JP2023541154A - 経頭蓋骨ｍｒガイドヒストトリプシシステムおよび方法 - Google Patents

Abstract

経頭蓋骨磁気共鳴（ＭＲ）ガイドヒストトリプシ（ｔｃＭＲｇＨｔ）システムが提供される。電子操作のみを使用して、ｔｃＭＲｇＨｔシステムは、患者の頭蓋骨を介して、横断面で２５．５ｍｍ、軸面で５０ｍｍの病変を作成するように構成される。本開示は、ヒストトリプシのためのｔｃＭＲｇＨｔシステムの設計、製作、音響特性評価、およびＭＲ互換性評価を提供する。

Description

関連出願の相互参照
[0001]本出願は、２０２０年９月１１日に出願され、「Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ＭＲ－Ｇｕｉｄｅｄ Ｈｉｓｔｏｔｒｉｐｓｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ（経頭蓋骨ＭＲガイドヒストトリプシシステムおよび方法）」と題された米国仮出願第６３／０７７，４４０号と、２０２０年９月１４日に出願され、「Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ＭＲ－Ｇｕｉｄｅｄ Ｈｉｓｔｏｔｒｉｐｓｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ（経頭蓋骨ＭＲガイドヒストトリプシシステムおよび方法）」と題された米国仮出願第６３／０７８，１６６号との利益を主張し、これら各々は、その全内容が本明細書に援用される。

参照による組み込み
[0002]２０１９年１１月２７日に出願され、「Ｈｉｓｔｏｔｒｉｐｓｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ（ヒストトリプシシステムおよび方法）」と題された米国出願第１６／６９８，５８７号と、２０１７年１２月１９日に出願され、「Ｈｉｓｔｏｔｒｉｐｓｙ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｒａｉｎ Ｔｉｓｓｕｅ（脳組織の処置のためのヒストトリプシ治療システムおよび方法）」と題された米国出願第１５／７３７，７６１号とが本明細書に援用される。

[0003]本明細書で言及されたすべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれるように示されているのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

連邦政府による資金提供を受けた研究に関する記載
[0004]本発明は、国立衛生研究所によって授与されたＲ０１ ＥＢ０２８３０９の下で政府の支援を受けてなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。

[0005]本開示は、音響キャビテーションを生成するように構成された新規のヒストトリプシシステム、健康な、病気の、および／または損傷した組織の低侵襲的かつ非侵襲的な(non-invasive)処置のための方法、デバイス、および手順を詳述する。ヒストトリプシとも呼ばれる、本明細書で説明されるヒストトリプシシステムおよび方法は、患者の軟組織に包括的な処置および治療を提供するために、トランスデューサ、駆動電子機器、位置決めロボット、撮像システム、および統合処置計画および制御ソフトウェアを含み得る。

[0006]多くの病状は、侵襲的な外科的介入(surgical intervention)を必要とする。侵襲的手順は、多くの場合、切開や、筋肉、神経、および組織に対する外傷や、出血や、瘢痕や、臓器に対する外傷や、痛みや、手順中および手順後の麻酔の必要性や、入院や、感染のリスクを含む。そのような問題を回避または低減するために、可能であれば、非侵襲的かつ低侵襲的な手順が好まれることがよくある。残念ながら、非侵襲的かつ低侵襲的な手順は、多くの種類の病気や状態の処置に必要な正確性、有効性、または安全性に欠ける場合がある。好ましくは、治療効果のために、電離または熱エネルギーを必要とせずに、強化された非侵襲的かつ低侵襲的な手順が必要とされる。

[0007]ヒストトリプシ、またはパルス超音波キャビテーション治療は、音響エネルギーの非常に短く強力なバーストが、焦点体積(focal volume)内で制御されたキャビテーション（マイクロバブル形成）を誘発する技術である。これらマイクロバブルの活発な膨張および崩壊により、焦点体積内の細胞および組織構造が機械的に均質化される。これは、熱的アブレーション(thermal ablation)の特徴である凝固性壊死とは非常に異なる最終結果である。非熱的なヒストトリプシ領域内で動作するために、低デューティサイクルの高振幅音響パルスの形態で、音響エネルギーを供給する必要がある。

[0008]従来の焦点超音波技術と比較して、ヒストトリプシには重要な利点がある。１）焦点における破壊プロセスは機械的であり、熱的ではなく、２）キャビテーションは、超音波撮像で明るく現れるため、処置の正しい標的化および位置特定を確認でき、３）常にという訳ではないが、処置を受けた組織は一般に、超音波撮像ではより暗く（より低エコーで）現れるため、操作者は、何が処置されたかを知ることができ、４）ヒストトリプシは、制御された正確な方式で、病変を生成する。マイクロ波、無線周波数、および高密度焦点超音波（ＨＩＦＵ）などの熱的アブレーション技術とは異なり、ヒストトリプシは、組織破壊のためにキャビテーションの機械的作用に依存していることを強調することが重要である。

[0009]医療介入における重要な最近の傾向は、低侵襲的であるが効果的な手順への包括的な推進である。低侵襲的または非侵襲的なアプローチを使用して今では多くの疾患状態に対処できるようになり、これら多くは、ますます高度な撮像ガイダンスの下で実行される。平面放射線治療から体幹部定位放射線治療（ＳＢＲＴ）への進歩はその一例であるが、放射線毒性は依然として処置の位置および体積を制限する。熱ベースのアブレーションは、一般に、撮像ガイダンスを用いて経皮的に供給され、無線周波数アブレーション、マイクロ波アブレーション、および凍結アブレーションを含む。これら技術は、標的組織を加熱または凍結し、壊死をもたらす。すべての熱モダリティは、血流のヒートシンク効果、医師の専門知識、腫瘍の大きさ、腫瘍の位置への重大な依存、およびアブレーションマージンの予測可能性の欠如の影響を受ける。高密度焦点超音波（ＨＩＦＵ）は、外部から適用される超音波エネルギーを使用して、熱的壊死を引き起こす、非侵襲的アブレーション技法である。ＨＩＦＵは、子宮筋腫や、神経疾患や、前立腺、乳房、肝臓、膵臓の腫瘍の処置に臨床的に使用されているが、解剖学的な課題と長い手順時間のために、その臨床使用は未だに稀である。

[0010]ヒストトリプシは、体外から適用され、標的組織に焦点を合わせた超音波を使用する、非侵襲的に集束される超音波技術である。ヒストトリプシの根底にある機構は、細胞レベルで機械的であり、ＨＩＦＵ熱的治療とはまったく異なる。ヒストトリプシという用語は、２００３年にミシガン大学で作られた。ギリシャ語で「ヒスト」は「軟組織」を意味し、「トリプシ」は崩壊を意味する。ＨＩＦＵは、標的組織を加熱するために、中間の印加圧力と高いデューティサイクル（超音波オン時間／合計処置時間１０％）で、超音波の連続的な、または長時間の照射を使用する。対照的に、ヒストトリプシは、加熱を最小限に抑える低いデューティサイクル（１％）と、（マイクロ秒からミリ秒の長さの）短い超音波パルスと、非常に高い印加圧力とを使用して、組織内の内因性ガス(endogenous gas)を使用して、音響キャビテーションを生成する。音響キャビテーションは、超音波によって活性化されたマイクロバブルの開始および動的変化である。ヒストトリプシは、キャビテーションを使用して、標的組織を機械的に分解し、無細胞破片(acellular debris)に液化する。超音波撮像を使用して、ヒストトリプシ手順をリアルタイムでガイドおよび監視できる。多くの既存の低侵襲的技法とは対照的に、ヒストトリプシは、組織を非侵襲的に除去できる。ヒストトリプシが、組織と流体との界面（たとえば、血栓や心臓組織）に適用されると、組織は、表面から内側に浸食され、最終的には明確な穴が開く。ヒストトリプシを、大きな体積の組織（たとえば、腫瘍）の内部に標的合わせする場合、ヒストトリプシは、最終的に、標的組織を無細胞ホモジネートに液化し、その破片は、１～３か月かけて体に吸収され、効果的な、組織除去となる。

[0011]組織を効果的に除去する能力により、熱的な技法では可能ではない用途で、ヒストトリプシを使用することが可能になる。非熱的な性質により、ヒストトリプシは、熱デバイスに関連付けられた多くの制限（たとえば、ヒートシンク効果、正確なマージンの欠如、および予測可能性）を克服することもできる。ヒストトリプシは、肝臓、腎臓、および前立腺の腫瘍や、神経疾患や、血栓症や、新生児および胎児の先天性心疾患や、腎臓結石や、バイオフィルムの処置を含む、多くの前臨床用途(pre-clinical application)のために研究されている。フェーズＩでは、良性の前立腺肥大症および肝臓癌のヒストトリプシ処置のための人間の試験が実施され、初期の結果は、人間での安全性および実現可能性を示唆している。この検討は、機構、生体効果、パラメータ、機器、前臨床および臨床研究、関連するデバイスと比較した利点および制限を含む、ヒストトリプシの包括的な概要を提供する。

[0012]非侵襲的な治療の場合、高い処置精度を保証するために撮像ガイダンスが重要である。キャビテーションは、時間的に変化する高エコー（明るい）ゾーンとして臨床Ｂモード(clinical B-mode)で明確に視覚化できるため、超音波撮像は、典型的には、ヒストトリプシ処置のための標的化および監視をガイドするために使用される。超音波撮像プローブは、ヒストトリプシの焦点ゾーンとともに揃えられ、焦点ゾーンを撮像する。焦点の場所は、２Ｄ Ｂ－モード超音波画像上にマークされる。超音波撮像は、３Ｄ体積上でスキャンされて、処置標的（たとえば、腫瘍）を特定し、その後、Ｂ－モード超音波上にマークされた焦点位置が、標的と揃えられる。処置中、時間的に変化する高エコーのキャビテーションゾーンは、標的体積の組織が、徐々に液化ホモジネートに分画されるにつれて、よりちらつきのある動作を伴って、大きく成長する。組織が液化されて無細胞破片になると、音響散乱体の数およびサイズが大幅に減少するため、完了した液化組織は、超音波撮像では、低エコー（暗い）ゾーンとして現れる。低エコーゾーンは、処置の完了を判定するために使用できる。ヒストトリプシアブレーションゾーンは、徐々に軟化し、最終的に液化するため、超音波エラストグラフィによって監視できる。

[0013]超音波撮像ガイダンスには、主に２つの制限がある。第１に、特定の腫瘍は、ＭＲＩやＣＴで明確に確認できるが、超音波では確認できない。これらの場合では、超音波画像を、処置前のＭＲＩまたはＣＴスキャンとともに登録および／または融合して、標的化の精度を高めることができる。第２に、２Ｄ超音波は、処置中に、３Ｄ体積撮像を提供できない。３Ｄ超音波撮像プローブのフットプリントは、はるかに大きく、ヒストトリプシトランスデューサに必要な音響ウィンドウ空間を占有するので、２Ｄ超音波撮像は、ヒストトリプシガイダンスのために使用される。

[0014]ＭＲＩは、腫瘍撮像のための主要な臨床ツールである。ＭＲＩは、高い腫瘍組織コントラストを提供し、一般的には、軟組織も良好に可視化できる。ＭＲＩは、３Ｄ体積撮像も提供する。ＭＲＩを使用して、ヒストトリプシ処置をガイドし、上記で説明された超音波撮像の制限を克服することができる。特に、超音波は、頭蓋骨の閉塞により、脳の撮像に使用できない。ＭＲＩは、脳腫瘍、脳卒中、および神経疾患を診断し、脳損傷を評価するための脳撮像の日常的な臨床ツールである。したがって、ヒストトリプシ脳処置のために、ＭＲガイダンスが必要である。

[0015]ＭＲガイド焦点超音波（ＭＲｇＦＵＳ） － ＭＲ温度測定を使用して、高強度焦点超音波（ＨＩＦＵ）によって生成された温度変化を撮像できるので、ＭＲＩが開発され、様々な前臨床および臨床研究においてＨＩＦＵ熱的治療をガイドするために使用されてきた。実際のところ、ＨＩＦＵの場合、超音波撮像では温度変化を視覚化できないため、コストが高くても、超音波撮像よりも、ＭＲＩガイダンスが好まれる。ＭＲガイド焦点超音波（ＭＲｇＦＵＳ）は、子宮筋腫、前立腺癌、肝臓癌などを含む良性および悪性の腫瘍の処置に使用されている。ＭＲ温度測定を使用してＨＩＦＵ中の温度上昇を測定し、ＨＩＦＵ処置の標的化および監視をガイドする。標的化のために、ＨＩＦＵを使用して、焦点の温度を１～４℃上昇させ、これは、生物学的損傷レベルよりも低いが、この低い温度上昇は、ＭＲ温度測定によって視覚化され、ＨＩＦＵ焦点位置を特定できる。標的化の確認後、ＨＩＦＵ処置が提供され、ＭＲ温度測定を使用して、処置領域に提供される熱的線量がリアルタイムで監視される。

[0016]経頭蓋骨ＭＲガイド焦点超音波（ｔｃＭＲｇＦＵＳ） － 超音波は、リアルタイムのＭＲＩ脳スキャンによりガイドされ、頭蓋骨を介して提供され、標的脳組織に集束される。ｔｃＭＲｇＦＵＳは、高強度の連続超音波または長いパルスを提供して、脳内に熱的アブレーションを生み出し、薬物供給および神経刺激のために血液脳関門（ＢＢＢ）を開くために使用できる。２０１６年７月、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、本態性振戦症の処置のために、ｔｃＭＲｇＦＵＳデバイス（ＩｎＳｉｇｈｔｅｃ社製、ＥｘＡｂｌａｔｅ Ｎｅｕｒｏ）を承認した。パーキンソン病、アルツハイマー病、および脳腫瘍の処置のためにｔｃＭＲｇＦＵＳを調査する臨床試験が進行中である。しかしながら、ｔｃＭＲｇＦＵＳ熱的アブレーションは、超音波の吸収および反射の両方が高い頭蓋骨の過熱により、処置の位置および体積に基本的な制限がある。１）処置位置プロファイルは、主に脳の中央領域に制限されるが、腫瘍がしばしば存在する大脳皮質領域（頭蓋骨表面から２ｃｍ未満）の約９０％は処置できない。２）ｔｃＭＲｇＦＵＳは、妥当な時間内に体積標的（１ｃｍ超の直径）を処置できない。治療の位置および体積に関するこれら２つの制限は、脳腫瘍を処置するために、ｔｃＭＲｇＦＵＳを広く使用することを妨げる主要な障害である。

[0017]本発明の新規の特徴は、後述する特許請求の範囲に特に詳細に記載されている。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明、および添付の図面を参照することによって取得されるであろう。

[0018]超音波撮像および治療システムを例示する図である。 超音波撮像および治療システムを例示する図である。 [0019]図２Ａは、ＭＲ互換ヒストトリプシトランスデューサアレイを示す図である。図２Ｂは、ＭＲ互換ヒストトリプシトランスデューサアレイを示す図である。 [0020]図３Ａは、トランスデューサモジュール設計の断面図である。図３Ｂは、ハウス内で製作された要素の写真である。図３Ｃは、自由場において単一のモジュールから生成された圧力波形を示す。 [0021]図４Ａは、ヒストトリプシアレイおよびアクセサリの分解図である。図４Ｂは、ヒストトリプシアレイおよびアクセサリの写真である。 [0022]図５Ａは、インビボ(in vivo)の豚の処置のための実験装置を示図５Ｃは、トランスデューサ要素、人間の頭蓋骨、および豚の脳の場所を示す横断面におけるＭＲ画像である。 [0023]幾何学的焦点の周りの１次元ビームプロファイルを示す図である。 [0024]３つの場合における－６ｄＢの範囲はほとんど同一に留まっているが、操作の位置が、幾何学的焦点からさらに遠ざかると、頭蓋骨冠によって誘発される減衰および収差が目立つようになるので、頭蓋骨を介した（ｐ－＞２６ＭＰａを達成できる）有効治療範囲が、自由場におけるよりも著しく小さいことを示す図である。 [0025]図８Ａは、ＲＢＣファントムにおける電子焦点操作によって生成されたヒストトリプシアブレーションを示す図であって、幾何学的焦点を中心としたまばらな円形パターンを示す図である。図８Ｂは、ＲＢＣファントムにおける電子焦点操作によって生成されたヒストトリプシアブレーションを示す図であって、横断面における体積アブレーションゾーンを表す１０ｍｍの連続した正方形の病変を示す図である。 [0026]図９Ａは、本明細書で説明される４つの場合から獲得される画像およびそれらの対応するＳＮＲを示す図である。図９Ｂは、本明細書で説明される４つの場合から獲得される画像およびそれらの対応するＳＮＲを示す図である。図９Ｃは、本明細書で説明される４つの場合から獲得される画像およびそれらの対応するＳＮＲを示す図である。図９Ｄは、本明細書で説明される４つの場合から獲得される画像およびそれらの対応するＳＮＲを示す図である。 [0027]図１０Ａは、ｔｃＭＲｇＨｔ実験のための、再構築されたフィールドマップに適用されるバイナリマスクを示す図である。図１０Ｂは、ｔｃＭＲｇＨｔ実験のための、Ｈｚ単位のオフレゾナンス(off-resonance)のＢ０フィールドマップを示す図である。図１０Ｃは、ｔｃＭＲｇＨｔ実験のための、実際の先端角度のＢ１フィールドマップを示す図である。 [0028]図１１Ａは、ヒストトリプシによって生成されたキャビテーションが組織を液化するので、Ｔ２強調されたＭＲ画像が、周囲の処置組織と比較して、高強度ヒストトリプシアブレーションゾーンを示すことを示す図である。図１１Ｂは、ヒストトリプシによって生成されたキャビテーションが組織を液化するので、Ｔ２強調されたＭＲ画像が、周囲の処置組織と比較して、高強度ヒストトリプシアブレーションゾーンを示すことを示す図である。図１１Ｃは、ヒストトリプシによって生成されたキャビテーションが組織を液化するので、Ｔ２強調されたＭＲ画像が、周囲の処置組織と比較して、高強度ヒストトリプシアブレーションゾーンを示すことを示す図である。図１１Ｄは、ヒストトリプシによって生成されたキャビテーションが組織を液化するので、Ｔ２強調されたＭＲ画像が、周囲の処置組織と比較して、高強度ヒストトリプシアブレーションゾーンを示すことを示す図である。図１１Ｅは、ヒストトリプシによって生成されたキャビテーションが組織を液化するので、Ｔ２強調されたＭＲ画像が、周囲の処置組織と比較して、高強度ヒストトリプシアブレーションゾーンを示すことを示す図である。図１１Ｆは、ヒストトリプシによって生成されたキャビテーションが組織を液化するので、Ｔ２強調されたＭＲ画像が、周囲の処置組織と比較して、高強度ヒストトリプシアブレーションゾーンを示すことを示す図である。図１１Ｇは、ヒストトリプシによって生成されたキャビテーションが組織を液化するので、Ｔ２強調されたＭＲ画像が、周囲の処置組織と比較して、高強度ヒストトリプシアブレーションゾーンを示すことを示す図である。

[0029]ヒストトリプシは、短い高圧の超音波パルスによって生成される高密度のエネルギッシュなバブルクラウドによって組織の分画を生成する。２サイクルよりも短いパルスを使用する場合、これらエネルギッシュなバブルクラウドの生成は、ピーク負圧（Ｐ－）が媒体でキャビテーションを誘発するための固有のしきい値（典型的には、水分含有量の多い軟組織では、２６～３０ＭＰａ）を超える場所にのみ依存する。

[0030]いくつかの実施形態では、ＭＲ画像においてヒストトリプシ治療トランスデューサの超音波焦点位置を特定するステップと、標的組織において超音波焦点位置を位置決めするステップと、ヒストトリプシ治療トランスデューサから標的組織にヒストトリプシパルスを送信して、標的組織にキャビテーションを生成するステップと、標的組織のＭＲ画像を獲得して、標的組織におけるキャビテーションを監視するステップとを備える、ＭＲガイドヒストトリプシ治療を用いて患者を処置する方法が提供される。

[0031]いくつかの実施形態では、超音波焦点位置を特定することは、ヒストトリプシ治療トランスデューサから、キャビテーションしきい値未満の超音波エネルギーを放出することと、ＭＲ－ＡＲＦＩシステムを用いて超音波エネルギーを検出することとを備える。

[0032]１つの実施形態では、ＭＲ－ＡＲＦＩシステムを用いて超音波エネルギーを検出することは、超音波焦点位置において変位を検出することを備える。
[0033]別の実施形態では、超音波焦点位置を特定することは、超音波エネルギーを放出して、超音波焦点位置において１～４℃の温度上昇を生み出すことと、温度上昇を、ＭＲ温度測定システムを用いて検出することとを備える。

[0034]いくつかの例では、ヒストトリプシパルスは、患者の頭蓋骨を介して送信される。
[0035]いくつかの実施形態では、標的組織は、患者の脳にある。

[0036]１つの実施形態では、画像を獲得することはさらに、キャビテーション自体ではなく、バブルの膨張事象および崩壊事象の画像を獲得することを備える。
[0037]いくつかの実施形態では、標的組織のＭＲ画像を獲得することはさらに、ボクセル内インコヒーレント動作（ＩＶＩＭ）撮像パルスシーケンスを用いてＭＲ画像を獲得することを備える。

[0038]１つの実施形態では、ＩＶＩＭシーケンスは、スピンエコー（ＳＥ）シーケンスを備える。
[0039]他の実施形態は、標的組織の加熱を監視するために、標的組織のＭＲ温度測定画像を獲得することを備える。

[0040]いくつかの実施形態では、ＭＲ温度測定画像を獲得することは、ＭＲ画像の獲得とインタリーブされる。
[0041]１つの実施形態では、方法はさらに、ヒストトリプシアブレーションを評価するために、処置後のＭＲ画像を獲得することを備える。

[0042]別の実施形態では、方法はさらに、処置後のＭＲ画像を用いて、ヒストトリプシによって生成された組織破壊のレベルを定量的に評価することを備える。
[0043]１つの実施形態では、方法はさらに、拡散強調されたＭＲＩを適用することを備える。

[0044]１つの実施形態では、方法はさらに、ＭＲエラストグラフィを適用することを備える。
[0045]いくつかの例では、ＭＲ画像を獲得するステップは、ヒストトリプシパルスを送信するステップと同期される。

[0046]ヒストトリプシパルスを標的組織体積における超音波焦点位置に送信するように構成されたヒストトリプシ治療トランスデューサと、標的組織体積のＭＲ画像を生成するように構成されたＭＲＩシステムとを備える超音波システムが提供され、ＭＲＩシステムはさらに、標的組織体積のＭＲ画像における超音波焦点位置を特定するように構成され、ＭＲＩシステムはさらに、標的組織において、ヒストトリプシパルスから生じるキャビテーションを監視するために、標的組織のＭＲ画像を獲得するように構成される。

[0047]本明細書では、有効な非侵襲的および低侵襲的な治療、診断、および研究手順を提供するシステムおよび方法が提供される。特に、介在／非標的組織または構造に、所望されない組織損傷を引き起こすことなく、様々な異なる領域および様々な異なる条件下で、標的化された有効なヒストトリプシを提供する最適化されたシステムおよび方法が、本明細書で提供される。

[0048]標的領域における所望の組織破壊と、非標的領域への損傷の回避とのバランスを取ることは、技術的な課題を提示する。これは特に、時間効率のよい手順が望まれる場合である。高速で効果的に組織破壊を提供する条件は、非標的組織において過度の加熱を引き起こす傾向がある。加熱は、エネルギーを低減するか、エネルギーの提供を遅くすることで回避できるが、どちらも高速で効果的に標的組織を破壊するという目標に反する。非標的領域に所望されない損傷を与えることなく、高速で効果的な標的処置を個々におよび集合的に可能にする多くの技術が、本明細書で提供される。

[0049]本開示のシステム、方法、およびデバイスは、体外、経皮、内視鏡、腹腔鏡、および／またはロボット対応の医療システムおよび手順に統合されているものを含む、低侵襲的または非侵襲性の音響キャビテーション、および健康な、病気の、および／または、損傷した組織の処置に使用され得る。以下に説明されるように、ヒストトリプシシステムは、カート、治療、統合撮像化、ロボット、結合およびソフトウェアを含む、様々な電気的、機械的、およびソフトウェアサブシステムを含み得る。システムはまた、患者の表面、テーブルまたはベッド、コンピュータ、ケーブルおよびコネクタ、ネットワークデバイス、電源、ディスプレイ、引出／収納、ドア、車輪、イルミネーションおよび照明、ならびに、様々なシミュレーションおよびトレーニングツールなどを含むがこれらに限定されない、他の様々な構成要素、付属品、およびアクセサリを備え得る。ヒストトリプシを作成／制御／提供するすべてのシステム、方法、および手段は、本明細書に開示された新たな関連発明を含む、本開示の一部であると見なされる。

[0050]本開示は、ＭＲ条件付きヒストトリプシシステム、ヒストトリプシ処置のガイダンスおよび監視のための特殊なＭＲＩパルスシーケンス、ならびにＭＲガイドヒストトリプシ（ＭＲｇＨｔ）ワークフローを含む、ＭＲｇＨｔのデバイスおよび方法を説明する。

[0051]ＭＲガイドヒストトリプシ（ＭＲｇＨｔ） － ＭＲＩを使用して、ヒストトリプシ処置をガイドすることができる。ＭＲｇＦＵＳと同様に、ＭＲｇＨｔは、ＭＲＩを使用して、焦点超音波の標的組織への提供をガイドし、ＭＲ互換の超音波トランスデューサを必要とする。しかし、ＭＲｇＨｔは、主に２つの点でＭＲｇＦＵＳとは異なる。１）ＭＲｇＦＵＳにおいて使用される連続超音波または長い超音波パルスとは対照的に、ヒストトリプシは、非常に高圧（ｐ－＞２０ＭＰａ）で、マイクロ秒の長さの超音波パルスを使用して、焦点キャビテーションを生成するので、ＭＲｇＨｔにおいて使用される超音波トランスデューサおよび関連する駆動電子機器は、ＭＲｇＦＵＳにおいて使用されるものとは大幅に異なる。２）ヒストトリプシは、組織を加熱するのではなくキャビテーションを生成するので、ヒストトリプシ処置を監視するためにＭＲ温度測定を使用することはできず、リアルタイムのキャビテーション監視を可能にするために、特殊なＭＲＩパルスシーケンスを開発する必要がある。そのようなＭＲＩ撮像シーケンスは、現在利用可能ではない。

[0052]経頭蓋骨ＭＲガイドヒストトリプシ（ＴｃＭＲｇＨｔ） － ＴｃＭＲｇＨｔの場合、非常に低いデューティサイクル（超音波オン時間／オフ時間＜＜０．１％）のマイクロ秒パルスを使用して、頭蓋骨加熱を最小限に抑える。予備研究は、経頭蓋骨ヒストトリプシを使用して、切除された人間の頭蓋骨を介して、頭蓋骨を過熱することなく、広範囲の位置および体積を処置することができるので、ｔｃＭＲｇＦＵＳの処置位置および体積の制限を、潜在的に克服できることを示す。ヒストトリプシ脳処置の初期のインビボの安全性は、インビボの正常な豚の脳で実証され、ここでは、標的アブレーションゾーンの外側で、過度の出血や流血、または他の脳損傷は生成されなかった。ＴｃＭＲｇＨｔは、人間の頭蓋骨を介して十分に高い圧力（ｐ－＞２６ＭＰａ）の１サイクルのパルスを生成できる、特殊なＭＲＩ互換経頭蓋骨ヒストトリプシシステムを必要とする。頭蓋骨を介する超音波伝播によって引き起こされる高い減衰および収差を考慮すると、そのような経頭蓋骨ヒストトリプシシステムは、非常に技術的に挑戦的で革新的である。

[0053]ＭＲ条件付きヒストトリプシシステム － ＭＲ条件付きヒストトリプシシステムは、超音波ヒストトリプシトランスデューサと、関連する電子機器ドライバと、これら２つを以下の主要な革新的特徴を用いて接続するケーブルとを含む。本開示の目的のための条件付きＭＲは、特定の動作条件下でＭＲ互換であることを意味する。

[0054]ヒストトリプシシステムは、マイクロ秒長さのパルスおよび高圧（ｐ－＞２０ＭＰａ）を生成することができる。これは、高帯域幅を有する焦点型超音波トランスデューサと、超音波トランスデューサを駆動するための１ｋＶ超のバーストを生成できる電子機器ドライバとによって可能となる。

[0055]超音波ヒストトリプシトランスデューサおよび関連するケーブルおよび相互接続におけるすべての金属構成要素は、非鉄材料しか含まない。良好なＭＲ画像品質を維持するために、金属の質量も、最小限に抑える必要がある。具体的には、連続した接地平面ではなく、セグメント化された接地平面を使用して、接地平面間の空間を介したＲＦ磁場の貫通を可能にする。

[0056]ヒストトリプシ電子機器ドライバは鉄材料を含むので、電子機器ドライバは、ＭＲＩ室の外に配置される。たとえば、電子機器ドライバは、ケーブルを導波管貫通部、またはＲＦフィルタ接続を介して配置することにより、隣接する機器室、または主磁場から離れたＲＦシールドコンテナに配置できる。

[0057]超音波トランスデューサのハウジングは、ＭＲ画像におけるトランスデューサの幾何学的焦点を位置特定するために使用できるＭＲ基準マーカを有することができる。
[0058]ドライバケーブルは、障壁を通過することによってＭＲシステムのＲＦシールドを破る。これにより、ＭＲシステムのＳＮＲが低下し、画像品質が低下する。いくつかの実施形態では、フィルタリングされた接続またはフローティングケーブルトラップを使用して、雑音の漏れを防止し、ＭＲ撮像品質を維持することができる。別の手法として、同軸ケーブルのシールドを、障壁を通過するポイントにおいてともに接続し、部屋のシールド（接地）に結合することもできる。

[0059]ＭＲ－ＡＲＦＩまたはＭＲ温度測定を可能にするために、ヒストトリプシのための高振幅での、短くて非常に強いバーストだけでなく、低振幅での連続励起も生成できるハイブリッド電子機器ドライバが必要とされる。

[0060]ヒストトリプシのガイダンスおよび監視のためのＭＲＩパルスシーケンス － ＨＩＦＵは、熱を生成して、組織壊死を引き起こし、したがって、典型的には、ＨＩＦＵ治療をガイドおよび監視するために、ＨＩＦＵ適用においてＭＲ温度測定が使用される。対照的に、ヒストトリプシは、キャビテーションを生成し、標的組織を機械的に分解し、最終的に組織を無細胞破片に液化する。したがって、処置前の標的化、処置中の監視、および処置後の組織評価のために、ヒストトリプシによって生成されたキャビテーションおよび組織破壊を監視するために、新しい特殊なＭＲＩパルスが必要とされる。

[0061]処置前標的化(pre-treatment targeting) － 処置前標的化のために、組織に損傷を与えるキャビテーションを生成することなく、ＭＲＩにおいて、超音波焦点位置を特定する必要がある。これは、以下に説明されるように、ＭＲ－ＡＲＦＩ（音響放射力衝撃）、低温加熱によるＭＲ温度測定、またはＭＲ基準マーカによって実現できる。

[0062]ＭＲ－ＡＲＦＩのために、トランスデューサは、キャビテーションしきい値未満で超音波を放出し、キャビテーションを生成することなく、超音波焦点において、音響放射力および後続する変位を生成する。その後、ＭＲＩを使用して変位を検出し、変位エンコーディング勾配によってＭＲ画像上の超音波焦点位置を特定することができる。位相画像は、超音波または変位が反対方向に適用されない制御と比較される。１つの表現(manifestation)は、ＭＲ－ＡＲＦＩのいくつかの実施において、連続波超音波パルスの代わりに、短い低振幅超音波パルスの列を使用する。

[0063]ＭＲ温度測定 － トランスデューサは、超音波を放出して、１～４℃の温度上昇を生み出すことができるが、これは十分に低く、損傷を生み出さない。次に、ＭＲ温度測定を使用して、温度上昇を検出し、超音波がＭＲ画像に焦点を合わせたときに、最大温度上昇の位置を特定する。１つの表現は、ＭＲ温度測定のいくつかの実施において、連続波超音波パルスの代わりに、短い低振幅超音波パルスの列を使用する。

[0064]ＭＲ基準マーカ － 超音波トランスデューサのハウジングにおけるＭＲ基準マーカは、ＭＲ画像における超音波トランスデューサの幾何学的位置の特定を可能にすることができる。しかしながら、音響収差により焦点位置が幾何学的焦点からずれている場合、この方法では、焦点のずれを検出できない。

[0065]ＭＲ画像において超音波焦点位置が特定されると、超音波トランスデューサの焦点が、機械的に、または電子的に移動され、標的組織上に揃えられる。ヒストトリプシ処置は、超音波焦点位置が、標的組織に配置されたときに開始できる。処置は、ヒストトリプシシステム（または、超音波トランスデューサ）から、標的組織に、ヒストトリプシ超音波パルスを送信して、標的組織にキャビテーションを生成することを含むことができる。

[0066]手順的な監視 － 手順的な撮像のために、ヒストトリプシ誘発キャビテーションは、超音波治療またはヒストトリプシパルスに同期された特殊なパルスシーケンスを用いてＭＲＩ上で見ることができ、リアルタイムのＭＲＩ監視をもたらす。Ｔ２＾^＊コントラストまたは空洞ボイド検出のいずれかに基づくＭＲＩバブル撮像方法は、ボクセル体積(voxel volume)の大きな分画を占有するために、および、延長された期間存在するために、バブルを必要とする一方、ヒストリプシバブルは、ボクセル体積の小さな分画しか占有せず、数μ秒しか持続しないので、一般に、ヒストトリプシキャビテーションには使用できない。したがって、ヒストトリプシキャビテーションの手順的なＭＲＩ撮像のために、本開示によれば、ＭＲＩは、ボクセル内インコヒーレント動作（ＩＶＩＭ）撮像パルスシーケンスを用いて、バブル自体ではなく、バブルの膨張事象および崩壊事象による局在化されたランダムな流れを撮像するように構成することができる。ＩＶＩＭパルスシーケンスは、ヒストトリプシ同期された変位エンコーディング勾配を使用して、ランダムフローに関連付けられたランダムフェーズを誘発し、ヒストトリプシパルスに応答してＭＲＩ信号を減少させる。１つの実施形態では、ＩＶＩＭパルスシーケンスは、勾配エコー（ＧＲＥ）ではなくスピンエコー（ＳＥ）シーケンスとすることができ、ＩＶＩＭ勾配ｂ値が最適化されるのみならず、ＭＲスキャナとヒストトリプシトランスデューサとの間でトリガが送信され、これら２つを同期させる。いくつかの実施形態では、処置中の組織の加熱を同時に監視するために、キャビテーション検出を、ＭＲ温度測定とインタリーブすることができる。複数の超音波治療パルスを、エンコード間隔中に適用して、ボクセル内により多くのフローを誘発し、および／または、追加の撮像ボクセルに拡張することができる。

[0067]処置後の評価 － ＭＲＩを使用して、ヒストトリプシの処置後の効果を評価することができる。ヒストトリプシアブレーションゾーンは、Ｔ１強調、Ｔ２強調、Ｔ２^＊強調、およびコントラスト増強されたＭＲ画像において明確に視覚化される。たとえば、Ｔ１強調された画像では、血液製剤が保持されているため、アブレーションゾーンは低強度である。コントラスト後、アブレーションゾーンは増強されず、アブレーションゾーンと残存腫瘍とを区別することができる。それに加えて、ヒストトリプシが、標的組織を機械的に分解すると、組織は徐々に軟化し、最終的に液化する。ＭＲエラストグラフィと、拡散強調されたＭＲＩとは、処置後、および場合によっては処置中、ヒストトリプシ組織の効果を評価するためにも使用できる。

[0068]拡散強調されたＭＲＩは、水の拡散の画像を作成した。ヒストトリプシが細胞膜、核、および他の細胞内構造を破壊すると、これら構造によって水の拡散が妨げられなくなり、その結果、拡散が大きくなり、これは、拡散強調されたＭＲＩを使用して視覚化できる。拡散が増加すると、拡散強調されたＭＲ画像における画像強度が低下するか、または、計算された拡散係数が増加する。拡散効果は、組織アブレーションの完全性に関連しているため、処置の程度を監視または評価するために使用できる。

[0069]ＭＲｇＨｔワークフロー － ＭＲｇＨｔワークフローには５つのステップがある。
[0070]患者がＭＲＩベッドに横たわり、超音波トランスデューサが、恐らくは、水浴カップリングで患者に結合される。

[0071]処置前に、患者は、ＭＲＩスキャナで撮像され、標的組織を特定するためにＭＲ画像が使用される。
[0072]超音波焦点位置を特定するために、上記で説明された１つまたは複数の処置前標的化方法が使用される。超音波トランスデューサの焦点を機械的または電子的に移動させて、超音波焦点を、ＭＲ画像上の標的組織に揃える。処置位置グリッドを作成して、標的体積（つまり、腫瘍体積）の上に超音波の焦点を描くことができる。

[0073]標的化が確認されると、事前設定された超音波パラメータを用いて、ヒストトリプシ処置が、標的体積に提供される。いくつかの実施形態では、骨を含む上部を覆う組織を介して伝搬する超音波による収差を補正するために、処置適用前に、治療パルスの収差補正を適用することができる。収差補正は、頭蓋骨によって引き起こされる収差による脳への適用のために特に必要である。いくつかの実施形態では、ヒストトリプシシステムは、送信機能と受信機能との両方を含むので、収差を検出し、収差補正アルゴリズムとともに考慮される。送受信機能を有するヒストトリプシシステムに関する追加の詳細は、２０２１年８月２７日に出願された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０４８００８に記載されている。上記および本明細書で説明された手順的な監視方法を使用して、処置中のキャビテーションを監視し、処置位置がすべて、標的組織体積内にあることを確認することができる。

[0074]処置が提供された後、上記で説明された処置後評価方法を使用して、所望の組織効果が達成されたか否かを評価することができる。達成されていない場合、所望の組織効果が達成されるまで、追加の処置が提供され、処置が完了する。

[0075]１つの実施形態では、ヒストトリプシシステムは、移動式治療カートとして構成され、これはさらに、一連の物理的制御を備えた統合された制御パネルを備えたタッチスクリーンディスプレイと、ロボットアームと、ロボットの遠位端に配置された治療ヘッドと、システムを操作および制御するための患者結合システムおよびソフトウェアとを含む。

[0076]移動式治療カートアーキテクチャは、ヒストトリプシ治療発電機、高電圧電源、変圧器、配電、ロボットコントローラ、コンピュータ、ルータおよびモデム、ならびに超音波撮像エンジンを含む、標準的なラック取付フレームに収容された内部構成要素を備えることができる。いくつかの実施形態では、移動式治療カートのすべての構成要素は、ＭＲＩ互換性とできる。前面システムインターフェースパネルは、特に、２つの超音波撮像プローブ（ハンドヘルド、および、治療トランスデューサに同軸に取り付けられたプローブ）、ヒストトリプシ治療トランスデューサ、ＡＣ電源スイッチおよび回路ブレーカスイッチ、ネットワーク接続、およびフットペダルを含む、コネクタのための入出力位置を備えることができる。カートの後部パネルは、側面、上部、および下部のパネルに配置された排気口に気流を向けるための吸気口を備えることができる。カートの側面パネルは、ホルスターと、ハンドヘルド撮像プローブを保持するためのサポート機構とを含む。カートのベースは、ラックに取り付けられた電子機器とインターフェースし、側面パネルと上部カバーへのインターフェースを提供するキャストベースで構成できる。このベースは、単一の完全ロック機構を有する４つの埋込式キャスタも含む。治療カートの上部カバーは、ロボットアームのベースとインターフェース、およびカート本体の輪郭に沿った円周ハンドルを備えることができる。カートは、技術者が、アクセスパネルを介してカート構成要素にアクセスできるようにする内部取付機能を備えることができる。

[0077]タッチスクリーンディスプレイおよび制御パネルは、ともに撮像パラメータおよび治療パラメータ、ならびにロボットを制御するように構成された、６つのダイヤル、スペースマウスおよびタッチパッド、インジケータライトバー、および緊急停止の形態で、物理的制御を含むユーザ入力機能を含み得る。タッチスクリーンサポートアームは、立位と座位、およびタッチスクリーンの向きと視野角の調整ができるように構成される。サポートアームはさらに、システムレベル電源ボタンと、ＵＳＢおよびイーサネットコネクタを備えることができる。

[0078]ロボットアームは、様々な駆動モードで、準備から、手順、および取出しまで、患者／手順作業空間へアームの使用場所の到着および容易さを可能にする十分な高さのアームベース上において、移動式治療カートに取り付けることができる。ロボットアームもまた、ＭＲＩ互換性とできる。ロボットアームは、６つの回転ジョイント、８５０ｍｍのリーチ、および５ｋｇの最大ペイロードを有する６つの自由度を備えることができる。アームは、ヒストトリプシシステムソフトウェアと、グラフィカルユーザインターフェースを備えた１２インチのタッチスクリーンポリスコープとを介して制御され得る。ロボットは、３．５Ｎの正確性および４．０Ｎの精度での５０Ｎの範囲の力（ｘ，ｙ，ｚ）と、０．２Ｎｍの正確性および０．３Ｎｍの精度での１０．０Ｎｍの範囲のトルク（ｘ，ｙ，ｚ）とを有する力検知およびツールフランジを備えることができる。ロボットは、＋／－０．０３ｍｍの姿勢再現性と、１ｍ／ｓ（３９．４インチ／秒）の典型的なＴＣＰ速度を有する。１つの実施形態では、ロボット制御ボックスは、１６個のデジタル入力、１６個のデジタル出力、２個のアナログ入力、２個のアナログ出力および４個の直交デジタル入力、ならびに２４Ｖ／２ＡのＩ／Ｏ電源を含む、複数のＩ／Ｏポートを有する。制御ボックス通信は、５００Ｈｚの制御周波数、Ｍｏｄｂｕｓ ＴＣＰ、ＰＲＯＦＩＮＥＴ、イーサネット／ＩＰ、およびＵＳＢ２．０および３．０を備える。

[0079]治療ヘッドは、４つ以上のヒストトリプシ治療トランスデューサの選択グループのうちの１つと、超音波撮像システム／プローブとを備えることができ、超音波撮像システム／プローブは、治療トランスデューサ内に同軸に配置され、撮像プローブを、治療トランスデューサとは独立して、知られている場所に回転させるように構成されたエンコード機構と、ロボットを起動するためのユーザ入力を含む、治療ヘッドの粗い位置決めと精密な位置決め（たとえば、自由駆動位置決め）とを可能にするハンドルとを有する。いくつかの例では、治療トランスデューサは、サイズ（２２×１７ｃｍから２８×１７ｃｍ）、１２～１８ｃｍの焦点距離、１２～１６個のリング内に含まれる、４８要素から６４要素の範囲である要素数、およびすべてが、７００ｋＨｚの周波数で変動し得る。治療ヘッドサブシステムは、治療ヘッドの取外しおよび／または変更を可能にし、（たとえば、異なる数の要素および幾何学的形状の）代替治療トランスデューサ設計の洗浄、交換および／または選択を可能にするクイック解放機構を含む、ロボットアームへのインターフェースを有し、各治療トランスデューサは、システムソフトウェアにおける自動特定のために電子的にキー設定される。

[0080]患者結合システムは、手術／介入テーブルレールにインターフェースするように設計された取付ブラケットで構成された、６つの自由度の、６つの関節の機械式アームを備えることができる。アームは、約８５０ｍｍの最大リーチと、５０ｍｍの平均直径とを有する。アームの遠位端は、フレームシステムと上部および下部ブーツとを含む、超音波媒体容器とインターフェースするように構成することができる。下部ブーツは、患者に密着する患者接触フィルム、または弾性ポリマー膜のいずれかをサポートするように構成されており、どちらも、フレームおよびブーツ内で患者に直接接触して、または、膜／ブーツ構造内で、超音波媒体（たとえば、脱気された水または水の混合物）を含むように設計されている。下部ブーツは、１つの例では、超音波媒体容器を有し、患者の腹部に局在化された治療トランスデューサを配置するために、それぞれ約４６ｃｍ×５６ｃｍおよび２６ｃｍ×２０ｃｍの上部および下部の窓を提供する。上部ブーツは、ロボットの遠位端が治療ヘッドおよび／またはトランスデューサに接続できるようにし、水漏れ／こぼれを防止するように構成され得る。好ましい実施形態では、上部ブーツは、密閉システムである。フレームはまた、密閉システムにおいて、バブル管理のための空気抜きのみならず、充填および排出も含むが、これらに限定されない、超音波媒体容器と超音波媒体源（たとえば、リザーバまたは流体工学管理システム）との間の双方向の流体連通を可能にするように構成される。

[0081]システムソフトウェアおよびワークフローは、超音波撮像パラメータおよび治療パラメータを含むがこれらに限定されない、タッチスクリーンディスプレイおよび物理的制御を介して、ユーザが、システムを制御できるように構成することができる。システムのグラフィカルユーザインターフェースは、１）患者を登録／選択するステップと、２）計画するステップとからなる一般的な手順ステップを有するワークフローベースのフローを備え、フリーハンド撮像プローブを用いた患者（および標的位置／解剖学的構造）の撮像と、最終的な粗い標的化および精細な標的化のために、トランスデューサヘッドを用いたロボット支援された撮像とを備え、これは、典型的には球状であり、本質的に楕円形である標的およびマージン輪郭を用いて標的の輪郭を取ることと、バブルクラウド較正ステップと、較正開始しきい値および他の患者／標的特定パラメータ（たとえば、処置深さ）を評価するための体積内の一連の所定の位置とを含む試験プロトコル（たとえば、試験パルス）を実行することとを含み、これらがともに、前記標的の位置および音響経路と、ヒストトリプシを開始および維持するための駆動振幅のレベルの変動を必要とし得る関連する任意の遮断（たとえば、組織界面、骨など）とを考慮する処置計画を通知する。較正および複数位置試験パルスを備える、試験プロトコルの一部として測定される前記パラメータは、システム内で、必要／所望に応じて（たとえば、標的クロスヘアへ適切に較正された）空間内のバブルクラウドの位置を更新するためのみならず、体積全体でしきい値が確実に達成されるように、処置体積内のすべてのバブルクラウド処置位置間で必要な振幅を判定／補間するための入力／フィードバックを提供するように構成される。さらに、深さおよび駆動電圧を含むがこれらに限定されない前記パラメータは、（たとえば、シーケンス、パターンと経路、および標的の深さ／遮断の、知られている任意の、または計算された組合せに対してｔ４３曲線の下に留まる）ロバストなキャビテーションおよび介在／付随的な熱的効果が管理されることを確実にするために、追加の冷却（たとえば、処置パターン動作間にロボット動作に割り当てられる時間に加えて、オフ時間）が必要であるか否かを判定するために、組み込まれた処置可能性マトリクスまたはルックアップテーブルの一部としても使用され得る。システムソフトウェアにおいて実施されるように、計画のこれら側面に関連付けられたワークフローおよび手順のステップは自動化することができ、ロボットおよび制御システムは、試験プロトコルおよび位置特定を自律的または半自律的に実行するように構成される。計画に続いて、手順ワークフローの次のフェーズである３）処置フェーズは、ユーザが、処置計画を受け入れ、処置のためにシステムを開始した後に開始される。このコマンドに続いて、システムは、規定された体積処置が完了するまで、処置プロトコルを実行して、自律的に処置を提供するように構成される。処置の状態（および、バブルクラウドの位置）は、総処置時間と残りの処置時間、駆動電圧、処置輪郭（標的／マージン）およびバブルクラウド／点位置、処置パターンにおける現在位置（たとえば、スライスおよび列）、撮像パラメータ、および、他の追加のコンテキストデータ（たとえば、オプションのＤＩＣＯＭデータ、ロボットからの力トルクデータなど）を含むがこれらに限定されない、様々な処置パラメータに隣接してリアルタイムで表示される。処置に続いて、ユーザは、治療ヘッドプローブを、後続して、フリーハンド超音波プローブを使用して、システムユーザインターフェースを介して制御される／見られるように、処置を確認および検証し得る。追加の標的位置が必要な場合、ユーザは、追加の標的を計画／処置するか、それ以上の処置が計画されていない場合は、カートのホームポジションにロボットをドッキングし得る。

[0082]図１Ａは、治療トランスデューサ１０２、撮像システム１０４、ディスプレイおよび制御パネル１０６、ロボット位置決めアーム１０８、およびカート１１０を備える、本開示によるヒストトリプシシステム１００を一般的に例示する。システムはさらに、図示されていない超音波結合インターフェースおよび結合媒体源を含むことができる。

[0083]図１Ｂは、治療トランスデューサ１０２および撮像システム１０４の底面図である。図示されるように、撮像システムは、治療トランスデューサの中心に配置できる。しかしながら、他の実施形態は、治療トランスデューサ内の他の位置に配置された、または治療トランスデューサに直接統合された撮像システムを含むことができる。いくつかの実施形態では、撮像システムは、治療トランスデューサの焦点において、リアルタイムの撮像を生成するように構成される。

[0084]ヒストトリプシシステムは、１つまたは複数の治療トランスデューサを介して音響キャビテーション／ヒストトリプシを作成、適用、焦点、および提供できる治療サブシステムと、処置部位のリアルタイムでの可視化と、手順中のヒストトリプシ効果とを可能にする統合撮像サブシステム（または、そのための接続）と、治療トランスデューサを機械的および／または電子的に操作し、さらに、結合サブシステムとの接続／サポートまたは相互作用を有効化し、治療トランスデューサと患者との間の音響的結合を可能にするロボット位置決めサブシステムと、システムおよびコンピュータベースの制御システム（および他の外部システム）と通信、制御、およびインターフェースするソフトウェアと、１つまたは複数のユーザインターフェースおよびディスプレイを含む他の様々な構成要素、付属品、およびアクセサリと、関連するガイド付きワークフローとを含む様々なサブシステムのうちの１つまたは複数を備え、これらはすべて部分的に、またはともに動作する。システムはさらに、ポンプ、弁および流量制御、温度および脱気制御、灌注および吸引能力、ならびに流体の提供および貯蔵を含むがこれらに限定されない、様々な流体工学および流体管理構成要素を備え得る。システムはまた、様々な電源および保護装置を含み得る。
カート
[0085]カート１１０は、一般に、特定の用途および手順に基づいて、様々な手法およびフォームファクタで構成され得る。場合によっては、システムは、類似または異なる配置で構成された複数のカートを備え得る。いくつかの実施形態では、カートは、放射線環境で、場合によっては撮像（たとえば、ＣＴ、コーンビームＣＴ、および／またはＭＲＩスキャン）と連携して使用されるように構成および配置され得る。他の実施形態では、それは、手術室および無菌環境、またはロボット操作が有効化された手術室における使用のために構成され得、および単独で、または手術ロボット手順の一部として使用され得、手術ロボットは、システムの使用の前、間、または後に特定のタスクを実行して、音響キャビテーション／ヒストトリプシの提供を実行する。したがって、前述した実施形態に基づく手順環境に応じて、カートは、十分な作業空間と、患者の様々な解剖学的位置（たとえば、胴体、腹部、脇腹、頭および首など）へのアクセスとを提供するように配置され得るのみならず、他のシステム（たとえば、麻酔カート、腹腔鏡タワー、手術ロボット、内視鏡タワーなど）にも作業空間を提供する。

[0086]カートはまた、患者の表面（たとえば、テーブルまたはベッド）と連携して、患者の提示、および多くの(plethora)場所、角度、および向きでの再配置を可能にし、手順の前、近く、および後にこれら変更を可能にすることを含む。カートはさらに、（たとえば、ヒストトリプシの前、近く、および／または後に画像データを収集するためのコーンビームＣＴ作業空間内で互換性がある）物理的／機械的相互運用性を含む、使用の手順および／または環境をサポートするために、１つまたは複数のモダリティの超音波、ＣＴ、蛍光透視法、コーンビームＣＴ、ＰＥＴ、ＰＥＴ／ＣＴ、ＭＲＩ、光学、超音波、および画像融合およびまたは画像フローに限定されない、１つまたは複数の外部撮像システムまたは画像データ管理および通信システムと、インターフェースして通信する機能を備え得る。

[0087]いくつかの実施形態では、１つまたは複数のカートが協働するように構成され得る。例として、１つのカートは、治療トランスデューサ、治療用発電機／増幅器などを用いて有効化された１つまたは複数のロボットアームを装備されたベッドサイドの可動式カートを備え得る一方、協働して動作し、患者と離れているコンパニオンカートは、手術用ロボット構成およびマスタ／スレーブ構成に類似した、ロボットファセットおよび治療ファセットを制御するための、統合された撮像およびコンソール／ディスプレイを備え得る。

[0088]いくつかの実施形態では、システムは、音響キャビテーション手順を行うように装備された、すべてが１つのマスタカートに従属している複数のカートを備え得る。配置および場合によっては、あるカート構成は、特定のサブシステムを、離れた場所に保管して、手術室の混乱を減らすことができるが、別のカート構成では、基本的にベッドサイドサブシステムおよび構成要素類（たとえば、提供システムおよび治療）を備え得る。

[0089]カート設計の多数の置換および構成を想定することができ、これら例は、決して本開示の範囲を限定するものではない。

ヒストトリプシ
[0090]ヒストトリプシは、標的とする組織の分画および破壊が可能な、高密度でエネルギッシュな「バブルクラウド」を生成するための、短い高振幅の焦点超音波パルスを備える。ヒストトリプシは、組織／流体界面を含む組織界面に向けられた場合、制御された組織浸食を生み出すことができるのみならず、バルク組織を標的とする場合、細胞内レベルで、明確に区別された組織の分画および破壊を行うことができる。熱および放射線ベースのモダリティを含むアブレーションの他の形態とは異なり、ヒストトリプシは、組織を処置するために熱またはイオン化（高）エネルギーに依存しない。代わりに、ヒストトリプシは、焦点で生成された音響キャビテーションを使用して、組織構造に機械的に影響を与え、場合によっては、組織を細胞内成分に液化、懸濁、可溶化、および／または破壊する。

[0091]ヒストトリプシは、以下を含む様々な形態で適用することができる。１）固有のしきい値ヒストトリプシ。媒体に固有のバブル核のクラスタが、慣性キャビテーションを受けるのに十分な、少なくとも単一の負／引張りフェーズ(tensile phase)を備えたパルスを提供する。２）衝撃散乱ヒストトリプシ。典型的には、持続時間において３～２０サイクル、パルスを提供する。パルスの引張りフェーズの振幅は、媒体内のバブル核が、パルスの持続時間全体にわたって焦点ゾーン内で慣性キャビテーションを受けるのに十分である。これら核は、入射衝撃波を散乱させ、入射波を反転させ、入射波と建設的に干渉して、固有の核形成のためのしきい値を超える。３）沸騰ヒストトリプシ。約１～２０ｍｓ持続するパルスを印加する。衝撃を受けたパルスの吸収は、媒体を急速に加熱し、それによって、固有の核のためのしきい値を低下させる。この固有のしきい値が、入射波のピーク負圧と一致すると、焦点において沸騰バブルが形成される。

[0092]焦点において生成される大きな圧力により、音響キャビテーションバブルのクラウドが、特定のしきい値を超えて形成され、これによって、組織に局在化された応力および歪みを生み出し、顕著な熱沈着なしに機械的破壊を生み出す。キャビテーションが生成されない圧力レベルでは、焦点における組織への効果は最小限である。このキャビテーション効果は、１０から３０ＭＰａのピーク負圧のオーダで、同様のパルス持続時間に対して水中の慣性キャビテーションのしきい値を規定する圧力レベルよりも大幅に大きい圧力レベルでのみ観察される。

[0093]ヒストトリプシは、複数の手法で、異なるパラメータの下で実行され得る。ヒストトリプシは、焦点型超音波トランスデューサを患者の皮膚上に音響的に結合し、その上にある（および介在する）組織を介して焦点ゾーン（処置ゾーンおよび部位）に経皮的に音響パルスを送信することにより、完全に非侵襲的に実行され得る。ヒストトリプシによって生成されたバブルクラウドが、たとえばＢモード超音波画像上で非常に動的なエコー発生領域として見える可能性があることを考えると、超音波撮像による直接的な視覚化の下で、さらに標的を絞り、計画し、指示し、観察することができ、その使用（および関連する手順）を介した連続的な視覚化が可能となる。同様に、処置および分画された組織は、処置の評価、計画、観察、および監視に使用できる、エコー源生（echogenicity）の動的な変化（典型的には、減少）を示す。

[0094]一般に、ヒストトリプシ処置では、１つまたは複数の音響サイクルを伴う超音波パルスが適用され、バブルクラウドの形成は、最初に引き起こされ、まばらに分布しているバブル（または単一のバブル）からの、正の衝撃面（時には１００ＭＰａ超える、Ｐ＋）の圧力解放散乱に依存する。これは、「衝撃散乱機構」と呼ばれる。

[0095]この機構は、トランスデューサの焦点におけるパルスの最初の負の半サイクルで引き起こされた１つ（または、まばらに分布している数個）のバブルに依存する。次に、これらまばらに引き起こされたバブルからの高いピークの正の衝撃面の圧力解放後方散乱により、マイクロバブルのクラウドが形成される。これら後方散乱された高振幅の希薄波(rarefactional wave)は、固有のしきい値を超え、局在化された高密度のバブルクラウドを生成する。その後の各音響サイクルは、バブルクラウドの表面からの後方散乱によって、さらなるキャビテーションを誘発し、これは、トランスデューサに向かって成長する。その結果、超音波の伝搬方向とは反対の音響軸に沿って成長する細長い高密度のバブルクラウドが、衝撃散乱機構で観察される。この衝撃散乱プロセスにより、バブルクラウドの生成は、ピーク負圧だけでなく、音響サイクルの数と、正の衝撃の振幅にも依存するようになる。非線形伝播によって発達する少なくとも１つの強い衝撃面がなければ、負の半サイクルのピークが、固有のしきい値を下回ると、高密度のバブルクラウドは生成されない。

[0096]２サイクル未満の超音波パルスが適用される場合、衝撃散乱を最小化することができ、高密度のバブルクラウドの生成は、媒体の「固有のしきい値」を超える、適用された超音波パルスの負の半サイクルに依存する。これは「固有しきい値機構」と呼ばれる。

[0097]このしきい値は、人体における組織など、含水量の高い軟組織の場合、２６～３０ＭＰａの範囲となることができる。いくつかの実施形態では、この固有のしきい値機構を使用して、病変の空間範囲が明確に画定され、より予測可能となり得る。ピーク負圧（Ｐ－）が、このしきい値よりも大幅に高くない場合、トランスデューサの－６ｄＢのビーム幅の半分ほどのサブ波長の再現可能な病変が、生成され得る。

[0098]高周波数ヒストトリプシパルスを用いると、最小の再現可能な病変のサイズがより小さくなり、これは正確な病変生成を必要とする用途において有益である。しかしながら、高周波数パルスは、減衰および収差の影響を、より受けやすく、より深い浸透深度では（たとえば、体内深部のアブレーションなど）、または、非常に収差の大きい媒体を介した場合では（たとえば、経頭蓋骨手順、または、パルスが骨を介して送信される手順など）、問題のある処置をもたらす。ヒストトリプシはさらに、低周波数「ポンプ」パルス（典型的には、２サイクル未満で、１００ｋＨｚから１ＭＨｚの間の周波数を有する）が、高周波数「プローブ」パルス（典型的には、２サイクル未満で、２ＭＨｚよりも高い、または、２ＭＨｚから１０ＭＨｚの範囲の周波数を有する）とともに適用できる場合に、適用され得、ここで、低周波数パルスおよび高周波数パルスのピーク負圧は、建設的に干渉して、標的組織または媒体内の固有のしきい値を超える。低周波数パルスは、減衰および収差に対してより耐性があり、関心領域（ＲＯＩ）のピーク負圧Ｐ－レベルを上げることができる一方、より正確性の高い、高周波数パルスは、ＲＯＩ内で標的位置を正確に特定でき、ピーク負圧Ｐ－を、固有のしきい値よりも高める。このアプローチは、「二重周波数」、「二重ビームヒストトリプシ」、または「パラ判定基準ヒストトリプシ」と呼ばれ得る。

[0099]衝撃散乱、固有のしきい値、ならびに、周波数合成およびバブル操作を可能にする様々なパラメータを使用して、最適化されたヒストトリプシを提供するための追加のシステム、方法、およびパラメータが、焦点の操作と位置決め、および処置部位において、または介在組織内で、組織効果（たとえば、焦点前の熱的な付随的損傷）の同時管理に関して、前記ヒストトリプシ効果を制御する追加の手段を含む、本明細書に開示されるシステムおよび方法の一部として含まれる。さらに、限定されないが、周波数、動作周波数、中心周波数、パルス繰返し周波数、パルス、バースト、パルス数、サイクル、パルス長さ、パルス振幅、パルス周期、遅延、バースト繰返し周波数、前者のセット、複数のセットのループ、複数および／または異なるセットのループ、ループのセット、およびこれら様々な組合せまたは置換などの複数のパラメータを含み、そのような将来の想定される実施形態を含む本開示の一部として含まれる様々なシステムおよび方法が開示される。

トランスデューサアレイおよび製作
[0100]ヒストトリプシ治療の重要な構成要素は、十分に高い超音波圧力および電力を提供して、標的組織にキャビテーションを生成するように構成された、高電力焦点型超音波トランスデューサアレイである。従来のトランスデューサ製作技法は、大きな圧電（ＰＺＴ）または圧電セラミック複合（ＰＣＣ）材料を加熱することと、材料を高い機械的精度で適切な湾曲形状に成形することとを含む。次に、成形されたＰＺＴまたはＰＣＣ材料を、個々のトランスデューサ要素に切断することができる。その後、電極接続が、個々のトランスデューサ要素にはんだ付けされる。いくつかの実施では、薄い湾曲した整合層を、湾曲したＰＺＴ要素またはＰＣＣトランスデューサ要素に結合することができる。従来の製作アプローチの１つの利点は、個々の要素間に小さな空間を残すことにより、実装密度（ＰＺＴまたはＰＣＣが占める面積／アレイの総表面積）が比較的高い（最大９０％）ことである。トランスデューサアレイの超音波電力出力は、ＰＺＴまたはＰＣＣの表面積に比例するため、高い実装密度によって超音波電力出力を最大化する。しかしながら、ＰＣＣでは、アーク放電を防止するための電気的絶縁のために、アクティブ要素間に０．５ｍｍを超えるカーフギャップ(kerf gap)が必要である。これは、小さな要素を有するアレイの有効面積の大部分を占める可能性があるため、小さな要素（たとえば、５ｍｍ未満）を有するアレイの実装密度は、低く（たとえば、６０％未満に）なる可能性がある。

[0101]従来の製作プロセスは繊細であるので、この方法は労働集約的な方式でしか実行できない。作業者のスキルレベルのばらつきによるデバイスの不一致は、大量生産の大きな障壁となっている。個々の従来の要素は、アレイ内に永久に埋め込まれており、交換できない。複数の要素（たとえば、数百以上）を有するトランスデューサアレイの場合、特定の要素が破損された場合、アレイの容量を減らして使用するか、アレイ全体を交換する必要がある。超音波電力または圧力出力ヒストトリプシ治療の高い要件を考慮すると、部分的な能力で機能するアレイは、特定の患者の集団または標的組織を処置できない可能性がある。それに加えて、骨によって、または、肺などのガス状の臓器(gassy organ)によって遮断された標的組織は、従来の製作に適した典型的な幾何学的対称形状ではない可能性がある利用可能な音響ウィンドウを必要とする可能性がある。

[0102]本開示は、急速プロトタイピングおよび任意の形状のモジュール要素によって促進される高い実装密度および取外し可能なモジュール要素を有する超音波アレイトランスデューサを設計および製作する方法を含む、新規の超音波トランスデューサアレイを提供する。トランスデューサの表面積を最大限に活用するために、事前に設計された任意の形状の要素を急速プロトタイピングで作成できる。これら個々の要素の各々は、セラミック材料を、事前に設計された形状に切断し、要素を、３Ｄ印刷されたバッキング層および整合層に結合し、その後、要素を、薄い高絶縁力フィルムでコーティングすることにより、取外し可能な要素に組み込むことができる。このコーティングは、取外し可能な要素モジュール間の空間を最小限に抑えながら、各要素を絶縁するように構成される。その後、要素モジュールを、トランスデューサのスカフォールドに組み立てることができる。

[0103]本開示の超音波トランスデューサアレイは、従来のトランスデューサアレイに勝る以下の利益および利点を提供する。１）高い実装密度 － 本明細書で説明される技法、システム、および方法は、トランスデューサアレイに、高い実装密度（たとえば、ＰＺＴまたはＰＣＣによって占められる面積／全アレイ表面積＞９０％）を提供する。比較すると、従来のトランスデューサアレイは、典型的に、７０％未満の実装密度を有する。２）トランスデューサ要素の形状 － 本明細書で説明される技法、システム、および方法は、トランスデューサ表面積を最大限に利用するために、複数の事前に設計された任意の形状の要素の使用を提供する。たとえば、トランスデューサアレイの表面積を、複数の同心円状のリングに分割し、各リングを、同じ面積の台形要素に分割し、異なるリングの台形要素を、異なるサイズにすることができる。３）アレイ幾何学的形状 － 本明細書で説明される技法、システム、および方法は、骨またはガス状の臓器からの遮断なしに、所与の標的組織に対して利用可能な音響ウィンドウに基づいて、カスタマイズされたアレイ幾何学的形状を提供する。所与の標的組織の音響経路を介した音響伝搬の電気操作範囲および収差はさらに、個々のトランスデューサ要素のサイズを決定するために使用することができる。４）製作 － 本明細書で説明される技法、システム、および方法は、トランスデューサアレイのトランスデューサ要素を取り囲み、電気的に絶縁する新規の手法を提供する。たとえば、ＰＺＴまたはＰＣＣの個々のトランスデューサ要素は、３Ｄ印刷された、同じ形状のバッキング取付層およびフロント整合層に結合でき、これにより、積層および接合の要素構成要素のプロファイルが面一になる。その後、要素積層を、非常に薄い電気絶縁体として機能する高い絶縁耐力（たとえば、７５ミクロンの厚さで、２５ミクロンあたり１～２ｋＶ）を有する、エポキシの薄い層（たとえば、１２５ミクロンの厚さ）でコーティングすることができる。モジュール式のハウジング壁に依存せずに、各要素を分離するために、要素間の空間を大幅に縮小し、アレイの実装密度を高めることができる。

[0104]本開示は、収差を最小化し、焦点圧力を最大化する最適化された周波数、アレイ幾何学的形状、および要素幾何学的形状の選択を可能にするシミュレーションアルゴリズムを提供し、処置速度を最大化する十分大きな電気操作範囲を達成する。１つの実施では、シミュレーションツールは、患者のＭＲＩ／ＣＴスキャンなどの過去の患者の撮像の大規模なデータベースに基づいて構築される。シミュレーションツールはさらに、以前のトランスデューサデータ、材料データ、および組織検査データを利用できる。

序章
[0105]経頭蓋骨磁気共鳴ガイド焦点超音波（ｔｃＭＲｇＦＵＳ）は、本明細書では、神経障害および脳腫瘍を処置するための非侵襲的アブレーションのために提供される。ＭＲＩによってガイドされ、超音波が頭蓋骨の外側から適用され、標的の脳組織に焦点を合わせて熱的アブレーションを生成するが、周囲の脳および頭蓋骨は無傷のままである。市販のｔｃＭＲｇＦＵＳシステムは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって、中枢神経系内の単一の焦点体積を切除することによって、本態性振戦を処置することを承認されている。パーキンソン病を処置するために、ｔｃＭＲｇＦＵＳを使用する臨床試験も、現在進行中である。しかしながら、超音波の吸収および反射が高い頭蓋骨の過熱により、ｔｃＭＲｇＦＵＳが、頭蓋骨表面から２ｃｍ以内の位置を処置することは困難であり、脳腫瘍がしばしば存在する皮質の最大９０％まで操作不能になる。さらに、周囲の組織における超音波吸収による標的周辺の加熱(peri-target heating)により、体積標的に対するｔｃＭＲｇＦＵＳの処置率が制限され、大きな腫瘍を有する患者にとっては耐えられない長い処置時間になる。

[0106]連続的な超音波処理によって生成される熱に依存するｔｃＭＲｇＦＵＳとは異なり、ヒストトリプシは、短い（数マイクロ秒）、高圧の超音波パルス（＞２６ＭＰａ）を使用し、焦点キャビテーションバブルを生成し、標的組織を機械的に分画し、無細胞ホモジネートに液化する。パルス間の長い冷却時間（超音波デューティサイクル＜０．１％）により、経頭蓋骨ヒストトリプシは、標的組織を効果的に切除しながら、頭蓋骨および周囲の組織の加熱を低減する。Ｇｅｒｈａｒｄｓｏｎらは、切除された人間の頭蓋骨を介して適用されると、ヒストトリプシは、頭蓋骨における温度上昇を４℃未満に保ちながら、頭蓋骨底から、頭蓋骨内表面から５ｍｍまでの広い範囲で、（２ｃｍ^３／分の処置速度に相当する）２０分以内の最大４０ｍｌの血餅を液化できることを示した。ヒストトリプシは、標的組織を機械的に破壊するため、ヒストトリプシが、脳に過度の出血や浮腫を引き起こし得るという問題がある。Ｓｕｋｏｖｉｃｈらによる初期のインビボ研究は、処置後の急性フェーズおよび亜急性フェーズにおいて、過度の出血を伴うことなく、正常な豚の脳に、脳病変を生成できることを示した。これら予備的な結果は、非侵襲的な経頭蓋骨処置のために、ヒストトリプシを使用できる可能性を示唆した。

[0107]ヒストトリプシによって生成されたキャビテーションは、超音波撮像によって明確に視覚化できるため、ヒストトリプシ処置は、典型的には、超音波撮像によってガイドされる。しかしながら、経頭蓋骨超音波撮像は、造影剤のない課題として残っている。非侵襲的に脳に適用するための経頭蓋骨ヒストトリプシ技法を開発するためには、最終的には、標的化および監視のためのＭＲ脳スキャンを提供し、処置の精度を保証する、経頭蓋骨ＭＲガイドヒストトリプシ（ｔｃＭＲｇＨｔ）が必要である。Ａｌｌｅｎらによる以前の研究は、ヒストトリプシ誘発キャビテーションおよび組織分画が、特殊なＭＲＩシーケンスを使用してＭＲで視覚化できることを示した。

[0108]ここで、第１のｔｃＭＲｇＨｔシステムが設計および製作される。経頭蓋骨ヒストトリプシおよびＭＲＩガイダンスの実現可能性は、別々に図示されているが、統合されたｔｃＭＲｇＨｔシステムの開発には、かなりの技術的課題がある。ｔｃＭＲｇＨｔシステムの設計は、主に３つの態様において、一般的なヒストトリプシシステムとは異なる。１）システムは、最小限の金属量で、ＭＲ安全である必要があり、ケーブルは、駆動電子機器および電源が、０．５ｍＴ線の外側にあることを保証するのに十分な長さである必要があり、多くの場合、スキャナ室から離れたＭＲ制御室において好都合である。２）ＭＲスキャナにおけるｔｃＭＲｇＨｔシステムでは、処置の標的化および監視のために、十分なＭＲ画像品質が必要である。したがって、ヒストトリプシシステムによって導入される雑音およびアーティファクトを、ＭＲＩ受信コイルからの電子機器の適切な分離とフィルタリング、および、恐らくは、ヒストトリプシパルスとＭＲＩ ＲＦシーケンスとの間の慎重な同期によって低減する必要がある。それに加えて、我々の設計目標は、超音波圧力の十分なヘッドルームと、脳内の体積標的の処置効率を最大化するための大きな電子焦点操作範囲とを含む。このｔｃＭＲｇＨｔシステムを開発する際には、これら機能をすべて考慮し、慎重に対処する必要がある。

[0109]本開示では、７００ｋＨｚ、１２８個の要素のＭＲ互換超音波フェーズドアレイを含むｔｃＭＲｇＨｔシステムが提供される。ｔｃＭＲｇＨｔシステムは、焦点圧力出力、ビームプロファイル、および電子操作プロファイルを用いて音響的に特徴付けられる。システムのＭＲ互換性は、信号対雑音比（ＳＮＲ）と、Ｂ０フィールドマップと、臨床３Ｔ ＭＲＩスキャナにおいてｔｃＭＲｇＨｔシステムを用いて勾配エコーシーケンスを使用して獲得されたＢ１フィールドマップとによって定量的に評価できる。経頭蓋骨ヒストトリプシ処置を提供するｔｃＭＲｇＨｔシステムを使用するためのワークフローが提供される。

ヒストトリプシシステムの設計および製作
アレイ設計
[0110]新しいＭＲ互換頭蓋骨トランスデューサの構造設計は、以前に開発された、焦点距離１５０ｍｍの半球アレイに基づいていた。７００ｋＨｚの中心周波数は、頭蓋骨の透過率、収差、焦点ゲイン、電子操作性、コスト、および電気構成要素の制限を考慮した最適化に基づいて選択された。完全な半球アレイは３６０個の１７ｍｍの正方形モジュールを含み、以前の５００ｋＨｚの２５６個の要素設計の５７％と比較して、７４％の表面積実装密度が得られる。この新しい設計の、増加した周波数および実装密度により、頭蓋骨を介した固有のキャビテーションしきい値を超える、大幅に高い電力出力および電子操作範囲が可能となる。

[0111]このｔｃＭＲｇＨｔシステムの最初の動機は、ｔｃＭＲｇＦＵＳ研究のために以前に使用されたモデルである、切除された人間の頭蓋骨を介したインビボの豚の脳における前臨床研究を可能にすることである。豚の頭蓋骨は人間よりもはるかに厚く、過度に減衰するため、最初に開頭術が実行され、豚の脳にアクセスするために豚の頭蓋骨を通る直径６０ｍｍの開口部を作成した。次に、切除された人間の頭蓋骨冠を、豚の脳の上に置いた。この実験装置では、３６０個の要素アレイ開口部の約２／３の外側部分は、残りの豚の頭蓋骨によって遮断される。したがって、豚の研究の目的で、３６０個の要素のアレイのスカフォールドを使用したが、このｔｃＭＲｇＨｔシステムの完全なアレイのスカフォールドの内側の１／３の部分しか使用されていないので、図２Ａ～図２Ｂにおいて実証されたように、アレイの有効開口部は、０．７４の有効なｆ値（焦点距離／開口直径）を有する内側の１２８個の要素に切り詰められた。図２Ａは、アレイの概略図を提供し、図２Ｂは、１２８個の要素のＭＲ互換ヒストトリプシアレイの写真を示す。

[0112]設計のために、線形シミュレーションプログラムを使用して、圧力出力および電子焦点操作範囲をシミュレートした。シミュレーションは、自由場で３．５ｋＶで駆動され実験的に測定された単一のモジュールの出力を使用して、頭蓋骨を介して較正された。７００ｋＨｚの１２８個の要素アレイ設計では、自由場で達成される最大圧力は、収差補正ありで頭蓋骨を介して、および収差補正なしで頭蓋骨を介して、それぞれ１１６ＭＰａ，１０２ＭＰａ，５１ＭＰａであると推定された。自由場において、シミュレートされた－６ｄＢの操作範囲は、横方向で２４ｍｍ、軸方向で４２ｍｍであった。

トランスデューサの製作
[0113]１２８個の要素アレイは、１２８個の個々の要素モジュールを、トランスデューサのスカフォールドのハウジングに取り付けることによって製作できる。各モジュールは、３Ｄ印刷されたハウジング内の多孔質ＰＺＴ材料（デンマークのＭｅｇｇｉｔｔ Ａ／Ｓ社製のＰＺ３６）から構築できる。図３Ａ～図３Ｃは、トランスデューサモジュール設計の断面図と、ハウス内で製作された要素の写真とを示す。１／４波長の厚さの２つの整合層を使用して、単一の整合層よりも音響インピーダンスの勾配が滑らかになり、音響エネルギーがＰＺＴから媒体へより効率的に送られる。モジュールの後端は、マリンエポキシで満たされているので、ＰＺ３６要素の周囲に水密シールが確保され、モジュールを、水ベースの伝播媒体に完全に沈めることができる。ハウジングの外側にあるＯリング保持溝により、簡単に取外し可能なＯリングを介して、モジュールを、アレイのスカフォールドにおけるソケットに固定し、モジュールが損傷した場合、個別に簡単に交換できるため、メンテナンスコストを低く抑えることができる。個々のモジュールへの電気的接続は、マイクロ同軸ケーブルおよび高密度コネクタ（米国カリフォルニア州アーバインのＩＴＴ Ｃａｎｎｏｎ ＬＬＣ社製のＤＬ２－９６）を介して行われた。ケーブルの張力を緩和するために、接続の周りに３Ｄ印刷された歪みリリーフが取り付けられた。

[0114]図３Ａは、トランスデューサモジュール設計の断面を含む、単一のトランスデューサモジュールの１つの実施形態を例示する。ＰＺ３６水晶は、図３Ａにおいてラベル付けされている。水晶の前に２つの整合層を配置して、インピーダンス整合のための滑らかな勾配を提供できる。図３Ｂは、３８フィートの同軸ケーブルを備えた単一のトランスデューサモジュールの写真である。図３Ｃは、３．５ｋＶの駆動電圧で、自由場において１５０ｍｍで単一のモジュールから生成された圧力波形を示す。ピーク負圧は１．３１ＭＰａであった。

駆動電子機器
[0115]駆動電子機器は、ヒストトリプシのために良く集束された高圧で、マイクロ秒の長さ（７００ｋＨｚで１サイクル）の超音波パルスの生成を可能にするために、各トランスデューサ要素をパルスする３．５ｋＶのピーク振幅および２０Ａを生成するようにハウス内に構築された。トランスデューサ要素は、高密度コネクタを介して駆動チャネルに接続される。ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）インターフェースによってＵＳＢを介して制御されるＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）ベースのマイクロプロセッサは、１０ｎｓのタイミングの正確さで、モジュールの任意の脈動を可能にする。プログラム可能なトリガ信号をＭＲスキャナから供給するか、スキャナに送信して、ヒストトリプシパルスシーケンスを撮像シーケンスと同期させることができる。１サイクルのパルス長さは、キャビテーションの生成に使用され、この非常に短いパルス長さにより、頭蓋骨表面で前焦点キャビテーションを形成したり、脳内に定在波を形成したりすることなく、頭蓋骨内表面の近くにキャビテーションを生成できる。

ＭＲＩシステムとの互換性
[0116]新たなアレイは、患者の安全性と良好な撮像品質とを確保するために、ＭＲ条件付きデバイスの規格に準拠している。すべての金属構成要素（ファスナ、ケーブルなど）は、非鉄材料で構成される。ナイロン製のスカフォールド(scaffold)、３Ｄ印刷されたハウジングと整合層、および焼結銀電極(sintered silver electrode)ＰＺＴ水晶を使用したこの設計は、撮像される金属の質量を最小限に抑え、良好なＭＲ画像品質を維持する。我々のシステムに使用されるモジュラ構築技法は、本質的にセグメント化された接地面をもたらし、これは、接地面セグメント間の空間を介したＲＦ磁場の貫通を可能にするため、連続面設計と比較してはるかに優れたＭＲ画像品質をもたらすことが示される。駆動電子機器は、ＭＲスキャナ室の外側にある隣接する制御室に配置され、同軸ケーブルは、シールドのために、制御室とスキャナ室との間のパネルの導波管貫通部を介して供給された。すべての実験は、我々のヒストトリプシ実験室に隣接する機能ＭＲＩ実験室における臨床３Ｔ ＭＲＩスキャナ（ＧＥヘルスケア社製のＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＭＲ７５０）で行われた。

サポート構造
[0117]インビボの経頭蓋骨の豚の処置を容易にするために、以下を行うためのサポート構造が必要とされる。１）トランスデューサアレイをＭＲスキャナベッドに安定して取り付ける。２）切除された人間の頭蓋骨を、設定された位置および向きに、しっかりと固定する。３）様々なサイズの豚の頭を、所望される位置および向きに配置する。トランスデューサとそのすべてのサポート構造のアセンブリが、図３Ａ～図３Ｃに例示されている。アレイフレームの底部は、アレイがＭＲベッド上で安定した状態を維持できるように、スキャナと嵌合するように輪郭を描くことができる。アセンブリ全体が、円筒形の防水キャンバスバッグに入れられ、実験中、結合媒体に浸された。

[0118]図４Ａ～図４Ｂは、本開示のいくつかの実施形態によるヒストトリプシアレイおよびアクセサリの分解図および写真を示す。図４Ａに図示されるように、アレイは、アレイフレーム、ヒストトリプシアレイ、および任意選択的に、動物研究または臨床試験のために、頭蓋骨冠マウントおよび動物ホルダ（たとえば、豚ヘッドホルダ）を含むことができる。

[0119]頭蓋骨冠マウントまたは頭蓋骨ホルダは、スカフォールド上の未使用の空間に取り付けられるように設計され、スカフォールドの底部に埋められているトランスデューサ要素のいずれかからの超音波伝播経路との干渉を回避するように成形された。様々な頭蓋骨冠のサイズおよび形状に対応するために、調整可能なネジおよびクランプを使用して、頭蓋骨を周囲に固定した。頭蓋骨ホルダには、基準マーカも取り付けられており、ＭＲ画像からトランスデューサアレイの幾何学的焦点をすばやく特定し、標的化を支援する。

[0120]動物ホルダのために、首と鼻のホルダは、我々の実験のために、代表的なサイズの２頭の豚（６０ポンドと７０ポンドの幼体）から、経験的測定値を用いて設計され、これらホルダの高さは、豚の頭のレベルと最適な角度を保持し、開頭術の開口部を介して最高の音響ウィンドウを提供するように構成された。ホルダに取り付けられた調整可能なベルクロ（登録商標）ストラップを使用して、実験中、豚の首および鼻を固定した。これらストラップによって、豚の頭の位置を垂直方向に、ある程度調整することもできた。それに加えて、首と鼻のホルダは、アセタールプラスチックを使用して製作されたトッププレート上の一連のスロットに固定された。これらスロットにより、様々な豚の頭の長さのみならず、豚の頭の前後左右の配置に対応するための調整が可能になった。また、プレートは、ＭＲ表面コイルパッドをサポートし、画像獲得中にそれらがずれたり傾いたりする可能性を低減した。

経頭蓋骨音響特性評価
[0121]完全に組み立てられたＭＲ互換ヒストトリプシアレイは、焦点圧力、焦点ゾーンのサイズ、および電子焦点操作性の機能を判定するために、自由場において、および切除された人間の頭蓋骨冠を介して音響的に特徴付けられた。圧力場プロファイルは、室温における脱気水中で取得され、シミュレーション結果を用いて検証される。

頭蓋骨の準備
[0122]実験目的のために、切除された人間の頭蓋骨冠が取得され、ファントムおよびインビボの豚実験のために使用され得る。頭蓋骨冠は、抽出後に肉を取り除いて洗浄され、その後、水または５％の漂白剤水溶液に保管できる。漂白剤は、頭蓋骨冠の表面および貯蔵容器の壁に、藻やバクテリアが繁殖するのを防ぐために加えられた。実験前に、頭蓋骨冠は真空チャンバ内で、水中で最低６時間脱気された。実験中、頭蓋骨冠は頭蓋骨ホルダによって保持され、音響特性評価、ＭＲＩ試験、および豚の処置を含む、すべての実験を通して同じ位置および向きに固定された。頭蓋骨冠の主な寸法は、長軸（外面の前後の最大長）において１５８ｍｍ、短軸（外面の端から端までの最大長）において１３９ｍｍ、深さ（内面から頭蓋骨の切断面までの最大距離）において５６ｍｍであった。頭蓋骨冠の最小および最大の厚さは、それぞれ２．５ｍｍおよび８．５ｍｍであった。経頭蓋骨減衰は、自由場のＰ－振幅が、８～１５ＭＰａであると測定されたとき、トランスデューサの幾何学的焦点での自由場と比較して、頭蓋骨冠を介したヒストトリプシアレイのピーク負圧振幅の平均減少として７２％であると特徴付けられた。

焦点圧力
[0123]ｔｃＭＲｇＨｔトランスデューサアレイの焦点圧力を特徴付けるために、光ファイバハイドロフォンを１５ＭＰａまで使用して、幾何学的焦点におけるピーク負圧（Ｐ－）が、自由場において頭蓋骨冠を介して測定された。Ｐ－が１５ＭＰａを超えると、ファイバ先端で瞬間的にキャビテーションが生成するため、圧力を直接測定することはできなかった。この場合、焦点圧力の外挿推定値は、各要素が個別に発射された較正された弾丸ハイドロフォン（米国カリフォルニア州サニーベールのＯｎｄａ製のＨＧＬ－００８５）を使用して取得された。Ｐ－は、３．５ｋＶの最高駆動電圧まで、すべての要素からのピーク負圧の線形合計として推定された。この演算により、すべての要素からの波形が効果的に揃えられ、頭蓋骨を介した位相収差が補償された。自由場において３．５ｋＶの駆動電圧で生成され、収差補正なしで頭蓋骨を通過するＰ－は、光ファイバハイドロフォンによって測定されたデータの線形外挿から推定された。

ビームプロファイル
[0124]焦点ゾーンの寸法を特徴付けるために、幾何学的焦点の周りの１－Ｄビームプロファイルが、自由場において、頭蓋骨冠を介して取得された。ビームプロファイルは、電動の３－Ｄ位置決めシステムに取り付けられたニードルハイドロフォン（米国カリフォルニア州サニーベールのＯｎｄａ製のＨＮＲ－０５００）を使用して、低圧（すなわち、２ＭＰａ未満）で測定された。ハイドロフォンは、先ず、幾何学的焦点に配置され、その後、頭蓋骨冠の矢状軸、冠状軸、および軸方向軸に沿って、０．２５ｍｍ刻みで、焦点から±２０ｍｍスキャンされた。このｔｃＭＲｇＨｔシステムが、内因性しきい値ヒストトリプシの１サイクルパルスを提供すると、各ハイドロフォン位置におけるＰ－を参照して、ビームプロファイルが獲得された。焦点サイズは、３軸上の焦点ビームプロファイルの半値全幅（ＦＷＨＭ）として決定された。

電子焦点操作範囲
[0125]電子焦点操作範囲を特徴付けるために、焦点圧力が、電子焦点操作位置の関数として、固定駆動電圧を用いて、自由場において、頭蓋骨冠を介して測定された。アレイは、矢状、冠状、および軸方向次元における幾何学的原点を中心とした±２５ｍｍの範囲の位置にわたって０．２５ｍｍ刻みで操作された。電子焦点操作位置毎に、３Ｄポジショナが、ニードルハイドロフォン（米国カリフォルニア州サニーベールのＯｎｄａ製のＨＮＲ－０５００）を現在の電子焦点操作位置に移動して、圧力を記録した。ハイドロフォンが損傷していないことを確認するために、これら測定では、アレイを低圧振幅（すなわち、２ＭＰａ未満）で実行した。このアプローチは、同時に脈動するすべての要素によって生成される圧力を測定するため、経頭蓋骨測定では、頭蓋骨冠によって誘発される振幅減衰と位相収差との両方が含まれる。位相収差補正ありで経頭蓋骨電子操作範囲を特徴付けるために、較正された弾丸ハイドロフォン（米国カリフォルニア州サニーベールのＯｎｄａ製のＨＧＬ－００８５）を使用して、頭蓋骨冠を介して各要素によって個別に生成された圧力を測定した。すべての要素からのピーク負圧は、収差補正ありで圧力として合計された。電子操作範囲は、脳組織における固有のキャビテーションしきい値が２６ＭＰａであるため、－６ｄＢの範囲と、２６ＭＰａ超が生成される有効治療範囲とによって特徴付けられた。

電子焦点操作を用いた病変の生成
[0126]電子焦点操作のみを使用する経頭蓋骨ヒストトリプシを実証するために、人間の頭蓋骨冠を介して赤血球（ＲＢＣ）ファントム内に病変が生成された。ＲＢＣファントムは、２層の透明なアガロースゲルと、その間に５％のウシの赤血球を含む薄いゲル層から構成される。キャビテーションによるＲＢＣの破壊後、ＲＢＣゲル層が半透明の赤色から無色に変化したため、ファントムは、キャビテーション損傷を視覚化するための良好なコントラストを提供した。病変は、ヒストトリプシアブレーションの正確性を示すために、まばらなグリッドパターンで生成され、体積処置を実証するために、連続グリッドで生成された。まばらなグリッド処置は、収差補正なしで頭蓋骨を介して適用されたが、体積処置は、相互相関を使用した位相収差補正で行われた。２００のヒストトリプシパルスが、２０～５０Ｈｚのパルス繰返し周波数（ＰＲＦ）で、頭蓋骨冠を介して各操作位置に提供された。ｔｃＭＲｇＨｔシステムは、収差補正ありでアレイの幾何学的焦点において、５０ＭＰａのｐ－を提供する固定音響電力で発射された。

ヒストトリプシシステムを有するＭＲＩ
[0127]ｔｃＭＲｇＨｔシステムのＭＲ互換性は、実験装置によって誘発された雑音およびアーティファクトについて評価された。このセクションでは、送信と受信との両方にＭＲＩスキャナのボディコイルが使用された。音は、ＳＮＲ測定とフィールドマップのためにそれぞれ、切除された人間の頭蓋骨を介して、ヒストトリプシ経頭蓋骨アレイから、脱気された脱イオン水、および脱気された生理食塩水と結合された。

信号対雑音比（ＳＮＲ）
[0128]ＳＮＲは従来、所望の信号のレベルを、バックグラウンド雑音のレベルと比較する、ＭＲスキャンにおける画像品質の重要な指標として提示されてきた。ｔｃＭＲｇＨｔシステムにおける雑音の主な原因を理解するために、次の４つの場合においてＳＮＲを測定した。１）ケーブルは、スキャナ室内に放置されている。２）ケーブルは、導波管の貫通部を介して制御室に配置されるが、駆動電子機器には接続されない。３）ケーブルは、制御室の高密度コネクタを介して駆動電子機器に接続され、電子機器に電源が投入される。４）超音波アレイは、１０ＨｚのＰＲＦで、キャビテーションしきい値より１０ＭＰａ低いパルスを適用される。２Ｄスポイル勾配エコーシーケンスは、以下の撮像パラメータ、すなわち、ＴＥ＝１０ｍｓ、ＴＲ＝５００ｍｓ、フリップ角＝３０°、ＮＥＸ＝２、グリッドサイズ＝２５６×２５６（５１２×５１２に再サンプリング）、ＦＯＶ＝３８×３８ｃｍ^２、スライス厚＝３ｍｍを用いて撮像に使用された。各場合のＳＮＲは、μ／σとして計算され、ここで、μはトランスデューサの焦点領域における１００×７０のボクセルの平均であり、σは、脱イオン水における４００×８０のバックグラウンドボクセルの標準偏差である。

Ｂ０均一性
[0129]磁場均一性は、患者またはファントムが存在しないときのスキャナの中心における磁場の均一性を指す。磁場の均一性が低いと、画像の歪み、ぼやけ、信号損失などのアーティファクトが発生するので、主磁場（Ｂ０）の均一性は、ＭＲ画像品質にとって重要である。理想的には、Ｂ０は、指定された許容範囲内で均一であることを期待され、オフレゾナンス効果は、スキャン前に操作をシミングすることで低減される。しかしながら、磁場は、スキャナの直近の環境におけるワイヤ、金属、またはフリンジ磁場によってさらに歪む可能性がある。

[0130]ＭＲスキャナにおけるｔｃＭＲｇＨｔシステムの存在を用いてＢ０均一性を調査するために、標準的な方法^１，２を使用して、異なるエコー時間を用いて、２つのスキャンからのＢ０マップとして、オフレゾナンスをＨｚ単位で測定した。ヒストトリプシアレイの焦点領域における６０×２５ボクセルの平均および標準偏差は、ｔｃＭＲｇＨｔシステムによって誘発されるオフレゾナンスの判定基準として使用された。２Ｄスポイル勾配エコーシーケンスは、以下の撮像パラメータ、すなわち、ＴＥ_１＝１０ｍｓ、ＴＥ_２＝１２ｍｓ、ＴＲ＝５００ｍｓ、フリップ角＝３０°、ＮＥＸ＝１、グリッドサイズ＝１９２×１９２（５１２×５１２に再サンプリング）、ＦＯＶ＝３８×３８ｃｍ^２、スライス厚＝３ｍｍを用いて撮像に使用された。

[0131]場の均一性測定のために、生理食塩水が結合媒体として使用される場合のインビボの豚の処置設定を模倣するために、水の代わりに、０．２％のリン酸緩衝生理食塩水で、水バケツが満たされた。図９Ａに図示される強度ベースのバイナリマスクは、ヒストトリプシシステム内の場の均一性に最も関心があるため、再構築されたＢ０およびＢ１データに適用され、空気で満たされたエリアをマスクした。

Ｂ１均一性
[0132]無線周波数（ＲＦ）場（Ｂ１）は、主磁場（Ｂ０）に対して垂直に適用される。高磁場（３Ｔ以上）でのインビボのＭＲＩでは、Ｂ１場の均一性を考慮することが不可欠である。スピンの大規模な集合を励起すると、Ｂ１の不均一性によりスピンの傾斜が不均一になり、空間的に変化する画像のコントラストおよびアーティファクトが発生する。オブジェクト内のスピンが受けるＢ１場は、ＲＦ送信コイルからオブジェクトまでの距離、オブジェクトの誘電特性、オブジェクトのサイズとＲＦ波長に関連する要因を含む、いくつかの要因の影響を受ける。

[0133]ＭＲスキャナにおけるｔｃＭＲｇＨｔシステムを用いてＢ１均一性を調査するために、二重角度法を使用して、実際の先端角度を測定した。実際の先端角度は、Ｂ１の大きさに比例するため、焦点領域における６０×２５ボクセルの平均および標準偏差が、ｔｃＭＲｇＨｔシステムによって誘発されるＢ１不均一性の測定基準として使用された。２Ｄスポイル勾配エコーシーケンスは、以下の撮像パラメータ、すなわち、ＴＥ＝１０ｍｓ、ＴＲ＝６ｓ、α１＝６０°、α２＝１２０°、ＮＥＸ＝１、グリッドサイズ＝１９２×１９２（５１２×５１２に再サンプリング）、ＦＯＶ＝３８×３８ｃｍ^２、スライス厚＝３ｍｍを用いて撮像に使用された。

インビボ処置：経頭蓋骨豚脳アブレーションに関するパイロット研究
[0134]ｔｃＭＲｇＨｔシステムの実現可能性は、２頭の６０～８０ポンドの思春期の豚内の切除された人間の頭蓋骨を介して、インビボの豚の脳において実証された。各豚について、頭蓋骨冠の直径６０ｍｍの円形領域が外科的に除去され、硬膜はそのままで、皮膚が縫合された。これは、ヒストトリプシ処置の２日前に行われ、切開部に閉じ込められた空気が吸収されるようにした。

[0135]処置当日、豚に麻酔をかけ、処置プロセスを介してバイタルサインが監視された。ＭＲスキャナにおける実験装置は、図５に図示される。ヒストトリプシの経頭蓋骨アレイから、切除された人間の頭蓋骨、縫合された皮膚、および硬膜を介した、豚の脳への音が、脱気された生理食塩水と結合された。豚は、鼻ホルダおよび首ホルダで頭を支えた状態で、ｖトレイに仰臥位で置かれた。ｔｃＭＲｇＨｔシステムおよび豚はＭＲＩベッド上に置かれ、処置前にＭＲＩによって撮像された。ヒストトリプシ処置は、５１ＭＰａのｐ－で１０Ｈｚのパルス繰返し周波数で、２７～１０８ｍｍ^３の範囲の標的体積において、１箇所あたり５０個のパルスで構成される。第１の豚については、隣接する焦点位置間の３軸上に１ｍｍの空間を有して適用された、３×３×３ｍｍの病変が生成された。第２の豚の脳には、ｘ軸上およびｙ軸上で１ｍｍの空間、ｚ軸上で１．５ｍｍの空間を有する、６×６×３ｍｍの病変が生成された。

[0136]図５Ａ～図５Ｂは、インビボの豚の処置のための実験装置の図および写真をそれぞれ例示する。ｔｃＭＲｇＨｔシステムは、ＭＲベッドに配置された。豚は仰向けにされ、豚の頭がｔｃＭＲｇＨｔシステムの鼻ホルダおよび首ホルダによって支えられて、ｖトレイ上に安定化された。横断平面（Ｃ）のＭＲ画像は、トランスデューサ要素、人間の頭蓋骨、および豚の脳の位置を明示している。

[0137]ＭＲＩ処置装置は、１０ｃｍのＤｕｏＦＬＥＸ受信アレイコイルを使用した。処置中、拡散強調されたＲＦパルスシーケンスを使用して、ＭＲＩでヒストトリプシ誘発キャビテーションを検出した。処置中のキャビテーションを局在化するために、獲得された画像が、キャビテーションによって引き起こされる水の変位に敏感になるように、ＲＦパルスシーケンスが、ヒストトリプシパルスと同期化された。Ｔ２画像およびＴ２^＊画像は、処置前、処置直後、および処置後２～４時間後に獲得された。パイロット研究のために、処置後の撮像が行われた後、豚を安楽死させた。

結果
焦点圧力
[0138]達成された最大焦点圧力は、表１に要約されるように、自由場で１２０ＭＰａ、収差補正なしで、切除された人間の頭蓋骨を介して７２ＭＰａ、収差補正ありで、頭蓋骨を介して５１ＭＰａであると測定された。脳組織における固有のキャビテーションしきい値は２６ＭＰａであるため、達成された焦点圧力は、経頭蓋骨治療に十分な音響電力を提供した。

[0139]表１ ３つの異なる場合において測定された圧力、焦点サイズ、および操作範囲

ビームプロファイル
[0140]幾何学的焦点の周りの１－Ｄビームプロファイルが、図６に図示される。焦点サイズは、自由場で１．９×２×７．６ｍｍ^３であると判定され、これは、横断面において頭蓋骨を介した焦点ゾーンよりも小さい。いずれの場合も、焦点ゾーンの軸方向の長さは、横方向のサイズの約３倍である。ｔｃＭＲｇＨｔアレイのビームプロファイルは、自由場ＦＦと、人間の頭蓋骨冠経由ＴＣとを含む。

電子焦点操作範囲
[0141]各軸に沿った電子操作位置の関数として、正規化されたピーク負圧が、表１に要約される。図７に図示されるように、３つの場合における－６ｄＢ範囲は、ほぼ同じままであったが、操作の位置が、幾何学的焦点から遠ざかるにつれて、頭蓋骨冠によって誘発される減衰および収差が目立つようになったため、頭蓋骨を介する有効治療範囲（ｐ－＞２６ＭＰａを達成できる場合）は、自由場における範囲よりも大幅に小さかった。有効治療範囲は、収差補正なしで、頭蓋骨を介して横方向に２５．５ｍｍ、軸方向に５０ｍｍ、収差補正ありで、頭蓋骨を介して横方向に３７ｍｍ、軸方向に３５ｍｍと判定された。

[0142]図７は、ｔｃＭＲｇＨｔアレイの操作性プロファイルを例示し、ＦＦは自由場（青）、ＴＣは人間の頭蓋骨経由（赤）、ＴＣ＋ＡＣは、位相収差補正ありでの人間の頭蓋骨経由（緑）である。

電子焦点操作を用いた病変の生成
[0143]電子焦点操作のみを用いた経頭蓋骨処置は、図９におけるＲＢＣファントムを使用して視覚化された。まばらな円形パターン（図８Ａ）上の病変のサイズは、切除された人間の頭蓋骨を介した収差および減衰により、０．６ｍｍから２．３ｍｍの範囲であり、ヒストトリプシ処置の正確性を示唆している。図８Ｂにおける１０ｍｍの連続した正方形の病変は、ｔｃＭＲｇＨｔシステムが、切除された人間の頭蓋骨を介してのみ、電子焦点操作を使用して体積標的を処置できることを示した。

[0144]図８Ａ～図８Ｂは、ＲＢＣファントムにおいて電子焦点操作によって生成されたヒストトリプシアブレーションを図示する。図８Ａは、幾何学的焦点を中心とするまばらな円形パターンを図示する。図８Ｂは、横断面における体積アブレーションゾーンを表す１０ｍｍの連続した正方形の病変を図示する。

ヒストトリプシシステムを有するＭＲＩ
ＳＮＲ
[0145]図９Ａ～図９Ｄは、上記で説明された４つの場合から獲得された画像と、それらに対応するＳＮＲとを図示する。ケーブルを、スキャナ室から制御室に移動すると、ＳＮＲが著しく低下した。スキャナ室の外側にケーブルを有する処置装置のために、ｔｃＭＲｇＨｔシステムがアイドル状態または実行中のときのＳＮＲはほぼ同じであり、ヒストトリプシアレイの電気的励起が、ＭＲスキャナとほとんど干渉しないことを示しているため、標的化、処置監視、および処置後の撮像のための十分なＳＮＲが可能となる。

[0146]図９Ａ～図９Ｄはまた、４つの実験装置の場合からの重要な画像を図示している。ＳＮＲ測定のために使用された信号領域および背景領域が図９Ａに図示される。測定されたＳＮＲの結果は、対応する画像の上にラベル付けされている。

Ｂ０均一性
[0147]図１０Ｂは、測定されたＢ０マップを図示する。アーティファクトは、超音波トランスデューサの要素で局所的に発生し、周囲のエリアには広がらなかった。ヒストトリプシアレイの焦点領域では、オフレゾナンスの平均および標準偏差は、それぞれ－１６．３Ｈｚおよび２３．４Ｈｚであった。全体として、Ｂ０マップ上のオフレゾナンスの平均および標準偏差はそれぞれ、－７．０Ｈｚおよび４４．８Ｈｚであり、スキャナにおいて、ｔｃＭＲｇＨｔシステムを用いた十分なＢ０均一性を示唆している。

[0148]図１０Ａ～図１０Ｃは、ｔｃＭＲｇＨｔ実験のためのＢ０場マップおよびＢ１場マップを図示する。図１０Ａは、再構築場マップに適用されたバイナリマスクを図示する。図１０Ｂは、オフレゾナンスのＢ０場マップをＨｚ単位で図示する。図１０Ｃは、実際の先端角度のＢ１場マップを図示する。

Ｂ１均一性
[0149]図１０Ｃは、測定された先端角度マップを図示する。Ｂ０マップと同様に、トランスデューサ要素の周囲でアーティファクトが発生したが、要素およびアレイのスカフォールド内に十分に閉じ込められた。規定された先端角度である６０°と比較して、画像の中央領域に過度の傾斜が見られ、中央が端部よりも明るく、以前に人間の臨床スキャンで見られた効果と一致する。ヒストトリプシアレイの焦点領域では、フリップ角の平均および標準偏差は、それぞれ６９．１°および１６．０°であった。全体として、マスクを用いたＢ１マップにおけるオフレゾナンスの平均および標準偏差はそれぞれ、５８．９°および１２．９°であり、スキャナにおいてｔｃＭＲｇＨｔシステムを用いて十分なＢ１均一性を示唆している。

インビボ処置
[0150]ｔｃＭＲｇＨｔシステムを使用して、切除された人間の頭蓋骨冠を介して、２頭の豚の脳に病変を首尾よく作成した。ヒストトリプシによって生成されたキャビテーションは、組織を液化するため、Ｔ２強調されたＭＲ画像は、周囲の未処理組織と比較して、高強度のヒストトリプシアブレーションゾーンを示した（図１１Ａ～図１１Ｇ）。これら高強度領域は、標的体積内に十分に閉じ込められており、顕著な脳浮腫を示していない。Ｔ２^＊画像は、脳内の鉄およびヘモジデリンの測定値として、治療後の標的ゾーン周辺に過度の出血がないことを示した。両豚におけるアブレーションゾーンは、第三脳室に隣接する視床領域で確認された。有効なアブレーションゾーンは、組織構造によっても確認され、これは、アブレーションゾーン内の完全な細胞破壊と、ＭＲＩにおいて特定された処置ゾーンとの大きな相関関係を明らかにした。

[0151]図１１Ａ～図１１Ｇを参照して示すように、ヒストトリプシ処置前後の豚の脳のＭＲ画像が示される。図１１Ａは、処置前のＴ２を示し、図１１Ｂは、処置前のＴ２^＊を示し、図１１Ｃは、処置直後のＴ２を示し、図１１Ｄは、処置直後のＴ２^＊を示し、図１１Ｅは、処置後２時間のＴ２を示し、図１１Ｆは、処置後２時間のＴ２^＊を示し、図１１Ｇは、第三脳室に隣接するアブレーションゾーンを示すＭＲ画像に対応する組織構造のスライスを示す。（脳の表面の出血は、開頭術による血餅が残っており、ヒストトリプシ治療とは無関係であった。）

経頭蓋骨処置のためのワークフロー
[0152]ｔｃＭＲｇＨｔシステムを使用して経頭蓋骨処置を提供するワークフローは、以下のように要約された。

[0153]準備 － ヒストトリプシアレイは、ＭＲＩスキャナベッド上の空の水バッグに配置された。水平レベルをチェックするために、ヒストトリプシアレイの上に水準器が取り付けられた。ケーブルバンドルは、貫通ペナルの導波管を介して供給され、高密度コネクタを介して制御室のドライバに接続された。脱気された水または生理食塩水が、水バッグに追加された。脱気された頭蓋骨冠が、頭蓋骨ホルダに取り付けられ、ネジを締めて、頭蓋骨の位置および向きを固定した。

[0154]収差補正 － インビボの豚の処置のために、ヒストトリプシ処置の効率を改善するために、処置前に頭蓋骨冠によって導入された位相分散を補償するために、ハイドロフォンベースの収差補正が実施された。また位相補正期間は、シミュレーションベースの補正または分析用ＣＴベースの補正によって、実験前に推定できる。

[0155]処置前スキャン － ヒストトリプシシステムの電源をオフにして、実験用ファントムまたは動物の処置前ＭＲＩスキャンを獲得した。
[0156]標的化 － 処置前のＭＲＩスキャンを使用して、基準マーカを介してヒストトリプシアレイの幾何学的焦点に関して標的を位置決めした。その後、標的位置の体積を処置するために、電子焦点操作パターンが作成された。

[0157]処置提供 － 事前設定されたパラメータを使用して経頭蓋骨ヒストトリプシ処置を提供した。Ａｌｌｅｎらによって以前に開発されたキャビテーションに敏感なＭＲパルスシーケンスを使用して、リアルタイムＭＲＩ監視が適用された。

[0158]処置後スキャン － 処置結果を分析するために、ヒストトリプシシステムの電源をオフにして処置後ＭＲＩスキャンを獲得する。ヒストトリプシアブレーションゾーンは、典型的には、Ｔ２強調されたＭＲＩでは高強度領域として、Ｔ２^＊ＭＲＩでは低強度領域として現れる。

[0159]このワークフローはもともと、インビボの豚の処置のために開発されたものであるが、他のエクスビボのファントム処置、または、インビボの前臨床処置を、わずかな修正で容易にするように簡単に適合させることができる。

ＭＲ適合性分析
[0160]上述したように、様々な場合におけるＳＮＲの差は、ケーブルの位置が、ＳＮＲに最も大きな影響を与えることを示した。ケーブルが、貫通パネル導波管を介して供給された場合、ＳＮＲが著しく減少し、これは、カットオフ周波数未満の周波数成分を減衰させ、外部のＲＦ干渉を阻止する。導波管にケーブルなどの導体を入れると、導波管は、カットオフ周波数のない同軸ケーブルになり、雑音がスキャナ室に入るようになった。概念的には、導波管は、光ファイバ、ガスホース、および流体パイプでのみ使用するためのものであり、すべての電気ケーブルは、フィルタ処理されたＢＮＣ、ＤＢ－２５、および貫通パネル上の他のコネクタを介して貫通パネルを通過する必要がある。しかしながら、市販されている一般的なフィルタのピン数はせいぜい５０本程度であり、ピン数が数百本あったとしても、ヒストトリプシシステムの全チャネルをフィルタ経由で接続するには時間がかかる。さらに、壁を介したケーブルからの外部干渉と、オブジェクト雑音との比率を計算することで、雑音の発生源を分解した。ケーブルがスキャナ室にある場合、ＳＮＲ_１＝μ／σ_１であり、ここで、σ_１は、固有の熱雑音の標準偏差を示す。ケーブルが壁を介して供給される場合、ＳＮＲ２＝μ／σ_２であり、ここでσ_２は、固有の熱雑音パルスおよび壁を介するシールド雑音の標準偏差、すなわちσ_２＝σ_１＋σ_ｗａｌｌである。したがって、

となり、これは、壁を介するＲＦシールドによる雑音が、固有の熱雑音の約１．５倍であることを意味し、導体のフィルタリングの改善が、依然として、画像ＳＮＲの改善につながる可能性があることを示している。

[0161]ケーブルが制御室に配置されたとき、ＳＮＲは、ｔｃＭＲｇＨｔシステムの電力状態および電気励起によってほとんど影響を受けなかった。また、ヒストトリプシアレイの操作により、他の画像アーティファクトの明らかな縞模様が生成されたことにも注意されたい。ヒストトリプシアレイ上のトランスデューサの共振周波数は、３Ｔスキャナの共振周波数よりもはるかに低い（１２８ＭＨｚと比較して７００ｋＨｚ）ので、ヒストトリプシ処置が、１～２００Ｈｚの範囲において低いＰＲＦでさえも実行され、これは我々の直感と一致する。

[0162]Ｂ０マップにおけるオフレゾナンスはさらに、ｔｃＭＲｇＨｔシステムに関与する物質の磁化率に基づいて説明できる。水は反磁性（磁化率χ＜０）であるが、トランスデューサ要素における圧電セラミック材料は常磁性（χ＞０）であるので、したがって、磁束線は、水から圧電セラミック材料にずれ、トランスデューサ要素の表面の近くの薄い水の層で、より低い磁場を生み出し、負のオフレゾナンスに至る。同様に、水も空気に対して反磁性であるため、磁束線が水から空気にずれ、水と空気との界面で水中に低い磁場を生み出す。これは、水のバケツの上部と下部において、水と空気との界面での負のオフレゾナンスを説明している。水と空気との界面でのオフレゾナンスは、トランスデューサ表面のものよりも小さいと測定され、これは、圧電セラミック材料と比較して空気が常磁性ではないという事実と一致している。逆に、画像の左側にある正のオフレゾナンスは、ケーブルの束であると特定され、ケーブル（銅）が適度に反磁性であるので、これは、近くの磁場における歪みとなる。

[0163]一般に、この研究で達成された画像品質は、ヒストトリプシ処置中にアブレーションが首尾よく生成されたことを実証するのに十分であった。処置結果をさらに実証し、処置の安全性を評価するために、より多くの平均値、より薄いスライス、より小さなＦＯＶなどを使用して、より優れた解像度およびＳＮＲを達成するように撮像プロトコルを最適化できる。しかしながら、これらパラメータを変更すると、獲得時間が長くなり、エイリアシングのリスクも生じる。画像品質と、他の問題との間のより良いトレードオフを実現するために、さらに調査が行われる。

次世代ｔｃＭＲｇＨｔシステム
[0164]この研究で構築された１２８個の要素のｔｃＭＲｇＨｔシステムは、インビボの豚の処置のために特に最適化された。人間の死体の処置または実際の臨床例では、超音波が人間の頭蓋骨を介して伝播できるため、開頭術は必要ない。したがって、治療効率を向上させるために、完全に埋められていない半球ヒストトリプシアレイを、死体および人間の研究に使用できる。操作性プロファイルは、音響電力が、操作位置と幾何学的焦点との間の距離とともに減少することを示唆した。したがって、最大の音響効率のために、標的組織をヒストトリプシアレイの幾何学的焦点にできるだけ近づけるように設定することが重要である。しかしながら、適切な位置および向きに頭を配置することは、インビボの豚の処置中に観察されたように、依然として大きな課題であった。この問題を解決するための可能な方法は、ＭＲ条件付き電動ポジショナを使用して、ヒストトリプシアレイを移動させることである。患者の頭部をしっかりと固定するための定位フレームは、標的をヒストトリプシアレイに同時登録するのにも役立ち、収差補正を容易にする。患者の頭に取り付けられた音響カプラは、アレイから頭への超音波送信を確実にするために、この研究で使用される水バッグを交換することができる。人間の頭の幾何学的形状に整合させるために、サポート構造の変更も必要である。これら構成要素は、次世代のｔｃＭＲｇＨｔシステムための設計に組み込まれ、ＭＲガイドヒストトリプシを使用して、経頭蓋骨処置のパフォーマンスを高める。

[0165]駆動電子機器に関する改良も、我々の将来の研究の範囲内である。高密度コネクタピンにおけるアーク放電は、高い駆動電圧で発生することがわかっており、チャネル間のクロストークを引き起こし、トランスデューサモジュールを損傷させる可能性がある。アーク放電の原因を評価し、その効果を低減する際に、さらなる調査が行われる。さらに、この研究の我々の目標は、経頭蓋骨ＭＲガイドヒストトリプシ処置の実現可能性を実証することであったので、このシステムの駆動電子機器には、送信回路しか含まれていない。駆動電子回路に受信回路を組み込むことで、音響キャビテーションからの衝撃波信号に基づいて、処置の進行を監視できるようになる。

リアルタイムの処置監視
[0166]本書において、インビボの豚の処置のために、本発明者らは、キャビテーションに敏感な特殊なＭＲＩシーケンスを使用して、リアルタイム監視を達成した。ヒストトリプシパルスシーケンスと同期すると、イントラボクセルインコヒーレント動作（ＩＶＩＭ）パルスシーケンスは、意図された処置位置におけるヒストトリプシアブレーション効果を、２秒の時間分解能で示す画像を生成した。これは、ＭＲＩによってガイドされたインビボの経頭蓋骨ヒストトリプシの成功を示す第１の研究である。リアルタイム画像は、処置後の画像と一致していたが、このＩＶＩＭシーケンスも、Ｔ２^＊強調されていたため、血液貯留と、信号損失のＩＶＩＭソースとを区別することは困難であった。さらに、水のバケツのサイズが大きいため、エイリアシングを防ぐためにＦＯＶを４０ｃｍに設定し、５つのスライスに対して平面で３．１２５ｍｍの空間分解能を設定した。将来的には、両方の問題に対処するためのアプローチを開発する予定である。

結論
[0167]この研究は、インビボの処置のための第１のｔｃＭＲｇＨｔシステムを開発した。７００ｋＨｚの１２８個の要素のＭＲ互換フェーズドアレイが、設計および製作され。経頭蓋骨処置を容易にするためにサポート構造が設計および構築された。ｔｃＭＲｇＨｔシステムのＭＲ互換性は、臨床３ＴＭＲＩスキャナにおいて、ＳＮＲ、Ｂ０場マップ、およびＢ１場マップを使用して、定量的に評価された。十分なＳＮＲと、場の均一性とが達成され、処置評価およびリアルタイム監視に優れた画像品質が提供された。ｔｃＭＲｇＨｔアレイは、自由場で最大１９０ＭＰａ、切除された人間の頭蓋骨冠を介して５１ＭＰａ、位相収差補正ありで、頭蓋骨冠を介して７２ＭＰａの推定ピーク負圧で音響的に特徴付けられた。ｔｃＭＲｇＨｔアレイの焦点サイズは、自由場で１．９×２×７．６ｍｍ^３であると測定され、人間の頭蓋骨を介してわずかに異なる。電子焦点操作の能力と、ヒストトリプシ処置の正確さとは、赤血球アガロースファントムで視覚化された。電子操作のみを使用して、ｔｃＭＲｇＨｔシステムは、人間の頭蓋骨を介して、横断面で２５．５ｍｍ、軸面で５０ｍｍの範囲で病変を作成することができた。経頭蓋骨ｔｃＭＲｇＨｔ処置の実現可能性は、過度の出血や浮腫が観察されずに、切除された人間の頭蓋骨を介して２頭の豚の脳に、首尾よくアブレーションを生成することによって実証された。これら結果は、このｔｃＭＲｇＨｔシステムをインビボの経頭蓋骨処置に使用することの実現可能性を実証し、ＭＲガイドヒストトリプシに関するさらなる調査を可能にした。

Claims (17)

1. ＭＲガイドヒストトリプシ治療を用いて患者を処置する方法であって、
   ＭＲ画像においてヒストトリプシ治療トランスデューサの超音波焦点位置を特定するステップと、
   標的組織において前記超音波焦点位置を位置決めするステップと、
   前記ヒストトリプシ治療トランスデューサから前記標的組織にヒストトリプシパルスを送信して、前記標的組織にキャビテーションを生成するステップと、
   前記標的組織のＭＲ画像を獲得して、前記標的組織におけるキャビテーションを監視するステップとを含む、方法。
2. 前記超音波焦点位置を特定するステップは、
   前記ヒストトリプシ治療トランスデューサから、キャビテーションしきい値未満の超音波エネルギーを放出するステップと、
   ＭＲ－ＡＲＦＩシステムを用いて前記超音波エネルギーを検出するステップとを含む、請求項１に記載の方法。
3. ＭＲ－ＡＲＦＩシステムを用いて超音波エネルギーを検出するステップは、前記超音波焦点位置において変位を検出するステップを含む、請求項１に記載の方法。
4. 前記超音波焦点位置を特定するステップは、
   超音波エネルギーを放出して、前記超音波焦点位置において１～４℃の温度上昇を生み出すステップと、
   前記温度上昇を、ＭＲ温度測定システムを用いて検出するステップとを含む、請求項１に記載の方法。
5. 前記ヒストトリプシパルスは、患者の頭蓋骨を介して送信される、請求項１に記載の方法。
6. 前記標的組織は、患者の脳にある、請求項１に記載の方法。
7. 画像を獲得するステップはさらに、前記キャビテーション自体ではなく、バブルの膨張事象および崩壊事象の画像を獲得するステップを含む、請求項１に記載の方法。
8. 前記標的組織のＭＲ画像を獲得するステップはさらに、ボクセル内インコヒーレント動作（ＩＶＩＭ）撮像パルスシーケンスを用いてＭＲ画像を獲得するステップを含む、請求項１に記載の方法。
9. 前記ＩＶＩＭシーケンスは、スピンエコー（ＳＥ）シーケンスを含む、請求項８に記載の方法。
10. 前記標的組織の加熱を監視するために、前記標的組織のＭＲ温度測定画像を獲得するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
11. ＭＲ温度測定画像を獲得するステップは、ＭＲ画像の獲得とインタリーブされる、請求項１０に記載の方法。
12. ヒストトリプシアブレーションを評価するために、処置後のＭＲ画像を獲得するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
13. 前記処置後のＭＲ画像を用いて、ヒストトリプシによって生成された組織破壊のレベルを定量的に評価するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
14. 拡散強調されたＭＲＩを適用するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
15. ＭＲエラストグラフィを適用するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
16. 前記ＭＲ画像を獲得するステップは、前記ヒストトリプシパルスを送信するステップと同期される、請求項１３に記載の方法。
17. 超音波システムであって、
    ヒストトリプシパルスを標的組織体積内の超音波焦点位置に送信するように構成されたヒストトリプシ治療トランスデューサと、
    前記標的組織体積のＭＲ画像を生成するように構成されたＭＲＩシステムとを備え、前記ＭＲＩシステムはさらに、前記標的組織体積のＭＲ画像上の超音波焦点位置を特定するように構成され、前記ＭＲＩシステムはさらに、前記標的組織において前記ヒストトリプシパルスから生じるキャビテーションを監視するために、前記標的組織のＭＲ画像を獲得するように構成される、超音波システム。