JP2023549520A

JP2023549520A - 治療結果を向上させるためのシステムおよび方法

Info

Publication number: JP2023549520A
Application number: JP2023528571A
Authority: JP
Inventors: アダムス，エディー; ミラー－モンゴメリー，サンドリーヌ
Original assignee: マイクロノーマ，インク．
Priority date: 2020-11-12
Filing date: 2021-11-11
Publication date: 2023-11-27
Also published as: KR20230133272A; EP4244856A1; CA3198341A1; CN117083679A; US20240071616A1; WO2022103975A1

Abstract

【解決手段】微生物および／または非微生物核酸組成物に基づいて、治療剤の結果を改善するためのシステム、および方法が提供される。【選択図】図１Ａ

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年１１月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／１１２，９７２号の利益を主張し、その全体が、参照により本明細書に援用される。

薬理ゲノミクスとは、対象に投与する前に治療的介入の適合性または潜在的な有効性を決定するために、対象のゲノムデータを活用することである。新しい治療剤を投与する前に、所与の治療剤を代謝する酵素をコードする対象のゲノムを配列決定および解析して、対象を医薬品毒性リスク（ｒｉｓｋｏｆｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｔｏｘｉｃｉｔｙ）にさらすか、または所与の化合物を代謝するために潜在的に有益な動態プロファイルを提供する酵素変異が存在するかどうかを決定する。薬理ゲノミクス検査がなければ、所与の化合物の治療リスクまたは恩恵は不明であり、多様なゲノムデータを有する集団を標的にするには不十分になる恐れがある。酵素を代謝する薬剤の対象の個々の突然変異を調査することに加え、薬理ゲノミクスは、多くの他の臨床的および非臨床的な測定もしくは報告書を、対象の基本的な遺伝子構成（ｇｅｎｅｔｉｃｍａｋｅ－ｕｐ）と統合し、薬剤のインビボ（ｉｎ－ｖｉｖｏ）での性能および安全性に寄与し得る要因を統合的に理解できることを目的とする。そのような要因には、日光、感染、病気、職業性被爆（ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌｅｘｐｏｓｕｒｅｓ）、心理状態、食事要因、心血管機能（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｆｕｎｃｔｉｏｎ）、胃腸機能（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ）、免疫機能（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃｆｕｎｃｔｉｏｎ）、ストレス、飢餓などが含まれるが、これらに限定されない。しかしながら、このような要因には、対象の様々なマイクロバイオームの寄与および、対象のマイクロバイオームが対象の生態に及ぼし得る潜在的な影響が含まれていない。したがって、対象者のマイクロバイオームが薬学的な治療剤に及ぼす可能性がある影響を特定する方法に対する満たされないニーズが存在する。

本明細書に提供されるのは、所与の対象に対する所与の化合物の治療結果を将来的に（ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）または遡及的に(ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ)判断するためのシステムおよびそれらの使用方法である。いくつかの実施形態では、投与された治療剤は、対象のがんを処置し得る。いくつかの実施形態では、対象はヒトまたはヒト以外の他の哺乳動物である。いくつかの実施形態では、所与の対象者のマイクロバイオームは、強化された動態プロファイルまたは医薬品毒性に向けた所与の化合物の代謝に対するマイクロバイオームの影響を判断するために、分析され得る。いくつかの実施形態では、所与の個体のマイクロバイオームは、処置されたがんに対して固有であり得る。いくつかの実施形態では、マイクロバイオームは、対象の液体生検からＤＮＡまたはＲＮＡの無細胞微生物核酸組成物を単離させることによりスクリーニングされ得る。いくつかの実施形態では、微生物核酸組成物は、核酸配列決定技術によって判定され得る。

本明細書に提供される本開示の態様は、いくつかの実施形態では、予測モデルを生成するための方法であって、（ａ）（ｉ）第１のセットの１以上の対象の１つ以上の液体生検であって、前記１つ以上の液体生検（ｌｉｑｕｉｄｂｉｏｐｓｙ）が１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物を含む、液体生検と、（ｉｉ）治療処置を施された前記第１のセットの１以上の対象の少なくとも１つの治療結果と、を受け取る工程と、（ｂ）前記第１のセットの１以上の対象の前記１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物における１つ以上の配列を決定する工程と、（ｃ）前記第１のセットの１以上の対象の前記少なくとも１つの治療結果と、前記１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列との間の相関性を決定する工程と、（ｄ）前記相関性を備えた予測モデルを生成する工程であって、前記予測モデルは、治療処置が施される際に、第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物における１つ以上の配列の前記予測モデルへの入力に基づいて前記第２のセットの１以上の対象の少なくとも１つの治療結果の予測を提供するよう構成され、前記第１のセットの１以上の対象は、前記第２のセットの１以上の対象とは異なる、工程、を含む方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象の少なくとも１つの治療結果は、治療の有効性、治療不全、治療の安全性、治療の有害な副作用、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物は、無細胞（ｃｆ）核酸を含む。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物は、微生物の無細胞微生物ＤＮＡ（ｃｆ－ｍｂＤＮＡ）、無細胞微生物ＲＮＡ（ｃｆ－ｍｂＲＮＡ）、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物は、ウイルス、細菌、古細菌、真菌の源、またはそれらのいずれかの組合せを起源とするものを含む。いくつかの実施形態では、治療処置はがんを処置する。いくつかの実施形態では、予測モデルは、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、膀胱尿路上皮がん、低悪性度脳神経膠腫、浸潤性乳がん、子宮頸部扁平上皮がんおよび子宮頸部内腺がん、胆管がん、結腸腺がん、食道がん、多形膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、嫌色素性腎がん、腎臓腎明細胞がん、腎臓乳頭状腎細胞がん、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、リンパ球新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺がん、膵臓腺がん、褐色細胞腫および傍神経節腫、前立腺腺がん、直腸腺がん、肉腫、皮膚黒色腫、胃腺がん、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、子宮がん肉腫、子宮体部子宮内膜がん、またはぶどう膜黒色腫、あるいはそれらの組合せを処置した対象の治療結果を分析するために使用される。いくつかの実施形態では、前記予測モデルは、人工知能機械学習モデルを含み、前記人工知能機械学習モデルは、前記第１のセットの１以上の対象の前記１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列、ならびに前記第１のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列と、前記少なくとも１つの治療結果との間の前記相関性を用いて訓練される。いくつかの実施形態では、前記第２のセットの１以上の対象の治療結果は、治療的介入の前に、治療臨床試験対象を応答群（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒｇｒｏｕｐ）、非応答群、非有害群（ａｄｖｅｒｓｅｇｒｏｕｐ）、および有害群にトリアージ方式で順序付ける（ｔｒｉａｇｅ）ために使用される。いくつかの実施形態では、予測モデルは遡及的に使用される。いくつかの実施形態では、第２のセットの１以上の対象の前記予測モデルによる前記少なくとも１つの治療結果は、１つ以上のがんの治療に対する応答の過程（ｃｏｕｒｓｅ）を長期的にモデリングするために利用される。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物または非微生物核酸組成物は、１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）、挿入および／または欠失（ＩＮＤＥＬ）、ゲノム増幅および再編成、またはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の非微生物核酸組成物は、無細胞腫瘍ＤＮＡ、無細胞腫瘍ＲＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＤＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＲＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＲＮＡ、無細胞腫瘍ＤＮＡのメチル化パターン、無細胞腫瘍ＲＮＡのメチル化パターン、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡのメチル化パターン、および／または循環腫瘍細胞由来ＲＮＡのメチル化パターン、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、受け取る工程は、性別、年齢、体重、ボディマス指数、食事因子、心血管機能、胃腸機能、免疫機能、肝機能、腎機能、アルブミン濃度、アルコール摂取、タバコまたはマリファナの使用、妊娠、授乳、運動、併存疾患、職業性被爆、心理状態、他の薬物あるいはいずれかの組合せを含む、前記第１のセットの１以上の対象の非ゲノムデータをさらに含む。いくつかの実施形態では、予測モデルは機械学習モデルである。いくつかの実施形態では、予測モデルは正則化された機械学習モデルである。いくつかの実施形態では、予測モデルは１つ以上の機械学習モデルの組合せである。いくつかの実施形態では、予測モデルは、前記第１または第２の１以上の対象の、ノイズとして分類される１つ以上の微生物または非微生物核酸組成物を同定かつ除去すると同時に、シグナルと称される他の前記１つ以上の微生物または非微生物特徴を選択的に保持する。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象はヒト以外の哺乳動物である。いくつかの実施形態では、１つ以上対象の第１または第２のセットは、ヒトである。いくつかの実施形態では、前記液体生検は、全血、血漿、血清、唾液、痰、尿、脳脊髄液、汗、涙、呼気凝縮液、糞便、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。

本明細書に記載される本開示の別の態様は、いくつかの実施形態では、１以上の対象の治療処置の予測を生成するための方法を含み、この方法は、（ａ）第１のセットの１以上の対象の１つ以上の生体試料（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓａｍｐｌｅ）を提供する工程であって、前記第１のセットの１以上の対象は、治療処置が施された場合の治療処置の結果を含む、工程と、（ｂ）前記第１のセットの１以上の対象の前記１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物を配列決定する工程であって、それにより１つ以上の配列を生成する、工程と、（ｃ）第１のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列ならびに前記治療処置の結果を用いて予測モデルを訓練する工程であって、それにより訓練済みの予測モデルを作成する工程と、（ｄ）前記第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物における１つ以上の配列、臨床メタデータ、および施される前記治療処置を前記予測モデルに入力することによって、前記第２のセットの１以上の対象の治療処置の予測を生成する工程、を含む。いくつかの実施形態では、治療処置はがんを処置する。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物は、無細胞（ｃｆ）核酸を含む。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物は、微生物の無細胞微生物ＤＮＡ（ｃｆ－ｍｂＤＮＡ）、無細胞微生物ＲＮＡ（ｃｆ－ｍｂＲＮＡ）、またはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物は、ウイルス、細菌、古細菌、真菌の源、またはそれらのいずれかの組合せを起源とする。いくつかの実施形態では、治療結果は、治療的介入の前に、治療臨床試験対象を応答群、非応答群、非有害群、および有害群にトリアージ方式で順序付けるために使用される。いくつかの実施形態では、訓練済み予測モデルは遡及的に使用される。いくつかの実施形態では、訓練済みの予測モデルは、１つ以上のがんの治療に対する反応の経過を長期的にモデリングするために利用される。いくつかの実施形態では、訓練済み予測モデルは、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、膀胱尿路上皮がん、低悪性度脳神経膠腫、浸潤性乳がん、子宮頸部扁平上皮がんおよび子宮頸部内腺がん、胆管がん、結腸腺がん、食道がん、多形膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、嫌色素性腎がん、腎臓腎明細胞がん、腎臓乳頭状腎細胞がん、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、リンパ球新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺がん、膵臓腺がん、褐色細胞腫および傍神経節腫、前立腺腺がん、直腸腺がん、肉腫、皮膚黒色腫、胃腺がん、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、子宮がん肉腫、子宮体部子宮内膜がん、またはぶどう膜黒色腫、あるいはそれらの組合せのための処置を受けた１以上の対象の治療処置の予測を分析するために使用される。いくつかの実施形態では、予測モデルは機械学習モデルを含む。いくつかの実施形態では、機械学習モデルは正則化された機械学習モデルである。いくつかの実施形態では、機械学習モデルは１つ以上の機械学習モデルの組合せである。いくつかの実施形態では、予測モデルは、前記第１または第２の１以上の対象の、ノイズとして分類される１つ以上の微生物または非微生物核酸を同定かつ除去すると同時に、シグナルと称される他の前記１つ以上の微生物または非微生物特徴を選択的に保持する。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象はヒト以外の哺乳動物である。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象はヒトである。いくつかの実施形態では、１つ以上の生体試料は液体生検である。いくつかの実施形態では、１つ以上の生体試料は、全血、血漿、血清、唾液、痰、尿、脳脊髄液、汗、涙、呼気凝縮液、糞便、あるいはそのいずれかの組合せである。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象の処置結果は、有効性、不全、安全性、有害な副作用、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、前記第１または第２のセットの対象の１つ以上の生体試料の前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物を濃縮する工程をさらに含む。

本明細書に記載の本開示の別の態様は、いくつかの実施形態では、予測モデルを生成する方法を含み、この方法は、（ａ）（ｉ）１つ以上の微生物核酸組成物を含む、１以上の対象の１つ以上の液体生検、および（ｉｉ）臨床試験において処置を受けている前記１つ以上の対象の少なくとも１つの治療結果を受け取る工程と、（ｂ）前記１以上の対象の前記１つ以上の微生物核酸組成物における１つ以上の配列を解析する工程と、（ｃ）前記１つ以上の微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列および前記１以上の対象の前記少なくとも１つの治療結果を用いて予測モデルを生成する工程と、を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの治療結果は、治療の有効性、治療不全、治療の安全性、治療の有害な副作用、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物は、無細胞（ｃｆ）核酸を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の微生物核酸組成物は、微生物の無細胞微生物ＤＮＡ（ｃｆ－ｍｂＤＮＡ）、無細胞微生物ＲＮＡ（ｃｆ－ｍｂＲＮＡ）、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の微生物核酸組成物は、ウイルス、細菌、古細菌、真菌源、またはそれらのいずれかの組合せを起源とするものを含む。いくつかの実施形態では、処置はがんを処置する。いくつかの実施形態では、予測モデルは、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、膀胱尿路上皮がん、低悪性度脳神経膠腫、浸潤性乳がん、子宮頸部扁平上皮がんおよび子宮頸部内腺がん、胆管がん、結腸腺がん、食道がん、多形膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、嫌色素性腎がん、腎臓腎明細胞がん、腎臓乳頭状腎細胞がん、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、リンパ球新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺がん、膵臓腺がん、褐色細胞腫および傍神経節腫、前立腺腺がん、直腸腺がん、肉腫、皮膚黒色腫、胃腺がん、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、子宮がん肉腫、子宮体部子宮内膜がん、またはぶどう膜黒色腫、あるいはそれらの組合せを処置した対象の前記治療結果を分析するよう構成される。いくつかの実施形態では、予測モデルは、治療的介入の前に、治療臨床試験対象を応答群、非応答群、非有害群、および有害群にトリアージ方式で順序付けるよう構成される。いくつかの実施形態では、予測モデルは遡及的に使用される。いくつかの実施形態では、予測モデルは、対象の第２のセットの１つ以上の微生物核酸組成物における１つ以上の配列に応答して、少なくとも１つの治療結果の予測を提供し、１つ以上のがんの前記処置に対する応答の経過を長期的にモデリングするよう構成される。いくつかの実施形態では、１つ以上の液体生検は、非微生物核酸組成物をさらに含み、前記１つ以上の微生物核酸組成物または非微生物核酸組成物は、１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）、挿入および／または欠失（ＩＮＤＥＬＳ）、ゲノム増幅および再編成、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の非微生物核酸組成物は、無細胞腫瘍ＤＮＡ、無細胞腫瘍ＲＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＤＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＲＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＲＮＡ、無細胞腫瘍ＤＮＡのメチル化パターン、無細胞腫瘍ＲＮＡのメチル化パターン、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡのメチル化パターン、および／または循環腫瘍細胞由来ＲＮＡのメチル化パターン、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、受け取る工程は、性別、年齢、体重、ボディマス指数、食事因子、心血管機能、胃腸機能、免疫機能、肝機能、腎機能、アルブミン濃度、アルコール摂取、タバコまたはマリファナの使用、妊娠、授乳、運動、併存疾患、職業性被爆、心理状態、他の薬物あるいはそれらのいずれかの組合せを含む、１以上の対象の非ゲノムデータをさらに含む。いくつかの実施形態では、予測モデルは機械学習モデルである。いくつかの実施形態では、予測モデルは正則化された機械学習モデルである。いくつかの実施形態では、予測モデルは１つ以上の機械学習モデルの組合せである。いくつかの実施形態では、予測モデルは、前記１以上の対象の、ノイズとして分類される１つ以上の微生物核酸組成物を同定かつ除去すると同時に、シグナルと称される他の前記１つ以上の微生物特徴を選択的に保持する。いくつかの実施形態では、１以上の対象はヒト以外の哺乳動物である。いくつかの実施形態では、１以上の対象はヒトである。いくつかの実施形態では、１つ以上の液体生検は、全血、血漿、血清、唾液、痰、尿、脳脊髄液、汗、涙、呼気凝縮液、糞便、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、前記１以上の対象の前記少なくとも１つの治療結果と、前記１つ以上の微生物または非微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列との間の相関性を決定する工程をさらに含む。

本明細書における本開示の別の態様は、いくつかの実施形態では、予測モデルを利用して１以上の対象に対する治療処置の予測を提供するためのコンピュータ実装方法（ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｍｐｌｅｍｅｎｔｅｄｍｅｔｈｏｄ）を含み、該方法は、（ａ）１つ以上の非微生物および微生物核酸組成物における遺伝子配列を含む、第１のセットの１以上の対象の１つ以上の液体生検、ならびに処置にさらされた場合の前記１以上の対象の対応する少なくとも１つの治療結果を受け取る工程と、（ｂ）前記第１のセットの１以上の対象の前記遺伝子配列および前記対応する治療応答を用いて予測モデルを訓練する工程であって、それによって訓練済みの予測モデルを生成する、工程と、（ｃ）第２のセットの１以上の対象の微生物および非微生物核酸配列および施されることになっている対応する処置が入力された場合に、前記訓練済みの予測モデルを使用して治療処置の予測を出力する工程と、を含む。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象の少なくとも１つの治療結果は、治療の有効性、治療不全、治療の安全性、治療の有害な副作用、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物は、無細胞（ｃｆ）核酸を含む。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物は、微生物の無細胞微生物ＤＮＡ（ｃｆ－ｍｂＤＮＡ）、無細胞微生物ＲＮＡ（ｃｆ－ｍｂＲＮＡ）、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物は、ウイルス、細菌、古細菌、真菌の源、またはそれらのいずれかの組合せを起源とするものを含む。いくつかの実施形態では、処置はがんを処置する。いくつかの実施形態では、予測モデルは、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、膀胱尿路上皮がん、低悪性度脳神経膠腫、浸潤性乳がん、子宮頸部扁平上皮がんおよび子宮頸部内腺がん、胆管がん、結腸腺がん、食道がん、多形膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、嫌色素性腎がん、腎臓腎明細胞がん、腎臓乳頭状腎細胞がん、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、リンパ球新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺がん、膵臓腺がん、褐色細胞腫および傍神経節腫、前立腺腺がん、直腸腺がん、肉腫、皮膚黒色腫、胃腺がん、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、子宮がん肉腫、子宮体部子宮内膜がん、またはぶどう膜黒色腫、あるいはそれらの組合せを処置した対象の治療結果を分析するよう構成される。いくつかの実施形態では、予測モデルは、治療的介入の前に、治療臨床試験対象を応答群、非応答群、非有害群、および有害群にトリアージ方式で順序付けるよう構成される。いくつかの実施形態では、予測モデルは遡及的に使用される。いくつかの実施形態では、第２のセットの１以上の対象の前記予測モデルによる前記少なくとも１つの治療結果は、１つ以上のがんの治療に対する応答の過程を長期的にモデリングするために利用される。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象の微生物または非微生物核酸組成物は、１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）、挿入および／または欠失（ＩＮＤＥＬｓ）、ゲノム増幅および再編成、またはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の非微生物核酸組成物は、無細胞腫瘍ＤＮＡ、無細胞腫瘍ＲＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＤＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＲＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＲＮＡ、無細胞腫瘍ＤＮＡのメチル化パターン、無細胞腫瘍ＲＮＡのメチル化パターン、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡのメチル化パターン、および／または循環腫瘍細胞由来ＲＮＡのメチル化パターン、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、受け取る工程は、性別、年齢、体重、ボディマス指数、食事因子、心血管機能、胃腸機能、免疫機能、肝機能、腎機能、アルブミン濃度、アルコール摂取、タバコまたはマリファナの使用、妊娠、授乳、運動、併存疾患、職業性被爆、心理状態、他の薬物あるいはそれらのいずれかの組合せを含む、前記第１のセットの１以上の対象の非ゲノムデータをさらに含む。いくつかの実施形態では、予測モデルは機械学習モデルである。いくつかの実施形態では、予測モデルは正則化された機械学習モデルである。いくつかの実施形態では、予測モデルは１つ以上の機械学習モデルの組合せである。いくつかの実施形態では、予測モデルは、前記第１または第２のセットの１以上の対象の、ノイズとして分類される１つ以上の微生物核酸組成物を同定かつ除去すると同時に、シグナルと称される他の前記１つ以上の微生物特徴を選択的に保持する。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象はヒト以外の哺乳動物である。いくつかの実施形態では、第１または第２のセットの１以上の対象はヒトである。いくつかの実施形態では、１つ以上の液体生検は、全血、血漿、血清、唾液、痰、尿、脳脊髄液、汗、涙、呼気凝縮液、糞便、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、前記第１のセットの１以上の対象の前記少なくとも１つの治療結果と、前記１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列との間の相関性を決定する工程をさらに含む。

いくつかの実施形態では、対象の微生物核酸組成と治療結果との間の相関性が、予測モデルにおいて展開かつ実施され得る。いくつかの実施形態では、相関性は、１以上の対象に対する所与の化合物の治療結果と、そのそれぞれの１つ以上の微生物核酸組成物との間で展開される。いくつかの実施形態では、予測モデルは、機械学習モデルまたは機械学習モデルのアンサンブルであり得る。いくつかの実施形態では、予測モデルは、ＤＮＡまたはＲＮＡの１つ以上の微生物核酸組成物に基づいて、所与の対象に対する所与の化合物の将来的または遡及的治療結果を予測し得る。

本明細書に開示される態様は、臨床試験データ解析システムのための方法を提供し、該方法は、（ａ）臨床試験において処置を受けている１以上の対象から（ｉ）１つ以上の微生物核酸組成物を含む液体生検と、（ｉｉ）少なくとも１つの治療結果と、受け取る工程、および（ｂ）１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物における配列を解析する工程、（ｃ）１以上の対象の少なくとも１つの治療結果と１つ以上の微生物核酸組成物における配列との間の相関性を決定する工程、ならびに（ｄ）相関性を用いて予測モデルを生成する工程であって、予測モデルが、１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物の少なくとも１つの治療結果を提供する、工程を含む。いくつかの実施形態では、受け取る工程は、性別、年齢、体重、ボディマス指数、食事因子、心血管機能、胃腸機能、免疫機能、肝機能、腎機能、アルブミン濃度、アルコール摂取、タバコまたはマリファナの使用、妊娠、授乳、運動、併存疾患、職業性被爆、心理状態、他の薬物あるいはいずれかの組合せを含む、１以上の対象の非ゲノムデータをさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの治療結果は、治療の有効性、治療不全、治療の安全性、治療の有害な副作用、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の微生物核酸組成物は、無細胞（ｃｆ）核酸を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の微生物核酸組成物は、微生物の無細胞微生物ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）、無細胞微生物ＲＮＡ（ｃｆＲＮＡ）、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の微生物核酸組成物は、ウイルス、細菌、古細菌、真菌の源、またはそれらのいずれかの組合せを起源とするものを含む。いくつかの実施形態では、処置はがんに対するものである。いくつかの実施形態では、予測モデルは、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、膀胱尿路上皮がん、低悪性度脳神経膠腫、浸潤性乳がん、子宮頸部扁平上皮がんおよび子宮頸部内腺がん、胆管がん、結腸腺がん、食道がん、多形膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、腎臓褐色細胞がん、腎臓明細胞がん、腎臓乳頭細胞がん、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、リンパ球新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺がん、膵臓腺がん、褐色細胞腫および傍神経節腫、前立腺腺がん、直腸腺がん、肉腫、皮膚黒色腫、胃腺がん、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、子宮がん肉腫、子宮体部子宮内膜がん、またはぶどう膜黒色腫、あるいはそれらの組合せを処置した対象の治療結果を分析するために使用される。いくつかの実施形態では、予測モデルは人工知能機械学習モデルを含み、人工知能機械学習モデルは、１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物、および１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物と少なくとも１つの治療結果との間の相関性、を用いて訓練される。いくつかの実施形態では、１以上の対象の少なくとも１つの治療結果の予測モデルは、治療的介入の前に、治療臨床試験対象を応答群、非応答群、非有害群、および有害群にトリアージ方式で順序付けるために使用される。いくつかの実施形態では、予測モデルは遡及的に使用される。いくつかの実施形態では、前記予測モデルによる少なくとも１つの治療結果は、１つ以上のがんの治療に対する応答の過程を長期的にモデリングするために利用される。いくつかの実施形態では、１以上の微生物核酸組成物は、１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）、挿入および／または欠失（ＩＮＤＥＬ）、ゲノム増幅および再編成、またはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、１以上の微生物核酸組成物は、無細胞腫瘍ＤＮＡ、無細胞腫瘍ＲＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＤＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＲＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＲＮＡ、無細胞腫瘍ＤＮＡのメチル化パターン、無細胞腫瘍ＲＮＡのメチル化パターン、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡのメチル化パターン、および／または循環腫瘍細胞由来ＲＮＡのメチル化パターン、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、予測モデルは機械学習モデルである。いくつかの実施形態では、予測モデルは正則化された機械学習モデルである。いくつかの実施形態では、予測モデルは１つ以上の機械学習モデルの組合せである。いくつかの実施形態では、予測モデルは、ノイズとして分類される１つ以上の微生物核酸組成物を同定かつ除去すると同時に、シグナルと称される他の１つ以上の微生物特徴を選択的に保持する。いくつかの実施形態では、１以上の対象はヒト以外の哺乳動物である。いくつかの実施形態では、１以上の対象はヒトである。いくつかの実施形態では、液体生検は、全血、血漿、血清、唾液、痰、尿、脳脊髄液、汗、涙、呼気凝縮液、糞便、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。

本明細書に開示される態様は、治療処置研究データ解析システムのための方法を提供し、該方法は、（ａ）１以上の対象の１つ以上の生体試料を提供する工程であって、治療処置の有効性の結果が実証される、工程と、（ｂ）１以上の対象の１つ以上の生体試料を提供する工程であって、治療処置の不全の結果が実証される、工程と、（ｃ）１以上の対象の１つ以上の生体試料を提供する工程であって、治療処置の安全性の結果が実証される、工程と、（ｄ）１以上の対象の１つ以上の生体試料を提供する工程であって、治療処置の有害な副作用の結果が実証される、工程と、（ｅ）前記１以上の対象の１つ以上の生体試料の１つ以上の微生物核酸組成物を濃縮する工程と、（ｆ）前記１以上の対象の前記１つ以上の微生物核酸組成物を分析する工程と、（ｇ）対象の処置結果と核酸組成物との間の相関性を決定する工程と、（ｈ）対象の微生物核酸組成物、および対象の微生物核酸組成物と治療処置の結果との間の相関性、を用いて人工知能を訓練する工程と、（ｉ）訓練済みの人工知能を用いて処置結果予測モデル結果を生成する工程とを含む。いくつかの実施形態では、処置はがんを処置することである。いくつかの実施形態では、微生物核酸組成物は、無細胞（ｃｆ）核酸を含む。いくつかの実施形態では、微生物核酸組成物は、微生物の無細胞微生物ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）、無細胞微生物ＲＮＡ（ｃｆＲＮＡ）、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の微生物核酸組成物は、ウイルス、細菌、古細菌、真菌の源、またはそれらのいずれかの組合せを起源とする。いくつかの実施形態では、前記未知の対象の前記処置結果の予測モデルは、治療的介入の前に、治療臨床試験対象を応答群、非応答群、非有害群、および有害群にトリアージ方式で順序付けるために使用される。いくつかの実施形態では、処置結果予測モデルは遡及的に使用される。いくつかの実施形態では、処置結果予測のモデルは、１つ以上のがんの治療に対する応答の過程を長期的にモデリングするために利用される。いくつかの実施形態では、処置結果の予測モデルは、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、膀胱尿路上皮がん、低悪性度脳神経膠腫、浸潤性乳がん、子宮頸部扁平上皮がんおよび子宮頸部内腺がん、胆管がん、結腸腺がん、食道がん、多形膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、嫌色素性腎がん、腎臓腎明細胞がん、腎臓乳頭状腎細胞がん、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、リンパ球新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺がん、膵臓腺がん、褐色細胞腫および傍神経節腫、前立腺腺がん、直腸腺がん、肉腫、皮膚黒色腫、胃腺がん、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、子宮がん肉腫、子宮体部子宮内膜がん、またはぶどう膜黒色腫、あるいはそれらの組合せの処置を受けた対象の治療結果を分析するために使用される。いくつかの実施形態では、人工知能は機械学習モデルである。いくつかの実施形態では、人工知能は正則化された機械学習モデルである。いくつかの実施形態では、人工知能は１つ以上の機械学習モデルの組合せである。いくつかの実施形態では、処置結果の予測モデルは、ノイズとして分類される１つ以上の微生物核酸を同定かつ除去すると同時に、シグナルと称される他の１つ以上の微生物特徴を選択的に保持する。いくつかの実施形態では、１以上の対象はヒト以外の哺乳動物である。いくつかの実施形態では、１以上の対象はヒトである。いくつかの実施形態では、１つ以上の生体試料は液体生検である。いくつかの実施形態では、１つ以上の生体試料は、全血、血漿、血清、唾液、痰、尿、脳脊髄液、汗、涙、呼気凝縮液、糞便、あるいはそれらのいずれかの組合せである。

本明細書に開示される態様は、治療処置研究データ解析システムのための方法を提供し、該方法は、（ａ）１以上の対象の１つ以上の生体試料を提供する工程であって、治療処置の有効性の結果が実証される、工程と、（ｂ）１以上の対象の１つ以上の生体試料を提供する工程であって、治療処置の不全の結果が実証される、工程と、（ｃ）１以上の対象の１つ以上の生体試料を提供する工程であって、治療処置の安全性の結果が実証される、工程と、（ｄ）１以上の対象の１つ以上の生体試料を提供する工程であって、治療処置の有害な副作用の結果が実証される、工程と、（ｅ）前記１以上の対象の１つ以上の生体試料の１つ以上の微生物核酸組成物を濃縮する工程と、（ｆ）前記１以上の対象の前記１つ以上の微生物核酸組成物を分析する工程と、（ｇ）前記１以上の対象の前記１つ以上の非微生物核酸組成物を分析する工程と、（ｈ）前記１以上の対象の１つ以上の非ゲノムデータを受け取る工程と、（ｉ）人工知能を訓練する工程であって、訓練セットが、１つ以上の微生物核酸組成物、１つ以上の非微生物核酸組成物、１つ以上の非ゲノムデータ、および１以上の対象の治療処置の結果を含む、工程と、（ｊ）前記訓練済みの人工知能を用いて、処置結果の予測モデルの結果を生成する工程と、を含む。いくつかの実施形態では、治療処置研究データ分析システムのための方法は、訓練済みの人工知能を用いて未知の対象の処置結果を予測する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、１以上の対象はヒト以外の哺乳動物である。いくつかの実施形態では、１つ以上の生体試料は液体生検である。いくつかの実施形態では、１つ以上の生体試料は、全血、血漿、血清、唾液、痰、尿、脳脊髄液、汗、涙、呼気凝縮液、糞便、あるいはそれらのいずれかの組合せである。いくつかの実施形態では、非微生物核酸組成物は、１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）、挿入および／または欠失（ＩＮＤＥＬ）、ゲノム増幅および再編成、またはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、非微生物核酸組成物は、無細胞腫瘍ＤＮＡ、無細胞腫瘍ＲＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＤＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＲＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＲＮＡ、無細胞腫瘍ＤＮＡのメチル化パターン、無細胞腫瘍ＲＮＡのメチル化パターン、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡのメチル化パターン、および／または循環腫瘍細胞由来ＲＮＡのメチル化パターン、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、非ゲノムデータは、前記１以上の対象の性別、年齢、体重、ボディマス指数、食事因子、心血管機能、胃腸機能、免疫機能、肝機能、腎機能、アルブミン濃度、アルコール摂取、タバコまたはマリファナの使用、妊娠、授乳、運動、併存疾患、職業性被爆、心理状態、および他の薬物、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、治療処置はがんを処置することである。いくつかの実施形態では、微生物核酸組成物は、無細胞（ｃｆ）核酸を含む。いくつかの実施形態では、微生物核酸組成物は、微生物の無細胞微生物ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）、無細胞微生物ＲＮＡ（ｃｆＲＮＡ）、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の微生物核酸組成物は、ウイルス、細菌、古細菌、真菌の源、またはそれらのいずれかの組合せを起源とする。いくつかの実施形態では、未知の対象の処置結果の処置結果の予測モデルは、治療的介入の前に、治療臨床試験対象を応答群、非応答群、非有害群、および有害群にトリアージ方式で順序付けるために使用される。いくつかの実施形態では、予測モデルは遡及的に使用される。いくつかの実施形態では、治療結果予測のモデルは、１つ以上のがんの治療に対する応答の過程を長期的にモデリングするために利用される。いくつかの実施形態では、処置結果の予測モデルは、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、膀胱尿路上皮がん、低悪性度脳神経膠腫、浸潤性乳がん、子宮頸部扁平上皮がんおよび子宮頸部内腺がん、胆管がん、結腸腺がん、食道がん、多形膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、嫌色素性腎がん、腎臓腎明細胞がん、腎臓乳頭状腎細胞がん、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、リンパ球新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺がん、膵臓腺がん、褐色細胞腫および傍神経節腫、前立腺腺がん、直腸腺がん、肉腫、皮膚黒色腫、胃腺がん、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、子宮がん肉腫、子宮体部子宮内膜がん、またはぶどう膜黒色腫、あるいはそれらの組合せの処置を受けた対象の治療結果を分析するために使用される。いくつかの実施形態では、予測モデルは機械学習モデルである。いくつかの実施形態では、予測モデルは正則化された機械学習モデルである。いくつかの実施形態では、予測モデルは１つ以上の機械学習モデルの組合せである。いくつかの実施形態では、処置結果の予測モデルは、ノイズとして分類される１つ以上の微生物核酸を同定かつ除去すると同時に、シグナルと称される他の１つ以上の微生物特徴を選択的に保持する。

本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に具体的に記載されている。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明、および添付の図面を参照することによって得られるであろう。
予測モデルの訓練スキームの例、および様々な可能性のある応答プロファイル（ｒｅｓｐｏｎｓｅｐｒｏｆｉｌｅ）を示すシグネチャを同定するための訓練済みのモデルの使用を示す。図１Ａは、遡及的な対象のデータを用いた予測モデルの例示的な学習構造、および治療剤を投与する前に、対象の治療応答または安全性プロファイル（ｓａｆｅｔｙｐｒｏｆｉｌｅ）を予測するための、そのような学習済みモデルの使用を例証する。予測モデルの訓練スキームの例、および様々な可能性のある応答プロファイルを示すシグネチャを同定するための訓練済みのモデルの使用を示す。図１Ａは、遡及的な対象のデータを用いた予測モデルの例示的な学習構造、および治療剤を投与する前に、対象の治療応答または安全性プロファイルを予測するための、そのような学習済みモデルの使用を例証する。図１Ｂは、１以上の対象の１つ以上の微生物および／または非微生物核酸組成物に基づいて、１以上の対象の応答プロファイルを予測するために、図１Ａの訓練済みモデルの使用を例証する。予測モデルの訓練スキームの例、および様々な可能性のある応答プロファイルを示すシグネチャを同定するための訓練済みのモデルの使用を示す。図１Ｃは、本明細書におけるいくつかの実施形態において記載されるように、対象の１つ以上の微生物核酸組成物、既知の治療応答プロファイルまたは安全性プロファイル、あるいは任意選択でそれらの臨床メタデータ、またはそれらのいずれかの組合せに基づいて、異なる可能性のある応答プロファイルを示すシグネチャを同定するための、図１Ａにおいて生成された予測モデルの使用を示す。本明細書におけるいくつかの実施形態に記載されるように、訓練済みのモデルのアンサンブルのための将来的な予測スキームを示す。本明細書におけるいくつかの実施形態に記載されるように、卵巣がんを有する対象の無細胞ＲＮＡ配列決定データを用いてフィルタリングし、かつ予測モデルを生成するための実験データを示す。本明細書におけるいくつかの実施形態に記載されるように、卵巣がんを有する対象の無細胞ＲＮＡ配列決定データを用いてフィルタリングし、かつ予測モデルを生成するための実験データを示す。本明細書におけるいくつかの実施形態に記載されるように、卵巣がんを有する対象の無細胞ＲＮＡ配列決定データを用いてフィルタリングし、かつ予測モデルを生成するための実験データを示す。本明細書におけるいくつかの実施形態において記載される、予測モデルを訓練し、かつ実施することに適したコンピュータシステムを示す。

発明の詳細な説明

治療結果は、それぞれのゲノム構成に基づいて個人間で異なり得る。特に、所与の治療剤を適切に代謝するための酵素代謝活性を変化させる、対象のゲノム内の変異は、重度な毒性、重度な副作用、あるいは潜在的に有益な代謝動態プロファイルをもたらす場合がある。いくつかの態様では、このような必要な酵素をコードする対象のゲノムは、食事因子、心血管機能、胃腸機能、免疫機能、肝機能、腎機能、アルブミン濃度、ストレス、発熱、飢餓、アルコール摂取、タバコまたはマリファナの使用（例えば、経口可能および／または喫煙）、年齢、性別、妊娠、授乳、運動、日光曝露、疾患の有無、感染症の有無、職業性被爆、心理状態、薬学的および／または栄養補助食品化合物の摂取、概日的および季節的変動、あるいはそれらの組合せを含む外的因子によって影響され得るが、これらに限定されない。しかしながら、対象のマイクロバイオームは、そのような影響力のある因子の１つとして、または別の可能性のある、薬学的代謝の直接的な影響力があるものとして検討されていない。本明細書に提供されるのは、治療結果を改善するように構成され得る方法およびシステムであり、これらは、循環微生物および非微生物核酸組成物を検出し、治療処置を受けている第１のセットの１以上の対象の前記微生物および非微生物組成物を、前記対象の少なくとも１つの介入の結果と相関させることによって、第２のセットの１以上の対象の、対応する１つ以上の微生物核酸組成物および非微生物核酸組成物による治療有効性を予測し、かつ治療を施すことを誘導することができる。

本明細書に開示されるシステムおよび方法は、試験データ解析システムを含み得、該試験データ解析システムおよび方法は、前記対象の１つ以上の微生物核酸組成物および非微生物核酸組成物を考慮して、所与の化合物に対する対象の治療応答の将来的な予測または遡及的な予測を提供し得る。いくつかの実施形態では、該方法は、１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物、１つ以上の非微生物核酸組成物、非ゲノムメタデータ、および対応する治療結果の間の相関性を決定することを含み得る。いくつかの実施形態では、１以上の対象はヒト以外の哺乳動物であり得る。いくつかの実施形態では、１以上の対象はヒトであり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の微生物および／または非微生物核酸組成物は、１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）、挿入および／または欠失（ＩＮＤＥＬ）、ゲノム増幅および再編成、またはそれらのいずれかの組合せを含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の非微生物核酸組成物は、無細胞腫瘍ＤＮＡ、無細胞腫瘍ＲＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＤＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＲＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＲＮＡ、無細胞腫瘍ＤＮＡのメチル化パターン、無細胞腫瘍ＲＮＡのメチル化パターン、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡのメチル化パターン、および／または循環腫瘍細胞由来ＲＮＡのメチル化パターン、あるいはそれらのいずれかの組合せを含み得る。いくつかの実施形態では、治療処置はがんの処置を含み得る。
いくつかの実施形態では、がんは、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、膀胱尿路上皮がん、低悪性度脳神経膠腫、浸潤性乳がん、子宮頸部扁平上皮がんおよび子宮頸部内腺がん、胆管がん、結腸腺がん、食道がん、多形膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、嫌色素性腎がん、腎臓腎明細胞がん、腎臓乳頭状腎細胞がん、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、リンパ球新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺がん、膵臓腺がん、褐色細胞腫および傍神経節腫、前立腺腺がん、直腸腺がん、肉腫、皮膚黒色腫、胃腺がん、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、子宮がん肉腫、子宮体部子宮内膜がん、またはぶどう膜黒色腫、あるいはそれらの組合せを含み得る。

本明細書に記載の方法およびシステムは、対象の液体生検の微生物および非微生物核酸組成物を組合せて使用することにより、所与の対象に対する所与の治療処置の治療結果の予想を上回る予測精度を提供する。当業者であれば、薬理ゲノミクスの発達した科学的理解に基づいて、ヒトゲノムと、治療化合物の薬物動態（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）における測定可能な変化をもたらす変異との間の関連を日常的に適用し、解明することを目的にするであろう。微生物ゲノミクスが薬理ゲノミクスに影響を及ぼすことが判明している範囲、例えば、局所腫瘍微生物叢（ｌｏｃａｌｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ）による化学療法化合物ゲムシタビンの効果の減弱は、日常的な科学的反復実験の範囲を超えている。そのような科学的実現はよく理解されておらず、確立された科学的原理を反復するだけでは実現できないので、本明細書に記載された方法およびシステムの新規性および非自明性の特徴付けに寄与する。

微生物および非微生物核酸組成物の単離
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、１以上の対象の１つ以上の液体生検を単離、濃縮、精製および／または分析する方法を含み得る。いくつかの場合では、１以上の対象の１つ以上の液体生検は、１つ以上の無細胞微生物および／または非微生物核酸組成物を含み得る。いくつかの場合では、１つ以上の液体生検は、ヒトおよび／またはヒト以外の哺乳動物の液体生検を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法およびシステムは、１つ以上のヒトおよび／またはヒト以外の哺乳動物の液体生検試料を処理することで、例えば、液体生検の残りの部分から１つ以上の無細胞微生物および／または非微生物核酸組成物を単離する液体生検を精製することができる。いくつかの実施形態では、ヒトおよび／またはヒト以外の哺乳動物の生体試料は、全血、血漿、血清、唾液、痰、尿、脳脊髄液、汗、涙、呼気凝縮液、糞便、あるいはそれらのいずれかの組合せを含み得る。いくつかの実施形態では、液体生検は、１つ以上の微生物または非微生物核酸物質をすべて単離するために、液体生検を精製するためのさらなる処理を必要とし得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の非微生物核酸組成物は、無細胞腫瘍ＤＮＡ、無細胞腫瘍ＲＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＤＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＲＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＲＮＡ、無細胞腫瘍ＤＮＡのメチル化パターン、無細胞腫瘍ＲＮＡのメチル化パターン、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡのメチル化パターン、および／または循環腫瘍細胞由来ＲＮＡのメチル化パターン、あるいはそれらのいずれかの組合せを含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の微生物核酸組成物は、ウイルス、細菌、古細菌、真菌の源、あるいはそれらのいずれかの組合せの生命のドメインなど、哺乳動物以外の生命のドメインを起源とし得る。

微生物核酸配列決定および治療予測モデル生成
本明細書の他の箇所に記載される、１つ以上の液体生検の１つ以上の微生物および／または非微生物核酸組成物を精製するにあたり、本明細書に開示される本発明のシステムおよび方法は、いくつかの実施形態では、１つ以上の微生物および／または非微生物核酸組成物を処理および分析する方法を含み得る。いくつかの場合では、該方法は、（ａ）１つ以上の微生物および／または非微生物核酸組成物を配列決定し、それにより１つ以上の微生物および／または非微生物核酸組成物配列を生成する工程と、および（ｂ）１つ以上の微生物および／または非微生物核酸組成物配列を用いて予測モデルを生成する工程、を含み得る。いくつかの実施形態では、配列決定の方法は、次世代配列決定またはロングリード配列決定（すなわち、第３世代配列決定）、あるいはそれらのいずれかの組合せを含み得る。いくつかの実施形態では、予測モデルは、図１Ａ～１Ｂに見られるような訓練済み予測モデル（１０７）を含み得る。いくつかの実施形態では、訓練済みの予測モデルは、訓練済みの機械学習モデルを含み得る。いくつかの実施形態では、予測モデルは、正則化された機械学習モデルであり得る。いくつかの実施形態では、訓練済みの機械学習モデルは、線形回帰、ロジスティック回帰、決定木、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ナイーブベイズ、ｋ近傍法（ｋＮＮ）、ｋ平均法、ランダムフォレスト、またはそれらのいずれかの組合せモデルを含み得る。いくつかの実施形態では、予測モデルは、図２に見られるように、１つ以上の訓練済みの予測モデル（２０３、２０４、および２０５）の組合せであり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の予測モデルの出力は、対象の治療応答または安全性プロファイル（２０７）を予測するために、別の訓練済みの予測モデル（２０６）によってさらに分析され得る。いくつかの実施形態では、訓練済みの機械学習モデルは、対象の１つ以上の微生物および／または非微生物核酸配列の遡及的な分析を提供し得る。

いくつかの実施形態では、機械学習モデルは、図１Ａに見られるように、第１のセットの対象の１つ以上の無細胞微生物および／または非微生物核酸配列（１０３）、所与の１つ以上の治療処置（１０２）に対する対象の既知の治療応答又は安全性プロファイルと、ならびに／あるいは任意選択で対象の臨床非ゲノムメタデータ（１０１）、の遡及的な訓練および検証データセットを用いて訓練され得る。いくつかの実施形態では、治療処置に対する治療応答、安全性プロファイル、または結果は、対象を応答者または非応答者として分類し得る。いくつかの実施形態では、治療応答、安全性プロファイル、または結果は、対象を、所与の治療処置に対する非有害応答者または有害応答者としてさらに分類し得る。いくつかの実施形態では、対象の任意選択で臨床非ゲノムメタデータは、対象の性別、年齢、体重、ボディマス指数、食事因子、心血管機能、胃腸機能、免疫機能、肝機能、腎機能、アルブミン濃度、アルコール摂取、タバコまたはマリファナの使用、妊娠、授乳、運動、併存疾患、職業性被爆、心理状態、他の薬物あるいはそれらのいずれかの組合せを含み得る。いくつかの例では、対象（１０１、１０２、１０３）の訓練セットおよび試験セットの対象（１０５、１０６）は、同じまたは異なる対象のセットであり得る。いくつかの場合では、試験－検証データ比は、少なくとも１０：９０、２０：８０、３０：７０、４０：６０、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、または９０：１０の試験－検証データセットを含み得る。いくつかの例では、試験－検証データセットの比は、多くとも１０：９０、２０：８０、３０：７０、４０：６０、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、または９０：１０の試験－検証データセットを含み得る。

本明細書に開示される態様は、予測モデル（図１Ａ）を訓練する方法を提供し、該方法は、（ａ）（ｉ）１以上の対象の１つ以上の配列決定された微生物かつ／あるいは非微生物核酸組成物（１０３）と、（ｉｉ）任意選択で１以上の対象の臨床メタデータ（１０１）と、および（ｉｉｉ）１以上の対象の所与の治療処置（１０２）に対する治療応答と、を含む訓練および検証データセットとして提供する工程、（ｂ）試験－検証データセット上で予測モデルを訓練する工程、ならびに（ｃ）予測モデルの予測精度を評価する工程を含む。

いくつかの実施形態では、一度予測モデルが訓練されると、対象の１つ以上の微生物および／または非微生物核酸組成物（１０９）ならびに任意選択で臨床メタデータ（１１０）が、図１Ｂに見られるように、治療応答または安全性プロファイル（１０８）を予測するために、訓練済みの予測モデル（１０７）への入力として使用され得る。いくつかの実施形態では、訓練済みの予測モデルは、対象の１つ以上の微生物および／または非微生物核酸組成物（１０９）ならびに任意選択で対象の臨床メタデータ（１１０）の入力に対する将来的および／または遡及的な治療応答あるいは安全性プロファイル予測（１０８）を提供し得る。

いくつかの実施形態では、訓練済み予測モデル（１０７）によって行われる将来的な予測（１０８）は、図１Ｃに見られるように、治療非応答者もしくは負の安全性プロファイル（１１２）を示す機械学習シグネチャ、治療応答者または正の安全性プロファイル（１１３）を示す機械学習由来のシグネチャ、またはそれらのいずれかの組合せを含み得る。いくつかの実施形態では、訓練済みの予測モデルは、ＭＬ由来のシグネチャ（１１２、１１３）、またはそれらのいずれかの組合せを提供し得、これらは（ｉ）対象の１つ以上の微生物および／または非微生物核酸組成物（１１１）、（ｉｉ）対象の既知の治療応答または安全性プロファイル（１１０）、（ｉｉｉ）対象の任意選択で臨床メタデータ（１０９）、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む対象の遡及的データに基づく。いくつかの実施形態では、将来的な予測は、少なくとも１つの治療処置に対する応答を含み得る。いくつかの実施形態では、訓練済みの予測モデルは、ノイズとして分類される１つ以上の微生物および／または非微生物核酸を同定かつ除去すると同時に、シグナルと称される他の１つ以上の微生物および／または非微生物配列を選択的に保持し得る。いくつかの実施形態では、将来的な予測応答は、臨床試験における１以上の対象参加者に対して、応答者または非応答者として分類された対象を含み得る。いくつかの実施形態では、将来的な予測応答は、臨床試験における１以上の対象参加者について、有害または非有害応答者としてさらに分類された対象を含み得る。いくつかの実施形態では、予測モデルの治療応答または安全性プロファイルパラメータは、１つ以上のがんの治療に対する応答の経過の長期的なモデリングを提供するために利用され得る。

コンピュータシステム
図４は、本明細書に記載される予測モデルを実装および／または訓練することに適したコンピュータシステム（４０１）を示す。コンピュータシステム（４０１）は、例えば、対象の１つ以上の無細胞微生物および／または非微生物核酸配列、１つ以上の所与の治療処置に対する対象の既知の治療応答または安全性プロファイル、ならびに／あるいは対象の臨床非ゲノムメタデータなど、本開示の情報の様々な側面を処理し得る。コンピュータシステム（４０１）は、電子機器であり得る。電子機器は、モバイル電子機器あり得る。

コンピュータシステム（４０１）は、中央処理装置（ＣＰＵ、本明細書では「プロセッサ」および「コンピュータプロセッサ」とも）（４０５）を含み得、これは、シングルコアまたはマルチコアプロセッサ、あるいは並列処理のための複数のプロセッサであり得る。コンピュータシステム（４０１）は、メモリまたはメモリ位置（４０４）（例えば、ランダムアクセスメモリ、リードオンリーメモリ、フラッシュメモリ）、電子記憶装置（４０６）（例えば、ハードディスク）、１つ以上の他の機器と通信するための通信インターフェース（４０８）（例えば、ネットワークアダプタ）、ならびにキャッシュ、他のメモリ、データ記憶および／または電子ディスプレイアダプタなどの周辺機器（４０７）をさらに含み得る。メモリ（４０４）、記憶装置（４０６）、インターフェース（４０８）、および周辺機器（４０７）は、マザーボードなどの通信バス（実線）を介してＣＰＵ（４０５）と通信する。記憶装置（４０６）は、データを記憶するためのデータ記憶装置（またはデータリポジトリ）であり得る。コンピュータシステム（４０１）は、通信インターフェース（４０８）により、コンピュータネットワーク（「ネットワーク」）（４００）に動作可能に結合され得る。ネットワーク（４００）は、インターネットおよび／またはエクストラネット、あるいはインターネットと通信するイントラネットおよび／またはエクストラネットであり得る。ネットワーク（４００）は、いくつかの場合では、通信ネットワークおよび／またはデータネットワークであり得る。ネットワーク（４００）は、クラウドコンピューティングなどの分散コンピューティングを可能にし得る、１つ以上のコンピュータサーバを含み得る。ネットワーク（４００）は、コンピュータシステム（４０１）によるいくつかの場合では、ピアツーピアネットワークを実装し得、これにより、コンピュータシステム（４０１）に結合された機器がクライアントまたはサーバとして動作することが可能になる。

ＣＰＵ（４０５）は、プログラムまたはソフトウェアにおいて具現化され得る機械可読命令のシーケンスを実施し得る。命令は、ＣＰＵ（４０５）に指示され得、ＣＰＵ（４０５）は、その後、本開示の方法を実装するためにＣＰＵ（４０５）をプログラムまたは他の方法で構成し得る。ＣＰＵ（４０５）によって実行される動作の例には、フェッチ、デコード、実行、およびライトバックが含まれ得る。

ＣＰＵ（４０５）は、集積回路などの回路の一部であり得る。システム（４０１）の１つ以上の他の構成要素は、回路に含まれ得る。いくつかの場合では、回路は特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）である。

記憶装置（４０６）は、ドライバ、ライブラリおよび保存されたプログラムなどのファイルを記憶し得る。記憶装置（４０６）は、対象の１つ以上の無細胞微生物および／または非微生物核酸配列、所与の１つ以上の治療処置に対する対象の既知の治療応答または安全性プロファイル、ならびに／あるいは対象の臨床非ゲノムメタデータを記憶し得る。コンピュータシステム（４０１）は、いくつかの場合では、イントラネットまたはインターネットを介してコンピュータシステム（４０１）と通信しているリモートサーバー上に位置するなど、コンピュータシステム（４０１）の外部にある１つ以上の追加のデータ記憶装置を含み得る。

本明細書に記載される方法は、例えば、メモリ（４０４）または電子記憶装置（４０６）上など、コンピュータ機器（４０１）の電子記憶位置上に記憶された機械（例えば、コンピュータプロセッサ）実行可能コードによって実施され得る。機械実行可能コードまたは機械可読コードは、ソフトウェアの形態で提供され得る。使用中、コードはプロセッサ（４０５）によって実行され得る。いくつかの例では、コードは記憶装置（４０６）から読み出され、プロセッサ（４０５）がすぐにアクセスができるようにメモリ（４０４）に記憶され得る。いくつかの例では、電子記憶装置（４０６）は除外され、機械実行可能な命令がメモリ（４０４）に記憶され得る。

コードは、プリコンパイルされ、コードを実行するように適合されたプロセッサを有する機械と共に使用するように構成され得るか、または実行中にコンパイルされ得る。
コードは、コードをプリコンパイルまたはアズコンパイル（ａｓｃｏｍｐｌｉｅｄ）方式で実行することを可能にするために選択され得るプログラミング言語で供給され得る。

本明細書において提供されるコンピュータシステム（４０１）などのシステムおよび方法の態様は、プログラミングにおいて具現化され得る。該技術の様々な態様は、一般的に、一種の機械可読媒体上で続行されるか、または具現化される機械（もしくはプロセッサ）実行可能コードおよび／または関連データの形態の「製品」もしくは「製造品」と考え得る。機械実行可能コードは、メモリ（例えば、リードオンリーメモリ、ランダムアクセスメモリ、フラッシュメモリ）などの電子記憶装置、またはハードディスクに記憶され得る。「記憶」タイプの媒体は、様々な半導体メモリ、テープドライブ、ディスクドライブなどの、コンピュータの有形メモリ、プロセッサなど、もしくはその関連モジュールのいずれかまたはすべてを含み得、ソフトウェアプログラミングのための非一時的な記憶をいつでも提供し得る。ソフトウェアのすべてまたは一部は、インターネットまたは他の様々な通信ネットワークを介して通信され得ることがある。そのような通信は、例えば、管理サーバまたはホストコンピュータからアプリケーションサーバーのコンピュータプラットフォームへなど、あるコンピュータまたはプロセッサから別のものへのソフトウェアのロードを可能にし得る。こうして、ソフトウェア要素を搭載し得る別のタイプの媒体には、光波、電波、および電磁波が含まれ得、これらは、ローカル機器間の物理的インターフェースを横断して、有線および光固定回線ネットワークを介し、および様々なエアリンクに渡るなどして使用される。有線または無線リンク、光リンクなどの、そのような波を搬送する物理的要素も、ソフトウェアを搭載する媒体と考えられ得る。本明細書で用いられる場合、非一時的な有形の「記憶」媒体に限定されない限り、コンピュータまたは機械「可読媒体」などの用語は、プロセッサに実行の命令を提供することに関与する、いかなる媒体を指す。

したがって、コンピュータ実行可能コードなどの機械可読媒体は、有形記憶媒体、搬送波媒体または物理的伝送媒体を含むがこれらに限定されない多くの形態をとり得る。
不揮発性記憶媒体（Ｎｏｎ－ｖｏｌａｔｉｌｅｓｔｏｒａｇｅｍｅｄｉａ）には、例えば、データベースなどを実装するために使用され得る、任意のコンピュータ（複数可）などにおける任意の記憶機器などの、光ディスクまたは磁気ディスクが含まれ得る。
揮発性記憶媒体（Ｖｏｌａｔｉｌｅｓｔｏｒａｇｅｍｅｄｉａ）には、このようなコンピュータプラットフォームのメインメモリなどの動的メモリが含まれる。有形伝送媒体には、コンピュータ機器内のバスを含むワイヤを含む、同軸ケーブル、銅線および光ファイバが含まれる。搬送波伝送媒体は、電気信号や電磁信号、あるいは無線周波数（ＲＦ）および赤外線（ＩＲ）データ通信中に生成されるような音響波もしくは光波の形態をとることができる。コンピュータ可読媒体の一般的な形態には、したがって、例えば、フロッピーディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、他の任意の磁気媒体、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤまたはＤＶＤ－ＲＯＭ、他の任意の光学媒体、パンチカード紙テープ、孔パターンを有する他の任意の物理的記憶媒体、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＰＲＯＭおよびＥＰＲＯＭ、ＦＬＡＳＨ－ＥＰＲＯＭ、他の任意のメモリチップまたはカートリッジ、データまたは命令を伝送する搬送波、そのような搬送波を伝送するケーブルまたはリンク、あるいはコンピュータがプログラミングコードおよび／またはデータから読み取り得る他の任意の媒体が含まれる。コンピュータ可読媒体のこれらの形態の多くは、プロセッサに実行のための１つ以上の命令シーケンスを搬送することに関与し得る。

コンピュータシステムは、電子ディスプレイ（４０２）を含むか、またはそれと通信し得、該電子ディスプレイは、ドナーのパラメータを入力するため、およびドナーのパラメータと生成されたモデルとの関連を表示するためのユーザインターフェース（ＵＩ）（４０３）を含む。ＵＩの例には、限定されないが、グラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）およびウェブベースのユーザインターフェースが含まれる。

本開示の方法およびシステムは、本明細書に開示されるように、１つ以上のアルゴリズムによって、および１つ以上のプロセッサに提供される命令によって、実装される場合がある。アルゴリズムは、中央処理装置（４０５）による実行時に、ソフトウェアの方法によって実装される場合がある。アルゴリズムは、例えば、ランダムフォレスト、グラフィカルモデル、サポートベクターマシンまたはその他のものの場合がある。

上記の工程は、実施例に従ったシステムの方法を示しているが、当業者であれば、本明細書に記載された教示に基づいて多くの変形形態を認識するであろう。該工程は異なる順序で完了され得る。工程は追加または削除し得る。工程の一部はサブ工程を含み得る。工程の多くは、プラットフォームにとって有益であれば、頻繁に繰り返され得る。

定義
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての術語、表記、および他の技術かつ科学用語または専門用語は、主張される主題が関係している当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有することが意図される。いくつかの場合では、一般的に理解される意味を有する用語は、明確化のため、および／または、すぐに参照できるように、本明細書において定義され、ならびにそのような定義を本明細書に含めることは、必ずしも、当該技術分野において一般的に理解されるものとの実質的な相違を表すと解釈される必要はない。

本出願の全体にわたって、様々な実施形態が範囲形式（ｒａｎｇｅｆｏｒｍａｔ）で掲示される。範囲形式での記載は、単に便宜上かつ簡潔のためであることが理解される必要があり、本開示の範囲に対する柔軟性のない制限として解釈される必要がない。
したがって、範囲の記載は、その範囲内の個々の数値と同様に、すべての可能な部分範囲を具体的に開示しているとみなされる必要がある。例えば、１から６までなどの範囲の記載は、その範囲の、例えば、１、２、３、４、５、および６といった個々の数値に加え、１から３まで、１から４まで、１から５まで、２から４まで、２から６まで、３から６までなどの部分範囲、およびその範囲内の個々の数値、を具体的に開示したとみなされる必要がある。このことは、範囲の広さに関係なく適用される。

本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにそうでないことが指示されない限り、複数の参照を含む。例えば、用語「試料」は、それらの混合物を含む複数の試料を含む。

「決定する」、「測定する」、「評価する（ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ）」、「評価する（ａｓｓｅｓｓｉｎｇ）」、「アッセイする」、および「分析する」という用語は、測定の形態を指すために、本明細書においてしばしば互換的に使用される。該用語には、要素が存在するか否かを判定すること（例えば、検出）が含まれる。これらの用語は、定量的、定性的、または定量的かつ定性的な判定を含む場合がある。評価することは、相対的または絶対的である場合がある。「～の存在を検出する」ことには、文脈に応じて、それが存在するか否かを決定することに加えて、存在するものの量を決定することを含む場合がある。

「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、本明細書にしばしば互換的に使用される。対象は、発現された遺伝物質を含有する生物学的実体であり得る。生物学的実体は、植物、動物、または、例えば、細菌、ウイルス、真菌、および原生動物を含む微生物であり得る。対象は、インビボ（ｉｎｖｉｖｏ）で得られた、もしくはインビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）で培養された生物学的実体の組織、細胞およびそれらの子孫であり得る。対象は哺乳動物であり得る。哺乳動物はヒトであり得る。対象は、疾患のリスクが高いと診断、または疑われ得る。いくつかの場合では、対象は疾患のリスクが高いと診断、または疑われるとは限らない。

「インビボ」という用語は、対象の体内で起こる事象を説明するために使用される。

「エクスビボ」（ｅｘｖｉｖｏ）という用語は、対象の体外で起こる事象を説明するために使用される。エクスビボアッセイは、対象に対して実施されない。むしろ、それは対象とは別の試料に対して実施される。試料に対して実施されるエクスビボアッセイの例は、「インビトロ」アッセイである。

「インビトロ」という用語は、材料が得られる生物学的供給源（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｏｕｒｃｅ）から分離されるような、実験試薬を保持するための容器に収容された状態で起こる事象を記載するために使用される。インビトロアッセイには、生細胞又は死細胞が用いられる細胞ベースのアッセイを包含する場合がある。インビトロアッセイには、無傷細胞（ｉｎｔａｃｔｃｅｌｌ）を全く用いない無細胞アッセイも包含する場合がある。

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、その数値のプラスまたはマイナス１０％の数値を指す。ある範囲の「約」という用語は、その範囲の最小値のマイナス１０％の値、およびその範囲の最大値のプラス１０％の値を指す。

絶対的または連続的な用語、例えば、「するであろう」、「しないであろう」、「することになる」、「することにはならない」、「しなければならない」、「してはならない」、「第１に」、「最初に」、「次に」、「その後に」、「前に」、「後に」、「最後に」、および「最後に」の使用は、本明細書に開示される本実施形態の範囲を限定することを意図するものではなく、例示的なものである。

本明細書に記載される任意のシステム、方法、ソフトウェア、組成物、およびプラットフォームは、モジュール式であり、連続的な工程に限定されない。したがって、「第１」、「第２」などの用語は、必ずしも優先順位、重要性の順序、または行為の順序を意味するものではない。

本明細書で使用される場合、「処置」または「処置する」という用語は、レシピエント（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ）における有益な、または所望の結果を得るための医薬品または他の介入レジメンに関して使用される。有益または所望の結果には、治療の有益性および／または予防の有益性が含まれるが、これらに限定されない。治療上の有益性とは、症状または処置されている基礎疾患の治癒もしくは改善を指し得る。また、治療の有益性は、対象が依然として基礎疾患に罹患し得るにもかかわらず、対象において改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的症状の１つ以上の治癒または改善によって達成される場合がある。予防的効果には、疾患または疾病の発現を遅延、予防もしくは排除すること、疾患または疾病の症状の発症を遅延もしくは排除すること、疾患または疾病の進行を遅らせる、停止もしくは回復させること、あるいはそれらのいずれかの組合せが含まれる。予防の利益性のために、特定の疾患を発病させるリスクのある対象、または疾患の生理的症状の１つ以上が報告されている対象は、この疾患の診断がなされていなかったとしても、処置を受け得る。

本明細書で使用されている段落の見出しは、単に整理する目的のためのものであり、記載されている主題を限定するものとして解釈されるものではない。

実施形態１
予測モデルを生成するための方法であって、
（ａ）ｉ．第１のセットの１以上の対象の１つ以上の液体生検であって、１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物を含む液体生検、ならびに
ｉｉ．治療処置を施された前記第１のセットの１以上の対象の少なくとも１つの治療結果を受け取る工程と、
（ｂ）前記第１のセットの１以上の対象の前記１つ以上の微生物および非微生物の核酸組成物における１つ以上の配列を決定する工程と、
（ｃ）前記第１のセットの１以上の対象の前記少なくとも１つの治療結果と、前記１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列との相関性を決定する工程と、
（ｄ）前記相関性を備えた予測モデルを生成する工程であって、前記予測モデルは、第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物における１つ以上の配列の前記予測モデルへの入力に基づいて、前記治療処置が施される際に、前記第２のセットの１以上の対象の少なくとも１つの治療結果の予測を提供するよう構成され、前記第１のセットの１以上の対象は、前記第２のセットの１以上の対象とは異なる、工程と
を含む方法。
実施形態２
前記第１または第２のセットの１以上の対象の前記少なくとも１つの治療結果が、治療の有効性、治療不全、治療の安全性、治療の有害な副作用、またはそれらのいずれかの組合せを含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態３
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物が、無細胞（ｃｆ）核酸を含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態４
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物が、微生物の無細胞微生物ＤＮＡ（ｃｆ－ｍｂＤＮＡ）、無細胞微生物ＲＮＡ（ｃｆ－ｍｂＲＮＡ）、またはそれらのいずれかの組合せを含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態５
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物が、ウイルス、細菌、古細菌、真菌の源、またはそれらのいずれかの組合せを起源とするものを含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態６
前記治療処置が、がんを処置する、実施形態１に記載の方法。
実施形態７
前記予測モデルが、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、膀胱尿路上皮がん、低悪性度脳神経膠腫、浸潤性乳がん、子宮頸部扁平上皮がんおよび子宮頸部内腺がん、胆管がん、結腸腺がん、食道がん、多形膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、嫌色素性腎がん、腎臓腎明細胞がん、腎臓乳頭状腎細胞がん、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、リンパ球新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺がん、膵臓腺がん、褐色細胞腫および傍神経節腫、前立腺腺がん、直腸腺がん、肉腫、皮膚黒色腫、胃腺がん、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、子宮がん肉腫、子宮体部子宮内膜がん、またはぶどう膜黒色腫、あるいはそれらの組合せを処置された対象の治療結果を分析するために使用される、実施形態１に記載の方法。
実施形態８
前記予測モデルが人工知能機械学習モデルを含み、前記人工知能機械学習モデルが、前記第１のセットの１以上の対象の前記１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列と、前記第１のセットの１以上の対象の前記１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列と前記少なくとも１つの治療結果との前記相関性とを用いて訓練される、実施形態１に記載の方法。
実施形態９
前記第２のセットの１以上の対象の前記治療結果が、治療的介入の前に、治療臨床試験対象を応答群、非応答群、非有害群、および有害群にトリアージ方式で順序付けるために使用される、実施形態１に記載の方法。
実施形態１０
前記予測モデルが遡及的に使用される、実施形態１に記載の方法。
実施形態１１
前記第２のセットの１以上の対象の、前記予測モデルの前記少なくとも１つの治療結果が、１つ以上のがんの治療に対する応答の過程を長期的にモデリングするために利用される、実施形態１に記載の方法。
実施形態１２
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物または非微生物核酸組成物が、１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）、挿入および／または欠失（ＩＮＤＥＬ）、ゲノム増幅および再編成、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態１３
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の非微生物核酸組成物が、無細胞腫瘍ＤＮＡ、無細胞腫瘍ＲＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＤＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＲＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＲＮＡ、無細胞腫瘍ＤＮＡのメチル化パターン、無細胞腫瘍ＲＮＡのメチル化パターン、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡのメチル化パターン、および／または循環腫瘍細胞由来ＲＮＡのメチル化パターン、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態１４
受け取る工程が、性別、年齢、体重、ボディマス指数、食事因子、心血管機能、胃腸機能、免疫機能、肝機能、腎機能、アルブミン濃度、アルコール摂取、タバコまたはマリファナの使用、妊娠、授乳、運動、併存疾患、職業性被爆、心理状態、他の薬物、あるいはいずれかの組合せを含む、前記第１のセットの１以上の対象の非ゲノムデータをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態１５
前記予測モデルが機械学習モデルである、実施形態１に記載の方法。
実施形態１６
前記予測モデルが、正則化された機械学習モデルである、実施形態１に記載の方法。
実施形態１７
前記予測モデルが、１つ以上の機械学習モデルの組合せである、実施形態１に記載の方法。
実施形態１８
前記予測モデルが、第１または第２の１以上の対象の、ノイズとして分類される１つ以上の微生物または非微生物核酸組成物を同定かつ除去すると同時に、シグナルと称される他の前記１つ以上の微生物または非微生物特徴を選択的に保持する、実施形態１に記載の方法。
実施形態１９
前記第１または第２のセットの１以上の対象がヒト以外の哺乳動物である、実施形態１に記載に方法。
実施形態２０
前記第１または第２のセットの１以上の対象がヒトである、実施形態１に記載の方法。
実施形態２１
前記液体生検が、全血、血漿、血清、唾液、痰、尿、脳脊髄液、汗、涙、呼気凝縮液、糞便、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態２２
１以上の対象の治療処置の予測を生成するための方法であって、
（ｅ）第１のセットの１以上の対象の１つ以上の生体試料を提供する工程であって、前記第１のセットの１以上の対象は、治療処置が施された場合の治療処置の結果を含む、工程と、
（ｆ）前記第１のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物を配列決定する工程であって、それにより１つ以上の配列を生成する、工程と、
（ｇ）前記第１のセットの１以上の対象の微生物および非微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列、および前記治療処置の結果を用いて予測モデルを訓練する工程であって、それにより訓練済みの予測モデルを作製する、工程と、
（ｈ）第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物における１つ以上の配列、臨床メタデータ、および施される前記治療処置を前記予測モデルに入力することによって、前記第２のセットの１以上の対象の治療処置の予測を生成する工程と
を含む方法。
実施形態２３
前記治療処置が、がんを処置する、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物が、無細胞（ｃｆ）核酸を含む、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２５
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物が、微生物の無細胞微生物ＤＮＡ（ｃｆ－ｍｂＤＮＡ）、無細胞微生物ＲＮＡ（ｃｆ－ｍｂＲＮＡ）、またはそれらのいずれかの組合せを含む、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２６
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物が、ウイルス、細菌、古細菌、真菌の源、またはそれらのいずれかの組合せを起源とする、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２７
前記治療処置の予測が、治療的介入の前に、治療臨床試験対象を応答群、非応答群、非有害群、および有害群にトリアージ方式で順序付けるために使用される、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２８
前記訓練済みモデルが遡及的に使用される、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２９
前記訓練済みモデルが、１つ以上のがんの治療に対する応答の過程を長期的にモデリングするために利用される、実施形態２２に記載の方法。
実施形態３０
前記予測モデルが、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、膀胱尿路上皮がん、低悪性度脳神経膠腫、浸潤性乳がん、子宮頸部扁平上皮がんおよび子宮頸部内腺がん、胆管がん、結腸腺がん、食道がん、多形膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、嫌色素性腎がん、腎臓腎明細胞がん、腎臓乳頭状腎細胞がん、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、リンパ球新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺がん、膵臓腺がん、褐色細胞腫および傍神経節腫、前立腺腺がん、直腸腺がん、肉腫、皮膚黒色腫、胃腺がん、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、子宮がん肉腫、子宮体部子宮内膜がん、またはぶどう膜黒色腫、あるいはそれらの組合せの処置を受けた１以上の対象の前記治療処置の予測を分析するために使用される、実施形態２２に記載の方法。
実施形態３１
前記予測モデルが機械学習モデルを含む、実施形態２２に記載の方法。
実施形態３２
前記機械学習モデルが、正則化された機械学習モデルである、実施形態３１に記載の方法。
実施形態３３
前記機械学習モデルが、１つ以上の機械学習モデルの組合せである、実施形態３１に記載の方法。
実施形態３４
前記予測モデルは、前記第１または第２の１以上の対象の、ノイズとして分類される１つ以上の微生物または非微生物核酸組成物を同定かつ除去すると同時に、シグナルと称される他の前記１つ以上の微生物または非微生物特徴を選択的に保持する、実施形態２２に記載の方法。
実施形態３５
前記第１または第２のセットの１以上の対象がヒト以外の哺乳動物である、実施形態２２に記載の方法。
実施形態３６
前記第１または第２のセットの１以上の対象がヒトである、実施形態２２に記載の方法。
実施形態３７
前記１つ以上の生体試料が液体生検である、実施形態２２に記載の方法。
実施形態３８
前記１つ以上の生体試料が、全血、血漿、血清、唾液、痰、尿、脳脊髄液、汗、涙、呼気凝縮液、糞便、またはそれらのいずれかの組合せである、実施形態２２に記載の方法。
実施形態３９
前記第１または第２のセットの１以上の対象の処置結果が、有効性、不全、安全性、有害な副作用、またはそれらのいずれかの組合せを含む、実施形態２２に記載の方法。
実施形態４０
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の生体試料の、前記第１または第２のセットの１以上の対象の微生物および非微生物核酸組成物を濃縮する工程をさらに含む、実施形態２２に記載の方法。
実施形態４１
予測モデルを生成する方法であって、
（ｄ）ｉ．１つ以上の微生物核酸組成物を含む、１以上の対象の１つ以上の液体生検、および
ｉｉ．臨床試験において処置を受けている前記１以上の対象の少なくとも１つの治療結果を受け取る工程と、
（ｅ）前記１以上の対象の前記１つ以上の微生物核酸組成物における１つ以上の配列を解析する工程と、
（ｆ）前記１つ以上の微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列、および前記１以上の対象の前記少なくとも１つの治療結果を用いて予測モデルを生成する工程と
を含む方法。
実施形態４２
前記少なくとも１つの治療結果が、治療の有効性、治療不全、治療の安全性、治療の有害な副作用、またはそれらのいずれかの組合せを含む、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４３
前記１つ以上の微生物核酸組成物が、無細胞（ｃｆ）核酸を含む、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４４
前記１つ以上の微生物核酸組成物が、微生物の無細胞微生物ＤＮＡ（ｃｆ－ｍｂＤＮＡ）、無細胞微生物ＲＮＡ（ｃｆ－ｍｂＲＮＡ）、またはそれらのいずれかの組合せを含む、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４５
前記１つ以上の微生物核酸組成物が、ウイルス、細菌、古細菌、真菌の源、またはそれらのいずれかの組合せを起源とするものを含む、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４６
前記処置が、がんを処置する、実施形態４１に記載に方法。
実施形態４７
前記予測モデルが、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、膀胱尿路上皮がん、低悪性度脳神経膠腫、浸潤性乳がん、子宮頸部扁平上皮がんおよび子宮頸部内腺がん、胆管がん、結腸腺がん、食道がん、多形膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、嫌色素性腎がん、腎臓腎明細胞がん、腎臓乳頭状腎細胞がん、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、リンパ球新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺がん、膵臓腺がん、褐色細胞腫および傍神経節腫、前立腺腺がん、直腸腺がん、肉腫、皮膚黒色腫、胃腺がん、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、子宮がん肉腫、子宮体部子宮内膜がん、またはぶどう膜黒色腫、あるいはそれらの組合せを処置された対象の治療結果を分析するよう構成される、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４８
前記予測モデルが、治療的介入の前に、治療臨床試験対象を応答群、非応答群、非有害群、および有害群にトリアージ方式で順序付けるよう構成される、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４９
前記予測モデルが遡及的に使用される、実施形態４１に記載の方法。
実施形態５０
前記予測モデルが、第２のセットの対象の１つ以上の微生物核酸組成物における１つ以上の配列に応答して、少なくとも１つの治療結果の予測を提供して、１つ以上のがんの前記処置に対する応答の経過を長期的にモデリングするよう構成される、実施形態４１に記載の方法。
実施形態５１
前記１つ以上の液体生検が非微生物核酸組成物をさらに含み、前記１つ以上の微生物核酸組成物または非微生物核酸組成物が、１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）、挿入および／または欠失（ＩＮＤＥＬＳ）、ゲノム増幅および再編成、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む、実施形態４１に記載の方法。
実施形態５２
前記１つ以上の非微生物核酸組成物が、無細胞腫瘍ＤＮＡ、無細胞腫瘍ＲＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＤＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＲＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＲＮＡ、無細胞腫瘍ＤＮＡのメチル化パターン、無細胞腫瘍ＲＮＡのメチル化パターン、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡのメチル化パターン、および／または循環腫瘍細胞由来ＲＮＡのメチル化パターン、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５３
受け取る工程が、性別、年齢、体重、ボディマス指数、食事因子、心血管機能、胃腸機能、免疫機能、肝機能、腎機能、アルブミン濃度、アルコール摂取、タバコまたはマリファナの使用、妊娠、授乳、運動、併存疾患、職業性被爆、心理状態、他の薬物あるいはいずれかの組合せを含む、前記１以上の対象の非ゲノムデータをさらに含む、実施形態４１に記載の方法。
実施形態５４
前記予測モデルが機械学習モデルである、実施形態４１に記載の方法。
実施形態５５
前記予測モデルが、正則化された機械学習モデルである、実施形態４１に記載の方法。
実施形態５６
前記予測モデルが、１つ以上の機械学習モデルの組合せである、実施形態４１に記載の方法。
実施形態５７
前記予測モデルが、前記１以上の対象の、ノイズとして分類される１つ以上の微生物核酸組成物を同定かつ除去すると同時に、シグナルと称される他の前記１つ以上の微生物特徴を選択的に保持する、実施形態４１に記載の方法。
実施形態５８
前記１以上の対象がヒト以外の哺乳動物である、実施形態４１に記載の方法。
実施形態５９
前記１以上の対象がヒトである、実施形態４１に記載の方法。
実施形態６０
前記１つ以上の液体生検が、全血、血漿、血清、唾液、痰、尿、脳脊髄液、汗、涙、呼気凝縮液、糞便、またはそれらのいずれかの組合せを含む、実施形態４１に記載の方法。
実施形態６１
前記１以上の対象の前記少なくとも１つの治療結果と、前記１つ以上の微生物または非微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列との相関性を決定することをさらに含む、実施形態５１に記載の方法。
実施形態６２
予測モデルを利用して１以上の対象に対する治療処置の予測を提供するためのコンピュータ実装型の方法であって、前記方法は、
（ｄ）１つ以上の非微生物および微生物核酸組成物における遺伝子配列を含む第１のセットの１以上の対象の液体生検、および処置にさらされた場合の前記第１のセットの１以上の対象の対応する少なくとも１つの治療結果を受け取る工程と、
（ｅ）前記第１のセットの１以上の対象の前記遺伝子配列および前記対応する治療応答を用いて予測モデルを訓練する工程であって、それにより訓練済みの予測モデルを生成する、工程と、
（ｆ）第２のセットの１以上の対象の微生物および非微生物核酸配列、および対応する施されることとなる処置が入力された場合に、前記訓練済みの予測モデルを使用して治療処置の予測を出力する工程と
を含む方法。
実施形態６３
前記第１または第２のセットの１以上の対象の少なくとも１つの治療結果が、治療の有効性、治療不全、治療の安全性、治療の有害な副作用、またはそれらのいずれかの組合せを含む、実施形態６２に記載の方法。
実施形態６４
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物が、無細胞（ｃｆ）核酸を含む、実施形態６２に記載の方法。
実施形態６５
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物が、微生物の無細胞微生物ＤＮＡ（ｃｆ－ｍｂＤＮＡ）、無細胞微生物ＲＮＡ（ｃｆ－ｍｂＲＮＡ）、またはそれらのいずれかの組合せを含む、実施形態６２に記載の方法。
実施形態６６
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物が、ウイルス、細菌、古細菌、真菌の源、またはそれらのいずれかの組合せを起源とするものを含む、実施形態６２に記載の方法。
実施形態６７
前記処置が、がんを処置する、実施形態６２に記載の方法。
実施形態６８
前記予測モデルが、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、膀胱尿路上皮がん、低悪性度脳神経膠腫、浸潤性乳がん、子宮頸部扁平上皮がんおよび子宮頸部内腺がん、胆管がん、結腸腺がん、食道がん、多形膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、嫌色素性腎がん、腎臓腎明細胞がん、腎臓乳頭状腎細胞がん、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、リンパ球新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺がん、膵臓腺がん、褐色細胞腫および傍神経節腫、前立腺腺がん、直腸腺がん、肉腫、皮膚黒色腫、胃腺がん、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、子宮がん肉腫、子宮体部子宮内膜がん、またはぶどう膜黒色腫、あるいはそれらの組合せを処置された対象の治療結果を分析するよう構成される、実施形態６２に記載の方法。
実施形態６９
前記予測モデルが、治療的介入の前に、治療臨床試験対象を応答群、非応答群、非有害群、および有害群にトリアージ方式で順序付けるよう構成される、実施形態６２に記載の方法。
実施形態７０
前記予測モデルは遡及的に使用される、実施形態６２に記載の方法。
実施形態７１
第２のセットの１以上の対象の前記予測モデルによる前記少なくとも１つの治療結果が、１つ以上のがんの治療に対する応答の過程を長期的にモデリングするために利用される、実施形態６２に記載の方法。
実施形態７２
前記第１または第２のセットの１以上の対象の微生物または非微生物核酸組成物が、１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）、挿入および／または欠失（ＩＮＤＥＬ）、ゲノム増幅および再編成、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む、実施形態６２に記載の方法。
実施形態７３
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の非微生物核酸組成物が、無細胞腫瘍ＤＮＡ、無細胞腫瘍ＲＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＤＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＲＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＲＮＡ、無細胞腫瘍ＤＮＡのメチル化パターン、無細胞腫瘍ＲＮＡのメチル化パターン、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡのメチル化パターン、および／または循環腫瘍細胞由来ＲＮＡのメチル化パターン、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む、実施形態６２に記載の方法。
実施形態７４
受け取る工程が、性別、年齢、体重、ボディマス指数、食事因子、心血管機能、胃腸機能、免疫機能、肝機能、腎機能、アルブミン濃度、アルコール摂取、タバコまたはマリファナの使用、妊娠、授乳、運動、併存疾患、職業性被爆、心理状態、他の薬物あるいはいずれかの組合せを含む、前記第１のセットの１以上の対象の非ゲノムデータをさらに含む、実施形態６２に記載の方法。
実施形態７５
前記予測モデルが機械学習モデルである、実施形態６２に記載の方法。
実施形態７６
前記予測モデルが、正則化された機械学習モデルである、実施形態６２に記載の方法。
実施形態７７
前記予測モデルが、１つ以上の機械学習モデルの組合せである、実施形態６２に記載の方法。
実施形態７８
前記予測モデルが、前記第１または第２のセットの１以上の対象の、ノイズとして分類される１つ以上の微生物核酸組成物を同定かつ除去すると同時に、シグナルと称される他の前記１つ以上の微生物特徴を選択的に保持する、実施形態６２に記載の方法。
実施形態７９
前記第１または第２のセットの１以上の対象がヒト以外の哺乳動物である、実施形態６２に記載の方法。
実施形態８０
前記第１または第２のセットの１以上の対象がヒトである、実施形態６２に記載の方法。
実施形態８１
前記１つ以上の液体生検は、全血、血漿、血清、唾液、痰、尿、脳脊髄液、汗、涙、呼気凝縮液、糞便、またはそれらのいずれかの組合せを含む、実施形態６２に記載の方法。
実施形態８２
前記第１のセットの１以上の対象の前記少なくとも１つの治療結果と、前記１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列との間の相関性を決定する工程をさらに含む、実施形態６２に記載の方法。

本明細書に記載される実施例のそれぞれは、他の１つ以上の実施例と組合せる場合がある。さらに、１つ以上の実施例の１つ以上の構成要素を他の実施例と組合せる場合がある。

実施例１：無細胞微生物叢から良好な治療反応を呈する対象を決定するための予測モデルを生成する工程
卵巣がんを患う３３体の対象の血清無細胞ＲＮＡ（ｃｅｌｌｆｒｅｅＲＮＡ）（ｃｆＲＮＡ）配列決定データ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｅｎａ／ｂｒｏｗｓｅｒ／ｖｉｅｗ／ＰＲＪＮＡ５１７１５９？ｓｈｏｗ＝ｘｒｅｆｓ）を利用して、治療介入を行った場合にどの対象が良好な反応を示すか、または不良な結果となるかを予測できる予測モデルを生成した。モデル生成に先立ち、３３体の対象（２２体は治療的介入に対して良好な結果、１１体は治療的介入に対して不良な結果）のｃｆＲＮＡを配列決定し（約１００万対のリード／試料）、所与の対象に対する介入結果を標識した。次に、３３体の対象の配列決定されたリードをフィルタリングかつ処理し、その結果を図３Ａに示した。次に、３３体の対象のｃｆＲＮＡの配列決定データを、ヒトゲノムデータベース（例えば、ＧｅｎｏｍｅＲｅｆｅｒｅｎｃｅＣｏｎｓｏｒｔｉｕｍＨｕｍａｎＧＲＣｈ３８）に対してアラインメントおよびフィルタリングして、ヒト哺乳動物配列決定リードのすべてを除去し、試料あたり約２７００ヒットをもたらした。非哺乳類のｃｆＤＮＡ配列決定リードを、微生物参照ゲノムデータベース（例えば、ＷｅｂｏｆＬｉｆｅ（ＷＯＬ））に対するクエリ（ｑｕｅｒｙ）を介して分類学的に割り当て、最後に、分類学的に分類されたリードを、既知の汚染菌（ｃｏｎｔａｍｉｎａｎｔ）である非哺乳類の微生物、ウイルスなどのライブラリに対してフィルタリングし、除染された配列決定リードおよびその関連する存在量（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｂｕｎｄａｎｃｅｓ）をもたらした。次に、除染された配列決定リードを使用して、１つ以上の予測モデルを一つ抜き交差検証（ｌｅａｖｅｏｎｅｏｕｔｃｒｏｓｓ－ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）で訓練した。訓練済みの予測モデルは、治療的介入を受けた後の良好な結果の対象と不良な結果の対象を区別するにあたって、０．７１３の受信者操作特性曲線下面積（ａｒｅｃｅｉｖｅｒｏｐｅｒａｔｉｎｇｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃａｒｅａｕｎｄｅｒｔｈｅｃｕｒｖｅ）を提供した（図３Ｂ）。予測モデルの上位２０の特徴は、図３Ｃに見られるように、スフィンゴビウム（Ｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ハイドロカルボニファーガ（Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｉｐｈａｇａ）、アリシクリフィルス（Ａｌｉｃｙｃｌｉｐｈｉｌｕｓ）、スフィンゴバクテリウム（Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、アクロモバクタ（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ）、チオモナス（Ｔｈｉｏｍｏｎａｓ）、テルモエロバクタ（Ｔｈｅｒｍａｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、アノキシバチルス（Ａｎｏｘｙｂａｃｉｌｌｕｓ）、ダイエチア（Ｄｉｅｔｚｉａ）、オクロバクトラム（Ｏｃｈｒｏｂａｃｒｕｍ）、ポルフィロモナス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、チストレラ（Ｔｉｓｔｒｅｌｌａ）、ステノトロホモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、アシドボラックス（Ａｃｉｄｏｖｏｒａｘ）、キューティバクテリウム（Ｃｕｔｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、プロテイニフィラム（Ｐｒｏｔｅｉｎｉｐｈｉｌｕｍ）、アサノア（Ａｓａｎｏａ）、およびキシロフィルス（Ｘｙｌｏｐｈｉｌｕｓ）であると決定された。

実施例２：対象の微生物および非微生物核酸組成物を用いて予測モデルを生成する工程
１以上の対象の液体生検の微生物および非微生物核酸組成物の複合データセットを利用し、所与の１つ以上の治療化合物に対する対象の応答を決定するにあたって、予測モデルの予測精度を向上させた。１つ以上の治療用化合物で処置された対象の１つ以上の治療用微生物核酸組成物および非微生物核酸組成物を、１つ以上の液体生検試料から決定するが、液体生検構成要素の残りの部分から１つ以上の微生物核酸組成物および非微生物核酸組成物を単離し、配列決定するための従来のインビトロでの実験手順を用いる。代わりに、またはそれに加えて、対象の微生物および非微生物核酸組成物における１つ以上の配列に、本明細書の他の箇所に記載される１つ以上の予測モデルを訓練するために、データベースからアクセスする。１つ以上の予測モデルを、対象の微生物および非微生物の１つ以上の配列、１つ以上の治療剤に対する治療応答および／または安全性プロファイル、ならびに臨床メタデータの第１のセットを用いて訓練および試験する。１つ以上の予測モデルを、試験：検証データセットが少なくとも１０：９０、２０：８０、３０：７０、４０：６０、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、または９０：１０の試験－検証データセット比で訓練する。次いで、１つ以上の予測モデルを用いて、対象の１つ以上の微生物かつ非微生物核酸組成物および／または対象のメタデータを訓練済みの予測モデルに入力することによって、第２のセットの１以上の対象１つ以上の治療剤に対する治療応答の予測および／または安全性プロファイルを提供する。

Claims

予測モデルを生成するための方法であって、
（ａ）ｉ. 第１のセットの１以上の対象の１つ以上の液体生検であって、１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物を含む液体生検、ならびに
ｉｉ．治療処置を施された前記第１のセットの１以上の対象の少なくとも１つの治療結果を受け取る工程と、
（ｂ）前記第１のセットの１以上の対象の前記１つ以上の微生物および非微生物の核酸組成物における１つ以上の配列を決定する工程と、
（ｃ）前記第１のセットの１以上の対象の前記少なくとも１つの治療結果と、前記１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物の前記１つ以上の配列との相関性を決定する工程と、
（ｄ）前記相関性を備えた予測モデルを生成する工程であって、前記予測モデルは、第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物における１つ以上の配列の前記予測モデルへの入力に基づいて、前記治療処置が施される際に、前記第２のセットの１以上の対象の少なくとも１つの治療結果の予測を提供するよう構成され、前記第１のセットの１以上の対象は、前記第２のセットの１以上の対象とは異なる、工程と
を含む方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象の前記少なくとも１つの治療結果が、治療の有効性、治療不全、治療の安全性、治療の有害な副作用、またはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項１に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物が、無細胞（ｃｆ）核酸を含む、請求項１に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物が、微生物の無細胞微生物ＤＮＡ（ｃｆ－ｍｂＤＮＡ）、無細胞微生物ＲＮＡ（ｃｆ－ｍｂＲＮＡ）、またはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項１に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物が、ウイルス、細菌、古細菌、真菌の源、またはそれらのいずれかの組合せを起源とするものを含む、請求項１に記載の方法。
前記治療処置が、がんを処置する、請求項１に記載の方法。
前記予測モデルが、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、膀胱尿路上皮がん、低悪性度脳神経膠腫、浸潤性乳がん、子宮頸部扁平上皮がんおよび子宮頸部内腺がん、胆管がん、結腸腺がん、食道がん、多形膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、嫌色素性腎がん、腎臓腎明細胞がん、腎臓乳頭状腎細胞がん、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、リンパ球新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺がん、膵臓腺がん、褐色細胞腫および傍神経節腫、前立腺腺がん、直腸腺がん、肉腫、皮膚黒色腫、胃腺がん、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、子宮がん肉腫、子宮体部子宮内膜がん、またはぶどう膜黒色腫、あるいはそれらの組合せを処置された対象の治療の結果を分析するために使用される、請求項１に記載の方法。
前記予測モデルが人工知能機械学習モデルを含み、前記人工知能機械学習モデルが、前記第１のセットの１以上の対象の前記１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列と、前記第１のセットの１以上の対象の前記１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列と前記少なくとも１つの治療結果との前記相関性とを用いて訓練される、請求項１に記載の方法。
前記第２のセットの１以上の対象の前記治療結果が、治療的介入の前に、治療臨床試験対象を応答群、非応答群、非有害群、および有害群にトリアージ方式で順序付けるために使用される、請求項１に記載の方法。
前記予測モデルが遡及的に使用される、請求項１に記載の方法。
前記第２のセットの１以上の対象の、前記予測モデルの前記少なくとも１つの治療結果が、１つ以上のがんの治療に対する応答の過程を長期的にモデリングするために利用される、請求項１に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物または非微生物核酸組成物が、１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）、挿入および／または欠失（ＩＮＤＥＬ）、ゲノム増幅および再編成、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項１に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の非微生物核酸組成物が、無細胞腫瘍ＤＮＡ、無細胞腫瘍ＲＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＤＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＲＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＲＮＡ、無細胞腫瘍ＤＮＡのメチル化パターン、無細胞腫瘍ＲＮＡのメチル化パターン、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡのメチル化パターン、および／または循環腫瘍細胞由来ＲＮＡのメチル化パターン、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項１に記載の方法。
受け取る工程が、性別、年齢、体重、ボディマス指数、食事因子、心血管機能、胃腸機能、免疫機能、肝機能、腎機能、アルブミン濃度、アルコール摂取、タバコまたはマリファナの使用、妊娠、授乳、運動、併存疾患、職業性被爆、心理状態、他の薬物、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む、前記第１のセットの１以上の対象の非ゲノムデータをさらに含む、請求項１に記載の方法。
前記予測モデルが機械学習モデルである、請求項１に記載の方法。
前記予測モデルが、正則化された機械学習モデルである、請求項１に記載の方法。
前記予測モデルが、１つ以上の機械学習モデルの組合せである、請求項１に記載の方法。
前記予測モデルが、第１または第２の１以上の対象の、ノイズとして分類される１つ以上の微生物または非微生物核酸組成物を同定かつ除去すると同時に、シグナルと称される他の前記１つ以上の微生物または非微生物特徴を選択的に保持する、請求項１に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象がヒト以外の哺乳動物である、請求項１に記載に方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
前記液体生検が、全血、血漿、血清、唾液、痰、尿、脳脊髄液、汗、涙、呼気凝縮液、糞便、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項１に記載の方法。
１以上の対象の治療処置の予測を生成するための方法であって、
（ｅ）第１のセットの１以上の対象の１つ以上の生体試料を提供する工程であって、前記第１のセットの１以上の対象は、治療処置が施された場合の治療処置の結果を含む、工程と、
（ｆ）前記第１のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物を配列決定する工程であって、それにより１つ以上の配列を生成する、工程と、
（ｇ）前記第１のセットの１以上の対象の微生物および非微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列、および前記治療処置の結果を用いて予測モデルを訓練する工程であって、それにより訓練済みの予測モデルを作製する、工程と、
（ｈ）第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物における１つ以上の配列、臨床メタデータ、および施される前記治療処置を前記予測モデルに入力することによって、前記第２のセットの１以上の対象の治療処置の予測を生成する工程と
を含む方法。
前記治療処置が、がんを処置する、請求項２２に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物が、無細胞（ｃｆ）核酸を含む、請求項２２に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物が、微生物の無細胞微生物ＤＮＡ（ｃｆ－ｍｂＤＮＡ）、無細胞微生物ＲＮＡ（ｃｆ－ｍｂＲＮＡ）、またはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項２２に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物が、ウイルス、細菌、古細菌、真菌の源、またはそれらのいずれかの組合せを起源とする、請求項２２に記載の方法。
前記治療処置の予測が、治療的介入の前に、治療臨床試験対象を応答群、非応答群、非有害群、および有害群にトリアージ方式で順序付けるために使用される、請求項２２に記載の方法。
前記訓練済みモデルが遡及的に使用される、請求項２２に記載の方法。
前記訓練済みモデルが、１つ以上のがんの治療に対する応答の過程を長期的にモデリングするために利用される、請求項２２に記載の方法。
前記予測モデルが、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、膀胱尿路上皮がん、低悪性度脳神経膠腫、浸潤性乳がん、子宮頸部扁平上皮がんおよび子宮頸部内腺がん、胆管がん、結腸腺がん、食道がん、多形膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、嫌色素性腎がん、腎臓腎明細胞がん、腎臓乳頭状腎細胞がん、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、リンパ球新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺がん、膵臓腺がん、褐色細胞腫および傍神経節腫、前立腺腺がん、直腸腺がん、肉腫、皮膚黒色腫、胃腺がん、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、子宮がん肉腫、子宮体部子宮内膜がん、またはぶどう膜黒色腫、あるいはそれらの組合せの処置を受けた１以上の対象の前記治療処置の予測を分析するために使用される、請求項２２に記載の方法。
前記予測モデルが機械学習モデルを含む、請求項２２に記載の方法。
前記機械学習モデルが、正則化された機械学習モデルである、請求項３１に記載の方法。
前記機械学習モデルが、１つ以上の機械学習モデルの組合せである、請求項３１に記載の方法。
前記予測モデルは、前記第１または第２の１以上の対象の、ノイズとして分類される１つ以上の微生物または非微生物核酸組成物を同定かつ除去すると同時に、シグナルと称される他の前記１つ以上の微生物または非微生物特徴を選択的に保持する、請求項２２に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象がヒト以外の哺乳動物である、請求項２２に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象がヒトである、請求項２２に記載の方法。
前記１つ以上の生体試料が液体生検である、請求項２２に記載の方法。
前記１つ以上の生体試料が、全血、血漿、血清、唾液、痰、尿、脳脊髄液、汗、涙、呼気凝縮液、糞便、またはそれらのいずれかの組合せである、請求項２２に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象の処置結果が、有効性、不全、安全性、有害な副作用、またはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項２２に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の生体試料の、前記第１または第２のセットの１以上の対象の微生物および非微生物核酸組成物を濃縮する工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
予測モデルを生成する方法であって、
（ｄ）ｉ．１つ以上の微生物核酸組成物を含む、１以上の対象の１つ以上の液体生検、および
ｉｉ．臨床試験において処置を受けている前記１以上の対象の少なくとも１つの治療結果を受け取る工程と、
（ｅ）前記１以上の対象の前記１つ以上の微生物核酸組成物における１つ以上の配列を解析する工程と、
（ｆ）前記１つ以上の微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列、および前記１以上の対象の前記少なくとも１つの治療結果を用いて予測モデルを生成する工程と
を含む方法。
前記少なくとも１つの治療結果が、治療の有効性、治療不全、治療の安全性、治療の有害な副作用、またはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項４１に記載の方法。
前記１つ以上の微生物核酸組成物が、無細胞（ｃｆ）核酸を含む、請求項４１に記載の方法。
前記１つ以上の微生物核酸組成物が、微生物の無細胞微生物ＤＮＡ（ｃｆ－ｍｂＤＮＡ）、無細胞微生物ＲＮＡ（ｃｆ－ｍｂＲＮＡ）、またはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項４１に記載の方法。
前記１つ以上の微生物核酸組成物が、ウイルス、細菌、古細菌、真菌の源、またはそれらのいずれかの組合せを起源とするものを含む、請求項４１に記載の方法。
前記処置が、がんを処置する、請求項４１に記載に方法。
前記予測モデルが、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、膀胱尿路上皮がん、低悪性度脳神経膠腫、浸潤性乳がん、子宮頸部扁平上皮がんおよび子宮頸部内腺がん、胆管がん、結腸腺がん、食道がん、多形膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、嫌色素性腎がん、腎臓腎明細胞がん、腎臓乳頭状腎細胞がん、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、リンパ球新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺がん、膵臓腺がん、褐色細胞腫および傍神経節腫、前立腺腺がん、直腸腺がん、肉腫、皮膚黒色腫、胃腺がん、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、子宮がん肉腫、子宮体部子宮内膜がん、またはぶどう膜黒色腫、あるいはそれらの組合せを処置された対象の治療の結果を分析するよう構成される、請求項４１に記載の方法。
前記予測モデルが、治療的介入の前に、治療臨床試験対象を応答群、非応答群、非有害群、および有害群にトリアージ方式で順序付けるよう構成される、請求項４１に記載の方法。
前記予測モデルが遡及的に使用される、請求項４１に記載の方法。
前記予測モデルが、第２のセットの対象の１つ以上の微生物核酸組成物における１つ以上の配列に応答して、少なくとも１つの治療結果の予測を提供して、１つ以上のがんの前記処置に対する応答の経過を長期的にモデリングするよう構成される、請求項４１に記載の方法。
前記１つ以上の液体生検が非微生物核酸組成物をさらに含み、前記１つ以上の微生物核酸組成物または非微生物核酸組成物が、１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）、挿入および／または欠失（ＩＮＤＥＬＳ）、ゲノム増幅および再編成、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項４１に記載の方法。
前記１つ以上の非微生物核酸組成物が、無細胞腫瘍ＤＮＡ、無細胞腫瘍ＲＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＤＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＲＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＲＮＡ、無細胞腫瘍ＤＮＡのメチル化パターン、無細胞腫瘍ＲＮＡのメチル化パターン、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡのメチル化パターン、および／または循環腫瘍細胞由来ＲＮＡのメチル化パターン、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項５１に記載の方法。
受け取る工程が、性別、年齢、体重、ボディマス指数、食事因子、心血管機能、胃腸機能、免疫機能、肝機能、腎機能、アルブミン濃度、アルコール摂取、タバコまたはマリファナの使用、妊娠、授乳、運動、併存疾患、職業性被爆、心理状態、他の薬物あるいはそれらのいずれかの組合せを含む、前記１以上の対象の非ゲノムデータをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
前記予測モデルが機械学習モデルである、請求項４１に記載の方法。
前記予測モデルが、正則化された機械学習モデルである、請求項４１に記載の方法。
前記予測モデルが、１つ以上の機械学習モデルの組合せである、請求項４１に記載の方法。
前記予測モデルが、前記１以上の対象の、ノイズとして分類される１つ以上の微生物核酸組成物を同定かつ除去すると同時に、シグナルと称される他の前記１つ以上の微生物特徴を選択的に保持する、請求項４１に記載の方法。
前記１以上の対象がヒト以外の哺乳動物である、請求項４１に記載の方法。
前記１以上の対象がヒトである、請求項４１に記載の方法。
前記１つ以上の液体生検が、全血、血漿、血清、唾液、痰、尿、脳脊髄液、汗、涙、呼気凝縮液、糞便、またはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項４１に記載の方法。
前記１以上の対象の前記少なくとも１つの治療結果と、前記１つ以上の微生物または非微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列との相関性を決定することをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
予測モデルを利用して１以上の対象に対する治療処置の予測を提供するためのコンピュータ実装方法であって、前記方法は、
（ｄ）１つ以上の非微生物および微生物核酸組成物の遺伝子配列を含む第１のセットの１以上の対象の液体生検、および処置にさらされた場合の前記第１のセットの１以上の対象の対応する少なくとも１つの治療結果を受け取る工程と、
（ｅ）前記第１のセットの１以上の対象の前記遺伝子配列および前記対応する治療応答を用いて予測モデルを訓練する工程であって、それにより訓練済みの予測モデルを生成する、工程と、
（ｆ）第２のセットの１以上の対象の微生物および非微生物核酸配列、および対応する施されることとなる処置が入力された場合に、前記訓練済みの予測モデルを使用して治療処置の予測を出力する工程と
を含む方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象の少なくとも１つの治療結果が、治療の有効性、治療不全、治療の安全性、治療の有害な副作用、またはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項６２に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物が、無細胞（ｃｆ）核酸を含む、請求項６２に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物が、微生物の無細胞微生物ＤＮＡ（ｃｆ－ｍｂＤＮＡ）、無細胞微生物ＲＮＡ（ｃｆ－ｍｂＲＮＡ）、またはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項６２に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の微生物核酸組成物が、ウイルス、細菌、古細菌、真菌の源、またはそれらのいずれかの組合せを起源とするものを含む、請求項６２に記載の方法。
前記処置が、がんを処置する、請求項６２に記載の方法。
前記予測モデルが、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、膀胱尿路上皮がん、低悪性度脳神経膠腫、浸潤性乳がん、子宮頸部扁平上皮がんおよび子宮頸部内腺がん、胆管がん、結腸腺がん、食道がん、多形膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、嫌色素性腎がん、腎臓腎明細胞がん、腎臓乳頭状腎細胞がん、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、リンパ球新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺がん、膵臓腺がん、褐色細胞腫および傍神経節腫、前立腺腺がん、直腸腺がん、肉腫、皮膚黒色腫、胃腺がん、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、子宮がん肉腫、子宮体部子宮内膜がん、またはぶどう膜黒色腫、あるいはそれらの組合せを処置された対象の治療の結果を分析するよう構成される、請求項６２に記載の方法。
前記予測モデルが、治療的介入の前に、治療臨床試験対象を応答群、非応答群、非有害群、および有害群にトリアージ方式で順序付けるよう構成される、請求項６２に記載の方法。
前記予測モデルは遡及的に使用される、請求項６２に記載の方法。
第２のセットの１以上の対象の前記予測モデルによる前記少なくとも１つの治療結果が、１つ以上のがんの治療に対する応答の過程を長期的にモデリングするために利用される、請求項６２に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象の微生物または非微生物核酸組成物が、１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）、挿入および／または欠失（ＩＮＤＥＬ）、ゲノム増幅および再編成、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項６２に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象の１つ以上の非微生物核酸組成物が、無細胞腫瘍ＤＮＡ、無細胞腫瘍ＲＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＤＮＡ、エクソソーム由来腫瘍ＲＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡ、循環腫瘍細胞由来ＲＮＡ、無細胞腫瘍ＤＮＡのメチル化パターン、無細胞腫瘍ＲＮＡのメチル化パターン、循環腫瘍細胞由来ＤＮＡのメチル化パターン、および／または循環腫瘍細胞由来ＲＮＡのメチル化パターン、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項６２に記載の方法。
受け取る工程が、性別、年齢、体重、ボディマス指数、食事因子、心血管機能、胃腸機能、免疫機能、肝機能、腎機能、アルブミン濃度、アルコール摂取、タバコまたはマリファナの使用、妊娠、授乳、運動、併存疾患、職業性被爆、心理状態、他の薬物あるいはそれらのいずれかの組合せを含む、前記第１のセットの１以上の対象の非ゲノムデータをさらに含む、請求項６２に記載の方法。
前記予測モデルが機械学習モデルである、請求項６２に記載の方法。
前記予測モデルが、正則化された機械学習モデルである、請求項６２に記載の方法。
前記予測モデルが、１つ以上の機械学習モデルの組合せである、請求項６２に記載の方法。
前記予測モデルが、前記第１または第２のセットの１以上の対象の、ノイズとして分類される１つ以上の微生物核酸組成物を同定かつ除去すると同時に、シグナルと称される他の前記１つ以上の微生物特徴を選択的に保持する、請求項６２に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象がヒト以外の哺乳動物である、請求項６２に記載の方法。
前記第１または第２のセットの１以上の対象がヒトである、請求項６２に記載の方法。
前記１つ以上の液体生検は、全血、血漿、血清、唾液、痰、尿、脳脊髄液、汗、涙、呼気凝縮液、糞便、またはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項６２に記載の方法。
前記第１のセットの１以上の対象の前記少なくとも１つの治療結果と、前記１つ以上の微生物および非微生物核酸組成物における前記１つ以上の配列との間の相関性を決定する工程をさらに含む、請求項６２に記載の方法。