JP2023532272A - サイトカイン放出症候群およびサイトカインストーム関連障害の治療用の、ｉｌ－２、ｉｌ－９およびｉｌ－１５のシグナル伝達を標的とするアンタゴニストペプチド - Google Patents

サイトカイン放出症候群およびサイトカインストーム関連障害の治療用の、ｉｌ－２、ｉｌ－９およびｉｌ－１５のシグナル伝達を標的とするアンタゴニストペプチド Download PDF

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Abstract

γcファミリーに属するサイトカインであるインターロイキン2（IL-2）、インターロイキン9（IL-9）およびインターロイキン15（IL-15）は、サイトカイン放出症候群やサイトカインストーム関連障害などの重要なヒト疾患に関連している。γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの少なくとも１つによるシグナル伝達を調節することによって、少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うための組成物、方法およびキットについて述べる。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2020年6月24日に出願された米国仮出願第63/043,636号の利益を主張するものであり、この出願は引用によりその全体が本明細書に援用される。

電子形式の配列表の参照
本願は電子形式の配列表とともに出願されたものである。この電子形式の配列表は、BION014WOSEQLIST.txtのファイル名で2021年6月21日に作成された15,648バイトのファイルとして提供されたものである。この電子形式の配列表に記載の情報は、引用によりその全体が本明細書に援用される。

本発明の実施形態は、γcサイトカインのアンタゴニストペプチドまたはその誘導体を用いて、γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの少なくとも１つによるシグナル伝達を調節することによって、サイトカイン放出症候群（サイトカインストームとしても知られている）やサイトカインストーム関連障害などの免疫介在性疾患の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うことに関する。
サイトカインは、細胞の増殖、細胞の機能分化、プログラム細胞死（アポトーシス細胞死）の促進や阻止などの様々な細胞機能に介在する多様な可溶性因子群である。サイトカインは、特化した腺組織から産生されるホルモンとは異なり、上皮細胞、間質細胞、免疫細胞などの様々な種類の細胞から産生されうる。
γcファミリーサイトカインは、上皮細胞、間質細胞および免疫細胞から主に産生され、多様なリンパ球の正常な活性化および病的な活性化を制御する哺乳動物サイトカイン群である。これらのサイトカインは、胸腺におけるＴ細胞の初期発生や末梢におけるＴ細胞のホメオスタシスに必須である。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、治療化合物、該治療化合物を含む組成物、前記治療化合物を用いて病態を治療する方法および／または前記治療化合物の製造方法に関する。
いくつかの実施形態は組成物に関する。いくつかの実施形態において、この組成物は治療化合物を含み、この治療化合物は、γcサイトカインのアンタゴニストペプチドまたはその誘導体であり、前記組成物中のこのγcサイトカインのアンタゴニストペプチドまたはその誘導体の含有量は、γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの少なくとも１つによるシグナル伝達を抑制することによって、少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うのに十分な量である。いくつかの実施形態において、前記組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
前記組成物のいくつかの実施形態において、前記少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害（例えば、少なくとも１つのサイトカインストーム合併障害）は、サイトカイン放出症候群、サイトカインストーム、多臓器機能不全症候群、全身性炎症反応症候群、敗血症、敗血症性ショック、移植片対宿主病、HLA半合致ドナーからの移植、サルコイドーシス、血球貪食性リンパ組織球症、血管漏出症候群、全身性毛細血管漏出症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、アレルギー性喘息性肺炎、鼻副鼻腔炎、ウイルス感染症、コロナウイルス感染症、小児コロナウイルス感染症関連多系統炎症性症候群（MIS-C）（例えば、COVIDやCOVID-19など）、ウイルス性出血熱、インフルエンザウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、エプスタイン・バーウイルス感染症、HIV/HCV重複感染肝線維症、真菌感染症、肺アスペルギルス症、細菌感染症、毒素性ショック症候群、ライム神経ボレリア症、ライム病、自己免疫疾患、若年性特発性関節炎、スティル病、マクロファージ活性化症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、炎症性筋疾患、全身性血管炎、巨細胞性動脈炎、ホートン病、頭蓋動脈炎、側頭動脈炎、Ｔ細胞免疫療法誘発性サイトカインストーム、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法誘発性サイトカインストーム、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体療法誘発性サイトカインストーム、肺浸潤、成人呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患、肺炎、市中肺炎、急性間質性肺炎および／またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。
前記組成物のいくつかの実施形態において、前記治療化合物は、γcサイトカインのアンタゴニストペプチド、γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体および／またはその組み合わせのうちの少なくとも１つである。
前記組成物のいくつかの実施形態において、前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドは、γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2およびIL-15に由来するDヘリックス領域のγcボックスの部分配列を含む。
前記組成物のいくつかの実施形態では、前記部分配列において、γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2およびIL-15のそれぞれに由来するDヘリックス領域のγcボックスの少なくとも5個のアミノ酸からなるブロックが連続して連結している。
前記組成物のいくつかの実施形態では、前記部分配列において、γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2およびIL-15のそれぞれに由来するDヘリックス領域のγcボックスの1～10個のアミノ酸からなるブロックが連続して連結している。
前記組成物のいくつかの実施形態において、前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドは、11～50個のアミノ酸を含む。
前記組成物のいくつかの実施形態において、前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドは、そのN末端、C末端、側鎖残基またはこれらの組み合わせに結合した別の成分をさらに含む。
前記組成物のいくつかの実施形態において、前記結合した別の成分は、ウシ血清アルブミン（BSA）、アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン（KLH）、IgGのFc領域、足場として機能する生体タンパク質、細胞特異的抗原に対する抗体、受容体、リガンド、金属イオンおよびポリエチレングリコール（PEG）からなる群から選択される１つ以上の付加部分を含む。
前記組成物のいくつかの実施形態において、前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドは、シグナルペプチドをさらに含む。
前記組成物のいくつかの実施形態において、前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドは、配列番号1に示す配列（BNZ-γ）を含む。
前記組成物のいくつかの実施形態において、前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドと前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体は、類似した物理化学的性質を有するが、生物学的なIL-2活性、IL-9活性およびIL-15活性が異なる。
前記組成物のいくつかの実施形態において、前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体は、配列番号1に示すペプチドと少なくとも約60%の同一性を有する。
前記組成物のいくつかの実施形態において、前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体は、配列番号1に示すペプチドと少なくとも約90%の同一性を有する。
前記組成物のいくつかの実施形態において、前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体は、配列番号1に示すペプチドと少なくとも約95%の同一性を有する。
前記組成物のいくつかの実施形態において、前記薬学的に許容される担体は、外用送達用、経口送達用および／または非経口送達用に処方されたものである。
前記組成物のいくつかの実施形態において、前記薬学的に許容される担体は、外用送達用に処方されたものである。
前記組成物のいくつかの実施形態において、前記薬学的に許容される担体は、経口送達用に処方されたものである。
前記組成物のいくつかの実施形態において、前記薬学的に許容される担体は、非経口送達用に処方されたものである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行う方法であって、少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を必要とする対象に、本明細書で提供される１つ以上の組成物を投与することによって、少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うことを含む方法を提供する。
少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行う前記方法のいくつかの実施形態において、前記少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害は、サイトカイン放出症候群、サイトカインストーム、多臓器機能不全症候群、全身性炎症反応症候群、敗血症、敗血症性ショック、移植片対宿主病、HLA半合致ドナーからの移植、サルコイドーシス、血球貪食性リンパ組織球症、血管漏出症候群、全身性毛細血管漏出症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、アレルギー性喘息性肺炎、鼻副鼻腔炎、ウイルス感染症、コロナウイルス感染症、小児COVID-19関連多系統炎症性症候群（MIS-C）（または別のコロナウイルス疾患）、ウイルス性出血熱、インフルエンザウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、エプスタイン・バーウイルス感染症、HIV/HCV重複感染肝線維症、真菌感染症、肺アスペルギルス症、細菌感染症、毒素性ショック症候群、ライム神経ボレリア症、ライム病、自己免疫疾患、若年性特発性関節炎、スティル病、マクロファージ活性化症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、炎症性筋疾患、全身性血管炎、巨細胞性動脈炎、ホートン病、頭蓋動脈炎、側頭動脈炎、Ｔ細胞免疫療法誘発性サイトカインストーム、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法誘発性サイトカインストーム、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体療法誘発性サイトカインストーム、肺浸潤、成人呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患、肺炎、市中肺炎および急性間質性肺炎からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの少なくとも１つによるシグナル伝達を調節および／または遮断することによって、少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うように構成されたγcサイトカインのアンタゴニストペプチドおよび／またはその誘導体を設計する方法であって、コンピュータを使用して、アミノ酸配列のデータベースから、γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2およびIL-15のうちの少なくとも一方のアミノ酸配列を得る工程、ならびにγcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2およびIL-15のうちの少なくとも一方の前記アミノ酸配列に基づいて、γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの少なくとも１つによるシグナル伝達を調節および／または遮断するγcサイトカインのアンタゴニストペプチドおよび／またはその誘導体を構築する工程を含む方法を提供する。
γcサイトカインのアンタゴニストペプチドおよび／またはその誘導体を設計する前記方法のいくつかの実施形態において、前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドは、γcサイトカインファミリーのメンバーである少なくともIL-2およびIL-15のそれぞれに由来するDヘリックス領域のγcボックスの部分配列を含む。
γcサイトカインのアンタゴニストペプチドおよび／またはその誘導体を設計する前記方法のいくつかの実施形態では、前記部分配列において、γcサイトカインファミリーのメンバーである少なくともIL-2およびIL-15のそれぞれに由来するDヘリックス領域のγcボックスの少なくとも5個のアミノ酸からなるブロックが連続して連結している。
γcサイトカインのアンタゴニストペプチドおよび／またはその誘導体を設計する前記方法のいくつかの実施形態では、前記部分配列において、γcサイトカインファミリーのメンバーである少なくともIL-2およびIL-15のそれぞれに由来するDヘリックス領域のγcボックスの1～10個のアミノ酸からなるブロックが連続して連結している。
γcサイトカインのアンタゴニストペプチドおよび／またはその誘導体を設計する前記方法のいくつかの実施形態において、前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドは、11～50個のアミノ酸を含む。
γcサイトカインのアンタゴニストペプチドおよび／またはその誘導体を設計する前記方法のいくつかの実施形態において、前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドは、そのN末端、C末端、側鎖残基またはこれらの組み合わせに結合した別の成分をさらに含む。
γcサイトカインのアンタゴニストペプチドおよび／またはその誘導体を設計する前記方法のいくつかの実施形態において、前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドは、シグナルペプチドをさらに含む。
γcサイトカインのアンタゴニストペプチドおよび／またはその誘導体を設計する前記方法のいくつかの実施形態において、前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドは、配列番号1に示す配列（BNZ-γ）を含む。
γcサイトカインのアンタゴニストペプチドおよび／またはその誘導体を設計する前記方法のいくつかの実施形態において、前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体は、配列番号1に示すペプチドと少なくとも約60%の同一性を有する。
γcサイトカインのアンタゴニストペプチドおよび／またはその誘導体を設計する前記方法のいくつかの実施形態において、前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体は、配列番号1に示すペプチドと少なくとも約90%の同一性を有する。
γcサイトカインのアンタゴニストペプチドおよび／またはその誘導体を設計する前記方法のいくつかの実施形態において、前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体は、配列番号1に示すペプチドと少なくとも約95%の同一性を有する。
γcサイトカインのアンタゴニストペプチドおよび／またはその誘導体を設計する前記方法のいくつかの実施形態において、前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドとその誘導体は、類似した物理化学的性質を有するが、生物学的なIL-2活性、IL-9活性およびIL-15活性が異なる。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うためのキットであって、本明細書で提供される１つ以上の組成物を含むキットを提供する。
前記キットのいくつかの実施形態において、前記少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害は、サイトカイン放出症候群、サイトカインストーム、多臓器機能不全症候群、全身性炎症反応症候群、敗血症、敗血症性ショック、移植片対宿主病、HLA半合致ドナーからの移植、サルコイドーシス、血球貪食性リンパ組織球症、血管漏出症候群、全身性毛細血管漏出症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、アレルギー性喘息性肺炎、鼻副鼻腔炎、ウイルス感染症、コロナウイルス感染症、小児COVID-19関連多系統炎症性症候群（MIS-C）（または別のコロナウイルス疾患）、ウイルス性出血熱、インフルエンザウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、エプスタイン・バーウイルス感染症、HIV/HCV重複感染肝線維症、真菌感染症、肺アスペルギルス症、細菌感染症、毒素性ショック症候群、ライム神経ボレリア症、ライム病、自己免疫疾患、若年性特発性関節炎、スティル病、マクロファージ活性化症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、炎症性筋疾患、全身性血管炎、巨細胞性動脈炎、ホートン病、頭蓋動脈炎、側頭動脈炎、Ｔ細胞免疫療法誘発性サイトカインストーム、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法誘発性サイトカインストーム、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体療法誘発性サイトカインストーム、肺浸潤、成人呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患、肺炎、市中肺炎および急性間質性肺炎からなる群から選択される。
ヒトγcサイトカインファミリーのメンバーのDヘリックス領域のアライメントを示す。
γcサイトカインのDヘリックス領域付近にコンセンサス配列を有するγcボックスモチーフ（配列番号8）とIL-2/IL-15ボックスモチーフ（配列番号9）を示す。
各アミノ酸の生化学的性質を示すダイヤグラムである。
PT-18増殖アッセイでのBNZ-γによるIL-15活性およびIL-9活性の抑制を示す。
IL-2またはIL-15の存在下かつ0μM、0.1μM、1μMまたは10μMのBNZ-γの存在下で増殖させたCTLL-2細胞の増殖アッセイの結果を示す。
IL-15を介したSTAT5のチロシンリン酸化のBNZ-γによる抑制を示す。
サイトカインストームに対するBNZ-γの抑制効果を評価するためのサイトカインストーム動物系の模式図を示す。
マウスに2mg/kgの用量でBNZ-γを週2回投与したところ、サイトカインストーム誘発性の死亡から100%保護されたことを示す。BNZ-γの保護効果は統計学的に有意である（P=0.008）。
マウスにおいて7日間のウイルスチャレンジ試験中に2mg/kgのBNZ-γを週2回投与したところ、炎症促進性サイトカインの血漿中濃度が劇的に低下し、致死性のサイトカインストームの発症を予防できたことを示す。
いくつかの実施形態は、γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの少なくとも１つによるシグナル伝達を調節することによって、サイトカイン放出症候群やサイトカインストーム関連障害などの免疫疾患の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行う１種以上の治療化合物を含む組成物、方法およびキットに関する。γcファミリーのサイトカインは、上皮細胞、間質細胞および免疫細胞から主に産生され、多様なリンパ球の正常な活性化および病的な活性化を制御する哺乳動物サイトカイン群を含む。さらに、前記治療化合物の標的疾患、前記治療化合物の投与方法、前記治療化合物の製造方法および前記治療化合物の商業化方法についての説明を開示する。
概要
これまでに100種を超えるサイトカインが同定されており、これらは始原遺伝子プールにおける遺伝子重複により発達したものであると考えられている（Bazan, J.F. 1990, Immunol. Today 11:350-4参照）。この見解を裏付けるものとして、一般にサイトカイン群は、複数のサブユニットからなる受容体系において構成分子を共有している。Ｔ細胞において共有されるサイトカインサブユニットとして最もよく報告されているものとして、共通γサブユニット（γcサブユニット）が挙げられる。
γcサブユニットは、６種の既知のサイトカイン（インターロイキン２（IL-2）、インターロイキン４（IL-4）、インターロイキン７（IL-7）、インターロイキン９（IL-9）、インターロイキン15（IL-15）およびインターロイキン21（IL-21）；「γcサイトカイン」または「γcファミリーサイトカイン」と総称される）により共有されており、これらのサイトカインからの細胞活性化シグナルの伝達において不可欠な役割を担っている。γcサブユニットに加えて、それぞれのγcサイトカインに固有のサイトカイン特異的受容体サブユニットが１つまたは２つ存在し、これらのサブユニットはγcサブユニットと複合体を形成することにより完全な機能を発揮する受容体となる（Rochman et al., 2009, Nat Rev Immunol 9: 480-90）。
γcファミリーサイトカインは、上皮細胞、間質細胞および免疫細胞から主に産生され、多様なリンパ球の正常な活性化および病的な活性化を制御する哺乳動物サイトカイン群である。これらのサイトカインは、胸腺におけるＴ細胞の初期発生や末梢におけるＴ細胞のホメオスタシスに必須である。例えば、γcサブユニット欠損マウスにおいては、Ｔ細胞、Ｂ細胞、NK細胞は発生しない（Sugamura et al., 1996, Annu Rev Immunol 14:179-205）。
γcサイトカインは、免疫系を構成するリンパ系細胞、特にＴ細胞、Ｂ細胞およびNK細胞の発生において重要な役割を果たしている。さらに、γcサイトカインは様々なヒト疾患に関与することが知られている。したがって、γcサイトカイン活性を抑制する因子は、リンパ球サブセットの発生機序を解明し、かつ免疫疾患およびγcサイトカイン介在性疾患を治療するための有用なツールになると考えられる。
γcサブユニットをコードする遺伝子がマウスの生殖細胞系において欠失したり、あるいはヒトにおいてγcサブユニットが変異すると、NK細胞、Ｔ細胞およびＢ細胞の正常な形態またはこれらの細胞の機能が破綻することによって、重症複合免疫不全症（SCID）を引き起こすことが知られている。このようなマウスおよびヒト患者から得たリンパ球ではγcサイトカインに対する応答が欠失していることを示した過去の研究から、γcサブユニットは、γcサイトカイン（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21）のシグナル伝達において重要な役割を果たしていることが示されている（Sugamura et al., 1995, Adv Immunol 59:225-77）。このことから、γcサブユニットとγcサイトカインの相互作用を妨害することによって、γcサイトカインファミリーのメンバーによる細胞内シグナル伝達事象を効率的に阻害できると考えられる。したがって、本明細書に開示されたいくつかの実施形態によるアンタゴニストペプチドは、γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2、IL-9またはIL-15の制御異常による疾患に罹患したヒトにおける病原性変化を効果的に阻止できると期待される。
本出願人らは、γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの少なくとも１つによるシグナル伝達を調節することによって、サイトカイン放出症候群やサイトカインストーム関連障害などの免疫疾患の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行う１種以上の治療化合物を含む新規な組成物、方法およびキットを提供する。また、本出願人らは、γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15の活性を抑制する新規な治療用低分子化合物を開発した。この低分子化合物を本明細書において「Simul-Block」と呼ぶ。この治療用低分子化合物は、化学物質とペプチドの両方を含み、抗体ほどには免疫原性を示さないことがほとんどであり、臨床的介入においてγcサイトカインであるIL-2、IL-9および／またはIL-15の活性を調節することを目的として、単独で使用することができ、あるいは抗体や低分子を使用した方法を補助するものとして使用することもできる。
γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15に関連する病理
最近の研究によれば、γcサイトカインであるIL-2、IL-9またはIL-15の発現制御異常および機能不全によって、様々なヒト免疫疾患およびヒト造血器疾患が起こることがあることが示されている。
IL-2
IL-2は、Ｔ細胞増殖因子のプロトタイプであると歴史的に考えられてきたが、IL-2の発現を欠損したノックアウトマウスの作製によって、IL-2はインビボにおける通常のＴ細胞の増殖および発生には重要ではないことが明らかとなっている。しかしながら、IL-2の過剰発現は、制御性Ｔ細胞（Treg）サブセットを選択的に増殖させることが示されている（Antony et al., 2006, J Immunol 176:5255-66）。Tregは、他の細胞の免疫応答を抑制することにより末梢性寛容を維持する（Sakaguchi et al., 2008, Cell 133:775-87）。末梢性寛容の破綻はヒトにおいて自己免疫疾患を引き起こすと考えられている。
したがって、Tregの免疫抑制能は自己免疫疾患の発症を防いでいると考えられている（Sakaguchi et al., 2008, Cell 133:775-87）。また、Tregはがんにも関与しており、充実性腫瘍および血液悪性腫瘍ではTreg数の増加が見られる（De Rezende et al., 2010, Arch Immunol Ther Exp 58:179-90）。
IL-9
IL-9の役割は、γcサイトカインファミリーの他のメンバーと比べて未だ明らかになっていない点が多い。IL-9遺伝子欠損マウスは一見正常であり、リンパ球コンパートメントや造血コンパートメントの細胞サブセットの欠如も見られない。しかしながら、最近の研究では、IL-9がインビボにおいてTh17（インターロイキン17によって誘導されるヘルパーＴ）細胞の発生に関与していることが明らかとなっている（Littman et al., 2010, Cell 140:845-58; Nowak et al., 2009, J Exp Med 206:1653-60）。
IL-15
IL-15は、NK細胞、NK-T細胞、上皮内リンパ球（IEL）のサブセットのいくつか、γδ Ｔ細胞、およびメモリー型CD8 Ｔ細胞の発生において極めて重要な役割を果たしている（Waldmann, 2007, J Clin Immunol 27:1-18; Tagaya et al., 1996, EMBO J 15:4928-39）。マウスにおけるIL-15の過剰発現は、NK-T細胞型およびCD8細胞型のＴ細胞白血病を引き起こす（Fehniger et al., 2001, J Exp Med 193:219-31; Sato et al. 2011, Blood 117:4032-40）。これらの文献で報告された事例では、白血病細胞がCD8抗原を発現していることから、これらの実験的に誘導された白血病はヒトのLGL（大型顆粒リンパ球）白血病に類似していると見られる。
さらに、IL-15を介したオートクリン機構がCD4 Ｔリンパ球の白血病化に関与している可能性が疑われている（Azimi et al., 1998, Proc Natl Acad Sci 95:2452-7; Azimi et al., 1999, J Immunol 163:4064-72; Azimi et al., 2000, AIDS Res Hum Retroviruses 16:1717-22; Azimi et al., 2001, Proc Natl Acad Sci 98:14559-64）。例えば、ヒトにおいて成人Ｔ細胞性白血病を引き起こすCD4指向性HTLV-Iは、IL-15およびIL-15Rαを産生することにより、このウイルスによって形質転換されたＴ細胞の増殖をオートクリン的に誘導する（Azimi et al., 1998, Proc Natl Acad Sci 95:2452-7）。
IL-15は、白血病化に加えて、自己免疫疾患であるセリアック病（CD）の発症にも関与していることが最近の研究で示されている。IL-15は、細胞溶解酵素（すなわちグランザイムおよびパーフォリン）ならびにインターフェロンγの発現を誘導することにより、ＮＫ細胞、CD8細胞および腸管上皮内リンパ球（IEL）細胞からリンホカイン活性化キラー（LAK）細胞への分化を刺激することが知られている。セリアック病は、特定のHLA-DQアレルを発現する個体がグルテンを含む食物を摂取することによって発症する免疫介在性腸疾患である。
西洋人におけるセリアック病（CD）の罹患率は１％である。現在、セリアック病に対する唯一の治療法として、患者の食事からグルテンを完全に除去することがなされている。セリアック病の病理は、腸管粘膜固有層に浸潤した活性化CD8 Ｔ細胞によって引き起こされる広範な腸管粘膜損傷を主な原因として起こる。このようなCD8 Ｔ細胞は、IL-15が関与するメカニズムを介して活性化されると見られる。最近の報告の一つでは、腸細胞による異所性IL-15の過剰発現によってマウスの腸疾患が発症することが実証されており、この腸疾患はセリアック病患者の病変に酷似している。IL-15活性を中和することにより病変が劇的に縮小した。したがって、IL-15によるCD8 Ｔ細胞の活性化を阻害する介入は、従来のグルテン除去食に代わるセリアック病の管理戦略になると考えられる。
γcサイトカイン介在性疾患を治療するための現在の戦略
γcサイトカインは多くのヒト疾患に関与すると考えられていることから、γcサイトカインファミリーの活性を抑制することによりγcサイトカイン関連疾患を治療する方法がいくつか提案されている。このような方法として、インビボにおいてサイトカイン特異的モノクローナル抗体を使用して標的のサイトカイン活性を中和する方法；特定のサイトカインに固有のサイトカイン受容体サブユニット（共有γcサブユニット以外のサブユニット）を標的とするモノクローナル抗体を使用して選択的にサイトカイン活性を抑制する方法；および細胞内サイトカインシグナル伝達経路の下流を阻害する化学阻害薬を使用する方法が挙げられる。
治療薬を設計するに当たり、サイトカイン特異的抗体が第一の選択肢となる場合が多い。しかしながら、受容体の構成分子を共有するサイトカインは重複した機能を示し（Paul, W.E., 1989, Cell 57:521-4）、２種以上のサイトカインが同時に作用して疾患を引き起こすこともある（後述の実施例を参照されたい）。このことから、１種のサイトカインのみを中和するアプローチは、サイトカイン関連ヒト疾患の治療に効果的ではない可能性がある。
共有されている受容体構成分子を認識する抗体を用いて、複数の種類のサイトカインの機能を抑制する治療薬を設計する戦略も提案されている。しかしながら、サイトカイン受容体系は複数のサブユニットから構成されること、および１種のサイトカインに対する機能性受容体は様々な構成を有することがあると見られることから、この方法の採用は困難である。
例えば、IL-15の機能性受容体はIL-15Rβ/γcまたはIL-15Rα/β/γcである（Dubois et al., 2002, Immunity 17:537-47）。IL-15Rβ受容体（TMβ1）に対する抗体は、IL-15の機能を効率的に抑制するが、その抑制効果は受容体複合体がIL-15Rα分子を含まない場合に限られる（Tanaka et al., 1991, J Immunol 147:2222-8）。したがって、共有サブユニットまたは固有サブユニットに対して作製された抗受容体モノクローナル抗体の有効性は状況に左右され、インビボにおいては予測不能である。
疾患の病理に関連した生物学的活性因子や受容体に対してモノクローナル抗体を臨床適用することは、確立された手法ではあるが、実際に成功を収めている事例は少ない。さらに、臨床に適したモノクローナル抗体療法の確立は時間を要する困難な作業であり、中和抗体の作製が成功するかどうかは運に大きく左右される。例えば、γcサブユニットはγcファミリーサイトカインによるシグナル伝達に介在するという非常に重要な役割を果たしていることから、γcサブユニットに対するポリクローナル抗体やモノクローナル抗体を作製する試みが多数なされており、マウスおよびヒトのγcサブユニットを認識する抗体が多数市販されている。しかしながら、奇妙なことに、これらの抗γcサブユニット抗体ではγcサイトカインの機能を阻害することはできない。
モノクローナル抗体の治療適用に関する別の問題として、通常、モノクローナル抗体は、ヒトタンパク質でげっ歯類を免疫することにより作製されるため、作製された抗体は異種タンパク質であり、したがって免疫原性が高いことが挙げられる。この問題を回避するため、モノクローナル抗体のアミノ酸配列を分子修飾して、抗体分子がヒト免疫グロブリンとして認識されるような処理（ヒト化と呼ばれる方法）を行うが、この方法は時間を要する上に費用もかかる。
複数の種類のγcサイトカインを抑制するための既存の別法の一例としてのJAK3のターゲティング
γcサブユニットとγcサイトカインの相互作用によって、ヤヌスキナーゼ３（Jak3）と呼ばれる細胞内タンパク質チロシンキナーゼが活性化される。次に、Jak3は、STAT5やPI3キナーゼなどの複数のシグナル伝達分子をリン酸化する。γcサブユニットとJak3の相互作用は非常に特異的である。実際、シグナル伝達のためにJak3を動員する受容体分子は他に存在しない（O'Shea, 2004, Ann Rheum Dis 63:(suppl. II):ii67-7）。したがって、Jak3キナーゼの活性を阻害することによって、γcサブユニットを介したサイトカインのシグナル伝達を抑制することができる。これを踏まえて、Jak3のキナーゼ活性を標的とした様々な低分子化学阻害薬が上市されている（Pesu et al., 2008, Immunol Rev 223:132-42）。その一例としてCP690,550が挙げられる。
これらのプロテインキナーゼ阻害剤の主な欠点は、Jak3キナーゼに対する特異性が欠如していることである。これらのプロテインキナーゼ阻害剤は、多くのプロテインキナーゼに共通する生化学的反応であるATP（アデノシン３リン酸）分子とJak3キナーゼの結合を妨害する。このため、様々な組織の正常細胞が良好に機能するために必須の、Jak3キナーゼとは無関係の様々な細胞内プロテインキナーゼの作用も阻害してしまう傾向がある。したがって、γcサブユニットを介したシグナル伝達をより特異的に阻害できる薬剤が必要とされている。
したがって、低分子化学物質を使用せずに、γcサイトカイン関連疾患を治療するための代替戦略が強く求められている。
γcボックスの発見
γcサイトカインのC末端（Dヘリックス）には、複数のサブユニットから構成されるサイトカイン受容体に共通するγcサブユニットと相互作用するとされている部位が含まれる（Bernard et al., 2004 J Biol Chem 279:24313-21）。マウスおよびヒトにおいて同定されているすべてのγcサイトカインのアミノ酸配列について生化学的性質を比較したところ、これらのアミノ酸配列における疎水性、親水性、塩基性／酸性などの化学的性質が、アミノ酸配列が全く同一でない場合でも、Dヘリックスの多くの位置においてγcサイトカインファミリーのメンバー間で保存されていることが明らかとなっている。
これとは対照的に、γcサイトカインであるIL-4と関連するが、γcサブユニットとは結合しないIL-13の配列は、Dヘリックス領域においてγcサイトカインとは有意な相同性を示さない。このことから、Dヘリックス領域の配列相同性が、γcサブユニットへの結合性と相関していることが示唆される。図1Aに示すように、ヒトγcサイトカインファミリーのメンバーのDヘリックス領域のアミノ酸配列をアライメントすると、これらのサイトカインの間において中程度の配列相同性を有するモチーフが存在することが分かる。このモチーフを、本明細書では「γcボックス」と呼ぶ。
γcボックス（配列番号8）は、19個のアミノ酸を含み、19個のアミノ酸残基のうち、4番目のフェニルアラニン、5番目のロイシンおよび13番目のグルタミンは完全に保存されている。γcボックスの6番目、7番目および11番目は保存性が低く、同じ物理化学的性質を持つ互いに関連した2個または3個のアミノ酸のうちの1個がこれらの位置を占めている。すなわち、6番目には極性アミノ酸であるグルタミン酸、アスパラギンまたはグルタミンが存在していてもよく；7番目には非極性アミノ酸であるセリンまたはアルギニンが存在することができ；11番目には非極性脂肪族アミノ酸であるロイシンまたはイソロイシンが存在する。また、9番目および16番目には、非極性アミノ酸であるイソロイシンまたは極性アミノ酸であるリシンが存在していてもよい。図1Bを参照されたい。γcサイトカインのサブファミリー間では、γcボックスのアミノ酸組成の9番目および16番目に差異が見られる。生物種間でγcサイトカインを比較すると、IL-2/15サブファミリーでは、イソロイシンが9番目および16番目に存在することが多いが、γcファミリーのその他のメンバーではリシンがこれらの位置を占めることが多いことが分かる。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、イソロイシンとリシンは生化学的性質が異なるため、IL-2/15サブファミリーとその他のγcサイトカインの間の特定の立体構造における差異は、これらのアミノ酸に起因している可能性がある。
γcサイトカイン間におけるγcボックスモチーフの保存性は、Dヘリックス領域に存在するグルタミン（Gln、Q）残基がγcサイトカインとγcサブユニットの結合に極めて重要であるという知見からも裏付けられている（Bernard et al., 2004 J Biol Chem 279: 24313-21）。
γcサイトカイン活性の調節剤
γcサイトカインとγcサブユニットの相互作用を妨害することによって、γcファミリーサイトカインの活性を阻害してもよく、例えば、複数のサブユニットから構成されるサイトカイン受容体のシグナル伝達を刺激することなく、γcサブユニットと相互作用することが可能な競合阻害剤を導入することによって、γcファミリーサイトカインの活性を阻害してもよい。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、γcファミリーサイトカインとγcサブユニットの結合に関与する保存されたγcボックスモチーフは、γcサイトカインのシグナル伝達のペプチド性調節剤の設計に利用することが可能な、コア配列となる基本的なアミノ酸配列を提供するものである。
本出願人らは、γcサブユニットに結合するサイトカインに保存されているγcボックスモチーフの同定に基づいて、ヒトIL-2のγcボックスのアミノ酸配列とIL-15のγcボックスのアミノ酸配列を組み合わせた人工複合ペプチドである19merの新規なカスタムペプチド誘導体を開発した。この19merのペプチド（本明細書においてBNZ-γと呼ぶ）は、
で示されるアミノ酸配列からなり、太字で示したアミノ酸は、IL-2とIL-15の間で保存されているアミノ酸を示し、下線を引いたアミノ酸は、物理化学的性質が保存されている位置を示している（図2参照）。
いくつかの実施形態において、I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S（配列番号1）で示される19merのBNZ-γのアミノ酸配列からなるγcサイトカインのアンタゴニストペプチドおよびその誘導体（本明細書において、カスタムペプチド誘導体または複合ペプチド誘導体とも呼ばれる）は、γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの１つ以上の活性を抑制することができる。前記19merのBNZ-γのアミノ酸配列からなるカスタムペプチドの誘導体は、I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S（配列番号1）で示されるアミノ酸配列と約60～70％、約70～80％、約80％、約90％、約95％、約97％、約98％、約99％または約99.8％の同一性を示すアミノ酸配列をその一部に含むあらゆるペプチドを包含する。前記19merのBNZ-γのアミノ酸配列からなるカスタムペプチドの誘導体は、I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S（配列番号1）と約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約97%、約98%、約99%もしくは約99.8%の同一性、または少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%もしくは少なくとも約99.8%の同一性、またはこれらの数値を含む範囲および／またはこれらの数値を上下限とする範囲の同一性を示すアミノ酸配列をその一部に含むあらゆるペプチドを包含する。例えば、前記カスタムペプチドは、配列番号1と60%～90%の同一性を有していてもよく、配列番号1と60%～99%の同一性を有していてもよく、配列番号1と75%～99%の同一性を有していてもよく、配列番号1と60%～80%の同一性を有していてもよい。さらに、前記カスタムペプチドの誘導体は、I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S（配列番号1）で示される配列に含まれるアミノ酸と類似した物理化学的性質を有するアミノ酸をその一部に含むアミノ酸配列を有するあらゆるペプチドを包含する。類似した物理化学的性質を有するアミノ酸としては、例えば、芳香族アミノ酸であるフェニルアラニン、チロシン、トリプトファンおよびヒスチジンが挙げられる。図2は、類似した物理化学的性質を有するアミノ酸を図示したものであり、これらのアミノ酸は、I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S（配列番号1）で示されるアミノ酸配列中のアミノ酸の置換に使用してもよい。
いくつかの実施形態において、前記カスタムペプチドの誘導体のアミノ酸残基は、BNZ-γのアミノ酸残基と類似した物理化学的性質を有するが、γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2、IL-9およびIL-15に対するその生物学的抑制効果の特異性は元の19merのペプチドのものとは異なる。BNZ-γのペプチド誘導体は、19アミノ酸長、20アミノ酸長、21アミノ酸長、22アミノ酸長、23アミノ酸長、24アミノ酸長、25～30アミノ酸長、30～35アミノ酸長、35～40アミノ酸長、40～45アミノ酸長または45～50アミノ酸長であってもよく、50アミノ酸長を超える長さであってもよい。BNZ-γのペプチド誘導体は、19アミノ酸長、20アミノ酸長、21アミノ酸長、22アミノ酸長、23アミノ酸長、24アミノ酸長、25アミノ酸長、30アミノ酸長、35アミノ酸長、40アミノ酸長、45アミノ酸長もしくは50アミノ酸長、または少なくとも19アミノ酸長、少なくとも20アミノ酸長、少なくとも21アミノ酸長、少なくとも22アミノ酸長、少なくとも23アミノ酸長、少なくとも24アミノ酸長、少なくとも25アミノ酸長、少なくとも30アミノ酸長、少なくとも35アミノ酸長、少なくとも40アミノ酸長、少なくとも45アミノ酸長もしくは少なくとも50アミノ酸長、またはこれらの数値を含む範囲および／またはこれらの数値を上下限とする範囲のアミノ酸長を有していてもよい。
いくつかの実施形態において、前記カスタムペプチドの誘導体は、既存の生体タンパク質／ペプチドのN末端、C末端および／または側鎖残基に結合されていてもよい。いくつかの実施形態において、BNZ-γのペプチド誘導体は、そのN末端、C末端または側鎖を介して別の部分に結合されていてもよい。この別の部分として、本発明の複合ペプチドを安定化させるタンパク質もしくはペプチド、またはその他の部分が挙げられ、例えば、ウシ血清アルブミン（BSA）、アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン（KLH）、IgGのFc領域、足場として機能する生体タンパク質、細胞特異的抗原に対する抗体、受容体、リガンド、金属イオンおよびポリエチレングリコール（PEG）が挙げられるが、これらに限定されない。
本出願人らは、19merのBNZ-γがIL-2、IL-15またはIL-9により誘導された細胞増殖を抑制するが、IL-3またはIL-4により誘導された細胞増殖は抑制しないことを見出した。図3Aおよび図3Bならびに実施例２を参照されたい。さらに本出願人らは、BNZ-γが、IL-15を介した細胞内サイトカインシグナル伝達分子（STAT-5）のリン酸化を抑制することを実証した。図4および実施例5を参照されたい。これらの結果は、IL-2およびIL-15の保存されたγcボックスモチーフを含むカスタムペプチド誘導体が、γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15の活性を調節できることを実証している。
いくつかの実施形態は、γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの少なくとも１つによるシグナル伝達を調節することによって、サイトカイン放出症候群やサイトカインストーム関連障害などの免疫疾患の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うための１種以上の治療化合物に関する。いくつかの実施形態において、前記治療化合物は、γcサイトカインのアンタゴニストペプチド、γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体およびその組み合わせのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態において、前記治療化合物は、19merのBNZ-γ（配列番号1）、19merのBNZ-γのカスタムペプチド誘導体（本明細書の別の箇所に開示する）、および／またはその組み合わせである。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されたカスタムペプチド誘導体は、１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含むことができる。いくつかの実施形態において、19merのBNZ-γ（配列番号１）は、１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含む。いくつかの実施形態において、19merのBNZ-γ（配列番号１）は、配列番号１上で４残基離れた２個のアミノ酸を連結する１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含む。いくつかの実施形態において、19merのBNZ-γ（配列番号１）は、配列番号１上で７残基離れた２個のアミノ酸を連結する１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含む。いくつかの実施形態において、19merのBNZ-γ（配列番号１）は、配列番号１上で４残基離れた２個のアミノ酸を連結する１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントと、配列番号１上で７残基離れた２個のアミノ酸を連結する１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含む。
いくつかの実施形態は、図1Aに示されるIL-15またはIL-2のγcボックスモチーフを含むカスタムペプチド誘導体に関する。別の実施形態は、ヒトIL-15のγcボックスモチーフのアミノ酸配列とヒトIL-2のγcボックスモチーフのアミノ酸配列とを組み合わせた人工複合ペプチドであるカスタムペプチド誘導体に関する。いくつかの実施形態は、IL-15またはIL-2のγcボックスモチーフのアミノ酸配列と約60～70%、約70～80%、約80%、約90%、約95%、約97%、約98%、約99%または約99.8%の同一性を示すアミノ酸配列をその一部に含む、IL-15またはIL-2のγcボックスモチーフのカスタムペプチド誘導体に関する。いくつかの実施形態において、IL-15またはIL-2のγcボックスモチーフのカスタムペプチド誘導体は、IL-15またはIL-2のγcボックスモチーフのアミノ酸配列と約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約97%、約98%、約99%もしくは約99.8%の同一性、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%もしくは少なくとも約99.8%の同一性、またはこれらの数値を含む範囲および／もしくはこれらの数値を上下限とする範囲の同一性を有するアミノ酸配列をその一部に含むあらゆるペプチドを含む。また、IL-15またはIL-2のγcボックスモチーフのカスタムペプチド誘導体には、IL-15またはIL-2のγcボックスモチーフの配列に含まれるアミノ酸と類似した物理化学的性質を有するアミノ酸をその一部に含むアミノ酸配列を有するあらゆるペプチドがさらに含まれる。
いくつかの実施形態は、γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの１つのメンバー、これらすべてのメンバー、またはこれらから選択されたメンバーの機能を抑制することができるカスタムペプチド誘導体に関する。いくつかの実施形態において、前記カスタムペプチド誘導体は、γcサイトカインファミリーに属するIL-2、IL-9またはIL-15の個々のメンバーを選択的な標的とする。例えば、前記カスタムペプチド誘導体は、IL-2、IL-9またはIL-15の機能を選択的に抑制することができる。別の実施形態において、前記カスタムペプチド誘導体は、γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの２つ以上を抑制することができる。
例えば、本発明の実施形態によるカスタムペプチド誘導体は、IL-9およびIL-15の１つ以上とIL-2の機能を選択的に抑制することができるか；IL-2およびIL-15の１つ以上とIL-9の機能を選択的に抑制することができるか；IL-2およびIL-9の１つ以上とIL-15の機能を選択的に抑制することができる。別の実施形態において、前記カスタムペプチド誘導体は、γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2、IL-9およびIL-15のすべてを包括的な標的とすることができる。
特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本発明のカスタムペプチド誘導体は、例えば競合阻害剤などとして、γcサイトカインであるIL-2、IL-9および／またはIL-15とγcサブユニットの結合を減少させることによって、γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のすべてのメンバーまたはIL-2、IL-9およびIL-15から選択されたメンバーの機能を抑制することができる。このようなカスタムペプチド誘導体は、臨床薬剤などの様々な用途に使用してもよい。
いくつかの実施形態は、γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15から選択された１つのメンバー、２つのメンバーまたはそれ以上の数のメンバーの機能を調節（増強または抑制を含む）することができるカスタムペプチド誘導体に関する。いくつかの実施形態において、前記カスタムペプチド誘導体は、γcサイトカインファミリーに属するIL-2、IL-9およびIL-15の個々のメンバーを選択的な標的とする。例えば、前記カスタムペプチド誘導体は、IL-2、IL-9またはIL-15の機能を選択的に増強または抑制することができる。別の実施形態において、前記カスタムペプチド誘導体は、γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの２つ以上を増強または抑制することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されたIL-2および／またはIL-15の保存されたγcボックスモチーフを含むカスタムペプチド誘導体のうちの１つ以上は、γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの１つ以上の活性を抑制することができる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されたIL-2および／またはIL-15の保存されたγcボックスモチーフを含むカスタムペプチド誘導体のうちの１つ以上は、γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの１つ以上により誘導される細胞増殖を抑制することによって、γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの１つ以上の活性を抑制することができる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されたIL-2および／またはIL-15の保存されたγcボックスモチーフを含むカスタムペプチド誘導体のうちの１つ以上は、γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの１つ以上を介した細胞内サイトカインシグナル伝達分子のリン酸化を抑制することによって、γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの１つ以上の活性を抑制することができる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されたIL-2および／またはIL-15の保存されたγcボックスモチーフを含むカスタムペプチド誘導体のうちの１つ以上は、γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの１つ以上により誘導される細胞増殖を抑制し、かつγcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの１つ以上を介した細胞内サイトカインシグナル伝達分子のリン酸化を抑制することによって、γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの１つ以上の活性を抑制することができる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されたIL-2および／またはIL-15の保存されたγcボックスモチーフを含むカスタムペプチド誘導体のうちの１つ以上は、１つ以上のその他の機構によって、γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの１つ以上の活性を抑制することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示された１つ以上のペプチド配列は、本明細書で開示されたサイトカイン（例えば、IL-2、IL-9およびIL-15）のうちの１つ以上によって誘導される１種以上の細胞の増殖を抑制する。いくつかの実施形態において、本明細書で開示された１つ以上のペプチド配列は、本明細書で開示されたサイトカインであるIL-2、IL-9またはIL-15によって誘導される１種以上の細胞の増殖を抑制する。いくつかの実施形態において、本明細書で開示された１つ以上のペプチド配列は、本明細書で開示されたサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のすべてではなく、その一部によって誘導される１種以上の細胞の増殖を抑制する。いくつかの実施形態において、配列番号1で示される配列は、IL-2、IL-9またはIL-15により誘導される細胞増殖を抑制する。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されたIL-2および／またはIL-15の保存されたγcボックスモチーフを含むカスタムペプチド誘導体のうちの１つ以上は、本明細書で開示されたγcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの１つ以上を介した１つ以上の細胞内サイトカインシグナル伝達分子のリン酸化を抑制することによって、γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの１つ以上の活性を抑制することができる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されたIL-2および／またはIL-15の保存されたγcボックスモチーフを含むカスタムペプチド誘導体のうちの１つ以上は、本明細書で開示されたγcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のすべてを介した１つ以上の細胞内サイトカインシグナル伝達分子のリン酸化を抑制することができる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されたIL-2および／またはIL-15の保存されたγcボックスモチーフを含むカスタムペプチド誘導体のうちの１つ以上は、本明細書で開示されたγcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のすべてではなく、その一部を介した１つ以上の細胞内サイトカインシグナル伝達分子のリン酸化を抑制することができる。
さらに、例えば、本明細書で開示されたペプチドを使用して、IL-15を介した細胞内サイトカインシグナル伝達分子STAT-5のリン酸化を抑制してもよい。
本明細書において、γcサイトカインであるIL-2、IL-9および／またはIL-15のシグナル伝達を調節するための、複合ペプチド、組成物、方法およびキットを提供する。「複合ペプチド」、「複合ペプチドの誘導体」、「カスタムペプチド」、「アンタゴニストペプチド」、「アンタゴニストペプチドの誘導体」、「オリゴペプチド」、「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、本発明の実施形態に従って提供される「カスタムペプチド誘導体」を指す場合、同じ意味で使用することができ、これらの用語は、任意の長さの一連のアミノ酸残基を指すために使用することができる。本発明の実施形態によるペプチドは、鎖状であってもよく、環状であってもよい。本発明の実施形態によるペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、（Ｄ）立体化学構造のアミノ酸、（Ｌ）立体化学構造のアミノ酸、（Ｒ）立体化学構造のアミノ酸、（Ｓ）立体化学構造のアミノ酸、およびこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
本発明の実施形態によるペプチドは、希少アミノ酸（例えば、４－ヒドロキシプロリンやヒドロキシリシンなど）、有機酸、もしくはアミド、および／または一般的なアミノ酸の誘導体の１つ以上を含んでいてもよい。一般的なアミノ酸の誘導体としては、例えば、C末端カルボン酸がエステル化（例えば、ベンジルエステル、メチルエステルもしくはエチルエステル）もしくはアミド化されており、かつ／またはN末端のアミノ基が修飾（例えば、アセチル化、もしくはアルコキシカルボニルアミノ）されており、かつ側鎖が様々に修飾および／もしくは置換されていてもよいアミノ酸が挙げられる。本発明の実施形態によるカスタムペプチド誘導体に含まれていてもよい側鎖の修飾、置換またはその組み合わせとして、α－メチル化、α－アルケニル化、アルキル化、メチル化、ベンジル化、ｔ－ブチル化、トシル化、アルコキシカルボニルアミノ化などが挙げられるが、これらに限定されない。
一般的なアミノ酸以外に含まれていてもよい残基としては、ペニシラミン、テトラメチレンシステイン、ペンタメチレンシステイン、メルカプトプロピオン酸、ノルロイシン、ペンタメチレン－メルカプトプロピオン酸、２－メルカプトベンゼン、２－メルカプトアニリン、２－メルカプトプロリン、オルニチン、アミノイソ酪酸、ジアミノ酪酸、アミノアジピン酸、ｍ－アミノメチル安息香酸、およびジアミノプロピオン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の実施形態によるペプチドは、当業者に公知の様々な方法により製造または入手することができる。例えば、本発明の実施形態によるペプチドは、このペプチドをコードするヌクレオチド配列に基づいて、遺伝子工学的方法によって製造してもよく、ペプチド固相合成法などを用いて化学的に合成してもよく、これらを組み合わせた方法により製造または入手してもよい。固相ペプチド合成法に熟練した当業者であれば、天然アミノ酸、（Ｄ）立体化学構造もしくは（Ｌ）立体化学構造の非天然アミノ酸、および／または（Ｒ）立体化学構造もしくは（Ｓ）立体化学構造の非天然アミノ酸を容易に組み込むことができるであろう。さらに、固相ペプチド合成法に熟練した当業者であれば、α置換された（α－アルケニル置換などの）天然アミノ酸、（Ｄ）立体化学構造、（Ｌ）立体化学構造、（Ｒ）立体化学構造もしくは（Ｓ）立体化学構造のうちの１つ以上を有するα置換された（α－アルケニル置換などの）非天然アミノ酸、またはその組み合わせを利用して、本発明の実施形態による１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含むペプチドを製造または入手することができるであろう。いくつかの実施形態において、α置換アミノ酸（例えばα－アルケニル置換アミノ酸）を連結するペプチド内炭化水素リンカーエレメントは、１つ以上の閉環メタセシス反応を触媒することによって形成させることができる。いくつかの実施形態において、１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントは、ペプチド合成過程において、樹脂に結合させたペプチドに対してベンジリデンビス（トリシクロヘキシル－ホスフィン）－ジクロロルテニウム（グラブス触媒）を作用させて、閉環メタセシス反応を触媒することにより形成させることができる。いくつかの実施形態において、１種以上の公知のペプチド合成法においてその他の閉環合成反応および／または閉環機構を行うことも想定される。当業者であれば、保存されたγcボックスモチーフに関する本明細書の開示、および図2に示したアミノ酸の生化学的性質に関する知識に基づいて、本発明のカスタムペプチド誘導体を合成することができる。
本発明の実施形態によるペプチドは、２個以上のα－アルケニル置換アミノ酸を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、２個以上のα－アルケニル置換アミノ酸は、該α－アルケニル置換アミノ酸に組み込まれた１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントを介して連結されている。いくつかの実施形態において、ペプチド合成過程において前記α－アルケニル置換アミノ酸を利用して、閉環メタセシス反応によりペプチド内炭化水素リンカーエレメントの形成を触媒する。ペプチド内リンカーエレメントは、本開示のカスタムペプチド誘導体の１つの配列上の離れたアミノ酸同士を連結する。いくつかの実施形態において、本開示のペプチドは鎖状または環状である。
いくつかの実施形態において、１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントは、前記複合ペプチドの二次構造において１回転のαヘリックスに対応するアミノ酸位置に組み込まれる。いくつかの実施形態において、前記複合ペプチドが、１個以上の連続していない１回転αヘリックスを含む場合、該複合ペプチドの該１回転αヘリックスに対応するアミノ酸位置は、該複合ペプチドのｉ番目からｉ＋４番目のアミノ酸に相当し、ｉ番目が、該１回転αヘリックスの最初のアミノ酸位置であり、ｉ＋４番目が、該１回転αヘリックスの最後のアミノ酸位置であり、ｉ番目およびｉ＋４番目のアミノ酸位置にα－アルケニル置換アミノ酸が含まれ、ｉ番目およびｉ＋４番目が４残基離れている（４残基間隔にある）。
いくつかの実施形態において、固相ペプチド合成法に熟練した当業者であれば、複合ペプチドが２個以上の１回転αヘリックスを含むように、２つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含む複合ペプチドを容易に合成することができる。いくつかの実施形態において、２個以上の１回転αヘリックスは連続しておらず、すなわち、２個以上の１回転αヘリックスは置換アミノ酸を共有していない。例えば、いくつかの実施形態において、前記複合ペプチドは、式１（表１参照）で示される１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含むことができ、該１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントは、該複合ペプチドの２個以上の連続していない１回転αヘリックスのそれぞれの両端を架橋している。
本発明の実施形態による１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含む特定のペプチドに制限されるものではないが、４残基離れた２個のアミノ酸すなわち１回転αヘリックスの両端（ｉ番目およびｉ＋４番目）を連結する１つのペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含むペプチドの代表的な例において、該ペプチドの固相合成過程においてグラブス触媒を使用して閉環メタセシス反応を触媒する前に、ペプチドを固相支持体上の樹脂に結合させたまま、ｉ番目とｉ＋４番目にＳ－ペンテニルアラニン（S5Ala）を組み込むことができる。このような方法によって、以下に示すような、４残基離れた位置を架橋するペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含むペプチド配列（配列番号10）が得られる。
いくつかの実施形態において、１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントは、前記複合ペプチドの二次構造において２回転のαヘリックスに対応するアミノ酸位置に組み込まれる。いくつかの実施形態において、前記複合ペプチドが、１個以上の連続していない２回転αヘリックスを含む場合、該複合ペプチドの該２回転αヘリックスに対応するアミノ酸位置は、該複合ペプチドのｉ番目からｉ＋７番目のアミノ酸に相当し、ｉ番目が、該２回転αヘリックスの最初のアミノ酸位置であり、ｉ＋７番目が、該２回転αヘリックスの最後のアミノ酸位置であり、ｉ番目およびｉ＋７番目のアミノ酸位置にα－アルケニル置換アミノ酸が含まれ、ｉ番目およびｉ＋７番目が、７残基離れている（７残基間隔にある）。
本発明の実施形態による１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含む特定のペプチドに制限されるものではないが、７残基離れた２個のアミノ酸すなわち２回転αヘリックスの両端（ｉ番目およびｉ＋７番目）を連結する１つのペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含むペプチドの代表的な例において、該ペプチドの固相合成過程においてグラブス触媒を使用して閉環メタセシス反応を触媒する前に、ペプチドを固相支持体上の樹脂に結合したまま、ｉ番目にＲ－オクテニルアラニン（R8Ala）を組み込み、ｉ＋７番目にＳ－ペンテニルアラニン（S5Ala）を組み込むことができる。このような方法によって、以下に示すような、７残基離れた位置を架橋するペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含むペプチド配列（配列番号11）が得られる。
いくつかの実施形態において、固相ペプチド合成法に熟練した当業者であれば、複合ペプチドが２個以上の２回転αヘリックスを含むように、２つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含む複合ペプチドを容易に合成することができる。いくつかの実施形態において、２個以上の２回転αヘリックスは連続しておらず、すなわち、２個以上の２回転αヘリックスは、置換アミノ酸を共有していない。例えば、いくつかの実施形態において、前記複合ペプチドは、式２（表１参照）で示される１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含むことができ、該１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントは、該複合ペプチドの２個以上の連続していない２回転αヘリックスのそれぞれの両端を架橋している。
固相ペプチド合成法に熟練した当業者であれば、固相ペプチド合成過程において、グラブス触媒を使用して閉環メタセシス反応を触媒する前に、ペプチドを固相支持体上の樹脂に結合したまま、該ペプチド内の対となる重複しないアミノ酸位置にα－アルケニル置換アミノ酸を組み込み、対になった位置の各α－アルケニル置換アミノ酸が、１回転αヘリックスを隔てて（４残基離れて）位置するか、または２回転αヘリックスを隔てて（７残基離れて）位置するようにすることによって、本発明の実施形態による２つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含むペプチドを容易に合成することができる。いくつかの実施形態において、単一のペプチドは、１回転αヘリックスの（４残基離れた）両端を架橋する２つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含むことができるか、あるいは２回転αヘリックスの（７残基離れた）両端を架橋する炭化水素リンカーエレメントを含むことができるか、あるいは１回転αヘリックスの（４残基離れた）両端を架橋するペプチド内炭化水素リンカーエレメントと、２回転αヘリックスの（７残基離れた）両端を架橋するペプチド内炭化水素リンカーエレメントの組み合わせを含むことができる。
本発明の実施形態による１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含むペプチドは、BocまたはFmocで保護され、かつα－アルケニルで置換された、市販の天然アミノ酸、（Ｄ）立体化学構造もしくは（Ｌ）立体化学構造の非天然アミノ酸または（Ｒ）立体化学構造もしくは（Ｓ）立体化学構造の非天然アミノ酸を利用した固相ペプチド合成法によって作製することができる。本発明の実施形態によるカスタムペプチド誘導体の合成において使用してもよい、Fmocで保護されたα－アルケニル置換アミノ酸および閉環メタセシス反応により得られる炭化水素リンカーエレメントとして、以下の表１に示すものが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、ペプチド内炭化水素リンカーは、１つ以上の化学反応により官能基をさらに付加することができる。いくつかの実施形態において、ペプチド内炭化水素リンカー（例えば、表１の式１および式２）内の１つ以上の炭素－炭素二重結合を利用して、有機化学反応を行い、１個以上のさらなる化学官能基を付加することができる。例えば、本発明の実施形態による１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含むカスタムペプチド誘導体に対してアルケン反応を行ってもよい。前記アルケン反応としては、ヒドロホウ素化、オキシ水銀化、水和、塩素化、臭素化、HF、HBr、HClまたはHIの付加、ジヒドロキシル化、エポキシ化、水素化およびシクロプロパン化が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ペプチド内炭化水素リンカーエレメントの１個以上のさらなる化学官能基は、アルケン反応後に付加することができる。このような反応の一例として、エポキシドと水酸基などによる求核反応などの、二重結合に対する１個以上の化学置換基の付加反応が挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、アルケン反応を利用して、本発明の実施形態による１つ以上のペプチド間炭化水素リンカーエレメントおよび／またはペプチド内炭化水素リンカーエレメントに、ビオチン、放射性同位元素、治療薬（例として、ラパマイシン、ビンブラスチン、タキソールなどが挙げられるが、これらに限定されない）、非タンパク質性蛍光化学基（例として、FITC、ヒドラジド、ローダミン、マレイミドなどが挙げられるが、これらに限定されない）、またはタンパク質性蛍光基（例として、GFP、YFP、mCherryなどが挙げられるが、これらに限定されない）を結合させてもよい。
１つ以上のペプチド内炭化水素リンカーエレメントを含む複合ペプチドの例を表２に示すが、これらに限定されない。本発明の実施形態による（４残基間隔にある）１回転αヘリックスおよび／もしくは（７残基間隔にある）２回転αヘリックスのペプチド内炭化水素リンカーエレメントの合成に有用な特定のα－アルケニル置換アミノ酸、ならびに／または本発明の実施形態によるカスタムペプチド誘導体における特定のアミノ酸立体化学構造（例えば、表２の「ｄ」で示す（Ｄ）立体化学構造）は、表２に記載の例に限定されない。
さらに、いくつかの実施形態は、本発明のペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドに関する。「ヌクレオチド配列」、「ポリヌクレオチド」および「核酸」という用語は同じ意味で使用することができ、二本鎖DNA、一本鎖DNA、これらのDNAの転写産物（例えばRNA分子）のいずれかを意味すると理解される。ペプチド自体を投与するのではなく、ポリヌクレオチドを細胞または対象に投与することによって、該細胞または該対象においてペプチドを発現させることができる。さらに、いくつかの実施形態は、本発明のペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む遺伝子コンストラクトに関する。遺伝子コンストラクトは、プロモーターやエンハンサーなどのさらなる制御エレメントをさらに含むことができ、必要に応じて選択マーカーを含んでいてもよい。
γcサイトカイン介在性疾患の治療方法
いくつかの実施形態は、γcサイトカイン介在性疾患の治療における治療化合物の使用に関し、この治療化合物は、IL-2、IL-9および／またはIL-15サイトカインのシグナル伝達によって、その活性および／もしくは存在量が直接調節されうるγcサブユニット含有受容体を標的とする治療化合物であり、例えば、γcアンタゴニストペプチドおよび／またはその誘導体である。本発明の実施形態による治療化合物を使用することによって、治療剤の設計および併用を柔軟に行うことができ、低分子化学物質阻害剤や抗サイトカイン受容体抗体を用いた従来の戦略では達成不能であったさらに包括的な成果を上げることが可能となる。
本明細書では、γcファミリーのサイトカインであるIL-2、IL-9および／またはIL-15の作用を調節するための新規な方法を開示する。このような手法によって、サイトカイン放出症候群やサイトカインストーム関連障害などの免疫疾患の治療に効果的な臨床的介入方法を実施することができる。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うための組成物、方法およびキットについて述べる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の治療化合物を用いることによって、サイトカイン放出症候群、サイトカインストーム、多臓器機能不全症候群、全身性炎症反応症候群、敗血症、敗血症性ショック、移植片対宿主病、HLA半合致ドナーからの移植、サルコイドーシス、血球貪食性リンパ組織球症、血管漏出症候群、全身性毛細血管漏出症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、アレルギー性喘息性肺炎、鼻副鼻腔炎、ウイルス感染症、コロナウイルス感染症、小児COVID-19関連多系統炎症性症候群（MIS-C）（またはその他のコロナウイルス感染症）、ウイルス性出血熱、インフルエンザウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、エプスタイン・バーウイルス感染症、HIV/HCV重複感染肝線維症、真菌感染症、肺アスペルギルス症、細菌感染症、毒素性ショック症候群、ライム神経ボレリア症、ライム病、自己免疫疾患、若年性特発性関節炎、スティル病、マクロファージ活性化症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、炎症性筋疾患、全身性血管炎、巨細胞性動脈炎、ホートン病、頭蓋動脈炎、側頭動脈炎、Ｔ細胞免疫療法誘発性サイトカインストーム、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法誘発性サイトカインストーム、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体療法誘発性サイトカインストーム、肺浸潤、成人呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患、肺炎、市中肺炎および急性間質性肺炎のうちの１つ以上の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行ってもよい。
いくつかの実施形態は、γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のすべてのメンバーまたはIL-2、IL-9およびIL-15から選択されたメンバーのシグナル伝達を調節することができる治療化合物に関する。いくつかの実施形態において、前記治療化合物は、γcサイトカインファミリーに属するIL-2、IL-9またはIL-15の個々のメンバーのシグナル伝達を選択的に調節する。別の実施形態において、前記治療化合物は、γcサイトカインファミリーに属するIL-2、IL-9およびIL-15のすべてのメンバーのシグナル伝達を包括的に調節することができる（Simul-Block）。いくつかの実施形態において、前記治療化合物は、γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のサブセットのシグナル伝達を選択的に調節することができる。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、前記治療化合物は、例えば競合阻害剤として、γcサイトカインであるIL-2、IL-9および／またはIL-15とγcサブユニットの結合を減少させることによって、γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15のすべてメンバーまたはIL-2、IL-9およびIL-15から選択されたメンバーの機能を調節することができる。
サイトカイン放出症候群およびサイトカインストーム関連障害
本明細書で開示するように、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の治療化合物を使用して、サイトカイン放出症候群および／または１つ以上のサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行ってもよい。
γcサイトカインファミリーの複数のメンバーであるIL-2、IL-9および／またはIL-15は、サイトカイン放出症候群およびサイトカインストーム関連障害に関与することが指摘されている。サイトカイン放出症候群は、急性全身炎症性症候群であると説明される。炎症反応全体を通して、生体は、炎症促進性サイトカイン分子と抗炎症性サイトカイン分子の間でシグナル伝達のバランスを取ることで炎症反応を厳密に管理・調節している。サイトカイン放出症候群（サイトカインストームとしても知られている）およびサイトカインストーム関連障害では、生体における炎症促進性サイトカイン分子と抗炎症性サイトカイン分子のバランスが崩れて、炎症促進性サイトカインのシグナル伝達が増加し、免疫細胞に炎症促進性サイトカインの産生の増加を促すポジティブフィードバックが生じて、有害な全身炎症性の免疫応答、重大な疾患、発熱および多臓器機能不全症候群が急激に生じ、最終的には死に至る（D’Elia, R.V. et al., 2013, Clin Vaccine Immunol 20:319-27; Tisoncik, J.R. et al., 2012, Microbiol Mol Biol Rev 76:16-32）。サイトカイン放出症候群およびサイトカインストーム関連障害の病因は、ウイルス感染症、細菌感染症および真菌感染症などの外因性の炎症性侵襲や、自己免疫疾患、肺浸潤状態、Ｔ細胞免疫療法、抗体療法、外傷、移植片対宿主病などの感染症以外の状態、および本明細書で述べるその他の様々な状態を特徴とする。IL-2、IL-9および／またはIL-15は、サイトカインストームを伴う様々な免疫病理の発症機序に関与しており、細胞傷害性免疫細胞の増殖と生存を促進して、IL-6、IFN-γ、TNFα、MCP-1、GM-CSFなどの炎症促進性サイトカインの産生を誘導する（Agostini, C. et al., 1996, J Immunol 157:910-8; Chien, J. et al., 2006, Respirology 11:715-22; McKinstry, K.K. et al., 2019, PLoS Pathog 15:e1007989; Nakamura, R. et al., 2010, J Virol 84:5574-82）。γcサイトカインであるIL-2、IL-9および／またはIL-15は、炎症促進性の過剰な免疫反応を長期間誘導することによって、サイトカイン放出症候群およびサイトカインストーム関連障害を発症させる。
多臓器機能不全症候群（MODS）は、急性期患者に見られる進行性の臓器機能不全を指し、恒常性の維持ができなくなり、治療的介入を必要とする。多臓器機能不全症候群は、重症急性膵炎、外科手術または外傷に合併する全身性炎症反応症候群（SIRS）などの感染症以外の状態や、感染性疾患（敗血症、敗血症性ショック）による重篤な転帰である。血清IL-15の上昇と多臓器機能不全症候群は相関性を示し、血清IL-15の上昇から疾患の重症度と死亡率を予測することができる。重症急性膵炎患者、術後敗血症患者および重症外傷患者でIL-15が上昇することが知られており、実際に、これらの患者でIL-15値が上昇したことが観察されている（Ueda, T. et al., 2007, Surgery 142:319-26; Kimura, A. et al., 2012, J Surg Res 175:e83-8; Cahill, L.A. et al., 2020, Injury 51:819-29）。さらに、IL-15は病原性のナチュラルキラー細胞の増殖と生存を支持することから、免疫系疾患の発症機序に直接寄与している（Guo, Y. et al., 2015, J Immunol 195:2353-64; Guo, Y. et al., 2017, J Immunol 198:1320-33; Lamparello, A.J. et al., 2019, J Am Coll Surg 229:S310）。
敗血症は、感染症に対する宿主応答の調節異常によって起こる臨床症候群である。敗血症と、これに続く全身性炎症反応によって、多臓器機能不全症候群が起こり、死に至る場合もある。敗血症性ショックは、血管の拡張により血流分布が適切に行われなくなる血液分布異常性ショックの一種である。敗血症性ショックは、循環系の異常、細胞の異常および代謝の異常を伴う敗血症として定義され、敗血症単独での発症よりも死亡リスクが高い。臨床的には、敗血症性ショックは、十分な輸液蘇生を行ったにもかかわらず、平均動脈圧の維持に昇圧剤が必要な、敗血症の基準を満たす患者が含まれる（Singer, M. et al., 2016, JAMA 315:801-10）。IL-2とIL-15はいずれも敗血症性ショックにより上昇する。IL-2が関与する敗血症性ショックは、内毒素血症患者に見られ、TNFαと内毒素が同時に上昇する（Endo, S. et al., 1992, Circ Shock 38:264-74; Blackwell, T.S. et al., 1996, Br J Anaesth 77:110-7）。IL-15は、NK細胞の機能を増強し、IFN-γの産生を促進して、敗血症性ショックの重症度を著しく悪化させることから、敗血症性ショックの発症機序に関与していることが指摘されている（Guo, Y. et al., 2015, J Immunol 195:2353-64; Guo, Y. et al., 2017, J Immunol 198:1320-33）。
移植片対宿主病（GVHD）は、同種刺激を受けたことによる複雑な免疫応答によって引き起こされる。GVHDは、ドナー由来のＴ細胞（移植片細胞）が、宿主の体内において、ドナー細胞とは異なる組織適合性抗原の存在を認識することによって急性および／または慢性に発症する。この最初の抗原認識をきっかけに、ドナー由来のＴ細胞がCD4エフェクター細胞とCD8エフェクター細胞に分化して、炎症促進性サイトカインを産生し、CD8 Ｔ細胞の細胞傷害作用を誘導する。このCD8 Ｔ細胞の細胞傷害作用が、GVHDに関連した炎症作用と宿主の組織障害の原因となる。γcサイトカインファミリーのメンバーが、CD4 Ｔ細胞およびCD8 Ｔ細胞の活性化に関与することはよく知られており、複数の種類のγcサイトカインがGVHDの発症機序と正の関係にあることが報告されている。前臨床動物モデルにおいて、慢性GVHDまたは急性GVHDを誘導すると、ドナー由来のCD4 Ｔリンパ球からのIL-2の産生が増加することが早期に観察される（Via, C.S. et al., 1991, J Immunol 146:2603-9; Antin, J.H. et al., 1992, Blood 80:2964-8）。また、動物研究の結果からは、IL-2が急性GVHDの発症に極めて重要な役割を果たしており、ドナー由来の抗宿主細胞傷害性Ｔリンパ球を発生させるが、急性GVHDまたは慢性GVHDを発症している患者では、IL-2は調節を受けていないことが示されている（Via, C.S. et al., 1993, Int Immunol 5:565-72; Hechinger, A.K. et al., 2015, Blood 125:570-80）。２種類のIL-2受容体アンタゴニスト抗体を用いた予防的処置は、ドナー由来の末梢血幹細胞を移植した血液悪性腫瘍患者のGVHDに対して有益な効果があることが示されている（Fang et al., 2012 Biol Blood Marrow Transplant. 18:754-62）。GVHD患者では、移植後１ヶ月以内にIL-15の血清中濃度が急激に上昇することが示されていることから、IL-15も、患者の急性GVDHを示す初期マーカーとして使用することができる（Chik et al. 2003, J Pediatr Hematol Oncol. 25:960-4; Thiant, S. et al., 2010, Bone Marrow Transplant 45:1546-52）。前臨床動物モデルでは、ドナー由来のIL-15が急性GVDHの発症に寄与することが示されており、CD8 Ｔ細胞依存的に疾患の進行に重要な役割を果たしているが、IL-15を除去すると、GVHDの発症を予防することができる（Blaser et al., 2005, Blood 105:894-901; Blaser, B.W. et al., 2006, Blood 108:2463-9）。
同種造血細胞移植（HCT）は、様々な造血器悪性腫瘍および非悪性血液疾患に効果的な治療である。同種造血細胞移植に必要とされる多能性造血幹細胞は、関連するドナーまたは無関係なドナーの骨髄または末梢血から得られる。HLAが合致した兄弟または姉妹からの同種造血細胞移植において、最も良好な結果が得られる。しかし、HLAが合致したドナーを見つけることは難しく、一般に大部分の患者では、HLAが半分適合した半合致ドナーを両親から容易に見つけることができ、このようなドナーからの移植を半合致ドナーからの移植またはHLA半合致（ハプロ）造血細胞移植と呼ぶ。HLA半合致造血細胞移植における最も重要な問題点は、双方向の重篤な同種反応であり、これによって、移植片拒絶、GVHDおよび重篤なサイトカイン放出症候群の発生率が高くなることが多い。IL-2とIL-15はそれぞれアップレギュレートされ、GVHDとサイトカイン放出症候群の両方に寄与する。IL-2とIL-15は、HLA半合致造血細胞移植を受けた重篤なサイトカイン放出症候群患者においてアップレギュレートされることが示されており、非常に低い生存率との相関性が認められている（Abboud, R. et al., 2016, Biol Blood Marrow Transplant 22:1851-60; Yarkoni, S. et al., 2012, Biol Blood Marrow Transplant 18:523-35）。
サルコイドーシスは、この疾患を発症した組織にＴリンパ球、単核貪食細胞および非乾酪性肉芽腫が蓄積することを特徴とする多臓器障害である。患者の約90%は肺病変や肺疾患を発症し、これらの疾患が、サルコイドーシスに関連する罹患と死亡の大半を占めている。サルコイドーシスを発症するその他の組織として、一般に皮膚、眼およびリンパ節が挙げられる。サルコイドーシス患者の研究では、IL-2が、発症組織でリンパ球の増殖を刺激したり、末梢血から細胞を動員したりすることによって、肺内のリンパ球集団の活性化に極めて重要な役割を果たしていることが判明している（Forrester, J.M. et al., 1994, J Immunol 153:4291-302; Agostini, C. et al., 1996, J Immunol 157:910-8; Vissinga, C. et al., 1996, Hum Immunol 48:98-106; Agostini, C. et al., 2000, Curr Opin Rheumatol 12:71-6; Prasse, A. et al., 2000, Clin Exp Immunol 122:241-8; Logan, T.F. et al., 2005, Thorax 60:610-1）。活性化されたＴ細胞は、肺胞マクロファージを動員し、その分化を誘導することによって、単球集団、NK細胞集団およびリンパ球集団からのIFN-γおよびTNFαの自発的な放出を引き起こす（Robinson, B.W. et al., 1985, J Clin Invest 75:1488-95; Prior, C. et al., 1991, Am Rev Respir Dis 143:53-60; Prasse, A. et al., 2000, Clin Exp Immunol 122:241-8; Hao, W. et al., 2014, Proc Natl Acad Sci 111:16065-70）。さらに、IL-2は、患者においてＢ細胞の分化と免疫グロブリンの過剰な産生を促進することによって、過ガンマグロブリン血症の発症に寄与している（Hunninghake, G.W. et al., 1981, J Clin Invest 67:86-92; Agostini, C. et al., 2000, Curr Opin Rheumatol 12:71-6）。肺サルコイドーシスでは、マクロファージにより産生されたIL-15が、IL-2およびTNFαと共働して、気管支肺胞洗浄液（BALF）中の炎症促進性Ｔ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞を刺激し、Ｔ細胞性肺胞炎が起こる（Agostini, C. et al., 1996, J Immunol 157:910-8; Muro, S. et al., 2001, J Allergy Clin Immunol 108:970-5）。
血球貪食性リンパ組織球症（HLH）は、過剰な免疫活性化を特徴とする致命的な症候群である。血球貪食性リンパ組織球症は、出生時から18ヶ月齢までの幼児での発症頻度が高いが、あらゆる年齢の小児や成人でも認められている。血球貪食性リンパ組織球症は、家族性疾患または散発性疾患として発症し、免疫ホメオスタシスを破壊する様々な免疫侵襲によって引き起こされることがある。免疫細胞の活性化は、感染症によって誘発されることがある。血球貪食性リンパ組織球症様症候群は、SARS-CoV-2感染症に罹患したCOVID-19患者に認められていることに注目されたい（Mehta, P. et al., 2020, Lancet 395:1033-4）。その他の免疫系誘発因子として、悪性腫瘍や自己免疫疾患がある（Ramos-Casals, M. et al., 2014, Lancet 383:1503-16）。血球貪食性リンパ組織球症は、Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞の細胞傷害作用の原発性欠陥または後天的欠陥によって、これらの細胞傷害性細胞が自身の免疫応答を停止できなくなることにより発症する（Brisse, E. et al., 2015, Cytokine Growth Factor Rev 26:263-80）。したがって、高サイトカイン血症は、免疫細胞の活性化によって起こるものであると同時に、免疫細胞の活性化を誘発するものでもあり、IFN-γ、TNFα、IL-2およびIL-6の上昇を伴う（Zinter, M.S. et al., 2019, Blood 134:103-4）。血球貪食性リンパ組織球症において、IL-2は、IL-2により活性化されたアポトーシス耐性の病原性リンパ球の生存と、IL-2により誘導されたサイトカインストームに関与することが指摘されている（Fadeel, B. et al., 1999, Br J Haematol 106:406-15; Trottestam, H. et al., 2011, Blood 118:4577-84; Shaw, T.Y. et al., 2016, J Investig Med High Impact Case Rep 4:2324709616647409）。
血管漏出症候群（VLS）および全身性毛細血管漏出症候群（SCLSまたはクラークソン病）は、いずれも同じ疾患を指し、重篤な低血圧、重篤な低アルブミン血症および重篤な血液濃縮を特徴とする疾患を指す病名である。血管漏出症候群は、血管透過性の亢進、肺浮腫、血液酸素濃度の低下および急性腎障害を特徴とする。血管漏出症候群は、敗血症を伴うことが最も多いが、重篤な外傷、再灌流障害、毒蛇咬傷、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）および熱傷によって引き起こされることもある（Duan, C. et al., 2017, Mil Med Res 4:11）。また、IL-2を用いたがん療法に伴う毒性によっても、血管漏出症候群の病態が現れることが示されている（Funke, I. et al., 1994, Ann Hematol 68:49-52; Lentsch, A.B. et al., 1999, Cancer Immunol Immunother 47:243-8; Lourdes, L.S. et al., 2012, Case Rep Hematol 2012:954201; Poust, J.C. et al., 2013, Anticancer Drugs 24:1-13; Xie, Z. et al., 2014, J Clin Cell Immunol 5:1000213）。IL-2誘発性の血管漏出症候群では、敗血症性ショックによく似た循環系の症状とともに、心拍数および心拍出量の増加や全末梢血管抵抗の低下が起こり、冠動脈疾患、虚血、心筋梗塞、不整脈、心室性不整脈および上室性不整脈が発症し、死に至ることも報告されている（White, R.L. et al., 1994, Cancer 74:3212-22; Tan, M.C. et al., 2016, J Cardiol Cases 15:28-31）。IL-2は、内皮細胞を活性化し、エフェクター免疫細胞の動員と好中球増加症を誘導することによって、IFN-γおよびTNFαを発現させ、一酸化窒素を産生させて、組織損傷を引き起こす（Wei, S. et al., 1993, J Immunol 150:1979-87; Orucevic, A. et al., 1998, Cancer Metastasis Rev 17:127-42; Rafi, A.Q. et al., 1998, J Immunol 161:3077-86; Jillella, A.P. et al., 2000, Leuk Lymphoma 38:419-22; Assier, E. et al., 2004, J Immunol 172:7661-8; Carey, P.D. et al., 1997, Surgery 122:918-26）。特に、IL-2の投与後6時間以内の患者の血液中では、IFN-γは調節を受けていないことが示されている（Orucevic, A. et al., 1998, Cancer Metastasis Rev 17:127-42; Lentsch, A.B. et al., 1999, Cancer Immunol Immunother 47:243-8）。さらに、症候性SCLS患者の血管周囲に集積した血中単核細胞において、IL-2のβ鎖の存在を示すTac抗原の発現の上昇が示されている。Tac陽性細胞の増加は、血管漏出の発生および予後不良と有意に関連している（Cicardi, M. et al., 1990, Ann Intern Med 113:475-7）。さらに、肺内皮細胞上での高親和性IL-2受容体複合体の機能性発現は、IL-2サイトカインを介した病理に大きな役割を担っている。リンパ球除去マウスにおいてIL-2により血管漏出症候群が誘発されたことから、この血管漏出症候群の発症は、NK細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞のいずれとも無関係であることが示されたことは重要である。IL-2によって肺内皮細胞でのIL-2Rαの発現が増加したことから、ポジティブフィードバックループの存在が示唆されており、一方で、IL2Rαを抑制することによって、血管漏出症候群の症状を予防できることが示されている。肺内皮細胞におけるIL-2のシグナル伝達によって、強力な血管拡張物質である一酸化窒素の産生が増加するが、一酸化窒素は、血管漏出症候群において増加し、内皮細胞に毒性を及ぼす（Krieg, C. et al., 2010, Proc Natl Acad Sci 107:11906-11）。
スティーヴンス・ジョンソン症候群（SJS）および中毒性表皮壊死症（TEN）は、細胞性免疫応答の調節異常を原因とする重篤な粘膜皮膚反応であり、しばしば医薬品に対する応答によって発症する。SJSおよびTENは、広範な表皮壊死と表皮剥離を特徴とする。IL-2とIL-15はいずれも、SJS/TENの皮膚の免疫性炎症に関与していることが示唆されている。生検による研究では、SJS/TEN患者の血管周囲の真皮において、IL-2が恐らくは病原性リンパ球の増殖を支持していると見られている（Caproni, M. et al., 2006, Br J Dermatol 155:722-8; Chung, W.H. et al., 2012, J Dermatol Sci 66:190-6; Abe, R., 2015, J Dermatol 42:42-8）。患者血清中のIL-15の上昇も、疾患の重症度との関連性が高く（Stern, R.S. et al., 2017, J Invest Dermatol 137:1004-8; Su, S.C. et al., 2017, J Invest Dermatol 137:1065-73）、SJS/TEN患者の血清中において上昇が認められる炎症促進性サイトカインであるTNFα、IL-6、IL-1、IL-8、GM-CSF、MIP-1αおよびMIP-1βのアップレギュレーションと、病原性炎症促進反応の誘導に対してもIL-15が重要な役割を果たしていると考えられている（McInnes, I.B. et al., 1997, Nat Med 3:189-95; Kim, Y.S. et al., 1998, J Immunol 160:5742-8; Su, S.C. et al., 2017, J Invest Dermatol 137:1065-73）。また、IL-15は、長期間にわたる細胞傷害性Ｔ細胞の維持、ナチュラルキラー細胞の持続性、および持続的な過敏症を起こすMHCの抗原提示の増強に極めて重要であることから、SJS/TENの免疫病理に直接的に寄与している（Zhang, X. et al., 1998, Immunity 8:591-9; Waldmann T.A. et al., 1999, Annu Rev Immunol 17:19-49; Becker, T.C. et al., 2002, J Exp Med 195:1541-8; Tourkova, I.L. et al., 2005, J Immunol 175:3045-52; Jabri, B. et al., 2015, Nat Rev Immunol 15:771-83）。
喘息患者の弱った肺にアレルゲンが侵入すると、局所的なサイトカインストームを発症して病的な状態に陥ることがある。喘息は、可逆的な気道閉塞、気道過敏性（AHR）、気道の粘膜下層への好酸球および２型Ｔ細胞の浸潤、粘液分泌過多および気道リモデリングを特徴とする慢性気道炎症によって起こる。成人におけるアレルギー性呼吸器疾患は、吸入性アレルゲンに対するTh2型Ｔ細胞の活発な免疫応答と関連しており、これに対して、正常な健常対象者ではTh1の免疫表現型が認められる。喘息患者から採取されたリンパ球は、IL-2に固有の受容体鎖（CD25）の顕著な増加を示し、好酸球の増殖を有意に増強させることができる（Yang, J. et al., 1993, J Allergy Clin Immunol 91:792-801）。また、動物モデルを用いた研究では、IL-2のシグナル伝達が、肺のアレルギー反応を活発に誘導する組織局在性のIL-2依存性病原性Th2型メモリー細胞を動員することによって、気道過敏性に寄与していることが判明している（Hondowicz, B.D. et al., 2016, Immunity 44:155-66）。さらに、前臨床モデルでは、自然免疫細胞由来のIL-2が、好酸性結晶肺炎の誘発に関与していることが示唆されている（Roediger, B. et al., 2015, J Allergy Clin Immunol 136:1653-63）。また、IL-9も、アレルギー性喘息の発症機序に重要な病原性サイトカインである。前臨床モデルを用いた研究では、IL-9が、アレルゲン負荷後に、肺好酸球増加症、気道リモデリング、粘液分泌過多および気道過敏性に積極的に寄与することが判明している（Shimbara, A. et al., 2000, J Allergy Clin Immunol 105:108-15; Dong, Q. et al., 1999, Eur J Immunol 29:2130-9; Soussi-Gounni, A. et al., 2001, J Allergy Clin Immunol 107:575-82; Zhou, Y. et al., 2001, Respir Res 2:80-4）。IL-9は、肥満細胞および気道上皮細胞による病原性のIL-2およびIL-13の放出を誘導し、病原性のTh2免疫表現型へのシフトを促進する（Temann, U.A. et al., 2002, J Clin Invest 109:29-39; Temann, U.A. et al., 2007, Int Immunol 19:1-10; Arras, M. et al., 2001, Am J Respir Cell Mol Biol 24:368-75; Barnes, P.J. et al., 2008, J Clin Invest 118:3546-56）。さらに、アレルギー性喘息患者から採取されたPBMC由来Ｔ細胞も、IL-9を活発に産生することが示されている（Jia, L. et al., 2017, BMC Immunol 18:38; Moretti, S. et al., 2017, Nat Commun 8:14017）。
鼻副鼻腔炎は、感染症、アレルギー、空気汚染および鼻腔の構造異常を原因として発症する鼻腔粘膜とこれに連続する副鼻腔粘膜に起こる炎症性疾患である。鼻副鼻腔炎を治療しないまま放置すると、この慢性炎症を原因として、局所的なサイトカインストームを発症して病的な状態に陥ることがある。鼻副鼻腔炎は、鼻茸を併発するものと鼻茸を併発しないものとに分類される。血清サイトカインに関する研究では、鼻茸を併発していない鼻副鼻腔炎患者において、IL-2がアップレギュレートされていることが示されている（Rai, G. et al., 2018, Ann Lab Med 38:125-31; Schlosser, R.J. et al., 2016, JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 142:731-7）。鼻茸を併発した鼻副鼻腔炎患者の生検と副鼻腔粘膜検体からは、免疫組織化学分析とmRNAの定量によって、IL-9の発現がアップレギュレートされていることが示されている（Bequignon, E. et al., 2020, J Transl Med 18:136; Lin, H. et al., 2015, Am J Rhinol Allergy 29:e18-23; Olcott, C.M. et al., 2016, Int Forum Allergy Rhinol 6:841-7）。
感染症誘発性サイトカインストーム関連障害
本明細書で開示するように、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の治療化合物を使用して、感染症により引き起こされたサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行ってもよい。
コロナウイルスは、成人および小児の市中呼吸器感染症全体の約33%を占める有害なヒト病原体であり、サイトカインストームを発症して病的な状態に陥ることがある。ヒトコロナウイルスは、低病原性コロナウイルスと高病原性コロナウイルスに分類することができる。注意すべき高病原性コロナウイルス疾患として、MERS-CoV感染症により引き起こされる中東呼吸器症候群、SARS-CoV感染症により引き起こされる重症急性呼吸器症候群、およびSARS-CoV-2感染症により引き起こされるCOVID-19がある。これらのウイルスは下気道に感染して、大量の炎症性細胞の浸潤と炎症促進性サイトカイン／ケモカイン反応の亢進を引き起こし、その結果、急性肺障害（ALI）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）および致死性肺炎を起こす。
血清IL-15は、コロナウイルスにより誘発されたウイルス性細気管支炎の重症度を予測するためのバイオマーカーである（Leahy et al., 2015, Eur Resp J 47:212-22）。さらに、IL-15は、MERS感染症に罹患した患者において顕著にアップレギュレートされており、ウイルスの神経毒性との関連性が高い（Li et al., 2004, J Virol 78:3398-406; Mahallawi et al., 2018, Cytokine 104:8-13）。患者における炎症性サイトカインおよび炎症性ケモカインの増加は、疾患の予後不良、免疫病理学的所見、および肺への病原性炎症性細胞の浸潤との強い相関性が認められる（Channappanavar et al., 2017, Semin Immunopathol 39:529-39）。SARSでは、主に、発症初期のIL-2の誘導に続いてIL-6が過剰に産生されることによって、肺損傷に関与する免疫病理学的プロセスが誘導される（Chien et al., 2006, Respirology 11:715-22）。さらに、SARS-CoVの免疫応答を評価するための前臨床モデルでは、動物モデルの肺においてIL-2の有意な増加が示され、これは、エフェクターＴリンパ球の流入および急性肺炎と相関していることが認められた（Chen et al., 2009, J Virol 84:1289-1301）。非ヒト霊長類でのSARS-CoV感染症では、若年期の非ヒト霊長類の肺においてIL-15の顕著な上昇が認められた（Clay et al., 2014, Immun Ageing 11:4; 1742-4933-11-4）。また、SARS-CoV-2感染症により引き起こされたCOVID-19に罹患した患者では、血漿中のIL-2、IL-9およびIL-15の濃度が上昇することが報告されている（Guo et al., 2020, Military Med Res 7:1; Huang et al., 2020, Lancet 395:497-506; Liu et al., 2020, J Med Virol 92:491-4; Liu et al., 2020, EBioMedicine 55:102763）。さらに、ICU介入を必要とする重度のCOVID-19患者では、IL-2値が上昇しており、これと同時に肺への好中球の浸潤が増加している（Huang et al., 2020, Lancet 395:497-506; Liu et al., 2020, EBioMedicine 55:102763）。さらに、IL-2は、急性間質性肺炎において、病原性好中球による重度の肺浸潤を誘導し、コロナウイルス誘発性急性呼吸窮迫症候群における好中球のアポトーシス、びまん性の肺胞損傷および肺浮腫、血液中酸素濃度の低下（低酸素症）、および血管漏出症候群を示す急性腎障害を予防することが示されている（Lesur et al., 2000, Crit Care Med 12:3814-22; Okamoto et al., 2002, Blood 99:1289-98; Yuki, K. et al., 2020, Clin Immunol 215:108427; Channappanavar et al., 2017, Semin Immunopathol 39:529-39; Guo, J. et al., 2020, J Am Heart Assoc 9:e0162219）。
最近になって、SARS-CoV-2感染症に罹患した小児および／またはSARS-CoV-2に暴露した小児において、小児COVID-19関連多系統炎症性症候群（MIS-C）と呼ばれる病態が新たに出現していることが報告されている。MIS-Cに罹患した小児では、心臓、肺、腎臓、脳、皮膚、眼および／または消化管などの多数の臓器において極度の炎症が示されることがあり（cdc.gov/mis-c/）、発熱、腹痛、嘔吐、下痢、ショック、発疹、呼吸困難および青ざめた唇または顔面蒼白などの症状を呈することがある（ただし、これらに限定されない）（Chiotos, K. et al., 2020, J Pediatric Infect Dis Soc (in press)）。最近の情報によれば、川崎病で見られる炎症反応によく似た過炎症反応が詳細に報告されており、患者の一部は心不全を起こすことがある（Belhadjer, Z. et al., 2020, Circulation (in press); Panupattanpong, S. et al., 2020, Cleve Clin J Med (in press)）。γcサイトカインであるIL-2とIL-15は、SARS-CoV-2感染症の罹患後に過炎症性免疫応答を誘発する病原性の誘導因子であることが詳しく報告されており、MIS-C患者においてアップレギュレートされると考えられている。さらに、MIS-C患者において、γcサイトカインのシグナル伝達によって誘導される炎症促進性サイトカインであるTNFαを阻害すると、治療上の利点が得られたという研究が報告されていることから（Dolinger, M.T. et al., 2020, J Pediatr Gastroenterol Nutr (in press)）、IL-2および／またはIL-15を抑制することによって、MIS-Cに対して治療上の利点が得られるという考えが支持されている。
ウイルス性出血熱（VHF）は、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科およびフラビウイルス科という４つのウイルスファミリーによって引き起こされ、全身性の炎症性疾患を誘発することが詳しく報告されている。各ファミリーに含まれる有名なメンバーとして、アレナウイルス属のラッサウイルス、ブニヤウイルス属のリフトバレー熱ウイルスおよびクリミア・コンゴ出血熱ウイルス、フラビウイルス属の黄熱病ウイルスおよびデング熱ウイルス、ならびにフィロウイルス属のエボラウイルスおよびマールブルグウイルスが挙げられる。IL-2、IL-9およびIL-15は、ウイルス性出血熱の病原性機構に関連しており、疾患の重症度と予後不良のマーカーである。
ラッサウイルス（LASV）はラッサ出血熱の病原体である。前臨床LASVモデルにおいて、IL-15値の上昇は、ナチュラルキラー細胞による樹状細胞およびマクロファージの殺傷を介した抗原提示細胞（APC）の減少と関連していることが示されている（Russier et al., 2014, J Virol 88:13811-20; Schaeffer et al., 2018, PLoS Pathog 14:e1007430; Schaeffer et al., 2019, Viruses 11:287）。また、APCの調節異常によって、エフェクターＴ細胞の活性化が制限されて、ウイルス血症が増悪し、疾患の重症度が高くなる（Baize et al., 2009, J Virol 83:5890-903）。さらに、リフトバレー熱ウイルスの前臨床モデルでは、致死的なアウトカムにおいて、IL-2、IL-9およびIL-15がアップレギュレートされていることが示された（Ermler et al., 2013, J Virol 87:4846-60）。
クリミア・コンゴ出血熱ウイルス（CCHF）に感染した前臨床モデルと成人におけるIL-2、IL-9およびIL-15の上昇は、致死的なアウトカムと関連していることが明確に示されている（Papa et al., 2009, Clin Microbiology and Infection 16:843-7; Ozsurekci et al., 2013, J Med Virol 85:1955-9; Ruiz et al., 2013, Animal Models for the Study of Human Disease, 927-70; Papa et al., 2015, J Med Virol 88:21-7; Smith et al., 2019, PLoS Pathogens 15:e1008050; Welch at al., 2019, PLoS Pathog 15:e1008183）。これらの３種のサイトカインはいずれも、感染症におけるウイルス誘発性サイトカインストームの重症度と関連している。末期の黄熱病ウイルス感染症に罹患した患者および前臨床モデルにおいて、IL-15の上昇が観察されている。IL-15はPBMCによって産生されるのではなく、損傷した臓器由来の組織から産生されることを示唆する研究結果が報告されている。IL-15は、ウイルスの複製がなくても、この機構を介して、その他の炎症促進性サイトカインと協働して腎臓やリンパ器官の組織損傷を悪化させると考えられている（Bae et al., 2008, J Infect Dis 197:1577-84; Engelmann et al., 2014, PLoS Negl Trop Dis 8:e0003295）。
血清中のIL-2およびIL-15の上昇は、デング熱（DF）や進行性デング出血熱（DHF）に罹患した患者の重症度に関与することが示唆されている。デング熱の発症の初期にIL-2が上昇すると、進行性デング出血熱で認められる病原性免疫応答への移行が促される（Chaturvedi et al, 2000, FEMS Immunol Med Microbiol 28:183-8）。デング出血熱に罹患した患者では、健常対照と比べてIL-2値が高いことには注目すべきである（Kurane et al., 1991, J Clin Invest 88:1473-80）。IL-15も、デング出血熱の重症度と予後不良を示す明確なマーカーである（Firberg et al, 2018, PLoS Negl Trop Dis 12:e0006975; Patro et al., 2019, Viruses 88:34;v110100034）。
IL-2とIL-15の上昇は、様々なエボラウイルス株による致死性のエボラウイルス（EBOV）感染症と関連している（Villinger et al., 1999, J Infect Dis 179:S188-91; Sullivan et al., 2003, J Virol 77:9733-7; Wauguier et al., 2010, PLoS Negl Trop Dis 4:e0000837; Mcelroy et al., 2014, J Infect Dis 210:558-66; Falasca et al., 2015, Cell Death Differ 22:1250-9; Mcelroy et al., 2014, Proc Natl Acad Sci 112:4719-24 Banadyga et al, 2019, Open Forum Infect Dis 6:ofz046）。エボラウイルスが細胞に結合することにより活性化されたTim-1のシグナル伝達が、TCR依存性の活性化シグナル伝達と置き換わることによって、IL-2やその他の炎症促進性サイトカインが分泌されて、サイトカイン放出症候群が起こる（Younan et al., 2017, MBio 8:00847-17; Younan et al., 2019, PLoS Pathog 15:e1008068）。IL-2およびIL-15は、エボラウイルス感染症と同様に、非ヒト霊長類モデルのマールブルク感染症でも上昇することから、感染症において、これらのγcサイトカインファミリーのメンバーが病原性を有することが示されている（Bixler et al., 2015, Viruses 7:5489-507; Lin et al., 2015, J Virol 89:9875-85）。
インフルエンザウイルスは、上気道および／または下気道の急性呼吸器疾患を起こし、サイトカインストームを発症して病的な状態に陥ることが多い。Ａ型インフルエンザウイルス感染症（IAV）に罹患した患者および前臨床動物モデルにおいて、血清中のIL-2、IL-9およびIL-15が上昇することが詳しく報告されている。これら３種のサイトカインはいずれも疾患の重症度を示すマーカーであることには注目すべきである。高病原性H7N9に関連するサイトカインストームでは、患者のIL-2が有意にアップレギュレートされ、感染組織に炎症性細胞が動員されることによって疾患が起こる（Chi et al., 2013, J Infect Dis 208:1962-7; Guo et al., 2015, Sci Rep 5:srep10942）。さらに、IL-2を産生するメモリーＴ細胞応答は、炎症促進性ナチュラルキラー細胞が関与する機構を介して、強力な肺炎および急性呼吸窮迫症候群を引き起こす（McKinstry et al., 2019, PLoS Pathog 15:e1007989）。NK細胞は、IFN-γの強力な産生細胞であり、マクロファージの活性化に寄与する。また、IL-9の上昇も同様に病原性H7N9感染症に関与することが示されており、病原性の炎症性細胞浸潤および粘液細胞化生に寄与する（Buchwietz et al., 2007, Toxicol Pathol 35:424-35; Guo et al., 2015, Sci Rep 5:srep10942）。また、IL-15は、H1N1に感染した患者において顕著にアップレギュレートされる（Huang et al., 2013, Arch Virol 158:2267-72）。さらに、IL-15は、Ａ型インフルエンザウイルス感染症において、感染中に抗原特異的細胞傷害性CD8+Ｔ細胞の生存を促進し、CD8+Ｔ細胞による細胞傷害性因子（グランザイムＢ、パーフォリンおよびIFN-γ）の産生を誘導することから、肺疾患の発症機序に関与していることが示されている。以上のことから、IL-2、IL-9およびIL-15はそれぞれインフルエンザ感染症の発症機序に寄与している（Nakamura et al., 2010, J Virol 84:5574-82）。
ハンタウイルスは、主にげっ歯類を介して伝播するウイルスファミリーであり、代表的なウイルス株として、シンノンブルウイルス、プーマラウイルスおよびアンデスハンタウイルスがある。ハンタウイルスは、ハンタウイルス肺症候群（HPS）（ハンタウイルス心肺症候群や腎症候性出血熱とも呼ばれる）の病原体である。ハンタウイルス感染症は、サイトカインストームにより誘発される免疫系疾患の発症機序、急性ショックおよび血管漏出に関連している。IL-2は、ハンタウイルス感染患者の血清中でアップレギュレートされており、発症初期の炎症促進性免疫細胞サブセットの異常な誘導と疾患の重症度に関連している（Sadeghi et al., 2011, BMC Immunol 12:65; Outinen et al., 2016, Infect Dis (Lond) 48:682-7; Maleki et al., 2019, J Infect Dis 219:1832-40）。ハンタウイルス肺症候群の患者の病理解剖から得られた組織生検の肺検体と脾臓検体において、IL-2が上昇していたという結果から、IL-2が免疫病原性を持つことが支持された（Mori et al., 1999, J Infect Dis 179:295-302）。IL-2を用いた処置とIL-2の上昇は、毛細血管漏出症候群に関連していることには注目すべきである。ハンタウイルスの一種であるプーマラウイルス感染症でも、持続的な細胞傷害性NK細胞の誘導が起こる。様々な研究から、プーマラウイルスに感染したNK細胞は、IL-15およびIL-15Rαの発現と放出をアップレギュレートし、未感染のNK細胞の細胞傷害性を誘導し、NK細胞による細胞溶解に耐性を示すことが示されている（Bjorkstrom et al., 2010, J Exp Med 208:13-21; Braun et al., 2014, PLoS Pathog 10:e1004521; Klingstrom et al., 2019, J Intern Med 285:510-23）。IL-15が減少すると、ウイルスによって活性化されたNK細胞も減少することから、IL-15が、病原性のNK細胞を活性化させ、その生存を延長することが示された（Braun et al., 2014, PLoS Pathog 10:e1004521）。さらに、血清IL-15の増加は、致死的なアウトカムとも関連しており、このことから、IL-15が、疾患アウトカムに寄与する病原性の宿主因子であることが明らかになっている（Maleki et al., 2019, J Infect Dis 219:1832-40）。
エプスタイン・バーウイルス（EBV）は、あらゆる場所に普遍的に存在する主にＢ細胞指向性のガンマヘルペスウイルスである。EBV感染症の制御に失敗すると、活性化された免疫細胞が蓄積して、サイトカインストームを発症し、生命に危険が及ぶ場合がある（Cron, R.Q. et al. 2019 Cytokine Storm Syndrome. Cham: Springer International Publishing）。エフェクターＴ細胞、ナチュラルキラー細胞およびインバリアントナチュラルキラーＴ（iNKT）細胞は、IL-2およびIL-15の産生に寄与することから、NK細胞および細胞傷害性CD8 Ｔ細胞の活性化を増強する（Cron, R.Q. et al. 2019 Cytokine Storm Syndrome. Cham: Springer International Publishing）。さらに、症候性EBV感染症に罹患した患者やEBVに関連した血球貪食性リンパ組織球症に罹患した患者では、IL-2値が上昇し（Han, X.C. et al., 2017, J Crit Care 39:72-7; Hornef, M.W. et al., 1995, Clin Diagn Lab Immunol 2:209-13; Linde, A. et al., 1992, J Infect Dis 165:994-1000; Lotz, M. et al., 1986, J Immunol 136:3636-42）、その結果、EBVに感染したＢ細胞の排除に失敗して、Ｔ細胞誘導性の免疫活性化、無秩序な炎症促進性サイトカインの産生、および病原性のサイトカインストーム環境が増強される。さらに、EBVに関連するがん患者の生検試料において、IL-9の発現の増加も観察されており、患者体内のEBV感染Ｔ細胞の増殖にIL-9が一定の役割を果たしていると考えられている（Yang, L. et al., 2004, Cancer Res 64:5332-7）。
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染している患者の約33%はＣ型肝炎ウイルス（HCV）に重複感染している。HCVとHIVに重複感染した患者は、慢性HCVのみに罹患した患者と比較して進行性肝線維症の増悪を示し、肝臓にサイトカインストーム環境が生じる素因を有する（Kushner et al., 2013, PLoS One 8:e60387）。活性化された肝星細胞（HSC）は、HCV誘発性肝線維症を引き起こす。HCV/HIV重複感染症において肝星細胞の活性化が増強されると、肝星細胞により産生された細胞外マトリックス沈着物の蓄積が増加して、その結果、肝線維症を発症し、肝硬変が増悪し、肝不全を引き起こす。HCV/HIV重複感染患者において、肝星細胞の活性化は、血清IL-15の増加およびリンパ球によるIL-15の発現との相関性が認められることから、IL-15の病原性が明確に示されている（Allison et al., 2009, J Infect Dis 200:619-23; Veenhuis et al., 2017, Clin Infect Dis 64:589-96）。HIV/HCV重複感染患者から得られた肝生検試料を分析したその後の研究では、IL-15 rs10833 AA遺伝子型の存在が確認されており、進行性肝線維症、血清中炎症性バイオマーカーの増加、および持続性ウイルス学的著効との関連性が認められている（Jimenez-Sousa et al., 2016, Liver Int 36:1258-66）。
肺アスペルギルス症は、アスペルギルス属に属する真菌によるアレルギー、気道もしくは肺への侵襲、皮膚感染、または肺外播種によって引き起こされる一連の肺疾患である。肺合併症を引き起こすアスペルギルス症の一般的な真菌株としては、A.fumigatus、A.flavusおよびA.terreusがある。アスペルギルスは、自然界の至る所で見られ、感染性分生子を吸入することによって発症することが多い。吸入後の組織への侵襲はまれであるが、血液悪性腫瘍、造血細胞移植または固形臓器移植を伴う免疫不全患者において組織への侵襲が起こることがあり、肺のサイトカインストームを発症して病的な状態に陥ることがある。アスペルギルスに感染した患者において、機能性サイトカインの遺伝子多型のプロファイル解析を行ったところ、疾患の重症度と慢性空洞性肺アスペルギルス症に対する感受性とを示すバイオマーカーとしてのIL-15が大量に産生されていることが示された（Sambatakou, H. et al., 2006, Int J Immunogenet 33:297-302; Smith, N.L.D. et al., 2014, Clin Microbiol Infect 20:O480-8）。IL-15は、多形核白血球の機能を調節し、アスペルギルスの菌糸に応答してIL-8の分泌を刺激する（Winn, R.M. et al., 2003, J Infect Dis 188:585-90）。さらに、IL-15は、ナチュラルキラー細胞の活性を促進することによって、病原性のIFN-γの産生にも寄与する（Strengell, M. et al., 2003, J Immunol 170:5464-9; Smith, N.L.D. et al., 2014, Immunology 143:499-511）。
毒素性ショック症候群は、ブドウ球菌属（staph）の細菌または連鎖球菌属（strep）の細菌（それぞれブドウ球菌感染症および連鎖球菌感染症と呼ばれることが多い）から産生される細菌毒素が免疫系によって認識されることによって起こる致死性の疾患合併症である。これらの細菌によって産生される毒素は、サイトカインストームによる免疫応答を起こすことがあり、患者は高熱や高血圧をしばしば発症し、急激に健康状態が悪化して多臓器不全を起こすことがある。黄色ブドウ球菌の菌体外毒素は、多数のＴ細胞を活性化することができるスーパー抗原であり、大量のサイトカインを産生させる。通常のＴ細胞の活性化は、抗原提示細胞（APC）による抗原の認識とその提示によって起こる。APCは、抗原を処理して、クラスII主要組織適合遺伝子複合体（MHC）と複合体を形成して、細胞の表面に発現させ、提示された抗原が、この抗原に特異的なＴ細胞受容体によって認識される。これに対して、黄色ブドウ球菌によって産生されるスーパー抗原である菌体外毒素は、抗原提示細胞による処理を必要とせず、クラスII MHC分子のインバリアント領域と直接相互作用することができる（Li, H. et al., 1998, Immunol Rev 163:177-86）。スーパー抗原によるＴ細胞の活性化は、炎症促進性サイトカインの無秩序な大量放出を引き起こす。この炎症促進性サイトカインの放出は二相性であり、最初の放出でIL-1、TNFαおよびIL-6とともにIL-2が放出され、その後、IFN-γとIL-12が徐々に増加する（Faulkner, L. et al., 2005, J Immunol 175:6870-7; Silversides, J.A. et al., 2010, Curr Infect Dis Rep 12:392-400）。ヒトの末梢血単核細胞は、スーパー抗原としての菌体外毒素に応答して、IL-2とともに、TNFα、IL-6、IFN-γなどのその他の炎症促進性サイトカインや、MCP-1などのケモカインを分泌する（Kappler, J. et al., 1989, Science 244:811-3; Parsonnet, J. et al., 1989, Rev Infect Dis 11:S263-9; Krakauer, T. et al., 1999, Immunol Res 20:163-73; Faulkner, L. et al., 2005, J Immunol 175:6870-7; Silversides, J.A. et al., 2010, Curr Infect Dis Rep 12:392-400; Kimber, I. et al., 2013, Tox Sci 134:49-63）。中毒性ショックによるサイトカインストームの発症機序においてIL-2が極めて重要な役割を果たしていることは、前臨床動物モデル研究において、IL-2の減少後に毒素性ショック症候群の随伴症状が消失したという結果から立証されている（Uchiyama, T. et al., 1986, Microbiol Immunol 30:469-83; Tokman, M.G. et al., 1995, Shock 3:145-51; Kalyan, S. et al., 2004, J Infect Dis 189:1892-6; Khan, A.A. et al., 2009, PLoS One 4:e8473; Kimber, I. et al., 2013, Tox Sci 134:49-63）。
ライム神経ボレリア症は、ボレリア属に属する病原性スピロヘータによって引き起こされる全身性感染症である。ボレリア属スピロヘータの感染患者の約10～15%は、ライム感染後に中枢神経系への侵入が起こり、その結果、サイトカインストームを発症して病的な状態に陥ることがある。ライム神経ボレリア症の臨床症状としては、髄膜炎、神経根炎および末梢性顔面神経麻痺がある。IL-2は、ライム神経ボレリア症に罹患した患者の血清および脳脊髄液中でアップレギュレートされており、髄膜炎、免疫Ｔ細胞の活性化、およびIFN-γなどの炎症促進性サイトカインの産生に寄与していると考えられている（Cerar, T. et al., 2013, Clin Vaccine Immunol 20:1578-84; Pietikainen, A. et al., 2016, J Neuroinflammation 13:273; Rauer, S. et al., 2018, Dtsch Arztebl Int 115:751-6; Nordberg, M. et al., 2011, J Neuroimmunol 232:186-93）。
自己免疫疾患誘発性サイトカインストーム関連障害
本明細書で開示するように、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の治療化合物を使用して、自己免疫疾患誘発性サイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行ってもよい。
若年性特発性関節炎（JIA）は、スティル病としても知られており、サイトカインストーム病態に関連した慢性特発性炎症性疾患であり、主に関節が冒される。若年性特発性関節炎は、16歳未満の小児の関節炎として最もよく見られる。PBMCからのIL-2の放出の増加は、患者の滑液に浸潤する異常なＴ細胞表現型の増殖と生存を支持することによって、疾患の発症機序に寄与していると考えられている（De Maria et al., 1987, Eur J Immunol 17:1815-9; Lashine et al., 2015, Lupus 24:240-7）。IL-2は、マクロファージ活性化症候群（MAS）の誘発にも関与していることが示されている。マクロファージ活性化症候群は、若年性特発性関節炎に罹患した小児において最もよく発症する過剰炎症エピソードを特徴とする。IL-2値の上昇はマクロファージ活性化症候群の早期疾患マーカーであり、若年性特発性関節炎患者の臨床状態との強い相関性が認められ、貧血、高トリグリセリド血症および高フェリチン血症とも強い相関性がある（Schulert et al., 2014, Best Pract Res Clin Rheumatol 28:277-92; Lerkvaleekul et al., 2018, Open Access Rheumatol 10:117-28）。さらに、IL-2は、患者の好中球の細胞傷害作用を調節すると見られている（Jarvis et al., 2007, Pediatr Rheumatol Online 5:13）。また、若年性特発性関節炎患者の滑液において、IL-15値が上昇していることも見出されている（Ruprecht et al., 2005, J Exp Med 201:1793-1803）。IL-15は、制御性Ｔ細胞（Treg）の機能を阻害することができ、滑膜炎において、浸潤性の病原性エフェクターＴ細胞のアポトーシスを阻止することができる（Smolewska et al., 2004, Scand J Rheumatol 33:7-12; Macaubas, 2009, Nat Rev Rheumatol 5:616-26）。
シェーグレン症候群（SS）は、唾液腺および涙腺にリンパ球が浸潤することから、唾液腺および涙腺の機能が低下することを特徴とする慢性多系統炎症性疾患である。シェーグレン症候群の患者は、ドライアイ（乾性角結膜炎）とドライマウス（口内乾燥症）を併発する。皮膚やその他の粘膜表面の乾燥などのその他の症状が出ることもある。腺外の全身症状としては、関節炎、腎炎、血球減少症、肺炎、過ガンマグロブリン血症、特異的自己抗体および血管炎が挙げられる。神経症状としては、末梢神経障害、ミエロパチーおよび認知障害が挙げられる。シェーグレン症候群に付随してリンパ腫を発症するリスクも高い。シェーグレン症候群の発症機序には、自然免疫応答と獲得免疫応答の間の複雑な相互作用が関与することから、自己免疫と慢性炎症を引き起こすが、この自己免疫と慢性炎症が疾患の確立とその進行に極めて重要な役割を果たしている。IL-2を産生するＴリンパ球は、この疾患の病理に寄与する（Youinou et al., 2011, Arthritis Res Ther 13:227）。唾液腺の生検試料から得られた浸潤CD4+Ｔリンパ球の分析では、これらのCD4+Ｔリンパ球によるIL-2およびIFN-γの産生がアップレギュレートされていること、ならびにシェーグレン症候群患者の唾液および涙液においてIL-2が増加していることが示された（Fox et al., 1994, J Immunol 152:5532-9; Boumba et al., 1995, Br J Rheumatol 34:326-33; Streckfus et al., 2001, Clin Oral Investig 5:133-5; Chen et al., 2019, Sci Rep 9:7319）。別の研究では、IL-2およびIFN-γを産生するＢリンパ球がこの疾患の進行に関与していることが示されている（Harris et al., 2000, Nat Immunol 1:475-82）。また、小唾液腺の生検試料からは、シェーグレン症候群患者の唾液腺上皮細胞からIL-15が大量に産生されていることが見出された（Sisto et al., 2016, Pathology 48:602-7）。さらに、IL-15によるＴリンパ球およびＢリンパ球の刺激が、シェーグレン症候群の発症機序に関与していることが指摘されている（Sisto et al., 2017, Clin Exp Med 17:341-50）。また、最近になって、自己抗体の治療を行ったシェーグレン症候群患者の唾液腺上皮細胞において、IL-9がアップレギュレートされていることも特定されている。この観察から、IL-9が、NF-κB誘導性炎症促進性サイトカインカスケードの下流に位置し、疾患の悪化に寄与していることが示されている（Lisi et al., 2012, Lab Invest 92:615-24）。
全身性硬化症は、広範な血管機能不全と皮膚および内臓の進行性線維症を特徴とする慢性多系統炎症性疾患である（Pattanaik, D. et al., 2015, Front Immunol 6:272）。IL-2、IL-9およびIL-15はいずれも進行性の免疫活性化と疾患の発症機序に関連している。強皮症患者の血清中のIL-2は、Ｔ細胞の活性化を強力に支持し、疾患の進行とその重症度にも関連している（Baraut, J. et al., 2010, Autoimmun Rev 10:65-73; Gourh, P. et al., 2009, Arthritis Rheum 60:3794-806; Kahaleh, M.B. et al., 1989, Ann Intern Med 110:446-50; Needleman, B.W. et al., 1992, Arthritis Rheum 35:67-72）。IL-9は、全身性硬化症患者の皮膚および臓器の生検試料において増加しており、免疫活性化の増強、免疫細胞の組織浸潤およびその毒性と相関するとともに、疾患の重症度とも相関性が見られる（Guggino, G. et al., 2017, Clin Exp Immunol 190:208-16）。また、IL-15は、全身性硬化症の発症初期マーカーおよび肺疾患の重症度マーカーとして関与することが示されている。患者血清中のIL-15の上昇は、初期疾患の発症機序における肺機能の悪化、肺の線維性疾患および血管疾患、ならびに血管症との相関性が認められている（Wuttge, D.M. et al., 2007, Arthritis Res Ther 9:R85）。
炎症性筋疾患は、骨格筋に発症する不均質な自己免疫性炎症性疾患群を集合的に指し、サイトカインストームを発症して病的な状態に陥ることがある。炎症性筋疾患には、皮膚筋炎、多発性筋炎、封入体筋炎および自己免疫性壊死性ミオパチーが含まれる。血清中のIL-2は、皮膚筋炎患者や多発性筋炎患者において顕著にアップレギュレートされており、炎症促進性の自然免疫活性の増強に関与していることが示唆されている（De Paepe, B. et al., 2015, Int J Mol Sci 16:18683-713; Gono, T. et al., 2014, Rheumatology 53:2196-203）。皮膚筋炎と多発性筋炎はいずれも、急速進行性または慢性の間質性肺疾患を合併することが多く、この間質性肺疾患は、患者の血清中のIL-2が低下すると改善する（Gono, T. et al., 2014, Rheumatology 53:2196-203）。また、IL-15も、炎症性筋疾患の発症機序に直接寄与することが示されている。患者血清中におけるIL-15の過剰発現は、浸潤Ｔ細胞や浸潤マクロファージと相互作用した筋肉中の筋肉細胞を介して起こる（Baird, G.S. et al., 2008, Arch Pathol Lab Med 132:232-8; Notarnicola, A. et al., 2015, Scand J Rheumatol 44:224-8）。
巨細胞性動脈炎（ホートン病、頭蓋動脈炎および側頭動脈炎としても知られている）は、全身性血管炎として知られている多系統自己免疫疾患群における血管炎症を特徴とする最もよく見られる多系統自己免疫疾患である。この疾患は、全身炎症性症候群およびサイトカインストームを発症することが多い。血管炎病変によって産生されるＴ細胞サイトカインは、通常、多機能性で、IL-2、IFN-γ、IL-17、IL-21およびGM-CSFを含むことから、Ｔ細胞の制御不全を全体的に支持すると考えられる（Watanabe, R. et al., 2017, Joint Bone Spine 84:421-6）。IL-2は、鎖骨下動脈や大動脈に巨細胞性動脈炎を有する患者の側頭動脈においてアップレギュレートされていることからも、このサイトカインは病原性であると考えられる（Weyand, C.M. et al., 1997, Arthritis Rheum 40:19-26）。患者の生検試料のサイトカインのプロファイル解析から、全層性血管炎や小血管血管炎を起こした動脈では、IL-9の過剰発現とTh9型への極性化が優勢を占めていることが示されている。IL-9の組織発現は、IL-17に加えて、全身性炎症反応の強度との相関性が認められている（Ciccia, F. et al., 2015, Rheumatology 54:1596-604）。
Ｔ細胞免疫療法誘発性サイトカインストーム関連障害
本明細書で開示するように、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の治療化合物を使用して、Ｔ細胞免疫療法誘発性サイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行ってもよい。
キメラ抗原受容体（CAR）Ｔ細胞療法を含むＴ細胞を用いた治療は、がん、感染症および自己免疫疾患の調節に対して幅広く使用できることが見出されている。CAR Ｔ細胞療法によって、標準治療に応答性を示さない血液悪性腫瘍の長期寛解が誘導されているが、初期の症例報告では、予期しないサイトカインストームに関連した多臓器不全、神経毒性および死亡が報告されている。腫瘍細胞抗原と会合したCAR Ｔ細胞が無制御に活性化されることによって、血球貪食性リンパ組織球症やマクロファージ活性化症候群で認められるような全身性炎症反応が誘発されることが立証されている（Bonifant, C.L. et al., 2016, Mol Ther Oncolytics 3:16011）。全身性炎症反応は、IL-2値の上昇と、IFN-γ、TNFα、IL-6、MCP-1などのその他の炎症促進性サイトカイン値の上昇も誘導し、その結果、発熱、低血圧、肺浮腫、腎灌流の減少、様々な心血管毒性、および免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群を起こす（Bonifant, C.L. et al., 2016, Mol Ther Oncolytics 3:16011; Brudno, J.N. et al., 2016, Blood 127:3321-30; Lee, Y.G. et al., 2019, Nat Commun 10:2681）。IL-2は、CAR Ｔ細胞誘発性サイトカインストームと免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群の重症度を示すバイオマーカーとして重要であることが立証されている（Wang, Z. et al., 2018, Biomark Res 6:4）。さらに、前臨床試験では、刺激されたCAR Ｔ細胞が、強力なクローン性増殖を示し、IL-2などの免疫刺激性の高いサイトカインを産生することが示されている（Adusumilli, P.S. et al., 2014, Sci Transl Med 6:261ra151; Yang, Y. et al., 2017, Sci Transl Med 9:eaag1209）。
二重特異性Ｔ細胞誘導抗体療法は、二重特異性抗体をＴ細胞抗原（CD3やCD28）と腫瘍特異的抗原に同時に結合させることによって、Ｔ細胞により悪性がん細胞が溶解されるように設計されている。しかし、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体療法は、抗原依存的な機構と抗原非依存的な機構の両方によりＴ細胞が非特異的に活性化されることにより、炎症促進性サイトカインが全身性に産生されることによって、患者に重度のサイトカインストームを発症させて病原毒性をもたらすことが多い（Link, B.K. et al., 1998, Int J Cancer 77:251-6; Belani, R. et al., 1995, J Hematother 4:395-402）。IL-2は、患者群と前臨床モデルのいずれでも、制御性表現型のＴ細胞を誘導するにもかかわらず、細胞傷害性免疫細胞の増殖と炎症促進性サイトカインの放出を誘導する（Gogishvili, T. et al., 2009, PLoS One 4:e4643; Li, J. et al., 2019, Sci Transl Med 11:eaax8861; Suntharalingam, G. et al., 2006, N Engl J Med 355:1018-28）。
肺浸潤誘発性サイトカインストーム関連障害
本明細書で開示するように、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の治療化合物を使用して、肺浸潤誘発性サイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行ってもよい。
急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は、肺炎、外傷、感染症、敗血症、肺線維症および間質性肺疾患（ILD）などの様々な病因に応答して発症する疾患病理であり、高病原性のサイトカインストーム環境を誘導することがある。ARDSは、様々に異なる相を経て進行し、肺胞毛細血管の損傷から始まり、肺機能の改善と治癒を特徴とする増殖期を経て、急性疾患プロセスの終了を示す最終的な線維化相に至る。このような肺上皮細胞および肺内皮細胞の損傷は、炎症、アポトーシス、ネクローシスおよび肺胞毛細血管の透過性の増加を特徴とし、肺胞水腫や肺胞蛋白症の発症を引き起こす。さらに、肺胞水腫はガス交換を減少させて、低酸素血症を起こす。好中球、マクロファージ、樹状細胞などの様々な免疫細胞が、ARDSにおける組織損傷に寄与することが示されている（Han, S.H. et al., 2015, J Immunol 194:855-60）。肺への好中球の流入は、ARDSの重症度と相関することが示されており、ARDSの発症機序に直接寄与すると考えられている（Williams, A.E. et al., 2014, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 306:L217-30）。ARDS患者の肺および血清中におけるIL-2およびIL-15の増加は、予後の悪化と関連している（Agouridakis, P. et al., 2002, Eur J Clin Invest 32:862-7）。IL-2とIL-15はいずれも好中球およびマクロファージの増殖を誘導するとともに、免疫細胞および非免疫細胞におけるIL-8、IL-6、IFN-γ、TNFα、GM-CSF、MCP-1などの炎症促進性サイトカインやその他の線維化促進性サイトカインの発現を誘導して、肺損傷を促進させる（Agostini, C. et al., 1996, J Immunol 157:910-8; Nakamura, R. et al., 2010, J Virol 84:5574-82; Wei, S. et al., 1993, J Immunol 150:1979-87; Welbourn, R. et al., 1990, Ann Surg 212:728-33; Welbourn, R. et al., 1991, Ann Surg 214:181-6）。また、IL-2は、ARDSにおいて、好中球のアポトーシスを阻止して、肺胞損傷および血管漏出症候群を増強するとともに（Lesur, O. et al., 2000, Crit Care Med 12:3814-22; Carey, P.D. et al., 1997, Surgery 122:918-26; Wei, S. et al., 1993, J Immunol 150:1979-87）、肺線維症患者の血清中でアップレギュレートされていることから、肺における病原性のARDS免疫応答に寄与すると考えられている（Tsoutsou, P.G. et al., 2006, Respir Med 100:938-45）。さらに、肺繊維症の前臨床モデルでは、IL-9の発現の上昇が、直接的な病原性機能を有し、ARDSを進行させる可能性が示されている（van den Brule, S. et al., 2007, Am J Respir Cell Mol Biol 37:202-9; Sugimoto, N. et al., 2019, Am J Respir Cell Mol Biol 60:232-43）。間質性肺疾患に関連したARDSでは、患者の肺においてIL-15がアップレギュレートされており、Th1の異常による慢性炎症反応に寄与することが提唱されている（Muro, S. et al., 2001, J Allergy Clin Immunol 108:970-5）。一方、IL-2は、肺胞マクロファージを直接活性化して、自然免疫細胞の活性化と炎症部位への自然免疫細胞の動員を起こし、線維化促進性サイトカイン因子を放出させる（Gruss, H.J. et al., 1996, J Immunol 157:851-7; Hogaboam, C.M. et al., 1999, J Immunol 163:2193-201; Semenzato, G. et al., 2000, Allergy 55:1103-20）。さらに、前臨床モデルにおいて、IL-15は、活性化マクロファージによっても産生され、活性化マクロファージによりナチュラルキラー細胞が動員されるともに、IFN-γの産生が誘導されて、その結果、マクロファージの機能が増強されて、全身性の致死性炎症反応が増悪することが示されている（Biber, J.L. et al., 2002, 216:31-42; Strengell, M. et al., 2003, J Immunol 170:5464-9）。
肺炎は、細菌、真菌、寄生虫またはウイルスの感染症によって主に引き起こされる肺実質の炎症を指す。より具体的には、これらの感染症は、細気管支および肺胞に炎症を起こして、細気管支および肺胞に体液や膿が溜まり、溜まった体液や膿は固まることがある。その結果、酸素摂取量が低下して、低酸素症を誘発する。IL-2は、市中肺炎（CAP）の患者の血清中で上昇し、院内死亡率および疾患重症度を示す予測因子として信頼性が高い（Makarevich, A. et al., 2011, Eur Resp J 38:1474）。市中肺炎は、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、クラミジア・ニューモニエ、マイコプラズマ・ニューモニエ、レジオネラ属、ライノウイルス、コロナウイルスおよびインフルエンザウイルスなどの様々な種類の感染病原体により発症する。IL-2は、マイコプラズマ肺炎または肺炎球菌肺炎に罹患した患者の気管支肺胞洗浄液（BALF）中で顕著に増加することが報告されている（Koh, Y.Y. et al., 2001, Pediatrics 107:E39）。IL-2の増加は、BALF中での好中球およびリンパ球の増加と同時に認められ、好中球およびリンパ球は、急性呼吸窮迫症候群におけるIL-2誘発性肺疾患の発症機序に関与することが示されている。インフルエンザウイルスおよびパラインフルエンザウイルスによる肺炎を評価した前臨床試験では、感染動物のBALF液中においてIL-2がアップレギュレートされていることが見出された（Carding, S.R. et al., 1993, J Exp Med 177:475-82; Sarawar, S.R. et al., 1993, Reg Immunol 5:142-50; Sarawar, S.R. et al., 1994, J Virol 68:3112-9; Mo, X.Y. et al., 1995, J Virol 69:1288-91）。IL-9とIL-15はいずれも、市中肺炎患者の血清中で顕著にアップレギュレートされている（Haugen, J. et al., 2015, PLoS One 10:e0138978）。また、細菌性肺炎の患者では、IL-15が高発現していることには注目すべきあり（Liu, M. et al., 2018, Clin Respir J 12:974-85）、ニューモシスチス性肺炎の動物モデルおよび抗生物質耐性黄色ブドウ球菌肺炎の動物モデルを用いた研究では、IL-9を中和することによって、病原体の排除が増強され、病原体に関連した炎症が減少したことが示されている（Li, T. et al., 2018, Front Immunol 9:1118; Xu, W. et al., 2020, Acta Biochim Biophys Sin 52:133-40）。
急性間質性肺炎（ハンマン・リッチ症候群としても知られている）は、まれな劇症型間質性肺疾患であり、びまん性肺胞障害の組織病理学的所見を示す。急性間質性肺炎は、通常、肺疾患の既往歴や喫煙歴のない健常者に発症する（Bruminhent, J. et al., 2011, Case Rep Med 2011:628743）。前臨床モデルでは、IL-2の発現によって、ナチュラルキラー細胞の細胞傷害性が増強され、IFN-γを介した遺伝子発現がアップレギュレートされることによって、肺の持続的な病原性炎症が起こり、その結果、急性間質性肺炎の病態が促進されることが示されている（Okamoto, M. et al., 2002, Blood 99:1289-98; Segawa, S. et al., 2010, Clin Exp Immunol 160:394-402）。
さらなる方法
いくつかの実施形態は、サイトカイン放出症候群および／またはサイトカインストーム関連障害の治療剤としての、IL-15の活性を選択的に抑制する治療用アンタゴニストペプチドの使用、またはγcサイトカインファミリーの別のメンバーであるIL-2およびIL-9とIL-15の活性を選択的に抑制する治療用アンタゴニストペプチドの使用に関する。いくつかの実施形態において、IL-2の活性、IL-15の活性もしくはIL-9の活性、IL-2の活性とIL-15の活性の組み合わせ、IL-2の活性とIL-9の活性の組み合わせ、および／またはIL-15の活性とIL-9の活性の組み合わせを選択的に抑制するアンタゴニスト性カスタムペプチド誘導体を、サイトカイン放出症候群および／またはサイトカインストーム関連障害の治療用の治療剤として使用する。いくつかの実施形態において、IL-2とIL-15の組み合わせ、IL-2とIL-9の組み合わせ、および／またはIL-15とIL-9の組み合わせを選択的に抑制するアンタゴニスト性カスタムペプチド誘導体の効果は、相加効果であってもよく、相乗効果であってもよい。いくつかの実施形態は、サイトカイン放出症候群および／またはサイトカインストーム関連障害を治療するための、BNZ-γの使用に関する。いくつかの実施形態は、サイトカイン放出症候群および／またはサイトカインストーム関連障害を治療するための、配列番号１に示される配列の使用に関する。
いくつかの実施形態は、サイトカイン放出症候群および／またはサイトカインストーム関連障害の治療剤としての、治療化合物の単独使用または併用使用に関する。いくつかの実施形態において、前記治療化合物はBNZ-γである。いくつかの実施形態において、前記治療化合物は、配列番号１で示される化合物である。いくつかの実施形態において、前記治療化合物は、配列番号１で示される複合ペプチドの誘導体である。
相加効果は、特定の組み合わせによる効果が、該組み合わせに含まれる各薬剤の効果の総和と等しい場合に観察される（例えば、２種以上の治療化合物の組み合わせによる効果は、各治療化合物の効果の総和と等しい）。相乗効果は、特定の組み合わせによる効果が、該組み合わせに含まれる各薬剤の効果の総和よりも大きい場合に観察される（例えば、２種以上の治療化合物の組み合わせによる効果は、各治療化合物の効果の総和よりも大きい）。相乗効果は相加効果よりも大きくなる。相加効果、相乗効果またはこれらの両方は、ヒト患者、非ヒト患者、患者ではないヒトボランティア、インビボモデル、エクスビボモデル、インビトロモデルなどで見られる場合がある。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示された２種以上の治療化合物を併用することができる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示された２種以上の治療化合物は、併用した場合に相加効果を示す。いくつかの実施形態において、本明細書で開示された２種以上の治療化合物は、併用した場合に相乗効果を示す。相乗効果は、約1倍を超え約100倍以下の範囲であってもよい。いくつかの実施形態において、相乗効果は約2倍～約20倍である。いくつかの実施形態において、相乗効果は約20倍～約100倍である。いくつかの実施形態において、相乗効果は、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍もしくは100倍を超えるか、またはこれらの数値のいずれか２つを上下限とする範囲内の倍率である。
別の一実施形態は、I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S（配列番号１）で示される19merのアミノ酸配列と類似した空間的構造を有し、γcサブユニットのポケットにはまり込むことによって、γcサブユニットに結合しようとするγcサイトカイン（IL-2、IL-9またはIL-15）のアクセスを構造的に阻害することが可能な（非ペプチド性、非タンパク質性の）化合物の開発に関する。いくつかの実施形態は、γcサイトカインであるIL-2、IL-9およびIL-15の活性の阻害剤としての、類似構造を有する化合物の使用に関する。このような、既存の生体ペプチド／タンパク質と類似した構造を有する合成化合物の開発をさらに洗練するための分子擬態戦略は、過去に報告されている（Orzaez et al., 2009, Chem Med Chem 4:146-60）。別の一実施形態は、１つ以上のサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うための、I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S（配列番号１）で示される19merのアミノ酸配列と類似した立体構造を有する（非ペプチド性、非タンパク質性の）化合物の投与に関する。
いくつかの実施形態は、１つ以上のサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うための、I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S（配列番号１）で示されるアミノ酸配列のペプチドの投与に関する。別の一実施形態は、１つ以上のサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うための、I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S（配列番号１）で示されるアミノ酸配列のペプチドの誘導体の投与に関し、このペプチド誘導体のアミノ酸配列は、I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S（配列番号１）で示されるアミノ酸配列のペプチドと類似した物理化学的性質を有するが、生物学的なIL-2活性、IL-9活性またはIL-15活性が異なる。別の一実施形態は、１つ以上のサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うための、既存の生体タンパク質／ペプチドのN末端、C末端または側鎖残基に結合した、I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S（配列番号１）で示されるアミノ酸配列のペプチドの患者への投与に関する。
いくつかの実施形態は、１つ以上のサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うために、I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S（配列番号１）で示されるアミノ酸配列を含むペプチド対して作製されたポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体を免疫原として患者に投与することに関する。別の一実施形態は、１つ以上のサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うために、I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S（配列番号１）で示されるアミノ酸配列のペプチドの誘導体に対して作製されたポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体を免疫原として患者に投与することに関し、このペプチド誘導体のアミノ酸配列は、I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S（配列番号１）で示されるアミノ酸配列のペプチドと類似した物理化学的性質を有するが、生物学的なIL-2活性、IL-9活性またはIL-15活性が異なる。
治療化合物の投与
本発明の実施形態は、１つ以上のサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うための医薬品の製造における、１種以上の治療化合物の使用をさらに含み、この１種以上の治療化合物は、γcサイトカインのアンタゴニストペプチド、γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体およびその組み合わせからなる群から選択される。さらに、本発明の実施形態は、１種以上の治療化合物と薬学的に許容される担体との組み合わせを含む医薬組成物を含む。この医薬組成物として、薬学的に許容される担体と、無毒かつ治療に有効な量の１種以上の治療化合物とを含む組成物、または本発明の実施形態に記載の別の組成物が挙げられる。
本発明の実施形態は、適切な希釈剤または担体中に有効量の治療化合物を含む医薬組成物の使用方法を提供する。本発明の実施形態による治療化合物は、薬学的に有用な組成物を調製するための公知の方法により製剤化することができる。治療化合物は、活性物質として単独で使用されるか、または別の公知の活性物質と併用され、薬学的に適切な希釈剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、Tris-HCl）、保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン類）、乳化作用を有する化合物、可溶化剤、アジュバントおよび／または担体（ウシ血清アルブミンなど）と組み合わせて混合物とすることができる。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示された１種以上の治療化合物を含む１つ以上の組成物およびキットが想定される。いくつかの実施形態において、１つ以上の組成物およびキットを使用して、１種以上の疾患を予防および／または治療する。いくつかの実施形態において、１つ以上の組成物およびキットを使用して、１つ以上のサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行う。
いくつかの実施形態において、１種以上の前記治療化合物を含む１つ以上の組成物およびキットは、本明細書に記載の投与経路のいずれかを介して、該治療化合物の投与を必要とする対象に投与される。いくつかの実施形態において、前記１つ以上の組成物およびキットは、１種以上の前記治療化合物を治療有効量で含み、IL-2、IL-9およびIL-15からなる群から選択される１種以上のγcサイトカインのシグナル伝達を調節する。いくつかの実施形態において、前記１つ以上の組成物およびキットは、１種以上の前記治療化合物を治療有効量で含み、１種以上の疾患を予防および／または治療する。いくつかの実施形態において、１種以上の前記治療化合物を含む前記１つ以上の組成物およびキットは、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはその組み合わせをさらに含む。
いくつかの実施形態において、前記１つ以上の組成物およびキット中に含まれる１種以上の治療化合物は、１つ以上の疾患の予防および／または治療を目的とした対象への投与に適するように製剤化される。いくつかの実施形態において、前記１つ以上の組成物およびキット中に含まれる１種以上の治療化合物は、サイトカインストーム関連障害の予防および／または治療を目的とした対象への投与に適するように製剤化される。
いくつかの実施形態において、前記１つ以上の組成物およびキット中に含まれ、配列番号１およびその誘導体からなる群から選択される１種以上の治療化合物は、１つ以上の疾患の予防および／または治療を目的とした対象への投与に適するように製剤化される。いくつかの実施形態において、前記１つ以上の組成物およびキット中に含まれ、配列番号１およびその誘導体からなる群から選択される１種以上の複合ペプチドは、１つ以上のサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を目的とした対象への投与に適するように製剤化される。
「疾患」、「障害」および「生物学的病態」という用語は、本発明の実施形態に従って記載される「１つ以上の疾患の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防」について言及される場合、同じ意味で使用することができる。
いくつかの実施形態において、前記１種以上の複合ペプチドの１種以上の誘導体は、該１種以上の複合ペプチドと約60%～約99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、前記１種以上の複合ペプチドの１種以上の誘導体は、該１種以上の複合ペプチドと60～70%、70～80%、80%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは99.8%の同一性、またはこれらの数値のいずれか２つを上下限とする範囲内の数値の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、前記１つ以上のサイトカインストーム関連障害は、サイトカイン放出症候群、サイトカインストーム、多臓器機能不全症候群、全身性炎症反応症候群、敗血症、敗血症性ショック、移植片対宿主病、HLA半合致ドナーからの移植、サルコイドーシス、血球貪食性リンパ組織球症、血管漏出症候群、全身性毛細血管漏出症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、アレルギー性喘息性肺炎、鼻副鼻腔炎、ウイルス感染症、コロナウイルス感染症、小児COVID-19関連多系統炎症性症候群（MIS-C）（または別のコロナウイルス感染症）、ウイルス性出血熱、インフルエンザウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、エプスタイン・バーウイルス感染症、HIV/HCV重複感染肝線維症、真菌感染症、肺アスペルギルス症、細菌感染症、毒素性ショック症候群、ライム神経ボレリア症、ライム病、自己免疫疾患、若年性特発性関節炎、スティル病、マクロファージ活性化症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、炎症性筋疾患、全身性血管炎、巨細胞性動脈炎、ホートン病、頭蓋動脈炎、側頭動脈炎、Ｔ細胞免疫療法誘発性サイトカインストーム、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法誘発性サイトカインストーム、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体療法誘発性サイトカインストーム、肺浸潤、成人呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患、肺炎、市中肺炎および急性間質性肺炎からなる群から選択される。
適切な担体およびそれらの製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th ed. 1980 Mack Publishing CO.およびOverview of Antibody Drug Delivery（Awwad et al., 2018, Pharmaceutics 10:83）に記載されている。さらに、このような組成物は、ポリエチレングリコール（PEG）もしくは金属イオンと複合体化させた治療化合物；ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲルなどの高分子化合物に組み込んだ治療化合物；またはリポソーム、マイクロエマルション、ミセル、単層小胞、多層小胞、赤血球ゴーストもしくはスフェロプラストに組み込んだ治療化合物を含むことができる。このような組成物とすることによって、治療化合物の物理的状態、溶解性、安定性、インビボでの放出速度、およびインビボでのクリアランス率を変化させることができる。治療化合物は、細胞に特異的な抗原、受容体またはリガンドに対する抗体と結合させることができ、あるいは、組織特異的受容体に対するリガンドと連結させることができる。
本発明の実施形態による治療化合物の投与方法は、疾患の種類、対象の状態、および／または標的部位などの要因に応じて適宜選択してもよい。本発明の治療化合物は、外用投与、経口投与、非経口投与、直腸投与または吸入投与することができる。治療化合物の外用投与は、ローション剤、リニメント剤（芳香のある軟膏剤）、液剤、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤、またはその他の適切な外用送達系に治療化合物を適宜製剤化することで行うことができる（Gupta et al., 2016, Indo Amer J Pharm Res 6:6353-69）。外用製剤の成分としては、セチルアルコール、セチルエステルワックス、カルナウバろう、ラノリン、ラノリンアルコール、パラフィン、ワセリン、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、白ろうまたは黄ろうなどの皮膚軟化剤および／または皮膚硬化剤；ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポロキサマー、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ラウリル硫酸ナトリウム、プロピレングリコールモノステアレートなどの乳化剤および／または可溶化剤；グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの保湿剤；カルボマー、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、コロイド状二酸化ケイ素、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ヒュームドシリカなどの増粘剤／ゲル化剤；安息香酸、プロピルパラベン、メチルパラベン、イミド尿素、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、酢酸フェニル水銀、クロロブタノール、フェノキシエタノールなどの保存剤；プロピレングリコール、エタノール、イソプロピルアルコール、オレイン酸、ポリエチレングリコールなどの浸透促進剤；ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの抗酸化剤；クエン酸、リン酸、水酸化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどの緩衝剤；ならびに精製水、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、オレイルアルコール、プロピレンカーボネート、鉱油などの溶剤が挙げられる（Chang et al., 2013, AAPS J 15:41-52）。経口製剤の成分としては、ラウリン酸、カプリル酸、オレイン酸などの脂肪酸およびその誘導体；コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウムなどの胆汁酸塩；クエン酸、サリチル酸ナトリウムなどのキレート剤；ポリマー、カチオン性ポリマー、アニオン性ポリマー、ナノ粒子などのアルキルグリコシド；ならびにドデシル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ドデシルマルトシド、ポロキサマー、ミリスチン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、キラヤサポニン、パルミチン酸スクロースなどの界面活性剤が挙げられる（Liu et al., 2018, Expert Opin Drug Del 15:223-33; Aguirre et al., 2016, Adv Drug Deliv Rev 106:223-41）。「非経口」は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、大槽内注射および点滴を含む。このような組成物は、通常、有効量の治療化合物を単独で含むか、または有効量の別の活性物質と組み合わせて有効量の治療化合物を含む。いくつかの投与経路として、非経口投与経路、皮下投与経路、関節腔内投与経路、気管支内投与経路、腹腔内投与経路、関節包内投与経路、軟骨内投与経路、腔内投与経路、体腔内投与経路、小脳内投与経路、脳室内投与経路、結腸内投与経路、頸管内投与経路、胃内投与経路、肝内投与経路、心筋内投与経路、骨内投与経路、骨盤内投与経路、心膜内投与経路、腹膜内投与経路、胸膜内投与経路、前立腺内投与経路、肺内投与経路、直腸内投与経路、腎内投与経路、網膜内投与経路、脊髄内投与経路、滑液包投与経路、胸腔内投与経路、子宮内投与経路、膀胱内投与経路、病巣内投与経路、ボーラス投与、経膣投与経路、直腸投与経路、頬側投与経路、舌下投与経路、鼻腔内投与経路または経皮投与経路が可能であるが、これらに限定されない。
本明細書で開示された前記１種以上の治療化合物は、様々なパラメータに基づいて当業者により決定された任意の用量、任意の投与経路および任意の投与頻度で投与することができる。前記パラメータとして、治療の対象となる状態、状態の重症度、患者のコンプライアンス、治療の有効性、副作用などが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の実施形態による医薬組成物中の前記治療化合物の含有量、前記医薬組成物の剤形、投与頻度などは、疾患の種類、対象の状態および／または標的部位などの要因に応じて適宜選択してもよい。前記医薬組成物中の用量および所望の薬剤濃度は、意図する用途、患者の体重および年齢、投与経路などの様々なパラメータに応じて変化しうる。当技術分野において許容される慣行に従って、最初に動物を使用した予備試験を行い、ヒトへの投与を行う次の段階へと移行させる。
一実施形態では、１つ以上のサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うために、少なくとも１種の治療化合物をコードするポリヌクレオチドで遺伝子組換えされた宿主細胞を対象に投与する。宿主細胞においてこのポリヌクレオチドが発現されることによって、前記対象の体内で治療化合物が産生される。宿主細胞は、対象と同種または対象由来であることが好ましい。
さらなる一態様において、γcサイトカインのアンタゴニストペプチド、γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体およびその組み合わせからなる群から選択される１種以上の治療化合物は、別の治療方法、例えば、がん細胞の増殖および成長を抑制する治療方法と組み合わせて、かつ／または別の免疫調節物質、抗生物質、抗ウイルス薬、ステロイド、抗細菌化合物、抗真菌化合物およびＴ細胞免疫療法と組み合わせて使用することができる。「併用療法」には、γcサイトカインのアンタゴニストペプチド、γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体およびその組み合わせからなる群から選択される１種以上の治療化合物と、１種以上の別の治療剤とを投与することが含まれ、この投与は、これらの治療剤の共同作用により有益な効果を得ることを目的とした特定の治療計画の一部として行われる。これらの治療剤の併用投与は、通常、所定の期間（選択された組み合わせに応じて、通常、数分間、数時間、数日または数週間）にわたって実施される。
併用療法は、これらの治療剤を連続して投与することを含み、すなわち、これらの治療剤を異なる時間に投与すること、およびこれらの治療剤のすべて、またはこれらの治療剤の少なくとも２種を実質的に同時に投与することを含む。実質的に同時の投与は、例えば、各治療剤を決まった割合で含む単一のカプセルを対象に投与するか、または治療剤ごとに製造された単一のカプセルを複数併せて対象に投与することにより達成することができる。各治療剤の連続投与または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、粘膜組織からの直接吸収などの（ただしこれらに限定されない）適切な経路を介して行うことができる。これらの治療剤は、同じ経路または異なる経路で投与することができる。各治療剤を投与する順序はそれほど重要視されない。
さらに、併用療法は、その他の生物学的活性成分（例えば、別の第２の治療剤などが挙げられるが、これに限定されない）および／または非薬物療法（例えば、外科手術、放射線療法、または天然物や軟膏剤などが挙げられるが、これらに限定されない）をさらに組み合わせて前記治療剤を投与することを含む。併用療法が放射線療法をさらに含む場合、治療剤と放射線療法の組み合わせによる共同作用によって有益な効果がもたらされる限り、放射線療法は任意の適切な時間に行ってもよい。例えば、適切に実施された場合、治療剤の投与中に、例えば数日間または数週間にわたって放射線療法を一時的に中断したとしても有益な効果を得ることができる。
特定の実施形態において、γcサイトカインのアンタゴニストペプチド、γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体およびその組み合わせからなる群から選択される１種以上の治療化合物は、化学療法剤、代謝拮抗剤、抗発がん剤、抗有糸分裂剤、抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質、抗細菌剤、抗真菌剤、Ｔ細胞免疫療法、抗新生物剤、免疫療法剤および放射線療法剤からなる群から選択される少なくとも１種の抗増殖剤と組み合わせて投与することができる。
特定の実施形態において、γcサイトカインのアンタゴニストペプチド、γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体およびその組み合わせからなる群から選択される１種以上の治療化合物は、ステロイド、コルチコステロイドおよび非ステロイド系抗炎症剤からなる群から選択される少なくとも１種の抗炎症剤と組み合わせて投与することができる。
さらに、前記方法のいずれかを実施するためのキットを提供する。このキットは、本明細書に記載の実施形態によるγcサイトカインのアンタゴニストペプチド、γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体およびその組み合わせからなる群から選択される１種以上の治療化合物を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、前記キットは説明書を含んでいてもよい。説明書は文章でも図でもよく、録音テープ、録音CD、ビデオテープ、DVD、CD-ROMなどの記録媒体に記録したものであってもよい。前記キットは包装を含んでいてもよい。
さらなる実施形態
前記方法の実施形態のいくつかにおいて、前記複合ペプチドは、I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S（配列番号1）で示されるアミノ酸配列（BNZ-γ）を含む。前記方法の実施形態のいくつかにおいて、前記複合ペプチドの誘導体は、配列番号1に示すペプチドと少なくとも約60%の同一性を有する。前記方法の実施形態のいくつかにおいて、前記複合ペプチドの誘導体は、配列番号1に示すペプチドと少なくとも約90%の同一性を有する。前記方法の実施形態のいくつかにおいて、前記複合ペプチドの誘導体は、配列番号1に示すペプチドと少なくとも約95%の同一性を有する。前記方法の実施形態のいくつかにおいて、前記複合ペプチドとその誘導体は、類似した物理化学的性質を有するが、生物学的なIL-2活性、IL-9活性またはIL-15活性が異なる。
前記方法の実施形態のいくつかにおいて、前記複合ペプチドまたはその誘導体は、１つ以上のγcサイトカインの活性を抑制する。前記方法の実施形態のいくつかにおいて、前記１つ以上のγcサイトカインは、IL-2、IL-9およびIL-15からなる群から選択される。前記方法の実施形態のいくつかにおいて、前記複合ペプチドまたはその誘導体は、IL-2、IL-15およびIL-9の活性を抑制する。前記方法の実施形態のいくつかにおいて、前記複合ペプチドまたはその誘導体は、IL-2およびIL-15の活性を抑制する。前記方法の実施形態のいくつかにおいて、前記複合ペプチドまたはその誘導体は、IL-15およびIL-9の活性を抑制する。前記方法の実施形態のいくつかにおいて、前記複合ペプチドまたはその誘導体は、IL-2およびIL-9の活性を抑制する。
いくつかの実施形態において、前記複合ペプチドまたはその誘導体はシグナルペプチドを含む。いくつかの実施形態において、前記複合ペプチドまたはその誘導体は、そのN末端、C末端または側鎖残基に結合した１つ以上の付加部分をさらに含む。前記複合ペプチドまたはその誘導体の実施形態のいくつかにおいて、前記１つ以上の付加部分は、ウシ血清アルブミン（BSA）、アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン（KLH）、IgGのFc領域、足場として機能する生体タンパク質、細胞特異的抗原に対する抗体、受容体、リガンド、金属イオンおよびポリエチレングリコール（PEG）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、前記複合ペプチドまたはその誘導体であって、少なくとも２個のα－アルケニル置換アミノ酸を含み、該少なくとも２個のα－アルケニル置換アミノ酸が、少なくとも１つのペプチド内炭化水素リンカーエレメントを介して連結されていることを特徴とする前記複合ペプチドまたはその誘導体を提供する。前記複合ペプチドの実施形態のいくつかにおいて、前記少なくとも２個のα－アルケニル置換アミノ酸は、グラブス触媒で触媒された閉環メタセシスによって連結され、前記少なくとも１つのペプチド内炭化水素リンカーエレメントを形成している。
いくつかの実施形態において、前記複合ペプチド内のアミノ酸は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、（Ｄ）立体化学構造のアミノ酸、（Ｌ）立体化学構造のアミノ酸、（Ｒ）立体化学構造のアミノ酸および（Ｓ）立体化学構造のアミノ酸からなる群から選択され、前記少なくとも２個のα－アルケニル置換アミノ酸は、Ｓ－ペンテニルアラニン（CAS：288617-73-2；S5Ala）およびＲ－オクテニルアラニン（CAS：945212-26-0；R8Ala）から選択される。
前記複合ペプチドの実施形態のいくつかにおいて、前記少なくとも１つのペプチド内炭化水素によって連結された前記少なくとも２個のα－アルケニル置換アミノ酸は、ｎ－２個のアミノ酸によって隔てられており、ｎは、前記ペプチド内結合で囲まれたアミノ酸の数を示す。
前記複合ペプチドの実施形態のいくつかにおいて、前記少なくとも１つのペプチド内炭化水素によって連結された前記少なくとも２個のα－アルケニル置換アミノ酸が、３個のアミノ酸によって隔てられている場合、前記少なくとも１つのペプチド内炭化水素リンカーエレメントは、前記複合ペプチドの１回転αヘリックスの両端を架橋している。
前記複合ペプチドの実施形態のいくつかにおいて、前記複合ペプチドが、１個以上の連続しない１回転αヘリックスを含む場合、該複合ペプチドの該１回転αヘリックスに対応するアミノ酸位置は、該複合ペプチドのｉ番目からｉ＋４番目のアミノ酸に相当し、ｉ番目が、該１回転αヘリックスの最初のアミノ酸位置であり、ｉ＋４番目が、該１回転αヘリックスの最後のアミノ酸位置であり、ｉ番目およびｉ＋４番目のアミノ酸位置にα－アルケニル置換アミノ酸が含まれる。前記複合ペプチドの実施形態のいくつかにおいて、ｉ番目の前記α－アルケニル置換アミノ酸がS5Alaであり、ｉ＋４番目の前記α－アルケニル置換アミノ酸もS5Alaである場合、閉環メタセシスによって形成された前記炭化水素リンカーエレメントは式１で示される。
前記複合ペプチドの実施形態のいくつかにおいて、前記少なくとも１つのペプチド内炭化水素によって連結された前記少なくとも２個のα－アルケニル置換アミノ酸が、６個の残基によって隔てられている場合、前記少なくとも１つのペプチド内炭化水素リンカーエレメントは、前記複合ペプチドの２回転αヘリックスの両端を架橋している。
前記複合ペプチドの実施形態のいくつかにおいて、前記複合ペプチドが、１個以上の連続しない２回転αヘリックスを含む場合、該複合ペプチドの該２回転αヘリックスに対応するアミノ酸位置は、該複合ペプチドのｉ番目からｉ＋７番目のアミノ酸に相当し、ｉ番目が、該２回転αヘリックスの最初のアミノ酸位置であり、ｉ＋７番目が、該２回転αヘリックスの最後のアミノ酸位置であり、ｉ番目およびｉ＋７番目のアミノ酸位置にα－アルケニル置換アミノ酸が含まれる。前記複合ペプチドの実施形態のいくつかにおいて、ｉ番目の前記α－アルケニル置換アミノ酸がR8Alaであり、ｉ＋７番目の前記α－アルケニル置換アミノ酸がS5Alaである場合、閉環メタセシスによって形成された前記炭化水素リンカーエレメントは式２で示される。
いくつかの実施形態において、前記複合ペプチドは、少なくとも２種のインターロイキン（IL）タンパク質のDヘリックス領域のγcボックスのアミノ酸配列を含み、前記複合ペプチドは、I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S（配列番号１）で示されるアミノ酸配列を含み、前記複合ペプチドは、少なくとも２個のα－アルケニル置換アミノ酸をさらに含み、前記少なくとも２個のα－アルケニル置換アミノ酸は、少なくとも１つのペプチド内炭化水素リンカーエレメントを介して連結されている。
前記複合ペプチドの実施形態のいくつかにおいて、前記ペプチド内炭化水素リンカーに存在する１個以上の炭素－炭素二重結合は、１個以上のさらなる化学官能基を付加するための１つ以上の有機化学反応に利用される。前記複合ペプチドの実施形態のいくつかにおいて、前記１つ以上の有機化学反応はアルケン反応を含む。前記複合ペプチドの実施形態のいくつかにおいて、前記アルケン反応は、ヒドロホウ素化、オキシ水銀化、水和、塩素化、臭素化、HF、HBr、HClまたはHIの付加、ジヒドロキシル化、エポキシ化、水素化およびシクロプロパン化からなる群から選択される。前記複合ペプチドの実施形態のいくつかにおいて、前記１個以上のさらなる化学官能基は、アルケン反応後に付加可能であり、前記１個以上のさらなる化学官能基は、１個以上の化学置換基の共有結合付加を含み、前記１個以上の化学置換基の共有結合付加は、エポキシドおよび水酸基による求核反応を含む。前記複合ペプチドの実施形態のいくつかにおいて、前記１個以上のさらなる化学官能基は、ビオチン、放射性同位元素、治療剤、ラパマイシン、ビンブラスチン、タキソール、非タンパク質性蛍光化学基、FITC、ヒドラジド、ローダミン、マレイミド、タンパク質性蛍光基、GFP、YFPおよびmCherryからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、この医薬組成物は、治療有効量のペプチド複合体またはその誘導体と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはその組み合わせとを含み、前記ペプチド複合体またはその誘導体が、IL-2、IL-9およびIL-15からなる群から選択される２種以上のγcサイトカインの活性を調節すること、前記ペプチド複合体が、I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S（配列番号１）で示されるアミノ酸配列を含むこと、ならびに前記誘導体が、配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するペプチド配列を含むことを特徴とする。
前記医薬組成物の実施形態のいくつかにおいて、前記ペプチド複合体またはその誘導体は、IL-2、IL-9およびIL-15からなる群から選択される２種以上のγcサイトカインの活性を抑制する。前記医薬組成物の実施形態のいくつかにおいて、前記ペプチド複合体またはその誘導体は、そのN末端、C末端または側鎖残基に結合した付加部分をさらに含む。
前記医薬組成物の実施形態のいくつかにおいて、前記ペプチド複合体またはその誘導体は、シグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記ペプチド複合体またはその誘導体の構造を安定化させ、かつその生物学的活性を向上させるタンパク質をさらに含み、このタンパク質は、ウシ血清アルブミン（BSA）、アルブミン、免疫グロブリンＧ（IgG）のFc領域、足場として機能する生体タンパク質、ポリエチレングリコール（PEG）およびこれらの誘導体からなる群から選択される。前記医薬組成物の実施形態のいくつかにおいて、前記ペプチド複合体の誘導体は、配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するペプチド配列を含む。
いくつかの実施形態において、サイトカインストーム関連疾患を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記方法は、サイトカインストーム関連疾患の治療を必要とする対象に、本明細書で提供される医薬組成物を投与することを含み、前記サイトカインストーム関連疾患は、サイトカイン放出症候群、サイトカインストーム、多臓器機能不全症候群、全身性炎症反応症候群、敗血症、敗血症性ショック、移植片対宿主病、HLA半合致ドナーからの移植、サルコイドーシス、血球貪食性リンパ組織球症、血管漏出症候群、全身性毛細血管漏出症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、アレルギー性喘息性肺炎、鼻副鼻腔炎、ウイルス感染症、コロナウイルス感染症、小児COVID-19関連多系統炎症性症候群（MIS-C）（またはその他のコロナウイルス感染症）、ウイルス性出血熱、インフルエンザウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、エプスタイン・バーウイルス感染症、HIV/HCV重複感染肝線維症、真菌感染症、肺アスペルギルス症、細菌感染症、毒素性ショック症候群、ライム神経ボレリア症、ライム病、自己免疫疾患、若年性特発性関節炎、スティル病、マクロファージ活性化症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、炎症性筋疾患、全身性血管炎、巨細胞性動脈炎、ホートン病、頭蓋動脈炎、側頭動脈炎、Ｔ細胞免疫療法誘発性サイトカインストーム、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法誘発性サイトカインストーム、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体療法誘発性サイトカインストーム、肺浸潤、成人呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患、肺炎、市中肺炎および急性間質性肺炎からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、患者のサイトカインストーム関連疾患を治療するためのキットを提供する。
いくつかの実施形態において、前記キットは医薬組成物を含み、この医薬組成物は、治療有効量のペプチド複合体またはその誘導体と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはその組み合わせとを含み、前記ペプチド複合体またはその誘導体が、IL-2、IL-9およびIL-15からなる群から選択される２種以上のγcサイトカインの活性を調節すること、前記ペプチド複合体が、I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S（配列番号１）で示されるアミノ酸配列を含むこと、ならびに前記誘導体が、配列番号１に示すアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するペプチド配列を含むことを特徴とする。
前記キットの実施形態のいくつかにおいて、前記疾患は、サイトカイン放出症候群、サイトカインストーム、多臓器機能不全症候群、全身性炎症反応症候群、敗血症、敗血症性ショック、移植片対宿主病、HLA半合致ドナーからの移植、サルコイドーシス、血球貪食性リンパ組織球症、血管漏出症候群、全身性毛細血管漏出症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、アレルギー性喘息性肺炎、鼻副鼻腔炎、ウイルス感染症、コロナウイルス感染症、小児COVID-19関連多系統炎症性症候群（MIS-C）（またはその他のコロナウイルス感染症）、ウイルス性出血熱、インフルエンザウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、エプスタイン・バーウイルス感染症、HIV/HCV重複感染肝線維症、真菌感染症、肺アスペルギルス症、細菌感染症、毒素性ショック症候群、ライム神経ボレリア症、ライム病、自己免疫疾患、若年性特発性関節炎、スティル病、マクロファージ活性化症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、炎症性筋疾患、全身性血管炎、巨細胞性動脈炎、ホートン病、頭蓋動脈炎、側頭動脈炎、Ｔ細胞免疫療法誘発性サイトカインストーム、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法誘発性サイトカインストーム、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体療法誘発性サイトカインストーム、肺浸潤、成人呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患、肺炎、市中肺炎および急性間質性肺炎のうちの１つ以上である。
用語の定義
本明細書において、「患者」または「対象」は、本明細書で開示された複合ペプチドの実施形態のいずれかが投与されるレシピエントを指し、動物界のすべての生物を包含する。いくつかの実施形態において、ヒトおよびその他の霊長類（例えば、チンパンジーやその他の類人猿およびサル類）、農場動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギおよびウマ）、飼育哺乳動物（例えば、イヌおよびネコ）、実験動物（例えば、マウス、ラット、モルモットなどのげっ歯類）、鳥類（例えば、ニワトリ、七面鳥およびその他のキジ類、アヒル、ガチョウなどの、家禽、野鳥および狩猟鳥）などの（ただし、これらに限定されない）あらゆる脊椎動物が含まれる。好ましい実施形態において、前記動物は、ヒト、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネコ、スイギュウ、イヌ、ヤギ、ウマ、ロバ、シカ、霊長類などの哺乳動物科の動物である。ヒトが最も好ましい。いくつかの実施形態において、前記患者は雄性または雌性である。
本明細書において、「治療する」またはこの用語の変化形（例えば、「治療」や「治療すること」など）は、生物学的病態を有すると診断された患者のあらゆる治療を指し、該生物学的病態として、サイトカイン放出症候群、サイトカインストーム、多臓器機能不全症候群、全身性炎症反応症候群、敗血症、敗血症性ショック、移植片対宿主病、HLA半合致ドナーからの移植、サルコイドーシス、血球貪食性リンパ組織球症、血管漏出症候群、全身性毛細血管漏出症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、アレルギー性喘息性肺炎、鼻副鼻腔炎、ウイルス感染症、コロナウイルス感染症、小児COVID-19関連多系統炎症性症候群（MIS-C）（またはその他のコロナウイルス感染症）、ウイルス性出血熱、インフルエンザウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、エプスタイン・バーウイルス感染症、HIV/HCV重複感染肝線維症、真菌感染症、肺アスペルギルス症、細菌感染症、毒素性ショック症候群、ライム神経ボレリア症、ライム病、自己免疫疾患、若年性特発性関節炎、スティル病、マクロファージ活性化症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、炎症性筋疾患、全身性血管炎、巨細胞性動脈炎、ホートン病、頭蓋動脈炎、側頭動脈炎、Ｔ細胞免疫療法誘発性サイトカインストーム、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法誘発性サイトカインストーム、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体療法誘発性サイトカインストーム、肺浸潤、成人呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患、肺炎、市中肺炎および急性間質性肺炎が挙げられる。
本明細書において、「治療」は、
（ｉ）目的の生物学的病態に関連する症状をまだ呈していないが、その恐れのある患者において、該生物学的病態に関連する症状の発生を予防するか、遅延させること；
（ii）目的の生物学的病態を有すると診断された患者において、該生物学的病態に関連する症状を緩和すること；
（iii）目的の生物学的病態を有すると診断された患者またはその恐れのある患者において、該生物学的病態に関連する合併症、状態もしくは疾患に関連する症状の発生を予防するか、遅延させるか、緩和すること；
（iv）生物学的病態の進行を減速させるか、遅延させるか、阻止すること；
（ｖ）炎症における細胞事象を予防するか、遅延させるか、減速させるか、阻止するか、緩和すること；ならびに／または
（vi）生物学的病態の組織学的異常および／もしくはその他の臨床的測定値を予防するか、遅延させるか、減速させるか、阻止するか、緩和すること
を含む。
本明細書において、「症状」は、患者が罹患している特定の病態または疾患の一般的な徴候または指標を指す。
本明細書において、「有効量」は、所望の生体応答の誘導に必要な量を指す。本発明の実施形態によれば、γcアンタゴニストの有効量は、生物学的病態の治療において使用される少なくとも１つの生物学的因子において観察可能な効果を得るのに必要な量である。
「組換えDNA技術」または「組換え」は、クローニングしたDNA配列または合成DNA配列を用いて形質転換またはトランスフェクトした微生物細胞（例えば、細菌や酵母）、無脊椎動物（昆虫）細胞、哺乳動物細胞、または生物（例えば、トランスジェニック動物、もしくはトランスジェニック植物）から特定のポリペプチドを産生させることによって、異種ペプチドを生合成することが可能な技術および方法の使用を指す。天然のグリコシル化パターンは哺乳動物細胞発現系のみにおいて見られる。原核生物の発現系は、合成タンパク質をグリコシル化することはできない。酵母細胞および昆虫細胞は、天然のグリコシル化パターンとは異なりうる特有のグリコシル化パターンを示す。
「ヌクレオチド配列」は、個別の断片の形態のポリヌクレオチド、またはこれよりも大きなDNAコンストラクトの一部を構成するポリヌクレオチドであり、内在性物質による汚染のない実質的に純粋な形態でDNAまたはRNAから少なくとも一旦単離されたものであり、（Current Protocols in Molecular Biologyに概説されているような）標準的な分子生物学的方法によってヌクレオチド配列の同定、操作および回収が可能な量または濃度のポリヌクレオチドを指す。
「組換え発現ベクター」は、（１）プロモーターやエンハンサーなどの、遺伝子発現を制御する単一または複数の遺伝因子と、（２）本発明の実施形態によるポリペプチドをコードする構造配列またはコード配列と、（３）適切な転写開始配列および翻訳開始配列および所望に応じて終止配列とからなるアセンブリを含む転写単位を含むプラスミドを指す。酵母系および哺乳動物系での使用を意図した場合の構成要素として、翻訳されたポリペプチドを酵母宿主細胞または哺乳動物宿主細胞により細胞外分泌させることが可能なシグナル配列が含まれていることが好ましい。
「組換え微生物発現系」は、染色体DNAに組換え転写単位が安定に組み込まれているか、または残存プラスミドの構成要素としての組換え転写単位が挿入された適切な宿主微生物（例えば、大腸菌などの細菌、Ｓ．セレビシエなどの酵母）の実質的に均質な単一培養系を指す。通常、組換え微生物発現系を構成する宿主細胞は、形質転換された単一の祖先細胞の子孫である。組換え微生物発現系では、発現対象のヌクレオチド構造配列に連結された制御エレメントの誘導によって異種ポリペプチドが発現される。
本明細書において使用された節の見出しは、本発明を系統立てて述べることのみを目的として設けられており、本明細書に記載の主題を制限するものであると解釈すべきではない。本出願において引用された、特許、特許出願、記事、書籍、論文およびインターネットウェブページなどの（ただしこれらに限定されない）あらゆる学術文献および類似の資料は、任意の目的に対して引用によりその全体が本明細書に明示的に援用される。援用された引用文献に記載の用語の定義が、本発明の教示における用語の定義と異なる場合、本発明の教示における用語の定義を採用するものとする。本発明の教示において述べた温度、濃度、時間などの前に「約」という意味を含む用語が置かれている場合、ごくわずかな逸脱は、本発明の教示の範囲内であることは十分に理解される。
特定の実施形態および実施例において本発明を開示したが、当業者であれば、具体的に開示された実施形態から別の実施形態ならびに／または本発明の使用、当業者に明らかな変更およびこれらの等価物にまで、本発明を拡大することができることを理解するであろう。さらに、本発明のいくつかのバリエーションを示し、詳細に説明したが、本開示に鑑みれば、本発明の範囲内のその他の変更も当業者であれば容易に理解できるであろう。
さらに、本発明の実施形態の特定の特徴および態様の様々な組み合わせ、またはその下位の組み合わせも可能であり、このような組み合わせも本発明の範囲内に含まれることが想定される。本明細書で開示された実施形態の様々な特徴および態様は、本明細書で開示された本発明の様々な態様または実施形態を構成することを目的として、別の特徴および態様と組み合わせてもよく、別の特徴および態様と置き換えてもよいと理解されるべきである。したがって、本明細書で開示された本発明の範囲は、本明細書で開示された前述の特定の実施形態によって限定されるべきではない。
しかしながら、当業者であれば、本発明の要旨および範囲内の様々な変更および修飾は明らかであることから、本発明の好ましい実施形態を示した詳細な説明は、本発明を説明することのみを目的としたものであると理解すべきである。
以下の実施例は本発明を説明することを目的として提供され、本発明を限定するものではない。
実施例1－γcアンタゴニストペプチドの抑制活性の評価方法
本発明の実施形態に従って調製したカスタムペプチド誘導体の、γcサイトカインファミリーの１つのメンバーの作用に対する抑制能は、哺乳動物細胞アッセイを使用して、γcサイトカインファミリーの該１つのメンバーに応答した哺乳動物細胞の増殖を測定することにより評価する。
６種のγcサイトカインそれぞれに対する指標細胞株として、NK92細胞株（American Type Culture Collection（ATCC）から入手可能なヒトNK細胞株NK92（カタログNo.CRL-2407））、CTLL-2細胞株（ATCCから入手可能なマウスCD8 Ｔ細胞株）ならびにPT-18細胞株（マウス肥満細胞株）およびそのサブクローンPT-18βを使用する。これらの細胞株にヒトIL-2Rβ遺伝子をトランスフェクトし、IL-2およびIL-15に対する応答性を付与する（Tagaya et al., 1996, EMBO J. 15:4928-39）。これらのトランスフェクト細胞を使用して、γcサイトカインの増殖促進活性を定量する（具体的な方法については、Wiley and Sonsから出版されているCurrent protocols in Immunologyを参照されたい）。WST-1比色定量アッセイを使用して様々な濃度で測定すると、指標細胞は半線形の用量依存的な応答を示す（試薬および方法の詳細な説明については、クロンテック社製PT3946-1および添付のユーザーマニュアルを参照されたい；これらは引用により本明細書に援用される）。
指標細胞株において最大応答の50%または95%の応答を誘導するのに適切なサイトカインの用量が決定されたら、サイトカインと指標細胞を含む各ウェルに、精製カスタムペプチド誘導体または合成カスタムペプチド誘導体を様々な濃度（１pM～10μM）で加える。450nmにおける光の吸収度の低下を指標として、サイトカイン刺激細胞の増殖に対する抑制効果を評価する。通常、指標細胞株とサイトカインを含むウェルの吸光度が2.0～3.0となるように、サイトカインにより細胞を刺激し、抑制性ペプチドを添加すると、その吸光度が0.1～0.5まで低下する。
実施例2－BNZ-γによる特定のγcサイトカインの増殖促進活性の選択的な抑制
選択したγcサイトカインの増殖促進活性に対するBNZ-γペプチドの特異的な抑制能を、前述のPT-18β細胞を使用して測定した（図3A）。PT-18β細胞の増殖を支持する非γcサイトカインであるIL-3を陰性対照として使用した。簡潔に述べると、HEK293T細胞により産生されたBNZ-γペプチドを２種の希釈倍率で希釈したもの（BNZ-γ発現コンストラクトをトランスフェクトしたHEK293T細胞の上清を１：20または１：60で希釈したもの）を添加して、またはBNZ-γペプチドを添加せずに、IL-3、IL-9、IL-15またはIL-4（培養物中の各サイトカインの濃度：１nM）の存在下でPT-18β細胞をインキュベートした。
BNZ-γペプチドおよびサイトカインを導入した２日後に、WST-1アッセイを用いて細胞の増殖応答を測定した。IL-3（非γcサイトカイン）の増殖促進活性はBNZ-γによって抑制されなかった。これに対して、IL-15およびIL-9の増殖促進活性は、BNZ-γペプチドによって有意に低下した（p<0.01、スチューデントのｔ検定）。別のγcサイトカインであるIL-4で刺激した細胞の増殖は、BNZ-γペプチドの添加による影響を受けなかった。IL-3、IL-9、IL-15およびIL-4についての結果を図3Aに示す。
同様のアッセイにおいて、マウス細胞株CTLL-2を使用した。このアッセイでは、10%ウシ胎仔血清を添加したRPMI培地中に0.5nMの組換えIL-2を加えて細胞を培養した。増殖アッセイは以下のようにして構築した。細胞を３回洗浄してサイトカインを除去した。最終濃度が50pMになるようにIL-2またはIL-15を加えた96ウェルプレートの各ウェルに1×105個の細胞を播種した。様々な濃度のBNZ-γペプチド（0.1μM、1μMおよび10μM）を各ウェルに加えた。細胞を20時間培養し、培養終了の４時間前に３Ｈチミジンをプレートに加えた。細胞を回収し、放射能を測定して細胞増殖量を測定した。データを図3Bに示す。
実施例3－細胞増殖マーカーとしての ３ Ｈチミジンの取り込みの分析によるγcサイトカイン活性の抑制の測定方法
γcサイトカインにより指標細胞集団の増殖を誘導し、アンタゴニスト性カスタムペプチド誘導体による細胞増殖の抑制を３Ｈチミジン取り込みアッセイにより測定する。簡潔に述べると、各サイトカインの存在下において増殖中の20～50,000個の細胞に、放射標識したチミジン（１μCi）を加える。慣用のセルハーベスター装置（例えば、パーキンエルマー社製のFiltermateユニバーサルハーベスター）を使用して、細胞に結合した放射能をガラス繊維フィルターで捕捉し、βカウンター（例えば、1450 Triluxマイクロプレートシンチレーションカウンター）を使用して放射能を測定することにより、細胞に取り込まれた放射能を測定する。
実施例4－細胞増殖マーカーとしての細胞追跡色素の取り込みの分析によるγcサイトカイン活性の抑制の測定方法
選択したγcサイトカインの存在下、または選択したγcサイトカインと選択したカスタムペプチド誘導体の存在下で指標細胞をインキュベートする。次に、インビトロにおいて、例えば、CMFDA（インビトロジェン社製C2925）などの細胞追跡色素で細胞集団を標識し、細胞分裂ごとの細胞内の緑色蛍光の減衰をフローサイトメーター（例えばベクトン・ディッキンソン社製FACScalibur）で観察する。通常、γcサイトカインによる刺激に応答して、細胞分裂回数に対応した７～10個の異なるピークが緑色蛍光チャネルに現れる。選択したγcサイトカインとアンタゴニスト性カスタムペプチド誘導体を加えてインキュベートした細胞では、抑制の程度に応じてピークの数が１～３個にまで減少する。
実施例5－アンタゴニスト性カスタムペプチド誘導体による細胞内シグナル伝達の抑制
γcサイトカインとその受容体の結合は、細胞増殖を刺激するだけでなく、様々な細胞内事象を引き起こす（Rochman et al., 2009, Nat Rev Immunol 9:480-90; Pesu et al., 2005, Immunol Rev 203:127-42）。γcサイトカインがその受容体に結合すると、即座に、Jak3（ヤヌスキナーゼ３）と呼ばれるチロシンキナーゼが細胞膜上の該受容体に動員される。このチロシンキナーゼは、γcサブユニット、STAT5（シグナル伝達兼転写活性化因子５）、PI3（ホスファチジルイノシトール３）キナーゼのサブユニットなどの様々な種類のタンパク質のチロシン残基をリン酸化する。これらのタンパク質のうち、STAT5のリン酸化は、γcサイトカインによって惹起される細胞増殖に関与することが多くの研究において示されている（Hennighausen and Robinson, 2008, Genes Dev 22:711-21）。公表されているこれらのデータに従って、BNZ-γペプチドが、IL-15で刺激したPT-18β細胞におけるSTAT5分子のチロシンリン酸化を抑制するかどうかを調べた（図4に結果を示す）。
BNZ-γペプチドの存在下または非存在下において、IL-15でPT-18β細胞を刺激した。慣用の方法（Tagaya et al., 1996, EMBO J 15:4928-39）に従って、細胞から細胞質タンパク質を抽出した。抽出した細胞質タンパク質を標準的なSDS-PAGE（ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動）で分離し、抗リン酸化STAT5抗体（Cell Signaling Technology、カタログNo.9354、マサチューセッツ州ダンバース）を用いた免疫ブロット法によりリン酸化の状態を確認した（図4、上図参照）。次に、各レーンの総タンパク質量がほぼ同じであることを確認するため、膜を剥離し、抗STAT5抗体（Cell Signaling Technology、カタログNo.9358）を用いて再度検出を行った（図4、下図参照）。
これらの結果から、PT-18β細胞において、シグナル伝達のマーカーとなるSTAT5のチロシンリン酸化がIL-15により誘導されたこと、およびSTAT5のチロシンリン酸化がBNZ-γペプチドにより顕著に低下したことが示された。
実施例6－γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体の合理的設計
ペプチド誘導体の調製は、図1Bに示すコアとなるγcボックス配列（配列番号8）とIL-2/IL-15ボックス配列（配列番号9）に基づいて、これらのコア配列中の所定のアミノ酸を、図2に示す同一の物理化学的性質を有するアミノ酸で置換することによって行う。
実施例7－アンタゴニスト性カスタムペプチド誘導体による抑制の特異性を同定する方法
γcサイトカインであるIL-2、IL-9および／またはIL-15のそれぞれに応答したサイトカイン応答性細胞株の増殖に対するカスタムペプチド誘導体の抑制能を分析することによって、アンタゴニスト性カスタムペプチド誘導体によるこれらのγcサイトカインの抑制の特異性を測定する。例えば、マウスCTLL-2細胞株を使用して、候補ペプチドがIL-2およびIL-15の機能を抑制するかどうかを調べる。また、PT-18（β）細胞を使用して、候補ペプチドがIL-4およびIL-9の機能を抑制するかどうかを調べる。また、PT-18（7α）細胞を使用して、候補ペプチドがIL-7の機能を抑制するかどうかを調べる。さらに、PT-18（21α）細胞を使用して、候補ペプチドがIL-21の機能を抑制するかどうかを調べる。PT-18（β）は、遺伝子のトランスフェクションによりヒトIL-2Rβを外因性に発現するPT-18細胞のサブクローンを指す（Tagaya et al., 1996, EMBO J 15:4928-39）。PT-18（7α）は、遺伝子のトランスフェクションによりヒトIL-7Rαを発現するサブクローンを指す。PT-18（21Rα）細胞はヒトIL-21Rαを発現する。
別の方法において、様々なサイトカインに応答する別の細胞株を使用する。このような細胞株として、ATCCより市販されているヒトNK細胞株NK92（カタログNo.CRL-2407）が挙げられる。この細胞株はIL-2依存性細胞株であり、IL-9、IL-7、IL-15、IL-12、IL-18、IL-21などの他のサイトカインに応答性を示す（Gong et al., 1994, Leukemia 8:652-8; Kingemann et al., 1996, Biol Blood Marrow Transplant 2:68-75; Hodge DL et al., 2002, J Immunol 168:9090-8）。
実施例8－γcアンタゴニストペプチドの調製
カスタムペプチド誘導体からなるγcアンタゴニストペプチドは、手動の方法または自動の方法で化学的に合成される。
手動合成：
１個のアミノ酸のカルボキシル基すなわちC末端を、別のアミノ酸のアミノ基すなわちN末端にカップリングすることを含む古典的な液相合成法を使用する。別の方法では、固相ペプチド合成法（SPPS）が使用される。
自動合成：
多数の民間企業が有償で自動ペプチド合成を提供している。これらの企業では、アプライドバイオシステムズ（ABI）社より提供されているシンセサイザーなどの様々な市販のペプチドシンセサイザーが使用されている。カスタムペプチド誘導体からなるγcアンタゴニストペプチドは自動ペプチドシンセサイザーで合成される。
実施例9－組換え技術を使用したカスタムペプチド誘導体からなるγcアンタゴニストペプチドの生物学的製造
カスタムペプチド誘導体からなるγcアンタゴニストペプチドは、BNZ-γペプチドの構造を強化もしくは安定化させ、その生物学的活性を向上させる公知のヒトタンパク質に由来するペプチド、シグナルペプチドまたは適切なタグペプチドを含むペプチド前駆体として生物学的に合成される。所望により、ペプチドのN末端の直前に適切な酵素切断配列を設計し、最終的に得られるタンパク質からタグペプチドまたは任意のペプチド部分を取り除いてもよい。
カスタムペプチド誘導体をコードし、３’末端に終止コドンを有するヌクレオチド配列を市販のベクターに挿入する。この市販のベクターは、カスタムペプチド誘導体および終止コドンをコードするヌクレオチド配列とタグ部分との間を切断する適切なタンパク質分解酵素（例えばエンテロキナーゼ）によって認識されて消化される特別なペプチド配列と、大腸菌のチオレドキシンに由来するタグ部分とを有する。適切なベクターの一例として、インビトロジェン社（カリフォルニア州）より入手可能なpThioHisプラスミドが挙げられる。別の発現ベクターを使用してもよい。
実施例10－免疫処置およびカスタムペプチドに対する抗体の作製を目的とした、カスタムペプチドおよびその誘導体の担体タンパク質への結合
BNZ-γまたはその誘導体を使用して、動物を免疫し、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を得る。グルタルアルデヒドまたはｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステルを使用した慣用の方法によって、適切な担体タンパク質（例えば、ウシ血清アルブミンやキーホールリンペットヘモシアニン（KLH）など）のN末端またはC末端にペプチドを結合させる。次に、担体タンパク質に結合させたペプチドを適切なアジュバントとともに使用して、ウサギ、げっ歯類、ロバなどの動物を免疫する。慣用の方法を用いて、得られた抗体の特異性を試験する。得られた抗体が免疫原性ペプチドと反応する場合、実施例1～3に記載の細胞増殖アッセイを用いて各γcサイトカイン活性に対する抑制能を試験する。ペプチド誘導体は複合体であることから、２種の異なるサイトカインを同時に認識する単一の抗体を作製することが可能である。
実施例11－カスタムペプチド誘導体からなるγcアンタゴニストペプチドの大量生産方法
組換えタンパク質の大量生産は、過去に報告されているような無細胞系を使用して行う（Takai et al., 2010, Curr Pharm Biotechnol 11:272-8）。簡潔に述べると、γcアンタゴニストペプチドとタグをコードするcDNAを適切なベクターにサブクローニングし（Takai et al., 2010, Curr Pharm Biotechnol 11:272-8）、インビトロ転写を行い、直ちにインビトロ翻訳を行うことによって、タグ付加ペプチドを産生させる。次に、タグ付加エピトープを認識する固相化抗体を使用して、得られたポリペプチド前駆体を精製し、タンパク質分解酵素で処理する。慣用の18%トリシンSDS-PAGE（インビトロジェン）および慣用のクマシー染色を使用して、溶出液（目的のカスタムペプチド誘導体がその大部分を占める）の純度を試験する。ペプチドの純度が所望の数値（>98%）に満たない場合、この混合物を慣用のHPLC（高速液体クロマトグラフィー）でさらに精製する。
実施例12－サイトカイン放出症候群およびサイトカインストーム関連障害の治療評価のための、ヒト化NSGマウスモデルの使用
BNZ-γによるサイトカインストームの抑制を評価するため、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）を使用した。LCMVは、野生型マウスにおける免疫応答が最小限まで抑えられた非細胞溶解性マウスウイルスである（Abdul-Hakeem, M.S. Viruses Teaching Immunology: Role of LCMV Model and Human Viral Infections in Immunological Discoveries. 2019 Viruses 11）。したがって、病変の程度は、免疫介在性の細胞傷害性に左右される。このチャレンジ試験では、マウスのサイトカインストームに対するBNZ-γの抑制効果を評価するにあたり、ヒト化された免疫系マウスモデルを利用する必要があった。ヒト免疫系のインビボ研究における大きな進歩の１つとして、重度の免疫不全マウス（例えば、NOD/Scid/Il2rg-/-（NSG）免疫不全マウスなど）においてヒトの機能性免疫系を樹立できたことがある（Shultz et al., 2012, Nat Rev Immunol 12:786-98）。NSGマウスは、γcサイトカインのシグナル伝達に必要とされる機能性γcサブユニットを欠損しており、リンパ系細胞を極度に欠損していることから、フィコール勾配で精製したヒト末梢血単核細胞（huPBMC）を腹腔内投与することによって、ヒト免疫系を極めて効率的に生着させることができる。ヒト化マウスにLCMV感染症を発症させたところ、ヒトリンパ球が増殖し、免疫病理学的病態の解消は認められなかったため、LCMVによるチャレンジに応答したサイトカイン放出症候群（サイトカインストーム）をBNZ-γによって抑制することができるかどうかを評価することにした（図5参照）。
実施例13－サイトカインストーム誘発性の死亡からのBNZ-γによる保護
サイトカインストームに対するBNZ-γの治療効果を評価するため、11匹のNSGマウスにそれぞれ200万個のhuPBMCを移植し、14日間飼育して、ヒト免疫細胞を増殖させた。15日目に、106pfuのLCMVをマウスに持続感染させた。16日目に、これらの感染マウスにPBS溶媒（n=5）または2mg/kgのBNZ-γ（n=6）を投与した。その後、この処置を週2回の投与スケジュールで継続し、最初のLCMV感染から5週間の調査期間において、マウスの死亡率をモニターした。調査期間中に2mg/kgの用量のBNZ-γを週2回投与したところ、サイトカインストーム誘発性の死亡からマウスを完全に保護することができた。PBS溶媒を投与したマウス（n=5）はいずれも調査期間中の4～12日目に死亡した。2mg/kgのBNZ-γで処置したマウス（n=6）はいずれも5週間の調査期間を通して生存を継続していた（図6参照）。
実施例14－サイトカインストームにおける炎症促進性サイトカインの誘導に対するBNZ-γによる強力な遮断
BNZ-γは、IL-2、IL-9および／またはIL-15のシグナル伝達を同時に遮断することによって、致死性のサイトカインストームを引き起こす重要な炎症促進性サイトカインをダウンレギュレートさせて、サイトカインストーム誘発性の死亡から保護することができるという仮説を立てた。この仮説を検証するため、各マウスにLCMVを感染させ、感染から1週間以内の早い時点で、γcサイトカインのシグナル伝達の下流の重要な炎症促進性サイトカインの血漿中濃度を評価した。早い時点で測定を行った理由としては、過剰な免疫応答の発達過程において炎症促進性サイトカインレベルを正確に追跡することによって、このマウスモデルにおいて病原性のサイトカインストーム環境が確立されたことを把握すること、ならびにサイトカインストーム関連障害において観察される重度の疾患および死亡率を正確に把握することを目的としていた。
感染後1日目、3日目および7日目に、PBS溶媒で処置した各マウス（n=5）とBNZ-γ（2mg/kg）で処置した各マウス（n=6）から血液を採取した。炎症促進性サイトカインとして、IL-6、IFN-γ、TNF-αおよびMCP-1の血漿中濃度を分析した。PBS溶媒対照群の１匹のマウスは感染後4日目に死亡したため、未処置群では、感染後7日目にn=4のマウスを用いて測定を行った。各炎症促進性サイトカインの平均血漿中濃度（pg/ml）を各時点で測定し、未処置対照群とBNZ-γ処置群とで結果を比較した（図7参照）。BNZ-γは、7日間の測定期間の最終日まで、測定した各炎症促進性サイトカインの血漿中濃度を強力に抑制した。PBS溶媒対照処置群では、感染後1日目、3日目および7日目の炎症促進性サイトカインIL-6、IFN-γおよびMCP-1の血漿中濃度が、連続して徐々に上昇したが、TNF-αは、感染後の測定期間を通して約3.5～4pg/mlの範囲で比較的一定レベルに保たれた。BNZ-γで処置した群では、測定期間を通して、IL-6とTNF-αの血漿中濃度がいずれも徐々に低下したことが明確に示された。BNZ-γで処置したマウスでは、感染後7日目に、PBS溶媒対照群と比較して、IL-6の血漿中濃度が6分の1に低下し、IFN-γの血漿中濃度が4.5分の1に低下し、TNF-αの血漿中濃度が7分の1に低下し、MCP-1の血漿中濃度が7.5分の1に低下したことから、すべての炎症促進性サイトカインの血漿中濃度が劇的に低下した。
実施例15－治療化合物の投与によるヒト患者のサイトカイン放出症候群（サイトカインストーム）の治療方法
サイトカイン放出症候群（サイトカインストーム）に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例16－治療化合物の投与によるヒト患者の多臓器機能不全症候群の治療方法
多臓器機能不全症候群に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例17－治療化合物の投与によるヒト患者の全身性炎症反応症候群の治療方法
全身性炎症反応症候群に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例18－治療化合物の投与によるヒト患者の敗血症の治療方法
敗血症（敗血症性ショック）に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例19－治療化合物の投与によるヒト患者の移植片対宿主病の治療方法
移植片対宿主病に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例20－治療化合物の投与によるヒト患者におけるHLA半合致ドナー移植に関連したサイトカインストームの治療方法
HLA半合致ドナー移植に関連したサイトカインストームに罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例21－治療化合物の投与によるヒト患者のサルコイドーシスの治療方法
サルコイドーシスに罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例22－治療化合物の投与によるヒト患者の血球貪食性リンパ組織球症の治療方法
血球貪食性リンパ組織球症に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例23－治療化合物の投与によるヒト患者の血管漏出症候群の治療方法
血管漏出症候群（全身性毛細血管漏出症候群）に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例24－治療化合物の投与によるヒト患者のスティーヴンス・ジョンソン症候群の治療方法
スティーヴンス・ジョンソン症候群に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例25－治療化合物の投与によるヒト患者の中毒性表皮壊死症の治療方法
中毒性表皮壊死症に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例26－治療化合物の投与によるヒト患者におけるアレルギー性喘息性肺炎に関連したサイトカインストームの治療方法
アレルギー性喘息性肺炎に関連したサイトカインストームに罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例27－治療化合物の投与によるヒト患者の鼻副鼻腔炎に関連したサイトカインストームの治療方法
鼻副鼻腔炎に関連したサイトカインストームに罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例28－治療化合物の投与によるヒト患者のウイルス感染症に関連したサイトカインストームの治療方法
ウイルス感染症（コロナウイルス感染症、インフルエンザウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、エプスタイン・バーウイルス感染症）に関連したサイトカインストームに罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例29－治療化合物の投与によるヒト患者の小児COVID-19関連多系統炎症性症候群（MIS-C）の治療方法
小児COVID-19関連多系統炎症性症候群（MIS-C）に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例30－治療化合物の投与によるヒト患者のウイルス性出血熱の治療方法
ウイルス性出血熱（ラッサ出血熱、リフトバレー熱、クリミア・コンゴ出血熱、黄熱病、デング熱、エボラウイルス熱、マールブルグウイルス熱）に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例31－治療化合物の投与によるヒト患者におけるHIV/HCV重複感染肝線維症に関連したサイトカインストームの治療方法
HIV/HCV重複感染肝線維症に関連したサイトカインストームに罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例32－治療化合物の投与によるヒト患者における真菌感染症に関連したサイトカインストームの治療方法
真菌感染症に関連したサイトカインストームに罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例33－治療化合物の投与によるヒト患者の肺アスペルギルス症の治療方法
肺アスペルギルス症に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例34－治療化合物の投与によるヒト患者における細菌感染症に関連したサイトカインストームの治療方法
細菌感染症（ブドウ球菌感染症、連鎖球菌感染症）に関連したサイトカインストームに罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例35－治療化合物の投与によるヒト患者の毒素性ショック症候群の治療方法
毒素性ショック症候群に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例36－治療化合物の投与によるヒト患者のライム神経ボレリア症の治療方法
ライム神経ボレリア症に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例37－治療化合物の投与によるヒト患者の若年性特発性関節炎の治療方法
若年性特発性関節炎（スティル病）に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例38－治療化合物の投与によるヒト患者のマクロファージ活性化症候群の治療方法
マクロファージ活性化症候群に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例39－治療化合物の投与によるヒト患者のシェーグレン症候群の治療方法
シェーグレン症候群に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例40－治療化合物の投与によるヒト患者の全身性硬化症の治療方法
全身性硬化症に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例41－治療化合物の投与によるヒト患者の炎症性筋疾患の治療方法
炎症性筋疾患に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例42－治療化合物の投与によるヒト患者の全身性血管炎の治療方法
全身性血管炎に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例43－治療化合物の投与によるヒト患者の巨細胞性動脈炎の治療方法
巨細胞性動脈炎（ホートン病、頭蓋動脈炎、側頭動脈炎）に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例44－治療化合物の投与によるヒト患者のＴ細胞免疫療法誘発性サイトカインストームの治療方法
Ｔ細胞免疫療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体療法）により誘発されたサイトカインストームに罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例45－治療化合物の投与によるヒト患者の免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群の治療方法
免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例46－治療化合物の投与によるヒト患者の肺浸潤の治療方法
肺浸潤に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例47－治療化合物の投与によるヒト患者の成人呼吸窮迫症候群の治療方法
成人呼吸窮迫症候群に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例48－治療化合物の投与によるヒト患者の間質性肺疾患の治療方法
間質性肺疾患に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
実施例49－治療化合物の投与によるヒト患者の肺炎の治療方法
肺炎（細菌性肺炎、真菌性肺炎、寄生虫性肺炎、ウイルス性肺炎、市中肺炎、急性間質性肺炎）に罹患しているヒト患者を特定する。例えば、BNZ-γもしくはその誘導体の配列を含む複合ペプチドなどの治療化合物、またはこのような治療化合物の組み合わせを、医師によって決定された有効な用量と期間で前記患者に投与する。この患者の症状が改善したり、疾患の進行が停止したり遅くなったりした場合に、この治療が有効であると判断する。前記患者が治療されたことを確認する。
参考文献
本明細書において開示された参考文献および以下の参考文献はいずれも引用によりその全体が援用される。
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Claims (47)

  1. 有効量の治療化合物と薬学的に許容される担体とを含む組成物であって、
    前記治療化合物の有効量が、γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの少なくとも１つによるシグナル伝達を調節することによって、少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うのに十分な量である、組成物。
  2. 前記少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害が、サイトカイン放出症候群、多臓器機能不全症候群、全身性炎症反応症候群、敗血症、敗血症性ショック、移植片対宿主病、HLA半合致ドナーからの移植、サルコイドーシス、血球貪食性リンパ組織球症、血管漏出症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、アレルギー性喘息性肺炎、鼻副鼻腔炎、ウイルス感染症、小児COVID-19関連多系統炎症性症候群（MIS-C）、ウイルス性出血熱、HIV/HCV重複感染肝線維症、真菌感染症、肺アスペルギルス症、細菌感染症、毒素性ショック症候群、ライム神経ボレリア症、自己免疫疾患、マクロファージ活性化症候群、Ｔ細胞免疫療法、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群および肺浸潤からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記ウイルス感染症が、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、ラッサウイルス、リフトバレー熱ウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ハンタウイルスおよびエプスタイン・バーウイルスのうちの１種以上に起因するものである、請求項２に記載の組成物。
  4. 前記コロナウイルスが、SARS-CoV-1、SARS-CoV-2およびMERS-CoVのうちの１種以上である、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記自己免疫疾患が、若年性特発性関節炎、スティル病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、炎症性筋疾患、全身性血管炎、巨細胞性動脈炎、ホートン病、頭蓋動脈炎および側頭動脈炎のうちの１つ以上に起因するものである、請求項２に記載の組成物。
  6. 前記Ｔ細胞免疫療法が、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法および／または二重特異性Ｔ細胞誘導抗体療法である、請求項２に記載の組成物。
  7. 前記肺浸潤が、成人呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患、肺炎、市中肺炎および急性間質性肺炎のうちの１つ以上に起因するものである、請求項２に記載の組成物。
  8. 前記治療化合物が、γcサイトカインのアンタゴニストペプチド、γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体およびその組み合わせのうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の組成物。
  9. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドが、γcサイトカインファミリーのメンバーである少なくともIL-2およびIL-15のそれぞれに由来するDヘリックス領域のγcボックスの部分配列を含む、請求項８に記載の組成物。
  10. 前記部分配列において、γcサイトカインファミリーのメンバーである少なくともIL-2およびIL-15のそれぞれに由来するDヘリックス領域のγcボックスの少なくとも5個のアミノ酸からなるブロックが連続して連結している、請求項９に記載の組成物。
  11. 前記部分配列において、γcサイトカインファミリーのメンバーである少なくともIL-2およびIL-15のそれぞれに由来するDヘリックス領域のγcボックスの1～10個のアミノ酸からなるブロックが連続して連結している、請求項９に記載の組成物。
  12. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドが、11～50個のアミノ酸を含む、請求項８～１１のいずれか１項に記載の組成物。
  13. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドが、そのN末端、C末端、側鎖残基またはこれらの組み合わせに結合した別の成分をさらに含む、請求項８～１２のいずれか１項に記載の組成物。
  14. 前記結合した別の成分が、ウシ血清アルブミン（BSA）、アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン（KLH）、IgGのFc領域、足場として機能する生体タンパク質、細胞特異的抗原に対する抗体、受容体、リガンド、金属イオンおよびポリエチレングリコール（PEG）からなる群から選択される１つ以上の付加部分を含む、請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドが、シグナルペプチドをさらに含む、請求項８～１４のいずれか１項に記載の組成物。
  16. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドが、配列番号1に示す配列（BNZ-γ）を含む、請求項８～１５のいずれか１項に記載の組成物。
  17. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドが、配列番号1に示す配列からなる、請求項８～１５のいずれか１項に記載の組成物。
  18. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドと前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体が、類似した物理化学的性質を有するが、生物学的なIL-2活性、IL-9活性またはIL-15活性が異なる、請求項８に記載の組成物。
  19. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体が、配列番号1に示すペプチドと少なくとも約60%の同一性を有する、請求項８に記載の組成物。
  20. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体が、配列番号1に示すペプチドと少なくとも約90%の同一性を有する、請求項８に記載の組成物。
  21. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体が、配列番号1に示すペプチドと少なくとも約95%の同一性を有する、請求項８に記載の組成物。
  22. 前記薬学的に許容される担体が、外用送達用、経口送達用および／または非経口送達用に処方されたものである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の組成物。
  23. 前記薬学的に許容される担体が、外用送達用に処方されたものである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の組成物。
  24. 前記薬学的に許容される担体が、経口送達用に処方されたものである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の組成物。
  25. 前記薬学的に許容される担体が、非経口送達用に処方されたものである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の組成物。
  26. 少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行う方法であって、
    少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を必要とする対象に、請求項１～２５のいずれか１項に記載の組成物を投与することによって、少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うことを含む方法。
  27. 前記少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害が、サイトカイン放出症候群、多臓器機能不全症候群、全身性炎症反応症候群、敗血症、敗血症性ショック、移植片対宿主病、HLA半合致ドナーからの移植、サルコイドーシス、血球貪食性リンパ組織球症、血管漏出症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、アレルギー性喘息性肺炎、鼻副鼻腔炎、ウイルス感染症、小児COVID-19関連多系統炎症性症候群（MIS-C）、ウイルス性出血熱、HIV/HCV重複感染肝線維症、真菌感染症、肺アスペルギルス症、細菌感染症、毒素性ショック症候群、ライム神経ボレリア症、自己免疫疾患、マクロファージ活性化症候群、Ｔ細胞免疫療法、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群および肺浸潤からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記ウイルス感染症が、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、ラッサウイルス、リフトバレー熱ウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ハンタウイルスおよびエプスタイン・バーウイルスのうちの１種以上に起因するものである、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記コロナウイルスが、SARS-CoV-1、SARS-CoV-2およびMERS-CoVのうちの１種以上である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記自己免疫疾患が、若年性特発性関節炎、スティル病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、炎症性筋疾患、全身性血管炎、巨細胞性動脈炎、ホートン病、頭蓋動脈炎および側頭動脈炎のうちの１つ以上に起因するものである、請求項２７に記載の方法。
  31. 前記Ｔ細胞免疫療法が、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法および／または二重特異性Ｔ細胞誘導抗体療法である、請求項２７に記載の方法。
  32. 前記肺浸潤が、成人呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患、肺炎、市中肺炎および急性間質性肺炎のうちの１つ以上に起因するものである、請求項２７に記載の方法。
  33. γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの少なくとも１つによるシグナル伝達を調節および／または遮断することによって、少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うように構成されたγcサイトカインのアンタゴニストペプチドおよび／またはその誘導体を設計する方法であって、
    コンピュータを使用して、アミノ酸配列のデータベースから、γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2およびIL-15のうちの少なくとも一方のアミノ酸配列を得る工程、ならびに
    γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2およびIL-15のうちの少なくとも一方の前記アミノ酸配列に基づいて、γcサイトカインファミリーのメンバーであるIL-2、IL-9およびIL-15のうちの少なくとも１つによるシグナル伝達を調節および／または遮断するγcサイトカインのアンタゴニストペプチドおよび／またはその誘導体を構築する工程
    を含む方法。
  34. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドが、γcサイトカインファミリーの少なくとも２つのメンバーであるIL-2およびIL-15のそれぞれに由来するDヘリックス領域のγcボックスの部分配列を含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記部分配列において、γcサイトカインファミリーの少なくとも２つのメンバーであるIL-2およびIL-15のそれぞれに由来するDヘリックス領域のγcボックスの少なくとも5個のアミノ酸からなるブロックが連続して連結している、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記部分配列において、γcサイトカインファミリーの少なくとも２つのメンバーであるIL-2およびIL-15のそれぞれに由来するDヘリックス領域のγcボックスの1～10個のアミノ酸からなるブロックが連続して連結している、請求項３４に記載の方法。
  37. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドが、11～50個のアミノ酸を含む、請求項３３～３６のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドが、そのN末端、C末端、側鎖残基またはこれらの組み合わせに結合した別の成分をさらに含む、請求項３３～３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドが、シグナルペプチドをさらに含む、請求項３３～３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドと前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体が、類似した物理化学的性質を有するが、生物学的なIL-2活性、IL-9活性またはIL-15活性が異なる、請求項３３～３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドが、配列番号1に示す配列（BNZ-γ）を含む、請求項３３～３９のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドが、配列番号1に示す配列からなる、請求項３３～３９のいずれか１項に記載の方法。
  43. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体が、配列番号1に示すペプチドと少なくとも約60%の同一性を有する、請求項３３～４０のいずれか１項に記載の方法。
  44. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体が、配列番号1に示すペプチドと少なくとも約90%の同一性を有する、請求項３３～４０のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記γcサイトカインのアンタゴニストペプチドの誘導体が、配列番号1に示すペプチドと少なくとも約95%の同一性を有する、請求項３３～４０のいずれか１項に記載の方法。
  46. 少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害の抑制、緩和、その重症度の低減、治療、その発症の遅延または予防を行うためのキットであって、請求項１～２５のいずれか１項に記載の組成物を含むキット。
  47. 前記少なくとも１つのサイトカインストーム関連障害が、サイトカイン放出症候群、多臓器機能不全症候群、全身性炎症反応症候群、敗血症、敗血症性ショック、移植片対宿主病、HLA半合致ドナーからの移植、サルコイドーシス、血球貪食性リンパ組織球症、血管漏出症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、アレルギー性喘息性肺炎、鼻副鼻腔炎、コロナウイルス、SARS-CoV-1、SARS-CoV-2、MERS-CoV、インフルエンザウイルス、ラッサウイルス、リフトバレー熱ウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ハンタウイルス、エプスタイン・バーウイルス、小児COVID-19関連多系統炎症性症候群（MIS-C）、ウイルス性出血熱、HIV/HCV重複感染肝線維症、真菌感染症、肺アスペルギルス症、細菌感染症、毒素性ショック症候群、ライム神経ボレリア症、若年性特発性関節炎、スティル病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、炎症性筋疾患、全身性血管炎、巨細胞性動脈炎、ホートン病、頭蓋動脈炎、側頭動脈炎、マクロファージ活性化症候群、Ｔ細胞免疫療法、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体療法、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群、肺浸潤、成人呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患、肺炎、市中肺炎および急性間質性肺炎からなる群から選択される、請求項４６に記載のキット。
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