JP2023542937A - 最小用量のオランザピンによる嘔吐及び悪心の治療 - Google Patents

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Abstract

本開示によれば、オランザピンの投与のためのキット、組成物、デバイス（装置）、及び方法、並びに、例えば悪心や嘔吐を治療するためのそれらの使用が提供される。【選択図】図１１

Description

（関連出願）
本出願は、２０２０年９月２５日出願の米国仮特許出願第６３／０８３、７５９号及び米国仮特許出願第６３／０８３、７７４号に基づく優先権を主張するものである。上記両出願の開示内容の全体は、参照により本明細書中に援用される。
（技術分野）
本開示の主題は、オランザピン及びオレイン酸を含む医薬組成物、並びに、嘔吐及び悪心の治療方法に関する。
下記の化学構造を有するオランザピン（２－メチル－１０－（４－メチル－１－ピペラジニル）－４Ｈ－チエノ［２，３－ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン）は、統合失調症や双極性障害の治療に使用される抗精神病薬である。オランザピンは、通常、新世代の抗精神病薬である非定型抗精神病薬に分類される。また、オランザピンは、ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標）という製品名の錠剤が、ＦＤＡによって統合失調症及び双極性躁病の治療に承認されている。また、オランザピンは、制吐薬としての使用についても研究されており、１日当たり１０ｍｇまたは５ｍｇの経口用量で、化学療法薬であるシスプラチンの投与後の悪心及び嘔吐の治療に使用される。
Figure 2023542937000002
オランザピンの投与は倦怠感や鎮静などの副作用を伴うので、悪心や嘔吐の治療におけるオランザピンの最小有効用量を確立することが重要である。
さらに、オランザピンの経皮投与には、経皮送達システムが使用される。オランザピンは皮膚を容易に透過しないため、経皮送達システムでは、パッチサイズまたは外部投与量ができるだけ小さくなるように、経皮フラックスをできるだけ高くすることが重要である。経皮送達パッチなどの既存の経皮送達システムに関連する欠点の１つは、コールドフローである。コールドフローは、機械的応力下で移動または変形するという固体物の傾向を反映するため、望ましくない。したがって、当技術分野では、望ましくないコールドフローを低減することができる、オランザピンの経皮送達のための改良された組成物、デバイス（装置）、パッチ、システム、方法、及びそれらの使用に対するニーズが存在する。コールドフローを低減するために行われる措置が、経皮フラックス及びオランザピンの送達を減少させないことが重要である。
以下に説明する下記の態様及びその実施形態は、例示的及び説明的であることを意図するものであり、範囲を限定するものではない。
一態様では、キットが提供される。本開示のキットは、経皮組成物であって、オランザピンと、オレイン酸と、セルロースまたはその誘導体と、感圧接着剤と、脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪酸エステルのうちの１以上とを含む、該経皮組成物と、経皮組成物を皮膚表面に適用する前に、皮膚表面に前処理剤を適用するよう指示する使用説明書と、を備える。
別の態様では、前処理剤は、水、アルコール、ジメチルスルホキシド、ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン、グリコールまたはその誘導体、ジプロピレングリコールメチルエーテル、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸またはマレイン酸とのコポリマーのブチルエステル、サリチル酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
一態様では、セルロースまたはその誘導体は、セルロースエステル、セルロースエーテル、及びニトロセルロースから選択される。
別の態様では、セルロースまたはその誘導体は、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートプロピオナート（ＣＡＰ）、セルロースアセテート（ＣＡｃ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）から選択される。
一態様では、感圧接着剤は、アクリレートコポリマーを含む。
別の態様では、オランザピン及びオレイン酸は、プロトン移動を介して会合錯体を形成する。
さらに別の態様では、経皮組成物は、乳化剤または浸透促進剤をさらに含む。
一態様では、乳化剤は、グリセロールエステルである。さらに、グリセロールエステルは、グリセロールモノオレアート、グリセロールモノタレート、及びグリセロールトリオレアートからなる群から選択される。
加えて、浸透促進剤は、ジメチルスルホキシド、及びｎ－ドデシルカプロラクタム（Ａｚｏｎｅ）から選択される。
別の態様では、オランザピンのモル量は、治療有効量に相当する。さらに、治療有効量は、１日当たり約２～５０ｍｇのオランザピンである。
さらに別の態様では、オランザピンのモル量は、２４時間で１～２０ｍｇのオランザピンを送達するように選択される。
一態様では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約０．５：１～５：１である。
一態様では、経皮組成物は、脂肪酸エステルを含む。さらに、脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピルである。
さらに別の態様では、経皮組成物は、ポリビニルピロリドンをさらに含む。
一態様では、経皮組成物は、二酸化ケイ素をさらに含む。
別の態様では、本開示のキットは、前処理剤をさらに備える。
さらに別の態様では、約１６２時間後に達成されるオランザピンの平均フラックスが、約４．５～６μｇ／ｃｍ２／時である。
１以上の態様では、約１６２時間後のオランザピンの累積透過量が、約８７５～１３００μｇ／ｃｍ２である。
さらに別の態様では、オランザピンは、経皮組成物の総重量に基づいて約５～２０重量％の量で経皮組成物に含まれ、オレイン酸は、経皮組成物の総重量に基づいて約８～２５重量％の量で経皮組成物に含まれ、セルロースまたはその誘導体は、経皮組成物の総重量に基づいて約５～２０重量％の量で経皮組成物に含まれ、感圧接着剤は、経皮組成物の総重量に基づいて少なくとも約４０重量％の量で経皮組成物に含まれ、脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪酸エステルのうちの１以上は、経皮組成物の総重量に基づいて約３～１５重量％の量で経皮組成物に含まれる。
別の態様では、治療を必要としている対象において悪心及び／または嘔吐を治療する方法が提供される。本開示の方法は、前処理剤を、対象の皮膚表面に適用するステップと、経皮組成物であって、オランザピンと、オレイン酸と、セルロースまたはその誘導体と、感圧接着剤と、脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪酸エステルのうちの１以上とを含む、該経皮組成物を、皮膚表面を介して対象に適用するか、または適用するように指示するステップと、を含む。
一態様では、前処理剤は、水、アルコール、ジメチルスルホキシド、ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン、グリコールまたはその誘導体、ジプロピレングリコールメチルエーテル、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸またはマレイン酸とのコポリマーのブチルエステル、サリチル酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
別の態様では、セルロースまたはその誘導体は、セルロースエステル、セルロースエーテル、及びニトロセルロースから選択される。さらに、セルロースまたはその誘導体は、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートプロピオナート（ＣＡＰ）、セルロースアセテート（ＣＡｃ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）から選択される。
一態様では、感圧接着剤は、アクリレートコポリマーを含む。
１以上の態様では、オランザピン及びオレイン酸は、プロトン移動を介して会合錯体を形成する。
さらに別の態様では、経皮組成物は、乳化剤または浸透促進剤をさらに含む。
別の態様では、オランザピンのモル量は、治療有効量に相当する。
さらに別の態様では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約０．５：１～５：１である。
一態様では、経皮組成物は、脂肪酸エステルを含む。さらに、脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピルである。
１以上の態様では、経皮組成物は、ポリビニルピロリドンをさらに含む。
別の態様では、約１６２時間後に達成されるオランザピンの平均フラックスが、約４．５～６μｇ／ｃｍ２／時である。
別の態様では、約１６２時間後のオランザピンの累積透過量が、約８７５～１３００μｇ／ｃｍ２である。
一態様では、オランザピンは、経皮組成物の総重量に基づいて約５～２０重量％の量で経皮組成物に含まれ、オレイン酸は、経皮組成物の総重量に基づいて約８～２５重量％の量で経皮組成物に含まれ、セルロースまたはその誘導体は、経皮組成物の総重量に基づいて約５～２０重量％の量で経皮組成物に含まれ、感圧接着剤は、経皮組成物の総重量に基づいて少なくとも約４０重量％の量で経皮組成物に含まれ、脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪酸エステルのうちの１以上は、経皮組成物の総重量に基づいて約３～１５重量％の量で経皮組成物に含まれる。
別の態様では、前処理剤は、皮膚表面に経皮組成物を適用する前に乾燥させられる。
さらに別の態様では、前処理剤は、約０．０２５～１．５ミリリットルの量で皮膚表面に適用される。
さらに別の態様では、前処理剤は、滴下またはワイプを用いて皮膚表面に適用される。
一態様では、経皮組成物を、皮膚表面を介して対象に適用するか、または適用するように指示するステップの前に、皮膚表面から余分な前処理剤を除去するステップをさらに含む。
別の態様では、経皮送達用の組成物が提供される。本開示の組成物は、オランザピンと、オレイン酸と、セルロースまたはその誘導体と、脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪酸エステルのうちの１以上とを含む接着性マトリクスを含む。
別の態様では、経皮送達用の組成物が提供される。本開示の組成物は、接着剤と、オランザピンと、オレイン酸と、セルロースまたはその誘導体と、脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪酸エステルのうちの１以上とを含む。
一実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは組成物は、オレイン酸よりも低いｐＫａを有する別の酸（ポリマーやオリゴマーではない有機酸や無機酸）を含まない。そのような別の酸としては、酢酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。
一実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは組成物は、脂肪アルコールを含まない。一実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは組成物は、脂肪酸を含まない。一実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは組成物は、アルキルジオールを含まない。
一実施形態では、オランザピン及びオレイン酸は、プロトン移動を介して会合錯体を形成する。
一実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは組成物は、乳化剤または浸透促進剤をさらに含む。
一実施形態では、乳化剤は、グリセロールエステルである。
一実施形態では、グリセロールエステルは、グリセロールモノオレエート（ＧＭＯ）、グリセリルモノタレート、及びグリセリルトリオレエートからなる群から選択される。
一実施形態では、浸透促進剤は、ジメチルスルホキシド及びｎ－ドデシルカプロラクタム（Ａｚｏｎｅ）から選択される。
一実施形態では、オランザピンのモル量は、治療有効量に相当する。
一実施形態では、治療有効量は、１日当たり約２～５０ｍｇのオランザピンである。
一実施形態では、オランザピンのモル量は、本開示の組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇのオランザピンを送達するように選択される。
一実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約０．５：１～５：１、例えば１：１～３：１である。
一実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約１：１～３：１である。
一実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約１：１～２．７：１である。
一実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約１．２：１～２．６：１である。
一実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは組成物は、脂肪酸エステルを含む。一実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは組成物は、脂肪アルコール及び脂肪酸エステルを含む。
一実施形態では、脂肪アルコールは、ミリスチルアルコールである。
一実施形態では、脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピルである。
一実施形態では、接着性マトリクスは、ポリビニルピロリドンを含む。
一実施形態では、ポリビニルピロリドンは、架橋ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドンのコポリマーから選択される。
一実施形態では、ポリビニルピロリドンのコポリマーは、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーである。
一実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは組成物は、二酸化ケイ素を含む。
一実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは組成物に含まれるセルロースまたはその誘導体は、セルロースエステル、セルロースエーテル、及びニトロセルロースから選択される。一実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは組成物に含まれるセルロースまたはその誘導体は、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートプロピオナート（ＣＡＰ）、セルロースアセテート（ＣＡｃ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）から選択される。
一実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは組成物に含まれるセルロースまたはその誘導体は、１２０、０００超の平均分子量を有する。
一実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは組成物に含まれるセルロースまたはその誘導体は、エチルセルロースを含む。
一実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは組成物は、感圧接着剤をさらに含む。
一実施形態では、感圧接着剤は、アクリレートコポリマーである。
別の態様では、経皮送達用の組成物が提供される。本開示の組成物は、（ｉ）少なくとも約４０重量％の感圧接着剤と、（ｉｉ）約３～１５重量％の脂肪酸エステルと、（ｉｉｉ）約１～２０重量％、例えば５～２０重量％のオランザピンと、（ｉｖ）約５～２０重量％のセルロースまたはその誘導体と、（ｖ）約８～２５重量％のオレイン酸と、を含み、オランザピンの量は、該組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇ、例えば１～１２ｍｇのオランザピンを送達するように選択される。
一実施形態では、感圧接着剤は、アクリレートコポリマーである。
一実施形態では、脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピルである。
一実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約１．２：１～２．７：１である。
一実施形態では、本開示の組成物は、ポリビニルピロリドン、グリセロールモノオレエート（ＧＭＯ）、及び二酸化ケイ素のうちの１以上をさらに含む。
一実施形態では、本開示の組成物に含まれるセルロースまたはその誘導体は、セルロースエステル、セルロースエーテル、及びニトロセルロースから選択される。一実施形態では、本開示の組成物に含まれるセルロースまたはその誘導体は、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートプロピオナート（ＣＡＰ）、セルロースアセテート（ＣＡｃ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）から選択される。
一実施形態では、本開示の組成物に含まれるセルロースまたはその誘導体は、１２０、０００超の平均分子量を有する。
一実施形態では、本開示の組成物に含まれるセルロースまたはその誘導体は、エチルセルロースを含む。
別の態様では、経皮送達用の組成物が提供される。本開示の経皮送達用の組成物は、本質的に、（ｉ）少なくとも約４０重量％の感圧接着剤と、（ｉｉ）任意選択で、約０．１～２５重量％、例えば３～１０重量％のポリビニルピロリドン、エチルセルロース、または二酸化ケイ素と、（ｉｉｉ）約３～１５重量％のパルミチン酸イソプロピルと、（ｉｖ）約６～１５重量％のオランザピンと、（ｖ）約５～２０重量％のセルロースまたはその誘導体と、（ｖｉ）約８～２０重量％のオレイン酸と、を含み、オランザピンの量は、本開示の組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇ、例えば１～１２ｍｇのオランザピンを送達するように選択される。
一実施形態では、本開示の経皮送達用の組成物に含まれるセルロースまたはその誘導体は、セルロースエステル、セルロースエーテル、及びニトロセルロースから選択される。一実施形態では、本開示の経皮送達用の組成物に含まれるセルロースまたはその誘導体は、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートプロピオナート（ＣＡＰ）、セルロースアセテート（ＣＡｃ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）から選択される。
一実施形態では、本開示の経皮送達用の組成物に含まれるセルロースまたはその誘導体は、１２０、０００超の平均分子量を有する。
一実施形態では、本開示の経皮送達用の組成物に含まれるセルロースまたはその誘導体は、エチルセルロースを含む。
別の態様では、本開示の経皮送達用の組成物は、本明細書に記載される組成物のいずれかを含む。
別の態様では、オランザピンの全身送達用の経皮送達デバイスが提供される。本開示の経皮送達デバイスは、アクリレートポリマー接着剤と、脂肪酸エステルと、オレイン酸と、セルロースまたはその誘導体と、オランザピンとを含む薬剤マトリクスを含み、皮膚に適用したときに、（ｉ）約４～８時間の第１の期間中に、悪心、嘔吐、またはその両方を軽減するのに有効な量のオランザピンを送達し、（ｉｉ）悪心、嘔吐、またはその両方を軽減するのに有効な量のオランザピンを、少なくとも約１～７日間の持続期間にわたって送達する。
一実施形態では、インビトロで（ヒト死体）皮膚に適用したときの、持続期間中のオランザピンの平均フラックスは、少なくとも約４μｇ／ｃｍ２／時である。
一実施形態では、持続期間は、約１～７日間、約２～７日間、または２～５日間である。
一実施形態では、第１の期間及び持続期間に送達されるオランザピンの量は、１日当たり少なくとも約３ｍｇである。
一実施形態では、第１の期間及び持続期間に送達されるオランザピンの量は、１日当たり約１～２０ｍｇ、例えば３～６ｍｇである。
一実施形態では、薬剤マトリクスは、約１～２０重量％、例えば５～２０重量％のオランザピンを含む。
別の態様では、オランザピンを送達するための経皮送達デバイスが提供される。本開示の経皮送達デバイスは、アクリレートポリマー接着剤と、脂肪酸エステルと、オレイン酸と、セルロースまたはその誘導体と、オランザピンとを含む薬剤マトリクスを含み、この経皮送達デバイスは、インビトロで皮膚に適用したときに、（ｉ）最大フラックスが約３６～５４時間以内に達成され、（ｉｉ）最大フラックスの約６５～８０％が約１８～３６時間以内に達成され、かつ、（ｉｉｉ）約１～２０μｇ／ｃｍ２／時、例えば、約３μｇ／ｃｍ２／時の平均フラックスが約１～７日間の期間にわたって達成される、というフラックスプロファイルを有する。
一実施形態では、平均フラックスは、約１～７日間の期間、約１～５日間の期間、または、１～３日間の期間にわたって達成される。
一実施形態では、フラックスプロファイルは、上記の期間にわたって、悪心、嘔吐、またはその両方を軽減するのに有効な量のオランザピンを提供する。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、オランザピン及びオレイン酸は、プロトン移動を介して会合錯体を形成する。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、薬剤マトリクスは、乳化剤または浸透促進剤をさらに含む。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、乳化剤は、グリセロールエステルである。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、グリセロールエステルは、グリセロールモノオレエート、グリセリルモノタレート、及びグリセリルトリオレエートからなる群から選択される。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、薬剤マトリクスは、ミリスチルアルコールなどの脂肪アルコールをさらに含む。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、浸透促進剤はジメチルスルホキシド及びｎ－ドデシルカプロラクタム（Ａｚｏｎｅ）から選択される。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、オランザピンのモル量は、治療有効量に相当する。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、治療有効量は、１日当たり約２～５０ｍｇのオランザピンである。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、オランザピンのモル量は、本開示の組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇ、例えば１～１２ｍｇのオランザピンを送達するように選択される。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約０．５：１～５：１、例えば１：１～３：１である。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約１：１～３：１である。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約１：１～２．７：１である。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約１．２：１～２．６：１である。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピルである。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、薬剤マトリクスは、ポリビニルピロリドンをさらに含む。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、ポリビニルピロリドンは、架橋ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドンのコポリマーから選択される。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、ポリビニルピロリドンのコポリマーは、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーである。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、薬剤マトリクスは、二酸化ケイ素をさらに含む。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、セルロースまたはその誘導体は、セルロースエステル、セルロースエーテル、及びニトロセルロースから選択される。一実施形態では、薬剤マトリクスに含まれるセルロースまたはその誘導体は、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートプロピオナート（ＣＡＰ）、セルロースアセテート（ＣＡｃ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）から選択される。
一実施形態では、薬剤マトリクスに含まれるセルロースまたはその誘導体は、１２０、０００超の平均分子量を有する。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、薬剤マトリクスに含まれるセルロースまたはその誘導体は、エチルセルロースをさらに含む。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、薬剤マトリクスは、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）をさらに含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心及び／または嘔吐を治療する方法が提供される。本開示の方法は、オランザピンを１～２０ｍｇ、例えば２．０～６．０ｍｇの１日用量で、対象に経皮投与するステップを含む。用量は、「見かけの１日用量」として確認することができる。本明細書で使用するとき、「見かけの１日用量」は、投与前の経皮送達デバイス上の薬剤ロード量（薬剤充填量）と、投与後に得られた経皮送達デバイス上の薬剤残留量との差を、経皮送達デバイスを対象に適用した日数で割った値を指す。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心及び／または嘔吐を治療する方法が提供される。本開示の方法は、オランザピンを対象に経皮投与するステップを含み、１０００～２５００μｇ／Ｌ／時のオランザピンのＡＵＣが達成される。本明細書で使用するとき、ＡＵＣとは、ＡＵＣ（０～１６８時間）を指す。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心及び／または嘔吐を治療する方法が提供される。本開示の方法は、オランザピンを対象に経皮投与するステップを含み、１～２０μｇ／Ｌ、例えば、５～２０μｇ／Ｌの平均血中濃度が達成される。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心及び／または嘔吐を治療する方法が提供される。本開示の方法は、オランザピンを対象に経皮投与するステップを含み、標準治療で得られるＡＵＣの２０～８０％の、オランザピンのＡＵＣが達成される。
上記の各態様において、オランザピンは、本明細書に開示された組成物または経皮送達デバイスの形態で投与される。
上記の各態様のいくつかの実施形態では、悪心及び／または嘔吐は、化学療法またはＰＡＲＰ阻害剤によって誘発され、化学療法またはＰＡＲＰ阻害剤は、オランザピンの投与前、投与後、または投与と同時に実施または投与される。
一態様では、治療を必要とする対象において嘔吐を減少させる方法が提供される。本開示の方法は、約４ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における嘔吐の頻度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約４ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における嘔吐の強度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約４ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
上記の各態様において、約４ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満のオランザピンの量は、１日用量を意味する。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心を改善する方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心の頻度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心の強度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心の頻度を低下させるか、または悪心の強度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心を治療する方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
上記の各態様において、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満のオランザピンの量は、１日用量を意味する。
別の態様では、治療を必要とする対象における化学療法に関連する悪心及び／または嘔吐を予防する方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含み、オランザピンの投与によって生じる鎮静は、約２ｍｇのオランザピンの経口用量と比べて本質的に不変である。
別の態様では、治療を必要とする対象においる化学療法に関連する悪心及び／または嘔吐を減少させる方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含み、オランザピンの投与によって生じる鎮静は、約２ｍｇのオランザピンの経口用量と比べて本質的に不変である。
上記の各態様において、約２ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満のオランザピンの量は、１日用量を意味する。
別の態様では、治療を必要とする対象においてＰＡＲＰ阻害剤によって誘発された悪心及び／または嘔吐を治療する方法が提供される。本開示の方法は、治療有効量のＰＡＲＰ阻害剤を対象に投与するステップと、約２ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満、約４ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満、または約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の１日用量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップとを含み、ＰＡＲＰ阻害剤及びオランザピンの投与は、共通の投与スキームの一部として実施される。さらなる態様では、共通の投与スキームは、ＰＡＲＰ阻害剤の投与の約１～２４時間前にオランザピンを投与することを特徴とする。他の実施形態では、共通の投与スキームは、１時間以下の期間内でオランザピン及びＰＡＲＰ阻害剤を同時投与することを特徴とする。
図１は、１日当たり１０ｍｇ、５ｍｇ、及び２．５ｍｇの経口用量で定常状態を達成する７日間の投与期間にわたるオランザピンの血漿レベル、及び各特定の経口用量をエミュレートするために計画されたパッチの血中濃度目標値のシンシリコモデルを示す。 図２は、第１相試験で得られた経口用量によるオランザピンの血漿レベルを示す。 図３は、アポモルヒネ投与後の悪心の重症度を示す。 図４は、アポモルヒネ投与後の悪心スコアを示す。 図５は、オランザピン経口投与の１日後の鎮静スコアを用量別に示す。 図６は、６ｍｇ／日の経口投与をエミュレートしたオランザピンパッチのモデル化された血液標的を示す。エラーバーは４ｍｇ用量までである。 図７は、ヒト死体皮膚を通過するオランザピンの、経時的なインビトロフラックスを示す。 図８は、オランザピンの血漿レベルを３つの用量群について比較して示す図である。グループ１は、１０ｍｇオランザピン１日１回経口投与であり、グループ２は、オランザピンを含有する１×３５ｃｍ２のパッチであり、グループ３は、オランザピンを含有する２×３５ｃｍ２のパッチである。 図９は、１つまたは２つのオランザピン含有経皮送達パッチが適用された２つのコホート群、及び、オランザピンが経口投与された１つのコホート群についての試験における空腹感の強度スコアの平均累積和を示す。 図１０は、１つまたは２つのオランザピン含有経皮送達パッチが適用された２つのコホート群、及び、オランザピンが経口投与された１つのコホート群についての試験における鎮静の強度スコアの平均累積和を示す。 図１１は、様々な前処理剤（水、７０％イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、及びＲｅｍｏｖｅ(r)アドヒーシブリムーバ）を適用した場合と、前処理剤を適用しなかった場合とでの、ヒト死体皮膚を通過するオランザピンの経時的なインビトロフラックスを比較して示す（ＴＲＰＬ報告平均）。 図１２は、様々な前処理剤（水、７０％イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、及びＲｅｍｏｖｅ(r)アドヒーシブリムーバ）を適用した場合と、前処理剤を適用しなかった場合とでの、ヒト死体皮膚を通過したオランザピンの経時的な累積透過量を比較して示す（ＴＲＰＬ報告平均）。
Ｉ．定義
様々な態様を以下により完全に説明する。なお、そのような態様は、別の様々な形態で具体化することができ、本明細書に開示される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、本明細書に開示される実施形態は、本開示を徹底的かつ完全なものとし、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。
本開示の組成物、デバイス（装置）、及び方法は、本明細書に記載される特定のポリマー、賦形剤、架橋剤、添加剤、製造プロセス、または接着剤製品に限定されるものではない。本明細書で使用される特定の用語は、特定の実施形態を説明することを目的としており、限定することを意図していないことを理解されたい。
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限値と下限値との間の各介在値、及び、記載された範囲内の他の記載値または介在値が、本開示に包含されることが意図される。例えば、１～８μｍの範囲が記載された場合、１μｍ以上８μｍ以下の範囲だけでなく、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、７μｍも明示的に開示することも意図している。
単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、［その（ｔｈｅ）］は、文脈が明らかにそうでないことを示していない限り、複数形も含む。したがって、例えば、「ポリマー」への言及は、単一のポリマーだけでなく、２以上の互いに同一のまたは異なるポリマーを含み、「溶媒」への言及は、単一の溶媒だけでなく、２以上の互いに同一のまたは異なる溶媒を含む。
「脂肪酸」という用語は、式ＲＣＯＯＨで表される化合物を指す。式中、Ｒは、１個、２個、３個、または４個の二重結合を有するＣ１－３０アルキル（炭化水素）またはＣ３－３０アルケニルを示す。脂肪酸の例としては、これに限定しないが、カプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エライジン酸（Ｃ１８：１）、ゴンドウ酸（Ｃ２０：１）、エルカ酸（Ｃ２２：１）、ネルボン酸（Ｃ２４：１）、キシメン酸（Ｃ２６：１）、ヘキサデカトリエン酸（１６：３）、リノール酸（Ｃ１８：２）、α－リノレン酸（Ｃ１８：３）、γ－リノレン酸（Ｃ１８：３）、カレンジン酸（Ｃ１８：３）、ステアリドン酸（Ｃ１８：４）、ミード酸（Ｃ２０：３）、エイコサジエン酸（Ｃ２０：３）、エイコサトリエン酸（Ｃ２０：３）、ジホモ－γ－リノレン酸（Ｃ２０：３）、アラキドン酸（Ｃ２０：４）、及びドコサジエン酸（Ｃ２２：２）が挙げられる。
「脂肪アルコール」という用語は、式ＲＯＨで表される化合物を指す。式中、Ｒは、１個、２個、３個、または４個の二重結合を有するＣ２－３０アルキルまたはＣ３－３０アルケニルを示す。
「脂肪酸エステル」という用語は、脂肪酸とアルコールとの組み合わせから得られるエステルを指す。脂肪酸は式ＲＣＯＯＨで表される化合物を指し、脂肪アルコールは式Ｒ（ＯＨ）１－３で表される化合物を指す。式中、Ｒは、１個、２個、３個、または４個の二重結合を有するＣ１－３０アルキル（炭化水素）またはＣ３－３０アルケニルを示す。
「アルキルジオール」という用語は、式Ｒ（ＯＨ）２で表される化合物を指す。式中、Ｒは、１個、２個、３個、または４個の二重結合を有するＣ２－３０アルキル（炭化水素）またはＣ３－３０アルケニルであり、２つのＯＨは、それぞれ隣接する２個の炭素に結合している。
本明細書で使用するとき、「活性剤」という用語は、局所的または経皮的な投与に適し、所望の効果をもたらす化学物質または化合物を指す。この用語には、治療的に有効な薬剤、予防的に有効な薬剤、及び美容的に有効な薬剤が含まれる。「活性剤」、「薬剤」、及び「治療剤」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
本明細書で使用するとき、「接着性マトリクス」は、１つの部分で作られたマトリクス、例えば、溶媒キャスティングまたは押出成形により作られたマトリクス、及び、２以上の部分を互いにプレスまたは接合して作られたマトリクスを含む。
本明細書で使用するとき、「セルロースまたはその誘導体」は、セルロースエステルまたはセルロースエーテルを指す。セルロースエステルの例としては、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートプロピオナート（ＣＡＰ）、セルロースアセテート（ＣＡｃ）が挙げられる。セルロースエーテルの例としては、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、及びそれらの誘導体が挙げられる。また、「セルロースまたはその誘導体」には、ニトロセルロース（ＮＣ）、コロジオン、または硝酸セルロースと呼ばれるものも含まれる。
セルロースまたはその誘導体の具体例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）－Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＣ）－ＡｑｕａＳｏｌｖｅ（登録商標）、エチルセルロース－Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）及びＡｓｈｌａｎｄ（登録商標）ＥＣグレード、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）－Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、エチルセルロース－Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）グレード、及び、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）－Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「ＰＡＲＰ」は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ酵素（ＰＡＲＰ）の一群を指す。ＰＡＲＰ酵素、特にＰＡＲＰ１酵素及びＰＡＲＰ２酵素は、ＤＮＡ損傷によって活性化される。これらの酵素は、一本鎖切断（ＳＳＢ）や塩基除去修復（ＢＥＲ）を含む、経路でのＤＮＡ修復を促進する。すべてのＰＡＲＰ阻害剤は、一般的に、ＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２の両方を阻害すると考えられている。ＰＡＲＰ触媒活性が阻害されると、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリマーの形成を妨げ、ＤＮＡ損傷部位でのＮＡＤ＋の結合を阻害し、最終的には、細胞の、ＤＮＡ依存性損傷を克服する能力を低下させる。
本明細書で使用するとき、「ＰＡＲＰ阻害剤」は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）と呼ばれる細胞中の酵素を阻害する化合物を指す。ＰＡＲＰ酵素は、ＤＮＡが損傷したときに、ＤＮＡの修復を助ける。ＤＮＡの損傷は、様々な原因、例えば、紫外線、放射線、特定の抗癌剤、または環境中の他の物質への曝露などによって生じる。多くのＰＡＲＰ阻害剤は、特定の構造的性質を共有し、一般的に、ベンズアミド部分またはベンズアミド誘導体部分を含み、ＤＮＡ損傷修復に欠陥を有する癌を標的とする化学療法剤として使用されている。ＰＡＲＰを阻害することにより、癌細胞がそれらの損傷したＤＮＡを修復するのを妨げ、その結果、癌細胞を死に至らしめる。
ＰＡＲＰ阻害剤の例としては、オラパリブ（ＡＺＤ－２２８１、Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、アストラゼネカ社（Astra Zeneca）製）（例えば、乳癌、卵巣癌、大腸癌（結腸直腸癌）、前立腺癌を対象とする）、ルカパリブ（ＰＦ－０１３６７３３８、Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、クロビス・オンコロジ社（Clovis Oncology）製）（例えば、転移性乳癌、卵巣癌を対象とする）、ニルパリブ（ＭＫ－４８２７、Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、テサロ社（Tesaro）製）（例えば、上皮性卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌を対象とする）、タラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３、元々はバイオマリン・ファーマシューティカルズ社（BioMarin Pharmaceutical Inc.）が開発し、現在は、ファイザー社（Pfizer）が開発している）（例えば、進行性血液悪性腫瘍、進行性または再発性の固形腫瘍、転移性生殖細胞系ＢＲＣＡ変異乳癌を対象とする）、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８、アッヴィ社（AbbVie）が開発）（例えば、進行性卵巣癌、トリプルネガティブ乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、転移性黒色腫を対象とする）、ＣＥＰ９７２２（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を対象とする）、Ｅ７０１６（エーザイ社（Eisai）が開発）（例えば、黒色腫を対象とする）、ＢＧＢ－２９０、イニパリブ、３－アミノベンズアミド（３－ＡＢ、ＰＡＲＰ阻害剤の原型）、ＰＪ－３４、Ｎｕ１０８５、ＩＮＯ－１００１、ＣＥＰ－８９３３／ＣＥＰ－９７２２、及び、ニコチンアミドが挙げられる。
本明細書で使用するとき、「皮膚」という用語は、皮膚または粘膜組織を指し、粘膜内層を有する体腔の内面を含む。「皮膚」という用語は、「粘膜組織」を含むと解釈されるべきである（逆の場合も同じである）。
本明細書で使用するとき、「治療有効量」という用語は、無毒であるが所望の治療効果を提供するのに十分な活性剤の量を意味する。「有効」である量は、当業者には知られているように、対象（患者）の年齢及び全身状態や特定の活性剤などに応じて、対象によって異なる。
本明細書で使用するとき、「経皮」または「経皮送達」という用語は、活性剤が身体の表面（例えば、皮膚）を通過して対象の血流に入るように、対象の身体の表面に活性剤を適用（投与）することを指す。「経皮」という用語は、経粘膜投与、すなわち、薬剤が粘膜組織を通過して対象の血流に入るように、対象の粘膜（例えば、舌下、頬、膣、直腸など）の表面に薬剤を適用することを指す。
ＩＩ．治療方法
オランザピンは、統合失調症や双極性障害の治療に使用される抗精神病薬である。オランザピンは、通常、新世代の抗精神病薬である非定型抗精神病薬に分類される。また、オランザピンは、制吐薬としての使用についても研究されており、一般的に、１種以上の別の薬剤と併用され、１日当たり１０ｍｇまたは５ｍｇの経口用量で、例えば、化学療法薬であるシスプラチンの投与後の悪心及び嘔吐の治療に使用される。
本開示は、オランザピンの投与または投与指示によって、嘔吐及び／または悪心を治療する方法を提供する。
Ａ．経皮的治療法
一態様では、本開示の方法は、オランザピンを、１日あたり１～２０ｍｇ、例えば２．０～６．０ｍｇの範囲の用量で対象（患者）に経皮投与するか、または経皮投与するように指示するステップを含む。経皮用量は、「見かけの１日用量」として確認することができる。本明細書で使用するとき、「見かけの１日用量」は、投与前の経皮送達デバイス上の薬剤ロード量（薬剤充填量）と、投与後に得られた経皮送達デバイス上の薬剤残留量との差を、経皮送達デバイスを対象に適用した日数で割った値を指す。いくつかの実施形態では、見かけの１日用量は、３．０～５．１ｍｇ、３．１～５．０ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、または６．０ｍｇであり得る。
別の態様では、本開示の方法は、オランザピンを対象に経皮投与するか、または経皮投与するように指示するステップを含み、１０００～２５００μｇ／Ｌ／時の範囲のオランザピンのＡＵＣが達成される。いくつかの実施形態では、オランザピンのＡＵＣは、１２００～２２００μｇ／Ｌ／時、１４００～２２００μｇ／Ｌ／時、１２００μｇ／Ｌ／時、１２５０μｇ／Ｌ／時、１３００μｇ／Ｌ／時、１３５０μｇ／Ｌ／時、１４００μｇ／Ｌ／時、１４５０μｇ／Ｌ／時、１５００μｇ／Ｌ／時、１５５０μｇ／Ｌ／時、１６００μｇ／Ｌ／時、１６５０μｇ／Ｌ／時、１７００μｇ／Ｌ／時、１７５０μｇ／Ｌ／時、１８００μｇ／Ｌ／時、１８５０μｇ／Ｌ／時、１９００μｇ／Ｌ／時、１９５０μｇ／Ｌ／時、２０００μｇ／Ｌ／時、２０５０μｇ／Ｌ／時、２１００μｇ／Ｌ／時、２１５０μｇ／Ｌ／時、または２２００μｇ／Ｌ／時である。
別の態様では、本開示の方法は、オランザピンを対象に経皮投与するか、または経皮投与するように指示するステップを含み、本開示の方法は、１～２０μｇ／Ｌ、例えば５～２０μｇ／Ｌの範囲の平均血中濃度を達成する。いくつかの実施形態では、平均血中濃度は、５～１５μｇ／Ｌ、８～１５μｇ／Ｌ、５μｇ／Ｌ、６μｇ／Ｌ、７μｇ／Ｌ、８μｇ／Ｌ、９μｇ／Ｌ、１０μｇ／Ｌ、１１μｇ／Ｌ、１２μｇ／Ｌ、１３μｇ／Ｌ、１４μｇ／Ｌ、１５μｇ／Ｌ、または１６μｇ／Ｌの範囲である。
別の態様では、本開示の方法は、オランザピンを対象に経皮投与するか、または経皮投与するように指示するステップを含み、標準治療で得られるＡＵＣの２０～８０％の、オランザピンのＡＵＣが達成される。いくつかの実施形態では、ＡＵＣは、２５～７０％、２５～６０％、または２５～５０％の範囲である。
上記の各態様及び各実施形態において、対象は、標準治療ケアを受けている対象よりも空腹感及び鎮静が少ない。本明細書中で使用するとき、標準治療は、５ｍｇまたは１０ｍｇのオランザピンの１日経口用量を含む。
上記の各態様及び各実施形態において、悪心及び／または嘔吐は化学療法またはＰＡＲＰ阻害剤によって誘発され、化学療法またはＰＡＲＰ阻害剤は、オランザピンの投与前、投与後、または投与と同時に実施または投与され得る。
いくつかの実施形態では、オランザピンは、ＰＡＲＰ阻害剤の投与の約１～２４時間前に投与される。いくつかの実施形態では、オランザピン及びＰＡＲＰ阻害剤は、１時間以下の期間内で投与される。
本開示の方法の上記の各態様において、オランザピンは、本明細書に開示される組成物または経皮送達デバイスの形態で投与される。
Ｂ．約４ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピン
一態様では、治療を必要とする対象における嘔吐を減少させる方法が提供される。本開示の方法は、約４ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における嘔吐の頻度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約４ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における嘔吐の強度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約４ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
上記の各態様において、オランザピンは、経口投与または経皮投与により投与される。上記の各態様において、約４ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量とは、１日用量を指す。
いくつかの実施形態では、オランザピンの経皮投与により、（ｉ）投与の２４時間後に少なくとも約７μｇ／Ｌ、（ｉｉ）投与の４８時間後に約１１μｇ／Ｌ超、または、（ｉｉｉ）投与の６０時間後に約１５μｇ／Ｌ超のオランザピンの血漿濃度が達成される。
いくつかの実施形態では、オランザピンの経皮投与により、投与の２４時間後に少なくとも約６μｇ／Ｌのオランザピンの血漿濃度が達成され、投与の２４時間後の時点から少なくとも約２日間にわたって、約１６～２４μｇ／Ｌのオランザピンの定常状態血漿濃度が達成される。
いくつかの実施形態では、オランザピンの経皮投与により、投与の２４時間後に少なくとも約８μｇ／Ｌのオランザピンの血漿濃度が達成され、投与の２４時間後の時点から少なくとも約２日間にわたって、約１８～２２μｇ／Ｌのオランザピンの定常状態血漿濃度が達成される。
いくつかの実施形態では、経皮投与によって達成されるオランザピンの定常状態血漿濃度は、少なくとも約３日間、４日間、５日間、または６日間にわたって持続する。
上記の各態様及び各実施形態において、嘔吐は、化学療法に関連し得る。
上記の各態様及び各実施形態において、オランザピンの投与によって生じる鎮静（sedation）は、約２ｍｇのオランザピンの経口用量と比べて本質的に不変である。
Ｃ．約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピン
一態様では、治療を必要とする対象における悪心を改善する方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。いくつかの実施形態では、悪心は、悪心の頻度を低下させること及び／または悪心の強度を低下させることによって改善される。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心の頻度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心の強度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心の頻度を低下させるか、または悪心の強度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心を治療する方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
上記の各態様及び各実施形態において、オランザピンは、経口投与または経皮投与により投与される。上記の各態様において、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量とは、１日用量を指す。
いくつかの実施形態では、オランザピンの経皮投与により、投与の２４時間後に少なくとも約３μｇ／Ｌのオランザピンの血漿濃度が達成され、投与の２４時間後の時点から少なくとも約２日間にわたって、約１０～１６μｇ／Ｌのオランザピンの定常状態血漿濃度が達成される。
いくつかの実施形態では、オランザピンの経皮投与により、投与の２４時間後に少なくとも約４μｇ／Ｌのオランザピンの血漿濃度が達成され、投与の２４時間後の時点から少なくとも約２日間にわたって、約１１μｇ／Ｌのオランザピンの定常状態血漿濃度が達成される。
いくつかの実施形態では、オランザピンの経皮投与により、投与の２４時間後に少なくとも約５μｇ／Ｌのオランザピンの血漿濃度が達成され、投与の２４時間後の時点から少なくとも約２日間にわたって、約１３μｇ／Ｌのオランザピンの定常状態血漿濃度が達成される。
いくつかの実施形態では、経皮投与によって達成されるオランザピンの定常状態血漿濃度は、少なくとも約３日間、４日間、５日間、または６日間にわたって持続する。
上記の各態様及び各実施形態において、悪心は、慢性悪心または急性悪心であり得る。
上記の各態様及び各実施形態において、悪心は、化学療法に関連し得る。
上記の各態様及び各実施形態において、オランザピンの投与によって生じる鎮静は、約２ｍｇのオランザピンの経口用量と比べて本質的に不変である。
Ｄ．約２ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピン
一態様では、治療を必要とする対象における化学療法に関連する悪心及び嘔吐を予防する方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを投与するか、または投与するように指示するステップを含み、オランザピンの投与によって生じる鎮静は、約２ｍｇのオランザピンの経口用量と比べて本質的に不変である。
別の態様では、治療を必要とする対象における化学療法に関連する悪心及び嘔吐を減少させる方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを投与するか、または投与するように指示するステップを含み、オランザピンの投与によって生じる鎮静は、２ｍｇのオランザピンの経口用量と比べて本質的に不変である。
上記の各態様において、オランザピンは、経口投与または経皮投与により投与される。上記の各態様において、約２ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量とは、１日用量を指す。
上記の各態様及び各実施形態において、本開示の方法は、悪心の強度、嘔吐の頻度、またはその両方を低下させることができる。
上記の各態様及び各実施形態において、オランザピンの投与は、化学療法中及び／または化学療法後の最初の２４時間である急性期において、悪心及び嘔吐を予防及び／または減少させることができる。
上記の各態様及び各実施形態において、本開示の方法は、化学療法後の２４～１２０時間の遅延期において、悪心の強度、嘔吐の頻度、またはその両方を低下させることができる。
上記の各態様及び各実施形態において、化学療法は、高催吐性癌化学療法であり得る。
上記の各態様及び各実施形態において、化学療法は、中等度催吐性癌化学療法の初回投与及び反復投与であり得る。
ＩＩＩ．オランザピンを含む組成物／デバイス（装置）
Ａ．オランザピンの経口投与用製剤
本開示の方法では、オランザピンは、経口投与に適した製剤の形態で投与することができる。本開示の経口投与用製剤は、オランザピンと、薬学的に許容される担体とを含む。本開示の経口投与用製剤は、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、または８ｍｇのオランザピンを含む錠剤であり、薬学的に許容される担体をさらに含むことができる。薬学的に許容される担体としては、カルナウバワックス、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、及び微結晶セルロースが挙げられる。
Ｂ．オランザピンの経皮投与用製剤
本開示の方法では、オランザピンはまた、経皮送達に適した製剤の形態で投与することができる。本開示の経皮投与用製剤は、オランザピンと、オレイン酸と、セルロースまたはその誘導体と、オレイン酸以外の脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪酸エステルのうちの１以上とを含む接着性マトリクスを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは経皮投与用製剤（経皮組成物）は、オレイン酸よりも低いｐＫａを有する別の酸（ポリマーやオリゴマーではない有機酸や無機酸）を含まない。そのような別の酸としては、酢酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは経皮組成物は、脂肪アルコールを含まない。一実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは経皮組成物は、オレイン酸に加えて脂肪酸を含まない。一実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは経皮組成物は、アルキルジオールを含まない。
いくつかの実施形態では、オランザピン及びオレイン酸は、プロトン移動を介して会合錯体を形成する。いくつかの実施形態では、オランザピンのモル量は、治療的有効量に相当する。いくつかの実施形態では、治療有効量は、１日当たり約２～５０ｍｇのオランザピンである。なお、治療有効量は、オランザピンの患者への投与に伴う副作用に基づいて調節することができる。
いくつかの実施形態では、オランザピンのモル量は、本開示の経皮組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇ、例えば１～１２ｍｇのオランザピンを送達するように選択される。
いくつかの実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約０．５：１～５：１、例えば１：１～３：１である。いくつかの実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約１：１～２．７：１である。いくつかの実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約１．２：１～２．６：１である。
いくつかの実施形態では、本開示の接着性マトリクスは、乳化剤または浸透促進剤をさらに含む。乳化剤としては、これに限定しないが、グリセロールエステル（モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド）、ステアリン酸ポリオキシル、リン酸トリセテアレース－４とパルミトステアリン酸エチレングリコールとパルミトステアリン酸ジエチレングリコールとの混合物、ジイソステアリン酸ポリグリセリル－３、ステアリン酸ＰＥＧ－６とパルミトステアリン酸エチレングリコールとステアリン酸ＰＥＧ－３２との混合物、オレオイルポリオキシル－６グリセリド、ラウロイルポリオキシル－６グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、プロピレングリコールモノカプリラートＩ型、プロピレングリコールモノラウラートＩＩ型、プロピレングリコールモノラウラートＩ型、プロピレングリコールモノカプリラートＩＩ型、ジオレイン酸ポリグリセリル－３、ステアリン酸ＰＥＧ－６とステアリン酸ＰＥＧ－３２との混合物、レシチン、セチルアルコール、コレステロール、ベントナイト、ビーガム、水酸化マグネシウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリン酸カリウム、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、モノステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンポロキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマー）、ソルビタンモノラウレート、ラノリンアルコール及びエトキシル化ラノリンアルコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖ジステアリン酸エステル、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ヘクトライト、及びケイ酸アルミニウムが挙げられる。
いくつかの実施形態では、乳化剤は、グリセロールエステル（グリセロールと脂肪酸との生成物）である。いくつかの実施形態では、グリセロールエステルは、グリセロールモノオレエート、グリセリルモノタレート、及びグリセリルトリオレエートからなる群から選択される。
浸透促進剤としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、スルホキシド（例えば、デシルメチルまたはジメチルスルホキシド）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、アゾン、尿素、ジメチルアセトアミド）、ピロリドン誘導体（例えば、１－メチル－４－カルボキシ－２－ピロリドン、１－メチル－２－ピロリドン、１－ラウリル－４－メトキシカルボニル－２－ピロリドン）、テルペン（例えば、メントール、リモネン、テルピネオール、ピネン、カルボル）、酢酸エチル、酢酸メチル、オクチサレート、ペンタデカラクトン、ｎ－ドデシルカプロラクタム（Ａｚｏｎｅ）、及びアクリルアミドが挙げられる。
いくつかの実施形態では、乳化剤は、グリセロールエステルである。いくつかの実施形態では、グリセロールエステルは、グリセロールモノオレエート（ＧＭＯ）、グリセリルモノタレート、及びグリセリルトリオレエートからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、浸透促進剤は、ジメチルスルホキシド及びｎ－ドデシルカプロラクタム（Ａｚｏｎｅ）から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは経皮組成物は、脂肪酸エステルを含む。いくつかの実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは経皮組成物は、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、上記のオレイン酸に加えて脂肪酸、またはそれらの組み合わせを含む。
脂肪アルコールとしては、これに限定しないが、１以上の飽和、一価不飽和、または多価不飽和の脂肪アルコールが挙げられ、そのようなものとしては、これに限定しないが、ブタノール（Ｃ４）、ブチルアルコール（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（Ｃ５）、３－メチル－３－ペンタノール（Ｃ６）、カプリルアルコール（Ｃ８）、ペラルゴンアルコール（Ｃ９）、カプリンアルコール（Ｃ１０）、ウンデシルアルコール（Ｃ１１）、ラウリルアルコール（Ｃ１２）、トリデシルアルコール（Ｃ１３）、ミリスチルアルコール（Ｃ１４）、ペンタデシルアルコール（Ｃ１５）、セチルアルコール（Ｃ１６）、パルミトレイルアルコール（ｃｉｓ－９－ヘキサデセン－１－オール、Ｃ１６Ｈ３２Ｏ）、ヘプタデシルアルコール（１－ｎ－ヘプタデカノール、Ｃ１７Ｈ３６Ｏ）、ステアリルアルコール（Ｃ１８：０）、オレイルアルコール（Ｃ１８Ｈ３６Ｏ、Ｃ１８：１）、リノレイルアルコール（Ｃ１８Ｈ３４Ｏ、ｃｉｓ、ｃｉｓ－９、１２－オクタデカジエン－１－オール）、ノナデシルアルコール（Ｃ１９）、アラキジルアルコール（Ｃ２０Ｈ４２Ｏ）、オクチルドデカノール（Ｃ２０Ｈ４２Ｏ、２－オクチルドデカン－１－オール）、ヘネイコシルアルコール（Ｃ２１）、ベヘニルアルコール（Ｃ２２Ｈ４６Ｏ）、エルシルアルコール（ｃｉｓ－１３－ドコセン－１－オール、Ｃ２２Ｈ４４Ｏ）、リグノセリルアルコール（Ｃ２４）、及びセリルアルコール（Ｃ２６）が挙げられる。飽和脂肪アルコール透過促進剤としては、これに限定しないが、ラウリルアルコール（Ｃ１２）、イソラウリルアルコール（Ｃ１２、１０－メチル－１－ヘンデカノール）、アンテイソラウリルアルコール（Ｃ１２、９－メチル－１－ヘンデカノール）、ミリスチルアルコール（Ｃ１４）、イソミリスチルアルコール（Ｃ１４、１２－メチル－１－トリデカノール）、アンテイソミリスチルアルコール（Ｃ１４、１１－メチル－１－トリデカノール）、セチルアルコール（Ｃ１６）、イソパルミチルアルコール（Ｃ１６、１４－メチル－１－ペンタデカノール）、アンテイソパルミチルアルコール（Ｃ１６、１３－メチル－１－ペンタデカノール）、ステアリルアルコール（Ｃ１８）、イソステアリルアルコール（Ｃ１８、１６－メチル－１－ヘプタデカノール）、及びアンテイソステアリルアルコール（Ｃ１８、１５－メチル－１－ペンタデカノール）が挙げられる。いくつかの実施形態では、脂肪アルコールは、ミリスチルアルコールである。
脂肪酸エステルは、アルコールと脂肪酸とが反応してできる生成物である。例示的な脂肪酸エステルとしては、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸２－エチルヘキシル、オレイン酸グリセリル（モノオレイン酸、ジオレイン酸、トリオレイン酸）、及びステアリン酸２－エチルヘキシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピルである。
本開示の経皮組成物に含めることができる脂肪酸としては、これに限定しないが、カプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エライジン酸（Ｃ１８：１）、ゴンド酸（Ｃ２０：１）、エルカ酸（Ｃ２２：１）、ネルボン酸（Ｃ２４：１）、キシメン酸（Ｃ２６：１）、ヘキサデカトリエン酸（１６：３）、リノール酸（Ｃ１８：２）、α－リノレン酸（Ｃ１８：３）、γ－リノレン酸（Ｃ１８：３）、カレンジン酸（Ｃ１８：３）、ステアリドン酸（Ｃ１８：４）、ミード酸（Ｃ２０：３）、エイコサジエン酸（Ｃ２０：３）、エイコサトリエン酸（Ｃ２０：３）、ジホモ－γ－リノレン酸（Ｃ２０：３）、アラキドン酸（Ｃ２０：４）、及びドコサジエン酸（Ｃ２２：２）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは経皮組成物は、ポリビニルピロリドンなどの増粘剤を含む。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、架橋ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドンのコポリマーから選択される。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンのコポリマーは、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーである。他の代替物としては、ポリビニルピロリドンホモポリマー、及び／またはポリビニルピロリドンコポリマー、これに限定しないが、例えば、ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０、及び架橋ポリビニルピロリドンであるポロキサマーなどが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示の接着性マトリクスは、二酸化ケイ素などの増粘剤を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは経皮組成物に含まれるセルロースまたはその誘導体は、セルロースエステル、セルロースエーテル、及びニトロセルロースから選択される。一実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは経皮組成物に含まれるセルロースまたはその誘導体は、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートプロピオナート（ＣＡＰ）、セルロースアセテート（ＣＡｃ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは経皮組成物に含まれるセルロースまたはその誘導体は、１２０、０００超の平均分子量を有する。
いくつかの実施形態では、本開示の接着性マトリクスまたは経皮組成物に含まれるセルロースまたはその誘導体は、エチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、本開示の接着性マトリクスは、感圧接着剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、感圧接着剤は、アクリレートコポリマーである。感圧接着剤としては、これに限定しないが、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２１９６、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）３８７－２０５１、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２１９４、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２３５Ａ、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）３８７－２０５４、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－９００Ａ、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－９３０１、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）３８７－２５１６、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）３８７－２５１０、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）２８０－２５１６、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－４０９８、ＧＥＬＶＡ ＧＭＳ（登録商標）７８８、ＧＥＬＶＡ ＧＭＳ（登録商標）９０７３、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）３８７－２３５３、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２０７４、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）３８７－２２８７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２８５２、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２０５４、ＧＥＬＶＡ（登録商標）７３７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８０－１１９６、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２０７０、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２９７９、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２８８８、及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２２９６（ヘンケル社（Henkel））が挙げられる。例示的な標準グレードのシリコーン感圧接着剤としては、これに限定しないが、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４４０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４４０２、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４５０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４５０２、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４６０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４６０２（ダウコーニング（登録商標）、ダウ・ケミカル社、米国ミシガン州ミッドランド）が挙げられる。例示的なアミン適合グレードのリコーン感圧接着剤としては、これに限定しないが、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４１０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４１０２、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４２０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４２０２、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４３０１、及びＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４３０２が挙げられる。例示的なゴム系感圧接着剤としては、これに限定しないが、低分子量のポリイソブチレン、中分子量のポリイソブチレン、高分子量のポリイソブチレン（例えば、ポリイソブチレン１１０００００ＭＷ、３５０００ＭＷ、８０００００ＭＷ、５５０００ＭＷ、２３００ＭＷ、またはそれらの混合物など）、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－６９０８、及びポリイソブチレン／ポリブテン接着剤が挙げられる。
したがって、本開示のドラッグ・イン・アドヒーシブ（drug-in-adhesive）型のパッチ及びそのための製剤に特に適する接着剤としては、これに限定しないが、アクリレートコポリマー、例えば、自己架橋性アクリル系接着剤として一般的に入手可能な高分子量または高度に架橋された接着剤、が挙げられる。そのような接着剤の例としては、これに限定しないが、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）３８７－２５１６、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）３８７－２０５１、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２８５２、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２１９４、及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２８５２の自己架橋性アクリル接着剤、並びに、ＧＥＬＶＡ（登録商標）７３７、ＧＥＬＶＡ（登録商標）２６５５、及びＧＥＬＶＡ（登録商標）１７５３の自己架橋性アクリル接着剤が挙げられる。
あるいは、接着剤は、ヒドロキシル官能基及びカルボキシル官能基のうちの１以上を有するアクリル系接着剤であってもよい。また、アクリル系接着剤は、官能基を含まない（例えば、－ＯＨ基、－ＣＯＯＨ基、またはその両方を欠いている）「非官能性」接着剤であってもよい。アクリル系接着剤は、感圧接着剤（ＰＳＡ）であることが好ましい。
保存剤または安定剤を、本開示の組成物に含めてもよい。保存剤または安定剤は、これに限定しないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸、アスコルビン酸、ビタミンＥ、ＢＨＡ、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、αトコフェロール、アコルビルパルミチン酸、プロピオン酸、亜硫酸水素ナトリウム、没食子酸プロピル、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、フェニルエチルアルコール、クロロキシレノール、クレゾール、ヘキセチジン、フェノキシエタノール、クロロブタノール、アスコルビン酸、安息香酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、フェノール、安息香酸カリウム、デヒドロ酢酸、塩化セチルピリジニウム、パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、及び変色剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、保存剤または安定剤は、本開示の組成物に、約０．０１～３０重量％の範囲で含まれる。
本開示の方法では、オランザピンは、組成物の形態で経皮的に投与することができ、該組成物は、（ｉ）少なくとも約４０重量％の感圧接着剤と、（ｉｉ）約３～１５重量％の脂肪酸エステルと、（ｉｉｉ）約１～２０重量％、例えば５～２０重量％のオランザピンと、（ｉｖ）約５～２０重量％のセルロースまたはその誘導体と、（ｖ）約８～２５重量％のオレイン酸と、を含み、オランザピンの量は、該組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇ、例えば１～１２ｍｇのオランザピンを送達するように選択される。いくつかの実施形態では、オランザピンは、上記組成物を含む経皮送達パッチの形態で投与することができる。
本開示の方法では、オランザピンはまた、組成物の形態で経皮的に投与することができ、該組成物は、本質的に、（ｉ）少なくとも約４０重量％の感圧接着剤と、（ｉｉ）任意選択で、約０．１～２５重量％、例えば３～１０重量％のポリビニルピロリドンまたは二酸化ケイ素と、（ｉｉｉ）約３～１５重量％のパルミチン酸イソプロピルと、（ｉｖ）約６～１５重量％のオランザピンと、（ｖ）約５～２０重量％のセルロースまたはその誘導体と、（ｖｉ）約８～２０重量％のオレイン酸と、を含み、オランザピンの量は、該組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇ、例えば１～１２ｍｇのオランザピンを送達するように選択される。言い換えると、オランザピンは、経皮送達パッチの形態で投与することができる。いくつかの実施形態では、オランザピンは、上記組成物を含む経皮送達パッチの形態で投与することができる。
本開示の方法では、オランザピンはまた、組成物の形態で経皮的に投与することができ、該組成物は、本質的に、（ｉ）約５６重量％の感圧接着剤と、（ｉｉ）約１０重量％のエチルセルロースと、（ｉｉｉ）約１０重量％のパルミチン酸イソプロピルと、（ｉｖ）約８重量％のオランザピンと、（ｖ）約１６重量％のオレイン酸と、（ｖｉ）約０．５重量％のブチル化ヒドロキシトルエンと、を含む。いくつかの実施形態では、オランザピンは、上記組成物を含む経皮送達パッチの形態で投与することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の経皮送達パッチまたは製剤に含まれるオランザピンの量は、標準治療で得られるＡＵＣの１～８０％、１０～８０％、２０～８０％、３０～８０％、または４０～８０％の、オランザピンのＡＵＣが達成されるように選択される。標準治療は、２．５ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、または２５ｍｇのオランザピンの、１日１回または２日に１回の経口投与を含む。オランザピンの投与量は、治療を受ける患者の副作用に基づいて、適宜増減することができる。
いくつかの実施形態では、経皮送達パッチまたは製剤に含まれるオランザピンの量は、経口用量をエミュレートするオランザピンの血漿レベルを提供するように設定される。経口用量は、１日当たり、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、または１０ｍｇであり得る。「エミュレート」という用語は、図１及び実施例１に関連する本明細書の開示から理解できるであろう。
特定の態様では、本開示の組成物は、経皮送達デバイス（例えば、経皮送達パッチ）によって提供される。一般的に、経皮送達パッチは、バッキング層と、少なくとも１つの薬剤マトリクス層とを含む。いくつかの実施形態では、経皮送達パッチは、１以上の剥離ライナ、タイ層、流量制御膜、及び／またはそれらの様々な組み合わせをさらに含む。
パッチは、これに限定しないが、例えば、本明細書に記載するように、本開示の組成物をバッキング層または剥離ライナ上に溶媒キャスティングし、両者の間に挟み込むことによって形成することができる。脆弱性を回避し、かつ接着性マトリクス層に柔軟性を付与するために、１以上の可塑剤を層に添加してもよい。可塑剤の必要性及び選択は、特定の接着剤及び製剤に依存する。適切な可塑剤は、当技術分野でよく知られている。例えば、任意選択の可塑剤は、これに限定しないが、グリコール（特に、これに限定しないが、例えば、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、プロピレングリコール）、高級アルコール（例えば、ドデカノール）、界面活性剤、セバシン酸エステル（例えば、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル）、クエン酸エステル（例えば、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル）、フタル酸エステル（例えば、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル）、グリセロールまたはグリセロールエステル（例えば、三酢酸グリセリン、グリセリン）、糖アルコール（例えば、ソルビトール、スクロース）、酒石酸エステル（例えば、酒石酸ジエチル）、油（例えば、シリコンオイル、鉱油）、トリアセチン、オレイン酸エステル、アジピン酸塩、及びアジピン酸ジイソプロピルからなる群から選択され得る。接着パッチ製剤、特にアクリルＰＳＡパッチ製剤に含める場合、好ましい可塑剤としては、これに限定しないが、グリセロール及びグリセロールエステルが挙げられる。さらなる可塑剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる「"Handbook of Plasticizers" by George Wypych, 2004, Chem Tec Publishing」に見出すことができる。特定の実施形態では、可塑剤は、０．０１～９５重量％の範囲で含まれる。
バッキング層及び剥離ライナに適切な様々な材料が知られており、そのような材料としては、ポリマーフィルム、布、及び不織材料、例えばシャワーまたは入浴などの活動によって外部水分が接着層に侵入するのを防ぐ連続フィルムが挙げられる。バッキング層及び剥離ライナは、閉塞性であるか、または実質的に閉塞性であることが好ましい。そのようなフィルムとしては、これに限定しないが、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリウレタン、ポリエチレン、及びポリエステルが挙げられる。任意選択で、バッキング層は、金属（これに限定しないが、例えば、アルミニウム）を含む層状複合体、例えば、ポリエチレンテレフタレート－アルミニウム－ポリエチレン複合体、または例えば、ポリエステル及びエチレン酢酸ビニルコポリマーヒートシール層（特にバッキング層として）、または例えば、フルオロポリマー被覆ポリエステルフィルム（特に剥離ライナとして）であり得る。適切なバッキング層としては、これに限定しないが、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１００６、１０２２、１１０９、９７２３、９７３２、９７３３（３Ｍ社）が挙げられる。適切な剥離ライナとしては、これに限定しないが、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１００６、９７０９、９７４１、９７４２、９７４４、及び９７５５（３Ｍ社）が挙げられる。バッキング層及び剥離ライナの厚さは、一般的に１０μｍ超かつ２００μｍ未満であり、一般的に約２０～１２０μｍ、例えば約４０～１００μｍである。
パッチ用のコーティング製剤は、乾燥するとパッチマトリクスから除去される揮発性溶媒を含み得る。そのような揮発性溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸エチル、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、及びＩＰＡが挙げられる。
いくつかの実施形態では、オランザピンの全身投与のための経皮送達デバイスは、アクリレート系ポリマー接着剤と、脂肪酸エステルと、オレイン酸と、オランザピンとを含有する薬剤（マトリクス）を含む。この経皮送達デバイスは、皮膚に適用したときに、（ｉ）悪心、嘔吐、またはその両方を軽減するのに有効な量のオランザピンを、約４～８時間の第１の期間中に送達し、（ｉｉ）悪心、嘔吐、またはその両方を軽減する量のオランザピンを少なくとも約１～７日間の持続期間にわたって送達する。いくつかの実施形態では、薬剤マトリクスは、セルロースまたはその誘導体をさらに含む。セルロースまたはその誘導体は、上記のものを用いることができる。
いくつかの実施形態では、インビトロで（ヒト死体）皮膚に適用したときの、持続期間中のオランザピンの平均フラックスは、少なくとも約４μｇ／ｃｍ２／時である。送達される総用量は、単位フラックスとパッチ表面積との両方の関数である。したがって、このフラックスは、合理的かつ実用的なサイズのパッチを用いて１日治療用量を送達することができる。
いくつかの実施形態では、持続期間は、約１～７日間、約２～７日間、または２～５日間である。
いくつかの実施形態では、第１の期間及び持続期間に送達されるオランザピンの量は、１日当たり少なくとも約３ｍｇである。
いくつかの実施形態では、第１の期間及び持続期間に送達されるオランザピンの量は、１日当たり約３～６ｍｇである。
いくつかの実施形態では、薬剤マトリクスは、約１～２０重量％、例えば５～２０重量％のオランザピンを含む。
いくつかの実施形態では、オランザピンを送達するための経皮送達デバイスは、アクリレート系ポリマー接着剤と、脂肪酸エステルと、オレイン酸と、オランザピンとを含有する薬剤マトリクスを含む。この経皮送達デバイスは、インビトロで皮膚に適用したときに、（ｉ）最大フラックスが約３６～５４時間以内に達成され、（ｉｉ）最大フラックスの約６５～８０％が約１８～３６時間以内に達成され、かつ、（ｉｉｉ）少なくとも約３μｇ／ｃｍ２／時の平均フラックスが約１～７日間の期間にわたって達成される、というフラックスプロファイルを有する。いくつかの実施形態では、薬剤マトリクスは、セルロースまたはその誘導体をさらに含む。セルロースまたはその誘導体は、上記のものを用いることができる。予想外に、セルロースを含んでもフラックスは減少しなかった。
いくつかの実施形態では、平均フラックスは、約１～７日間の期間、約１～５日間の期間、または、１～３日間の期間にわたって達成される。
いくつかの実施形態では、フラックスプロファイルは、上記の期間にわたって、悪心、嘔吐、またはその両方を軽減するのに有効な量のオランザピンを提供する。
本開示の経皮送達システム及び局所投与システムは、投与形態、治療対象の疾患、及び所望の効果に応じて調節された用量で使用される。投与は、経皮投与であり、１日１回の投与で、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、またはそれ以上の期間にわたって実施される。あるいは、投与は、１日数回の投与で、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、またはそれ以上の期間にわたって実施される。
いくつかの実施形態では、経皮製剤（経皮組成物）または局所製剤は、経皮送達パッチの活性成分の所定の速度での送達を、所定の期間にわたって提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日間、８～１３日間、２週間、または１５日間である。いくつかのさらなる実施形態では、所定の速度は、一定の速度である。
さらに別の実施形態では、本開示の経皮製剤または局所製剤は、患者による経皮送達パッチの活性成分の定常吸収速度を、所定の期間にわたって提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日、８～１３日、２週間、または１５日である。いくつかのさらなる実施形態では、定常吸収速度は、一定の速度である。
さらに別の実施形態では、本開示の経皮製剤または局所製剤は、患者における経皮送達パッチの活性成分の所定の範囲の血清レベルを、所定の期間にわたって提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日間、８～１３日間、２週間、または１５日間である。
さらに別の実施形態では、本開示の経皮製剤または局所製剤は、患者における経皮送達パッチの活性成分の治療範囲の血漿濃度を、所定の期間にわたって提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日間、８～１３日間、２週間、または１５日間である。
さらに別の実施形態では、本開示の経皮製剤または局所製剤は、患者における活性成分の投与量のばらつきを、所定の期間にわたって低減させることを可能にする。いくつかの実施形態では、所定の期間は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日間、８～１３日間、２週間、または１５日間である。
いくつかの実施形態では、本開示の経皮製剤または局所製剤は、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に１回、約８～１３日に１回、２週間に１回、１５日に１回、約３０日に１回などの投与計画で投与される。
さらに別の実施形態では、本開示の経皮送達システムを使用して治療した対象（患者）の血液サンプルに対する薬物動態学的評価が行われる。本開示の経皮製剤は、薬物動態学的評価に応じて調節される。例えば、より小さいパッチ、より大きいパッチ、または複数の経皮送達パッチを対象に適用するように経皮製剤の用量を調節してもよいし、または、より多い用量またはより少ない用量の活性成分を有するパッチを適用してもよい。いくつかの実施形態では、対象の要求に基づく最適な治療結果を達成するために、本開示の経皮製剤は、様々な用量強度及びパッチサイズで利用することができる。
さらに他の実施形態では、前処理剤（site preparation agent）を、上記の経皮製剤、経皮組成物、または経皮送達パッチと組み合わせて使用することができる。前処理剤は、経皮製剤、経皮組成物、または経皮送達パッチを適用する前に、患者の皮膚に適用される。例えば、前処理剤は、１～１０滴、例えば、約１～５滴、または約１～４滴の量で皮膚に適用（塗布）され、経皮製剤、経皮組成物、または経皮送達パッチを適用する前に乾燥させられる。患者の皮膚に適用される前処理剤の総量は、約０．０２５～１．５ミリリットル、例えば約０．０５～１．２５ミリリットル、または約０．１～１ミリリットルである。または、前処理剤を含む溶液を浸したワイプ（拭き取り繊維）またはスワブ（綿棒）を介して、前処理剤を皮膚に適用してもよい。その後、前処理剤は、約１０秒～約１時間、例えば、約３０秒～約４５分、または約１分～約３０分にわたって、皮膚に接触させる。その後、余分な前処理剤は、拭き取り、吸い取り、またはその他の適切な手段を用いて（例えば、ワイプなどの吸収性材料を用いて）、皮膚から除去する。その後、十分な時間をおいて前処理剤を乾燥させた後、経皮製剤、経皮組成物、または経皮送達パッチを皮膚に適用する。
本開示では、様々な前処理剤が意図され、そのような前処理剤としては、極性非プロトン性溶媒（これに限定しないが、例えば、ジメチルスルホキシド、ｎ－メチル－２－ピロリドン、または２－ピロリドン）、水、アルコール（これに限定しないが、例えば、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール）、グリコール（トランスクトールＰ、ジプロピレングリコール及びその誘導体、プロピレングリコール及びその誘導体、グリセリン、ポリエチレングリコール及びその誘導体）、サリチル酸（例えば、ジメチルスルホキシドに溶解させた４０％サリチル酸）、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。また、他の前処理剤としては、ワイプを用いて適用することができるＵｎｉ－Ｓｏｌｖｅ（登録商標）またはＲｅｍｏｖｅ（登録商標）などのアドヒーシブリムーバ（adhesive remover）があり、これらは、スミス・アンド・ネフュー社（Smith&Nephew）から市販されており、アロエ、ジプロピレングリコールメチルエーテル、イソパラフィン、アロエ抽出物、及びベンジルアルコールを含む。他の利用可能なアドヒーシブリムーバとしては、イソプロピルアルコール、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸またはマレイン酸とのコポリマーのブチルエステル、クエン酸アセチルトリブチルを含み、ワイプを用いて適用することができるＳｋｉｎ－Ｐｒｅｐ（登録商標）がある。ワイプの使用は、皮膚から表面汚染物質を除去するのに役立ち、経皮製剤、経皮組成物、または経皮送達パッチの皮膚への接着を容易にする。ワイプは、上記のいずれかの前処理剤と組み合わせて使用される。
特定の理論に限定されることを意図しないが、本発明者らは、このような前処理剤を適用すると、前処理剤を適用しない場合と比較して、６～７日後、例えば約１６２時間後に、フラックス（flux）が約２５～７５％、例えば、約３０～７０％、または約３５～６５％増加することを見出した。例えば、約１６２時間後の平均フラックスは、約４．５～６μｇ／ｃｍ２／時、例えば、約４．６～５．９μｇ／ｃｍ２／時、または約４．７～５．８μｇ／ｃｍ２／時である。さらに、このような前処理剤を適用すると、前処理剤を適用しない場合と比較して、６～７日間の期間、例えば１６２時間の期間で、累積透過量が約１０％～６０％、例えば、約１２．５～５５％、または約１５～５０％増加する。例えば、約１６２時間後の累積透過量は、約８７５～１３００μｇ／ｃｍ２、例えば、約９００～１２５０μｇ／ｃｍ２、または約９２５～１２００μｇ／ｃｍ２である。
さらに、本開示は、経皮製剤、経皮組成物、または経皮送達パッチと、経皮製剤、経皮組成物、または経皮送達パッチを患者の皮膚に適用する前に、患者の皮膚に前処理剤を適用するように患者や医療専門家などに指示する使用説明書と、を備えるキットも意図していることも理解されたい。
さらに他の実施形態では、本開示のキットは、経皮製剤、経皮組成物、または経皮送達パッチと使用説明書とに加えて、前処理剤をさらに備える。
実施例２～５及び７～８は、本明細書に開示される方法において経皮組成物を使用できることを開示する。
実施例２は、ＯＬＡ１、ＯＬＡ２、ＯＬＡ３、ＯＬＡ４、ＯＬＡ５、ＯＬＡ６、及びＯＬＡ７としてラベル付けされたオランザピン経皮送達パッチの作製を説明する。
実施例３に記載した浸透試験において、一例としてＯＬＡ１を用いた場合、フラックスは急速に増加し、最初の２４時間以内に最大値の７２％に達し、約４８時間で最大値となった。その後、経皮フラックス（transdermal flux）は、一定の割合で徐々に減少し、１６８時間で最大値の約６１％になった。１１人のドナー（総複製数５０）に対する２４～１６８時間の平均フラックスは、４±１．３μｇ／時間／ｃｍ２であった。図７を参照されたい。
実施例４は、２つの組成物のコールドフロー（cold flow）を比較したものである。結果は、エチルセルロースなどのポリマーを追加した組成物は、コールドフローが減少したことを示す。
実施例５は、オランザピン１０ｍｇ／日の１日１回の７日間のレジメンと比較した、７日間適用される２つの異なるサイズの本開示の経皮送達デバイスのオランザピン全身曝露プロファイルを特徴付けるための、健康な女性ボランティアにおけるバイオアベイラビリティ（ＢＡ）比較研究を示す。本試験で使用した経皮送達デバイスのＡＵＣ０－∞によって示されるインシリコでモデル化された全身曝露量は、経口オランザピンの１０ｍｇ未満となるように投与された。図８を参照されたい。
実施例５はまた、各治療群についての空腹感及び鎮静のスコアを記載する。空腹感についての１日２回の質問に対して、０～１０のスコアでスコア化した日記回答の強度スコアの累積和（強度スコアの累積和の最大値は２５０であり、最小値は０である）。空腹感の強度スコアの累積和は、経口投与と比べて、経皮送達が有意に低かった（Ｐ＜０．００８）。そして、コホートグループ２とコホートグループ３の間では、空腹感スコアに差はなかった（Ｐ＝０．１９）。これらの結果は、低用量パッチのコホートでは空腹感のスコアが算術的に高くなることから、用量との関連性はないと思われる。図９を参照されたい。疲労感／鎮静についての１日２回の質問に対して、０～１０のスコアでスコア化した日記回答の強度スコアの累積和（強度スコアの累積和の最大値は２５０であり、最小値は０である）。鎮静に対する強度スコアの累積和は、経口投与と比べて、経皮送達が算術的に低かった（Ｐ＝０．０９）。図１０を参照されたい。
実施例６は、エチルセルロース及びＰＶＰが、フラックス及びコールドフローに与える影響を示す。エチルセルロースは、経皮送達システムにおける速度遅延性ポリマーであることが知られており、接着性マトリクスからの活性剤のフラックスを大幅に減少させ、したがって、薬剤送達のためのパッチの有用性を低下させる。実施例６の結果は、エチルセルロースがコールドフローを大幅に低減することを示している。しかしながら、エチルセルロースは、オランザピンのフラックスに影響を与えない。これは予想外の結果であり、治療量のオランザピンを送達することによってパッチの有用性を向上させながら、望ましくない影響であるコールドフローを最小限に抑えることができる。
実施例７は、オランザピンのフラックス及び累積透過量に対する前処理剤の利用の効果を示しており、例えば、水、７０％イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、Ｒｅｍｏｖｅ（登録商標）アドヒーシブリムーバなどの様々な前処理剤を、経皮送達パッチと皮膚との間に適用（塗布）すると、経皮送達パッチを皮膚に直接適用した場合と比較して、オランザピンのフラックス及び累積透過量の両方が改善されたことを示す。
実施例８は、オランザピンの平均フラックスに対する前処理剤の利用の効果を示しており、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させた４０％サリチル酸や、Ｒｅｍｏｖｅ（登録商標）アドヒーシブリムーバなどの様々な前処理剤を経皮送達パッチと皮膚との間に適用（塗布）すると、経皮送達パッチを皮膚に直接適用した場合と比較して、平均フラックスが改善されたことを示す。
ＩＶ．オランザピンの制吐効果
悪心及び嘔吐の予防のためのオランザピンは１０ｍｇの用量で試験されており、１日５ｍｇでの試験も数件行われているが、薬力学的評価は行われていない。悪心及び嘔吐における最小有効量を評価した研究はない。オランザピンの副作用は、特定の種類の癌治療において問題となる倦怠感／鎮静であり、オランザピンは鎮静を引き起こす。
薬剤の経皮送達は、パッチの適用期間の全体にわたって、薬剤が血液中に定常速度で直接的に吸収されるという点で、持続的な静脈内注入に例えることができる。経皮送達パッチによる薬剤送達の利点の１つは、高い血中濃度（最大値）及び低い血中濃度（最小値）を回避できることである。ほとんどの薬剤では、最大濃度（Ｃｍａｘ）は薬剤の毒性と関連し、最小濃度（Ｃｍｉｎ）は通常、必要とされる治療血中濃度以下である。通常、経皮送達パッチの目標は、投与期間にわたって同一の時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）を提供する血中濃度である。ＡＵＣ０－∞は、薬剤の総曝露量を示す指標である。
そのため、経口投与をエミュレートした血中濃度目標は、最初の投与と定常状態との両方における、最大値及び最小値での血中濃度範囲を決定する必要がある。この目標モデリングは、死体皮膚試験系（フランツセル）での薬剤のインビトロフラックスに基づく従来の薬動力学モデルを用いて、インシリコで推定することができる。
図１は、公開されたデータ（「Polasek T et al. Br J Clin Pharmacol (2018) 84 462-476)」）に基づく、１日当たり１０ｍｇ、５ｍｇ、または２．５ｍｇの経口用量で定常状態を達成する、７日間の投与期間での経口オランザピンのインシリコモデルを示す。各用量における黒線は、特定の各経口用量をエミュレートするために計画されたパッチの血中濃度目標値を示す。これらのデータをモデル化することができても、モデルで使用したデータを検証するためには、ヒトのインビトロでの試験が必要である。
実施例１は、４種類の経口用量のオランザピンを経口投与した場合の制吐作用の第１相試験を記載する。本試験の主目的は、８日目のアポモルヒネ投与後、４種類の経口用量のオランザピンまたはプラセボを８日間経口投与した場合の制吐効果を評価し、提案された最適用量に必要な標的血中濃度を確立することである。
この試験は、悪心スコアと、吐気（retching）及び嘔吐の発生頻度とを統計学的に統合する計画に基づき、悪心及び嘔吐に対する最適用量は１日６ｍｇであり、悪心に対する最小有効用量は１日４ｍｇであることを示す。
図２は、オランザピンの用量群別の最大濃度（Ｃｍａｘ）及び最小濃度（Ｃｍｉｎ）における血中濃度を示す。経皮送達パッチの定常状態における目標血中濃度（Ｃｍｉｎ～Ｃｍａｘ）は、４ｍｇ用量で１１～１６μｇ／Ｌ、６ｍｇ用量で１７～２４μｇ／Ｌの範囲であり、ＣＩＮＶ（化学療法に伴う悪心及び嘔吐）に有効な１日目の血中濃度は、４ｍｇ用量で４～６μｇ／Ｌ、６ｍｇ量で６～９μｇ／Ｌの範囲であった。目標血中濃度は、１日目と定常状態との両方で、血中濃度範囲の中点を計算することにより選択した。１日６ｍｇの最適用量を達成するためには、目標定常状態血中濃度は２０μｇ／Ｌであり、１日濃度は８μｇ／Ｌであった。１日４ｍｇの最小用量では、目標定常状態血中濃度は１３μｇ／Ｌであり、１日濃度は５μｇ／Ｌであった。
図３は、アポモルヒネ投与後の悪心の重症度を示す。悪心スコアは、６時間にわたって１５分ごとに測定した（１＝悪心なし、１０＝重度の悪心）。アポモルヒネ投与後の悪心の発現は１５分以内に観察され、最大強度は１５～４５分に観察された。アポモルヒネを投与してから１２０分後以降は、ほぼすべての例で（８ｍｇ投与群を除く）、悪心は観察されなかった。悪心の最大強度は、４ｍｇ、６ｍｇ、及び８ｍｇの投与群間で差はなかった。しかし、８ｍｇ投与群では、１２０分間で観察された悪心強度はプラセボ対照群と差がなかった。
図４は、アポモルヒネ投与後の悪心スコアを示す。悪心の重症度スコアは、アポモルヒネ投与後０～１２０分間にわたって測定した（１＝悪心なし、１０＝重度の悪心）。オランザピン４ｍｇ及び６ｍｇの定常状態用量は、プラセボと比較して有意差があったが（ｐ＜０．０５）、互いに対しては有意差がなかった。オランザピン２ｍｇ及び８ｍｇの用量は、プラセボと比較して有意差はなかった。
図５は、オランザピン経口投与の１日後の鎮静スコアを用量別に示す。オランザピン治療１日目の鎮静の重症度スコアを測定した（１＝鎮静なし、１０＝重度の鎮静）。オランザピンのすべての用量は、プラセボと比較して有意差を示した（より強い鎮静）。１日目の鎮静の発生率は、オランザピンの全用量で、プラセボと比較して有意に高かった。これらのデータは、オランザピン投与の初日に観察された鎮静は用量依存性ではなく、試験した用量間では同程度の強度で起こることを示す。オランザピンによる鎮静について、試験した用量で用量相関がないことを報告したのは、これが初めてである。鎮静は、投与初日にプラセボとの差があるだけで、１日目以降は有意な強度差はないようである。
図６は、６ｍｇ／日の経口投与をエミュレートしたオランザピンパッチのモデル化された血液標的を示す。エラーバーは４ｍｇ用量までである。１日６ｍｇでのこの試験で観察されたインビトロ血中濃度に基づき、改訂モデルを作成した。加えて、フラックスのばらつきに関連する許容可能な血液濃度の下限値は、下側のエラーバーによって示される。この送達のための推定パッチサイズは、６５ｃｍ２である。
Ｖ．実施例
以下の実施例は、本質的に例示であり、決して限定を意図するものではない。
実施例１
オランザピンの様々な経口投与量による制吐効果
本試験は、血漿中濃度で表されるオランザピンの最小有効用量を確立するための探索的な第１相試験である。２４人の健康な女性ボランティアが登録された。４つの実薬治療群と、プラセボ治療被験者のコホートとを評価した。各治療群における経口用量の割り当ては、（１）オランザピン２．０ｍｇ／日（ｎ＝５）またはプラセボ（ｎ＝１）、（２）オランザピン４．０ｍｇ／日（ｎ＝５）またはプラセボ（ｎ＝１）、（３）オランザピン６．０ｍｇ／日（ｎ＝５）またはプラセボ（ｎ＝１）、及び、（４）オランザピン８．０ｍｇ／日（ｎ＝５）またはプラセボ（ｎ＝１）であった。
被験者に治験薬を１日１回、８日間投与した。この投与期間中、被験者は、副作用の治験日記をつけた。被験者の治験日記を使用して、鎮静の有無及び／または強度の数値スケールでの評価（１＝鎮静なし、１０＝過剰鎮静）を含む有害事象を毎日収集した。
８日目に、被験者に０．０５ｍｇ／ｋｇのアポモルヒネを投与し、６時間にわたって評価した。この評価期間中、被験者は、１５分ごとに悪心のエピソードを数値スケールで記録するよう求められた。悪心の強度は、１～１０の評価スケール（１＝悪心なし、１０＝重度の悪心）を用いて記録した。嘔吐の強度も記録した（１＝嘔吐なし、１０＝重度の嘔吐）。悪心または嘔吐のエピソードを収集し、収集期間中の悪心または嘔吐の絶対数を測定し、アポモルヒネ投与後の特定事象の発生時間を記録した。
１日目の治験薬投与前、８日目のオランザピン最終投与前、アポモルヒネ投与の直前、及び、６時間観察後のＣＲＵ（臨床研究施設）からの退院直前に、オランザピン測定のために血液サンプルを採取した。オランザピンの初回投与から最終投与までの血中濃度の変化の理解を助けるために、公表データを使用して１日目のＣｍａｘ及びＣｍｉｎ（トラフ値）を予測した（「Polasek T et al. Br J Clin Pharmacol (2018) 84 462-476」）。
鎮静の頻度は、オランザピンの８日間の投与期間における、鎮静を体験した被験者の割合として分類した。鎮静の強度は、８日間の投与期間における、強度スケールの曲線下面積（ＡＵＣ）を用いて分類した。悪心の頻度は、悪心を体験しなかった被験者の割合として分類した。悪心の強度は、アポモルヒネ投与後６時間の観察期間における、強度スケールのＡＵＣを用いて算出した。嘔吐の頻度は、嘔吐を体験しなかった被験者の割合として分類した。嘔吐の強度は、６時間の観察期間における、強度スケールのＡＵＣを用いて分類した。吐気の頻度は、吐気を体験しなかった被験者の割合として分類した。吐気の強度は、６時間の観察期間における、強度スケールのＡＵＣを用いて分類した。最小有効量は、予め定められた方法を用いて求めた。定常状態トラフ値及びアポモルヒネ投与前の血漿オランザピン濃度を投与群ごとに積分した。データは、各等価経口投与量についての目標血中濃度を提供するように範囲指定された。
下記の表１は、投与量別の、悪心（nausea）、吐気（retching）、嘔吐（vomiting）、鎮静（sedation）の発生率を示す。
Figure 2023542937000003
悪心スコアと、吐気及び嘔吐の発生頻度とを統計学的に統合する計画に基づき、悪心及び嘔吐に対する最適用量は１日６ｍｇであり、悪心に対する最小有効用量は１日４ｍｇであった。
図２は、経口投与による、オランザピンの血中濃度を示す。図２から、目標定常状態血中濃度（６ｍｇ／日は２０μｇ／Ｌ、４ｍｇ／日は１３μｇ／Ｌ）及び１日濃度（６ｍｇ／日は８μｇ／Ｌ、４ｍｇ／日は５μｇ／Ｌ）を確認することができる。図３～図５は、それぞれ、アポモルヒネ投与後の悪心の重症度、アポモルヒ投与後の悪心スコア、及び、オランザピン経口投与の１日後の鎮静スコアを示す。
図６は、６ｍｇ／日の経口投与をエミュレートしたオランザピンパッチのモデル化された血液標的を示す。エラーバーは４ｍｇ用量までである。
実施例２
オランザピン経皮送達パッチの作製
経皮送達のための組成物は、下記の表２の成分を酢酸エチルなどの溶媒中で混合することによって調製した。
Figure 2023542937000004
以下のステップは、経皮送達パッチを作製するための例として組成物ＯＬＡ１を使用して提供される。上記の成分を、１８時間撹拌して混合した。次いで、その混合物を、市販のベンチトップスプレッダを使用して、２０．３２×３５．５６ｃｍ（８×１４インチ）の剥離ライナ（例えば、３Ｍ ９７４４）のシート上に０．５ｍｍの厚さで均一に広げた。次に、上記のシートを３７．７８℃（１００°Ｆ）のオーブンに１時間入れて、酢酸エチル接着剤の溶媒を蒸発させた。光劣化や酸化劣化を阻害するために酸素透過性の低い不透明なバッキング膜（例えば、３Ｍ ９７３０ＮＲ膜）を、気泡や隙間の形成を避けるために手動で注意深く適用した。その後の試験のために、円形ダイ（直径３．８１ｃｍ（１．５インチ））を使用してパッチを切断した（７ｃｍ２）。パッチのサンプル（ｎ＝５２）の平均重量は、２１３ｍｇであった。バッキング膜及び剥離ライナのサンプルの平均重量は１２４ｍｇなので、接着性マトリクスの計算上の重量は８９ｍｇである。したがって、乾燥後、接着性マトリクスは、１３ｍｇ／ｃｍ２の表面密度を有し、９％または１．２ｍｇ／ｃｍ２のオランザピンを含有する。
実施例３
インビトロ経皮フラックス測定
経皮送達パッチのフラックス測定の一般的な手順は以下の通りである。剥離ライナをパッチから剥がし、パッチの接着面をヒト死体の皮膚片に貼り付ける。皮膚片は、ドライアイスで凍らせたシートとして保存されている。パッチを皮膚片に貼り付ける前に、皮膚片を室温の水で解凍し、パッチに異常がないか目視で検査する。経皮フラックスは、円筒形ドナーコンパートメントと、それとは別体の水ジャケット付き円筒形レセプタコンパートメントとからなる標準的なフランツ拡散セルを使用して測定する。皮膚片は、皮下側がレセプタコンパートメントに面するように、２つのコンパートメント間に挟まれる。レセプタコンパートメントは、レセプタ媒体で満たされ、一定温度に保たれ、かつ、皮膚片を通過してレセプタコンパートメント内に拡散したオランザピンを採取するために絶えず撹拌される。レセプタコンパートメントは、オランザピンのアッセイのために２４時間間隔で空にされ、新しいレセプタ溶液と交換される。レセプタコンパートメントにおけるオランザピンの濃度は、シンク条件が維持されるように、溶解度の１０％を超えることはない。フラックスアッセイ条件を下記の表３に示す。
Figure 2023542937000005
フラックスは、７日間（すなわち、１６８時間）測定する。ただし、２つの実験は、６日間だけ測定する。図７は、組成物ＯＬＡ１の、インビトロフラックスチャートである。また、組成物ＯＬＡ２～ＯＬＡ６も、上記の手順にしたがって、フラックスアッセイで試験した。下記の表４に、各組成物の平均フラックスを示す。
Figure 2023542937000006
実施例４
コールドフロー試験
パッチを７ｃｍ２のダイで切断し、以下のように１ｋｇの重りで圧縮した。（１）パッチから剥離ライナを除去し、次いで、パッチを、新しい３．５×３．５ｃｍ２の剥離ライナのフルオロポリマー側に注意深く貼り付けた。（２）別の３．５×３．５ｃｍ２の剥離ライナを、そのフルオロポリマー側を下にしてパッチの上に配置して、パッチを２層の剥離ライナの間に挟んだ。（３）パッチが横方向に移動しないように、１ｋｇの重りをパッチの上に注意深く適用し、その場に３日間置いた。（４）３日間経過後、重りを注意深く除去し、表面積の増加％を測定した。結果は以下の通りであり、エチルセルロースを追加することでコールドフローが減少したことが示されている。
Figure 2023542937000007
実施例５
オランザピン経口投与とオランザピン経皮送達パッチとのバイオアベイラビリティ比較試験
臨床試験のための最適配合を確立するためにバイオアベイラビリティ比較試験を実施し、化学療法誘発性の悪心及び嘔吐における従来公表された１０ｍｇ／日の用量のオランザピン経口投与と比較した、本開示の経皮送達パッチのバイオアベイラビリティを評価した。
本試験は、各コホートが約１２人の被験者からなる３つのコホートに対して行われる非盲検試験である。被験者は、ＯＬＡ１の１×３５ｃｍ２のパッチ（グループ２）、ＯＬＡ１の２×３５ｃｍ２のパッチ（グループ３）、または、ジプレキサ（登録商標）の１０ｍｇの経口投与（グループ１）のいずれかに１：１：１の比で割り当てられ、７日間連続で投与を受けた。ＯＬＡ１コホートの各々の治療は、被験者の身体の三角筋領域に適用されるパッチとして実施された。１０ｍｇのジプレキサ（登録商標）を、毎日、毎朝同じ時間に２４０ｍＬの水と共に経口投与した。１８歳から５５歳までの合計約３６人の健康なボランティアが本試験に登録された。各被験者に日誌を配布し、１日２回、鎮静及び空腹感のレベルの自己評価を０～１０のスコアでの数値スケールで自己評価してもらった。鎮静及び空腹感のレベルの毎日の自己評価は、１３日目の朝まで続けられた。
１日目に、コホートに割り付けられた被験者にＯＬＡ１パッチを貼り付け、８日目まで貼り付けたままにした。または、コホートに割り付けられた被験者に１０ｍｇのジプレキサ（登録商標）ＱＤを２４０ｍＬの水と共に７日間にわたって経口投与した（８日目には投与しなかった）。投与後１時間は、水分の摂取を制限した。
薬物動態（ＰＫ）解析のための血液サンプルは、投与前（投与前３０分以内）、初回投与の１、２、４、８、１２、２４、２８、４８、５２、７２、７６、９６、１００、１２０、１２４、１４４、１４８、１６８時間後（±１５分）、並びに、初回投与の１９２、２１６、２４０、２６４、２８８時間後（±２時間後）に採取した。パッチコホートでは、血液サンプルは、毎朝同じ時間に、朝のトラフサンプルの４時間後に採取した。ジプレキサ（登録商標）の経口投与のコホートでは、投与４時間後に、ＰＫサンプルを採取した（トラフ）。
各コホートグループからのオランザピンの平均血漿値を、時間の関数として図８に示す。
下記の表６は、３つのコホートグループの薬物動態情報をまとめたものである。グループ２及びグループ３の総用量は、７日間の試験期間中に吸収された見かけの用量であった。見かけの用量は、マスバランス試験／計算の後に得られた。マスバランス試験では、除去後のパッチ剤形に残存したオランザピンを、試験後に検証方法を用いて分析した。薬剤ロード量（４７．２５ｍｇ／パッチ）と残留量との差が、下記の表６の見かけの用量である。
Figure 2023542937000008
図９及び図１０は、それぞれ、本試験におけるコホートグループごとに、空腹感及び鎮静の強度スコアの平均累積和を示したものである。
実施例６：比較試験
下記の表の成分にしたがってパッチを製造し、ヒト死体皮膚に適用した（貼り付けた）。実施例３と同様の手順で、オランザピンのフラックス（flux）を、３３°Ｃで約７日間にわたって、フランツ拡散セルを使用して測定した。コールドフロー（cold flow）は、実施例４と同様の手順で測定した。
Figure 2023542937000009
組成物ＯＬＡ７と組成物ＯＬＡ７ｂとの唯一の違いは、組成物ＯＬＡ７は１０．０％エチルセルロースを含むが、組成物ＯＬＡ７ｂは１０．０％エチルセルロースを含まないことである。表７では、ＯＬＡ７ｂの総重量パーセントが９０％であることに留意されたい。ＯＬＡ７ｂの総重量パーセントを１００％とした場合、各成分の重量パーセントは、オランザピン：８．８９％、オレイン酸：１７．７８％、パルミチン酸イソプロピル：１１．１１％、ブチル化ヒドロキシトルエン：０．５５％、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－９３０１：６１．６７％となる。
エチルセルロースを含む製剤（ＯＬＡ７）と、エチルセルロースを含まない製剤（ＯＬＡ７ｂ）との間に、フラックスの差はない。しかし、エチルセルロースを含む製剤（ＯＬＡ７）は、コールドフローが実質的に大幅に減少した。
実施例７：比較試験－前処理剤
下記の表の成分にしたがって経皮パッチを製造した。次に、様々な前処理剤（水１００％、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１００％、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）７０％、Ｒｅｍｏｖｅ（登録商標）アドヒーシブリムーバ）を皮膚に適用（塗布）し、フラックスを評価した。また、対照として、前処理剤を皮膚に適用しなかった場合のフラックスを評価した。
Figure 2023542937000010
具体的には、前処理剤を、以下のような方法で皮膚角質層のサンプルに適用した。まず、皮膚サンプルに構造的変化（例えば、破けたり、裂けたり、穴が開いたりすること）が生じるのを避けるために、各前処理剤を２～３滴、擦ったり拭いたりせずに皮膚サンプルに適用した。次いで、余分な前処理剤を拭き取りや吸い取りなどによって皮膚サンプルから除去した後、皮膚サンプルに適用した前処理剤を完全に乾燥させた。次に、皮膚サンプルに経皮送達パッチを貼り付け、その皮膚サンプルを改良型のフランツ拡散セルにマウントした。実施例３と同様の手順で、オランザピンのフラックスを、３３°Ｃで約１６２時間（約７日間）にわたって、フランツ拡散セルを使用して測定した。測定結果を図１１のグラフに示す。次に、累積透過量を計算し、その計算結果を、図１２に示すようにグラフにプロットした。図１１及び図１２のデータを、下記の表に示す。
Figure 2023542937000011
下記の表のデータ、並びに、図１１及び図１２から分かるように、７０％イソプロピルアルコール、水、Ｒｅｍｏｖｅ（登録商標）アドヒーシブリムーバ、または、ジメチルスルホキシドの前処理剤を適用した皮膚サンプルに貼り付けた経皮送達パッチは、前処理剤を適用しなかった皮膚サンプルに貼り付けた経皮送達パッチと比較して、約１６２時間後（約７日後）のフラックスが増加し、また、オランザピンの累積透過量も増加した。
実施例８：比較試験－前処理剤
下記の表の成分にしたがって経皮パッチを製造した。次に、様々な前処理剤（水１００％、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）７０％、Ｒｅｍｏｖｅ（登録商標）アドヒーシブリムーバ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させた４０％サリチル酸）を皮膚に適用（塗布）し、フラックスを評価した。
Figure 2023542937000012
まず、１人のドナーから得た解凍したばかりのヒト死体皮膚シートから８ｃｍ２の皮膚片を切り取り、上記の各前処理剤に５つの皮膚片を使用した。
次いで、皮膚の前処理を行うために、ＩＰＡワイプ（３滴）及びＲｅｍｏｖｅ（登録商標）ワイプ（５滴）から、表皮表面全体を覆うのに十分な量の各皮膚片の表皮表面に液体を滴下させた。その後、同じワイプで皮膚片の表皮表面を１分間パッテングし、表皮表面に液体が残らないようにした。パッチをすぐに各皮膚片に貼り付け、その皮膚片をフランツ拡散セルにマウントした。サリチル酸溶液を用いた皮膚の前処理のために、まず、各皮膚片をフランツ拡散セルにマウントし、次に、ドナーコンパートメントを介して６８０ｍｇの溶液を皮膚片の表皮表面に加えた。３０分後、皮膚片をアンマウントし、キムワイプテッィシュで表皮表面を拭き、パッチを貼り付けた。その後、パッチを貼り付けた皮膚片をフランツ拡散セルに再びマウントした。前処理していない皮膚片に貼り付けたパッチを未処理対照とし、その皮膚片をフランツ拡散セルにマウントした。レセプタ媒体を採取し（１３ｍｌ）、５日間にわたって２４時間ごとに新鮮な媒体と交換した。レセプタ媒体のサンプルをオランザピンのＨＰＬＣで分析した。該当する実験条件を下記の表にまとめた。
Figure 2023542937000013
フラックス試験の結果を下記の表に示す。データから分かるように、Ｒｅｍｏｖｅ（登録商標）及びサリチル酸／ＤＭＳＯの前処理剤を使用した場合は、前処理剤を使用しなかった場合、及び、７０％ＩＰＡサイトの前処理剤を使用した場合と比較して、１２０時間後の平均フラックスが増加した。
Figure 2023542937000014
均等物
多数の例示的な態様及び実施形態を上述したが、当業者であれば、それらの特定の変更、変形、追加、及び下位組み合わせを認識できるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、そのような変更、変形、追加、及び下位組み合わせが特許請求の範囲の真の精神及び範囲に包含されると解釈されることを意図する。
本明細書で言及されるすべての特許、特許出願、特許公報、及び他の刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。特許、特許出願、または特許公報が明示的な定義を含む場合、それらの定義は、それらを含む特許、特許出願、または特許公報に適用され、別段の指示がない限り、本出願には適用されないと理解されるべきである。

Claims (41)

  1. キットであって、
    経皮組成物であって、オランザピンと、オレイン酸と、セルロースまたはその誘導体と、感圧接着剤と、脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪酸エステルのうちの１以上とを含む、該経皮組成物と、
    前記経皮組成物を皮膚表面に適用する前に、前記皮膚表面に前処理剤を適用するよう指示する使用説明書と、を備えた、キット。
  2. 請求項１に記載のキットであって、
    前記前処理剤は、水、アルコール、ジメチルスルホキシド、ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン、グリコールまたはその誘導体、ジプロピレングリコールメチルエーテル、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸またはマレイン酸とのコポリマーのブチルエステル、サリチル酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む、キット。
  3. 請求項１または２に記載のキットであって、
    前記セルロースまたはその誘導体は、セルロースエステル、セルロースエーテル、及びニトロセルロースから選択される、キット。
  4. 請求項３に記載のキットであって、
    前記セルロースまたはその誘導体は、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートプロピオナート（ＣＡＰ）、セルロースアセテート（ＣＡｃ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）から選択される、キット。
  5. 請求項１～４のいずれかに記載のキットであって、
    前記感圧接着剤は、アクリレートコポリマーを含む、キット。
  6. 請求項１～５のいずれかに記載のキットであって、
    前記オランザピン及び前記オレイン酸は、プロトン移動を介して会合錯体を形成する、キット。
  7. 請求項１～６のいずれかに記載のキットであって、
    前記経皮組成物は、乳化剤または浸透促進剤をさらに含む、キット。
  8. 請求項７に記載のキットであって、
    前記乳化剤は、グリセロールエステルである、キット。
  9. 請求項８に記載のキットであって、
    前記グリセロールエステルは、グリセロールモノオレアート、グリセロールモノタレート、及びグリセロールトリオレアートからなる群から選択される、キット。
  10. 請求項７～９のいずれかに記載のキットであって、
    前記浸透促進剤は、ジメチルスルホキシド、及びｎ－ドデシルカプロラクタム（Ａｚｏｎｅ）から選択される、キット。
  11. 請求項１～１０のいずれかに記載のキットであって、
    前記オランザピンのモル量は、治療有効量に相当する、キット。
  12. 請求項１１に記載のキットであって、
    前記治療有効量は、１日当たり約２～５０ｍｇのオランザピンである、キット。
  13. 請求項１～１２のいずれかに記載のキットであって、
    前記オランザピンのモル量は、２４時間で１～２０ｍｇのオランザピンを送達するように選択される、キット。
  14. 請求項１～１３のいずれかに記載のキットであって、
    前記オレイン酸対前記オランザピンのモル比は、約０．５：１～５：１である、キット。
  15. 請求項１～１４のいずれかに記載のキットであって、
    前記経皮組成物は、脂肪酸エステルを含む、キット。
  16. 請求項１５に記載のキットであって、
    前記脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピルである、キット。
  17. 請求項１～１６のいずれかに記載のキットであって、
    前記経皮組成物は、ポリビニルピロリドンをさらに含む、キット。
  18. 請求項１～１７のいずれかに記載のキットであって、
    前記経皮組成物は、二酸化ケイ素をさらに含む、キット。
  19. 請求項１～１８のいずれかに記載のキットであって、
    前記前処理剤をさらに備える、キット。
  20. 請求項１～１９のいずれかに記載のキットであって、
    約１６２時間後に達成される前記オランザピンの平均フラックスが、約４．５～６μｇ／ｃｍ２／時である、キット。
  21. 請求項１～２０のいずれかに記載のキットであって、
    約１６２時間後の前記オランザピンの累積透過量が、約８７５～１３００μｇ／ｃｍ２である、キット。
  22. 請求項１～２１のいずれかに記載のキットであって、
    前記オランザピンは、前記経皮組成物の総重量に基づいて約５～２０重量％の量で前記経皮組成物に含まれ、
    前記オレイン酸は、前記経皮組成物の総重量に基づいて約８～２５重量％の量で前記経皮組成物に含まれ、
    前記セルロースまたはその誘導体は、前記経皮組成物の総重量に基づいて約５～２０重量％の量で前記経皮組成物に含まれ、
    前記感圧接着剤は、前記経皮組成物の総重量に基づいて少なくとも約４０重量％の量で前記経皮組成物に含まれ、
    前記脂肪酸、前記脂肪アルコール、及び前記脂肪酸エステルのうちの１以上は、前記経皮組成物の総重量に基づいて約３～１５重量％の量で前記経皮組成物に含まれる、キット。
  23. 治療を必要としている対象において悪心及び／または嘔吐を治療する方法であって、
    前処理剤を、前記対象の皮膚表面に適用するステップと、
    経皮組成物であって、オランザピンと、オレイン酸と、セルロースまたはその誘導体と、感圧接着剤と、脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪酸エステルのうちの１以上とを含む、該経皮組成物を、前記皮膚表面を介して前記対象に適用するか、または適用するように指示するステップと、を含む、方法。
  24. 請求項２３に記載の方法であって、
    前記前処理剤は、水、アルコール、ジメチルスルホキシド、ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン、グリコールまたはその誘導体、ジプロピレングリコールメチルエーテル、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸またはマレイン酸とのコポリマーのブチルエステル、サリチル酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む、方法。
  25. 請求項２３または２４に記載の方法であって、
    前記セルロースまたはその誘導体は、セルロースエステル、セルロースエーテル、及びニトロセルロースから選択される、方法。
  26. 請求項２５に記載の方法であって、
    前記セルロースまたはその誘導体は、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートプロピオナート（ＣＡＰ）、セルロースアセテート（ＣＡｃ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）から選択される、方法。
  27. 請求項２３～２６のいずれかに記載の方法であって、
    前記感圧接着剤は、アクリレートコポリマーを含む、方法。
  28. 請求項２３～２７のいずれかに記載の方法であって、
    前記オランザピン及び前記オレイン酸は、プロトン移動を介して会合錯体を形成する、方法。
  29. 請求項２３～２８のいずれかに記載の方法であって、
    前記経皮組成物は、乳化剤または浸透促進剤をさらに含む、方法。
  30. 請求項２３～２９のいずれかに記載の方法であって、
    前記オランザピンのモル量は、治療有効量に相当する、方法。
  31. 請求項２３～３０のいずれかに記載の方法であって、
    前記オレイン酸対前記オランザピンのモル比は、約０．５：１～５：１である、方法。
  32. 請求項２３～３１のいずれかに記載の方法であって、
    前記経皮組成物は、脂肪酸エステルを含む、方法。
  33. 請求項３２に記載の方法であって、
    前記脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピルである、方法。
  34. 請求項２３～３３のいずれかに記載の方法であって、
    前記経皮組成物は、ポリビニルピロリドンをさらに含む、方法。
  35. 請求項２３～３４のいずれかに記載の方法であって、
    約１６２時間後に達成される前記オランザピンの平均フラックスが、約４．５～６μｇ／ｃｍ２／時である、方法。
  36. 請求項２３～３５のいずれかに記載の方法であって、
    約１６２時間後の前記オランザピンの累積透過量が、約８７５～１３００μｇ／ｃｍ２である、方法。
  37. 請求項２３～３６のいずれかに記載の方法であって、
    前記オランザピンは、前記経皮組成物の総重量に基づいて約５～２０重量％の量で前記経皮組成物に含まれ、
    前記オレイン酸は、前記経皮組成物の総重量に基づいて約８～２５重量％の量で前記経皮組成物に含まれ、
    前記セルロースまたはその誘導体は、前記経皮組成物の総重量に基づいて約５～２０重量％の量で前記経皮組成物に含まれ、
    前記感圧接着剤は、前記経皮組成物の総重量に基づいて少なくとも約４０重量％の量で前記経皮組成物に含まれ、
    前記脂肪酸、前記脂肪アルコール、及び前記脂肪酸エステルのうちの１以上は、前記経皮組成物の総重量に基づいて約３～１５重量％の量で前記経皮組成物に含まれる、方法。
  38. 請求項２３～３７のいずれかに記載の方法であって、
    前記前処理剤は、前記皮膚表面に前記経皮組成物を適用する前に乾燥させられる、方法。
  39. 請求項２３～３８のいずれかに記載の方法であって、
    前記前処理剤は、約０．０２５～１．５ミリリットルの量で前記皮膚表面に適用される、方法。
  40. 請求項２３～３９のいずれかに記載の方法であって、
    前記前処理剤は、滴下またはワイプを用いて前記皮膚表面に適用される、方法。
  41. 請求項２３～４０のいずれかに記載の方法であって、
    前記経皮組成物を、前記皮膚表面を介して前記対象に適用するか、または適用するように指示する前記ステップの前に、
    前記皮膚表面から余分な前記前処理剤を除去するステップをさらに含む、方法。
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