JP2023539896A - Ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２感染を治療するためのｉｆｎａｒ２アゴニストとしてのイミダゾナフチリジンおよびイミダゾピリドピリミジン - Google Patents

Ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２感染を治療するためのｉｆｎａｒ２アゴニストとしてのイミダゾナフチリジンおよびイミダゾピリドピリミジン Download PDF

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Abstract

本開示は、ウイルス性疾患、特に、ＣＯＶＩＤ－１９の治療または予防に使用するためのインターフェロンαおよびβ受容体サブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）のアゴニストに関する。特定の実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９は、肺炎または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に関連する。他の態様において、治療される対象は、体外式膜型人工肺、機械的換気、非侵襲的換気、酸素療法または抗ウイルス治療もしくはステロイド治療を受けている。

Description

発明の分野
本開示は、ウイルス性疾患、特に、ＣＯＶＩＤ－１９の治療または予防に使用するためのインターフェロンαおよびβ受容体サブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）のアゴニストに関する。特定の実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９は、肺炎または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に関連する。他の態様において、患者は、体外式膜型人工肺、機械的換気、非侵襲的換気、酸素療法または抗ウイルス薬治療もしくはステロイド治療を受けている。
配列表
本願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書の一部とされる。２０２１年８月１６日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、PU66973_SL.txtの名称で、１５，８５２バイトのサイズである。
ＣＯＶＩＤ－１９は、２０１９年１１月に中国で発生した後、２０２０年１月３０日に「国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態」に指定された。執筆時点で、世界で２１６，６６４，６３４症例と４，５０５，４００人の死亡が報告されている。
感染病原体は、ヒトからヒトへの伝染で広がるコロナウイルス（当初は２０１９－ｎＣｏＶ２、最近ではＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２）と呼称）と特定されている。ヒトに対して病原性のある他のコロナウイルスは、２つの顕著な例外、すなわち、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）と中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）を除けば、伴う臨床症状は軽度である。
コロナウイルスは、長さ２６～３２ｋｂのエンベロープ型一本鎖ポジティブセンスＲＮＡゲノムからなる。コロナウイルスは、系統学的類似性によって、α（例えば、２２９ＥおよびＮＬ－６３）、β（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶおよびＯＣ４３）、γおよびδの４つのカテゴリーに分類される。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶと７９％の配列同一性を有するが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ゲノムの特定の領域はＳＡＲＳ－ＣｏＶに対する保存の度合いがより高いか低いということも報告されている。
構造的に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、スパイク（Ｓ）糖タンパク質、小さなエンベロープ（Ｅ）糖タンパク質、膜（Ｍ）糖タンパク質およびヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質を含む４つの主要構造タンパク質と、いくつかの付属タンパク質を有する。スパイク糖タンパク質（すなわち、Ｓ糖タンパク質）は、ウイルスの外側に見られる分子量約１５０ｋＤａの膜貫通型タンパク質である。Ｓタンパク質は、ウイルス表面に突出したホモ三量体を形成し、下気道細胞に発現するアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）と引き合うことにより、エンベロープウイルスが宿主細胞に結合するのを促進する。この糖タンパク質は、宿主細胞のフリン様プロテアーゼによって２つのサブユニット、すなわちＳ１とＳ２に切断される。Ｓ１部分は構成される受容体結合ドメインで宿主ウイルスの感染範囲と細胞指向性を決定し、Ｓ２は伝達感染宿主細胞でのウイルス融合を媒介する働きをする。
Ｎタンパク質として知られるヌクレオカプシドタンパク質は、小胞体－ゴルジ領域に局在するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の構造成分であり、構造的にはウイルスの核酸物質と結合している。このタンパク質はＲＮＡと結合しているため、ウイルスゲノム、ウイルス複製サイクル、およびウイルス感染に対する宿主細胞の細胞応答に関連するプロセスに関与している。Ｎタンパク質はまた極度にリン酸化されており、ウイルスＲＮＡに対する親和性を高める構造変化につながることが示唆されている(Structure of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (Schoeman D. et al. Virol. J. 2019; 16:69 “Coronavirus envelope protein: current knowledge”および図1参照))。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスのもう一つの重要な部分は、膜タンパク質（すなわち、Ｍタンパク質）であり、最も豊富な構造タンパク質であり、ウイルスエンベロープの形状を決定する役割を担っている。このタンパク質は、他の総ての構造タンパク質と結合し得る。Ｍタンパク質との結合は、ヌクレオカプシドタンパク質（すなわち、Ｎタンパク質）の安定化に役立ち、内部ビリオンの中でＮタンパク質－ＲＮＡ複合体を安定化させることにより、ウイルスの組み立ての完了を促す。最後の構成要素はエンベロープタンパク質（すなわち、Ｅタンパク質）であり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の構造の中で最も小さなタンパク質であり、このウイルスの産生と成熟に役割を果たす。
コロナウイルスは、膜に結合したスパイクタンパク質（Ｓタンパク質）を利用して、宿主細胞表面の受容体に結合し、細胞内に侵入する。宿主細胞への侵入後、ＲＮＡゲノムは宿主のリボソーム機構によって２つの大きなポリペプチドに翻訳される。このポリペプチドは、コロナウイルスのメインプロテアーゼ（３Ｃ様）とパパイン様プロテアーゼという２つのプロテアーゼによって処理され、ウイルスの複製とパッケージングに必要なタンパク質が生成される。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、宿主細胞に侵入するために、下気道細胞（例えば、肺のＩＩ型肺胞細胞（ＡＴ２））、食道上部細胞および層状上皮細胞、並びにその他の細胞、例えば、回腸・大腸の吸収性腸細胞、胆管細胞、心筋細胞、腎臓近位尿細管細胞および膀胱尿路上皮細胞で高発現するアンジオテンシンＩ変換酵素２（ＡＣＥ２）受容体に結合する。そのため、このウイルスに感染した患者は、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）につながる肺炎などの呼吸器系の問題だけでなく、心臓、腎臓および消化器系にも障害をきたす。
執筆の時点で、世界中からのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の４８，６３５のコロナウイルスゲノムが解析されている(Daniele Mercatelli, Federico M. Giorgi. Geographic and Genomic Distribution of SARS-CoV-2 Mutations. Frontiers in Microbiology, 2020; 11 DOI: 10.3389/fmicb.2020.01800)。総ての変異は、Ｌ株またはクレードと呼称されている武漢ゲノム（ＮＣ＿０４５５１２．２）を参照して解析され、アノテーションされている。
Ｌ（武漢の原株）、Ｓ（ＬからＳへのアミノ酸変化－ＯＲＦ８：Ｌ８４Ｓ変異にちなむ）、Ｇ（スパイクタンパク質のＤからＧへのアミノ酸変化－Ｓ：Ｄ６１４Ｇ変異にちなむ）、Ｖ（ＧからＶへのアミノ酸変化－ＯＲＦ３ａ：Ｇ２５１Ｖ変異にちなむ）およびＯ（他のクレードのこれらのいずれの基準も満たさない配列）と呼称されるいくつかのクレード（株）が同定されている。クレードＧは、ＧＨ（ＯＲＦ３ａ：Ｑ５７Ｈ変異を特徴とする）およびＧＲ（Ｎ：ＲＧ２０３ＫＲ変異を有する）という２つの派生クレードを含んでなる。一般に、クレードＧとＧＲはヨーロッパに多く、ＳとＧＨはアメリカ大陸に主として見られる。Ｌクレードは、アジアからの配列がほとんどである。現在、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ゲノムの配列のうち、クレードＧとその派生後代であるクレードＧＨとＧＲが最も多く、全世界の配列の７４％を占めている。スパイクＤ６１４ＧとヌクレオカプシドＲＧ２０３ＫＲの両変異を持つＧＲクレードは、世界のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ゲノム集団の最も多い代表的なものである。原ウイルス株であるクレードＬは、配列決定されたゲノムの７％を占め続けており、クレードＳとＶは、世界の配列データセットに同様の頻度を持っている。
複数のグループがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ゲノムの可変性が比較的低いことを確認しているが、異なる国に見られる異なる致死率または伝染速度が、異なるクレード間の病原性の違いと関連しているかどうかは明らかでない。
本発明は、宿主の免疫応答のエンハンサーとして働く化合物に関する。これらの化合物は、これらのタンパク質の１種または２種以上の発現および／または活性を上方調節し、それにより、ウイルス防御および／または治療をもたらす。
第１の態様において、本発明は、ヒトコロナウイルスに感染しているかまたはヒトコロナウイルス感染のリスクがある対象における風邪（common cold）の治療または予防に使用するための本明細書に記載されるような本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶに感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染のリスクがある対象におけるＳＡＲＳの治療または予防に使用するための本明細書に記載されるような本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ＭＥＲＳ－ＣｏＶに感染しているかまたはＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染のリスクがある対象におけるＭＥＲＳの治療または予防に使用するための本明細書に記載されるような本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の治療または予防に使用するための本明細書に記載されるような本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ヒトライノウイルスに感染しているかまたはヒトライノウイルス感染のリスクがある対象におけるヒトライノウイルスの治療または予防に使用するための本明細書に記載されるような本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
別の態様において、本発明は、インフルエンザウイルスに感染しているかまたはインフルエンザウイルス感染のリスクがある対象におけるインフルエンザウイルスの治療または予防に使用するための本明細書に記載されるような本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ヒトメタニューモウイルスに感染しているかまたはヒトメタニューモウイルス感染のリスクがある対象におけるヒトメタニューモウイルスの治療または予防に使用するための本明細書に記載されるような本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
別の態様において、本発明は、パラインフルエンザウイルスに感染しているかまたはパラインフルエンザウイルス感染のリスクがある対象におけるパラインフルエンザウイルスの治療または予防に使用するための本明細書に記載されるような本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ヒト呼吸器合胞体ウイルスに感染しているかまたはヒト呼吸器合胞体ウイルス感染のリスクがある対象におけるヒト呼吸器合胞体ウイルスの治療または予防に使用するための本明細書に記載されるような本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の構造：
［式中、
Ｙ１は、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｒ１は、５員ヘテロアリール環であり、前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有していてもよく、前記５員ヘテロアリール環はまた、１～３個の独立したＲ５基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロおよび（Ｃ４－Ｃ６）アリールから選択され、前記Ｒ２基は、１～３個のＲ５基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ４－Ｃ６）アリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルから選択され、前記Ｒ３基は、１～３個のＲ５基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよびハロから選択され；かつ
Ｒ５は、ハロまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。］
を有するヒトインターフェロンαおよびβ受容体サブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）（配列番号１０、配列番号１１）もしくはＩＦＮＡＲ２変異体（例えば、配列番号１２、配列番号１３）のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の治療または予防に使用するための、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（プロパン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
５－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－メチル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－フェニル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－クロロ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［４－クロロ－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
８－（フラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン；
２－｛２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［４－フェニル－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される、ＩＦＮＡＲ２（配列番号１０、配列番号１１）もしくはＩＦＮＡＲ２変異体（例えば、配列番号１２、配列番号１３）のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９の治療または予防に使用するための、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（プロパン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
５－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－メチル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－フェニル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－クロロ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［４－クロロ－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
８－（フラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン；
２－｛２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［４－フェニル－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される、ＩＦＮＡＲ２（配列番号１０、配列番号１１）もしくはＩＦＮＡＲ２変異体（例えば、配列番号１２、配列番号１３）のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
本発明はまた、ＣＯＶＩＤ－１９の治療または予防のための医薬の製造における、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（プロパン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
５－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－メチル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－フェニル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－クロロ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［４－クロロ－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
８－（フラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン；
２－｛２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［４－フェニル－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される、ＩＦＮＡＲ２（配列番号１０、配列番号１１）もしくはＩＦＮＡＲ２変異体（例えば、配列番号１２、配列番号１３）のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供する。
１つの実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象を特定する方法は、当技術分野で公知であり、現在臨床使用されている。１つの実施形態では、検体、例えば、鼻腔および咽頭検体のハイスループットシークエンシングまたはリアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）アッセイを使用して活性のあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する対象を特定することができる。
１つの態様において、本発明は、対象においてウイルス感染を治療する方法であって、治療上有効な量の、本明細書に記載されるような本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。関連の実施形態において、ウイルス感染は、ヒトコロナウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。
１つの態様において、本発明は、有効量の本明細書に記載されるような化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、対象における疾患を治療する方法を提供する。関連の実施形態において、ウイルス感染はヒトコロナウイルスであり、生じる疾患は風邪であり；ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶであり、生じる疾患はＳＡＲＳであり；ウイルス感染はＭＥＲＳ－ＣｏＶであり、生じる疾患はＭＥＲＳであり；あるいは、ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２であり、疾患はＣＯＶＩＤ－１９である。
１つの態様において、本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象におけるＣＯＶＩＤ－１９を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の構造：
［式中、
Ｙ１は、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｒ１は、５員ヘテロアリール環であり、前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有していてもよく、前記５員ヘテロアリール環はまた、１～３個の独立したＲ５基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロおよび（Ｃ４－Ｃ６）アリールから選択され、前記Ｒ２基は、１～３個のＲ５基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ４－Ｃ６）アリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルから選択され、前記Ｒ３基は、１～３個のＲ５基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよびハロから選択され；かつ
Ｒ５は、ハロまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。］
を有する、治療上有効な量のＩＦＮＡＲ２（配列番号１０、配列番号１１）もしくはそのＩＦＮＡＲ２変異体（例えば、配列番号１２、配列番号１３）のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
別の態様において、本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象を、治療上有効な量の、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（プロパン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
５－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－メチル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－フェニル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－クロロ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［４－クロロ－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
８－（フラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン；
２－｛２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［４－フェニル－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択されるＩＦＮＡＲ２（配列番号１０、配列番号１１）もしくはＩＦＮＡＲ２変異体（例えば、配列番号１２、配列番号１３）のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩で治療する方法を提供する。
１つの実施形態では、対象はヒトである。
さらに、本発明は、本明細書に記載の方法に従って治療される対象を特定する方法であって、対象由来の検体をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡの存在に関してアッセイする工程を含んでなる方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、Ｌ株ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ、Ｓ株ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ、Ｇ株ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ、ＧＨ株ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ、ＧＲ株ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ、Ｖ株ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡまたはＯ株ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡを特定することができる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡが検出されるいくつかの実施形態では、その方法は、本明細書に記載されるような治療工程をさらに含んでなり得る。
特定の実施形態では、本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者、例えば、高リスクカテゴリーの患者および二次病態を有する患者の特定の集団の治療を提供する。特定の実施形態では、患者は、肺炎または急性呼吸窮迫症候群を有する。付加的な実施形態では、患者は、さらに体外式膜型人工肺、機械的換気、非侵襲的換気、酸素療法または抗ウイルス薬治療もしくはステロイド治療を受けている。
１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、Ｌ株（クレード）、Ｓ株（クレード）、Ｇ株（クレード）、ＧＨ株（クレード）、ＧＲ株（クレード）、Ｖ株（クレード）、Ｏ株（クレード）、ＧＫ株（クレード）、ＧＲＹ株（クレード）またはＧＶ株（クレード）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２から選択されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の株（クレード）に感染している患者の治療のためのものである。
１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、Ｌ株（クレード）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している患者の治療のためのものである。別の実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、Ｓ株（クレード）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している患者の治療のためのものである。別の実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、Ｇ株（クレード）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している患者の治療のためのものである。別の実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＧＨ株（クレード）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している患者の治療のためのものである。別の実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＧＲ株（クレード）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している患者の治療のためのものである。別の実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、Ｖ株（クレード）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感している患者の治療のためのものである。別の実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、Ｏ株（クレード）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している患者の治療のためのものである。別の実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＧＫ株（クレード）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している患者の治療のためのものである。別の実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＧＲＹ株（クレード）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している患者の治療のためのものである。別の実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＧＶ株（クレード）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している患者の治療のためのものである。
１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の任意の変異体、例えば、アルファ（Ｂ．１．１．７）、ベータ（Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．３５１．２、Ｂ．１．３５１．３、Ｂ．１．４２７およびＢ．１．４２９）、デルタ（Ｂ．１．６１７．２、ＡＹ．１、ＡＹ．２、ＡＹ．３）、イータ（Ｂ．１．５２５）、ガンマ（Ｐ．１、Ｐ．１．１、Ｐ．１．２）およびイオタ（Ｂ．１．５２６）変異体に感染している患者の治療のためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のアルファ（Ｂ．１．１．７）変異体に感染している患者の治療のためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のベータ（Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．３５１．２、Ｂ．１．３５１．３、Ｂ．１．４２７およびＢ．１．４２９）変異体に感染している患者の治療のためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のベータ（Ｂ．１．３５１）変異体に感染している患者の治療のためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のベータ（Ｂ．１．３５１．２）変異体に感染している患者の治療のためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のベータ（Ｂ．１．３５１．３）変異体に感染している患者の治療のためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のベータ（Ｂ．１．４２７）変異体に感染している患者の治療のためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のベータ（Ｂ．１．４２９）変異体に感染している患者の治療のためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のデルタ（Ｂ．１．６１７．２、ＡＹ．１、ＡＹ．２、ＡＹ．３）変異体に感染している患者の治療のためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のデルタ（Ｂ．１．６１７．２）変異体に感染している患者の治療のためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のデルタ（ＡＹ．１）変異体に感染している患者の治療のためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のデルタ（ＡＹ．２）変異体に感染している患者の治療のためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のデルタ（ＡＹ．３）変異体に感染している患者の治療のためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のイータ（Ｂ．１．５２５）変異体に感染している患者の治療のためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のガンマ（Ｐ．１、Ｐ．１．１、Ｐ．１．２）変異体に感染している患者の治療のためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のガンマ（Ｐ．１）変異体に感染している患者の治療のためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のガンマ（Ｐ．１．１）変異体に感染している患者の治療のためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のガンマ（Ｐ．１．２）変異体に感染している患者の治療のためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のイオタ（Ｂ．１．５２６）変異体に感染している患者の治療のためのものである。
別の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しておらず、従って、その使用はＣＯＶＩＤ－１９の予防のためのものである。このような予防的使用に好適な対象には、高リスクカテゴリーの対象、医療従事者およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象の濃厚接触者が含まれる。
図１は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２キャプシドを示す図である。 図２は、２１番染色体上のＩＦＮＡＲ２遺伝子座における関連シグナルを示す、ＣＯＶＩＤ－１９入院に関する領域関連プロットを示す図である。 図３は、ＣＯＶＩＤ－１９入院リスクと制御性Ｔ細胞上のＩＦＮＡＲ２ ｅＱＴＬの共局在プロットを示し、これらの形質について負の相関があることを示す図である。 図４は、２１番染色体上のＩＦＮＡＲ２遺伝子座における関連シグナルを示す、流行性耳下腺炎リスクに関する領域関連プロットを示す図である。 図５は、２１番染色体上のＩＦＮＡＲ２遺伝子座における関連シグナルを示す、帯状疱疹リスクに関する領域関連プロットを示す図である。 図６は、２１番染色体上のＩＦＮＡＲ２遺伝子座における関連シグナルを示す、口唇ヘルペスリスクに関する領域関連プロットを示す図である。 図７は、流行性耳下腺炎リスクとＣＤ４＋ナイーブＴ細胞上のＩＦＮＡＲ２ ｅＱＴＬの共局在プロットを示し、これらの形質について負の相関があることを示す図である。 図８は、帯状疱疹リスクとＣＤ４＋ナイーブＴ細胞上のＩＦＮＡＲ２ ｅＱＴＬの共局在プロットを示し、これらの形質について負の相関があることを示す図である。 図９は、口唇ヘルペスリスクとＣＤ４＋ナイーブＴ細胞上のＩＦＮＡＲ２ ｅＱＴＬの共局在プロットを示し、これらの形質について負の相関があることを示す図である。 図１０は、ＩＦＮＡＲ２ ｃＤＮＡ（配列番号１２）の配列を、コードされるアミノ酸配列（配列番号１３）およびアスタリスク（＊）で示されるミスセンス変異体ｒｓ１０５１３９３の位置とともに示す図である。 図１１は、Ｃａｌｕ－３細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する例１および例９の化合物の抗ウイルス活性を示す図である。各図（図１１（Ａ）および図１１（Ｂ））は、２つの独立した実験の結果を並べて示す図である。 図１２は、気液界面で培養した初代ヒト気管支細胞における、２日目、４日目、７日目、９日目および１１日目の様々な時点での、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する例１の化合物の抗ウイルス活性を示す図である。 図１３は、Ａ５４９－ｈＡＣＥ２細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２リポーターウイルスに対する例１の化合物の抗ウイルス活性を示す図である。 図１４は、Ａ５４９－ｈＡＣＥ２細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２リポーターウイルスに対する例９の化合物の抗ウイルス活性を示す図である。
定義
「アルキル」は、１～１４個の炭素原子、いくつかの実施形態では１～６個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語には、例として、メチル（ＣＨ３）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２）、ｎプロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ）、ｎブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２）、ｓｅｃブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ）、ｔブチル（（ＣＨ３）３Ｃ）、ｎ－ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２）などの直鎖および分岐ヒドロカルビル基が含まれる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖一価炭化水素基または分岐一価炭化水素基を指す。「アルキニル」という用語は、１つの三重結合と１つの二重結合を有するヒドロカルビル基を含むことも意味する。例えば、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルは、エチニル、プロピニルなどを含むことを意味する。
「アルコキシ」は、Ｏアルキル基を指し、アルキルは本明細書で定義されている。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎプロポキシ、イソプロポキシ、ｎブトキシ、ｔブトキシ、ｓｅｃブトキシおよびｎペントキシが含まれる。
「アシル」は、ＨＣ（Ｏ）基、アルキルＣ（Ｏ）基、アルケニルＣ（Ｏ）基、アルキニルＣ（Ｏ）基、シクロアルキルＣ（Ｏ）基、アリールＣ（Ｏ）基、ヘテロアリールＣ（Ｏ）基および複素環式Ｃ（Ｏ）基を指す。アシルには、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）が含まれる。
「アシルオキシ」は、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－基、アルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－基、アルキニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－基、アリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－基、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ基、ヘテロアリールＣ（Ｏ）Ｏ基および複素環式Ｃ（Ｏ）Ｏ基を指す。
「アミノ」は、－ＮＲ２１Ｒ２２基を指し、Ｒ２１およびＲ２２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環式、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－アルケニル、－ＳＯ２－シクロアルキル、－ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２－ヘテロアリールおよび－ＳＯ２－複素環式から独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、それらに結合している窒素と一緒になって複素環式基を形成していてもよい。Ｒ２１が水素であり、Ｒ２２がアルキルである場合には、アミノ基は、本明細書ではアルキルアミノと呼称される場合もある。Ｒ２１およびＲ２２がアルキルである場合には、アミノ基は、本明細書ではジアルキルアミノと呼称される場合もある。一置換アミノという場合には、両方ではなくＲ２１またはＲ２２のいずれかが水素であることを意味する。二置換アミノという場合には、Ｒ２１もＲ２２も水素でないことを意味する。
「アリール」または「アリール環」は、環ヘテロ原子を含まず、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６～１４員の芳香環を指す。環ヘテロ原子を持たない芳香環および非芳香環を有する縮合、架橋およびスピロ環系を含む多環系では、「アリール」または「Ａｒ」という用語は、連結点が芳香族炭素原子である場合に当てはまる（例えば、５，６，７，８テトラヒドロナフタレン－２－イルは、その連結点が芳香族フェニル環の２位であるのでアリール基である）。
「シクロアルキル」は、環ヘテロ原子を持たず、単環または縮合、架橋およびスピロ環系を含む多環を有する、３～１４個の炭素原子の飽和または部分的に飽和の環式基を指す。環ヘテロ原子を持たない芳香族および非芳香環を有する多環系では、「シクロアルキル」という用語は、連結点が非芳香族炭素原子にある場合に当てはまる（例えば、５，６，７，８，－テトラヒドロナフタレン－５－イル）。「シクロアルキル」という用語は、シクロヘキセニルなどのシクロアルケニル基を含む。シクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。複数のビシクロアルキル環系を含むシクロアルキル基の例は、ビシクロヘキシル、ビシクロペンチル、ビシクロオクチルなどである。このようなビシクロアルキル多環構造を以下に例示し、名称を記す。
ビシクロヘキシル、および
ビシクロヘキシル
「（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル」は、３～８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。
「スピロシクロアルキル」は、環式環構造中または２～９個の炭素原子を有するアルキレン基中の共通する炭素原子における２個の水素原子の置換によって形成される３～１０員の環式置換基を指し、以下の構造で例示されるように、波線で示される結合に連結している、ここに示される基は、スピロシクロアルキル基で置換されている。
「縮合シクロアルキル」は、シクロアルキル環構造中の異なる炭素原子における２個の水素原子の置換によって形成される３～１０員の環式置換基を指し、以下の構造で例示されるように、ここに示されるシクロアルキル基は、縮合シクロアルキル基で置換されている炭素原子に結合した波線で示される結合を含む。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
「ハロアルコキシ」は、１～５個のハロ基でのアルコキシ基の置換（例えば、アルコキシ基が少なくとも２個の炭素原子を有する場合）またはいくつかの実施形態では１～３個のハロ基でのアルコキシ基の置換（例えば、トリフルオロメトキシ）を指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。
「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール環」は、環内に１～６個のヘテロ原子を含む４～７員の芳香環構造を指し、ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択される。ヘテロアリールおよびヘテロアリール環には、単環（例えば、イミダゾリル）および多環系（例えば、ベンズイミダゾール－２－イルおよびベンズイミダゾール－６－イル）が含まれる。芳香族および非芳香環を有する縮合、架橋およびスピロ環系を含む多環系では、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子が存在し、連結点が芳香環の原子にある場合に当てはまる（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イルおよび５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル）。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、限定されるものではないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、プリニル、フタラジル、ナフチルピリジル(naphthylpryidyl)、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリニル、ベンゾキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリジル、キアナゾリル(quianazolyl)、キノキサリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピリダジニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニルおよびフタルイミジルが含まれる。
「複素環式」または「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、３～１４個の原子および窒素、硫黄、リンまたは酸素から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和または部分飽和環式基を指し、単環ならびに縮合、架橋およびスピロ環系を含む多環系が含まれる。芳香環および／または非芳香環を有する多環系では、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子が存在し、連結点が非芳香環の原子にある場合に当てはまる（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－６－イルおよびデカヒドロキノリン－６－イル）。１つの実施形態では、複素環式基の窒素、リンおよび／または硫黄原子は、場合により酸化されてＮオキシド、ホスフィナンオキシド、スルフィニル、スルホニル部分を提供する。より具体的には、ヘテロシクリルには、限定されるものではないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３－ピロリジニル、２－ピロリドン－１－イル、モルホリニルおよびピロリジニルが含まれる。炭素原子数を示す接頭辞（例えばＣ３－Ｃ１０）は、ヘテロ原子の数を除いたヘテロシクリル基部分の炭素原子の総数を指す。
複素環およびヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリドン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリン、チオモルホリン（チアモルホリンとも呼称）、ピペリジン、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルが含まれる。
「化合物」および「化学部分」は、本明細書で使用する場合、本明細書に開示される一般式、それらの一般式の任意の亜属、および一般式および亜属式内の化合物の任意の形態に包含される化合物を指し、化合物のラセミ体、立体異性体、および互変異性体を含む。
「オキソ」は、（＝Ｏ）基を指す。
「オキサゾリジノン」は、以下の構造のいずれかに例示されるように、ヘテロ原子として１個の窒素と１個の酸素を含み、さらに２個の炭素を含み、その２個の炭素のうちの１個がカルボニル基で置換された５員複素環を指し、ここで示されるオキサゾリジノン基は親分子に結合しており、親分子との結合が波線で示される。
「ラセミ体」は、鏡像異性体の混合物を指す。本発明の１つの実施形態では、本明細書に記載の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、言及されるキラル炭素の総てが１つの配置にある１つの鏡像異性体が鏡像異性体的に富化されている。一般に、鏡像異性体的に富化された化合物または塩という場合には、指定された鏡像異性体が、化合物または塩の総ての鏡像異性体の総重量の５０重量％以上を占めることを示すことを意味する。
化合物の「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒に結合された上記に定義されるような化合物を指す。化合物の溶媒和物には、あらゆる形態のその化合物の溶媒和物が含まれる。特定の実施形態では、溶媒は、揮発性、非毒性、および／または微量でヒトへの投与に許容可能なものである。好適な溶媒和物には水が含まれる。
「立体異性体」は、１種または２種以上の立体中心のキラリティが異なる化合物を指す。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。
「互変異性体」は、エノールケトとイミンエナミン互変異性体のようにプロトンの位置が異なる化合物の別の形態、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールなどの環ＮＨ部分と環＝Ｎ部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性形を指す。
「薬学上許容可能な塩」は、当技術分野で周知の様々な有機および無機対イオンから誘導される薬学上許容可能な塩を指し、単に例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウム、ならびに分子が塩基性官能基を含む場合には、有機または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩およびシュウ酸塩が含まれる。好適な塩としては、P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (編), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002に含まれるものが挙げられる。
実線で示される単結合に隣接して破線がある場合、その破線はその位置の任意の二重結合を表す。同様に、実線または実線の円で示される環構造内に破線の円がある場合、破線の円は、当業者に知られているように、環の周りに任意の置換があるかどうかを考慮して、適切な原子価に従って配置された１～３個の任意の二重結合を表す。例えば、下記の下の構造の破線は、その位置の二重結合またはその位置の単結合を示し得る。
同様に、下記の環Ａは、二重結合のないシクロヘキシル環であってもよいし、またはフェニル環の適切な原子価をなお表す任意の位置に配置された３個の二重結合を有するフェニル環である可能性もある。同様に、下記の環Ｂにおいて、Ｘ１～Ｘ５のいずれかは、Ｃ、ＣＨまたはＣＨ２、ＮまたはＮＨから選択されてよく、破線の円は、環Ｂが、シクロヘキシルもしくはフェニル環、または二重結合を持たないＮ含有複素環、または１～３個の二重結合が、適切な原子価をなお表す任意の位置に配列したＮ含有ヘテロアリール環であってもよいことを意味する。
アリール環またはヘテロアリール環などの芳香環を有する特定の化合物または一般式が示されている場合、二重結合の特定の芳香族の位置は、化合物ごとまたは式ごとに異なる位置に示されていても、同等の位置が混ざったものであることが当業者には理解されるであろう。例えば、以下の２つのピリジン環（ＡおよびＢ）では、二重結合は異なる位置に示されているが、それらは同じ構造および化合物であることが知られている。
特に示されない限り、本明細書で明確に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分を命名し、その後、連結点に向かって隣接する官能基を命名することによりなされる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基（アリール）（アルキル）ＯＣ（Ｏ）を指す。「Ｃ（Ｒｘ）２」などの用語では、２つのＲｘ基は同じであってもよいし、またはＲｘが２つ以上の可能な同一性を有するものとして定義されている場合には、それらは異なっていてもよいと理解されるべきである。さらに、特定の置換基は－ＲｘＲｙとして描かれ、ここで、「－」は親分子に隣接する結合を示し、Ｒｙは官能基の末端部分である。同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図していないと理解される。そのような許容されない置換パターンは、当業者には周知である。
「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」は、中国国家微生物学データセンターに受託番号ＮＭＤＣ１００１３００２として寄託された配列のいずれか１つとＲＮＡレベルで９０％を超える配列同一性を有するか、またはＧｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｏｎ Ｓｈａｒｉｎｇ Ａｌｌ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｄａｔａ（ＧＩＳＡＩＤ）に参照番号ＮＣ＿０４５５１２．２ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－３ Ｗｕｈａｎゲノムとして寄託された配列のいずれか１つとＲＮＡレベルで９０％を超える配列同一性を有するベータコロナウイルスである(Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, 2020)。別の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスは、中国国家微生物データセンターに受託番号ＮＭＤＣ１００１３００２として寄託された配列のいずれか１つと、または参照番号ＮＣ＿０４５５１２．２ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－３ Ｗｕｈａｎゲノム（ＧＩＳＡＩＤ）とＲＮＡレベルで９５％を超える配列同一性を有する。他の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスは、中国国家微生物データセンターに受託番号ＮＭＤＣ１００１３００２として寄託された配列のいずれか１つまたは参照番号ＮＣ＿０４５５１２．２ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－３ Ｗｕｈａｎゲノム（ＧＩＳＡＩＤ）とＲＮＡレベルで９６％を超える配列同一性、９７％を超える配列同一性、９８％を超える配列同一性または９９％を超える配列同一性を有する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の定義は、Ｌ、Ｓ、Ｇ、ＧＨ、ＧＲ、ＶおよびＯクレードを含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の全株を網羅することを意図する（Ｓクレードは８７８２位にＴ、２８１４４位にＣを有し、Ｌクレードは８７８２位にＣ、２８１４４位にＴを有し；Ｇクレードは２３４０３位にＧを有し（Ａ２３４０３Ｇ）、ＧＨクレードは２５５６３位にＴを有し（Ｇ２５５６３Ｔ）、ＧＲクレードは２８８８１位にＧＧＧ開始の代わりにＡＡＣを有し（ＧＧＧ２８８８１ＡＡＣ）、クレードＶは２６１４４位にＴを有し（ＯＲＧ２ａ：Ｇ２５１Ｖ）；Ｏは、クレードＬ、Ｓ、Ｇ、ＧＨ、ＧＲまたはＶによって定義されない配列のバリエーションおよび突然変異を有し、符番は２０１９－ｎＣｏＶ－２の参照ゲノム（ＮＣ＿０４５５１２）に関連する）。注目すべきは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ゲノムの実際のＲＮＡ塩基はＵ－ウラシル－であるが、元のＮＣＢＩ ＮＣ＿０４５５１２．２参照ゲノム表記と一致するように、ここでは遺伝的事象を特徴付けるためにＴを使用する）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の定義はまた、以下のようなアミノ酸変化を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２クレードも包含する：クレードＳ（ＯＲＦ８：Ｌ８４Ｓ変異）、クレードＧ（Ｓ：Ｄ６１４Ｇ変異）、クレードＧＨ（ＯＲＦ３ａ：Ｑ５７Ｈ変異）、クレードＧＲ（Ｓ：Ｄ６１４ＧおよびＮ：ＲＧ２０３ＫＲ変の両方）、クレードＶ（ＯＲＦ３ａ：Ｇ２５１Ｖ変異）、ならびにクレードＯ（他のクレードのこれらの基準のいずれにも一致しない配列および変異）。
クエリー核酸配列とサブジェクト核酸配列の間の「同一性パーセント」は、ペアワイズＢＬＡＳＴＮアライメントを行った後、サブジェクト核酸配列がクエリー核酸配列と１００％のクエリーカバレッジを有する場合にＢＬＡＳＴＮアルゴリズムにより算出されるパーセンテージとして表される「同一性」値である。クエリー核酸配列とサブジェクト核酸配列の間のこのようなペアワイズＢＬＡＳＴＮアラインメントは、低複雑性領域のフィルターをオフにして、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのウェブサイト上で利用可能なＢＬＡＳＴＮアルゴリズムのデフォルト設定を使用することにより行われる。重要なこととして、クエリー配列は、本明細書で同定される核酸配列により記載され得る。
クエリーアミノ酸配列とサブジェクトアミノ酸配列の間の「同一性パーセント」は、ペアワイズＢＬＡＳＴＰアライメントを行った後、サブジェクトアミノ酸配列がクエリーアミノ酸配列と１００％のクエリーカバレッジを有する場合にＢＬＡＳＴＰアルゴリズムによりが算出されるパーセンテージとして表される「同一性」値である。クエリーアミノ酸配列とサブジェクトアミノ酸配列の間のこのようなペアワイズＢＬＡＳＴＰアラインメントは、低複雑性領域のフィルターをオフにして、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのウェブサイト上で利用可能なＢＬＡＳＴＰアルゴリズムのデフォルト設定を使用することにより行われる。重要なこととして、クエリー配列は、本明細書で同定されるアミノ酸配列により記載され得る。
「ＣＯＶＩＤ－１９」は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のいずれかの株またはクレードに感染している患者が示す症状（例えば、https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/symptoms-testing/symptoms.html）の集合体を指す。症状としては、一般に、咳、発熱および息切れ（呼吸困難）が含まれる。
「対象」は哺乳類を指し、ヒトおよび非ヒト哺乳類を含む。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。他の実施形態では、対象は、イヌ、ネコ、ウマ、ウシおよび家畜などの動物である。
患者における疾患の「治療」は、１）素因がある、もしくはまだ疾患の症状を示していない患者において、疾患が発生しないように防ぐこと、２）疾患の抑制もしくは発症の阻止、または３）疾患の改善もしくは退縮を指す。
「ＣＯＶＩＤ－１９の治療」は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス量の減少、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス価の減少、および／または疾患の症状の重症度もしくは持続時間の減少を指す。ウイルス量は、患者の検体から適切な定量的ＲＴ－ＰＣＲアッセイによって測定することができる。１つの実施形態では、検体は、上気道または下気道からの検体（鼻咽頭または口腔咽頭スワブ、喀痰、下気道吸引液、気管支肺胞洗浄液、気管支生検、経気管支生検および鼻咽頭洗浄液／吸引液もしくは鼻吸引液など）、唾液または血漿であり得る。より特定の実施形態では、検体は唾液である。多数の定量的ＲＴ－ＰＣＲアッセイのプロトコールは、https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/laboratory-guidanceに公開されている。さらに、Ｃｏｒｍａｎおよび共同研究者は、このようなアッセイで使用するためのプライマーおよびプローブを公開している(Corman et al., European communicable disease bulletin, 2020, DOI: 10.2807/1560-7917)。１つの実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９ ＲｄＲｐ／Ｈｅ１アッセイが使用される。これは、臨床検体で検証されており、ゲノムＲＮＡで１．８ＴＣＩＤ５０／ｍＬ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＲＮＡ転写物で１１．２ＲＮＡコピー／反応という検出限界を有している(Chan et al., J Clin Microbiol., 2020, doi:10.1128/JCM.00310-20)。ウイルス力価は、当技術分野で周知のアッセイによって測定され得る。
１つの実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９の治療は、１人の患者において、治療前（ベースライン）と治療期間の終了時に採取した同一起源の検体から同一のアッセイで測定したウイルス量（ＲＮＡコピー／ｍＬ）が少なくとも５倍、１０倍、５０倍、１００倍、５００倍または１０００倍減少することを指す。別の実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９の治療は、同じアッセイで測定された３０人の患者からの同一起源の検体からの平均ウイルス量（ＲＮＡコピー／ｍＬ）が、治療期間の終了時にベースラインの少なくとも５倍、１０倍、５０倍、１００倍、５００倍または１０００倍減少している状況を指す。
１つの実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９の治療は、治療期間の終了時にウイルス量が１９ ＲｄＲｐ／Ｈｅ１アッセイの検出限界以下まで減少していることを指す。
「ＣＯＶＩＤ－１９の予防」は、「予防する」という語の通常の意味に従って解釈される。
「高リスク」対象および「高リスク」カテゴリーには、以下の対象：６０歳以上の対象；喫煙者、心臓病、肺疾患、糖尿病、癌、肥満または高血圧を含む慢性病態を持つ対象；癌または自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症および炎症性腸疾患の治療を受けている対象；移植を受けている対象；ＨＩＶ陽性者などの免疫不全患者が含まれ、寮、福祉施設、老人ホーム、リハビリテーションセンターなどの共同住宅に住んでいる人、約６フィート（２メートル）の間隔がなく、および／またはフェイスマスクもしくはシールドで保護されずに１０、２５、５０、１００、５００、１０００人以上の集会に参加した者、ならびにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびＣＯＶＩＤ－１９症例が多い地域へ行ったか、そこから来たか、もしくはそこを通過した者を含む。
「濃厚接触者」および「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象の濃厚接触者」は、（ｉ）感染者と同じ世帯に住む者、（ｉｉ）感染者と直接または物理的に接触した者、（ｉｉｉ）感染者が最初に症状を訴えた日以降に、感染者の２メートル以内に１５分を超えて留まっていた者と定義される。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象の特定
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、対象から得られた検体におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルスＲＮＡの検出により特定することができる。限定されることを意図しないが、検体は、上気道または下気道由来の検体（鼻咽頭または口咽頭スワブ、痰、下気道穿刺液、気管支肺胞洗浄および鼻咽頭洗浄液／吸引液もしくは鼻腔吸引液など）であり得る。ハイスループットシークエンシングまたはリアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）アッセイなど、ＲＮＡ検出の既知のいずれの方法も使用可能である。１つの実施形態では、この方法は、以下の工程：
ａ）検体からＲＮＡを単離する工程；
ｂ）ＲＮＡの逆転写；
ｃ）プローブの存在下でのフォワードおよびリバースプライマーでの増幅；ならびに
ｄ）プローブの検出
ここで、サイクル閾値の成長曲線が４０サイクル以内に閾値を超えた場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の存在が確認される、
を含んでなる。
より具体的な実施形態では、工程ｃ）は以下を用いる：
別の実施形態では、工程ｃ）は以下を用いる：
これらのプライマーおよびプローブは、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カタログ番号１０００６６０６）およびＢｉｏＳｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カタログ番号ＫＩＴ－ｎＣｏＶ－ＰＰ１－１０００）から市販されている。これらのプライマーを用いてリアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）アッセイを実施するための詳細な説明はＣＤＣ(https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/lab/index.html)により公開されている。
よって、１つの実施形態では、本発明は、対象においてＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法であって、対象から得られた検体からＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルスＲＮＡを検出する方法、およびウイルスＲＮＡが検出された場合に、本明細書に記載されるようにＣＯＶＩＤ－１９を治療する工程を含んでなる方法を含んでなる。
１つの態様において、本発明は、対象においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を検査し、その対象においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を治療する方法を提供し、その方法は、以下の工程：
ａ）対象に由来する検体からＲＮＡを単離する工程；
ｂ）ＲＮＡの逆転写；
ｃ）プローブの存在下、フォワードおよびリバースプライマーでの増幅；ならびに
ｄ）プローブの検出
ここで、対象は、サイクル閾値の成長曲線が４０サイクル以内に閾値を超えた場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有すると定義される；
を含んでなり；
ｅ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染対象への治療上有効な量の、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（プロパン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
５－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－メチル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－フェニル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－クロロ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［４－クロロ－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
８－（フラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン；
２－｛２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［４－フェニル－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩の注射を含んでなる。この方法の特定の実施形態では、対象はヒトであり、検体ならびに／またはプライマーおよびプローブは上記の通りである。治療もまた本明細書に記載されるように実施することができる。
いくつかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象の特定方法は、対象が、Ｌ株ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ、Ｓ株ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ、Ｇ株ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ、ＧＨ株ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ、ＧＲ株ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ、Ｖ株ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡまたはＯ株ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡに感染しているかどうか特定することができる。本明細書に記載の方法は、対象がＳ株、Ｌ株、Ｇ株、ＧＨ株、ＧＲ株、Ｖ株またはＯ株に感染しているかどうかを特定するために、増幅されたｃＤＮＡをシークエンシングする追加の工程を含み得る。
別の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、対象から採取された血液サンプルにおいてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する対象抗体の検出により特定することができる。１つの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、対象から採取された血液サンプルでのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原の検出により特定することができる。好適ないずれのアッセイも使用可能である。このような血清学的アッセイを実施するためのキットは、例えば、ＢｉｏｍｅｒｉｃａおよびＰｈａｒｍａｃｔからすでに市販されている。認可された血清学検査の性能に関する詳細は、https://www.fda.gov/medical-devices/coronavirus-disease-2019-covid-19-emergency-use-authorizations-medical-devices/eua-authorized-serology-test-performanceで入手できる。
１つの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象を特定するためのアッセイは、
ａ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来の少なくとも１つの固定化された抗原に対象からの血液を接触させること；および
ｂ）固定化された抗原に対する対象抗体と固定化された抗原の間で形成された複合体の検出
ここで、工程ｂ）で複合体が検出される場合に対象はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染していると特定される、
を含んでなる。
このアッセイの特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からの抗原は、Ｎ－タンパク質およびＳタンパク質またはそれらのフラグメントから選択される。より具体的な実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来の抗原は、Ｎ－タンパク質、Ｓタンパク質のＳ１ドメインおよびＳタンパク質のＳ２ドメインから選択される。１つの実施形態では、アッセイは、２つ以上の抗原を含んでなる。
１つの実施形態では、工程ａ）の後、工程ｂ）の前に固定化抗原を洗浄する工程が存在する。
１つの実施形態では、検出工程ｂ）は、形成された複合体を同じ１または複数の抗原を認識する１または複数の標識抗体に接触させること、次いで、その標識を検出することを含んでなる。より具体的な実施形態では、複合体は、標識抗体の添加後、標識の検出前に洗浄される。
１つの実施形態では、標識は有色生成物を生成することができ、標識の視覚的検出を可能とする。
１つの実施形態では、このアッセイは、ラテラルフローアッセイである。より具体的な実施形態では、ラテラルフローアッセイは、ディップスティック上に抗原が固定化されている。
１つの実施形態では、本発明は、対象においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を検査し、対象においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を治療する方法を提供し、この方法は、以下の工程：
ａ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来の少なくとも１つの固定化された抗原を対象からの血液と接触させること；および
ｂ）固定化された抗原に対する対象抗体と固定化された抗原の間で形成された複合体を検出すること
ここで、工程ｂ）で複合体が検出される場合に対象はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染していると特定される；
ｃ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する対象を治療上有効な量の、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（プロパン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
５－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－メチル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－フェニル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－クロロ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［４－クロロ－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
８－（フラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン；
２－｛２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［４－フェニル－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩で治療すること
を含んでなる。
１つの実施形態では、本発明は、対象においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を検査し、対象においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を治療する方法を提供し、この方法は、以下の工程：
ｃ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来の少なくとも１つの固定化された抗原を対象からの血液と接触させること；および
ｄ）固定化された抗原に対する対象抗体と固定化された抗原の間で形成された複合体を検出すること；
工程ｂ）で複合体が検出された場合に対象はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染していると特定される；および
ｃ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する対象を治療上有効な量の、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される化合物、またはその薬学上許容可能な塩で治療すること
を含んでなる。
１つの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象を特定するためのアッセイは、
ａ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来の抗原を認識する固定化抗体を対象からの血液と接触させること；および
ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来の抗原と前記抗原を認識する固定化抗体の間で形成された複合体の検出
を含んでなり、工程ｂ）で複合体が検出された場合に対象はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染していると特定される。
この方法の特定の実施形態では、対象はヒトであり、アッセイは上記のように実施される。治療もまた本明細書に記載されるように実施することができる。
このアッセイの特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来の抗原は、Ｎ－タンパク質およびＳタンパク質またはそのフラグメントから選択される。より具体的な実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来の抗原は、Ｎ－タンパク質、Ｓタンパク質のＳ１ドメインおよびＳタンパク質のＳ２ドメインから選択される。１つの実施形態では、アッセイは２種以上の固定化抗体を含んでなり、各抗体は異なる抗原を認識する。
１つの実施形態では、工程ａ）の後、工程ｂ）の前に固定化抗体を洗浄する工程が存在する。
１つの実施形態では、検出工程ｂ）は、工程ａ）で形成された複合体を同じ１または複数の抗原を認識する標識抗体と接触させること、次いで、その標識を検出することを含んでなる。より具体的な実施形態では、工程ｂ）は、標識の検出前に洗浄する工程を含んでなる。
１つの実施形態では、標識は有色生成物を生成することができ、標識の視覚的検出を可能とする。
１つの実施形態では、このアッセイは、ラテラルフローアッセイである。より具体的な実施形態では、ラテラルフローアッセイは、ディップスティック上に抗原が固定化されている。
１つの実施形態では、本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を検査し、治療する方法を提供し、この方法は、以下の工程：
ａ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来の抗原を認識する固定化抗体を対象からの血液と接触させること；および
ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来の抗原と前記抗原を認識する固定化抗体の間で形成された複合体を検出すること、
ここで、工程ｂ）で複合体が検出された場合に対象はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染していると特定される；および
ｃ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する対象を治療上有効な量の、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（プロパン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
５－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－メチル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－フェニル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－クロロ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［４－クロロ－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
８－（フラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン；
２－｛２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［４－フェニル－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される化合物または薬学上許容可能な塩で治療すること
を含んでなる。この方法の特定の実施形態では、対象はヒトである、アッセイは上記のように実施される。治療もまた本明細書に記載されるように実施することができる。
本発明の１つの態様において、本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を検査し、治療する方法を提供し、この方法は、以下の工程：
ｃ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来の抗原を認識する固定化抗体を対象からの血液と接触させること；および
ｄ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来の抗原と前記抗原を認識する固定化抗体の間で形成した複合体を検出すること、
ここで、工程ｂ）で複合体が検出された場合に対象はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染していると特定される；および
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する対象を治療上有効な量の、ＣＯＶＩＤ－１９の予防に使用するための
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩で治療すること
を含んでなる。
１つの実施形態では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者を検査し、治療する方法であって、ａ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者が配列番号１２に示されるようなｒｓ１０５１３９３対立遺伝子を保持することを決定する検査を行う工程；およびｂ）本発明による化合物を投与し、それにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者が治療される工程を含んでなる方法を提供する。本方法の別の実施形態では、化合物はアゴニストまたはＩＦＮＡＲ２活性のその他の刺激剤であり得る。
１つの実施形態では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者を検査し、治療する方法であって、ａ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者がＣＤ４＋ナイーブＴ細胞において、軽症または無症状のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者からのＣＤ４＋ナイーブＴ細胞の平均ＩＦＮＡＲ２遺伝子転写産物レベルよりも低いレベルのＩＦＮＡＲ２遺伝子転写産物を有するかどうかを決定する検査を行うこと；およびｂ）本発明による化合物を投与し、それによりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者が治療される工程を含んでなる方法を提供する。本開示の実施形態では、配列番号１０もしくは配列番号１２に示される全遺伝子転写産物、またはこれらの一部が検出さ得る。ＩＦＮＡＲ２に対応するその他の非ｃＤＮＡ転写産物、またはその一部も検出可能である（例えば、ｈｎＲＮＡ、フラグメント、およびイントロン、エキソンに対応する部分など）。本方法の別の実施形態では、ＩＦＮＡＲ２のアゴニストが投与可能であり、あるいは、ＩＦＮＡＲ２活性を刺激する別の分子が投与可能である。本方法の別の実施形態では、化合物は、ＩＦＮＡＲ２活性のアゴニストまたはその他の刺激剤であり得る。
１つの実施形態では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者を検査し、治療する方法であって、ａ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者がＣＤ４＋ナイーブＴ細胞において、軽症または無症状のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者からのＣＤ４＋ナイーブＴ細胞の平均ＩＦＮＡＲ２タンパク質レベルよりも低いレベルのＩＦＮＡＲ２タンパク質を有するかどうかを決定する検査を行う工程、およびｂ）本発明による化合物を投与し、それにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者が治療される工程を含んでなる方法を提供する。本開示の実施形態では、配列番号１１もしくは配列番号１３に示されるタンパク質、またはこれらの一部が検出され得る。ＩＦＮＡＲ２のその他の部分もまた検出可能である（例えば、トリプシン化、抗体認識などを介する）。本方法の別の実施形態、および本明細書に記載のものでは、ＩＦＮＡＲ２のアゴニストが投与可能であり、あるいは、ＩＦＮＡＲ２活性を刺激する別の分子が投与可能である。
１つの実施形態では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者を治療する方法であって、ａ）ＩＦＮＡＲ２のアゴニストを投与し、それにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者が治療される工程を含んでなる方法を提供する。本方法の別の実施形態では、ＩＦＮＡＲ２のアゴニストが投与可能であり、あるいは、ＩＦＮＡＲ２活性を刺激する別の分子が投与可能である。このような分子は低分子であり得、ＩＦＮＡＲ２経路の上流または下流アクチベーター、構成的活性タンパク質、または過剰発現タンパク質が本明細書に記載の方法において有用である。
予防的使用
本発明の１つの態様において、本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９の予防に使用するための
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（プロパン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
５－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－メチル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－フェニル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－クロロ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［４－クロロ－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
８－（フラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン；
２－｛２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［４－フェニル－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
本発明の１つの態様において、本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９の予防に使用するための
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される化合物、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
１つの実施形態では、対象からの検体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡが検査されており、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡが検出されなかったものである。別の実施形態では、対象からの検体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡが検査されていないものである。より具体的な実施形態では、対象は、高リスクカテゴリー者（本明細書に定義される通り）、医療従事者またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者の濃厚接触者（本明細書に定義される通り）である。
本発明の１つの態様において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染リスクのある対象においてＣＯＶＩＤ－１９を予防する方法が提供され、この方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染リスクのある対象に治療上有効な量の、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。より具体的な実施形態では、対象は、高リスクカテゴリー者（本明細書に定義される通り）、医療従事者またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象の濃厚接触者（本明細書に定義される通り）である。
治療的使用
本発明の１つの態様において、ＣＯＶＩＤ－１９の治療に使用するための
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（プロパン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
５－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－メチル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－フェニル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－クロロ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［４－クロロ－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
８－（フラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン；
２－｛２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［４－フェニル－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
本発明の１つの態様において、本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９の治療に使用するための
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
１つの実施形態では、治療は、症状の発症の２４時間以内、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染陽性と判定されて２４時間以内に、例えば本明細書で定義される方法を用いて開始される。
１つの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、上記で定義されたように高リスクカテゴリー者である。
１つの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象のＣＯＶＩＤ－１９は、肺炎に関連する。より具体的な実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、ＭｕＬＢＳＴＡスコア≧１２、またはＣＵＲＢ－６５スコア≧２またはＰＳＩスコア≧７０を有する。その他の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、以下の基準：脈拍≧１２５／分、呼吸数＞３０／分、血中酸素飽和度≦９３％、ＰａＯ２／ＦｉＯ２比＜３００ｍｍＨｇ、末梢血リンパ球数＜０．８＊１０９／Ｌ、収縮期血圧＜９０ｍｍＨｇ、体温＜３５または≧４０℃、動脈ｐＨ＜７．３５、血中尿素窒素≧３０ｍｇ／ｄｌ、動脈酸素分圧＜６０ｍｍＨｇ、胸水、肺浸潤＞２４～４８時間以内の肺野の５０％のうち１または２以上を満たす。
１つの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象のＣＯＶＩＤ－１９は、急性呼吸窮迫症候群に関連する。より具体的な実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、Ｍｕｒｒａｙスコア≧２を有する。別の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、ＰａＯ２／ＦｉＯ２比≦２００ｍｍＨｇを有する。より具体的な実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、ＰａＯ２／ＦｉＯ２比≦１００ｍｍＨｇを有する。別の実施形態では、対象は、補正分時呼気量≧１０Ｌ／分を有する。別の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、呼吸器系コンプライアンス≦４０ｍＬ／ｃｍ Ｈ２Ｏを有する。別の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、呼吸終末陽圧≧１０ｃｍ Ｈ２Ｏを有する。
特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、体外式膜型人工肺または機械的換気を受けているか、または鼻カニューレもしくは簡易マスクを介して酸素補給を受けている。機械的換気が使用される場合、これは、低い一回換気量（＜６ｍＬ／ｋｇ理想体重）および気道圧（プラトー圧＜３０ｃｍＨ２Ｏ）の使用を含む。鼻カニューレを介する酸素補給の場合、２～６Ｌ／分で送達することができる。簡易マスクによる酸素補給の場合、５～１０Ｌ／分で送達することができる。
特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、抗ウイルス治療またはステロイド治療を受けている。より具体的な実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、抗ウイルス薬を受けている。さらにより具体的な実施形態では、抗ウイルス薬は、オセルタミビル、レムデシビル、ガンシクロビル、ロピナビル、リトナビルおよびザナミビルから選択される。１つの実施形態では、患者は、オセルタミビル（１２時間おきに７５ｍｇの経口投与）を受けている。別の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、ガンシクロビル（１２時間おきに０．２５ｇの静脈内投与）を受けている。別の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、ロピナビル／リトナビル（４００／１００ｍｇ１日２回の経口投与）を受けている。
さらなる実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、１００ｍｇレムデシビルの毎日の静脈内投与を受けている。
特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、ステロイド治療を受けている。より具体的な実施形態では、ステロイドは、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾンおよびヒドロコルチゾンから選択される。
１つの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、デキサメタゾン（６ｍｇ１日１回の経口または静脈内投与）を受けている。
１つの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、プレドニゾン（４０ｍｇ毎日、２回の分割用量）を受けている。
１つの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、メチルプレドニゾン（３２ｍｇ毎日、２回の分割用量）を受けている。
１つの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、ヒドロコルチゾン（１６０ｍｇ毎日、２～４回の分割用量）を受けている。
１つの実施形態では、上記ステロイドのいずれかで治療を受けている対象は、機械的換気または酸素補給を受けている対象である。特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、回復期血漿療法、中和ｍＡｂおよび／またはポリクローナルＡｂ療法を受けている。発症後少なくとも３週間、退院後４日後にＡＢＯ適合ドナーから血液を採取し、アフェレーシスにより血漿を調製する。
１つの実施形態では、血漿は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを用いたプラーク還元中和試験により測定した場合に１：６４０以上の中和抗体価を有する。１つの実施形態では、回復期血漿の用量は、２００ｍＬである。
ＪＡＫ１／ＳＴＡＴ経路の活性化を含むインターフェロンα（ＩＦＮα）経路の活性化による抗ウイルス応答は、ヒトパピローマウイルスタンパク質Ｅ６およびＥ７によって阻害されることが記載されており（Stanley, M., Clinical Microbiology Rev. 25:2 215-222 (2012)参照）、特定のウイルス感染を治療し、ウイルス感染により引き起こされ得る結果としての症状を改善するために有効な抗ウイルスアプローチである可能性としてＪＡＫ１／ＳＴＡＴ経路の活性化の回復／上方調節を示唆する。特定の理論に縛られるものではないが、ＪＡＫ１／ＳＴＡＴ経路を活性化する、またはＩＦＮＡＲ２のアゴニストである化合物は、種々の病原性ウイルスを治療するために有効な療法につながると期待される。特定の実施形態では、病原性ウイルスは、コロナウイルス、ピコルナウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、フィロウイルス、パラミクソウイルス、ブニヤウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ヘパドナウイルス科ヘルペスウイルス、オルソミクソウイルス、ニューモウイルスおよびポックスウイルスからなる群から選択されるウイルス科のウイルスである。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供される。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、ヒトコロナウイルス、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を含むコロナウイルス科からの１種または２種以上のウイルスを含んでなる。これらのウイルスにより引き起こされる疾患は、ＳＡＲＳ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、ＭＥＲＳ（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）およびＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である。本発明の別の実施形態において、ウイルス感染、およびそのようなウイルス感染により引き起こされる疾患を治療するための化合物および方法が提供され、ここで、ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶであり、結果として生じる疾患はＳＡＲＳであり；ウイルス感染はＭＥＲＳ－ＣｏＶであり、結果として生じる疾患はＭＥＲＳであり；あるいは、ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２であり、その疾患はＣＯＶＩＤ－１９である。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染、およびそのようなウイルス感染により引き起こされる疾患を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、トガウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、ライノウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、手足口病ウイルス、Ａ型肝炎ウイルスおよびノロウイルスからなる群から選択されるピコルナウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染、およびそのようなウイルス感染により引き起こされる疾患を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、限定されるものではないがＢ型肝炎ウイルスを含むヘパドナウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。
本発明の別の実施形態において、ピコルナウイルス科のウイルス、特に、Ａ型、Ｂ型およびＣ型ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）による感染からのウイルスを処理するための化合物および方法が提供される。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、チクングニアウイルス、ロスリバーウイルス、セムリキフォレストウイルスおよびシンドビスウイルスからなる群から選択されるトガウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、フラビウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、ジカウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択されるフラビウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、フィロウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、マールブルグウイルスおよびエボラウイルスからなる群から選択されるフィロウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、前記ウイルス感染は、パラミクソウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、流行性耳下腺炎ウイルス、パラインフルエンザウイルス、ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルス、ニパウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、メタニューモウイルスおよびインフルエンザウイルスからなる群から選択されるマイナス鎖ＲＮＡウイルスの１種または２種以上のウイルスを含んでなる。特定の実施形態では、ウイルス感染は流行性耳下腺炎ウイルスであり、ウイルス感染により引き起こされる疾患は流行性耳下腺炎である。特定の実施形態では、本発明は、パラミクソウイルス科のウイルス、特に、３型ヒトパラインフルエンザウイルス３（ＰＩＶ３）による感染の治療に使用するためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物を提供する。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、ブニヤウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、オルソブニヤウイルス、フレボウイルス、ハンタウイルスおよびナイロウイルスからなる群から選択されるブニヤウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、ポリオーマウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、ＪＣウイルスおよびＢＫウイルスからなる群から選択されるポリオーマウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、アデノウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、ヘルペスウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染により引き起こされる疾患またはウイルス感染に関連する疾患を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、ＨＨＶ－１（ＨＳＶ－１）、ＨＨＶ－２（ＨＳＶ－２）、ＨＨＶ－３（ＶＺＶ）、ＨＨＶ－４（ＥＢＶ）、ＨＨＶ－５（ＣＭＶ）、ＨＨＶ－８（ＫＳＶ）およびＢウイルスからなる群から選択されるヘルペスウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。特定の実施形態では、疾患は、単純ヘルペス１（ＨＳＶ－１）ウイルス感染により引き起こされる口唇ヘルペス、ならびにＨＳＶ－１により引き起こされる性器ヘルペスおよび／または単純ヘルペス２（ＨＳＶ－２）により引き起こされる性器ヘルペスから選択される。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、オルソミクソウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染により引き起こされる疾患またはウイルス感染に関連する疾患を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、Ａ型インフルエンザウイルスおよびＢ型インフルエンザウイルスからなる群から選択されるオルソミクソウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。１つの実施形態では、疾患がＡ型インフルエンザウイルスから選択される。１つの実施形態では、疾患は、Ｂ型インフルエンザウイルスから選択される。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、前記ウイルス感染は、ニューモウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染により引き起こされる疾患またはウイルス感染に関連する疾患を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、ヒトメタニューモウイルス（ＭＰＶ）およびヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ－ＡおよびＲＳＶ－Ｂ）からなる群から選択されるニューモウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。１つの実施形態では、疾患は、ヒトメタニューモウイルス（ＭＰＶ）から選択される。１つの実施形態では、疾患は、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ－ＡおよびＲＳＶ－Ｂ）から選択される。１つの実施形態では、疾患は、ＲＳＶ－Ａである。１つの実施形態では、疾患は、ＲＳＶ－Ｂである。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、ポックスウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、サル痘および天然痘ウイルス（痘瘡）からなる群から選択されるポックスウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。
本発明の別の実施形態において、ウイルス感染を治療および予防するための化合物および方法が提供され、前記ウイルス感染は、パピローマウイルス科の１種または２種以上のウイルスを含んでなる。ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は、ヒトに感染し得るパピローマウイルス科のウイルスである。
別の態様において、本発明は、コロナウイルスに感染しているかまたはコロナウイルス感染のリスクがある対象におけるコロナウイルス感染に関連する疾患の治療または予防に使用するためのＩＦＮＡＲ２（配列番号１０、配列番号１１）もしくはＩＦＮＡＲ２変異体（例えば、配列番号１２、配列番号１３）のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供し、ＩＦＮＡＲ２またはＩＦＮＡＲ２変異体のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩は、コロナウイルス感染に関連する疾患の治療または予防に使用するための
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（プロパン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
５－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－メチル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－フェニル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－クロロ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［４－クロロ－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
８－（フラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン；
２－｛２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［４－フェニル－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される。
本発明はまた、ＣＯＶＩＤ－１９の治療または予防のための医薬の製造における、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（プロパン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
５－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－メチル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－フェニル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－クロロ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［４－クロロ－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
８－（フラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン；
２－｛２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［４－フェニル－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択されるＩＦＮＡＲ２（配列番号１０、配列番号１１）のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
ある実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。
１つの態様において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象においてＣＯＶＩＤ－１９を治療または予防する方法が提供され、その方法は、治療上有効な量の、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（プロパン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
５－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－メチル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－フェニル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［９－クロロ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［４－クロロ－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
８－（フラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン；
２－｛２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－［２，４－ビス（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［４－フェニル－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
１つの態様において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象においてＣＯＶＩＤ－１９を治療または予防する方法が提供され、その方法は、治療上有効な量の、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
１つの実施形態では、本方法は、治療上有効な量の、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなり、
対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがあり、この方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の予防を含んでなる。特定の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している患者の濃厚接触者、高リスクカテゴリー者または医療従事者である。
１つの実施形態では、本方法は、治療上有効な量の、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される化合物または薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなり、
対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、この方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象においてＣＯＶＩＤ－１９を治療することを含んでなる。特定の実施形態では、対象は、対象から得られた検体におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルスＲＮＡの検出により、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染していると特定されている。
１つの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＬ株、Ｓ株、Ｇ株、ＧＨ株、ＧＲ株、Ｖ株またはＯ株から選択される株（クレード）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している。特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＬ株に感染している。特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳ株に感染している。特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＧ株に感染している。特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＧＨ株に感染している。特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＧＲ株に感染している。特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＶ株に感染している。特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＯ株に感染している。
１つの実施形態では、本方法は、治療上有効な量の、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象のＣＯＶＩＤ－１９は、肺炎に関連する。特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象のＣＯＶＩＤ－１９は、急性呼吸窮迫症候群に関連する。
１つの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、外式膜型人工肺、機械的換気、非侵襲的換気または酸素療法を受けている。
１つの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、抗ウイルス治療および／またはステロイド治療を受けている。特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、抗ウイルス薬を受けている。別の特定の実施形態では、抗ウイルス薬は、レムデシビル、ガンシクロビル、ロピナビル、オセルタミビル、リトナビルおよびザナミビルから選択される。１つの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、１００ｍｇレムデシビルの毎日の静脈内投与を受けている。特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、ステロイド治療を受けている。別の特定の実施形態では、ステロイドは、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾンおよびヒドロコルチゾンから選択される。１つの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、デキサメタゾン（６ｍｇ１日１回の経口または静脈内投与）を受けている。１つの実施形態では、ステロイド治療を受けている対象は、機械的換気または酸素補給を受けている患者である。特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象は、回復期血漿療法、中和ｍＡｂおよび／またはポリクローナルＡｂ療法を受けている。
１つの実施形態では、本方法は、治療上有効な量の、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される化合物、またはその薬学上許容可能を投与することを含んでなり、前記化合物またはその薬学上許容可能な塩は吸入により投与される。
化合物
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基は以下の構造を有する。
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基は以下の構造を有する。
２－［２－（プロパン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基は以下の構造を有する。
５－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール遊離塩基は以下の構造を有する。
２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基は以下の構造を有する。
２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基は以下の構造を有する。
２－［９－メチル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基は以下の構造を有する。
２－［２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基は以下の構造を有する。
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基は以下の構造を有する。
２－［２－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基は以下の構造を有する。
２－［２－フェニル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基は以下の構造を有する。
２－［９－クロロ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基は以下の構造を有する。
２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基は以下の構造を有する。
２－［４－クロロ－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基は以下の構造を有する。
８－（フラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン遊離塩基は以下の構造を有する。
２－｛２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基は以下の構造を有する。
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール遊離塩基は以下の構造を有する。
２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基は以下の構造を有する。
２－［２，４－ビス（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基は以下の構造を有する。
２－［４－フェニル－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基は以下の構造を有する。
以下の例および合成スキームは、上記化合物の製造および使用法をより詳しく説明するのに役立つ。これらの例は、本発明の範囲を何ら限定するものではなく、むしろ説明のために示されるものであることと理解される。以下の例および合成スキームにおいて、以下の略語は次の意味を有する。略語が定義されていない場合、その略語は一般的に受け入れられている意味を有する。
本明細書に記載の化合物は、以下の合成スキームおよび例に従って作製することができる。
一般合成スキーム
一般的なＩＩＩ型の１，８－ナフチリジンは、一般式Ｉの対応する１，６－ビスアミノピリジンおよび一般式ＩＩの対応するジケトンから作製することができる。例えば、当業者は、好適な溶媒（例えば、酢酸）および熱（例えば、８０℃）の存在下、Ｉ（Ｙ１＝Ｙ２＝Ｈ）をＩＩ（Ｘ１＝Ｘ２＝ＣＦ３）で処理すると、対応するナフチリジンＩＩＩ（Ｙ１＝Ｙ２＝Ｈ；Ｘ１＝Ｘ２＝ＣＦ３）が得られることを認識するであろう。同様に、溶媒（ジフェニルエーテル）および熱（例えば、１３０℃で５時間、次いで２１０℃で１６時間）の存在下、Ｉ（Ｙ１＝Ｙ２＝Ｈ）をＩＩ（Ｘ１＝ＯＥｔ、Ｘ２＝ＣＦ３）で処理すると、ＩＩＩ（Ｘ１＝ＯＨ、Ｘ２＝ＣＦ３、Ｙ１＝Ｙ２＝Ｈ）が得られる。当業者は、これが多くの異なる置換の一般式ＩＩＩの分子の作製に向けた一般的なアプローチを構成することを認識するであろう。
加熱しながら（例えば、８０℃）、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、一般式ＩＩＩの対応する１，８－ナフチリジンをアルキル化剤（例えば、α－ブロモピルビン酸塩）で処理すると、一般式ＩＶ（式中、アルキル化剤としてα－エチルブロモピルビン酸塩が使用される場合にはＹ３＝ＣＯ２Ｅｔ）の三環式構造を得ることができる。当業者は、この変換において別のアルキル化剤（好ましくは、例えば、α－ブロモアセトフェノンまたは２－ブロモ－１－（フラン－２－イル）エタノンを含むα－ハロケトン）が使用してそれぞれＹ３＝フェニルまたはフリルの式ＩＶの化合物を得ることができることを認識するであろう。また、当業者は、アルキル化剤を用いてＹ３＝ＣＯ２Ｅｔの一般式ＩＶの分子を得る場合に、エステル官能基はいくつかの他の構造（例えば、オキサゾールまたはオキサジアゾールを含む）のいずれかに変換され得ることを認識するであろう。例えば、加熱しながら（例えば、８０℃）、溶媒（例えば、エタノール）中、ヒドラジンで処理し、次いでギ酸エステル（例えば、トリメチルオルトギ酸エステル）を酸（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸）に曝すと、一般式Ｖの分子が得られる。あるいは、一般式ＩＶ（Ｙ３＝ＣＯ２Ｅｔ）の分子は、低温（例えば、－７８℃）で溶媒（例えば、トルエン）中、還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬＨ）で処理することにより対応するアルデヒドに容易に変換され得る。続いての対応するオキサゾールへの変換（例えば、ＴＯＳＭＩＣ試薬処理による）は、当業者に周知のプロトコールを用いて容易に達成することができる。当業者は、エステル官能基は、標準的な条件を用いて多くの他の複素環式環に変換可能であることを認識するであろう。
当業者は、一般式ＩＶまたはＶ（式中、Ｘ１またはＸ２の一方または両方＝ＯＨ）の分子は、加熱しながら（例えば、８０℃）、溶媒（例えば、アセトニトリル）中、ハロゲン化試薬（例えば、ＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３）で処理することで対応するハロゲン化物（例えば、Ｘ１またはＸ２または両方＝ＣｌまたはＢｒ）に変換して、例えば、一般式ＶＩまたはＶＩＩの分子を得ることができることを認識するであろう。アリールハロゲン化物ＶＩおよびＶＩＩは、周知の化学法（例えば、鈴木、Ｓｔｉｌｌｅ、根岸またはＳＮＡＲ置換化学法）を用いて変換して、Ｘ１またはＸ２の一方または両方がアルキル、アリール、アミノ、ヒドロキシルまたはヘテロアリール官能基で置換されていてもよい一般式ＩＶまたはＶの分子を得ることができる。例えば、一般式ＶＩの分子を、溶媒（例えば、ジオキサン）中、ビニルボロン酸（例えば、シクロペンテニルボロン酸）、塩基（例えば、炭酸カリウム）および触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２）を含む鈴木の条件を用いて処理し、次いで、対応するオレフィンを水素雰囲気下、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、触媒（例えば、パラジウム炭素）で還元すると、Ｘ２＝シクロペンチルの一般式ＩＶまたはＶの分子を得ることができる。
当業者はさらに、追加のコア構造、例えば、一般式ＶＩＩＩの分子が類似の化学法を用いて作製できることを認識するであろう。例えば、溶媒中、一般式Ｉの化合物を電子不足トリアジン（例えば、２，４，６－トリス（トリフルオロメチル）－１，３，５－トリアジン）で処理し、次いで、上記と類似の方法でアルキル化および誘導体化を行うと一般式ＶＩＩＩの分子が得られる。一方、一般式ＶＩＩＩの分子は、関連のコア構造に関して上記されたものと類似の方法で官能基化することができる。
一般式ＩＶおよびＶＩＩＩの分子の直接的官能基化によるそれぞれＩＸおよびＸ（例えば、Ｙ６＝ＣｌまたはＢｒ）の取得は、ＩＶまたはＶＩＩＩを溶媒（例えば、ＤＭＦまたはクロロホルム）中、ハロゲン化試薬（例えば、ＮＣＳまたはＮＢＳ）で直接処理することで達成することができる。当業者は、Ｙ６＝ＢｒまたはＣｌのＩＸおよびＸでは、いくつかのさらなる変換が可能であることを認識するであろう。例えば、加熱しながら（例えば、６０℃）、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム）および有機金属試薬（例えば、ジメチル亜鉛）を含む根岸の条件下でＩＸ（Ｙ６＝Ｂｒ）を処理すると、Ｙ６＝Ｍｅの一般構造ＩＸの分子が得られる。
例
例１
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
工程Ａ：５，７－ビス（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２－アミン
酢酸（８０ｍＬ）に溶解させたピリジン－２，６－ジアミン（１２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および１，１，１，５，５，５－ヘキサフルオロペンタン－２，４－ジオン（２５．２ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で１時間、１２０℃で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、次いで、氷水で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄して５，７－ビス（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２－アミン（２３．９８ｇ、８５ｍｍｏｌ、収率７８％）を灰色の固体として得た。ES LC-MS m/z＝282.10 (M+H)+。
工程Ｂ：２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸エチル
２０ｇの５，７－ビス（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２－アミンのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液に、３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチル（２２．４ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）（２．５当量）を加え、この反応混合物を６８℃、窒素下で３時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、多量の水(large quality of water)で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄して２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸エチル（１３．５５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、収率３２．７％）を黄褐色固体として得た、収率５０．５％。ES LC-MS m/z＝378.20 (M+H)+。
工程Ｃ：２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボヒドラジド
２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸エチル（２５．５ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（４２．４ｍＬ、１３５２ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液を６５℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、沈殿を濾別し、水で洗浄して２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボヒドラジド（２０．２ｇ、５５．６ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ES LC-MS m/z＝364.20 (M+H)+。
工程Ｄ：２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボヒドラジド（１９．５ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）およびトシル酸（５．１１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のトリメチルオルトギ酸エステル（５．９３ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）溶液を、７０℃で４時間加熱しながら撹拌した。この溶液を室温に冷却し、ほとんどの溶媒を蒸発させた。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール（１２．４ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、収率６１．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.00 (dd, 1 H) 8.14 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 9.23 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H);)。ES LC-MS m/z＝374.15 (M+H)+。
例２
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
工程Ａ：７－アミノ－４－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタン酸エチル（１４．２ｇ、７７ｍｍｏｌ）および２，６－ジアミノピリジン（６ｇ、５５ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（８０ｍＬ）混合液を２時間１３０℃に、次いで、１８時間１９０℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈し、固体を濾過し、乾燥させて標題化合物を得た（１２．２ｇ、９７％）。LC-MS: ESI (M + H)+ m/z ＝230.13。
工程Ｂ：２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジン－８－カルボン酸エチル
７－アミノ－４－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１２．２ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１８０ｍＬ）懸濁液に、３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチル（１１．４ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素下、６０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン中でトリチュレーションし、固体を濾過し、乾燥させて標題化合物を得た（５．９７ｇ、３４％収率）。LC-MS: ESI (M + H)+ m/z ＝326.19。
工程Ｃ：８－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジン－８－カルボン酸エチル（２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液に、ヒドラジン（３．９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を窒素下で１８時間加熱還流した。この反応物を室温に冷却し、固体を濾過し、乾燥させた。固体をオルトギ酸トリエチル（２５ｍＬ）に懸濁させ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．５９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間８５℃に加熱した。この反応混合物を冷却せずに濾過し、固体を乾燥させて標題化合物を得た（１．４８ｇ、収率７５％）。LC-MS: ESI (M + H)+ m/z ＝321.94。
工程Ｄ：２－クロロ－８－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジン
８－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１．２８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびオキシ三塩化リン（１３ｍＬ）の混合物を窒素下で１時間１００℃に加熱した。ＰＯＣｌ３を真空除去し、水を用いて残渣を５分間撹拌し、溶液はｐＨ紙を青くするまで炭酸カリウムで中和した。この溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレーションし、固体を濾過し、乾燥させて標題化合物を得た（７７４ｍｇ、収率５７％）。LC-MS: ESI (M + H)+ m/z ＝340.12。
工程Ｅ：２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
２－クロロ－８－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジン（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２ｍＬ）混合液を窒素で脱気した。この溶液に、臭化シクロペンチル亜鉛を０．５ＭのＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液として加え、この反応物を密閉試験管内で１時間８０℃に、次いで、１００で１時間加熱した。この反応物を水で処理し、得られた混合物を酢酸エチルと水とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を２０～１００％ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た（５ｍｇ、収率５％）。LC-MS: ESI (M + H)+ m/z ＝374.29。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.43 (s, 1 H), 9.13 - 9.29 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.79 - 7.95 (m, 2 H), 3.45 - 3.68 (m, 1 H), 2.15 (br. s., 2 H), 1.82 - 2.08 (m, 3 H), 1.60 - 1.81 (m, 2 H), 1.23 (br. s., 1 H)。
例３
２－［２－（プロパン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
２－クロロ－８－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジンから例２、工程Ｅに記載したものと同様の方法で作製した。LC-MS: ESI(M + H)+ m/z =348.25。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.43 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.78 - 7.96 (m, 2 H), 3.37 - 3.48 (m, 1 H), 1.33 - 1.50 (m, 6 H)。
例４
５－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール
工程Ａ：２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルバルデヒド
窒素下－７８℃、撹拌している２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．０Ｍ溶液）（３．９８ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加した。－７８℃で２時間後、この反応を－７８℃にてメタノールでクエンチした。次に、この反応混合物を０℃に温め、ロシェルの塩の飽和溶液（１００ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（形成したエマルションをセライトで濾過して白色のガム状沈殿を除去した）。合わせた抽出液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルバルデヒド（２９３ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、収率６３．０％）を淡褐色固体として得た。ES LC-MS m/z＝334.20 (M+H)+。
工程Ｂ：５－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール
２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびＴＯＳＭＩＣ試薬（５８．６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）混合液に、Ｋ２ＣＯ３（４１．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２時間還流し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を１％ＨＣｌ、次いで水で順次洗浄し、濃縮乾固した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、５－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール（８４．１ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、収率７１．５％）を黄色固体として得た： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6） δppm 7.80 (s, 1 H) 7.93 (dd, J=9.85, 1.85 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.96 (s, 1 H); ES LC-MS m/z＝373.22 (M+H)+。
例５
２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させた２－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（３４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１．５７ｍｇ、１０．０１μｍｏｌ）の混合物に、臭化シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）（０．４００ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を窒素下、６０℃で４５分間加熱し、粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール（１１．６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率３１．９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 1.18 - 1.32 (m, 2 H) 1.31 - 1.41 (m, 2 H) 2.52 - 2.62 (m, 1 H) 7.84 (s, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H); ES LC-MS m/z＝346.24 (M+H)+。
例６：２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
２－クロロ－８－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジンから例２、工程Ｅに記載したものと同様の方法で作製した。LC-MS: ESI (M + H)+ m/z ＝320.22。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.42 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.82 - 7.96 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H)。
例７
２－［９－メチル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
工程Ａ：２－（９－ブロモ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．４３１ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を加熱しながら６０℃で１時間撹拌した。水を加え、沈殿を濾過して２－（９－ブロモ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾールを得た（１．６９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、収率８８％）。ES LC-MS m/z＝452.13 (Br79, M+H)+。ES LC-MS m/z＝454.10 (Br81, M+H)+。
工程Ｂ：２－［９－メチル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
２－（９－ブロモ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（２７８ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８．０６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．３３２ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ溶液）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）溶液を６０℃で１時間加熱した。この粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２－［９－メチル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾールを得た（７．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率７．９９％）： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6） δppm 3.35 (s, 3 H) 7.91 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 9.43 (s, 1 H); ES LC-MS m/z＝388.24 (M+H)+。
例８
２－［２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
２－クロロ－８－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジン（例２、工程Ｄ）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（２１重量％のエタノール溶液、０．０７ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４５分間、次いで、５０℃で３０分間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、酢酸エチルに注ぎ、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、５０～１００％ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（１９ｍｇ、収率３１％）。 LC-MS: ESI (M + H)+ m/z ＝349.83。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.42 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 7.72 - 7.90 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 4.71 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 1.46 (t, J=7.0 Hz, 3 H)。
例９
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール
工程Ａ：２，４－ビス（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－アミン
ピリジン－２，６－ジアミン（１．５ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６４．８ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２，４，６－トリス（トリフルオロメチル）－１，３，５－トリアジン（３．８９ｍＬ、１３．７５ｍｍｏｌ）の滴加で処理した。水浴を外し、反応物を一晩８０℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに採取し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化した。合わせた有機液を飽和ＮａＨＣＯ３（３回）で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して２，４－ビス（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－アミン（３．７７ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ、収率９７％）を赤色固体として得た。ES LC-MS m/z＝283.11 (M+H)+。
工程Ｂ：２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－カルボン酸エチル
２，４－ビス（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－アミン（２．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３．２ｍＬ）溶液を、臭化ピルビン酸エチル（２．２３０ｍＬ、１７．７２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一晩８０℃に加熱した。黒色反応物を減圧下で濃縮して大部分のＤＭＦを除去した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、固体を濾過して２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－カルボン酸エチル（２．４５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、収率９１％）を褐色固体として得た。ES LC-MS m/z＝379.14 (M+H)+ 。
工程Ｃ：２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－カルボヒドラジド
２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－カルボン酸エチル（０．５ｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．８３０ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．７８ｍＬ）溶液を３０分間加熱還流した。この反応物を減圧下で濃縮して２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－カルボヒドラジド（．４８１ｇ、１．３２１ｍｍｏｌ、収率１００％）を暗赤色／褐色油状物として得た。ES LC-MS m/z =365.1 (M+H)+。
工程Ｄ：２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール
２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－カルボヒドラジド（．４８１ｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（０．１００ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（８．８０ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で処理した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＦ中に採取し、逆相クロマトグラフィー（１０～９０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ギ酸）により精製し、次いで、凍結乾燥させて２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．０４３６ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率８．８２％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.51 (s, 3 H), 9.39 (s, 1 H), 8.07 - 8.28 (m, 2 H), ES LC-MS m/z＝375.2 (M+H)+。
例１０
２－［２－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
２－クロロ－８－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジンから例２、工程Ｅに記載したものと同様の方法で作製した。LC-MS: ESI (M + H)+ m/z ＝334.18。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.43 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.79 - 7.96 (m, 2 H), 3.13 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 1.43 (t, J=7.5 Hz, 3 H)。
例１１
２－［２－フェニル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
２－クロロ－８－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を窒素で脱気し、密閉試験管で１時間１００℃に加熱した。この反応物を室温に冷却し、酢酸エチルに注ぎ、水で洗浄した。有機層を半量に濃縮し、混合物を濾過し、固体を乾燥させて標題化合物を得た（４２ｍｇ、収率７０％）。LC-MS: ESI (M + H)+ m/z ＝382.11。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.57 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 8.49 - 8.77 (m, 3 H), 7.86 - 8.02 (m, 2 H), 7.49 - 7.80 (m, 3 H)。
例１２
２－［９－クロロ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（１６５ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）および１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（２３６ｍｇ、１．７６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を６０℃で２時間撹拌した。水を加え、沈殿を濾別して２－［９－クロロ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾールを得た（１４５ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、収率７６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6） δppm 7.99 (dd, 1 H) 8.11 (d, J=9.87 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 9.50 (s, 1 H); ES LC-MS m/z＝408.24 (M+H)+。
例１３
２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
８－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－２－オール（５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（５９．３ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７１．０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、窒素下９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール（２２．２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率３６．５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 7.89 - 7.93 (m, 3 H) 8.45 (t, 1 H) 9.46 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H) ; ES LC-MS m/z＝372.23 (M+H)+。
例１４
２－［４－クロロ－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
工程Ａ：７－アミノ－２－（１－メチルエチル）－１，８－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オン
ピリジン－２，６－ジアミン（５ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）および４－メチル－３－オキソペンタン酸エチル（１１．０９ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（５０ｍＬ）溶液を１５０℃で一晩維持し、次いで、さらに２４時間２５０℃に温めた。この混合物を室温に冷却し、生成物を５時間かけて結晶化した。上清を注ぎ出し、固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨでトリチュレーションし、固体を真空濾過により回収して７－アミノ－２－イソプロピル－１，８－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オン（３．３ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ、収率３５．４％）を黄色固体として得た。LC-MS: ESI (M + H)+ m/z ＝222.45。
工程Ｂ：２－（１－メチルエチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジン－８－カルボン酸エチル
７－アミノ－２－（１－メチルエチル）－１，８－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オン（２．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチル（４．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０℃で１８時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、酢酸エチルに注ぎ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレーションし、濾過し、固体を乾燥させた。濾液を真空濃縮し、残渣を０～１０％酢酸エチル／メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。溶出液を濾過した固体と合わせ、標題化合物を得た（８００ｍｇ、収率１９％）。LC-MS: ESI (M + H)+ m/z ＝299.82。
工程Ｃ：２－（１－メチルエチル）－８－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オン
２－（１－メチルエチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジン－８－カルボン酸エチル（９２２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（１．９ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩８５℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空除去し、残渣を乾燥させた。この残渣にオルトギ酸トリエチル（２０ｍＬ）およびｐ－トルエンスルホン酸 一水和物（５８６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１時間１１０℃に加熱した。この反応物を室温に冷却し、酢酸エチルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレーションし、固体を濾過し、乾燥させて標題化合物を得た（１７５ｍｇ、収率１９％）。LC-MS: ESI (M + H)+ m/z ＝296.24。
工程Ｄ：２－［４－クロロ－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
２－（１－メチルエチル）－８－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オン（１７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびオキシ三塩化リン（４ｍＬ）の混合物を３０分間１００℃に加熱した。この反応物を室温に冷却し、揮発成分を真空除去した。残渣を水とともに１０分間撹拌し、炭酸カリウムで中和した。溶液をジクロロメタンで２回抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を５０～１００％ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（５４ｍｇ、収率２９％）。LC-MS: ESI (M + H)+ m/z ＝314.25。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.41 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 7.93 - 8.04 (m, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 1 H), 7.83 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 3.21 - 3.31 (m, 1 H), 1.27 - 1.46 (m, 6 H)。
例１５
８－（フラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン
工程Ａ：５，７－ビス（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２－アミン
ピリジン－２，６－ジアミン（１０ｇ、９１ｍｍｏｌ）および１，１，１，５，５，５－ヘキサフルオロペンタン－２，４－ジオン（１９ｇ、９１ｍｍｏｌ）のＨ３ＰＯ４（１００ｍＬ）混合液を９５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を氷／水混合物に注いだ。水酸化アンモニウムを添加して水相のｐＨを７に調整した。生じた固体を真空濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をＥｔＯＨ中で再結晶させ、５，７－ビス（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２－アミン（８ｇ、２８ｍｍｏｌ、収率３０％）を緑色固体として得た： ES LC-MS m/z＝282 (M+H)+。
工程Ｂ：８－（フラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン
５，７－ビス（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－１－（フラン－２－イル）エタノン（８８ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で一晩還流した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に採取し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、８－（フラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３８％）を黄色固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 8.79 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.59 (d, 1H); ES LC-MS m/z＝372.0 (M+H)+。
例１６
２－｛２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール
工程Ａ：５，７－ジメチル－１，８－ナフチリジン－２－アミン
ピリジン－２，６－ジアミン（２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、ペンタン－２，４－ジオン（１．８３、１８．３ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（０．２５ｍＬ）の氷酢酸（１０ｍＬ）混合液を８時間還流した。室温に冷却した後、この混合物を氷／水の混合物に注いだ。水酸化アンモニウムを添加して水相のｐＨを７に調整した。生じた褐色固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、ＥｔＯＨ中で再結晶させ、５，７－ジメチル－１，８－ナフチリジン－２－アミン（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ、３２％）を褐色固体として得た： 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.04 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.59 (s, br, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); ES LC-MS m/z =174.0 (M+H)+。
工程Ｂ：２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸エチル
５，７－ジメチル－１，８－ナフチリジン－２－アミン（９００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチル（１．１５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で一晩、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で還流した。室温に冷却した後、この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％～５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸エチル（４２０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率３０％）を黄色固体として得た： ES LC-MS m/z＝270.0 (M+H)+。
工程Ｃ：２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボヒドラジド
２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸エチル（４２０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、０℃でヒドラジン水和物（７８０ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。生じた黄色固体を真空濾過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させて２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボヒドラジド（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ES LC-MS m/z＝256.1 (M+H)+。
工程Ｄ：２－｛２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール
２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボヒドラジド（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（１６６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で一晩還流した。室温に冷却した後、この混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＨ中で再結晶させ、２－｛２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率２９％）を淡黄色固体として得た： 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 9.10-9.08 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 2.68 (s, 6H)。ES LC-MS m/z＝266.1 (M+H)+。
例１７
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール
工程Ａ：２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸エチル
５，７－ビス（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２－アミン（１．５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチル（１．２５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中で４時間還流した。室温に冷却した後、黄色固体を真空濾過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄して２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸エチル（７４５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３７％）を黄色固体として得た： 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 9.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 4.52 (q, 2H), 1.48 (t, 3H); ES LC-MS m/z =378.1 (M+H)+。
工程Ｂ：２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸
２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２２３ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去した。水層を１Ｍ ＨＣｌの添加によりｐＨ２～３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸（３２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、粗収率８６％）をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
工程Ｃ：Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボキサミド
２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸（２２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２０５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２，２－ジメトキシエタンアミン（６７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボキサミド（２２０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ES LC-MS m/z =436.1 (M+H)。
工程Ｄ：Ｎ－（２－オキソエチル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボキサミド
Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（２６２．２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してＮ－（２－オキソエチル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率６７％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
工程Ｅ：２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール
Ｎ－（２－オキソエチル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、室温でペルクロロエタン（１４１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１５７．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５１．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％～５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た：1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 9.15 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.40 (d, 1H); ES LC-MS m/z＝372.0 (M+H)+。
例１８
２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
工程Ａ：７－アミノ－４－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２－オール
ピリジン－２，６－ジアミン（５００ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）および４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタン酸エチル（８８６ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、ピリジン－２，６－ジアミンが完全に溶解するまで加熱した。この混合物を０℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、この反応混合物を６０℃で１２時間静置し、砕氷に注ぎ、２０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄して（８６６ｍｇ、収率８２．９％）の７－アミノ－４－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２－オールを黄色固体として得た。ES LC-MS m/z＝230.02 (M+H)+。
工程Ｂ：２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸メチル
７－アミノ－４－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２－オール（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－２－オキソプロパン酸メチル（１．１８５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合液を窒素下、６０℃で８時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を水で希釈し、濾液を濾去し、水で洗浄して５６０ｍｇ（収率４１．２％）の２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸メチルを黄色固体として得た。ES LC-MS m/z＝326.03 (M+H)+。
工程Ｃ：２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボヒドラジド
エタノール（８ｍＬ）中に溶解させた２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸メチル（３０５ｍｇ）の溶液に、２０当量のヒドラジン（６４０μｌ、２０．３９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下で４時間還流した。この混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮乾固して２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボヒドラジド（２２８ｍｇ）を黄色固体として得た。ES LC-MS m/z＝312.09 (M+H)+。
工程Ｄ：８－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－２－オール
１００ｍｇの２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボヒドラジドおよびＴｓＯＨ（４０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）（４０重量％）のオルトギ酸トリエチル（４ｍＬ、２４．０２ｍｍｏｌ）混合液を８０℃で１時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、逆相ＨＰＬＣで精製し、８－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－２－オール（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率１．３５％）を淡褐色固体として得た。ES LC-MS m/z＝322.22 (M+H)+。
工程Ｅ：２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解させた８－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－２－オール（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０５８ｍＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈した。褐色沈殿を濾去し、逆相ＨＰＬＣで精製し、２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール（８．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率７．４６％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 7.91 (dd, J=9.76, 1.76 Hz, 1 H) 7.98 - 8.02 (m, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 9.16 (s, 1 H) 9.44 (s, 1 H); ES LC-MS m/z＝340.16 (M+H)+。
例１９
２－［２，４－ビス（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
工程Ａ：７－アミノ－２－イソプロピル－１，８－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オン
ピリジン－２，６－ジアミン（１５．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）および４－メチル－３－オキソペンタン酸エチル（３０．６ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテル（１５０ｍＬ）に加えた。この混合物を１５０℃で４時間加熱した。次に、この混合物を２３０℃に加熱し、ショートパスコンデンサーを用いて余分な４－メチル－３－オキソペンタン酸エチルを留去した。約３０分後、ショートパスコンデンサーを還流冷却器に置き換え、混合物を２３０℃で一晩加熱し続けた。この混合物を室温に冷却した。固体が沈殿し始めた。エチルエーテル、次いで、ヘキサンを自由流動固体が得られるまで加えた。この混合物を氷浴中で０℃に冷却し、固体を濾取した。固体を冷エーテルで洗浄し、乾燥させて標題化合物（１４．３ｇ、４７％）を黄褐色固体として得た。ES LC-MS m/z＝204 (M+H)+。
工程Ｂ：５－ブロモ－７－イソプロピル－１，８－ナフチリジン－２－アミン
７－アミノ－２－イソプロピル－１，８－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オン（６．００ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）中でスラリーとし、オキシ臭化リン（１６．１ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を加えた。発熱が見られた。この混合物を３時間８０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、一晩撹拌した。この混合物を氷に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性とした。この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を真空下で乾燥させて標題化合物（５．２ｇ、６０％）を錆色の固体として得た。ES LC-MS m/z＝266, 268 (M+H)+。
工程Ｃ：４－ブロモ－２－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸エチル
５－ブロモ－７－イソプロピル－１，８－ナフチリジン－２－アミン（５．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびブロモピルビン酸エチル（５．０１ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液を８０℃で２時間加熱した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３．９ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で２時間加熱し続けた。この混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０％～３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。画分を濃縮して標題化合物（２．８３ｇ、３９％）を淡黄色固体として得た。ES LC-MS m/z＝362, 364 (M+H)+。
工程Ｄ：４－ブロモ－２－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸リチウム
４－ブロモ－２－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸エチル（２．８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた後、水酸化リチウム一水和物（０．３９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をトルエンとともに２回共蒸発させ、濃縮して標題化合物（２．７９ｇ、＞９９％）を黄褐色固体として得た。ES LC-MS m/z＝334, 336 (M+H)+。
工程Ｅ：４－ブロモ－２－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボヒドラジド
塩化チオニル（５０ｍＬ、６８５ｍｍｏｌ）を４－ブロモ－２－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボン酸リチウム（２．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を８０℃で１時間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣をトルエンとともに２回共蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン（４．７ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．９１ｍＬ、２２．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、残渣を水でクエンチし、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して標題化合物を得た（２．４３ｇ、純度８２％、７７％）。ES LC-MS m/z＝348, 350 (M+H)+。
工程Ｆ：２－（４－ブロモ－２－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール
４－ブロモ－２－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボヒドラジド（２．４３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．０９ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（９５ｍＬ、５７０ｍｍｏｌ）を８０℃で２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０％から１００％酢酸エチルへの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。画分を濃縮して標題化合物（１．４ｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。ES LC-MS m/z＝358, 360 (M+H)+。
工程Ｇ：２－（２－イソプロピル－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール
２－（４－ブロモ－２－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１６４ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（プロパ－１－エン－２－イル）ホウ酸カリウム（５７．０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１５．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）の溶液を、窒素で５分間脱気し、９０℃で３時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をジクロロメタン中０％から１００％酢酸エチルへの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。画分を濃縮して標題化合物（４０ｍｇ、６１％）を灰白色固体として得た。ES LC-MS m/z＝320 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.40 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 5.61 (t, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 3.18 - 3.31 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.39 (d, 6 H)。
工程Ｈ：２－［２，４－ビス（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
２－（２－イソプロピル－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（３２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、１０％ パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ）（１０．６６ｍｇ、１０．０２μｍｏｌ）および酢酸（０．０１１ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の溶液を、バルーン圧下で５時間水素化した。触媒をセライトで濾去し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン中０％から１００％酢酸エチルへの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。画分を濃縮して標題化合物（２３ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。LC-MS m/z＝322 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.39 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 3.66 - 3.90 (m, 1 H), 3.21 - 3.31 (m, 1 H), 1.31 - 1.43 (m, 12 H)。
例２０
２－［４－フェニル－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
２－（４－ブロモ－２－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１１１ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３１．９ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１０．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）の溶液を、窒素を用いて５分間脱気した後、９０℃で３時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をジクロロメタン中０％から１００％酢酸エチルへの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。画分を濃縮して標題化合物を得た（３２ｍｇ、６９％）。LC-MS m/z＝356 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.41 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.55 - 7.66 (m, 6 H), 3.35 (s, 1 H), 1.43 (d, 6 H)。
例示的化合物は１または２以上の塩基性基を含み、好適な酸で処理することにより薬学上許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学上許容可能な無機酸および薬学上許容可能な有機酸が含まれる。このような酸付加塩は、場合により有機溶媒などの好適な溶媒中で、塩基性基を適当な酸を反応させて塩を得ることにより形成することができ、この塩は結晶化および濾過を含む様々な方法により単離することができる。
１つの実施形態では、化合物は、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基；
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基；
２－［２－（プロパン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基；
５－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール遊離塩基；
２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基；
２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基；
２－［９－メチル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基
２－［２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基；
２－［２－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基；
２－［２－フェニル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基；
２－［９－クロロ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基；
２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基；
２－［４－クロロ－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基；
８－（フラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン遊離塩基；
２－｛２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基；
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール遊離塩基；
２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基；
２－［２，４－ビス（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基；および
２－［４－フェニル－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基
から選択され、本明細書に従って使用される。
１つの実施形態では、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基；および
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基
から選択される化合物が本明細書に従って使用される。
１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾールまたはその薬学上許容可能な塩を使用する。より具体的な実施形態では、これらの使用および方法は、２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基を用いる。
１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾールまたはその薬学上許容可能な塩を用いる。より具体的な実施形態では、これらの使用および方法は、２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基を使用する。
１つの実施形態では、本明細書に記載の使用および方法は、２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾールまたはその薬学上許容可能な塩を使用する。より具体的な実施形態では、これらの使用および方法は、２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール遊離塩基を用いる。
医薬組成物／投与経路／用量
本明細書に記載の化合物、より詳しくは、２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾールまたはその薬学上許容可能な塩；２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾールまたはその薬学上許容可能な塩；２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾールまたはその薬学上許容可能な塩は、便利ないずれの経路によって投与してもよい。特定の実施形態では、これらの化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、吸入、経口、非経口または鼻腔内投与することができる。
１つの実施形態では、化合物または薬学上許容可能な塩は、化合物または薬学上許容可能な塩および薬学上許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物で投与される。
１つの実施形態では、化合物または薬学上許容可能な塩は、経口もしくは非経口投与に、または鼻腔内もしくは吸入投与に適合した医薬組成物に調合される。
経口投与に適合した医薬製剤は、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液；可食フォームもしくはホイップ；または水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションなどの離散単位として提供することができる。
鼻腔内投与に適合した医薬製剤は、例えば２０～５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末を含んでなってよく、鼻吸引を行う方法、すなわち鼻に近づける粉末の容器からの鼻腔を通した急速吸入により投与される。鼻腔スプレーまたは点鼻薬として投与するための、担体が液体である好適な製剤としては、化合物またはその薬学上許容可能な塩の水溶液または油溶液が含まれる。
吸入による投与に適合した医薬製剤には、微粒子ダストまたはミストが含まれ、これらは様々なタイプの定量加圧エアロゾル、ネブライザーまたは通気器によって生成され得る。
非経口投与に適合した医薬製剤には、水性および非水性の無菌注射液が含まれ、これは酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質；ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液を含み得る。製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供してもよく、使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水を加えるだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。注射液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
本明細書に記載された製剤は、特に上述した成分に加えて、対象とする製剤のタイプに関して当該技術分野で慣用されている他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは香味剤を含み得ると理解されたい。
本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩と１種または２種以上の他の薬学上活性な薬剤とを一緒にまたは別々に投与することができる単位医薬組成物も提供する。１つの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載されるような化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１種または２種以上の抗ウイルス薬とを含む。１つの実施形態では、医薬組成物は、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１種または２種以上の抗ウイルス薬またはステロイドとを含む。
１つの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１種または２種以上の他の抗ウイルス薬とを含む。１つの実施形態では、医薬組成物は、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１種または２種以上の他の抗ウイルス薬とを含む。
１つの実施形態では、抗ウイルス薬は、オセルタミビル、レムデシビル、ガンシクロビル、ロピナビル、リトナビルおよびザナミビルからなる群から選択される。１つの実施形態では、医薬組成物は単一の抗ウイルス薬を含む。より具体的な実施形態では、単一の抗ウイルス薬はレムデシビルである。
１つの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載されるような化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１種または２種以上のステロイドとを含む。１つの実施形態では、医薬組成物は、
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１種または２種以上のステロイドとを含む。
１つの実施形態では、１種または２種以上のステロイドは、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾンおよびヒドロコルチゾンからなる群から選択される。１つの実施形態では、医薬組成物は、単一のステロイドを含む。より具体的な実施形態では、単一のステロイドはデキサメタゾンである。
適当な用量は当業者には容易に認識される。本明細書に記載されるような化合物または
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；および
２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩が第２の治療薬と併用される場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で使用される場合とは異なることがある。
生物学的データ
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－Ｃｏ－Ｖ２およびＭＥＲＳ－ＣｏＶ阻害プロトコールおよびＩＦＮ経路への影響
ＳＡＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２用のＩＦＮコンピテントＶｅｒｏ（ＣＣＬ－８１）細胞およびＩＦＮコンピテントＣａｌｕ－３細胞はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入し、Ｔ２２５（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）フラスコにて、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＧＥ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１％Ｌ－グルタミン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、１％非必須アミノ酸（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を添加した最小必須培地（ＭＥＭ、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で培養した。ＭＥＲＳ－ＣｏＶ用のＩＦＮコンピテントＭＲＣ５細胞(Garijo, R. et al. Scientific Reports 2016, 6, article No. 24722 “Constrained Evolvability of Interferon Suppression in an RNA Virus”)は、Ｔ２２５（Ｃｏｒｎｉｎｇ）フラスコにて、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ）を添加した最小必須培地（ＭＥＭ、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で培養する。サブコンフルエント培養は３日ごとに継代、分割し、１６～１９代を超えないようにする。０．２５％トリプシン／０．５ｍＭ ＥＤＴＡ溶液（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて細胞を剥離し、処理２４時間前に用量反応試験ためにアッセイプレートに播種する。全血はＮｅｗ Ｙｏｒｋ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒから購入し、Ｆｉｃｏｌｌ Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いてヒトＰＢＭＣを単離する。ＣＤ１４陽性単球を、ヒトＣＤ１４マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を用いてさらに単離する。細胞をマクロファージに分化させるために、当業者は、Cellular Signalling, Vol. 16, Issue 3, pp 365-374 (March 2004)で使用されている方法を参照することができる。
抗ウイルス活性を試験するための細胞に基づく感染アッセイ：
感染性ウイルスを用いた実験は、国立アレルギー・感染症研究所（ＮＩＡＩＤ）または同様の施設など、適切なバイオコンテインメント条件下で実施する。ウイルス原株は総てこのような施設で調製し、特性評価する。細胞は、例えば自動Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉディスペンサー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、処理の２０～２４時間前に３８４ウェルイメージングプレート（Ａｕｒｏｒａ）または９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）に適切な密度で播種する。
本明細書に記載の化合物は、各細胞株において、１～１０μＭから開始し、２倍または３倍の段階希釈で少なくとも２反復の８～１０用量で個別に試験する。各用量は、ＨＰ Ｄ３００デジタルディスペンサー（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液からアッセイウェルに直接添加する。各ウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は１％に正規化する。各プレートにおいて、１６ウェルはウイルス感染させず、正規化のための「ウイルスなし」の対照として用いる（０％ウイルス感染）。さらに１６ウェルは、ウイルスに感染しているが１％ＤＭＳＯでのみ処理し、正規化のための高感染対照として用いる（１００％ウイルス感染）。処理２時間後、アッセイプレートをバイオセーフティレベル（ＢＳＬ）－３または４に移し、適切な多重感染度（ＭＯＩ）で供試コロナウイルスを接種する。ＭＯＩは、細胞の平均倍加時間（１６時間）に基づいて計算することができ、アッセイのエンドポイントにおいて６０～８０％の感染率を達成するように選択する。ウイルス接種後、アッセイプレートは５％ＣＯ２、３７℃で２０、２４または４８時間インキュベートする。ウイルスタンパク質の発現を検出するために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した細胞を４％パラホルムアルデヒドで３６時間固定する。その後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で室温にて１時間ブロッキングする。次に、細胞をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の一次抗体標的ＮＰタンパク質（［１：１０００希釈］、Ｚｈｅｎｇｌｉ Ｓｈｉ教授より好意により提供）とともに１時間インキュベートする。その後、細胞を再びＰＢＳで３回洗浄し、二次抗体（Ｇｏａｔ Ａｎｔｉ－Ｒａｂｂｉｔ ＩｇＧ Ｈ＆Ｌ（Ｃｙ３（登録商標））［１：２００希釈］）（Ａｂｃａｍ、ＵＳＡ）とともに１時間インキュベートする。抗ウイルス活性の評価のために、核をヘキスト３３３４２色素（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ、中国）で染色し、蛍光顕微鏡で画像を取得する（Xia, H. et al., Virol. Sinica (2020) 35:355-358参照）。
ＩＦＮアゴニスト活性を有する化合物は、ＩＦＮコンピテント細胞株ではＩＦＮレベルおよびインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）レベルの増加を示すが、ＩＦＮインコンピテント細胞株（すなわち、Ｖｅｒｏ細胞）では示さないと考えられる。対照として、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）リガンドなどの病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）は、ＩＦＮコンピテント細胞（Ｃａｌｕ－３）ならびにＩＦＮ欠損細胞（Ｖｅｒｏ）を刺激するために使用することができ、ＩＦＮコンピテント細胞においてのみＩＦＮシグナル伝達の活性化を達成するはずである。ＩＳＧレベルは、ＲＴ－ｑＰＣＲまたはＤＮＡマイクロアレイ分析によって決定することができる。あるいは、固定するのではなく、ＩＦＮ受容体を介した活性化の証拠としてＪＡＫ／ＳＴＡＴリン酸化を調べるために、ＳＤＳ－ＰＡＧＥおよびウエスタンブロット向けに細胞溶解物を準備することもできる。作用機序（ＭＯＡ）をさらに解明するために、本明細書に記載されるような検出方法で抗ウイルス効果およびＩＳＧ誘導を無効にすることを意図して、ＪＡＫ阻害剤を本発明の化合物と併用することができる。
本発明の化合物によるＩＦＮ経路に及ぼす影響を評価するためのインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）の評価
２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾールもしくはその薬学上許容可能な塩、または２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾールもしくはその薬学上許容可能な塩などの本発明の化合物がＩＦＮ経路に及ぼす影響は、マウス、シリアハムスター、アフリカミドリザルまたはアカゲザルなどの動物モデルにおけるＩＳＧの変化を測定することにより調べることができる。
抗ウイルスＩＳＧを同定するためのいくつかの発見に基づくスクリーニングは、通常、完全なライフサイクル（例えば、侵入、脱殻、ゲノム複製、粒子集合、排出）を経ることができる感染性ウイルスを使用して、ウイルス複製に対するＩＳＧの効果を決定するように設計されている。あるいは、複製は、複製能はあるが感染性ウイルスを産生できないように遺伝学的に設計されたウイルスゲノムであるレプリコンを用いてウイルス産生がない状態でアッセイすることができる。
ＩＳＧは、ＳＡＲＳまたはＭＥＲＳサブゲノムレプリコンに対する活性の誘導によって試験される(Ge, F. et al., Virology, 2007 Mar 30: 360(1): 150-158 “Derivation of a novel SARS-coronavirus replicon cell line and its application for anti-SARS drug screening”)。ＧＢＰ１、ＩＦＩ６、ＩＦＩ２７、ＩＲＦ１、ＩＲＦ９、ＩＳＧ２０、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＰＫＲおよびビペリンを含むいくつかのＩＳＧは、レプリコン活性を有意に低減することができる。ビペリン、ＩＳＧ２０およびＰＫＲならびにそれらの酵素活性は、デングウイルスおよび西ナイルウイルスなどの様々な感染性ウイルスのウイルス活性に必要である。ビペリン、ＩＳＧ２０、ＩＦＩＴＭ２およびＩＦＩＴＭ３は完全な感染力のあるデング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）に対する抗ウイルス物質であることが判明しており、ＩＦＩＴＭタンパク質は、このようなウイルスにおける結合、侵入、またはヌクレオキャプシドの脱殻の標的となり、いくつかのウイルスの初期生活環のステップを標的とする思われることが提案されている。ＺＡＰ、ＩＳＧ２０、ＩＦＩＴ１ａｎｄ ＩＳＧ１５ ＩＳＧはまた、抗アルファウイルスエフェクターとしても特定されている。このような任意のＩＳＧ、ならびにＯａｓ１ｂ、Ｍｘ１、Ｐｋｒ、（Ｉｆｉｔ３、Ｉｓｇ１５、Ｍｄａ５、Ｒｉｇ－Ｉ、Ｓｏｃｓ１、Ｓｔａｔ１、Ｃｘｃｌ１０，Ｉｆｉｔ３、Ｉｓｇ１５、Ｓｏｃｓ１およびＵｓｐ１８はまた、ＩＦＮ経路に及ぼす本発明の化合物の影響を評価し、本発明の化合物のＩＦＮ－アゴニスト特性を確認するために動物においてモニタリングすることができる。
例えば、最近、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）を介したｈＡＣＥ２発現に基づきＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のマウスモデルが開発された。このＡＡＣ－ｈＡＣＥ２マウスモデルは、ウイルス複製を補助し、マウスはヒト患者のＣＯＶＩＤ－１９と同様の病理所見を呈する（Osraelow B. et al., “Mouse model of SARS-CoV-2 reveals inflammatory role of type I interferon signalling” in J. Exp. Med. (2020) 217(12)”e20201231参照）。本発明の化合物がこのＡＡＶ－ＡＣＥ２マウスモデルにおいてＩＳＧに及ぼす変化および効果は、本発明の化合物がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＩＦＮ経路に及ぼす影響を評価および定量化するために用いることができる。
本発明の化合物によるウイルス量に対する影響を評価するための定量的ＲＴ－ＰＣＲアッセイ
総ウイルスｍＲＮＡは、Ｋｉｔ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｎｕｃｌｅｏｓｐｉｎ ＤＸ ｖｉｒｕｓまたはＱｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ単離キットを用い、説明書に従って細胞内または培地から単離する。ＲＮＡ定量は、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＩＩ Ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｏｎｅ－Ｓｔｅｐ Ｑａｕｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＲＴ－ＰＣＲシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １７３２－０２０）を用い、以下のプライマーを用いて実施する。
これらのプライマーおよびプローブは、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カタログ番号１０００６６０６）およびＢｉｏＳｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カタログ番号ＫＩＴ－ｎＣｏＶ－ＰＰ１－１０００）から市販されている。これらのプライマーを用いたリアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）アッセイを行うための詳細な説明はＣＤＣにより公開されている(https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/lab/index.html)。対照／非処理サンプルに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ２ ＲＮＡの倍数変化は、ＧＡＰＤＨまたはアクチンを参照遺伝子として、２ΔΔＣＴ法により算出することができる。
ウイルス量に対する化合物の影響の動物モデル評価
本明細書に記載の化合物が動物のウイルス量に及ぼす影響を評価するのに適切な動物モデルには、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コンピテントであることが知られているゴールデンシリアハムスター、アフリカミドリザルおよびアカゲザルがある。各動物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＭＥＲＳに感染している。アカゲザルの場合、８匹の成体アカゲザルに、気管内、鼻腔内、眼球および経口経路を組み合わせて、総量２．６×１０６ ＴＣＩＤ５０のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２分離株ｎＣｏＶ－ＷＡ１－２０２０１８を接種する。
６～１０週齢の雄および雌のシリアハムスター。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いてウイルス原株を所望の濃度に希釈し、接種した用量を確認するためにバックタイトレーションを行う。１００μＬのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に１０５のプラーク形成単位を含むダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を、腹腔内ケタミン（２００ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）の麻酔下で経鼻接種する。モック感染動物には１００μＬのＰＢＳを投与する。動物は、病気の臨床的徴候について１日２回モニタリングする。それらの体重と生存率を接種後１４日間（ｄｐｉ）モニタリングする。各群５匹を２ｄｐｉ、４ｄｐｉ、および７ｄｐｉに犠死させ、ウイルス学的および組織病理学的分析を行う。残りの動物は１４ｄｐｉで犠死させる。剖検時の血液および主要臓器組織を２つに分け、一方は１０％ＰＢＳ緩衝ホルマリンで直ちに固定し、他方は使用するまで－８０℃で直ちに凍結させる。
６匹（または同等数）の成体アフリカミドリザルに、気管内（ｉ．ｔ．）および鼻腔内（ｉ．ｎ．）の複合経路（用量を等分）でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のイタリア分離株（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２／ＩＮＭＩ１分離株／２０２０／イタリア）５．０×１０５ＰＦＵを投与する。例えば３匹のコホートは５ｄｐｉで安楽死させ、残りの例えば３匹は無期限に保持する。総ての動物から血液を０、２、３、４および５日目にサンプリングし、５ｄｐｉを過ぎて保持する動物には７、９、１２、１５および２１日目と続ける。
次に、動物を２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾールもしくはその薬学上許容可能な塩、または２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾールもしくはその薬学上許容可能な塩など、本明細書に記載されるような化合物で処理した。上記のようなプラークアッセイまたはＲＴ－ｑＰＣＲを行って、化合物で処理しなかった動物と比較して、経時的にウイルス量を定量する。２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾールもしくはその薬学上許容可能な塩、または２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾールもしくはその薬学上許容可能な塩などの本発明の化合物によるウイルス量への影響は、ウイルスｍＲＮＡの減少に基づいて決定することができる。対照／非処理サンプルに対するＳＡＲＳ、ＭＥＲＳおよび／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ２ ＲＮＡの倍率変化は、ＧＡＰＤＨまたはアクチンを参照遺伝子として、２ΔΔＣＴ法により算出することができる。
細胞における予想される活性は、本発明の化合物による細胞浸透を示す。また、出願者は、いくつかの重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）株の分離株から、コードヌクレオチド配列およびアミノ酸配列の比較を行う。これらは、中国、香港、オーストラリア、日本（一部、クルーズ船対象）および米国（１５株）を含む多様な地理的位置から収集される。また、様々な菌株を細胞実験および動物実験に使用し、ウイルス量の減少（有効性）およびＩＳＧ誘導（ＭＯＡ）の転帰を検証する。このようなデータは、本発明の化合物がインターフェロン経路の下流でＩＳＧに影響を与えること、およびそのような影響がウイルスの総ての株にわたって存在することを示す。
例２１
ヒトの遺伝的エビデンス
患者におけるＣＯＶＩＤ－１９重症度のゲノムワイド関連研究（ＧＷＡＳ）のメタ解析により、図２に示すように、ヒト２１番染色体上でｐ＜５＊１０－８の認知されるゲノムワイド統計閾値に達する関連シグナルが確認された。図２は、２１番染色体上のＣＯＶＩＤ－１９入院に関する領域関連プロットであり、ｘ軸はヒトゲノムビルドＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９上の物理的位置を示し、ｙ軸はＣＯＶＩＤ－１９リスクとの関連についてのｐ値の－ｌｏｇ１０を示す。図２の各ドットは、その領域で関連性を検証した遺伝子変異のそれぞれを表し、その領域のヒト遺伝子は下のパネルに描かれている。この所見は、図２に示される遺伝子座（遺伝子領域）が、ＣＯＶＩＤ－１９関連入院の感受性に役割を果たしていることを示す。
つまり、図２において、分析した形質は「ＣＯＶＩＤ－１９入院」で、「症例」はＣＯＶＩＤ－１９診断または陽性判定で入院している個人であり、「対照」はＣＯＶＩＤ－１９診断を報告していない個人である。
インターフェロンαおよびβ受容体サブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）のアミノ酸配列を変化させる共通の遺伝子変異が、この関連性の信用セット上にあることが判明した。この変異体は、２１番染色体の３４６１４２５５位（ヒトゲノムビルドＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９の）に位置するｒｓ１０５１３９３（ｄｂＳＮＰ識別子）で、ＣＯＶＩＤ－１９リスク増加対立遺伝子「Ｇ」の頻度は、ヨーロッパ集団では０．３２である。この変異体は、ＮＭ＿２０７５８５．２：ｃ．２８Ｔ＞Ｇ、ＮＰ＿９９７４６８．１：ｐ．Ｐｈｅ１０Ｖａｌとも記載することができる。また、この変異体は、図１０および配列番号１２および配列番号１３に記載されている。考え合わせると、これはＩＦＮＡＲ２がこの遺伝的関連に機能的に関与している可能性が最も高い遺伝子であることを意味する。
次に、このＣＯＶＩＤ－１９のＧＷＡＳ関連シグナルと発現定量形質座（ｅＱＴＬ）研究のデータとの共局在化解析を行い、このＣＯＶＩＤ－１９関連の基礎にある可能性のある遺伝子をさらに検討した。この解析により、ＣＯＶＩＤ－１９入院リスクの上昇に関連する遺伝子変異体は、複数の組織におけるＩＦＮＡＲ２の発現量（この遺伝子の発現に変わるものとしてｍＲＮＡ量を用いる）とも関連していることが明らかになった。この相関は、Ｔリンパ球および単球など、ＩＦＮＡＲ２の免疫機能に関連する複数の細胞タイプのｅＱＴＬで観察された。このｅＱＴＬデータ解析により、図３に示すように、ＣＯＶＩＤ－１９入院リスクの増加は、ＩＦＮＡＲ２発現の低下と相関していることが示された。図３は、ＣＯＶＩＤ－１９と２１番染色体上の制御性Ｔ細胞ｅＱＴＬとの間の共局在を示す。図３において、ｘ軸は、ＩＦＮＡＲ２発現に対する各遺伝子変異体の効果（Ｚスコアとして測定）を示し、ｙ軸は、ＣＯＶＩＤ－１９リスクに対する各遺伝子変異体の効果［Ｚスコアとして測定］を示す。Ｚスコアが正の場合は、遺伝子変異体が形質の値を増加させることを示す、また、その逆もあることを示す。プロット上の各ドットは、その領域で検証された１つの遺伝子変異を表す。図の上のＨｈｙは、ＣＯＶＩＤ－１９とｅＱＴＬの関連付けの間の共局在の極めて高い［Ｈｈｙ＝９８％］事後確率を示す）。この所見から、ＩＦＮＡＲ２アゴニストでＩＦＮＡＲ２機能を高めると、ＣＯＶＩＤ－１９の重症度に対して治療効果があることが示される。
さらに関連データから、同じ遺伝子座が、流行性耳下腺炎（ムンプスウイルス感染により引き起こされる）、帯状疱疹（帯状疱疹ウイルス感染により引き起こされる）、口唇ヘルペス（１型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ－１）感染により引き起こされる）のような他のウイルス性疾患に対する感受性にも関連していることが明らかになった。図４、図５および図６は、２１番染色体上に示されたウイルス性疾患の領域関連プロットである。これらの図は、図２について上記したのと同じ構造を有し、左端のＹ軸は、対応するウイルス形質のリスクとの関連についてのｐ値の－ｌｏｇ１０を示すことが異なる。ｅＱＴＬ共局在化分析により、これらのウイルス疾患のリスクの増加と複数の組織におけるＩＦＮＡＲ２発現の減少との間の相関が指摘された。図７、図８および図９は、示されたウイルス性疾患のリスクと２１番染色体上のＣＤ４＋ナイーブＴ細胞ｅＱＴＬとの間の共局在化を示す。これらの図は、図３について上記したのと同じ構造を有し、Ｙ軸が対応するウイルス性疾患のリスクについてのＺスコアを示すことが異なる。これらの所見から、ＩＦＮＡＲ２作動アプローチは、流行性耳下腺炎、帯状疱疹および口唇ヘルペスに対して治療利益を与えることが示される。
例２２
ヒトライノウイルスに対する活性を試験するための細胞に基づく感染アッセイ
本発明の化合物を、エンドポイントとして細胞変性作用（ＣＰＥ）および細胞傷害性を用いて試験する。ＣＰＥアッセイでは、ヒト上皮細胞、例えば、ＨｅＬａ Ｏｈｉｏ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓカタログ番号８４１２１９０１）を、ジメチルスルホキシドで希釈した適切な濃度範囲の化合物の不在下または存在下、ヒトライノウイルス、例えばＨＲＶ－１６株１１７５７（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ＶＲ－２８３）に、０．０１などの低い感染多重度で感染させる。細胞を３３℃および５％ＣＯ２で５日間インキュベートする。抗ウイルス応答を惹起する化合物は、感染により誘発されるＣＰＥからヒト上皮細胞を保護し、細胞生存率は、代謝的に活性な細胞の指標であるＡＴＰの発光検出に基づくＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（ＣＴＧ）（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、マディソン、Ｗｌ）を使用して測定する。化合物処理のみの効果による細胞傷害性は、非感染ヒト上皮細胞を用いたＣＴＧアッセイを用いて並行して測定する。ＣＰＥを５０％阻害する化合物の濃度（ＥＣ５０）および細胞傷害性を引き起こす化合物の濃度（ＣＣ５０）は、非線形回帰分析を用いて決定することができる。
例２３
インフルエンザウイルスに対する活性を試験するための細胞に基づく感染アッセイ
本発明の化合物は、エンドポイントとして細胞変性作用（ＣＰＥ）および細胞傷害性を用いて試験する。ＣＰＥアッセイでは、ヒト上皮細胞、例えば、Ａ５４９（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ＣＣＬ－１８５）を、ジメチルスルホキシドで希釈した適切な濃度範囲の化合物の不在下または存在下、例えば、Ａ／ＰＲ／８／３４株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ＶＲ－１４６９）などのインフルエンザウイルスに、０．０１などの低い感染多重度で感染させる。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で５日間インキュベートする。抗ウイルス応答を惹起する化合物は、感染により誘発されるＣＰＥからヒト上皮細胞を保護し、細胞生存率は、代謝的に活性な細胞の指標であるＡＴＰの発光検出に基づくＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、マディソン、Ｗｌ）を使用して測定する。化合物処理のみの効果による細胞傷害性は、非感染ヒト上皮細胞を用いたＣＴＧアッセイを用いて、並行して測定する。ＣＰＥを５０％阻害する化合物の濃度（ＥＣ５０）および細胞傷害性を引き起こす化合物の濃度（ＣＣ５０）は、非線形回帰分析を用いて決定することができる。
例２４
呼吸器合胞体ウイルスに対する活性を試験するための細胞に基づく感染アッセイ
本発明の化合物は、エンドポイントとして細胞変性作用（ＣＰＥ）および細胞毒性を用いて試験する。ＣＰＥアッセイでは、ヒト上皮細胞、例えば、ＨＥｐ－２細胞（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓカタログ番号８５０１１４３０）を、ジメチルスルホキシドで希釈した適切な濃度範囲の化合物の不在下または存在下、例えば、Ａ２株（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓカタログ番号０７０９１６１ｖ）などのヒト呼吸器合胞体ウイルスに、低い感染多重度で感染させる。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で５日間インキュベートする。抗ウイルス応答を惹起する化合物は、感染により誘発されるＣＰＥからヒト上皮細胞を保護し、細胞生存率は、代謝的に活性な細胞の指標であるＡＴＰの発光検出に基づくＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（ＣＴＧ）（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、マディソン、Ｗｌ）を使用して測定する。化合物処理のみの効果による細胞傷害性は、非感染ヒト上皮細胞を用いたＣＴＧアッセイを用いて、並行して測定する。ＣＰＥを５０％阻害する化合物の濃度（ＥＣ５０）および細胞傷害性を引き起こす化合物の濃度（ＣＣ５０）は、非線形回帰分析を用いて決定することができる。
例２５
方法：
ウイルスおよび細胞：本研究で使用したＣａｌｕ－３細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、ＨＴＢ－５５）から入手した親株Ｃａｌｕ－３と比較して高い増殖率を示すクローン分離株である。Ｃａｌｕ－３は、２０％の熱不活化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％ＭＥＭ－非必須アミノ酸溶液（Ｇｉｂｃｏ）および１Ｘ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ－Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ溶液（Ｇｉｂｃｏ）を添加したイーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ、ＡＴＣＣ）中、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（βＣｏＶ／ＫＯＲ／ＫＣＤＣ０３／２０２０）は、Ｋｏｒｅａ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＫＣＤＣ）から提供され、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞で増殖させた。ウイルス力価は、Ｖｅｒｏ細胞でのプラークアッセイにより決定した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を用いた総ての実験は、ＫＮＩＨのガイドラインに従い、韓国パスツール研究所で、ＫＣＤＣにより使用を認められた実験室で強化バイオセーフティレベル３（ＢＳＬ－３）の封じ込め手順を用いて行われた。
試薬：レムデシビル（ＨＹ－１０４０７７）はＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ（モンマス・ジャンクション、ＮＪ）から購入し、原液溶液を１０ｍＭの濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｎタンパク質抗体は、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ（北京、中国）から購入した。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）二次抗体およびヘキスト３３３４２は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓから購入した。パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）（３２％水溶液）および正常ヤギ血清は、それぞれＥｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ハットフィールド、ＰＡ）およびＶｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ（バーリンガム、ＣＡ）より購入した。
免疫蛍光による用量反応曲線（ＤＲＣ）分析
各薬物について、１０点３倍用量反応曲線（ＤＲＣ）を作成した。Ｃａｌｕ－３細胞を、実験の２４時間前に、黒色の３８４ウェル、μＣｌｅａｒプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）において、上記の培地を用い、２．０×１０４細胞／ウェルで播種した。０．００２５～５０μＭの範囲の化合物濃度で１０点ＤＲＣを作成した。ウイルス感染のため、プレートをＢＳＬ－３封じ込め施設に移し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を０．０３の感染多重度で添加した。感染後２４時間（ｈｐｉ）に４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で細胞を固定し、０．２５％トリトンＸ－１００溶液で透過処理を施した。抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオキャプシド（Ｎ）一次抗体、４８８コンジュゲートヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体およびヘキスト３３３４２を免疫蛍光のために細胞に処理した。Ｏｐｅｒｅｔｔａハイスループットイメージングデバイス（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で取得した画像を、Ｃｏｌｕｍｂｕｓソフトウェア（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて解析し、細胞数および感染率を定量した。抗ウイルス活性は、各アッセイプレートにおいて、感染対照（０．５％ＤＭＳＯ）に対して正規化した。細胞生存率は、各ウェルの核を数え、モック対照に対して正規化することで測定した。ＤＲＣは、Ｐｒｉｓｍ７ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて作成した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析－ｌｏｇ［阻害剤］対応答－可変勾配（４パラメータ）を用いて算出した。総てのＩＣ５０値およびＣＣ５０値は３反復で測定した。２つのＤＲＣグラフは、２つの独立した実験から作成した。
結果：ＤＲＣグラフを図１１に示す。例１（化合物Ｏ）および例９（化合物Ｐ）を３反復で抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性について試験した。各化合物は独立に２回試験し、その結果、並べて示す２つのグラフが得られた。各化合物のＩＣ５０およびＣＣ５０値は、各グラフのＸ軸の下に示す。例１（化合物Ｏ）および例９（化合物Ｐ）はいずれも、Ｃａｌｕ－３細胞においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルス活性を示し、活性はμＭの範囲であった。これらの実験でＣａｌｕ－３細胞において毒性を示した化合物はなかった。
本明細書で使用する場合、化合物Ｏは、例１の２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾールに相当する。
本明細書で使用する場合、化合物Ｐは、例９の２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾールに相当する。
例２６
例１（化合物Ｏ）は、１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液として受け取り、４℃で保存した。ＧＳ－４４１５２４（Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒの主要代謝物）は、乾燥粉末としてＣａｒｂｏｓｙｎｔｈ（英国）から購入し、１０ｍＭのＤＭＳＯで可溶化し、４℃で保存した。培地中の化合物溶液は、最終ＤＭＳＯ濃度を０．１％として、示された濃度で処理当日に新しく調製した。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｂ．１．１．７（ｈＣｏＶ－１９／Ｂｅｌｇｉｕｍ／ｒｅｇａ－１２２１１５１３／２０２０；ＥＰＩ＿ＩＳＬ＿７９１３３３、２０２０－１２－２１）は、２０２０年１２月にベルギーに帰国した健常対象から採取された鼻咽頭スワブから単離したものである。このウイルスをＶｅｒｏＥ６細胞（Ｐ２＿２０２１０１２９原株）で２回継代し、ＭｉｎＩＯＮプラットフォーム(Oxford Nanopore; Vrancken B, Wawina-Bokalanga T, Vanmechelen B et al. Accounting for population structure reveals ambiguity in the Zaire Ebolavirus reservoir dynamics. PLoS Negl Trop Dis. 2020 Mar 4;14(3):e0008117)で配列決定を行った。
ＨＡＥＣ－ＡＬＩ培養物を用いたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２実験は、従前に記載されている(Do TND, Donckers K, Vangeel L et al. A robust SARS-CoV-2 replication model in primary human epithelial cells at the air liquid interface to assess antiviral agents. Antiviral Res. 2021 Aug;192:105122)。この実験のために、健常ドナーからのＭｕｃｉｌＡＩＲ気管支挿入物を、気液界面セットアップでＥｐｉｔｈｅｌｉｘ（カタログ番号ＥＰ０１ＭＤ バッチ番号ＭＤ０８０２）から受領した。総ての細胞培養は、３７℃および５％ＣＯ２の細胞培養インキュベーターで行った。到着後、挿入物を２５０μＬの予温ＭｕｃｉｌＡｉｒ培地（Ｅｐｉｔｈｅｌｉｘ、カタログ番号ＥＰ０４ＭＭ）で洗浄し、使用前に６日間ＭｕｃｉｌＡｉｒ培地で維持した。実験当日、まずＨＡＥＣを異なる濃度の化合物を含む基本培地で１時間前処理した後、先端側を１００μＬのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２接種液（２×１０３ ＴＣＩＤ５０／挿入物）に１時間半曝し、その後接種液を除去した。ＭｕｃｉｌＡｉｒ培地による最初の先端洗浄を２４時間後（感染後１日目（ｐ．ｉ．））に行ったが、このサンプルは分析のために保持しなかった。０～７日目まで１日おきに、その後の先端洗浄液（２５０μＬ）を採取し、ＨＡＥＣ培養の基底側における化合物含有培地を更新した。洗浄液は分析用に－８０℃で保存した。７～１１日目まで１日おきに先端洗浄を液を採取し、ＨＡＥＣ培養物の基底側の培地は、化合物を含まない新鮮な培地またはＤＭＳＯに置き換えた。洗浄液は分析用に－８０℃で保存した。
ＲＴ－ｑＰＣＲを用いた分析では、まずＣｅｌｌｓ－ｔｏ－ｃＤＮＡ（商標）ＩＩ細胞溶解バッファーキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＡＭ８７２３）を用いて先端洗浄液を処理し、ｖＲＮＡを準備した。簡単に述べれば、５μＬの洗浄液を５０μＬの溶解バッファーに加え、室温（ＲＴ）で１０分間、その後７５℃で１５分間インキュベートした。ＲＴｑＰＣＲの前に、１５０μＬのヌクレアーゼフリー水を混合物に追加した。並行して、対応するウイルス原株の１０倍連続希釈液を、ＲＴ－ｑＰＣＲの標準として使用したものと同様に処理した。挿入物当たりのＴＣＩＤ５０相当量（ＴＣＩＤ５０ｅ／挿入物）で表されるウイルスＲＮＡ量は、ｉＴａｑユニバーサルプローブワンステップキット（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、カタログ番号１７２５１４１）を用いてＲＴ－ｑＰＣＲにより定量し、市販のＮ遺伝子用プライマーミックス（フォワードプライマー５’ＧＡＣＣＣＣＡＡＡＡＴＣＡＧＣＧＡＡＡＴ－３’、リバースプライマー５’－ＴＣＴＧＧＴＴＡＣＴＧＣＣＡＧＴＴＧＡＡＴＣＴＧ－３’）およびＩＤＴ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製プローブ（５’－ＦＡＭ－ＡＣＣＣＣＧＣＡＴＴＡＣＧＴＴＴＧＧＴＧＧＡＣＣ－ＢＨＱ１－３’）（カタログ番号１０００６６０６）により定量した。反応液（最終容量：２０μＬ）は、１０μＬのワンステップ反応ミックス２Ｘ、０．５μＬの逆転写酵素、１．５μＬのプライマーおよびプローブミックス、４μＬのヌクレースフリー水および４μＬのウイルスＲＮＡからなった。ＲＴ－ｑＰＣＲは、Ｌｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ ９６サーモサイクラー（Ｒｏｃｈｅ）で実行し、５０℃で１５分、９５℃で２分で開始し、９５℃で３秒、５５℃で３０秒の４５サイクルを続けた。定量下限（ＬＬＯＱ）は、標準曲線のうち、まだ直線範囲にあり、Ｃｔ値が最も高いサンプルで決定する。
本研究における総ての統計的比較は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）で行った。統計的有意性は、通常の一元配置ＡＮＯＶＡを、一重併合分散のサイダック一重比較検定とともに用いて決定した。０．０５以上のＰ値を統計的に有意と見なした。図中の「ｎｓ」はｐ＞０．０５を示す。アスタリスクは、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１の統計的有意水準を示す。
異なる時点における異なる挿入物の洗浄液のｖＲＮＡを図１２に示す。総ての時点において、３μＭのＧＳ－４４１５２４および１０μＭの例１の化合物による統計的に有意な阻害が存在する。また、３μＭの例１（４～１１日目）および１．１μＭの例１（９日目）でも統計的に有意な阻害があり、例１はμＭ範囲で使用するとＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して抗ウイルス性があることを示す。０．３７μＭ以下の例１では、阻害作用は認められなかった。ＶＣはウイルス対照であり、化合物を含まない（ウイルスのみ）。
例１および例９の化合物をＡ５４９－ｈＡＣＥ２ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ナノルシフェラーゼアッセイで試験した。
Ａ５４９－ｈＡＣＥ２細胞を感染の２４時間前に黒色壁、透明底の９６ウェルプレートに２０，０００細胞／ウェル／１００μＬの密度で播種した。陽性対照としてＭｅｄＣｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓレムデシビルを含めた。化合物は１００％ＤＭＳＯ（１：３）で希釈し、１０～０．００２ｍＭ（最終１０～０．００２μＭ）の１０００倍の用量応答とした。総ての条件を３反復で実施した。ＢＳＬ３で、培地を除去し、細胞を１００μＬのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｎＬＵＣ（ＭＯＩ ０．００８）に３７℃で１時間感染させた後、ウイルスを除去し、ウェルを感染培地（ＤＭＥＭ、４％ＦＢＳ、１×抗生物質／抗真菌剤）で洗浄して（１５０μＬ）、薬物の用量応答を含む感染培地（１００μＬ）を添加した。プレートは３７℃で４８時間インキュベートした。ＮａｎｏＧｌｏアッセイは感染４８時間後に行った。姉妹プレートは薬剤に曝したが感染させず、処理後４８時間後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイで細胞毒傷害性を測定した。
例１および例９の化合物は、弱い活性（ＩＣ５０＞１μＭおよびＣＣ５０＞１０μＭ）であった。データの解析のために、有効性は、式１００＊（１－（「１００％阻害」－「実験」）／（「１００％阻害」－「０％阻害」））を用いて阻害率％（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の阻害率％を指す）として表され、ここで、「１００％阻害」値はアッセイプレート９からの「ＤＭＳＯウイルスなし対照」ウェルの平均である。プレート９のみを使用する場合の注意点として、これはプレート１～８の「ＤＭＳＯウイルスなしの対照」ウェルに誤ってウイルスが添加されたアッセイエラーのよるものであった。「阻害率０％」の値は、対応する各プレートのＤＭＳＯ＋ウイルスウェルの平均値である。阻害率の計算は、統計解析とグラフ化のためにＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０．０に転送した。
パーセント細胞傷害性は、式１００＊（１－（「１００％細胞傷害性」－「実験」）／（「１００％細胞傷害性」－「０％細胞傷害性」）を用いて計算し、ここで「１００％細胞傷害性」の値は、対応する各プレートの「ＤＭＳＯ細胞なし対照」ウェルの平均であり、「０％阻害」の値は対応する各プレートのＤＭＳＯ＋ウイルスウェルの平均である。細胞傷害性の計算は、統計解析とグラフ化のためにＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０．０に転送した。
各化合物について、阻害と細胞傷害性のデータを、非線形回帰を用いてグラフ化した。非線形回帰分析は、式「ｌｏｇ（阻害剤対応答－可変勾配（４パラメータ））」を、式：Ｙ＝下限値＋（上限値－下限値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ヒル勾配））とともに用いて実行した。
図１３および図１４では、平均値が示され、エラーバーは標準偏差である。総てのデータ点は３反復である。
図１３は、例１の化合物の抗ウイルス活性を示す。例１、ＩＣ５０＝１．７０９μＭ。ＣＣ５０＞１０μＭ。これは、例１の化合物が、Ａ５４９－ｈＡＣＥ２細胞においてμＭ範囲で使用した場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２レポーターウイルスに対して抗ウイルス活性を有することを示す。
図１４は、例９の化合物の抗ウイルス活性を示す。例９、ＩＣ５０は不定（トッププラトーに到達していない）。ＣＣ５０＞１０μＭ。真のＩＣ５０値は算出できなかったが、図１４から、この化合物は、Ａ５４９－ｈＡＣＥ２細胞においてμＭ範囲で使用した場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２レポーターウイルスに対して抗ウイルス活性を有することが分かる。
配列表
配列番号１：Ｎ１フォワードプライマー
５’ ＧＡＣＣＣＣＡＡＡＡＴＣＡＧＣＧＡＡＡＴ ３’
配列番号２：Ｎ１リバースプライマー
５’ ＴＣＴＧＧＴＴＡＣＴＧＣＣＡＧＴＴＧＡＡＴＣＴＧ ３’
配列番号３：Ｎ１プローブ配列
５’ ＦＡＭ－ＡＣＣＣＣＧＣＡＴＴＡＣＧＴＴＴＧＧＴＧＧＡＣＣ－ＢＨＱ－１ ３’
配列番号４：Ｎ２フォワードプライマー
５’ ＴＴＡＣＡＡＡＣＡＴＴＧＧＣＣＧＣＡＡＡ ３’
配列番号５：Ｎ２リバースプライマー
５’ ＧＣＧＣＧＡＣＡＴＴＣＣＧＡＡＧＡＡ ３’
配列番号６：Ｎ２プローブ配列
５’ ＦＡＭ－ＡＣＡＡＴＴＴＧＣＣＣＣＣＡＧＣＧＣＴＴＣＡＧ－ＢＨＱ－１ ３’
配列番号７：コロナウイルスＯＣ４３ ３ＣＬおよび２２９Ｅプロテアーゼ酵素アッセイ用のＦＲＥＴ基質ペプチド
ＦＡＭ－ＶＡＲＬＱＳＧＦＧ－ＴＡＭＲＡ
配列番号８：ＳＡＲＳコロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ酵素アッセイ用のＦＲＥＴ基質ペプチド
ＦＡＭ－ＫＴＳＡＶＬＱＳＧＦＲＫＭＥ－ＴＡＭＲＡ
配列番号９：ＳＡＲＳ－コロナウイルス－２ ３ＣＬ プロテアーゼ酵素アッセイ用のＦＲＥＴ基質ペプチド
ＥＳＡＴＬＱＳＧＬＲＫＡＫ
配列番号１０：ヒトインターフェロンαおよびβ受容体サブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）ＤＮＡ遺伝子ＩＤ：３４５５
ＡＴＧＣＴＴＴＴＧＡＧＣＣＡＧＡＡＴＧＣＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＡＧＡＴＣＡＣＴＴＡＡＴＴＴＧＧＴＴＣＴＣＡＴＧＧＴＧＴＡＴＡＴＣＡＧＣＣＴＣＧＴＧＴＴＴＧＧＴＡＴＴＴＣＡＴＡＴＧＡＴＴＣＧＣＣＴＧＡＴＴＡＣＡＣＡＧＡＴＧＡＡＴＣＴＴＧＣＡＣＴＴＴＣＡＡＧＡＴＡＴＣＡＴＴＧＣＧＡＡＡＴＴＴＣＣＧＧＴＣＣＡＴＣＴＴＡＴＣＡＴＧＧＧＡＡＴＴＡＡＡＡＡＡＣＣＡＣＴＣＣＡＴＴＧＴＡＣＣＡＡＣＴＣＡＣＴＡＴＡＣＡＴＴＧＣＴＧＴＡＴＡＣＡＡＴＣＡＴＧＡＧＴＡＡＡＣＣＡＧＡＡＧＡＴＴＴＧＡＡＧＧＴＧＧＴＴＡＡＧＡＡＣＴＧＴＧＣＡＡＡＴＡＣＣＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＴＴＴＧＴＧＡＣＣＴＣＡＣＡＧＡＴＧＡＧＴＧＧＡＧＡＡＧＣＡＣＡＣＡＣＧＡＧＧＣＣＴＡＴＧＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＡＧＡＡＧＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＧＡＡＣＡＣＡＡＣＧＴＴＧＴＴＣＡＧＴＴＧＣＴＣＡＣＡＣＡＡＴＴＴＣＴＧＧＣＴＧＧＣＣＡＴＡＧＡＣＡＴＧＴＣＴＴＴＴＧＡＡＣＣＡＣＣＡＧＡＧＴＴＴＧＡＧＡＴＴＧＴＴＧＧＴＴＴＴＡＣＣＡＡＣＣＡＣＡＴＴＡＡＴＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＡＡＴＴＴＣＣＡＴＣＴＡＴＴＧＴＴＧＡＧＧＡＡＧＡＡＴＴＡＣＡＧＴＴＴＧＡＴＴＴＡＴＣＴＣＴＣＧＴＣＡＴＴＧＡＡＧＡＡＣＡＧＴＣＡＧＡＧＧＧＡＡＴＴＧＴＴＡＡＧＡＡＧＣＡＴＡＡＡＣＣＣＧＡＡＡＴＡＡＡＡＧＧＡＡＡＣＡＴＧＡＧＴＧＧＡＡＡＴＴＴＣＡＣＣＴＡＴＡＴＣＡＴＴＧＡＣＡＡＧＴＴＡＡＴＴＣＣＡＡＡＣＡＣＧＡＡＣＴＡＣＴＧＴＧＴＡＴＣＴＧＴＴＴＡＴＴＴＡＧＡＧＣＡＣＡＧＴＧＡＴＧＡＧＣＡＡＧＣＡＧＴＡＡＴＡＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＴＡＡＡＡＴＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＴＣＣＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＡＡＴＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＴＣＴＧＣＣＡＡＡＡＴＡＧＧＡＧＧＡＡＴＡＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＴＴＴＴＧＡＴＡＧＣＡＴＴＧＧＴＣＴＴＧＡＣＡＡＧＣＡＣＣＡＴＡＧＴＧＡＣＡＣＴＧＡＡＡＴＧＧＡＴＴＧＧＴＴＡＴＡＴＡＴＧＣＴＴＡＡＧＡＡＡＴＡＧＣＣＴＣＣＣＣＡＡＡＧＴＣＴＴＧＡＡＴＴＴＴＣＡＴＡＡＣＴＴＴＴＴＡＧＣＣＴＧＧＣＣＡＴＴＴＣＣＴＡＡＣＣＴＧＣＣＡＣＣＧＴＴＧＧＡＡＧＣＣＡＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＧＧＡＧＧＴＣＡＴＴＴＡＣＡＴＣＡＡＣＡＧＡＡＡＧＡＡＧＡＡＡＧＴＧＴＧＧＧＡＴＴＡＴＡＡＴＴＡＴＧＡＴＧＡＴＧＡＡＡＧＴＧＡＴＡＧＣＧＡＴＡＣＴＧＡＧＧＣＡＧＣＧＣＣＣＡＧＧＡＣＡＡＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＣＴＡＴＡＣＣＡＴＧＣＡＴＧＧＡＣＴＧＡＣＴＧＴＣＡＧＧＣＣＴＣＴＧＧＧＴＣＡＧＧＣＣＴＣＴＧＣＣＡＣＣＴＣＴＡＣＡＧＡＡＴＣＣＣＡＧＴＴＧＡＴＡＧＡＣＣＣＧＧＡＧＴＣＣＧＡＧＧＡＧＧＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＡＧＧＴＴＧＡＴＧＴＧＧＡＧＣＴＣＣＣＣＡＣＧＡＴＧＣＣＡＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＴＴＧＧＡＡＣＴＣＴＴＧＡＧＴＧＧＧＣＣＣＴＧＴＧＡＧＡＧＧＡＧＡＡＡＧＡＧＴＣＣＡＣＴＣＣＡＧＧＡＣＣＣＴＴＴＴＣＣＣＧＡＡＧＡＧＧＡＣＴＡＣＡＧＣＴＣＣＡＣＧＧＡＧＧＧＧＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＧＡＡＴＴＡＣＣＴＴＣＡＡＴＧＴＧＧＡＣＴＴＡＡＡＣＴＣＴＧＴＧＴＴＴＴＴＧＡＧＡＧＴＴＣＴＴＧＡＴＧＡＣＧＡＧＧＡＣＡＧＴＧＡＣＧＡＣＴＴＡＧＡＡＧＣＣＣＣＴＣＴＧＡＴＧＣＴＡＴＣＧＴＣＴＣＡＴＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＴＧＧＴＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＡＴＣＣＴＧＡＴＡＡＴＧＴＧＣＡＡＴＣＡＡＡＣＣＡＴＴＴＧＣＴＧＧＣＣＡＧＣＧＧＧＧＡＡＧＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＡＣＣＴＴＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＴＣＡＧＡＧＧＧＣＣＴＧＴＧＧＴＣＣＧＡＡＧＡＴＧＣＴＣＣＡＴＣＴＧＡＴＣＡＡＡＧＴＧＡＣＡＣＴＴＣＴＧＡＧＴＣＡＧＡＴＧＴＴＧＡＣＣＴＴＧＧＧＧＡＴＧＧＴＴＡＴＡＴＡＡＴＧＡＧＡＴＧＡ
配列番号１１：ヒトインターフェロンαおよびβ受容体サブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）アミノ酸配列
ＭＬＬＳＱＮＡＦＩＦＲＳＬＮＬＶＬＭＶＹＩＳＬＶＦＧＩＳＹＤＳＰＤＹＴＤＥＳＣＴＦＫＩＳＬＲＮＦＲＳＩＬＳＷＥＬＫＮＨＳＩＶＰＴＨＹＴＬＬＹＴＩＭＳＫＰＥＤＬＫＶＶＫＮＣＡＮＴＴＲＳＦＣＤＬＴＤＥＷＲＳＴＨＥＡＹＶＴＶＬＥＧＦＳＧＮＴＴＬＦＳＣＳＨＮＦＷＬＡＩＤＭＳＦＥＰＰＥＦＥＩＶＧＦＴＮＨＩＮＶＭＶＫＦＰＳＩＶＥＥＥＬＱＦＤＬＳＬＶＩＥＥＱＳＥＧＩＶＫＫＨＫＰＥＩＫＧＮＭＳＧＮＦＴＹＩＩＤＫＬＩＰＮＴＮＹＣＶＳＶＹＬＥＨＳＤＥＱＡＶＩＫＳＰＬＫＣＴＬＬＰＰＧＱＥＳＥＳＡＥＳＡＫＩＧＧＩＩＴＶＦＬＩＡＬＶＬＴＳＴＩＶＴＬＫＷＩＧＹＩＣＬＲＮＳＬＰＫＶＬＮＦＨＮＦＬＡＷＰＦＰＮＬＰＰＬＥＡＭＤＭＶＥＶＩＹＩＮＲＫＫＫＶＷＤＹＮＹＤＤＥＳＤＳＤＴＥＡＡＰＲＴＳＧＧＧＹＴＭＨＧＬＴＶＲＰＬＧＱＡＳＡＴＳＴＥＳＱＬＩＤＰＥＳＥＥＥＰＤＬＰＥＶＤＶＥＬＰＴＭＰＫＤＳＰＱＱＬＥＬＬＳＧＰＣＥＲＲＫＳＰＬＱＤＰＦＰＥＥＤＹＳＳＴＥＧＳＧＧＲＩＴＦＮＶＤＬＮＳＶＦＬＲＶＬＤＤＥＤＳＤＤＬＥＡＰＬＭＬＳＳＨＬＥＥＭＶＤＰＥＤＰＤＮＶＱＳＮＨＬＬＡＳＧＥＧＴＱＰＴＦＰＳＰＳＳＥＧＬＷＳＥＤＡＰＳＤＱＳＤＴＳＥＳＤＶＤＬＧＤＧＹＩＭＲ
配列番号１２：ヒトインターフェロンαおよびβ受容体サブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）ｒｓ１０５１３９３、ｃ．２８Ｔ＞Ｇ、ｐ．Ｐｈｅ１０Ｖａｌ核酸配列
ＡＴＧＣＴＴＴＴＧＡＧＣＣＡＧＡＡＴＧＣＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＡＧＡＴＣＡＣＴＴＡＡＴＴＴＧＧＴＴＣＴＣＡＴＧＧＴＧＴＡＴＡＴＣＡＧＣＣＴＣＧＴＧＴＴＴＧＧＴＡＴＴＴＣＡＴＡＴＧＡＴＴＣＧＣＣＴＧＡＴＴＡＣＡＣＡＧＡＴＧＡＡＴＣＴＴＧＣＡＣＴＴＴＣＡＡＧＡＴＡＴＣＡＴＴＧＣＧＡＡＡＴＴＴＣＣＧＧＴＣＣＡＴＣＴＴＡＴＣＡＴＧＧＧＡＡＴＴＡＡＡＡＡＡＣＣＡＣＴＣＣＡＴＴＧＴＡＣＣＡＡＣＴＣＡＣＴＡＴＡＣＡＴＴＧＣＴＧＴＡＴＡＣＡＡＴＣＡＴＧＡＧＴＡＡＡＣＣＡＧＡＡＧＡＴＴＴＧＡＡＧＧＴＧＧＴＴＡＡＧＡＡＣＴＧＴＧＣＡＡＡＴＡＣＣＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＴＴＴＧＴＧＡＣＣＴＣＡＣＡＧＡＴＧＡＧＴＧＧＡＧＡＡＧＣＡＣＡＣＡＣＧＡＧＧＣＣＴＡＴＧＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＡＧＡＡＧＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＧＡＡＣＡＣＡＡＣＧＴＴＧＴＴＣＡＧＴＴＧＣＴＣＡＣＡＣＡＡＴＴＴＣＴＧＧＣＴＧＧＣＣＡＴＡＧＡＣＡＴＧＴＣＴＴＴＴＧＡＡＣＣＡＣＣＡＧＡＧＴＴＴＧＡＧＡＴＴＧＴＴＧＧＴＴＴＴＡＣＣＡＡＣＣＡＣＡＴＴＡＡＴＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＡＡＴＴＴＣＣＡＴＣＴＡＴＴＧＴＴＧＡＧＧＡＡＧＡＡＴＴＡＣＡＧＴＴＴＧＡＴＴＴＡＴＣＴＣＴＣＧＴＣＡＴＴＧＡＡＧＡＡＣＡＧＴＣＡＧＡＧＧＧＡＡＴＴＧＴＴＡＡＧＡＡＧＣＡＴＡＡＡＣＣＣＧＡＡＡＴＡＡＡＡＧＧＡＡＡＣＡＴＧＡＧＴＧＧＡＡＡＴＴＴＣＡＣＣＴＡＴＡＴＣＡＴＴＧＡＣＡＡＧＴＴＡＡＴＴＣＣＡＡＡＣＡＣＧＡＡＣＴＡＣＴＧＴＧＴＡＴＣＴＧＴＴＴＡＴＴＴＡＧＡＧＣＡＣＡＧＴＧＡＴＧＡＧＣＡＡＧＣＡＧＴＡＡＴＡＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＴＡＡＡＡＴＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＴＣＣＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＡＡＴＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＴＣＴＧＣＣＡＡＡＡＴＡＧＧＡＧＧＡＡＴＡＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＴＴＴＴＧＡＴＡＧＣＡＴＴＧＧＴＣＴＴＧＡＣＡＡＧＣＡＣＣＡＴＡＧＴＧＡＣＡＣＴＧＡＡＡＴＧＧＡＴＴＧＧＴＴＡＴＡＴＡＴＧＣＴＴＡＡＧＡＡＡＴＡＧＣＣＴＣＣＣＣＡＡＡＧＴＣＴＴＧＡＡＴＴＴＴＣＡＴＡＡＣＴＴＴＴＴＡＧＣＣＴＧＧＣＣＡＴＴＴＣＣＴＡＡＣＣＴＧＣＣＡＣＣＧＴＴＧＧＡＡＧＣＣＡＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＧＧＡＧＧＴＣＡＴＴＴＡＣＡＴＣＡＡＣＡＧＡＡＡＧＡＡＧＡＡＡＧＴＧＴＧＧＧＡＴＴＡＴＡＡＴＴＡＴＧＡＴＧＡＴＧＡＡＡＧＴＧＡＴＡＧＣＧＡＴＡＣＴＧＡＧＧＣＡＧＣＧＣＣＣＡＧＧＡＣＡＡＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＣＴＡＴＡＣＣＡＴＧＣＡＴＧＧＡＣＴＧＡＣＴＧＴＣＡＧＧＣＣＴＣＴＧＧＧＴＣＡＧＧＣＣＴＣＴＧＣＣＡＣＣＴＣＴＡＣＡＧＡＡＴＣＣＣＡＧＴＴＧＡＴＡＧＡＣＣＣＧＧＡＧＴＣＣＧＡＧＧＡＧＧＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＡＧＧＴＴＧＡＴＧＴＧＧＡＧＣＴＣＣＣＣＡＣＧＡＴＧＣＣＡＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＴＴＧＧＡＡＣＴＣＴＴＧＡＧＴＧＧＧＣＣＣＴＧＴＧＡＧＡＧＧＡＧＡＡＡＧＡＧＴＣＣＡＣＴＣＣＡＧＧＡＣＣＣＴＴＴＴＣＣＣＧＡＡＧＡＧＧＡＣＴＡＣＡＧＣＴＣＣＡＣＧＧＡＧＧＧＧＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＧＡＡＴＴＡＣＣＴＴＣＡＡＴＧＴＧＧＡＣＴＴＡＡＡＣＴＣＴＧＴＧＴＴＴＴＴＧＡＧＡＧＴＴＣＴＴＧＡＴＧＡＣＧＡＧＧＡＣＡＧＴＧＡＣＧＡＣＴＴＡＧＡＡＧＣＣＣＣＴＣＴＧＡＴＧＣＴＡＴＣＧＴＣＴＣＡＴＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＴＧＧＴＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＡＴＣＣＴＧＡＴＡＡＴＧＴＧＣＡＡＴＣＡＡＡＣＣＡＴＴＴＧＣＴＧＧＣＣＡＧＣＧＧＧＧＡＡＧＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＡＣＣＴＴＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＴＣＡＧＡＧＧＧＣＣＴＧＴＧＧＴＣＣＧＡＡＧＡＴＧＣＴＣＣＡＴＣＴＧＡＴＣＡＡＡＧＴＧＡＣＡＣＴＴＣＴＧＡＧＴＣＡＧＡＴＧＴＴＧＡＣＣＴＴＧＧＧＧＡＴＧＧＴＴＡＴＡＴＡＡＴＧＡＧＡＴＧＡ
配列番号１３：ヒトインターフェロンαおよびβ受容体サブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）ｒｓ１０５１３９３、ｃ．２８Ｔ＞Ｇ、ｐ．Ｐｈｅ１０Ｖａｌアミノ酸配列
ＭＬＬＳＱＮＡＦＩＦＲＳＬＮＬＶＬＭＶＹＩＳＬＶＦＧＩＳＹＤＳＰＤＹＴＤＥＳＣＴＦＫＩＳＬＲＮＦＲＳＩＬＳＷＥＬＫＮＨＳＩＶＰＴＨＹＴＬＬＹＴＩＭＳＫＰＥＤＬＫＶＶＫＮＣＡＮＴＴＲＳＦＣＤＬＴＤＥＷＲＳＴＨＥＡＹＶＴＶＬＥＧＦＳＧＮＴＴＬＦＳＣＳＨＮＦＷＬＡＩＤＭＳＦＥＰＰＥＦＥＩＶＧＦＴＮＨＩＮＶＭＶＫＦＰＳＩＶＥＥＥＬＱＦＤＬＳＬＶＩＥＥＱＳＥＧＩＶＫＫＨＫＰＥＩＫＧＮＭＳＧＮＦＴＹＩＩＤＫＬＩＰＮＴＮＹＣＶＳＶＹＬＥＨＳＤＥＱＡＶＩＫＳＰＬＫＣＴＬＬＰＰＧＱＥＳＥＳＡＥＳＡＫＩＧＧＩＩＴＶＦＬＩＡＬＶＬＴＳＴＩＶＴＬＫＷＩＧＹＩＣＬＲＮＳＬＰＫＶＬＮＦＨＮＦＬＡＷＰＦＰＮＬＰＰＬＥＡＭＤＭＶＥＶＩＹＩＮＲＫＫＫＶＷＤＹＮＹＤＤＥＳＤＳＤＴＥＡＡＰＲＴＳＧＧＧＹＴＭＨＧＬＴＶＲＰＬＧＱＡＳＡＴＳＴＥＳＱＬＩＤＰＥＳＥＥＥＰＤＬＰＥＶＤＶＥＬＰＴＭＰＫＤＳＰＱＱＬＥＬＬＳＧＰＣＥＲＲＫＳＰＬＱＤＰＦＰＥＥＤＹＳＳＴＥＧＳＧＧＲＩＴＦＮＶＤＬＮＳＶＦＬＲＶＬＤＤＥＤＳＤＤＬＥＡＰＬＭＬＳＳＨＬＥＥＭＶＤＰＥＤＰＤＮＶＱＳＮＨＬＬＡＳＧＥＧＴＱＰＴＦＰＳＰＳＳＥＧＬＷＳＥＤＡＰＳＤＱＳＤＴＳＥＳＤＶＤＬＧＤＧＹＩＭＲ

Claims (58)

  1. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の構造：
    ［式中、
    Ｙ１は、ＮおよびＣＨからなる群から選択され；
    Ｒ１は、５員ヘテロアリール環であり、前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有していてもよく、前記５員ヘテロアリール環はまた、１～３個の独立したＲ５基で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロおよび（Ｃ４－Ｃ６）アリールから選択され、前記Ｒ２基は、１～３個のＲ５基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ４－Ｃ６）アリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルから選択され、前記Ｒ３基は、１～３個のＲ５基で置換されていてもよく；
    Ｒ４は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよびハロから選択され；かつ
    Ｒ５は、ハロまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。］
    を有する、ヒトインターフェロンαおよびβ受容体サブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）（配列番号１０、配列番号１１）もしくはＩＦＮＡＲ２変異体（配列番号１２、配列番号１３）のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  2. Ｒ２が、１～３個のＲ５基で置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；かつ
    Ｒ３が、１～３個のＲ５基で置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象においてＣＯＶＩＤ－１９の治療または予防に使用するための請求項１に記載のＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  3. Ｒ５がハロである、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象においてＣＯＶＩＤ－１９の治療または予防に使用するための請求項１に記載のＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  4. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象においてＣＯＶＩＤ－１９の治療または予防に使用するための、式（ＩＩ）の構造：
    「式中、
    Ｙ１は、ＮおよびＣＨからなる群から選択され；
    Ｙ２は、ＯおよびＳからなる群から選択され；かつ
    Ｒ３は、トリフルオロメチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される。］
    を有する、請求項１に記載のＩＦＮＡＲ２（配列番号１０、配列番号１１）もしくはＩＦＮＡＲ２変異体（配列番号１２、配列番号１３）のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  5. Ｙ２がＯである、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象においてＣＯＶＩＤ－１９の治療または予防に使用するための請求項４に記載のＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  6. 以下の構造：
    を有する、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象においてＣＯＶＩＤ－１９の治療または予防に使用するための請求項４に記載のＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  7. 以下の構造：
    を有する、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象においてＣＯＶＩＤ－１９の治療または予防に使用するための請求項４に記載のＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  8. 以下の構造：
    を有する、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象においてＣＯＶＩＤ－１９の治療または予防に使用するための請求項４に記載のＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  9. 以下の化合物：
    ２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［２－（プロパン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ５－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
    ２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［９－メチル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［２－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［２－フェニル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［９－クロロ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［４－クロロ－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ８－（フラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン；
    ２－｛２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
    ２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［２，４－ビス（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；および
    ２－［４－フェニル－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
    から選択される、ＩＦＮＡＲ２（配列番号１０または配列番号１１）もしくはＩＦＮＡＲ２変異体（配列番号１２、配列番号１３）のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  10. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象においてＣＯＶＩＤ－１９の治療または予防に使用するための、以下の化合物：
    ２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；および
    ２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
    から選択される、ＩＦＮＡＲ２（配列番号１０または配列番号１１）もしくはＩＦＮＡＲ２変異体（配列番号１２、配列番号１３）のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  11. 前記使用が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の予防である、請求項１に記載の使用のためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  12. 前記対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している患者の濃厚接触者；高リスクカテゴリー者；または医療従事者である、請求項２に記載の使用のためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  13. 前記使用が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の治療である、請求項１に記載の使用のためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  14. 前記対象が、前記対象から得られた検体におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルスＲＮＡの検出によりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染していると特定されている、請求項４に記載の使用のためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  15. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＬ株、Ｓ株、Ｇ株、ＧＨ株、ＧＲ株、Ｖ株およびＯ株から選択されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の株（クレード）に感染している、請求項５に記載の使用のためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  16. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＬ株に感染している、請求項６に記載の使用のためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  17. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳ株に感染している、請求項６に記載の使用のためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  18. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＧ株に感染している、請求項６に記載の使用のためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  19. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＧＨ株に感染している、請求項６に記載の使用のためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  20. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＧＲ株に感染している、請求項６に記載の使用のためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  21. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＶ株に感染している、請求項６に記載の使用のためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  22. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＯ株に感染している、請求項６に記載の使用のためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  23. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象のＣＯＶＩＤ－１９が、肺炎に関連している、請求項４～１３のいずれか一項に記載の使用のためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  24. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象のＣＯＶＩＤ－１９が、急性呼吸窮迫症候群に関連している、請求項４～１３のいずれか一項に記載の使用のためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  25. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、体外式膜型人工肺、機械的換気、非侵襲的換気または酸素療法を受けている、請求項４～１５のいずれか一項に記載の使用のためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  26. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、抗ウイルス治療および／またはステロイド治療を受けている、請求項４～１６のいずれか一項に記載の使用のためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  27. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、抗ウイルス薬を受けている、請求項１７に記載の使用のためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  28. 前記抗ウイルス薬が、レムデシビル、ガンシクロビル、ロピナビル、オセルタミビル、リトナビルおよびザナミビルから選択される、請求項１８に記載の使用のためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  29. 前記化合物または薬学上許容可能な塩が、吸入により投与される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の使用のためのＩＦＮＡＲ２のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  30. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象におけるＣＯＶＩＤ－１９を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の構造：
    ［式中、
    Ｙ１は、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
    Ｒ１は、５員ヘテロアリール環であり、前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有していてもよく、前記５員ヘテロアリール環はまた、１～３個の独立したＲ５基で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロおよび（Ｃ４－Ｃ６）アリールから選択され、前記Ｒ２基は、１～３個のＲ５基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ４－Ｃ６）アリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルから選択され、前記Ｒ３基は、１～３個のＲ５基で置換されていてもよく；
    Ｒ４は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよびハロから選択され；かつ
    Ｒ５は、ハロまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。］
    を有する、治療上有効な量のＩＦＮＡＲ２（配列番号１０、配列番号１１）もしくはＩＦＮＡＲ２変異体（配列番号１２、配列番号１３）のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、前記方法。
  31. Ｒ２が、１～３個のＲ５基で置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；かつ
    Ｒ３が、１～３個のＲ５基で置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される、前記ＩＦＮＡＲ２もしくはＩＦＮＡＲ２変異体のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、請求項３０に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象においてＣＯＶＩＤ－１９を治療または予防する方法。
  32. Ｒ５がハロである、前記ＩＦＮＡＲ２もしくはＩＦＮＡＲ２変異体のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、請求項３０に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象を治療または予防する方法。
  33. 請求項１に記載のＩＦＮＡＲ２もしくはＩＦＮＡＲ２変異体のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩が、式（ＩＩ）の構造：
    ［式中、
    Ｙ１は、ＮおよびＣＨからなる群から選択され；
    Ｙ２は、ＯおよびＳからなる群から選択され；かつ
    Ｒ３は、トリフルオロメチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される。］
    を有する、請求項３０に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象においてＣＯＶＩＤ－１９を治療または予防する方法。
  34. Ｙ２がＯである、式（ＩＩ）のＩＦＮＡＲ２もしくはＩＦＮＡＲ２変異体のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、請求項３３に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象においてＣＯＶＩＤ－１９を治療または予防する方法。
  35. 以下の化合物：
    である前記ＩＦＮＡＲ２もしくはＩＦＮＡＲ２変異体のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、請求項３３に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象においてＣＯＶＩＤ－１９を治療または予防する方法。
  36. 以下の化合物：
    である前記ＩＦＮＡＲ２もしくはＩＦＮＡＲ２変異体のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、請求項３３に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象においてＣＯＶＩＤ－１９を治療または予防する方法。
  37. 以下の化合物：
    である前記ＩＦＮＡＲ２もしくはＩＦＮＡＲ２変異体のアゴニスト化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、請求項３３に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象においてＣＯＶＩＤ－１９を治療または予防する方法。
  38. 以下の化合物：
    ２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［２－（プロパン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ５－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
    ２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［９－メチル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［２－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［２－フェニル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［９－クロロ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［４－クロロ－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ８－（フラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン；
    ２－｛２，４－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３－オキサゾール；
    ２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－［２，４－ビス（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；および
    ２－［４－フェニル－２－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
    から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象におけるＣＯＶＩＤ－１９を治療または予防する方法。
  39. 治療上有効な量の、
    ２－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール；
    ２－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－１，３，４－オキサジアゾール；および
    ２－［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］１，８－ナフチリジン－８－イル］－１，３，４－オキサジアゾール
    から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象におけるＣＯＶＩＤ－１９を治療または予防する方法。
  40. 前記対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクを有し、前記方法が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の予防を含んでなる、請求項３８に記載の方法。
  41. 前記対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している患者の濃厚接触者；高リスクカテゴリー者；または医療従事者である、請求項３８に記載の方法。
  42. 前記対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、前記方法が、前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象におけるＣＯＶＩＤ－１９を治療することを含んでなる、請求項３８に記載の方法。
  43. 前記対象が、前記対象から得られた検体におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルスＲＮＡの検出によりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染していると特定されている、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＬ株、Ｓ株、Ｇ株、ＧＨ株、ＧＲ株、Ｖ株およびＯ株から選択されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の株（クレード）に感染している、請求項４２に記載の方法。
  45. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＬ株に感染している、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳ株に感染している、請求項４４に記載の方法。
  47. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＧ株に感染している、請求項４４に記載の方法。
  48. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＧＨ株に感染している、請求項４４に記載の方法。
  49. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＧＲ株に感染している、請求項４４に記載の方法。
  50. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＶ株に感染している、請求項４４に記載の方法。
  51. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＯ株に感染している、請求項４４に記載の方法。
  52. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象におけるＣＯＶＩＤ－１９が、肺炎に関連している、請求項４４～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象におけるＣＯＶＩＤ－１９が、急性呼吸窮迫症候群に関連している、請求項４４～５１のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が、体外式膜型人工肺、機械的換気、非侵襲的換気または酸素療法を受けている、請求項４４～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が抗ウイルス治療および／またはステロイド治療を受けている、請求項４４～５３のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象が抗ウイルス薬を受けている、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記抗ウイルス薬がレムデシビル、ガンシクロビル、ロピナビル、オセルタミビル、リトナビルおよびザナミビルから選択される、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記化合物または薬学上許容可能な塩が、吸入により投与される、請求項４４～５７のいずれか一項に記載の方法。
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