JP2023547981A - 神経刺激デバイスの留置を最適化するための方法およびシステム - Google Patents

Abstract

対象上に神経刺激デバイスをポジショニングするための方法およびデバイスを提供する。諸局面は、対象の解剖学的標的上に刺激デバイスをポジショニングする方法であって、対象の解剖学的標的上の第一の標的位置を指し示すアライメントガイドを、対象上の解剖学的標的に関連した少なくとも第一のアライメント点の近傍にポジショニングする段階；および、刺激デバイスを第一の標的位置にポジショニングする段階を含む方法に関する。TIFF2023547981000007.tif49170

Description

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関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年9月18日に提出された米国特許仮出願第63/080,136号の恩典を主張する。

背景
医療用途向けウェアラブルデバイスの分野は急速に拡大している^1-3。これらウェアラブルデバイスは典型的に、エネルギーのバーストを送達することによって、関心対象となる特定の解剖学的ポイントでの生物学的活性を変調させる。ウェアラブルデバイスはまた、生体信号の記録にも使用できる。しかし、現在利用可能なウェアラブルデバイスは典型的に、何らのガイダンスまたはフィードバックも伴うことなくユーザーによって身体上に留置される。ウェアラブルデバイスの正確な留置がなければ、エネルギー送達または生体信号の記録を最適に行う能力が限定される。

これらデバイスの多くは、関心対象となる特定の解剖学的ポイントの近傍にデバイスを正確に留置することで最適に機能し、または、そうしなければ機能しない^4-6。身体上または身体内の、関心対象となる解剖学的ポイントは、デバイスが生物学的活性の読み取りまたは変調（例えば末梢神経刺激または筋電図記録）のいずれかを行うための標的であることが多い^{7, 8}。例えば、皮膚の下に位置する神経、筋群、血管、または臓器の活性を操作することを可能にするさまざまな技法が存在し、その操作は、これら標的に、またはこれら標的に影響する系に、皮膚を通して（例えば電気、超音波、振動などの）エネルギーのバーストを送達することによって行われる^9-12。送達されるこのエネルギーのパラメーター（例えば周波数、振幅、デューティサイクルなど）におけるバリエーションは、ユニークな効果を推進できることが示されており、これらデバイスの使用をバイオエレクトロニクス医療またはパフォーマンス増強といった用途向けに拡張できる大きな潜在可能性が示唆されている^13-15。このエネルギーは、電気刺激デバイスのポジションにのみ基づいて標的化されることが多い。さらに、皮膚電気活動、電磁場または電磁ポテンシャル、聴覚信号、および身体の変形など、生体信号を記録するさまざまなウェアラブルデバイスが存在する^{3, 16-18}。記録している信号の発生源に対するこれらデバイスのポジショニングは、多くの場合、デバイスの性能に影響を及ぼしうる¹⁹。

本発明者らは、特定の神経を活性化させるために標的化された様式でエネルギーを送達するバイオエレクトロニクスデバイスを開発した。この技術は、標的位置上への正確な留置を確実にする方法およびシステムの恩恵を受ける可能性がある。具体的には、前脳へのノルエピネフリン（NE）の唯一の供給源である青斑核（LC）が、体性感覚経路の初期段階において神経符号化の行動状態関連の（behavioral-state-relevant）変調を提供することが、近年の研究で示されている²⁰。具体的には、LC活性化が、視床内回路動態のノルエピネフリン調節によって視床の特徴選択性を増強することが見いだされた。感覚処理の変調には多数のトランスレーショナル応用がある；しかし、LCは深部にある脳幹の核であり、現在利用可能な技術では直接的かつ非侵襲的な活性化が行えない^21-23。しかし、末梢神経刺激技法は、侵襲性が最小でかつ副作用が低減された状態で下流の神経変調系を容易に活性化できることによって、治療のための経路を提供する²⁴。これまでの研究では迷走神経刺激（VNS）がLCを活性化させることが示されている²⁵。さらに、VNSは、ヒトのてんかんおよび耳鳴の治療における使用がFDA（米国食品医薬品局）によって承認されており、かつ、うつ、自閉症、脳卒中誘発性の損傷、およびPTSD（心的外傷後ストレス障害）など、幅広い神経学的障害の治療としても提唱されている^26-32。最近では、非侵襲的な経皮VNSを可能にする技法が開発され、商業的に実施されている^33-36。VNSは、青斑核-ノルエピネフリン（LC-NE）系を含む神経変調ネットワークを活性化させることが示されている^{25, 37}。

これまでの研究は、おそらくは神経変調経路の活性化を通じて、脳回路の神経可塑性を促進するためにVNSを用いることに焦点を当てている³⁸。VNS誘発性の神経可塑性に推進されたこれらの変化は、長い時間スケールにわたって存続する可能性がある³⁹。

青斑核（LC）活性化は後内側腹側核（VPm）における特徴選択性を向上させて、視床の中継ニューロンによって皮質まで伝達される感覚刺激関連の情報を効果的に増大させ、その結果として感覚刺激の詳細の知覚を向上させる²⁰。迷走神経刺激（VNS）はLC活動を増大させるために用いることができる²⁵。VNSは、てんかん、うつ、脳卒中、および耳鳴などの神経学的障害を治療するための治療法として研究されている。LC活性化は瞳孔径と相関付けられている⁴⁰。

感覚情報は、脳に入ると、神経信号として符号化される。符号化された感覚情報は次に、知覚の前に複数の脳領域を通って処理される。この感覚情報の処理は不完全で、ノイズをもたらし、そのノイズは、結果として生じる知覚の正確性を損なう。したがって、知覚の鋭敏さは感覚処理の質に依存する。

触覚刺激、聴覚刺激、および視覚刺激の詳細の正確な知覚は、タスクを正しく安全に行うために有用である。感覚情報は、神経活動として符号化されたら、知覚が生じる前に複数の脳領域（すなわち視床、皮質）を通って処理される。したがって、知覚の鋭敏さは、忠実度が高く正確な、脳による感覚刺激の処理（すなわち感覚処理）に依存する。知覚の正確性は、職務を完遂し、スポーツで競い、または趣味を楽しむうえでも、個人の能力に大きな影響を及ぼす。残念ながら感覚消失は非常に多く生じる。例えば、1つの研究では、57歳を超える成人の94パーセントが少なくとも1つの感覚モダリティに欠損を有することが見いだされた⁴¹。これは、米国内でおよそ6400万人が何らかの形態の加齢性の感覚消失をきたしていることを示唆する。高齢者人口の増加に伴って、加齢性の感覚消失をきたす人口は増大すると考えられ、それは、感覚障害がある人に充分に対応できる設計でない現在の諸施設にストレスをかけている⁴²。しかし、感覚消失のリスクがあるのは高齢者だけではない。加齢に加えて、外傷性脳損傷（TBI）およびさまざまな神経学的障害もまた、感覚の鋭敏さを低下させる可能性がある^43-45。さらに、正常に正確な知覚がある個人でさえも、時に感覚障害をきたすことがある。これは、疲労および不注意など、通常は健常な感覚がある人の感覚の鋭敏さを低下させる、一般的に生じる複数の要因が存在するからである^{46, 47}。

我々が感覚に頼っているゆえに、感覚消失は生活の質を大きく損なう性質がある。感覚消失は孤立につながることが周知であり、心の健康に対して壊滅的な影響を有しうる⁴⁸。高齢者における感覚障害は、自立して生活する能力を損なう可能性があるので、特にダメージにつながる。例えば、接触の感覚が損なわれると、シャツのボタンを留めること⁴⁹、または、個人の衛生面のタスクを完了するために必要な物体を握ることの困難さにつながることが多い。視覚および聴覚の低下は、コミュニケーションの断絶をもたらし⁴²、重要な支持的関係にストレスをかける。感覚消失による複合的な影響は、うつ、不安、および社会生活からの引きこもりをもたらすことが多い。さらに、感覚消失は、生命にかかわる帰結になりうる、転倒などの事故のリスク増大と関連付けられている⁵⁰。疲労または不注意によって生じうる、他の点では健康な人における一時的な感覚障害であっても^{46, 47}、重大な悪影響を引き起こす可能性がある。例えば、感覚の鋭敏さの低下から生じる感覚の誤認は、軍人または重機を操作する作業者にとって、コストのかかる人的エラーをもたらす可能性がある。さらに、ピークパフォーマンスが鍵であるスポーツまたはeスポーツで競う人にとって、不正確な知覚は、正しくない決定および失敗を引き起こす可能性がある。

現在、感覚処理を向上させるための利用可能な方法は不足しているうえ、既存の方法には多数の欠点がある。興奮剤は感覚処理を向上させるが、心臓ダメージ⁵¹、不眠、不安、および嗜癖を引き起こす^{52, 53}。さまざまな向知性薬ブランドは、自社のサプリメントが脳機能を向上させるという未立証の主張を行うことが多い。しかし、向知性薬の大部分は効果がなく、時に適切な試験が行われていないゆえに危険である⁵⁴。例えば、1つの研究グループが見いだしたところによれば、ある化合物が認知機能を向上させるかもしれないと示唆する最低限の前臨床研究を彼らが発表した後に、ある向知性薬の会社が、長期毒性の試験もなくその化合物のマーケティングを開始した⁵⁵。臨床試験が行われてない研究グレードの化合物を消費することによって、自身の健康を潜在的に危険にさらしても構わないという消費者の気持ちは、感覚能力を向上できる技術に対する満たされていないニーズを強く表している。さらに、興奮剤および向知性薬はいずれも経口服用されるので、その効果は発現に遅延（摂取から30～60分後）があり、また、望ましくても取り消すことができない。これらの知見を併せると、嗜癖、心臓ダメージ、または不眠のリスクを伴わずにオンデマンドで感覚処理を向上できるバイオエレクトロニクス技術に対する、未対処の臨床ニーズが存在することが明らかである。

必要とされているのは、例えば感覚知覚を増強する、および神経学的障害の感覚コンポーネントを治療するなどのために、感覚情報の送達と知覚とを向上させるデバイスを留置およびポジショニングする方法である。

いくつかの場合において、対象の解剖学的標的上に刺激デバイスをポジショニングする第一の方法が提供される。第一の方法は、対象の解剖学的標的上の第一の標的位置を指し示すアライメントガイドを、対象上の解剖学的標的に関連した少なくとも第一のアライメント点の近傍にポジショニングする段階；および、刺激デバイスを第一の標的位置にポジショニングする段階を含む。

いくつかの場合において、対象の解剖学的標的上に刺激デバイスをポジショニングする第二の方法が提供される。第二の方法は、標的位置についての標的位置スキャンを得るために、対象の身体上の解剖学的標的を撮像デバイスでスキャンする段階；標的位置スキャンを解剖学的標的の1つまたは複数の既知のスキャンと比較する段階；標的位置スキャンと前記1つまたは複数の既知のスキャンとの比較に基づいて解剖学的標的についてのアライメントガイドを生成する段階；このアライメントガイドを第一のアライメント点にポジショニングする段階であって、アライメントガイドが解剖学的標的上の第一の標的位置を指し示す、段階；および、刺激デバイスを第一の標的位置にポジショニングする段階を含む。

いくつかの場合において、対象の解剖学的標的上に刺激デバイスをポジショニングする第三の方法が提供される。第三の方法は、標的位置スキャンを得るために、対象の身体上の解剖学的標的を撮像デバイスでスキャンする段階；標的位置スキャンに基づいて解剖学的標的についてのアライメントガイドを生成する段階；このアライメントガイドを少なくとも第一のアライメント点の近傍にポジショニングする段階であって、アライメントガイドが対象の解剖学的標的上の第一の標的位置を指し示す、段階；および、刺激デバイスを第一の標的位置にポジショニングする段階を含む。

いくつかの場合において、対象の解剖学的標的に刺激を印加する第四の方法が提供される。第四の方法は、対象の解剖学的標的上の第一の標的位置を指し示すアライメントガイドを、対象の解剖学的標的に関連した少なくとも第一のアライメント点の近傍にポジショニングする段階；刺激デバイスを第一の標的位置にポジショニングする段階；および、第一の標的位置以外の位置に刺激デバイスで刺激を印加する段階を含む。

本明細書に説明する諸局面において、対象の身体上の解剖学的標的に刺激を印加するためのシステムであって、アライメントガイドが第一のアライメント点にポジショニングされた時に、解剖学的標的にある第一の標的位置を指し示すアライメントガイドと、第一の標的位置にて刺激を印加するための刺激デバイスとを含む、前記システムが提供される。

対象の標的位置に刺激デバイスをポジショニングする例示的な方法を図示する。 対象の解剖学的標的のスキャンを用いて対象の標的位置に刺激デバイスをポジショニングする例示的な方法を図示する。 電極グリッドを含む例示的なアライメントガイド、および、刺激デバイスの使用を対象上の標的位置にガイドするための瞳孔散大と電極刺激との使用を図示する。

詳細な説明
身体上のさまざまな特定位置から読み取りまたは記録するウェアラブルデバイスの、急成長している分野が存在するが、これらデバイスのエンドユーザーの大多数は正式な医学教育を受けていない可能性が高いと考えられ、そうしたエンドユーザーによる精密、反復可能、迅速、かつ正確な留置を提供する方法およびシステムに対するニーズが存在する。関心対象となる解剖学的な目印またはポジションに対してデバイスを留置およびポジショニングするための、そうした方法およびシステムは、トレーニングを受けていないこれらウェアラブルデバイスのエンドユーザーによって使用されうる。

デバイスの具体的使用において、デバイスが、解剖学的標的の近くに、解剖学的標的からいくらか中間的なポジションに、または解剖学的標的から遠く離れて、ポジショニングされるべきかが指示される可能性がある。解剖学的標的には、例えば神経、筋肉、臓器、血管、および他のユニークな解剖学的構造が含まれる。正確な留置を確実にするこの方法から恩恵を受ける可能性がある技術の一例は、刺激デバイスの使用を通じた迷走神経刺激（VNS）である。

刺激デバイスの適切なポジショニングは、測定される応答（例えば、脳の状態（例えば注意力、覚醒、気分など）、身体の状態（疲労、労作など）、安寧（血圧、免疫系の状態、水分補給状態）、および感情（怒り、欲求、嫌悪など）といったことについて情報を与える生物学的指標）の、より正確な収集を可能にする。いくつかの用途において、刺激デバイスは代替的に、エネルギー送達が生理学的状態に損傷または副作用を引き起こす可能性があるか、または、標的となる記録信号を妨げもしくはこれに干渉する信号が存在する、身体上の他の解剖学的標的から、充分遠くに離してポジショニングされることが必要となる可能性がある⁵⁶。さらに、1つまたは複数の標的上に、複数の位置の記録および／または刺激を行うためのデバイスを有することが有益である可能性もある。

関心対象となる解剖学的ポイントに対する正確なポジショニングを伴って、ユーザーの身体上にウェアラブルデバイスをポジショニングする方法は、刺激デバイスの機能を向上させる可能性がある。例えば、刺激デバイスの留置が最初に較正されたら、エンドユーザー（すなわち対象または患者）は、正確にかつ信頼性をもって刺激デバイスの使用を続けることができる。エンドユーザーの大多数は医学のトレーニングを受けていないので、刺激デバイスを最適にポジショニングするための方法およびシステムは、患者にとってより良好なアウトカムをもたらしうる。

解剖学的標的（例えば迷走神経または他の末梢神経）上に刺激デバイスを留置する方法およびシステムが提供される。そうした方法は、他の用途のために概して末梢神経の位置を突き止めるために用いることができる。

いくつかの場合において、接着電極パッチの周りに厚紙または紙のガイドが提供されてもよい。縁部の周りの余分な材料は、末梢神経（例えば迷走神経）とアライメントさせるためにユーザーがガイドの各ポイントを自身の頚部／下顎の輪郭の各局面とアライメントさせることができるように、形状決定されてもよい。これらのポイントが揃ったら、接着電極パッチを最適にポジショニングすることができ、そして、例えば圧力を印加するなどによって接着部分をその位置に接着できる。ガイドは、それ自体とパッチとの間に孔のあいた縁部を有してもよく、それは、正しく留置された接着パッチだけを残して、余分な接着部分を除去することを可能にする。

この局面において、例えば全体的な位置の写真を撮り、個々の患者用に寸法を生成できるシステムにその写真を提供するなどによって、接着ガイドが個々の患者用に構成されてもよい。

いくつかの場合において、神経の位置を突き止めて、神経刺激デバイスを留置するための最適な位置の上に小さなタトゥーまたは不可視マーカー（すなわちアライメントマーカー）を置くために、患者の頚部に撮像（例えば写真、MRI、CAT、PET、または他の好適な撮像法）が行われてもよい。代替的に、末梢神経上の最適な位置を突き止めるために撮像が用いられてもよく、そして、最適な留置位置を示す参照用写真が医療従事者または患者に提供されてもよい。いくつかの場合において、アライメントマーカーは、目視検査または撮像に基づいて、医療従事者によってガイドとして追加されてもよい。次に患者が、刺激デバイスを留置するためのガイドとしてそのアライメントマーカーを使用してもよい。

別の局面において、電話またはコンピューター用のアプリケーションが、撮像デバイスを用いてユーザーの身体（例えば顔または頚部）をスキャンし、そして次に、拡張現実（AR）の線図または漫画をオーバーレイして身体部分（例えば頚部）上に神経位置をレンダリングしてもよい。迷走神経などの神経の位置のモデルを、その神経上の外部身体構造に基づいて生成するために、ヒト対象の三次元撮像データセット（例えばMRI）が用いられてもよい。例えば、迷走神経の位置を予測するために、撮像によって頚部または他の顔面構造もしくは肩構造の測定結果がモデルにフィードされてもよく、次にそのモデルから、特定の目印に対する迷走神経の位置として最も可能性が高い位置が決定される。次にこのモデルが、オーバーレイされたAR線図を各ユーザーに合わせるために用いられてもよく、それは正確性を増大させる。

多くの神経は血管の隣に位置する。例えば、迷走神経は頚動脈と同じ鞘内を走行しており、そして頚動脈は皮膚上で（例えばEKGまたは皮膚の変形によって）測定できるリズミカルな信号を発する。本明細書に説明するデバイスおよびシステムは、血管（例えば、マイクロフォン、フラットな電極、または体表上に留置される他のデバイスもしくはセンサーによって測定される、最も音が大きいリズミカルな信号を有する血管）を通る血液のポンピングによって生じる信号の測定を通じて、頚動脈上または他の標的血管上の位置に最も近いポイントを突き止めてもよい。

迷走神経の位置は頚部内の特定の筋肉に対してよく定義されている。これら筋肉の位置を同定し、そして次に迷走神経のポジションを三角法で測定するために、EMG活動が用いられてもよい。ユーザーは、EMG測定を容易にするためのキャリブレーション過程の間に、頭部を特定の動きで（例えば左を見る、上を見る、など）動かすように指示されてもよい。

電極のグリッドを含有するオーバーサイズの電極パッチが用いられてもよい。この例示的なグリッド電極デバイスは、異なる電極ペア（すなわち異なる位置）をまたいで試験刺激を印加できる。この局面において、ユーザーは、刺激印加用の一般的な位置においてグリッド電極デバイスを自身の頚部に留置できる。電極またはパッチ内の他のセンサーによって提供されるフィードバックが、可能性として上述の方法のうち1つを用いて、末梢神経（例えば迷走神経）の位置を突き止めるために用いられてもよく、そして、グリッド内のどの電極がそれに最も近く位置しているかが同定されてもよい。

代替的に、グリッド電極デバイス内で刺激に最適な電極（すなわち神経に最も近い電極）を同定する段階は、刺激に応答した閉ループフィードバックを用いて行われてもよい。パッチ内に複数の電極を備えたシステムが、非侵襲のさまざまな指標によって誘導された神経変調を測定しながら、異なる電極ペアをまたいだ刺激を試験して、どの電極ペアが最も強い神経変調を誘導するかを測ってもよい。例えば、電極ペアのさまざまな組み合わせをインテリジェントに試験し、各ペアについて刺激に対する応答を測定し、そして次に、最も強い応答を生じるグリッド内のペアを決定するために、神経刺激デバイスの始動時にキャリブレーションシーケンスが用いられてもよい。

刺激に応答して測定されうるフィードバックをパラメーターまたは位置とともに提供する、標的神経回路の活動の指標には、瞳孔の拡大／収縮、EEG応答（例えば同期の変化もしくはパワーバンドの比率の変化）、EKGのレートもしくはばらつき、呼吸の回数もしくはばらつき、発汗、EMG信号、知覚／認知／記憶検査の成績、または血圧の変化が含まれるが、それに限定されるわけではない。

対象の身体の末梢神経上の少なくとも第一の位置に近接して神経刺激デバイスをアライメントすることによって対象の身体上に神経刺激デバイスをポジショニングする方法が提供される。デバイスが留置されたら対象に末梢神経刺激が印加されてもよい。いくつかの場合において、末梢神経は迷走神経である。

いくつかの場合において、神経刺激デバイスのアライメントは、幾何学式ガイド、撮像デバイス、聴覚式デバイス、電気信号検出デバイス、および電極グリッドからなる群より選択されるアライメントデバイスを用いて行われる。

いくつかの場合において、アライメントデバイスは、測定される応答（例えば、EKG（心電図）、EMG（筋電図）、EEG（脳波記録法）、瞳孔散大、知覚活動、課題処理能力、呼吸、発汗、および血圧）を検出する。

いくつかの場合において、少なくとも1つの位置は、対象の身体の頚部、顎、肩、および耳からなる群より選択される。

いくつかの場合において、神経刺激（例えばトニック迷走神経刺激）が前記少なくとも第一の位置に印加される。

いくつかの場合において、神経刺激（例えばトニック迷走神経刺激）が末梢神経上の少なくとも第二の位置に印加される。いくつかの場合において、第一の位置と第二の位置との間の距離は約1～10 cmである。いくつかの場合において、トニック迷走神経刺激は約3～約60秒間印加される。

本明細書に説明する諸局面において、対象の身体上に神経刺激デバイスをポジショニングするためのシステムであって、末梢神経刺激を印加するために対象の身体の末梢神経上で少なくとも1つの最適な位置を同定するように構成されたアライメントデバイス（例えば、幾何学式ガイド、撮像デバイス、聴覚式デバイス、電気信号検出デバイス、および電極グリッド）を含む、前記システムが提供される。

いくつかの場合において、末梢神経は迷走神経である。

いくつかの場合において、アライメントデバイスは、測定される応答（例えば、EKG、EMG、EEG、瞳孔散大、知覚活動、および血圧）を検出する。

いくつかの場合において、前記少なくとも1つの位置は、対象の身体の頚部、顎、肩、および耳からなる群より選択される。

いくつかの場合において、神経刺激（例えばトニック迷走神経刺激）が前記少なくとも第一の位置に印加される。いくつかの場合において、神経刺激（例えばトニック迷走神経刺激）が前記少なくとも第二の位置に印加される。

1つの局面において、第一の位置と第二の位置との間の距離は約1～10 cmである。

いくつかの場合において、神経刺激（例えばトニック迷走神経刺激）が約3～約60秒間印加されてもよい。

さらなる局面において、本明細書に開示されるシステムおよび方法が、ある神経位置にデバイスを留置することを回避するためにその神経位置を同定するために用いられてもよい。いくつかの場合において、患者または医療従事者が、例えば処置を異なる神経または神経群に集中させるなどの目的で、特定の神経または神経群の刺激を回避したいと考える可能性がある。本明細書に説明する諸局面において、対象の身体の神経上の少なくとも第一の位置に近接して神経刺激デバイスをアライメントすることによって、対象の身体上に神経刺激デバイスをポジショニングする方法であって、前記少なくとも第一の位置には神経刺激が印加されない方法が提供される。

いくつかの場合において、対象の解剖学的標的上に刺激デバイスをポジショニングする第一の方法が提供される。第一の方法は、対象の解剖学的標的上の第一の標的位置を指し示すアライメントガイドを、対象上の解剖学的標的に関連した少なくとも第一のアライメント点の近傍にポジショニングする段階；および、刺激デバイスを第一の標的位置にポジショニングする段階を含む。

「解剖学的標的」という用語は、動物またはヒトの身体上の、領域または位置（例えば、下顎の輪郭、鎖骨、頚部、胴部、背部、腕、脚、および足）を指す。解剖学的標的は、関心対象の標的が位置する一般的な位置を指す可能性がある。例えば、関心対象の末梢神経は、頚部などの解剖学的標的内に位置する可能性がある。

「アライメントガイド」という用語は、解剖学的標的内の標的位置上に刺激デバイスをより精密に留置するうえでユーザーをガイドするデバイス（または身体上の領域のデジタル表現）を指す。例えば、アライメントガイドは、解剖学的標的（例えば頚部）内にフィットするように形状決定されてもよく、そして標的（例えば末梢神経）上への刺激デバイスのより精密な留置に関してユーザーをガイドする。アライメントガイドの寸法および形状は、動物もしくはヒトの一般的な解剖学的構造に基づいてもよく、または、解剖学的標的について取られたスキャンもしくは画像に基づいてもよい。

「少なくとも第一のアライメント点」という用語は、アライメントガイドを最初に留置するための、解剖学的標的内にあるかまたはこれに近接した、1つまたは複数の位置を指す。アライメントガイドは、アライメント点にポジショニングされている時にユーザーに対して標的位置を同定するようにポジショニングされる。例えば、ユーザーが、頚部に最も近い鎖骨上のポジションに位置するアライメント点にアライメントガイドをポジショニングしたならば、アライメントガイドが腕に向かって3 cmの標的位置を指し示してもよい。理解される点として、アライメントガイドをポジショニングする時の追加的なガイダンス用に2つまたはそれ以上のアライメント点が用いられてもよい。

「標的位置」という用語は、刺激による刺激が印加される特定の解剖学的位置（例えば末梢神経、筋群など）を指す。いくつかの場合において、刺激デバイスは、1つの陽極および1つの陰極という、少なくとも2つの接点を利用する。体内に流れる電流を生成するために、これらの電極は、皮膚を通る導電路を除いて互いから絶縁される。いくつかの場合において、標的位置は、陽極および陰極の両方が留置されるエリアを包含してもよい。いくつかの場合において、1つの電極のための標的位置が同定されてもよく、かつ、少なくとも第二の電極のための標的位置が同定されてもよい。

「刺激デバイス」という用語は、例えば迷走神経の末梢刺激などを通じて、感覚処理の覚醒関連性神経変調を生成できるデバイスを指す。本明細書に説明する刺激デバイスは、体外装用可能な経皮的迷走神経刺激装置（nVNS）であってもよい。いくつかの局面において、刺激デバイスは容易につけ外しできる軽量かつ非侵襲的な神経インターフェースであり、それは、重要な時にユーザーがデバイスを使うことを可能にする。例えば、nVNSは、明瞭にコミュニケーションする能力が鍵となる社会的状況の際に、または、潜在的に危険な条件においてもしくは潜在的に危険な装置で働いている時に、使用されてもよい。

いくつかの場合において、刺激デバイスは、対象の感覚処理が改変されるように、対象にトニック迷走神経刺激を提供してもよい。「トニック（tonic）」という用語は、持続的もしくは段階的な刺激、または充分に急速なデューティサイクルの刺激を指す。例えばWO2020252428を参照されたい。

第一の方法のいくつかの場合において、第一の標的位置に刺激デバイスで刺激（例えば末梢神経の電気刺激）が印加される。第一の方法のいくつかの事例は、対象の、刺激に対する測定される応答を検出する段階をさらに含む。「測定される応答」という用語は、定量化可能な、刺激に対する対象の生物学的応答を指す。例えば、測定される応答は、EKG（心電図）、EMG（筋電図）、EEG（脳電図）、瞳孔散大、課題処理能力、呼吸、発汗、知覚活動、皮膚コンダクタンス、および血圧のうち、1つまたは複数からなる群より選択されてもよい。

第一の方法のいくつかの場合において、アライメントガイドは、測定される応答を検出できる。第一の方法のいくつかの事例は、測定される応答に基づいて刺激デバイスのポジションを調整する段階をさらに含む。例えば、測定される応答が瞳孔散大であり、刺激印加後の瞳孔散大の程度が最適以下ならば、刺激デバイスのポジションが動かされてもよく、そして、刺激デバイスの新しいポジションがより最適な瞳孔散大をもたらすかを決定するために、刺激後に瞳孔散大が再度測定されてもよい。

第一の方法のいくつかの場合において、解剖学的標的は末梢神経である。第一の方法のいくつかの場合において、末梢神経は迷走神経である。

第一の方法のいくつかの場合において、第一の標的位置に印加される刺激はトニック電気刺激である。トニック電気刺激は、少なくとも3秒間印加されてもよく、または最長8時間まで印加されてもよい。

第一の方法のいくつかの場合において、解剖学的標的は筋群である。

第一の方法のいくつかの場合において、アライメントガイドが前記少なくとも第一のアライメント点に近接してポジショニングされている時、このアライメントガイドは解剖学的標的上の少なくとも第二の標的位置を指し示す。いくつかの場合において、アライメントガイドが少なくとも第二のアライメント点に近接してポジショニングされている時、このアライメントガイドは解剖学的標的上の少なくとも第二の標的位置を指し示す。理解される点として、アライメントガイドは解剖学的標的上の1つまたは複数のアライメント点に近接してポジショニングされてもよい。代替的に、第一のアライメント点に近接してアライメントガイドをポジショニングすることが、解剖学的標的上の1つまたは複数の標的位置を指し示してもよい。

第一の方法のいくつかの場合において、アライメントガイドは2Dプリンターまたは3Dプリンターを用いてプリントされる。2Dまたは3Dプリンターは、解剖学的標的または標的位置のスキャンに基づいてアライメントガイドをプリントするように、かつ、カスタムフィットのアライメントガイドをもたらすために解剖学的標的または標的位置の輪郭および寸法に実質的に（例えば50%超）適合するように、プログラムされてもよい。

第一の方法のいくつかの場合において、刺激デバイスは2Dプリンターまたは3Dプリンターを用いてプリントされ、かつ第一の標的位置に実質的に適合およびアライメントできる。2Dまたは3Dプリンターは、解剖学的標的または標的位置のスキャンに基づいて刺激デバイスをプリントするように、かつ、カスタムフィットの刺激デバイスをもたらすために解剖学的標的または標的位置の輪郭および寸法に実質的に（例えば50%超）適合するように、プログラムされてもよい。

第一の方法のいくつかの場合において、第一の標的位置と第二の標的位置との間の距離は約1～約10 cmである。代替的に、第一の標的位置と第二の標的位置との間の距離は約2～約8 cm、約3～約7 cm、約4～約6 cm、または約5 cmである。

第一の方法のいくつかの事例は、第二の標的位置にて解剖学的標的に刺激を印加する段階をさらに含む。

第一の方法のいくつかの場合において、アライメントガイドは、幾何学式ガイド、撮像デバイス、聴覚式デバイス、電気信号検出デバイス、および電極グリッドからなる群より選択される。

第一の方法のいくつかの場合において、刺激デバイスは電極グリッドを含む。電極グリッドが複数の電極を含んでもよい。いくつかの場合において、前記複数の電極のうち1つまたは複数が解剖学的標的に刺激を印加し、その刺激に対する生物学的応答が測定される。第一の方法のいくつかの場合において、生物学的応答に基づいて刺激を印加するために、前記複数の電極のうち1つまたは複数が選択される。

第一の方法のいくつかの事例は、生物学的応答に基づいて刺激デバイスのポジションを調整する段階をさらに含む。

いくつかの場合において、対象の解剖学的標的上に刺激デバイスをポジショニングする第二の方法が提供される。第二の方法は、標的位置についての標的位置スキャンを得るために、対象の身体上の解剖学的標的を撮像デバイスでスキャンする段階；標的位置スキャンを解剖学的標的の1つまたは複数の既知のスキャンと比較する段階；標的位置スキャンと前記1つまたは複数の既知のスキャンとの比較に基づいて解剖学的標的についてのアライメントガイドを生成する段階；このアライメントガイドを第一のアライメント点にポジショニングする段階であって、アライメントガイドが解剖学的標的上の第一の標的位置を指し示す、段階；および、刺激デバイスを第一の標的位置にポジショニングする段階を含む。

解剖学的位置のスキャンは、さまざまな方法（例えば磁気共鳴撮像法（MRI）、コンピューター断層撮影（CT）など）によって、または、電話などの携帯型デバイスに内蔵されたカメラを含む、カメラを用いることによって、取得されてもよい。「既知のスキャン（known scans）」という用語は、以前に取得された、ある解剖学的領域（例えば頚部、背部、頭部、腕など）の1つまたは複数のスキャンであって、特定の対象について取られたスキャンに対する参照点として使用できるものを指す。既知のスキャンは、クラウドドライブまたは同様のネットワーク型デバイスを含む、任意の好適なコンピューター保存媒体内に保存されてもよい。既知のスキャンは他の対象のものであってもよく、または、以前に取得された特定の対象のスキャンであってもよい。「既知のスキャン」には、刺激デバイスの留置を可視化するための、リアルタイムのビデオフィード、または拡張現実（AR）およびARデバイスの使用もまた含まれる可能性がある。

第二の方法のいくつかの場合において、アライメントガイドは、標的位置スキャンからデジタル方式で生成され、標的位置スキャン上にオーバーレイされ、そしてリアルタイムでユーザーに表示される。アライメントガイドは、例えば、標的位置スキャン上にオーバーレイされてもよく、光プロジェクションによって表示される。この局面において、対象または医療提供者が、対象の解剖学的標的上に向けられたアライメントガイドを表示することによって、標的位置をリアルタイムで可視化してもよい。

第二の方法のいくつかの事例は、第一の標的位置にて解剖学的標的に刺激デバイスで刺激を印加する段階をさらに含む。

解剖学的標的は末梢神経であってもよく、末梢神経は迷走神経であってもよい。刺激はトニック電気刺激であってもよい。トニック電気刺激は、少なくとも3秒間、または最長8時間まで、印加されてもよい。

第二の方法のいくつかの事例は、第一の標的位置以外の位置にて解剖学的標的に刺激を印加する段階を含む。この実施例において、アライメントガイドは、刺激の印加時に回避されるべき標的位置を同定するために用いられてもよい。

第二の方法のいくつかの場合において、解剖学的標的は筋群である。

第二の方法のいくつかの場合において、アライメントガイドは2Dプリンターまたは3Dプリンターを用いてプリントされる。2Dまたは3Dプリンターは、解剖学的標的または標的位置のスキャンに基づいてアライメントガイドをプリントするように、かつ、カスタムフィットのアライメントガイドをもたらすために解剖学的標的または標的位置の輪郭および寸法に実質的に（例えば50%超）適合するように、プログラムされてもよい。

第二の方法のいくつかの場合において、刺激デバイスは2Dプリンターまたは3Dプリンターを用いてプリントされ、かつ第一の標的位置に実質的に適合およびアライメントできる。2Dまたは3Dプリンターは、解剖学的標的または標的位置のスキャンに基づいて刺激デバイスをプリントするように、かつ、カスタムフィットの刺激デバイスをもたらすために解剖学的標的または標的位置の輪郭および寸法に実質的に（例えば50%超）適合するように、プログラムされてもよい。

いくつかの場合において、対象の解剖学的標的上に刺激デバイスをポジショニングする第三の方法が提供される。第三の方法は、標的位置スキャンを得るために、対象の身体上の解剖学的標的を撮像デバイスでスキャンする段階；標的位置スキャンに基づいて解剖学的標的についてのアライメントガイドを生成する段階；このアライメントガイドを少なくとも第一のアライメント点の近傍にポジショニングする段階であって、アライメントガイドが対象の解剖学的標的上の第一の標的位置を指し示す、段階；および、刺激デバイスを第一の標的位置にポジショニングする段階を含む。

第三の方法のいくつかの事例は、第一の標的位置に近接して刺激を印加する段階をさらに含む。

第三の方法のいくつかの場合において、アライメントガイドは、UVマーカー、RFIDタグ、放射標識した化学物質、タトゥー、インクマーク、および装身具用ピアス穴からなる群より選択される少なくとも1つのアライメントマーカーを含む。

第三の方法のいくつかの事例は、前記少なくとも1つのアライメント点に近接して刺激を印加する段階をさらに含む。

解剖学的標的は末梢神経であってもよい。末梢神経は迷走神経であってもよい。

第三の方法のいくつかの場合において、迷走神経にトニック電気刺激が印加される。トニック電気刺激は、少なくとも3秒間、または最長8時間まで、印加されてもよい。

第三の方法のいくつかの場合において、解剖学的標的は筋群である。

いくつかの場合において、対象の解剖学的標的に刺激を印加する第四の方法が提供される。第四の方法は、対象の解剖学的標的上の第一の標的位置を指し示すアライメントガイドを、対象の解剖学的標的に関連した少なくとも第一のアライメント点の近傍にポジショニングする段階；刺激デバイスを第一の標的位置にポジショニングする段階；および、第一の標的位置以外の位置に刺激デバイスで刺激を印加する段階を含む。

本明細書に説明する諸局面において、対象の身体上の解剖学的標的に刺激を印加するためのシステムであって、アライメントガイドが第一のアライメント点にポジショニングされた時に、解剖学的標的にある第一の標的位置を指し示すアライメントガイドと、第一の標的位置にて刺激を印加するための刺激デバイスとを含む、前記システムが提供される。

いくつかの局面において、解剖学的標的は末梢神経である。末梢神経は迷走神経であってもよい。

いくつかの局面において、刺激デバイスは、迷走神経にトニック電気刺激を印加してもよい。いくつかの局面において、解剖学的標的は筋群である。アライメントガイドが第一のアライメント点に近接してポジショニングされている時、このアライメントガイドは解剖学的標的上の少なくとも第二の標的位置を指し示してもよい。アライメントガイドが少なくとも第二のアライメント点に近接してポジショニングされている時、このアライメントガイドは解剖学的標的上の少なくとも第二の標的位置を指し示してもよい。

いくつかの局面において、アライメントガイドは、幾何学式ガイド、撮像デバイス、聴覚式デバイス、電気信号検出デバイス、および電極グリッドからなる群より選択される。

いくつかの局面において、アライメントガイドは、測定される応答（例えば、EKG、EMG、EEG、瞳孔散大、課題処理能力、呼吸、発汗、知覚活動、皮膚コンダクタンス、および血圧）を検出できる。

本システムは、測定される応答の検出器（例えば、手首装着型モニター、スマートグラス、電極、カメラ、撮像デバイス、心臓モニター、タブレット、携帯電話、機能的磁気共鳴撮像デバイス（fMRI）、コンピューター、モーショントラッキングシステム、および脳波記録用（EEG）ヘッドキャップ）をさらに含んでもよい。

測定される応答は、EKG、EMG、EEG、瞳孔散大、課題処理能力、呼吸、発汗、知覚活動、および血圧からなる群より選択されてもよい。

いくつかの局面において、本システムは、対象の身体上の解剖学的標的をスキャンするための撮像デバイスをさらに含む。

いくつかの局面において、本システムは、解剖学的標的についての1つまたは複数の既知のスキャンを含むデータベースをさらに含む。

図1に、対象上への刺激デバイスのポジショニングをガイドするために対象上の解剖学的位置にアライメントガイドを留置する例示的な方法を図示する。図1に示すように、解剖学的標的5として頚部5を有する対象1が、頚部5上で同定されるアライメント点3を有する（左のパネル）。刺激デバイス7の周囲にアライメントガイド4が示されており、アライメント点3にポジショニングされている（中央のパネル）。アライメント点3にポジショニングされた後に、アライメントガイド4は除去されて、頚部5上の標的位置8にポジショニングされた刺激デバイス7が残る（右のパネル）。理解される点として、刺激デバイス7は代替的に、最初にアライメントガイド4から分離していてもよく、そして、刺激デバイス7とアライメントガイド4とは、同様のまたは異なる、寸法または形状を有してもよい。

いくつかの場合において、身体の外的特徴（例えば筋肉、隆線、骨、色の変化）が標的位置を規定する。例えば、経皮的頚部迷走神経刺激（tcVNS）は、迷走神経が頚動脈に平行にかつ近接して走行している場所が標的となる。首（すなわち頚部位置）上には頚動脈三角として知られるエリアがあり、その外側は、後方が胸鎖乳突筋によって、前方が肩甲舌骨筋によって、そして上方が顎二腹筋によって規定される。これが、隆起した筋肉による三角形の外郭線を頚部内に作り出し（図1において赤色で外郭が示されたアライメント点3）、その位置は、そのエリアを指先でそっと触診することによって突き止めることができる。

図1に示すように、アライメントガイド4はその縁部が上述の筋肉三角形の外郭線とアライメントするように形状決定されてもよく、そして刺激デバイス7はアライメントガイド4内にフィットするように形状決定されてもよい。アライメントガイド4および刺激デバイス7の形状は、対象に対して行われる撮像に基づいて、その対象に合わせてカスタム化されてもよい。

使用時に、対象は、アライメントガイド4の外縁部を解剖学的特徴の縁部（例えば筋肉三角形の外郭線）とアライメントさせてもよく、その結果として刺激デバイス7は、頚動脈の隣を走行する迷走神経とアライメントされる。

いくつかの場合において、装用時のデバイスのサイズ／重量を低減させるために、刺激デバイス7がポジショニングされて上首尾に適用されたら、アライメントガイド4が除去されてもよい。この特徴は、デバイスと縁部ガイドとの間の破壊容易な接続（例えば材料の穿孔、磁石）によって促進されてもよい。

図2に示すように、対象1上の解剖学的標的5の画像またはスキャンを取るために撮像デバイス9が用いられてもよい（上のパネル）。撮像デバイス9上に表示された画像がクラウドストレージ11にアップロードされてもよく、そして、同様の解剖学的標的の既知のスキャン13（任意でクラウドストレージ11内に保管されていてもよい）と比較されてもよい（中央のパネル）。既知のスキャン13は、撮像デバイス9上の解剖学的標的5のスキャン上にオーバーレイされてもよく、そして、解剖学的標的5上のアライメント点3に刺激デバイス（図示せず）を留置するためのアライメントガイドとして用いられてもよい（下のパネル）。

スキャンされた画像は、次に、クラウドを介するかまたはローカルのデバイス上のいずれかで、標的位置の既知の正しいラベリング（例えば赤いx）を伴った画像のデータベースと比較される。その比較に基づいて、新しくスキャンされた画像上のどこに標的位置があるかの推定が生成されてもよい。

いくつかの場合において、次に、ユーザー自身の身体上にデジタル方式でオーバーレイされた標的位置（例えば赤いx）が、ユーザーが自身の身体のスキャンに使用したデバイス（例えば、ディスプレイと内蔵カメラとを備えた携帯電話またはタブレット）上に、リアルタイムで示されてもよい。

図3（上のパネル）は、個々の電極の4x4グリッドを有する例示的な電極グリッド15を示す。各電極が本明細書に説明するような刺激を提供してもよい。図3（下のパネル）は、さまざまな電極ペア（赤＝カソード、青＝アノード）の刺激前の第一の瞳孔散大17と、刺激後の第二の瞳孔散大19との測定を図示する。ユーザーまたは医療従事者が、望ましい第二の瞳孔散大19をもたらす最適な電極ペア刺激を同定してもよい。この様式において、電極グリッド15は、標的位置での刺激後に望ましい測定される応答（例えば瞳孔散大）を提供するための、1つまたは複数の電極の最適な刺激を同定するためのアライメントガイドとして用いられてもよい。

いくつかの場合において、刺激デバイスが、複数のインターフェース点（例えば電極接点のグリッドを有する神経刺激パッチ）を有してもよい。グリッドは、グリッドによって覆われる解剖学的エリア内に特定の標的位置が位置するように、解剖学的標的エリアを覆える充分な大きさであってもよい。グリッド内の特定の電極をオンおよびオフにし、続いて生物学的応答を測定することを用いて、図3に図示するように最適な標的位置が同定されてもよい。

参考文献

Claims (63)

1. 対象の解剖学的標的上に刺激デバイスをポジショニングする方法であって、
   対象の解剖学的標的上の第一の標的位置を指し示すアライメントガイドを、該対象上の該解剖学的標的に関連した少なくとも第一のアライメント点の近傍にポジショニングする段階；および
   刺激デバイスを該第一の標的位置にポジショニングする段階
   を含む、前記方法。
2. 前記第一の標的位置に刺激デバイスで刺激を印加する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
3. 対象の、刺激に対する測定される応答を検出する段階をさらに含む、請求項2記載の方法。
4. 測定される応答が、EKG、EMG、EEG、瞳孔散大、課題処理能力、呼吸、発汗、知覚活動、皮膚コンダクタンス、および血圧からなる群より選択される、請求項3記載の方法。
5. 前記アライメントガイドが、測定される応答を検出できる、請求項3記載の方法。
6. 測定される応答に基づいて刺激デバイスのポジションを調整する段階をさらに含む、請求項5記載の方法。
7. 解剖学的標的が末梢神経である、請求項2記載の方法。
8. 末梢神経が迷走神経である、請求項7記載の方法。
9. 前記第一の標的位置に印加される刺激がトニック電気刺激である、請求項2記載の方法。
10. トニック電気刺激が少なくとも3秒間印加される、請求項9記載の方法。
11. トニック電気刺激が最長8時間まで印加される、請求項9記載の方法。
12. 解剖学的標的が筋群である、請求項2記載の方法。
13. 前記アライメントガイドが前記少なくとも第一のアライメント点に近接してポジショニングされている時、該アライメントガイドが解剖学的標的上の少なくとも第二の標的位置を指し示す、請求項1記載の方法。
14. 前記アライメントガイドが少なくとも第二のアライメント点に近接してポジショニングされている時、該アライメントガイドが解剖学的標的上の少なくとも第二の標的位置を指し示す、請求項1記載の方法。
15. 前記アライメントガイドが2Dプリンターまたは3Dプリンターを用いてプリントされる、請求項1記載の方法。
16. 刺激デバイスが、2Dプリンターまたは3Dプリンターを用いてプリントされ、かつ前記第一の標的位置に実質的に適合およびアライメントできる、請求項1記載の方法。
17. 前記第一の標的位置と前記第二の標的位置との間の距離が約1～約10 cmである、請求項13記載の方法。
18. 前記第二の標的位置にて解剖学的標的に刺激を印加する段階をさらに含む、請求項13記載の方法。
19. 前記アライメントガイドが、幾何学式ガイド、撮像デバイス、聴覚式デバイス、電気信号検出デバイス、および電極グリッドからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
20. 刺激デバイスが電極グリッドを含む、請求項1記載の方法。
21. 電極グリッドが複数の電極を含む、請求項20記載の方法。
22. 前記複数の電極のうち1つまたは複数が解剖学的標的に刺激を印加し、該刺激に対する生物学的応答が測定される、請求項21記載の方法。
23. 前記生物学的応答に基づいて刺激を印加するために、前記複数の電極のうち1つまたは複数が選択される、請求項22記載の方法。
24. 前記生物学的応答に基づいて刺激デバイスのポジションを調整する段階をさらに含む、請求項22記載の方法。
25. 対象の解剖学的標的上に刺激デバイスをポジショニングする方法であって、
    標的位置についての標的位置スキャンを得るために、対象の身体上の解剖学的標的を撮像デバイスでスキャンする段階；
    該標的位置スキャンを該解剖学的標的の1つまたは複数の既知のスキャンと比較する段階；
    該標的位置スキャンと該1つまたは複数の既知のスキャンとの比較に基づいて該解剖学的標的についてのアライメントガイドを生成する段階；
    該アライメントガイドを第一のアライメント点の近傍にポジショニングする段階であって、該アライメントガイドが該解剖学的標的上の第一の標的位置を指し示す、段階；
    刺激デバイスを該第一の標的位置にポジショニングする段階
    を含む、前記方法。
26. 前記アライメントガイドが、標的位置スキャンからデジタル方式で生成され、該標的位置スキャン上にオーバーレイされ、そしてリアルタイムでユーザーに表示される、請求項25記載の方法。
27. 標的位置スキャン上にオーバーレイされたアライメントガイドが、光プロジェクションによって表示される、請求項26記載の方法。
28. 前記第一の標的位置にて解剖学的標的に刺激デバイスで刺激を印加する段階をさらに含む、請求項25記載の方法。
29. 解剖学的標的が末梢神経である、請求項28記載の方法。
30. 末梢神経が迷走神経である、請求項29記載の方法。
31. 刺激がトニック電気刺激である、請求項30記載の方法。
32. トニック電気刺激が少なくとも3秒間印加される、請求項31記載の方法。
33. トニック電気刺激が最長8時間まで印加される、請求項31記載の方法。
34. 前記第一の標的位置以外の位置にて解剖学的標的に刺激を印加する段階をさらに含む、請求項25記載の方法。
35. 解剖学的標的が筋群である、請求項25記載の方法。
36. 対象の解剖学的標的上に刺激デバイスをポジショニングする方法であって、
    標的位置スキャンを得るために、対象の身体上の解剖学的標的を撮像デバイスでスキャンする段階；
    該標的位置スキャンに基づいて該解剖学的標的についてのアライメントガイドを生成する段階；
    該アライメントガイドを少なくとも第一のアライメント点の近傍にポジショニングする段階であって、該アライメントガイドが該対象の該解剖学的標的上の第一の標的位置を指し示す、段階；および
    刺激デバイスを該第一の標的位置にポジショニングする段階
    を含む、前記方法。
37. 前記第一の標的位置に近接して刺激を印加する段階をさらに含む、請求項36記載の方法。
38. 前記アライメントガイドが、UVマーカー、RFIDタグ、放射標識した化学物質、タトゥー、インクマーク、および装身具用ピアス穴からなる群より選択される少なくとも1つのアライメントマーカーを含む、請求項36記載の方法。
39. 前記少なくとも第一のアライメント点の近傍に刺激を印加する段階をさらに含む、請求項36記載の方法。
40. 解剖学的標的が末梢神経である、請求項39記載の方法。
41. 末梢神経が迷走神経である、請求項40記載の方法。
42. 迷走神経にトニック電気刺激が印加される、請求項41記載の方法。
43. トニック電気刺激が少なくとも3秒間印加される、請求項42記載の方法。
44. トニック電気刺激が最長8時間まで印加される、請求項42記載の方法。
45. 解剖学的標的が筋群である、請求項36記載の方法。
46. 前記アライメントガイドが2Dプリンターまたは3Dプリンターを用いてプリントされる、請求項36記載の方法。
47. 刺激デバイスが、2Dプリンターまたは3Dプリンターを用いてプリントされ、かつ第一の標的位置に実質的に適合およびアライメントできる、請求項36記載の方法。
48. 対象の解剖学的標的に刺激を印加する方法であって、
    対象の解剖学的標的上の第一の標的位置を指し示すアライメントガイドを、該対象上の該解剖学的標的に関連した少なくとも第一のアライメント点の近傍にポジショニングする段階；
    刺激デバイスを該第一の標的位置にポジショニングする段階；および
    該第一の標的位置以外の位置に該刺激デバイスで刺激を印加する段階
    を含む、前記方法。
49. 対象の身体上の解剖学的標的に刺激を印加するためのシステムであって、
    第一のアライメント点にポジショニングされた時に該解剖学的標的上の第一の標的位置を指し示すアライメントガイドと；
    該第一の標的位置にて刺激を印加するための刺激デバイスと
    を含む、前記システム。
50. 解剖学的標的が末梢神経である、請求項49記載のシステム。
51. 末梢神経が迷走神経である、請求項50記載のシステム。
52. 刺激デバイスが迷走神経にトニック電気刺激を印加できる、請求項51記載のシステム。
53. 解剖学的標的が筋群である、請求項49記載のシステム。
54. 前記アライメントガイドが第一のアライメント点に近接してポジショニングされている時、該アライメントガイドが解剖学的標的上の少なくとも第二の標的位置を指し示す、請求項49記載のシステム。
55. 前記アライメントガイドが少なくとも第二のアライメント点に近接してポジショニングされている時、該アライメントガイドが解剖学的標的上の少なくとも第二の標的位置を指し示す、請求項49記載のシステム。
56. 前記アライメントガイドが、幾何学式ガイド、撮像デバイス、聴覚式デバイス、電気信号検出デバイス、および電極グリッドからなる群より選択される、請求項49記載のシステム。
57. アライメントガイドが、測定される応答を検出できる、請求項49記載のシステム。
58. 測定される応答が、EKG、EMG、EEG、瞳孔散大、課題処理能力、呼吸、発汗、知覚活動、皮膚コンダクタンス、および血圧からなる群より選択される、請求項57記載のシステム。
59. 測定される応答の検出器をさらに含む、請求項49記載のシステム。
60. 測定される応答の検出器が、手首装着型モニター、スマートグラス、電極、カメラ、撮像デバイス、心臓モニター、タブレット、携帯電話、機能的磁気共鳴撮像デバイス（fMRI）、コンピューター、モーショントラッキングシステム、および脳波記録用（EEG）ヘッドキャップからなる群より選択される、請求項59記載のシステム。
61. 測定される応答が、EKG、EMG、EEG、瞳孔散大、課題処理能力、呼吸、発汗、知覚活動、および血圧からなる群より選択される、請求項59記載のシステム。
62. 対象の身体上の解剖学的標的をスキャンするための撮像デバイスをさらに含む、請求項49記載のシステム。
63. 前記解剖学的標的についての1つまたは複数の既知のスキャンを含むデータベースをさらに含む、請求項62記載のシステム。

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