JP2023532444A

JP2023532444A - 呼吸器病原体を診断し、ｃｏｖｉｄ－１９に関連する転帰を予測する方法

Info

Publication number: JP2023532444A
Application number: JP2022579814A
Authority: JP
Inventors: バーンズ，キャスリーン; ヤン，イバナ; ギグノー，クリストファー; マティアス，ラシカ; ノーマン，ポール; タイエ，アレム; ポレチャ，リシ; バーンズ，ブレット; ピーターソン，ブレット
Original assignee: University of Colorado
Current assignee: University of Colorado
Priority date: 2020-06-23
Filing date: 2021-06-23
Publication date: 2023-07-28
Also published as: WO2021262894A1; US20240093318A1; MX2023000105A; AU2021297245A1; CN116096920A; CA3184128A1; EP4168593A1; BR112022026509A2; KR20230038486A

Abstract

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む呼吸器病原体を診断すること及びＣＯＶＩＤ－１９に関連する転帰を予測するためのＤＮＡメチル化に基づくプラットフォーム及び機械学習アルゴリズム、並びに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染などのウイルス感染の存在を同定すること、対象がＣＯＶＩＤ－１９を有するか否か、及び／又はＣＯＶＩＤ－１９を有する対象が急性呼吸窮迫症候群若しくは小児多系統炎症性症候群を発症する可能性が高いかどうか、を決定することなどにおいてそれを使用する方法が、本発明の概念によって提供される。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年６月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／０４２，６６９号の利益を主張し、その開示についてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

（配列表の電子ファイルに関する記述）
本出願は、ＡＳＣＩＩテキスト形式で電子的に提出された配列表を含む。ＡＳＣＩＩコピーは、ＩＰ－２２０１－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと題され、１，７９１，４６０バイトのサイズであり、２０２１年６月２２日に作成され、紙コピーの代わりに提供される。配列表は、その開示について、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

（発明の分野）
本発明概念は、ＤＮＡメチル化ベースのプラットフォーム、プラットフォームを使用する方法、並びに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む呼吸器病原体を診断及び治療する方法、及びＣＯＶＩＤ－１９関連の合併症及び転帰を予測する方法に関する。

本発明概念の一態様によれば、対象におけるウイルス感染の存在についてアッセイする方法であって、対象由来の試料からＤＮＡメチル化部位のセットについてのメチル化パターンを得ることと、感染陽性メチル化分類子及び／又は感染陰性メチル化分類子を用いてＤＮＡメチル化部位のセットについてのメチル化パターンを分析することと、を含み、感染陽性分類子から導出されたスコアが、ウイルス感染の存在を示すカットオフ値及び／又は閾値を超える場合に、対象におけるウイルス感染の存在が示される、方法が提供される。

本発明概念の別の態様によれば、対象において急性呼吸窮迫症候群を引き起こすウイルス感染の可能性を決定するための方法であって、対象由来の試料からＤＮＡメチル化部位のセットについてのメチル化パターンを得ることと、急性呼吸窮迫症候群陽性メチル化分類子及び／又は急性呼吸窮迫症候群陰性メチル化分類子を用いてＤＮＡメチル化部位のセットについてのメチル化パターンを分析することと、を含み、急性呼吸窮迫症候群陽性分類子から導出されたスコアが、急性呼吸窮迫症候群を引き起こすウイルス感染の可能性を示すカットオフ値及び／又は閾値を超える場合に、対象が急性呼吸窮迫症候群を示す可能性が示される、方法が提供される。

本発明の別の態様によれば、対象におけるウイルス感染の性質を決定する方法であって、対象由来の試料からＤＮＡメチル化部位のセットについてのメチル化パターンを得ることと、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性メチル化分類子及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陰性メチル化分類子を用いてＤＮＡメチル化部位のセットについてのメチル化パターンを分析することと、を含み、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性メチル化分類子から導出されたスコアが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の存在を示すカットオフ値及び／又は閾値を超える場合に、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の存在が示される、方法が提供される。

本発明の他の態様によれば、対象においてＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法であって、ＣＯＶＩＤ－１９を有する疑いのある対象由来の試料からＤＮＡメチル化部位のセットについてのメチル化パターンを得ることと、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性メチル化分類子及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陰性メチル化分類子を使用してＤＮＡメチル化部位のセットについてのメチル化パターンを分析することであって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性メチル化分類子から導出されたスコアが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の存在を示すカットオフ値及び／又は閾値を超える場合に、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の存在が示される、分析することと、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の存在が示された場合に、ＣＯＶＩＤ－１９について対象を治療することと、を含む、方法が提供される。

本発明概念の他の態様によれば、ＣＯＶＩＤ－１９を有することが疑われる対象において急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome、ＡＲＤＳ）を治療する方法であって、対象由来の試料におけるＤＮＡメチル化部位のセットについてのメチル化パターンを得ることと、ＡＲＤＳ陽性メチル化分類子及び／又はＡＲＤＳ陰性メチル化分類子に対するＤＮＡメチル化部位のセットについてのメチル化パターンを分析することであって、ＡＲＤＳ陽性分類子から導出されたスコアが、ＡＲＤＳを引き起こすＣＯＶＩＤ－１９感染の可能性を示すカットオフ値及び／又は閾値を超える場合に、対象が急性呼吸窮迫症候群を示す可能性が示される、分析することと、ＡＲＤＳについて対象を治療することと、を含む、方法が提供される。

本発明の他の態様によれば、ＣＯＶＩＤ－１９を有する疑いのある対象における成人多系統炎症性症候群（multisystem inflammatory syndrome in adult、ＭＩＳ－Ａ）又は小児多系統炎症性症候群（multisystem inflammatory syndrome in children、ＭＩＳ－Ｃ）を治療する方法であって、対象由来の試料におけるＤＮＡメチル化部位のセットについてのメチル化パターンを得ることと、ＭＩＳ－Ａ若しくはＭＩＳ－Ｃ陽性メチル化分類子及び／又はＭＩＳ－Ａ若しくはＭＩＳ－Ｃ陰性メチル化分類子に対するＤＮＡメチル化部位のセットについてのメチル化パターンを分析することであって、ＭＩＳ－Ｃ陽性分類子から導出されたスコアが、ＭＩＳ－Ａ又はＭＩＳ－Ｃを引き起こすＣＯＶＩＤ－１９感染の可能性を示すカットオフ値及び／又は閾値を超えた場合に、対象がＭＩＳ－Ａ又はＭＩＳ－Ｃを示す可能性が示される、分析することと、ＭＩＳ－Ａ又はＭＩＳ－Ｃについて対象を治療することと、を含む、方法が提供される。

本発明概念の更なる態様は、ＤＮＡメチル化部位のアレイ（メチル化ビーズアレイなど）、上記で提示される方法のいずれかを実行するためのコンピュータ実装方法、及び上記で提示される方法を行うための機械学習アルゴリズムを含む。

ＥＰＩＣ上にセットされた陰性プローブから較正した検出に基づくＣＯＶＩＤ－（薄灰色）及びＣＯＶＩＤ＋（濃灰色）についての全コールレート。系統誤差及びインフレーションについての調整後におけるＦＤ調整ｐ値＜０．０５でのＣＯＶＩＤ－１９状態と有意に関連するＣｐＧ部位を示すボルケーノプロット（濃灰色及び識別されたドット）。系統誤差及びインフレーションについて調整する前に、追加の部位（薄灰色の点）は有意であった。黒い点は有意ではなかった。ＣＯＶＩＤ－１９又はＭＩＳ－Ｃについてのメチル化に基づくエピジェネティックシグネチャーを決定するためのＣＯＶＩＤ－１９又はＭＩＳ－Ｃへの適用。ＣＯＶＩＤ－１９又はＭＩＳ－Ｃを有する小児由来の試料を使用してエピジェネティックシグネチャーの特性決定を行うためのアプローチ。ＥＰＩＣ＋チップのための分類子を開発するためのＣＯＶＩＤ－１９＋症例及びＣＯＶＩＤ－１９－対照のトレーニング及び検査。本発明概念の方法に従って特徴付けることができるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２疾患症状の連続表示。本発明概念の実施形態によるプラットフォームとともに使用され得る、分類システム、コンピュータプログラム製品、及び／又はコンピュータ実装方法のブロック図である。本発明概念の方法による分類子生成の概要を示す。本発明概念による分類子生成のために使用される機械学習アプローチ。

本発明概念の２つの段階が開発された。第１は、ＣＯＶＩＤ－１９診断シグネチャーの生成において最良に機能する約５０，０００個のＣｐＧ部位／メチル化プローブを選択するための、Ｉｌｌｕｍｉｎａ社のＩｎｆｉｎｉｕｍメチル化ＥＰＩＣビーズチップキット（ＥＰＩＣ）のカスタマイズバージョンを含む。ＥＰＩＣチップをカスタマイズするために、ＣＣＰＭチームは、ＣＯＶＩＤ－１９＋及びＣＯＶＩＤ－１９－患者の２５個の鼻咽頭スワブ（nasopharyngeal swab、ＮＰＳ）から生成されたデータを活用し、これらの結果に、パブリックドメインで以前に報告され、かつ、最近のコロナウイルス発生に関連する呼吸器ウイルス感染及び心肺合併症に関連するＣｐＧ部位、及び２６，０００個全ての既知のＨＬＡ対立遺伝子、並びにＭＨＣゲノム領域、天然キラー細胞免疫受容体（Natural Killer Cell Immunoreceptor、ＫＩＲ）、及び他の免疫遺伝遺伝子座に及ぶ、代替ハプロタイプ及び未公開参照配列を加えて、免疫応答検出の感度を増強した。ＥＰＩＣ＋チップの製造後に、標準的な臨床プラクティス（ｒｔＰＣＲ検査）を使用して、ＣＯＶＩＤ－１９に関して検査で陽性又は陰性であると示された６２４人の患者からのＤＮＡ試料について定量的メチル化を行った。第２は、ＩｎｆｉｎｉｕｍＨＴＳカスタムメチル化ＣＯＶＩＤ－１９パネルを作成するために選択された約５０Ｋの最適なＣｐＧ部位を使用することを含み、当該パネルは、メチル化チップからのデータを本発明者らが開発した機械学習疾患分類子と組み合わせることによって、全血中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を信頼性高く予測する。宿主におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を正確に予測することに加えて、ＩｎｆｉｎｉｕｍＨＴＳカスタムメチル化ＣＯＶＩＤ－１９パネルは、機械学習分類子と組み合わせて、（ｉ）他のコロナウイルス及び呼吸器ウイルスからＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を識別し、（ｉｉ）どの患者が一次感染（すなわち、急性呼吸窮迫症候群）後に臨床的合併症を発症することとなるかを予測し、かつ、（ｉｉｉ）両方の短期及び長期回復に関連するシグネチャーを特徴付ける。本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こす新型コロナウイルスを大きな規模で検出するための高スループットで安価な検査についての満たされていない必要性に対処する。ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こす新型コロナウイルスを検出するための高スループットの迅速な検査が例外的なペースで開発されているが、ｒｔＰＣＲ及び血清検査はウイルス株依存性であり、これらのアッセイの典型的な所要時間は８～４８時間の範囲である。より迅速な所要時間（３０分間）のためにいくつかの検査が開発されているが、それらは高い偽陰性率（２６～１００％）を有し、それらの有用性はＣＯＶＩＤ－１９に限定され、重大なサプライチェーンの問題が存在している。更に、一般的な検査は、症状のある患者に限定されており、この戦略は、スクリーニング及び地域社会の広域監視についての重大な必要性に対処することができない。したがって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及びＣＯＶＩＤ－１９診断のためのより正確かつ迅速な検査が依然として必要とされている。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を診断するための現在の標準治療は、感染時のｒｔＰＣＲによるか、又は血清学（感染後）によるかのいずれかである。これらの方法は、ウイルス株依存性であり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを増幅及び検出するためにｒｔＰＣＲプライマーを設計する必要があるということにおいて制限される。これは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のみについてのバイナリー検出手順（陽性又は陰性）であり、これは、感染した個体が多数の症状を発症するリスクを評価することができない。ｒｔＰＣＲ検査はまた、患者の鼻咽腔スワブを使用する検証が必要であることによって制限される。本発明概念のプラットフォームは、以下の領域における標準治療について改善する：１）カスタム標的化Ｉｌｌｕｍｉｎａエピジェネティックマイクロアレイチップを使用して宿主内の遺伝子変化を測定することにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染を検出し、したがって、それを株非依存性にする。２）無症状、軽度の症状から重篤な症状まで（例えば、急性呼吸窮迫症候群（ＡＤＲＳ）及び／又は小児多系統炎症性症候群（ＭＩＳ－Ｃ））を示す、患者の危険因子を予測することができる。３）（ｉ）呼吸器合胞体ウイルス（respiratory syncytial virus、ＲＳＶ）、（ｉｉ）パラインフルエンザ（１、２、３、４）、（ｉｉｉ）ヒトメタニューモウイルス（human metapneumovirus、ｈＭＰＶ）、（ｉｖ）ヒトライノウイルス、（ｖ）アデノウイルス（adenovirus、Ａｄ）、（ｖｉ）現存するコロナウイルス（例えば、２２９Ｅ（アルファコロナウイルス）、ＮＬ６３（アルファコロナウイルス）、ＯＣ４３（ベータコロナウイルス）、ＨＫＵ１（ベータコロナウイルス）など）を含むがこれらに限定されない、他の呼吸器ウイルスを差次的に診断するための追加のシグネチャーを同定する。４）宿主ゲノム試料は、上気道（例えば、ＮＰＳ）又は末梢血のいずれかを用いて収集することができる。主な革新領域は、マーカーとして宿主のエピジェニック変化を使用してウイルス感染を検出する検査戦略、他の呼吸器感染を包括的に同定することが潜在的に可能であること、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する患者の症候性応答を予測することができることである。

本開示の原理の理解を促進する目的で、好ましい実施形態を参照し、特定の言語を使用してこれを説明する。それにもかかわらず、それによって本開示の範囲を限定することは意図されず、本明細書に例示されるような本開示のそのような変更及び更なる修正は、本開示が関連する当業者に通常至るように企図されることが理解されるであろう。

冠詞「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、本明細書において、冠詞の文法上の目的語の１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素」は、少なくとも１つの要素を意味し、２つ以上の要素を含むことができる。「及び／又は」という用語は、関連する列挙された項目のうちの１つ以上の任意かつ全ての組み合わせを含み、「／」と略記され得る。

「含む」という用語は、本明細書で使用される場合、その通常の意味に加えて、「から本質的になる」及び／又は「からなる」という表現も含み得、いくつかの実施形態では、「から本質的になる」及び／又は「からなる」という表現を具体的に指し得る。したがって、「含む」という表現はまた、具体的に列挙された要素を「含むとして特許請求されるものが更なる要素を含まない実施形態、並びに具体的に列挙された要素を「含む」として特許請求されるものが更なる要素を包含し得、及び／若しくは包含する実施形態、又は特許請求されるものの基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない更なる要素を包含する実施形態を指すことができる。例えば、具体的に列挙された要素を「含む」方法、キット、システムなどの特許請求されるものはまた、例えば、「からなる」方法、キット、システムなど（すなわち、特許請求されるものは更なる要素を含まない）、及び、例えば、「から本質的になる」方法、キット、システムなど（すなわち、特許請求されるものは、特許請求されるものの基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない更なる要素を含み得る）を包含する。

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。

結果を検査し、診断し、特徴付けし、及び／又は予測する方法
本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などの呼吸器ウイルスへの曝露に応答したゲノムワイドなメチル化パターンの変化を使用して、例えば、ウイルス感染の存在、ウイルス感染の性質、及び／又は対象におけるウイルス感染のより重度の症状発現の確率を高い精度で同定及び特徴付けすることができることを提供する。

「ＤＮＡメチル化」及び／又は「遺伝子メチル化」という用語は、メチル基がＤＮＡ／核酸分子に付加される生物学的プロセスを指す。ＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化は、アデニン（Ａ）又はシトシン（Ｃ）で起こり得、Ａのメチル化についてはＮ^６－メチルアデノシン（６ｍＡ）、又はＣについては５－メチルシトシン（５ｍＣ）及びＮ^４－メチルシトシン（４ｍＣ）を生じる。本発明概念の実施形態では、５ｍＣを生じるシトシンのメチル化レベルが測定／決定される。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ遺伝子座／遺伝子におけるＣｐＧジヌクレオチドのメチル化の程度が測定／決定される。メチル化ＣｐＧジヌクレオチドは、当業者によって認識されるように、高頻度のＣｐＧ部位を有するＤＮＡ中の領域であるＣｐＧアイランドに位置し得る。本発明概念の実施形態では、ＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランド遺伝子座に位置する遺伝子座及び／又はＣｐＧアイランドのＤＮＡ／セットのメチル化は、対象において測定され、代替の生物学的状態を有する集団、例えば、疾患／感染を有する集団対健常／感染を有しない集団について観察されるＤＮＡ、遺伝子、及び／又はＣｐＧアイランドのメチル化と比較される。代替的な生物学的状態、例えば、疾患／感染対健常／非感染において、いくつかの実施形態では、特定のＤＮＡ遺伝子座／遺伝子は低メチル化され得、すなわち、疾患／感染状態におけるＤＮＡ遺伝子座／遺伝子のメチル化は、健常／非感染状態のものよりも少なく、いくつかの実施形態では、特定のＤＮＡ遺伝子座／遺伝子は高メチル化され得、すなわち、疾患／感染状態におけるＤＮＡ遺伝子座／遺伝子のメチル化は、健常／非感染状態のものよりも多い。

本発明概念の実施形態による「シグネチャー」という用語は、測定可能な量の生物学的マーカーのセット、例えば、ゲノムワイド（genome-wide）メチル化パターン、ＣｐＧアイランドのゲノムワイドメチル化、並びに／又は遺伝子／ＣｐＧアイランドのセット、例えば、特定のセット及び／若しくは所定のセットについてのメチル化パターンを指すことができ、その特定のパターン／組み合わせは、特定の生物学的状態の存在又は非存在、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染；パラインフルエンザ（１、２、３、４）感染；ヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ）感染；ヒトライノウイルス感染；アデノウイルス（Ａｄ）感染、及び／又は現存するコロナウイルス（例えば、２２９Ｅ、アルファコロナウイルス；ＮＬ６３、アルファコロナウイルス；ＯＣ４３、ベータコロナウイルス；ＨＫＵ１、βコロナウイルス）感染、又はそれらの任意の組み合わせなどであるがこれらに限定されない感染の存在又は非存在を指す。いくつかの態様では、特定のパターン／組み合わせは、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の存在若しくは非存在、及び／若しくは対象がＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているか／患っているか、並びに／又は対象がＣＯＶＩＤ－１９のより重篤な徴候／症状、及び／若しくは生物学的状態に関連するより重篤な状態、例えば、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び／若しくはサイトカイン放出及び免疫病理の血管漏出に関連する多臓器不全、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する成人多系統炎症症性候群（ＭＩＳ－Ａ）及び／若しくは小児多系統炎症性症候群（ＭＩＳ－Ｃ）に罹患し得る確率／可能性を示す。これらのシグネチャーは、既知の状態（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳ及び／又はＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃとともに確認される、ＣＯＶＩＤ－１９陽性、ＣＯＶＩＤ－１９陰性）を有する複数の対象において発見され、関心のある１つ以上のカテゴリー又は転帰、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の存在若しくは不存在、対象がＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているかどうか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患しているかどうか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患している可能性が高いかどうか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ａに罹患しているかどうか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ａに罹患している可能性が高いかどうか、又は対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患しているかどうか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患している可能性が高いかどうかを（個々に又は一緒に）識別する。

いくつかの実施形態では、シグネチャーは、遺伝子群／セットのＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化及び／又はその遺伝子群／セットにおけるＣｐＧアイランドのメチル化に関連し、例えば、ＡＮＬＮ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＣＡＬＨＭ２、ＣＢＸ３Ｂ２、ＣＤ３８、ＣＨＳＹ１ＣＭＰＫ２、ＤＤＸ６０、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＦＡＭ３８Ａ、ＦＧＦＲＬ１、ＧＰＸ１、ＧＴＰＢＰ２、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ３、ＩＲＦ７、ＬＩＮＣ００４２８、ＬＩＮＣ０１４２９、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＰＡＲＰ９、ＰＨＯＳＰＨＯ１、ＰＰＬ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＲＥＰＤ、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＲＩＭ２２、ＴＳＥＮ１５、及びＺＤＨＨＣ６、又はそれらの任意のサブセットを含むがこれらに限定されず、それらのメチル化レベルは、本明細書に記載される分類子に組み込まれた場合、特定の生物学的状態の存在、例えば、いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の存在若しくは非存在、対象がＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているかどうか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患しているかどうか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患している可能性が高いかどうか、又は対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患しているかどうか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患している可能性が高いかどうかを識別することができる。いくつかの実施形態では、遺伝子群／セットのＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化及び／又はその遺伝子群／セットにおけるＣｐＧアイランドのメチル化に関連し、例えば、遺伝子セットは、ＡＮＬＮ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＣＡＬＨＭ２、ＣＢＸ３Ｂ２、ＣＨＳＹ１、ＤＤＸ６０、ＥＰＳＴＩ１、ＦＧＦＲＬ１、ＧＰＸ１、ＩＲＦ７、ＬＩＮＣ００４２８、ＬＩＮＣ０１４２９、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＰＡＲＰ９、ＰＰＬ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＲＥＰＤ、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＳＥＮ１５、及びＺＤＨＨＣ６、又はそれらの任意のサブセットを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、シグネチャーは、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９＋個体及びＣＯＶＩＤ－１９－個体を比較した場合に、特定の遺伝子の低メチル化及び／又は高メチル化を含み得る。いくつかの実施形態では、シグネチャーは、ＩＦＲ７、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＮＬＮ、ＰＡＲＰ９、ＭＸ１、ＣＢＸ３Ｐ２、ＥＰＳＴＩ１、ＣＨＳＹ１、ＭＸ１、及び／若しくはＧＰＸ１、又はそれらの任意のサブセットの低メチル化を含み得る。いくつかの実施形態は、シグネチャーは、ＬＩＮＣ０１４２９、ＣＡＬＨＭ２、ＬＩＮＣ００４２８、ＯＡＳ１、ＲＡＢ４０Ｃ、ＴＳＥＮ１５、ＰＥＰＤ、ＰＰＬ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＺＤＨＨＣ６、ＴＮＦＲＳＦ８、ＤＤＸ６０、ＯＡＳ２、及び／若しくはＦＧＦＲＬ１、又はそれらの任意のサブセットの高メチル化を含み得る。いくつかの実施形態では、シグネチャーは、遺伝子群／セットのＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化及び／又はその遺伝子群／セットにおけるＣｐＧアイランドのメチル化に関連し、例えば、遺伝子セットは、Ａ＿２４＿Ｐ５６１１６５、ＡＡ４５５６５６、ＡＩＤ、ＡＩＭ２、ＡＮＬＮ、ＡＰＥ１、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇ、ＡＰＯＬ２、ＡＰＯＬ３、ＡＰＯＬ６、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＳＫ１、ＡＴＦ２、Ｂ２Ｍ、ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ２、ＢＣＬ２Ｌ１４、Ｃ１０ｏｒｆ８１、Ｃ１Ｒ、Ｃ１Ｓ、Ｃ３、Ｃ４Ａ、Ｃ４Ｂ、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、ＣＡＬＨＭ２、ＣＡＬＲ、ＣＡＳＰ１、カスパーゼ－３、カスパーゼ－８、ＣＢＸ３Ｂ２、ＣＣＲＬ１、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ７４、ＣＤ８、ＣＦＨ、ＣＦＨＲ１、ＣＦＨＲ３、ＣＩＩＴＡ、ＣＩＩＴＡ、ＣＨＳＹ１、ＢＸ１１７４７９、ｃ－Ｊｕｎ、ＣＬＩＣ５、ＣＴＳＳＺＢＰ１、ＣＸ３ＣＬ１Ａ＿２４＿Ｐ９１２９８５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＤＤＸ６０、ｅＩＦ－２、ｅＩＦ２Ｂ、ＥＰＳＴＩ１、ＥＲＰ２７、ＥＴＶ７、ＦＡＤＤ、ＦＡＭ２６Ｆ、ＦＧＦＲＬ１、ＦＺＤ５、ＧＰＸ１、ＨＣＰ５ＮＮＭＴ、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＯＡ、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＨＬＡ－ＤＲＢ３、ＨＬＡ－ＤＲＢ４、ＨＬＡ－ＤＲＢ５、ＨＬＡ－Ｅ、ＩＣＡＭ１、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ３５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＮＬ１、ＩＦＮＬ２、ＩＦＮＬ３、ＩＦＮＬ４、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮγ、ＩＦＮ－γ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－κ、ＩＦＮ－ω、ＩＧＨ、ＩＧＫ、ＩＧＬ、ＩＫＫ－α、ＩＫＫ－β、ＩＫＫ－γ、ＩＫＫε、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ１８ＢＰ、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－３３、ＩＬ－３６ｒａ、ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、ＩＬ－３６γ、ＩＬ－３７、ＩＬ－３８、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＲＦ１、ＩＲＦ３、ＩＲＦ７、ＪＡＫ２、ＪＮＫ、ＬＡＰ３、ＬＧＰ２、ＬＩＮＣ００４２８、ＬＩＮＣ０１４２９、ＬＴ－α、Ｍ２７１２６、ＭＡＶＳ、ＭＤＡ５、ＭＥＫＫ１、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＡＢ、ＭＫＫ７、ＭＭＰ２５、ＭＸ１、ＮＡＩＰ、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＬＲＣ３、ＮＬＲＣ４、ＮＬＲＣ５、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ１０、ＮＬＲＰ１１、ＮＬＲＰ１２、ＮＬＲＰ１３、ＮＬＲＰ１４、ＮＬＲＰ２、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＰ４、ＮＬＲＰ５、ＮＬＲＰ６、ＮＬＲＰ７、ＮＬＲＰ８、ＮＬＲＰ９、ＮＬＲＸ１、ＮＭＩ、ＮＯＤ１、ＮＯＤ２、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＰＡＲＰ９、ＰＤＩＡ３、ＰＫＲ、ＰＭＡＩＰ１、ＰＭＬ、ＰＯＭＣ、ＰＰＬ、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＲＡＢ４０Ｃ、ＲＥＣ８、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＲＥＰＤ、ＲＩＧ－１、ＲＩＰ、ＲＮａｓｅＬ、ＲＴＰ４、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＥＣＴＭ１、ＳＥＰＸ１、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＯＣＳ１、ＳＰ１１０、ＳＰＴＬＣ３、ＳＳＴＲ２、ＳＴＡＴ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＴＡＰＢＰ、ＴＢＫ１、ＴＧＦβ、ＴＬＲ１、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＭＥＭ１４０、ＴＮＦ、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ、ＴＰ５３、ＴＲＡ、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＢ、ＴＲＤ、ＴＲＧＴＲＩＭ２５、ＴＳＥＮ１５、ＵＮＧ、ＶＡＭＰ５、ＷＡＲＳ、ＸＡＦ１、ＺＣ３ＨＡＶ１、及びＺＤＨＨＣ６、若しくはそれらの任意のサブセットを含むがこれらに限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、遺伝子群／セットのサブセットは、例えば、Ａ＿２４＿Ｐ５６１１６５、ＡＡ４５５６５６、ＡＩＤ、ＡＩＭ２、ＡＰＥ１、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇ、ＡＰＯＬ２、ＡＰＯＬ３、ＡＰＯＬ６、ＡＳＫ１、ＡＴＦ２、Ｂ２Ｍ、ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ２、ＢＣＬ２Ｌ１４、Ｃ１０ｏｒｆ８１、Ｃ１Ｒ、Ｃ１Ｓ、Ｃ３、Ｃ４Ａ、Ｃ４Ｂ、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、ＣＡＬＲ、ＣＡＳＰ１、カスパーゼ－３、カスパーゼ－８、ＣＣＲＬ１、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ７４、ＣＤ８、ＣＦＨ、ＣＦＨＲ１、ＣＦＨＲ３、ＣＩＩＴＡ、ＣＩＩＴＡＢＸ１１７４７９、ｃ－Ｊｕｎ、ＣＬＩＣ５、ＣＴＳＳＺＢＰ１、ＣＸ３ＣＬ１Ａ＿２４＿Ｐ９１２９８５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ｅＩＦ－２、ｅＩＦ２Ｂ、ＥＰＳＴＩ１、ＥＲＰ２７、ＥＴＶ７、ＦＡＤＤ、ＦＡＭ２６Ｆ、ＦＺＤ５、ＨＣＰ５ＮＮＭＴ、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＯＡ、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＨＬＡ－ＤＲＢ３、ＨＬＡ－ＤＲＢ４、ＨＬＡ－ＤＲＢ５、ＨＬＡ－Ｅ、ＩＣＡＭ１、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ３５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＮＬ１、ＩＦＮＬ２、ＩＦＮＬ３、ＩＦＮＬ４、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮγ、ＩＦＮ－γ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－κ、ＩＦＮ－ω、ＩＧＨ、ＩＧＫ、ＩＧＬ、ＩＫＫ－α、ＩＫＫ－β、ＩＫＫ－γ、ＩＫＫε、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ１８ＢＰ、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－３３、ＩＬ－３６ｒａ、ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、ＩＬ－３６γ、ＩＬ－３７、ＩＬ－３８、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＲＦ１、ＩＲＦ３、ＩＲＦ７、ＪＡＫ２、ＪＮＫ、ＬＡＰ３、ＬＧＰ２、ＬＴ－α、Ｍ２７１２６、ＭＡＶＳ、ＭＤＡ５、ＭＥＫＫ１、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＡＢ、ＭＫＫ７、ＭＭＰ２５、ＭＸ１、ＮＡＩＰ、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＬＲＣ３、ＮＬＲＣ４、ＮＬＲＣ５、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ１０、ＮＬＲＰ１１、ＮＬＲＰ１２、ＮＬＲＰ１３、ＮＬＲＰ１４、ＮＬＲＰ２、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＰ４、ＮＬＲＰ５、ＮＬＲＰ６、ＮＬＲＰ７、ＮＬＲＰ８、ＮＬＲＰ９、ＮＬＲＸ１、ＮＭＩ、ＮＯＤ１、ＮＯＤ２、ＯＡＳ２、ＰＤＩＡ３、ＰＫＲ、ＰＭＡＩＰ１、ＰＭＬ、ＰＯＭＣ、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＲＥＣ８、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＲＩＧ－１、ＲＩＰ、ＲＮａｓｅＬ、ＲＴＰ４、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＥＣＴＭ１、ＳＥＰＸ１、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＯＣＳ１、ＳＰ１１０、ＳＰＴＬＣ３、ＳＳＴＲ２、ＳＴＡＴ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＴＡＰＢＰ、ＴＢＫ１、ＴＧＦβ、ＴＬＲ１、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＭＥＭ１４０、ＴＮＦ、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ、ＴＰ５３、ＴＲＡ、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＢ、ＴＲＤ、ＴＲＧＴＲＩＭ２５、ＵＮＧ、ＶＡＭＰ５、ＷＡＲＳ、ＸＡＦ１、及びＺＣ３ＨＡＶ１、又はそれらの任意のサブセットを含み得る。

本明細書で使用される場合、「アレイ」は、異なるマイクロフィーチャが相対位置に従って互いに区別され得るように表面に結合又は取り付けられているポリヌクレオチドを含むマイクロフィーチャなどの、異なるマイクロフィーチャの集団を指すことができる。アレイの個々のフィーチャは、マイクロフィーチャの単一のコピーを含むことができ、又はマイクロフィーチャの複数のコピーは、アレイの個々のフィーチャにおけるマイクロフィーチャの集団として存在することができる。各フィーチャにおけるマイクロフィーチャの集団は、典型的には均質であり、単一種のマイクロフィーチャを有する。したがって、単一の核酸配列の複数のコピーが１つのフィーチャに、例えば、同じ配列を有する複数の核酸分子上に存在し得る。

いくつかの実施形態では、マイクロフィーチャの不均質な集団が１つのフィーチャに存在し得る。したがって、フィーチャは、単一のマイクロフィーチャ種のみを含んでもよいが、必ずしも必須ではなく、代わりに、異なる配列を有する核酸の混合物など、複数の異なるマイクロフィーチャ種を含有することができる。アレイの隣接するフィーチャは、それらが重なり合わないという点において、互いに別個とすることができる。したがって、フィーチャは、互いに隣接していても、ギャップによって分離されていてもよい。フィーチャが離れている実施形態では、隣接する部位は、例えば、１００ｐｍ、５０ｐｍ、１０ｐｍ、５ｐｍ、１ｐｍ、０．５ｐｍ、１００ｎｍ、５０ｎｍ、１０ｎｍ、５ｎｍ、１ｎｍ、０．５ｎｍ、１００ｐｍ、５０ｐｍ、１ｐｍ未満の距離、又は前述の距離のうちのいずれか２つの範囲内の任意の距離で離れていることができる。アレイ上のフィーチャのレイアウトは、隣接するフィーチャ間の中心間距離の観点から理解することもできる。本発明において有用なアレイは、約１００ｐｍ、５０ｐｍ、１０ｐｍ、５ｐｍ、１ｐｍ、０．５ｐｍ、１００ｎｍ、５０ｎｍ、１０ｎｍ、５ｎｍ、１ｎｍ、０．５ｎｍ、１００ｐｍ、５０ｐｍ、１ｐｍ未満、又は前述の距離のうちのいずれか２つの範囲内の任意の距離の中心間間隔の隣接するフィーチャを有することができる。

いくつかの実施形態では、上記及び本明細書の他の場所に記載の距離値は、アレイの隣接するフィーチャの間の平均距離を表すことができる。したがって、例えば、距離がアレイの全ての隣接するフィーチャ間の閾値距離を構成するという特定の記述によって特に別段に指示されない限り、全ての隣接するフィーチャが指定された範囲にある必要はない。実施形態は、様々な密度のいずれかでフィーチャを有するアレイとともに使用することができる。特定の実施形態の密度の例示的な範囲としては、約１０，０００，０００個のフィーチャ／ｃｍ^２～約２，０００，０００，０００個のフィーチャ／ｃｍ^２、約１００，０００，０００個のフィーチャ／ｃｍ^２～約１，０００，０００，０００個のフィーチャ／ｃｍ^２、約１００，０００個のフィーチャ／ｃｍ^２～約１０，０００，０００個のフィーチャ／ｃｍ^２、約１，０００，０００個のフィーチャ／ｃｍ^２～約５，０００，０００個のフィーチャ／ｃｍ^２、約１０，０００の個フィーチャ／ｃｍ^２～約１００，０００個のフィーチャ／ｃｍ^２、約２０，０００の個フィーチャ／ｃｍ^２～約５０，０００個のフィーチャ／ｃｍ^２、約１，０００個のフィーチャ／ｃｍ^２～約５，０００個のフィーチャ／ｃｍ^２、又は前述の密度のうちのいずれか２つの範囲内の任意の密度が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「表面」は、試薬、ビーズ、又は分析物と接触するためにアクセス可能な基材又は支持構造体の一部を指すことができる。表面は、実質的に平坦又は平面であり得る。あるいは、表面は丸みを帯びているか、又は輪郭付けられ得る。表面上に含まれ得る例示的な輪郭は、ウェル、くぼみ、柱、隆起部、チャネルなどである。基材又は支持構造として使用することができる例示的な材料としては、改質又は官能化ガラスなどのガラス；プラスチック、例えば、アクリル、ポリスチレン、又はスチレンと別の材料とのコポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリウレタン、又はＴＥＦＬＯＮ；多糖類又は架橋多糖類、例えば、アガロース又はセファロース；ナイロン；ニトロセルロース；樹脂；ケイ素及び変性ケイ素を含むシリカ又はシリカ系材料；炭素繊維；金属；無機ガラス；光ファイバーバンドル、又は様々な他のポリマーが挙げられる。単一の材料又はいくつかの異なる材料の混合物は、本発明において有用な表面を形成することができる。いくつかの実施形態では、表面はウェルを含む。いくつかの実施形態では、支持構造体は、１つ以上の層を含むことができる。例示的な支持構造体としては、チップ、フィルム、マルチウェルプレート、及びフローセルを挙げることができる。

本明細書で使用される場合、「ビーズ」は、剛性又は半剛性材料で作られた小さな物体を指すことができる。物体は、例えば、球体、楕円形、微小球、又は規則的若しくは不規則な寸法を有するかどうかに関わらず他の認識された粒子形状として特徴付けられる形状を有することができる。ビーズに有用な例示的な材料の例としては、改質又は官能化ガラスなどのガラス；プラスチック、例えば、アクリル、ポリスチレン、又はスチレンと別の材料とのコポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリウレタン、又はＴＥＦＬＯＮ；多糖類又は架橋多糖類、例えば、アガロース又はセファロース；ナイロン；ニトロセルロース；樹脂；ケイ素及び変性ケイ素を含むシリカ又はシリカ系材料；炭素繊維；金属；無機ガラス；又は他の様々なポリマーが挙げられる。例示的なビーズとしては、制御された細孔ガラスビーズ、常磁性ビーズ、トリアゾル（thoria sol）、セファロースビーズ、ナノ結晶、及び当該技術分野で公知の他のものが挙げられる。ビーズは、生物学的又は非生物学的材料で作製され得る。磁性ビーズは、本明細書に記載される方法の様々な工程における磁石を使用した磁性ビーズの操作の容易さにより、特に有用である。特定の実施形態で使用されるビーズは、約０．１ｐｍ～約１００ｐｍ、約０．１ｎｍ～約５００ｎｍの直径、幅、又は長さを有することができる。いくつかの実施形態では、特定の実施形態で使用されるビーズは、約１００ｐｍ、５０ｐｍ、１０ｐｍ、５ｐｍ、１ｐｍ、０．５ｐｍ、１００ｎｍ、５０ｎｍ、１０ｎｍ、５ｎｍ、１ｎｍ、０．５ｎｍ、１００ｐｍ、５０ｐｍ、１ｐｍ未満の直径、幅、若しくは長さ、又は前述の直径、幅、若しくは長さのうちのいずれか２つの範囲内の任意の直径、幅、若しくは長さを有することができる。ビーズサイズは、フィーチャを分析するために十分なシグナル（１フィーチャ当たりのテンプレートコピー数）を維持しながら、縮小されたサイズを有するように選択することができ、したがって、単位面積当たりにより多くのフィーチャを得ることができる。

いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドをビーズに取り付けることができる。いくつかの実施形態では、ビーズは、基材の表面上のウェル内に分配することができる。特定の実施形態で使用することができる例示的なビーズアレイとしては、ランダムに順序付けられたビーズアレイ技術（ＩｌｌｕｍｉｎａＩｎｃ．、ＳａｎＤｉｅｇｏＣＡ）が挙げられる。そのようなビーズアレイは、Ｍｉｃｈａｅｌｅｔａｌ，ＡｎａｌＣｈｅｍ７０，１２４２－８（１９９８）、Ｗａｌｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２８７，４５１－２（２０００）、Ｆａｎｅｔａｌ．，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂＳｙｍｐＱｕａｎｔＢｉｏｌ６８：６９－７８（２００３）、Ｇｕｎｄｅｒｓｏｎｅｔａｌ．，ＮａｔＧｅｎｅｔ３７：５４９－５４（２００５）、Ｂｉｂｉｋｏｖａｅｔａｌ．ＡｍＪＰａｔｈｏｌ１６５：１７９９－８０７（２００４）、Ｆａｎｅｔａｌ．，ＧｅｎｏｍｅＲｅｓ１４：８７８－８５（２００４）、Ｋｕｈｎｅｔａｌ．，ＧｅｎｏｍｅＲｅｓ１４：２３４７－５６（２００４）、Ｙｅａｋｌｅｙｅｔａｌ．，ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ２０：３５３－８（２００２）、及びＢｉｂｉｋｏｖａｅｔａｌ．，ＧｅｎｏｍｅＲｅｓ１６：３８３－９３（２００６）に開示されており、それらはそれぞれその全体が参照により組み込まれる。

本明細書で使用される場合、「標的核酸」又はその文法的等価物は、配列決定、分析、及び／又は更なる操作が望まれる核酸分子又は配列を指すことができる。いくつかの実施形態では、標的核酸は、アレイに取り付けることができる。いくつかの実施形態では、捕捉プローブをアレイに取り付けることができ、続いてこのアレイを使用して、プローブと相互作用する試料中の標的核酸を検出することができる。この点に関して、いくつかの実施形態では、用語「標的」及び「プローブ」が核酸検出方法に関して互換的に使用され得ることは理解されるであろう。

いくつかの実施形態では、アレイ上の異なるプローブの数は、５００～１００，０００の範囲である。他の態様では、アレイ上の異なる標的の数は、少なくとも５００、１，０００、５，０００、１０，０００、１５，０００、２０，０００、２５，０００、３０，０００、３５，０００、４０，０００、４５，０００、５０，０００、５５，０００、６０，０００、６５，０００、７０，０００、７５，０００、８０，０００、８５，０００、９０，０００、９５，０００、１００，０００、１５０，０００、２００，０００、２５０，０００、３００，０００、３５０，０００、４００，０００、４５０，０００、５００，０００、５５０，０００、６００，０００、６５０，０００、７００，０００、７５０，０００、８００，０００、８５０，０００、９００，０００、９５０，０００、又は１，０００，０００である。

本明細書で使用される場合、「捕捉プローブ」は、標的核酸に特異的にハイブリダイズするのに十分な相補性を有するポリヌクレオチドを指すことができる。捕捉プローブは、混合物中の他の核酸及び／又は構成成分から標的核酸を単離するための親和性結合分子として機能することができる。いくつかの実施形態では、標的核酸は、介在分子を介して捕捉プローブによって特異的に結合されることができる。介在分子の例としては、標的配列及び捕捉プローブの両方に特異的にハイブリダイズするのに十分な相補性を有するリンカー、アダプター、及び他の架橋核酸が挙げられる。

本発明概念のＣＯＶＩＤ－１９メチル化分析のために、以下の遺伝子：ＡＢＣＦ１、ＡＣＢＤ５、ＡＧＬ、ＡＧＰＡＴ１、ＡＩＦ１、ＡＮＫＲＤ２８、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇ、ＡＰＯＬ６、ＡＰＰＢＰ２、ＡＳＰＭ、ＡＴＡＴ１、ＡＴＰ２Ｃ１、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２Ｌ１４、ＢＲＤ２、Ｃ１ｏｒｆ６８、Ｃ２、Ｃ４Ａ、Ｃ４Ｂ、Ｃ６ｏｒｆ１３６、Ｃ６ｏｒｆ１５、Ｃ７、ＣＡＬＲ、ＣＡＴＳＰＥＲ２、ＣＡＴＳＰＥＲ２Ｐ１、ＣＡＴＳＰＥＲＧ、ＣＣＤＣ６６、ＣＣＨＣＲ１、ＣＤ２７－ＡＳ１、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＥＬＦ４、ＣＥＰ１６２、ＣＦＢ、ＣＦＨ、ＣＦＨＲ１、ＣＦＨＲ２、ＣＦＨＲ３、ＣＦＨＲ４、ＣＨＴＯＰ、ＣＩＩＴＡ、ＣＳＮＫ２Ｂ、ＣＴＮＮＤ１、ＣＵＴＡ、ＣＹＰ２１Ａ２、ＤＡＧ１、ＤＤＲ１、ＤＥＮＮＤ２Ｂ、ＤＥＸＩ、ＤＴＮＢ、ＤＹＳＦ、Ｅ２Ｆ５、ＥＧＦＬ８、ＥＨＭＴ２、ＥＬＡＶＬ２、ＦＡＭ４９Ｂ、ＦＫＢＰ５、ＦＬＧ、ＦＬＧ－ＡＳ１、ＦＲＭＤ３、ＧＡＰＶＤ１、ＧＰＡＮＫ１、ＧＰＸ５、ＧＴＦ２Ｈ４、ＨＣＧ１７、ＨＣＧ１８、ＨＣＧ２０、ＨＣＧ２２、ＨＣＧ２４、ＨＣＧ２５、ＨＣＧ２７、ＨＣＧ４、ＨＣＧ４Ｂ、ＨＣＰ５、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ２、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＱＡ２、ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＱＢ１－ＡＳ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｆ－ＡＳ１、ＨＬＡ－Ｇ、ＨＬＡ－Ｈ、ＨＬＡ－Ｖ、ＨＲＮＲ、ＨＳＤ１７Ｂ８、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ３５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴＭ１、ＩＶＬ、ＪＡＫ２、ＫＣＴＤ１６、ＫＤＭ４Ｃ、ＫＩＦＣ１、ＫＰＲＰ、ＬＡＰ３、ＬＣＥ１Ｄ、ＬＣＥ１Ｅ、ＬＣＥ２Ｂ、ＬＣＥ２Ｃ、ＬＣＥ２Ｄ、ＬＣＥ３Ｃ、ＬＣＥ４Ａ、ＬＥＬＰ１、ＬＩＮＣ００３０２、ＬＩＮＣ０１１８５、ＬＯＣ１００１２９６３６、ＬＯＣ１００２９４１４５、ＬＯＣ１００５０７５４７、ＬＯＣ１０１９２９００６、ＬＯＣ１０５３７５６９０、ＬＲＢＡ、ＬＳＴ１、ＬＴＡ、ＬＴＢＲ、ＬＹ６Ｇ６Ｆ－ＬＹ６Ｇ６Ｄ、ＬＹＲＭ４－ＡＳ１、ＭＣＣＤ１、ＭＤＣ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＡ－ＡＳ１、ＭＩＣＢ、ＭＩＣＢ－ＤＴ、ＭＩＲ２１９Ａ１、ＭＩＲ４４７９，ＭＭＰ２５、ＭＯＧ、ＭＰＩＧ６Ｂ、ＭＳＨ５、ＭＵＣＬ３、ＭＸ１、ＮＡ、ＮＢＰＦ１８Ｐ、ＮＥＬＦＥ、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＬＲＣ５、ＮＬＲＰ１１、ＮＬＲＰ２、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＰ４、ＮＬＲＰ５、ＮＬＲＸ１、ＮＲＣＡＭ、ＯＲ１０Ｃ１、ＯＲ１２Ｄ２、ＯＲ１４Ｊ１、ＯＲ２Ｈ１、ＯＲ２Ｈ２、ＯＲ２Ｊ１、ＯＲ２Ｊ２、ＯＳＭＲ、ＰＣＤＨ１５、ＰＤＣＤ６ＩＰＰ２、ＰＤＩＡ３、ＰＧＬＹＲＰ４、ＰＨＦ１、ＰＭＬ、ＰＰＰ１Ｒ１１、ＰＰＰ２Ｒ５Ａ、ＰＰＰ６Ｒ３、ＰＰＴ２、ＰＲＲ３、ＰＲＲ９、ＰＲＲＣ２Ａ、ＰＲＲＴ１、ＰＳＭＢ８－ＡＳ１、ＰＳＭＢ９、ＰＳＯＲＳ１Ｃ１、ＰＳＯＲＳ１Ｃ２、ＲＡＬＹＬ、ＲＥＣ８、ＲＥＬ、ＲＥＬＢ、ＲＩＮＧ１、ＲＮＦ４３、ＲＮＦ５、ＲＮＦ５Ｐ１、ＲＰＬ１３Ａ、ＲＰＳ１８、ＲＰＳ６ＫＣ１、ＲＴＰ４、ＲＸＲＢ、Ｓ１００Ａ１３、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、ＳＣＮＮ１Ａ、ＳＥＲＰＩＮＢ７、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＨＭＴ１、ＳＫＩＶ２Ｌ、ＳＬＣ４４Ａ４、ＳＬＣＯ５Ａ１、ＳＭＵＲＦ２Ｐ１－ＬＲＲＣ３７ＢＰ１、ＳＮＡＰＣ３、ＳＮＨＧ３２、ＳＮＯＲＤ３２Ｂ、ＳＮＸ１４、ＳＰＲＲ１Ａ、ＳＰＲＲ１Ｂ、ＳＰＲＲ３、ＳＰＲＲ４、ＳＰＴＬＣ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＯＭＬ１、ＳＵＮ１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＴＡＰ１、ＴＢＣ１Ｄ５、ＴＢＫ１、ＴＣＦ１９、ＴＨＲＢ、ＴＫ２、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＭＥＭ１８５Ａ、ＴＭＥＭ６２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１４－ＡＳ１、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ、ＴＰＴＥ２Ｐ５、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＩＭ１０、ＴＲＩＭ１５、ＴＲＩＭ２７、ＴＲＩＭ３３、ＴＲＩＭ３７、ＴＲＩＭ３９、ＴＲＩＭ４０、ＴＲＩＴ１、ＴＲＰＭ４、ＴＳＢＰ１、ＴＳＢＰ１－ＡＳ１、ＴＵＢＢ、ＵＢＥ２Ｋ、ＵＳＰ８、ＶＡＲＳ２、ＶＥＺＴ、ＶＰＳ５２、ＸＡＦ１、ＸＰＯＴ、ＹＹ１ＡＰ１、ＺＭＹＮＤ１１、ＺＮＦ２４８、ＺＮＦ５１２、ＺＮＦ６１０、及びＺＮＲＤ１ＡＳＰを標的化するように設計されたプローブが挙げられる。これらの遺伝子に対するプローブの配列としては、ＩＰ－２２０１－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと題された添付の配列表の配列番号１～７，８３１に示される配列、又はそれらの任意のサブセットが挙げられる。

いくつかの態様では、プローブとしては、添付の配列表の配列番号４２、４８、４９、５６、６０、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１６０、１６１、１７０、１７４、１７５、１７６、１９２、１９５、１９６、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１７、２１９、２２０、２２１、２２２、２３５、２５５、２９４、２９５、２９８、２９９、３００、３１０、３１５、３２２、３２９、３３０、３３１、３３７、６０２、６０７、６０８、６６８、６６９、６７７、６７８、７３８、７５０、７５１、７５６、７５７、７６１、７６２、７６９、７７０、７７３、７７６、７７７、７７９、８２９、８３０、８４２、８４３、８４６、８４７、８５５、８５６、８５７、８５８、８６０、８６４、８６９、８７０、８７７、８８２、９０４、９０５、９１６、９２２、９２３、９２４、９２５、９３３、９４２、９４３、９５９、９６４、９６５、９６６、９６９、９８１、９８２、９９９、１０００、１００２、１００３、１００４、１００５、１０３５、１０３６、１０４６、１０４７、１０４８、１０４９、１０６２、１０６３、１０９０、１０９５、１０９６、１０９７、１１２２、１１２３、１１３８、１１４５、１１４６、１１５５、１１５６、１１５８、１１６５、１１７３、１１７４、１１８０、１１８１、１１８５、１２１０、１２１１、１２１６、１２１７、１２１９、１２２０、１２２５、１２３７、１２３８、１２４７、１２４８、１２４９、１２５０、１２５４、１２５５、１２５６、１２５９、１２６０、１２６３、１２７０、１２７１、１２９６、１２９７、１３０８、１３０９、１３１２、１３１４、１３１８、１３１９、１３２６、１３２８、１３２９、１３４２、１３４８、１４０５、１４０６、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４３３、１４３４、１４４３、１４４４、１４６５、１４７０、１４７６、１４８５、１４８６、１４８７、１５０８、１５０９、１５１０、１５１４、１６１２、１６１３、１６２０、１６２７、１６３８、１６３９、１６６４、１６６５、１６６６、１６６９、１６７０、１６７６、１６７７、１６８４、１６８５、１７０１、１７１２、１７１９、１７２０、１７２１、１７２２、１７２６、１７２７、１７３１、１７３８、１７４０、１７４７、１７４８、１８５２、１８５３、１８５４、１９３９、２０７２、２０７３、２０７５、２０８８、２０９０、２１７１、２１９３、２１９４、２４３４、２４３５、２６０４、２６７６、２６７８、２６８０、２６８１、２７５６、２９１４、２９１５、２９１９、２９２０、３１８０、３２４３、３７７４、３７７５、３９９４、３９９５、３９９６、３９９８、３９９９、４０００、４０２０、４０２１、４０３０、４０３１、４０４６、４１０３、４１７１、４１７９、４１８４、４１８７、４１８８、４２２５、４２３６、４２５１、４２５３、４２５７、４２５８、４２５９、４２６２、４２６３、４２７２、４２７６、４２７７、４２７８、４２９２、４２９３、４３１３、４３１４、４３１６、４３１７、４３１８、４３２８、４３２９、４３３０、４３４３、４３４４、４３４５、４３５７、４３５８、４３７６、４３７７、４３８４、４３８９、４３９０、４４０２、４４０８、４４０９、４４１０、４４１１、４４１４、４４１５、４４１６、４４１８、４４１９、４４２１、４４２２、４４２６、４４２７、４４３０、４４３９、４４５３、４４５４、４４５６、４４５７、４４５８、４４７９、４４８７、４４８８、４４９１、４４９２、４４９３、４４９４、４５００、４５０１、４５１８、４５１９、４５２５、４５２６、４５３９、４５４０、４５５５、４５６２、４５６３、４５６４、４５８４、４５８５、４５８６、４５８９、４５９４、４５９５、４５９６、４５９７、４６１５、４６１７、４６１８、４６１９、４６２０、４６２１、４６２２、４６２７、４６２８、４６２９、４６３０、４６３１、４６３２、４６５７、４６５８、４６６１、４６６２、４６７１、４６７３、４６８９、４６９０、４６９１、４６９７、４６９８、４７１６、４７１７、４７２６、４７２７、４７２８、４７２９、４７３１、４７４７、４７６８、４７７３、４７７４、４７７８、４７７９、４７８０、４７８１、４７８２、４７８３、４７８４、４７８５、４９６８、４９６９、４９７６、４９７７、４９８７、４９９３、４９９４、４９９５、４９９９、５００５、５００６、５０２０、５０２５、５０２６、５０２７、５０３５、５０４９、５０５０、５０５５、５０５６、５１５８、５１６４、５１７１、５１７２、５１７３、５１８８、５１８９、５１９０、５１９１、５１９２、５１９３、５２０４、５２０６、５２０８、５２０９、５２１０、５２１１、５２１２、５２１３、５２１４、５２１７、５２１９、５２２０、５２２５、５２３２、５２３３、５２３４、５２３５、５２３８、５２３９、５２４０、５２４１、５２９４、５２９５、５２９６、５３１３、５３１６、５３２７、５３７０、５３７５、５３７６、５３７７、５３７８、５３７９、５３８５、５５０７、５５０８、５５０９、５５１０、５５１１、５５１２、５５１３、５５１４、５５１５、５５１６、５５１７、５５６１、５５７２、５５７３、５５７４、５５７７、５５７８、５５７９、５５８５、５５８６、５５９２、５６４５、５６４６、５６４９、５６５０、５６５６、５６５７、５６６７、５６７２、５６８１、５６８４、５６９５、５６９６、５６９７、５６９８、５６９９、５７００、５７０１、５７０２、５７１０、５７１１、５７２０、５７２５、５７２８、５７２９、５７３０、５７４３、５７４４、５７４５、５７４８、５７４９、５７５９、５７６０、５７６１、５７６５、５７６６、５７６８、５７６９、５７７２、５７８０、５７８１、５７８２、５８０２、５８０３、５８０４、５８０７、５８０８、５８０９、５８１３、５８１４、５８１６、５８１７、５８２８、５８２９、５８３３、５９１０、５９１４、５９１７、５９３７、５９４１、５９４２、５９４４、５９４５、５９４８、５９４９、５９６３、６０１８、６０１９、６０２３、６０３１、６０３２、６０３３、６０３９、６０４０、６０４３、６０４５、６１０９、６１１０、６１１１、６１１２、６１１３、６１１６、６１２７、６１２８、６１３３、６１３４、６１３７、６２２５、６２３６、６２４２、６４４９、６４５０、６４５１、６４５２、６４５３、６４５４、６４５５、６４５７、６４５８、６４６１、６４６２、６４６３、６４６６、６４６９、６４７０、６４７１、６４８０、６４８１、６５４５、６５４６、６５４７、６６１３、６６８４、６６８５、６６９２、６６９３、６６９４、６６９５、６７１０、６７１１、６７３１、６７３２、６７４１、６７８７、６７８８、６８０５、６８０６、６８０７、６８２８、６８２９、６８３０、６８３１、６８３２、６８３５、６８３６、６８４６、６８４７、６８４８、６８４９、６８５０、６８６２、６８６８、６８６９、６８７０、６８７１、６８７８、６８７９、６８９７、６８９８、６８９９、６９００、６９０８、６９０９、６９１４、６９３８、６９３９、６９４９、６９５０、６９５１、６９５２、６９５９、６９６０、６９７１、６９７２、６９７３、６９７４、６９７６、６９７９、７１１０、７１１１、７１１２、７１１３、７１１７、７１１８、７１２０、７１２２、７１２４、７１３５、７１８４、７１８５、７４０１、７４０２、７４０４、７４０８、７４４１、７４４２、７４８２、７４９０、７４９１、７４９７、７５００、７５０３、７５０４、７５１３、７５１４、７５１５、７５２５、７５２６、７６２１、７６２２、７６２３、７６２４、７６２５、７６２６、７６２７、７６３８、７６４９、７６５０、７６５１、７６５２、７６６５、７６９４、７７０４、７７０５、７７０８、７７１６、７７１７、７７１８、７７２６、７７２７、７７２８、７７２９、７７３８、７７３９、７７４０、７７４１、７７４２、７７４３、７７４４、７７４６、７７４７、７７４９、７７５７、７７７０、７７７１、７７７４、７７７５、７７７７、７７８３、７７８８、７７８９、７７９０、７７９１、７７９８、７７９９、７８０３、７８０４、７８１５、７８１６、７８２３、７８２４、及び７８２５、又はそれらの任意のサブセットからなる群からの少なくとも１つの配列が挙げられる。

いくつかの実施形態では、メチル化シグネチャーは、ＡＢＣＦ１、ＡＢＣＦ１、ＡＩＦ１、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇ、ＡＰＯＬ６、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２Ｌ１４、ＢＲＤ２、Ｃ２、Ｃ６ｏｒｆ１３６、Ｃ６ｏｒｆ１５、Ｃ７、ＣＡＬＲ、ＣＤ２７－ＡＳ１、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＦＢ、ＣＦＨ、ＣＨＴＯＰ、ＣＩＩＴＡ、ＣＳＮＫ２Ｂ、ＣＵＴＡ、ＣＹＰ２１Ａ２、ＤＤＲ１、ＤＥＸＩ、ＥＧＦＬ８、ＥＨＭＴ２、ＧＰＡＮＫ１、ＧＰＸ５、ＧＴＦ２Ｈ４、ＨＣＧ１７、ＨＣＧ１８、ＨＣＧ２０、ＨＣＧ２５、ＨＣＧ２７、ＨＣＧ４、ＨＣＧ４Ｂ、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ２、ＨＬＡ－ＤＱＡ２、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｆ－ＡＳ１、ＨＬＡ－Ｇ、ＨＬＡ－Ｖ、ＩＣＡＭ１、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ３５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴＭ１、ＩＶＬ、ＫＩＦＣ１、ＫＰＲＰ、ＬＣＥ１Ｄ、ＬＣＥ１Ｅ、ＬＣＥ２Ｃ、ＬＥＬＰ１、ＬＩＮＣ００３０２、ＬＯＣ１００５０７５４７、ＬＯＣ１０１９２９００６、ＬＹ６Ｇ６Ｆ－ＬＹ６Ｇ６Ｄ、ＭＩＣＡ－ＡＳ１、ＭＩＣＢ、ＭＩＣＢ－ＤＴ、ＭＳＨ５、ＭＸ１、ＮＡ、ＮＢＰＦ１８Ｐ、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＬＲＣ５、ＮＬＲＰ１１、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＰ５、ＮＬＲＸ１、ＯＲ２Ｈ１、ＯＳＭＲ、ＰＤＩＡ３、ＰＨＦ１、ＰＭＬ、ＰＰＰ１Ｒ１１、ＰＰＴ２、ＰＲＲ９、ＰＲＲＣ２Ａ、ＰＳＭＢ８－ＡＳ１、ＰＳＭＢ９、ＰＳＯＲＳ１Ｃ１、ＲＥＣ８、ＲＥＬ、ＲＥＬＢ、ＲＩＮＧ１、ＲＮＦ５、ＲＰＳ１８、ＲＴＰ４、ＲＸＲＢ、Ｓ１００Ａ１３、ＳＣＮＮ１Ａ、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＫＩＶ２Ｌ、ＳＬＣ４４Ａ４、ＳＮＯＲＤ３２Ｂ、ＳＰＲＲ４、ＳＰＴＬＣ３、ＳＹＮＧＡＰ１、ＴＡＰ１、ＴＢＫ１、ＴＣＦ１９、ＴＬＲ３、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＩＭ１５、ＴＲＩＭ２７、ＴＲＩＭ３９、ＴＳＢＰ１－ＡＳ１、ＴＵＢＢ、ＶＡＲＳ２、ＶＰＳ５２、ＸＡＦ１、及びＺＮＲＤ１ＡＳＰ、又はそれらの任意のサブセットからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子のメチル化状態を検出することを含む。

「分類子」及び「予測子」という用語は、互換的に使用され得、試料が割り当てられ得るカテゴリーを決定するためのプロセスを指し、当該プロセスは、シグネチャーの値（例えば、遺伝子セットについてのメチル化レベル）及び各シグネチャー構成要素についての所定の係数（又は重み）を使用して、カテゴリーへの割り当ての目的で所与の観察又は個々の患者についてのスコアを生成する。分類子は、線形（linear）及び／又は確率的であり得る。スコアが、係数のセットによって重み付けされたシグネチャー合計値の関数である場合、分類子は線形である。更に、シグネチャー値の関数が、対象又は観察が特定のカテゴリーに属するか又は特定の結果を有する可能性をそれぞれ定量化する、０～１．０（又は０～１００％）の値である確率を生成する場合、分類子は確率的である。プロビット回帰及びロジスティック回帰は、プロビット及びロジスティックリンク関数をそれぞれ使用して確率を生成する確率的線形分類子の例である。いくつかの実施形態では、分類子は、特定の測定された特徴、例えば、観察されたＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベルに応じて、試料をカテゴリーに分けるプロセスであり得る。

分類子方程式は、例えば、次の一般形式をとり得る：
Ｐ（状態を有する）＝Φ（β_１Ｘ_１＋β_２Ｘ_２＋．．．＋β_ｄＸ_ｄ）
式中、状態は、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の存在、及び／又はＡＲＤＳ／ＭＩＳ－Ａ／ＭＩＳ－Ｃに対する感度である。Φ（．）は、プロビット（又はロジスティックなど）リンク関数である。｛β_１，β_２，．．．，β_ｄ｝は、宿主応答バイオマーカーがプラットフォームに変換されるときに分類子のトレーニングを通じて得られる係数である（係数は、本明細書では｛ｗ_１，ｗ_２，．．．，ｗ_ｄ｝を「重み」として示し得る）。｛Ｘ_１，Ｘ_２，．．．，Ｘ_ｄ｝は、シグネチャー／バイオマーカーのＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベルであり、ｄは、シグネチャー／バイオマーカーのサイズ（すなわち、メチル化部位／遺伝子座の数）である。

閾値又はカットオフ値は、診断決定に適応するように調整され得ることに留意されたい。例えば、細菌感染を診断するための閾値は、検査感度に有利に働くように低下され得、したがって、潜在的に生命を脅かす偽陰性結果の確率を減少させる。

分類子は、「トレーニング」として知られる手順によって開発され得、これは、既知のカテゴリーメンバーシップを用いて、観察、例えば、ＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベルを含むデータのセットを利用する。具体的には、トレーニングは、所与のシグネチャー（例えば、構成要素のＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベル及び差次的ＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベル）の各構成要素についての最適な係数（すなわち、重み）、並びに遺伝子／バイオマーカーのセットなどの最適なシグネチャーを見出すことを試み、最適な結果は、最も高い達成可能な分類精度によって決定される。陽性症例と陰性対照との間でメチル化度のより高い差異を有するＤＮＡ／ＣｐＧアイランドは、典型的には、シグネチャーのフィーチャ／構成要素として選択されるプローブである。本発明概念の分類子は、例えば、分類子を提供するために、各ＤＮＡ遺伝子座／遺伝子のメチル化の程度についての重みを割り当てること、各ＤＮＡ遺伝子座／遺伝子のメチル化の程度についての重み及び値を分類子方程式に入力すること、複数の対象のそれぞれについての転帰についてのスコアを決定することと、複数の対象における各転帰の分類の精度を決定することと、分類の精度が最適化されるまで重みを調整することと、を反復して行うことによって生成され得る。本発明概念の分類子は、例えば、対象患者がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかどうか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているかどうか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患しているかどうか、及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患している可能性が高いかどうか、又は対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患しているかどうか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患している可能性が高いかどうかについての分類子を含む。試料のトレーニングセットを使用してトレーニング中に開発される分類子は、新しい個人を診断するための予測目的に適用される（「分類」）。

いくつかの実施形態では、本発明概念の分類子は、サポートベクターマシン（support-vector machine/machines、ＳＶＭ／ＳＶＭｓ）を用いて開発／生成され得る。当業者によって認識されるように、任意の利用可能なＳＶＭが分類子を生成するために使用され得る。分類子のトレーニング及び／又は最適化のために、ソフトウェア、例えばｓｖｍｌｉｂ／ｌｉｂｓｖｍを使用し得る。分類子の性能の改善は、より良好なフィーチャの選択（ＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化部位／シグネチャーの構成要素）、例えば、陽性症例と陰性対照との間のメチル化のより高い差異を有するＤＮＡ／ＣｐＧアイランドを選択すること、又は更なるデータ／観察を収集することのいずれかによって達成され得る。

「分類」は、症状に罹患しているか又はそのリスクがある対象を１つ以上のカテゴリー又は転帰（例えば、対象／患者がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患しているか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳにより罹患している可能性が高いか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ａに罹患しているか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ａにより罹患している可能性が高いか、又は対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患しているか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃにより罹患している可能性が高いか）に割り当てる方法を指し得る。いくつかの場合では、対象は、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患し、かつ、ＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患している可能性が高い場合、２つ以上のカテゴリーに分類され得る。転帰又はカテゴリーは、分類子によって提供される分類子から導出されるスコアの値によって決定され、これは、カットオフ値若しくは閾値、信頼レベル、又は限界値と比較され得る。他のシナリオでは、（例えば、分類子が確率を報告する場合に）特定のカテゴリーに属する確率が与えられ得る。いくつかの実施形態では、分類子によって報告される高い確率又は可能性は、約０．７以上であり得、約０．７５以上、約０．８以上、約０．８５以上、約０．９以上、約０．９５以上、約０．９８以上、又は約０．９９以上であり得る。いくつかの実施形態では、分類子によって報告される高い割合の可能性は、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９８％以上、又は約９９％以上であり得る。

ＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベルで使用する場合の「示す」という用語は、ＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベルが、代替の生物学的状態（例えば、患者／対象がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかどうか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているかどうか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患しているかどうか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳにより罹患している可能性が高いかどうか、又は対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患しているかどうか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃにより罹患している可能性が高いかどうか）のレベル又は対照と比較して、上方制御若しくは下方制御されていること、変更されていること、又は変化していることを意味し得る。ＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベルとともに使用される場合の「示す」という用語は、ＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベルが、標準タンパク質レベル又は代替の生物学的状態のレベルと比較して、より高い若しくはより低いこと、増加若しくは減少していること、変更されていること、又は変化していることを意味する。測定されたＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベルは、分類子、例えば、本明細書に記載される、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の存在、対象がＣＯＶＩＤ－１９、すなわち、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関連する疾患に罹患しているか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するより重度の症状に罹患しているか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するより重度の症状に罹患している可能性が高いか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患しているか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患している可能性が高いか、又は対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患しているか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患している可能性が高いかについての分類子に関連して事前に決定した重みを用いて分析した場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の存在、対象がＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患しているか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患している可能性が高いか、又は対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患しているか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患している可能性が高いかを「示す」スコア／転帰／結果を提供し得る。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２疾患（ＣＯＶＩＤ－１９）の症状は、無症候疾患を含む、一連の／連続的な状態まで及ぶことが認識されるであろう。症状としては、例えば、発熱及び／又は悪寒、咳、息切れ及び／又は息苦しさ、疲労、筋肉痛及び／又は身体の痛み、頭痛、味覚及び／又は嗅覚の新たな喪失、咽頭痛、鬱血及び／又は鼻水、悪心及び／又は嘔吐、並びに下痢が挙げられ得るが、これらに限定されない。より重度の症状としては、即時応急救護を必要とし得る症状、例えば、呼吸困難、持続痛又は胸部の圧迫、新たな混乱、起きていること又は起き続けることができないこと、及び皮膚の色調に応じて、淡色、灰色、若しくは青色の皮膚、唇、又は爪床が挙げられ得るが、これらに限定されない。重度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２疾患としては、ＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳ、ＭＩＳ－Ａ、及び／又はＭＩＳ－Ｃも挙げられ得る。

「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用され得、検査、研究、又は治療される任意の動物を指す。本開示は、任意の特定の種類の対象に限定されることは意図されない。本発明のいくつかの形態では、ヒトが好ましい対象であり、他の実施形態では、マウス、サル、フェレット、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、イヌ、ネコ、ウマ及び爬虫類、並びに実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、霊長類など）、家畜（farm animal）若しくは商業用動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギ、ロバ、ヒツジなど、又は家畜（domestic animal）（例えば、ネコ、イヌ、フェレット、ウマなど）を含むがこれらに限定されない非ヒト動物が好ましい対象である。ヒト対象は、任意の性別（例えば、男性、女性、又はトランスジェンダー）及び任意の発達段階（すなわち、新生児、幼児、児童、若年者、青年、成人、高齢者）であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に関連するより重度の症状に罹患し得、及び／又はＣＯＶＩＤ－１９に関連するより重度の症状に罹患している可能性が高い、ヒト対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患し得、及び／又はＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患する可能性がより高い、ヒト対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ａに罹患し得、及び／又はＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ａに罹患する可能性がより高い、成人又は高齢のヒト対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患し得、及び／又はＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患する可能性がより高い、非成人又は非高齢者のヒト対象（すなわち、新生児、乳児、若年者、又は青年のヒト対象）であり得る。

いくつかの態様では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルスに罹るリスク、及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２疾患に関連するより重度の症状に罹患するリスクが高い。いくつかの実施形態では、対象は、６５歳以上であり、高血圧、喘息、肺疾患、がん、糖尿病、ダウン症候群、心疾患／状態、ＨＩＶ、腎疾患、肝疾患、肺疾患、鎌状赤血球症若しくはサラセミア、認知症などの神経学的状態、物質使用障害を有し、固形臓器若しくは血液幹細胞移植を有し、及び／若しくは脳卒中／脳血管疾患を有し、妊娠しており、過体重／肥満であり、喫煙し、並びに／又は免疫無防備状態である。いくつかの実施形態では、免疫無防備状態の対象は、免疫不全疾患を有し得、及び／又はＩ型ＩＦＮ防御の欠陥を有し得る。

「プラットフォーム」又は「技術」は、本発明概念に従って、シグネチャー、例えば、ＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベルを測定するために使用され得る装置（例えば、機器及び関連部品、コンピュータ、本明細書において教示される１つ以上のデータベースを含むコンピュータ読み取り可能媒体、試薬、アレイなど）を指す。ＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベルを分析／測定するためのプラットフォームの例としては、メチル化ビーズチップが挙げられ得る。例示的なメチル化ビーズチップとしては、例えば、商業的プラットフォーム、例えば、ＩｌｌｕｍｉｎａＩｎｆｉｎｉｕｍメチル化ＥＰＩＣビーズチップキット、並びにカスタムプラットフォーム、例えば、本明細書に記載されるカスタマイズされたＩｌｌｕｍｉｎａＩｎｆｉｎｉｕｍメチル化ＥＰＩＣビーズチップキット（ＥＰＩＣ＋）及びＩｌｌｕｍｉｎａＩｎｆｉｎｉｕｍＨＴＳカスタムメチル化ＣＯＶＩＤ－１９パネルなどが挙げられる。

いくつかの実施形態では、プラットフォームは、ＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベルを半定量的に測定するように構成され得、すなわち、別個の又は絶対的なＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベルを測定するのではなく、ＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベルは、推定値として及び／若しくは互いに対して、又は特定のマーカー若しくはマーカー（複数）（例えば、別の「標準」又は「参照」遺伝子／マーカーのＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化）に対して測定される。

本発明概念の実施形態によるＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化の分析は、核酸増幅／メチル化分析の前に、バイサルファイト、例えば亜硫酸水素ナトリウムでＤＮＡを処理することを含み得る。本発明の実施形態によるＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化の分析は、バイサルファイトで処理したＤＮＡの核酸増幅を含み得る。本発明概念の実施形態による核酸増幅は、当業者が認識しているであろう任意の方法によって達成され得る。いくつかの実施形態では、核酸増幅は、ＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化分析の前に、バイサルファイトで処理したＤＮＡの全ゲノム増幅（whole genome amplification、ＷＧＡ）、例えば、ランダムヘキサマープライマープライミング及びＰｈｉ２９ポリメラーゼ並びに増幅産物の酵素的断片化を含み得る。次いで、バイサルファイトで処理したＤＮＡの核酸増幅産物は、本明細書に記載されるプラットフォーム又は技術を用いて分析され得る。

核酸増幅としては、熱増幅、例えば、ポリメラーゼ鎖反応（Polymerase Chain Reaction、ＰＣＲ）が挙げられ得、又は等温増幅、例えば、ループ媒介等温増幅（Loop-Mediated Isothermal Amplification、ＬＡＭＰ）、多置換増幅（Multiple Displacement Amplification、ＭＤＡ）、鎖置換増幅（Strand Displacement Amplification、ＳＤＡ）、ヘリカーゼ依存性増幅（Helicase-Dependent Amplification、ＨＤＡ）、リコンビナーゼポリメラーゼ増幅（Recombinase Polymerase Amplification、ＲＰＡ）、核酸配列ベース増幅（Nucleic Acid Sequences Based Amplification、ＮＡＳＢＡ）、ローリングサークル増幅（Rolling Circle Amplification、ＲＣＡ）が挙げられ得る。

「生物学的試料」という用語は、本明細書で提供される方法において使用することができる遺伝物質を含む対象／生物学的供給源から採取され得る任意の試料を含む。例えば、生物学的試料としては、末梢血試料などの血液試料が挙げられ得る。「末梢血試料」という用語は、身体の系から採取された循環系又は身体の中を循環する血液の試料を指す。他の試料としては、痰、鼻咽頭スワブ（ＮＰＳ）及び鼻咽頭洗浄液、又は滑液、又は脳脊髄液を含むがこれらに限定されない、上気道から採取されたものが挙げられ得る。生物学的試料としてはまた、痰、気管支肺胞洗浄液、及び気管内吸引物を含むがこれらに限定されない、下気道から採取された試料が挙げられ得る。生物学的試料としてはまた、それらの任意の組み合わせが挙げられ得る。「生物学的供給源」としては、例えば、試料／生物学的試料が得られ得る／由来し得る、ヒト又は非ヒト対象（「インビボ」）、培養細胞（「インビトロ」）、及び初代ヒト組織（「エクスビボ」）が挙げられる。例えば、生物学的供給源又は生物学的供給源（複数）における遺伝子のＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベルの測定／決定／分析は、いくつかの実施形態では、生物学的供給源に由来する試料／生物学的試料における遺伝子のＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベルの測定／決定／分析を含み、それによって提供され得る。

遺伝子のメチル化レベル及び／又はＤＮＡメチル化レベルに言及する場合の「得る」、「集める」、及び／又は「収集する」という用語は、例えば生物学的供給源に由来する試料／生物学的試料などにおけるＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベルのメチル化レベルを実験的に測定すること、並びに、例えば当業者に利用可能であるか又は利用可能になるＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化データの公的な及び／又は商業的に利用可能なデータベースなどから、測定／決定されたＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベルを取り出すことを含み得る。生物学的試料などの試料に言及する場合の「得る」、「集める」、及び／又は「収集する」という用語は、生物学的供給源などの供給源から実験的に得られた、集められた、及び／又は収集された試料、並びに例えば、当業者によって認識されている公的に利用可能な及び／又は商業的なリポジトリーから引き出された試料を含み得る。

「治療する（treat）」、「治療（treatment）」、及び「治療すること（treating）」という用語は、１つ以上の療法の実施に起因する、疾患若しくは障害又はその１つ以上の症状の重症度、持続期間、及び／又は進行の低減又は改善を指す。そのような用語は、本明細書に記載される呼吸器ウイルスなどの病原体の複製の低減、あるいは対象における他の器官若しくは組織への病原体の拡散又は他の対象への病原体の拡散の低減を指し得る。

「適切な治療レジメン」とは、特定の疾患又は障害を治療するために必要とされる標準治療を指す。多くの場合、そのようなレジメンは、疾患状態において治癒効果をもたらすことができる治療薬を対象に投与する行為を必要とする。例えば、適切な治療レジメンは、病原体、例えば、本明細書に記載の呼吸器ウイルス、例えば、限定されないが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（コロナウイルス疾患２０１９又はＣＯＶＩＤ－１９に関連するコロナウイルス）呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、パラインフルエンザ（１、２、３、４）、ヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ）、ヒトライノウイルス、アデノウイルス（Ａｄ）、及びコロナウイルス、例えば、２２９Ｅ（アルファコロナウイルス）、ＮＬ６３（アルファコロナウイルス）、ＯＣ４３（ベータコロナウイルス）、ＨＫＵ１（ベータコロナウイルス）、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ（中東呼吸症候群（Middle East Respiratory Syndrome）又はＭＥＲＳに関連するベータコロナウイルス）、並びに／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ（重症急性呼吸器症候群又はＳＡＲＳに関連するベータコロナウイルス）の治療のための任意の治療薬を当業者によって認識されるであろう適切な量で投与することを含み得る。本発明概念は更に、まだ利用可能でない治療薬によるそのような病原体の治療を決定するための本発明概念による方法の使用を企図する。いくつかの実施形態では、本発明概念は、現在既知である又はまだ発見されていないコロナウイルス科ファミリーに属する任意のウイルス／ウイルス感染を治療及び／又は予防することを企図する。

システム及びコンピュータ実装方法
分類システム、コンピュータプログラム製品、及び／又はコンピュータ実装方法は、本明細書に記載の種々の実施形態によるプラットフォームにおいて又はプラットフォームによって使用され得る。分類システム、コンピュータプログラム製品、及び／又はコンピュータ実装方法は、ソフトウェア、ファームウェア、及び／又はハードウェアの任意の好適な組み合わせを使用してデータを受信、送信、処理、及び記憶するように動作可能であり、スタンドアロンであり得、及び／又はインターネットとして知られるグローバル通信ネットワークの全部又は一部を含む、任意の従来のパブリック及び／又はプライベートネットワーク、リアル及び／又はバーチャルネットワーク、有線及び／又はワイヤレスネットワークによって相互接続され得、様々な種類の有形の非一時的コンピュータ読み取り可能媒体を含み得る、１つ以上のエンタープライズ、アプリケーション、パーソナル、パーベイシブ、及び／又は組込み型コンピュータシステムとして具現化され得る。本発明概念の分類システム、コンピュータプログラム製品、及び／又はコンピュータ実装方法が使用され得るハードウェアは、特に限定されず、パーソナルコンピュータ、携帯用及び／又はモバイルデバイス、電話などが挙げられ得るが、限定されない。いくつかの実施形態では、本発明概念のシステム、コンピュータプログラム、及び／又はコンピュータ実装方法は、クラウドベースであり得る。

分類システムとしては、１つ以上のオペレーティングシステム及び／又は１つ以上のアプリケーションが動作する１つ以上の中央処理装置（Central Processing Unit、ＣＰＵ）を含むプロセッササブシステム挙げられ得る。電気的に相互接続されるか又は別個であり得る複数のプロセッサが存在し得ることが理解されるであろう。プロセッサは、メモリなどのメモリデバイスからのコンピュータプログラムコードを実行して、本明細書で説明される動作及び方法のうちの少なくともいくつかを実行するように構成され、デジタルシグナルプロセッサ（digital signal processor、ＤＳＰ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（field programmable gate array、ＦＰＧＡ）、特定用途向け集積回路（application specific integrated circuit、ＡＳＩＣ）、及びマルチコアプロセッサを含むがこれらに限定されない、任意の従来のプロセッサ又は専用プロセッサであり得る。

メモリサブシステムとしては、ランダムアクセスメモリ（random-access memory、ＲＡＭ）、読み出し専用メモリ（read-only memory、ＲＯＭ）、消去可能かつ書き換え可能な読み出し専用メモリ（erasable programmable read-only memory、ＥＰＲＯＭ）、若しくはフラッシュメモリ、及び／又は任意の他のソリッドステートメモリデバイスなどのメモリデバイスの階層が挙げられ得る。

例えば、ポータブルコンピュータディスケット、ハードディスク、ポータブルコンパクトディスク読み出し専用メモリ（portable compact disk read-only memory、ＣＤＲＯＭ）、光記憶デバイス、磁気記憶デバイス、及び／又は任意の他の種類のディク若しくはテープベースの記憶サブシステムを含み得る、記憶回路も提供され得る。記憶回路は、パーソナルコンピュータ（personal computer、ＰＣ）などのコンピュータ、タブレット及び／若しくは携帯電話などのモバイル／携帯用バイスなどを含むがこれらに限定されない、ハードウェア上に提供され得、又はクラウド上に提供され得る。記憶回路は、分類システムのためのデータ／パラメータ／分類子の不揮発性記憶を提供し得る。記憶回路は、ディスクドライブ及び／又はネットワーク記憶コンポーネントを含み得る。記憶回路は、プロセッサによって実行されるコード及び／又はアクセスされるデータを記憶するために使用され得る。いくつかの実施形態では、記憶回路は、シグネチャー、重み、閾値などの分類システムに使用されるデータ／パラメータ／分類子へのアクセスを提供するデータベースを記憶し得る。１つ以上のコンピュータ読み取り可能媒体の任意の組み合わせが、記憶回路によって利用され得る。コンピュータ読み取り可能媒体は、コンピュータ読み取り可能信号媒体又はコンピュータ読み取り可能記憶媒体であり得る。コンピュータ読み取り可能記憶媒体は、例えば、電子、磁気、光学、電磁気、赤外線、若しくは半導体のシステム、装置、若しくはデバイス、又はこれらの任意の好適な組み合わせであり得るが、これらに限定されない。コンピュータ読み取り可能記憶媒体のより具体的な例（非網羅的な列挙）としては、ポータブルコンピュータディスケット、ハードディスク、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、消去可能プログラマブル読み出し専用メモリ（ＥＰＲＯＭ又はフラッシュメモリ）、ポータブルコンパクトディスク読み出し専用メモリ（portable compact disc read-only memory、ＣＤ－ＲＯＭ）、光記憶デバイス、磁気記憶デバイス、又は上記の任意の適切な組み合わせが挙げられる。本明細書で使用される場合、コンピュータ読み取り可能記憶媒体は、命令実行システム、装置、又はデバイスによって又はそれに関連して使用するためのプログラムを含むか又は記憶することができる、任意の有形媒体であり得る。

入力／出力回路は、ディスプレイ、並びに／又はキーボード、タッチスクリーン、及び／若しくはポインティングデバイスなどのユーザ入力デバイスを含み得る。入力／出力回路に取り付けられたデバイスは、分類システムのユーザによってプロセッサに情報を提供するために使用され得る。入力／出力回路に取り付けられたデバイスは、ネットワーキング又は通信コントローラ、入力デバイス（キーボード、マウス、タッチスクリーンなど）、及び出力デバイス（プリンタ又はディスプレイ）を含み得る。入力／出力回路はまた、分類システムの動作の結果が分類システムのユーザに提供されるように通信され得るディスプレイ及び／又はプリンタなどのデバイスへのインターフェースを提供し得る。

任意選択による更新回路は、分類システムに更新を提供するためのインターフェースとして含まれ得る。更新は、メモリ及び／又は記憶回路に記憶されるプロセッサによって実行されるコードに対する更新を含み得る。更新回路を介して提供される更新はまた、シグネチャー、重み、閾値など、分類システムのための情報を維持するデータベース及び／又は他のデータ記憶フォーマットに関連する記憶回路の部分に対する更新を含み得る。

分類システムの試料入力回路は、分析される生物学的試料を受け取るために、上記のプラットフォームのためのインターフェースを提供し得る。試料入力回路は、ユーザによって分類システムに提供される生物学的試料を受け取り、かつ、分類システム及び／又は処理されるプラットフォーム内で生物学的試料を輸送する、機械的要素並びに電気的要素を含み得る。試料入力回路は、試料及び／又は検査注文書の識別のためにバーコード付き容器を識別するバーコードリーダを含み得る。試料処理回路は、自動分析のために生物学的試料を調製するように、分類システム及び／又はプラットフォーム内で生物学的試料を更に処理し得る。試料分析回路は、処理された生物学的試料を自動的に分析し得る。試料分析回路は、分類システムに提供される生物学的試料を用いて、例えば、遺伝子群／セットのＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化レベルを測定する際に使用され得る。いくつかの実施形態では、遺伝子群／セットのＤＮＡ／メチル化レベルの測定は、ＩｌｌｕｍｉｎａＩｎｆｉｎｉｕｍメチル化ＥＰＩＣビーズチップキットなどの商業的なプラットフォームで達成される。いくつかの実施形態では、遺伝子群／セットのＤＮＡ／メチル化レベルの測定は、カスタムプラットフォーム、例えば、本明細書に記載される、カスタマイズされたＩｌｌｕｍｉｎａＩｎｆｉｎｉｕｍメチル化ＥＰＩＣビーズチップキット（ＥＰＩＣ＋）、及びＩｌｌｕｍｉｎａＩｎｆｉｎｉｕｍＨＴＳカスタムメチル化ＣＯＶＩＤ－１９パネルで達成される。試料分析回路はまた、対象がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかどうか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているかどうか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患しているかどうか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患している可能性が高いかどうか、又は対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患しているかどうか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患している可能性が高いかどうかについての分類子を記憶回路から検索し得、分類子は、遺伝子群／セット内の遺伝子／ＤＮＡメチル化部位の各々について事前に定義された重み付け値（すなわち、係数）を含む。試料分析回路は、対象がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているかどうか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているかどうか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患しているかどうか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患している可能性が高いかどうか、又は対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患しているかどうか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患している可能性が高いかどうかについての分類子から選択される１つ以上の分類子に、ＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化値を入力し得る。試料分析回路は、対象がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有するかどうか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているかどうか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患しているかどうか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患している可能性が高いかどうか、又は対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患しているかどうか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患している可能性が高いかどうかのうちの１つ以上についての確率を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が存在する若しくは不存在であるかどうか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているかどうか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患しているかどうか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患している可能性が高いかどうか、又は対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患しているかどうか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患している可能性が高いかどうかの決定についての入力／出力回路を介した上記分類子及び制御出力に基づいて計算し得る。いくつかの態様では、試料分析回路は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染などの感染の存在又は感染の非存在についての確率又はスコアを計算し得、並びに／又は感染の存在は、ＡＲＤＳ及び／又はＭＩＳ－Ｃの存在、対象がＡＲＤＳ及び／又はＭＩＳ－Ｃに罹患し得る可能性及び／又はリスクを示す。

試料入力回路、試料処理回路、試料分析回路、入力／出力回路、記憶回路、及び／又は更新回路は、分類システムの１つ以上のプロセッサの制御下で少なくとも部分的に実行することができる。本明細書で使用される場合、プロセッサの「制御下で」実行することは、試料入力回路、試料処理回路、試料分析回路、入力／出力回路、記憶回路、及び／又は更新回路によって行われる動作が、プロセッサによって少なくとも部分的に実行及び／又は指示され得るが、それらの構成要素の動作の少なくとも一部が別個に電気的に又は機械的に自動化されることを排除しないことを意味する。プロセッサは、コンピュータプログラムコードの実行を介して、本明細書に記載される分類システムの動作を制御し得る。

本開示の態様のための動作を行うためのコンピュータプログラムコードは、Ｊａｖａ、Ｓｃａｌａ、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ、Ｅｉｆｆｅｌ、ＪＡＤＥ、Ｅｍｅｒａｌｄ、Ｃ＋＋、Ｃ＃、ＶＢ．ＮＥＴ、Ｐｙｔｈｏｎなどのオブジェクト指向プログラミング言語、「Ｃ」プログラミング言語、ＶｉｓｕａｌＢａｓｉｃ、Ｆｏｒｔｒａｎ２００３、Ｐｅｒｌ、ＣＯＢＯＬ２００２、ＰＨＰ、ＡＢＡＰなどの従来の手続き型プログラミング言語、Ｐｙｔｈｏｎ、Ｒｕｂｙ、及びＧｒｏｏｖｙなどの動的プログラミング言語、又は他のプログラミング言語を含む、１つ以上のプログラミング言語の任意の組み合わせで書かれ得る。プログラムコードは、完全に分類システム上で、部分的に分類システム上で、スタンドアロンソフトウェアパッケージとして、部分的に分類システム上で及び部分的にリモートコンピュータ上で、又は完全にリモートコンピュータ若しくはサーバ上で実行され得る。後者のシナリオでは、リモートコンピュータは、ローカルエリアネットワーク（local area network、ＬＡＮ）若しくは広域ネットワーク（wide area network、ＷＡＮ）を含む任意の種類のネットワークを通して分類システムに接続され得、あるいは、接続は、外部コンピュータに対して（例えば、インターネットサービスプロバイダを使用したインターネットを通じて）若しくはクラウドコンピュータ環境で行われるか、又はサービスとしてのソフトウェア（Software as a Service、ＳａａＳ）などのサービスとして提供され得る。

いくつかの態様では、システムは、ＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化の定量的又は半定量的検出を、感染の病因の累積スコア又は確率に変換することができるコンピュータ読み取り可能コードを含む。いくつかの実施形態では、システムは、ＤＮＡ／遺伝子／ＣｐＧアイランドメチル化の定量的又は半定量的検出を、感染の存在又は不存在（ここで、感染の存在は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の存在を示す）、対象がＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているかどうか、対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患しているかどうか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳに罹患している可能性が高いかどうか、並びに／又は対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ａに罹患しているかどうか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ａに罹患している可能性が高いかどうか、あるいは対象がＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患しているかどうか及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９に関連するＭＩＳ－Ｃに罹患している可能性が高いかどうかの累積スコア又は確率に変換することができるコンピュータ読み取り可能コードを含み得る。

本発明概念の方法において使用されるアルゴリズムは、例えば、線形回帰ＥｌａｓｔｉｃＮｅｔ回帰、Ｒｉｄｇｅ回帰、ＬＡＳＳＯ回帰、サポートベクターマシン（support vector machine、ＳＶＭ）回帰、ＲａｎｄｏｍＦｏｒｅｓｔ（登録商標）、及び／又はＸＧＢｏｏｓｔ決定ツリーアルゴリズムを含む、当業者によって認識されるであろう任意の機械学習アプローチを含み得る。いくつかの実施形態では、第１の機械学習アプローチは、第２の機械学習アプローチのためのフィーチャを最適化するために使用され得る。例えば、分類子を生成する際に、初期試料セットに対するＳＶＭトレーニングの後に、更なる試料に対するＸＧＢｏｏｓｔ決定ツリートレーニングが続き得る。

いくつかの実施形態では、システムは、ユーザが検査される生物学的試料を単に挿入することができ、かつ、一定期間後（好ましくは、短時間、例えば、１０、３０、若しくは４５分、又は１、２、若しくは３時間、最大８、１２、２４、若しくは４８時間）にシステムから結果出力を受け取るように組み込まれた構成要素を有する、試料から結果への（sample-to-result）システムである。

プラットフォームとともに使用され得る分類システム、コンピュータプログラム製品、及び／又はコンピュータ実装方法のブロック図が、図７に描写される。分類システム７００、コンピュータプログラム製品、及び／又はコンピュータ実装方法は、１つ以上のオペレーティングシステム及び／又は１つ以上のアプリケーションが動作する１つ以上の中央処理装置（ＣＰＵ）を含む、プロセッササブシステム７４０を含み得る。１つのプロセッサ７４０が示されているが、電気的に相互接続されているか又は別個であり得る複数のプロセッサ７４０が存在し得ることが理解されるであろう。プロセッサ７４０は、メモリ７５０などのメモリデバイスからのコンピュータプログラムコードを実行して、本明細書に記載される動作及び方法のうちの少なくともいくつかを実行するように構成される。記憶回路７７０は、シグネチャー、重み、閾値などの、分類システム７００によって使用されるデータ／パラメータ／分類子へのアクセスを提供するデータベースを記憶し得る。入力／出力回路７６０は、ディスプレイ並びに／又はキーボード、タッチスクリーン及び／若しくはポインティングデバイスなどのユーザ入力デバイスを含み得る。分類システム７００のユーザによってプロセッサ７４０に情報を提供するために、入力／出力回路７６０に取り付けられたデバイスを使用し得る。入力／出力回路７６０に取り付けられたデバイスは、ネットワーキング又は通信コントローラ、入力デバイス（キーボード、マウス、タッチスクリーンなど）、及び出力デバイス（プリンタ又はディスプレイ）を含み得る。任意選択による更新回路７８０は、メモリ７５０及び／又は記憶回路７７０に記憶される、プロセッサ７４０によって実行されるコードの更新などの分類システム７００の更新を提供するためのインターフェースとして含まれ得る。更新回路７８０によって提供される更新はまた、シグネチャー、重み、閾値などの分類システム７００のための情報を維持するデータベース及び／又は他のデータ記憶フォーマットに関連する記憶回路７７０の部分の更新を含み得る。試料入力回路７１０は、分析される生物学的試料を受け取るための分類システム７００のインターフェースを提供する。試料処理回路７２０は、試料分析回路７３０による自動分析のための生物学的試料を調製するために、分類システム７００内で生物学的試料を更に処理し得る。試料処理回路７２０及び／又は試料分析回路７３０は、本明細書に記載されるプラットフォーム又は技術、例えば、本明細書に記載されるＩｌｌｕｍｉｎａＩｎｆｉｎｉｕｍメチル化ＥＰＩＣビーズチップキット、ＩｌｌｕｍｉｎａＩｎｆｉｎｉｕｍメチル化ＥＰＩＣビーズチップキット（ＥＰＩＣ＋）、及びＩｌｌｕｍｉｎａＩｎｆｉｎｉｕｍＨＴＳカスタムメチル化ＣＯＶＩＤ－１９パネルなどともに動作され得る。

本発明は、その適用において、以下の説明に記載されるか、又は以下の図面に示される構成要素の構造及び配置の詳細に限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態が可能であり、様々な方法で実施又は実行することが可能である。

本発明概念の様々な態様を説明してきたが、例示目的のために本明細書に含まれ、本発明を限定することを意図しない以下の実施例において同事項を更に詳細に説明する。

実施例１：エピジェネティック低メチル化及び
ＣＯＶＩＤ－１９関連の転帰の予測
１．Ｉｎｆｉｎｉｕｍメチル化ＥＰＩＣビーズチップキットからのＣＯＶＩＤ－１９シグネチャー。ＩｌｌｕｍｉｎａのＩｎｆｉｎｉｕｍメチル化ビーズアレイは、本出願において活用される利用可能なデータの大部分を提供する製品であり、Ｉｎｆｉｎｉｕｍメチル化技術の最新の拡張（すなわち、ＥＰＩＣビーズチップ）によって、ほぼエピゲノムワイドな適用範囲が提供される（１）。本出願のために集められたチームは、個々の研究プロジェクトを通して、及びコロラド州アンシュッツ研究遺伝学機構（Colorado Anschutz Research Genetics Organization、ＣＡＲＧＯ）における機関サービスとして、ＥＰＩＣプラットフォームを活用して、呼吸器疾患及びアレルギー性疾患に関連するメチル化の変化（２～２２）並びにウイルス伝播に関連する表現型（２３）を同定することについてかなりの専門知識を有する。別の重要な考慮事項は、エピジェネティクスの新たな分野が、従来のＧＷＡＳ（２４）とは対照的にはるかに小さい試料サイズで使用可能な分類化を示しており、本出願において提案される試料サイズ（Ｎ＞３，０００）が、真の関連を検出するのに必要な検出力を上回ることである。

ＥＰＩＣの適用範囲を活用してＣＯＶＩＤ－１９＋及びＣＯＶＩＤ－１９－試料の差次的なメチル化シグネチャーを分類することを目標として、ＣＯＶＩＤ－１９＋及びＣＯＶＩＤ－１９－のＤＮＡ試料を正確に区別することができることを示し、より多数の患者試料を検査するためにカスタマイズされたＩｎｆｉｎｉｕｍメチル化ＥＰＩＣビーズチップキット（ＥＰＩＣＰｌｕｓと呼ばれる）の開発を知らせるため、最初の研究を完了した（フェーズ１）。ＥＰＩＣＰｌｕｓチップを開発する最終的な目標は、本出願における研究のために計画されたプラットフォームであるＩｎｆｉｎｉｕｍＨＴＳカスタムメチル化ＣＯＶＩＤ－１９パネルの作製のために、約５０Ｋのプローブを選択することであった（フェーズ２）。ＣＣＰＭＢｉｏｂａｎｋにおいてｒｔＰＣＲに基づくＣＯＶＩＤ－１９検査を受けた２５人の患者由来の鼻咽頭スワブ（ＮＰＳ）からの溶出緩衝液試料中の残留核酸を濃度及び精製について分析し、次いで、ＥＺＤＮＡメチル化Ｇｏｌｄキット（Ｚｙｍｏ、Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）を使用して、バイサルファイト変換した。バイサルファイトで処理したＤＮＡを、ランダムヘキサマープライミング及びＰｈｉ２９ＤＮＡポリメラーゼを介して全ゲノム増幅（ＷＧＡ）に供し、増幅産物を酵素的に２５個に断片化し、ｄＮＴＰ、プライマー、及び酵素から精製し、Ｉｎｆｉｎｉｕｍ８５０Ｋ（ＥＰＩＣ）メチル化チップで処理した。全体として、ｒｔＰＣＲを介して、１５個の試料がＣＯＶＩＤ－１９陰性として検査され、１０個のＣＯＶＩＤ－１９陽性として検査された。分析を既存のＥＰＩＣＮＰＳメチル化データ（ｎ＝１６４）と統合した。これらの既存の試料はＣＯＶＩＤ－１９の前に収集されたので、これらは、この概念実証研究において適切な非曝露対照とした。これらの１５個の試料を用いて、（ｉ）試料プロセスの実行可能性は、陰性対照プローブ測定基準及びＳｅＳＡＭｅのｐ値に基づくＰｏｏＢＡＨ検出閾値の両方を使用して、品質管理フィルタ（ＳｅＳＡＭｅ（２６）において実装される）として示され、９８％超のコールレートを示し、高品質データを示した（図１）。（ｉｉ）ｓｅＳＡＭｅにおいてＤＭＬ機能を使用し、デルタβ（平均メチル化状態の変化）を用いて、７７６個の部位がＣＯＶＩＤ－１９＋個体とＣＯＶＩＤ－１９－個体との間で同定された。（ｉｉｉ）試料サイズを増やし、１６４個のＣＯＶＩＤ－１９前対照を活用することにより、デルタβ＞０．２プローブの数を２５，０００個に増やし、これにより、２群間で信頼性高く検出することができた。次いで、ｌｉｂｓｖｍパッケージをサポートベクターマシン（ＳＶＭ）（２７）のトレーニング及び検査に使用した。２重交差検証検定を行い、症例と対照との間の明確なシグナルを示した。３つの異なるＳＶＭ分類方法及び３つの異なる検出ｐ値方法、並びに閾値を検査した（表１）。７７６個のＣｐＧ部位及び１５個の試料に基づく分類精度は、８４．６～１００の範囲であった。Ｌ２正則化Ｌ２損失ＳＶＭ（二重）分類子において２５，０００個の部位及び１６４個の試料を使用し、負のｐ値選択法を用いることにより、９３．７～９５．７の精度が得られた。これらの結果は、ＣＯＶＩＤ＋及びＣＯＶＩＤ試料がエピジェネティックマーカーを使用して区別され得ることを非常に明確に示し、ＥＰＩＣカスタマイゼーションを進めるための重要なデータを提供した。

２．カスタマイズされたＩｎｆｉｎｉｕｍメチル化ＥＰＩＣビーズチップキットの開発及び実装。呼吸器ウイルス感染及び最近のコロナウイルス大流行に関連する心肺合併症との既知のエピジェネティック関連に加えて、ＣＯＶＩＤ－１９＋及びＣＯＶＩＤ－１９－患者のＮＰＳ試料から生成されたデータを活用して（上記のセクション１）、２６，０００個の既知のＨＬＡ対立遺伝子の全てを標的化し、免疫応答検出の感度を増強するために、ＭＨＣゲノム領域、天然キラー細胞免疫受容体（ＫＩＲ）、及び他の免疫遺伝遺伝子座にわたる複数の代替ハプロタイプ及び未発表の参照配列も標的化し、カスタマイズされたＩｎｆｉｎｉｕｍメチル化ＥＰＩＣビーズチップキットを開発した。カスタム「ＥＰＩＣＰｌｕｓ」チップは、免疫応答遺伝子パネルの適用範囲を増加させるために標的化された約１０ｋ部位を含んでいた（表２）。表３は、カスタマイズされたチップが、標準ＥＰＩＣチップ上に既に存在する部位をどのように補完するかを要約している。最大６２４個のＤＮＡ試料を検査するためのチップが、Ｉｌｌｕｍｉｎａによって製造及び提供された。

現在、コロラド大学で既存のプロトコルを通じて募集された患者から収集された、３１２個のＣＯＶＩＤ－１９＋及び３１２個のＣＯＶＩＤ－１９血液試料由来のゲノムＤＮＡを処理して、（ｉ）全血由来のゲノムＤＮＡを使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及びＣＯＶＩＤ－１９の初期診断のためにエピジェネティックシグネチャーを同定することができることを確認し、（ｉｉ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（従来の臨床ｒｔＰＣＲ検査及び血清学的データによって確認）を正確に予測するエピジェネティックシグネチャーを特徴付け、５０Ｋの最適なＣｐＧサイトを選択して、ＩｎｆｉｎｉｕｍＨＴＳカスタムメチル化ＣＯＶＩＤ－１９パネルを作製している。

３．ＣＯＶＩＤ１９検査患者由来の血液生物学的試料を使用したＥＰＩＣ＋チップからのＣＯＶＩＤ－１９シグネチャーの同定（フェーズ１）。血液由来のゲノムＤＮＡが、規模において、疑わしいＣＯＶＩＤ－１９症例からの非常により実現可能な組織供給源であることを考慮して（主に、ＮＰＳの収集のためのスワブに関連するサプライチェーン問題に関する懸念を排除するため）、かつ、血液が、エピジェネティックシグネチャー及び疾患を予測する疾患分類子を生成するための信頼できる供給源であることが証明されているため（２８～３４）、パイロット研究におけるＮＰＳ試料由来のＤＮＡから、フェーズ１のために血液に焦点を移した。現在まで、６２４個の試料のうち最初の９０個についての結果がＥＰＩＣＰｌｕｓチップから生成されている。パイロット研究と同じく、ＤＮＡ試料を濃度及び純度について分析し、次いで、上記のＥＺＤＮＡメチル化Ｇｏｌｄキット（Ｚｙｍｏ、Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）を使用してバイサルファイト変換し、増幅されたＤＮＡを新たに開発されたＥＰＩＣＰｌｕｓメチル化チップで処理した。８６個の試料がＳｅＳＡＭｅパッケージのＰｏｏＢＡＨアルゴリズムを使用した検出ｐ値カットオフに合格し、トレーニングのための最初の１０個のＣＯＶＩＤ－１９＋及び１５個のＣＯＶＩＤ－１９－対照に対して処理された４３個のＣＯＶＩＤ＋及び４３個のＣＯＶＩＤの増加したデータセットが得られた。ＸＧＢｏｏｓｔ（ＥｘｔｒｅｍｅＧｒａｄｉｅｎｔＢｏｏｓｔｉｎｇ）のＲ実装を使用した３重交差検証トレーニング及び検定のために、これらの試料を３つの群にランダムに分割した。表１は、フェーズ１における試料の最初のバッチの結果を要約する。パイロット研究と同様に、差次的にメチル化された遺伝子座（Differentially Methylated Loci、ＤＭＬ）関数を最初にＳｅＳＡＭｅパッケージから適用して、各ランダム区分における全ての遺伝子座をランク付けした。上位Ｎ位にランク付けされた遺伝子座を各区分について選択し、ここで、Ｎは、１００、１０００、１０ｋ、５０ｋ、１００ｋ、及び１Ｍの範囲である（１ｋ及び１０ｋについてのみデータを示す）。各々の量（bucket）について、デフォルトパラメータ（表４）を有するＸＧＢｏｏｓｔを使用してトレーニング及び検査を行った。

機械学習技術を改善し、パイロット研究を上回って試料サイズを増加させることに加えて、フェーズ１において、宿主免疫応答遺伝子を拡張するために、ＥＰＩＣアレイの中身を約１０ｋ遺伝子座だけ拡張した。更に、ヒトゲノムにおける複数の特定部位でのＤＮＡメチル化の検出及び測定を可能にする新しいプローブ設計が含まれる。この設計の種類は、ＨＬＡなどの高度に相同な領域におけるエピジェネティックな検出分類を可能にする。これらの新しいプローブ設計は、ＤＭＬアルゴリズムによる偶然よりも大きい選択を示した。改善された機械学習アルゴリズム、増加したデータセット、改善された標的化、及び新規のＩｎｆｉｎｉｕｍプローブ設計を用いて、ＣＯＶＩＤ＋とＣＯＶＩＤ試料との間の強力なエピジェネティックシグネチャーが全血において再現される。この検出の精度は、トレーニングに利用可能な試料の数によってのみ制限されることが示される。

４．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染状態を用いたエピゲノムワイド関連研究（Epigenome-wide association study、ＥＷＡＳ）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染におけるエピゲノムワイドなＤＮＡメチル化パターンを評価するために、上記のセクション３に記載した４３のＣＯＶＩＤ＋及び４３のＣＯＶＩＤの個人のデータから末梢血液をＩｌｌｕｍｉｎａＥＰＩＣＰｌｕｓアレイで分析した。ｓｅＳＡＭｅ（２６）を使用して、Ｉｌｌｕｍｉｎａｉｄａｔシグナル強度ファイルを処理した。ＳＮＰ部位（一般的な集団においてマイナー対立遺伝子頻度＞１％）を含むプローブ、並びに非ユニークマッピング及びオフターゲットハイブリダイゼーションを有するプローブを除去した。更に、試料にわたって平均検出ｐ値≧０．０５を有するプローブを分析前に除去した。これにより、品質管理に合格した７４８，４１６個のプローブが得られ、エピゲノムワイド関連分析（ＥＷＡＳ）においてＣＯＶＩＤ－１９状態との関連について検査した。主成分回帰分析（Principal component regression analysis、ＰＣＲＡ）は、強いバッチ効果としてのアレイ位置を同定するために使用され、ＣｏｍＢａｔ（３５）を使用して回帰された。差次的にメチル化されたＣｐＧを、Ｌｉｍｍａ（３６）の線形モデルを使用して同定し、年齢、性別、及び人種／民族性について調整した。ｐ値は、Ｂａｃｏｎ（３７）を使用してインフレーション及び系統誤差について調整し、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ誤検出率（False Discovery Rate、ＦＤＲ）（３８）を使用して多重比較について調整した。この分析により、ＦＤＲ調整ｐ値＜０．０５で有意な１４５個のＣｐＧが同定された（図２）。インターフェロン応答因子７（Interferon Response Factor 7、ＩＲＦ７）遺伝子内のＣｐＧは、最も低メチル化されており、ＣＯＶＩＤ１９陽性群ではＣＯＶＩＤ－１９陰性群と比較して－２３％のメチル化平均変化を有する。更に、エンリッチメント分析により、差次的にメチル化された遺伝子内で最も豊富化された（enriched）複数のインターフェロンに関連するカテゴリーが同定された（インターフェロンに対するＧＯ生物学的プロセスＩ型細胞応答、ＢｉｏＰｌａｎｅｔ経路インターフェロンアルファ／ベータシグナル伝達、Ｊｅｎｓｅｎコンパートメントインターフェロン調節因子複合体など）。これらのデータは、ＳＡＲＳ感染について以前に観察されたように（３９、４０）、低メチル化、したがってインターフェロン応答の活性化を示唆する。ハウスマン法（４１）を用いて推定した際に、ＣＯＶＩＤ－１９陽性群及びＣＯＶＩＤ－１９陰性群における細胞分画において有意差は観察されず、これは、本発明者らが同定したメチル化の変化が細胞分画によって乱されないことを示している。

参考文献
１Ｐｉｄｓｌｅｙ，Ｒ．ｅｔａｌ．ＣｒｉｔｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＩｌｌｕｍｉｎａＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎＥＰＩＣＢｅａｄＣｈｉｐｍｉｃｒｏａｒｒａｙｆｏｒｗｈｏｌｅ－ｇｅｎｏｍｅＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｐｒｏｆｉｌｉｎｇ．ＧｅｎｏｍｅＢｉｏｌ１７，２０８，ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３０５９－０１６－１０６６－１（２０１６）。
２Ｂｒｅｔｏｎ，Ｃ．Ｖ．ｅｔａｌ．ＰｒｅｎａｔａｌｔｏｂａｃｃｏｓｍｏｋｅｅｘｐｏｓｕｒｅｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｈｉｌｄｈｏｏｄＤＮＡＣｐＧｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ．ＰｌｏＳｏｎｅ９，ｅ９９７１６，ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００９９７１６（２０１４）。
３Ｋｏｔｈａｒｉ，Ｐ．Ｈ．ｅｔａｌ．ＲｏｌｅｏｆｌｏｃａｌＣｐＧＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎｍｅｄｉａｔｉｎｇｔｈｅ１７ｑ２１ａｓｔｈｍａｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｇａｓｄｅｒｍｉｎＢ（ＧＳＤＭＢ）／ＯＲＭＤＬｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓｒｅｇｕｌａｔｏｒ３（ＯＲＭＤＬ３）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｔｒａｉｔｌｏｃｕｓ．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆａｌｌｅｒｇｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１４１，２２８２－２２８６ｅ２２８６，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１７．１１．０５７（２０１８）。
４Ｙａｎｇ，Ｉ．Ｖ．ｅｔａｌ．ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｎｄｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎｊｏｕｒｎａｌｏｆｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙａｎｄｃｒｉｔｉｃａｌｃａｒｅｍｅｄｉｃｉｎｅ１９０，１２６３－１２７２，ｄｏｉ：１０．１１６４／ｒｃｃｍ．２０１４０８－１４５２ＯＣ（２０１４）。
５Ｅｙｒｉｎｇ，Ｋ．Ｒ．，Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｙａｎｇ，Ｉ．Ｖ．＆Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｄ．Ａ．ＩｎＵｔｅｒｏＣｉｇａｒｅｔｔｅＳｍｏｋｅＡｆｆｅｃｔｓＡｌｌｅｒｇｉｃＡｉｒｗａｙＤｉｓｅａｓｅＢｕｔＤｏｅｓＮｏｔＡｌｔｅｒｔｈｅＬｕｎｇＭｅｔｈｙｌｏｍｅ．ＰｌｏＳｏｎｅ１０，ｅ０１４４０８７，ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１４４０８７（２０１５）。
６Ｈｅｌｌｉｎｇ，Ｂ．Ａ．＆Ｙａｎｇ，Ｉ．Ｖ．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓｉｎｌｕｎｇｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｆｒｏｍｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙｔｏｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｃｕｒｒｅｎｔｏｐｉｎｉｏｎｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙｍｅｄｉｃｉｎｅ２１，４５４－４６２，ｄｏｉ：１０．１０９７／ＭＣＰ．０００００００００００００１９１（２０１５）。
７Ｌｉａｎｇ，Ｌ．ｅｔａｌ．Ａｎｅｐｉｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｏｆｔｏｔａｌｓｅｒｕｍｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＥｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ５２０，６７０－６７４，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１４１２５（２０１５）。
８Ｙａｎｇ，Ｉ．Ｖ．ｅｔａｌ．ＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｎｄｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｓｔｈｍａｉｎｔｈｅｉｎｎｅｒｃｉｔｙ．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆａｌｌｅｒｇｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１３６，６９－８０，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１５．０１．０２５（２０１５）。
９Ｂｒｅｔｏｎ，Ｃ．Ｖ．ｅｔａｌ．Ｓｍａｌｌ－ＭａｇｎｉｔｕｄｅＥｆｆｅｃｔＳｉｚｅｓｉｎＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃＥｎｄＰｏｉｎｔｓａｒｅＩｍｐｏｒｔａｎｔｉｎＣｈｉｌｄｒｅｎ’ｓＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＨｅａｌｔｈＳｔｕｄｉｅｓ：ＴｈｅＣｈｉｌｄｒｅｎ’ｓＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＨｅａｌｔｈａｎｄＤｉｓｅａｓｅＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ’ｓＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐ．Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｈｅａｌｔｈｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ１２５，５１１－５２６，ｄｏｉ：１０．１２８９／ＥＨＰ５９５（２０１７）。
１０Ｈｅｌｌｉｎｇ，Ｂ．Ａ．ｅｔａｌ．ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＭＵＣ５ＢＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＩｄｉｏｐａｔｈｉｃＰｕｌｍｏｎａｒｙＦｉｂｒｏｓｉｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎｊｏｕｒｎａｌｏｆｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｃｅｌｌａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙ５７，９１－９９，ｄｏｉ：１０．１１６５／ｒｃｍｂ．２０１７－００４６ＯＣ（２０１７）。
１１Ｙａｎｇ，Ｉ．Ｖ．，Ｌｏｚｕｐｏｎｅ，Ｃ．Ａ．＆Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｄ．Ａ．Ｔｈｅｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ｅｐｉｇｅｎｏｍｅ，ａｎｄａｓｔｈｍａ．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆａｌｌｅｒｇｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１４０，１４－２３，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１７．０５．０１１（２０１７）。
１２Ｙａｎｇ，Ｉ．Ｖ．ｅｔａｌ．Ｔｈｅｎａｓａｌｍｅｔｈｙｌｏｍｅａｎｄｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｔｏｐｉｃａｓｔｈｍａ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｌｌｅｒｇｙａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１３９，１４７８－１４８８，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１６．０７．０３６（２０１７）。
１３Ｙａｎｇ，Ｉ．Ｖ．ｅｔａｌ．ＴｈｅＮａｓａｌＭｅｔｈｙｌｏｍｅ：ＡＫｅｙｔｏＵｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇＡｌｌｅｒｇｉｃＡｓｔｈｍａ．Ａｍｅｒｉｃａｎｊｏｕｒｎａｌｏｆｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙａｎｄｃｒｉｔｉｃａｌｃａｒｅｍｅｄｉｃｉｎｅ１９５，８２９－８３１，ｄｏｉ：１０．１１６４／ｒｃｃｍ．２０１６０８－１５５８ＬＥ（２０１７）。
１４Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｅ．Ｊ．＆Ｙａｎｇ，Ｉ．Ｖ．Ｒｏｌｅｏｆｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｓｔｈｍａ．Ｃｕｒｒｅｎｔｏｐｉｎｉｏｎｉｎａｌｌｅｒｇｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１８，１３２－１３８，ｄｏｉ：１０．１０９７／ＡＣＩ．０００００００００００００４２９（２０１８）。
１５Ｅｙｒｉｎｇ，Ｋ．Ｒ．ｅｔａｌ．Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅｒｅｄｕｃｔａｓｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏａｌｌｅｒｇｉｃａｉｒｗａｙｄｉｓｅａｓｅ．ＰｌｏＳｏｎｅ１３，ｅ０１９０９１６，ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１９０９１６（２０１８）。
１６Ｙａｎｇ，Ｉ．Ｖ．ＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｓｉｇｎａｔｕｒｅｓｏｆａｔｏｐｙａｎｄａｓｔｈｍａ．ＬａｎｃｅｔＲｅｓｐｉｒＭｅｄ，ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ２２１３２６００（１８）３０５０４－６（２０１８）。
１７Ｒｅｅｓｅ，Ｓ．Ｅ．ｅｔａｌ．Ｅｐｉｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓｏｆＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｎｄｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｓｔｈｍａ．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆａｌｌｅｒｇｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１４３，２０６２－２０７４，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１８．１１．０４３（２０１９）。
１８Ｙａｎｇ，Ｉ．Ｖ．ｅｔａｌ．ＤＮＡＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎＣｈａｎｇｅｓｉｎＬｕｎｇＩｍｍｕｎｅＣｅｌｌｓＡｒｅＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＧｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓＬｕｎｇＤｉｓｅａｓｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎｊｏｕｒｎａｌｏｆｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｃｅｌｌａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙ６０，９６－１０５，ｄｏｉ：１０．１１６５／ｒｃｍｂ．２０１８－０１７７ＯＣ（２０１９）。
１９Ｑｉ，Ｃ．ｅｔａｌ．ＮａｓａｌＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｐｒｏｆｉｌｉｎｇｏｆａｓｔｈｍａａｎｄｒｈｉｎｉｔｉｓ．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆａｌｌｅｒｇｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１９．１２．９１１（２０２０）。
２０ＹａｎｇＩＶｅｔａｌ．ＤＮＡＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎＣｈａｎｇｅｓａｎｄＣｈｉｌｄｈｏｏｄＡｓｔｈｍａｉｎｔｈｅＩｎｎｅｒＣｉｔｙＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ．ａｃｃｅｐｔｅｄ（２０１５）。
２１Ｆｏｒｎｏ，Ｅ．ｅｔａｌ．ＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎｎａｓａｌｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ，ａｔｏｐｙ，ａｎｄａｔｏｐｉｃａｓｔｈｍａｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ：ａｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅｓｔｕｄｙ．ＬａｎｃｅｔＲｅｓｐｉｒＭｅｄ，ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ２２１３－２６００（１８）３０４６６－１（２０１８）。
２２Ｃａｒｄｅｎａｓ，Ａ．ｅｔａｌ．Ｔｈｅｎａｓａｌｍｅｔｈｙｌｏｍｅａｓａｂｉｏｍａｒｋｅｒｏｆａｓｔｈｍａａｎｄａｉｒｗａｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｎａｔｕｒｅｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ１０，３０９５，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１４６７－０１９－１１０５８－３（２０１９）。
２３Ｂｏｏｒｇｕｌａ，Ｍ．Ｐ．ｅｔａｌ．Ｒｅｐｌｉｃａｔｅｄｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｃｈａｎｇｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｅｃｚｅｍａｈｅｒｐｅｔｉｃｕｍａｎｄａｌｌｅｒｇｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ１１，１２２，ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３１４８－０１９－０７１４－１（２０１９）。
２４Ｔｓａｉ，Ｐ．Ｃ．＆Ｂｅｌｌ，Ｊ．Ｔ．Ｐｏｗｅｒａｎｄｓａｍｐｌｅｓｉｚｅｅｓｔｉｍａｔｉｏｎｆｏｒｅｐｉｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｃａｎｓｔｏｄｅｔｅｃｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ．ＩｎｔＪＥｐｉｄｅｍｉｏｌ４４，１４２９－１４４１，ｄｏｉ：１０．１０９３／ｉｊｅ／ｄｙｖ０４１（２０１５）。
２５ＷｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒＤＪ，Ｖ．Ｄ．Ｂ．Ｄ．，ＰａｎＦ，ＢｅｒｍａｎＢＰ，ａｎｄＬａｉｒｄＰＷ．ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＤＮＡＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎＡｎａｌｙｓｉｓｏｎｔｈｅＩｌｌｕｍｉｎａＩｎｆｉｎｉｕｍＡｓｓａｙＰｌａｔｆｏｒｍ．Ｉｌｌｕｍｉｎａａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｎｏｔｅ（２００８）。
２６Ｚｈｏｕ，Ｗ．，Ｔｒｉｃｈｅ，Ｔ．Ｊ．，Ｊｒ．，Ｌａｉｒｄ，Ｐ．Ｗ．＆Ｓｈｅｎ，Ｈ．ＳｅＳＡＭｅ：ｒｅｄｕｃｉｎｇａｒｔｉｆａｃｔｕａｌｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｂｙＩｎｆｉｎｉｕｍＢｅａｄＣｈｉｐｓｉｎｇｅｎｏｍｉｃｄｅｌｅｔｉｏｎｓ．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ４６，ｅ１２３，ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｙ６９１（２０１８）。
２７Ｃｈａｎｇ，Ｃ．－Ｃ．＆Ｌｉｎ，Ｃ．－Ｊ．ＬＩＢＳＶＭ：ａｌｉｂｒａｒｙｆｏｒｓｕｐｐｏｒｔｖｅｃｔｏｒｍａｃｈｉｎｅｓ．ＡＣＭＴｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓｏｎＩｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔＳｙｓｔｅｍｓａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ２：２７，１－２７（２０１１）。
２８Ｊｉａｎｇ，Ｈ．ｅｔａｌ．ＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｍａｒｋｅｒｓｉｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｃｏｍｍｏｎｌｅｕｋｅｍｉａｓ．ＳｉｇｎａｌＴｒａｎｓｄｕｃｔＴａｒｇｅｔＴｈｅｒ５，３，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３９２－０１９－００９０－５（２０２０）。
２９Ｃｉｏｌｆｉ，Ａ．ｅｔａｌ．ＦｒａｍｅｓｈｉｆｔｍｕｔａｔｉｏｎｓａｔｔｈｅＣ－ｔｅｒｍｉｎｕｓｏｆＨＩＳＴ１Ｈ１ＥｒｅｓｕｌｔｉｎａｓｐｅｃｉｆｉｃＤＮＡｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｓｉｇｎａｔｕｒｅ．ＣｌｉｎＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ１２，７，ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３１４８－０１９－０８０４－０（２０２０）。
３０Ｗａｎｇ，Ｌ．，Ｎｉ，Ｓ．，Ｄｕ，Ｚ．＆Ｌｉ，Ｘ．Ａｓｉｘ－ＣｐＧ－ｂａｓｅｄｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｍａｒｋｅｒｓｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｉｎｂｌｏｏｄ．ＪＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ１２１，１４０９－１４１９，ｄｏｉ：１０．１００２／ｊｃｂ．２９３７６（２０２０）。
３１Ｉｍｇｅｎｂｅｒｇ－Ｋｒｅｕｚ，Ｊ．ｅｔａｌ．ＳｈａｒｅｄａｎｄＵｎｉｑｕｅＰａｔｔｅｒｎｓｏｆＤＮＡＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎＳｙｓｔｅｍｉｃＬｕｐｕｓＥｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓａｎｄＰｒｉｍａｒｙＳｊｏｇｒｅｎ’ｓＳｙｎｄｒｏｍｅ．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ１０，１６８６，ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１９．０１６８６（２０１９）。
３２Ｂｅｎｄ，Ｅ．Ｇ．ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅｄｏｍａｉｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｅｐｉｓｉｇｎａｔｕｒｅｓｈｉｇｈｌｉｇｈｔｄｉｓｔｉｎｃｔｍｏｌｅｃｕｌａｒｅｎｔｉｔｉｅｓｏｆＡＤＮＰｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＣｌｉｎＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ１１，６４，ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３１４８－０１９－０６５８－５（２０１９）。
３３Ｗａｎｇ，Ｃ．，Ｃｈｅｎ，Ｌ．，Ｙａｎｇ，Ｙ．，Ｚｈａｎｇ，Ｍ．＆Ｗｏｎｇ，Ｇ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｐｏｔｅｎｔｉａｌｂｌｏｏｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅｂｙｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｄａｔａｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓ．ＣｌｉｎＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ１１，２４，ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３１４８－０１９－０６２１－５（２０１９）。
３４Ｐａｎａｇｏｐｏｕｌｏｕ，Ｍ．ｅｔａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｃｅｌｌ－ｆｒｅｅＤＮＡｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ｓｉｚｅｐｒｏｆｉｌｉｎｇ，ｌｅｖｅｌｓ，ａｎｄｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｐａｔｔｅｒｎｓｌｅａｄｔｏｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｃｌａｓｓｉｆｉｅｒｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ３８，３３８７－３４０１，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３８８－０１８－０６６０－ｙ（２０１９）。
３５Ｌｅｅｋ，Ｊ．Ｔ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｅ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ｈ．Ｓ．，Ｊａｆｆｅ，Ａ．Ｅ．＆Ｓｔｏｒｅｙ，Ｊ．Ｄ．Ｔｈｅｓｖａｐａｃｋａｇｅｆｏｒｒｅｍｏｖｉｎｇｂａｔｃｈｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｏｔｈｅｒｕｎｗａｎｔｅｄｖａｒｉａｔｉｏｎｉｎｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ２８，８８２－８８３，ｄｏｉ：１０．１０９３／ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ／ｂｔｓ０３４（２０１２）。
３６Ｒｉｔｃｈｉｅ，Ｍ．Ｅ．ｅｔａｌ．ｌｉｍｍａｐｏｗｅｒｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎａｌｙｓｅｓｆｏｒＲＮＡ－ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇａｎｄｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓｔｕｄｉｅｓ．Ｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｓｒｅｓｅａｒｃｈ４３，ｅ４７，ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｖ００７（２０１５）。
３７ｖａｎＩｔｅｒｓｏｎ，Ｍ．，ｖａｎＺｗｅｔ，Ｅ．Ｗ．，Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，Ｂ．＆Ｈｅｉｊｍａｎｓ，Ｂ．Ｔ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｂｉａｓａｎｄｉｎｆｌａｔｉｏｎｉｎｅｐｉｇｅｎｏｍｅ－ａｎｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ－ｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓｕｓｉｎｇｔｈｅｅｍｐｉｒｉｃａｌｎｕｌｌｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ．Ｇｅｎｏｍｅｂｉｏｌｏｇｙ１８，１９，ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３０５９－０１６－１１３１－９（２０１７）。
３８Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ，Ｙ．＆Ｈｏｃｈｂｅｒｇ，Ｙ．ＣｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｔｈｅＦａｌｓｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙＲａｔｅ：ＡＰｒａｃｔｉｃａｌａｎｄＰｏｗｅｒｆｕｌＡｐｐｒｏａｃｈｔｏＭｕｌｔｉｐｌｅＴｅｓｔｉｎｇ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＲｏｙａｌＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ．ＳｅｒｉｅｓＢ（Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ）５７，２８９－３００（１９９５）。
３９Ｔｏｔｕｒａ，Ａ．Ｌ．＆Ｂａｒｉｃ，Ｒ．Ｓ．ＳＡＲＳｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｈｏｓｔｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｎｄｖｉｒａｌａｎｔａｇｏｎｉｓｍｏｆｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ．ＣｕｒｒＯｐｉｎＶｉｒｏｌ２，２６４－２７５，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｏｖｉｒｏ．２０１２．０４．００４（２０１２）。
４０Ｍｅｎａｃｈｅｒｙ，Ｖ．Ｄ．ｅｔａｌ．Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｉｎｆｌｕｅｎｚａｖｉｒｕｓｅｓａｎｄｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｅｓｕｔｉｌｉｚｅｓｉｍｉｌａｒａｎｄｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏｃｏｎｔｒｏｌｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｇｅｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．ｍＢｉｏ５，ｅ０１１７４－０１１１４，ｄｏｉ：１０．１１２８／ｍＢｉｏ．０１１７４－１４（２０１４）。
４１Ｈｏｕｓｅｍａｎ，Ｅ．Ａ．ｅｔａｌ．ＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｒｒａｙｓａｓｓｕｒｒｏｇａｔｅｍｅａｓｕｒｅｓｏｆｃｅｌｌｍｉｘｔｕｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ．ＢＭＣｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ１３，８６，ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７１－２１０５－１３－８６（２０１２）。

実施例２：
ＣＯＶＩＤ－１９に関連する小児多系統炎症性症候群（ＭＩＳ－Ｃ）の臨床提示におけるエピジェネティックシグネチャーの潜在的な役割
エンベロープＲＮＡウイルス（例えば、コロナウイルス）は、特にＤＮＡメチル化を介して、宿主の自然免疫抗ウイルス防御プロセスをアンタゴナイズ及び調節することによって宿主のエピゲノムを操作する。エピジェネティック修飾は、他のウイルス感染（インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス）、呼吸器（すなわち、喘息、ＣＯＰＤ）、及びＣＶＤ、ＣＯＶＩＤ－１９の合併症において報告されている。エピジェネティックな変化は、ＣＯＶＩＤ－１９感染に関連する心肺合併症（すなわち、ＡＲＤＳ）、及びＣＯＶＩＤ－１９に関連する小児多系統炎症性症候群（ＭＩＳ－Ｃ）の悪化を予測し得る。

ドイツがん研究センター（German Cancer Research Center、ＤＫＦＺ）は、ＣＮＳ腫瘍診断のためのＤＮＡメチル化に基づく診断を開発した。９０を超えるＣＮＳ腫瘍タイプのＤＮＡメチル化アレイデータの教師なしクラスタリングは、別個の腫瘍がそれらのエピジェネティックシグネチャーに基づいて良好に分類されることを示した。ＩｌｌｕｍｉｎａＥＰＩＣメチル化アレイを使用して、ＤＫＦＺは、ＣＮＳ腫瘍タイプを正確に診断するためのウェブ分散型ｒａｎｄｏｍｆｏｒｅｓｔ分類子を作製した。分類子は、腫瘍の誤った分類を約１５％減少させた（Ｓａｗａｈｌａｅｔａｌ．ＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｔｕｍｏｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ５５５，４６９，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ２６０００を参照のこと）。

ＣＯＶＩＤ－１９及びＣＯＶＩＤ－１９に関連する合併症へのメチル化に基づく分類を適用するために、ＣＯＶＩＤ－１９＋及びＣＯＶＩＤ－１９－患者由来の血液試料から抽出されたＤＮＡにおいてＤＮＡメチル化パターンを分析する（図３）。単離されたＤＮＡ試料を濃度及び純度について分析し、ＥＺＤＮＡＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎＬｉｇｈｔｎｉｎｇＭａｇＰｒｅｐキット（ＺＹＭＯ、Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）のための自動化Ｈａｍｉｌｔｏｎプロトコルを使用してバイサルファイト変換に供する。バイサルファイト変換したＤＮＡを増幅に供し、増幅したＤＮＡを新たに開発したＩｎｆｉｎｉｕｍＥＰＩＣＰｌｕｓメチル化チップ（フェーズ１）及びＩｎｆｉｎｉｕｍＨＴＳカスタムメチル化ＣＯＶＩＤ－１９パネル（フェーズ２）で処理する。メチル化をハイブリダイゼーション、蛍光染色、チップ走査、及びデータ分析によって定量化し、ＣＯＶＩＤ－１９、呼吸器ウイルス感染、及び疾患の悪化について提供される診断シグネチャー、例えば、診断シグネチャーは、ＣＯＶＩＤ－１９及び／又はＭＩＳ－Ｃを有する小児由来の試料を用いた分析によって提供することができる（図４）。ＣＯＶＩＤ－１９＋症例及びＣＯＶＩＤ－１９－対照に対する例示的なＳＶＭトレーニング及び検査を図５に示し、実施例１の表１に要約する。

ＩｎｆｉｎｉｕｍＨＴＳカスタムメチル化ＣＯＶＩＤ－１９パネルを使用して、図６に示される無症状から軽度、重度、及びＭＩＳ－ＣまでのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２疾患症状の連続表示内の疾患状態を評価することができる。カスタムパネルは、低コスト（約１００ドル／試料未満）で高い適用範囲及び精度を提供し、結果は約４８時間である。カスタムパネルは、例えば、研究及び臨床検査室におけるＩｌｌｕｍｉｎａＩｎｆｉｎｉｕｍプラットフォーム、並びに、より小規模の臨床検査室において見出され、日常的に利用可能であるＮｅｘｔＳｅｑ５５０などのデバイスで動作するため、広く展開することができる。可能な最大スループットを表５に示す。１検査当たりの必要量は、約５００ｎｇのゲノムＤＮＡであり、これは、例えば、専用の４ｍＬのＥＤＴＡアリコートに収集することができる（平均収量＝約５０ｎｇ／μＬ、約７．５μＬに相当）。

実施例３：分析パイプライン及び機械学習アプローチ
疾患状態を評価するための分類子は、既知のＣＯＶＩＤ－１９状態（ＣＯＶＩＤ－１９＋及びＣＯＶＩＤ－１９－）の試料からＤＮＡメチル化のデータを収集することによって達成される。ＢＳＣ測定基準、対照、ｐＯＯＢＡＨ、及びｎＯＯＢバックグラウンド補正を使用して、生データをＱＣ／標準化に供する。アップフロント（Upfront）ＱＣを、遺伝子座検出パーセンテージ、検出ｐ値（感度）、及びプローブ数（＋及び－試料）に基づいて行う。分類の精度が最適化されるまで、教師あり機械学習、並びに、より多くの試料を用いた反復及びフィーチャの重み付けの調整によって生成される分類子に、シグネチャーを供する。分類子生成の概要を図８に示す。機械学習のアプローチを図９に示す。機械学習のためのアルゴリズムは、線形回帰、ＥｌａｓｔｉｃＮｅｔ回帰、Ｒｉｄｇｅ回帰、ＬＡＳＳＯ回帰、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）回帰、ＲａｎｄｏｍＦｏｒｅｓｔ（登録商標）、及びＸＧＢｏｏｓｔ決定ツリーアルゴリズムを含み得る。第１の分析としてＳＶＭを使用した交差検証の結果を表６に示す。ＣＯＶＩＤ－１９＋ＮＰＳ試料及びＣＯＶＩＤ－１９－対照に対するＳＶＭトレーニング及び検査、続いてＣＯＶＩＤ－１９＋及びＣＯＶＩＤ－１９－血液試料に対するＸＧＢｏｏｓｔトレーニング及び検査。この分析から、ＣＯＶＩＤ－１９＋試料とＣＯＶＩＤ－１９－試料との間にＤＮＡメチル化シグネチャーの差があると結論付けることができる。

当業者は、本発明が、目的を実行し、言及された結果及び利点、並びにそれらに特有のものを得るために十分に適合されることを容易に理解するであろう。本明細書に記載される本開示は、特定の実施形態を代表するものであり、例示であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者であれば、特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨内に包含されるそれらの変更及び他の使用を思いつくであろう。

^＊遺伝子体＝全遺伝子体（whole gene body）。^＊＊ＴＳＳ１５００＝各転写物についての転写開始部位の上流の２０１～１５００塩基対。†ＴＳＳ２００＝各転写産物についての転写開始部位の上流の１～２００塩基対。

Claims

対象におけるウイルス感染の存在についてアッセイする方法であって、
前記対象由来の試料からＤＮＡメチル化部位のセットについてのメチル化パターンを得ることと、
感染陽性メチル化分類子及び／又は感染陰性メチル化分類子を用いて、前記ＤＮＡメチル化部位のセットについての前記メチル化パターンを分析することと、
前記感染陽性分類子から導出されたスコアが、ウイルス感染の存在を示すカットオフ値及び／又は閾値を超える場合、前記対象における前記ウイルス感染の存在が示される、方法。
前記ウイルス感染が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染である、請求項１に記載の方法。
前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が、ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こす、請求項２に記載の方法。
前記試料が、前記対象由来の血液試料である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が、ヒト対象である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
前記ＤＮＡメチル化部位のセットについての前記メチル化パターンを得ることが、メチル化ビーズアレイ上で行われる、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
前記メチル化ビーズアレイが、ＡＮＬＮ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＣＡＬＨＭ２、ＣＢＸ３Ｂ２、ＣＤ３８、ＣＨＳＹ１ＣＭＰＫ２、ＤＤＸ６０、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＦＡＭ３８Ａ、ＦＧＦＲＬ１、ＧＰＸ１、ＧＴＰＢＰ２、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ３、ＩＲＦ７、ＬＩＮＣ００４２８、ＬＩＮＣ０１４２９、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＰＡＲＰ９、ＰＨＯＳＰＨＯ１、ＰＰＬ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＲＥＰＤ、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＲＩＭ２２、ＴＳＥＮ１５、及びＺＤＨＨＣ６、又はそれらの任意のサブセットを含む遺伝子セットを含む、請求項６に記載の方法。
感染陽性メチル化分類子及び／又は感染陰性メチル化分類子を用いて前記ＤＮＡメチル化部位のセットについての前記メチル化パターンを分析することが、ＡＮＬＮ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＣＡＬＨＭ２、ＣＢＸ３Ｂ２、ＣＤ３８、ＣＨＳＹ１ＣＭＰＫ２、ＤＤＸ６０、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＦＡＭ３８Ａ、ＦＧＦＲＬ１、ＧＰＸ１、ＧＴＰＢＰ２、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ３、ＩＲＦ７、ＬＩＮＣ００４２８、ＬＩＮＣ０１４２９、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＰＡＲＰ９、ＰＨＯＳＰＨＯ１、ＰＰＬ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＲＥＰＤ、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＲＩＭ２２、ＴＳＥＮ１５、及びＺＤＨＨＣ６、又はそれらの任意のサブセットを含む遺伝子セットのメチル化を分析することを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
感染陽性メチル化シグネチャーが、ＩＦＲ７、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＮＬＮ、ＰＡＲＰ９、ＭＸ１、ＣＢＸ３Ｐ２、ＥＰＳＴＩ１、ＣＨＳＹ１、ＭＸ１、及びＧＰＸ１、若しくはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の低メチル化、並びに／又はＬＩＮＣ０１４２９、ＣＡＬＨＭ２、ＬＩＮＣ００４２８、ＯＡＳ１、ＲＡＢ４０Ｃ、ＴＳＥＮ１５、ＰＥＰＤ、ＰＰＬ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＺＤＨＨＣ６、ＴＮＦＲＳＦ８、ＤＤＸ６０、ＯＡＳ２、及びＦＧＦＲＬ１、若しくはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の高メチル化を含む、請求項８に記載の方法。
前記感染陽性メチル化シグネチャーが、ＩＦＲ７の低メチル化を含む、請求項９に記載の方法。
対象において急性呼吸窮迫症候群を引き起こすウイルス感染の可能性を決定するための方法であって、
前記対象由来の試料からＤＮＡメチル化部位のセットについてのメチル化パターンを得ることと、
急性呼吸窮迫症候群陽性メチル化分類子及び／又は急性呼吸窮迫症候群陰性メチル化分類子を用いて、前記ＤＮＡメチル化部位のセットについての前記メチル化パターンを分析することと、を含み、
前記急性呼吸窮迫症候群陽性分類子から導出されたスコアが、ウイルス感染が急性呼吸窮迫症候群を引き起こす可能性を示すカットオフ値及び／又は閾値を超える場合に、前記対象が急性呼吸窮迫症候群を示す可能性が示される、方法。
前記ウイルス感染が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染である、請求項１１に記載の方法。
前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が、ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こす、請求項１２に記載の方法。
前記試料が、前記対象由来の血液試料である、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が、ヒト対象である、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の方法。
前記ＤＮＡメチル化部位のセットについての前記メチル化パターンを得ることが、メチル化ビーズアレイ上で行われる、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の方法。
前記メチル化ビーズアレイが、ＡＮＬＮ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＣＡＬＨＭ２、ＣＢＸ３Ｂ２、ＣＤ３８、ＣＨＳＹ１ＣＭＰＫ２、ＤＤＸ６０、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＦＡＭ３８Ａ、ＦＧＦＲＬ１、ＧＰＸ１、ＧＴＰＢＰ２、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ３、ＩＲＦ７、ＬＩＮＣ００４２８、ＬＩＮＣ０１４２９、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＰＡＲＰ９、ＰＨＯＳＰＨＯ１、ＰＰＬ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＲＥＰＤ、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＲＩＭ２２、ＴＳＥＮ１５、及びＺＤＨＨＣ６、又はそれらの任意のサブセットを含む遺伝子セットを含む、請求項１６に記載の方法。
感染陽性メチル化分類子及び／又は感染陰性メチル化分類子を用いて前記ＤＮＡメチル化部位のセットについての前記メチル化パターンを分析することが、ＡＮＬＮ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＣＡＬＨＭ２、ＣＢＸ３Ｂ２、ＣＤ３８、ＣＨＳＹ１ＣＭＰＫ２、ＤＤＸ６０、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＦＡＭ３８Ａ、ＦＧＦＲＬ１、ＧＰＸ１、ＧＴＰＢＰ２、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ３、ＩＲＦ７、ＬＩＮＣ００４２８、ＬＩＮＣ０１４２９、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＰＡＲＰ９、ＰＨＯＳＰＨＯ１、ＰＰＬ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＲＥＰＤ、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＲＩＭ２２、ＴＳＥＮ１５、及びＺＤＨＨＣ６、又はそれらの任意のサブセットを含む遺伝子セットのメチル化を分析することを含む、請求項１１～１７のいずれか一項に記載の方法。
急性呼吸窮迫症候群陽性メチル化シグネチャーが、ＩＦＲ７、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＮＬＮ、ＰＡＲＰ９、ＭＸ１、ＣＢＸ３Ｐ２、ＥＰＳＴＩ１、ＣＨＳＹ１、ＭＸ１、及びＧＰＸ１、若しくはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の低メチル化、並びに／又はＬＩＮＣ０１４２９、ＣＡＬＨＭ２、ＬＩＮＣ００４２８、ＯＡＳ１、ＲＡＢ４０Ｃ、ＴＳＥＮ１５、ＰＥＰＤ、ＰＰＬ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＺＤＨＨＣ６、ＴＮＦＲＳＦ８、ＤＤＸ６０、ＯＡＳ２、及びＦＧＦＲＬ１、若しくはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の高メチル化を含む、請求項１８に記載の方法。
前記感染陽性メチル化シグネチャーが、ＩＦＲ７の低メチル化を含む、請求項１９に記載の方法。
対象におけるウイルス感染の性質を決定する方法であって、
前記対象由来の試料からＤＮＡメチル化部位のセットについてのメチル化パターンを得ることと、
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性メチル化分類子及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陰性メチル化分類子を用いて、前記ＤＮＡメチル化部位のセットについての前記メチル化パターンを分析することと、
前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性メチル化分類子から導出されたスコアが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の存在を示すカットオフ値及び／又は閾値を超える場合に、前記対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の存在が示される、方法。
前記試料が、前記対象由来の血液試料である、請求項２１に記載の方法。
前記対象が、ヒト対象である、請求項１又は２に記載の方法。
前記ＤＮＡメチル化部位のセットについての前記メチル化パターンを得ることが、メチル化ビーズアレイ上で行われる、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
前記メチル化ビーズアレイが、ＡＮＬＮ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＣＡＬＨＭ２、ＣＢＸ３Ｂ２、ＣＤ３８、ＣＨＳＹ１ＣＭＰＫ２、ＤＤＸ６０、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＦＡＭ３８Ａ、ＦＧＦＲＬ１、ＧＰＸ１、ＧＴＰＢＰ２、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ３、ＩＲＦ７、ＬＩＮＣ００４２８、ＬＩＮＣ０１４２９、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＰＡＲＰ９、ＰＨＯＳＰＨＯ１、ＰＰＬ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＲＥＰＤ、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＲＩＭ２２、ＴＳＥＮ１５、及びＺＤＨＨＣ６、又はそれらの任意のサブセットを含む遺伝子セットを含む、請求項２４に記載の方法。
感染陽性メチル化分類子及び／又は感染陰性メチル化分類子を用いて前記ＤＮＡメチル化部位のセットについての前記メチル化パターンを分析することが、ＡＮＬＮ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＣＡＬＨＭ２、ＣＢＸ３Ｂ２、ＣＤ３８、ＣＨＳＹ１ＣＭＰＫ２、ＤＤＸ６０、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＦＡＭ３８Ａ、ＦＧＦＲＬ１、ＧＰＸ１、ＧＴＰＢＰ２、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ３、ＩＲＦ７、ＬＩＮＣ００４２８、ＬＩＮＣ０１４２９、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＰＡＲＰ９、ＰＨＯＳＰＨＯ１、ＰＰＬ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＲＥＰＤ、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＲＩＭ２２、ＴＳＥＮ１５、及びＺＤＨＨＣ６、又はそれらの任意のサブセットを含む遺伝子セットのメチル化を分析することを含む、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の方法。
急性呼吸窮迫症候群陽性メチル化シグネチャーが、ＩＦＲ７、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＮＬＮ、ＰＡＲＰ９、ＭＸ１、ＣＢＸ３Ｐ２、ＥＰＳＴＩ１、ＣＨＳＹ１、ＭＸ１、及びＧＰＸ１、若しくはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の低メチル化、並びに／又はＬＩＮＣ０１４２９、ＣＡＬＨＭ２、ＬＩＮＣ００４２８、ＯＡＳ１、ＲＡＢ４０Ｃ、ＴＳＥＮ１５、ＰＥＰＤ、ＰＰＬ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＺＤＨＨＣ６、ＴＮＦＲＳＦ８、ＤＤＸ６０、ＯＡＳ２、及びＦＧＦＲＬ１、若しくはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の高メチル化を含む、請求項２６に記載の方法。
前記感染陽性メチル化シグネチャーが、ＩＦＲ７の低メチル化を含む、請求項２７に記載の方法。
請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法を実行するためのコンピュータ実装方法。
ＡＮＬＮ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＣＡＬＨＭ２、ＣＢＸ３Ｂ２、ＣＤ３８、ＣＨＳＹ１ＣＭＰＫ２、ＤＤＸ６０、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＦＡＭ３８Ａ、ＦＧＦＲＬ１、ＧＰＸ１、ＧＴＰＢＰ２、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ３、ＩＲＦ７、ＬＩＮＣ００４２８、ＬＩＮＣ０１４２９、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＰＡＲＰ９、ＰＨＯＳＰＨＯ１、ＰＰＬ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＲＥＰＤ、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＲＩＭ２２、ＴＳＥＮ１５、及びＺＤＨＨＣ６、又はそれらの任意のサブセットを含む遺伝子セットを含む、ＤＮＡメチル化部位のメチル化ビーズアレイ。
対象においてＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法であって、
ＣＯＶＩＤ－１９を有する疑いのある前記対象由来の試料からＤＮＡメチル化部位のセットについてのメチル化パターンを得ることと、
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性メチル化分類子及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陰性メチル化分類子を用いて前記ＤＮＡメチル化部位のセットについての前記メチル化パターンを分析することであって、前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性メチル化分類子から導出されたスコアがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の存在を示すカットオフ値及び／又は閾値を超える場合に、前記対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の存在が示される、分析することと、
前記対象における前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の存在が示される場合、ＣＯＶＩＤ－１９について前記対象を治療することと、を含む、方法。
前記試料が、前記対象由来の血液試料である、請求項３１に記載の方法。
前記対象が、ヒト対象である、請求項３１又は３２に記載の方法。
前記ＤＮＡメチル化部位のセットについての前記メチル化パターンを得ることが、メチル化ビーズアレイ上で行われる、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の方法。
前記メチル化ビーズアレイが、ＡＮＬＮ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＣＡＬＨＭ２、ＣＢＸ３Ｂ２、ＣＤ３８、ＣＨＳＹ１ＣＭＰＫ２、ＤＤＸ６０、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＦＡＭ３８Ａ、ＦＧＦＲＬ１、ＧＰＸ１、ＧＴＰＢＰ２、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ３、ＩＲＦ７、ＬＩＮＣ００４２８、ＬＩＮＣ０１４２９、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＰＡＲＰ９、ＰＨＯＳＰＨＯ１、ＰＰＬ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＲＥＰＤ、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＲＩＭ２２、ＴＳＥＮ１５、及びＺＤＨＨＣ６、又はそれらの任意のサブセットを含む遺伝子セットを含む、請求項３４に記載の方法。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性メチル化分類子及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陰性メチル化分類子を用いて前記ＤＮＡメチル化部位のセットについての前記メチル化パターンを分析することが、ＡＮＬＮ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＣＡＬＨＭ２、ＣＢＸ３Ｂ２、ＣＤ３８、ＣＨＳＹ１ＣＭＰＫ２、ＤＤＸ６０、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＦＡＭ３８Ａ、ＦＧＦＲＬ１、ＧＰＸ１、ＧＴＰＢＰ２、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ３、ＩＲＦ７、ＬＩＮＣ００４２８、ＬＩＮＣ０１４２９、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＰＡＲＰ９、ＰＨＯＳＰＨＯ１、ＰＰＬ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＲＥＰＤ、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＲＩＭ２２、ＴＳＥＮ１５、及びＺＤＨＨＣ６、又はそれらの任意のサブセットを含む遺伝子セットのメチル化を分析することを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性メチル化シグネチャーが、ＩＦＲ７、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＮＬＮ、ＰＡＲＰ９、ＭＸ１、ＣＢＸ３Ｐ２、ＥＰＳＴＩ１、ＣＨＳＹ１、ＭＸ１、及びＧＰＸ１、若しくはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の低メチル化、並びに／又はＬＩＮＣ０１４２９、ＣＡＬＨＭ２、ＬＩＮＣ００４２８、ＯＡＳ１、ＲＡＢ４０Ｃ、ＴＳＥＮ１５、ＰＥＰＤ、ＰＰＬ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＺＤＨＨＣ６、ＴＮＦＲＳＦ８、ＤＤＸ６０、ＯＡＳ２、及びＦＧＦＲＬ１、若しくはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の高メチル化を含む、請求項３６に記載の方法。
前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性メチル化シグネチャーが、ＩＦＲ７の低メチル化を含む、請求項３７に記載の方法。
ＣＯＶＩＤ－１９を有することが疑われる対象において急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を治療する方法であって、
前記対象由来の試料におけるＤＮＡメチル化部位のセットについてのメチル化パターンを得ることと、
ＡＲＤＳ陽性メチル化分類子及び／又はＡＲＤＳ陰性メチル化分類子に対する前記ＤＮＡメチル化部位のセットについての前記メチル化パターンを分析することであって、前記ＡＲＤＳ陽性分類子から導出されたスコアが、ＡＲＤＳを引き起こすＣＯＶＩＤ－１９感染の可能性を示すカットオフ値及び／又は閾値を超える場合に、前記対象が急性呼吸窮迫症候群を示す可能性が示される、分析することと、
ＡＲＤＳについて前記対象を治療することと、を含む、方法。
前記試料が、前記対象由来の血液試料である、請求項３９に記載の方法。
前記対象が、ヒト対象である、請求項３９又は４０に記載の方法。
前記ＤＮＡメチル化部位のセットについての前記メチル化パターンを得ることが、メチル化ビーズアレイ上で行われる、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。
前記メチル化ビーズアレイが、ＡＮＬＮ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＣＡＬＨＭ２、ＣＢＸ３Ｂ２、ＣＤ３８、ＣＨＳＹ１ＣＭＰＫ２、ＤＤＸ６０、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＦＡＭ３８Ａ、ＦＧＦＲＬ１、ＧＰＸ１、ＧＴＰＢＰ２、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ３、ＩＲＦ７、ＬＩＮＣ００４２８、ＬＩＮＣ０１４２９、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＰＡＲＰ９、ＰＨＯＳＰＨＯ１、ＰＰＬ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＲＥＰＤ、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＲＩＭ２２、ＴＳＥＮ１５、及びＺＤＨＨＣ６、又はそれらの任意のサブセットを含む遺伝子セットを含む、請求項４２に記載の方法。
ＡＲＤＳ陽性メチル化分類子及び／又はＡＲＤＳ陰性メチル化分類子を用いて前記ＤＮＡメチル化部位のセットについての前記メチル化パターンを分析することが、ＡＮＬＮ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＣＡＬＨＭ２、ＣＢＸ３Ｂ２、ＣＤ３８、ＣＨＳＹ１ＣＭＰＫ２、ＤＤＸ６０、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＦＡＭ３８Ａ、ＦＧＦＲＬ１、ＧＰＸ１、ＧＴＰＢＰ２、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ３、ＩＲＦ７、ＬＩＮＣ００４２８、ＬＩＮＣ０１４２９、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＰＡＲＰ９、ＰＨＯＳＰＨＯ１、ＰＰＬ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＲＥＰＤ、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＲＩＭ２２、ＴＳＥＮ１５、及びＺＤＨＨＣ６、又はそれらの任意のサブセットを含む遺伝子セットのメチル化を分析することを含む、請求項３１～４３のいずれか一項に記載の方法。
ＡＲＤＳ陽性メチル化シグネチャーが、ＩＦＲ７、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＮＬＮ、ＰＡＲＰ９、ＭＸ１、ＣＢＸ３Ｐ２、ＥＰＳＴＩ１、ＣＨＳＹ１、ＭＸ１、及びＧＰＸ１、若しくはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の低メチル化、並びに／又はＬＩＮＣ０１４２９、ＣＡＬＨＭ２、ＬＩＮＣ００４２８、ＯＡＳ１、ＲＡＢ４０Ｃ、ＴＳＥＮ１５、ＰＥＰＤ、ＰＰＬ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＺＤＨＨＣ６、ＴＮＦＲＳＦ８、ＤＤＸ６０、ＯＡＳ２、及びＦＧＦＲＬ１、若しくはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の高メチル化を含む、請求項４４に記載の方法。
前記ＡＲＤＳ陽性メチル化シグネチャーが、ＩＦＲ７の低メチル化を含む、請求項４５に記載の方法。
ＣＯＶＩＤ－１９を有することが疑われる対象における小児多系統炎症性症候群（ＭＩＳ－Ｃ）を治療する方法であって、
前記対象由来の試料におけるＤＮＡメチル化部位のセットについてのメチル化パターンを得ることと、
ＭＩＳ－Ｃ陽性メチル化分類子及び／又はＭＩＳ－Ｃ陰性メチル化分類子に対して前記ＤＮＡメチル化部位のセットについての前記メチル化パターンを分析することであって、前記ＭＩＳ－Ｃ陽性分類子から導出されたスコアが、ＭＩＳ－Ｃを引き起こすＣＯＶＩＤ－１９感染の可能性を示すカットオフ値及び／又は閾値を超える場合に、前記対象がＭＩＳ－Ｃを示す可能性が示される、分析することと、
ＭＩＳ－Ｃについて前記対象を治療することと、を含む、方法。
前記試料が、前記対象由来の血液試料である、請求項４７に記載の方法。
前記対象が、ヒト対象である、請求項４７又は４８に記載の方法。
前記ヒト対象が、若年ヒト対象である、請求項４９に記載の方法。
前記ＤＮＡメチル化部位のセットについての前記メチル化パターンを得ることが、メチル化ビーズアレイ上で行われる、請求項４７～５０のいずれか一項に記載の方法。
前記メチル化ビーズアレイが、ＡＮＬＮ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＣＡＬＨＭ２、ＣＢＸ３Ｂ２、ＣＤ３８、ＣＨＳＹ１ＣＭＰＫ２、ＤＤＸ６０、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＦＡＭ３８Ａ、ＦＧＦＲＬ１、ＧＰＸ１、ＧＴＰＢＰ２、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ３、ＩＲＦ７、ＬＩＮＣ００４２８、ＬＩＮＣ０１４２９、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＰＡＲＰ９、ＰＨＯＳＰＨＯ１、ＰＰＬ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＲＥＰＤ、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＲＩＭ２２、ＴＳＥＮ１５、及びＺＤＨＨＣ６、又はそれらの任意のサブセットを含む遺伝子セットを含む、請求項５１に記載の方法。
ＭＩＳ－Ｃ陽性メチル化分類子及び／又はＭＩＳ－Ｃ陰性メチル化分類子を用いて前記ＤＮＡメチル化部位のセットについての前記メチル化パターンを分析することが、ＡＮＬＮ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＣＡＬＨＭ２、ＣＢＸ３Ｂ２、ＣＤ３８、ＣＨＳＹ１ＣＭＰＫ２、ＤＤＸ６０、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＦＡＭ３８Ａ、ＦＧＦＲＬ１、ＧＰＸ１、ＧＴＰＢＰ２、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ３、ＩＲＦ７、ＬＩＮＣ００４２８、ＬＩＮＣ０１４２９、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＰＡＲＰ９、ＰＨＯＳＰＨＯ１、ＰＰＬ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＲＥＰＤ、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＲＩＭ２２、ＴＳＥＮ１５、及びＺＤＨＨＣ６、又はそれらの任意のサブセットを含む遺伝子セットのメチル化を分析することを含む、請求項３１～４３のいずれか一項に記載の方法。
ＭＩＳ－Ｃ陽性メチル化シグネチャーが、ＩＦＲ７、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＮＬＮ、ＰＡＲＰ９、ＭＸ１、ＣＢＸ３Ｐ２、ＥＰＳＴＩ１、ＣＨＳＹ１、ＭＸ１、及びＧＰＸ１、若しくはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の低メチル化、並びに／又はＬＩＮＣ０１４２９、ＣＡＬＨＭ２、ＬＩＮＣ００４２８、ＯＡＳ１、ＲＡＢ４０Ｃ、ＴＳＥＮ１５、ＰＥＰＤ、ＰＰＬ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＺＤＨＨＣ６、ＴＮＦＲＳＦ８、ＤＤＸ６０、ＯＡＳ２、及びＦＧＦＲＬ１、若しくはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の高メチル化を含む、請求項５３に記載の方法。
前記感染陽性メチル化シグネチャーが、ＩＦＲ７の低メチル化を含む、請求項５４に記載の方法。
固体支持体に付着した複数のオリゴヌクレオチドプローブを含む、試料中の呼吸器ウイルスの存在を検出するためのアレイであって、前記複数のオリゴヌクレオチドプローブが、前記試料のメチル化シグネチャーを検出する、アレイ。
固体支持体に付着した複数のオリゴヌクレオチドプローブを含む、患者における呼吸器ウイルス感染の臨床転帰を決定するためのアレイであって、前記複数のオリゴヌクレオチドプローブが、前記患者由来の試料のメチル化シグネチャーを検出する、アレイ。
前記メチル化シグネチャーが、Ａ＿２４＿Ｐ５６１１６５、ＡＡ４５５６５６、ＡＢＣＦ１、ＡＣＢＤ５、ＡＧＬ、ＡＧＰＡＴ１、ＡＩＤ、ＡＩＦ１、ＡＩＭ２、ＡＮＬＮ、ＡＮＫＲＤ２８、ＡＰＥ１、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇ、ＡＰＯＬ２、ＡＰＯＬ３、ＡＰＯＬ６、ＡＰＰＢＰ２、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＳＫ１、ＡＳＰＭ、ＡＴＡＴ１、ＡＴＦ２、ＡＴＰ２Ｃ１、Ｂ２Ｍ、ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ２、ＢＣＬ２Ｌ１４、ＢＲＤ２、Ｃ１０ｏｒｆ８１、Ｃ１ｏｒｆ６８、Ｃ１Ｒ、Ｃ１Ｓ、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４Ａ、Ｃ４Ｂ、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ６ｏｒｆ１３６、Ｃ６ｏｒｆ１５、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、ＣＡＬＨＭ２、ＣＡＬＲ、ＣＡＳＰ１、カスパーゼ－３、カスパーゼ－８、ＣＡＴＳＰＥＲ２、ＣＡＴＳＰＥＲ２Ｐ１、ＣＡＴＳＰＥＲＧ、ＣＢＸ３Ｂ２、ＣＣＤＣ６６、ＣＣＨＣＲ１、ＣＣＲＬ１、ＣＤ１９、ＣＤ２７－ＡＳ１、ＣＤ４、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ７４、ＣＤ８、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＥＬＦ４、ＣＥＰ１６２、ＣＦＢ、ＣＦＨ、ＣＦＨＲ１、ＣＦＨＲ２、ＣＦＨＲ３、ＣＦＨＲ４、ＣＨＳＹ１、ＣＨＴＯＰ、ＣＩＩＴＡ、ＣＩＩＴＡＢＸ１１７４７９、ｃ－Ｊｕｎ、ＣＬＩＣ５、ＣＭＰＫ２、ＣＳＮＫ２Ｂ、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＳＳＺＢＰ１、ＣＵＴＡ、ＣＸ３ＣＬ１Ａ＿２４＿Ｐ９１２９８５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＹＰ２１Ａ２、ＤＡＧ１、ＤＤＲ１、ＤＤＸ６０、ＤＥＮＮＤ２Ｂ、ＤＥＸＩ、ＤＴＮＢ、ＤＴＸ３Ｌ、ＤＹＳＦ、Ｅ２Ｆ５、ＥＧＦＬ８、ＥＨＭＴ２、ｅＩＦ－２、ｅＩＦ２Ｂ、ＥＬＡＶＬ２、ＥＰＳＴＩ１、ＥＲＰ２７、ＥＴＶ７、ＦＡＤＤ、ＦＡＭ２６Ｆ、ＦＡＭ３８Ａ、ＦＡＭ４９Ｂ、ＦＧＦＲＬ１ＧＰＸ１、ＦＫＢＰ５、ＦＬＧ、ＦＬＧ－ＡＳ１、ＦＲＭＤ３、ＦＺＤ５、ＧＡＰＶＤ１、ＧＰＡＮＫ１、ＧＰＸ５、ＧＴＰＢＰ２、ＧＴＦ２Ｈ４、ＨＣＧ１７、ＨＣＧ１８、ＨＣＧ２０、ＨＣＧ２２、ＨＣＧ２４、ＨＣＧ２５、ＨＣＧ２７、ＨＣＧ４、ＨＣＧ４Ｂ、ＨＣＰ５、ＨＣＰ５ＮＮＭＴ、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＯＡ、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ２、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＱＡ２、ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＱＢ１－ＡＳ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＨＬＡ－ＤＲＢ３、ＨＬＡ－ＤＲＢ４、ＨＬＡ－ＤＲＢ５、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｆ－ＡＳ１、ＨＬＡ－Ｇ、ＨＬＡ－Ｈ、ＨＬＡ－Ｖ、ＨＲＮＲ、ＨＳＤ１７Ｂ８、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ３５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＮＬ１、ＩＦＮＬ２、ＩＦＮＬ３、ＩＦＮＬ４、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮγ、ＩＦＮ－γ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－κ、ＩＦＮ－ω、ＩＧＨ、ＩＧＫ、ＩＧＬ、ＩＫＫ－α、ＩＫＫ－β、ＩＫＫ－γ、ＩＫＫε、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ１８ＢＰ、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－３３、ＩＬ－３６ｒａ、ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、ＩＬ－３６γ、ＩＬ－３７、ＩＬ－３８、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＲＦ１、ＩＲＦ３、ＩＲＦ７、ＩＶＬ、ＪＡＫ２、ＪＮＫ、ＫＣＴＤ１６、ＫＤＭ４Ｃ、ＫＩＦＣ１、ＫＰＲＰ、ＬＡＰ３、ＬＣＥ１Ｄ、ＬＣＥ１Ｅ、ＬＣＥ２Ｂ、ＬＣＥ２Ｃ、ＬＣＥ２Ｄ、ＬＣＥ３Ｃ、ＬＣＥ４Ａ、ＬＥＬＰ１、ＬＧＰ２、ＬＩＮＣ００３０２、ＬＩＮＣ００４２８、ＬＩＮＣ０１４２９、ＬＩＮＣ０１１８５、ＬＯＣ１００１２９６３６、ＬＯＣ１００２９４１４５、ＬＯＣ１００５０７５４７、ＬＯＣ１０１９２９００６、ＬＯＣ１０５３７５６９０、ＬＲＢＡ、ＬＳＴ１、ＬＴＡ、ＬＴＢＲ、ＬＴ－α、ＬＹ６Ｇ６Ｆ－ＬＹ６Ｇ６Ｄ、ＬＹＲＭ４－ＡＳ１、Ｍ２７１２６、ＭＡＶＳ、ＭＣＣＤ１、ＭＤＡ５、ＭＤＣ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＥＫＫ１、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＡ－ＡＳ１、ＭＩＣＡＢ、ＭＩＣＢ、ＭＩＣＢ－ＤＴ、ＭＩＲ２１９Ａ１、ＭＩＲ４４７９、ＭＫＫ７、ＭＭＰ２５、ＭＯＧ、ＭＰＩＧ６Ｂ、ＭＳＨ５、ＭＵＣＬ３、ＭＸ１、ＮＡ、ＮＡＩＰ、ＮＢＰＦ１８Ｐ、ＮＥＬＦＥ、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＬＲＣ３、ＮＬＲＣ４、ＮＬＲＣ５、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ１０、ＮＬＲＰ１１、ＮＬＲＰ１２、ＮＬＲＰ１３、ＮＬＲＰ１４、ＮＬＲＰ２、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＰ４、ＮＬＲＰ５、ＮＬＲＰ６、ＮＬＲＰ７、ＮＬＲＰ８、ＮＬＲＰ９、ＮＬＲＸ１、ＮＭＩ、ＮＯＤ１、ＮＯＤ２、ＮＲＣＡＭ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＲ１０Ｃ１、ＯＲ１２Ｄ２、ＯＲ１４Ｊ１、ＯＲ２Ｈ１、ＯＲ２Ｈ２、ＯＲ２Ｊ１、ＯＲ２Ｊ２、ＯＳＭＲ、ＰＡＲＰ９、ＰＣＤＨ１５、ＰＤＣＤ６ＩＰＰ２、ＰＤＩＡ３、ＰＧＬＹＲＰ４、ＰＨＦ１、ＰＨＯＳＰＨＯ１；ＰＫＲ、ＰＭＡＩＰ１、ＰＭＬ、ＰＯＭＣ、ＰＰＬ、ＰＰＰ１Ｒ１１、ＰＰＰ２Ｒ５Ａ、ＰＰＰ６Ｒ３、ＰＰＴ２、ＰＲＲ３、ＰＲＲ９、ＰＲＲＣ２Ａ、ＰＲＲＴ１、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ８－ＡＳ１、ＰＳＭＢ９、ＰＳＯＲＳ１Ｃ１、ＰＳＯＲＳ１Ｃ２、ＲＡＢ４０Ｃ、ＲＡＬＹＬ、ＲＥＣ８、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＲＥＰＤＴＮＦＲＳＦ８、ＲＩＧ－１、ＲＩＮＧ１、ＲＩＰ、ＲＮＡｓｅＬ、ＲＮＦ４３、ＲＮＦ５、ＲＮＦ５Ｐ１、ＲＰＬ１３Ａ、ＲＰＳ１８、ＲＰＳ６ＫＣ１、ＲＴＰ４、ＲＸＲＢ、Ｓ１００Ａ１３、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＣＮＮ１Ａ、ＳＥＣＴＭ１、ＳＥＰＸ１、ＳＥＲＰＩＮＢ７、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＨＭＴ１、ＳＫＩＶ２Ｌ、ＳＬＣ４４Ａ４、ＳＬＣＯ５Ａ１、ＳＭＵＲＦ２Ｐ１－ＬＲＲＣ３７ＢＰ１、ＳＮＡＰＣ３、ＳＮＨＧ３２、ＳＮＯＲＤ３２Ｂ、ＳＮＸ１４、ＳＯＣＳ１、ＳＰ１１０、ＳＰＲＲ１Ａ、ＳＰＲＲ１Ｂ、ＳＰＲＲ３、ＳＰＲＲ４、ＳＰＴＬＣ３、ＳＳＴＲ２、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ４、ＳＴＯＭＬ１、ＳＵＮ１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＴＡＰＢＰ、ＴＢＣ１Ｄ５、ＴＢＫ１、ＴＣＦ１９、ＴＧＦβ、ＴＨＲＢ、ＴＫ２、ＴＬＲ１、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＭＥＭ１４０、ＴＭＥＭ１８５Ａ、ＴＭＥＭ６２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１４－ＡＳ１、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ、ＴＰ５３、ＴＰＴＥ２Ｐ５、ＴＲＡ、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＢ、ＴＲＤ、ＴＲＧ、ＴＲＩＭ１０、ＴＲＩＭ１５、ＴＲＩＭ２２、ＴＲＩＭ２５、ＴＲＩＭ２７、ＴＲＩＭ３３、ＴＲＩＭ３７、ＴＲＩＭ３９、ＴＲＩＭ４０、ＴＲＩＴ１、ＴＲＰＭ４、ＴＳＢＰ１、ＴＳＢＰ１－ＡＳ１、ＴＴＳＥＮ１５、ＵＢＢ、ＵＢＥ２Ｋ、ＵＮＧ、ＵＳＰ８、ＶＡＭＰ５、ＶＡＲＳ２、ＶＥＺＴ、ＶＰＳ５２、ＷＡＲＳ、ＸＡＦ１、ＸＰＯＴ、ＹＹ１ＡＰ１、ＺＣ３ＨＡＶ１、ＺＤＨＨＣ６、ＺＭＹＮＤ１１、ＺＮＦ２４８、ＺＮＦ５１２、ＺＮＦ６１０、及びＺＮＲＤ１ＡＳＰからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子のメチル化状態を検出することを含む、請求項５６又は５７に記載のアレイ。
前記複数のオリゴヌクレオチドプローブが、配列番号１～７，８３１からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む、請求項５６又は５７に記載のアレイ。
前記複数のオリゴヌクレオチドプローブが、配列番号４２、４８、４９、５６、６０、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１６０、１６１、１７０、１７４、１７５、１７６、１９２、１９５、１９６、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１７、２１９、２２０、２２１、２２２、２３５、２５５、２９４、２９５、２９８、２９９、３００、３１０、３１５、３２２、３２９、３３０、３３１、３３７、６０２、６０７、６０８、６６８、６６９、６７７、６７８、７３８、７５０、７５１、７５６、７５７、７６１、７６２、７６９、７７０、７７３、７７６、７７７、７７９、８２９、８３０、８４２、８４３、８４６、８４７、８５５、８５６、８５７、８５８、８６０、８６４、８６９、８７０、８７７、８８２、９０４、９０５、９１６、９２２、９２３、９２４、９２５、９３３、９４２、９４３、９５９、９６４、９６５、９６６、９６９、９８１、９８２、９９９、１０００、１００２、１００３、１００４、１００５、１０３５、１０３６、１０４６、１０４７、１０４８、１０４９、１０６２、１０６３、１０９０、１０９５、１０９６、１０９７、１１２２、１１２３、１１３８、１１４５、１１４６、１１５５、１１５６、１１５８、１１６５、１１７３、１１７４、１１８０、１１８１、１１８５、１２１０、１２１１、１２１６、１２１７、１２１９、１２２０、１２２５、１２３７、１２３８、１２４７、１２４８、１２４９、１２５０、１２５４、１２５５、１２５６、１２５９、１２６０、１２６３、１２７０、１２７１、１２９６、１２９７、１３０８、１３０９、１３１２、１３１４、１３１８、１３１９、１３２６、１３２８、１３２９、１３４２、１３４８、１４０５、１４０６、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４３３、１４３４、１４４３、１４４４、１４６５、１４７０、１４７６、１４８５、１４８６、１４８７、１５０８、１５０９、１５１０、１５１４、１６１２、１６１３、１６２０、１６２７、１６３８、１６３９、１６６４、１６６５、１６６６、１６６９、１６７０、１６７６、１６７７、１６８４、１６８５、１７０１、１７１２、１７１９、１７２０、１７２１、１７２２、１７２６、１７２７、１７３１、１７３８、１７４０、１７４７、１７４８、１８５２、１８５３、１８５４、１９３９、２０７２、２０７３、２０７５、２０８８、２０９０、２１７１、２１９３、２１９４、２４３４、２４３５、２６０４、２６７６、２６７８、２６８０、２６８１、２７５６、２９１４、２９１５、２９１９、２９２０、３１８０、３２４３、３７７４、３７７５、３９９４、３９９５、３９９６、３９９８、３９９９、４０００、４０２０、４０２１、４０３０、４０３１、４０４６、４１０３、４１７１、４１７９、４１８４、４１８７、４１８８、４２２５、４２３６、４２５１、４２５３、４２５７、４２５８、４２５９、４２６２、４２６３、４２７２、４２７６、４２７７、４２７８、４２９２、４２９３、４３１３、４３１４、４３１６、４３１７、４３１８、４３２８、４３２９、４３３０、４３４３、４３４４、４３４５、４３５７、４３５８、４３７６、４３７７、４３８４、４３８９、４３９０、４４０２、４４０８、４４０９、４４１０、４４１１、４４１４、４４１５、４４１６、４４１８、４４１９、４４２１、４４２２、４４２６、４４２７、４４３０、４４３９、４４５３、４４５４、４４５６、４４５７、４４５８、４４７９、４４８７、４４８８、４４９１、４４９２、４４９３、４４９４、４５００、４５０１、４５１８、４５１９、４５２５、４５２６、４５３９、４５４０、４５５５、４５６２、４５６３、４５６４、４５８４、４５８５、４５８６、４５８９、４５９４、４５９５、４５９６、４５９７、４６１５、４６１７、４６１８、４６１９、４６２０、４６２１、４６２２、４６２７、４６２８、４６２９、４６３０、４６３１、４６３２、４６５７、４６５８、４６６１、４６６２、４６７１、４６７３、４６８９、４６９０、４６９１、４６９７、４６９８、４７１６、４７１７、４７２６、４７２７、４７２８、４７２９、４７３１、４７４７、４７６８、４７７３、４７７４、４７７８、４７７９、４７８０、４７８１、４７８２、４７８３、４７８４、４７８５、４９６８、４９６９、４９７６、４９７７、４９８７、４９９３、４９９４、４９９５、４９９９、５００５、５００６、５０２０、５０２５、５０２６、５０２７、５０３５、５０４９、５０５０、５０５５、５０５６、５１５８、５１６４、５１７１、５１７２、５１７３、５１８８、５１８９、５１９０、５１９１、５１９２、５１９３、５２０４、５２０６、５２０８、５２０９、５２１０、５２１１、５２１２、５２１３、５２１４、５２１７、５２１９、５２２０、５２２５、５２３２、５２３３、５２３４、５２３５、５２３８、５２３９、５２４０、５２４１、５２９４、５２９５、５２９６、５３１３、５３１６、５３２７、５３７０、５３７５、５３７６、５３７７、５３７８、５３７９、５３８５、５５０７、５５０８、５５０９、５５１０、５５１１、５５１２、５５１３、５５１４、５５１５、５５１６、５５１７、５５６１、５５７２、５５７３、５５７４、５５７７、５５７８、５５７９、５５８５、５５８６、５５９２、５６４５、５６４６、５６４９、５６５０、５６５６、５６５７、５６６７、５６７２、５６８１、５６８４、５６９５、５６９６、５６９７、５６９８、５６９９、５７００、５７０１、５７０２、５７１０、５７１１、５７２０、５７２５、５７２８、５７２９、５７３０、５７４３、５７４４、５７４５、５７４８、５７４９、５７５９、５７６０、５７６１、５７６５、５７６６、５７６８、５７６９、５７７２、５７８０、５７８１、５７８２、５８０２、５８０３、５８０４、５８０７、５８０８、５８０９、５８１３、５８１４、５８１６、５８１７、５８２８、５８２９、５８３３、５９１０、５９１４、５９１７、５９３７、５９４１、５９４２、５９４４、５９４５、５９４８、５９４９、５９６３、６０１８、６０１９、６０２３、６０３１、６０３２、６０３３、６０３９、６０４０、６０４３、６０４５、６１０９、６１１０、６１１１、６１１２、６１１３、６１１６、６１２７、６１２８、６１３３、６１３４、６１３７、６２２５、６２３６、６２４２、６４４９、６４５０、６４５１、６４５２、６４５３、６４５４、６４５５、６４５７、６４５８、６４６１、６４６２、６４６３、６４６６、６４６９、６４７０、６４７１、６４８０、６４８１、６５４５、６５４６、６５４７、６６１３、６６８４、６６８５、６６９２、６６９３、６６９４、６６９５、６７１０、６７１１、６７３１、６７３２、６７４１、６７８７、６７８８、６８０５、６８０６、６８０７、６８２８、６８２９、６８３０、６８３１、６８３２、６８３５、６８３６、６８４６、６８４７、６８４８、６８４９、６８５０、６８６２、６８６８、６８６９、６８７０、６８７１、６８７８、６８７９、６８９７、６８９８、６８９９、６９００、６９０８、６９０９、６９１４、６９３８、６９３９、６９４９、６９５０、６９５１、６９５２、６９５９、６９６０、６９７１、６９７２、６９７３、６９７４、６９７６、６９７９、７１１０、７１１１、７１１２、７１１３、７１１７、７１１８、７１２０、７１２２、７１２４、７１３５、７１８４、７１８５、７４０１、７４０２、７４０４、７４０８、７４４１、７４４２、７４８２、７４９０、７４９１、７４９７、７５００、７５０３、７５０４、７５１３、７５１４、７５１５、７５２５、７５２６、７６２１、７６２２、７６２３、７６２４、７６２５、７６２６、７６２７、７６３８、７６４９、７６５０、７６５１、７６５２、７６６５、７６９４、７７０４、７７０５、７７０８、７７１６、７７１７、７７１８、７７２６、７７２７、７７２８、７７２９、７７３８、７７３９、７７４０、７７４１、７７４２、７７４３、７７４４、７７４６、７７４７、７７４９、７７５７、７７７０、７７７１、７７７４、７７７５、７７７７、７７８３、７７８８、７７８９、７７９０、７７９１、７７９８、７７９９、７８０３、７８０４、７８１５、７８１６、７８２３、７８２４、及び７８２５からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む、請求項５６又は５７に記載のアレイ。
前記メチル化シグネチャーが、ＡＢＣＦ１、ＡＢＣＦ１、ＡＩＦ１、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇ、ＡＰＯＬ６、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２Ｌ１４、ＢＲＤ２、Ｃ２、Ｃ６ｏｒｆ１３６、Ｃ６ｏｒｆ１５、Ｃ７、ＣＡＬＲ、ＣＤ２７－ＡＳ１、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＦＢ、ＣＦＨ、ＣＨＴＯＰ、ＣＩＩＴＡ、ＣＳＮＫ２Ｂ、ＣＵＴＡ、ＣＹＰ２１Ａ２、ＤＤＲ１、ＤＥＸＩ、ＥＧＦＬ８、ＥＨＭＴ２、ＧＰＡＮＫ１、ＧＰＸ５、ＧＴＦ２Ｈ４、ＨＣＧ１７、ＨＣＧ１８、ＨＣＧ２０、ＨＣＧ２５、ＨＣＧ２７、ＨＣＧ４、ＨＣＧ４Ｂ、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ２、ＨＬＡ－ＤＱＡ２、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｆ－ＡＳ１、ＨＬＡ－Ｇ、ＨＬＡ－Ｖ、ＩＣＡＭ１、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ３５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴＭ１、ＩＶＬ、ＫＩＦＣ１、ＫＰＲＰ、ＬＣＥ１Ｄ、ＬＣＥ１Ｅ、ＬＣＥ２Ｃ、ＬＥＬＰ１、ＬＩＮＣ００３０２、ＬＯＣ１００５０７５４７、ＬＯＣ１０１９２９００６、ＬＹ６Ｇ６Ｆ－ＬＹ６Ｇ６Ｄ、ＭＩＣＡ－ＡＳ１、ＭＩＣＢ、ＭＩＣＢ－ＤＴ、ＭＳＨ５、ＭＸ１、ＮＡ、ＮＢＰＦ１８Ｐ、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＬＲＣ５、ＮＬＲＰ１１、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＰ５、ＮＬＲＸ１、ＯＲ２Ｈ１、ＯＳＭＲ、ＰＤＩＡ３、ＰＨＦ１、ＰＭＬ、ＰＰＰ１Ｒ１１、ＰＰＴ２、ＰＲＲ９、ＰＲＲＣ２Ａ、ＰＳＭＢ８－ＡＳ１、ＰＳＭＢ９、ＰＳＯＲＳ１Ｃ１、ＲＥＣ８、ＲＥＬ、ＲＥＬＢ、ＲＩＮＧ１、ＲＮＦ５、ＲＰＳ１８、ＲＴＰ４、ＲＸＲＢ、Ｓ１００Ａ１３、ＳＣＮＮ１Ａ、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＫＩＶ２Ｌ、ＳＬＣ４４Ａ４、ＳＮＯＲＤ３２Ｂ、ＳＰＲＲ４、ＳＰＴＬＣ３、ＳＹＮＧＡＰ１、ＴＡＰ１、ＴＢＫ１、ＴＣＦ１９、ＴＬＲ３、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＩＭ１５、ＴＲＩＭ２７、ＴＲＩＭ３９、ＴＳＢＰ１－ＡＳ１、ＴＵＢＢ、ＶＡＲＳ２、ＶＰＳ５２、ＸＡＦ１、及びＺＮＲＤ１ＡＳＰからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子のメチル化状態を検出することを含む、請求項５６又は５７に記載のアレイ。