JP2023539775A - 疾患、障害又は状態の処置のための細胞組成物及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、疾患、障害又は状態の処置における使用のための細胞組成物、より詳細にはセロトニン受容体アゴニストに暴露されていて、結果として刺激されている、セロトニン受容体を発現する細胞を含む組成物；使用の方法；及びそのような組成物を調製するための方法に関する。
Description
本発明は、疾患、障害又は状態の処置における使用のための細胞組成物、より詳細にはセロトニン（５－ＨＴ）受容体アゴニストに暴露されていて、結果として刺激されている、セロトニン受容体を発現する細胞を含む組成物、及び使用の方法に関する。
Ｓｚａｂｏ（２０１５）は、非特許文献１において、セロトニン及びシグマ－１受容体などの幻覚剤の薬理作用に関与する複数の神経伝達物質受容体が、数多くの免疫工程においても重大な役割も担うことを特筆した。この分野は、自己免疫及び慢性炎症状態、感染、並びに癌をはじめとする様々な疾患の治療において期待できる処置モダリディーを提示している。「しかし、入手できるレビュー文献が不足することで、この話題は不明瞭であいまいになり、大部分が幻覚剤を、濫用性のある不法薬物で生理学的に関連しない分子として、又は未来の薬物療法の見込みのある薬物として提案している」。非特許文献２は、セロトニン又は選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）であるセルトラリンの投与が卵巣癌のマウスモデルの疾患進行までの時間を実質的に減少させ、結果的に腫瘍重量を増加させることを見出した。より近年になり、非特許文献３は、癌に対するセロトニン受容体薬の潜在的有用性を議論したが、彼らは、抗癌活性の可能性に言及していない。
免疫系の細胞が、セロトニン（別名、５－ヒドロキシトリプタミン、５－ＨＴ）及びセロトニン受容体アゴニストと称される化合物に結合する受容体を有することは確立されている。それに続くセロトニン受容体効果は、それぞれ５－ＨＴ１Ａ、５－ＨＴ１Ｂ、５－ＨＴ３、５－ＨＴ３Ａ、５－ＨＴ７、及び５－ＨＴ２Ａをはじめとする特異的な５－ＨＴ受容体サブセットに関係づけられてきた。構造的差異を有するものの、これらの受容体の全てが、５－ＨＴに結合する。そのため、セロトニン受容体アゴニストと称される化合物は、５－ＨＴ受容体のサブセットに様々な親和性で結合する。これらの化合物の幾つかの親和性は、非常に大きく変動するため、幾つかの５－ＨＴサブセットへの結合は、取るに足らない、又は存在しないと見なされている。免疫系の細胞に関して、表１は、５－ＨＴ受容体サブセットの会合に関する現行の知識を要約している。５－ＨＴ受容体に関係する生物学的影響は、それらが発現される細胞の型及び他の細胞との相互作用に依存する。これらの影響としては、Ｔ細胞増殖、ＩＬ－２及びＩＦＮ－γなどの炎症促進性サイトカインの分泌、並びにＥＲＫ－１－２／ＮＦ－κＢ経路の活性化が挙げられる
活性酸素種（ＲＯＳ）により負わされた酸化ストレスは、新生物細胞から防護するＮＫ細胞及び他の関連するリンパ球の機能を阻害することにより腫瘍の近隣の免疫抑制に寄与すると推測されている（非特許文献６）。早期のインビトロ試験で、５－ＨＴがＮＫ細胞と単球との相互作用を調節することによりヒトＮＫ細胞を活性化し得ることが明らかとなったが（非特許文献７及び非特許文献８；非特許文献９）、これらの活性化特性の機構の詳細は知られていない。後続の試験の結果から、５－ＨＴが、単球由来の阻害性シグナル及びＲＯＳにより運搬されたアポトーシス誘導シグナルからＮＫ細胞を防護することが示されている。５－ＨＴの存在下では、ＮＫ細胞は、抑制性の単球の存在にもかかわらず、依然として生存し、機能的に活性であり、ＩＬ－２により活性化され得る。
５－ＨＴの利用可能性は、その合成、代謝、ニューロンからの分泌、及びニューロンへの取込みにより調節される。インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、５－ＨＴ前駆体であるトリプトファン（Ｔｒｐ）をキヌレニン（Ｋｙｎ）に変換し、それにより５－ＨＴを生成するのに利用可能なＴｒｐの量を制限する酵素である（図１）。ＩＤＯはまた、５－ＨＴを代謝し得るが、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）が、５－ＨＴの主な代謝産物である５－ヒドロキシインドール酢酸（５－ＨＩＡＡ）を生成する（非特許文献１０）。いずれの場合でも、高レベルのＩＤＯ活性が、免疫活性に有意に影響を及ぼす利用可能な５－ＨＴを損失する可能性がある。
ＩＤＯは、免疫応答、特にＴリンパ球の免疫応答を媒介することが見出された（非特許文献１１）。「ＩＤＯは、半同種（ｓｅｍｉ－ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ）胎児組織及び移植臓器に対する母性寛容に寄与し、局所組織炎症及び自己免疫性を阻害して、癌及び慢性感染への免疫性を抑制する。これらの多様な免疫環境に共通するテーマは、ＩＤＯが直ぐ傍の微小環境及び局所組織環境における局所代謝変化を介して免疫調節に寄与し、これらの局所変化が、究極的に全身免疫寛容の発達に影響を及ぼし得る。」非特許文献１２は、腫瘍細胞でのＩＤＯ発現がモデル系でのＣＤ１９＋ ＩＤＯ発現腫瘍成長進行のインビボＣＡＲ－Ｔ細胞制御も劇的に低減し得ることを実証した。それらのデータはまた、Ｋｙｎ及びヒドロキシアントラニル酸がＣＡＲ－Ｔ活性抑制において役割を有し得ることを示している。
Ｋｙｎそのものは、免疫抑制性であることが見出された。同じくＫｙｎ代謝産物は、ア
ポトーシス、Ｔｒｅｇ及びＴｈ１７細胞の増殖、並びにＴｈ１／Ｔｈ２応答の偏位を引き起こし得る。加えて、ＩＤＯ活性は、Ｔｒｐ異化を指揮してＫｙｎを形成することにより、代わりの代謝経路を介して５－ＨＴを生成するのに利用可能なＴｒｐの量を低減する。非特許文献１３は、腫瘍免疫に及ぼすＩＤＯの影響を要約し、免疫抑制性ＩＤＯを発現する宿主ＤＣが腫瘍の流入領域リンパ節において見出されると述べており、ＩＤＯはまた、腫瘍細胞そのものにより発現され得る（非特許文献１４）。「ほとんどの腫瘍が、ＩＤＯを発現し（非特許文献１５）、ＩＤＯは、トリプトファン欠乏に感受性があるナチュラルキラー（ＮＫ）／Ｔ細胞を飢餓状態にすることにより腫瘍誘導免疫抑制に寄与し得る（非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９）。」非特許文献２は、５－ＨＴ又は５－ＨＴ再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）セルトラリンのどちらかを腫瘍担持マウスに投与することによる５－ＨＴの増加が腫瘍重量の増加につながることを見出した。
ポトーシス、Ｔｒｅｇ及びＴｈ１７細胞の増殖、並びにＴｈ１／Ｔｈ２応答の偏位を引き起こし得る。加えて、ＩＤＯ活性は、Ｔｒｐ異化を指揮してＫｙｎを形成することにより、代わりの代謝経路を介して５－ＨＴを生成するのに利用可能なＴｒｐの量を低減する。非特許文献１３は、腫瘍免疫に及ぼすＩＤＯの影響を要約し、免疫抑制性ＩＤＯを発現する宿主ＤＣが腫瘍の流入領域リンパ節において見出されると述べており、ＩＤＯはまた、腫瘍細胞そのものにより発現され得る（非特許文献１４）。「ほとんどの腫瘍が、ＩＤＯを発現し（非特許文献１５）、ＩＤＯは、トリプトファン欠乏に感受性があるナチュラルキラー（ＮＫ）／Ｔ細胞を飢餓状態にすることにより腫瘍誘導免疫抑制に寄与し得る（非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９）。」非特許文献２は、５－ＨＴ又は５－ＨＴ再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）セルトラリンのどちらかを腫瘍担持マウスに投与することによる５－ＨＴの増加が腫瘍重量の増加につながることを見出した。
特許文献１及び特許文献２で、ＩＤＯ及び／又はトリプトファン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）阻害剤が、単独の活性成分として、又はＣＡＲ－Ｔ細胞と共に投与された場合に、癌、感染性疾患、ＣＮＳ障害、敗血症による低血圧、及び他の疾患をはじめとする疾患を処置するのに有用であることが示唆された。
表２のものと同様のセロトニン受容体アゴニストは、自己免疫及び慢性炎症状態、感染、並びに癌をはじめとする状態及び疾患のための潜在的治療用途を有する。例えば、ＬＳＤ及びサイロシビンは、その抗うつ作用が知られており、癌患者のうつ病に役立ち得る。しかしそれらの幻覚作用は、最もよく知られ、その結果、１９６０年に第一種規制物質として分類された。それゆえ、癌患者をこれらのセロトニンアゴニストで処置することは現在、実現可能な選択肢ではない。これらの薬物が治療用途に組み込まれ得る方法を決定することが、アンメットニーズと見なされた疾患、又は改善された治療を要求する疾患の患者に有益となろう。
エクスビボ操作に続いて、骨髄細胞、幹細胞、そしてより近年ではキメラ抗原受容体Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）リンパ球細胞が、悪性腫瘍細胞成長を処置するために患者に投与されてきた。これらの治療は、見込みがあるが、制約を有する。１つの制約は、ＩＤＯ陽性腫瘍を処置するための有効性である。非特許文献１２は、ＣＤ１９－ＣＡＲ－ＴがＩＤＯ陰性腫瘍成長を阻害するが、ＩＤＯ陽性腫瘍には影響を有さないことを観察した。彼らはまた、
トリプトファン代謝産物がＣＡＲ－Ｔ細胞のインターロイキン（ＩＬ）－２、ＩＬ－７、及びＩＬ－１５依存性の伸長（ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）を阻害し；ＣＤ１９認識に応答したインビトロでのそれらの増殖、細胞毒性、及びサイトカイン分泌を減少させ；それらのアポトーシスを増加させることを観察した。彼らの結論は、「腫瘍のＩＤＯは、ＣＤ１９－ＣＡＲ－Ｔを阻害するため、この酵素に拮抗することが、ＣＤ１９－ＣＡＲ－Ｔ療法に利益をもたらし得る」であった。
トリプトファン代謝産物がＣＡＲ－Ｔ細胞のインターロイキン（ＩＬ）－２、ＩＬ－７、及びＩＬ－１５依存性の伸長（ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）を阻害し；ＣＤ１９認識に応答したインビトロでのそれらの増殖、細胞毒性、及びサイトカイン分泌を減少させ；それらのアポトーシスを増加させることを観察した。彼らの結論は、「腫瘍のＩＤＯは、ＣＤ１９－ＣＡＲ－Ｔを阻害するため、この酵素に拮抗することが、ＣＤ１９－ＣＡＲ－Ｔ療法に利益をもたらし得る」であった。
特許文献３に開示された通り、多くの疾患を幹細胞で効果的に処置するための有意な潜在性が、広く認識されている。幹細胞は、ほとんどの臓器及び組織で同定されており、成体動物及び成人において見出され得る。コミットされた成体幹細胞（体性幹細胞とも称される）は、かなり以前に骨髄において同定された。造血幹細胞（ＨＳＣ）は、幹細胞の最も特徴のはっきりした型である。骨髄、末梢血、臍帯血、胎児の肝臓及び卵黄嚢で発生するこれらの細胞は、血液細胞を生成して、複数の造血系列を生じる。幹細胞は、局所組織修復及び再生のために細胞療法の形態で適用される。これらの処置は、膀胱、腸、腎臓、気管、目、心臓弁、及び骨などの事実上全ての組織及び臓器の障害を処置することを目的とする。幾つかの適用において、コア細胞集団（ｃｏｒｅ ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）（ＣＣＰ）由来前駆細胞（ＣＤ３４陽性及びＣＤ４５陰性の両方となる少なくとも１％）が、例えば癌治療、組織再生、組織工学、及び／又は組織置換のために、治療細胞製品として用いられる。幾つかの適用のために、所望の前駆細胞が、サイトカイン、ホルモン及び神経伝達物質などの増殖・分化増強剤と共に培養されたＣＣＰから調製される。
ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓは、とりわけ免疫細胞、上皮細胞、造血細胞、腎細胞、肝細胞及び神経細胞を成長及び伸長させるための培地及び培地サプリメントを商品化する会社の一例である。Ｔ細胞伸長に利用可能な培地としては、ＩｍｍｕｎｏＣｕｌｔ（登録商標）－ＸＦ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ（ヒトＴ細胞の伸長のための無血清及びゼノフリー培地）が挙げられる。
特許文献４に開示された通り、単一の哺乳動物幹細胞の培養に関連する前述の問題を解決するアプローチは、数々の低分子阻害物質を含む複合培地配合物を含んでいた。そのような培地配合物は、製造コスト及びその非効率性のために不適合である。したがって、インビトロ培養での哺乳動物幹細胞の生存及び／又は増殖を増進するための培養培地及び方法が、依然として必要とされている。ＣＡＲ－Ｔ用培地に関係する当該企業及び他社の特許は、セロトニン受容体アゴニストに関係しない。
特許文献５では、ＣＡＲ－ＴのようなＴ細胞調製物をセロトニン阻害剤含有培地で処置して、サイトカイン放出症候群を低減することが事実上、推奨されている。
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Ｗａｎｇ Ｄ．， Ｓａｇａ Ｙ．， Ｓａｔｏ Ｎ．， Ｎａｋａｍｕｒａ Ｔ．， Ｔａｋｉｋａｗａ Ｏ．， Ｍｉｚｕｋａｍｉ Ｈ．， Ｍａｔｓｕｂａｒａ Ｓ．， Ｆｕ Ｈ．， Ｔｈｅ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＮＫ４ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ－２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｖｉａ ｔｈｅ ｃ－Ｍｅｔ－ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３－ｋｉｎａｓｅ－ＡＫＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ． Ｉｎｔｅｒｎａｔ． Ｊ． Ｏｎｃｏｌ．， ２０１６， ４８， ２３０３－２３０９
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Ｚａｄｏｒｉ Ｄ．， Ｋｌｉｖｅｎｙｉ Ｐ．， Ｐｌａｎｇａｒ Ｉ．， Ｔｏｌｄｉ Ｊ．， Ｖｅｃｓｅｉ Ｌ．， Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ： ｗｉｔｈ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ ｒｅｇａｒｄ ｔｏ ｔｈｅ ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｓ． Ｊ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｍｅｄ． ２０１１， １５， ７０１－１７
Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ Ｃ．， Ｐｉｌｏｔｔｅ Ｌ．， Ｔｈｅａｔｅ Ｉ．， Ｓｔｒｏｏｂａｎｔ Ｖ．， Ｃｏｌａｕ Ｄ．， Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ Ｎ．， Ｂｏｏｎ Ｔ．， Ｖａｎ ｄｅｎ Ｅｙｎｄｅ Ｂ．Ｊ．， Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｔｕｍｏｒａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ ２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ． Ｎａｔ Ｍｅｄ， ２００３， ９， １２６９－１２７４
Ｍｕｎｎ Ｄ．Ｈ．， Ｚｈｏｕ Ｍ．， Ａｔｔｗｏｏｄ Ｊ．Ｔ．， Ｂｏｎｄａｒｅｖ Ｉ．， Ｃｏｎｗａｙ Ｓ．Ｊ．， Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｂ．， Ｂｒｏｗｎ Ｃ．， Ｍｅｌｌｏｒ Ａ．Ｌ．， Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｆｅｔａｌ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ． Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９８， ２８１， １１９１－１１９３
Ｄｅｌｌａ Ｃｈｉｅｓａ Ｍ．， Ｃａｒｌｏｍａｇｎｏ Ｓ．， Ｆｒｕｍｅｎｔｏ Ｇ．， Ｂａｌｓａｍｏ Ｍ．， Ｃａｎｔｏｎｉ Ｃ．， Ｃｏｎｔｅ Ｒ．， Ｍｏｒｅｔｔａ Ｌ．， Ｍｏｒｅｔｔａ Ａ．， Ｖｉｔａｌｅ Ｍ．， Ｔｈｅ ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｃａｔａｂｏｌｉｔｅ Ｌ－ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮＫｐ４６－ ａｎｄ ＮＫＧ２Ｄ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＮＫ－ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ． Ｂｌｏｏｄ， ２００６， １０８， ４１１８－４１２５
Ｎｏｎａｋａ Ｈ．， Ｓａｇａ Ｙ．， Ｆｕｊｉｗａｒａ Ｈ．， Ａｋｉｍｏｔｏ Ｈ．， Ｙａｍａｄａ Ａ．， Ｋａｇａｗａ Ｓ．， Ｔａｋｅｉ Ｙ．， Ｍａｃｈｉｄａ Ｓ．， Ｔａｋｉｋａｗａ Ｏ．， Ｓｕｚｕｋｉ Ｍ．， Ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ ２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ． Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ．， ２０１１， ３８， １１３－１２０
ｖａｎ Ｚｗｉｅｔｅｎ Ｐ．Ａ．， Ｂｌａｕｗ Ｇ．Ｊ．， ｖａｎ Ｂｒｕｍｍｅｌｅｎ Ｐ．， Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ５－ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ａｎｄ ５－ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ． Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９０， ３０ Ｓｕｐｐｌ １（Ｓｕｐｐｌ １）， ６９Ｓ－７４Ｓ
Ｍａｎｄａｌ Ａ．Ｋ．， Ｋｅｌｌａｒ Ｋ．Ｊ．， Ｇｉｌｌｉｓ Ｒ．Ａ．， Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｌｐｈａ－１ ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ５－ｍｅｔｈｙｌ－ｕｒａｐｉｄｉｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， １９９１， ２５７， ８６１－８６９
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Ｎｅａｌｅ Ｒ．Ｆ．， Ｆａｌｌｏｎ Ｓ．Ｌ．， Ｂｏｙａｒ Ｗ．Ｃ．， Ｗａｓｌｅｙ Ｊ．Ｗ．， Ｍａｒｔｉｎ Ｌ．Ｌ．， Ｓｔｏｎｅ Ｇ．Ａ．， Ｇｌａｅｓｅｒ Ｂ．Ｓ．， Ｓｉｎｔｏｎ Ｃ．Ｍ．， Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｍ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＧＳ １２０６６Ｂ， ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－１Ｂ ａｇｏｎｉｓｔ． Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９８７， １３６， １－９
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Ｆａｎｇ Ｃ．Ｋ．， Ｃｈｅｎ Ｈ．Ｗ．， Ｃｈｉａｎｇ Ｉ－Ｔ．， Ｃｈｅｎ Ｃ．Ｃ．， Ｌｉａｏ Ｊ．， Ｓｕ Ｔ－Ｐ．， Ｔｕｎｇ Ｃ－Ｙ．， Ｕｃｈｉｔｏｍｉ Ｙ．， Ｈｗａｎｇ Ｊ－Ｊ．， Ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｖｉａ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｙｓｔｅｍ． ＰＬｏＳ ＯＮＥ， ２０１２， ７（７）， ｅ３８８８６
Ｍａｚｚｏｌａ－Ｐｏｍｉｅｔｔｏ Ｐ．， Ａｕｌａｋｈ Ｃ．Ｓ．， Ｗｏｚｎｉａｋ Ｋ．Ｍ．， Ｍｕｒｐｈｙ Ｄ．Ｌ．， Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔｍ－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ ｉｎ ｒａｔｓ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ５－ＨＴ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９９６， １２３（４）， ３３３－３３９
Ｗａｎｇ Ｃ．， Ｊｉａｎｇ Ｙ．， Ｍａ Ｊ．， Ｗｕ Ｈ．， Ｗａｃｋｅｒ Ｄ．， Ｋａｔｒｉｔｃｈ Ｖ．， Ｈａｎ Ｇ．Ｗ．， Ｌｉｕ Ｗ．， Ｈｕａｎｇ Ｘ－Ｐ．， Ｖａｒｄｙ Ｅ．， ＭｃＣｏｒｖｙ Ｊ．Ｄ．， Ｇａｏ Ｘ．， Ｚｈｏｕ Ｘ．Ｅ．， Ｍｅｌｃｈｅｒ Ｋ， Ｚｈａｎｇ Ｃ．， Ｂａｉ Ｆ．， Ｙａｎｇ Ｈ．， Ｙａｎｇ Ｌ．， Ｊｉａｎｇ Ｈ．， Ｒｏｔｈ Ｂ．Ｌ．， Ｃｈｅｒｅｚｏｖ Ｖ．， Ｓｔｅｖｅｎｓ Ｒ．Ｃ．， Ｘｕ Ｈ．Ｅ．， Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｔ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１３， ３４０（６１３２）， ６１０－４
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Ｎｅｗｍａｎ－Ｔａｎｃｒｅｄｉ Ａ．， Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎ Ａｇｅｎｔｓ ａｔ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｃｌａｓｓｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ． ＩＩＩ． Ａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｔ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ， ５－ＨＴ１ ａｎｄ ５－ＨＴ２， Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ２００２， ３０３（２）， ８１５－８２２
Ｋｈａｌｉｆｅ Ｊ．， Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ Ｃ．Ｇ．， Ｌｉａｎｇ Ｊ．， Ｓｈａｈ Ｓ．Ｏ．， ＤＨＥ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ａｒｔｅｒｉａｌ ｖａｓｏｓｐａｓｍ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｒａｙｎａｕｄ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ： ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ． Ｎｅｕｒｏｈｏｓｐｉｔａｌｉｓｔ， ２０１９， ９， １１３－１１５
Ｓｈｅｎ Ｈ－Ｗ．， Ｊｉａｎｇ Ｘ－Ｌ．， Ｗｉｎｔｅｒ Ｊ．Ｃ．， Ｙｕ Ａ－Ｍ．， Ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃ ５－ｍｅｔｈｏｘｙ－Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ： ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ， ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ， ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｏｎｓ． Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．， ２０１０， １１（８）， ６５９－６６
Ｗａｎｇ Ｒ．Ｙ．， Ａｓｈｂｙ Ｊｒ Ｃ．Ｒ．， Ｅｄｗａｒｄｓ Ｅ．， Ｚｈａｎｇ Ｊ．Ｙ．， Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ５－ＨＴ３－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｏｚａｐｉｎｅ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．， １９９４， ５５ Ｓｕｐｐｌ Ｂ， ２３－６
Ｔｕｌａｄｈａｒ Ｂ．Ｒ．， Ｗｏｍａｃｋ Ｍ．Ｄ．， Ｎａｙｌｏｒ Ｒ．Ｊ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ５－ＨＴ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｉｌｅｕｍ． Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０００， １３１（８）， １７１６－１７２２
Ｃａｎａｌ Ｃ．Ｅ．， Ｍｏｒｇａｎ Ｄ．， Ｈｅａｄ－ｔｗｉｔｃｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎ ２，５－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｉｏｄｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ： ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｈｉｓｔｏｒｙ， ａ ｒｅ－ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ ｉｔｓ ｕｔｉｌｉｔｙ ａｓ ａ ｍｏｄｅｌ． Ｄｒｕｇ Ｔｅｓｔ Ａｎａｌ．， ２０１２， ４（７－８）， ５５６－７６
Ｈｅｒｔｚ Ｌ．， Ｒｏｔｈｍａｎ Ｄ．Ｌ．， Ｌｉ Ｂ．， Ｐｅｎｇ Ｌ．， Ｒｅｓｐｏｎｓｅ： ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ： ｃｈｒｏｎｉｃ ＳＳＲＩ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃ ５－ＨＴ２Ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｃｈａｎｇｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ／ｅｄｉｔｉｎｇｓ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ， ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ ｇｌｙｃｏｇｅｎ： ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｐａｒａｄｉｇｍ ｓｈｉｆｔ． Ｆｒｏｎｔ Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， ２０１５， ９， ３０８
Ｔｏｒｏ－Ｓａｚｏ Ｍ．， Ｂｒｅａ Ｊ．， Ｌｏｚａ Ｍ．Ｉ．， Ｃｉｍａｄｅｖｉｌａ Ｍ．， Ｃａｓｓｅｌｓ Ｂ．Ｋ．， ５－ＨＴ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ， ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｎ－ｂｅｎｚｙｌｔｒｙｐｔａｍｉｎｅｓ． ＰＬｏＳ ＯＮＥ， ２０１９， １４（１）， ｅ０２０９８０４
ｄｅ Ａｌｍｅｉｄａ Ｒ．Ｍ．， Ｇｉｏｖｅｎａｒｄｉ Ｍ．， ｄａ Ｓｉｌｖａ Ｓ．Ｐ．， ｄｅ Ｏｌｉｖｅｉｒａ Ｖ．Ｐ．， Ｓｔｅｉｎ Ｄ．Ｊ．， Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ５－ＨＴ（２ａ／２ｃ） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｍｉｃｒｏｉｎｊｅｃｔｅｄ ｉｎｔｏ ｃｅｎｔｒａｌ ａｍｙｇｄａｌｏｉｄ ｎｕｃｌｅｕｓ ａｎｄ ｍｅｄｉａｎ ｐｒｅｏｐｔｉｃ ａｒｅａ ｏｎ ｍａｔｅｒｎａｌ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｂｒａｚ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ， ２００６， ２８， １３０－４
Ｊｉｎ Ｍ．， Ｍｏ Ｙ．， Ｙｅ Ｋ．， Ｃｈｅｎ Ｍ．， Ｌｉｕ Ｙ．， Ｈｅ Ｃ．， Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ： ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ． Ａｒｃｈ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．， ２０１９， １５， ２３－３２
Ｍａｄｓｅｎ Ｍ．Ｋ．， Ｆｉｓｈｅｒ Ｐ．Ｍ．， Ｂｕｒｍｅｓｔｅｒ Ｄ．， Ｄｙｓｓｅｇａａｒｄ Ａ．， Ｓｔｅｎｂａｅｋ Ｄ．Ｓ．， Ｋｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ Ｓ．， Ｊｏｈａｎｓｅｎ Ｓ．Ｓ．， Ｌｅｈｅｌ Ｓ．， Ｌｉｎｎｅｔ Ｋ．， Ｓｖａｒｅｒ Ｃ．， Ｅｒｒｉｔｚｏｅ Ｄ．， Ｏｚｅｎｎｅ Ｂ．， Ｋｎｕｄｓｅｎ Ｇ．Ｍ．， Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２０１９， ４４， １３２８－１３３４
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一態様において、本発明は、疾患、障害又は状態の処置における使用のための、骨髄細胞、幹細胞、リンパ球、白血球、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞、及びナチュラルキラー細胞などのセロトニン（５－ＨＴ）受容体発現細胞を含む組成物に関し、前記細胞は、セロトニン受容体アゴニストのプロドラッグをセロトニン受容体アゴニストに変換することが可能な酵素の存在下で、（ｉ）前記セロトニン受容体アゴニスト、又は（ｉｉ）前記プロドラッグに暴露されている。この組成物により処置可能な疾患、障害又は状態の例としては、免疫関連疾患、障害又は状態；心臓関連疾患、障害又は状態；過剰増殖性障害；及び癌が挙げられる。
別の態様において、本発明は、必要とする対象における、疾患、障害又は状態、例えば、免疫関連疾患、障害若しくは状態；心臓関連の疾患、障害若しくは状態；過剰増殖性障害；又は癌の処置の方法に関し、前記方法は、
（ｉ）例えば、セロトニン受容体を発現する細胞をセロトニン受容体アゴニスト又は前記セロトニン受容体アゴニストのプロドラッグに暴露又は接触させることにより、前記プロドラッグを前記セロトニン受容体アゴニストに変換することが可能な酵素の存在下で、前記細胞を含む組成物を前記セロトニン受容体アゴニスト又は前記プロドラッグで処置し、それにより前記細胞を刺激するステップ；及び
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた該刺激された細胞の治療有効量を前記対象に投与し、それにより前記疾患、障害又は状態を処置するステップを含む。
（ｉ）例えば、セロトニン受容体を発現する細胞をセロトニン受容体アゴニスト又は前記セロトニン受容体アゴニストのプロドラッグに暴露又は接触させることにより、前記プロドラッグを前記セロトニン受容体アゴニストに変換することが可能な酵素の存在下で、前記細胞を含む組成物を前記セロトニン受容体アゴニスト又は前記プロドラッグで処置し、それにより前記細胞を刺激するステップ；及び
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた該刺激された細胞の治療有効量を前記対象に投与し、それにより前記疾患、障害又は状態を処置するステップを含む。
本明細書に開示された方法はさらに、ステップ（ｉｉ）に先立って、例えばステップ（ｉ）で得られた該刺激された細胞を洗浄することにより、及び任意選択的にこうして得られた該組成物を希釈することにより、前記組成物から前記セロトニン受容体アゴニスト又はそのプロドラッグの過剰な、即ち未結合の分子を除去するステップを含んでいてもよい。
さらなる態様において、本発明は、セロトニン受容体を発現する細胞を刺激するための方法を提供し、前記方法は、セロトニン受容体アゴニストのプロドラッグをセロトニン受容体アゴニストに変換することが可能な酵素の存在下で、前記細胞を（ｉ）前記セロトニン受容体アゴニスト；又は（ｉｉ）前記プロドラッグに接触させることを含む。この方法によりインビトロで得られた該刺激された細胞はその後、治療製品として用いられて、即ち、必要とする対象に投与されて、それにより疾患、障害又は状態、例えば、免疫関連疾
患、障害若しくは状態；心臓関連疾患、障害若しくは状態；過剰増殖性障害；又は癌を処置してもよい。
患、障害若しくは状態；心臓関連疾患、障害若しくは状態；過剰増殖性障害；又は癌を処置してもよい。
したがって、さらなる態様において、本発明は、セロトニン受容体を発現する細胞を刺激するための、セロトニン受容体アゴニストのプロドラッグをセロトニン受容体アゴニストに変換することが可能な酵素の存在下にある（ｉ）前記セロトニン受容体アゴニスト；又は（ｉｉ）前記プロドラッグを含む組成物、及びそのような組成物の使用に関する。
一態様において、本発明は、疾患、障害又は状態、即ち、医学的状態の処置における使用のための５－ＨＴ受容体を発現する細胞を含む組成物に関し、前記細胞は、セロトニン受容体アゴニストのプロドラッグをセロトニン受容体アゴニストに変換することが可能な酵素の存在下で、（ｉ）前記セロトニン受容体アゴニスト；又は（ｉｉ）前記プロドラッグに暴露されている。
本明細書で用いられる用語「受容体アゴニスト」は、指定された受容体と結合又は会合し、結果として前記受容体を活性化させて生物学的応答を生じることが可能な分子をいう。
本明細書で用いられる用語「セロトニン（５－ＨＴ）受容体アゴニスト」は、５－ＨＴに結合する受容体の１つ又は複数と結合又は会合し、結果として前記受容体を活性化させて生物学的応答を生じることが可能な任意の分子又は前記分子の塩をいう。
本発明によれば、５－ＨＴ受容体を発現する細胞は、表２に列挙された受容体、即ち、５－ＨＴ１Ａ、５－ＨＴ１Ｂ、５－ＨＴ１Ｅ、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｂ、５－ＨＴ２Ｃ、５－ＨＴ３Ａ、５－ＨＴ３、５－ＨＴ４、又は５－ＨＴ７受容体、及びこれらの受容体の任意の組合せのうちの任意の１つを発現し得る。５－ＨＴ受容体を発現する細胞の例としては、骨髄細胞、幹細胞、リンパ球、白血球、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞、及びナチュラルキラー細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、本明細書に開示された組成物は、トリプタミン（必須アミノ酸トリプトファンのインドールアミン代謝産物）、フェネチルアミン若しくはエルゴリン、又はそれらの誘導体、類似体若しくは塩などのセロトニン受容体アゴニストに暴露された５－ＨＴ受容体を発現する細胞を含む。
セロトニン受容体アゴニストに関して、より具体的にはトリプタミン、フェネチルアミン、又はエルゴリンに関して本明細書で用いられる用語「誘導体」及び「類似体」は、対
応する、即ち、非誘導体化セロトニン受容体アゴニストと同一又は類似の生物活性を有する、即ち、対応するアゴニストと同一又は類似のどちらかである特異性及び選択性によって５－ＨＴ受容体と結合又は会合し、結果的に前記受容体を発現する細胞を刺激することが可能である、前記セロトニン受容体アゴニストの任意の化学的誘導体をいう。
応する、即ち、非誘導体化セロトニン受容体アゴニストと同一又は類似の生物活性を有する、即ち、対応するアゴニストと同一又は類似のどちらかである特異性及び選択性によって５－ＨＴ受容体と結合又は会合し、結果的に前記受容体を発現する細胞を刺激することが可能である、前記セロトニン受容体アゴニストの任意の化学的誘導体をいう。
セロトニン受容体アゴニストに関して、より具体的にはトリプタミン、フェネチルアミン若しくはエルゴリン、又はその誘導体若しくは類似体に関して本明細書で用いられる用語「塩」は、非限定的に、前記セロトニン受容体アゴニストの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、カルボン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及び安息香酸塩をはじめとする前記セロトニン受容体アゴニストの任意の可能な塩をいう。
セロトニン受容体アゴニストの具体的例としては、ウラピジル、５－メチル－ウラピジル、キパジン、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、１－（２，５－ジメトキシ－４－メチルフェニル）－２－アミノプロパン（ＤＯＭ）、ＣＧＳ １２０６６Ｂ、ＣＰ－９４，２５３、フレシノキサン、ミルタザピン、ｍ－クロロフェニルピペラジン、ノルフェンフルラミン、エルゴタミン、メチルエルゴノビン、リスリド（ｌｉｓｅｒｉｄｅ）、フェンフルラミン、ジヒドロエルゴタミン、ペルゴリド、カベルゴリン、テルグリド、ピリベジル、ブフォテニン、２－メチル－５－ＨＴ、フェニルビグアニド、２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン、３，４－メチレンジオキシ－メタムフェタミン、フルオキセチン、５－カルボキサミドトリプタミン（５－ＣＴ）、５－メトキシトリプタミン、５－メトキシ－α－メチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＡＭＴ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）、４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルトリプタミン（ＤｉＰＴ）、４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルトリプタミン（４－ＯＨ－ＤｉＰＴ）、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチルトリプタミン（４－ＯＨ－ＭＥＴ）、５－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＭｉＰＴ）、５－メトキシジイソプロピルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤｉＰＴ）、α－メチルセロトニン、タンドスピロン、サイロシン（４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン）、１－メチルサイロシン、Ｎ－ブチルサイロシン、８－ヒドロキシ－２－（ジ－ｎ－プロピルアミノ）テトラリン（８－ＯＨ－ＤＰＡＴ）、ＢＷ７２３Ｃ８６、４－（４－［４－（２－ピリミジニル）ピペラジン－１－イル］ブチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，４－ベンゾオキサゼピン－３，５－ジオン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、２，５－ジメトキシ－４－ヨードフェネチルアミンのＮ－ベンジル化類似体、ブスピロン、（＋）－シス－８－ヒドロキシ－１－メチル－２－（ジ－ｎ－プロピルアミノ）テトラリン及びブレクスピプラゾール、並びにそれらの任意の組合せが挙げられる。本明細書の表２に示された通り、これらのセロトニン受容体アゴニストの幾つかは、１つより多くの５－ＨＴ受容体と結合又は会合することが可能である。
セロトニン受容体アゴニストの類似体の例としては、相対的に水溶性のアリピプラゾール一水和物、並びに親物質と類似の、又は親物質に比べて増強された５－ＨＴ２受容体特異性を有する１－（２－アミノメチル）－３－メチル－８，９－ジヒドロピラノ［３，２－ｅ］インドール（ＣＰ－１３２，４８４）及び１－（２－アミノエチル）－８，９－ジヒドロピラノ－［３，２－ｅ］インドールなどのセロトニンのジヒドロピラノ－［３，２－ｅ］インドール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない（非特許文献５２）。
他の実施形態において、本明細書に開示された組成物は、先に記載されたセロトニン受容体アゴニストのプロドラッグを前記セロトニン受容体アゴニストに変換することが可能な酵素、例えば、アルカリホスファターゼ、エステラーゼ、又はヒドロラーゼなどのホス
ファターゼの存在下で、前記プロドラッグに暴露された５－ＨＴ受容体を発現する細胞を含む。
ファターゼの存在下で、前記プロドラッグに暴露された５－ＨＴ受容体を発現する細胞を含む。
セロトニン受容体アゴニストに関して本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」は、酵素的分解、例えばリン酸基の加水分解の際に生物活性形態に変換される、対応するセロトニン受容体アゴニストに比較してセロトニン作動性活性が欠如する、又は減弱されたセロトニン作動性活性を有する、のどちらかである前記セロトニン受容体アゴニストの化学的誘導体、例えばそのリン酸化形態をいう。
セロトニン受容体アゴニストのプロドラッグの具体的例としては、サイロシン及び１－メチルサイロシンのリン酸化形態であり、例えばリン酸基を除去することが可能なアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ、ＡＬＫＰ）により、加水分解されて、それぞれサイロシン及び１－メチルサイロシンを生成するサイロシビン及びＮ－メチルサイロシビン；Ｎ－ヒドロキシメチルアリピプラゾールのラウリン酸エステルであり、エステラーゼにより切断されて活性Ｎ－ヒドロキシメチルアリピラゾールを生成するアリピラゾールラウロキシル（非特許文献２３）；並びにヒドロラーゼにより加水分解されて活性ＬＳＤを生成する、１－アセチル－ＬＳＤ（ＡＬＤ－５２）、１－プロピオニル－ＬＳＤ（１Ｐ－ＬＳＤ）及び１－ブチリル－ＬＳＤ（１Ｐ－ＬＳＤ）などのＬＳＤのアシル化形態（非特許文献５３）が挙げられる。
特定の個々の実施形態において、本発明の組成物に含まれる細胞は、セロトニン受容体アゴニストのペルゴリド若しくは８－ＯＨ－ＤＰＡＴ、又はその塩に暴露されている。他の個々の実施形態において、本発明の組成物に含まれる細胞は、それぞれサイロシビン及びＮ－メチルサイロシビンをそれぞれサイロシン及び１－メチルサイロシンに加水分解することが可能なアルカリホスファターゼの存在下で、セロトニン受容体アゴニストサイロシン若しくは１－メチルサイロシンなどのその誘導体；又はサイロシビン若しくはＮ－メチルサイロシビンなどの前記アゴニストのプロドラッグに暴露されている。具体的実施形態において、該組成物に含まれる細胞は、アルカリホスファターゼの存在下でサイロシビンに暴露されている。示された通り、サイロシビンは、複数の５－ＨＴ受容体に結合するが、それは、５－ＨＴ２Ａ受容体に対して最大の親和性を有し（Ｋｉ＝６ｎＭ）、５－ＨＴ１Ａ受容体に対してより小さな程度に結合する（Ｋｉ＝１９０ｎＭ）（非特許文献４３）。
特定の実施形態において、本発明の組成物に含まれる細胞は、約１μＭ～約１ｍＭ、例えば、約１０μＭ～約８００μＭ、約２０μＭ～約６００μＭ、約４０μＭ～約６００μＭ、約５０μＭ～約５００μＭ、又は約１００μＭ～約２５０μＭの濃度のアゴニスト／プロドラッグで、それぞれが先の実施形態の任意の１つに定義された通りのセロトニン受容体アゴニスト又はそのプロドラッグに暴露されている。
特定の実施形態において、先の実施形態の任意の１つによる本明細書に開示された組成物により処置された疾患、障害若しくは状態は、免疫関連疾患、障害若しくは状態；心臓関連疾患、障害若しくは状態；過剰増殖性障害；又は癌である。
本明細書で用いられる用語「免疫関連疾患、障害又は状態」は、免疫系細胞の有意な機能不全が測定可能であり、病的状態に関連し得る疾患、障害又は状態をいう。免疫関連疾患、障害又は状態の例としては、関節リウマチ、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、マラリア、及びトリパノソーマ症が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いられる用語「心臓関連疾患、障害又は状態」は、通常、動脈内部の脂肪
沈着物の蓄積（アテローム性硬化症）及び血栓のリスク上昇に関連する、心臓又は血管に影響を及ぼす状態をいう。心臓関連疾患、障害又は状態の例としては、例えば冠動脈心疾患、慢性心不全、心筋梗塞及び脳卒中が挙げられる。
沈着物の蓄積（アテローム性硬化症）及び血栓のリスク上昇に関連する、心臓又は血管に影響を及ぼす状態をいう。心臓関連疾患、障害又は状態の例としては、例えば冠動脈心疾患、慢性心不全、心筋梗塞及び脳卒中が挙げられる。
本明細書で用いられる用語「過剰増殖性障害」は、非疾患又は非障害状態より高い速度で細胞が増殖する任意の疾患又は障害をいう。非癌性の過剰増殖性疾患又は障害としては、例えば乾癬、又は皮膚若しくは前立腺の良性肥厚化が挙げられる。本明細書で用いられる用語「癌」は、典型的には無秩序な細胞成長を特徴とする生理学的状態をいう。
本発明によれば、本明細書に開示された組成物で処置される過剰増殖性障害又は癌は、体内の任意の場所、例えば、肺、甲状腺、頭若しくは頸部、鼻咽頭、喉、鼻若しくは洞、脳、脊髄、胸部、副腎、脳下垂体、甲状腺、リンパ、胃腸、口、食道、胃、十二指腸、回腸、空腸、小腸、結腸、直腸、尿生殖管、子宮、卵巣、子宮頸、子宮内膜、膀胱、精巣、前立腺、腎臓、膵臓、肝臓、骨、骨髄、リンパ、血液、皮膚、又は筋肉に存在してもよい。
特定の実施形態において、本明細書に開示された組成物で処置される疾患、障害又は状態は、癌である。前記組成物により処置され得る癌の例としては、黒色腫、腎細胞癌、結腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、膵臓の腺癌、及び頭頸部腫瘍などの原発性固形癌、若しくはその転移；又は血液悪性腫瘍、即ち白血病及びリンパ腫などの血液若しくは骨髄の癌が挙げられるが、これらに限定されない。
別の態様において、本発明は、必要とする対象における疾患、障害又は状態の処置のための方法に関し、前記方法は、（ｉ）先の実施形態の任意の１つに定義されたセロトニン受容体アゴニストのプロドラッグを先の実施形態の任意の１つに定義された前記セロトニン受容体アゴニストに変換することが可能な酵素の存在下で、例えば、５－ＨＴ１Ａ、５－ＨＴ１Ｂ、５－ＨＴ１Ｅ、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｂ、５－ＨＴ２Ｃ、５－ＨＴ３Ａ、５－ＨＴ３、５－ＨＴ４若しくは５－ＨＴ７受容体、又はその組合せを発現する、先に定義された５－ＨＴ受容体を発現する細胞、例えば、骨髄細胞、幹細胞、リンパ球、白血球、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞、及びナチュラルキラー細胞を含む組成物を、前記セロトニン受容体アゴニスト又は前記プロドラッグで処置し、それにより前記細胞を刺激するステップ；及び（ｉｉ）得られた該刺激された細胞の治療有効量を前記対象に投与し、それにより前記疾患、障害又は状態を処置するステップと、を含む。
特定の実施形態において、本発明の方法はさらに、ステップ（ｉｉ）に先立って、例えばステップ（ｉ）で得られた該刺激された細胞を洗浄すること、及び任意選択的にこうして得られた該組成物を希釈することにより、前記組成物から前記セロトニン受容体アゴニスト及び／又はそのプロドラッグの過剰な、即ち未結合の分子を除去するステップを含む。
特定の実施形態において、ステップ（ｉ）で処置された５－ＨＴ受容体を発現する細胞は、得られた該刺激された細胞がステップ（ｉｉ）で投与される対象から得られた自家細胞である。
他の実施形態において、ステップ（ｉ）で処置された５－ＨＴ受容体を発現する細胞は、ドナーから得られた、即ち、得られた該刺激された細胞がステップ（ｉｉ）で投与されるドナー以外の同じ種の個体に由来する同種細胞である。
特有の実施形態において、該細胞は、ステップ（ｉ）において、アルカリホスファターゼなどのホスファターゼの存在下、サイロシン若しくは１－メチルサイロシンなどのその
誘導体で、又はそれぞれサイロシビン若しくはＮ－メチルサイロシビンなどの前述のもののプロドラッグで処置される。具体的実施形態において、該細胞は、サイロシビンをサイロシンに加水分解することが可能なアルカリホスファターゼの存在下で、サイロシビンに暴露される。
誘導体で、又はそれぞれサイロシビン若しくはＮ－メチルサイロシビンなどの前述のもののプロドラッグで処置される。具体的実施形態において、該細胞は、サイロシビンをサイロシンに加水分解することが可能なアルカリホスファターゼの存在下で、サイロシビンに暴露される。
特定の実施形態において、本明細書に開示された方法のステップ（ｉ）は、前記細胞を、本明細書に定義されたセロトニン受容体アゴニストに、例えば、ペルゴリド、８－ＯＨ－ＤＰＡＴ、サイロシン、１－メチルサイロシン、若しくはその塩に；又は本明細書に定義された前述のものプロドラッグに、約１μＭ～約１ｍＭ、例えば約１０μＭ～約８００μＭ、約２０μＭ～約６００μＭ、約４０μＭ～約６００μＭ、約５０μＭ～約５００μＭ、又は約１００μＭ～約２５０μＭの濃度のアゴニスト／プロドラッグ濃度で暴露することにより実行される。
本明細書で用いられる用語「対象」は、任意の哺乳動物、例えばヒト、非ヒト霊長類、ウマ、フェレット、イヌ、ネコ、ウシ、及びヤギをいう。好ましい実施形態において、用語「対象」は、ヒト、即ち個人を表す。
本明細書で用いられる用語「処置」は、先に定義された組成物、即ち５－ＨＴ受容体を発現する細胞、例えば、骨髄細胞、幹細胞、リンパ球、白血球、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞、及びナチュラルキラー細胞を含む組成物の治療的量の投与をいい、該細胞は、先に定義されたセロトニン受容体アゴニストに暴露され、こうして高度に刺激されて、異常な細胞又は外来細胞のサイトカイン生成及び細胞溶解活性などの効果的応答を可能にし、それにより前記医学的状態に関連する望ましくない症状を好転させる；前記医学的状態の進行を緩徐にする；症状の悪化を緩徐にする；寛解期間の開始を増進する；前記医学的状態の進行性慢性段階に引き起こされる可逆的損傷を緩徐にする；前記進行段階の開始を遅延させる；重症度を低下させる、又は前記医学的状態を治癒する；生存率及び／又はより急速な回復を改善する。
本発明の方法により処置される医学的状態が、癌である場合、本明細書で用いられる用語「処置」は、サイトカイン生成及び分泌の修飾、並びに細胞溶解活性などの活性を含む抗癌活性の促進をいう。
本明細書で用いられる用語「治療有効量」は、探求されている生物学的又は医学的応答を促進する前記刺激された細胞の量を意味する。その量は、先に記載された対象の健康を改善するのに効果的でなければならない。有効量は、典型的には適宜設計された臨床試験（用量反応試験）で決定され、当業者は、そのような治験を適正に実行して有効量を決定する方法を知っているであろう。
特定の実施形態において、先の実施形態の任意の１つによる本発明の方法により処置される疾患、障害、又は状態は、それぞれが先に定義された、免疫関連疾患、障害若しくは状態；心臓関連疾患、障害若しくは状態；過剰増殖性障害；又は癌である。
さらなる態様において、本発明は、セロトニン受容体を発現する細胞を刺激するための方法を提供し、該方法は、セロトニン受容体アゴニストのプロドラッグを前記セロトニン受容体アゴニストに変換することが可能な酵素の存在下で、前記細胞を（ｉ）前記セロトニン受容体アゴニスト；又は（ｉｉ）前記プロドラッグと接触させることを含む。この方法によりインビトロで得られた該刺激された細胞は、その後、治療製品として、又は治療製品を作製するために、例えば必要とする対象に投与することにより、用いられ、それにより疾患、障害又は状態、例えば免疫関連疾患、障害若しくは状態；心臓関連疾患、障害若しくは状態；過剰増殖性障害；又は癌を処置してもよい。
したがって、さらなる態様において、本発明は、セロトニン受容体を発現する細胞を刺激し、その後、治療製品として、又は治療製品を作製するために用いられ得る、セロトニン受容体アゴニストのプロドラッグを前記セロトニン受容体アゴニストに変換することが可能な酵素の存在下にある（ｉ）前記セロトニン受容体アゴニスト；又は（ｉｉ）前記プロドラッグを含む組成物、及びそのような組成物の使用に関する。
他に示されない限り、本明細書で用いられる５－ＨＴ受容体を発現する細胞を処置するために用いられるセロトニン受容体アゴニスト又はそのプロドラッグの全ての数値表現、例えば濃度が、全例で用語「約」により修飾されると理解されなければならない。したがって、反することが示されない限り、本明細書で表された数値パラメータは、本発明により得られた所望の特性に応じて、±１０％まで変動し得る近似値である。
ここに、本発明が以下の非限定的実施例により例示される。
実施例１．セロトニン作動性アゴニスト培地の調製及びＣＡＲ－Ｔ細胞の処置
メシル酸ペルゴリド及び８－ＯＨ－ＤＰＡＴ（Ｓｉｇｍａ）が、それぞれジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に２×１０－２Ｍになるように溶解された。溶液は次に、１０％ ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリンＧナトリウム（Ｒａｆａ、エルサレム）及び１０００Ｕ／ｍＬ ストレプトマイシン（Ｒａｆａ、エルサレム）を補充されたＣＡＲ－Ｔ基本培地（ＰｒｏＭａｂ（カリフォルニア州リッチモンド））で、系列的手法で示された最終濃度に希釈された。ＰｒｏＭａｂ（カリフォルニア州リッチモンド）から購入されたＣＤ１９ ｓｃＦｖ－４－１ＢＢ－ＣＤ３ζ ＣＡＲ－Ｔ細胞（ＣＡＴ．ＰＭ－ＣＡＲ１００２－１Ｍ）が、希釈されたメシル酸ペルゴリド又は８－ＯＨ－ＤＰＡＴと共に３７℃及び５％ ＣＯ２で１時間インキュベートされた。細胞が遠心分離によりペレット化され、標準の細胞生育培地で洗浄してメシル酸ペルゴリド及び８－ＯＨ－ＤＰＡＴを除去した後、標的ルシフェラーゼＲａｊｉ細胞と共培養した。
メシル酸ペルゴリド及び８－ＯＨ－ＤＰＡＴ（Ｓｉｇｍａ）が、それぞれジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に２×１０－２Ｍになるように溶解された。溶液は次に、１０％ ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリンＧナトリウム（Ｒａｆａ、エルサレム）及び１０００Ｕ／ｍＬ ストレプトマイシン（Ｒａｆａ、エルサレム）を補充されたＣＡＲ－Ｔ基本培地（ＰｒｏＭａｂ（カリフォルニア州リッチモンド））で、系列的手法で示された最終濃度に希釈された。ＰｒｏＭａｂ（カリフォルニア州リッチモンド）から購入されたＣＤ１９ ｓｃＦｖ－４－１ＢＢ－ＣＤ３ζ ＣＡＲ－Ｔ細胞（ＣＡＴ．ＰＭ－ＣＡＲ１００２－１Ｍ）が、希釈されたメシル酸ペルゴリド又は８－ＯＨ－ＤＰＡＴと共に３７℃及び５％ ＣＯ２で１時間インキュベートされた。細胞が遠心分離によりペレット化され、標準の細胞生育培地で洗浄してメシル酸ペルゴリド及び８－ＯＨ－ＤＰＡＴを除去した後、標的ルシフェラーゼＲａｊｉ細胞と共培養した。
実施例２．ルシフェラーゼを発現するＲａｊｉ細胞のＣＡＲ－Ｔ細胞殺傷の評価
ルシフェラーゼを安定発現するルシフェラーゼＲａｊｉ細胞（Ｒａｊｉ／ＮＦ－ｋＢ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ（Ｌｕｃ）安定細胞株、Ｃａｔ．ＣＬ－１２８０）が、ＦｅｎｉｃｓＢｉｏ（Ｈａｌｅｔｈｏｒｐｅ、ＭＤ）から購入され、１０％ ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリンＧナトリウム（Ｒａｆａ、エルサレム）及び１０００Ｕ／ｍＬ ストレプトマイシン（Ｒａｆａ、エルサレム）を補充されたＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ（登録商標） Ｃａｔ．２１８７５－０３４）中、３７℃及び５％ ＣＯ２で生育された。
ルシフェラーゼを安定発現するルシフェラーゼＲａｊｉ細胞（Ｒａｊｉ／ＮＦ－ｋＢ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ（Ｌｕｃ）安定細胞株、Ｃａｔ．ＣＬ－１２８０）が、ＦｅｎｉｃｓＢｉｏ（Ｈａｌｅｔｈｏｒｐｅ、ＭＤ）から購入され、１０％ ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリンＧナトリウム（Ｒａｆａ、エルサレム）及び１０００Ｕ／ｍＬ ストレプトマイシン（Ｒａｆａ、エルサレム）を補充されたＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ（登録商標） Ｃａｔ．２１８７５－０３４）中、３７℃及び５％ ＣＯ２で生育された。
標的Ｒａｊｉ－ｌｕｃ細胞２．５×１０３個が、９６ウェルプレートの各ウェルで、１％ Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）－Ｘ１００（Ｓｉｇｍａ）、又は０．５：１、１：１若しくは３：１のエフェクター：標的細胞比のエフェクターＣＡＲ－Ｔ細胞のどちらかを含有する培地中、３７℃及び５％ ＣＯ２で４時間培養された。四重測定のウェルが、各型の試料のために調製された。インキュベート期間に続いて、細胞が再構成試薬（Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｅ２６２０）５０μＬと共に２分間インキュベートされ、蛍光強度を検出した（ＦＬＵＯｓｔａｒ ＯＭＥＧＡ）。１％ Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）－Ｘ１００対照の蛍光強度が、１００％参照として設定された。
実施例３．Ｒａｊｉ細胞のインビトロ殺傷はＣＡＲ－Ｔ細胞の前処置の間のセロトニン作動性アゴニスト濃度に依存する
Ｒａｊｉ細胞２５００個を１％ Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）－Ｘ１００に暴露すること
で、およそ１０００蛍光単位の放出をもたらした。図２及び図３に示された通り、エフェクター：ターゲット（Ｅ：Ｔ）細胞比０．５：１、１：１、又は３：１でのＲａｊｉ細胞とＣＡＲ－Ｔ細胞の共培養は、細胞比の増加に伴い、ルシフェラーゼ活性放出の３６％から７１％への上昇を誘導した。図２に示された通り、８－ＯＨ－ＤＰＡＴの各濃度の存在下でのＣＡＲ－Ｔ細胞のプレインキュベーションは、Ｒａｊｉ細胞の殺傷増加をもたらした。殺傷は、２～３倍増進され、Ｅ：Ｔ比が０．５：１の場合に観察された殺傷レベルは、未刺激のＣＡＲ－Ｔ細胞でのＥ：Ｔ比が１：１であった場合に観察された殺傷レベルと等しいか、又はそれを超えていた。８－ＯＨ－ＤＰＡＴで刺激されたＣＡＲ－Ｔ細胞でＥ：Ｔ比が１：１であった場合に観察された殺傷のレベルは、未刺激のＣＡＲ－Ｔ細胞でのＥ：Ｔ比が３：１であった場合に観察された殺傷レベルとほぼ等しかった。ＣＡＲ－Ｔ細胞の８－ＯＨ－ＤＰＡＴ刺激後、Ｅ：Ｔ比が３：１であった場合に実現された殺傷レベルは、ほぼ１００％であった。
Ｒａｊｉ細胞２５００個を１％ Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）－Ｘ１００に暴露すること
で、およそ１０００蛍光単位の放出をもたらした。図２及び図３に示された通り、エフェクター：ターゲット（Ｅ：Ｔ）細胞比０．５：１、１：１、又は３：１でのＲａｊｉ細胞とＣＡＲ－Ｔ細胞の共培養は、細胞比の増加に伴い、ルシフェラーゼ活性放出の３６％から７１％への上昇を誘導した。図２に示された通り、８－ＯＨ－ＤＰＡＴの各濃度の存在下でのＣＡＲ－Ｔ細胞のプレインキュベーションは、Ｒａｊｉ細胞の殺傷増加をもたらした。殺傷は、２～３倍増進され、Ｅ：Ｔ比が０．５：１の場合に観察された殺傷レベルは、未刺激のＣＡＲ－Ｔ細胞でのＥ：Ｔ比が１：１であった場合に観察された殺傷レベルと等しいか、又はそれを超えていた。８－ＯＨ－ＤＰＡＴで刺激されたＣＡＲ－Ｔ細胞でＥ：Ｔ比が１：１であった場合に観察された殺傷のレベルは、未刺激のＣＡＲ－Ｔ細胞でのＥ：Ｔ比が３：１であった場合に観察された殺傷レベルとほぼ等しかった。ＣＡＲ－Ｔ細胞の８－ＯＨ－ＤＰＡＴ刺激後、Ｅ：Ｔ比が３：１であった場合に実現された殺傷レベルは、ほぼ１００％であった。
図３に示される通り、各濃度のメシル酸ペルゴリドの存在下でのＣＡＲ－Ｔ細胞のプレインキュベーションは、Ｒａｊｉ細胞の殺傷増進をもたらした。殺傷が２～３倍増進され、それによりＥ：Ｔ比が０．５：１であった場合に観察された殺傷レベルは、未刺激ＣＡＲ－Ｔ細胞でのＥ：Ｔ比が１：１の場合に観察されたレベルと等しいか、又はそれを超えていた。メシル酸ペルゴリドで刺激されたＣＡＲ－Ｔ細胞でＥ：Ｔ比が１：１の場合に観察された殺傷レベルは、未刺激のＣＡＲ－Ｔ細胞でのＥ：Ｔ比が３：１であった場合に観察された殺傷レベルとほぼ等しかった。ＣＡＲ－Ｔ細胞のメシル酸ペルゴリド刺激後、Ｅ：Ｔ比が３：１であった場合に実現された殺傷レベルは、ほぼ１００％であった。それゆえ、セロトニン作動性アゴニストでのＣＡＲ－Ｔ細胞の前処置は、癌を処置するためのＣＡＲ－Ｔ細胞の有効性を増強するための手段となる。
実施例４．セロトニン作動性アゴニストで前処置されたＣＡＲ－Ｔ細胞によるＲａｊｉ細胞のインビボ殺傷
６～８週齢ＮＯＤ／ＳＣＩＤ／γ鎖－／－（ＮＳＧ）マウス（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ
ＬａｂｏｒａｔｏｒｙからのＳｔｏｃｋ ＃５５５７）５０匹が７日間馴化され、病原体フリーの条件下で飼育される。試験プロトコルは、Ｉｓｒａｅｌｉ Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより認可されている。
６～８週齢ＮＯＤ／ＳＣＩＤ／γ鎖－／－（ＮＳＧ）マウス（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ
ＬａｂｏｒａｔｏｒｙからのＳｔｏｃｋ ＃５５５７）５０匹が７日間馴化され、病原体フリーの条件下で飼育される。試験プロトコルは、Ｉｓｒａｅｌｉ Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより認可されている。
実施例５．ヒトバーキットリンパ腫の異種移植片モデル
ホタルルシフェラー発現の哺乳動物発現構築物安定クローン（Ｒａｊｉ／ＮＦ－ｋＢ レポータ（Ｌｕｃ）安定細胞株 Ｃａｔ．ＣＬ－１２８０）は、ＦｅｎｉｃｓＢｉｏ（メリーランド州、ハレソープ）から購入された。これらの細胞（１×１０６細胞／０．２ｍＬ）が、ＮＳＧマウス（ＮＯＤ．Ｃｇ－ＰＲｋｄｃｓｃｉｄＩｌ２ｒｇｔｍＷｊｌ／ＳｚＪ；６週齢；Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に皮下注射される。腫瘍生着及び進行は、キャリパを用いて評価される。平均腫瘍サイズが、実験動物の約５０％で５０ｍｍ３に達したら、以下の表３による処置が開始されることになる。腫瘍生着が検証された後、調製されたばかりのＣＡＲ－Ｔ細胞２×１０６個又は緩衝液が、各マウスに１回、静脈内注射される。対照群は、同量のＰＢＳのみを受ける。
ホタルルシフェラー発現の哺乳動物発現構築物安定クローン（Ｒａｊｉ／ＮＦ－ｋＢ レポータ（Ｌｕｃ）安定細胞株 Ｃａｔ．ＣＬ－１２８０）は、ＦｅｎｉｃｓＢｉｏ（メリーランド州、ハレソープ）から購入された。これらの細胞（１×１０６細胞／０．２ｍＬ）が、ＮＳＧマウス（ＮＯＤ．Ｃｇ－ＰＲｋｄｃｓｃｉｄＩｌ２ｒｇｔｍＷｊｌ／ＳｚＪ；６週齢；Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に皮下注射される。腫瘍生着及び進行は、キャリパを用いて評価される。平均腫瘍サイズが、実験動物の約５０％で５０ｍｍ３に達したら、以下の表３による処置が開始されることになる。腫瘍生着が検証された後、調製されたばかりのＣＡＲ－Ｔ細胞２×１０６個又は緩衝液が、各マウスに１回、静脈内注射される。対照群は、同量のＰＢＳのみを受ける。
腫瘍サイズが２０００ｍｍ３に達した動物は、試験から除外され、試験で生存したマウスと同様の手法で屠殺される。４週までのモニタリングの後、動物全てが、ＣＯ２での全身麻酔の下で心臓からの瀉血により屠殺される。腫瘍が摘出され、計量されて、組織学的に検査される。
異種移植マウスにおける腫瘍進行が、腫瘍体積の測定により、そしてインビボでのバイオルミネッセンスイメージングにより、週１回モニタリングされる（非特許文献５４）。
腫瘍進行及びマウス生存は、死亡まで、腫瘍サイズが２ｃｍ３に達した、若しくはそれを超えた場合には殺処分後に、又は４週間の試験期間終了時に、モニタリングされる。
腫瘍進行及びマウス生存は、死亡まで、腫瘍サイズが２ｃｍ３に達した、若しくはそれを超えた場合には殺処分後に、又は４週間の試験期間終了時に、モニタリングされる。
参考資料
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ｏｎｉｓｔ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｔ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ， ５－ＨＴ１ ａｎｄ ５－ＨＴ２， Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ２００２， ３０３（２）， ８１５－８２２
Ｎｉｃｈｏｌｓ Ｄ．Ｅ．， Ｓａｓｓａｎｏ Ｍ．Ｆ．， Ｈａｌｂｅｒｓｔａｄｔ
Ａ．Ｄ．， Ｋｌｅｉｎ Ｌ．Ｍ．， Ｂｒａｎｄｔ Ｓ．Ｄ．， Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｓ．Ｐ．， Ｆｉｅｄｌｅｒ Ｗ．Ｊ．， Ｎ Ｂｅｎｚｙｌ－５－ｍｅｔｈｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５ ＨＴ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ
ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｐｈｅｎｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ． ＡＣＳ Ｃｈｅｍ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， ２０１４， ６， １１６５－１１７５
Ｎｉｎｏｍｉｙａ Ｓ．， Ｎａｒａｌａ Ｎ．， Ｈｕｙｅ Ｌ．， Ｙａｇｙｕ Ｓ．， Ｓａｖｏｌｄｏ Ｂ．， Ｄｏｔｔｉ Ｇ．， Ｈｅｓｌｏｐ Ｈ．Ｅ．， Ｂｒｅｎｎｅｒ Ｍ．Ｋ．， Ｒｏｏｎｅｙ Ｃ．Ｍ．， Ｒａｍｏｓ Ｃ．Ａ．， Ｔｕｍｏｒ ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ ２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ （ＩＤＯ） ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＣＤ１９－ＣＡＲ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｓ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｌｙｍｐｈｏｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ｄｒｕｇｓ． Ｂｌｏｏｄ， ２０１５， １２５（２５）， ３９０５－１６
Ｎｏｎａｋａ Ｈ．， Ｓａｇａ Ｙ．， Ｆｕｊｉｗａｒａ Ｈ．， Ａｋｉｍｏｔｏ Ｈ．， Ｙａｍａｄａ Ａ．， Ｋａｇａｗａ Ｓ．， Ｔａｋｅｉ Ｙ．， Ｍａｃｈｉｄａ Ｓ．， Ｔａｋｉｋａｗａ Ｏ．， Ｓｕｚｕｋｉ Ｍ．， Ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ ２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ． Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ．， ２０１１， ３８， １１３－１２０
Ｏｋａｄａ Ｆ．， Ｔｏｒｉｉ Ｙ．， Ｓａｉｔｏ Ｈ．， Ｍａｔｓｕｋｉ Ｎ．， Ａｎｔｉｅｍｅｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ５－ＨＴ１Ａ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ Ｓｕｎｃｕｓ ｍｕｒｉｎｕｓ． Ｊｐｎ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９３， ６４（２）， １０９－１４
Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ Ｔ．， Ｍｏｒｅｉｒａ Ｒ．， Ｇｕｅｄｅｓ Ｒ．Ｃ．， Ｉｌｅｙ Ｊ．， Ｌｏｐｅｓ Ｆ．， Ｕｎａｎｔｉｃｉｐａｔｅｄ ａｃｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ ｉｎｄｏｌｅ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ａｔｏｍ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｒｏｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ． Ａｒｃｈｉｖ Ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ， ２００８， ３４１（６）， ３４４－３５０
Ｓａｎｔｏｓ Ｒ．Ｇ．Ｄ．， Ｂｏｕｓｏ Ｊ．Ｃ．， Ｈａｌｌａｋ Ｊ．Ｅ．Ｃ．， Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎｓ／ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃｓ ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｐｒｏｍｓｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ａｎｄ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ ｅｎｄ－ｓｔａｇｅ ｃａｎｃｅｒ． ＢＭＣ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ， ２０１９， １９， ３２１
Ｓｈａｊｉｂ Ｍ．Ｓ．， Ｋｈａｎ Ｗ．Ｉ．， Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ （Ｏｘｆ）， ２０１４， ２１３， ５６１－５７４
Ｓｈａｒｉｆ Ａ．， Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ
ｔｈｅｉｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ
ｏｆ ａｃｔｉｏｎ： ｎｏｖｅｌ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｇｌａｕｃｏｍａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ， ２０１
０， １１（８）， ９７８－９９３
Ｓｈｅｎ Ｈ－Ｗ．， Ｊｉａｎｇ Ｘ－Ｌ．， Ｗｉｎｔｅｒ Ｊ．Ｃ．， Ｙｕ Ａ－Ｍ．， Ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃ ５－ｍｅｔｈｏｘｙ－Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ： ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ， ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ， ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
ａｃｔｉｏｎｓ． Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．， ２０１０， １１（８），
６５９－６６
Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ Ｓ．Ｄ．， Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ ａｎｄ ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｄｅ． Ｈｅａｄａｃｈｅ， １９９７， ３７（Ｓｕｐｐｌ １）， Ｓ１５－２５
Ｓｕｚｕｋｉ Ｓ．， Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｍ．， Ｔｏｇａｓｈｉ Ｋ．， Ｓａｎｏｍａｃｈｉ Ｔ．， Ｓｕｇａｉ Ａ．， Ｓｅｉｎｏ Ｓ．， Ｙｏｓｈｉｏｋａ Ｔ．， Ｋｉｔａｎａｋａ Ｃ．， Ｏｋａｄａ Ｍ．， Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｂｒｅｘｐｉｐｒａｚｏｌｅ， ａ ｎｅｗｌｙ－ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｗｉｔｈ ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓａｆｅｔｙ ｐｒｏｆｉｌｅ． Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ， ２０１９， １０， ３５４７－３５５８
Ｓｚａｂｏ Ａ．， Ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃｓ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ： ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ． Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２０１５， ６， ３５８
Ｔｏｒｏ－Ｓａｚｏ Ｍ．， Ｂｒｅａ Ｊ．， Ｌｏｚａ Ｍ．Ｉ．， Ｃｉｍａｄｅｖｉｌａ Ｍ．， Ｃａｓｓｅｌｓ Ｂ．Ｋ．， ５－ＨＴ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ， ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｎ－ｂｅｎｚｙｌｔｒｙｐｔａｍｉｎｅｓ． ＰＬｏＳ ＯＮＥ， ２０１９， １４（１）， ｅ０２０９８０４
Ｔｕｌａｄｈａｒ Ｂ．Ｒ．， Ｗｏｍａｃｋ Ｍ．Ｄ．， Ｎａｙｌｏｒ Ｒ．Ｊ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ５－ＨＴ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｉｌｅｕｍ． Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０００， １３１（８）， １７１６－１７２２
Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ Ｃ．， Ｐｉｌｏｔｔｅ Ｌ．， Ｔｈｅａｔｅ Ｉ．， Ｓｔｒｏｏｂａｎｔ Ｖ．， Ｃｏｌａｕ Ｄ．， Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ Ｎ．， Ｂｏｏｎ Ｔ．， Ｖａｎ ｄｅｎ Ｅｙｎｄｅ Ｂ．Ｊ．， Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｔｕｍｏｒａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ ２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ． Ｎａｔ Ｍｅｄ， ２００３， ９， １２６９－１２７４
ｖａｎ Ｚｗｉｅｔｅｎ Ｐ．Ａ．， Ｂｌａｕｗ Ｇ．Ｊ．， ｖａｎ Ｂｒｕｍｍｅｌｅｎ Ｐ．， Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ５－ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ
ａｎｄ ５－ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ． Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９０， ３０ Ｓｕｐｐｌ １（Ｓｕｐｐｌ １）， ６９Ｓ－７４Ｓ
Ｗａｎｇ Ｒ．Ｙ．， Ａｓｈｂｙ Ｊｒ Ｃ．Ｒ．， Ｅｄｗａｒｄｓ Ｅ．， Ｚｈａｎｇ Ｊ．Ｙ．， Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ５－ＨＴ３－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｏｚａｐｉｎｅ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．， １９９４， ５５ Ｓｕｐｐｌ Ｂ， ２３－６
Ｗａｎｇ Ｃ．， Ｊｉａｎｇ Ｙ．， Ｍａ Ｊ．， Ｗｕ Ｈ．， Ｗａｃｋｅｒ
Ｄ．， Ｋａｔｒｉｔｃｈ Ｖ．， Ｈａｎ Ｇ．Ｗ．， Ｌｉｕ Ｗ．， Ｈｕａｎ
ｇ Ｘ－Ｐ．， Ｖａｒｄｙ Ｅ．， ＭｃＣｏｒｖｙ Ｊ．Ｄ．， Ｇａｏ Ｘ．， Ｚｈｏｕ Ｘ．Ｅ．， Ｍｅｌｃｈｅｒ Ｋ， Ｚｈａｎｇ Ｃ．， Ｂａｉ Ｆ．， Ｙａｎｇ Ｈ．， Ｙａｎｇ Ｌ．， Ｊｉａｎｇ Ｈ．， Ｒｏｔｈ Ｂ．Ｌ．， Ｃｈｅｒｅｚｏｖ Ｖ．， Ｓｔｅｖｅｎｓ Ｒ．Ｃ．， Ｘｕ Ｈ．Ｅ．， Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｔ
ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１３， ３４０（６１３２）， ６１０－４
Ｗａｎｇ Ｄ．， Ｓａｇａ Ｙ．， Ｓａｔｏ Ｎ．， Ｎａｋａｍｕｒａ Ｔ．，
Ｔａｋｉｋａｗａ Ｏ．， Ｍｉｚｕｋａｍｉ Ｈ．， Ｍａｔｓｕｂａｒａ Ｓ．，
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Ｍｕｎｎ Ｄ．Ｈ．， Ｚｈｏｕ Ｍ．， Ａｔｔｗｏｏｄ Ｊ．Ｔ．， Ｂｏｎｄａｒｅｖ Ｉ．， Ｃｏｎｗａｙ Ｓ．Ｊ．， Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｂ．， Ｂｒｏｗｎ Ｃ．， Ｍｅｌｌｏｒ Ａ．Ｌ．， Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｆｅｔａｌ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ． Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９８， ２８１， １１９１－１１９３
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Ｍｕｎｎ Ｄ．Ｈ．， Ｍｅｌｌｏｒ Ａ．Ｌ．， Ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ ２，３
ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２０１３， ３４， １３７－４３
Ｎｅａｌｅ Ｒ．Ｆ．， Ｆａｌｌｏｎ Ｓ．Ｌ．， Ｂｏｙａｒ Ｗ．Ｃ．， Ｗａｓｌｅｙ Ｊ．Ｗ．， Ｍａｒｔｉｎ Ｌ．Ｌ．， Ｓｔｏｎｅ Ｇ．Ａ．， Ｇｌａｅｓｅｒ Ｂ．Ｓ．， Ｓｉｎｔｏｎ Ｃ．Ｍ．， Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｍ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＧＳ １２０６６Ｂ， ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－１Ｂ ａｇｏｎｉｓｔ． Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９８７， １３６， １－９
Ｎｅｗｍａｎ－Ｔａｎｃｒｅｄｉ Ａ．， Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎ Ａｇｅｎｔｓ ａｔ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｃｌａｓｓｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ． ＩＩＩ． Ａｇ
ｏｎｉｓｔ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｔ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ， ５－ＨＴ１ ａｎｄ ５－ＨＴ２， Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ２００２， ３０３（２）， ８１５－８２２
Ｎｉｃｈｏｌｓ Ｄ．Ｅ．， Ｓａｓｓａｎｏ Ｍ．Ｆ．， Ｈａｌｂｅｒｓｔａｄｔ
Ａ．Ｄ．， Ｋｌｅｉｎ Ｌ．Ｍ．， Ｂｒａｎｄｔ Ｓ．Ｄ．， Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｓ．Ｐ．， Ｆｉｅｄｌｅｒ Ｗ．Ｊ．， Ｎ Ｂｅｎｚｙｌ－５－ｍｅｔｈｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５ ＨＴ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ
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Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ Ｃ．， Ｐｉｌｏｔｔｅ Ｌ．， Ｔｈｅａｔｅ Ｉ．， Ｓｔｒｏｏｂａｎｔ Ｖ．， Ｃｏｌａｕ Ｄ．， Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ Ｎ．， Ｂｏｏｎ Ｔ．， Ｖａｎ ｄｅｎ Ｅｙｎｄｅ Ｂ．Ｊ．， Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｔｕｍｏｒａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ ２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ． Ｎａｔ Ｍｅｄ， ２００３， ９， １２６９－１２７４
ｖａｎ Ｚｗｉｅｔｅｎ Ｐ．Ａ．， Ｂｌａｕｗ Ｇ．Ｊ．， ｖａｎ Ｂｒｕｍｍｅｌｅｎ Ｐ．， Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ５－ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ
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Ｗａｎｇ Ｒ．Ｙ．， Ａｓｈｂｙ Ｊｒ Ｃ．Ｒ．， Ｅｄｗａｒｄｓ Ｅ．， Ｚｈａｎｇ Ｊ．Ｙ．， Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ５－ＨＴ３－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｏｚａｐｉｎｅ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．， １９９４， ５５ Ｓｕｐｐｌ Ｂ， ２３－６
Ｗａｎｇ Ｃ．， Ｊｉａｎｇ Ｙ．， Ｍａ Ｊ．， Ｗｕ Ｈ．， Ｗａｃｋｅｒ
Ｄ．， Ｋａｔｒｉｔｃｈ Ｖ．， Ｈａｎ Ｇ．Ｗ．， Ｌｉｕ Ｗ．， Ｈｕａｎ
ｇ Ｘ－Ｐ．， Ｖａｒｄｙ Ｅ．， ＭｃＣｏｒｖｙ Ｊ．Ｄ．， Ｇａｏ Ｘ．， Ｚｈｏｕ Ｘ．Ｅ．， Ｍｅｌｃｈｅｒ Ｋ， Ｚｈａｎｇ Ｃ．， Ｂａｉ Ｆ．， Ｙａｎｇ Ｈ．， Ｙａｎｇ Ｌ．， Ｊｉａｎｇ Ｈ．， Ｒｏｔｈ Ｂ．Ｌ．， Ｃｈｅｒｅｚｏｖ Ｖ．， Ｓｔｅｖｅｎｓ Ｒ．Ｃ．， Ｘｕ Ｈ．Ｅ．， Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｔ
ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１３， ３４０（６１３２）， ６１０－４
Ｗａｎｇ Ｄ．， Ｓａｇａ Ｙ．， Ｓａｔｏ Ｎ．， Ｎａｋａｍｕｒａ Ｔ．，
Ｔａｋｉｋａｗａ Ｏ．， Ｍｉｚｕｋａｍｉ Ｈ．， Ｍａｔｓｕｂａｒａ Ｓ．，
Ｆｕ Ｈ．， Ｔｈｅ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＮＫ４ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ－２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｖｉａ ｔｈｅ ｃ－Ｍｅｔ－ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３－ｋｉｎａｓｅ－ＡＫＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ． Ｉｎｔｅｒｎａｔ． Ｊ． Ｏｎｃｏｌ．， ２０１６， ４８， ２３０３－２３０９
Ｚａｄｏｒｉ Ｄ．， Ｋｌｉｖｅｎｙｉ Ｐ．， Ｐｌａｎｇａｒ Ｉ．， Ｔｏｌｄｉ Ｊ．， Ｖｅｃｓｅｉ Ｌ．， Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ： ｗｉｔｈ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ ｒｅｇａｒｄ ｔｏ ｔｈｅ ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｓ． Ｊ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｍｅｄ． ２０１１， １５， ７０１－１７
Claims (32)
- 疾患、障害又は状態の処置における使用に供するためのセロトニン（５－ＨＴ）受容体を発現する細胞を含む組成物であって、
前記細胞が、セロトニン受容体アゴニストのプロドラッグをセロトニン受容体アゴニストに変換することが可能な酵素の存在下で、（ｉ）前記セロトニン受容体アゴニスト；又は（ｉｉ）前記プロドラッグに暴露されている、
組成物。 - 前記細胞が、骨髄細胞、幹細胞、リンパ球、白血球、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞、及びナチュラルキラー細胞からなる群から選択される、請求項１に記載の使用に供するための組成物。
- 前記セロトニン受容体が、５－ＨＴ１Ａ、５－ＨＴ１Ｂ、５－ＨＴ１Ｅ、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｂ、５－ＨＴ２Ｃ、５－ＨＴ３Ａ、５－ＨＴ３、５－ＨＴ４、及び５－ＨＴ７受容体、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の使用に供するための組成物。
- 前記セロトニン受容体アゴニストが、トリプタミン、フェネチルアミン、エルゴリン、及びそれらの誘導体、類似体若しくは塩からなる群から選択され、並びに／又は前記酵素が、ホスファターゼである、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用に供するための組成物。
- 前記ホスファターゼが、アルカリホスファターゼ、エステラーゼ、又はヒドロラーゼである、請求項４に記載の使用に供するための組成物。
- 前記セロトニン受容体アゴニストが、ウラピジル、５－メチル－ウラピジル、キパジン、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、１－（２，５－ジメトキシ－４－メチルフェニル）－２－アミノプロパン、アリピプラゾール、スマトリプタン、ＣＧＳ １２０６６Ｂ、ＣＰ－９４，２５３、フレシノキサン、ミルタザピン、ｍ－クロロフェニルピペラジン、ノルフェンフルラミン、エルゴタミン、メチルエルゴノビン、リスリド（ｌｉｓｅｒｉｄｅ）、フェンフルラミン、ジヒドロエルゴタミン、ペルゴリド、カベルゴリン、テルグリド、ピリベジル、ブフォテニン、２－メチル－５－ＨＴ、フェニルビグアニド、２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン、３，４－メチレンジオキシ－メタムフェタミン、フルオキセチン、５－カルボキサミドトリプタミン、５－メトキシトリプタミン、５－メトキシ－α－メチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルトリプタミン、４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルトリプタミン、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチルトリプタミン、５－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピルトリプタミン、５－メトキシジイソプロピルトリプタミン、α－メチルセロトニン、タンドスピロン、サイロシン、１－メチルサイロシン、Ｎ－ブチルサイロシン、８－ヒドロキシ－２－（ジ－ｎ－プロピルアミノ）テトラリン、ＢＷ７２３Ｃ８６、４－（４－［４－（２－ピリミジニル）ピペラジン－１－イル］ブチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，４－ベンゾオキサゼピン－３，５－ジオン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、２，５－ジメトキシ－４－ヨードフェネチルアミンのＮ－ベンジル化類似体、ブスピロン、（＋）－シス－８－ヒドロキシ－１－メチル－２－（ジ－ｎ－プロピルアミノ）テトラリン、ブレクスピプラゾール、及びそれらの組合せからなる群から選択され；前記セロトニン受容体アゴニストの前記プロドラッグが、サイロシビン、Ｎ－メチルサイロシビン、アリピラゾールラウロキシル、１－アセチル－ＬＳＤ、１－プロピオニル－ＬＳＤ、及び１－ブチリル－ＬＳＤからなる群から選択される、請求項４に記
載の使用に供するための組成物。 - 前記細胞が、サイロシビンをサイロシンに加水分解することが可能なアルカリホスファターゼの存在下で、ペルゴリド；８－ヒドロキシ－２－（ジ－ｎ－プロピルアミノ）テトラリン；又はサイロシビンに暴露されている、請求項６に記載の使用に供するための組成物。
- 前記細胞が、約１μＭ～約１ｍＭの濃度の前記セロトニン受容体アゴニスト又はそのプロドラッグに暴露されている、請求項１に記載の使用に供するための組成物。
- 前記疾患、障害又は状態が、免疫関連疾患、障害若しくは状態；心臓関連の疾患、障害若しくは状態；過剰増殖性障害；又は癌である、請求項１～８のいずれか１項に記載の使用に供するための組成物。
- 前記過剰増殖性障害又は癌が、肺、甲状腺、頭若しくは頸部、鼻咽頭、喉、鼻若しくは洞、脳、脊髄、胸部、副腎、脳下垂体、甲状腺、リンパ、胃腸、口、食道、胃、十二指腸、回腸、空腸、小腸、結腸、直腸、尿生殖管、子宮、卵巣、子宮頸、子宮内膜、膀胱、精巣、前立腺、腎臓、膵臓、肝臓、骨、骨髄、リンパ、血液、皮膚、又は筋肉に存在する、請求項９に記載の使用に供するための組成物。
- 前記癌が、黒色腫、腎細胞癌、結腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、膵臓の腺癌、及び頭頸部腫瘍などの原発性固形癌、若しくはその転移；又は白血病及びリンパ腫などの血液悪性腫瘍である、請求項９に記載の使用に供するための組成物。
- 必要とする対象における疾患、障害又は状態の処置の方法であって、
（ｉ）セロトニン（５－ＨＴ）受容体アゴニストのプロドラッグを前記セロトニン受容体アゴニストに変換することが可能な酵素の存在下で、セロトニン受容体を発現する細胞を前記セロトニン受容体アゴニスト又は前記プロドラッグを含む組成物に接触させ、それにより前記細胞を刺激するステップ；及び
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた前記刺激された細胞の治療有効量を前記対象に投与し、それにより前記疾患、障害又は状態を処置するステップを含む、
方法。 - ステップ（ｉｉ）に先立って、前記組成物から過剰な前記セロトニン受容体アゴニスト及び／又はそのプロドラッグを除去するステップ；及び任意選択的にこうして得られた前記組成物を希釈するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
- 前記組成物から過剰な前記セロトニン受容体アゴニスト及び／又はそのプロドラッグを除去することが、ステップ（ｉ）で得られた前記刺激された細胞を洗浄することにより実行される、請求項１３に記載の方法。
- 前記細胞が、前記対象から得られた自家細胞である、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記細胞が、ドナーから得られた同種細胞である、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記細胞が、骨髄細胞、幹細胞、リンパ球、白血球、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞、及びナチュラルキラー細胞からなる群から選択される、請求項１２～１６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記セロトニン受容体が、５－ＨＴ１Ａ、５－ＨＴ１Ｂ、５－ＨＴ１Ｅ、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｂ、５－ＨＴ２Ｃ、５－ＨＴ３Ａ、５－ＨＴ３、５－ＨＴ４、及び５－ＨＴ７受容体、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１２～１７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記セロトニン受容体アゴニストが、トリプタミン、フェネチルアミン、エルゴリン、及びそれらの誘導体、類似体若しくは塩からなる群から選択され、並びに／又は前記酵素が、ホスファターゼである、請求項１２～１８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ホスファターゼが、アルカリホスファターゼ、エステラーゼ、又はヒドロラーゼである、請求項１９に記載の方法。
- 前記セロトニン受容体アゴニストが、ウラピジル、５－メチル－ウラピジル、キパジン、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、１－（２，５－ジメトキシ－４－メチルフェニル）－２－アミノプロパン、アリピプラゾール、スマトリプタン、ＣＧＳ １２０６６Ｂ、ＣＰ－９４，２５３、フレシノキサン、ミルタザピン、ｍ－クロロフェニルピペラジン、ノルフェンフルラミン、エルゴタミン、メチルエルゴノビン、リスリド（ｌｉｓｅｒｉｄｅ）、フェンフルラミン、ジヒドロエルゴタミン、ペルゴリド、カベルゴリン、テルグリド、ピリベジル、ブフォテニン、２－メチル－５－ＨＴ、フェニルビグアニド、２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン、３，４－メチレンジオキシ－メタムフェタミン、フルオキセチン、５－カルボキサミドトリプタミン、５－メトキシトリプタミン、５－メトキシ－α－メチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルトリプタミン、４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルトリプタミン、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチルトリプタミン、５－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピルトリプタミン、５－メトキシジイソプロピルトリプタミン、α－メチルセロトニン、タンドスピロン、サイロシン、１－メチルサイロシン、Ｎ－ブチルサイロシン、８－ヒドロキシ－２－（ジ－ｎ－プロピルアミノ）テトラリン、ＢＷ７２３Ｃ８６、４－（４－［４－（２－ピリミジニル）ピペラジン－１－イル］ブチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，４－ベンゾオキサゼピン－３，５－ジオン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、２，５－ジメトキシ－４－ヨードフェネチルアミンのＮ－ベンジル化類似体、ブスピロン、（＋）－シス－８－ヒドロキシ－１－メチル－２－（ジ－ｎ－プロピルアミノ）テトラリン、ブレクスピプラゾール、及びそれらの組合せからなる群から選択され、前記セロトニン受容体アゴニストの前記プロドラッグが、サイロシビン、Ｎ－メチルサイロシビン、アリピラゾールラウロキシル、１－アセチル－ＬＳＤ、１－プロピオニル－ＬＳＤ、及び１－ブチリル－ＬＳＤからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
- 前記細胞が、ステップ（ｉ）において、サイロシビンをサイロシンに加水分解することが可能なアルカリホスファターゼの存在下で、ペルゴリド；８－ヒドロキシ－２－（ジ－ｎ－プロピルアミノ）テトラリン；又はサイロシビンで処置される、請求項２１に記載の方法。
- ステップ（ｉ）が、前記細胞を、約１μＭ～約１ｍＭの濃度の前記セロトニン受容体アゴニスト又はそのプロドラッグに暴露することにより実行される、請求項１２に記載の方法。
- 前記疾患、障害又は状態が、免疫関連疾患、障害若しくは状態；心臓関連の疾患、障害若しくは状態；過剰増殖性障害；又は癌である、請求項１２～２３のいずれか１項に記載
の方法。 - 前記免疫関連疾患、障害又は状態が、関節リウマチ、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、マラリア、及びトリパノソーマ症である、請求項２４に記載の方法。
- 前記心臓関連疾患、障害又は状態が、冠動脈心疾患、慢性心不全、心筋梗塞又は脳卒中である、請求項２４に記載の方法。
- 前記過剰増殖性障害又は癌が、肺、甲状腺、頭若しくは頸部、鼻咽頭、喉、鼻若しくは洞、脳、脊髄、胸部、副腎、脳下垂体、甲状腺、リンパ、胃腸、口、食道、胃、十二指腸、回腸、空腸、小腸、結腸、直腸、尿生殖管、子宮、卵巣、子宮頸、子宮内膜、膀胱、精巣、前立腺、腎臓、膵臓、肝臓、骨、骨髄、リンパ、血液、皮膚、又は筋肉に存在する、請求項２４に記載の方法。
- 前記癌が、黒色腫、腎細胞癌、結腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、膵臓の腺癌、及び頭頸部腫瘍などの原発性固形癌、若しくはその転移；又は白血病及びリンパ腫などの血液悪性腫瘍である、請求項２４に記載の方法。
- セロトニン受容体を発現する細胞を刺激するための方法であって、
セロトニン受容体アゴニストのプロドラッグを前記セロトニン受容体アゴニストに変換することが可能な酵素の存在下で、前記細胞を（ｉ）前記セロトニン受容体アゴニスト；又は（ｉｉ）前記プロドラッグと接触させることを含む、
方法。 - 得られた前記刺激されたセロトニン受容体を発現する細胞が、治療製品として用いられる、請求項２９に記載の方法。
- セロトニン受容体を発現する細胞を刺激するための、セロトニン受容体アゴニストのプロドラッグを前記セロトニン受容体アゴニストに変換することが可能な酵素の存在下にある（ｉ）前記セロトニン受容体アゴニスト；又は（ｉｉ）前記プロドラッグを含む組成物の使用。
- セロトニン受容体を発現する細胞を刺激するための、セロトニン受容体アゴニストのプロドラッグを前記セロトニン受容体アゴニストに変換することが可能な酵素の存在下にある（ｉ）前記セロトニン受容体アゴニスト；又は（ｉｉ）前記プロドラッグを含む組成物。
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