JP2023532081A - 抗ｄｏｔａ／抗腫瘍抗原二重特異性抗体による事前標的化放射免疫治療のためのｄｏｔａ－ハプテン組成物 - Google Patents

抗ｄｏｔａ／抗腫瘍抗原二重特異性抗体による事前標的化放射免疫治療のためのｄｏｔａ－ハプテン組成物 Download PDF

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Abstract

本開示は、がんの検出及び処置のための組成物及び方法を提供する。特に、本技術の組成物は、放射性同位体と錯体化され得る新規な化合物を含む。画像診断及び事前標的化放射免疫治療において本技術のＤＯＴＡ－ハプテンを使用する方法もまた本明細書に開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年６月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／０４５，６３２号の利点及び優先権を主張し、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
技術分野
本技術は、一般に、新規なＤＯＴＡ－ハプテンを含む組成物、並びに画像診断及び事前標的化放射免疫治療においてそれを使用する方法に関する。
政府支援の記載
本発明は、アメリカ国立衛生研究所によって与えられたＣＡ００８７４８、及びＣＡ１８４７４６に基づく政府支援を受けてなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本技術の背景についての以下の説明は、単に本技術の理解の補助として提供されるものであり、本技術の先行技術を説明又は構成すると認められるものではない。
放射標識された薬剤は、電離放射線の特定の疾患部位への送達ビヒクルとして、５０年超にわたって使用されている（Larson SM. Cancer 67:1253-1260 (1991)；Britton KE. Nucl Med Commun. 18:992-1007 (1997)）。放射性同位体の標的化送達のために、放射標識された抗体、抗体断片、改変足場（ａｌｔｅｒａｔｉｖｅ ｓｃａｆｆｏｌｄ）、及び低分子を含む、多数の分子が検討されている（Tolmachev V, et al. Cancer Res. 67:2773-2782 (2007)；Birchler MT, et al., Otolaryngol Head Neck Surg. 136:543-548 (2007)；Reubi JC, Maecke HR. J Nucl Med. 49:1735-1738 (2008)）。毒物を腫瘍に標的化するための抗体の使用、例えば、直接コンジュゲート抗体を用いた放射免疫治療（ＲＩＴ）は、一つには最適でない腫瘍線量及び治療指数（ＴＩ）に起因して困難であった。さらに、正常組織バイスタンダー毒性により、用量漸増は実行可能でなく、したがって、そのような治療は、限定された抗腫瘍効果を生じさせる。その上、抗体は、長い血中半減期を呈し、低い腫瘍対バックグラウンド比を生じさせる。抗体断片及び他のより小さい結合足場は、より急速な血液クリアランスを呈するが、高い腎臓及び／又は肝臓内取り込みを生じさせる。放射標識された低分子リガンドは、一般に、抗体及び抗体断片と比較してより迅速な血液クリアランス及びより低いバックグラウンドを呈するが、通常は、所望の標的に対する相対的に低い親和性に起因して、不十分な特異性を生じさせる。
事前標的化放射免疫治療（ＰＲＩＴ）においては、腫瘍抗原及び低分子ハプテンの両方に対する特異性を有する非放射性二機能性抗体（ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を投与し、腫瘍に局在させる。抗体の十分な血液クリアランスの後に、放射標識された低分子を投与し、事前標的化された抗体によって捕捉する。しかしながら、ＰＲＩＴシステムにおいて使用される多くの低分子ペプチド及び金属キレートハプテンは、著しい全身保持を呈し、これは、画像化の信号対バックグラウンド比を限定する望まれないバックグラウンド放射能を生じさせ、治療用途のための最大耐容用量を限定する非特異的放射の一因となる（Orcutt et al., Mol Imaging Biol 13:215-221 (2011)）。
したがって、（ａ）ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍の効率的な事前標的化放射免疫治療及び（ｂ）放射標識された低分子の非腫瘍組織からの迅速なクリアランスを可能にする新規分子が必要である。
本技術の概要
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物
(I)
又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｍ1は、キレート化175Ｌｕ3+、45Ｓｃ3+、69Ｇａ3+、71Ｇａ3+、89Ｙ3+、113Ｉｎ3+、115Ｉｎ3+、139Ｌａ3+、136Ｃｅ3+、138Ｃｅ3+、140Ｃｅ3+、142Ｃｅ3+、151Ｅｕ3+、153Ｅｕ3+、159Ｔｂ3+、154Ｇｄ3+、155Ｇｄ3+、156Ｇｄ3+、157Ｇｄ3+、158Ｇｄ3+、又は160Ｇｄ3+であり；
Ｒ1は、
であり；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ21、Ｘ22、Ｘ23、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28、Ｘ29、Ｘ30、Ｘ31、Ｘ32、Ｘ33、Ｘ34、Ｘ35、及びＸ36は、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを与える）又はＨであり；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、及びＹ9は、各々独立して、Ｓ又はＯであり；Ｑ1は、Ｓ又はＯであり；ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、又は２２である）を提供する。ある特定の実施形態において、ｎは３である。
別の態様において、本開示は、式Ｉの上記化合物のいずれか及び放射線核種カチオンを含むビスキレートを提供する。いくつかの実施形態では、ビスキレートは、式ＩＩのもの
(II)
又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｍ1は、キレート化175Ｌｕ3+、45Ｓｃ3+、69Ｇａ3+、71Ｇａ3+、89Ｙ3+、113Ｉｎ3+、115Ｉｎ3+、139Ｌａ3+、136Ｃｅ3+、138Ｃｅ3+、140Ｃｅ3+、142Ｃｅ3+、151Ｅｕ3+、153Ｅｕ3+、159Ｔｂ3+、154Ｇｄ3+、155Ｇｄ3+、156Ｇｄ3+、157Ｇｄ3+、158Ｇｄ3+、又は160Ｇｄ3+であり；
Ｒ2は、
であり；
Ｍ2は、各々出現ごとに独立して、Ｒ2基によってキレート化された放射線核種カチオンであり；Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ21、Ｘ22、Ｘ23、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28、Ｘ29、Ｘ30、Ｘ31、Ｘ32、Ｘ33、Ｘ34、Ｘ35、及びＸ36は、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを与える）又はＨであり；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、及びＹ9は、各々独立して、Ｓ又はＯであり；Ｑ1は、Ｓ又はＯであり；ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、又は２２である）である。ある特定の実施形態において、ｎは３である。追加又は代替としていくつかの実施形態では、放射線核種カチオンは、二価カチオン又は三価カチオンである。
あらゆる及び全ての実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｒ2基によってキレート化された放射線核種カチオンを含む。放射性核種カチオンは、アルファ粒子放出同位体、ベータ粒子放出同位体、オージェ放出体、又はそれらのいずれか２種以上の組合せであり得る。アルファ粒子放出同位体の例は、213Ｂｉ、211Ａｔ、225Ａｃ、152Ｄｙ、212Ｂｉ、223Ｒａ、219Ｒｎ、215Ｐｏ、211Ｂｉ、221Ｆｒ、217Ａｔ、及び255Ｆｍを含むがこれらに限定されない。ベータ粒子放出同位体の例は、86Ｙ、90Ｙ、89Ｓｒ、165Ｄｙ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、177Ｌｕ、及び67Ｃｕを含むがこれらに限定されない。オージェ放出体の例は、111Ｉｎ、67Ｇａ、51Ｃｒ、58Ｃｏ、99mＴｃ、103mＲｈ、195mＰｔ、119Ｓｂ、161Ｈｏ、189mＯｓ、192Ｉｒ、201Ｔｌ、及び203Ｐｂを含む。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、放射線核種カチオンは、89Ｚｒ、68Ｇａ、203Ｐｂ、212Ｐｂ、227Ｔｈ、又は64Ｃｕである。
いくつかの実施形態では、放射線核種カチオンは、２０～６，０００ｋｅＶの範囲内の減衰エネルギーを有する。減衰エネルギーは、オージェ放出体についてはＶ６０～２００ｋｅＶ、ベータ放出体については１００～２，５００ｋｅＶ、及びアルファ放出体については４，０００～６，０００ｋｅの範囲内であってもよい。有用なベータ粒子放出核種の最大減衰エネルギーは、２０～５，０００ｋｅＶ、１００～４，０００ｋｅＶ、又は５００～２，５００ｋｅＶの範囲であってもよい。有用なオージェ放出体の減衰エネルギーは、＜１，０００ｋｅＶ、＜１００ｋｅＶ、又は＜７０ｋｅＶであってもよい。有用なアルファ粒子放出放射性核種の減衰エネルギーは、２，０００～１０，０００ｋｅＶ、３，０００～８，０００ｋｅＶ、又は４，０００～７，０００ｋｅＶの範囲であってもよい。
別の態様では、本開示は、式Ｉの化合物、並びに該化合物及び腫瘍抗原標的を認識し、結合する二重特異性抗体を含む複合体を提供する。本開示はまた、式ＩＩのビスキレート、並びに該ビスキレート及び腫瘍抗原標的に結合する二重特異性抗体を含む複合体を提供する。本明細書に開示される複合体の上記実施形態のいずれかでは、二重特異性抗体は、無限バインダー（ｉｎｆｉｎｉｔｅ ｂｉｎｄｅｒ）であり得る。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、Ｃ８２５（Cheal et al., Mol Cancer Ther. 13(7):1803-12 (2014)を参照されたい）又は２Ｄ１２．５（Corneillie et al., J. Inorganic Biochemistry 100:882-890 (2006)）の抗原結合断片を含む。追加的に又は代替的に、本明細書に開示される複合体の上記実施形態のいずれかでは、二重特異性抗体は、Ｇ５４Ｃ置換を有するＣ８２５の抗原結合断片を含む。追加的に又は代替的に、本明細書に開示される複合体の上記実施形態のいずれかでは、二重特異性抗体は、Ｇ５４Ｃ置換を有する２Ｄ１２．５の抗原結合断片を含む。
本明細書に開示される複合体の上記実施形態のいずれかでは、腫瘍抗原標的は、ＧＰＡ３３、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ＭＵＭ－１、ＣＤＫ４、Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、ｐ１５、ｇｐ７５、ベータ－カテニン、ＥｒｂＢ２、がん抗原１２５（ＣＡ－１２５）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＲＡＧＥ、ＭＡＲＴ（黒色腫抗原）、ＭＵＣ－１、ＭＵＣ－２、ＭＵＣ－３、ＭＵＣ－４、ＭＵＣ－５ａｃ、ＭＵＣ－１６、ＭＵＣ－１７、チロシナーゼ、Ｐｍｅｌ１７（ｇｐ１００）、ＧｎＴ－ＶイントロンＶ配列（Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ（ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｏａｍｉｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）ＶイントロンＶ配列）、前立腺がんｐｓｍ、ＰＲＡＭＥ（黒色腫抗原）、β－カテニン、ＥＢＮＡ（エプスタイン・バーウイルス核抗原）１～６、ｐ５３、肺耐性タンパク質（ＬＲＰ）Ｂｃｌ－２、前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、Ｋｉ－６７、ＣＥＡＣＡＭ６、結腸特異性抗原ｐ（ＣＳＡｐ）、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ４０、ＣＤ７４、ＣＤ１３８、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ－１、ＥＧＰ－２、ＶＥＧＦ、ＰｌＧＦ、インスリン様成長因子（ＩＬＧＦ）、テネイシン、血小板由来成長因子、ＩＬ－６、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＭＥＴ、ＤＬＬ４、Ａｎｇ－２、ＨＥＲ３、ＩＧＦ－１Ｒ、ＣＤ３０、ＴＡＧ－７２、ＳＰＥＡＰ、ＣＤ４５、Ｌ１－ＣＡＭ、ルイスＹ（Ｌｅy）抗原、Ｅ－カドヘリン、Ｖ－カドヘリン、及びＥｐＣＡＭからなる群から選択される。追加的に又は代替的に、複合体のいくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、化合物又はビスキレートに、１００ｎＭ～９５ｎＭ、９５～９０ｎＭ、９０～８５ｎＭ、８５～８０ｎＭ、８０～７５ｎＭ、７５～７０ｎＭ、７０～６５ｎＭ、６５～６０ｎＭ、６０～５５ｎＭ、５５～５０ｎＭ、５０～４５ｎＭ、４５～４０ｎＭ、４０～３５ｎＭ、３５～３０ｎＭ、３０～２５ｎＭ、２５～２０ｎＭ、２０～１５ｎＭ、１５～１０ｎＭ、１０～５ｎＭ、５～１ｎＭ、１ｎＭ～９５０ｐＭ、９５０ｐＭ～９００ｐＭ、９００ｐＭ～８５０ｐＭ、８５０ｐＭ～８００ｐＭ、８００ｐＭ～７５０ｐＭ、７５０ｐＭ～７００ｐＭ、７００ｐＭ～６５０ｐＭ、６５０ｐＭ～６００ｐＭ、６００ｐＭ～５５０ｐＭ、５５０ｐＭ～５００ｐＭ、５００ｐＭ～４５０ｐＭ、４５０ｐＭ～４００ｐＭ、４００ｐＭ～３５０ｐＭ、３５０ｐＭ～３００ｐＭ、３００ｐＭ～２５０ｐＭ、２５０ｐＭ～２００ｐＭ、２００ｐＭ～１５０ｐＭ、１５０ｐＭ～１００ｐＭ、１００ｐＭ～５０ｐＭ、５０ｐＭ～４０ｐＭ、４０ｐＭ～３０ｐＭ、３０ｐＭ～２０ｐＭ、２０ｐＭ～１０ｐＭ、９ｐＭ、８ｐＭ、７ｐＭ、６ｐＭ、５ｐＭ、４ｐＭ、３ｐＭ、２．５ｐＭ、２ｐＭ、１．５ｐＭ、又は１ｐＭ以下のＫdで結合する。
一態様では、本開示は、それを必要とする対象において腫瘍を検出するための方法であって、（ａ）式ＩＩのビスキレート、並びに該ビスキレート及び腫瘍抗原標的に結合する二重特異性抗体を含む複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている、工程と、（ｂ）基準値よりも高い、複合体によって放出される放射能レベルを検出することによって、対象における腫瘍の存在を検出する工程とを含む方法を提供する。腫瘍は、固形腫瘍又は液性腫瘍であってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
別の態様では、本開示は、対象を事前標的化放射免疫治療のために選択するための方法であって、（ａ）式ＩＩのビスキレート、並びに該ビスキレート及び腫瘍抗原標的に結合する二重特異性抗体を含む複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている、工程と、（ｂ）複合体によって放出される放射能レベルを検出する工程と、（ｃ）複合体によって放出される放射能レベルが基準値よりも高い場合に、対象を事前標的化放射免疫治療のために選択する工程とを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、複合体によって放出される放射能レベルは、陽電子放出断層撮影法又は単光子放出コンピュータ断層撮影法を使用して検出される。追加的に又は代替的に、本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、対象は、がんと診断されている、又はがんを有すると疑われている。がんは、乳がん、直腸結腸がん、子宮頸部がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、肝細胞癌、脳がん、肺がん、胃がん、膵がん、甲状腺がん、腎臓又は腎がん、前立腺がん、黒色腫、肉腫、癌種、ウィルムス腫瘍、子宮内膜がん、神経膠芽細胞腫、扁平上皮細胞がん、星細胞腫、唾液腺癌、外陰部がん、陰茎癌腫、白血病、リンパ腫、及び頭頸部がんからなる群から選択してもよい。いくつかの実施形態では、脳がんは、下垂体腺腫、髄膜腫、神経芽腫、又は頭蓋咽頭腫である。
追加的に又は代替的に、本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、複合体は、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、くも膜下腔内に、関節包内に、眼窩内に、皮内に、腹腔内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に又は鼻腔内に投与される。ある特定の実施形態では、複合体は、対象の脳脊髄液又は血液中に投与される。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、複合体によって放出される放射能レベルは、複合体が投与された後４～２４時間の間に検出される。本明細書に開示される方法のある特定の実施形態では、複合体によって放出される放射能レベルは、組織１グラム当たりの注射用量の百分率（％ＩＤ／ｇ）として表される。いくつかの実施形態では、腫瘍組織と正常組織との放射能レベルの比は、約２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、５５：１、６０：１、６５：１、７０：１、７５：１、８０：１、８５：１、９０：１、９５：１又は１００：１である。
別の態様では、本開示は、がんと診断された対象において放射線治療に対する腫瘍の感受性を高めるための方法であって、（ａ）腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成された抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の有効量を対象に投与する工程と、（ｂ）抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体に結合するように構成された、式ＩＩのビスキレートの有効量を対象に投与する工程とを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ビスキレートの投与前に、クリアリング剤（ｃｌｅａｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の有効量を対象に投与する工程をさらに含む。クリアリング剤は、５００ｋＤアミノデキストラン－ＤＯＴＡコンジュゲート（例えば、５００ｋＤデキストラン－ＤＯＴＡ－Ｂｎ（Ｙ）、５００ｋＤデキストラン－ＤＯＴＡ－Ｂｎ（Ｌｕ）、又は５００ｋＤデキストラン－ＤＯＴＡ－Ｂｎ（Ｉｎ）等）であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
追加的に又は代替的に、方法のいくつかの実施形態では、腫瘍抗原標的は、ＧＰＡ３３、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ＭＵＭ－１、ＣＤＫ４、Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、ｐ１５、ｇｐ７５、ベータ－カテニン、ＥｒｂＢ２、がん抗原１２５（ＣＡ－１２５）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＲＡＧＥ、ＭＡＲＴ（黒色腫抗原）、ＭＵＣ－１、ＭＵＣ－２、ＭＵＣ－３、ＭＵＣ－４、ＭＵＣ－５ａｃ、ＭＵＣ－１６、ＭＵＣ－１７、チロシナーゼ、Ｐｍｅｌ１７（ｇｐ１００）、ＧｎＴ－ＶイントロンＶ配列（Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶイントロンＶ配列）、前立腺がんｐｓｍ、ＰＲＡＭＥ（黒色腫抗原）、β－カテニン、ＥＢＮＡ（エプスタイン・バーウイルス核抗原）１～６、ｐ５３、肺耐性タンパク質（ＬＲＰ）Ｂｃｌ－２、前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、Ｋｉ－６７、ＣＥＡＣＡＭ６、結腸特異性抗原ｐ（ＣＳＡｐ）、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ４０、ＣＤ７４、ＣＤ１３８、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ－１、ＥＧＰ－２、ＶＥＧＦ、ＰｌＧＦ、インスリン様成長因子（ＩＬＧＦ）、テネイシン、血小板由来成長因子、ＩＬ－６、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＭＥＴ、ＤＬＬ４、Ａｎｇ－２、ＨＥＲ３、ＩＧＦ－１Ｒ、ＣＤ３０、ＴＡＧ－７２、ＳＰＥＡＰ、ＣＤ４５、Ｌ１－ＣＡＭ、ルイスＹ（Ｌｅy）抗原、Ｅ－カドヘリン、Ｖ－カドヘリン、及びＥｐＣＡＭからなる群から選択される。
追加的に又は代替的に、方法のいくつかの実施形態では、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体及び／又はビスキレートは、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、くも膜下腔内に、関節包内に、眼窩内に、皮内に、腹腔内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に又は鼻腔内に投与される。
一態様では、本開示は、がんと診断された対象において放射線治療に対する腫瘍の感受性を高めるための方法であって、式ＩＩのビスキレート、並びに該ビスキレート及び腫瘍抗原標的を認識し、結合する二重特異性抗体を含む複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている、工程を含む方法を提供する。複合体は、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、くも膜下腔内に、関節包内に、眼窩内に、皮内に、腹腔内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に又は鼻腔内に投与され得る。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象においてがんを処置するための方法であって、（ａ）腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成された抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の有効量を対象に投与する工程と、（ｂ）抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体に結合するように構成された、式ＩＩのビスキレートの有効量を対象に投与する工程とを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、ビスキレートの投与前に、クリアリング剤の有効量を対象に投与する工程をさらに含む。それを必要とする対象においてがんを処置するための方法であって、式ＩＩのビスキレート、並びに該ビスキレート及び腫瘍抗原標的を認識し、結合する二重特異性抗体を含む複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている、工程を含む方法もまた本明細書で提供される。
がんを処置するための方法は、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、ゲムシタビン、トリアゼン、葉酸類似体、アントラサイクリン、タキサン、ＣＯＸ－２阻害剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、抗生物質、酵素阻害剤、エピポドフィロトキシン、白金配位錯体、ビンカアルカロイド、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、ホルモン拮抗薬、エンドスタチン、タキソール、カンプトテシン、ＳＮ－３８、ドキソルビシン、ドキソルビシン類似体、代謝拮抗物質、アルキル化剤、抗有糸分裂薬、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ９０）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、アポトーシス促進剤、メトトレキサート及びＣＰＴ－１１からなる群から選択される少なくとも１種の化学療法剤を対象に順次、別個に、又は同時に投与する工程をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、直腸結腸がん、子宮頸部がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、肝細胞癌、脳がん、肺がん、胃がん、膵がん、甲状腺がん、腎臓又は腎がん、前立腺がん、黒色腫、肉腫、癌種、ウィルムス腫瘍、子宮内膜がん、神経膠芽細胞腫、扁平上皮細胞がん、星細胞腫、唾液腺癌、外陰部がん、陰茎癌腫、白血病、リンパ腫、及び頭頸部がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
患者においてがんを処置又は診断するのに好適な構成成分を含有するキットもまた本明細書に開示される。一態様では、キットは、本技術の化合物又はビスキレートと、少なくとも１つの抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体と、使用説明書とを含む。キットは、クリアリング剤（例えば、ＤＯＴＡにコンジュゲートされた５００ｋＤａアミノデキストラン）及び／又は１種若しくは複数の放射性核種をさらに含み得る。
キレート化放射線核種（［203Ｐｂ］ＴＣＭＣ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ）を含む本技術の化合物が注射されたマウスに関する１グラム当たりのパーセント注射用量（％ＩＤ／ｇ）対時間のプロットを示す図である。これらの結果は、１時間後に［203Ｐｂ］ＴＣＭＣ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡの大部分（＞９７％）が血漿から消失されることを実証する。 ガンマカウンターウィンドウ（１５０～５００ｋｅＶ）に対するＰｂ－２０３についての検量線を示す図である。 注射後（ｐ．ｉ．）４時間（ｈ）での、ＳＷ１２２２－担腫瘍マウス及び無腫瘍マウスのさまざまな組織における、事前標的化された［89Ｚｒ］ＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ及び事前標的化されていない［89Ｚｒ］ＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡに関する89Ｚｒ活性のｅｘ ｖｉｖｏ生体内分布研究をそれぞれ示す図である。データは、平均±標準偏差として示される。 ［89Ｚｒ］ＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡが投与された無腫瘍マウスの眼窩後出血を介した全血サンプリングを示す図である。データは、平均±標準偏差として示される。ＩＡ／ｇ％は、１グラム当たりの理想的な用量‐体積ヒストグラム曲線（ＩＡ）下パーセント面積を指す。 ［89Ｚｒ］ＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡが投与された無腫瘍マウスの全身89Ｚｒ活性を示す図である。データは、平均±標準偏差として示される。 ［89Ｚｒ］ＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ（２００ｐｍｏｌ／１．４８ＭＢｑ）を用いてＰＲＩＴが行われた２匹の異なるマウスの代表的なＰＥＴ最大強度投影画像を示す図である。画像は、［89Ｚｒ］ＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを注射後４時間で得られた。シグナルは、ｓ．ｃ．ＧＰＡ３３発現ＳＷ１２２２異種移植片において検出された（円で囲まれた領域）。 注射後（ｐ．ｉ．）１時間（ｈ）での、ＳＷ１２２２－担腫瘍マウスのさまざまな組織における、事前標的化された［68Ｇａ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ及び［68Ｇａ］ＤＯ３Ａ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ（ＷＯ２０１９／０１０２９９に記載されている）に関する68Ｇａ活性のｅｘ ｖｉｖｏ生体内分布研究を示す図である。データは、平均±標準偏差として示される。ｍｏｌの計算に関しては、作成された線量は、［68Ｇａ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ及び［68Ｇａ］ＤＯ３Ａ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡに関してそれぞれ２２５μＣｉ及び１４５μＣｉであった。*５．０２％ＩＤ／ｇでの外れ値は２．４４±２．３０を除外しない。 ［68Ｇａ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ（１３０ｐｍｏｌ／６．０ＭＢｑ）を用いてＰＲＩＴが行われたマウスの代表的なＰＥＴ画像（冠状断面）を示す図である。画像は、［68Ｇａ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを注射後１時間で得られた。腫瘍は、肩部（「Ｔ」）において明らかに認められる。 ＳＷ１２２２－担腫瘍マウスのさまざまな組織における、事前標的化された［68Ｇａ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡに関する68Ｇａ活性のｅｘ ｖｉｖｏでの一連の生体内分布研究を示す図である。データは、平均±標準偏差として示される。*０．０６３１ｇを除いて外れ値は０．４２８±０．２９９ｇを除外する；**０．０６３１ｇを除いて外れ値は６．６８±３．４９ ＩＡ／ｇ％を除外する。 事前標的［68Ｇａ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを注射後、５、１５、３０、及び６０分に採取した一連のｅｘ ｖｉｖｏ生体内分布データに基づいた、腫瘍、血液、及び腎臓に関する68Ｇａ活性時間曲線を示す図である（図８）。グラフにおけるデータは、平均±標準偏差として示される。 注射後２４時間での、ＳＷ１２２２－担腫瘍マウスのさまざまな組織における、事前標的化された［64Ｃｕ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡに関する64Ｃｕ活性のｅｘ ｖｉｖｏ生体内分布研究を示す図である。データは、平均±標準偏差として示される。*１．９２％ＩＤ／ｇでの外れ値は０．６３±０．８６を除外しない；**０．１８％ＩＤ／ｇでは外れ値は０．０６±０．０８を除外しない。 ［64Ｃｕ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを用いてＰＲＩＴが行われたマウスの代表的なＰＥＴ画像（冠状断面）を示す図である。画像は、３００μキュリー［64Ｃｕ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを注射後約２４時間で得られた。腫瘍は、肩部（「Ｔ」）において明らかに認められる。 注射後２４時間での、ＳＷ１２２２－担腫瘍マウスのさまざまな組織における、事前標的化された［177Ｌｕ］ＤＯＴＡＢｎ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ（「［177Ｌｕ］Ｌｕ－ＧｅｍｉｎｉＤＯＴＡ」とも称される）に関する177Ｌｕ活性のｅｘ ｖｉｖｏ生体内分布研究を示す図である。データは、組織１グラム当たりの％注射活性（ＩＡ／ｇ％）、（平均±ＳＥＭ）として示される。 注射後２４時間での、ＳＷ１２２２－担腫瘍マウスのさまざまな組織における、事前標的化された［203Ｐｂ］ＴＣＭＣ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ（本明細書において「［203Ｐｂ］ＴＣＭＣ－プロテウス－ＤＯＴＡ」とも称する）又は［203Ｐｂ］ＤＯ３Ａ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ（本明細書において「［203Ｐｂ］プロテウス－ＤＯＴＡ」とも称する）に関する203Ｐｂ活性のｅｘ ｖｉｖｏ生体内分布研究を示す図である。データは、組織１グラム当たりの％注射活性（ＩＡ／ｇ％）、（平均±ＳＤ）として示される。 注射後２４時間での、ＳＷ１２２２－担腫瘍マウスのさまざまな組織における、事前標的化された［111Ｉｎ］プロテウス－ＤＯＴＡ（Ｌｕ）又は［111Ｉｎ］プロテウス－ＤＯＴＡ（Ｇｄ）に関する111Ｉｎ活性のｅｘ ｖｉｖｏ生体内分布研究を示す図である。データは、組織１グラム当たりの％注射活性（ＩＡ／ｇ％）、（平均±ＳＤ）として示される。
本方法のある特定の態様、方式、実施形態、変形形態及び特徴は、本技術の実質的な理解を与えるために、下記に様々な詳細度で説明されることを認識すべきである。
本方法の実施においては、分子生物学、タンパク質生化学、細胞生物学、微生物学及び組換えＤＮＡにおける多くの従来の技法が使用される。例えば、Sambrook and Russell eds. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition；the series Ausubel et al. eds. (2007) Current Protocols in Molecular Biology；the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.)；MacPherson et al. (1991) PCR 1: A Practical Approach (IRL Press at Oxford University Press)；MacPherson et al. (1995) PCR 2: A Practical Approach；Harlow and Lane eds. (1999) Antibodies, A Laboratory Manual；Freshney (2005) Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique, 5th edition；Gait ed. (1984) Oligonucleotide Synthesis；米国特許第４，６８３，１９５号；Hames and Higgins eds. (1984) Nucleic Acid Hybridization；Anderson (1999) Nucleic Acid Hybridization；Hames and Higgins eds. (1984) Transcription and Translation；Immobilized Cells and Enzymes (IRL Press (1986))；Perbal (1984) A Practical Guide to Molecular Cloning；Miller and Calos eds. (1987) Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (Cold Spring Harbor Laboratory)；Makrides ed. (2003) Gene Transfer and Expression in Mammalian Cells；Mayer and Walker eds. (1987) Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology (Academic Press, London)；及びHerzenberg et al. eds (1996) Weir's Handbook of Experimental Immunologyを参照されたい。
本技術の組成物は、画像診断／線量測定及びＰＲＩＴ（例えば、アルファ粒子放射免疫治療）において有用である新規なＤＯＴＡ－ハプテンを含む。ＤＯＴＡ－ＰＲＩＴプラットフォームは、（１）抗腫瘍抗原抗体（ＩｇＧ部分）及びｐＭの親和性の抗ＤＯＴＡ－ハプテン一本鎖可変断片ｓｃＦｖ「Ｃ８２５」の抗体配列を含むＩｇＧ－一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）二重特異性抗体構築物（ＩｇＧ－ｓｃＦｖ）、（２）５００ｋＤデキストラン－ＤＯＴＡ－ハプテンクリアリング剤、並びに（３）本技術の放射標識されたＤＯＴＡハプテン組成物の投与を含む、３段階の事前標的化戦略を伴う。
以前の研究は、ＧＰＡ３３発現結腸がん異種移植片を担持する無胸腺ヌードマウスのセラノスティックなベータ粒子放射免疫治療（ＲＩＴ）又はｉｎ ｖｉｖｏ陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）のために、それぞれ、抗ＧＰＡ３３－ＤＯＴＡ－ＰＲＩＴを使用して、177Ｌｕ－又は86Ｙ－Ｓ－２－（４－アミノベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸キレート（ＤＯＴＡ－Ｂｎ）ハプテンを事前標的化できることを実証している。しかしながら、モデルＰＲＩＴシステムを使用するｉｎ ｖｉｖｏでの225Ａｃ－ＤＯＴＡ－Ｂｎを用いた事前標的化は、注射後２４時間で225Ａｃ－ＤＯＴＡ－Ｂｎの著明でない腫瘍内取り込み（＜１％ＩＤ／ｇ）をもたらした。ＷＯ２０１９／０１０２９９を参照されたい。したがって、従来のＤＯＴＡ－ハプテンは、225Ａｃ等の高線エネルギー付与（ＬＥＴ）のアルファ粒子放出同位体を伴うＤＯＴＡ－ＰＲＩＴ放射線治療用途に適していない。
対照的に、本明細書に開示される組成物は、（ａ）腫瘍の効率的なｉｎ ｖｉｖｏでの事前標的化放射線治療を可能にし、（ｂ）望まれない腎臓／全身保持なしに完全な腎クリアランスを呈し、かつ（ｃ）抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体（例えば、抗ｈｕＡ３３－Ｃ８２５）に高親和性で結合することができる（すなわち、本技術のＤＯＴＡハプテン組成物は、ＤＯＴＡハプテン組成物のルテチウム－ＤＯＴＡ部分と抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体との相互作用を立体的に遮断しない）。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、一般に、本技術が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、内容上明確に別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「１個の細胞」への言及は、２個以上の細胞の組合せを含むなどである。一般に、本明細書で使用される命名法、並びに下記の細胞培養、分子遺伝学、有機化学、分析化学及び核酸化学及びハイブリダイゼーションにおける実験室手順は、当技術分野で周知であり、かつ一般的に用いられるものである。
本明細書で使用される場合、数に関する「約」という用語は、一般に、別段の記載がない限り又は文脈から別段に明らかでない限り、その数のいずれかの方向（それを超える又はそれ未満）での１％、５％、又は１０％の範囲内に入る数を含む（そのような数が可能値の０％未満となる又は１００％を超える場合を除く）と解釈される。
本開示において使用される「及び／又は」という句は、個々に列挙されたメンバーのいずれか１つ又はそれらのいずれか２種以上の組合せを意味することが理解されるであろう－例えば、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」は、「Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ及びＢ、Ａ及びＣ、又はＢ及びＣ」を意味することになる。
本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩は、本技術の範囲内にあり、所望の薬理活性を保持し、かつ生物学的に望ましくないものでない酸又は塩基付加塩を含む（例えば、塩は、過度に毒性、アレルギー性、又は刺激性でなく、生物学的に利用可能である）。本技術の化合物が、例えば、アミノ基等の塩基性基を有する場合、薬学的に許容される塩は、無機酸（塩酸、ヒドロホウ酸（ｈｙｄｒｏｂｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸、硫酸、及びリン酸等）、有機酸（例えば、アルギネート、ギ酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸）又は酸性アミノ酸（アスパラギン酸及びグルタミン酸等）と形成することができる。本技術の化合物が、例えば、カルボン酸基等の酸性基を有する場合、これは、アルカリ及びアルカリ土類金属等の金属（例えば、Ｎａ+、Ｌｉ+、Ｋ+、Ｃａ2+、Ｍｇ2+、Ｚｎ2+）、アンモニア若しくは有機アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）又は塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リシン及びオルニチン）と塩を形成することができる。そのような塩は、化合物の単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、又は精製された化合物をその遊離塩基若しくは遊離酸形態でそれぞれ好適な酸若しくは塩基と別個に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。
本明細書で使用される場合、薬剤又は薬物の対象への「投与」は、化合物をその意図された機能を果たすために対象に導入又は送達する任意の経路を含む。投与は、任意の好適な経路によって、例えば経口的に、鼻腔内に、非経口的に（静脈内に、筋肉内に、腹腔内に、若しくは皮下に）、直腸に、又は局所的に行うことができる。投与は、自己投与及び他者による投与を含む。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、免疫グロブリン又は免疫グロブリン様分子を総称的に指し、例として、限定はしないが、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ、それらの組合せ、並びに任意の脊椎動物において、例えば、ヒト、ヤギ、ウサギ及びマウス等の哺乳動物、及びサメ免疫グロブリン等の非哺乳動物種において免疫応答の間に産生される類似の分子を含む。本明細書で使用される場合、「抗体」（「無傷の免疫グロブリン」を含む）及び「抗原結合断片」は、他の分子への結合を実質的に排除して、目的の分子（又は目的の高度に類似した分子の群）に特異的に結合する（例えば、目的の分子に対して、生体サンプル中の他の分子に対する結合定数よりも約１０3Ｍ-1倍大きい、約１０4Ｍ-1倍大きい又は約１０5Ｍ-1倍大きい結合定数を有する抗体及び抗体断片）。「抗体」という用語はまた、キメラ抗体（例えば、ヒト化マウス抗体）、ヘテロコンジュゲート抗体（二重特異性抗体等）等の遺伝子操作された形態を含む。Pierce Catalog and Handbook, 1994-1995 (Pierce Chemical Co., Rockford, Ill.)；Kuby, J., Immunology, 3rd Ed., W.H. Freeman & Co., New York, 1997も参照されたい。
より詳細には、抗体は、抗原のエピトープを特異的に認識し、結合する、少なくとも軽鎖免疫グロブリン可変領域又は重鎖免疫グロブリン可変領域を含むポリペプチドリガンドを指す。抗体は、重鎖及び軽鎖から構成され、それらは各々、可変重鎖（ＶH）領域及び可変軽鎖（ＶL）領域と称される可変領域を有する。併せて、ＶH領域及びＶL領域は、抗体によって認識される抗原の結合を担う。典型的に、免疫グロブリンは、ジスルフィド結合によって相互接続された重（Ｈ）鎖及び軽（Ｌ）鎖を有する。軽鎖には２つのタイプ、ラムダ（λ）及びカッパ（κ）が存在する。抗体分子の機能活性を決定する５つの主な重鎖クラス（又はアイソタイプ）：ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥが存在する。各重鎖及び軽鎖は、定常領域及び可変領域（領域は「ドメイン」としても知られている）を含有する。組み合わさって、重鎖及び軽鎖可変領域は、抗原に特異的に結合する。軽鎖及び重鎖可変領域は、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」とも呼ばれる３つの超可変領域によって中断された「フレームワーク」領域を含有する。フレームワーク領域及びＣＤＲの範囲は定義されている（参照により本明細書に組み込まれる、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, 1991を参照されたい）。Ｋａｂａｔデータベースは、現在オンラインで維持されている。異なる軽鎖又は重鎖のフレームワーク領域の配列は、種内で相対的に保存されている。抗体のフレームワーク領域、すなわち、構成要素である軽鎖及び重鎖の組み合わされたフレームワーク領域は、大部分がβシート配座をとり、ＣＤＲは、βシート構造を接続し、いくつかの場合にはβシート構造の一部を形成するループを形成する。したがって、フレームワーク領域は、鎖間の非共有結合的相互作用によってＣＤＲを正しい配向に位置させることを可能にする足場を形成するように作用する。
ＣＤＲは、主として、抗原のエピトープへの結合を担う。各鎖のＣＤＲは、典型的に、Ｎ末端から順に番号付けされてＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と称され、また、典型的に、特定のＣＤＲが位置する鎖によって特定される。したがって、ＶH ＣＤＲ３は、それが存在する抗体の重鎖の可変ドメインに位置するのに対し、ＶL ＣＤＲ１は、それが存在する抗体の軽鎖の可変ドメイン由来のＣＤＲ１である。標的タンパク質又は分子（例えば、ＤＯＴＡ）に結合する抗体は、特異的なＶH領域及びＶL領域配列を有し、したがって、特異的なＣＤＲ配列を有する。異なる特異性（すなわち、異なる抗原に対する異なる組合せ部位）を有する抗体は、異なるＣＤＲを有する。抗体によって変化するのはＣＤＲであるが、ＣＤＲ内の限定された数のアミノ酸位置のみが抗原結合に直接関与する。ＣＤＲ内のこれらの位置は、特異性決定残基（ＳＤＲ）と呼ばれる。抗体の例は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、組換え抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、及び抗体断片を含む。抗体は、抗原に特異的に結合する。
「二重特異性抗体」は、２種の異なる抗原に同時に結合することができる抗体である。二重特異性抗体（ＢｓＡｂ）及び二重特異性抗体断片（ＢｓＦａｂ）は、例えば、腫瘍関連抗原に特に結合する少なくとも１つのアーム、及び治療剤又は診断剤（例えば、本技術のビスキレート）を担持する標的化可能なコンジュゲートに特に結合する少なくとも１つの他のアームを有していてもよい。多様な異なる二重特異性抗体構造が当技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体における各結合部分は、異なるモノクローナル抗体由来のＶH及び／又はＶL領域を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、第１のモノクローナル抗体由来のＣＤＲを含有するＶH及び／又はＶL領域を有する免疫グロブリン分子、並びに第２のモノクローナル抗体由来のＣＤＲを含有するＶH及び／又はＶL領域を有する抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ（ａｂ’）2、Ｆｄ、Ｆｖ、ｄＡＢ、ｓｃＦｖ等）を含む。
本明細書で使用される場合、「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する小さい抗体断片であって、同じポリペプチド鎖中の軽鎖可変ドメイン（ＶL）に接続された重鎖可変ドメイン（ＶH）（ＶHＶL）を含む断片を指す。同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーを使用することによって、それらのドメインが別の鎖の相補的ドメインとの対合を強いられ、２つの抗原結合部位を作り出す。ダイアボディは、例えば、ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；及び30 Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 6444-6448 (1993)により詳細に記載されている。
本明細書で使用される場合、「一本鎖抗体」又は「一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）」という用語は、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶL及びＶHの抗体融合分子を指す。一本鎖抗体分子は、いくつかの個々の分子を含むポリマー、例えば、ダイマー、トリマー又は他のポリマーを含み得る。さらに、Ｆv断片の２つのドメイン、ＶL及びＶHは、別個の遺伝子によってコードされるが、組換え方法を使用して、ＶL及びＶH領域が対合して一価の分子（一本鎖Ｆv（ｓｃＦv）として知られている）を形成する単一のタンパク質鎖としてそれらを作製することを可能にする合成リンカーによって、それらを連結することができる。Bird et al. (1988) Science 242:423-426及びHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad Sci. USA 85:5879-5883。そのような一本鎖抗体は、組換え技法又は無傷の抗体の酵素的若しくは化学的切断によって調製することができる。
本明細書で使用される場合、「無傷の抗体」又は「無傷の免疫グロブリン」という用語は、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖ポリペプチド及び２つの軽（Ｌ）鎖ポリペプチドを有する抗体又は免疫グロブリンを意味する。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲ又はＶHと略称する）及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ1、ＣＨ2及びＣＨ3から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲ又はＶLと略称する）及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣLから構成される。ＶH及びＶL領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存された領域が組み入れられた、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性領域にさらに細分することができる。各ＶH及びＶLは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成され、アミノ末端からカルボキシル末端へ以下の順序：ＦＲ1、ＣＤＲ1、ＦＲ2、ＣＤＲ2、ＦＲ3、ＣＤＲ3、ＦＲ4で配置される。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１成分（Ｃｌｑ）を含む、宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。
本明細書で使用される場合、「抗原」は、抗体が選択的に結合することができる分子を指す。標的抗原は、タンパク質（例えば、抗原ペプチド）、炭水化物、核酸、脂質、ハプテン、又は他の天然に存在する若しくは合成の化合物であり得る。抗原はまた、対象において免疫応答を発生させるために動物対象に投与され得る。
本明細書で使用される場合、「抗原結合断片」という用語は、抗原への結合を担うポリペプチドの一部を保有する全免疫グロブリン構造の断片を指す。本技術において有用な抗原結合断片の例は、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）2、ｓｃＦｖＦｃ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’及びＦ（ａｂ’）2、ダイアボディ；線状抗体；一本鎖抗体分子；並びに抗体断片から形成された多重特異性抗体を含む。
「結合親和性」とは、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との非共有結合的相互作用の合計の強度を意味する。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（Ｋd）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載されたものを含む、当技術分野で知られている標準的な方法によって測定することができる。低親和性複合体は、一般に抗原から容易に解離する傾向がある抗体を含有するのに対し、高親和性複合体は、一般により長い持続期間にわたって抗原に結合したままである傾向がある抗体を含有する。
本明細書で使用される場合、「クリアリング剤」は、対象の血液区画内に存在する過剰の二機能性抗体に結合して、腎臓による迅速なクリアランスを容易にする薬剤である。ハプテン投与前のクリアリング剤の使用は、ＰＲＩＴシステムにおけるより良好な腫瘍対バックグラウンド比を容易にする。クリアリング剤の例は、５００ｋＤデキストラン－ＤＯＴＡ－Ｂｎ（Ｙ）（Orcutt et al., Mol Cancer Ther. 11(6): 1365-1372 (2012)）、５００ｋＤアミノデキストラン－ＤＯＴＡコンジュゲート、事前標的化抗体に対する抗体等を含む。
本明細書で使用される場合、「対照」は、実験において比較目的で使用される代替サンプルである。対照は、「陽性」又は「陰性」であり得る。例えば、実験の目的が特定のタイプの疾患又は状態の処置に対する治療剤の効力の相関を決定することである場合、陽性対照（所望の治療効果を呈することが知られている化合物又は組成物）及び陰性対照（治療を受けない又はプラセボを受ける対象又はサンプル）が典型的に用いられる。
本明細書で使用される場合、組成物の「有効量」という用語は、所望の予防又は治療効果を達成するのに十分な分量であり、例えば、処置されている疾患、例えば、標的ポリペプチドに関連する疾患又は医学的状態（例えば、乳がん、結腸直腸がん、脳がん等）に関連する症状の減少を生じさせる量である。対象に投与される本技術の組成物の量は、疾患の程度、タイプ及び重症度並びに個体の特徴、例えば全般的な健康状態、年齢、性別、体重及び薬物への耐性によって決まる。当業者は、これらの及び他の因子に応じて適切な投与量を決定することができる。本技術の組成物はまた、１種又は複数の追加の治療化合物と組み合わせて投与することができる。
本明細書で使用される場合、「エピトープ」という用語は、抗体への特異的結合が可能な抗原決定基を意味する。エピトープは、通常は、分子の化学的に活性な表面基からなり、通常は、特定の３次元構造特徴、及び特定の電荷特徴を有する。
本明細書で使用される場合、「無限バインダー」は、結合の際に二重特異性抗体と金属キレートとの高度に特異的な永久的結合を形成することによって特徴付けられる抗金属キレート二重特異性抗体を指す。Corneillie et al., J. Inorganic Biochemistry 100:882-890 (2006)を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「サンプル」という用語は、対象又は単離された微生物から取得された臨床サンプルを指す。ある特定の実施形態では、サンプルは、対象から採取された組織、体液、又は微生物等の、生物学的供給源から取得される（すなわち、「生体サンプル」）。サンプル供給源は、粘液、痰、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）、気管支洗浄液（ＢＷ）、全血、体液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、尿、血漿、血清、又は組織を含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「別個の」治療的使用という用語は、少なくとも２種の活性成分を、異なる経路によって、同時に又は実質的に同時に投与することを指す。
本明細書で使用される場合、「順次の」治療的使用という用語は、少なくとも２種の活性成分を、異なる時点で投与することを指し、投与経路は同一であるか又は異なる。より詳細には、順次使用は、活性成分の１種を、他の活性成分の投与が開始する前に全部投与することを指す。したがって、活性成分の１種を、他の活性成分を投与する前に数分、数時間、又は数日にわたって投与することが可能である。この場合、同時の処置は存在しない。
本明細書で使用される場合、「同時の」治療的使用という用語は、少なくとも２種の活性成分を、同じ経路によって、かつ同時に又は実質的に同時に投与することを指す。
本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」は、分子（例えば、抗体）が、別の分子（例えば、抗原）を認識し、結合するが、その他の分子を実質的に認識し、結合しないことを指す。本明細書で使用される「特異的結合」、特定の分子（例えば、抗原、又は抗原上のエピトープ）「に特異的に結合する」、又は「に特異的」であるという用語は、例えば、それが結合する分子に対して約１０-4Ｍ、１０-5Ｍ、１０-6Ｍ、１０-7Ｍ、１０-8Ｍ、１０-9Ｍ、１０-10Ｍ、１０-11Ｍ、又は１０-12ＭのＫdを有する分子によって表され得る。
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、又は「患者」という用語は、区別なく使用され、個々の生物、脊椎動物、哺乳動物、又はヒトを指す。ある特定の実施形態では、個体、患者又は対象は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「治療剤」という用語は、有効量で存在する場合に、それを必要とする対象に対して所望の治療効果を生じる化合物を意味することが意図されている。
本明細書で使用される「処置する」又は「処置」は、対象、例えばヒトにおける本明細書に記載された疾患又は障害の処置を包含し、（ｉ）疾患若しくは障害を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること；（ｉｉ）疾患若しくは障害を軽減すること、すなわち、障害の退行を引き起こすこと；（ｉｉｉ）障害の進行を緩徐化すること；及び／又は（ｉｖ）疾患若しくは障害の１つ若しくは複数の症状を阻害し、軽減し、若しくはその進行を緩徐化することを含む。「がんを処置する」とは、がんに関連する症状が、例えば、緩和され、低減され、治癒し、又は寛解の状態に置かれることを意味する。
本明細書に記載された疾患の様々な処置方式は、完全な処置を含むが完全に満たない処置も含む「実質的な」処置であって、何らかの生物学的に又は医学的に関連する結果が達成されるものを意味することが意図されていることもまた認識すべきである。処置は、慢性疾患の継続的な長期処置、又は急性状態の処置のための単回、若しくは数回の投与であり得る。
「互変異性体」は、互いに平衡状態である化合物の異性体形態を指す。異性体形態の存在及び濃度は、化合物が認めれられる環境に依存することになり、例えば、化合物が固体であるか、有機溶液又は水溶液中に存在するかどうかに応じて異なる場合がある。例えば、水溶液中では、キナゾリノンは以下の異性体形態を示す場合があり、これらは互いの互変異性体と称される。
別の例として、グアニジンは、プロトン性有機溶液（例えば、水）中で以下の異性体形態を示す場合があり、同じく互いの互変異性体と称される。
構造式によって化合物を表すには限界があるため、本明細書で記載する化合物の全ての化学式は、化合物の全ての互変異性体を表し、本技術の範囲内であることを理解されたい。
化合物の立体異性体（光学異性体としても知られる）としては、特定の立体化学が明示的に示されていない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、及びラセミ形態がある。したがって、本技術において使用される化合物は、表現から明らかであるように、いずれの不斉原子においても又は全ての不斉原子において、濃縮又は分解された光学異性体を含む。ラセミ混合物とジアステレオマー混合物の両方、並びに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマー又はジアステレオマー対を実質的に含まないように単離又は合成することができ、これらの立体異性体は、全て本技術の範囲内にある。
本技術の化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在していてもよい。水和物は、化合物若しくは化合物を含む組成物の製造中に形成される場合があり、又は水和物は、化合物の吸湿特性に起因して経時的に形成される場合がある。同様に、本技術の化合物は、有機溶媒和物として存在していてもよく、これらとしてはとりわけ、ＤＭＦ、エーテル、及びアルコール溶媒和物がある。任意の特定の溶媒和物の同定及び調製は、合成有機化学又は医薬品化学の当業者の技術の範囲内である。
事前標的化放射免疫治療（ＰＲＩＴ）
事前標的化は、骨髄等の正常組織に対する望ましくない毒性の一因となる、腫瘍標的化抗体の緩徐な血液クリアランスを解決する多段階プロセスである。事前標的化においては、放射性核種又は他の診断又は治療剤を低分子ハプテンに付着させる。ハプテン及び標的抗原に対する結合部位を有する事前標的化二重特異性抗体を最初に投与する。次いで、非結合抗体を循環から排出させ、その後、ハプテンを投与する。
ＤＯＴＡ－ＰＲＩＴは、ベータ放出放射性同位体（例えば、ルテチウム－１７７）をＧＤ２又はＧＰＡ３３発現ヒト癌異種移植片に有効に標的化し、それにより、骨髄及び腎臓等の正常組織に対する毒性を低減するために使用されている。ベータ粒子放出（例えば、177Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｂｎハプテンからの）は、１～１０ｎｍ及び０．１～１ＭｅＶのエネルギーの範囲を有する低線エネルギー付与であると考えられる。ＤＯＴＡ－ＰＲＩＴは、ルテチウム及びイットリウムのベータ粒子放出放射性同位体（それぞれ、177Ｌｕ及び90Ｙ）の標的化に最適に適しており、その理由は、抗ＤＯＴＡ Ｃ８２５（抗ＤＯＴＡ ｓｃＦｖ）は、そのような放射性ランタニドを含有するＤＯＴＡ錯体にｐＭの親和性で結合するからである。
しかしながら、固形腫瘍は、一般に、放射線耐性である。他方で、アルファ粒子放射線治療（例えば、225Ａｃ－ＤＯＴＡ－ハプテンを用いる）は、５０～８０μｍ及び５～８ＭｅＶのエネルギーの範囲を有する高線エネルギー付与のアルファ粒子放出によって、最小限の二次的損傷で高度に強力な殺細胞活性を生じさせる。より長い距離にわたってそのエネルギーを与えることができるベータ粒子とは異なり、アルファ粒子放射線治療は、がん再発の主要な原因となり得る微小残存病変を含む、小体積の腫瘍に対して高い治療可能性を有する。したがって、ベータ粒子と比較してより大きい治療可能性を有する、アルファ粒子放出体を用いたＤＯＴＡ－ＰＲＩＴ放射線治療の有効性を高めることが必要である。
Ｃ８２５の固有の限定は、ｓｃＦｖが様々な抗ＤＯＴＡ－ハプテンに対して有する結合親和性の変化であり、これは、三価希土類のイオン半径に高度に依存する。以前のモデル化研究は、１００ｐＭのハプテン結合親和性が、ＰＲＩＴにおける電離放射線の効率的な送達のために必要とされ（高い抗原密度及び飽和ＢｓＡｂ用量の条件を想定する）、具体的には血管腫瘍及び微小転移における最大限に近いハプテン保持を達成するために必要とされることを実証している。Ｃ８２５は、Ｙ、Ｌｕ、又はＧｄのＤＯＴＡ－Ｂｎ［Ｓ－２－（４－アミノベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸キレート］錯体に、それぞれ、１５．４±２．０ｐＭ、１０．８±２．５ｐＭ、又は３４．０±５．３ｐＭのＫd（平衡解離定数、平均±ＳＤとして）で結合することが示された。対照的に、Ｉｎ又はＧａを含有するＤＯＴＡ－Ｂｎ錯体に対するＫdは、１．０１±０．０４ｎＭ又は５２±１２ｎＭであった。したがって、ＤＯＴＡ－ＰＲＩＴは、ベータ粒子放出体であるイットリウム－９０及びルテチウム－１７７の標的化によく適しているが、アルファ粒子放出体（例えば、アクチニウム同位体）に適合する可能性は低い。
予備実験では、モデルＤＯＴＡ－ＰＲＩＴシステム（抗ＧＤ２－ＤＯＴＡ－ＰＲＩＴ）を使用してｉｎ ｖｉｖｏで225Ａｃ－ＤＯＴＡ－Ｂｎを用いて事前標的化すると、等モルで投与された177Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｂｎと比較して、注射後２４時間で225Ａｃ－ＤＯＴＡ－Ｂｎの統計的に有意な（ｐ≦０．００５；対応のない両側のスチューデントｔの検定）かつ著明でない腫瘍内取り込み（％ＩＤ／ｇとして；平均±標準偏差（ＳＤ）；225Ａｃ－ＤＯＴＡ－Ｂｎ（ｎ＝５）について：０．８２±０．１７；177Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｂｎ（ｎ＝５）について：１０．２９±２．８７）がもたらされたことが示されている。ＷＯ２０１９／０１０２９９を参照されたい。血液又は腎臓等の正常組織において大きな差は観察されず（血液について：225Ａｃ－又は177Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｂｎについて、それぞれ、０．３３±０．０３又は０．４９±０．０９；腎臓について：225Ａｃ－又は177Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｂｎについて、それぞれ、０．６５±０．１５又は０．８３±０．１０；いずれもｐ＞０．０５）、これは、２種のトレーサーのｉｎ ｖｉｖｏ結果が類似しており、ｉｎ ｖｉｖｏでの安定性が腫瘍局在の限定因子ではなかった可能性が高いことを示唆している。
本技術の組成物
ＤＯＴＡは、生理学的条件下で不可逆的である安定な金属錯体を形成する大環状キレート剤である。ＤＯＴＡは、４０５ダルトンの分子量を有し、迅速な拡散及び腎クリアランスを呈する。ＤＯＴＡ及びそのバリアントは、常磁性金属及び放射性核種を含む広範な金属をキレートする。例示的な金属は、イットリウム、インジウム、ガリウム、ガドリニウム、ユウロピウム、テルビウム、ルテチウム、銅、ビスマス、アクチニウム及びすべてのランタニド金属を含む。
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物
(I)
又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｍ1は、キレート化175Ｌｕ3+、45Ｓｃ3+、69Ｇａ3+、71Ｇａ3+、89Ｙ3+、113Ｉｎ3+、115Ｉｎ3+、139Ｌａ3+、136Ｃｅ3+、138Ｃｅ3+、140Ｃｅ3+、142Ｃｅ3+、151Ｅｕ3+、153Ｅｕ3+、159Ｔｂ3+、154Ｇｄ3+、155Ｇｄ3+、156Ｇｄ3+、157Ｇｄ3+、158Ｇｄ3+、又は160Ｇｄ3+であり；
Ｒ1は、
であり
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ21、Ｘ22、Ｘ23、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28、Ｘ29、Ｘ30、Ｘ31、Ｘ32、Ｘ33、Ｘ34、Ｘ35、及びＸ36は、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを与える）又はＨであり；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、及びＹ9は、各々独立して、Ｓ又はＯであり；Ｑ1は、Ｓ又はＯであり；ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、又は２２である）を提供する。ある特定の実施形態において、ｎは３である。
別の態様では、本開示は、式Ｉの上記化合物のいずれか及び放射性核種カチオンを含むビスキレートを提供する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、放射性核種カチオンに、約１ｐＭ～１ｎＭ（例えば、約１～１０ｐＭ；１～１００ｐＭ；５～５０ｐＭ；１００～５００ｐＭ；又は５００ｐＭ～１ｎＭ）のＫdで結合することができる。いくつかの実施形態では、Ｋdは、約１ｎＭ～約１ｐＭの範囲内、例えば、約１ｎＭ、９５０ｐＭ、９００ｐＭ、８５０ｐＭ、８００ｐＭ、７５０ｐＭ、７００ｐＭ、６５０ｐＭ、６００ｐＭ、５５０ｐＭ、５００ｐＭ、４５０ｐＭ、４００ｐＭ、３５０ｐＭ、３００ｐＭ、２５０ｐＭ、２００ｐＭ、１５０ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、９ｐＭ、８ｐＭ、７ｐＭ、６ｐＭ、５ｐＭ、４ｐＭ、３ｐＭ、２．５ｐＭ、２ｐＭ、又は１ｐＭ以下である。いくつかの実施形態では、ビスキレートは式ＩＩのもの
(II)
又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｍ1は、キレート化175Ｌｕ3+、45Ｓｃ3+、69Ｇａ3+、71Ｇａ3+、89Ｙ3+、113Ｉｎ3+、115Ｉｎ3+、139Ｌａ3+、136Ｃｅ3+、138Ｃｅ3+、140Ｃｅ3+、142Ｃｅ3+、151Ｅｕ3+、153Ｅｕ3+、159Ｔｂ3+、154Ｇｄ3+、155Ｇｄ3+、156Ｇｄ3+、157Ｇｄ3+、158Ｇｄ3+、又は160Ｇｄ3+であり；
Ｒ2は、
であり；
Ｍ2は、各々出現ごとに独立して、Ｒ2基によってキレート化された放射線核種カチオンであり；Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ21、Ｘ22、Ｘ23、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28、Ｘ29、Ｘ30、Ｘ31、Ｘ32、Ｘ33、Ｘ34、Ｘ35、及びＸ36は、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを与える）又はＨであり；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、及びＹ9は、各々独立して、Ｓ又はＯであり；Ｑ1は、Ｓ又はＯであり；ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、又は２２である）である。ある特定の実施形態において、ｎは３である。追加又は代替としていくつかの実施形態では、放射線核種カチオンは、二価カチオン又は三価カチオンである。
あらゆる及び全ての実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｒ2基によってキレート化された放射線核種カチオンを含む。放射性核種カチオンは、アルファ粒子放出同位体、ベータ粒子放出同位体、オージェ放出体、又はそれらのいずれか２種以上の組合せであり得る。アルファ粒子放出同位体の例は、213Ｂｉ、211Ａｔ、225Ａｃ、152Ｄｙ、212Ｂｉ、223Ｒａ、219Ｒｎ、215Ｐｏ、211Ｂｉ、221Ｆｒ、217Ａｔ、及び255Ｆｍを含むがこれらに限定されない。ベータ粒子放出同位体の例は、86Ｙ、90Ｙ、89Ｓｒ、165Ｄｙ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、177Ｌｕ、及び67Ｃｕを含むがこれらに限定されない。オージェ放出体の例は、111Ｉｎ、67Ｇａ、51Ｃｒ、58Ｃｏ、99mＴｃ、103mＲｈ、195mＰｔ、119Ｓｂ、161Ｈｏ、189mＯｓ、192Ｉｒ、201Ｔｌ、及び203Ｐｂを含む。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、放射線核種カチオンは、89Ｚｒ、68Ｇａ、203Ｐｂ、212Ｐｂ、227Ｔｈ、又は64Ｃｕである。
いくつかの実施形態では、放射性核種カチオンは、２０～６，０００ｋｅＶの範囲内の崩壊エネルギーを有する。崩壊エネルギーは、オージェ放出体については６０～２００ｋｅＶ、ベータ放出体については１００～２，５００ｋｅＶ、及びアルファ放出体については４，０００～６，０００ｋｅＶの範囲内であり得る。有用なベータ粒子放出核種の最大崩壊エネルギーは、２０～５，０００ｋｅＶ、１００～４，０００ｋｅＶ、又は５００～２，５００ｋｅＶの範囲であり得る。有用なオージェ放出体の崩壊エネルギーは、＜１，０００ｋｅＶ、＜１００ｋｅＶ、又は＜７０ｋｅＶであり得る。有用なアルファ粒子放出放射性核種の崩壊エネルギーは、２，０００～１０，０００ｋｅＶ、３，０００～８，０００ｋｅＶ、又は４，０００～７，０００ｋｅＶの範囲であり得る。
別の態様では、本開示は、式Ｉの化合物、並びに該化合物及び腫瘍抗原標的を認識し、結合する二重特異性抗体を含む複合体を提供する。本開示はまた、式ＩＩのビスキレート、並びに該ビスキレート及び腫瘍抗原標的に結合する二重特異性抗体を含む複合体を提供する。本明細書に開示される複合体の上記実施形態のいずれかでは、二重特異性抗体は、無限バインダー（ｉｎｆｉｎｉｔｅ ｂｉｎｄｅｒ）であり得る。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、Ｃ８２５（Cheal et al., Mol Cancer Ther. 13(7):1803-12 (2014)を参照されたい）又は２Ｄ１２．５（Corneillie et al., J. Inorganic Biochemistry 100:882-890 (2006)）の抗原結合断片を含む。追加的に又は代替的に、本明細書に開示される複合体の上記実施形態のいずれかでは、二重特異性抗体は、Ｇ５４Ｃ置換を有するＣ８２５の抗原結合断片を含む。追加的に又は代替的に、本明細書に開示される複合体の上記実施形態のいずれかでは、二重特異性抗体は、Ｇ５４Ｃ置換を有する２Ｄ１２．５の抗原結合断片を含む。
本明細書に開示される複合体の上記実施形態のいずれかでは、腫瘍抗原標的は、ＧＰＡ３３、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ＭＵＭ－１、ＣＤＫ４、Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、ｐ１５、ｇｐ７５、ベータ－カテニン、ＥｒｂＢ２、がん抗原１２５（ＣＡ－１２５）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＲＡＧＥ、ＭＡＲＴ（黒色腫抗原）、ＭＵＣ－１、ＭＵＣ－２、ＭＵＣ－３、ＭＵＣ－４、ＭＵＣ－５ａｃ、ＭＵＣ－１６、ＭＵＣ－１７、チロシナーゼ、Ｐｍｅｌ１７（ｇｐ１００）、ＧｎＴ－ＶイントロンＶ配列（Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ（ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｏａｍｉｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）ＶイントロンＶ配列）、前立腺がんｐｓｍ、ＰＲＡＭＥ（黒色腫抗原）、β－カテニン、ＥＢＮＡ（エプスタイン・バーウイルス核抗原）１～６、ｐ５３、肺耐性タンパク質（ＬＲＰ）Ｂｃｌ－２、前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、Ｋｉ－６７、ＣＥＡＣＡＭ６、結腸特異性抗原ｐ（ＣＳＡｐ）、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ４０、ＣＤ７４、ＣＤ１３８、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ－１、ＥＧＰ－２、ＶＥＧＦ、ＰｌＧＦ、インスリン様成長因子（ＩＬＧＦ）、テネイシン、血小板由来成長因子、ＩＬ－６、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＭＥＴ、ＤＬＬ４、Ａｎｇ－２、ＨＥＲ３、ＩＧＦ－１Ｒ、ＣＤ３０、ＴＡＧ－７２、ＳＰＥＡＰ、ＣＤ４５、Ｌ１－ＣＡＭ、ルイスＹ（Ｌｅy）抗原、Ｅ－カドヘリン、Ｖ－カドヘリン、及びＥｐＣＡＭからなる群から選択される。追加的に又は代替的に、複合体のいくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、化合物又はビスキレートに、１００ｎＭ～９５ｎＭ、９５～９０ｎＭ、９０～８５ｎＭ、８５～８０ｎＭ、８０～７５ｎＭ、７５～７０ｎＭ、７０～６５ｎＭ、６５～６０ｎＭ、６０～５５ｎＭ、５５～５０ｎＭ、５０～４５ｎＭ、４５～４０ｎＭ、４０～３５ｎＭ、３５～３０ｎＭ、３０～２５ｎＭ、２５～２０ｎＭ、２０～１５ｎＭ、１５～１０ｎＭ、１０～５ｎＭ、５～１ｎＭ、１ｎＭ～９５０ｐＭ、９５０ｐＭ～９００ｐＭ、９００ｐＭ～８５０ｐＭ、８５０ｐＭ～８００ｐＭ、８００ｐＭ～７５０ｐＭ、７５０ｐＭ～７００ｐＭ、７００ｐＭ～６５０ｐＭ、６５０ｐＭ～６００ｐＭ、６００ｐＭ～５５０ｐＭ、５５０ｐＭ～５００ｐＭ、５００ｐＭ～４５０ｐＭ、４５０ｐＭ～４００ｐＭ、４００ｐＭ～３５０ｐＭ、３５０ｐＭ～３００ｐＭ、３００ｐＭ～２５０ｐＭ、２５０ｐＭ～２００ｐＭ、２００ｐＭ～１５０ｐＭ、１５０ｐＭ～１００ｐＭ、１００ｐＭ～５０ｐＭ、５０ｐＭ～４０ｐＭ、４０ｐＭ～３０ｐＭ、３０ｐＭ～２０ｐＭ、２０ｐＭ～１０ｐＭ、９ｐＭ、８ｐＭ、７ｐＭ、６ｐＭ、５ｐＭ、４ｐＭ、３ｐＭ、２．５ｐＭ、２ｐＭ、１．５ｐＭ、又は１ｐＭ以下のＫdで結合する。
本技術の診断及び治療方法
一態様では、本開示は、それを必要とする対象において腫瘍を検出するための方法であって、（ａ）式ＩＩのビスキレート、並びに該ビスキレート及び腫瘍抗原標的に結合する二重特異性抗体を含む複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている、工程と、（ｂ）基準値よりも高い、複合体によって放出される放射能レベルを検出することによって、対象における腫瘍の存在を検出する工程とを含む方法を提供する。それを必要とする対象において腫瘍を検出するための方法であって、（ａ）抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の有効量を対象に投与する工程であって、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体が、腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている工程と；（ｂ）式ＩＩのビスキレートの有効量を対象に投与する工程であって、ビスキレートが、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体に結合するように構成されている工程と、（ｃ）基準値よりも高いビスキレートによって放出される放射能レベルを検出することによって、対象における腫瘍の存在を検出する工程とを含む方法も本明細書において開示される。抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体は、腫瘍細胞を飽和するのに十分な条件下でかつ期間にわたって（例えば、投薬レジメンに従って）投与される。いくつかの実施形態では、非結合抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体は、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体を投与した後に血流から除去される。いくつかの実施形態では、式ＩＩのビスキレートは、非結合抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体のクリアランスを可能にするのに十分であり得る期間の後に投与される。追加又は代替として、本明細書において開示される方法のいくつかの実施形態では、腫瘍は、固形腫瘍又は液性腫瘍である。本明細書において開示される方法のあらゆる及び全ての実施形態では、対象における腫瘍を検出する工程は、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍をイメージングする工程及び／又は対象によって吸収された放射線の量又は線量を測定する工程を含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
別の態様では、本開示は、対象を事前標的化放射免疫治療のために選択するための方法であって、（ａ）式ＩＩのビスキレート、並びに該ビスキレート及び腫瘍抗原標的に結合する二重特異性抗体を含む複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている、工程と、（ｂ）複合体によって放出される放射能レベルを検出する工程と、（ｃ）複合体によって放出される放射能レベルが基準値よりも高い場合に、対象を事前標的化放射免疫治療のために選択する工程とを含む方法を提供する。事前標的化放射免疫療法のために対象を選択するための方法であって、（ａ）抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の有効量を対象に投与する工程であって、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体が、腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている工程と；（ｂ）式ＩＩのビスキレートの有効量を対象に投与する工程であって、ビスキレートが、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体に結合するように構成されている工程と、（ｃ）ビスキレートによって放出される放射能レベルを検出する工程と、（ｄ）ビスキレートによって放出される放射能レベルが基準値よりも高い場合に、事前標的化放射免疫療法のために対象を選択する工程とを含む方法も本明細書において提供される。追加又は代替として、本明細書において開示される方法のいくつかの実施形態では、腫瘍は、固形腫瘍又は液性腫瘍である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、複合体によって放出される放射能レベルは、陽電子放出断層撮影法又は単光子放出コンピュータ断層撮影法を使用して検出される。追加的に又は代替的に、本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、対象は、がんと診断されている、又はがんを有すると疑われている。がんは、乳がん、直腸結腸がん、子宮頸部がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、肝細胞癌、脳がん、肺がん、胃がん、膵がん、甲状腺がん、腎臓又は腎がん、前立腺がん、黒色腫、肉腫、癌種、ウィルムス腫瘍、子宮内膜がん、神経膠芽細胞腫、扁平上皮細胞がん、星細胞腫、唾液腺癌、外陰部がん、陰茎癌腫、白血病、リンパ腫、及び頭頸部がんからなる群から選択してもよい。いくつかの実施形態では、脳がんは下垂体腺腫、髄膜腫、神経芽腫、又は頭蓋咽頭腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、下垂体腺腫、髄膜腫、神経芽腫、又は頭蓋咽頭腫である。
追加的に又は代替的に、本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、複合体は、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、くも膜下腔内に、関節包内に、眼窩内に、皮内に、腹腔内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に又は鼻腔内に投与される。ある特定の実施形態では、複合体は、対象の脳脊髄液又は血液中に投与される。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、複合体によって放出される放射能レベルは、複合体が投与された後４～２４時間の間に検出される。本明細書に開示される方法のある特定の実施形態では、複合体によって放出される放射能レベルは、組織１グラム当たりの注射用量の百分率（％ＩＤ／ｇ）として表される。基準値は、非腫瘍（正常）組織中に存在する放射能レベルを測定し、非腫瘍（正常）組織中に存在する平均放射能レベル±標準偏差を計算することによって算出され得る。いくつかの実施形態では、基準値は、標準取り込み値（ＳＵＶ）である。Thie JA, J Nucl Med. 45(9):1431-4 (2004)を参照されたい。いくつかの実施形態では、腫瘍組織と正常組織との放射能レベルの比は、約２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、５５：１、６０：１、６５：１、７０：１、７５：１、８０：１、８５：１、９０：１、９５：１又は１００：１である。
別の態様では、本開示は、がんと診断された対象において放射線治療に対する腫瘍の感受性を高めるための方法であって、（ａ）腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成された抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の有効量を対象に投与する工程と、（ｂ）抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体に結合するように構成された、式ＩＩのビスキレートの有効量を対象に投与する工程とを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体は、それが腫瘍細胞を飽和するのに十分な条件下でかつ十分な期間にわたって（例えば、投薬レジメンに従って）投与される。いくつかの実施形態では、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の投与の後に、非結合の抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体が血流から除去される。いくつかの実施形態では、式ＩＩのビスキレートは、非結合の抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体のクリアランスを可能にするのに十分であり得る期間の後に投与される。
ビスキレートは、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の投与後１分～４日以上の間の任意の時点で投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ビスキレートは、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の投与後、１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、１時間、１．２５時間、１．５時間、１．７５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、又はその中の任意の範囲で投与される。代替的に、ビスキレートは、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の投与から４日以上後の任意の時点で投与され得る。
追加的に又は代替的に、いくつかの実施形態では、方法は、ビスキレートの投与前に、クリアリング剤の有効量を対象に投与する工程をさらに含む。クリアリング剤は、Ｃ８２５－ハプテンとコンジュゲートすることができる任意の分子（デキストラン又はデンドリマー又はポリマー）であり得る。いくつかの実施形態では、クリアリング剤は、２０００ｋＤ、１５００ｋＤ、１０００ｋＤ、９００ｋＤ、８００ｋＤ、７００ｋＤ、６００ｋＤ、５００ｋＤ、４００ｋＤ、３００ｋＤ、２００ｋＤ、１００ｋＤ、９０ｋＤ、８０ｋＤ、７０ｋＤ、６０ｋＤ、５０ｋＤ、４０ｋＤ、３０ｋＤ、２０ｋＤ、１０ｋＤ、又は５ｋＤ以下である。いくつかの実施形態では、クリアリング剤は、５００ｋＤアミノデキストラン－ＤＯＴＡコンジュゲート（例えば、５００ｋＤデキストラン－ＤＯＴＡ－Ｂｎ（Ｙ）、５００ｋＤデキストラン－ＤＯＴＡ－Ｂｎ（Ｌｕ）、又は５００ｋＤデキストラン－ＤＯＴＡ－Ｂｎ（Ｉｎ）等）である。
いくつかの実施形態では、クリアリング剤及び式ＩＩのビスキレートは、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体をさらに投与することなく投与される。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体は、（ｉ）抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体を（任意に関連する腫瘍細胞が飽和されるように）投与すること、（ｉｉ）式ＩＩのビスキレート及び任意にクリアリング剤を投与すること、（ｉｉｉ）抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体を追加投与することなく、式ＩＩのビスキレート及び／又はクリアリング剤を任意に追加投与することの少なくとも１サイクルを含むレジメンに従って投与される。いくつかの実施形態では、方法は、複数のそのようなサイクル（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれを超えるサイクル）を含み得る。
追加的に又は代替的に、方法のいくつかの実施形態では、腫瘍抗原標的は、ＧＰＡ３３、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ＭＵＭ－１、ＣＤＫ４、Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、ｐ１５、ｇｐ７５、ベータ－カテニン、ＥｒｂＢ２、がん抗原１２５（ＣＡ－１２５）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＲＡＧＥ、ＭＡＲＴ（黒色腫抗原）、ＭＵＣ－１、ＭＵＣ－２、ＭＵＣ－３、ＭＵＣ－４、ＭＵＣ－５ａｃ、ＭＵＣ－１６、ＭＵＣ－１７、チロシナーゼ、Ｐｍｅｌ１７（ｇｐ１００）、ＧｎＴ－ＶイントロンＶ配列（Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶイントロンＶ配列）、前立腺がんｐｓｍ、ＰＲＡＭＥ（黒色腫抗原）、β－カテニン、ＥＢＮＡ（エプスタイン・バーウイルス核抗原）１～６、ｐ５３、肺耐性タンパク質（ＬＲＰ）Ｂｃｌ－２、前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、Ｋｉ－６７、ＣＥＡＣＡＭ６、結腸特異性抗原ｐ（ＣＳＡｐ）、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ４０、ＣＤ７４、ＣＤ１３８、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ－１、ＥＧＰ－２、ＶＥＧＦ、ＰｌＧＦ、インスリン様成長因子（ＩＬＧＦ）、テネイシン、血小板由来成長因子、ＩＬ－６、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＭＥＴ、ＤＬＬ４、Ａｎｇ－２、ＨＥＲ３、ＩＧＦ－１Ｒ、ＣＤ３０、ＴＡＧ－７２、ＳＰＥＡＰ、ＣＤ４５、Ｌ１－ＣＡＭ、ルイスＹ（Ｌｅy）抗原、Ｅ－カドヘリン、Ｖ－カドヘリン、及びＥｐＣＡＭからなる群から選択される。
追加的に又は代替的に、方法のいくつかの実施形態では、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体及び／又はビスキレートは、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、くも膜下腔内に、関節包内に、眼窩内に、皮内に、腹腔内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に又は鼻腔内に投与される。
一態様では、本開示は、がんと診断された対象において放射線治療に対する腫瘍の感受性を高めるための方法であって、式ＩＩのビスキレート、並びに該ビスキレート及び腫瘍抗原標的を認識し、結合する二重特異性抗体を含む複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている、工程を含む方法を提供する。複合体は、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、くも膜下腔内に、関節包内に、眼窩内に、皮内に、腹腔内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に又は鼻腔内に投与され得る。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象においてがんを処置するための方法であって、（ａ）腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成された抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の有効量を対象に投与する工程と、（ｂ）抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体に結合するように構成された、式ＩＩのビスキレートの有効量を対象に投与する工程とを含む方法を提供する。抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体は、それが腫瘍細胞を飽和するのに十分な条件下でかつ十分な期間にわたって（例えば、投薬レジメンに従って）投与される。いくつかの実施形態では、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の投与の後に、非結合の抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体が血流から除去される。いくつかの実施形態では、式ＩＩのビスキレートは、非結合の抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体のクリアランスを可能にするのに十分であり得る期間の後に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
したがって、いくつかの実施形態では、方法は、ビスキレートの投与前に、クリアリング剤の有効量を対象に投与する工程をさらに含む。ビスキレートは、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の投与後１分～４日以上の間の任意の時点で投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ビスキレートは、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の投与後、１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、１時間、１．２５時間、１．５時間、１．７５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、又はその中の任意の範囲で投与される。代替的に、ビスキレートは、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の投与から４日以上後の任意の時点で投与され得る。
クリアリング剤は、５００ｋＤアミノデキストラン－ＤＯＴＡコンジュゲート（例えば、５００ｋＤデキストラン－ＤＯＴＡ－Ｂｎ（Ｙ）、５００ｋＤデキストラン－ＤＯＴＡ－Ｂｎ（Ｌｕ）、又は５００ｋＤデキストラン－ＤＯＴＡ－Ｂｎ（Ｉｎ）等）であり得る。いくつかの実施形態では、クリアリング剤及び式ＩＩのビスキレートは、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体をさらに投与することなく投与される。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体は、（ｉ）抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体を（任意に関連する腫瘍細胞が飽和されるように）投与すること、（ｉｉ）式ＩＩのビスキレート及び任意にクリアリング剤を投与すること、（ｉｉｉ）抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体を追加投与することなく、式ＩＩのビスキレート及び／又はクリアリング剤を任意に追加投与することの少なくとも１サイクルを含むレジメンに従って投与される。いくつかの実施形態では、方法は、複数のそのようなサイクル（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれを超えるサイクル）を含み得る。
それを必要とする対象においてがんを処置するための方法であって、式ＩＩのビスキレート、並びに該ビスキレート及び腫瘍抗原標的を認識し、結合する二重特異性抗体を含む複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている、工程を含む方法もまた本明細書で提供される。そのような複合体の治療有効性は、曲線下面積（ＡＵＣ）腫瘍：ＡＵＣ正常組織比を計算することによって決定され得る。いくつかの実施形態では、複合体は、約２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、５５：１、６０：１、６５：１、７０：１、７５：１、８０：１、８５：１、９０：１、９５：１又は１００：１のＡＵＣ腫瘍：ＡＵＣ正常組織比を有する。
がんを処置するための方法は、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、ゲムシタビン、トリアゼン、葉酸類似体、アントラサイクリン、タキサン、ＣＯＸ－２阻害剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、抗生物質、酵素阻害剤、エピポドフィロトキシン、白金配位錯体、ビンカアルカロイド、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、ホルモン拮抗薬、エンドスタチン、タキソール、カンプトテシン、ＳＮ－３８、ドキソルビシン、ドキソルビシン類似体、代謝拮抗物質、アルキル化剤、抗有糸分裂薬、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ９０）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、アポトーシス促進剤、メトトレキサート及びＣＰＴ－１１からなる群から選択される少なくとも１種の化学療法剤を対象に順次、別個に、又は同時に投与する工程をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、直腸結腸がん、子宮頸部がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、肝細胞癌、脳がん、肺がん、胃がん、膵がん、甲状腺がん、腎臓又は腎がん、前立腺がん、黒色腫、肉腫、癌種、ウィルムス腫瘍、子宮内膜がん、神経膠芽細胞腫、扁平上皮細胞がん、星細胞腫、唾液腺癌、外陰部がん、陰茎癌腫、白血病、リンパ腫、及び頭頸部がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
本明細書において開示されるがんを処置する方法は、（ａ）式ＩＩのビスキレートを、又は（ｂ）式ＩＩのビスキレートと、ビスキレート及び腫瘍抗原標的を認識し、結合する二重特異性抗体とを含む複合体を投与後、腫瘍の進行を経時的にモニタリングする工程をさらに含んでいてもよい。
キット
本技術は、患者における癌を処置又は診断するのに好適な構成成分を含むキットを提供する。一態様では、キットは、本技術の化合物と、少なくとも１つの抗ＤＯＴＡ ＢｓＡｂと、使用説明書とを含む。キットは、クリアリング剤（例えば、ＤＯＴＡにコンジュゲートされた５００ｋＤａアミノデキストラン若しくは５００ｋＤデキストラン－ＤＯＴＡ－Ｂｎ（Ｙ））及び／又は１種若しくは複数の放射性核種をさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、少なくとも１種の抗ＤＯＴＡ ＢｓＡｂは、ＧＰＡ３３、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ＭＵＭ－１、ＣＤＫ４、Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、ｐ１５、ｇｐ７５、ベータ－カテニン、ＥｒｂＢ２、がん抗原１２５（ＣＡ－１２５）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＲＡＧＥ、ＭＡＲＴ（黒色腫抗原）、ＭＵＣ－１、ＭＵＣ－２、ＭＵＣ－３、ＭＵＣ－４、ＭＵＣ－５ａｃ、ＭＵＣ－１６、ＭＵＣ－１７、チロシナーゼ、Ｐｍｅｌ１７（ｇｐ１００）、ＧｎＴ－ＶイントロンＶ配列（Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶイントロンＶ配列）、前立腺がんｐｓｍ、ＰＲＡＭＥ（黒色腫抗原）、β－カテニン、ＥＢＮＡ（エプスタイン・バーウイルス核抗原）１～６、ｐ５３、肺耐性タンパク質（ＬＲＰ）Ｂｃｌ－２、前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、及びＫｉ－６７からなる群から選択される腫瘍抗原標的に結合する。追加的に又は代替的に、いくつかの実施形態では、少なくとも１種の抗ＤＯＴＡ ＢｓＡｂは、ＣＥＡＣＡＭ６、結腸特異性抗原ｐ（ＣＳＡｐ）、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ４０、ＣＤ７４、ＣＤ１３８、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ－１、ＥＧＰ－２、ＶＥＧＦ、ＰｌＧＦ、インスリン様成長因子（ＩＬＧＦ）、テネイシン、血小板由来成長因子、ＩＬ－６、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＭＥＴ、ＤＬＬ４、Ａｎｇ－２、ＨＥＲ３、ＩＧＦ－１Ｒ、ＣＤ３０、ＴＡＧ－７２、ＳＰＥＡＰ、ＣＤ４５、Ｌ１－ＣＡＭ、ルイスＹ（Ｌｅy）抗原、Ｅ－カドヘリン、Ｖ－カドヘリン、及びＥｐＣＡＭからなる群から選択される腫瘍抗原標的に結合する。少なくとも１種の抗ＤＯＴＡ ＢｓＡｂは、抗体の滅菌液体製剤又は滅菌凍結乾燥調製物を含有する充填済みシリンジ又は自己注射ペンの形態で提供され得る（例えば、Kivitz et al., Clin. Ther. 28:1619-29 (2006)）。
追加的に又は代替的に、本技術のキットのいくつかの実施形態では、１種又は複数の放射性核種は、213Ｂｉ、211Ａｔ、225Ａｃ、152Ｄｙ、212Ｂｉ、223Ｒａ、219Ｒｎ、215Ｐｏ、211Ｂｉ、221Ｆｒ、217Ａｔ、及び255Ｆｍの中から選択される。追加的に又は代替的に、ある特定の実施形態では、１種又は複数の放射性核種は、86Ｙ、90Ｙ、89Ｓｒ、165Ｄｙ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、177Ｌｕ、67Ｃｕ、111Ｉｎ、67Ｇａ、51Ｃｒ、58Ｃｏ、99mＴｃ、103mＲｈ、195mＰｔ、119Ｓｂ、161Ｈｏ、189mＯｓ、192Ｉｒ、201Ｔｌ、203Ｐｂ、68Ｇａ、227Ｔｈ、及び64Ｃｕからなる群から選択される。
キット構成成分が経口投与用に製剤化されていない場合、キット構成成分を他の何らかの経路によって送達することが可能なデバイスが含まれ得る。そのようなデバイスの例は、（非経口投与用の）シリンジ又は吸入デバイスを含む。
キット構成成分は、一緒に包装されるか又は２つ以上の容器に分離され得る。いくつかの実施形態では、容器は、復元に好適なＤＯＴＡハプテン及び／又はＢｓＡｂ組成物の滅菌凍結乾燥製剤を含有するバイアルであり得る。キットはまた、他の試薬の復元及び／又は希釈に好適な１種又は複数の緩衝液を含有し得る。使用され得る他の容器は、パウチ、トレイ、箱、チューブなどを含むがこれらに限定されない。キット構成成分は、容器内に包装され、滅菌状態で維持され得る。
（実施例１）
本技術の組成物を作製するための材料及び方法
全般。ＤＯＴＡ－Ｂｎ－イソチオシアネート（ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ）は、Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｐｌａｎｏ、ＴＸ）から購入し、アミン－ＰＥＧ4－ＤＯＴＡは、ＣｈｅＭａｔｅｃｈ（Ｄｉｊｏｎ、フランス）から購入した。Ｏｐｔｉｍａ（商標）グレード塩酸は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）から購入した。Ｃｈｅｌｅｘ－１００樹脂、２００～４００メッシュは、Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）から購入した。ＰＤ－１０ゲル濾過サイズ排除カラム（８．３ｍＬのＳｅｐｈａｄｅｘ（商標）Ｇ－２５樹脂／カラムを含有する）は、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）から購入した。他のすべての試薬及び合成グレードの化学物質は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入し、さらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣグレード）及び化合物精製に使用するすべての溶媒もまた、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）から購入した。すべての緩衝液及び溶液は、超純水（１８ＭΩ－ｃｍの抵抗率）を使用して調製した。
すべての液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）データは、以下の機器：２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ、２５４５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ、Ｓｙｓｔｅｍ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ、２４２４ Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、３１００ Ｍａｓｓ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを含む、Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｅシステム（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を使用して取得した。ＨＰＬＣ溶媒（溶媒Ａ、水中０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ、アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ）は、使用前に濾過した。分析方法は、１０分間で５～２５％の溶媒Ｂ、１．２ｍＬ／分の流速であった。分析カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ３００（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）、Ｃ４、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ及びＣ１８、４μｍ、４．６×５０ｍｍ。分取方法：３０分間で５～２５％の溶媒Ｂ、２０ｍＬ／分の流速。分取カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）Ｃ１８、４μｍ、Ｏｐｔｉｍｕｍ Ｂｅｄ Ｄｅｎｓｉｔｙ、１９×１５０ｍｍ。
すべてのＮＭＲデータは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ５００又はＡＶ６００機器（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）のいずれかを用いて周囲温度で取得した。以下の略語を使用した：一重線（ｓ）、広幅一重線（ｂｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、五重線（ｐｅｎｔｅｔ）（ｐ）、二重線の二重線（ｄｄ）、多重線（ｍ）。
すべてのＰＥＴ画像化実験は、Ｆｏｃｕｓ １２０ ＭｉｃｒｏＰＥＴカメラ（Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ、ＴＮ）専用小動物スキャナーで実行した。
ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ・Ｌｕ3+複合体：
ＮａＯＡｃ ０．６ｍＬ中のＬｕＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１４２ｍｇ、３６５μｍｏｌ）の溶液（０．４Ｍ溶液）に、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ・２．５ＨＣｌ・２．５Ｈ2Ｏ（５０ｍｇ、７３μｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温（約２１℃）で一晩撹拌した。精製を、勾配として０～４０％ＡＣＮ／水を使用したＣ－１８カラムで行って、メジャー異性体３１．２ｍｇ（６０．５％）及びマイナー異性体８ｍｇ（１５．２％）を得た。
単離されたメジャー異性体（ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ・Ｌｕ3+複合体）：1H NMR (D2O): 7.24 (d, 2 H), 7.19 (d, 2 H), 3.62-3.48 (m, 3 H), 3.42-3.18 (m, 8 H), 2.95-3.1 (m, 2 H), 2.37-2.82 (m, 11 H), 2.12 (d, 1 H).Ｃ24Ｈ30ＬｕＮ5Ｏ8Ｓ［Ｍ＋１］+に関して計算されたＭＳ＝７２４．１３、実測：７２４．１８、ネガティブモード：７２２．１１。ＨＰＬＣ、Ｃ－１８、０．０１％ＴＦＡを含む水中のアセトニトリルの５～５０％勾配。８分のランにおけるピークＲf＝４．３５分。
（実施例２）
ＤＯＴＡ．Ｌｕ３＋－ＰＥＧ4－ＤＦＯの合成
スキーム１は、本技術のＤＯＴＡ．Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＤＦＯを提供するための合成経路を提供する。合成の実験的な詳細はその後提供する。
スキーム１
ＤＯＴＡ－Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＮＨＢｏｃ
ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ・Ｌｕ3+複合体（実施例１のメジャー異性体）（３０ｍｇ、４１．５μｍｏｌ）及びＢｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ4－ＮＨ2（１７ｍｇ、５０．５μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）に添加し、続いてＥｔ3Ｎ（３５μＬ）を添加し、得られた混合物を室温（約２１℃）で一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発によって除去し、次いで、高真空で乾燥した。得られた生成物は、次の反応において直接使用した。
Ｂｎ－ＤＯＴＡ．Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＮＨ2．ＴＦＡ
ＤＯＴＡ－Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＮＨＢｏｃを、ＤＣＭ／ＴＦＡ（０．８ｍＬ）の４：１（ｖ／ｖ）溶液中に溶解し、得られた無色混合物を、室温（約２１℃）で４０分間撹拌した。次いで、溶媒を真空蒸発によって除去し、残渣を、水（０．０５％ＴＦＡを含む）中の５～４０％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡを含む）勾配を使用したＨＰＬＣ、Ｃ－１８逆相カラムで精製した。その後、凍結乾燥によって所望のＤＯＴＡ－Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＮＨ2ＴＦＡ塩（２１ｍｇ、５３％）を白色泡状物として得た。
Ｄｏｔａ－Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＤＦＯ
室温（約２１℃）で、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の、Ｄｏｔａ－Ｌｕ3+－ＰＥＧ（４）－ＮＨ2．ＴＦＡ塩（２１ｍｇ、２１．９μｍｏｌ）及びＤＦＯ－ＳＣＮ（１８ｍｇ、２３．９μｍｏｌ）の溶液をＥｔ3Ｎ（１５μＬ）で処置し、室温での撹拌を一晩にわたって維持した。次いで、揮発性物質を真空下で除去し、次いで、残渣を、水（０．０５％ＴＦＡを含む）中の５～５０％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡを含む）勾配を使用した逆相ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を凍結乾燥後、ＤＯＴＡ－Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＤＦＯ（３７．２ｍｇ、９１％）を白色泡状物として単離した。1H NMR, D2O: 7.23-7.17 (m, 8 H), 3.70-2.90 (m, 45 H), 2.81-2.30 (m, 19 H), 2.16 (d, 1 H), 2.02-2.05 (m, 3 H), 1.60-1.51 (m, 8 H), 1.44-1.39 (m, 4 H), 1.22-1.19 (m, 6 H).ＬＣＭＳ：８分のランの範囲内でのＲｆ：３．６３分。Ｃ67Ｈ106ＬｕＮ15Ｏ20Ｓ3に関して計算されたＭＳ［Ｍ＋１］+＝１７１２．６４、［Ｍ＋１］2+＝８５６．３２。実測：８５６．８１。ネガティブモード：計算、［Ｍ－１］2-＝８５５．３１。実測：８５５．３７。
特に、ＤＯＴＡ－Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＮＨ2ＴＦＡを用いた類似の反応において異なるイソチオシアネートを利用すると、本技術の他の化合物及び組成物が得られる。例えば、ＰＣＴＡ－イソチオシアネート（以下のスキーム３に示される）又はその塩（例えば、ＰＣＴＡ－イソチオシアネートのトリス－ＨＣｌ塩）をＤＦＯ－ＳＣＮの代わりに利用すると、スキーム３において示される本技術のＤＯＴＡ．Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＰＣＴＡが得られる。
スキーム３
（実施例３）
ＤＯＴＡ．Ｌｕ３＋－ＰＥＧ4－ＤＯＴＡの合成
スキーム２は、本技術のＤＯＴＡ．Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＤＯＴＡ提供するための合成経路を提供する。合成の実験的な詳細はその後提供する。
スキーム２
ＤＯＴＡ－ＰＥＧ4－ＮＨＢｏｃ
室温（約２１℃）で、Ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（３０ｍｇ、５４．４μｍｏｌ）及びＢｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ4－ＮＨ2（１８ｍｇ、５３．５μｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を、Ｅｔ3Ｎ（３６μＬ）で処置した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を真空蒸発によって除去し、残渣を高真空で乾燥した。これを次のステップに直接提出した。
ＤＯＴＡ－ＰＥＧ4－ＮＨ2．ＴＦＡ
ＤＯＴＡ－ＰＥＧ4－ＮＨＢｏｃを４：１（ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＴＦＡ（０．８ｍＬ）中に溶解し、得られた無色混合物を室温で４０分間撹拌した。次いで、揮発性物質を蒸発乾固し、残渣を、水（０．０５％ＴＦＡを含む）中の５～４０％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡを含む）勾配を使用した逆相Ｃ－１８ ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を凍結乾燥後、ＤＯＴＡ－ＰＥＧ4－ＮＨ2．ＴＦＡ（２０ｍｇ、４７％）を得た。
ＤＯＴＡ．Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＤＯＴＡ
室温（約２１℃）で、ＤＯＴＡ－ＰＥＧ4－ＮＨ2．ＴＦＡ塩（２０ｍｇ、２５．４μｍｏｌ）及びＤＯＴＡ．Ｌｕ3+－ＳＣＮメジャー異性体複合体（１５．３ｍｇ、２１．１μｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中で混合し、次いで、Ｅｔ3Ｎ（１５μＬ）で処置した。反応物を、アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を真空蒸発によって除去し、残渣を、水（０．０５％ＴＦＡを含む）中の５～５０％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡを含む）勾配を使用した逆相Ｃ－１８ ＨＰＬＣで精製した。生成物含有画分を凍結乾燥した際、所望のＤＯＴＡ－ＰＥＧ4－ＤＯＴＡ．Ｌｕ3+（１９．６ｍｇ、６１％）モノ複合体を白色泡状物として単離した。1H NMR, D2O: 7.30-7.15 (m, 8 H), 3.75-2.90 (m, 58 H), 2.82-2.36 (m, 11 H), 2.18-2.14 (m, 1 H).後のマルチプレットも一部の水のピークを含む。
ＬＣＭＳ：８分のＨＰＬＣランに関するＲf＝４．５１分。Ｃ58Ｈ87ＬｕＮ12Ｏ20Ｓ2に関して計算されたＭＳ、［Ｍ＋１］+＝１５１１．５１、［Ｍ＋１］2+＝７５５．７５、実測：７５６．２５。ネガティブモード、［Ｍ－１］2-＝７５４．８２、実測：７５４．７５。
（実施例４）
ＤＯＴＡ．Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＮＯＤＡＧＡの合成
ＤＯＴＡ．Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＮＯＤＡＧＡ
室温（約２１℃）で、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ・Ｌｕ3+メジャー異性体複合体（２０ｍｇ、２７．６μｍｏｌ）及びＮＨ2－ＰＥＧ4－ＮＯＤＡＧＡ（１７ｍｇ、２８．６μｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に溶解してから、Ｅｔ3Ｎ（２０μＬ）で処置した。得られた混合物を、室温で一晩にわたって撹拌した。次いで、溶媒を真空蒸発によって除去し、無色残渣を、水（０．０５％ＴＦＡを含む）中の５～４０％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡを含む）勾配を使用した逆相Ｃ－１８ ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を凍結乾燥後、ＤＯＴＡ．Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＮＯＤＡＧＡ（１５．１ｍｇ、４１％）を白色泡状物として得た。
1H NMR, D2O: 7.15-7.25 (m, 4 H), 3.94-3.91 (m, 1 H), 3.89-3.51 (m, 26 H), 3.45-2.81 (m, 24 H), 2.5-2.35 (m, 12 H), 2.20-2.18 (m, 1 H), 2.07-2.03 (m, 1 H), 1.97-1.94 (m, 1 H).
２つの近接した異性体がＬＣＭＳにおいて比率：１８％及び８２％で観察された。８分のランの範囲内で、マイナーは３．０２分Ｒfのものであり、メジャーは３．０８分Ｒfのものであった。
Ｃ49Ｈ77ＬｕＮ10Ｏ19Ｓに関して計算されたＭＳ＝１３１６．４５。［Ｍ＋１］+＝１３１７．４６、［Ｍ＋１］2+＝６５８．７３。実測：６５９．３５。
或いは、ＤＯＴＡ－Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＮＨ2ＴＦＡは、ＮＯＤＡＧＡ（「ＮＯＤＡＧＡ－ＮＨＳ」、ＣＡＳ番号１４０７１６６－７０－４、スキーム４において示される）のＮＨＳエステル及びＤＭＦ中の過剰な塩基と反応させ、反応完了後（例えば、ＨＰＬＣによって表示された場合）、逆相Ｃ－１８ ＨＰＬＣ精製及び凍結乾燥を利用して、ＤＯＴＡ．Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＮＯＤＡＧＡを得てもよい。
スキーム４
特に、上述の手順のいずれかと類似しているプロトコルを利用すると、本技術の他の化合物が得られる。例えば、ＨＯＰＯ－ＮＨＳ（スキーム５において示される）は、ＤＯＴＡ－Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＮＨ2ＴＦＡ及びＤＭＦ中の過剰な塩基と反応させて、反応完了後（例えば、ＨＰＬＣによって表示された場合）、逆相Ｃ－１８ ＨＰＬＣ精製及び凍結乾燥を利用して、ＤＯＴＡ－Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＨＯＰＯを得てもよい（同様にスキーム５において示される）。
スキーム５．ＨＯＰＯ－ＮＨＳ及びＤＯＴＡ－Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＨＯＰＯ
（実施例５）
ＴＣＭＣ－ＰＥＧ4－natＬｕＤＯＴＡＢｎの合成
スキーム６
ＤＯＴＡ－Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＮＨＢｏｃ：
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中のＤＯＴＡ－Ｌｕ3+－ＳＣＮ（２５．０ｍｇ、３４．６μｍｏｌ）及びＢｏｃＮＨ－ＰＥＧ4－ＮＨ2（１３．９ｍｇ、４１．３μｍｏｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（２９μＬ）を添加した。混合物を、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、２０：８０のＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ～４０：６０のＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ（両方とも０．０５％ＴＦＡを含む）の勾配を１０分にわたって使用した分取逆相Ｃ－１８ ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に生成物を得た（１４．０ｍｇ、３８％）。
ＤＯＴＡ－Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＮＨ2：
ＴＦＡ：ＤＣＭ（４：１、Ｖ：Ｖ）中のＤＯＴＡ－Ｌｕ３＋－ＰＥＧ4－ＮＨＢｏｃ（１４．０ｍｇ、１３．２μｍｏｌ）を室温で４０分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、高真空下で乾燥し（２時間）、さらに精製することなく次のステップに直接提出した。
ＤＯＴＡ－Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＴＣＭＣ
上記残渣をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に溶解し、次いでＴＣＭＣ－ＤＯＴＡ（１０ｍｇ、１８．３μｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（４０μＬ）を、混合物に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、５：９５のＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ～４０：６０のＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ（両方とも０．０５％ＴＦＡを含む）の勾配を１０分にわたって使用した分取Ｃ－１８逆相ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後に製品を得た（１６．１９ｍｇ、８１％）。1HNMR (500 MHz, D2O): δ = 7.25-7.18 (m, 8 H), 3.82-3.2 (m, 40 H), 3.10-2.95 (m, 2 H), 2.83-2.38 (m, 28 H).ＭＳ：計算：１５０７．６［Ｍ＋Ｈ］+；実測：１５０７．５。
（実施例６）
本技術の化合物の放射合成
放射化学は、電子フローモニタリング及びスライド式鉛ガラス窓を備え、適切に遮蔽された化学ドラフト中で行った。ＡＣＲＣ－５５ｔＲ用量キャリブレータを使用して、製造業者が推奨するキャリブレーション設定（Ｃａｐｉｎｔｅｃ Ｉｎｃ．社、フォーハムパーク、ニュージャージー州）を使用して放射能を測定した。放射化学合成のために使用した緩衝液及び水を、５％ｗ／ｖのＣｈｅｌｅｘイオン交換樹脂（ＢＴ Ｃｈｅｌｅｘ １００樹脂、Ｂｉｏ－ＲａｄＩｎｃ．社、ハーキュリーズ、カリフォルニア州）で処置して、偶発的な重金属を除去した。プラスチック製品（ピペットチップ及びマイクロ遠心管）は微量金属グレード／ＲＮＡグレードであった。ラジオＨＰＬＣを、ＬＣ－２０ＡＢデュアルポンプモジュール、ＤＧＵ－２０Ａ３Ｒデガッサー、ＳＩＬ－２０ＡＣＨＴオートサンプラー、ＳＰＤ－２０ＡＵＶ－Ｖｉｓ検出器、及びＰＭＴ／ＮａＩ放射能検出器をインラインで備えたＦｌｏｗ－Ｃｏｕｎｔ Ｂ－ＦＣ－１０００から構成される、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＨＰＬＣシステムで行った。分離は分析的４．６×２５０ｍｍ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸＣ１８又はＦｕｓｉｏｎ ＲＰ Ｃ１８ ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｉｎｃ．社、トランス、カリフォルニア州）で行った。特に注記されていない限り、ＨＰＬＣ条件は：溶媒Ａ－１０ｍＭ ｐＨ５ ＮＨ4ＯＡｃ、Ｂ－ＣＨ3ＣＮ、１．０ｍＬ／分の流速、λ＝２５４ｎｍ、注入容積１０～５０μＬ、勾配：０％Ｂ～４０％Ｂ、１０分であった。放射性金属不含の試料、反応混合物、及び精製した生成物を、５ｍＭ ＤＴＰＡ中に１：５で希釈してから分析を行った。
［203Ｐｂ］ＴＣＭＣ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡの放射合成
０．５Ｍ ＨＣｌ（Ｌａｎｔｈｅｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ社、ビレリカ、マサチューセッツ州）１５μＬ中の203ＰｂＣｌ2（３９．２ＭＢｑ／１．０６ｍＣｉ）を、金属不含の１．５ｍＬマイクロ遠心管に移し、０．５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ（ｐＨ５．３）キレート化(chelexed)水溶液２００μＬで希釈し、徐々に混合した。ここに１ｍＭ ＴＣＭＣ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ（１０ｎｍｏｌ）１０μＬを添加し、徐々に混合し、４０℃に設定したヒートブロックに入れた。３０分後、反応物を一時的に冷却し、次いで、全量を、エタノール１ｍＬ及び水１ｍＬで平衡化されたＳｔｒａｔａ－Ｘ ＳＰＥカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社、トランス、カリフォルニア州）３０ｍｇに重力ロードした。水（１００μＬ）を使用して反応管をすすぎ、カートリッジに通過させた。カラムを水２００μＬでゆっくりと滴下洗浄し、カラムを窒素ガスで徐々にパージし、次いで生成物を、エタノール２００μＬでゆっくりと滴下して洗浄済みの２ｍＬ微量遠心管に溶出し、通常の生理食塩水（Ｈｏｓｐｉｒａ社、レイクフォレスト、イリノイ州）を用いて２．０ｍＬに希釈し、無菌ろ過して、［203Ｐｂ］ＴＣＭＣ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡＢｎ（３６．１ＭＢｑ（９７５μＣｉ）、収率９２％、ＡM＝３．９ＭＢｑ／ｎｍｏｌ（１０６μＣｉ／ｎｍｏｌ）を得た。ラジオＨＰＬＣによって、遊離放射性金属は残っていないことが確認された（９８．１％放射化学的純度；メジャー異性体ｔR＝１０．８分）。
［89Ｚｒ］ＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡの放射合成
１．０Ｍシュウ酸（Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ Ｃｏｒｅ Ｆａｃｉｌｉｔｙ ＭＳＫＣＣ）５０μＬ中の［89Ｚｒ］Ｚｒオキシレート2（６７．７ＭＢｑ／１．８３ｍＣｉ）を金属不含１．５ｍＬマイクロ遠心管に移し、等モルの金属不含１．０Ｍ Ｎａ2ＣＯ3約４５μＬで中和し、次いで、金属不含０．５Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）４００μＬで希釈し、混合した。ここにＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ（９．２ｎｍｏｌ、水中の１．０ｍＭ溶液９．２μＬ）を添加し、混合し、４０℃のヒートブロックに入れた。６０分後、全量を、エタノール１ｍＬ及び水１ｍＬで平衡化されたＳｔｒａｔａ－Ｘ ＳＰＥカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社、トランス、カリフォルニア州）３０ｍｇに重力ロードした。水（１００μＬ）を使用して反応管をすすぎ、カートリッジに通過させた。ＳＰＥカートリッジを水２００μＬで洗浄し、窒素ガスで徐々に風乾させ、次いで、生成物を、エタノール２００μＬでゆっくりと溶出し、洗浄済みの２ｍＬ微量遠心管中に滴下した。溶出液を、通常の生理食塩水（Ｈｏｓｐｉｒａ社、レイクフォレスト、イリノイ州）で２ｍＬに希釈し、無菌ろ過して、［89Ｚｒ］ＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ ４４ＭＢｑを得た（１．２ｍＣｉ；収率６６％、ＡＭ＝７．４ＭＢｑ（０．２ｍＣｉ）／ｎｍｏｌ）。この原液を使用して、ＰＥＴイメージング及び生体内分布のための用量を調製した（３．７ＭＢｑ／１００μＣｉ；０．５ｎｍｏｌ）。粗製材料及び精製された材料のラジオＨＰＬＣ（溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ3ＣＮ）によって、検出可能な遊離放射性金属は残っていないことが確認された（メジャー異性体ｔR＝１０．７分、９９＋％変換）。
［177Ｌｕ］ＤＯＴＡＢｎ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡの放射合成
０．０５Ｍ ＨＣｌ（ＮＩＤＣ／ＭＵＲＲ；Ｍｉｓｓｏｕｒｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅａｃｔｏｒ社、コロンビア、ミズーリ州）１９μＬ中の［177Ｌｕ］ＬｕＣｌ3（３８ＭＢｑ／１．０３ｍＣｉ）を金属不含１．５ｍＬマイクロ遠心管に移し、金属不含０．５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ（ｐＨ５．３）１００μＬで希釈し、徐々に混合した。ここに、ＤＯＴＡＢｎ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡＢｎ（５ｎｍｏｌ、水中の１ｍＭ溶液５μＬ）を添加し、徐々に混合し、８０℃のヒートブロックに６０分間入れた。５分間冷却した後、全量を、エタノール１ｍＬ及び水１ｍＬで平衡化されたＳｔｒａｔａ－Ｘ ＳＰＥカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社、トランス、カリフォルニア州）３０ｍｇに重力ロードした。水（１００μＬ）を使用して反応管をすすぎ、カートリッジに通過させた。カラムを水２００μＬでゆっくりと滴下洗浄し、窒素ガスで徐々に風乾させた。生成物を、エタノール２００μＬでゆっくりと溶出し、洗浄済みの２ｍＬ微量遠心管に滴下し、通常の生理食塩水（Ｈｏｓｐｉｒａ社、レイクフォレスト、イリノイ州）を用いて２．０ｍＬに希釈し、無菌ろ過して、［177Ｌｕ］ＤＯＴＡＢｎ－ＰＥＧ4－natＬｕＤＯＴＡを得た（３３．７ＭＢｑ（０．９１ｍＣｉ）、収率８８％、ＡM＝７．４ＭＢｑ／ｎｍｏｌ（０．２ｍＣｉ／ｎｍｏｌ））。粗製材料及び精製された材料のラジオＨＰＬＣによって、遊離放射性金属は残っていないことが確認された（９９＋％放射化学的純度；メジャー異性体ｔR＝９．３分）。
［86Ｙ］ＤＯＴＡＢｎ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡの放射合成
０．０４Ｍ ＨＣｌ（ＭＤＡＣＣ ＣＲＦ；Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｆａｃｉｌｉｔｙ ＭＤ Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ、ヒューストン、テキサス州）５μＬ中の［86Ｙ］ＹＣｌ3（４．７ＭＢｑ／１２６μＣｉ）を金属不含０．５ｍＬマイクロ遠心管に移し、金属不含０．５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ（ｐＨ５．３）５０μＬで希釈し、徐々に混合した。ここに、ＤＯＴＡＢｎ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡＢｎ（２ｎｍｏｌ、水中の１ｍＭ溶液２μＬ）を添加し、徐々に混合し、８０℃のヒートブロックに６０分間入れた。５分間冷却した後、全量を、エタノール１ｍＬ及び水１ｍＬで平衡化されたＳｔｒａｔａ－Ｘ ＳＰＥカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社、トランス、カリフォルニア州）３０ｍｇに重力ロードした。水（１００μＬ）を使用して反応管をすすぎ、カートリッジに通過させた。カラムを水２００μＬでゆっくりと滴下洗浄し、窒素ガスで徐々に風乾させた。生成物を、エタノール２００μＬでゆっくりと溶出し、洗浄済みの２ｍＬ微量遠心管に滴下し、通常の生理食塩水（Ｈｏｓｐｉｒａ社、レイクフォレスト、イリノイ州）を用いて２．０ｍＬに希釈し、無菌ろ過して、［86Ｙ］ＤＯＴＡＢｎ－ＰＥＧ4－natＬｕＤＯＴＡを得た（１．３８ＭＢｑ（３７．２μＣｉ）、収率２９％、ＡM＝２．３ＭＢｑ／ｎｍｏｌ（６３μＣｉ／ｎｍｏｌ））。ラジオＨＰＬＣによって、遊離放射性金属は残っていないことが確認された（９９＋％放射化学的純度；メジャー異性体ｔR＝９．１５分）。
［68Ｇａ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡの放射合成
ＧａｌｌｉａＰｈａｒｍ68Ｇｅ／68Ｇａ発生装置（Ｅｃｋｅｒｔ ＆ Ｚｉｅｇｌｅｒ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ社、ベルリン、ドイツ）から０．１Ｍ ＨＣｌ １ｍＬ中の［68Ｇａ］ＧａＣｌ3（１７５ＭＢｑ／４．７ｍＣｉ）を溶出し、金属不含２ｍＬマイクロ遠心管に移し、０．５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃキレート化水溶液（ｐＨ５．３）５００μＬで希釈し、徐々に混合した。ここに、ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ（水２０μＬ中の２ｎｍｏｌ）を添加し、徐々に混合した。管を、８０℃のヒートブロックに１５分間入れた。５分間冷却した後、全量を、エタノール１ｍＬ及び水１ｍＬで平衡化されたＳｔｒａｔａ－Ｘ ＳＰＥカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社、トランス、カリフォルニア州）３０ｍｇに重力ロードした。水（１００μＬ）を使用して反応管をすすぎ、カートリッジに通過させた。カラムを水２００μＬで洗浄し、窒素ガスで風乾し、次いで、生成物をエタノール２００μＬでゆっくりと溶出し、洗浄済みの１．５ｍＬ微量遠心管に滴下した。溶出液の体積を乾燥窒素ガス流下でおよそ５０μＬに減少させ、通常の生理食塩水（Ｈｏｓｐｉｒａ社、レイクフォレスト、イリノイ州）２ｍＬで希釈し、無菌ろ過して、［68Ｇａ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ １４１ＭＢｑを得た（３．８ｍＣｉ；収率８１％、ＡM＝６５ＭＢｑ／ｎｍｏｌ（１．８ｍＣｉ／ｎｍｏｌ））。この原液を使用して、ＰＥＴイメージングのための用量を調製し（９．６ＭＢｑ／２６０μＣｉ；０．１５ｎｍｏｌ）、生体内分布用量のために無菌生理食塩水でさらに希釈した（６．５ＭＢｑ／１７５μＣｉ；０．１ｎｍｏｌ）。粗製材料及び精製された材料のラジオＨＰＬＣによって、遊離放射性金属は残っていないことが確認された（メジャー異性体ｔR＝８．１分、９９＋％変換）。
［64Ｃｕ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡの放射合成
４μＬ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、セントルイス）中の［64Ｃｕ］ＣｕＣｌ2（３８．１ＭＢｑ／１．０３ｍＣｉ）を金属不含１．５ｍＬマイクロ遠心管に移し、０．５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃキレート化水溶液（ｐＨ５．３）３０μＬで希釈し、徐々に混合した。ここに、緩衝液３０μＬ中のＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ（３ｎｍｏｌ）を添加し、徐々に混合した。５分後、全量を、エタノール１ｍＬ及び水１ｍＬで平衡化されたＳｔｒａｔａ－Ｘ ＳＰＥカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社、トランス、カリフォルニア州）３０ｍｇに重力ロードした。水（１００μＬ）を使用して反応管をすすぎ、カートリッジに通過させた。カラムを水２００μＬでゆっくりと滴下洗浄し、窒素ガスで徐々に風乾させ、次いで生成物をエタノール２００μＬでゆっくりと溶出し、洗浄済みの１．５ｍＬ微量遠心管に滴下した。溶出液の体積を乾燥窒素ガス流下でおよそ５０μＬに減少させ、通常の生理食塩水（Ｈｏｓｐｉｒａ社、レイクフォレスト、イリノイ州）で希釈し、無菌ろ過して、［64Ｃｕ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ ２６．１ＭＢｑ（０．７１ｍＣｉ；収率６８％）を得た。この原液を使用して、ＰＥＴイメージングのための用量を調製し（１１ＭＢｑ／３００μＣｉ；１ｎｍｏｌ）、生体内分布用量のために無菌生理食塩水でさらに希釈した（１．９ＭＢｑ／５１μＣｉ；０．１５ｎｍｏｌ）。粗製材料及び精製された材料のラジオＨＰＬＣによって、遊離放射性金属は残っていないことが確認された（９９＋％放射化学的純度；ＡM＝１２．７ＭＢｑ／ｎｍｏｌ）。
（実施例７）
本技術の放射線核種含有化合物の安定性
ヒト血清中の［203Ｐｂ］ＴＣＭＣ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡの安定性：［203Ｐｂ］ＴＣＭＣ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ（ＰＢＳ ２５μＬ中の８８μＣｉ）をヒト血清（Ｅｑｕｉｔｅｃｈ－Ｂｉｏ社）１ｍＬと徐々に混合し、３７℃でインキュベートした。３つの時点（１．５、３及び２４時間）において、試料１００μＬを取り出し、微量遠心管に入れた。それぞれを、３：１のアセトニトリル：メタノール２００μＬで処置してタンパク質を沈殿させ、次いで、１０，０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。次いで、上澄み２００μＬを除去し、体積を窒素ガス流下で２０分間減少させた。濃縮物を１ｍ ＭＥＤＴＡ１００μＬで希釈して遊離203Ｐｂをキレート化し、次いで、各サンプル５０μＬをラジオＨＰＬＣによって分析した。独立して製造された［203Ｐｂ］ＥＤＴＡによるラジオＨＰＬＣのキャリブレーションによって、ラジオＨＰＬＣ条件下の［203Ｐｂ］ＥＤＴＡに関しては２．２分の保持時間が認められた。しかし、３つの試料のいずれも検出可能なレベルの［203Ｐｂ］ＥＤＴＡを得ることができず、したがって、ヒト血清中３７℃で２４時間インキュベートした場合、［203Ｐｂ］ＴＣＭＣ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡの分解は立証されなかった。
［203Ｐｂ］ＴＣＭＣ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡの血漿クリアランス：５匹の雌ヌード無胸腺マウス（２０～２５ｇ）の尾静脈中に、無菌生理食塩水２００μＬ中の［203Ｐｂ］ＰｂＴＣＭＣ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ９５±２．４μＣｉを静脈注射した。注射後、５、１５、３０、６０及び９０分において、動物をＣＯ2窒息によって安楽死させ、血液０．５～１．０ｍＬを心臓内穿刺によってただちに採取し、氷上のＥＤＴＡ抗凝固薬を含む管中に移した。試料を遠心分離した（１０，０００×ｇ、４℃で１０分間）。血漿試料１００μＬ中の放射能を、１５０～５００ｋｅＶエネルギーウィンドウを使用したＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｗｉｚａｒｄ３ガンマカウンターで計数した。
マウス血漿クリアランス研究に関する生データを以下に提供する：
ガンマカウンターウィンドウ（１５０～５００ｋｅＶ）でＰｂ－２０３に関するキャリブレーション計数を使用し、各サンプルにおける放射能を計算し、減衰を注射時間に補正して戻し、次いで各動物における注射用量によって正規化した。各時点における１グラム当たりのパーセント注射用量（％ＩＤ／ｇ）を以下の式に従って計算した：
各時点における１グラム当たりのパーセント注射用量（％ＩＤ／ｇ）を計算し、図１Ａ～１Ｂにおいて示されるように経時的にプロットした。このデータによって、大部分（＞９７％）の［203Ｐｂ］ＰｂＴＣＭＣ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡは、１時間後に血漿から消失することが示される。
（実施例８）
本技術の化合物のＩｎ ｖｉｖｏ生体内分布性質
陽電子放出（ＰＥＴ）同位体ガリウム－６８（68Ｇａ）を使用したＤＯＴＡ－ＰＲＩＴは、コンパニオンＰＥＴ診断の開発を促進することができたが、68Ｇａ－ベンジル－ＤＯＴＡに関する抗体親和性は低かった（Orcutt KD, et al. (2012) Mol Cancer Ther, 11(6): 1365-72）。
［89Ｚｒ］ＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ。ｓ．ｃ．ＧＰＡ３３発現ＳＷ１２２２異種移植片を有する雌胸腺ヌードマウスに、ｔ＝－２８時間においてＨｕＡ３３－Ｃ８２５（Cheal, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016 May;43(5):925-937より）０．２５ｍｇ（１．１９ｎｍｏｌ）、続いて、ｔ＝－４時間において１６－Ｎ－アセチルガラクトサミン－ＤＯＴＡ（Ｙ）クリアリング剤；２５μｇ（２．７６ｎｍｏｌ）、ｔ＝０時間において［89Ｚｒ］ＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを投与した。無腫瘍対照にｔ＝０において［89Ｚｒ］ＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ時間を投与した。
ＰＲＩＴを受けたマウスを、［89Ｚｒ］ＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを注射後４時間で屠殺し、同時に［89Ｚｒ］ＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡのみが与えられたものを、注射後４時間で屠殺して、生体内分布評価を行った。図５は、［89Ｚｒ］ＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを用いてＰＲＩＴが行われた２匹の異なるマウスの代表的なＰＥＴ最大強度投影画像を示す。画像は、［89Ｚｒ］ＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを注射後４時間で得られた。
図２で示すように、ＢｓＡｂ ｈｕＡ３３－Ｃ８２５及び［89Ｚｒ］ＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを用いてＰＲＩＴを受けた動物では、注射後４時間で、血液、腫瘍、及び腎臓の取り込みは、それぞれ０．９２±０．１２％ＩＤ／ｇ、９．３０±２．８８％ＩＤ／ｇ、及び６．４５±０．８５％ＩＤ／ｇであり、血液及び腎臓に関する約１０．１±２．０及び１．４±０．３の腫瘍対臓器活性比にそれぞれ対応した。［89Ｚｒ］ＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ単独の血液取り込みは、注射後４時間で０．０９±０．０２ ＩＡ／ｇ％であり、正常組織の取り込みはごくわずかであることを示している。図３を参照されたい。［89Ｚｒ］ＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡの血液半減期は、１１．８８分であると判定された（Ｒ2＝０．９７０１）。［89Ｚｒ］ＤＦＯ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡの全身半減期は、５９．７６分であると判定された（Ｒ2＝０．８９１４）。図４を参照されたい。
［68Ｇａ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ。ＤＯＴＡ．Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＮＯＤＡＧＡを68Ｇａで放射標識し、放射安定性を特徴づけ、［68Ｇａ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡハプテン（本明細書において「68Ｇａ－ＮＯＤＡＧＡ－プロテウス－ＤＯＴＡ」とも称する）の腫瘍に対する事前標的化が実行可能であったかどうかを判定するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ研究を行った。ＧＰＡ３３発現ヒト直腸結腸がんＳＷ１２２２異種移植片を有する胸腺ヌードマウスを抗ＧＰＡ３３ベンジル－ＤＯＴＡ－ＰＲＩＴのためのモデルとして使用した。
ＤＯＴＡ．Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＮＯＤＡＧＡを、アミン－ＰＥＧ4－ＮＯＤＡＧＡと２－（４－イソチオシアナトベンジル）－ＤＯＴＡの非放射性ルテチウム－１７５－複合体とから合成した。ＤＯＴＡ．Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＮＯＤＡＧＡの放射標識化は、典型的には、０．５Ｍ酢酸ナトリウムｐＨ５．３中の２ｎｍｏｌ ＤＯＴＡ．Ｌｕ3+－ＰＥＧ4－ＮＯＤＡＧＡに、約１８５ＭＢｑの発生装置溶出［68Ｇａ］ＧａＣｌ3を混合し、８０℃で１５分間インキュベートすることによって行った（合成終了時のモル活性：７０ＭＢｑ／ｎｍｏｌ；放射化学的収率：＜９８％；放射化学的純度：９８％）。
ｓ．ｃ．ＧＰＡ３３発現ＳＷ１２２２異種移植片を有する雌胸腺ヌードマウスに、ｔ＝－２８時間においてＨｕＡ３３－Ｃ８２５ ０．２５ｍｇ（１．１９ｎｍｏｌ）（Cheal, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016 May;43(5):925-937から）、続いて、ｔ＝－４時間で１６－Ｎ－アセチルガラクトサミン－ＤＯＴＡ（Ｙ）；２５μｇ（２．７６ｎｍｏｌ）、ｔ＝０時間において［68Ｇａ］ＤＯ３Ａ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ又は［［68Ｇａ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを投与した。図７は、［68Ｇａ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを用いてＰＲＩＴが行われたマウスの代表的なＰＥＴ画像（冠状断面）を示す。画像は、［68Ｇａ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを注射後１時間で得られた。腫瘍は肩部領域において明らかに認められる。
図６で示すように、ＢｓＡｂ ｈｕＡ３３－Ｃ８２５及び［68Ｇａ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを用いてＰＲＩＴを受けた動物では、注射後１時間で、血液、腫瘍、及び腎臓の取り込みは、それぞれ１．２９±０．５７％ＩＤ／ｇ、１６．４４±４．７５％ＩＤ／ｇ、及び１．２３±０．２５％ＩＤ／ｇであり、血液及び腎臓に関する約１２．７±３．９及び１３．４±２．７の腫瘍対臓器活性比にそれぞれ対応した。対照的に、ＢｓＡｂ ｈｕＡ３３－Ｃ８２５及び［68Ｇａ］ＤＯ３Ａ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを用いてＰＲＩＴを受けた動物は、血液及び腎臓に関する約４．６±２．１及び７．８±３．５の腫瘍対臓器活性比をそれぞれ示した。したがって、血液及び腎臓に関する腫瘍対臓器活性比は、［68Ｇａ］ＤＯ３Ａ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡと比較して［68Ｇａ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡでは少なくとも１．７～２．７倍高かった。
マウス血清を用いた３７℃でのｉｎ ｖｉｔｒｏ血漿安定性研究では、１時間にわたって有意な脱金属はなく、放射能の血清－タンパク質結合は最小限であったことが明らかになった。ｓ．ｃ．ＧＰＡ３３発現ＳＷ１２２２異種移植片を有する雌胸腺ヌードマウスに、ｔ＝－２８時間においてＨｕＡ３３－Ｃ８２５ ０．２５ｍｇ（１．１９ｎｍｏｌ）（Cheal, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016 May;43(5):925-937から）、続いて、ｔ＝－４時間において１６－Ｎ－アセチルガラクトサミン－ＤＯＴＡ（Ｙ）；２５μｇ（２．７６ｎｍｏｌ）、ｔ＝０時間において［68Ｇａ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを投与した。ｍｏｌの計算に関しては、作成された線量は、［68Ｇａ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡに関しては１３２μＣｉであった。マウスに７１μＣｉ［２．６２ＭＢｑ］（７５ｐｍｏｌ）を投与した。図８で示すように、一連の生体内分布実験を、事前標的［68Ｇａ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ（４ＭＢｑ、６７ｐｍｏｌ）の注射（ｐ．ｉ．）後、５、１５、３０、及び６０分で行うことによって、腎クリアランスと組み合わせた即効性の腫瘍標的化が明らかになった。６０分のｐ．ｉ．で、腫瘍取り込みは、１グラム当たりの注射68Ｇａ－用量（％ＩＤ／ｇ）の約１０百分率に到達し、血液及び腎臓を含む正常組織蓄積は最小限（両方とも約１％ＩＤ／ｇ）であった。最大腫瘍取り込み（８～１０ ＩＡ／ｇ％）は、注射後１５分以内に得られ、最大腫瘍対－血液及び腫瘍対腎臓比（両方とも約１０：１）は、注射後３０分以内に得られた。図９を参照されたい。
［64Ｃｕ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ。ｓ．ｃ．ＧＰＡ３３発現ＳＷ１２２２異種移植片を有する雌胸腺ヌードマウスに、ｔ＝－２８時間においてＨｕＡ３３－Ｃ８２５ＢｓＡｂ ０．２５ｍｇ（１．１９ｎｍｏｌ）、続いて、ｔ＝－４時間において１６－Ｎ－アセチルガラクトサミン－ＤＯＴＡ（Ｙ）；２５μｇ（２．７６ｎｍｏｌ）、ｔ＝０時間において［64Ｃｕ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを投与した。図１１は、［64Ｃｕ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを用いてＰＲＩＴが行われたマウスの代表的なＰＥＴ画像（冠状断面）を示す。画像は、［64Ｃｕ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ ３００μキュリーを注射後、約２４時間で得られた。腫瘍は、肩部（「Ｔ」）において明らかに認められる。
図１０で示すように、ＢｓＡｂ ｈｕＡ３３－Ｃ８２５及び［64Ｃｕ］ＮＯＤＡＧＡ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを用いてＰＲＩＴを受けた動物では、注射後２４時間で、血液、腫瘍、及び腎臓の取り込みは、それぞれ０．２２±０．０３％ＩＤ／ｇ、３．５３±０．５５％ＩＤ／ｇ、及び０．４１±０．０３％ＩＤ／ｇであり、血液及び腎臓に関する約１５．８±１．７及び８．６±０．７の腫瘍対臓器活性比にそれぞれ対応した。
［177Ｌｕ］ＤＯＴＡＢｎ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ。ＳＷ１２２２担腫瘍マウス（ｎ＝４～６）の群に、ｈｕＡ３３－Ｃ８２５ ２５０μｇを与え、続いて２４時間後にデントリマー－クリアリング剤（１０％（ｗ／ｗ）、２５μｇ）、さらに４時間後に［177Ｌｕ］Ｌｕ－アミノベンジルＤＯＴＡ（以下のスキーム７に示される）又は［177Ｌｕ］ＤＯＴＡＢｎ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ（本明細書において「［177Ｌｕ］Ｌｕ－ＧｅｍｉｎｉＤＯＴＡ」とも称する）を投与した（投与したモル／活性に関しては図１２Ａを参照のこと）。図１２Ａ～１２Ｂで示すように、ＢｓＡｂ ｈｕＡ３３－Ｃ８２５及び［177Ｌｕ］ＤＯＴＡＢｎ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡを用いてＰＲＩＴを受けた動物では、注射後２４時間で、血液、腫瘍、及び腎臓の取り込みは、それぞれ０．１４±０．０２％ＩＤ／ｇ、５．０７±０．３８％ＩＤ／ｇ、及び０．４８±０．０５％ＩＤ／ｇであり、血液及び腎臓に関する約３６．２±５．８及び１０．６±１．３の腫瘍対臓器活性比にそれぞれ対応した。さらに、腫瘍における［177Ｌｕ］ＤＯＴＡＢｎ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡの長期の保持が観察され（両方とも本データ並びに他のデータによる）、特に［177Ｌｕ］ＤＯＴＡＢｎ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡの用量よりもはるかに多くの用量を固形腫瘍に対して送達するという点で、これは顕著な利点である。
スキーム７．［177Ｌｕ］Ｌｕ－アミノベンジルＤＯＴＡ
［203Ｐｂ］ＴＣＭＣ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ及び［203Ｐｂ］ＤＯ３Ａ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ。ＳＷ１２２２担腫瘍マウス（ｎ＝４）の群にｈｕＡ３３－Ｃ８２５ ２５０μｇを与え、続いて２４時間後にデントリマー－クリアリング剤（１０％（ｗ／ｗ）、２５μｇ）、さらに４時間後に［203Ｐｂ］ＴＣＭＣ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ（本明細書において「［203Ｐｂ］ＴＣＭＣ－プロテウス－ＤＯＴＡ」とも称する）又は［203Ｐｂ］ＤＯ３Ａ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ（本明細書において「［203Ｐｂ］プロテウス－ＤＯＴＡ」とも称する）を投与した（投与したモル／活性に関しては図１３を参照のこと）。［203Ｐｂ］ＤＯ３Ａ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡの構造は以下のスキーム８に示される。さらなる［203Ｐｂ］ＤＯ３Ａ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡに関しては、２０１８年７月５日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０４０９１１号、２０１９年１月１０日に公開されたＷＯ２０１９／０１０２９９を参照されたい。
スキーム８．［203Ｐｂ］ＤＯ３Ａ－ＰＥＧ4－ＬｕＤＯＴＡ（「［203Ｐｂ］プロテウス－ＤＯＴＡ」とも称される）
図１３で示すように、ＢｓＡｂ ｈｕＡ３３－Ｃ８２５及び［203Ｐｂ］ＴＣＭＣ－プロテウス－ＤＯＴＡを用いてＰＲＩＴを受けた動物では、注射後２４時間で、血液、腫瘍、及び腎臓の取り込みは、それぞれ０．３１±０．１２％ＩＤ／ｇ、２７．７９±７．３８％ＩＤ／ｇ、及び１．４９±０．０７％ＩＤ／ｇであり、血液及び腎臓に関する約８９．６±２０．６及び１８．６±２．５の腫瘍対臓器活性比にそれぞれ対応した。
別の比較のように、ＳＷ１２２２担腫瘍マウス（ｎ＝４）の群にｈｕＡ３３－Ｃ８２５ ２５０μｇを与え、続いて２４時間後にデントリマー－クリアリング剤（１０％（ｗ／ｗ）、２５μｇ）、さらに４時間後に「［111Ｉｎ］プロテウス－ＤＯＴＡ（Ｌｕ）」又は「［111Ｉｎ］プロテウス－ＤＯＴＡ（Ｇｄ）」のいずれか（以下のスキーム９に示される）を投与した。さらなる［111Ｉｎ］プロテウス－ＤＯＴＡ（Ｌｕ）及び［111Ｉｎ］プロテウス－ＤＯＴＡ（Ｇｄ）に関しては、２０１８年７月５日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０４０９１１号、２０１９年１月１０日に公開されたＷＯ２０１９／０１０２９９を参照されたい。
スキーム９．［111Ｉｎ］プロテウス－ＤＯＴＡ（Ｌｕ）又は［111Ｉｎ］プロテウス－ＤＯＴＡ（Ｇｄ）
図１４で示すように、ＢｓＡｂ ｈｕＡ３３－Ｃ８２５及び［111Ｉｎ］プロテウス－ＤＯＴＡ（Ｌｕ）を用いてＰＲＩＴを受けた動物では、注射後２４時間で、血液、腫瘍、及び腎臓の取り込みは、それぞれ０．６３±０．３１％ＩＤ／ｇ、９．２５±２．７２％ＩＤ／ｇ、及び０．６７±０．１３％ＩＤ／ｇであり、血液及び腎臓に関する約１４．６±４．２及び１３．９±２．５の腫瘍対臓器活性比にそれぞれ対応した。図１４は、ＢｓＡｂ ｈｕＡ３３－Ｃ８２５及び［111Ｉｎ］プロテウス－ＤＯＴＡ（Ｇｄ）を用いてＰＲＩＴを受けた動物では、注射後２４時間で血液、腫瘍、及び腎臓の取り込みは、それぞれ０．４６±０．２１％ＩＤ／ｇ、７．６６±４．７４％ＩＤ／ｇ、及び０．５８±０．１１％ＩＤ／ｇであり、血液及び腎臓に関する約１６．６±６．３及び１３．３±４．３の腫瘍対臓器活性比にそれぞれ対応したことをさらに示す。
これらの結果は、本技術の組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏ診断イメージング法及び事前標的化放射免疫療法に有用であることを実証する。
均等物
本技術は、本出願に記載された特定の実施形態によって限定されるべきではなく、それらは、本技術の個々の態様の単なる例示として意図されている。当業者には明白であるように、本技術の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本技術の多くの改変及び変形を行うことができる。本明細書に挙げられた方法及び装置に加えて、本技術の範囲内にある機能的に均等な方法及び装置は、前述の説明から当業者には明白である。そのような改変及び変形は、本技術の範囲内に入ることが意図されている。本技術は、特定の方法、試薬、化合物、組成物又は生物学的系に限定されず、当然ながら、それらは変化し得ることを理解すべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するためのものにすぎず、限定することは意図されていないこともまた理解すべきである。
加えて、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群によって記載されている場合、それにより、本開示はまた、マーカッシュ群のいずれかの個々の構成要素又は構成要素の部分群によって記載されていることが当業者には認識される。
当業者によって理解されるように、あらゆる目的で、特に記述説明の提供に関して、本明細書に開示されるすべての範囲はまた、そのあらゆる可能な部分範囲及び部分範囲の組合せを包含する。任意の列挙された範囲は、同範囲が少なくとも等しい２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１等に分割されることを十分に説明し、可能にすると容易に認識され得る。非限定的な例として、本明細書で論じられた各範囲は、下部の３分の１、中央の３分の１及び上部の３分の１等に容易に分割することができる。同じく当業者によって理解されるように、例えば「最大で」、「少なくとも」、「を超える」、「未満」などのすべての文言は、記述された数を含み、上記で論じられた部分範囲にその後分割することができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、各個々の構成要素を含む。したがって、例えば、１～３個の細胞を有する群は、１、２、又は３個の細胞を有する群を指す。同様に、１～５個の細胞を有する群は、１、２、３、４、又は５個の細胞を有する群を指すなどである。
本明細書で言及又は引用されたすべての特許、特許出願、仮出願、及び刊行物は、本明細書の明示的な教示と矛盾しない限り、すべての図及び表を含め、その全体が参照により組み込まれる。
本技術は、これらに限定されるものではないが、以下の文字入りの段落に挙げられる特徴及び特徴の組合せを含む場合があり、以下の項は、本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、又はこのような特徴全てがこのような特許請求の範囲に必ずしも含まれる必要があることを義務付けるものではないことが理解される：
Ａ．式Ｉの化合物
(I)
又はその薬学的に許容される塩。（式中、
Ｍ1は、キレート化175Ｌｕ3+、45Ｓｃ3+、69Ｇａ3+、71Ｇａ3+、89Ｙ3+、113Ｉｎ3+、115Ｉｎ3+、139Ｌａ3+、136Ｃｅ3+、138Ｃｅ3+、140Ｃｅ3+、142Ｃｅ3+、151Ｅｕ3+、153Ｅｕ3+、159Ｔｂ3+、154Ｇｄ3+、155Ｇｄ3+、156Ｇｄ3+、157Ｇｄ3+、158Ｇｄ3+、又は160Ｇｄ3+であり；
Ｒ1は、
であり；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ21、Ｘ22、Ｘ23、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28、Ｘ29、Ｘ30、Ｘ31、Ｘ32、Ｘ33、Ｘ34、Ｘ35、及びＸ36は、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを与える）又はＨであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、及びＹ9は、各々独立して、Ｓ又はＯであり；
Ｑ1は、Ｓ又はＯであり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、又は２２である）
Ｂ．第Ａ項に記載の化合物及び放射線核種カチオンを含むビスキレート。
Ｃ．ビスキレートが式ＩＩのものである、第Ｂ項に記載のビスキレート
(II)
又はその薬学的に許容される塩。（式中、
Ｍ1は、キレート化175Ｌｕ3+、45Ｓｃ3+、69Ｇａ3+、71Ｇａ3+、89Ｙ3+、113Ｉｎ3+、115Ｉｎ3+、139Ｌａ3+、136Ｃｅ3+、138Ｃｅ3+、140Ｃｅ3+、142Ｃｅ3+、151Ｅｕ3+、153Ｅｕ3+、159Ｔｂ3+、154Ｇｄ3+、155Ｇｄ3+、156Ｇｄ3+、157Ｇｄ3+、158Ｇｄ3+、又は160Ｇｄ3+であり；
Ｒ2は、
であり；
Ｍ2は、各々出現ごとに独立して、Ｒ2基によってキレート化された放射線核種カチオンであり；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ21、Ｘ22、Ｘ23、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28、Ｘ29、Ｘ30、Ｘ31、Ｘ32、Ｘ33、Ｘ34、Ｘ35、及びＸ36は、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを与える）又はＨであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、及びＹ9は、各々独立して、Ｓ又はＯであり；
Ｑ1は、Ｓ又はＯであり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、又は２２である）
Ｄ．Ｍ2が、アルファ粒子放出同位体、ベータ粒子放出同位体、オージェ放出体、又はそれらのいずれか２種以上の組合せである、第Ｃ項に記載のビスキレート。
Ｅ．Ｍ2が、213Ｂｉ、211Ａｔ、225Ａｃ、152Ｄｙ、212Ｂｉ、223Ｒａ、219Ｒｎ、215Ｐｏ、211Ｂｉ、221Ｆｒ、217Ａｔ、又は255Ｆｍである、第Ｃ項又はＤ項に記載のビスキレート。
Ｆ．Ｍ2が、86Ｙ、90Ｙ、89Ｓｒ、165Ｄｙ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、177Ｌｕ、又は67Ｃｕである、第Ｃ項又はＤ項に記載のビスキレート。
Ｇ．Ｍ2が、111Ｉｎ、67Ｇａ、51Ｃｒ、58Ｃｏ、99mＴｃ、103mＲｈ、195mＰｔ、119Ｓｂ、161Ｈｏ、189mＯｓ、192Ｉｒ、201Ｔｌ、又は203Ｐｂである、第Ｃ項又はＤ項に記載のビスキレート。
Ｈ．Ｍ2が、89Ｚｒ、68Ｇａ、212Ｐｂ、227Ｔｈ、又は64Ｃｕである、第Ｃ項又はＤ項に記載のビスキレート。
Ｉ．第Ａ項に記載の化合物と、化合物及び腫瘍抗原標的を認識し、結合する二重特異性抗体とを含む複合体。
Ｊ．第Ｂ項～Ｈ項のいずれか１項に記載のビスキレート、並びに前記ビスキレート及び腫瘍抗原標的に結合する二重特異性抗体を含む複合体。
Ｋ．腫瘍抗原標的が、ＧＰＡ３３、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ＭＵＭ－１、ＣＤＫ４、Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、ｐ１５、ｇｐ７５、ベータ－カテニン、ＥｒｂＢ２、がん抗原１２５（ＣＡ－１２５）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＲＡＧＥ、ＭＡＲＴ（黒色腫抗原）、ＭＵＣ－１、ＭＵＣ－２、ＭＵＣ－３、ＭＵＣ－４、ＭＵＣ－５ａｃ、ＭＵＣ－１６、ＭＵＣ－１７、チロシナーゼ、Ｐｍｅｌ１７（ｇｐ１００）、ＧｎＴ－ＶイントロンＶ配列（Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶイントロンＶ配列）、前立腺がんｐｓｍ、ＰＲＡＭＥ（黒色腫抗原）、β－カテニン、ＥＢＮＡ（エプスタイン・バーウイルス核抗原）１～６、ｐ５３、肺耐性タンパク質（ＬＲＰ）Ｂｃｌ－２、前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、Ｋｉ－６７、ＣＥＡＣＡＭ６、結腸特異性抗原ｐ（ＣＳＡｐ）、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ４０、ＣＤ７４、ＣＤ１３８、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ－１、ＥＧＰ－２、ＶＥＧＦ、ＰｌＧＦ、インスリン様成長因子（ＩＬＧＦ）、テネイシン、血小板由来成長因子、ＩＬ－６、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＭＥＴ、ＤＬＬ４、Ａｎｇ－２、ＨＥＲ３、ＩＧＦ－１Ｒ、ＣＤ３０、ＴＡＧ－７２、ＳＰＥＡＰ、ＣＤ４５、Ｌ１－ＣＡＭ、ルイスＹ（Ｌｅy）抗原、Ｅ－カドヘリン、Ｖ－カドヘリン、及びＥｐＣＡＭからなる群から選択される、第Ｉ項又はＪ項に記載の複合体。
Ｌ．二重特異性抗体が、ビスキレートに、１００ｎＭ～９５ｎＭ、９５～９０ｎＭ、９０～８５ｎＭ、８５～８０ｎＭ、８０～７５ｎＭ、７５～７０ｎＭ、７０～６５ｎＭ、６５～６０ｎＭ、６０～５５ｎＭ、５５～５０ｎＭ、５０～４５ｎＭ、４５～４０ｎＭ、４０～３５ｎＭ、３５～３０ｎＭ、３０～２５ｎＭ、２５～２０ｎＭ、２０～１５ｎＭ、１５～１０ｎＭ、１０～５ｎＭ、５～１ｎＭ、１ｎＭ～９５０ｐＭ、９５０ｐＭ～９００ｐＭ、９００ｐＭ～８５０ｐＭ、８５０ｐＭ～８００ｐＭ、８００ｐＭ～７５０ｐＭ、７５０ｐＭ～７００ｐＭ、７００ｐＭ～６５０ｐＭ、６５０ｐＭ～６００ｐＭ、６００ｐＭ～５５０ｐＭ、５５０ｐＭ～５００ｐＭ、５００ｐＭ～４５０ｐＭ、４５０ｐＭ～４００ｐＭ、４００ｐＭ～３５０ｐＭ、３５０ｐＭ～３００ｐＭ、３００ｐＭ～２５０ｐＭ、２５０ｐＭ～２００ｐＭ、２００ｐＭ～１５０ｐＭ、１５０ｐＭ～１００ｐＭ、１００ｐＭ～５０ｐＭ、５０ｐＭ～４０ｐＭ、４０ｐＭ～３０ｐＭ、３０ｐＭ～２０ｐＭ、２０ｐＭ～１０ｐＭ、９ｐＭ、８ｐＭ、７ｐＭ、６ｐＭ、５ｐＭ、４ｐＭ、３ｐＭ、２．５ｐＭ、２ｐＭ、１．５ｐＭ、又は１ｐＭ以下のＫdで結合する、第Ｊ項又はＫ項に記載の複合体。
Ｍ．それを必要とする対象において腫瘍を検出するための方法であって、
（ａ）第Ｊ項～Ｋ項のいずれか１項に記載の複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている、工程と、
（ｂ）基準値よりも高い、複合体によって放出される放射能レベルを検出することによって、対象における腫瘍の存在を検出する工程と
を含む方法。
Ｎ．対象を事前標的化放射免疫治療のために選択するための方法であって、
（ａ）第Ｊ項～Ｋ項のいずれか１項に記載の複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている、工程と、
（ｂ）複合体によって放出される放射能レベルを検出する工程と、
（ｃ）複合体によって放出される放射能レベルが基準値よりも高い場合に、対象を事前標的化放射免疫治療のために選択する工程と
を含む方法。
Ｏ．複合体によって放出される放射能レベルが、陽電子放出断層撮影法又は単光子放出コンピュータ断層撮影法を使用して検出される、第Ｍ項又はＮ項に記載の方法。
Ｐ．対象が、がんと診断されている、又はがんを有すると疑われている、第Ｍ項～Ｏ項のいずれか１項に記載の方法。
Ｑ．がんが、乳がん、直腸結腸がん、子宮頸部がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、肝細胞癌、脳がん、肺がん、胃がん、膵がん、甲状腺がん、腎臓又は腎がん、前立腺がん、黒色腫、肉腫、癌種、ウィルムス腫瘍、子宮内膜がん、神経膠芽細胞腫、扁平上皮細胞がん、星細胞腫、唾液腺癌、外陰部がん、陰茎癌腫、白血病、リンパ腫、及び頭頸部がんからなる群から選択される、第Ｐ項に記載の方法。
Ｒ．脳がんが、下垂体腺腫、髄膜腫、神経芽腫、又は頭蓋咽頭腫である、第Ｑ項に記載の方法。
Ｓ．複合体が、対象の脳脊髄液又は血液中に投与される、第Ｍ項～Ｒ項のいずれか１項に記載の方法。
Ｔ．複合体が、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、くも膜下腔内に、関節包内に、眼窩内に、皮内に、腹腔内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に又は鼻腔内に投与される、第Ｍ項～Ｓ項のいずれか１項に記載の方法。
Ｕ．複合体によって放出される放射能レベルが、複合体が投与された後４～２４時間の間に検出される、第Ｍ項～Ｔ項のいずれか１項に記載の方法。
Ｖ．複合体によって放出される放射能レベルが、組織１グラム当たりの注射用量の百分率（％ＩＤ／ｇ）として表される、第Ｍ項～Ｕ項のいずれか１項に記載の方法。
Ｗ．腫瘍組織と正常組織との放射能レベルの比が、約２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、５５：１、６０：１、６５：１、７０：１、７５：１、８０：１、８５：１、９０：１、９５：１又は１００：１である、第Ｍ項～Ｖ項のいずれか１項に記載の方法。
Ｘ．がんと診断された対象において放射線治療に対する腫瘍の感受性を高めるための方法であって、
（ａ）腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成された抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の有効量を対象に投与する工程と、
（ｂ）抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体に結合するように構成された、第Ｂ項～Ｈ項のいずれか１項に記載のビスキレートの有効量を対象に投与する工程と
を含む方法。
Ｙ．ビスキレートの投与前に、クリアリング剤の有効量を対象に投与する工程をさらに含む、第Ｘ項に記載の方法。
Ｚ．クリアリング剤が、５００ｋＤアミノデキストラン－ＤＯＴＡコンジュゲートである、第Ｙ項に記載の方法。
ＡＡ．腫瘍抗原標的が、ＧＰＡ３３、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ＭＵＭ－１、ＣＤＫ４、Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、ｐ１５、ｇｐ７５、ベータ－カテニン、ＥｒｂＢ２、がん抗原１２５（ＣＡ－１２５）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＲＡＧＥ、ＭＡＲＴ（黒色腫抗原）、ＭＵＣ－１、ＭＵＣ－２、ＭＵＣ－３、ＭＵＣ－４、ＭＵＣ－５ａｃ、ＭＵＣ－１６、ＭＵＣ－１７、チロシナーゼ、Ｐｍｅｌ１７（ｇｐ１００）、ＧｎＴ－ＶイントロンＶ配列（Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶイントロンＶ配列）、前立腺がんｐｓｍ、ＰＲＡＭＥ（黒色腫抗原）、β－カテニン、ＥＢＮＡ（エプスタイン・バーウイルス核抗原）１～６、ｐ５３、肺耐性タンパク質（ＬＲＰ）Ｂｃｌ－２、前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、Ｋｉ－６７、ＣＥＡＣＡＭ６、結腸特異性抗原ｐ（ＣＳＡｐ）、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ４０、ＣＤ７４、ＣＤ１３８、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ－１、ＥＧＰ－２、ＶＥＧＦ、ＰｌＧＦ、インスリン様成長因子（ＩＬＧＦ）、テネイシン、血小板由来成長因子、ＩＬ－６、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＭＥＴ、ＤＬＬ４、Ａｎｇ－２、ＨＥＲ３、ＩＧＦ－１Ｒ、ＣＤ３０、ＴＡＧ－７２、ＳＰＥＡＰ、ＣＤ４５、Ｌ１－ＣＡＭ、ルイスＹ（Ｌｅy）抗原、Ｅ－カドヘリン、Ｖ－カドヘリン、及びＥｐＣＡＭからなる群から選択される、第Ｘ項～Ｚ項のいずれか１項に記載の方法。
ＡＢ．抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体が、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、くも膜下腔内に、関節包内に、眼窩内に、皮内に、腹腔内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に又は鼻腔内に投与される、第Ｘ項～ＡＡ項のいずれか１項に記載の方法。
ＡＣ．ビスキレートが、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、くも膜下腔内に、関節包内に、眼窩内に、皮内に、腹腔内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に又は鼻腔内に投与される、第Ｘ項～ＡＢ項のいずれか１項に記載の方法。
ＡＤ．がんと診断された対象において放射線治療に対する腫瘍の感受性を高めるための方法であって、
第Ｊ項～Ｌ項のいずれか１項に記載の複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている、工程
を含む方法。
ＡＥ．複合体が、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、くも膜下腔内に、関節包内に、眼窩内に、皮内に、腹腔内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に又は鼻腔内に投与される、第ＡＤ項に記載の方法。
ＡＦ．それを必要とする対象においてがんを処置するための方法であって、
（ａ）腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成された抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の有効量を対象に投与する工程と、
（ｂ）抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体に結合するように構成された、第Ｂ項～Ｈ項のいずれか１項に記載のビスキレートの有効量を対象に投与する工程と
を含む方法。
ＡＧ．ビスキレートの投与前に、クリアリング剤の有効量を対象に投与する工程をさらに含む、第ＡＦ項に記載の方法。
ＡＨ．それを必要とする対象においてがんを処置するための方法であって、
第Ｊ項～Ｌ項のいずれか１項に記載の複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている、工程
を含む方法。
ＡＩ．ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、ゲムシタビン、トリアゼン、葉酸類似体、アントラサイクリン、タキサン、ＣＯＸ－２阻害剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、抗生物質、酵素阻害剤、エピポドフィロトキシン、白金配位錯体、ビンカアルカロイド、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、ホルモン拮抗薬、エンドスタチン、タキソール、カンプトテシン、ＳＮ－３８、ドキソルビシン、ドキソルビシン類似体、抗代謝拮抗物質、アルキル化剤、抗有糸分裂薬、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ９０）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、アポトーシス促進剤、メトトレキサート、及びＣＰＴ－１１からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤を対象に順次に、個別に、又は同時に投与する工程をさらに含む、第ＡＦ項～ＡＨ項のいずれか１項に記載の方法。
ＡＪ．がんが、乳がん、直腸結腸がん、子宮頸部がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、肝細胞癌、脳がん、肺がん、胃がん、膵がん、甲状腺がん、腎臓又は腎がん、前立腺がん、黒色腫、肉腫、癌種、ウィルムス腫瘍、子宮内膜がん、神経膠芽細胞腫、扁平上皮細胞がん、星細胞腫、唾液腺癌、外陰部がん、陰茎癌腫、白血病、リンパ腫、及び頭頸部がんからなる群から選択される、第Ｘ項～ＡＩ項のいずれか１項に記載の方法。
ＡＫ．第Ａ項に記載の化合物と、少なくとも１つの抗ＤＯＴＡ ＢｓＡｂと、使用説明書とを含むキット。
ＡＬ．第Ｂ～Ｈ項のいずれか１項に記載のビスキレートと、少なくとも１つの抗ＤＯＴＡ ＢｓＡｂと、使用説明書とを含むキット。
ＡＭ．クリアリング剤、及び／又は１つ又は複数の放射性核種をさらに含む、第ＡＫ項又はＡＬ項に記載のキット。
ＡＮ．クリアリング剤が、５００ｋＤアミノデキストラン－ＤＯＴＡコンジュゲートである、第ＡＭ項に記載のキット。
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲に示す。

Claims (42)

  1. 式Ｉの化合物
    (I)
    又はその薬学的に許容される塩。（式中、
    Ｍ1は、キレート化175Ｌｕ3+、45Ｓｃ3+、69Ｇａ3+、71Ｇａ3+、89Ｙ3+、113Ｉｎ3+、115Ｉｎ3+、139Ｌａ3+、136Ｃｅ3+、138Ｃｅ3+、140Ｃｅ3+、142Ｃｅ3+、151Ｅｕ3+、153Ｅｕ3+、159Ｔｂ3+、154Ｇｄ3+、155Ｇｄ3+、156Ｇｄ3+、157Ｇｄ3+、158Ｇｄ3+、又は160Ｇｄ3+であり；
    Ｒ1は、
    であり；
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ21、Ｘ22、Ｘ23、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28、Ｘ29、Ｘ30、Ｘ31、Ｘ32、Ｘ33、Ｘ34、Ｘ35、及びＸ36は、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを与える）又はＨであり；
    Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、及びＹ9は、各々独立して、Ｓ又はＯであり；
    Ｑ1は、Ｓ又はＯであり；
    ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、又は２２である）
  2. 請求項１に記載の化合物及び放射線核種カチオンを含むビスキレート。
  3. ビスキレートが式ＩＩのものである、請求項２に記載のビスキレート
    (II)
    又はその薬学的に許容される塩。（式中、
    Ｍ1は、キレート化175Ｌｕ3+、45Ｓｃ3+、69Ｇａ3+、71Ｇａ3+、89Ｙ3+、113Ｉｎ3+、115Ｉｎ3+、139Ｌａ3+、136Ｃｅ3+、138Ｃｅ3+、140Ｃｅ3+、142Ｃｅ3+、151Ｅｕ3+、153Ｅｕ3+、159Ｔｂ3+、154Ｇｄ3+、155Ｇｄ3+、156Ｇｄ3+、157Ｇｄ3+、158Ｇｄ3+、又は160Ｇｄ3+であり；
    Ｒ2は、
    であり；
    Ｍ2は、各々出現ごとに独立して、Ｒ2基によってキレート化された放射線核種カチオンであり；
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ21、Ｘ22、Ｘ23、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28、Ｘ29、Ｘ30、Ｘ31、Ｘ32、Ｘ33、Ｘ34、Ｘ35、及びＸ36は、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを与える）又はＨであり；
    Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、及びＹ9は、各々独立して、Ｓ又はＯであり；
    Ｑ1は、Ｓ又はＯであり；
    ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、又は２２である）
  4. Ｍ2が、アルファ粒子放出同位体、ベータ粒子放出同位体、オージェ放出体、又はそれらのいずれか２種以上の組合せである、請求項３に記載のビスキレート。
  5. Ｍ2が、213Ｂｉ、211Ａｔ、225Ａｃ、152Ｄｙ、212Ｂｉ、223Ｒａ、219Ｒｎ、215Ｐｏ、211Ｂｉ、221Ｆｒ、217Ａｔ、又は255Ｆｍである、請求項３に記載のビスキレート。
  6. Ｍ2が、86Ｙ、90Ｙ、89Ｓｒ、165Ｄｙ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、177Ｌｕ、又は67Ｃｕである、請求項３に記載のビスキレート。
  7. Ｍ2が、111Ｉｎ、67Ｇａ、51Ｃｒ、58Ｃｏ、99mＴｃ、103mＲｈ、195mＰｔ、119Ｓｂ、161Ｈｏ、189mＯｓ、192Ｉｒ、201Ｔｌ、又は203Ｐｂである、請求項３に記載のビスキレート。
  8. Ｍ2が、89Ｚｒ、68Ｇａ、212Ｐｂ、227Ｔｈ、又は64Ｃｕである、請求項３に記載のビスキレート。
  9. 請求項１に記載の化合物、並びに前記化合物及び腫瘍抗原標的を認識し、結合する二重特異性抗体を含む複合体。
  10. 請求項２～８のいずれか１項に記載のビスキレート、並びに前記ビスキレート及び腫瘍抗原標的に結合する二重特異性抗体を含む複合体。
  11. 腫瘍抗原標的が、ＧＰＡ３３、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ＭＵＭ－１、ＣＤＫ４、Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、ｐ１５、ｇｐ７５、ベータ－カテニン、ＥｒｂＢ２、がん抗原１２５（ＣＡ－１２５）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＲＡＧＥ、ＭＡＲＴ（黒色腫抗原）、ＭＵＣ－１、ＭＵＣ－２、ＭＵＣ－３、ＭＵＣ－４、ＭＵＣ－５ａｃ、ＭＵＣ－１６、ＭＵＣ－１７、チロシナーゼ、Ｐｍｅｌ１７（ｇｐ１００）、ＧｎＴ－ＶイントロンＶ配列（Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶイントロンＶ配列）、前立腺がんｐｓｍ、ＰＲＡＭＥ（黒色腫抗原）、β－カテニン、ＥＢＮＡ（エプスタイン・バーウイルス核抗原）１－６、ｐ５３、肺抵抗性タンパク質（ＬＲＰ）Ｂｃｌ－２、前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、Ｋｉ－６７、ＣＥＡＣＡＭ６、結腸特異性抗原－ｐ（ＣＳＡｐ）、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ４０、ＣＤ７４、ＣＤ１３８、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ－１、ＥＧＰ－２、ＶＥＧＦ、ＰｌＧＦ、インスリン様成長因子（ＩＬＧＦ）、テネイシン、血小板由来成長因子、ＩＬ－６、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＭＥＴ、ＤＬＬ４、Ａｎｇ－２、ＨＥＲ３、ＩＧＦ－１Ｒ、ＣＤ３０、ＴＡＧ－７２、ＳＰＥＡＰ、ＣＤ４５、Ｌ１－ＣＡＭ、ルイスＹ（Ｌｅy）抗原、Ｅ－カドヘリン、Ｖ－カドヘリン、及びＥｐＣＡＭからなる群から選択される、請求項１０に記載の複合体。
  12. 二重特異性抗体が、１００ｎＭ～９５ｎＭ、９５～９０ｎＭ、９０～８５ｎＭ、８５～８０ｎＭ、８０～７５ｎＭ、７５～７０ｎＭ、７０～６５ｎＭ、６５～６０ｎＭ、６０～５５ｎＭ、５５～５０ｎＭ、５０～４５ｎＭ、４５～４０ｎＭ、４０～３５ｎＭ、３５～３０ｎＭ、３０～２５ｎＭ、２５～２０ｎＭ、２０～１５ｎＭ、１５～１０ｎＭ、１０～５ｎＭ、５～１ｎＭ、１ｎＭ～９５０ｐＭ、９５０ｐＭ～９００ｐＭ、９００ｐＭ～８５０ｐＭ、８５０ｐＭ～８００ｐＭ、８００ｐＭ～７５０ｐＭ、７５０ｐＭ～７００ｐＭ、７００ｐＭ～６５０ｐＭ、６５０ｐＭ～６００ｐＭ、６００ｐＭ～５５０ｐＭ、５５０ｐＭ～５００ｐＭ、５００ｐＭ～４５０ｐＭ、４５０ｐＭ～４００ｐＭ、４００ｐＭ～３５０ｐＭ、３５０ｐＭ～３００ｐＭ、３００ｐＭ～２５０ｐＭ、２５０ｐＭ～２００ｐＭ、２００ｐＭ～１５０ｐＭ、１５０ｐＭ～１００ｐＭ、１００ｐＭ～５０ｐＭ、５０ｐＭ～４０ｐＭ、４０ｐＭ～３０ｐＭ、３０ｐＭ～２０ｐＭ、２０ｐＭ～１０ｐＭ、９ｐＭ、８ｐＭ、７ｐＭ、６ｐＭ、５ｐＭ、４ｐＭ、３ｐＭ、２．５ｐＭ、２ｐＭ、１．５ｐＭ、又は１ｐＭ以下のＫdでビスキレートに結合する、請求項１０に記載の複合体。
  13. それを必要とする対象において腫瘍を検出するための方法であって、
    （ａ）請求項１０に記載の複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている工程と；
    （ｂ）基準値よりも高い、複合体によって放出される放射能レベルを検出することによって、対象における腫瘍の存在を検出する工程と
    を含む方法。
  14. 事前標的化放射免疫療法のために対象を選択するための方法であって、
    （ａ）請求項１０に記載の複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている工程と；
    （ｂ）複合体によって放出される放射能レベルを検出する工程と；
    （ｃ）複合体によって放出される放射能レベルが基準値よりも高い場合に、事前標的化放射免疫療法のために対象を選択する工程と
    を含む方法。
  15. 複合体によって放出される放射能レベルが、陽電子放出断層撮影又は単光子放出コンピューター断層撮影法を使用して検出される、請求項１３又は請求項１４に記載の方法。
  16. 対象が、がんと診断されている、又はがんを有すると疑われている、請求項１３又は請求項１４に記載の方法。
  17. がんが、乳がん、直腸結腸がん、子宮頸部がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、肝細胞癌、脳がん、肺がん、胃がん、膵がん、甲状腺がん、腎臓又は腎がん、前立腺がん、黒色腫、肉腫、癌種、ウィルムス腫瘍、子宮内膜がん、神経膠芽細胞腫、扁平上皮細胞がん、星細胞腫、唾液腺癌、外陰部がん、陰茎癌腫、白血病、リンパ腫、及び頭頚部がんからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. 脳がんが、下垂体腺腫、髄膜腫、神経芽腫、又は頭蓋咽頭腫である、請求項１７に記載の方法。
  19. 複合体が、対象の脳脊髄液又は血液中に投与される、請求項１３又は請求項１４に記載の方法。
  20. 複合体が、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、くも膜下内に、関節包内に、眼窩内に、皮内に、腹腔内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に又は経鼻内に投与される、請求項１３又は請求項１４に記載の方法。
  21. 複合体によって放出される放射能レベルが、複合体が投与された後４～２４時間の間に検出される、請求項１３又は請求項１４に記載の方法。
  22. 複合体によって放出される放射能レベルが、組織１グラム当たりの注射用量の百分率（％ＩＤ／ｇ）として表される、請求項１３又は請求項１４に記載の方法。
  23. 腫瘍組織と正常組織との間の放射能レベルの比が、約２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、５５：１、６０：１、６５：１、７０：１、７５：１、８０：１、８５：１、９０：１、９５：１又は１００：１である、請求項１３又は請求項１４に記載の方法。
  24. がんと診断された対象において放射線療法に対する腫瘍の感受性を高めるための方法であって、
    （ａ）抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の有効量を対象に投与する工程であって、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体が、腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている工程と；
    （ｂ）請求項２に記載のビスキレートの有効量を対象に投与する工程であって、ビスキレートが、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体に結合するように構成されている工程と
    を含む方法。
  25. ビスキレートの投与前に、クリアリング剤の有効量を対象に投与する工程をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
  26. クリアリング剤が、５００ｋＤアミノデキストラン－ＤＯＴＡコンジュゲートである、請求項２５に記載の方法。
  27. 腫瘍抗原標的が、ＧＰＡ３３、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ＭＵＭ－１、ＣＤＫ４、Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、ｐ１５、ｇｐ７５、ベータ－カテニン、ＥｒｂＢ２、がん抗原１２５（ＣＡ－１２５）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＲＡＧＥ、ＭＡＲＴ（黒色腫抗原）、ＭＵＣ－１、ＭＵＣ－２、ＭＵＣ－３、ＭＵＣ－４、ＭＵＣ－５ａｃ、ＭＵＣ－１６、ＭＵＣ－１７、チロシナーゼ、Ｐｍｅｌ１７（ｇｐ１００）、ＧｎＴ－ＶイントロンＶ配列（Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶイントロンＶ配列）、前立腺がんｐｓｍ、ＰＲＡＭＥ（黒色腫抗原）、β－カテニン、ＥＢＮＡ（エプスタイン・バーウイルス核抗原）１－６、ｐ５３、肺抵抗性タンパク質（ＬＲＰ）Ｂｃｌ－２、前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、Ｋｉ－６７、ＣＥＡＣＡＭ６、結腸特異性抗原－ｐ（ＣＳＡｐ）、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ４０、ＣＤ７４、ＣＤ１３８、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ－１、ＥＧＰ－２、ＶＥＧＦ、ＰｌＧＦ、インスリン様成長因子（ＩＬＧＦ）、テネイシン、血小板由来成長因子、ＩＬ－６、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＭＥＴ、ＤＬＬ４、Ａｎｇ－２、ＨＥＲ３、ＩＧＦ－１Ｒ、ＣＤ３０、ＴＡＧ－７２、ＳＰＥＡＰ、ＣＤ４５、Ｌ１－ＣＡＭ、ルイスＹ（Ｌｅy）抗原、Ｅ－カドヘリン、Ｖ－カドヘリン、及びＥｐＣＡＭからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
  28. 抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体が、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、くも膜下内に、関節包内に、眼窩内に、皮内に、腹腔内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に又は経鼻内に投与される、請求項２４に記載の方法。
  29. ビスキレートが、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、くも膜下内に、関節包内に、眼窩内に、皮内に、腹腔内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に又は経鼻内に投与される、請求項２４に記載の方法。
  30. がんと診断された対象において放射線療法に対する腫瘍の感受性を高めるための方法であって、
    請求項１０に記載の複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている工程を含む方法。
  31. 複合体が、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、くも膜下内に、関節包内に、眼窩内に、皮内に、腹腔内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に又は経鼻内に投与される、請求項３０に記載の方法。
  32. それを必要とする対象においてがんを処置するための方法であって、
    （ａ）抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の有効量を対象に投与する工程であって、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体が、腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている工程と；
    （ｂ）請求項２に記載のビスキレートの有効量を対象に投与する工程であって、ビスキレートが、抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体に結合するように構成されている工程と
    を含む方法。
  33. ビスキレートの投与前に、クリアリング剤の有効量を対象に投与する工程をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
  34. それを必要とする対象においてがんを処置するための方法であって、
    請求項１０に記載の複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている工程を含む方法。
  35. ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、ゲムシタビン、トリアゼン、葉酸類似体、アントラサイクリン、タキサン、ＣＯＸ－２阻害剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、抗生物質、酵素阻害剤、エピポドフィロトキシン、白金配位錯体、ビンカアルカロイド、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、ホルモン拮抗薬、エンドスタチン、タキソール、カンプトテシン、ＳＮ－３８、ドキソルビシン、ドキソルビシン類似体、代謝拮抗物質、アルキル化剤、抗有糸分裂薬、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ９０）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、アポトーシス促進剤、メトトレキサート及びＣＰＴ－１１からなる群から選択される少なくとも１種の化学療法剤を対象に順次、別個に、又は同時に投与する工程をさらに含む、請求項３２～３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. がんが、乳がん、直腸結腸がん、子宮頸部がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、肝細胞癌、脳がん、肺がん、胃がん、膵がん、甲状腺がん、腎臓又は腎がん、前立腺がん、黒色腫、肉腫、癌種、ウィルムス腫瘍、子宮内膜がん、神経膠芽細胞腫、扁平上皮細胞がん、星細胞腫、唾液腺癌、外陰部がん、陰茎癌腫、白血病、リンパ腫、及び頭頸部がんからなる群から選択される、請求項２４～３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. 請求項１に記載の化合物と、少なくとも１つの抗ＤＯＴＡ ＢｓＡｂと、使用説明書とを含むキット。
  38. クリアリング剤及び／又は１種若しくは複数の放射性核種をさらに含む、請求項３７に記載のキット。
  39. クリアリング剤が、５００ｋＤアミノデキストラン－ＤＯＴＡコンジュゲートである、請求項３８に記載のキット。
  40. 請求項２～８のいずれか１項に記載のビスキレートと、少なくとも１つの抗ＤＯＴＡ ＢｓＡｂと、使用説明書とを含むキット。
  41. クリアリング剤及び／又は１つ若しくは複数の放射性核種をさらに含む、請求項４０に記載のキット。
  42. クリアリング剤が、５００ｋＤアミノデキストラン－ＤＯＴＡコンジュゲートである、請求項４１に記載のキット。
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