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体の生物学的活性および／または機能不全の調節に関連する治療的適応症は、本明細書では「アデノシン受容体関連の適応症」に称される。一部実施形態において、本開示の方法は、有効量の本明細書に記載の化合物および／または組成物（例えば、Ａ２Ａおよび／またはＡ１受容体拮抗薬化合物）を対象体に投与することで、アデノシン受容体関連の適応症を治療することを含み得る。
本開示は、治療剤として本開示の化合物、または化合物を含む医薬組成物を使用して対象体における中枢神経系（ＣＮＳ）または神経変性疾患または障害を治療または予防する方法を提供する。一部実施形態において、ＣＮＳ疾患は、ＣＮＳの神経変性疾患または障害と称される。本開示の化合物および医薬組成物を使用する予防または治療の対象であるＣＮＳおよび神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、うつ病、統合失調症およびてんかんを含むが、これらに限定されない。
一部実施形態において、方法は、パーキンソン病を治療または予防する方法であり、パーキンソン病を有するか、またはそのリスクのある対象体に、有効量の本開示の化合物を投与することを含む。場合によっては、化合物は、Ａ２Ａ受容体およびＡ１受容体の両方で二重阻害活性を有するものである。場合によっては、化合物は、Ａ２Ａ受容体で阻害活性を有する化合物である。
他の実施形態において、本開示は、運動障害（筋肉制御異常に関連する運動過多性運動障害）または振戦を治療する方法を提供する。例示的な運動障害または振戦は、パーキンソン病およびパーキンソニズム（特に、運動緩慢（ｂｒａｄｙｋｉｎｅｓｉａ）で定義される）、筋緊張異常（ｄｙｓｔｏｎｉａ）、舞踏病（ｃｈｏｒｅａ）およびハンチントン病、運動失調、振戦（例えば、本態性振戦、パーキンソン型振戦、起立性振戦、生理的振戦、心因性振戦）、間代性筋けいれん（ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ）および驚愕、チックおよびトウレット症候群、レストレスレッグス症候群、スティッフパーソン症候群（ｓｔｉｆｆ－ｐｅｒｓｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、運動異常および歩行障害を含むが、これらに限定されない。
一部実施形態において、前記方法は、ＣＮＳまたは神経変性疾患を患っているか、またはそのリスクのある対象体を特定することをさらに含む。
一部実施形態において、前記方法は、ＣＮＳまたは神経変性疾患に関連する基礎疾患または状態を特定することをさらに含む。
前述の医薬組成物の投与量は、個体または患者の疾病を治療または予防するための有効量であり、目的に応じて経口または非経口で投与することができる。経口投与の場合、有効成分を基づいて投与される量は、体重１ｋｇ当たり０．０１～１，０００ｍｇ、より具体的には１ｋｇ当たり０．１～３００ｍｇである。非経口投与の場合、有効成分を基準にした０．０１～１００ｍｇを１日１ｋｇ体重あたり、より具体的には０．１～５０ｍｇを１回または数回投与する。特定の個体または患者に投与される量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食事、投与時間、投与方法、病気の重症度などを含む多くの関連要因に基づいて決定できる。専門家によって適切に増減することができると理解されており、前述の投与量は、本開示の範囲を決して制限するものではない。関連する技術分野の通常のレベルの知識を持つ医師または獣医は、医薬組成物の有効量を決定および製剤することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要な量よりも少ない、本開示の下で医薬組成物に使用される化合物の量から始めて、所望の効果が達成されるまで徐々に投与される量を増やすことができる。
好適な投与経路の例には、経口、直腸、経粘膜（舌下および頬側を含む）、鼻腔内、局所、経皮または腸投与；筋肉内、皮下、静脈内、骨髓内注射だけでなく、髄腔内、直接脳室内注射、ヒト脳への直接注射、直接心室内、腹腔内、鼻腔内または眼球内注射を含む非経口伝達が含まれる。化合物はまた、ナノ粒子、デポ注射、浸透圧ポンプ、電子ポンプ、丸剤、経皮（電気輸送を含む）パッチなどを含む持続または制御放出投与の形態で長期間および／または予め決められた比率で決められた時間にパルス投与のために投与し得る。ＣＮＳ露出を増加させ且つ全身露出を最小化するため、持続または制御放出投与の形態を使用し得る。少なくとも２つの異なる投与経路を組み合わせることも可能である。
本開示の化合物および組成物は、単独で、本開示のさらに他の例による化合物と組み合わせて、または少なくとも１つの他の治療剤、例えば本明細書に記載の他の医薬有効成分との同時、別個または連続的な併用投与で投与することができる。
特定の実施例において、本開示の医薬組成物は、その範囲内に、有効成分としての有効治療量の特定の例による化合物の少なくとも１つ、または医薬担体と組み合わせて含まれる医薬組成物を含む。任意に、本開示の実施形態による化合物は、独立して、別の特定の例による化合物と組み合わせて、または１つまたは複数の他の治療薬と同時に、例えば抗癌剤（例えば、本明細書に記載されるように）と、または活性医薬材料と同時に、別々に、または連続して組み合わせて投与することができる。
＜定義＞
別段の定義がない限り、ここで使われたすべての技術および科学用語は見た開始が属する技術分野で通常の知識を持った者によって一般的に理解されることと等しい意味を持つ。
本明細書で提供される定義は、相互に排他的であることを意図していないことが理解される。したがって、一部の化学部分は、複数の用語の定義に含まれる場合がある。
「１つの」、「一個」、「当該」などの単数形の記載、および要素を説明する文脈での同様の指示対象は、本書で別段の指示がない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、単数形と複数形の両方をカバーすると解釈される。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書に別段の記載がない限り、範囲の上限および下限を含む、範囲内にある各個別の値を個別に参照する簡略化された方法として役立つことを単に意図し、各個別の値は、ここに個別に記載されているかのように当該明細書に統合される。本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書で提供されるありとあらゆる例、または例示的な言語（すなわち、「など」）の使用は、単に実施形態をよりよく明らかにすることを意図しており、特に明記しない限り、特許請求の範囲を制限するものではない。
一部実施形態では、「約」という用語の使用が定量値の前にある場合、本開示は、特に明記しない限り、特定の定量値自体も含む。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、他に示されないかまたは推測されない限り、公称値からの±１０％の変動を指す。組成物中の成分または材料の量に関してパーセンテージが提供される場合、特に明記しない限り、または文脈から理解されない限り、パーセンテージは、重量に基づくパーセンテージであると理解されるべきである。
分子量が提供され、例えばポリマーの絶対値ではない場合、特に明記しない限り、または文脈から理解されない限り、分子量は平均分子量であると理解されるべきである。
本開示が機能し続ける限り、ステップの順序または特定のアクションを実行するための順序は重要ではないことを理解されたい。さらに、２つ以上のステップまたはアクションを同時に実行できる。
「医薬的に許容される賦形剤」、「医薬的に許容される希釈剤」、「医薬的に許容される担体」、および「医薬的に許容されるアジュバント」という用語は互換的に使用され、医薬組成物を製造するのに有用な賦形剤、希釈剤、担体、またはアジュバントを指し、一般的に安全で、毒性がなく、生物学的にも他に望ましくないものでもない。また、動物用医薬品やヒト用医薬品に使用できる賦形剤、希釈剤、担体、およびアジュバントが含まれている。「薬学的に許容される賦形剤」という句は、１つ以上の賦形剤、希釈剤、担体、および／またはアジュバントの両方を含む。
「医薬組成物」という用語は、哺乳動物、特にヒトなどの対象への投与に適した組成物を包含することを意味する。一般に、「医薬組成物」は無菌であり、望ましくは、対象内で望ましくない応答を誘発する可能性のある汚染物質を含まない（すなわち、医薬組成物中の化合物は医薬グレードである）。医薬組成物は、経口、頬、直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内、筋肉内、皮下などを含む多くの異なる投与経路を介して、それを必要とする対象体または患者に投与するように設計することができる。
「疾病」、「障害」および「状態」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
投与が考慮される用語「対象体」は、ヒト（すなわち、すべての年齢群の男性または女性、例えば、小児対象体（例えば、乳児、児童、青少年）または成人対象体（例えば、青年、中年または高齢者））および／または非ヒト動物、例えば霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類などの哺乳動物、ネコおよび／またはイヌを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、対象体はヒトである。特定の実施形態において、対象体は非ヒト動物である。「ヒト」、「患者」および「対象（体）」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
本明細書に記載のように、特に明記しない限り、「治療する（ｔｒｅａｔ、ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、対象体が特定の疾病、障害または状態を患っている間に発生するアクションを意味し、これは疾病、障害、または状態の重症度を低下させるか、または、疾病、障害または状態の進行を阻害するかまたは遅延させる。「治療」または「治療する」は、次を含む：（ｉ）疾病、障害または状態の予防、すなわち疾病、障害または状態に罹患するかまたは露出する可能性があるか、素因を有し得るがまだ診断されていないか、疾病、障害または状態に罹患したと診断されるか、またはそのような疾病、障害または状態が発生するリスクのある対象体で発生する疾病、障害または状態の発生率の減少および／または効果および／または持続期間の改善；（ｉｉ）疾病、障害または状態の抑制、すなわち疾病、障害または病態の少なくとも１つの症状を既に患っているかまたは持っている対象体で疾病、障害または状態の開始を予防または遅延；疾病、障害または病態の進展または進行を阻止；または疾病、障害または状態悪化の危険性の減少；（ｉｉｉ）疾病、障害または状態の改善、すなわち疾病、障害、状態またはその少なくとも１つの症状を弱化、緩和、逆転または除去。
本明細書に記載のように、特に明記しない限り、化合物の「治療的有効量」は、疾病、障害または状態の治療において治療的利点を提供するか、若しくは、疾病、障害または状態に関連する少なくとも１つの症状を遅延または最小化するのに十分な量である。化合物の治療的有効量は、疾病、障害または状態の治療において治療的利点を提供する治療剤の単独または他の療法と組み合わせられた治療剤の量を意味する。用語「治療的有効量」は、全体療法を改善するか、疾病または状態の症状または原因を減少または防止するか、若しくは他の治療剤の治療効能を向上させる量を含み得る。
本明細書に記載のように、特に明記しない限り、化合物の「予防的有効量」は、疾病、障害または状態、または疾病、障害または状態に関連する少なくとも１つの症状を予防するかまたはその再発を予防するのに十分な量である。予防的有効量の化合物は、疾病、障害または状態の予防において予防的利点を提供する治療剤の単独または他の製剤と組み合わせられた治療剤の量を意味する。用語「予防的有効量」は、全般的な予防を改善するかまたは他の予防剤の予防効能を向上させる量を含み得る。
＜例示的な実施形態＞
本明細書に記載されるように、本文は、本発明の化合物、組成物、および方法の多様な実施形態を言及する。記載されている多様な実施形態は、多様な例示的な実施例を提供することを意図しており、代替種の説明として解釈されるべきではない。むしろ、本明細書で提供される多様な実施形態の説明は、重複する範囲のものである可能性があることに留意されたい。本明細書で論じられる実施形態は、単なる例示であり、本技術の範囲を限定することを意味するものではない。
添付の特許請求の範囲にかかわらず、本開示の態様は、以下の条項によって示されている。
条項１．活性成分として有効量の式（Ｉａ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグおよび／または立体異性体、またはその薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される担体を含む、ＣＮＳ障害または神経変性障害を持っている対象体を治療するための医薬組成物。
Figure 2023549927000012
ここで、
Ｒは、Ｈ、（Ｃ1－Ｃ3）アルキル、または置換された（Ｃ1－Ｃ3）アルキルであり；
Ｙ1～Ｙ4は、独立してＣＲ10とＮから選択され、Ｙ1～Ｙ4のうちの少なくとも２つは独立してＣＲ10であり；
Ｒ10は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、－ＣＯＮＨ2、置換されたアミド、－ＮＨ2、置換されたアミノ、－ＣＯ2Ｈ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＯ2、－ＳＯ3Ｈ、－ＳＯ2ＮＨ2、置換されたスルホンアミド、およびチオールから選択され；
ＲaおよびＲbは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、（Ｃ1－Ｃ3）アルキル、および置換された（Ｃ1－Ｃ3）アルキルから選択されるか、または、ＲaおよびＲbは環状に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル、または置換されたシクロプロピルを形成しており；
Ａは、フェニル、置換されたフェニル、ピリジル、または置換されたピリジルである。
条項２．条項１において、Ａは、フェニル、または１つ、２つまたは３つのＲ20基で置換されたフェニルであり、各Ｒ20は（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、－ＣＯＮＨ2、置換されたアミド、－ＮＨ2、置換されたアミノ、－ＣＯ2Ｈ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＯ2、－ＳＯ3Ｈ、－ＳＯ2ＮＨ2、置換されたスルホンアミド、およびチオールから選択される、医薬組成物。
条項３．条項１において、ＲがＨである、医薬組成物。
条項４．条項１において、ＲaおよびＲbがそれぞれＨである、医薬組成物。
条項５．条項２において、前記化合物が下記の式（ＩＩ）のものである、医薬組成物。
Figure 2023549927000013
Ｒ1～Ｒ9は、Ｈ、（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、－ＣＯＮＨ2、置換されたアミド、－ＮＨ2、置換されたアミノ、－ＣＯ2Ｈ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＯ2、－ＳＯ3Ｈ、－ＳＯ2ＮＨ2、置換されたスルホンアミド、およびチオールから独立して選択される。
条項６．条項５において、Ｒ1～Ｒ9は、独立してＨ、（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ5）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ5）アルコキシ、－ＮＨ2、置換されたアミノ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される、医薬組成物。
条項７．条項６において、Ｒ1～Ｒ9は、独立してＨ、ＮＨ2、Ｆ、ＣＨ3およびＣＦ3から選択される、医薬組成物。
条項８．条項５において、前記化合物が式（ＩＩＩ）のものである医薬組成物。
Figure 2023549927000014
ここで、Ｒ21およびＲ22は、Ｈ、（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、ＳＯ2Ｒ30およびＣＯＲ30から独立して選択され、Ｒ30は（Ｃ1－Ｃ8）アルキルまたは置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルキルである。
条項９．条項８において、
Ｒ21およびＲ22は、それぞれＨであり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ5）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ5）アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択され；
Ｒ2～Ｒ4は、それぞれＨであり；
Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ5）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ5）アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される、医薬組成物。
条項１０．条項９において、Ｒ1がＨ、Ｆ、ＣＨ3およびＣＦ3から選択される、医薬組成物。
条項１１．条項１において、式（Ｉａ）の化合物が以下から選択される、医薬組成物。
Figure 2023549927000015

Figure 2023549927000016

Figure 2023549927000017

Figure 2023549927000018
条項１２．条項１において、前記ＣＮＳ障害が、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、軽度認知障害、注意欠如・多動性障害（ＡＤＨＤ）、多発性硬化症、血管性認知症および筋萎縮性側索硬化症から選択される、医薬組成物。
条項１３．条項１において、前記ＣＮＳ障害がアデノシン受容体に関連する、医薬組成物。
条項１４．条項１３において、前記アデノシン受容体がアデノシン受容体Ａ２Ａおよび／またはＡ１である、医薬組成物。
条項１５．条項１において、前記ＣＮＳ障害がパーキンソン病である、医薬組成物。
条項１６．閉鎖性頭部損傷、鈍的外傷（ｂｌｕｎｔｔｒａｕｍａ）、貫通性外傷、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、緑内障、脳虚血（ｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａ）、脊髄損傷、老化、および手術によって誘発された神経損傷からなる群より選択された神経変性をもたらす損傷または疾病を治療する医薬組成物であって、前記組成物は活性成分として本明細書に記載の式（Ｉａ）の化合物；および薬学的に許容される担体を含み、ここで損傷は閉鎖性頭部損傷、鈍的外傷、貫通性外傷、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、緑内障、脳虚血、脊髓損傷、老化および手術によって誘発された神経損傷からなる群より選択された１次神経系損傷である、医薬組成物。
条項１７．条項１６において、前記神経変性を誘発する疾患がパーキンソン病である、医薬組成物。
条項１８．本明細書に記載の式（Ｉａ）の化合物の治療的有効量を含む、運動障害を治療するための医薬組成物。
条項１９．条項１８において、前記運動障害がアデノシン受容体に関連する、医薬組成物。
条項２０．条項１９において、前記運動障害が運動緩慢、筋緊張異常、舞踏病およびハンチントン病、運動失調、振戦、間代性筋けいれんおよび驚愕、チックおよびトウレット症候群、レストレスレッグス症候群、スティッフパーソン症候群、運動異常および歩行障害からなる群より選択される、医薬組成物。
条項２１．治療的有効量で化合物または組成物を投与することで対象体を治療することにおける本明細書に記載の式（Ｉａ）の化合物または前記化合物を含む組成物の用途であって、ここで対象体は、
（ｉ）ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、軽度認知障害、注意欠如・多動性障害（ＡＤＨＤ）、多発性硬化症、血管性認知症および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択されるＣＮＳ障害、または神経変性障害を患っているか；
（ｉｉ）閉鎖性頭部損傷、鈍的外傷、貫通性外傷、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、緑内障、脳虚血、脊髓損傷、老化、および手術によって誘発された神経損傷からなる群より選択された神経変性を引き起こす損傷または疾病を患っており、ここで損傷は閉鎖性頭部損傷、鈍的外傷、貫通性外傷、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、緑内障、脳虚血、脊髓損傷、老化および手術によって誘発された神経損傷からなる群より選択される１次神経系損傷であり／あるか；および／または
（ｉｉｉ）アデノシン受容体に関連する運動障害を患っている対象体である、用途。
条項２２．対象体を治療するための医薬品を製造することにおける本明細書に記載の式（Ｉａ）の化合物または前記化合物を含む組成物の用途であって、ここで対象体は、
（ｉ）ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、軽度認知障害、注意欠如・多動性障害（ＡＤＨＤ）、多発性硬化症、血管性認知症および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択されるＣＮＳ障害、または神経変性障害を患っているか；
（ｉｉ）閉鎖性頭部損傷、鈍的外傷、貫通性外傷、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、緑内障、脳虚血、脊髓損傷、老化、および手術によって誘発された神経損傷からなる群より選択された神経変性を引き起こす損傷または疾病を患っており、ここで損傷は閉鎖性頭部損傷、鈍的外傷、貫通性外傷、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、緑内障、脳虚血、脊髓損傷、老化および手術によって誘発された神経損傷からなる群より選択される１次神経系損傷であり／あるか；および／または
（ｉｉｉ）アデノシン受容体に関連する運動障害を患っている対象体である、用途。
＜実施例＞
下記の実施例は、本開示を例示するために提供されるものであり、本技術の範囲を限定するものとして解釈されてはならない。機能的に同等であるすべての方法は、本技術の範囲内にある。本明細書に記載されたものに加えて、本技術の多様な変形が、前述の説明から当業者に明らかになるであろう。このような変更は、添付の特許請求の範囲に含まれる。
特に明記されていない限り、すべての温度は摂氏温度である。使用される数字（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力が払われているが、一部の実験誤差と偏差は許容する必要がある。
略語が定義されていない場合は、一般に受け入れられている意味である。
＜一般的な合成方法＞
最終化合物は、高速液体クロマトグラフィー／質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ）の分析によって確認され、純度が９０重量％を超えると判断された。1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ＣＤＣｌ3（残留内部標準ＣＨＣｌ3＝δ７．２６）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）－ｄ6（残留内部標準ＣＤ3ＳＯＣＤ2Ｈ＝δ２．５０）、メタノール－ｄ4（残留内部標準ＣＤ2ＨＯＤ＝δ３．３０）、またはアセトン－ｄ6（残留内部標準ＣＤ3ＣＯＣＤ2Ｈ＝δ２．０５）で記録された。報告された化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で示され、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で示される。スピン多重度は、ｓ＝一重線、ｂｓ＝広い一重線、ｂｍ＝広い多重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｐ＝五重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、ｍ＝多重線。
勾配溶出を用いてＨＰＬＣ－ＭＳ分析を行った。中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、順相と逆相の両方でシリカゲルカラムを使用して行った。
＜実施例１：化合物の製造＞
本開示の化合物は、下記スキーム１または２によって示される方法に従って、周知の化学的変換を適応させることによって生成される。表１の一部の例示的な化合物の合成は、下記実施例１．１～１．３３に記載されている。表１の他の一部の化合物は、本明細書に記載の方法を適用して製造され、実施例２に記載の生物学的アッセイに従って評価された。
一般的なスキーム１
Figure 2023549927000019
スキーム１の例示的な合成方法を以下に詳細に説明する。
前述のスキーム１を参照してより詳細に説明すると、Ａ－２化合物をテトラヒドロフランおよびＨ2Ｏの溶媒に溶解し、前記溶液をヒドラジン一水和物と２５℃～６０℃で２４時間連鎖反応させてＡ－３化合物を製造する第１段階と、Ａ－３化合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒に溶解した後、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムが提供される条件下で、前記溶液を２５℃～６０℃で２４時間にかけてＡ－４化合物と求核置換反応させてＡ－５化合物を製造する第２段階と、Ａ－５化合物を１，４－ジオキサンおよび蒸留水に溶解し、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリルとその誘導体、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび炭酸ナトリウムが提供される条件下で、前記溶液を１００℃～１１５℃で２時間～２４時間にかけてスキームＡ－６の化合物と鈴木カップリング反応させてＡ化合物を製造するか、または、前記溶液を同じ条件下で鈴木カップリング反応させ、その溶液をエタノール溶媒に溶解し、該溶液を塩化スズ（ＩＩ）二水和物および酸の条件下で還元反応させてＡ化合物を製造する第３段階と、を含む一連のプロセスを通じて、前記スキーム１に示される化合物を製造することが可能である。ここで、前述のスキーム１のＲa1、Ｒa2、Ｒa3、Ｒa4およびＲa5は、本明細書に記載の式の置換基、例えば式（ＩＩ）のＲ1～Ｒ9およびシアノ基に対応する。
実施例１．１：３－（６－アミノ－１－（４－アミノベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル（化合物２０１）の製造
１．１．１：４－クロロ－（４－ニトロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミンの製造
Figure 2023549927000020
試薬と条件：（ａ）ヒドラジン、ＴＥＡ、ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（３：１）、室温～５０℃、３時間、定量（ｑｕａｎｔ）；（ｂ）４－ニトロベンジルブロミド、Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＦ、０℃～室温、１２時間、５８％。
段階１：４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミンの製造
２－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（Ｓ１、４ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とＨ2Ｏの溶媒に溶かし、そこにヒドラジン一水和物（０．７８ｍｌ、２４．９９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（ＴＥＡ、３．５１ｍｌ、２４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を５０℃に加熱し、３時間撹拌して濃縮した。次いで、濃縮物を蒸留水で洗浄して中間体化合物（Ｓ２、３．４５ｇ、１００％）を得た。1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6、４００ＭＨｚ）：δ１３．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、２Ｈ）。
段階２：４－クロロ－１－（４－ニトロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミンの製造
段階１で生成された中間体化合物（Ｓ２、３．０ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かし、４－ニトロベンジルブロミド（３．９２ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3、３．７５ｇ、２７．１８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（ＥＡ）で希釈して蒸留水で洗浄した。その後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。次に、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物（Ｓ３、３．２ｇ、５８％）を得た。1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6、４００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｄ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．４０－７．３８（ｍ、４Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）。
１．１．２：３－（６－アミノ－１－（４－アミノベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル（化合物２０１）の製造。
Figure 2023549927000021
試薬と条件：（ｃ）３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン：Ｈ2Ｏ（８：１）、室温～１０５℃、１２時間、７０％；（ｄ）ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ、濃塩酸、ＥｔＯＨ、室温～５０℃、３時間、４５％。
段階１：３－（６－アミノ－１－（４－ニトロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
実施例１－１の化合物（Ｓ３、１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンとＨ2Ｏに溶かし、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（１．１２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、７５８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3、６９５ｍｇ、６．５６ｍｍ）を添加した。その後、反応混合物を密閉管を用いて１０５℃で１２時間撹拌し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈して蒸留水で洗浄した。次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および濃縮した後、濃縮物を酢酸エチル／ヘクサン（ＥＡ／Ｈｅｘ）で洗浄して中間体化合物（Ｓ４、８５２ｍｇ、７０％）を得た。1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6、４００ＭＨｚ）：δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．５１－８．４９（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄｄ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、２Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）。
段階２：３－（６－アミノ－１－（４－アミノベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
段階１で生成された中間体化合物（Ｓ４、４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（ＥｔＯＨ）に溶かし、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ、７３０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および濃塩酸（水溶液）（１．８ｍＬ、２１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈して蒸留水で洗浄した。その後、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥、濾過、濃縮した。その後、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物（２０１、１６１ｍｇ、４５％）を得た。1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6、４００ＭＨｚ）：δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４８－８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０７－８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．２：３－（６－アミノ－１－（４－アミノベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンゾニトリル（化合物２０５）の製造
Figure 2023549927000022
試薬と条件：（ａ）２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン：Ｈ2Ｏ（８：１）、室温～１０５℃、１２時間、８１％；（ｂ）ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ、濃塩酸、ＥｔＯＨ、室温～５０℃、３時間、７４％。
段階１：３－（６－アミノ－１－（４－ニトロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンゾニトリルの製造
実施例１．１．２の段階１で３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（１．１２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の代わりに２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキシボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例１．１．２の段階１と同じプロセスを使用して、中間体化合物（Ｓ５、１０３ｍｇ、８１％）を得た。1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｓ、２Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）
段階２：３－（６－アミノ－１－（４－アミノベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンゾニトリルの製造
実施例１．１．２の段階２で塩化スズ（ＩＩ）二水和物（ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ、１８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および濃塩酸（水溶液）（０．４５ｍｌ、５．３４ｍｍｏｌ）の量を変更したことを除いて実施例１．１．２の段階２と同じプロセスを、前述の段階１の中間体化合物（Ｓ５、１０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に対して実施して、所望の化合物を得た。（２０５、７１ｍｇ、７４％）。1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6、４００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。
実施例１．３：３－（６－アミノ－１－（４－アミノベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（化合物２０２）の製造
Figure 2023549927000023
試薬と条件：（ａ）２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン：Ｈ2Ｏ（８：１）、室温～１０５℃、１２時間、９０％；（ｂ）ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ、濃塩酸、ＥｔＯＨ、室温～５０℃、３時間、９２％。
段階１：３－（６－アミノ－１－（４－ニトロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造
実施例１．１．２の段階１で３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（１．１２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の代わりに２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（１．２１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を使用し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、７５８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の含量と炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3、６９５ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の含量を変更したことを除き、実施例１．１．２の段階１と同じプロセスを実施して中間体を得た。（Ｓ６、１．１５ｇ、９０％）。1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6、４００ＭＨｚ）：δ８．２２－８．１５（ｍ、４Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、２Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）。
段階２：３－（６－アミノ－１－４（４－アミノベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造
実施例１．１．２の段階２で塩化スズ（ＩＩ）二水和物（ＳｎＣｌ2．２Ｈ2Ｏ、２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および濃塩酸（水溶液）（０．６２ｍｌ、７．４０ｍｍｏｌ）の量を変更したことを除き、実施例１．１．２の段階２と同じプロセスを段階１の中間体化合物（Ｓ６、１４４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に対して実施して所望の化合物（２０２、１３１ｍｇ、９２％）を得た。1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6、４００ＭＨｚ）：δ８．１４（ｔ、２Ｈ）７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．４．：３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル（化合物２０４）の製造
１．４．１：３－（６－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル（中間体化合物Ｓ７）の製造
Figure 2023549927000024
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン／Ｈ2Ｏ、１００℃、１６時間。
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（５００ｍｇ、１当量）、（３－シアノフェニル）ボロン酸（５１９ｍｇ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３４０ｍｇ、０．１当量）およびＮａ2ＣＯ3（６２５ｍｇ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離して塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物３－（６－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、粗製）を黄色固体として収得し、追加的な精製なく次の段階で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
１．４．２：３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル（化合物２０４）の製造。
Figure 2023549927000025
試薬と条件：（ａ）Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、６０℃、１時間。
段階１：３－［６－アミノ－１－［（３－メチル－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ベンゾニトリルの製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（クロロメチル）－２－メチル－１－ニトロ－ベンゼン（５００ｍｇ、１．２７当量）および中間体化合物Ｓ７または３－（６－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１当量）の溶液にＫ2ＣＯ3（５８５ｍｇ、２当量）に添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％－７０％、１０分）で精製した。化合物３－［６－アミノ－１－［（３－メチル－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ベンゾニトリル（２００ｍｇ、収率２４％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．５６－８．４２（ｍ、３Ｈ）、８．１０－８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．００－７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８６－７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．４０－７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２４－７．０８（ｍ、３Ｈ）、５．６５－５．４３（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．０（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル（化合物２０４）の製造
エタノール（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の３－［６－アミノ－１－［（３－メチル－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、１当量）の溶液に、鉄粉（１０８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（１６６ｍｇ、８当量）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％－５３％、１０分）で精製した。化合物２０４または３－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－３－メチル－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ベンゾニトリル（５４．２６ｍｇ、収率３８％、純度９８．２７％）を白色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．５４－８．４９（ｍ、１Ｈ）、８．４９－８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．３７－８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．０９－８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８４－７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．１６－６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９１－６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．８６－６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．５８－６．４５（ｍ、１Ｈ）、５．３３－５．１４（ｍ、２Ｈ）、４．９８－４．５７（ｍ、２Ｈ）、２．０２－１．９６（ｍ、３Ｈ）。
実施例１．５：３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（化合物２０６）の製造
１．５．１：４－クロロ－１－（３－メチル－４－ニトロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（中間体化合物Ｓ８）の製造
Figure 2023549927000026
試薬と条件：（ａ）Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＡｃ、８０℃、１６時間。
ＤＭＡｃ（５０ｍＬ）中の４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（０．８ｇ、１当量）および４－（クロロメチル）－２－メチル－１－ニトロ－ベンゼン（７２０ｍｇ、０．８）の溶液にＫ2ＣＯ3（１．３０ｇ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物４－クロロ－１－［（３－メチル－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（８００ｍｇ、粗製）を黄色固体として収得し、追加的な精製なく次の段階で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．９（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
１．５．２：３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（化合物２０６）の製造
Figure 2023549927000027
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン／Ｈ2Ｏ、１００℃、１６時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、６０℃、１時間。
段階１：３－（６－アミノ－１－（３－メチル－４－ニトロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（３－シアノ－２－フルオロ－フェニル）ボロン酸（４３４ｍｇ、１．２当量）、中間体化合物Ｓ８または４－クロロ－１－［（３－メチル－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（７００ｍｇ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２５３ｍｇ、２１９．６３μｍｏｌ、０．１当量）およびＮａ2ＣＯ3（４６５ｍｇ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下で１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～８０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠４０ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物３－［６－アミノ－１－［（３－メチル－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル（８００ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．０（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（化合物２０６）の製造
水（４ｍＬ）およびエタノール（１２ｍＬ）中の３－［６－アミノ－１－［（３－メチル－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル（２００ｍｇ、１当量）の溶液に、鉄粉（１３８ｍｇ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（２１２ｍｇ、８当量）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（コラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％－４６％、１１分）で精製し、１次精製後に純度８９％の化合物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％－４８％、１０分）で精製した。化合物２０６または３－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－３－メチル－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル（１１１．３５ｍｇ、収率５９％、純度９７．７８％）を白色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．２１－８．１０（ｍ、２Ｈ）、８．００－７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．６６－７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１６－７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．９２－６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．５６－６．４６（ｍ、１Ｈ）、５．３４－５．１５（ｍ、２Ｈ）、４．９３－４．６７（ｍ、２Ｈ）、２．０６－１．８８（ｍ、３Ｈ）。
実施例１．６：３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル（化合物２１０）の製造
１．６．１：４－クロロ－１－（４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（中間体化合物Ｓ９）の製造
Figure 2023549927000028
試薬と条件：（ａ）Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＡｃ、８０℃、１６時間。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－（クロロメチル）－１－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．３９ｇ、１．２当量）および４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（２ｇ、１当量）溶液にＫ2ＣＯ3（３．２６ｇ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＤＭＦを除去して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠４５ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物４－クロロ－１－［［４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（２ｇ、収率４５％）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．３（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）
１．６．２：３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル（化合物２１０）の製造
Figure 2023549927000029
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン／Ｈ2Ｏ、１００℃、１５時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、６０℃、２時間。
段階１：３－（６－アミノ－１－（４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（３－シアノフェニル）ボロン酸（２３６ｍｇ、１．５当量）、中間体化合物Ｓ９または４－クロロ－１－［［４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４００ｍｇ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１２４ｍｇ、０．１当量）、Ｋ2ＣＯ3（２９６ｍｇ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下で１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサンおよび水を除去して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３５ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物３－［６－アミノ－１－［［４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ベンゾニトリル（３００ｍｇ、収率６３％）を黄色オイルとして収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル（化合物２１０）の製造
水（５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中の３－［６－アミノ－１－［［４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ベンゾニトリル（２９０ｍｇ、１当量）の溶液に、鉄粉（１９０ｍｇ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（２９２ｍｇ、８当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エタノールを除去して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（コラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％－６３％、１０分）で精製した。化合物２１０または３－［６－アミノ－１－［［４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ベンゾニトリル（５９．９８ｍｇ、収率２１％、純度９９．１４％）を白色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．７：３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（化合物２１１）の製造
Figure 2023549927000030
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン／Ｈ2Ｏ、１００℃、１５時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、６０℃、２時間。
段階１：３－（６－アミノ－１－（４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（３－シアノ－２－フルオロ－フェニル）ボロン酸（２６５ｍｇ、１．５当量）、中間体化合物Ｓ９または４－クロロ－１－［［４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４００ｍｇ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１２４ｍｇ、０．１当量）、Ｋ2ＣＯ3（２９６ｍｇ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下で１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサンおよび水を除去して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３５ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物３－［６－アミノ－１－［［４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル（３５０ｍｇ、収率７１％）を黄色オイルとして収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．３（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（化合物２１１）の製造
エタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の３－［６－アミノ－１－［［４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１当量）の溶液に、鉄粉（１８３ｍｇ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（２８０ｍｇ、８当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エタノールを除去して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（コラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３μｍ ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％－６３％、１０分）で精製した。化合物２１１または３－［６－アミノ－１－［［４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル（４１．５８ｍｇ、収率１５％、純度９８．２３％）を灰白色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．２０－８．１１（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．８：３－（６－アミノ－１－（２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（化合物２１３）の製造
Figure 2023549927000031
試薬と条件：（ａ）Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＡｃ、８０℃、１６時間；（ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン／Ｈ2Ｏ、８０℃、１６時間。
段階１：４－クロロ－１－［（２，６－ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（中間体化合物Ｓ１０）の製造
ＤＭＡｃ（１００ｍＬ）中の４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（８ｇ、４７．１８ｍｍｏｌ、１当量）および２－（ブロモメチル）－１，３－ジフルオロ－ベンゼン（１１．７２ｇ、５６．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液にＫ2ＣＯ3（１３．０４ｇ、９４．３６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠６０ｍＬ／分の溶離液）で精製した。中間体化合物Ｓ１０または４－クロロ－１－［（２，６－ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ、収率２９％）を白色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．３５－７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５３－７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４０－７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１９－６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．６０－５．２０（ｍ、２Ｈ）。
段階２：３－（６－アミノ－１－（２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（化合物２１３）の製造
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（３－シアノ－２－フルオロ－フェニル）ボロン酸（２５１ｍｇ、１．５当量）、中間体化合物Ｓ１０または４－クロロ－１－［（２，６－ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（３００ｍｇ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１１７ｍｇ、０．１当量）、Ｋ2ＣＯ3（２８０ｍｇ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（コラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％－６５％、１０分）で精製した。化合物２１３または３－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル（１１８．５１ｍｇ、収率３０％、純度９８．９３％）を白色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．２２－８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．９：３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル（化合物２０９）の製造
Figure 2023549927000032
試薬と条件：（ａ）Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＡｃ、６０℃、１６時間；（ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン／Ｈ2Ｏ、８０℃、１６時間；（ｃ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、８０℃、３時間。
段階１：４－クロロ－１－（２－フルオロ－４－ニトロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（中間体化合物Ｓ１１）の製造
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（５．１ｇ、１当量）および１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（７ｇ、１当量）の溶液にＫ2ＣＯ3（８．３ｇ、２当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠４０ｍＬ／分の溶離液）で精製した。中間体化合物Ｓ１１または４－クロロ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（５ｇ、収率５２％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．１５－８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０８－８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．０５－８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．４７－７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．３（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：３－（６－アミノ－１－（２－フルオロ－４－ニトロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（３－シアノフェニル）ボロン酸（３４１ｍｇ、１．５当量）、中間体化合物Ｓ１１または４－クロロ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（５００ｍｇ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１７９ｍｇ、０．１当量）、Ｋ2ＣＯ3（４２８ｍｇ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサンを除去して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（コラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％－６５％、１０分）で精製した。化合物３－［６－アミノ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ベンゾニトリル（２００ｍｇ、収率３３％、純度９９％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．５５－８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．４９－８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．３１－８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．１８－８．０１（ｍ、４Ｈ）、７．３８－７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２２－７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．９（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階３：３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル（化合物２０９）の製造
エタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の３－［６－アミノ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ベンゾニトリル（２００ｍｇ、５１３．６９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、鉄粉（１４３ｍｇ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（２１９ｍｇ、８当量）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、エタノールと水を除去して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（コラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－５０％、１０分）で精製した。化合物２０９または３－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ベンゾニトリル（３６．４２ｍｇ、収率１９％、純度９７．６６％）を灰白色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４９－８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０８－８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６－６．２２（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．１０：３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル（化合物２０７）の製造
Figure 2023549927000033
試薬と条件：（ａ１）ＮＢＳ、ＡＩＢＮ、ＣＣｌ4、９０℃、１５時間；（ａ２）Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＡｃ、８０℃、３時間；（ｂ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン／Ｈ2Ｏ、１１０℃、２時間、ＭＷ；（ｃ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、８０℃、１時間。
段階１：４－クロロ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（中間体化合物Ｓ１２）の製造
テトラクロロメタン（５０ｍＬ）中の１，３－ジフルオロ－２－メチル－５－ニトロ－ベンゼン（２ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（３．０８ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＡＩＢＮ（１９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。その後、混合物を９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して残留物を得た。残留物にＤＭＡｃ（５０ｍＬ）、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１．９６ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ2ＣＯ3（３．１９ｇ、２３．１１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。次いで、混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物に水（１３０ｍＬ）および酢酸エチル（１３０ｍＬ）を添加して層を分離した。水性物を酢酸エチル（１３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を真空で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠６０ｍＬ／分の溶離液）で精製した。中間体化合物Ｓ１２または４－クロロ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１．５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、収率３７％、純度９６．７％）を黄色固体として収得した。
段階２：３－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ベンゾニトリルの製造
中間体化合物Ｓ１２または４－クロロ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）、（３－シアノフェニル）ボロン酸（３２３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ2ＣＯ3（４０５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１０７ｍｇ、１４６．７７μｍｏｌ、０．１当量）をジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中にマイクロ波管に取り込んだ。密閉管をマイクロ波下で２時間１１０℃で加熱した。その後、混合物に水（８０ｍＬ）および酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を真空で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠５０ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物３－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ベンゾニトリル（２００ｍｇ、４４１．９０μｍｏｌ、収率３０％、純度９０％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．４９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７－８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１６－８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｔｄ、Ｊ＝１．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．０（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階３：３－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ベンゾニトリル（化合物２０７）の製造
エタノール（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の３－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ベンゾニトリル（２００ｍｇ、４９１．００μｍｏｌ、１当量）の溶液に、鉄粉（１３７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（２１０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。その後、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。その後、混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を真空で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０＊７０＊１０μｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％水酸化アンモニウム）］；Ｂ％：３０％－７０％、１５分）で精製した。化合物２０７または３－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ベンゾニトリル（６２．９５ｍｇ、１６３．３３μｍｏｌ、収率３３％、純度９７．９１％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．４９（ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｔｄ、Ｊ＝１．４、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｔｄ、Ｊ＝１．３、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、２Ｈ）、６．３０－６．０６（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．１１：３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（化合物２０３）の製造
Figure 2023549927000034
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン／Ｈ2Ｏ、１１０℃、１６時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、８０℃、３時間。
段階１：３－（６－アミノ－１－（２－フルオロ－４－ニトロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの製造
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（３－シアノ－２－フルオロ－フェニル）ボロン酸（３８３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、中間体化合物Ｓ１１または４－クロロ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（５００ｍｇ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１７９ｍｇ、０．１当量）、Ｋ2ＣＯ3（４２８ｍｇ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサンを除去して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～８０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３０ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物３－［６－アミノ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル（３００ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．９（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（化合物２０３）の製造
エタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の３－［６－アミノ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル（２０９ｍｇ、１当量）の溶液に、鉄粉（１４３ｍｇ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（２１９ｍｇ、８当量）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エタノールを除去して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（コラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％－５３％、１０分）で精製した。８０％純度の所望の化合物を得た後、残留物を２回目の分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％－５２％、７分）で精製した。化合物２０３または３－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル（６２．３７ｍｇ、収率３１％、純度９７．４０％）を白色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．２１－８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、２Ｈ）、６．９７－６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、６．３１－６．２８（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．１２：３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（化合物２０８）の製造
Figure 2023549927000035
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ4、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン／Ｈ2Ｏ、１１０℃、１５時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、８０℃、１時間。
段階１：３－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの製造
水（２ｍＬ）およびジオキサン（８ｍＬ）中の中間体化合物Ｓ１２または４－クロロ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に（３－シアノ－２－フルオロ－フェニル）ボロン酸（３００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．５５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８６ｍｇ、１１７．４１μｍｏｌ、０．１当量）およびＫ2ＣＯ3（３２５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その後、混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。その後、混合物を真空で濃縮して残留物を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、２０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠５０ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物３－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル（１４０ｍｇ、３２２．２５μｍｏｌ、収率２７％、純度９７．９％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．２０－８．１２（ｍ、２Ｈ）、８．１２－８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．２２（ｓ、２Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（化合物２０８）の製造
エタノール（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の３－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル（１４０ｍｇ、３２９．１６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、鉄粉（９２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（１４０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。その後、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。混合物に水（５０ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０＊７０＊１０μｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ3・Ｈ2Ｏ）］；Ｂ％：３５％－７５％、１５分）で精製した。化合物２０８または３－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル（４４．０１ｍｇ、１０９．４１μｍｏｌ、収率３３％、純度９８．２８％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．７、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、２Ｈ）、６．２７－６．０７（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．１３：４－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（化合物２３４）の製造
Figure 2023549927000036
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン／Ｈ2Ｏ、８０℃、１６時間。
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の中間体化合物Ｓ１０または４－クロロ－１－［（２，６－ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（３００ｍｇ、１当量）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボニトリル（２７９ｍｇ、１．２当量）、Ｋ2ＣＯ3（２７９ｍｇ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７４ｍｇ、０．１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサンを除去して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（コラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％－５８％、１０分）で精製した。化合物２３４または４－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（１２４．３９ｍｇ、収率３４％、純度９９．９６％）を白色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．９６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１－８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．３９－８．３６（ｍ、１Ｈ）、７．５１－７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、２Ｈ）、７．１７－７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．１４：４－（６－アミノ－１－（４－アミノ－２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピコリノニトリル（化合物２２６）の製造
Figure 2023549927000037
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン／Ｈ2Ｏ、８０℃、１６時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、８０℃、２時間。
段階１：４－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリルの製造
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の中間体化合物Ｓ１２または４－クロロ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボニトリル（５４０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８６ｍｇ、１１７．４１μｍｏｌ、０．１当量）およびＫ2ＣＯ3（３２５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その後、混合物を１００℃で１５時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～６０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠５０ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物４－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（３００ｍｇ、６２５．６８μｍｏｌ、収率５３％、純度８５％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．９６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：４－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（化合物２２６）
水（３ｍＬ）およびエタノール（９ｍＬ）中の４－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（３００ｍｇ、７３４．７２μｍｏｌ、１当量）の混合物に、鉄粉（２０５ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（３１４ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。その後、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０＊７０＊１０μｍ；移動相：［ヘクサン－エタノール（０．１％ＮＨ3・Ｈ2Ｏ）］；Ｂ％：３０％－７０％、１５分）で精製した。化合物２２６または４－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（７０．８０ｍｇ、１７８．７３μｍｏｌ、収率２４％、純度９５．５１％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．９６（ｄｄ、Ｊ＝０．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝０．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６－８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、２Ｈ）、６．２９－６．０８（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．１５：４－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピコリノニトリル（化合物２３０）の製造
Figure 2023549927000038
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン／Ｈ2Ｏ、１１０℃、１６時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、６０℃、３時間。
段階１：４－（６－アミノ－１－（３－メチル－４－ニトロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピコリノニトリルの製造
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の中間体化合物Ｓ８または４－クロロ－１－［（３－メチル－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（５００ｍｇ、１当量）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボニトリル（５４１ｍｇ、１．５当量）、Ｋ2ＣＯ3（４３３ｍｇ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１１４ｍｇ、０．１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素（Ｎ2）雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３０ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物４－［６－アミノ－１－［（３－メチル－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（５００ｍｇ、収率８２．４９％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．９９（ｄｄ、Ｊ＝０．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝１．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８－７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．３９－７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３０－７．０７（ｍ、３Ｈ）、５．６８－５．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４９－２．４７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：４－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピコリノニトリル（化合物２３０）の製造
エタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４－［６－アミノ－１－［（３－メチル－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（４００ｍｇ、１当量）の溶液に、鉄粉（２８９ｍｇ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（４４３ｍｇ、８当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－４５％、１１．５分）で精製した。化合物２３０または４－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－３－メチル－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（４１．４ｍｇ、収率７％、純度９５．３８％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．９７（ｄｄ、Ｊ＝０．６、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、２Ｈ）、６．９３－６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）。
実施例１．１６：６－（６－アミノ－１－（４－アミノベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピコリノニトリル（化合物２１５）の製造
Figure 2023549927000039
試薬と条件：（ａ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、２５℃、０．５時間；（ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｙ3Ｐ、ジオキサン、１２０℃、１６時間；（ｃ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、６０℃、３時間。
段階１：（６－シアノ－２－ピリジル）スルフィニルオキシナトリウム（中間体化合物Ｓ１３）の製造
メタノール（１０ｍＬ）中のメトキシドナトリウム（２１２ｍｇ、１当量）の溶液に、メチル３－［（６－シアノ－２－ピリジル）スルホニル］プロパノエート（１ｇ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールを除去して残留物を得た。中間体化合物Ｓ１３の粗生成物または（６－シアノ－２－ピリジル）スルフィニルオキシナトリウム（１ｇ、粗製）を黄色固体として収得し、追加的な精製なく次の段階で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７．０（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：６－［６－アミノ－１－［（４－ニトロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリルの製造
ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体化合物Ｓ１３または４－クロロ－１－［（４－ニトロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（５００ｍｇ、１当量）、（６－シアノ－２－ピリジル））スルフィニルオキシナトリウム（３７４ｍｇ、１．２当量）、酢酸パラジウム（３６ｍｇ、０．１当量）、Ｃｙ3Ｐ（９２ｍｇ、０．２当量）およびＫ2ＣＯ3（４５３ｍｇ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、７０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３５ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物６－［６－アミノ－１－［（４－ニトロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（２００ｍｇ、５０４．９２μｍｏｌ、収率３１％、純度９４％）を白色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３５－８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．２８－８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、２Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階３：６－（６－アミノ－１－（４－アミノベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピコリノニトリル（化合物２１５）の製造
水（５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中の６－［６－アミノ－１－［（４－ニトロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（２００ｍｇ、１当量）の溶液に、鉄粉（１５０ｍｇ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（２３０ｍｇ、８当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、エタノールと水を除去して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－４０％、１１．５分）で精製し、所望の化合物を純度８９％で得て、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０＊５０＊１０μｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ3・Ｈ2Ｏ）］；Ｂ％：２０％－６０％、１５分）で再精製し、純度９１％の所望の化合物を得た。その後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％－４６％、１０分）で精製した。化合物２１５または６－［６－アミノ－１－［（４－アミノフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（２１．５５ｍｇ、収率１１％、純度９８．２５％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．６５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３５－８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．２６－８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．１７：６－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（化合物２１９）の製造
Figure 2023549927000040
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｙ3Ｐ、ジオキサン、１２０℃、１６時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ、８０℃、４時間。
段階１：６－［６－アミノ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリルの製造
ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体化合物Ｓ１３または（６－シアノ－２－ピリジル）スルフィニルオキシナトリウム（４９５．０１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）、中間体化合物Ｓ１１または４－クロロ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（７００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸パラジウム（４８．７０ｍｇ、２１６．９３μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｙ3Ｐ（１２１．６７ｍｇ、４３３．８６μｍｏｌ、１４０．６６μＬ、０．２当量）およびＫ2ＣＯ3（５９９．６４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠４０ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物６－［６－アミノ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（２２０ｍｇ、５０３．８８μｍｏｌ、収率２６％、純度８９．４％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．１、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．３６－８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．２８－８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、２Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）。
段階２：６－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（化合物２１９）の製造
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の６－［６－アミノ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（２００ｍｇ、５１２．３９μｍｏｌ、１当量）の混合物に、鉄粉（１４３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（２１９．２７ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。その後、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加して、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０＊７０＊１０μｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ3・Ｈ2Ｏ）］；Ｂ％：３５％－７５％、１５分）で精製した。化合物２１９または６－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（５６．６９ｍｇ、１５１．６３μｍｏｌ、収率３０％、純度９６．３８％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３４－８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．２６－８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、２Ｈ）、６．９５－６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．８、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．１８：６－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（化合物２２３）の製造
Figure 2023549927000041
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｙ3Ｐ、ジオキサン、１２０℃、１６時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ、８０℃、５時間。
段階１：６－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリルの製造
ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体化合物Ｓ１３または６－シアノピリジン－２－スルフィン酸ナトリウム（５３０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、２当量）、中間体化合物Ｓ１２または４－クロロ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４７０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、０．９９当量）、酢酸パラジウム（３１ｍｇ、１３９．３６μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｙ3Ｐ（７８ｍｇ、２７８．７２μｍｏｌ、０．２当量）およびＫ2ＣＯ3（３８５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下で１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０～６０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠５０ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物６－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（１８０ｍｇ、２９０．９５μｍｏｌ、収率２１％、純度６６％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３５－８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．２６－８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．１２－８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、２Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．０（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：６－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（化合物２２３）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の６－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（１８０ｍｇ、２９０．９５μｍｏｌ、純度６６％、１当量）の混合物に、鉄粉（８１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（１２４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。その後、混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０＊７０＊１０μｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％水酸化アンモニウム）］；Ｂ％：４０％－８０％、１０分）で精製した。化合物２２３または６－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（２４．２４ｍｇ、６０．９４μｍｏｌ、収率２１％、純度９５．１１％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．６５（ｄｄ、Ｊ＝０．９、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３４－８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．２７－８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、２Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．１９：６－（６－アミノ－１－（２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピコリノニトリル（化合物２３１）の製造
Figure 2023549927000042
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｙ3Ｐ、ジオキサン、１２０℃、１０時間、ＭＷ。
ジオキサン（２ｍＬ）中の（６－シアノ－２－ピリジル）スルフィニルオキシナトリウム（２３１ｍｇ、１．２当量）、中間体化合物Ｓ１０または４－クロロ－１－［（２，６－ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（３００ｍｇ、１当量）、酢酸パラジウム（２３ｍｇ、０．１当量）、Ｃｙ3Ｐ（５７ｍｇ、０．２当量）およびＫ2ＣＯ3（２８０ｍｇ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物をマイクロ波の条件下で１２０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％－６７％、１１分）で精製した。化合物２３１または６－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（７０．５２ｍｇ、収率１８％、純度９５．６５％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．３３－８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．２６－８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．５１－７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．２０：６－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピコリノニトリル（化合物２２７）の製造
Figure 2023549927000043
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｙ3Ｐ、ジオキサン、１２０℃、１６時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、６０℃、２時間。
段階１：６－［６－アミノ－１－［（３－メチル－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリルの製造
ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体化合物Ｓ１３または（６－シアノ－２－ピリジル）スルフィニルオキシナトリウム（３５６ｍｇ、１．２当量）、中間体化合物Ｓ８または４－クロロ－１－［（３－メチル－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（５００ｍｇ、１当量）、酢酸パラジウム（３５ｍｇ、０．１当量）、Ｃｙ3Ｐ（８８ｍｇ、０．２当量）およびＫ2ＣＯ3（４３３ｍｇ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０～８０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３５ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物６－［６－アミノ－１－［（３－メチル－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（３００ｍｇ、収率４０％、純度８１％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．１、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３７－８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．２８－８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２４－７．１４（ｍ、３Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：６－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピコリノニトリル（化合物２２７）の製造
水（５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中の６－［６－アミノ－１－［（３－メチル－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（３１１ｍｇ、１当量）の溶液に、鉄粉（２２５ｍｇ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（３４４ｍｇ、８当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、エタノールと水を除去して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－４０％、１１．５分）で精製し、所望の化合物を純度８８％で得て、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＳｉＯＨ ２５０＊５０＊１０μｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ3・Ｈ2Ｏ）］；Ｂ％：１５％－５５％、１５分）で再精製し、純度９０％の所望の化合物を得た。その後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＳｉＯＨ ２５０＊５０＊１０μｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ3・Ｈ2Ｏ）］；Ｂ％：１５％－５５％、１５分）で精製し、純度９１％の所望の化合物を得た。最後に、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２１％－５１％、１０分）で精製した。化合物２２７または６－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－３－メチル－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（３０．６９ｍｇ、収率１０％、純度９８．８７％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３４－８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．２６－８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）。
実施例１．２１：２－（６－アミノ－１－（４－アミノベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）イソニコチノニトリル（化合物２１６）の製造
Figure 2023549927000044
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｙ3Ｐ、ジオキサン、１２０℃、１６時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、６０℃、２時間。
段階１：２－（６－アミノ－１－（４－ニトロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）イソニコチノニトリルの製造
ジオキサン（５ｍＬ）中の４－シアノピリジン－２－スルフィン酸ナトリウム（２９８ｍｇ、１．２当量）、中間体化合物Ｓ３または４－クロロ－１－［（４－ニトロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４００ｍｇ、１当量）、酢酸パラジウム（２９ｍｇ、０．１当量）、Ｃｙ3Ｐ（７３ｍｇ、０．２当量）およびＫ2ＣＯ3（３６２ｍｇ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした。その後、混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、７０－９０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３０ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物２－［６－アミノ－１－［（４－ニトロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（３００ｍｇ、収率５５％、純度８９％）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：２－（６－アミノ－１－（４－アミノベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）イソニコチノニトリル（化合物２１６）の製造
水（５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－１－［（４－ニトロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（３００ｍｇ、１当量）の溶液に、鉄粉（２２５ｍｇ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（３４５ｍｇ、８当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、エタノールと水を除去して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％－４８％、８分）で精製し、純度８０％の所望の化合物を得た。その後、残留物を２回目の分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＳｉＯＨ ２５０＊５０＊１０μｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ3・Ｈ2Ｏ）］；Ｂ％：１５％－５５％、１５分）で精製し、純度８０％の所望の化合物を得た。最後に、残留物を３回目の分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％－４７％、１０分）で精製した。化合物２１６または２－［６－アミノ－１－［（４－アミノフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（２３．１８ｍｇ、収率８％、純度９５．０２％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝９．５４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３－６．３７（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ－ＴＯＦ：３４３．１４０８．
実施例１．２２：２－（６－アミノ－１－（４－アミノ－２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）イソニコチノニトリル（化合物２２０）の製造
Figure 2023549927000045
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｙ3Ｐ、ジオキサン、１２０℃、１６時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、６０℃、１時間。
段階１：２－（６－アミノ－１－（２－フルオロ－４－ニトロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）イソニコチノニトリルの製造
ジオキサン（５ｍＬ）中の４－シアノピリジン－２－スルフィン酸ナトリウム（４２４ｍｇ、１．２当量）、中間体化合物Ｓ１１または４－クロロ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（６００ｍｇ、１当量）、酢酸パラジウム（４１ｍｇ、０．１当量）、Ｃｙ3Ｐ（１０４ｍｇ、０．２当量）およびＫ2ＣＯ3（５１３ｍｇ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、７０－９０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３０ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物２－［６－アミノ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（３００ｍｇ、収率４１％、純度９９％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝９．１３－９．０６（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、Ｊ＝０．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、２Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）。
段階２：２－（６－アミノ－１－（４－アミノ－２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）イソニコチノニトリル（化合物２２０）の製造
水（５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（３００ｍｇ、１当量）の溶液に、鉄粉（２１４ｍｇ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（３２８ｍｇ、８当量）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、エタノールと水を除去して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０＊７０＊１０μｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨカラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＳｉＯＨ ２５０＊５０＊１０μｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ3・Ｈ2Ｏ）］；Ｂ％：１５％－５５％、１５分（０．１％ＮＨ3・Ｈ2Ｏ）］；Ｂ％：３０％－７０％、１５分）で精製し、分取ＨＰＬＣの後、純度９０％の所望の化合物を得て、残留物を２回目の分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０＊７０＊１０μｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％水酸化アンモニウム）］；Ｂ％：３０％－７０％、１５分）で精製した。化合物２２０または２－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（３３．６７ｍｇ、８９．８１μｍｏｌ、純度９６．１２％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝９．０８（ｄｄ、Ｊ＝０．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３－６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．２３：２－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（化合物２２４）の製造
Figure 2023549927000046
試薬と条件：（ａ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、８０℃、３時間；（ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｋ2ＣＯ3、ＰＣｙ3、ジオキサン、１２０℃、１６時間。
段階１：１－（４－アミノ－２，６－ジフルオロベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（中間体化合物Ｓ１４）の製造
水（３ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中の中間体化合物Ｓ１２または４－クロロ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（７００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、純度６７％、１当量）の混合物に、鉄粉（３８５ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（５９０ｍｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。次いで、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０＊７０＊１０μｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ3・Ｈ2Ｏ）］；Ｂ％：２０％－６０％、１５分）で精製した。中間体化合物Ｓ１４または１－（４－アミノ－２，６－ジフルオロベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率７５％、純度８８％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）、６．２５－６．０９（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）。
段階２：２－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（化合物２２４）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（４－シアノ－２－ピリジル）スルフィニルオキシナトリウム（５５０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、２．５５当量）、中間体化合物Ｓ１４または１－［（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）メチル］－４－クロロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、純度８８％、１当量）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ、１１３．３０μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｙ3Ｐ（６３ｍｇ、２２６．５９μｍｏｌ、７３．４６μＬ、０．２当量）およびＫ2ＣＯ3（３１３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、２０～４０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠４０ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物２２４または２－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（７０ｍｇ、１８１．８７μｍｏｌ、収率１６％、純度９８．３０％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝９．０７（ｄｄ、Ｊ＝０．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、Ｊ＝０．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝１．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、２Ｈ）、６．２７－６．１１（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．２４：２－（６－アミノ－１－（２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）イソニコチノニトリル（化合物２３２）の製造
Figure 2023549927000047
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｙ3Ｐ、ジオキサン、１２０℃、１６時間。
ジオキサン（５ｍＬ）中の（４－シアノ－２－ピリジル）スルフィニルオキシナトリウム（２３２ｍｇ、１．２当量）、中間体化合物Ｓ１０または４－クロロ－１－［（２，６－ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（３００ｍｇ、１当量）、酢酸パラジウム（２３ｍｇ、０．１当量）、Ｃｙ3Ｐ（５７ｍｇ、０．２当量）およびＫ2ＣＯ3（２８１ｍｇ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（コラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％－６３％、１０分）で精製した。化合物２３２または２－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（６６．３３ｍｇ、収率１８％、純度９９．３４％）を白色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝９．０６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４４－８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．０９－８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．５１－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２２－７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１４－７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．２５：２－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）イソニコチノニトリル（化合物２２８）の製造
Figure 2023549927000048
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｙ3Ｐ、ジオキサン、１２０℃、１６時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、６０℃、２時間。
段階１：２－（６－アミノ－１－（３－メチル－４－ニトロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）イソニコチノニトリルの製造
ジオキサン（５ｍＬ）中の（４－シアノ－２－ピリジル）スルフィニルオキシナトリウム（２１５ｍｇ、１．２当量）、中間体化合物Ｓ８または４－クロロ－１－［（３－メチル－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（３００ｍｇ、１当量）、酢酸パラジウム（２１ｍｇ、０．１当量）、Ｃｙ3Ｐ（５２ｍｇ、０．２当量）およびＫ2ＣＯ3（２６０ｍｇ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０～８０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３５ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物２－［６－アミノ－１－［（３－メチル－４－ニトロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（２００ｍｇ、収率５５％）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：２－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）イソニコチノニトリル（化合物２２８）の製造
エタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－１－［（３－メチル－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（２００ｍｇ、１当量）の溶液に、鉄粉（１４５ｍｇ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（２２１ｍｇ、８当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－５０％、８分）で精製し、分取ＨＰＬＣの後、純度８０％の所望の化合物を得て、残留物を２回目の分取ＨＰＬＣで精製した（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋＣ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％－４６％、１０分）。化合物２２８または２－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－３－メチル－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（１９．６５ｍｇ、収率１０％、純度９６．１５％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝９．０８（ｄｄ、Ｊ＝０．８、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、Ｊ＝０．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）。
実施例１．２６：５－（６－アミノ－１－（４－アミノベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ニコチノニトリル（化合物２１７）の製造
Figure 2023549927000049
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン／Ｈ2Ｏ、１１０℃、１６時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ、６０℃、３時間。
段階１：５－（６－アミノ－１－（４－ニトロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ニコチノニトリルの製造
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（５－シアノ－３－ピリジル）ボロン酸（５８３ｍｇ、１．５当量）、中間体化合物Ｓ３または４－クロロ－１－［（４－ニトロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（８００ｍｇ、１当量）、Ｋ2ＣＯ3（７２６ｍｇ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１９２ｍｇ、０．１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３０ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物５－［６－アミノ－１－［（４－ニトロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（８００ｍｇ、収率８２％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝９．６３－９．５２（ｍ、１Ｈ）、９．３７－９．３１（ｍ、２Ｈ）、９．２５－９．２３（ｍ、１Ｈ）、９．１５－９．１２（ｍ、２Ｈ）７．４６－７．４２（ｍ、２Ｈ）、５．６５－５．６０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：５－（６－アミノ－１－（４－アミノベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ニコチノニトリル（化合物２１７）の製造
ＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の５－［６－アミノ－１－［（４－ニトロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、１当量）の溶液に、鉄粉（２２４ｍｇ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（３４４ｍｇ、８当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＴＨＦおよび水を除去して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－４０％、１１．５分）で精製した。化合物２１７または５－［６－アミノ－１－［（４－アミノフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（２７．６３ｍｇ、収率７％、純度９８．１７％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝９．５４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３－６．３７（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．２７：５－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（化合物２２１）の製造
Figure 2023549927000050
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン／Ｈ2Ｏ、１１０℃、１６時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、６０℃、２時間。
段階１：５－（６－アミノ－１－（２－フルオロ－４－ニトロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ニコチノニトリルの製造
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（５－シアノ－３－ピリジル）ボロン酸（３４３ｍｇ、１．５当量）、中間体化合物Ｓ１１または４－クロロ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（５００ｍｇ、１当量）、Ｋ2ＣＯ3（４２８ｍｇ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１１３ｍｇ、０．１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサンを除去して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～８０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３０ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物５－［６－アミノ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、収率５０％）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．９（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：５－（６－アミノ－１－（４－アミノ－２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ニコチノニトリル（化合物２２１）の製造
エタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の５－［６－アミノ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、１当量）の溶液に、鉄粉（２１４ｍｇ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（３２８ｍｇ、８当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１３％－４３％、１１．５分）で精製した。化合物２２１または５－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（３７．６１ｍｇ、収率１３％、純度９４．５７％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝９．５４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．２３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．２８：５－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（化合物２２５）の製造
Figure 2023549927000051
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン／Ｈ2Ｏ、１００℃、１５時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、８０℃、２時間。
段階１：５－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの製造
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の中間体化合物Ｓ１２または４－クロロ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（５－シアノ－３－ピリジル）ボロン酸（３４６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８６ｍｇ、１１７．００μｍｏｌ、０．１当量）およびＫ2ＣＯ3（３２３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その後、混合物を１００℃で１５時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～６０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠５０ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物２２５または化合物５－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（４００ｍｇ、８５２．２７μｍｏｌ、収率７３％、純度８７％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝９．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．２１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．０（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：５－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（化合物２２５）
水（３ｍＬ）およびエタノール（９ｍＬ）中の５－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（４００ｍｇ、９７９．６２μｍｏｌ、１当量）の混合物に、鉄粉（２７４ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（４２０ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。その後、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。次いで、混合物に水（３０ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０＊７０＊１０μｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ2Ｏ）］；Ｂ％：３０％－７０％、１５分）で精製し、不純な生成物を得た。不純な生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０＊５０＊１０μｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ3・Ｈ2Ｏ）］；Ｂ％：２５％－６５％、１５分）で再精製した。化合物２２５または５－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１１３．０５ｍｇ、２９７．０７μｍｏｌ、収率３０％、純度９９．４２％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝９．５２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．２１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、２Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．２９：５－（６－アミノ－１－（２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ニコチノニトリル（化合物２３３）の製造
Figure 2023549927000052
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン／Ｈ2Ｏ、１１０℃、１６時間。
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の中間体化合物Ｓ１０または４－クロロ－１－［（２，６－ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４００ｍｇ、１当量）、（５－シアノ－３－ピリジル）ボロン酸（３００ｍｇ、１．５当量）、Ｋ2ＣＯ3（３７３ｍｇ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（９９ｍｇ、０．１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサンを除去して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（コラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％－６５％、１０分）で精製し、所望の化合物を純度８０％で得た後、２回目の分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３１％－６１％、１０分）で精製した。化合物２３３または５－［６－アミノ－１－［（２，６－ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（６９．１５ｍｇ、収率１４％、純度９７．７６％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．９６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１－８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．３９－８．３６（ｍ、１Ｈ）、７．５１－７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、２Ｈ）、７．１７－７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．３０：５－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ニコチノニトリル（化合物２２９）の製造
Figure 2023549927000053
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン、１１０℃、１６時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、６０℃、２時間。
段階１：５－（６－アミノ－１－（３－メチル－４－ニトロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ニコチノニトリルの製造
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（５－シアノ－３－ピリジル）ボロン酸（２０８ｍｇ、１．５当量）、中間体化合物Ｓ８または４－クロロ－１－［（３－メチル－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（３００ｍｇ、１当量）、Ｋ2ＣＯ3（２６０ｍｇ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（６８．８７ｍｇ、０．１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３５ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物５－［６－アミノ－１－［（３－メチル－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、収率８２％）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．９（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：５－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ニコチノニトリル（化合物２２９）の製造
エタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の５－［６－アミノ－１－［（３－メチル－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（４００ｍｇ、１当量）の溶液に、鉄粉（２８９ｍｇ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（４４３ｍｇ、８当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋＣ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％－４２％、１０分）で精製し、所望の化合物を純度９２％で得た後、混合物を２回目の分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１４％－４４％、１１．５分）で精製した。化合物２２９または５－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－３－メチル－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（５８．１２ｍｇ、収率１５％、純度９７．５７％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝９．５３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、２Ｈ）、６．９１－６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）。
実施例１．３１：４－（６－アミノ－１－（４－アミノベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピコリノニトリル（化合物２１８）の製造
Figure 2023549927000054
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン／Ｈ2Ｏ、１１０℃、１６時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、６０℃、２時間。
段階１：４－（６－アミノ－１－（４－ニトロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピコリノニトリルの製造
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の中間体化合物Ｓ３または４－クロロ－１－［（４－ニトロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（８００ｍｇ、１当量）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボニトリル（９０６ｍｇ、１．５当量）、Ｋ2ＣＯ3（７２５ｍｇ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１９２ｍｇ、０．１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０～８０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３５ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物４－［６－アミノ－１－［（４－ニトロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（５００ｍｇ、収率５１％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝９．０５－８．９４（ｍ、１Ｈ）、８．８４－８．７１（ｍ、２Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝１．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９－８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３１－７．２４（ｍ、２Ｈ）、５．６７－５．６１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．９（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：４－（６－アミノ－１－（４－アミノベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピコリノニトリル（化合物２１８）の製造
水（５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中の４－［６－アミノ－１－［（４－ニトロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（３００ｍｇ、１当量）の溶液に、鉄粉（２２４ｍｇ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（３４４ｍｇ、８当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、エタノールと水を除去して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％－４２％、１１．５分）で精製し、所望の化合物を純度８０％で得た後、残留物を２回目の分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％－４６％、８分）で精製した。化合物２１８または４－［６－アミノ－１－［（４－アミノフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（５２．０４ｍｇ、収率１８％、純度９５．２８％）を白色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．９７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）。
実施例１．３２：４－（６－アミノ－１－（４－アミノ－２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピコリノニトリル（化合物２２２）の製造
Figure 2023549927000055
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン／Ｈ2Ｏ、１１０℃、１６時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、６０℃、２時間。
段階１：４－（６－アミノ－１－（２－フルオロ－４－ニトロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピコリノニトリルの製造
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の中間体化合物Ｓ１１または４－クロロ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１ｇ、１当量）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボニトリル（７８４ｍｇ、１．１当量）、Ｋ2ＣＯ3（８５６ｍｇ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２２６ｍｇ、０．１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサンを除去して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～８０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３５ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物４－［６－アミノ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（１ｇ、収率８３％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．９８（ｄｄ、Ｊ＝０．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５－８．５９（ｍ、２Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２３（ｍ、２Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：４－（６－アミノ－１－（４－アミノ－２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピコリノニトリル（化合物２２２）の製造
エタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４－［６－アミノ－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（５００ｍｇ、１当量）の溶液に、鉄粉（３５７ｍｇ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（５４８ｍｇ、８当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－４５％、１１．５分）で精製し、所望の化合物を純度７９％で得て、残留物を２回目の分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％－４８％、８ｍｉｎ）で精製し、所望の化合物を８１％純度で得た。最後に残留物を３回目の分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％－４６％、１１．５分）で精製した。化合物２２２または４－［６－アミノ－１－［（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（３１．４１ｍｇ、９５．７６％純度）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．９７（ｄｄ、Ｊ＝０．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、Ｊ＝０．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７－６．２４（ｍ、２Ｈ）、５．４６－５．３７（ｍ、２Ｈ）、５．３２－５．２２（ｍ、２Ｈ）。
実施例１．３３：２－［６－アミノ－１－［［４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（化合物２３５）
Figure 2023549927000056
試薬と条件：（ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｃｙ3Ｐ、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン、１２０℃、１６時間；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ、６０℃、８時間。
段階１：２－［６－アミノ－１－［［４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボニトリルの製造
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－シアノピリジン－２－スルフィン酸ナトリウム（４２０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、２当量）、中間体化合物Ｓ９または４－クロロ－１－［［４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４３５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、純度９４．７４％、１当量）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ、１１０．４９μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｙ3Ｐ（６２ｍｇ、２２０．９８μｍｏｌ、７１．６４μＬ、０．２当量）およびＫ2ＣＯ3（３０５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした後、混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０～６０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠４０ｍＬ／分の溶離液）で精製した。化合物２－［６－アミノ－１－［［４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（１６０ｍｇ、３５４．１３μｍｏｌ、収率３２％、純度９７．４６％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝９．０９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７－８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、２Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：２－［６－アミノ－１－［［４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（化合物２３５）
エタノール（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の２－［６－アミノ－１－［［４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（１５０ｍｇ、３４０．６５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、鉄粉（９５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（１４６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。その後、混合物を６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０＊７０＊１０μｍ；移動相：［ヘクサン－エタノール（０．１％水酸化アンモニウム）］；Ｂ％：２０％－６０％、１５分）で精製した。化合物２３５または２－［６－アミノ－１－［［４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（７６．２９ｍｇ、１８０．５２μｍｏｌ、収率５３％、純度９７．１０％）を黄色固体として収得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝９．０８（ｄｄ、Ｊ＝０．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）。
＜実施例２：ピラゾロ－ピリミジン化合物の活性の評価＞
２．１．ヒトアデノシンＡ１受容体の結合アッセイ
一般的な方法
試験化合物を秤量し、ＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのストック溶液を製造し、ＤＭＳＯで希釈して作業溶液を製造した後、指示された濃度に１００倍希釈する。ＣＨＯ－Ｋ１細胞で発現したヒト組換えアデノシンＡ１受容体を使用して、インキュベーションバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１００ｍＭ ＮａＣｌ）でメンブレンを用意した。試験化合物またはビヒクル（２．２μＬ）を２００μＬのメンブレンに添加し、２０μＬの１ｎＭ［3Ｈ］ＤＰＣＰＸ（８－シクロペンチル－１，３－ジプロピルキサンチン）とともに２５℃で９０分間インキュベートした。非特異的結合は、１００μＭのＲ（－）－ＰＩＡ（（Ｒ）－Ｎ－（１－メチル－２－フェニルエチル）アデノシン）の存在下で推定された。ハーベスターを使用して０．３％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）で事前に浸したＧＦ／Ｂフィルター上に真空濾過によりインキュベーションを停止し、続いて氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４で４回洗浄し、ＧＦ／Ｂフィルターマットの放射性をシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（登録商標））を使用してカウントして、特異的に結合している［3Ｈ］ＤＰＣＰＸを確認する。ビヒクルＤＭＳＯの最終濃度は１％である。
データは、Ｍｅｔｈ－ＩＱソフトウェア（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．、ＵＫ）の非線形カーブフィッティングルーチンを使用してフィッティングされる。ＩＣ50は、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆの式によってＫiに変換される。
Ｋi＝ＩＣ50／（１＋［Ｌ］／ＫD）
ここで、［Ｌ］は、アッセイで使用される放射性標識リガンドの濃度である。
２．２．ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体の結合アッセイ
一般的な方法
試験化合物を秤量し、ＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのストック溶液を製造し、ＤＭＳＯで希釈して作業溶液を調製した後、指示された濃度に１００倍希釈する。ＨＥＫ－２９３細胞で発現したヒト組換えアデノシンＡ２Ａ受容体を使用して、インキュベーションバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼ）でメンブレンを用意した。試験化合物またはビヒクル（２．２μＬ）を２００μＬのメンブレンに添加し、２０μＬの５０ｎＭ［3Ｈ］ＣＧＳ－２１６８０とともに２５℃で９０分間インキュベートした。非特異的結合は、５０μＭのＮＥＣＡ（５’－Ｎ－エチルカルボキサミドアデノシン）の存在下で推定された。ハーベスターを使用して０．３％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）で事前に浸したＧＦ／Ｂフィルター上に真空濾過によりインキュベーションを停止し、続いて氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４で４回洗浄し、ＧＦ／Ｂフィルターマットの放射性をシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（登録商標））を使用してカウントして、特異的に結合している［3Ｈ］ＣＧＳ－２１６８０を確認する。ビヒクルＤＭＳＯの最終濃度は１％である。
データは、Ｍｅｔｈ－ＩＱソフトウェア（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．、ＵＫ）の非線形カーブフィッティングルーチンを使用してフィッティングされる。ＩＣ50はＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆの式によってＫiに変換される。
Ｋi＝ＩＣ50／（１＋［Ｌ］／ＫD）
ここで、［Ｌ］は、アッセイで使用される放射性標識リガンドの濃度である。
２．３．結果
選択された化合物のＡ２ＡおよびＡ１受容体結合親和性を実施例２．１および２．２に記載の結合アッセイを使用して評価した。参照アデノシン受容体拮抗薬化合物としてイストラデフィリン（Ｉｓｔｒａｄｅｆｙｌｌｉｎｅ）（ＣＡＳ Ｎｏ．１５５２７０－９９－８）の結合親和性もこのアッセイで測定した。
表２：例示的な化合物のＡ２ＡおよびＡ１受容体結合親和性
Ａ２Ａ受容体結合親和性の場合：
Ａ：Ｋi≦２０ｎＭ
Ｂ：２０ｎＭ＜Ｋi≦２００ｎＭ
Ｃ：２００ｎＭ＜Ｋi≦１０００ｎＭ
Ｄ：１０００ｎＭ＜Ｋi≦５０００ｎＭ
Ａ１受容体結合親和性の場合：
Ａ：Ｋi≦０．１μＭ
Ｂ：０．１μＭ＜Ｋi≦１μＭ
Ｃ：１μＭ＜Ｋi≦１０μＭ
Ｄ：Ｋi＞１０μＭ
Figure 2023549927000057
Figure 2023549927000058
表２のＡ２Ａ受容体結合アッセイの結果は、本開示の化合物がＡ２Ａ受容体拮抗薬として作用可能なことを示している。一部化合物は、Ａ２Ａ受容体およびＡ１受容体の両方のデュアル拮抗薬として強力な活性を示した。例えば、表２の化合物２０３、２０６、２０７、２０８、２１１および２１３を参照し得る。
＜生物学的実施例１：動物モデルにおけるインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）神経変性疾患の治療活性の評価＞
１．１．方法および材料
パーキンソン病（ＰＤ）動物モデルを作製するため、約９週齢の雌ラット（Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎ）６７匹に片側性（ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ）６－ヒドロキシドーパミン（６－ＯＨＤＡ）病変を誘発させた。６－ＯＨＤＡ病変を誘発するため、各動物の内側前脳束（ＭＦＢ）に２μｌ（４μｇ／μｌ）を１回注射した。６－ＯＨＤＡはＰＤのモデルとして黒質線条体のドーパミン性システムを損傷させるために広く使用される。
注射から３週後、運動非対称（ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）評価のためのシリンダーテストを行い、６－ＯＨＤＡ病変の効能を決定した（４匹の動物はテスト前に死亡した）。シリンダーテストの結果によって、６－ＯＨＤＡ病変動物が研究にさらに投入された。化合物単独試験群（Ｂ＋Ｃ）において、動物（ｎ＝５２）にＬ－ＤＯＰＡ（レボドパまたはＬ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン）プライミング（ｐｒｉｍｉｎｇ）を提供した（２匹の動物はグループ割り当て前に死亡した）。症状が発現しない動物（ｎ＝１１）は試験化合物の追加投与または組織収集なしに除去した。
シリンダーテストにおいて、基準線を評価した後、すべての動物を２１日間連続してＬ－ＤＯＰＡ／ベンセラジド（１０／１５ｍｇ／ｋｇｉｐ）で治療した。行動評価は、ＡＬＯ（体幹（ａｘｉａｌ）、四肢（ｌｉｍｂ）および口舌側（ｏｒｏｌｉｎｇｕａｌ））の異常不随意運動スコア（ＡＩＭＳ）およびＬ－ＤＯＰＡ誘導回転テストで再度行われた。化合物単独試験群で強力な症状を見せる動物を試験群に割り当てた（グループＢの場合ｎ＝１２、グループＣの場合ｎ＝１１）。症状が現れないグループＢおよびグループＣの動物（ｎ＝２７）は試験化合物の追加投与または組織収集なしに除去した。
残り２３匹の動物には、１つのビヒクル、四種の異なる用量の３－（６－アミノ－１－（４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル（化合物２１０、「ＴＩ」とも称する）、または表３に記載のような参照化合物Ｌ－ＤＯＰＡ（ベンセラジド）を経口（グループＢおよびグループＣでＰＯ）または鼻腔内（グループＣでＩＮ）経路で総６回投与した。
各処理時点の後、すべての動物に対して体幹、四肢および口舌側の異常不随意運動スコア（ＡＬＯのＡＩＭＳ）を評価した。追加的に、単独治療を受けた動物をシリンダーテストで評価した。
すべてのテストは、処理の後、定義された期間内に時間臨界方式（ｔｉｍｅ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｍａｎｎｅｒ）で行われた。
１．２．シリンダーテスト
試験に使用されたすべての動物を対象に、処理日（Ｌ－ＤＯＰＡプライミング終了の４日後）にシリンダーテストを行った。動物はビヒクル、Ｌ－ＤＯＰＡ／ベンセラジド、化合物２１０（ＴＩ）のＩＮ投与から１時間後（＋／－５分）、および試験化合物のＰＯ投与から３時間後（＋／－５分）にテストした。シリンダーテストは、垂直探索活動（立ち上がり行動（ｒｅａｒｉｎｇ））における前肢使用の非対称性を評価することを目標とする。動物を直径２０ｃｍ、高さ４０ｃｍのシリンダーに入れた。各動物は５分間個別的に評価された。右側足、左側足、および両側足が同時にシリンダー壁に触れる回数を数えた。結果は百分率で提供され、次のように計算された。右側足、左側足および両側足がシリンダー壁に接触したテスト総合が１００％であり、これに基づいて各結果に対する百分率値を計算した（Ａｒａｕｊｏ、２０１３）。
１．３．体幹、四肢および口舌側の異常不随意運動スコア（ＡＬＯのＡＩＭＳ）の評価
ＡＬＯテストは、化合物単独テストに使用されたすべての動物を対象にして治療日（Ｌ－ＤＯＰＡプライミング終了の４日後）に行われた。ＡＬＯのＡＩＭＳは、ビヒクル、Ｌ－ＤＯＰＡ／ベンセラジド、および試験化合物のＩＮ投与の５分後（＋／－分）から始めて、試験化合物のＰＯ投与後２時間（＋／－５分）およびその後の３時間にかけて２０分毎に採点された。すべての動物を寝具類のない空のケージに入れた。ＡＬＯ（体幹、四肢および口舌側）のＡＩＭＳは、ＣｅｎｃｙおよびＬｕｎｄｂｌａｄ（２００７）によって説明されたプロトコルに従って治療盲検観察者によって評価され、前記プロトコルは時間基盤（例えば、持続期間）および深刻度基盤（例えば、振幅）の異常運動の評価をすべて含む。
ＡＬＯのＡＩＭＳは１分間、１８０分間にかけて２０分毎に採点された。ＡＬＯのＡＩＭＳ持続時間は、０＝異常運動症なし；１＝観察期間の５０％未満で存在する運動異常の間欠的兆候；２＝観察期間の５０％超過で存在する運動異常の頻繁な兆候；３＝全体観察期間で存在するが、外部刺激によって抑制可能な異常運動症；および４＝外部刺激によって抑制できない持続的な異常運動症；の尺度で評価された。体幹（ａｘｉａｌ）のＡＩＭ振幅は、次の尺度によって評価された。１＝～３０°角度で頭と首の持続的な偏差；２＝３０°～６０°の角度で頭と首の持続的な偏差；３＝６０°～９０°の角度で頭、首および上部胴体の持続的な捩れ；および４＝９０°以上の角度で頭、首および胴体の持続的な捩れ；マウスが両足で立っている姿勢で均衡を失うようにする。
四肢のＡＩＭ振幅は、次の尺度によって評価された。１＝固定された位置周辺で足の小さい動き；２＝足全体の可視的変位を誘発する動き；３＝肩筋肉の目立つ収縮とともに四肢全体の大きい変位；および４＝肩と伸筋の同時収縮とともに最大振幅の活発な四肢変位。
口舌側のＡＩＭ振幅は、次の尺度によって評価された。１＝顎を開けず、小さい咀嚼運動を伴った顔面筋肉の攣縮（ｔｗｉｔｃｈｉｎｇ）；２＝顎が開く咀嚼運動を伴った顔面筋肉の攣縮；３＝頻繁な顎開き、時々舌の突出とともに顔面および咀嚼筋肉の広範囲な介入のある動き；および４＝上記のすべての筋肉の最大限の介入（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）。統合ＡＬＯのＡＩＭは、前述した（Ｏｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ．、２０１１）ＡＬＯのＡＩＭ振幅×ＡＬＯのＡＩＭ持続時間で定義され、累積ＡＬＯのＡＩＭは、ＡＬＯのＡＩＭ持続時間またはＡＬＯのＡＩＭ振幅の和を他の連続測定時点にかけて現わす（Ｆｒｏｕｎｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８）。
１．４．動物の体重
毎週体重を記録し、結果を図１に示した。二つの治療群の動物は、典型的な体重増加を見せた。生活期（ｌｉｆｅ ｐｈａｓｅ）全体にかけてグループ間に統計的に有意な差はなかった（図１を参照）。
１．５．結果
結果を図１～図３ｂに示した。結果（例えば、テスト期間に動物をグループに割り当てた最後のＬ－ＤＯＰＡプライミング日に測定されたＡＬＯスコア）はプライミング終了時にすべての動物が異常運動症を現すことを示す（図２ａ）。Ｌ－ＤＯＰＡプライミング休薬期間の４日後、ＡＩＭスコアによって検査されたＬ－ＤＯＰＡ／ベンセラジド－誘導運動異常症がそれ以上観察されず（図２ｂを参照）、これは動物を化合物２１０（ＴＩ）で処理しても適用経路（経口または鼻腔内）や濃度のすべての面でＬ－ＤＯＰＡ／ベンセラジドが異常運動症類似副作用を誘導しないことを意味する（図２ｂ）。シリンダーテストの結果は単独（ｓｔａｎｄ－ａｌｏｎｅ）効能研究のテスト期間にすべての病変動物が病変反対側の減少した前肢使用を示した。しかし、増加した反対側四肢使用に対する濃度関連傾向は、ビヒクル処理されたグループと比べて、本発明の化合物（ＴＩ）が投与されたグループ（ＩＮ経路およびＰＯ経路）で観察された。また、鼻腔内投与はＰＯ投与群に比べて濃度関連傾向がさらに顕著であった。
Figure 2023549927000059
＜同等物および参照による組み込み＞
本発明が望ましい実施形態および多様な代替の実施形態を参照して具体的に図示され説明されたが、関連技術の当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、形態および詳細の様々な変更が可能であることを理解するであろう。したがって、上記の実施形態は、例示を目的とするものであり、本発明を限定するものではないことを理解されたい。
本明細書の本文内に引用されているすべての参考文献、発行された特許および特許出願は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (22)

  1. ＣＮＳ障害または神経変性障害を持っている対象体を治療するための医薬組成物であって、
    活性成分として下記の式（Ｉａ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグおよび／または立体異性体、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含み、
    Figure 2023549927000060
    Ｒは、Ｈ、（Ｃ1－Ｃ3）アルキル、または置換された（Ｃ1－Ｃ3）アルキルであり、
    Ｙ1～Ｙ4は、独立してＣＲ10とＮから選択され、Ｙ1～Ｙ4のうちの少なくとも２つは独立してＣＲ10であり、
    Ｒ10は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、－ＣＯＮＨ2、置換されたアミド、－ＮＨ2、置換されたアミノ、－ＣＯ2Ｈ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＯ2、－ＳＯ3Ｈ、－ＳＯ2ＮＨ2、置換されたスルホンアミド、およびチオールから選択され、
    ＲaおよびＲbは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、（Ｃ1－Ｃ3）アルキル、および置換された（Ｃ1－Ｃ3）アルキルから選択されるか、または、ＲaおよびＲbは環状に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル、または置換されたシクロプロピルを形成しており、
    Ａは、フェニル、置換されたフェニル、ピリジル、または置換されたピリジルである、医薬組成物。
  2. Ａは、フェニル、または１つ、２つまたは３つのＲ20基で置換されたフェニルであり、各Ｒ20は、独立して（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、－ＣＯＮＨ2、置換されたアミド、－ＮＨ2、置換されたアミノ、－ＣＯ2Ｈ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＯ2、－ＳＯ3Ｈ、－ＳＯ2ＮＨ2、置換されたスルホンアミド、およびチオールから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. ＲがＨである、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. ＲaおよびＲbがそれぞれＨである、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記化合物は、下記の式（ＩＩ）であり、
    Figure 2023549927000061
    Ｒ1～Ｒ9は、Ｈ、（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、－ＣＯＮＨ2、置換されたアミド、－ＮＨ2、置換されたアミノ、－ＣＯ2Ｈ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＯ2、－ＳＯ3Ｈ、－ＳＯ2ＮＨ2、置換されたスルホンアミド、およびチオールから独立して選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
  6. Ｒ1～Ｒ9は、独立してＨ、（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ5）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ5）アルコキシ、－ＮＨ2、置換されたアミノ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. Ｒ1～Ｒ9は、独立してＨ、ＮＨ2、Ｆ、ＣＨ3およびＣＦ3から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 前記化合物は、下記の式（ＩＩＩ）であり、
    Figure 2023549927000062
    Ｒ21およびＲ22は、Ｈ、（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、ＳＯ2Ｒ30およびＣＯＲ30から独立して選択され、Ｒ30は、（Ｃ1－Ｃ8）アルキルまたは置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルキルである、請求項５に記載の医薬組成物。
  9. Ｒ21およびＲ22は、それぞれＨであり、
    Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ5）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ5）アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択され、
    Ｒ2～Ｒ4は、それぞれＨであり、
    Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ5）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ5）アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. Ｒ1がＨ、Ｆ、ＣＨ3およびＣＦ3から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 式（Ｉａ）の化合物が以下から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
    Figure 2023549927000063

    Figure 2023549927000064

    Figure 2023549927000065

    Figure 2023549927000066
  12. 前記ＣＮＳ障害が、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、軽度認知障害、注意欠如・多動性障害（ＡＤＨＤ）、多発性硬化症、血管性認知症および筋萎縮性側索硬化症から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. 前記ＣＮＳ障害がアデノシン受容体に関連している、請求項１に記載の医薬組成物。
  14. 前記アデノシン受容体がアデノシン受容体Ａ２Ａおよび／またはＡ１である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記ＣＮＳ障害がパーキンソン病である、請求項１に記載の医薬組成物。
  16. 閉鎖性頭部損傷、鈍的外傷、貫通性外傷、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、緑内障、脳虚血、脊髄損傷、老化、および手術によって誘発された神経損傷からなる群より選択された神経変性をもたらす損傷または疾病を治療するための医薬組成物であって、
    前記組成物は、活性成分として下記の式（Ｉａ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグおよび／または立体異性体、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含み、
    Figure 2023549927000067
    Ｒは、Ｈ、（Ｃ1－Ｃ3）アルキル、または置換された（Ｃ1－Ｃ3）アルキルであり、
    Ｙ1～Ｙ4は、独立してＣＲ10とＮから選択され、Ｙ1～Ｙ4のうちの少なくとも２つは独立してＣＲ10であり、
    Ｒ10は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、－ＣＯＮＨ2、置換されたアミド、－ＮＨ2、置換されたアミノ、－ＣＯ2Ｈ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＯ2、－ＳＯ3Ｈ、－ＳＯ2ＮＨ2、置換されたスルホンアミド、およびチオールから選択され、
    ＲaおよびＲbは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、（Ｃ1－Ｃ3）アルキル、および置換された（Ｃ1－Ｃ3）アルキルから選択されるか、または、ＲaおよびＲbは環状に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル、または置換されたシクロプロピルを形成しており、
    Ａは、フェニル、置換されたフェニル、ピリジル、または置換されたピリジルである、医薬組成物。
  17. 前記神経変性を誘発する疾病がパーキンソン病である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 運動障害を治療するための医薬組成物であって、
    前記組成物は、活性成分として下記の（Ｉａ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグおよび／または立体異性体、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含み、
    Figure 2023549927000068
    Ｒは、Ｈ、（Ｃ1－Ｃ3）アルキル、または置換された（Ｃ1－Ｃ3）アルキルであり、
    Ｙ1～Ｙ4は、独立してＣＲ10とＮから選択され、Ｙ1～Ｙ4のうちの少なくとも２つは独立してＣＲ10であり、
    Ｒ10は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、－ＣＯＮＨ2、置換されたアミド、－ＮＨ2、置換されたアミノ、－ＣＯ2Ｈ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＯ2、－ＳＯ3Ｈ、－ＳＯ2ＮＨ2、置換されたスルホンアミド、およびチオールから選択され、
    ＲaおよびＲbは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、（Ｃ1－Ｃ3）アルキル、および置換された（Ｃ1－Ｃ3）アルキルから選択されるか、または、ＲaおよびＲbは環状に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル、または置換されたシクロプロピルを形成しており、
    Ａは、フェニル、置換されたフェニル、ピリジル、または置換されたピリジルである、医薬組成物。
  19. 前記運動障害がアデノシン受容体に関連している、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 前記運動障害が、運動緩慢、筋緊張異常、舞踏病およびハンティングトン病、運動失調、振戦、間代性筋けいれんおよび驚愕、チックおよびトウレット症候群、レストレスレッグス症候群、スティッフパーソン症候群、運動異常および歩行障害からなる群より選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 治療的有効量で化合物または組成物を投与することで対象体を治療することにおける、下記の式（Ｉａ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグおよび／または立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、若しくはこのような化合物を含む組成物の用途であって、
    Figure 2023549927000069
    Ｒは、Ｈ、（Ｃ1－Ｃ3）アルキル、または置換された（Ｃ1－Ｃ3）アルキルであり、
    Ｙ1～Ｙ4は、独立してＣＲ10とＮから選択され、Ｙ1～Ｙ4のうちの少なくとも２つは独立してＣＲ10であり、
    Ｒ10は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、－ＣＯＮＨ2、置換されたアミド、－ＮＨ2、置換されたアミノ、－ＣＯ2Ｈ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＯ2、－ＳＯ3Ｈ、－ＳＯ2ＮＨ2、置換されたスルホンアミド、およびチオールから選択され、
    ＲaおよびＲbは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、（Ｃ1－Ｃ3）アルキル、および置換された（Ｃ1－Ｃ3）アルキルから選択されるか、または、ＲaおよびＲbは環状に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル、または置換されたシクロプロピルを形成しており、
    Ａは、フェニル、置換されたフェニル、ピリジル、または置換されたピリジルであり、
    前記対象体は、
    （ｉ）ＣＮＳ障害または神経変性障害を患っており、ここでＣＮＳ障害は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、軽度認知障害、注意欠如・多動性障害（ＡＤＨＤ）、多発性硬化症、血管性認知症および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択されるか、
    （ｉｉ）閉鎖性頭部損傷、鈍的外傷、貫通性外傷、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、緑内障、脳虚血、脊髓損傷、老化、および手術によって誘発された神経損傷からなる群より選択された神経変性を引き起こす損傷または疾病を患っており、ここで損傷は、閉鎖性頭部損傷、鈍的外傷、貫通性外傷、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、緑内障、脳虚血、脊髓損傷、老化および手術によって誘発された神経損傷からなる群より選択される１次神経系損傷であり／あるか；および／または、
    （ｉｉｉ）運動障害を患っており、ここで運動障害は、アデノシン受容体に関連している対象体である、用途。
  22. 対象体を治療するための医薬品を製造することにおける、下記の式（Ｉａ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグおよび／または立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、若しくはこのような化合物を含む組成物の用途であって、
    Figure 2023549927000070
    Ｒは、Ｈ、（Ｃ1－Ｃ3）アルキル、または置換された（Ｃ1－Ｃ3）アルキルであり、
    Ｙ1～Ｙ4は、独立してＣＲ10とＮから選択され、Ｙ1～Ｙ4のうちの少なくとも２つは独立してＣＲ10であり、
    Ｒ10は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルキル、（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、置換された（Ｃ2－Ｃ8）アルキニル、（Ｃ1－Ｃ3）ハロアルキル、（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、置換された（Ｃ1－Ｃ8）アルコキシ、－ＣＯＮＨ2、置換されたアミド、－ＮＨ2、置換されたアミノ、－ＣＯ2Ｈ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＯ2、－ＳＯ3Ｈ、－ＳＯ2ＮＨ2、置換されたスルホンアミド、およびチオールから選択され、
    ＲaおよびＲbは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、（Ｃ1－Ｃ3）アルキル、および置換された（Ｃ1－Ｃ3）アルキルから選択されるか、または、ＲaおよびＲbは環状に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル、または置換されたシクロプロピルを形成しており、
    Ａは、フェニル、置換されたフェニル、ピリジル、または置換されたピリジルであり、
    前記対象体は、
    （ｉ）ＣＮＳ障害または神経変性障害を患っており、ここでＣＮＳ障害は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、軽度認知障害、注意欠如・多動性障害（ＡＤＨＤ）、多発性硬化症、血管性認知症および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択されるか、
    （ｉｉ）閉鎖性頭部損傷、鈍的外傷、貫通性外傷、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、緑内障、脳虚血、脊髓損傷、老化、および手術によって誘発された神経損傷からなる群より選択された神経変性を引き起こす損傷または疾病を患っており、ここで損傷は、閉鎖性頭部損傷、鈍的外傷、貫通性外傷、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、緑内障、脳虚血、脊髓損傷、老化および手術によって誘発された神経損傷からなる群より選択される１次神経系損傷であり／あるか；および／または、
    （ｉｉｉ）運動障害を患っており、ここで運動障害は、アデノシン受容体に関連している対象体である、用途。
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