JP2023531522A - デオキシウリジントリホスファターゼ阻害剤との併用療法 - Google Patents

デオキシウリジントリホスファターゼ阻害剤との併用療法 Download PDF

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カール アンドリュー マリガン，
ピーター マイケル ウィルソン，
メリッサ ジェイ． ラボンテ ウィルソン，
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シーブイ６ セラピューティクス （エヌアイ） リミテッド
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Abstract

免疫療法剤の治療有効性の増強を必要とする対象において免疫療法剤の治療有効性を増強する方法およびがんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法が、本明細書で提供され、方法は、有効量のデオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰａｓｅ）阻害剤および免疫療法剤を対象に投与するステップを含み、必要に応じて、有効量のチミジル酸生合成の阻害剤および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数を対象に投与するステップをさらに含む。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる、２０２０年６月２６日に出願された３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づく米国仮特許出願第６３／０４４，９２６号の優先権を主張する。
開示の分野
本開示は、いくつかの態様において、デオキシウリジントリホスファターゼ阻害剤と、がんを処置するための他の活性薬剤との併用療法の分野におけるものである。
概要
一態様では、ある量のデオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰａｓｅ）阻害剤および免疫療法剤を対象に投与するステップを含む、または本質的にそれからなる、またはそれからなる、免疫療法剤の治療有効性の増強を必要とする対象において免疫療法剤の治療有効性を増強する方法が本明細書で提示される。一態様では、この量は有効量、例えば治療有効量である。
別の態様では、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法が本明細書で提示され、方法は、ある量のデオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰａｓｅ）阻害剤および有効量の免疫療法剤を対象に投与するステップを含む、または本質的にそれからなる、またはそれからなる。一態様では、この量は有効量、例えば治療有効量である。
別の態様では、がん細胞を、ある量のデオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰａｓｅ）阻害剤および有効量の免疫療法剤に接触させるステップを含む、または本質的にそれからなる、またはそれからなる、がん細胞の増殖を阻害する方法が本明細書で提示される。一態様では、この量は有効量、例えば治療有効量である。
別の態様では、
ａ．がん細胞における細胞質ＤＮＡの放出を刺激する；
ｂ．抑制性免疫チェックポイント分子（例えば、ＰＤ－Ｌ１）を発現するがん細胞における抑制性免疫チェックポイント分子の発現または活性を低下させる；
ｃ．刺激性免疫チェックポイント分子を発現するがん細胞における刺激性免疫チェックポイント分子の発現または活性を増加させる；
ｄ．がん細胞からの損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）タンパク質の放出または発現を誘導する
のうちの１つまたは複数のための方法であって、
がん細胞を、ある量のデオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰａｓｅ）阻害剤；ならびに有効量のチミジル酸生合成の阻害剤、および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数に接触させるステップを含む、または本質的にそれからなる、またはなおさらにそれからなる、方法が本明細書で提示される。一態様では、この量は有効量、例えば治療有効量である。
図１は、２９日間の研究の経過にわたるネズミＭＣ３８同系結腸がんモデルにおける５－ＦＵおよび抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた化合物Ａの抗腫瘍効果を示す。提示されているデータは、平均腫瘍体積±ＳＥＭである。各群のデータポイントは、１０００ｍｍ３±５０ｍｍ３の最大許容腫瘍体積に達したときに、最初の動物をその処置のための研究から取り除いた日に停止する。テューキーの多重比較検定ｐ＜０．０５および０．００１（１９日目に、化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１を、５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１と比較した場合）を伴う、１９日目および２２日目の一元配置ＡＮＯＶＡ＝ｐ＜０．０００１。
図２は、２９日間の研究の過程にわたるＭＣ３８同系結腸がんモデルに対しての各処置群内の各動物（ｎ＝８）についての個々の腫瘍体積を示す。各動物のデータポイントは、１０００ｍｍ３±５０ｍｍ３の最大許容腫瘍体積に達して、動物を研究から取り除いた日に停止する。＊１匹の完全な退縮を含む；†組織病理学的に確認された４匹の完全奏効を含む。
図３は、研究にわたるネズミＭＣ３８同系結腸がんモデルにおける全処置群にわたるマウス体重（平均±ＳＥＭ）をグラムで示す。１６から２６日目は、動物が最大許容腫瘍体積に達し、研究から取り除かれるため、１群あたりの動物数は様々である。一元配置ＡＮＯＶＡ ｐ＝ｎｓ。すべての動物が研究に参加していた１６日目まで、各処置群の平均値間に統計学的有意差はなかった。
図４は、ネズミＭＣ３８同系結腸がんモデルにおける処置後の線維症対腫瘍含有量についての腫瘍標本の組織病理学的分析を示す。グラフは、１０日目に取り出されたＭＣ３８同系結腸腫瘍についての腫瘍含有量および線維症の平均±ＳＥＭパーセンテージを示す。１０日目の一元配置ＡＮＯＶＡ＝ｐ＜０．０００１；線維症についての多重比較検定：ビヒクル対化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１＊＊＊ｐ＝＜０．００１；腫瘍含有量についての多重比較検定：ビヒクル対化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１＊＊＊ｐ＝＜０．００１。
図５は、ネズミＭＣ３８同系結腸がんモデルにおける１０日目での化合物Ａ＋５－ＦＵおよび抗ＰＤ－１抗体で処置した後の増強されたＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を示す腫瘍標本の免疫組織化学分析を示す。グラフは、各処置群から１０日目に取り出されたＭＣ３８同系結腸腫瘍についての１ｍｍ２あたりのＣＤ８＋陽性Ｔ細胞の平均±ＳＥＭ腫瘍内密度を示す。１０日目の一元配置ＡＮＯＶＡ＝＊＊＊ｐ＜０．００１；ＣＤ８＋についての多重比較検定：５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１対化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１＊＊＊＊ｐ＝＜０．０００１。
図６は、ネズミＭＣ３８同系結腸がんモデルにおける１０日目での化合物Ａ＋５－ＦＵおよび抗ＰＤ－１抗体で処置した後の増強されたＣＤ４＋Ｔ細胞の浸潤を示す腫瘍標本の免疫組織化学分析を示す。グラフは、各処置群から１０日目に取り出されたＭＣ３８同系結腸腫瘍についての１ｍｍ２あたりのＣＤ４＋陽性Ｔ細胞の平均±ＳＥＭ腫瘍内密度を示す。１０日目の一元配置ＡＮＯＶＡ＝＊＊＊＊ｐ＜０．０００１；ＣＤ４＋についての多重比較検定：５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１対化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１＊＊ｐ＝＜０．０１。
図７は、ネズミＭＣ３８同系結腸がんモデルにおける１０日目での化合物Ａ＋５－ＦＵおよび抗ＰＤ－１抗体で処置した後の増強されたＣＤ３＋免疫細胞の浸潤を示す腫瘍標本の免疫組織化学分析を示す。グラフは、各処置群から１０日目に取り出されたＭＣ３８同系結腸腫瘍についての１ｍｍ２あたりのＣＤ３＋陽性免疫細胞の平均±ＳＥＭ腫瘍内密度を示す。１０日目の一元配置ＡＮＯＶＡ＝ｐ＜０．０５；ＣＤ３＋についての多重比較検定：ビヒクル対化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１＊＊ｐ＝＜０．０１。
図８は、ネズミＭＣ３８同系結腸がんモデルにおける１０日目での化合物Ａ＋５－ＦＵおよび抗ＰＤ－１抗体で処置した後の増強されたＣＤ４５＋免疫細胞の浸潤を示す腫瘍標本の免疫組織化学分析を示す。グラフは、各処置群から１０日目に取り出されたＭＣ３８同系結腸腫瘍（ｎ＝４）についての１ｍｍ２あたりのＣＤ４５＋陽性免疫細胞の平均±ＳＥＭ腫瘍内密度を示す。１０日目の一元配置ＡＮＯＶＡ：ｐ＝０．０６；１０日目のＣＤ４５＋についての多重比較検定：ビヒクル対化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１＊ｐ＝＜０．０５。
図９は、ネズミＭＣ３８同系結腸がんモデルにおける１０日間の研究期間中の腫瘍体積を示す。提示されているデータは、４日目にｎ＝８、１０日目にｎ＝４の動物を用いた平均±ＳＥＭである（バイオマーカー分析のための最初のコホートは４日目に安楽死させた）。一元配置ＡＮＯＶＡ、４日目ｐ＜０．００１および１０日目ｐ＜０．０００１。ビヒクル対化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１についてのテューキーの多重比較検定：４日目ｐ＜０．００１および１０日目ｐ＜０．００１。
図１０は、ネズミＭＣ３８同系結腸がんモデルにおける全処置群にわたるマウス体重を示す。グラフは、研究の期間にわたるＭＣ３８同系結腸がんモデルについての各処置群の平均±ＳＥＭ体重をグラムで示す。提示されているデータは、４日目にｎ＝８、１０日目にｎ＝４の動物を用いた平均±ＳＥＭである（バイオマーカー分析のための最初のコホートは４日目に安楽死させた）。４日目および１０日目の一元配置ＡＮＯＶＡ ｐ＝ｎｓ。
図１１は、総ＰＤ－Ｌ１発現を測定するウエスタンブロッティングを示し、化合物ＡがＰＤ－Ｌ１のＦＵｄＲ媒介誘導を遮断し、黒色腫、乳がん、結腸がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および膵臓がん細胞株におけるＰＤ－Ｌ１の発現の減少をもたらすことを実証している。がん細胞株を、ビヒクル対照、１２．５μＭの化合物Ａ、１μＭのＦＵｄＲ、および１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せで処置した。ＰＤ－Ｌ１の発現を処置後１２時間および２４時間の両方で測定した。黒色腫、ＭｅＷｏ；乳房、ＭＣＦ－７；結腸、ＨＣＴ１１６；ＮＳＣＬＣ、Ｈ４６０および膵臓、ＰＡＮＣ－１。ベータ－アクチンは、総タンパク質負荷を制御するために使用される追加のタンパク質である。
図１２は、化合物Ａ、ＦＵｄＲおよび化合物ＡとＦＵｄＲとの組合せで処置された、ＰＡＮＣ－１膵臓がんおよびＭＣＦ－７乳がん細胞において、フローサイトメトリーによって検出された細胞表面のＰＤ－Ｌ１発現を示す。ＰＡＮＣ－１細胞における細胞表面のＰＤ－Ｌ１発現を刺激することが公知なインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）を、陽性対照として使用した。陽性集団のパーセンテージおよび蛍光強度の中央値を測定し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６で分析した。統計分析は、テューキーの多重比較検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡからなった。
図１３は、ビヒクル対照、１２．５μＭの化合物Ａ、１μＭのＦＵｄＲおよび１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せで処置されたＨＣＴ１１６結腸がん細胞において、ＥＬＩＳＡによって検出された細胞培養培地へのＨＭＧＢ１の細胞外放出を示す。ドキソルビシンをＨＭＧＢ１の陽性対照およびいくつかの細胞株における免疫原性細胞死の既知の刺激物質として使用した。統計分析は、ビヒクル対照とドキソルビシンとの間（ｐ＜０．０１）およびＦＵｄＲと化合物Ａ＋ＦＵｄＲとの間（ｐ＜０．０１）のテューキーの多重比較検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡからなった。
図１４は、ビヒクル対照、１２．５μＭの化合物Ａ、１μＭのＦＵｄＲおよび１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せで処置されたＪＵ７７中皮腫細胞において、ＥＬＩＳＡによって検出された細胞培養培地へのＨＭＧＢ１の細胞外放出を示す。ドキソルビシンをＨＭＧＢ１の陽性対照およびいくつかの細胞株における免疫原性細胞死の既知の刺激物質として使用した。統計分析は、ＦＵｄＲと化合物Ａ＋ＦＵｄＲの組合せとの間（ｐ＜０．０１）のテューキーの多重比較検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡからなった。
図１５は、６．２５μＭの化合物Ａ、１μＭのＦＵｄＲおよび６．２５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せで処置されたＰＡＮＣ－１膵臓がん細胞において、フローサイトメトリーによって検出された細胞表面のカルレティキュリン発現を示す。いくつかの細胞株において細胞表面のカルレティキュリン発現を刺激することが公知なドキソルビシンを、陽性対照として使用した。カルレティキュリン陽性と染色された細胞の蛍光強度の中央値を測定し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６で分析した。統計分析は、ＦＵｄＲと化合物Ａ＋ＦＵｄＲの組合せとの間のテューキーの多重比較検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡからなった（ｐ＜０．０１）。
図１６は、細胞質ｄｓＤＮＡの定量のためのソフトウェア設定を示す非限定的な例を示す。がん細胞核をＤＡＰＩで染色して、細胞核（左）、および細胞質中の核ｄｓＤＮＡを検出するための核エンベロープを越えて検出リングを伴う抗ｄｓＤＮＡ抗体（右）を同定した。核を囲み、検出パラメータは以下の通りである：リングまでのギャップ＝３およびリングサイズ＝２５。外側のリングは、ｄｓＤＮＡの検出のための領域を示した。
図１７は、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）、１２．５μＭの化合物Ａ、１μＭのＦＵｄＲ、および１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せで２４時間処置されたＨＣＴ１１６結腸がん細胞において、蛍光顕微鏡法によって検出され、ＩｍａｇｅＪによって定量された相対細胞質ｄｓＤＮＡ密度を示す。提示されているデータは、各々が細胞質ｄｓＤＮＡについて定量された少なくとも６９個の個々の細胞からのものであり、水平線は平均相対細胞質ｄｓＤＮＡ密度を示す。統計分析は、テューキーの多重比較検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ（ｐ＜０．０００１）からなった：化合物Ａ処置およびＦＵｄＲ処置は、対照と比較した場合、有意には異ならなかった（ｎｓ）。化合物Ａ対化合物Ａ＋ＦＵｄＲ＝ｐ＜０．００１およびＦＵｄＲ対化合物Ａ＋ＦＵｄＲの比較＝ｐ＜０．００１。
図１８は、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）、１２．５μＭの化合物Ａ、１μＭのＦＵｄＲ、および１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せで２４時間処置されたＨＣＴ１１６結腸がん細胞における細胞質ｄｓＤＮＡを示す代表的な画像を示す。１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せによる処置は、核外の蛍光シグナルの顕著な増加を明らかに実証し、核ＤＮＡの細胞質への放出を示し、明確な小核の証拠が明らかであった。すべての画像を同一の実験条件下で取り込んだ。
図１９は、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）、１２．５μＭの化合物Ａ、１μＭのＦＵｄＲ、および１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せで２４時間処置されたＰＡＮＣ－１膵臓がん細胞において、蛍光顕微鏡法によって検出され、ＩｍａｇｅＪによって定量された相対細胞質ｄｓＤＮＡ密度を示す。提示されているデータは、各々が細胞質ｄｓＤＮＡについて定量された少なくとも６４個の個々の細胞であり、水平線は平均相対細胞質ｄｓＤＮＡ密度を示す。統計分析は、テューキーの多重比較検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ（ｐ＜０．０００１）からなった：ＦＵｄＲ対化合物Ａ＋ＦＵｄＲの比較＝ｐ＜０．００１および化合物Ａ対化合物Ａ＋ＦＵｄＲの比較＝ｐ＜０．００１。
図２０は、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）、１２．５μＭの化合物Ａ、１μＭのＦＵｄＲ、および１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せで２４時間処置されたＰＡＮＣ－１膵臓がん細胞における細胞質ｄｓＤＮＡを示す代表的な画像を示す。１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せによる処置は、核外の蛍光シグナルの顕著な増加を明らかに実証し、核ＤＮＡの細胞質への放出を示し、明確な小核の証拠が明らかであった。すべての画像を同一の実験条件下で取り込んだ。
詳細説明
定義
この開示を通して、多様な刊行物、特許および公開された特許明細書が、識別された引用により参照される。この発明に関連した技術水準をより詳細に説明するためにこれらの刊行物、特許と公開された特許明細書の開示は、その全体が参考文献として本開示に取り込まれている。
この技術の実施には、別に指示されていない限り、この分野の技術的範囲内の有機化学、薬理学、免疫学、分子生物学、微生物学、細胞生物学と組み替えＤＮＡの従来の技術を採用している。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ， Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ （１９８９）； Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ （Ｆ． Ｍ． Ａｕｓｕｂｅｌ， ｅｔ ａｌ． ｅｄｓ．， （１９８７））； ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ （Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）： ＰＣＲ ２： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ （Ｍ．Ｊ． ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ， Ｂ．Ｄ． Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ． Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ． （１９９５））， Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ （Ｒ．Ｉ． Ｆｒｅｓｈｎｅｙ， ｅｄ． （１９８７））を参照のこと。
明細書と請求の範囲で使われている場合、単数形の「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈がそうではないことを明示的に示さない限り、複数の参照物を含む。例えば、用語「一つの細胞（ａ ｃｅｌｌ）」は複数の細胞とその組み合わせを含む。
本明細書中で使われている場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、化合物、組成物および方法は列挙されている要素を含むが、他のものを除外しないことを意味することを意図される。化合物、組成物および方法を定義するために使われる場合の「から本質的になる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、上記組み合わせにとって何らかの本質的意義をもつ他の要素を排除することを意味するものとする。したがって、本明細書中で定義されているとおりの要素から本質的になる組成物は、例えば、単離と精製の方法および製薬的に許容可能な担体、保存剤などに由来する、痕跡量の汚染物を除外しない。「からなる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、他の成分の、痕跡量を超える要素を除外することを意味するものとする。これらの移行用語の各々によって定義される実施形態は、本技術の範囲内である。
範囲を含む全ての数字表示、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度、分子量は、（＋）または（－）１、５、または１０％の差分の変動を伴う概算である。常に明示されているわけではないものの、すべての数字表示に「約」という言葉が前についていることを理解されたい。本明細書中で説明されている試薬は、単に例であり、常に明示されているわけではないものの、このようなものと等価なものがこの分野で公知であることも理解されたい。
「アルキル」は、１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を持つ一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語としては、例えば、直鎖および分岐ヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３－）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２－）、ｎ－プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ－）、ｎ－ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－）、ｓｅｃ－ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ－）、ｔ－ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ－）、ｎ－ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２－）などが挙げられる。
「アルケニル」は２から１０個の炭素原子、そして好ましくは２から６個の炭素原子、または好ましくは２から４個の炭素原子を持ち、少なくとも一つ、そして好ましくは１から２つのビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和の部位を持つ一価の直鎖または分岐ヒドロカルビル基を指す。そのような基の例はビニル、アリル、そしてブタ－３－エン－１－イルで示される。この用語に含まれるものには、シスおよびトランス異性体、またはこれらの異性体の混合物がある。
「アルキニル」は２から１０個の炭素原子、そして好ましくは２から６個の炭素原子、または好ましくは２から３個の炭素原子を持ち、少なくとも一つ、そして好ましくは１から２つのアセチレン性（－Ｃ≡Ｃ－）不飽和の部位を持つ直鎖または分岐の一価ヒドロカルビル基を指す。そのようなアルキニルの例にはアセチレニル（－Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパギル（－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオからなる群から選択された１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基を有するアルキル基を指し、ここで、前記置換基は本明細書中で定義されているとおりである。
「ヘテロアルキル」は、一つまたはそれより多い炭素が－Ｏ－、－Ｓ－、ＳＯ２、本明細書中に提供されているようなＰを含む部分、－ＮＲＱ－、
Figure 2023531522000002
 部分で置き換えられたアルキル基を指し、そこでＲＱはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。「置換ヘテロアルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオからなる群から選択された１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基を有するヘテロアルキル基を指し、ここで、前記置換基は本明細書中で定義されているとおりである。
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオからなる群から選択された１から３個、好ましくは１から２個の置換基を有するアルケニル基を指し、ここで、前記置換基は本明細書中で定義されているとおりであり、但し、いずれのヒドロキシル置換もチオール置換もビニル（不飽和）炭素原子には結合されていない。
「ヘテロアルケニル」は、一つまたはそれより多い炭素が－Ｏ－、－Ｓ－、ＳＯ２、本明細書中に提供されているようなＰを含む部分、－ＮＲＱ－、
Figure 2023531522000003
 部分で置き換えられたアルケニル基を指し、そこでＲＱはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。「置換ヘテロアルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオからなる群から選択された１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基を有するヘテロアルケニル基を指し、ここで、前記置換基は本明細書中で定義されているとおりである。
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオからなる群から選択された１から３個、好ましくは１から２個の置換基を有するアルキニル基を指し、ここで、前記置換基は本明細書中で定義されているとおりであり、但し、いずれのヒドロキシル置換もチオール置換もアセチレン炭素原子には結合されていない。
「ヘテロアルキニル」は、一つまたはそれより多い炭素が－Ｏ－、－Ｓ－、ＳＯ２、本明細書中に提供されているようなＰを含む部分、－ＮＲＱ－、
Figure 2023531522000004
 部分で置き換えられたアルキニル基を指し、そこでＲＱはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。「置換ヘテロアルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオからなる群から選択された１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基を有するヘテロアルキニル基を指し、ここで、前記置換基は本明細書中で定義されているとおりである。
「アルキレン」は、１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個、そしてより好ましくは１から３個の炭素原子を持つ、直鎖、または分岐鎖の二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例えば、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、ｎ－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソ－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－または－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソブチレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３－）ＣＨ２－）、およびｓｅｃ－ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３－）ＣＨ－）などといった基によって例示される。同様に、「アルケニレン」と「アルキニレン」はアルキレン部分であって、それぞれ１つまたは２つの炭素と炭素の二重結合または炭素と炭素の三重結合を含むものを指す。
「置換アルキレン」はアルキレン基であって１から３個の水素が置換基で置き換えられたものを指し、その置換基はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、オキソからなる群から選択され、前記置換基は本明細書中で定義されている。一部の実施形態では、アルキレンは１から２個の前述した基を有し、または１～３個の炭素原子が－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲＱ－部分で置き換得られており、ここで、ＲＱはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。アルキレンがオキソ基で置換される場合、アルキレン基の同じ炭素に結合している２つの水素が「＝Ｏ」で置き換えられることに注意すべきである。「置換アルケニレン」と「置換アルキニレン」は置換アルキレンに対して定義されたような置換基を持つアルケニレン部分と置換アルキニレン部分を指す。
「アルキニレン」は２から１０個の炭素原子、そして好ましくは２から６個の炭素原子、または好ましくは２から３個の炭素原子を持ち、少なくとも一つ、そして好ましくは１から２つのアセチレン性（－Ｃ≡Ｃ－）不飽和部位を持つ直鎖または分岐二価ヒドロカルビル基を指す。そのようなアルキニレン基の例には－Ｃ≡Ｃ－と－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－が含まれる。
「置換アルキニレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオからなる群から選択された１から３個、好ましくは１から２個の置換基を有するアルキニレン基を指し、ここで、前記置換基は本明細書中で定義されているとおりであり、但し、いずれのヒドロキシル置換もチオール置換もアセチレン炭素原子には結合されていない。
「ヘテロアルキレン」は、一つまたはそれより多い炭素が－Ｏ－、－Ｓ－、ＳＯ２、本明細書中に提供されているようなＰを含む部分、－ＮＲＱ－、
Figure 2023531522000005
 部分で置き換えられたアルキレン基を指し、そこでＲＱはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。「置換ヘテロアルキレン」はヘテロアルキニレン基であって、置換アルキレンについて開示された置換基から選択された１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を持つものを指す。
「ヘテロアルケニレン」は、一つまたはそれより多い炭素が－Ｏ－、－Ｓ－、ＳＯ２、本明細書中に提供されているようなＰを含む部分、－ＮＲＱ－、
Figure 2023531522000006
 部分で置き換えられたアルケニレン基を指し、そこでＲＱはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。「置換ヘテロアルケニレン」はヘテロアルキニレン基であって、置換アルケニレンについて開示された置換基から選択された１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を持つものを指す。
「ヘテロアルキニレン」は、一つまたはそれより多い炭素が－Ｏ－、－Ｓ－、ＳＯ２、本明細書中に提供されているようなＰを含む部分、－ＮＲＱ－、
Figure 2023531522000007
 部分で置き換えられたアルキニレン基を指し、そこでＲＱはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。「置換ヘテロアルキニレン」はヘテロアルキニレン基であって、置換アルキニレン用に開示された置換基から選択された１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を持つものを指す。
「アルコキシ」は－Ｏ－アルキル基を指し、ここでアルキルは本明細書中で定義されている。アルコキシは、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシを含む。
「置換アルコキシ」は－Ｏ－（置換アルキル）基を指し、ここで置換アルキルは本明細書中で定義されている。
「アシル」はＨ－Ｃ（Ｏ）－、アルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アリール－Ｃ（Ｏ）－、置換アリール－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、複素環－Ｃ（Ｏ）－、置換複素環－Ｃ（Ｏ）－基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は本明細書中で定義されているとおりである。アシルは「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）－を含む。
「アシルアミノ」は－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アルキル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アルキル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アルケニル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アルキニル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アリール、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アリール、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）複素環、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換複素環基を指し、ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は本明細書中で定義されているとおりである。
「アシルオキシ」はアルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルキニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、複素環－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換複素環－Ｃ（Ｏ）Ｏ－基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は本明細書中で定義されているとおりである。
診断または処置のための動物、対象または患者は、例えば、哺乳動物、またはヒト、ヒツジ、ウシ、ネコ、イヌ、ウマ、サルなどの動物を指す。診断または処置の対象となる非ヒト動物としては、例えば、サル、ネズミ（例えば、ラット、マウスなど）、イヌ、ウサギ、家畜、スポーツ動物、ペットが挙げられる。
「アミノ」は－ＮＨ２基を指す。
「置換アミノ」は－ＮＲ４８Ｒ４９基を指し、ここで、Ｒ４８とＲ４９は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アルケニル、－ＳＯ２－置換アルケニル、－ＳＯ２－シクロアルキル、－ＳＯ２－置換シクロアルキル、－ＳＯ２－シクロアルケニル、－ＳＯ２－置換シクロアルケニル、－ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２－置換アリール、－ＳＯ２－ヘテロアリール、－ＳＯ２－置換ヘテロアリール、－ＳＯ２－複素環、－ＳＯ２－置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ４８とＲ４９は、これらが結合している窒素と共に、複素環または置換複素環基を必要に応じて形成し、ただし、Ｒ４８とＲ４９は両方ともに水素ではなく、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は本明細書中で定義されているとおりである。Ｒ４８が水素でＲ４９がアルキルの場合、置換アミノ基は時に本明細書中でアルキルアミノと称される。Ｒ４８とＲ４９がアルキルの場合、置換アミノ基は時に本明細書中でジアルキルアミノと称される。一置換アミノを指す場合、これはＲ４８またはＲ４９のいずれかが水素であるが両方ではないことを意味する。二置換アミノを指す場合、これはＲ４８もＲ４９も水素でないことを意味する。
「アミノカルボニル」は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ５０とＲ５１は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ５０とＲ５１は、これらが結合している窒素と共に、複素環または置換複素環基を必要に応じて形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は本明細書中で定義されているとおりである。
「アミノチオカルボニル」は－Ｃ（Ｓ）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ５０とＲ５１は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ５０とＲ５１は、これらが結合している窒素と共に、複素環または置換複素環基を必要に応じて形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は本明細書中で定義されているとおりである。
「アミノカルボニルアミノ」は－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、Ｒ５０とＲ５１は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ５０とＲ５１は、これらが結合している窒素と共に、複素環または置換複素環基を必要に応じて形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は本明細書中で定義されているとおりである。
「アミノチオカルボニルアミノ」は－ＮＲ４７Ｃ（Ｓ）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、Ｒ５０とＲ５１は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ５０とＲ５１は、これらが結合している窒素と共に、複素環または置換複素環基を必要に応じて形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は本明細書中で定義されているとおりである。
「アミノカルボニルオキシ」は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ５０とＲ５１は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ５０とＲ５１は、これらが結合している窒素と共に、複素環または置換複素環基を必要に応じて形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は本明細書中で定義されているとおりである。
「アミノスルホニル」は－ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ５０とＲ５１は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ５０とＲ５１は、これらが結合している窒素と共に、複素環または置換複素環基を必要に応じて形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は本明細書中で定義されているとおりである。
「アミノスルホニルオキシ」は－Ｏ－ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ５０とＲ５１は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ５０とＲ５１は、これらが結合している窒素と共に、複素環または置換複素環基を必要に応じて形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は本明細書中で定義されているとおりである。
「アミノスルホニルアミノ」は－ＮＲ４７ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、Ｒ５０とＲ５１は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ５０とＲ５１は、これらが結合している窒素と共に、複素環または置換複素環基を必要に応じて形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は本明細書中で定義されているとおりである。
「アミジノ」は－Ｃ（＝ＮＲ５２）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ５０とＲ５１は、これらが結合している窒素と共に、複素環または置換複素環基を必要に応じて形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は本明細書中で定義されているとおりである。
「アリール」または「Ａｒ」は、６から１４個の炭素原子の一価の芳香族炭素環基を指し、単一の環（例、フェニル）または複数の縮合した環（例、ナフチルまたはアントリル）を有し、結合点が芳香族炭素原子である限り、縮合した環は芳香族であるか否かを問わない（例、２－ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－７－イルなど）。望ましいアリール基はフェニルとナフチルを含む。
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル） アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオからなる群から選択された１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基で置換されたアリール基を指し、ここで、前記置換基は本明細書中で定義されているとおりである。
「アリーレン」は６から１４個の炭素原子の二価の芳香族炭素環基であって、単一の環または複数の縮合した環を持つものを指す。「置換アリーレン」は、アリール基に対して定義された、１から５個、好ましくは１から３個、またより好ましくは１から２個の置換基を持つアリーレンを指す。
「ヘテロアリーレン」は１から１０個の炭素原子と、環内に酸素、窒素、硫黄からなる群から選択された１から４個のヘテロ原子の、二価の芳香族基を指す。「置換ヘテロアリーレン」は１から５個、好ましくは１から３個、またより好ましくは１から２個の、置換アリールに対して定義された置換基の同一の群からなる群から選択された置換基で置換されたヘテロアリーレン基を指す。
「アリールオキシ」は－Ｏ－アリール基を指し、アリールは本明細書中で定義されているとおりであり、それには例としてフェノキシとナフトキシを含む。
「置換アリールオキシ」は－Ｏ－（置換アリール）基を指し、置換アリールは本明細書中で定義されているとおりである。
「アリールチオ」は－Ｓ－アリール基を指し、アリールは本明細書中で定義されているとおりである。
「置換アリールチオ」は－Ｓ－（置換アリール）基を指し、置換アリールは本明細書中で定義されているとおりである。
「カルボニル」は二価の－Ｃ（Ｏ）－基をさし、これは－Ｃ（＝Ｏ）－に等しい。
「カルボキシル」または「カルボキシ」は－ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アルケニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－アルキニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アルキニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アリール、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－シクロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換シクロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－複素環、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換複素環基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は本明細書中で定義されているとおりである。
「（カルボキシルエステル）アミノ」は－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－アルキル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アルキル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アルケニル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－アルキニル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アルキニル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－アリール、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アリール、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－シクロアルキル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換シクロアルキル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－シクロアルケニル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換シクロアルケニル、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－ヘテロアリール、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換ヘテロアリール、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－複素環、－ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換複素環基を指し、ここで、Ｒ４７はアルキルまたは水素であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は本明細書中で定義されているとおりである。
「（カルボキシルエステル）オキシ」は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－複素環、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換複素環基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は本明細書中で定義されているとおりである。
本明細書中で使われている場合、「組成物」は、活性剤、例えば、本明細書中で開示されているとおりの化合物および担体（不活性または活性）などを指す。前記担体は、以下に限定されるものでないが、固体（例えば、ビーズまたは樹脂など）であっても、液体（例えば、リン酸緩衝食塩水など）であってもよい。
「併用」での投与または治療は、二つの製剤の薬理効果が同時に現れるように、これらを投与することを指す。併用はに同時投与または実質的に同時に投与することが含まれ得るが、それを要求するものではない。
「シアノ」は－ＣＮ基を指す。
「シクロアルキル」は３から１０個の炭素原子の環状アルキル基であって、単一の環または複数の、縮合した、架橋した、およびスピロ環系を含む環を持つものを指す。縮合環は、非アリール部位が分子の残りに結合している限り、アリール環であってもよい。適切なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルが含まれる。
「シクロアルケニル」は３から１０個の炭素原子の非芳香族の環状アルキル基であって、単一または複数の環を有し、少なくとも一つの＞Ｃ＝Ｃ＜の環不飽和、好ましくは１から２つの部位での＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和を持つものを指す。
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、オキソ、チオキソ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオからなる群から選択された１から５個、好ましくは１から３個の置換基を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を指し、ここで、前記置換基は本明細書中で定義されているとおりである。
「シクロプロパノ」は以下を指す：
Figure 2023531522000008
「シクロブタノ」は以下を指す：
Figure 2023531522000009
「シクロアルコキシ」は－Ｏ－シクロアルキルを指す
「置換シクロアルキルオキシ」は－Ｏ－（置換シクロアルキル）を指す。
「シクロアルキルチオ」は－Ｓ－シクロアルキルを指す。
「置換シクロアルキルチオ」は－Ｓ－（置換シクロアルキル）を指す。
「シクロアルケニルオキシ」は－Ｏ－シクロアルケニルを指す。
「置換シクロアルケニルオキシ」は－Ｏ－（置換シクロアルケニル）を指す。
「シクロアルケニルチオ」は－Ｓ－シクロアルケニルを指す。
「置換シクロアルケニルチオ」は－Ｓ－（置換シクロアルケニル）を指す。
「グアニジノ」は－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を指す。
「置換グアニジノ」は－ＮＲ５３Ｃ（＝ＮＲ５３）Ｎ（Ｒ５３）２を指し、ここで、各Ｒ５３は独立して水素、
アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環からなる群から選択され、共通のグアニジノ窒素原子に結合している二つのＲ５３基は、これらに結合している窒素
と共に、複素環または置換複素環基を必要に応じて形成し、ただし、少なくとも一つのＲ５３は水素ではなく、ここで、前記置換基は本明細書中で定義されているとおりである。
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は－ＯＨ基を指す。
「ヘテロアアリール」は１から１０個の炭素原子と、環内に酸素、窒素、硫黄からなる群から選択された１から４個のヘテロ原子の、芳香族基を指す。そのようなヘテロアリール基は単一環（例、ピリジニルまたはフリル）または複数の縮合した環（例、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を持ち得、ここで、縮合環は、結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を通したものである限り、芳香族であるか否かには無関係であり、そして／またはヘテロ原子を含み得る。一実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子（単数または複数）は必要に応じて酸化されて、Ｎ－オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフニル、またはスルホニル部分を提供し得る。ある種の非限定例にはピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、オキザゾリル、チアゾリル、フラニルが含まれる。
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールに対して定義された置換基の同一の群からなる群から選択された１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基で置換されているヘテロアリール基を指す。
「ヘテロアリールオキシ」は－Ｏ－ヘテロアリールを指す。
「置換ヘテロアリールオキシ」は－Ｏ－（置換ヘテロアリール）基を指す。
「ヘテロアリールチオ」は－Ｓ－ヘテロアリール基を指す。
「置換ヘテロアリールチオ」は－Ｓ－（置換ヘテロアリール）基を指す。
「ヘテロ環」または「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は飽和したまたは部分的に飽和した、しかし芳香族でない基で、１から１０個の環炭素原子と、窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択された１から４個の環ヘテロ原子を持つ基を指す。ヘテロ環は、単一の環、または複数の、縮合した、架橋した、およびスピロ環系を含む環を包含する。縮合した環系では、結合点が非芳香環を通したものである限り、一つまたはそれより多い環がシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。一実施形態では、複素環基の窒素および／または硫黄環原子（単数または複数）は必要に応じて酸化されて、Ｎ－オキシド、スルフニル、またはスルホニル部分を提供し得る。
「置換複素環」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルに対して定義されている置換基と同一の置換基の１から５個または好ましくは１から３個で置換されているヘテロシクリル基を指す。
「ヘテロシクリルオキシ」は－Ｏ－ヘテロシクリル（－Ｏ－ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）基を指す。
「置換ヘテロシクリルオキシ」は－Ｏ－（置換ヘテロシクリル）基を指す。
「ヘテロシクリルチオ」は－Ｓ－ヘテロシクリル基を指す。
「置換ヘテロシクリルチオ」は－Ｓ－（置換ヘテロシクリル）基を指す。
ヘテロ環とヘテロアリールの例としては、以下の、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも言われる）、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ニトロ」は－ＮＯ２基を指す。
「オキソ」は原子（＝Ｏ）を指す。
フェニレンは二価のアリール環を指し、ここで、環は６個の炭素原子を含む。
「置換フェニレン」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオからなる群から選択された１から４個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基で置換されたフェニレンを指し、ここで、前記置換基は本明細書中で定義されているとおりである。
「スピロシクロアルキル」と「スピロ環系」は以下の構造で例示されているように、スピロ結合（ｓｐｉｒｏ ｕｎｉｏｎ）（環の唯一の共通メンバーである単一原子によって形成された結合）を持つ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を持つ３から１０個の炭素原子から構成される二価環状基を指す。
Figure 2023531522000010
「スルホニル」は二価の－Ｓ（Ｏ）２－基を指す。
「置換スルホニル」は－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アルケニル、－ＳＯ２－置換アルケニル、－ＳＯ２－シクロアルキル、－ＳＯ２－置換シクロアルキル、－ＳＯ２－シクロアルケニル、－ＳＯ２－置換シクロアルケニル、－ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２－置換アリール、－ＳＯ２－ヘテロアリール、－ＳＯ２－置換ヘテロアリール、－ＳＯ２－複素環、－ＳＯ２－置換複素環基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は本明細書中で定義されているとおりである。置換スルホニルとしては、例えば、メチル－ＳＯ２－、フェニル－ＳＯ２－、４－メチルフェニル－ＳＯ２－などの基が挙げられる。
「置換スルホニルオキシ」は－ＯＳＯ２－アルキル、－ＯＳＯ２－置換アルキル、－ＯＳＯ２－アルケニル、－ＯＳＯ２－置換アルケニル、－ＯＳＯ２－シクロアルキル、－ＯＳＯ２－置換シクロアルキル、－ＯＳＯ２－シクロアルケニル、－ＯＳＯ２－置換シクロアルケニル、－ＯＳＯ２－アリール、－ＯＳＯ２－置換アリール、－ＯＳＯ２－ヘテロアリール、－ＯＳＯ２－置換ヘテロアリール、－ＯＳＯ２－複素環、－ＯＳＯ２－置換複素環基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は本明細書中で定義されているとおりである。
「チオアシル」はＨ－Ｃ（Ｓ）－、アルキル－Ｃ（Ｓ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｓ）－、アルケニル－Ｃ（Ｓ）－、置換アルケニル－Ｃ（Ｓ）－、アルキニル－Ｃ（Ｓ）－、置換アルキニル－Ｃ（Ｓ）－、シクロアルキル－Ｃ（Ｓ）－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｓ）－、シクロアルケニル－Ｃ（Ｓ）－、置換シクロアルケニル－Ｃ（Ｓ）－、アリール－Ｃ（Ｓ）－、置換アリール－Ｃ（Ｓ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｓ）－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｓ）－、複素環－Ｃ（Ｓ）、置換複素環－Ｃ（Ｓ）－基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は本明細書中で定義されているとおりである。
「チオール」は－ＳＨ基を指す。
「チオカルボニル」は二価－Ｃ（Ｓ）－基をさし、これは－Ｃ（＝Ｓ）－に等しい。
「チオキソ」は原子（＝Ｓ）を指す。
「アルキルチオ」は－Ｓ－アルキル基を指し、ここで、アルキルは本明細書中で定義されているとおりである。
「置換アルキルチオ」は－Ｓ－（置換アルキル）基を指し、ここで、置換アルキルは本明細書中で定義されているとおりである。
置換される環は一つまたはそれより多い縮合環および／またはスピロ環で置換され得る。そのような縮合環には縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、縮合ヘテロアリール環が挙げられ、各環は置換されていなくても置換されていてもよい。そのようなスピロ環には縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリルが挙げられ、各環は置換されていなくても置換されていてもよい。
「必要に応じて置換された」は、ある基とその基の置換された形態から選択される基を指す。置換基は、例えば、本明細書において上記で定義されているものなどである。一実施形態では、置換基はＣ１－Ｃ１０またはＣ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１０またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ１０ヘテロアリール、置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換Ｃ６－Ｃ１０アリール、置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクリル、置換Ｃ１－Ｃ１０ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、－ＣＯ２ＨまたはそのＣ１－Ｃ６アルキルエステルから選択される。
他に指示されていない限り、本明細書中で明示的に定義されていない置換基の名称には、官能基の末端部分を命名し、続いて結合点に向かって隣接する官能基を命名することによって達する。例えば、置換基「アルコキシカルボニルアルキル」は（アルコキシ）－Ｃ（Ｏ）－（アルキル）－基を指す。
上記で定義されている全ての置換された基において、ある置換基自体に対してさらなる置換基を有する置換基を定義することによって達するポリマー（例、置換基として置換アリール基を有する置換されたアリールであって、該置換アリール基自体が、置換アリール基で置換されている、置換されたアリール、など）が、本明細書に包含されることは意図されていないことが理解される。そのような場合には、そのような置換基の最大数は３である。すなわち、上記定義の各々は、例えば、置換アリール基は－置換アリール－（置換アリール）－置換アリールに限定されるという限定によって制約される。
上記の定義が容認できない置換パターン（例、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図していないことが理解される。そのような容認できない置換パターンはこの分野の当業者に周知である。
「互変異性体」は、プロトンの位置が異なる化合物の交互形態（例えば、エノール－ケトおよびイミン－エナミン互変異性体など）、または環の－ＮＨ－部分と環の＝Ｎ－部分の両方に結合している環原子を含むヘテロアリール基（例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなど）の互変異性形態を指す。
本明細書中で使われている場合、立体化学的に純粋という用語は、８０重量％またはより多くの示された立体異性体、および２０重量％またはそれ未満その他の立体異性体を持つ化合物を意味する。さらなる実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物は９０重量％またはそれより多くの説明されている立体異性体、および１０重量％またはそれ未満のその他の立体異性体を持つ。さらなる実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物は９５重量％またはそれより多くの説明されている立体異性体、および５重量％またはそれ未満のその他の立体異性体を持つ。さらなる実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物は９７重量％またはそれより多くの説明されている立体異性体、およに３重量％またはそれ未満のその他の立体異性体を持つ。
「製薬的に許容可能な塩」は化合物の塩を指し、該塩は、製薬的使用に適するものであり、当該分野で周知の多様な有機および無機対イオンに由来するものであり、該塩としては、該化合物が酸性官能基を含む場合には、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム；分子が塩基性官能基を含む場合には、有機または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる（製薬的塩、その選択、調製、および使用の考察については、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄｓ．， “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ，” （２００２）， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｅｒｉｃｈ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄを参照）。
一般的に、製薬的に許容可能な塩は、親化合物の望ましい薬理活性の一種またはそれより多種をかなり保持する塩であって、ｉｎ ｖｉｖｏ投与に適切なものである。製薬的に許容可能な塩には無機酸または有機酸で形成された酸付加塩が挙げられる。製薬的に許容可能な酸付加塩の形成に適切な無機酸は（例であり、限定ではない）、ハロゲン化水素酸（例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
製薬的に許容可能な酸付加塩の形成に適切な有機酸は（例であり、限定ではない）、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸、（例、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸など）、アリールスルホン酸（例、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など）、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などを含む。
また、製薬的に許容可能な塩としては、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン（例、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン）またはアンモニウムイオン（例、有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、アンモニアなど）に由来するアンモニウムイオン）のいずれかで置き換えられた場合に形成される塩が挙げられる。
「有効量」は有利なまたは望ましい結果をもたらすのに十分な量である。有効量は一回またはそれより多い回数の投与、適用、または用量で投与することができる。そのような送達は個別用量単位が使用される時期、治療剤の生物学的利用率、投与経路などを含むいくつかの変数に依存する。しかし、本明細書中で開示されているいずれかの特定の対象に対する治療剤の特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、化合物の生物学的利用率、投与経路、動物の年齢およびその体重、全身の健康、性別、動物の食餌、投与時間、排泄率、薬物の組み合わせ、処置される特定障害の重度、ならびに投与剤型を含む多様な因子に左右される。一般的に、ｉｎ ｖｉｖｏで有効であることが見出された濃度に見合う血清レベルに到達するために有効な量の化合物を投与することが望まれる。これらの考慮および有効剤型と投与手順とはこの分野で周知されており標準的な教科書に説明されている。
薬物あるいは薬剤の「治療有効量」は、薬理学的反応（生物学的標的（例えば、ｄＵＴＰａｓｅ）を阻害するなど）を得るに十分な量を指す；または代わりに特定の障害または疾患を有する患者に投与した時に意図した効果（例えば、患者の一つまたはそれより多くの特定の障害または疾患の兆候の処置、軽減、改善、緩和または除去）を有するために十分な薬物あるいは薬剤の量を指す。治療効果は一用量の投与で達成する必要はなく、一連の用量の投与後で生じ得る。そのため、治療有効量は一回または複数回の投与で投与され得る。
本明細書中で使用されている場合、対象の疾患を「処置する」または「処置」は、（１）疾患の素因のある、または未だ疾患の症状を発現していない対象に症状や疾患が起こることを予防する；（２）疾患の阻害またはその発症の停止；または（３）疾患または疾患の症状の改善または退行を引き起こすことを指す。この分野で理解されているように、「処置」は臨床結果を含む有利なまたは望ましい結果を得るためのアプローチである。この技術の目的のために、有利なまたは望ましい結果は、一つまたはそれより多くの、検出可能であろうとまたは検出不能であろうと、一つまたはそれより多くの症状の軽減または緩和、病状（疾患を含む）の程度の減少、病状（疾患を含む）の安定化（すなわち悪化させない）、病状（疾患を含む）の遅延または緩徐、病状（疾患を含む）、状態および寛解（一部であろうとまたは全体であろうと）の進行、改善または緩和を含むが、これらに限定されない。一態様では、処置は予防を除外する。
疾患ががんである場合、以下の臨床エンドポイントは処置の非限定的な例である：（１）対象における、または対象の組織／器官における、またはがん遺伝子座におけるがんの排除；（２）腫瘍負荷の減少（例えば、がん細胞の数、がん病巣の数、病巣内のがん細胞の数、固形がん、体液中の液状がんの濃縮物のサイズ、および／または体内のがんの量）；（３）がん細胞の増殖および／または分裂、固形腫瘍またはがん遺伝子座のサイズの成長、がんの進行、および／または転移（例えば、新たな転移を形成する時間、全転移の数、転移のサイズ、および転移性細胞が存在する様々な組織／器官）を含むがこれらに限定されない、がんの増殖および／または発症の安定化または遅延または緩徐または阻害；（４）より低いがんの増殖および／または発症リスク；（５）がんに対する患者の免疫応答、例えば、より多数の腫瘍浸潤免疫細胞、より多数の活性化免疫細胞、または免疫療法の標的を発現するより多数のがん細胞、またはがん細胞におけるより高いレベルの免疫療法の標的の発現を誘導すること；（６）全生存期間（１年、２年、５年、１０年、または２０年生存率として示され得るＯＳ）の延長、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、無疾患生存期間（ＤＦＳ）の延長、腫瘍再発までの時間（ＴＴＲ）の延長および腫瘍進行までの時間（ＴＴＰ）の延長などの生存確率および／または生存期間の延長。いくつかの実施形態では、処置後の対象は、腫瘍応答、腫瘍サイズの縮小、腫瘍負荷の減少、全生存期間の延長、無増悪生存期間の延長、転移の阻害、生活の質の改善、薬物関連毒性の最小化、および副作用の回避（例えば、処置で生じた有害事象の減少）から選択される１つまたはそれより多いエンドポイントを経験する。いくつかの実施形態では、生活の質の改善には、これらだけに限定されないが、疲労、疼痛、悪心／嘔吐、食欲不振、および便秘などのがん特異的症状の解消または改善；心理的健康（例えば、易刺激性、うつ、記憶喪失、緊張、および不安の程度）の改善または維持；社会的健康（例えば、食事、身支度、またはトイレの使用を補助する必要性の減少；通常の余暇活動、趣味または社会的活動を行う能力の向上または維持；家族との関係の改善または維持）の改善または維持が含まれる。いくつかの実施形態では、患者の話を通して定性的に、または当業者に公知な生活の質の検証されたツール、またはそれらの組合せを使用して定量的に測定される、患者の生活の質の向上。エンドポイントのさらなる非限定的な例としては、入院の減少、副作用を処置するための薬物使用の減少、より長期間の休薬、および早期の仕事への復帰または介護責任が挙げられる。一態様では、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）は処置から除外される。
本明細書で使用される場合、免疫細胞は、リンパ球（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、およびナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞）、骨髄由来細胞（例えば、顆粒球（好塩基球、好酸球、好中球、マスト細胞）、単球、マクロファージ、および樹状細胞（ＤＣ））を含むがこれらに限定されない免疫系の細胞である。Ｔ細胞は、どのタンパク質が細胞の表面に存在するに基づいて、２つの広いカテゴリー：ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＣＤ４＋Ｔ細胞に分けられる。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞または細胞傷害性リンパ球（ＣＴＬ）とも呼ばれる。４つの主要なＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットは、ＴＨ１、ＴＨ２、ＴＨ１７、およびＴｒｅｇであり、「ＴＨ」とは「Ｔヘルパー細胞」を指す。Ｔ細胞はまた、ガンマデルタＴ細胞を指し得る。樹状細胞（ＤＣ）は重要な抗原提示細胞（ＡＰＣ）であり、単球から発生し得る。いくつかの実施形態では、免疫細胞とは、限定するものではないが、細胞傷害性Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、ＮＫ細胞およびＮＫ－Ｔ細胞を含むキラー細胞を指す。一実施形態では、免疫細胞はＣＤ４５＋細胞である。
「対象」、「宿主」、「個体」、および「患者」という用語は、動物、典型的には哺乳動物を指すために本明細書で互換的に使用される。任意の適切な哺乳動物を、本明細書に記載の方法によって処置することができる。哺乳動物の非限定的な例としては、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、類人猿、テナガザル、チンパンジー、オランウータン、サル、マカクなど）、家畜（例えば、イヌおよびネコ）、農場動物（例えば、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ）および実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット）が挙げられる。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。哺乳動物は、任意の年齢または任意の発達段階（例えば、成人、ティーネージ、小児、乳児、または子宮内の哺乳動物）であってもよい。哺乳動物は、雄または雌であってもよい。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、がんを有するか、またはがんを有すると診断されるか、またはがんを有すると疑われる。
ある特定の実施形態では、「疾患」、「障害」および「病状」という用語は、本明細書では互換的に使用され、がん、がんと診断されている状態、またはがんを有する疑いがある状態を指す。本明細書で「腫瘍」とも称される「がん」は、良性または悪性の身体の一部の異常細胞の制御されない分裂として医学的に公知である。一実施形態では、がんとは、悪性新生物、調節されていない細胞分裂および増殖、ならびに身体の近くの部分への浸潤を含む広範な疾患群を指す。がんの非限定的な例としては、がん腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えば結腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、脳のがん、肺がん、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん、肝臓がん、胆嚢がん、または膵臓がんが挙げられる。一実施形態では、「がん」という用語は、通常は嚢胞または液状領域を含まない異常な組織の塊である固形腫瘍を指し、限定するものではないが、肉腫、がん腫、およびある特定のリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）を含む。別の実施形態では、「がん」という用語は、体液（例えば、血液および骨髄）に存在する液状がん、例えば白血病（血液のがん）およびある特定のリンパ腫を指す。
追加的または代替的に、がんは、局所がん（がんが発生した器官または組織に完全に限定された浸潤性悪性がんである）、転移性がん（その起源部位から身体の別の部分に広がるがんを指す）、非転移性がん、原発性がん（対象が経験する最初のがんを説明するために使用される用語）、続発性がん（原発性がんからの転移または起源となるがんとは無関係な第２のがんを指す）、進行がん、切除不能がん、または再発性がんを指し得る。本明細書で使用される場合、進行がんとは、ファーストライン治療、セカンドライン治療、またはサードライン治療の１つまたは複数を受けた後に進行したがんを指す。
「接触する」という用語は、２つ以上の間の直接的または間接的な結合または相互作用を意味する。直接的な相互作用の特定の例は、結合である。間接的な相互作用の特定の例は、１つの実体が中間分子に作用し、そして中間分子が第２の参照される実体に作用する場合である。本明細書で使用される接触には、溶液中、固相中、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ、細胞中およびｉｎ ｖｉｖｏが含まれる。ｉｎ ｖｉｖｏでの接触は、投与する、または投与と称され得る。
本明細書で使用される場合、「投与」および「投与する」という用語は、薬剤を対象に導入することを意味するために使用される。投与の経路には、経口（例えば、錠剤、カプセルまたは懸濁液）、局所、経皮、鼻腔内、膣、直腸、皮下静脈内、静脈内、動脈内、筋肉内、骨内、腹腔内、眼内、結膜下、テノン嚢下、硝子体内、眼球後、前房内、腫瘍内、硬膜外および髄腔内が含まれるが、これらに限定されない。
「免疫療法剤」は、患者自身の免疫系を使用してがんと戦うがん処置の一種を意味し、物理的介入、化学物質、生物学的分子もしくは粒子、細胞、組織もしくは器官、またはそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されず、がんに対する患者の免疫応答を増強または活性化または開始する。免疫療法剤の非限定的な例としては、抗体、免疫調節剤、チェックポイント阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（Ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ Ｒｅｇｕｌａｒｌｙ Ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ Ｓｈｏｒｔ Ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ Ｒｅｐｅａｔ）（ＣＲＩＳＰＲ）系、ウイルスベクター、抗がん細胞療法（例えば、必要に応じてｉｎ ｖｉｖｏで増幅および／または活性化される抗がん免疫細胞を移植すること、またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫細胞を投与すること）、ＣＡＲ療法、およびがんワクチンが挙げられる。本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、免疫療法剤は、チミジル酸生合成の阻害剤、ならびにアントラサイクリンおよび他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤ではない。本明細書で使用される場合、免疫チェックポイントとは、免疫系の調節因子および／またはモジュレーター（例えば、免疫応答、抗腫瘍免疫応答、新生抗腫瘍免疫応答、抗腫瘍免疫細胞応答、抗腫瘍Ｔ細胞応答、および／または免疫応答の過程におけるＴ細胞受容体の抗原認識）を指す。それらの相互作用は、抑制性または活性化性のいずれかの免疫シグナル伝達経路を活性化する。したがって、チェックポイントは、２つのシグナル：免疫応答を刺激する刺激性免疫チェックポイント、および免疫応答を阻害する抑制性免疫チェックポイントのうちの１つを含み得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイントは自己寛容にとって重要であり、これは免疫系が無差別に細胞を攻撃するのを防ぐ。しかしながら、いくつかのがんは、免疫チェックポイント標的を刺激することによって攻撃から自身を保護することができる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイントは、Ｔ細胞、抗原提示細胞（ＡＰＣ）および／または腫瘍細胞に存在する。
免疫療法剤の１つの標的は、腫瘍特異的抗原であり、免疫療法は、免疫系に腫瘍細胞を認識および攻撃するように指示または増強する。そのような薬剤の非限定的な例としては、腫瘍特異的抗原を患者の免疫系に提示するがんワクチン、腫瘍特異的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体または抗体－薬物コンジュゲート、腫瘍特異的抗原および免疫細胞（例えば、Ｔ細胞エンゲージャーまたはＮＫ細胞エンゲージャー）に特異的に結合する二重特異性抗体、腫瘍特異的抗原（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞、およびＣＡＲ－ＮＫＴ細胞）に特異的に結合する免疫細胞（例えば、キラー細胞）、免疫細胞にトランスフェクト／形質導入してその抗原結合断片の腫瘍特異的抗体（例えば、ＣＡＲ）を発現させるポリヌクレオチド（またはそれを含むベクター）、または免疫細胞によって認識され得る抗原もしくはマーカーを発現するようにがん細胞をトランスフェクト／形質導入するポリヌクレオチド（またはそれを含むベクター）が挙げられる。
別の例示される標的は、新生抗腫瘍免疫応答を抑制する抑制性免疫チェックポイント、例えばＡ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＣＴＬＡ－４／Ｂ７－１／Ｂ７－２、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＮＯＸ２、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡ、ＳＩＧＬＥＣ７（ＣＤ３２８とも呼ばれるシアル酸結合免疫グロブリンタイプレクチン７）およびＳＩＧＬＥＣ９（ＣＤ３２９とも呼ばれるシアル酸結合免疫グロブリンタイプレクチン９）である。そのような薬剤の非限定的な例としては、抑制性免疫チェックポイントのアンタゴニストまたは阻害剤、抑制性免疫チェックポイントの発現および／または活性を低下させる薬剤（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、またはクラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）系を介して）、抑制性免疫チェックポイントに特異的に結合してその活性を低下させる（または阻害する）抗体または抗体－薬物コンジュゲートまたはリガンド、低下した（または阻害された）抑制性免疫チェックポイントを有する免疫細胞（必要に応じて、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞およびＣＡＲ－ＮＫＴ細胞などの腫瘍特異的抗原に特異的に結合する）、および免疫細胞またはがん細胞にトランスフェクト／形質導入してその抑制性免疫チェックポイントを減少または阻害するポリヌクレオチド（またはそれを含むベクター）が挙げられる。そのような抑制性免疫チェックポイントの発現または活性の低下は、がんに対する患者の免疫応答を増強する。
さらなる可能な免疫療法の標的は、刺激性チェックポイント分子（４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲおよびＩＣＯＳを含むがこれらに限定されない）であり、免疫療法剤は抗腫瘍免疫応答を活性化または増強する。そのような薬剤の非限定的な例としては、刺激性チェックポイントのアゴニスト、刺激免疫チェックポイントの発現および／または活性を増加させる薬剤、刺激免疫チェックポイントに特異的に結合し、その活性を活性化または増強する抗体または抗体－薬物コンジュゲートまたはリガンド、増加した刺激免疫チェックポイントの発現および／または活性を有する免疫細胞（必要に応じて、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞およびＣＡＲ－ＮＫＴ細胞などの腫瘍特異的抗原に特異的に結合する）、および免疫細胞またはがん細胞にトランスフェクト／形質導入してその刺激免疫チェックポイントを発現させるポリヌクレオチド（またはそれを含むベクター）が挙げられる。
追加または代替の標的は、免疫細胞を活性化する薬剤、免疫細胞をがんもしくはがん細胞に動員する薬剤、または固形腫瘍および／もしくはがん遺伝子座に浸潤した免疫細胞を増加させる薬剤を含むがこれらに限定されない免疫調節剤などの免疫療法剤によって利用されてもよい。そのような薬剤の非限定的な例は、免疫調節剤またはそのバリアント、変異体、断片、等価物である。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー、二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー、またはＣＡＲ細胞療法などの１つまたはそれより多い標的を利用する。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、１つまたはそれより多い免疫調節細胞またはエフェクター細胞を標的とする。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、免疫グロブリンまたは免疫グロブリン様分子を総称して指し、例として、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ、それらの組合せ、ならびに任意の脊椎動物、例えばヒト、ヤギ、ウサギ、ラット、イヌ、ロバ、マウス、ラクダ科動物（例えば、ヒトコブラクダ（ｄｒｏｍｅｄａｒｉｅｓ）、ラマ（ｌｌａｍａｓ）、およびアルパカ（ａｌｐａｃａｓ））などの哺乳動物、ならびにサメ免疫グロブリンなどの非哺乳動物種において免疫応答中に産生される類似の分子を含むがこれらに限定されない。特に明記しない限り、「抗体」という用語は、他の分子（例えば、生物学的試料中の他の分子に対する結合定数よりも少なくとも１０３Ｍ－１大きい、少なくとも１０４Ｍ－１大きい、または少なくとも１０５Ｍ－１大きい、目的の分子に対する結合定数を有する抗体および抗体断片）への結合を実質的に排除する目的の分子（または高度に類似した目的の分子の群）に特異的に結合する、インタクトな免疫グロブリン、「抗体断片」または「抗原結合断片」を含む。「抗体」という用語にはまた、キメラ抗体（例えば、ネズミまたはヒト化された非霊長類抗体）、ヘテロコンジュゲート抗体（例えば、二重特異性抗体）などの遺伝子操作された形態も含まれる。Ｐｉｅｒｃｅ Ｃａｔａｌｏｇ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９９４－１９９５（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．）；Ｏｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，７ｔｈ Ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，２０１３；Ｍｕｒｐｈｙ，Ｊａｎｅｗａｙ’ｓ Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４；Ｍａｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｒｏｉｔｔ），８ｔｈ Ｅｄ．，Ｓａｕｎｄｅｒｓ，２０１２；Ｐａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４もまた参照されたい。「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子、例えば抗体全体および任意の抗原結合断片またはその単鎖の少なくとも一部分を含む、任意のタンパク質またはペプチド含有分子を含む。「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」、「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」および「免疫グロブリン」という用語はまた、任意のアイソタイプの免疫グロブリン、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｄ断片、ｄＡｂ、ＶＨ、ＶＬ、ＶｈＨ、およびＶ－ＮＡＲドメインを含むがこれらに限定されない、抗原への特異的結合を保持する抗体の断片；ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディおよびカッパボディ；抗体断片および１つまたはそれより多い単離物から形成される多重特異性抗体断片を含む。そのような例としては、重鎖もしくは軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）またはそのリガンド結合部分、重鎖もしくは軽鎖の可変領域、重鎖もしくは軽鎖の定常領域、フレームワーク（ＦＲ）領域、またはその任意の部分、結合タンパク質の少なくとも一部分、キメラ抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体、および抗体の抗原結合部分と非抗体タンパク質とを含む融合タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリン分子の重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体（Ａｂ）の定常領域は、宿主組織への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。抗体は、所望の生物学的活性を示す限り、ポリクローナル、モノクローナル、多重特異性（例えば、二重特異性抗体）および抗体断片であり得る。
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、Ｂリンパ球の単一クローンによって、または単一抗体の軽鎖および重鎖遺伝子がトランスフェクトされた細胞によって産生される抗体を指す。モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって、例えば骨髄腫細胞と免疫脾臓細胞との融合物からハイブリッド抗体形成細胞を作製することによって産生される。モノクローナル抗体には、ヒト化モノクローナル抗体が含まれる。
いくつかの実施形態では、抗体は二重特異性免疫細胞エンゲージャーであり、腫瘍抗原（例えば、ＣＤ１９、ＥｐＣＡＭ、ＭＣＳＰ、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲまたはＣＳ－１）および免疫細胞を認識し、それらに特異的に結合することができ、免疫細胞をがん細胞に向け、それによってがんを処置することができる二重特異性モノクローナル抗体を指す。そのような抗体の非限定的な例としては、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー、二重特異性細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）エンゲージャー、および二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャーが挙げられる。一実施形態では、エンゲージャーは、異なる抗体の２つの一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）からなる融合タンパク質である。追加的または代替的に、免疫細胞はキラー細胞であり、細胞傷害性Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、ＮＫ細胞およびＮＫ－Ｔ細胞を含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「抗原結合ドメイン」という用語は、抗原標的に特異的に結合できる任意のタンパク質またはポリペプチドドメインを指す。
「キメラ抗原受容体」（ＣＡＲ）という用語は、本明細書で使用される場合、抗原に結合することができる細胞外ドメイン、細胞外ドメインが由来するポリペプチドとは異なるポリペプチドに由来する膜貫通ドメイン、および少なくとも１つの細胞内ドメインを含む融合タンパク質を指す。「キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）」は、「キメラ受容体」、「Ｔボディ」、または「キメラ免疫受容体（ＣＩＲ）」と呼ばれることもある。「抗原に結合することができる細胞外ドメイン」は、特定の抗原に結合できる任意のオリゴペプチドまたはポリペプチドを意味する。「細胞内ドメイン」または「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、細胞内の生物学的プロセスの活性化または阻害を引き起こすシグナルを伝達するドメインとして機能することが公知な任意のオリゴペプチドまたはポリペプチドを意味する。ある特定の実施形態では、細胞内ドメインは、一次シグナル伝達ドメインに加えて１つまたはそれより多い共刺激シグナル伝達ドメインを含み得るか、あるいは本質的にそれらからなり得るか、またはなおさらにそれらを含み得る。「膜貫通ドメイン」は、細胞膜をまたぐことが公知であり、細胞外ドメインとシグナル伝達ドメインとを連結するように機能することができる任意のオリゴペプチドまたはポリペプチドを意味する。キメラ抗原受容体は、必要に応じて、細胞外ドメインと膜貫通ドメインとの間のリンカーとして働く「ヒンジドメイン」を含み得る。
本明細書で使用される場合、ＣＡＲ療法は、ＣＡＲを発現する免疫細胞を対象に投与すること、および免疫細胞（例えばｉｎ ｖｉｖｏ）においてＣＡＲを発現するベクターと接触させることを指し得る。
本明細書で使用される場合、ナチュラルキラー細胞としても公知の「ＮＫ細胞」という用語は、骨髄に由来し、自然免疫系において重要な役割を果たすリンパ球の一種を指す。ＮＫ細胞は、細胞表面に抗体および主要組織適合遺伝子複合体が存在しない場合でも、ウイルス感染した細胞、腫瘍細胞または他のストレスを受けた細胞に対する迅速な免疫応答を提供する。細胞療法および／またはＣＡＲ療法で使用するためのＮＫ細胞は、単離するか、または市販の供給源から入手することができる。市販のＮＫ細胞株の非限定的な例としては、ＮＫ－９２（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２４０７（商標））、ＮＫ－９２ＭＩ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２４０８（商標））が挙げられる。さらなる例としては、ＮＫ株ＨＡＮＫ１、ＫＨＹＧ－１、ＮＫＬ、ＮＫ－ＹＳ、ＮＯＩ－９０、およびＹＴが挙げられるが、これらに限定されない。そのような市販の細胞株の非限定的で例示的な供給源には、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、すなわちＡＴＣＣ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／）およびＧｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｓｍｚ．ｄｅ／）が含まれる。
本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞」という用語は、胸腺で成熟するリンパ球の一種を指す。Ｔ細胞は、細胞媒介性免疫において重要な役割を果たし、細胞表面のＴ細胞受容体の存在によって、Ｂ細胞などの他のリンパ球と区別される。細胞療法および／またはＣＡＲ療法で使用するためのＴ細胞は、単離するか、または市販の供給源から入手することができる。「Ｔ細胞」には、Ｔヘルパー細胞（ＣＤ４＋細胞）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８＋細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞、Ｔ制御性細胞（Ｔｒｅｇ）およびガンマ－デルタＴ細胞を含む、ＣＤ３を発現するすべての種類の免疫細胞が含まれる。「細胞傷害性細胞」には、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、および好中球が含まれ、これらの細胞は細胞傷害性応答を媒介することができる。市販のＴ細胞株の非限定的な例としては、ＢＣＬ２（ＡＡＡ）Ｊｕｒｋａｔ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２９０２（商標））、ＢＣＬ２（Ｓ７０Ａ）Ｊｕｒｋａｔ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２９００（商標））、ＢＣＬ２（Ｓ８７Ａ）Ｊｕｒｋａｔ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２９０１（商標））、ＢＣＬ２ Ｊｕｒｋａｔ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２８９９（商標））、Ｎｅｏ Ｊｕｒｋａｔ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２８９８（商標））、ＴＡＬＬ－１０４細胞傷害性ヒトＴ細胞株（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－１１３８６）の系統が挙げられる。さらなる例としては、成熟Ｔ細胞株、例えば、Ｄｅｇｌｉｓ、ＥＢＴ－８、ＨＰＢ－ＭＬｐ－Ｗ、ＨＵＴ７８、ＨＵＴ１０２、Ｋａｒｐａｓ３８４、Ｋｉ２２５、Ｍｙ－Ｌａ、Ｓｅ－Ａｘ、ＳＫＷ－３、ＳＭＺ－１およびＴ３４；未成熟Ｔ細胞株、例えば、ＡＬＬ－ＳＩＬ、Ｂｅ１３、ＣＣＲＦ－ＣＥＭ、ＣＭＬ－Ｔ１、ＤＮＤ－４１、ＤＵ．５２８、ＥＵ－９、ＨＤ－Ｍａｒ、ＨＰＢ－ＡＬＬ、Ｈ－ＳＢ２、ＨＴ－１、ＪＫ－Ｔ１、Ｊｕｒｋａｔ、Ｋａｒｐａｓ４５、ＫＥ－３７、ＫＯＰＴ－Ｋ１、Ｋ－Ｔ１、Ｌ－ＫＡＷ、Ｌｏｕｃｙ、ＭＡＴ、ＭＯＬＴ－１、ＭＯＬＴ３、ＭＯＬＴ－４、ＭＯＬＴ１３、ＭＯＬＴ－１６、ＭＴ－１、ＭＴ－ＡＬＬ、Ｐ１２／Ｉｃｈｉｋａｗａ、Ｐｅｅｒ、ＰＥＲ０１１７、ＰＥＲ－２５５、ＰＦ－３８２、ＰＦＩ－２８５、ＲＰＭＩ－８４０２、ＳＴ－４、ＳＵＰ－Ｔ１～Ｔ１４、ＴＡＬＬ－１、ＴＡＬＬ－１０１、ＴＡＬＬ－１０３／２、ＴＡＬＬ－１０４、ＴＡＬＬ－１０５、ＴＡＬＬ－１０６、ＴＡＬＬ－１０７、ＴＡＬＬ－１９７、ＴＫ－６、ＴＬＢＲ－１、－２、－３、および－４、ＣＣＲＦ－ＨＳＢ－２（ＣＣＬ－１２０．１）、Ｊ．ＲＴ３－Ｔ３．５（ＡＴＣＣ ＴＩＢ－１５３）、Ｊ４５．０１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１９９０）、Ｊ．ＣａＭ １．６（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－２０６３）、ＲＳ４；１１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１８７３）、ＣＣＲＦ－ＣＥＭ（ＡＴＣＣ ＣＲＭ－ＣＣＬ－１１９）；ならびに皮膚Ｔ細胞リンパ腫株、例えばＨｕＴ７８（ＡＴＣＣ ＣＲＭ－ＴＩＢ－１６１）、ＭＪ［Ｇ１１］（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－８２９４）、ＨｕＴ１０２（ＡＴＣＣ ＴＩＢ－１６２）が挙げられるが、これらに限定されない。ＲＥＨ、ＮＡＬＬ－１、ＫＭ－３、Ｌ９２－２２１を含むがこれらに限定されないヌル白血病細胞株は、他の白血病およびリンパ腫、例えばＫ５６２赤白血病、ＴＨＰ－１単球性白血病、Ｕ９３７リンパ腫、ＨＥＬ赤白血病、ＨＬ６０白血病、ＨＭＣ－１白血病、ＫＧ－１白血病、Ｕ２６６骨髄腫に由来する細胞株のように、ＣＡＲ療法で使用するための免疫細胞の別の市販の供給源である。そのような市販の細胞株の非限定的で例示的な供給源には、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、すなわちＡＴＣＣ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／）およびＧｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｓｍｚ．ｄｅ／）が含まれる。
本明細書で使用される場合、「腫瘍特異的抗原」は、対象において免疫応答を誘発することができる、腫瘍細胞で産生される抗原性物質を指す。いくつかの実施形態では、そのような腫瘍特異的抗原は、がん細胞ではない対象の細胞上および細胞内で発現されない。いくつかの実施形態では、そのような腫瘍特異的抗原は、いくつかの非がん細胞内および非がん細胞上にそれでも発現される場合がある。例えば、腫瘍特異的抗原は、対象における非がん細胞の細胞表面に発現されない場合がある。一実施形態では、腫瘍特異的抗原は、対象の非がん細胞内または非がん細胞上で発現される可能性があるが、がん細胞と比較してはるかに低いレベルで発現される可能性がある。別の実施形態では、腫瘍特異的抗原は、がんまたはがん細胞に隣接していない、対象の非がん細胞内または非がん細胞上に発現される可能性がある。腫瘍特異的抗原の非限定的な例としては、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、ベータ－２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、ベータ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ベータ－ｈＣＧ）、膀胱腫瘍抗原（ＢＴＡ）、Ｃ－ｋｉｔ／ＣＤ１１７、ＣＡ１５－３／ＣＡ２７．２９、ＣＡ１９－９、ＣＡ－１２５、ＣＡ２７．２９、カルシトニン、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、クロモグラニンＡ（ＣｇＡ）、サイトケラチンフラグメント２１－１、デス－ガンマ－カルボキシプロトロンビン（ＤＣＰ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）／プロゲステロン受容体（ＰＲ）、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、フィブリン／フィブリノーゲン、ガストリン、ＨＥ４、過剰発現ＨＥＲ２／ｎｅｕ、５－ＨＩＡＡ、乳酸デヒドロゲナーゼ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＭＵＣ－１、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、核マトリックスタンパク質２２、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）、可溶性メソテリン関連ペプチド（ＳＭＲＰ）、ソマトスタチン受容体、チロシナーゼ、チログロブリン、ｒａｓの異常産物、ｐ５３、アルファ葉酸受容体、５Ｔ４、ανβ６インテグリン、ＢＣＭＡ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ６、ＣＡＩＸ、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ７０、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＣＳＰＧ４、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）を含むＥＧＦＲファミリー、ＥＧＦＲｖｎｉ、ＥＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＥＰＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、胎児性ＡｃｈＲ、ＦＲｏｃ、ＧＤ２、ＧＤ３、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、ＨＬ Ａ－Ａ １＋Ｍ ＡＧＥ １、ＨＬＡ－Ａ２＋ＭＡＧＥ１、ＨＬ Ａ－Ａ３＋Ｍ ＡＧＥ １、ＨＬＡ－Ａｌ＋ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＨＬ Ａ－Ａ２＋ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＨＬＡ－Ａ３＋ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＩＬ－１ ｌＲｏｃ、ＩＬ－１３Ｒａ２、ラムダ（Ｌａｍｂｄａ）、ルイス（Ｌｅｗｉｓ）－Ｙ、カッパ（Ｋａｐｐａ）、メソテリン、Ｍｕｃｌ、Ｍｕｃｌ６、ＮＣＡＭ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＳＳＸ、サバイビン、ＴＡＧ７２、ＴＥＭ、ＶＥＧＦＲ２、およびＷＴ－１が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ベクター」とは、ポリヌクレオチドを細胞に送達することができ、いくつかの実施形態では、それを発現することができる構築物を指す。送達ベクターの非限定的な例としては、ウイルスベクター、核酸発現ベクター（例えば、プラスミド）、裸のＤＮＡ、およびある特定の真核細胞（例えば、プロデューサー細胞）が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示によって記載されている核酸は、ウイルスベクターを介して送達される。ウイルスベクターの例としては、Ｃｈｉｒａ ｅｔ ａｌ．（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１５，６（３１）；３０６７３－３０７０３）によって記載されているように、レトロウイルスベクター（例えば、マロニーマウス白血病ウイルス、ＭＭＬ－Ｖ）、アデノウイルスベクター（例えば、ＡＤ１００）、レンチウイルスベクター（例えば、ＨＩＶおよびＦＩＶベースのベクター）、およびヘルペスウイルスベクター（例えば、ＨＳＶ、ＨＳＶ－１、ＨＳＶ－２）が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示によって記載されている核酸は、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター（例えば、組換えＡＡＶ（ｒＡＡＶ）ベクター）によって送達される。
本明細書で使用される場合、「ＣＲＩＳＰＲ」という用語は、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート経路に依存する配列特異的遺伝子操作の技術を指す。ＣＲＩＳＰＲを使用して、核酸編集および／または調節を行うこと、ならびにタンパク質を特定のゲノムまたはｍＲＮＡ位置に簡単に標的化することができる。核酸編集とは、ポリヌクレオチド配列への欠失、挿入、切断、または塩基置換の導入によって標的ポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が変化する遺伝子工学の一種を指す。いくつかの態様では、ＣＲＩＳＰＲ媒介性編集は、編集を行うために非相同末端結合（ＮＨＥＪ）または相同組換えの経路を利用する。核酸調節とは、タンパク質またはＲＮＡなどの特定の遺伝子産物の産生を増加または減少させることを指す。
本明細書で使用される「ｇＲＮＡ」または「ガイドＲＮＡ」という用語は、ＣＲＩＳＰＲ技術を用いた補正のために特定の遺伝子を標的化するために使用されるガイドＲＮＡ配列を指す。標的特異性のためのｇＲＮＡおよびドナー治療用ポリヌクレオチドを設計する技術は、この分野で周知である。例えば、Ｄｏｅｎｃｈ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０１４；３２（１２）：１２６２－７，Ｍｏｈｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２０１６）ＦＥＢＳ Ｊｏｕｒｎａｌ ２８３：３２３２－３８，ａｎｄ Ｇｒａｈａｍ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．２０１５；１６：２６０。いくつかの実施形態では、ｇＲＮＡは、ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）およびトランス作用性ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）を含むか、もしくは本質的にそれらからなるか、もしくはなおさらにそれらからなる融合ポリヌクレオチド；またはＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）およびトランス作用性ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）を含むか、もしくは本質的にそれらからなるか、もしくはなおさらにそれらからなるポリヌクレオチド；を含むか、もしくは本質的にそれらからなるか、もしくはなおさらにそれらからなる。いくつかの実施形態では、ｇＲＮＡは合成である（Ｋｅｌｌｅｙ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｊ ｏｆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３３（２０１６）７４－８３）。いくつかの実施形態では、ｇＲＮＡは、標的ポリヌクレオチドにハイブリダイズする少なくとも第１の領域；およびｇＲＮＡスキャフォールド（例えば、スキャフォールド配列）を含むか、または本質的にそれからなるか、またはなおさらにそれからなる第２の領域を含むか、または本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。
「Ｃａｓ９」という用語は、この名称で呼ばれるＣＲＩＳＰＲ関連エンドヌクレアーゼ（ｅｎｄｏｎｕｃｌｅｏａｓｅ）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｇ３ＥＣＲ１（ＣＡＳ９＿ＳＴＲＴＲ））ならびにそのオルソログおよび生物学的等価物を指す。いくつかの実施形態では、Ｃａｓ９はエンドヌクレアーゼ活性を欠く。例えば、いくつかの実施形態では、Ｃａｓ９は、エンドヌクレアーゼ活性を欠くが、ｇＲＮＡの存在下で標的ポリヌクレオチドを標的化する能力を保持する、不活性型Ｃａｓ－９またはｄＣａｓ９である。Ｃａｓ９のオルソログとしては、限定されないが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ Ｃａｓ９（「ｓｐＣａｓ９」）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｅｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｌａｃｔａｍｉｃａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｎｏｖｉｃｉｄａ由来のＣａｓ９；Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．およびＦｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｎｏｖｉｃｉｄａ Ｕ１１２を含む様々な細菌種由来のＣｐｆ１（Ｃａｓ９と同様の切断機能を実行する）が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｃａｓ９は、Ｃａｓ９が２つの半分（Ｃ－Ｃａｓ９およびＮ－Ｃａｓ９）に分割され、２つのインテイン部分と融合されている「スプリットＣａｓ９」である。例えば、Ｖｏｌｚ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３３（２）：１３９－４２；Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．（２０１５）ＰＮＡＳ １１２（１０）２９８４－８９を参照されたい。非限定的で例示的なスプリットＣａｓ９は、残基５７４～１３９８を含むＣ－Ｃａｓ９、および残基１～５７３を含むＮ－Ｃａｓ９を有する。ｄＣａｓ９の例示的なスプリットＣａｓ９は、ｄＣ－Ｃａｓ９およびｄＮ－Ｃａｓ９と示される、ｄＣａｓ９のこれらの同じ残基を含む２つのドメインを含む。
「ｇＲＮＡスキャフォールド」および「スキャフォールド配列」という用語は互換的に使用され、ＣＲＩＳＰＲ関連エンドヌクレアーゼ（例えば、Ｃａｓタンパク質）の結合に関与するガイドＲＮＡを伴う領域を指す。
「ＲＮＡ干渉」（ＲＮＡｉ）という用語は、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）またはマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）によって媒介される遺伝子発現（タンパク質合成）の配列特異的または遺伝子特異的抑制を指す。
「低分子干渉ＲＮＡ」（ｓｉＲＮＡ）という用語は、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を媒介することができる、一般に約１０～約３０ヌクレオチド長、または１１ヌクレオチド長、１２ヌクレオチド長、１３ヌクレオチド長、１４ヌクレオチド長、１５ヌクレオチド長、１６ヌクレオチド長、１７ヌクレオチド長、１８ヌクレオチド長、１９ヌクレオチド長、２０ヌクレオチド長、２１ヌクレオチド長、２２ヌクレオチド長、２３ヌクレオチド長、２４ヌクレオチド長、２５ヌクレオチド長、２６ヌクレオチド長、２７ヌクレオチド長、２８ヌクレオチド長、または２９ヌクレオチド長の二本鎖ＲＮＡ分子（ｄｓＲＮＡ）を指す。本明細書で使用される場合、ｓｉＲＮＡという用語は、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む。
ｓｈＲＮＡは、ステム－ループ構造を形成するＲＮＡの一本鎖を含み、ステムは、二本鎖ｓｉＲＮＡを含む相補的なセンスおよびアンチセンス鎖からなり、ループは様々なサイズのリンカーである。ｓｈＲＮＡのステム構造は、一般に、約１０～約３０ヌクレオチド長である。例えば、ステムは、１０～３０ヌクレオチド長、または１２～２８ヌクレオチド長、または１５～２５ヌクレオチド長、または１９～２３ヌクレオチド長、または２１～２３ヌクレオチド長であり得る。
「二本鎖ＲＮＡ」（ｄｓＲＮＡ）という用語は、任意の長さであり得、細胞内でｓｉＲＮＡなどのより小さいＲＮＡ分子に切断され得る二本鎖ＲＮＡ分子を指す。インターフェロン応答能力を有する細胞では、より長いｄｓＲＮＡ、例えば約３０塩基対長より長いｄｓＲＮＡがインターフェロン応答を誘発し得る。インターフェロン応答能力を有しない他の細胞では、ｄｓＲＮＡを使用して特異的ＲＮＡｉを誘発することができる。
ｓｉＲＮＡ設計を支援するツールは、一般に容易に入手可能である。例えば、コンピュータベースのｓｉＲＮＡ設計ツールは、インターネット上のｗｗｗ．ｄｈａｒｍａｃｏｎ．ｃｏｍ、Ａｍｂｉｏｎ－ｗｗｗ．ａｍｂｉｏｎ．ｃｏｍ／ｊｐ／ｔｅｃｈｌｉｂ／ｍｉｓｃ／ｓｉＲＮＡ＿ｆｉｎｄｅｒ．ｈｔｍｌ；ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ－Ｄｈａｒｍａｃｏｎ－ｗｗｗ．ｄｈａｒｍａｃｏｎ．ｃｏｍ／ＤｅｓｉｇｎＣｅｎｔｅｒ／ＤｅｓｉｇｎＣｅｎｔｅｒＰａｇｅ．ａｓｐｘ；Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ－ｓｙｓｂｉｏ．ｋｒｉｂｂ．ｒｅ．ｋｒ：８０８０／ＡｓｉＤｅｓｉｇｎｅｒ／ｍｅｎｕＤｅｓｉｇｎｅｒ．ｊｓｆ；およびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎｒｎａｉｄｅｓｉｇｎｅｒ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｒｎａｉｅｘｐｒｅｓｓ／で利用可能である。
「アンチセンスオリゴヌクレオチド」（ＡＳＯ）という用語は、ＲＮＡに結合し、それによってＲＮＡの発現を変化または減少させる核酸の合成一本鎖を指す。ＡＳＯは、一般に、約５～約７０ヌクレオチド長である。例えば、ＡＳＯは、５～５０ヌクレオチド長、または８～５０ヌクレオチド長、または１５～４０ヌクレオチド長、または１０～３０ヌクレオチド長、または８～４０ヌクレオチド長であり得る。
本明細書で使用される「細胞」という用語は、必要に応じて対象または市販の供給源から得られる、原核細胞または真核細胞のいずれかを指し得る。
「チミジル酸生合成の阻害剤」は、チミジル酸生合成経路に直接的または間接的に影響を及ぼす阻害剤を意味する。チミジル酸生合成の阻害剤の非限定的な例としては、チミジル酸シンターゼ阻害剤および葉酸媒介一炭素代謝の阻害剤が挙げられる。非限定的な例としては、フルオロピリミジン（例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）または５－ＦＵベースのアジュバント療法、Ｓ－１、およびカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）））；ならびに抗葉酸剤（例えば、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））およびメトトレキサート）が挙げられる。さらなる非限定的な例としては、チミジル酸生合成の阻害剤のプロドラッグ誘導体、および調節補因子を含むチミジル酸生合成の阻害剤の製剤が挙げられる。
「ｄＵＴＰａｓｅ」は同義語と考えられる、以下、「デオキシウリジン三リン酸ヌクレオチドヒドロラーゼ」、「デオキシウリジン三リン酸ピロホスファターゼ」、「ｄＵＴＰヌクレオチドヒドロラーゼ」、「ｄＵＴＰピロホスファターゼ」、およびｄＵＴＰａｓｅ酵素のその他の相当する命名のいずれかを意味する。一態様では、ｄＵＴＰａｓｅはＤＵＴ－ＮとＤＵＴ－Ｍを意図している。別な態様では、それは、ＤＵＴ－Ｎのみ、または代わりにＤＵＴ－Ｍのみである。ｄＵＴＰａｓｅのアミノ酸およびコード配列はこの分野で公知であり、米国特許番号５，９６２，２４６で開示されている。この酵素の発現方法と発現レベルのスクリーニングは米国特許番号５，９６２，２４６およびＬａｄｎｅｒら（米国特許公表番号２０１１／０２１２４６７Ａ１）によって開示されている。
「ＤＵＴ－Ｎ」はｄＵＴＰａｓｅの核の形態を意味する。
「ＤＵＴ－Ｍ」はｄＵＴＰａｓｅのミトコンドリア形態または細胞質の形態を意味する。
５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）はピリミジンベースの代謝拮抗物質と呼ばれる治療薬のファミリーに属する。これはピリミジン類似物であり、このピリミジン類似物は、異なる細胞毒性代謝物に変換され、次いでＤＮＡとＲＮＡに取り込まれて、それにより細胞周期停止とアポトーシスとを誘発する。化学的均等物は、ＤＮＡ複製の中断を引き起こすピリミジン類似物である。化学的均等物はＳ期で細胞周期の進行を阻害し、細胞周期の中断とそれに続くアポトーシスを引き起こす。５－ＦＵの均等物としては、そのプロドラッグ、類似物および誘導体、例えば、Ｐａｐａｍｉｃｈａｅｌ （１９９９） Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ４：４７８－４８７に記載されているような、５’－デオキシ－５－フルオロウリジン（ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｏｒｏｉｄｉｎｅ））、１－テトラヒドロフラニル－５－フルオロウラシル（フトラフール（ｆｔｏｒａｆｕｒ））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｓ－１（ＭＢＭＳ－２４７６１６であって、テガフルおよび二つのモジュレーター（５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリジンとオキソン酸カリウム）からなる）、ラルチトレキセド（ｒａｌｉｔｉｔｒｅｘｅｄ）（トムデックス（ｔｏｍｕｄｅｘ））、ノラトレキシド（チミタク（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、ＡＧ３３７）、ＬＹ２３１５１４およびＺＤ９３３１などが挙げられる。
「５－ＦＵベースのアジュバント療法」とは、５－ＦＵ単独、あるいは５－ＦＵと一種またはそれより多い他の処置（放射線、メチル－ＣＣＮＵ、ロイコボリン、オキサリプラチン（例えば、シスプラチン）、イリノテカン、マイトマイシン、シタラビン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、およびレバミゾール、ならびに免疫療法が含まれるが、これらに限定されない）との組合せを指す。特定の処置アジュバントレジメンはこの分野で公知であり、例えば、毎週のフルオロウラシル／ロイコボリン、毎週のフルオロウラシル／ロイコボリン＋ベバシズマブ、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ－４、ＦＯＬＦＯＸ６、改変ＦＯＬＦＯＸ６（ｍＦＯＬＦＯＸ６）、ベバシズマブを伴うＦＯＬＦＯＸ６、ｍＦＯＬＦＯＸ６＋セツキシマブ、ｍＦＯＬＦＯＸ６＋パニツムマブ、改変ＦＯＬＦＯＸ７（ｍＦＯＬＦＯＸ７）、ＦＯＬＦＩＲＩ、ベバシズマブを伴うＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＩＲＩ＋Ｚｉｖ－アフリベルセプト、セツキシマブを伴うＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＩＲＩ＋パニツムマブ、ＦＯＬＦＩＲＩ＋ラムシルマブ、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ、ＦＯＬＦＯＸ６を伴うＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ＋ベバシズマブ、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ＋セツキシマブ、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ＋パニツムマブ、ロズウェルパーク（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ）フルオロウラシル／ロイコボリン、ロズウェルパーク（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ）フルオロウラシル／ロイコボリン＋ベバシズマブ、簡略化隔週フルオロウラシル／ロイコボリン注入、簡略化隔週フルオロウラシル／ロイコボリン＋ベバシズマブ注入、およびＭＯＦ（セムスチン（メチル－ＣＣＮＵ）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））および５－ＦＵ）である。これらの治療の総説については、ＢｅａｖｅｎおよびＧｏｌｄｂｅｒｇ（２００６）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０（５）：４６１－４７０ならびにｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙａｄｖｉｓｏｒ．ｃｏｍ／ｈｏｍｅ／ｃａｎｃｅｒ－ｔｏｐｉｃｓ／ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ－ｃａｎｃｅｒｓ／ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ－ｃａｎｃｅｒｓ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｇｉｍｅｎｓ／ｃｏｌｏｎ－ｃａｎｃｅｒ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｇｉｍｅｎｓ／を参照されたい。その他の化学療法剤（例、オキサリプラチンまたはイリノテカン）を追加することができる。
カペシタビンは、３つの酵素的工程と２つの中間代謝物、５’－デオキシ－５－フルオロシチジン（５’－ＤＦＣＲ）と５’－デオキシ－５－フルオロウリジン（５’－ＤＦＵＲ）、の経路の後に、腫瘍特異的酵素であるＰｙｎＰａｓｅによってその活性型に変換される（５－ＦＵ）のプロドラッグである。カペシタビンは登録商標名Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）としてＲｏｃｈｅによって市販されている。
ロイコボリン（フォリン酸）はがん処置に使用されているアジュバントである。これは化学療法剤の有効性を改善するために５－ＦＵとの相乗的組み合わせで使用されている。理論に縛られることなしで、ロイコボリンはチミジレート合成を阻害することによって５－ＦＵの有効性を強化すると考えられている。これは、解毒剤として、正常細胞を高用量の抗がん薬であるメトトレキサートから保護するために、そしてフルオロウラシル（５－ＦＵ）およびテガフール－ウラシルの腫瘍効果を増強させるために使用されている。これはまたシトロボラム因子およびウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）としても公知である。この化合物はＬ－グルタミン酸Ｎ［４［［（２－アミノ－５－ホミル－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４－オキソ－６－プテリジニル）メチル］アミノ］ｂ－ベンゾイル］、カルシウム塩（１：１）の化学名を持つ。
「オキサリプラチン」（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ））はシスプラチンおよびカルボプラチンと同じファミリーのプラチナベースの化学療法薬である。これは、ロイコボリンおよびフルオロウラシルと組み合わせて、ＦＯＬＦＯＸとして公知である組み合わせで、結腸直腸がんの処置のために通常投与される。シスプラチンと比較して、抗腫瘍活性を改善するために、２つのアミン基がシクロヘキシルジアミンで置き換えられている。塩素リガンドは、水溶性を改善するために、シュウ酸から誘導されるオキサラト二座で置き換えられている。この分野でオキサリプラチンの均等物として公知であるものには以下が含まれるが、これらに限定されない：シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、およびＪＭ－２１６（ＭｃＫｅａｇｅ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． ２０１：１２３２－１２３７および全般、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｎｅｏｐｌａｓｍ、Ｃｕｒｒ． Ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ， Ｓｅｒｉｅｓ Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ａｎｇｉｏｌｉ ｅｔ ａｌ． Ｅｄｓ．， ２００４を参照）。
「ＦＯＬＦＯＸ」は、がんを処置するために使用される併用療法の一種の略語である。この療法は、ロイコボリン（「ＦＯＬ」）、５－ＦＵ（「Ｆ」）、およびオキサリプラチン（「ＯＸ」）を含み、ＦＯＬＦＯＸ－４、ＦＯＬＦＯＸ－６、改変ＦＯＬＯＸ－６、およびＦＯＬＦＯＸ－７などの様々なレジメンを包含し、これらは３つの薬物の各々が投与される用量および方法において異なる。「ＦＯＬＦＩＲＩ」はがん処置のために使用される併用療法のタイプの略語であり、５－ＦＵ、ロイコボリン、およびイリノテカンを含む、あるいはまた本質的にこれらからなる、またはこれらからさらになるものである。これらの処置に関する情報は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのウェブサイト、ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ、最終アクセス日は２０２０年５月３０日、およびｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙａｄｖｉｓｏｒ．ｃｏｍ／ｈｏｍｅ／ｃａｎｃｅｒ－ｔｏｐｉｃｓ／ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ－ｃａｎｃｅｒｓ／ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ－ｃａｎｃｅｒｓ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｇｉｍｅｎｓ／ｃｏｌｏｎ－ｃａｎｃｅｒ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｇｉｍｅｎｓ／、最終アクセス日は２０２０年５月３０日で入手可能である。
イリノテカン（ＣＰＴ－１１）はＣａｍｐｔｏｓａｒの商標名で販売されている。これはアルカロイドカンプトテシンの半合成の類似物であり、ＳＮ－３８への加水分解によって活性化されてトポイソメラーゼＩを標的とする。化学的均等物は、トポイソメラーゼＩとＤＮＡとの相互作用を阻害して、触媒的に活性のあるトポイソメラーゼＩ－ＤＮＡ複合体を形成させるものである。化学的均等物はＧ２－Ｍ期で細胞周期の進行を阻害し、細胞増殖の中断を引き起こす。
Ｓ－１は、テガフール、５－クロロ－２－４－ジヒドロキシピリジン、およびオキソン酸カリウムの３つの薬剤（１：０．４：１のモル比で）からなる。
用語「アジュバント」療法は、手術による腫瘍摘出後など一次または初期処置に加えて患者に対する治療または化学療法レジメンの施与を指す。アジュバント療法は、潜在的ながんの再発を最小限にするかまたは予防するために通常施される。代わりに、「ネオアジュバント」療法は手術前の治療または化学療法レジメンの施与を指し、通常、手順中に除去される組織の範囲を最小限にするために手術手順の前に腫瘍を縮小させる試みである。追加的または代替的に、そのようなアジュバント療法の可能性（すなわち、対象を元の治療に感作させる）は、対象ががん処置の臨床的エンドポイントの１つまたは複数に達するのを助けることができる。
語句「ファーストライン」または「セカンドライン」または「サードライン」は患者が受ける処置の順序を指す。ファーストライン療法レジメンは最初に施される処置であり、一方セカンドラインまたはサードライン療法はそれぞれ、ファーストライン療法またはセカンドライン療法の後で施される。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅはファーストライン療法を「疾患または病状の最初の処置」と定義している。がん患者では、一次処置は手術、化学療法、放射線療法、またはこれらの療法の組み合わせであり得る。ファーストライン療法はまた当業者により一次療法および一次処置と呼ばれている。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのウェブサイトｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照（最終アクセス、２００８年５月１日）。通常患者には、ファーストライン療法に臨床的または準臨床的に陽性の応答を示さなかった、またはファーストライン療法が停止したために、その後の化学療法レジメンが施される。
本明細書中で使われている様に、「葉酸代謝拮抗剤」という用語は、葉酸の機能を損なう薬物または生物製剤、例えば、代謝物の使用を阻害する代謝拮抗剤、すなわち、正常な代謝の一部である別の化学物質を意図する。がん処置においては、抗代謝物はＤＮＡ産生を妨害し、そのため細胞分裂と腫瘍の成長が妨害される。これらの剤の非限定例は、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤（例えば、メトトレキサート、アミノプテリン、ペメトレキセドなど）；チミジル酸合成酵素阻害剤（例えば、ラルチトレキセドまたはペメトレキセドなど）；プリンベースの、すなわち、アデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、ペントスタチンなど）、チオプリン（例えば、チオグアニンおよびメルカプトプリンなど）、ハロゲン化／リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、またはグアニン／グアノシンなど）：チオプリン（例えば、チオグアニンなど）；またはピリミジン系、すなわち、シトシン／シチジン：低メチル化剤（例えば、アザチオピリンおよびデシタビンなど）、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、シタラビンなど）、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、ゲムシタビン、またはチミン／チミジンなど）：チミジル酸合成酵素阻害剤（例えば、フルオロウラシル（５－ＦＵ）など）である。
一つの態様では、「化学的均等物」は化学物質がその標的タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはその断片と選択的に相互作用する能力を意味し、これは標的タンパク質の不活性化、化学物質のＤＮＡまたはＲＮＡへの取り込み、または他の適切な方法によって測定される。化学的均等物は、同様なまたは類似の生物活性を有する剤を含むがこれらに限定されず、そして限定なしで、参照化学物質と同じ標的タンパク質、ＤＮＡまたはＲＮＡと相互作用し、そして／または不活化するその製薬的に許容可能な塩または混合物を含む。
「オリゴヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド」またはその「一部」もしくは「セグメント」と言う用語は、ｍＲＮＡまたはＤＮＡ分子の同一または関連部分を識別または増幅するＰＣＲまたは多様なハイブリダイゼーション手順での使用に十分な長さの一続きのポリヌクレオチド残基を指す。本発明のポリヌクレオチド組成物には、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、合成形態、および混合ポリマー（センス鎖とアンチセンス鎖の両方）が挙げられ、そして化学的または生化学的に修飾されていてもよく、または非天然または誘導ヌクレオチド塩基を含んでもよく、これらは、当業者が容易に認識できるものである。そのような修飾には、例えば、標識、メチル化、一つまたはそれより多くの天然に存在するヌクレオチドの類似物による置換、ヌクレオチド間修飾、例えば、非電荷結合（例、メチルホスネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート（ｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄａｔｅ）、カルバメートなど）、電荷結合（例、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）、ペンダント部分（例、ポリペプチド）、インターカレーター（例、アクリジン、ソラレンなど）、キレート化剤、アルキル化剤、および修飾結合（例、アルファアノマー核酸など）が含まれる。水素結合およびその他の化学的相互作用を介して指定配列に結合するポリヌクレオチドの能力を模倣する合成分子も含まれる。そのような分子はこの分野で公知であり、例えば、分子の主鎖でリン酸結合がペプチド結合に置き換えられたものを含む。
遺伝子マーカー、例えばｄＵＴＰａｓｅの過剰発現が本明細書中で説明されている処置のための患者選択の基礎として使われる場合、遺伝子マーカーは処置の前および／または処置中に測定され、得られた値は臨床医が以下のいずれかを評価するのに使われる：（ａ）最初に個体が処置（単数または複数）を受けるのに適している可能性（ｐｒｏｂａｂｌｅ）または見込み（ｌｉｋｅｌｙ）；（ｂ）最初に個体が処置（単数または複数）を受けるのに適していない可能性または見込み；（ｃ）処置に対する応答；（ｄ）個体が処置（単数または複数）を受けることを継続するのに適している可能性または見込み；（ｅ）個体が処置（単数または複数）を受けることを継続するのに適していない可能性または見込み；（ｆ）用量の調整；（ｇ）臨床的利点の可能性の予測；または（ｈ）毒性。当業者に十分理解されているように、臨床の場での遺伝的マーカーの測定は、このパラメータが本明細書中で説明されている処置の開始、継続、調整および／または投与停止の根拠として使用された明確な指標である。
損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）は、危険関連分子パターン、危険シグナル、およびアラーミンとしても公知であり、非感染性炎症応答を開始および持続させることができる宿主生体分子である。本明細書で使用される場合、ＤＡＭＰという用語は、がん細胞に対する炎症応答を開始および持続させることができるか、またはがん細胞の処置を手助けもしくは促進もしくは加速して１つまたはそれより多い臨床エンドポイントを達成することができる。１つの非限定的な例は、ＤＮＡの結合に関与するアミノ酸配列を指す、「ＨＭＧドメイン」、「高移動度群（ＨＭＧ）ボックスドメイン」、または「ＨＭＧＢ」である（Ｓｔｒｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．６４（１９－２０）：２５９０－６０６（２００７））。一実施形態では、ＨＭＧ－ボックスドメインの構造は、不規則な配列の３つのヘリックスからなる。別の実施形態では、ＨＭＧ－ボックスドメインは、タンパク質が非Ｂ型ＤＮＡ立体配座（ねじれまたは巻き戻し）に高親和性で結合することを可能にする。ＨＭＧ－ボックスドメインは、転写、複製およびＤＮＡ修復などのＤＮＡ依存性プロセスの調節に関与する高移動度群タンパク質に見出すことができ、これらのすべては、クロマチンのコンフォメーションを変化させることを必要とする（Ｔｈｏｍａｓ（２００１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２９（Ｐｔ４）：３９５－４０１）。ＨＭＧＢ１は、ＤＮＡの副溝に結合してこれを歪めることが報告されている高移動度群ボックス（ＨＭＧＢ）１タンパク質である。組換えまたは単離されたタンパク質およびポリペプチドは、Ａｔｇｅｎｇｌｏｂａｌ、ＰｒｏＳｐｅｃＢｉｏ、Ｐｒｏｔｅｉｎ１およびＡｂｎｏｖａから市販されている。
ＨＭＧ－ボックスタンパク質は、様々な真核生物に見出され、配列依存性および配列非依存性のＤＮＡ認識に基づいて２つの群に広く分けることができる。前者は通常１つのＨＭＧ－ボックスモチーフを含み、後者は複数のＨＭＧ－ボックスモチーフを含み得る。ＨＭＧ－ボックスドメインを含むポリペプチドの非限定的な例としては、クロマチンのＨＭＧ１（ＨＭＧＢ１）、ＨＭＧ２（ＨＭＧＢ２）、ＨＭＧＢ３およびＨＭＧＢ４の非ヒストン構成要素、生殖巣形成差に関与するＳＲＹ（性決定領域Ｙタンパク質）；転写因子のＳＯＸファミリー（Ｈａｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．２４（４）：４６６－８７）；器官形成および胸腺細胞分化の調節に関与する配列特異的ＬＥＦ１（リンパ系エンハンサー結合因子１）およびＴＣＦ－１（Ｔ細胞因子１）（Ｌａｂｂｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７（１５）：８３５８－６３）；転写および複製に関与する構造特異的認識タンパク質ＳＳＲＰ；ＭＴＦ１ミトコンドリア転写因子；ＲＮＡポリメラーゼＩによる転写に関与する核小体転写因子ＵＢＦ１／２（上流結合因子）；Ａｂｆ２酵母ＡＲＳ結合因子（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１５２２（３）：１７５－８６）；酵母転写因子ｌｘｒ１、Ｒｏｘ１、Ｎｈｐ６ｂおよびＳｐｐ４１；真菌の有性生殖に関与する接合型タンパク質（ＭＡＴ）（Ｂａｒｖｅ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｆｕｎｇａｌ Ｇｅｎｅｔ．Ｂｉｏｌ．３９（２）：１５１－６７）；ならびにＹＡＢＢＹ植物特異的転写因子が挙げられる。ＨＭＧ－ボックスドメインを含むポリペプチドの例示的な配列としては、ＮＰ＿００２１１９（ヒトＨＭＧＢ１）、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ０９４２９（ヒトＨＭＧＢ１）、ＮＰ＿００１１２４１６０（ヒトＨＭＧＢ２）、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ２６５８３（ヒトＨＭＧＢ２）、ＮＰ＿００５３３３（ヒトＨＭＧＢ３）、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｏ１５３４７（ヒトＨＭＧＢ３）、ＮＰ＿６６０２０６（ヒトＨＭＧＢ４）、およびＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ８ＷＷ３２（ヒトＨＭＧＢ４）が挙げられる。さらに、ＨＭＧ－ボックスドメイン／タンパク質をコードするポリヌクレオチドには、ヒトＨＭＧＢ１転写物、例えばＮＭ＿００１３１３８９２．１、ＮＭ＿００１３１３８９３．１、ＮＭ＿００１３６３６６１．１、ＮＭ＿００１３７０３３９．１、ＮＭ＿００１３７０３４０．１、ＮＭ＿００１３７０３４１．１、およびＮＭ＿００２１２８．７；ヒトＨＭＧＢ２転写物、例えばＮＭ＿００１１３０６８８．１、ＮＭ＿００１１３０６８９．１、およびＮＭ＿００２１２９．４；ヒトＨＭＧＢ３転写物、例えばＮＭ＿００１３０１２２８．１、ＮＭ＿００１３０１２２９．２、ＮＭ＿００１３０１２３１．２、およびＮＭ＿００５３４２．４；ならびにヒトＨＭＧＢ４転写物、例えばＮＭ＿００１３５２９８４．２およびＮＭ＿１４５２０５．５が含まれるが、これらに限定されない。
方法
一態様では、免疫療法剤の治療有効性の増強を必要とする対象において免疫療法剤の治療有効性を増強する方法であって、有効量のデオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰａｓｅ）阻害剤を対象に投与するステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる、方法が本明細書で提供され、対象は免疫療法剤を投与されたか、または同時に投与されるか、または投与されることになる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤の治療有効性の増強を必要とする対象において免疫療法剤の治療有効性を増強する方法は、有効量のデオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰａｓｅ）阻害剤および免疫療法剤を対象に投与するステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、方法は、有効量のチミジル酸生合成の阻害剤、および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数を対象に投与するステップをさらに含む。他の実施形態では、方法は、有効量のチミジル酸生合成の阻害剤を対象に投与するステップをさらに含む。他の実施形態では、方法は、有効量の葉酸媒介一炭素代謝の阻害剤を対象に投与するステップをさらに含む。他の実施形態では、方法は、有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を対象に投与するステップをさらに含む。
別の態様では、免疫療法剤の治療有効性の増強を必要とする対象において免疫療法剤の治療有効性を増強する方法であって、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤および免疫療法剤、ならびに有効量のチミジル酸生合成の阻害剤および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数を対象に投与するステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる、方法が本明細書で提供される。
別の態様では、免疫療法剤の治療有効性の増強を必要とする対象において免疫療法剤の治療有効性を増強する方法であって、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤および免疫療法剤、ならびに有効量のチミジル酸生合成の阻害剤を対象に投与するステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる、方法が本明細書で提供される。
別の態様では、免疫療法剤の治療有効性の増強を必要とする対象において免疫療法剤の治療有効性を増強する方法であって、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤および免疫療法剤、ならびに有効量の葉酸媒介一炭素代謝の阻害剤を対象に投与するステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる、方法が本明細書で提供される。
別の態様では、免疫療法剤の治療有効性の増強を必要とする対象において免疫療法剤の治療有効性を増強する方法であって、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤および免疫療法剤、ならびに有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を対象に投与するステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる、方法が本明細書で提供される。
追加的にまたは代替的に、チミジル酸生合成の阻害剤の治療有効性の増強を必要とする対象において免疫療法剤の治療有効性を増強する方法であって、有効量のデオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰａｓｅ）阻害剤を対象に投与するステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる、方法が本明細書で提供され、対象はチミジル酸生合成の阻害剤を投与されたか、または同時に投与されるか、または投与されることになる。いくつかの実施形態では、方法は、有効量の免疫療法剤、および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数を対象に投与するステップをさらに含む。他の実施形態では、方法は、有効量の免疫療法剤を対象に投与するステップをさらに含む。他の実施形態では、方法は、有効量の葉酸媒介一炭素代謝の阻害剤を対象に投与するステップをさらに含む。他の実施形態では、方法は、有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を対象に投与するステップをさらに含む。
追加的にまたは代替的に、チミジル酸生合成の阻害剤と組み合わせた免疫療法剤の治療有効性の増強を必要とする対象において免疫療法剤の治療有効性を増強する方法であって、有効量のデオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰａｓｅ）阻害剤を対象に投与するステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる、方法が本明細書で提供され、対象は免疫療法剤およびチミジル酸生合成の阻害剤を投与されたか、または同時に投与されるか、または投与されることになる。いくつかの実施形態では、方法は、有効量の葉酸媒介一炭素代謝の阻害剤、および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数を対象に投与するステップをさらに含む。他の実施形態では、方法は、有効量の葉酸媒介一炭素代謝の阻害剤を対象に投与するステップをさらに含む。他の実施形態では、方法は、有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を対象に投与するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤および／またはチミジル酸生合成の阻害剤の治療有効性は、増強を伴わない免疫療法剤および／またはチミジル酸生合成の阻害剤の投与に対して、少なくとも約１０％、または少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約１倍、または少なくとも約１．１倍、または少なくとも約１．２倍、または少なくとも約１．３倍、または少なくとも約１．４倍、または少なくとも約１．５倍、または少なくとも約１．６倍、または少なくとも約１．７倍、または少なくとも約１．８倍、または少なくとも約１．９倍、または少なくとも約２倍増強される。これには、単剤療法としての免疫療法剤の投与に対する免疫療法剤の治療有効性の増強の、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、または１００倍以上（その中の増分を含む）も含まれる。
ある特定の実施形態では、処置の治療有効性とは、以下：
（１）対象における、または対象の組織／器官における、またはがん遺伝子座におけるがんの排除；
（２）腫瘍負荷の減少（例えば、がん細胞の数、がん病巣の数、病巣内のがん細胞の数、固形がん、体液中の液状がんの濃縮物のサイズ、および／または体内のがんの量）；
（３）がん細胞の増殖および／または分裂、固形腫瘍またはがん遺伝子座のサイズの成長、がんの進行、および／または転移（例えば、新たな転移を形成する時間、全転移の数、転移のサイズ、および転移性細胞が存在する様々な組織／器官）を含むがこれらに限定されない、がんの増殖および／または発症の安定化または遅延または緩徐または阻害；
（４）より低いがんの増殖および／または発症リスク；
（５）がんに対する患者の免疫応答、例えば、より多数の腫瘍浸潤免疫細胞、より多数の活性化免疫細胞、または免疫療法の標的を発現するより多数のがん細胞、またはがん細胞におけるより高いレベルの免疫療法の標的の発現を誘導すること；および
（６）全生存期間（１年、２年、５年、１０年、または２０年生存率として示され得るＯＳ）の延長、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、無疾患生存期間（ＤＦＳ）の延長、腫瘍再発までの時間（ＴＴＲ）の延長および腫瘍進行までの時間（ＴＴＰ）の延長などの生存確率および／または生存期間の延長
から必要に応じて選択されるの臨床エンドポイントのうちの１つまたは複数を達成することを指す。
ある特定の実施形態では、治療有効性を増強することは、必要に応じて増強方法／工程を用いない処置と比較して、処置の臨床エンドポイントの１つまたはそれより多いより広範囲におよび／またはより速い速度でおよび／またはより少ない時間で達成することを指す。追加的または代替的に、治療有効性を増強することはまた、必要に応じて増強方法／工程を用いない処置と比較して、より多くの臨床エンドポイントを達成することを指す。
そのような治療有効性を測定するための方法およびツールは、がんを有するヒト患者および／またはがんを有する患者を模倣する動物／組織／細胞モデルにおいて、臨床エンドポイントを測定するステップを含み、当業者に公知である。例えば、治療有効性は、ＣＴスキャンまたは血液検査分析によってモニターすることができる。さらに、腫瘍マーカーが評価されてもよい。非限定的な実験設定は、実施例に見出すことができる。
別の態様では、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法が本明細書で提供され、方法は、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤および有効量の免疫療法剤を対象に投与するステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、方法は、有効量のチミジル酸生合成の阻害剤、および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数を対象に投与するステップをさらに含む。
別の態様では、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法が本明細書で提供され、方法は、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤および有効量の免疫療法剤、ならびに有効量のチミジル酸生合成の阻害剤、および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数を対象に投与するステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
別の態様では、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法が本明細書で提供され、方法は、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤、有効量の免疫療法剤および有効量のチミジル酸生合成の阻害剤を対象に投与するステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
別の態様では、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法が本明細書で提供され、方法は、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤、有効量の免疫療法剤および有効量の葉酸媒介一炭素代謝の阻害剤を対象に投与するステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
別の態様では、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法が本明細書で提供され、方法は、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤、有効量の免疫療法剤および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を対象に投与するステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
なお別の態様では、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法が本明細書で提供され、方法は、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤および有効量のチミジル酸生合成の阻害剤を対象に投与するステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、方法は、有効量の免疫療法剤、および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数を対象に投与するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態では、処置後の対象は、本明細書に開示されている１つまたはそれより多い臨床エンドポイントを経験する。一実施形態では、エンドポイントは、腫瘍応答、腫瘍サイズの減少、腫瘍負荷の減少、全生存期間の増大、無増悪生存期間の増大、および転移の阻害から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、循環器系、例えば、心臓（肉腫［血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫］、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫）、縦隔および胸膜、ならびに他の胸部内器官、血管腫瘍および腫瘍関連血管組織；呼吸器、例えば、鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支および肺、例えば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性がん腫（扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（気管支）がん腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸系、例えば、食道（扁平上皮がん腫、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（がん腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、膵臓（導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポマ（ｖｉｐｏｍａ））、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；任意の部位で生じる消化管間質腫瘍および神経内分泌腫瘍；泌尿生殖器系、例えば腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮がん腫、移行上皮がん腫、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性がん腫、奇形がん腫、絨毛腫、肉腫、間質細胞がん腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓、例えば、肝がん（肝細胞がん腫）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵臓内分泌腫瘍（例えば、褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸ペプチド腫瘍、島細胞腫瘍およびグルカゴノーマ）；骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞性腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨腫および巨細胞性腫瘍；神経系、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭蓋骨がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳のがん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；生殖系、例えば、婦人科系、子宮（子宮内膜がん腫）、子宮頸部（子宮頸がん腫、腫瘍前子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣がん腫［漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん腫］、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮がん腫、上皮内がん腫、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん腫、扁平上皮がん腫、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、卵管（がん腫）および女性生殖器に関連する他の部位；胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位；血液系、例えば血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；口腔、例えば、口唇、舌、歯肉、口底、口蓋、および口の他の部分、耳下腺、ならびに唾液腺の他の部分、扁桃腺、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに口唇、口腔および咽頭の他の部位；皮膚、例えば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞がん腫、扁平上皮がん腫、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、およびケロイド；ならびに結合組織および軟組織、後腹膜および腹膜、眼、眼内黒色腫、ならびに付属器、乳房、頭部または／および頸部、肛門領域、甲状腺、副甲状腺、副腎ならびに他の内分泌腺および関連構造体、リンパ節の続発性および不明の悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物ならびに他の部位の続発性悪性新生物を含む他の組織のがんから選択される。追加的にまたは代替的に、がんは固形腫瘍または液状がんである。いくつかの実施形態では、がんは原発性がんである。別の実施形態では、がんは転移性である。
いくつかの実施形態では、がんは、がん腫、肉腫、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、がんは、がん腫を含むか、本質的にがん腫からなるか、またはがん腫からなる。いくつかの実施形態では、がんは、肉腫を含むか、本質的に肉腫からなるか、または肉腫からなる。いくつかの実施形態では、がんは、骨髄腫を含むか、本質的に骨髄腫からなるか、または骨髄腫からなる。いくつかの実施形態では、がんは、白血病を含むか、本質的に白血病からなるか、または白血病からなる。いくつかの実施形態では、がんは、リンパ腫を含むか、本質的にリンパ腫からなるか、またはリンパ腫からなる。
別の態様では、がん細胞の増殖を阻害する方法であって、細胞を、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤および有効量の免疫療法剤に接触させるステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、方法は、細胞を、有効量のチミジル酸生合成の阻害剤、および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数に接触させるステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。いくつかの実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｖｏで行われる。
別の態様では、がん細胞の増殖を阻害する方法であって、細胞を、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤、有効量の免疫療法剤、ならびに有効量のチミジル酸生合成の阻害剤、および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数に接触させるステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。いくつかの実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｖｏで行われる。
別の態様では、がん細胞の増殖を阻害する方法であって、細胞を、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤、有効量の免疫療法剤、および有効量のチミジル酸生合成の阻害剤に接触させるステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。いくつかの実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｖｏで行われる。
別の態様では、がん細胞の増殖を阻害する方法であって、細胞を、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤、有効量の免疫療法剤、および有効量の葉酸媒介一炭素代謝の阻害剤に接触させるステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。いくつかの実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｖｏで行われる。
別の態様では、がん細胞の増殖を阻害する方法であって、細胞を、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤、有効量の免疫療法剤、および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤に接触させるステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。いくつかの実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｖｏで行われる。
別の態様では、がん細胞の増殖を阻害する方法であって、細胞を、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤および有効量のチミジル酸生合成の阻害剤に接触させるステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、方法は、細胞を、有効量の免疫療法剤、および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数に接触させるステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。いくつかの実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｖｏで行われる。
いくつかの実施形態では、がん細胞は、生検もしくは実験室で培養される培養されたがん細胞から単離されるか、またはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）などの市販ベンダーから得られる初代細胞、あるいは潜在的な療法の治療有効性を評価するための動物モデルのがん細胞である。
いくつかの実施形態では、がん細胞の増殖の阻害は、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤、免疫療法剤、およびチミジル酸生合成の阻害剤、アントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数に細胞を接触させた後のがん細胞の増殖を、そのような接触のないがん細胞の増殖（すなわち、対照試料の増殖）と比較することによって測定される。増殖を検出および／または定量するための方法およびアッセイは、当業者に公知である。
別の態様では、
ａ．がん細胞における細胞質ＤＮＡの放出を刺激する；
ｂ．抑制性免疫チェックポイント分子（例えば、ＰＤ－Ｌ１）を発現するがん細胞における抑制性免疫チェックポイント分子の発現または活性を低下させる；
ｃ．がん細胞からの損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）（例えば、ＡＴＰ、カルレティキュリン、ＨＭＧＢ１、ＨＭＧＢ２、ＨＭＧＢ３およびＨＭＧＢ４のいずれか１つ）の放出または発現を誘導する
のうちの１つまたは複数のための方法であって、
がん細胞を、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤；ならびに有効量のチミジル酸生合成の阻害剤、および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数に接触させるステップを含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる、方法が本明細書で提供される。
別の態様では、
ａ．がん細胞における細胞質ＤＮＡの放出を刺激する；
ｂ．抑制性免疫チェックポイント分子（例えば、ＰＤ－Ｌ１）を発現するがん細胞における抑制性免疫チェックポイント分子の発現または活性を低下させる；
ｃ．がん細胞からのＤＡＭＰ（例えば、ＡＴＰ、カルレティキュリン、ＨＭＧＢ１、ＨＭＧＢ２、ＨＭＧＢ３およびＨＭＧＢ４のいずれか１つ）の放出または発現を誘導する
のうちの１つまたは複数のための方法であって、
がん細胞を、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤；ならびに有効量のチミジル酸生合成の阻害剤に接触させるステップを含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる、方法が本明細書で提供される。
別の態様では、
ａ．がん細胞における細胞質ＤＮＡの放出を刺激する；
ｂ．抑制性免疫チェックポイント分子（例えば、ＰＤ－Ｌ１）を発現するがん細胞における抑制性免疫チェックポイント分子の発現または活性を低下させる；
ｃ．がん細胞からのＤＡＭＰ（例えば、ＡＴＰ、カルレティキュリン、ＨＭＧＢ１、ＨＭＧＢ２、ＨＭＧＢ３およびＨＭＧＢ４のいずれか１つ）の放出または発現を誘導する
のうちの１つまたは複数のための方法であって、
がん細胞を、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤；ならびに有効量の葉酸媒介一炭素代謝の阻害剤に接触させるステップを含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる、方法が本明細書で提供される。
別の態様では、
ａ．がん細胞における細胞質ＤＮＡの放出を刺激する；
ｂ．抑制性免疫チェックポイント分子（例えば、ＰＤ－Ｌ１）を発現するがん細胞における抑制性免疫チェックポイント分子の発現または活性を低下させる；
ｃ．がん細胞からのＤＡＭＰ（例えば、ＡＴＰ、カルレティキュリン、ＨＭＧＢ１、ＨＭＧＢ２、ＨＭＧＢ３およびＨＭＧＢ４のいずれか１つ）の放出または発現を誘導する
のうちの１つまたは複数のための方法であって、
がん細胞を、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤；ならびに有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤に接触させるステップを含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる、方法が本明細書で提供される。
別の態様では、
ａ．がん細胞における細胞質ＤＮＡの放出を刺激する；
ｂ．刺激性免疫チェックポイント分子を発現するがん細胞における刺激性免疫チェックポイント分子の発現または活性を増大させる；
ｃ．がん細胞からの損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）（例えば、ＡＴＰ、カルレティキュリン、ＨＭＧＢ１、ＨＭＧＢ２、ＨＭＧＢ３およびＨＭＧＢ４のいずれか１つ）の放出または発現を誘導する
のうちの１つまたは複数のための方法であって、
がん細胞を、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤；ならびに有効量のチミジル酸生合成の阻害剤、および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数に接触させるステップを含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる、方法が本明細書で提供される。
別の態様では、
ａ．がん細胞における細胞質ＤＮＡの放出を刺激する；
ｂ．刺激性免疫チェックポイント分子を発現するがん細胞における刺激性免疫チェックポイント分子の発現または活性を増大させる；
ｃ．がん細胞からのＤＡＭＰ（例えば、ＡＴＰ、カルレティキュリン、ＨＭＧＢ１、ＨＭＧＢ２、ＨＭＧＢ３およびＨＭＧＢ４のいずれか１つ）の放出または発現を誘導する
のうちの１つまたは複数のための方法であって、
がん細胞を、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤；ならびに有効量のチミジル酸生合成の阻害剤に接触させるステップを含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる、方法が本明細書で提供される。
別の態様では、
ａ．がん細胞における細胞質ＤＮＡの放出を刺激する；
ｂ．刺激性免疫チェックポイント分子を発現するがん細胞における刺激性免疫チェックポイント分子の発現または活性を増大させる；
ｃ．がん細胞からのＤＡＭＰ（例えば、ＡＴＰ、カルレティキュリン、ＨＭＧＢ１、ＨＭＧＢ２、ＨＭＧＢ３およびＨＭＧＢ４のいずれか１つ）の放出または発現を誘導する
のうちの１つまたは複数のための方法であって、
がん細胞を、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤；ならびに有効量の葉酸媒介一炭素代謝の阻害剤に接触させるステップを含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる、方法が本明細書で提供される。
別の態様では、
ａ．がん細胞における細胞質ＤＮＡの放出を刺激する；
ｂ．刺激性免疫チェックポイント分子を発現するがん細胞における刺激性免疫チェックポイント分子の発現または活性を増大させる；
ｃ．がん細胞からのＤＡＭＰ（例えば、ＡＴＰ、カルレティキュリン、ＨＭＧＢ１、ＨＭＧＢ２、ＨＭＧＢ３およびＨＭＧＢ４のいずれか１つ）の放出または発現を誘導する
のうちの１つまたは複数のための方法であって、
がん細胞を、有効量のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤；ならびに有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤に接触させるステップを含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる、方法が本明細書で提供される。
放出されたＤＮＡ、抑制性もしくは刺激性免疫チェックポイント分子の発現、またはＤＡＭＰの発現を検出および／または定量するための方法およびアッセイは、例えば、放出されたＤＮＡにハイブリダイズすることができるヌクレオチド分子および／またはチェックポイントもしくはＤＡＭＰに特異的に結合する抗体を使用して、当業者によって行うことができる。そのような方法には、イムノアッセイ、サザンブロット、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量的ＰＣＲ、ＤＮＡ配列、ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、またはラテラルフローストリップ（ラテラルフローデバイスとしても公知）が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＤＡＭＰは、ＡＴＰ、カルレティキュリン、ＨＭＧＢ１、ＨＭＧＢ２、ＨＭＧＢ３、およびＨＭＧＢ４を含む。いくつかの実施形態では、ＤＡＭＰは、ＨＭＧＢ１、ＨＭＧＢ２、ＨＭＧＢ３、ＨＭＧＢ４、またはそれらの機能的等価物を含む。いくつかの実施形態では、ＤＡＭＰは、ＨＭＧＢ１またはその機能的等価物を含む。いくつかの実施形態では、ＤＡＭＰは、ＨＭＧＢ２またはその機能的等価物を含む。いくつかの実施形態では、ＤＡＭＰは、ＨＭＧＢ３またはその機能的等価物を含む。いくつかの実施形態では、ＤＡＭＰは、ＨＭＧＢ４またはその機能的等価物を含む。いくつかの実施形態では、ＤＡＭＰはＡＴＰを含む。いくつかの実施形態では、ＤＡＭＰはカルレティキュリンを含む。
いくつかの実施形態では、がんは、循環器系、例えば、心臓（肉腫［血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫］、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫）、縦隔および胸膜、ならびに他の胸部内器官、血管腫瘍および腫瘍関連血管組織；呼吸器、例えば、鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支および肺、例えば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性がん腫（扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（気管支）がん腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸系、例えば、食道（扁平上皮がん腫、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（がん腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、膵臓（導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポマ（ｖｉｐｏｍａ））、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；任意の部位で生じる消化管間質腫瘍および神経内分泌腫瘍；泌尿生殖器系、例えば腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮がん腫、移行上皮がん腫、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性がん腫、奇形がん腫、絨毛腫、肉腫、間質細胞がん腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓、例えば、肝がん（肝細胞がん腫）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵臓内分泌腫瘍（例えば、褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸ペプチド腫瘍、島細胞腫瘍およびグルカゴノーマ）；骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞性腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨腫および巨細胞性腫瘍；神経系、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭蓋骨がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳のがん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；生殖系、例えば、婦人科系、子宮（子宮内膜がん腫）、子宮頸部（子宮頸がん腫、腫瘍前子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣がん腫［漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん腫］、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮がん腫、上皮内がん腫、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん腫、扁平上皮がん腫、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、卵管（がん腫）および女性生殖器に関連する他の部位；胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位；血液系、例えば血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；口腔、例えば、口唇、舌、歯肉、口底、口蓋、および口の他の部分、耳下腺、ならびに唾液腺の他の部分、扁桃腺、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに口唇、口腔および咽頭の他の部位；皮膚、例えば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞がん腫、扁平上皮がん腫、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、およびケロイド；ならびに結合組織および軟組織、後腹膜および腹膜、眼、眼内黒色腫、ならびに付属器、乳房、頭部または／および頸部、肛門領域、甲状腺、副甲状腺、副腎ならびに他の内分泌腺および関連構造体、リンパ節の続発性および不明の悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物ならびに他の部位の続発性悪性新生物を含む他の組織のがんから選択される。追加的または代替的に、がんは固形腫瘍または液状がんである。いくつかの実施形態では、がんは原発性がんである。別の実施形態では、がんは転移性である。
いくつかの実施形態では、がん細胞は、がん腫、肉腫、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫に由来する。いくつかの実施形態では、がん細胞はがん腫に由来する。いくつかの実施形態では、がん細胞は肉腫に由来する。いくつかの実施形態では、がん細胞は骨髄腫に由来する。いくつかの実施形態では、がん細胞は白血病に由来する。いくつかの実施形態では、がん細胞はリンパ腫に由来する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている任意の方法または方法のステップ／実施形態は、本明細書で指定されるもの以外の化学療法、放射線療法、外科手術などの別の抗がん療法とさらに組み合わされてもよい。他の併用療法には、これらに限定されないが、がん細胞に感染して殺滅する腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性ＨＳＶ）、がん細胞を殺滅するかまたは損傷させるアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、がん細胞を殺滅するかまたは損傷させるＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、がん細胞を殺滅するかまたは損傷させるクラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）系、がん細胞を殺滅するかまたは損傷させるエクソソーム、およびそれらの各々を送達するベクターが含まれる。
免疫療法剤
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、モノクローナル抗体（例えば、腫瘍特異的抗原および／または免疫チェックポイントを認識する単一特異性、二重特異性または多重特異性抗体）、抗体－薬物コンジュゲート（例えば、腫瘍特異的抗原および／または免疫チェックポイントを認識する、ここで、コンジュゲートされた薬物は、腫瘍特異的抗原を発現するがん細胞を殺滅するかもしくは損傷させる、および／または抑制性免疫チェックポイントを阻害する、および／または刺激免疫チェックポイントを活性化する）、ＣＡＲ療法、細胞療法（例えば、必要に応じてｉｎ ｖｉｖｏで増幅および／または活性化される抗がん免疫細胞を移植すること、またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫細胞を投与すること）、免疫調節剤、がんワクチン、抑制性免疫チェックポイントの阻害剤またはアンタゴニスト（本明細書で「チェックポイント阻害剤」と称される、例えば化学物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）系、それらの各々を送達するベクター）、刺激性免疫チェックポイントの活性化剤またはアゴニスト（例えば、活性化リガンド）から選択される１つまたは複数を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、１つまたはそれより多いモノクローナル抗体、二重特異性抗体および抗体断片を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。一実施形態では、免疫療法剤は、腫瘍特異的抗原に特異的に結合する二重特異性抗体の１つまたは複数を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー、二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー、二重特異性ＮＫＴ細胞エンゲージャー、二重特異性ガンマ－デルタＴ細胞エンゲージャー、および二重特異性細胞傷害性Ｔ細胞エンゲージャーなどの免疫細胞に係合する。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、１つまたはそれより多い抗体－薬物コンジュゲートを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、例えばＣＡＲ Ｔ細胞、ＣＡＲ ＮＫ細胞、ＣＡＲ ＮＫＴ細胞、ＣＡＲ ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＡＲ細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＡＲガンマ－デルタＴ細胞を含むがこれらに限定されないＣＡＲを発現する免疫細胞の投与などの１つまたはそれより多いＣＡＲ細胞療法を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、腫瘍特異的抗原を模倣し、対象において抗原に対する免疫応答を誘導することができる、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドなどの１つまたはそれより多いがんワクチンを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、がん細胞に特異的に感染し、必要に応じて複製し、免疫療法剤をがん細胞に送達するウイルスベクターなどの１つまたはそれより多い腫瘍溶解性ウイルス療法を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。一実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスはＨＳＶであり、必要に応じてＨＳＶ－１およびＨＳＶ－２から選択される。さらなる実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、がん細胞において、必要に応じて細胞表面の腫瘍特異的抗原の発現を増加させる；あるいは／またはがん細胞において、抑制性免疫チェックポイントの発現および／もしくは活性を低下させる；あるいは／またはがん細胞において、刺激性免疫チェックポイントの発現および／もしくは活性を増加させる。
モノクローナル抗体の非限定的な例としては、リツキシマブ、ブリナツモマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ベバシズマブ、ベバシズマブ－ａｗｗｂ、セツキシマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、デノスマブ、ペルツズマブ、オビヌツズマブ、エロツズマブ、ラムシルマブ、ジヌツキシマブ、ダラツムマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ－ｄｋｓｔ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ＡＭＦ５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、バルスチリマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、ザリフレリマブ、およびＡＧＥＮ１１８１が挙げられる。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は別の薬剤と組み合わされる。例えば、リツキシマブは、ヒトヒアルロニダーゼと共に製剤化され得る。
抗体－薬物コンジュゲートの非限定的な例としては、モキセツモマブパスドトクス－ｔｄｆｋ、ブレンツキシマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、イノツズマブオゾガマイシン、ゲムツズマブオゾガマイシン、タグラクソフスプ－ｅｒｚｓ、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、エンホルツマブベドチン－ｅｊｆｖ、トラスツズマブデルクステカン、およびサシツズマブゴビテカン－ｈｚｉｙが挙げられる。
ＣＡＲ細胞療法の非限定的な例としては、チサゲンレクロイセルおよびアキシカバゲン・シロルユーセルが挙げられる。
免疫調節剤の非限定的な例としては、インターロイキン、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ－２ａ／２ｂ、ペキシダルチニブ、エリスロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、およびイミキモドが挙げられる。
がんワクチンの非限定的な例としては、ＢＣＧ生（ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標））またはシプロイセル－Ｔ（ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標））が挙げられる。
腫瘍溶解性ウイルス療法の非限定的な例としては、オンコリン（Ｈ１０１）およびタリモゲン・ラハーパレペック（ＩＭＬＹＧＩＣ（登録商標））が挙げられる。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、チェックポイント阻害剤を含むか、本質的にチェックポイント阻害剤からなるか、またはチェックポイント阻害剤からなる。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、非抗体剤を含むか、本質的に非抗体剤からなるか、または非抗体剤からなる。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＧＳ４２２４、ＡＭＰ－２２４、ＣＡ－３２７、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－１００１、ＢＭＳ－１１６６、ペプチド－５７、Ｍ７８２４、ＭＧＤ０１３、ＣＸ－０７２、ＵＮＰ－１２、ＮＰ－１２、またはそれらの２つ以上の組合せを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、抗ＣＴＬＡ－４剤、抗ＬＡＧ－３剤、抗ＴＩＭ－３剤、抗ＴＩＧＩＴ剤、抗ＶＩＳＴＡ剤、抗Ｂ７－Ｈ３剤、抗ＢＴＬＡ剤、抗ＩＣＯＳ剤、抗ＧＩＴＲ剤、抗４－１ＢＢ剤、抗ＯＸ４０剤、抗ＣＤ２７剤、抗ＣＤ２８剤、抗ＣＤ４０剤、および抗Ｓｉｇｌｅｃ－１５剤から選択される１つまたは複数を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、抗ＣＴＬＡ－４剤、抗ＬＡＧ－３剤、抗ＴＩＭ－３剤、抗ＴＩＧＩＴ剤、抗ＶＩＳＴＡ剤、抗Ｂ７－Ｈ３剤、抗ＢＴＬＡ剤、抗ＩＣＯＳ剤、抗ＧＩＴＲ剤、抗４－１ＢＢ剤、抗ＯＸ４０剤、抗ＣＤ２７剤、抗ＣＤ２８剤、抗ＣＤ４０剤、または抗Ｓｉｇｌｅｃ－１５剤はアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、抗ＣＴＬＡ－４剤、抗ＬＡＧ－３剤、抗ＴＩＭ－３剤、抗ＴＩＧＩＴ剤、抗ＶＩＳＴＡ剤、抗Ｂ７－Ｈ３剤、抗ＢＴＬＡ剤、抗ＩＣＯＳ剤、抗ＧＩＴＲ剤、抗４－１ＢＢ剤、抗ＯＸ４０剤、抗ＣＤ２７剤、抗ＣＤ２８剤、抗ＣＤ４０剤、または抗Ｓｉｇｌｅｃ－１５剤はアゴニストである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、抗ＣＴＬＡ－４剤、抗ＬＡＧ－３剤、抗ＴＩＭ－３剤、抗ＴＩＧＩＴ剤、抗ＶＩＳＴＡ剤、抗Ｂ７－Ｈ３剤、抗ＢＴＬＡ剤、抗ＩＣＯＳ剤、抗ＧＩＴＲ剤、抗４－１ＢＢ剤、抗ＯＸ４０剤、抗ＣＤ２７剤、抗ＣＤ２８剤、抗ＣＤ４０剤、または抗Ｓｉｇｌｅｃ－１５剤は阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ－３剤は、ＡＫ１０４、ＫＮ０４６、エフチラギモドアルファ、リラトリマブ、ＬＡＧ５２５、ＭＫ－４２８０、ＲＥＧＮ３７６７、ＴＳＲ－０３３、ＢＩ７５４１１１、Ｓｙｍ０２２、ＦＳ１１８、またはＭＧＤ０１３を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ－３剤は、ＣＡ－３２７、ＴＳＲ－０２２、ＭＢＧ４５３、Ｓｙｍ０２３、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＬＹ３３２１３６７、ＢＭＳ－９８６２５８、ＳＨＲ－１７０２、またはＲＯ７１２１６６１を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ剤は、ＭＫ－７６８４、エチギリマブ、チラゴルマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＢ－１５４、またはＡＳＰ－８３７４を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡ剤は、ＪＮＪ－６１６１０５８８またはＣＡ－１７０を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７－Ｈ３剤は、エノブリツズマブ、ＭＧＤ００９、またはオンブルタマブを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、抗ＢＴＬＡ剤は、ＴＡＢ００４／ＪＳ００４を含むか、本質的にＴＡＢ００４／ＪＳ００４からなるか、またはＴＡＢ００４／ＪＳ００４からなる。いくつかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ－１５剤は、ＮＣ３１８を含むか、本質的にＮＣ３１８からなるか、ＮＣ３１８からなる。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＡＫ１０４またはＫＮ０４６を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ１剤または抗ＰＤ－Ｌ１剤を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１剤は、抗ＰＤ１抗体またはその抗原結合断片を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ＡＭＦ５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、バルスチリマブ、またはそれらの２つ以上の組合せを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、エンバフォリマブ、またはそれらの２つ以上の組合せを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４剤を含むか、本質的に抗ＣＴＬＡ－４剤からなるか、または抗ＣＴＬＡ－４剤からなる。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合断片を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ザリフレリマブ、もしくはＡＧＥＮ１１８１、またはそれらの組合せを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、必要に応じて非小細胞肺がんの処置において、ペムブロリズマブを含むか、本質的にペムブロリズマブからなるか、ペムブロリズマブからなる。さらなる実施形態では、ペムブロリズマブ療法は、３週間ごとに２００ｍｇの用量での対象へのペムブロリズマブの投与を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、ニボルマブを含むか、本質的にニボルマブからなるか、またはニボルマブからなる。さらなる実施形態では、ニボルマブ療法は、２週間に１回２４０ｍｇおよび４週間に１回４８０ｍｇの対象へのニボルマブ投与を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、イピリムマブを含むか、本質的にイピリムマブからなるか、またはイピリムマブからなる。さらなる実施形態では、イピリムマブ療法は、３週間ごとに１、３または１０ｍｇ／ｋｇの用量で合計４回、対象にイピリムマブを投与するステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、アベルマブを含むか、本質的にアベルマブからなるか、またはアベルマブからなる。さらなる実施形態では、アベルマブ療法は、２週間ごとに８００ｍｇの用量でアベルマブを投与するステップを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、デュルバルマブを含むか、本質的にデュルバルマブからなるか、またはデュルバルマブからなる。さらなる実施形態では、デュルバルマブ療法は、２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇの用量での対象へのデュルバルマブの投与を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、アテゾリズマブを含むか、本質的にアテゾリズマブからなるか、またはアテゾリズマブからなる。さらなる実施形態では、アテゾリズマブ療法は、３週間ごとに６０分間にわたって静脈内（ｉ．ｖ．）に１２００ｍｇの用量での対象へのアテゾリズマブの投与を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
チミジル酸生合成の阻害剤
いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、チミジル酸シンターゼ阻害剤を含むか、本質的にチミジル酸シンターゼ阻害剤からなるか、またはチミジル酸シンターゼ阻害剤からなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、葉酸媒介一炭素代謝の阻害剤を含むか、本質的に葉酸媒介一炭素代謝の阻害剤からなるか、または葉酸媒介一炭素代謝の阻害剤からなる。
いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ノラトレキセド、プレビトレキセド、ＧＳ７９０４Ｌ、カペシタビン、メトトレキサート、プララトレキサート、ＣＴ－９００、ＮＵＣ－３３７３、またはそれらの２つ以上の組合せを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、５－ＦＵを含むか、本質的に５－ＦＵからなるか、または５－ＦＵからなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、ペメトレキセドを含むか、本質的にペメトレキセドからなるか、またはペメトレキセドからなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、ラルチトレキセドを含むか、本質的にラルチトレキセドからなるか、またはラルチトレキセドからなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、ノラトレキセドを含むか、本質的にノラトレキセドからなるか、またはノラトレキセドからなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、プレビトレキセドを含むか、本質的にプレビトレキセドからなるか、またはプレビトレキセドからなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、ＧＳ７９０４Ｌを含むか、本質的にＧＳ７９０４Ｌからなるか、またはＧＳ７９０４Ｌからなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、カペシタビンを含むか、本質的にカペシタビンからなるか、またはカペシタビンからなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、メトトレキサートを含むか、本質的にメトトレキサートからなるか、またはメトトレキサートからなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、プララトレキサートを含むか、本質的にプララトレキサートからなるか、またはプララトレキサートからなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、ＣＴ－９００を含むか、本質的にＣＴ－９００からなるか、またはＣＴ－９００からなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、ＮＵＣ－３３７３を含むか、本質的にＮＵＣ－３３７３からなるか、またはＮＵＣ－３３７３からなる。
いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、５－ＦＵベースのアジュバント療法を含むか、本質的に５－ＦＵベースのアジュバント療法からなるか、または５－ＦＵベースのアジュバント療法からなる。いくつかの実施形態では、５－ＦＵベースのアジュバント療法は、Ｓ－１、Ｓ－１とフォリン酸との組合せ、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ－４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＭＯＦ、デフレキシフォル、または５－ＦＵと放射線、メチル－ＣＣＮＵ、ロイコボリン、アルフォリチキソリン、オキサリプラチン（例えば、シスプラチン）、イリノテカン、マイトマイシン、シタラビン、およびレバミゾールから選択される１つもしくは複数との組合せを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、５－ＦＵベースのアジュバント療法は、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ－４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＭＯＦ、デフレキシフォル、または５－ＦＵと放射線、メチル－ＣＣＮＵ、ロイコボリン、オキサリプラチン（例えば、シスプラチン）、イリノテカン、マイトマイシン、シタラビン、およびレバミゾールから選択される１つもしくは複数との組合せを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、Ｓ－１を含むか、本質的にＳ－１からなるか、またはＳ－１からなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、Ｓ－１とフォリン酸との組合せを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、ＦＯＬＦＯＸを含むか、本質的にＦＯＬＦＯＸからなるか、またはＦＯＬＦＯＸからなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、ＦＯＬＦＯＸ－４を含むか、本質的にＦＯＬＦＯＸ－４からなるか、またはＦＯＬＦＯＸ－４からなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、ＦＯＬＦＩＲＩを含むか、本質的にＦＯＬＦＩＲＩからなるか、またはＦＯＬＦＩＲＩからなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、ＭＯＦを含むか、本質的にＭＯＦからなるか、またはＭＯＦからなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、デフレキシフォルを含むか、本質的にデフレキシフォルからなるか、またはデフレキシフォルからなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、５－ＦＵと放射線、メチル－ＣＣＮＵ、ロイコボリン、アルフォリチキソリン、オキサリプラチン（例えば、シスプラチン）、イリノテカン、マイトマイシン、シタラビン、およびレバミゾールから選択される１つまたは複数との組合せを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、５－ＦＵと放射線、メチル－ＣＣＮＵ、ロイコボリン、オキサリプラチン（例えば、シスプラチン）、イリノテカン、マイトマイシン、シタラビン、およびレバミゾールから選択される１つまたは複数との組合せを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は、ナノ粒子ベースの送達のために製剤化される。
いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤は５－ＦＵである。以下に列挙されるものなどの様々なレジメンが当業者（例えば、腫瘍専門医）によって利用され得る：
（１）結腸直腸がん：５００ｍｇ／ｍ２、１日目に静脈内ボーラス；５－ＦＵボーラス投与の１時間前に、ロイコボリン５００ｍｇ／ｍ２を２時間にわたって静脈内投与。４～６サイクルにわたって８週間ごとに１、８、１５、２２、２９、および３６日目に毎週繰返し。
（２）放射線療法と組み合わせた高リスクＩＩ期またはＩＩＩ期直腸がんのアジュバント処置：５００ｍｇ／ｍ２、静脈内ボーラス、手術後２２から７０日目に開始して１日目および３６日目に５日間毎日；６週間にわたる放射線療法を、５－ＦＵ療法の開始後６４日目に開始する。放射線療法全体を通して、５－ＦＵ ２２５ｍｇ／ｍ２／日、静脈内持続注入を行う。次いで、５－ＦＵ ４５０ｍｇ／ｍ２、静脈内ボーラスを、放射線（すなわち、１３４から１３８日目）の１か月後から開始して５日間毎日、４週間で繰り返す。
（３）イリノテカンおよびロイコボリンと組み合わせ、ベバシズマブを伴うまたは伴わない（ベバシズマブを伴うまたは伴わないＦＯＬＦＩＲＩ）転移性結腸直腸がんの処置のために、４００ｍｇ／ｍ２、１日目に静脈内ボーラス、続いてサイクル１および２にわたって、１日目および２日目に５－ＦＵ １，２００ｍｇ／ｍ２／日、持続静脈内注入（ＣＩＶ）（総注入用量、４６時間にわたって２，４００ｍｇ／ｍ２）。グレード１を超える毒性がない場合、５－ＦＵ注入用量をその後のすべてのサイクルで３，０００ｍｇ／ｍ２に増加させてもよい。
（４）ロイコボリン（ＬＶ）およびオキサリプラチンと組み合わせ、ベバシズマブを伴うまたは伴わない（ベバシズマブを伴うまたは伴わないＦＯＬＦＯＸ４）進行性結腸直腸がんの処置のために：４００ｍｇ／ｍ２、２～４分にわたって静脈内ボーラス、続いて１日目に２２時間にわたって５－ＦＵ ６００ｍｇ／ｍ２の持続静脈内注入（ＣＩＶ）。１日目の５－ＦＵボーラスの前に、オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２を静脈内およびロイコボリン２００ｍｇ／ｍ２を静脈内（両方ともＹ部位を介して１２０分間にわたって）投与する。ＦＯＬＦＯＸ４＋ベバシズマブを投与する場合、１日目に化学療法の前に、ベバシズマブ１０ｍｇ／ｋｇは３０～９０分にわたって静脈内投与される。２日目に、ロイコボリン２００ｍｇ／ｍ２を２時間にわたって静脈内、続いて５－ＦＵ ４００ｍｇ／ｍ２を静脈内ボーラス、次いで５－ＦＵ ６００ｍｇ／ｍ２を２２時間にわたってＣＩＶを繰り返す。投与の順序は、（ベバシズマブ）、続いてオキサリプラチンおよびロイコボリン、続いて５－ＦＵである。この２日間のレジメンは、疾患進行または許容できない毒性まで２週間ごとに繰り返される。
いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤はカペシタビンである。以下に列挙されるものなどの様々なレジメンが当業者（例えば、腫瘍専門医）によって利用され得る：
（１）ステージＩＩＩの結腸がん、手術後のアジュバント（単剤療法）：１．２５ｇ／ｍ２、１４日間にわたって１日２回、続いて７日間の間隔の後にコースを繰り返し、推奨される処置の期間は６ヶ月であり、忍容性に従って用量を調整する。
（２）ステージＩＩＩの結腸がん、手術後のアジュバント（併用療法）：０．８～１ｇ／ｍ２、１４日間にわたって１日２回、続いて７日間の間隔の後にコースを繰り返し、推奨される処置の期間は６ヶ月であり、忍容性に従って用量を調整する。
（３）転移性結腸直腸がん（単剤療法）：１．２５ｇ／ｍ２、１４日間にわたって１日２回、続いて７日間の間隔の後にコースを繰り返し、忍容性に従って用量を調整する。
（４）転移性結腸直腸がん（併用療法）：０．８～１ｇ／ｍ２、１４日間にわたって１日２回、続いて７日間の間隔の後にコースを繰り返し、忍容性に従って用量を調整する。
（５）進行胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん（白金ベースのレジメンと組み合わせたファーストライン処置）：０．８～１ｇ／ｍ２、１４日間にわたって１日２回、続いて７日間の間隔の後にコースを繰り返すか、あるいは６２５ｍｇ／ｍ２を１日２回連続投与し、忍容性に従って用量を調整する。
いくつかの実施形態では、チミジル酸生合成の阻害剤はメトトレキサートである。以下に列挙されるものなどの様々なレジメンが当業者（例えば、腫瘍専門医）によって利用され得る：
（１）絨毛腫および同様の絨毛性疾患：メトトレキサートは、毎日１５～３０ｍｇの用量で５日間のコースにわたって経口または筋肉内投与される。このようなコースを、要求に応じて通常３～５回繰り返す。
（２）リンパ腫：バーキット腫瘍、ステージＩ～ＩＩでは、推奨投与量は１０～２５ｍｇ／日を経口で４～８日間である。
（３）菌状息肉腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫）：初期の投与量は通常、週１回、５～５０ｍｇである。用量の減少または中止は、患者の応答および血液学的モニタリングによって導かれる。
（４）骨肉腫：メトトレキサートは他の薬剤と組み合わせて使用される。ロイコボリンレスキューを伴う高用量メトトレキサートに加えて、これらの薬剤には、ドキソルビシン、シスプラチン、ならびにブレオマイシン、シクロホスファミドおよびダクチノマイシン（ＢＣＤ）の組合せが含まれ得る。高用量メトトレキサート処置の開始用量は１２グラム／ｍ２である。
アントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
いくつかの実施形態では、アントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、アントラサイクリンを含むか、本質的にアントラサイクリンからなるか、またはアントラサイクリンからなる。いくつかの実施形態では、アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン（リポソームドキソルビシンを含む）、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、およびバルルビシンから選択される１つまたは複数を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、アントラサイクリンは、ダウノルビシンを含むか、本質的にダウノルビシンからなるか、またはダウノルビシンからなる。いくつかの実施形態では、アントラサイクリンは、ドキソルビシン（リポソームドキソルビシンを含む）を含むか、本質的にドキソルビシン（リポソームドキソルビシンを含む）からなるか、またはドキソルビシン（リポソームドキソルビシンを含む）からなる。いくつかの実施形態では、アントラサイクリンは、エピルビシンを含むか、本質的にエピルビシンからなるか、またはエピルビシンからなる。いくつかの実施形態では、アントラサイクリンは、イダルビシンを含むか、本質的にイダルビシンからなるか、またはイダルビシンからなる。いくつかの実施形態では、アントラサイクリンは、バルルビシンを含むか、本質的にバルルビシンからなるか、またはバルルビシンからなる。
いくつかの実施形態では、アントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、ミトキサントロン、エトポシドおよびテニポシドから選択される化合物を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、ミトキサントロンを含むか、本質的にミトキサントロンからなるか、またはミトキサントロンからなる。いくつかの実施形態では、他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、エトポシドを含むか、本質的にエトポシドからなるか、またはエトポシドからなる。いくつかの実施形態では、他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、テニポシドを含むか、本質的にテニポシドからなるか、またはテニポシドからなる。
ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤
いくつかの実施形態では、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤は、式（Ｉ）：
Figure 2023531522000011
 の化合物またはその互変異性体、またはその各々のプロドラッグ、または前記のものの各々の重水素同位体であって、ここで、一つ以上の炭素原子に結合した最大１０個、好ましくは最大６つ、より好ましくは最大３つの水素原子が、重水素に置き換えられている重水素同位体、または前述したものの各々の製薬的に許容可能な塩、または上述したものの各々の製薬的に許容可能な溶媒和化合物が本明細書中に提供され、
ここで、
Ａは、１つの－Ｃ（Ｏ）ＮＺＣ（Ｏ）－部分、１つの－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）部分、１つの－Ｃ（Ｏ）ＣＲ１０Ｃ（Ｏ）部分、または１つの－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）部分を含む、必要に応じて置換された５員ヘテロシクリルであり；または
Ａは、１，３の位置で、ハロ、必要に応じて置換されたヒドロキシ、および必要に応じて置換された－ＳＨ基、好ましくは二つのフルオロから選択された置換基で置換された、５員ヘテロアリールまたは５員の実質的に平面状のヘテロシクリル（すなわち、同一平面内に少なくとも３または４原子が安定に存在し得るヘテロシクリル）であり、ここで、前記５員ヘテロアリールまたは実質的に平面状のヘテロシクリルは必要に応じてさらに置換されており；または
Ａは
Figure 2023531522000012
 であり、
各Ｒ１０は独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルコキシ、もしくは必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルであり、好ましくはＲ１０は水素であり；
各Ｒ３０は独立して、水素；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルコキシ；必要に応じて置換されたアミノ、たとえば－ＮＨ２またはその一置換体または二置換体；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキル；必要に応じて置換されたヒドロキシ；またはＺで
ある；または
ＡとＬ１、好ましくはＬ１に結合している原子に隣接する１個の原子にＲ３０が結合している場合にＲ３０とＬ１は、結合している原子（複数）と共に５～７員環を形成し；
Ｌ１はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および／またはＰから選択された２～１３個の鎖状の原子を有するリンカーであり、ここで前記リンカーは必要に応じて置換されているか；または
Ｌ１は、－Ｌ１１－Ｌ１２－Ｌ１３－であり、ここでＬ１１は、Ａに結合しており、Ｌ１１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン、Ｃ２アルケニレン、Ｃ２ヘテロアルキレン、Ｃ３ヘテロアルケニレンであり、Ｌ１２は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｌ１３は、結合または必要に応じて置換されているＣ１－Ｃ５アルキレンであり、Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｌ２は、硫黄がＬ１に結合する－ＳＯ２ＮＲ５０－；窒素がＬ１に結合する－ＮＲ５０ＳＯ２－；炭素がＬ１に結合する－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０－；窒素がＬ１に結合する－ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）－；－ＮＲ５０ＳＯ２ＮＲ５０－；または－ＮＲ５０ＣＯＮＲ５０－であり；
各Ｒ５０は独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロアルキニル、またはＺであり；
Ｚは
Figure 2023531522000013
 であり、Ｒ５１とＲ５２は各々独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルである；
Ｘは必要に応じて置換されたヒドロキシ基、必要に応じて置換されたＮＨ２基、必要に応じて置換されたＳＨ基である；
Ｌ３は、結合、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルケニレン、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロアルケニレン、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルキニレン、または必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロアルキニレンであり；そして、
Ｂは必要に応じて置換された６～１０員アリール；必要に応じて置換された５～１５員ヘテロアリール；必要に応じて置換された４～１５員ヘテロシクリル；必要に応じて置換された３～１５員シクロアルキルであり、シクロアルキルの場合は、好ましくは少なくとも４員、またはより好ましくは５～１０員シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ａは
Figure 2023531522000014
 である。
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供されている化合物はプロドラッグである。本明細書中で言う「プロドラッグ」とは、投与後に代謝されるか、または変換されて、生物学的に活性な、または少なくとも一つの特性に関してより活性の高い化合物（または薬物）になる化合物を指す。薬物と比べて、プロドラッグは、薬物と比べて活性が低いか不活性であるように化学的に修飾されるが、プロドラッグの投与後に、代謝的またはその他の生物学的プロセスで相当する薬物が生成するような化学修飾である。プロドラッグは、活性薬物と比べて、代謝安定性または輸送特性が変更されて、副作用が少ないかまたは毒性が低く、あるいはフレーバーを改善される（例として、参考文献に取り込まれている（Ｎｏｇｒａｄｙ， １９８５， Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐａｇｅｓ ３８８－３９２を参照）。プロドラッグは相当する薬物以外の反応物質を使って合成される可能性がある。プロドラッグの例とそれらの製造方法はまた米国特許出願番号２０１６００２４１２７に提供されており、本明細書中でその全体が参考文献として含まれている。
一部の実施形態では、本明細書中で提供されている化合物は一つまたはそれより多い重水素を含む。この中の、炭素原子に結合している最大１０個、好ましくは最大６個、より好ましくは最大３個の水素原子が重水素で置換されている、本明細書に提供されている重水素含有化合物の例は、以下が含まれるがこれらに限定されない：メチル基が－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、または－ＣＤ３に変換されている化合物；メチレン基が－ＣＨＤ－または－ＣＤ２－に変換されている化合物、一つまたはそれより多い水素原子が重水素原子で置換されているフェニル環、など。
一部の実施形態では、Ａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＺＣ（Ｏ）－部分を含む、必要に応じて置換された５員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ａは、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）部分を含む、必要に応じて置換された５員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ａは、－Ｃ（Ｏ）ＣＲ１０Ｃ（Ｏ）部分を含む、必要に応じて置換された５員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）部分を含む、必要に応じて置換された５員のヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、Ｒ１０は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１０は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１０は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルである。
一部の実施形態では、Ａは５員のヘテロアリールであり、１，３の位置がハロ、必要に応じて置換されたヒドロキシ、もしくは必要に応じて置換された－ＳＨ基から選択された置換基で、好ましくは二つのフルオロで置換され、ここで５員のヘテロアリールはさらに必要に応じて置換される。一部の実施形態では、Ａは５員のヘテロアリールであり、１，３の位置がハロで置換され、ここで５員のヘテロアリールはさらに必要に応じて置換される。一部の実施形態では、５員のヘテロアリールは、１，３の位置が二つのフルオロで置換され、ここで５員のヘテロアリールはさらに必要に応じて置換される。一部の実施形態では、Ａは５員のヘテロアリールであり、１，３の位置が必要に応じて置換されたヒドロキシで置換され、ここで５員のヘテロアリールはさらに必要に応じて置換される。一部の実施形態では、Ａは５員のヘテロアリールであり、１，３の位置が必要に応じて置換された－ＳＨ基で置換され、ここで５員のヘテロアリールはさらに必要に応じて置換される。
ハロ、必要に応じて置換されたヒドロキシ、必要に応じて置換された－ＳＨ基から選択される置換基で１，３位が置換されている５員のヘテロアリールの非限定的実証例としては、以下に限定されないが、
Figure 2023531522000015
 が挙げられ、Ｙ１０とＹ１１が独立してハロ（好ましくはクロロまたはフルオロ）、ヒドロキシ、－ＳＨ、置換ヒドロキシ、および置換－ＳＨから選択され；Ｚ２０－Ｚ２２は独立して、必要に応じて置換されたＣＨ、もしくは必要に応じて置換されたＮＨ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２、ＳＯ、およびＯから選択され、ただし、Ｚ２０－Ｚ２２の組み合わせが平面の原子価にマッチしたヘテロアリールまたは互変異性体を提供するものであり；各Ｚ２３が独立してＣＨまたはＮである。
一部の実施形態では、Ｙ１０はハロである。一部の実施形態では、Ｙ１０はクロロである。一部の実施形態では、Ｙ１０はフルオロである。一部の実施形態では、Ｙ１０はヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｙ１０は－ＳＨである。一部の実施形態では、Ｙ１０はヒドロキシで置換される。一部の実施形態では、Ｙ１０は置換－ＳＨである。
一部の実施形態では、Ｙ１１はハロである。一部の実施形態では、Ｙ１１はクロロである。一部の実施形態では、Ｙ１１はフルオロである。一部の実施形態では、Ｙ１１はヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｙ１１は－ＳＨである。一部の実施形態では、Ｙ１１は置換ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｙ１１は置換－ＳＨである。
一部の実施形態では、Ｚ２０は必要に応じて置換されたＣＨである。一部の実施形態では、Ｚ２０は必要に応じて置換されたＮＨである。一部の実施形態では、Ｚ２０はＮである。一部の実施形態では、Ｚ２０はＳである。一部の実施形態ではＺ２０はＳＯ２である。一部の実施形態では、Ｚ２０はＳＯである。一部の実施形態では、Ｚ２０はＯである。
一部の実施形態では、Ｚ２１は必要に応じて置換されたＣＨである。一部の実施形態では、Ｚ２１は必要に応じて置換されたＮＨである。一部の実施形態では、Ｚ２１はＮである。一部の実施形態では、Ｚ２１はＳである。一部の実施形態ではＺ２１はＳＯ２である。一部の実施形態では、Ｚ２１はＳＯである。一部の実施形態では、Ｚ２１はＯである。
一部の実施形態では、Ｚ２２は必要に応じて置換されたＣＨである。一部の実施形態では、Ｚ２２は必要に応じて置換されたＮＨである。一部の実施形態では、Ｚ２２はＮである。一部の実施形態では、Ｚ２２はＳである。一部の実施形態ではＺ２２はＳＯ２である。一部の実施形態では、Ｚ２２はＳＯである。一部の実施形態では、Ｚ２２はＯである。
一部の実施形態では、Ｚ２３は必要に応じて置換されたＣＨである。一部の実施形態では、Ｚ２３はＮである。
一部の実施形態では、１，３の位置で、ハロ、必要に応じて置換されたヒドロキシ、および必要に応じて置換された－ＳＨ基、好ましくは二つのフルオロから選択された置換基で置換された、５員の実質的に平面状のヘテロシクリル（すなわち、同一平面内に少なくとも３つまたは４つの原子が安定に存在し得るヘテロシクリル）であり、ここで、５員の実質的に平面状のヘテロシクリルはさらに置換される可能性もある。一部の実施形態では、Ａは５員の実質的に平面状のヘテロアリールであり、１，３の位置がハロで置換され、ここで５員の実質的に平面状のヘテロアリールはさらに置換される可能性がある。一部の実施形態では、５員の実質的に平面状のヘテロシクリルは１，３の位置が二つのフルオロで置換され、ここで５員の実質的に平面状のヘテロシクリルはさらに置換される可能性がある。一部の実施形態では、Ａは５員の実質的に平面状のヘテロシクリルであり、１，３の位置が必要に応じて置換されたヒドロキシで置換され、ここで５員の実質的に平面状のヘテロシクリルはさらに置換される可能性がある。一部の実施形態では、Ａは５員の実質的に平面状のヘテロシクリルであり、１，３の位置が必要に応じて置換された－ＳＨ基で置換され、ここで５員の実質的に平面状のヘテロシクリルはさらに置換される可能性がある。
１，３の位置でハロ、必要に応じて置換されたヒドロキシ、または必要に応じて置換された－ＳＨ基で置換された５員の実質的に平面状のヘテロシクリルの例は、５員環は芳香環ではないこと以外は、相当する５員のヘテロアリールと似た構造を有する。
一部の実施形態では、Ａは：
Figure 2023531522000016
 である。
一部の実施形態では、Ａは：
Figure 2023531522000017
 である。
一部の実施形態では、Ａは：
Figure 2023531522000018
 である。
一部の実施形態では、Ａは：
Figure 2023531522000019
 である。
一部の実施形態では、Ａは：
Figure 2023531522000020
 である。
一部の実施形態では、Ａは：
Figure 2023531522000021
 である。
一部の実施形態では、Ａは：
Figure 2023531522000022
 である。
一部の実施形態では、Ａは：
Figure 2023531522000023
 である。
一部の実施形態では、Ａは：
Figure 2023531522000024
 である。
一部の実施形態では、Ａは：
Figure 2023531522000025
 である。
一部の実施形態では、Ａは：
Figure 2023531522000026
 である。
一部の実施形態では、Ａは：
Figure 2023531522000027
 である。
一部の実施形態では、Ａは：
Figure 2023531522000028
 である。
一部の実施形態では、Ａは：
Figure 2023531522000029
 である。
一部の実施形態では、Ｒ３０は水素である。一部の実施形態では、Ｒ３０は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ３０は、必要に応じて置換されたアミノ（例えば、－ＮＨ２またはその一置換体もしくは二置換体など）である。一部の実施形態では、Ｒ３０は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３０は必要に応じて置換されたヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｒ３０はプロドラッグ部分である。非限定で実例のプロドラッグ部分には、本明細書中に開示されているように、ホルミルエーテルおよびホルミルエステルが挙げられる。一部の実施形態では、Ｒ３０はＺである。
実例で非限定のＲ３０の例には置換ヒドロキシまたは－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８０が挙げられ、ここでＲ８０はＨまたは必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ８０は水素である。一部の実施形態では、Ｒ８０は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルである。
一部の実施形態では、ＡとＬ１、好ましくはＲ３０とＬ１が、これらが結合している原子と共に５～７員環を形成する。
一部の実施形態では、Ａは：
Figure 2023531522000030
 からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ａは
Figure 2023531522000031
 である。
一部の実施形態では、Ａは
Figure 2023531522000032
 である。
一部の実施形態では、Ａは
Figure 2023531522000033
 である。
上記を含む本明細書中で開示されているＡ部分は、一部の実施形態では１～３個、好ましくは１～２個、より好ましくは１個の、本明細書中で提供されているようなＲ３０でさらに置換され得る。一部の実施形態では、Ｒ３０とＬ１が隣接した原子（すなわち、１，２の位置的関係を持つ原子）に結合している場合、Ｒ３０とＬ１の一部は、介入原子と共に５～６員の、必要に応じて置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクリル環を形成する可能性がある。
一部の実施形態では、Ａは以下ではない：
Figure 2023531522000034
一部の実施形態では、Ａは以下ではない：
Figure 2023531522000035
一部の実施形態では、Ｌ１はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および／またはＰから選択された２～１３個の鎖原子を有するリンカーであり、ここでリンカーは必要に応じて置換されている。多様な実施形態では、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および／またはＰから選択された２～１３個の鎖原子を有するＬ１は、本明細書中で提供されている開示に基づいて当業者に明らかであるように、以下のものであり得る：アルキレン、アルケニレン、アルキニレンであって、一つまたはそれより多い炭素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、必要に応じて置換されたＮＨ、
Figure 2023531522000036
 部分（ここでＲＱはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）で置換されているもの、必要に応じて置換された－ＣＯ－ＮＨ－、必要に応じて置換された－ＳＯ２－ＮＨ－、必要に応じて置換された－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－、必要に応じて置換されたホスホルアミドおよび必要に応じて置換されたホスホルアミデート、（例えば、－Ｐ（Ｏ）ＮＨ２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ－など）、必要に応じて置換されたオリゴエチレングリコール、および必要に応じて置換されたオリゴエタノールアミンなど。
一部の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｑ－である。一部の実施形態では、一つまたはそれより多い水素がＣ１－Ｃ３アルキルで必要に応じて置換される。一部の実施形態では、少なくとも二つまたはそれより多いジェミナルの水素は、それらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換された３～５員ヘテロシクリルで必要に応じて置き換えられる。一部の実施形態では、少なくとも二つまたはそれより多いジェミナルの水素は、それらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換された３～５員シクロアルキルで必要に応じて置き換えられる。一部の実施形態では、必要に応じて置換された３～５員シクロアルキルは必要に応じて置換されたシクロプロパノである。一部の実施形態では、必要に応じて置換された３～５員シクロアルキルは必要に応じて置換されたシクロブタノである。一部の実施形態では、必要に応じて置換された３～５員シクロアルキルは必要に応じて置換されたシクロペンタノである。一部の実施形態では、必要に応じて置換された３～５員ヘテロシクリルは必要に応じて置換されたテトラヒドロフラノである。
一部の実施形態では、ｑは３である。一部の実施形態では、ｑは４である。一部の実施形態では、ｑは５である。一部の実施形態では、ｑは６である。一部の実施形態では、ｑは７である。一部の実施形態では、ｑは８である。
一部の実施形態では、Ｌ１は：
Figure 2023531522000037
 である。一部の実施形態では、一つまたはそれより多い水素は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ１－Ｃ３アルキルで必要に応じて置き換えられる。一部の実施形態では、少なくとも二つまたはそれより多いジェミナルの水素は、それらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換された３～５員ヘテロシクリルで必要に応じて置き換えられる。一部の実施形態では、少なくとも二つまたはそれより多いジェミナルの水素が、必要に応じて置換された３～５員シクロアルキルで必要に応じて置換される。一部の実施形態では、必要に応じて置換された３～５員シクロアルキルは必要に応じて置換されたシクロプロパノである。一部の実施形態では、必要に応じて置換された３～５員シクロアルキルは必要に応じて置換されたシクロブタノである。一部の実施形態では、必要に応じて置換された３～５員シクロアルキルは必要に応じて置換されたシクロペンタノである。一部の実施形態では、必要に応じて置換された３～５員シクロアルキルは必要に応じて置換されたテトラヒドロフラノである。
一部の実施形態では、ｐは０である。一部の実施形態では、ｐは１である。一部の実施形態では、ｐは２である。一部の実施形態では、ｐは３である。一部の実施形態では、ｐは４である。一部の実施形態では、ｐは５である。
一部の実施形態では、ｚは０である。一部の実施形態では、ｚは１である。一部の実施形態では、ｚは２である。一部の実施形態では、ｚは３である。一部の実施形態では、ｚは４である。一部の実施形態では、ｚは５である。
一部の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１５－（ＣＨ２）ｎ－である。一部の実施形態では、一つまたはそれより多い水素は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ１－Ｃ３アルキルで必要に応じて置き換えられる。一部の実施形態では、少なくとも二つまたはそれより多いジェミナルの水素は、それらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換された３～５員ヘテロシクリルで必要に応じて置き換えらる。一部の実施形態では、少なくとも二つまたはそれより多いジェミナルの水素が、必要に応じて置換された３～５員シクロアルキルで必要に応じて置換される。一部の実施形態では、必要に応じて置換された３～５員シクロアルキルは必要に応じて置換されたシクロプロパノである。一部の実施形態では、必要に応じて置換された３～５員シクロアルキルは必要に応じて置換されたシクロブタノである。一部の実施形態では、必要に応じて置換された３～５員シクロアルキルは必要に応じて置換されたシクロペンタノである。一部の実施形態では、必要に応じて置換された３～５員ヘテロシクリルは必要に応じて置換されたテトラヒドロフラノである。
一部の実施形態では、ｍは０である。一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｍは２である。一部の実施形態では、ｍは３である。
一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは３である。一部の実施形態では、ｎは４である。一部の実施形態では、ｎは５である。一部の実施形態では、ｎは６である。一部の実施形態では、ｎは７である。
一部の実施形態では、Ｘ１５はＮＲ４０である。一部の実施形態では、Ｘ１５はＮＲ４０（＋）－Ｏ（－）である。一部の実施形態では、Ｒ４０はＨである。一部の実施形態では、Ｒ４０はＣ１－Ｃ１０アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４０はＣ１－Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｘ１５はＯである。一部の実施形態では、Ｘ１５はＳである。一部の実施形態ではＸ１５はＳＯである。一部の実施形態では、Ｘ１５はＳＯ２である。
一部の実施形態では、Ｌ１は：
Figure 2023531522000038
 であり、ここでＸ１５は上述したように定義される。一部の関連実施形態では、一つまたはそれより多い水素がＣ１－Ｃ３アルキルで必要に応じて置換される。一部の実施形態では、少なくとも二つまたはそれより多いジェミナルの水素は、それらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換された３～５員ヘテロシクリルで必要に応じて置き換えられる。一部の実施形態では、少なくとも二つまたはそれより多いジェミナルの水素は、それらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換された３～５員シクロアルキルで必要に応じて置き換えられる。一部の実施形態では、必要に応じて置換された３～５員シクロアルキルは必要に応じて置換されたシクロプロパノである。一部の実施形態では、必要に応じて置換された３～５員シクロアルキルは必要に応じて置換されたシクロブタノである。一部の実施形態では、必要に応じて置換された３～５員シクロアルキルは必要に応じて置換されたシクロペンタノである。一部の実施形態では、必要に応じて置換された３～５員ヘテロシクリルは必要に応じて置換されたテトラヒドロフラノである。
一部の実施形態では、ｏは０である。一部の実施形態では、ｏは１である。一部の実施形態では、ｏは２である。一部の実施形態では、ｏは３である。
一部の実施形態では、ｒは１である。一部の実施形態では、ｒは２である。一部の実施形態では、ｒは３である。
一部の実施形態では、ｓは０である。一部の実施形態では、ｓは１である。一部の実施形態では、ｓは２である。一部の実施形態では、ｓは３である。一部の実施形態では、ｓは４である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2023531522000039
 （式中、部分の左側は、Ａに結合している）
からなる群から選択される。一部の関連実施形態では、Ｌ１の１～５個、好ましくは、１～３個の水素原子が必要に応じて置換されており、好ましい置換基としては、以下に限定されないが、１～３個のハロ（例えばフルオロなど）および／またはＣ１－Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ；およびハロ、好ましくはフルオロが挙げられ、ここで、上記部分の左側がＡに結合し、また、Ｒ７０が必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルである。一部の実施形態では、Ｌ１が必要に応じて置換され、ここで、１～５個の水素原子が必要に応じて置換される。一部の実施形態では、Ｌ１が必要に応じて置換され、ここで、１～３個の水素原子が必要に応じて置換される。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、１～３個のハロ（例えばフルオロなど）で必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、Ｃ１－Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、ハロが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、フルオロが挙げられる。
一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2023531522000040
 またはこれらの各々の必要に応じて置換されたバージョン（式中、１～５個、好ましくは、１～３個の水素原子が必要に応じて置換されており、好ましい置換基としては、以下に限定されないが、１～３個のハロ（例えばフルオロなど）および／またはＣ１－Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ；およびハロ、好ましくはフルオロが挙げられる）であり、ここで、上記部分の左側がＡに結合している。
一部の実施形態では、Ｌ１は：
Figure 2023531522000041
 である。
一部の実施形態では、Ｌ１は：
Figure 2023531522000042
 である。
一部の実施形態では、Ｌ１が必要に応じて置換され、そこでは１～５個の水素原子が必要に応じて置換される。一部の実施形態では、Ｌ１が必要に応じて置換され、そこでは１～３個の水素原子が必要に応じて置換される。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、１～３個のハロ（例えばフルオロなど）で必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、Ｃ１－Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、ハロを含む。一部の実施形態では、置換基としてはフルオロが挙げられる。
一部の実施形態では、Ｌ２は－ＳＯ２ＮＲ５０－で、そこでは硫黄がＬ１に結合している。一部の実施形態では、Ｌ２は－ＮＲ５０ＳＯ２－で、そこでは窒素がＬ１に結合している。一部の実施形態では、Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０－で、そこでは窒素がＬ１に結合している。一部の実施形態では、Ｌ２は－ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）－で、そこでは炭素がＬ１に結合している。一部の実施形態では、Ｌ２は－ＮＲ５０ＳＯ２ＮＲ５０－である。一部の実施形態では、Ｌ２は－ＮＲ５０ＣＯＮＲ５０－である。
一部の実施形態では、Ｒ５０は水素である。一部の実施形態では、Ｒ５０は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５０は必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５０は必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ５０は必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロアルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ５０は必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ５０は必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロアルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ５０はＺである。
一部の実施形態では、Ｚは
Figure 2023531522000043
 であり、そこでは、Ｒ５１とＲ５２は各々独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルであり、Ｘは必要に応じて置換されたヒドロキシ基、必要に応じて置換されたＮＨ２基、必要に応じて置換されたＳＨ基である。
一部の実施形態では、Ｒ５１は水素である。一部の実施形態では、Ｒ５１は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ５２は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルである。
一部の実施形態では、Ｘは必要に応じて置換されたヒドロキシ基である。一部の実施形態では、Ｘは必要に応じて置換されたＮＨ２基である。一部の実施形態では、Ｘは必要に応じて置換されたＳＨ基である。
本明細書中で使用されているように、必要に応じて置換されたヒドロキシ基とは、この開示を閲覧すれば当業者にとって明らかなように、以下に限定されないが、アルキル化、アリール化、シクロアルキル化、ヘテロシクリル化、アシル化、カルボキシル化（すなわち、カーボネート、カルバメート、チオカーボネート、チアカルバメートを含有するアルキル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル、ならびにそのような他の部分を生成する）、リン酸化、ホスホニル化、スルホニル化された、ヒドロキシ基の形態を指す。
本明細書中で使用されているように、必要に応じて置換されたＮＨ２基とは、この開示を閲覧すれば当業者にとって明らかな様に、以下に限定されないが、アルキル化、アリール化、シクロアルキル化、ヘテロシクリル化、アシル化、カルボキシル化（すなわち、カーボネート、カルバメート、チオカーボネート、チアカルバメートを含有するアルキル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル、ならびにそのような他の部分を生成する）、リン酸化、ホスホニル化、スルホニル化された、ＮＨ２基の形態を指す。
本明細書中で使用されているように、必要に応じて置換されたＳＨ基とは、この開示を閲覧すれば当業者にとって明らかな様に、以下に限定されないが、アルキル化、アリール化、シクロアルキル化、ヘテロシクリル化、アシル化、カルボキシル化（すなわち、カーボネート、カルバメート、チオカーボネート、チアカルバメートを含有するアルキル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル、ならびにそのような他の部分を生成する）、リン酸化、ホスホニル化、スルホニル化された、－ＳＨ基の形態を指す。
一部の実施形態では、Ｌ３は結合である。一部の実施形態では、Ｌ３は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ３は－ＣＨ２－である。一部の実施形態では、Ｌ３は必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ３は必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ３は必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ３は必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルキニレンである。一部の実施形態では、Ｌ３は必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｌ１はリンカーであり、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチルで必要に応じて置換される。一部の実施形態では、Ｃ１－Ｃ６アルキレンはＣ３－Ｃ６シクロアルキルで必要に応じて置換される。
一部の実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2023531522000044
Figure 2023531522000045
 およびこれらの必要に応じて置換されたバージョン（式中、１～５個、好ましくは、１～３個の水素原子が必要に応じて置換されており、好ましい置換基としては、以下に限定されないが、１～３個のハロ（例えばフルオロなど）および／またはＣ１－Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ；およびハロ、好ましくはフルオロが挙げられる）からなる群から選択され、ここで、上記部分の左側がＬ２に結合している。
一部の実施形態では、Ｌ３は：
Figure 2023531522000046
 である。
一部の実施形態では、Ｌ３は：
Figure 2023531522000047
 である。
一部の実施形態では、Ｌ３は：
Figure 2023531522000048
 である。
一部の実施形態では、Ｌ３は：
Figure 2023531522000049
 である。
一部の実施形態では、Ｌ３は：
Figure 2023531522000050
 である。
一部の実施形態では、Ｌ３は：
Figure 2023531522000051
 である。
一部の実施形態では、左側がＡに結合している。
一部の実施形態では、Ｌ３は：
Figure 2023531522000052
 である。
一部の実施形態では、Ｌ３は：
Figure 2023531522000053
 である。
一部の実施形態では、左側がＡに結合している。
一部の実施形態では、Ｌ３が必要に応じて置換されており、そこでは１～５個の水素原子が必要に応じて置換される。一部の実施形態では、Ｌ３がその必要に応じて置換されたバージョンであり、そこでは１～３個の水素原子が必要に応じて置換される。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、１～３個のハロ（例えばフルオロなど）で必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、Ｃ１－Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、ハロが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としてはフルオロが挙げられる。
一部の実施形態では、Ｌ３が
Figure 2023531522000054
 であるとき、Ａは、本明細書中に開示されているとおりのヒダントイン部分である。
一部の実施形態では、Ｌ３が結合の場合、Ａは、本明細書中に開示されているとおりのヒダントイン部分である。
本明細書中で使用される場合、ヒダントイン部分は以下を指す：
Figure 2023531522000055
 ここで、Ｒ３０は上記で定義されているとおりである。
一部の実施形態では、ヒダントイン部分は：
Figure 2023531522000056
 である。
一部の実施形態では、Ｌ３は以下ではない：
Figure 2023531522000057
一部の実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2023531522000058
 およびこれらの必要に応じて置換されたバージョン（式中、１～５個、好ましくは、１～３個の水素原子が必要に応じて置換されており、好ましい置換基としては、以下に限定されないが、１～３個のハロ（例えばフルオロなど）および／またはＣ１－Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ；およびハロ、好ましくはフルオロが挙げられる）からなる群から選択され、ここで、上記部分の左側がＬ２に結合している。
一部の実施形態では、Ｌ３は：
Figure 2023531522000059
 であり、ここで、左側がＡに結合している。
一部の実施形態では、Ｌ３は：
Figure 2023531522000060
 であり、ここで、左側がＡに結合している。
一部のより好ましくない実施形態では、Ｌ３は：
Figure 2023531522000061
 であり、ここで、左側がＡに結合している。
一部の実施形態では、Ｌ３は：
Figure 2023531522000062
 であり、ここで、左側がＡに結合している。
一部の実施形態では、Ｌ３は：
Figure 2023531522000063
 であり、ここで、左側がＡに結合している。
一部の実施形態では、Ｌ３は：
Figure 2023531522000064
 であり、ここで、左側がＡに結合している。
一部の実施形態では、Ｌ３が必要に応じて置換され、そこでは１～５個の水素原子が必要に応じて置換される。一部の実施形態では、Ｌ１はその必要に応じて置換されたバージョンであり、そこでは１～３個の水素原子が必要に応じて置換される。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、１～３個のハロ（例えばフルオロなど）で必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、Ｃ１－Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、ハロが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としてはフルオロが挙げられる。
一部の実施形態では、Ｂは必要に応じて置換された６～１０員アリールである。一部の実施形態では、Ｂは必要に応じて置換された５～１５員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｂは必要に応じて置換された４～１５員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｂは必要に応じて置換された３～１５員シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｂが３～１５員シクロアルキルである場合、Ｂは少なくとも４員のシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｂが３～１５員シクロアルキルである場合、Ｂは５～１０員シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｂは以下：
Figure 2023531522000065
 からなる群から選択され、ここで、
各Ｒ６は独立して水素、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、またはハロであり；
各Ｒ７は独立して必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたＣ６－Ｃ１０アリール（例えば必要に応じて置換されたフェニルなど）であるか；または
Ｒ６とＲ７は、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された５～７員環を形成する；または２つのＲ６基は、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された５～７員環を形成する；
各Ｒ６１および各Ｒ６２は独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、Ｒ６１とＲ６２の少なくとも一つはＮであり、
各Ｒ６３は独立してＮＲ９０、Ｓ、またはＯであり；
各Ｒ６４は独立してＮまたはＣＨであり；そして、
各Ｒ９０は独立して水素またはＲ７であり、
ここで、上に示した５員および６員のアリールまたはヘテロアリール環の一つまたはそれより多い水素原子はさらに必要に応じて置換され得る。
一部の実施形態では、Ｂは：
Figure 2023531522000066
 である。
一部の実施形態では、Ｂは：
Figure 2023531522000067
 である。
一部の実施形態では、Ｂは：
Figure 2023531522000068
 である。
一部の実施形態では、Ｂは：
Figure 2023531522000069
 である。
一部の実施形態では、Ｂは：
Figure 2023531522000070
 である。
一部の実施形態では、Ｂは：
Figure 2023531522000071
 である。
一部の実施形態では、Ｂは：
Figure 2023531522000072
 である。
一部の実施形態では、Ｂは：
Figure 2023531522000073
 である。
一部の実施形態では、Ｂは：
Figure 2023531522000074
 である。
一部の実施形態では、Ｂは：
Figure 2023531522000075
 である。
一部の実施形態では、Ｂは：
Figure 2023531522000076
 である。
一部の実施形態では、Ｂは：
Figure 2023531522000077
 である。
一部の実施形態では、Ｒ６は水素である。一部の実施形態では、Ｒ６は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ６はハロである。
一部の実施形態では、Ｒ７は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ７は必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ７は必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ７は必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ７は必要に応じて置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、必要に応じて置換されたＣ６－Ｃ１０アリールは必要に応じて置換されたフェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された５～７員環を形成する。一部の実施形態では、２つのＲ６基は、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された５～７員環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ６１とＲ６２の一つはＮである。一部の実施形態では、Ｒ６１とＲ６２の両方がＮである。
一部の実施形態では、Ｒ６３はＮＲ９０である。一部の実施形態では、Ｒ６３はＳである。一部の実施形態では、Ｒ６３はＯである。
一部の実施形態では、Ｒ６４はＮである。一部の実施形態では、Ｒ６４はＣＨである。
一部の実施形態では、Ｒ９０は水素である。一部の実施形態では、Ｒ９０はＲ７である。
一部の実施形態では、Ｂは
Figure 2023531522000078
 であり、ここで、
Ｒ１－Ｒ３は各々独立して、Ｈ、ハロ、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された４～１５員ヘテロシクリル、または－ＯＲ２０であり、または、Ｒ１－Ｒ３の二つが隣接した炭素原子上にある場合は、そのような二つの置換基が、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された５～７員環を形成し；
Ｒ２０は（ＣＨ２）ｗ－Ｒ２１、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、または必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２１は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５～１５員ヘテロアリール、必要に応じて置換された４～１５員ヘテロシクリル、または
Figure 2023531522000079
 であり、ここで、Ｒ２２－Ｒ２４は各々独立して、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルまたはヒドロキシであり、またはＲ２２－Ｒ２４の二つが、それらが結合する炭素原子と共に、３～７員、好ましくは３～５員、または５～７員環を形成し；そして、
ｗは１、２、３、４、または５である。
一部の実施形態では、Ｒ１はＨである。一部の実施形態では、Ｒ１はハロである。一部の実施形態では、Ｒ１は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１はＨである。一部の実施形態では、Ｒ１は必要に応じて置換された４～１５員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は－ＯＲ２０である。
一部の実施形態では、Ｒ２はＨである。一部の実施形態では、Ｒ２はハロである。一部の実施形態では、Ｒ２は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はＨである。一部の実施形態では、Ｒ２は必要に応じて置換された４～１５員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２は－ＯＲ２０である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨである。一部の実施形態では、Ｒ３はハロである。一部の実施形態では、Ｒ３は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨである。一部の実施形態では、Ｒ３は必要に応じて置換された４～１５員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３は－ＯＲ２０である。
一部の実施形態では、Ｒ１－Ｒ３の二つが隣接した炭素原子上にある場合、二つのそのような置換基は、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された５～７員環を形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１～Ｒ３は独立してＨである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１～Ｒ３は独立してＦである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１～Ｒ３は独立してＣｌである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１～Ｒ３は独立してＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１～Ｒ３は独立してＯＲ２０である。
一部の実施形態では、Ｒ２０は（ＣＨ２）ｗ－Ｒ２１である。一部の実施形態では、Ｒ２０は必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２０は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２０はＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２０は１～３個のフルオロで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２０は１～２、好ましくは単一のヒドロキシで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２０はＣＨ２－Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、２つまたは３つのフッ素原子で必要に応じて置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
一部の実施形態では、ｗは１である。一部の実施形態では、ｗは２である。一部の実施形態では、ｗは３である。一部の実施形態では、ｗは４である。一部の実施形態では、ｗは５である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１はＣ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、１つまたはそれより多いヒドロキシまたはフルオロで必要に応じて置換された分岐Ｃ３－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、１つまたはそれより多いヒドロキシまたはフルオロで必要に応じて置換された、イソプロピルまたはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は
Figure 2023531522000080
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は
Figure 2023531522000081
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は
Figure 2023531522000082
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は
Figure 2023531522000083
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は
Figure 2023531522000084
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は
Figure 2023531522000085
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は
Figure 2023531522000086
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は
Figure 2023531522000087
 である。
一部の実施形態では、Ｒ２１はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２１は１～３個、好ましくは１～２個の置換基で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２１はシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２１は１～３個、好ましくは１～２個の置換基で置換されたシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２１はシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２１は１～３個、好ましくは１～２個の置換基で置換されたシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２１はシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ２１は１～３個、好ましくは１～２個の置換基で置換されたシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ２１は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２１は必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ２１は必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ２１は必要に応じて置換された４～１５員ヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、Ｒ２１は
Figure 2023531522000088
 である。
一部の実施形態では、Ｒ２２は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２２はヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｒ２２はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ２３は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２３はヒドロキシである。
一部の実施形態では、Ｒ２４は必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２４はヒドロキシである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２２～Ｒ２４は独立して、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２２～Ｒ２４は独立してヒドロキシである。
一部の実施形態では、Ｒ２２－Ｒ２４の二つが、それらが結合する炭素原子と共に３～７員環を
形成する。一部の実施形態では、Ｒ２２－Ｒ２４の二つが、それらが結合する炭素原子と共に５～７員環を形成する。一部の実施形態では、環は置換シクロアルキルの可能性がある。一部
の実施形態では、環は置換ヘテロシクリルの可能性がある。
一部の実施形態では、Ｂは
Figure 2023531522000089
 であり、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記で定義されているとおりであり：または
Ｒ１とＲ２が、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された５～７員環を形成し；もしくは
Ｒ２とＲ３が、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された５～７員環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２が、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された５～７員環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２とＲ３が、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された５～７員環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ１はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ２はＦである。一部の実施形態では、Ｒ２はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨまたは－ＯＲ２０である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＦまたはＨである。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨである。一部の実施形態では、Ｒ３は－ＯＲ２０であり、ここで、Ｒ２０は上記で定義されているとおりである。
一部の実施形態では、Ｂは：
Figure 2023531522000090
 であり、ここで、Ｒ２０は上記で定義されているとおりである。
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供されているのは、Ａは
Figure 2023531522000091
 であり、
Ｙ１はＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである；
Ｌ１は必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０アルキレンであり、さらにここで、少なくとも二つのジェミナルの水素が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロパノまたはシクロブタノで必要に応じて置き換えられる；必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０アルケニレン、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０ヘテロアルケニレン、または－Ｌ１１－Ｌ１２－Ｌ１３－であり、
ここで、Ｌ１１はＡに結合しており、Ｌ１１はＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン、Ｃ２アルケニレン、Ｃ２ヘテロアルキレン、Ｃ３ヘテロアルケニレンであり、Ｌ１２はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｌ１３は結合もしくは必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ５アルキレンであり、ＲはＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである；
Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－であり、ここで、硫黄がＬ１に結合しており、または－ＮＨＳ（Ｏ）２－であり、ここで、窒素がＬ１に結合している；
Ｌ３は結合、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、好ましくは、
Figure 2023531522000092
 より好ましくは、
Figure 2023531522000093
 である；
Ｂは
Figure 2023531522000094
 であり、
Ｒ１－Ｒ３は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、または－ＯＲ２０である；
Ｒ２０はＣＨ２－Ｒ２１；２または３つのフッ素で必要に応じて置換されたメチル；Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル；またはＣ１－Ｃ６アルキルである；
Ｒ２１は必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル；必要に応じて置換されたＣ６－Ｃ１０アリール；必要に応じて置換された５～１５員ヘテロアリール；必要に応じて置換された４～１５員ヘテロシクリル；一つまたはそれより多いヒドロキシまたはフルオロにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキル、好ましくは分岐Ｃ３－Ｃ１０アルキル、より好ましくはイソプロピルまたはｔ－ブチル；Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル；または
Figure 2023531522000095
 であり、ここで、Ｒ２２－Ｒ２４は各々独立して、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルまたはヒドロキシルであり；または
Ｒ２２－Ｒ２４の二つが、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された３～７員環を形成する、
化合物である。
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供されているのは、Ａは
Figure 2023531522000096
 であり、
Ｙ１はＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである；
Ｌ１は必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０アルキレンであり、さらにここで、少なくとも二つのジェミナルの水素が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロパノまたはシクロブタノで必要に応じて置換される；必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０アルケニレン、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０ヘテロアルケニレン、または－Ｌ１１－Ｌ１２－Ｌ１３－であり、
ここで、Ｌ１１はＡに結合しており、Ｌ１１はＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン、Ｃ２アルケニレン、Ｃ２ヘテロアルキレン、Ｃ３ヘテロアルケニレンであり、Ｌ１２はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｌ１３は結合もしくは必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ５アルキレンであり、ＲはＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである；
Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－であり、ここで、硫黄がＬ１に結合しており、または－ＮＨＳ（Ｏ）２－であり、ここで、窒素がＬ１に結合している；
Ｌ３は結合、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキレンである；
Ｂは
Figure 2023531522000097
 であり、
Ｒ１－Ｒ３は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、または－ＯＲ２０である；または
Ｒ１とＲ２が、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された５～７員環を形成する；または
Ｒ２とＲ３が、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された５～７員環を形成する；Ｒ２０はＣＨ２－Ｒ２１；２または３つのフッ素で必要に応じて置換されたメチル；Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル；またはＣ１－Ｃ６アルキルである；
Ｒ２１は必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル；必要に応じて置換されたＣ６－Ｃ１０アリール；必要に応じて置換された５～１５員ヘテロアリール；必要に応じて置換された４～１５員ヘテロシクリル；一つまたはそれより多いヒドロキシまたはフルオロにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキル、好ましくは分岐Ｃ３－Ｃ１０アルキル；Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル；または
Figure 2023531522000098
 であり、ここで、Ｒ２２－Ｒ２４は各々独立して、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルまたはヒドロキシであり；または
Ｒ２２－Ｒ２４の二つが、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された３～７員環を形成する、
化合物である。
いくつかの実施形態では、Ｙ１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣ１－Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０アルキレンであり、さらに、少なくとも２つのジェミナルの水素は、それらが結合する炭素と共に、必要に応じてシクロプロパノまたはシクロブタノで置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０アルケニレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０ヘテロアルケニレンである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は－Ｌ１１－Ｌ１２－Ｌ１３－であり、Ｌ１１はＡに結合している。いくつかの実施形態では、Ｌ１１はＯである。いくつかの実施形態では、Ｌ１１はＳである。いくつかの実施形態では、Ｌ１１はＣ１－Ｃ２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ１１はＣ２アルケニレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ１１はＣ２ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ１１はＣ３ヘテロアルケニレンである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１１はＮＲである。いくつかの実施形態では、ＲはＨである。いくつかの実施形態では、ＲはＣ１－Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１２はアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ１２はヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１３は結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ１３は、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ５アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、硫黄がＬ１に結合している－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、または窒素がＬ１に結合している－ＮＨＳ（Ｏ）２－である。
いくつかの実施形態では、Ｌ３は結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＯＲ２０である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＯＲ２０である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＯＲ２０である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された５～７員環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された５～７員環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２０はＣＨ２－Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、２つまたは３つのフッ素原子で必要に応じて置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１はＣ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、１つまたはそれより多いヒドロキシまたはフルオロで必要に応じて置換された分岐Ｃ３－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は
Figure 2023531522000099
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２はヒドロキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３は、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３はヒドロキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はヒドロキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２～Ｒ２４のうちの２つは、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された５～７員環を形成する。
一部の実施形態では、Ｂは、
Figure 2023531522000100
Figure 2023531522000101
Figure 2023531522000102
 からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記アルコキシ基はさらに置換されており、ここで、１～５個、好ましくは、１～３個の水素原子が置換されており、好ましい置換基としては、以下に限定されないが、１～３個のハロ（例えばフルオロなど）および／またはＣ１－Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ；およびハロ、好ましくはフルオロが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、１～３個のハロ（例えばフルオロなど）で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、Ｃ１－Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、一つまたはそれより多いハロが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、一つまたはそれより多いフルオロが挙げられる。一部の実施形態では、前記環部分（例えば前記シクロプロピル基など）は、１～３個のハロ、好ましくは１～２個のハロでさらに置換される。一部の実施形態では、前記環部分（例えば前記シクロプロピル基など）は、１～２個のハロでさらに置換される。一部の実施形態では、前記酸素原子と前記環部分（例えば前記シクロプロピル基など）の間のメチレン基は、１～２個のＣ１－Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、エチル、またはプロピル基で置換される。一部の実施形態では、前記メチレン基は、メチル基で置換される。一部の実施形態では、前記メチレン基は、エチル基で置換される。一部の実施形態では、前記メチレン基は、プロピル基で置換される。一部の実施形態では、Ｒ７０は、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルである。
一部の実施形態では、上記アルコキシ基がさらに必要に応じて置換されており、ここで、１～５個の水素原子が必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、１～３個のハロ（例えばフルオロなど）で必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、Ｃ１－Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としては、以下に限定されないが、ハロが挙げられる。一部の実施形態では、置換基としてはフルオロが挙げられる。
一部の実施形態では、前記環部分（例えば前記シクロプロピル基など）はさらに１～３個のハロで必要に応じて置換される。一部の実施形態では、前記環部分（例えば前記シクロプロピル基など）はさらに１～２個のハロで必要に応じて置換される。
一部の実施形態では、前記酸素原子と前記環部分（例えば前記シクロプロピル基など）の間のメチレン基は、１～２個のＣ１－Ｃ６アルキルで必要に応じて置換される。一部の実施形態では、前記メチレン基は、メチル基で必要に応じて置換される。一部の実施形態では、前記メチレン基は、エチル基で必要に応じて置換される。一部の実施形態では、前記メチレン基は、プロピル基で必要に応じて置換される。
一部の実施形態では、Ｂは：
Figure 2023531522000103
 である。
一部の実施形態では、化合物の化学式（Ｉ）は以下ではない
Figure 2023531522000104
この開示はまた、本明細書中で説明されているような化合物の立体化学的に純粋な鏡像異性体、その互変異性体、ジアステレオ異性体、またはその製薬的に許容可能な塩を提供している。純粋な鏡像異性体を精製および識別するための方法はこの分野で公知であり、本明細書中に説明されている。
いくつかの実施形態では、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤は下記の表１から選択される化合物である。
Figure 2023531522000105
Figure 2023531522000106
Figure 2023531522000107
Figure 2023531522000108
Figure 2023531522000109
Figure 2023531522000110
Figure 2023531522000111
Figure 2023531522000112
Figure 2023531522000113
Figure 2023531522000114
いくつかの実施形態では、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤は下記の表２から選択される化合物である。
Figure 2023531522000115
 ここで、Ｒ７０は上記で定義されているとおりであり、Ｒ３０は上記で定義されているとおりである。
いくつかの実施形態では、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤は下記の表３から選択される化合物である。
Figure 2023531522000116
Figure 2023531522000117
Figure 2023531522000118
Figure 2023531522000119
Figure 2023531522000120
Figure 2023531522000121
Figure 2023531522000122
Figure 2023531522000123
Figure 2023531522000124
Figure 2023531522000125
Figure 2023531522000126
Figure 2023531522000127
Figure 2023531522000128
Figure 2023531522000129
Figure 2023531522000130
Figure 2023531522000131
Figure 2023531522000132
Figure 2023531522000133
Figure 2023531522000134
Figure 2023531522000135
Figure 2023531522000136
Figure 2023531522000137
Figure 2023531522000138
Figure 2023531522000139
Figure 2023531522000140
Figure 2023531522000141
Figure 2023531522000142
Figure 2023531522000143
Figure 2023531522000144
Figure 2023531522000145
Figure 2023531522000146
Figure 2023531522000147
Figure 2023531522000148
Figure 2023531522000149
Figure 2023531522000150
Figure 2023531522000151
Figure 2023531522000152
Figure 2023531522000153
Figure 2023531522000154
Figure 2023531522000155
Figure 2023531522000156
Figure 2023531522000157
Figure 2023531522000158
Figure 2023531522000159
Figure 2023531522000160
Figure 2023531522000161
いくつかの実施形態では、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤は表１～表９から選択される化合物である。いくつかの実施形態では、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤は表１および表２から選択される化合物である。
本明細書中で提供されているこれらのｄＵＴＰａｓｅ阻害剤およびその他は、必要に応じて市販されている試薬を適切に代用して、この分野で認識されている方法に従って合成される。例えば、限定されないが、本明細書に開示されているｄＵＴＰａｓｅ阻害剤を合成するための方法は、ＷＯ２０１７／００６２８２、ＷＯ２０１７／００６２７１、ＷＯ２０１８／０９８２０６、ＷＯ２０１８／０９８２０７、ＷＯ２０１８／０９８２０８、およびＷＯ２０１８／０９８２０９に記載されており、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の他のｄＵＴＰａｓｅ阻害剤を合成するための非限定的な方法は、ＵＳ２０１１／００８２１６３、ＵＳ２０１２／０２２５８３８；ＷＯ２０１４／１０７６２２；ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１００５９；Ｍｉｙａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５、２９７０－２９８０；Ｍｉｙａｋｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５，２９６０－２９６９；Ｍｉｙａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５（１１），ｐｐ ５４８３－５４９６；ａｎｄ Ｍｉｙａｋｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５（１４），ｐｐ６４２７－６４３７（それぞれ上記）に記載されており、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。そのような目的に有用な保護と脱保護の方法、および保護基は、この分野で、例えばＧｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，２００６、または本の後の版で周知である。
いくつかの実施形態では、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤はウラシル含有化合物ではない。いくつかの実施形態では、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤はフルオロウラシル含有化合物ではない。いくつかの実施形態では、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤は、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミドではない。
医薬組成物
別の態様では、本明細書で提供されているものは、本明細書で提供されている化合物を含む、から本質的になる、またはそれと少なくとも一つの製薬的に許容可能な賦形剤との組み合わせからなる組成物である。
本明細書で記載されている化合物を含む、から本質的になる、またはそれの組み合わせからなる医薬組成物を含む組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製 研和、乳化、被包、封入、または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。組成物は、一種またはそれより多くの生理学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、または本明細書で提供される化合物の組み合わせを製薬的に使用することができるように加工することを促進する助剤を用いて従来の方法で製剤化され得る。
本開示の化合物の組み合わせは非経口（例、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射または注入、皮下注射、またはインプラント）、経口、鼻内噴霧による吸入、膣内、直腸内、舌下、尿道（例、尿道坐剤）または局所投与経路（例、ゲル、軟膏、クリーム、エアロゾールなど）により投与され得、そして各投与経路に適切な従来の非毒性の製薬的に許容可能な担体、アジュバント、賦形剤、およびビヒクルを含む適切な投薬単位製剤に製剤化され得る。
一つの実施形態では、本技術は本明細書に記載される化合物の組み合わせおよび担体を含む組成物に関する。
別の実施形態では、本技術は本明細書に記載される化合物の組み合わせおよび製薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。
別の実施形態では、本技術は本明細書に記載される有効量の治療有効量の化合物の組み合わせおよび製薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。
化合物の組み合わせの投与のための医薬組成物は、単位剤形で簡便に提示され得、製薬技術分野において周知であるいずれかの方法によって調製され得る。例えば、医薬組成物は、本明細書において提供する化合物を、液体担体、細かく分割された固体担体またはその両方と均一かつ充分に合わせ、次いで必要な場合は生成物を所望の製剤に成形することにより調製され得る。医薬組成物には、本明細書において提供する化合物が望ましい治療効果をもたらすために十分な量が含まれている。例えば、本技術の医薬組成物には、実質的に任意の投与様式に適切な形態（例えば、局所、眼、経口、口腔内、全身、鼻内、注射、注入、経皮、直腸、および膣投与を含む）、または吸入もしくは吹送法による投与に適切な形態が採用され得る。
局所投与のために、当該分野で周知されているように、上記化合物の組み合わせは、液剤、ゲル剤、軟膏、クリーム剤、懸濁剤などとして製剤化することができる。
全身性の製剤は、注射（例、皮下、静脈内、注入、筋肉内、髄腔内、または腹腔内注射）による投与のために設計されたもの、および経皮、経粘膜、経口、または肺投与のために設計されたものを含む。
有用な注射用製剤には、本明細書で提供されている化合物の水性または油性ビヒクル中の滅菌懸濁剤、液剤、または乳剤が含まれる。この組成物はまた、例えば、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤も含む。注射用製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数用量の容器で提示され得、そして、添加された保存剤を含有してもよい。
代わりに、注射用製剤は、適切なビヒクル（滅菌したパイロジェンフリー水、緩衝剤、およびデキストロース溶液を含むがこれらに限定されない）との使用前での再構成のために粉末形態で提供され得る。この目標のために、本明細書で提供されている化合物の組み合わせは、当該分野で公知の技術（例えば凍結乾燥など）により乾燥して、使用前に再構成され得る。
経粘膜投与のために、浸透されるバリアに適切な浸透剤が製剤中で使用される。そのような浸透剤は当該分野で公知である。
経口投与のために、医薬組成物は、製薬的に許容可能な賦形剤（例えば、結合剤（例、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例、乳糖、微結晶性セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（例、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム））；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて従来の手段により調製された、例えば、ロゼンジ剤、錠剤、またはカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は当該分野で周知である方法により、例えば、糖、フィルム、または腸溶コーティングで被覆され得る。
経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のため当該分野で公知であるいずれかの方法にしたがって調製することができ、そのような組成物は、製薬的に優れて味のよい調製物を提供するために、甘味料、香料、着色剤、および保存剤からなる群から選択された一種またはそれより多くの剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の製薬的に許容可能な賦形剤と混合させた本明細書において提供する化合物の組み合わせを含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（例、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例、デンプン、ゼラチン、またはアカシア）；および滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）であり得る。錠剤は、被覆されないままでもよく、胃腸管での崩壊と吸収とを遅延させて、それによりより長い間にわたって作用を持続させるための公知の技術で被覆されてもよい。例えば、時間遅延物質（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなど）が使用されてもよい。錠剤は、当業者に周知の技術で被覆されていてもよい。本技術の医薬組成物はまた水中油型乳剤の形態であってもよい。
経口投与用の液体調製物は、例えばエリキシル剤、液剤、シロップ剤、または懸濁剤の形態をとり得、あるいは使用前に水またはその他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提示され得る。そのような液体調製物は、製薬的に許容可能な添加物（例えば、懸濁化剤（例、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素化食用脂肪）；乳化剤（例、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅＴＭ、または分別植物油）；および保存剤（例、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸）など）を用いて従来の手段で調製され得る。調製物はまた適切な場合は緩衝塩、保存剤、香料、着色剤、および甘味料を含み得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている１つまたはそれより多い組成物がキットに含まれる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている１つまたはそれより多い組成物およびそれらの使用説明書を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなるキットが本明細書で提供される。
投与量および投与レジメン
本明細書に開示されている方法のいずれかに従って対象に投与される組合せ中に存在する場合、免疫療法剤、チミジル酸生合成の阻害剤、葉酸媒介一炭素代謝の阻害剤、アントラサイクリンもしくは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、またはｄＵＴＰａｓｅ阻害剤の適切な量および投与レジメンは、当業者によって決定され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている組合せからの活性化合物、またはその塩もしくは溶媒和物は、単独でまたは製薬的に許容可能な製剤の一部として、ヒトなどの異常な細胞増殖を患っている対象に、週１回、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回、またはさらにより頻繁に投与され得る。
本明細書に開示されている組合せ内の化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行われ得る。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所、および直腸投与が含まれる。ボーラス投与、または１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、６０、９０、１２０分もしくはそれよりも長い期間にわたる注入、または任意の中間期間も使用することができ、注入は３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、２０、２４時間もしくはそれを超える時間、または１～７日間もしくはそれを超える日数続けることができる。注入は、点滴、連続注入、注入ポンプ、計量ポンプ、デポー製剤、または任意の他の適切な手段によって投与することができる。
投与量レジメンは、最適な所望の応答をもたらすように調整され得る。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、いくつかの分割用量を経時的に投与してもよく、または治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例的に減少または増加させてもよい。投与の容易さおよび投与量の均一性のために、非経口組成物を単位剤形で製剤化することが特に有利である。単位剤形とは、本明細書で使用される場合、処置される対象のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含む。本開示の単位剤形の仕様は、（ａ）化学療法剤の固有の特徴および達成されるべき特定の治療効果または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の処置のためにそのような活性化合物を配合する技術に固有の制限によって影響を受け、それらに直接依存する。
したがって、当業者は、本明細書で提供されている開示に基づいて、用量および投与レジメンが治療分野で周知の方法に従って調整されることを理解するであろう。すなわち、最大許容用量を容易に確立することができ、検出可能な治療利点を患者に提供するために各薬剤を投与するための時間的要件が決定され得るように、検出可能な治療利点を患者に提供する有効量も決定され得る。したがって、ある特定の用量および投与レジメンが本明細書に例示されているが、これらの例は、本開示を実践する際に患者に提供され得る、用量および投与レジメンを決して限定しない。
投与量の値は、軽減される病状の種類および重症度によって変動し得、単回または複数回投与を含み得ることに留意されたい。任意の特定の対象について、特定の投与量レジメンは、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する者の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであり、本明細書に記載の投与量範囲は例示的なものにすぎず、特許請求される組成物の範囲または実践を限定することを意図するものではないことをさらに理解されたい。例えば、用量は、毒性作用および／または実験値などの臨床効果を含み得る薬物動態学的または薬力学的パラメータに基づいて調整され得る。したがって、本開示は、当業者によって決定される患者内用量漸増を包含する。化学療法剤の投与のための適切な投与量およびレジメンの決定は、関連分野において周知であり、本明細書に開示されている教示が提供されると、当業者に包含されると理解されるであろう。
いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間ごとに２００ｍｇの用量として投与される。
いくつかの実施形態では、ニボルマブは、２週間に１回、２４０ｍｇの用量として投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、４週間に１回、４８０ｍｇの用量として投与される。
いくつかの実施形態では、イピリムマブは、３週間ごとに、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの用量として合計４回投与される。
いくつかの実施形態では、アベルマブは、２週間ごとに、８００ｍｇの用量として投与される。
いくつかの実施形態では、デュルバルマブは、２週間ごとに、１０ｍｇ／ｋｇの用量として投与される。
いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、３週間ごとに６０分間にわたって静脈内に１２００ｍｇの用量として投与される。
いくつかの実施形態では、５－ＦＵは、１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量として静脈内ボーラス；５－ＦＵボーラス投与の１時間前に、患者にロイコボリン（５００ｍｇ／ｍ２、静脈内）も２時間にわたって投与される。このレジメンを、４～６サイクルにわたって８週間ごとに１、８、１５、２２、２９および３６日目に毎週繰り返す。
いくつかの実施形態では、５－ＦＵは放射線療法と組み合わせて投与される。さらなる実施形態では、５－ＦＵは、５００ｍｇ／ｍ２の用量として静脈内ボーラスで、手術後２２から７０日目に開始して、１日目および３６日目に５日間投与され；放射線療法は、５－ＦＵ療法の開始後６４日目に開始して６週間施され、５－ＦＵは、２２５ｍｇ／ｍ２／日の用量で、放射線療法の施術全体を通して静脈内持続注入で投与される。次いで、５－ＦＵを４５０ｍｇ／ｍ２の用量で、放射線（すなわち、１３４から１３８日目）の１ヶ月後から開始して５日間毎日静脈内ボーラス投与し、４週間繰り返す。
いくつかの実施形態では、５－ＦＵは、イリノテカンおよびロイコボリンと組み合わせ、ベバシズマブを伴って、または伴わずに投与され（ベバシズマブを伴うまたは伴わないＦＯＬＦＩＲＩ）、５－ＦＵは、１日目に４００ｍｇ／ｍ２の用量として静脈内ボーラスで投与され、続いて、サイクル１および２にわたって、１日目および２日目に５－ＦＵ １，２００ｍｇ／ｍ２／日として、持続静脈内注入（ＣＩＶ）（総注入用量、４６時間にわたって２，４００ｍｇ／ｍ２）によって投与される。グレード１を超える毒性がない場合、５－ＦＵ注入用量をその後のすべてのサイクルで３，０００ｍｇ／ｍ２に増加させてもよい。
いくつかの実施形態では、５－ＦＵは、ロイコボリンおよびオキサリプラチンと組み合わせ、ベバシズマブを伴って、または伴わずに投与され（ベバシズマブを伴うまたは伴わないＦＯＬＦＯＸ４）、５－ＦＵは、４００ｍｇ／ｍ２の用量として、２～４分間にわたって静脈内ボーラスで、続いて、５－ＦＵ ６００ｍｇ／ｍ２は、１日目に２２時間にわたって持続静脈内注入（ＣＩＶ）で投与される。１日目の５－ＦＵボーラスの前に、オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２を静脈内およびロイコボリン２００ｍｇ／ｍ２を静脈内（両方ともＹ部位を介して１２０分間にわたって）投与する。ＦＯＬＦＯＸ４＋ベバシズマブを投与する場合、１日目に化学療法の前に、ベバシズマブ１０ｍｇ／ｋｇは３０～９０分にわたって静脈内投与される。２日目に、ロイコボリン２００ｍｇ／ｍ２を２時間にわたって静脈内、続いて５－ＦＵ ４００ｍｇ／ｍ２を静脈内ボーラス、続いて５－ＦＵ ６００ｍｇ／ｍ２を２２時間にわたってＣＩＶのレジメンを繰り返す。投与の順序は、ベバシズマブ、続いてオキサリプラチンおよびロイコボリン、続いて５－ＦＵである。この２日間のレジメンは、疾患進行または許容できない毒性が観察されるまで２週間ごとに繰り返される。
いくつかの実施形態では、カペシタビンは、手術（単剤療法）後にアジュバント、１．２５ｇ／ｍ２の用量として１４日間にわたって１日２回投与され、その後のコースは、７日間の間隔の後に繰り返され、推奨される処置の期間６ヶ月で、忍容性に応じて用量が調整される。
いくつかの実施形態では、カペシタビンは、手術（併用療法）後にアジュバント、０．８～１ｇ／ｍ２の用量として１４日間にわたって１日２回投与され、その後のコースは、７日間の間隔の後に繰り返され、推奨される処置の期間６ヶ月で、忍容性に応じて用量が調整される。
いくつかの実施形態では、カペシタビンは、１．２５ｇ／ｍ２の用量として１４日間にわたって１日２回投与され、その後のコースは、７日間の間隔の後に繰り返され、忍容性に応じて用量が調整される。
いくつかの実施形態では、カペシタビンは、０．８～１ｇ／ｍ２の用量として１４日間にわたって１日２回投与され、その後のコースは、７日間の間隔の後に繰り返され、忍容性に応じて用量が調整される。
いくつかの実施形態では、カペシタビンは、白金ベースのレジメンと組み合わせて投与され、カペシタビンは、０．８～１ｇ／ｍ２の用量として１４日間にわたって１日２回投与され、その後のコースは、７日間の間隔の後に繰り返されるか、または代替的に、６２５ｍｇ／ｍ２の用量として１日２回連続して投与され、忍容性に応じて用量が調整される。
いくつかの実施形態では、メトトレキサートは、５日間のコースの間、毎日１５～３０ｍｇの用量で経口または筋肉内投与される。このようなコースを、必要に応じて通常３～５回繰り返す。
いくつかの実施形態では、メトトレキサートは、１０～２５ｍｇ／日の用量として４～８日間経口投与される。
いくつかの実施形態では、メトトレキサートは、５～５０ｍｇの用量として週１回投与される。用量の減少または中止は、患者の応答および血液学的モニタリングによって導かれる。
いくつかの実施形態では、メトトレキサートは、他の薬剤と組み合わせて使用される。さらなる実施形態では、ロイコボリンレスキューを伴う高用量メトトレキサートに加えて、これらの薬剤には、ドキソルビシン、シスプラチン、ならびにブレオマイシン、シクロホスファミドおよびダクチノマイシン（ＢＣＤ）の組合せが含まれ得る。高用量メトトレキサート処置の開始用量は１２グラム／ｍ２である。
以下の実施例は開示の一部の実施形態を立証するために含まれている。しかし、当業者は、現在の開示を考慮して、開示された特定の実施形態では多くの変更が行われる可能性があり、それにも関わらずこの発明の精神と範囲を逸脱することなしに同様なまたは類似の結果を得られることを理解する。
実施例１．ネズミＭＣ－３８同系モデルにおける５－ＦＵおよび抗ＰＤ－１抗体を伴う化合物Ａの有効性．
実験の概要．ＭＣ３８結腸がん細胞を雌Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウスの右側腹部に皮下移植し、８０～１００ｍｍ３に達するまで増殖させ、その時点でマウスを９つの群のうちの１つに無作為化した：ビヒクル、化合物Ａ、５－ＦＵ、化合物Ａ＋５－ＦＵ、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－１＋化合物Ａ、抗ＰＤ－１＋５－ＦＵ、化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１の三重の組合せ、および化合物Ａ＋５－ＦＵ＋ＩｇＧ（抗体のアイソタイプ対照として）の三重の組合せ。動物を、２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（１日目に８時間ごとに３回の処置）、７５ｍｇ／ｋｇの５－ＦＵ、３００μｇの抗ＰＤ－１またはＩｇＧで必要に応じて処置した。併用レジメンは、単剤療法に使用されるのと同じ用量の組合せを使用し、同時に投与した。２回の７日間処置サイクルを施し、抗腫瘍効果および処置忍容性の指標としての腫瘍体積およびマウス体重をそれぞれ研究の終了まで測定した。研究エンドポイントは、米国国立がん研究所（ＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）のＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐｒｏｇｒａｍ（ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）に従って、また、ＨｏｌｉｎｇｓｈｅａｄによりＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｍｅｌｉｎｄａ Ｇ．Ｈｏｌｌｉｎｇｓｈｅａｄ．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｅｆｆｉｃａｃｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ Ｒｏｄｅｎｔｓ．Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．２００８．５；１００（２１）：１５００－１５１０）において詳述されるように選択し、定義した。
１．研究の終了時での各群の腫瘍体積（ｍｍ３）
２．研究終了時の各群のマウス体重
研究コンプライアンス．研究は、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｓｏｃｉａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｐｕｂｌｉｃ Ｓａｆｅｔｙ（ＮＩ）（ＤＨＳＳＰＳ）のガイドラインに従って、ならびに前述の法律の下、ＤＨＳＳＰＳによって認可されたＰｒｏｊｅｃｔ Ｌｉｃｅｎｓｅの下で大学動物福祉倫理審査機関（Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ ａｎｄ Ｅｔｈｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏｄｙ）（ＡＷＥＲＢ）に従って実施した。本研究のすべての手順は、１９８６年動物（科学的処置）法（ＡＳＰＡ）およびその後の補正によってもたらされたガイドラインに従う。体重１７ｇ～２０ｇの健康な雌Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウス（６～８週齢）をＥｎｖｉｇｏ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ、ＵＫ）から調達した。４匹のマウスを各ケージに収容した。温度および湿度を２２±３℃および４０～７０％にそれぞれ維持し、自動制御のデータロガーシステムによって記録した。照明は、１２時間の明サイクルおよび１２時間の暗サイクルのシーケンスを与えるように制御した。すべての動物に、標準的なげっ歯類用飼料を自由に与えた。紫外線処置した逆浸透水を自由に与えた。動物に１週間の順化期間を与えた。
動物モデルの選択．６～８週齢および体重１８±２．５グラムのＭｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ雌Ｃ５７Ｂｌ６／ＪをＥｎｖｉｇｏ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ、ＵＫ）から入手した。
細胞株モデルの選択および調製．ＭＣ３８マウス同系結腸がん細胞株をＮＣＩから得た。確立された標準操作手順に従って細胞を取り扱った。手短に言えば、細胞を培養し、およそ１０８個の細胞が利用可能になるまで５％ＣＯ２の加湿インキュベータ内で増殖させた。同種移植片移植の前日に、細胞培養培地をすべてのフラスコから分離し、マイコプラズマについてのスクリーニングを行い、陰性であることを確認した。
腫瘍細胞移植．腫瘍細胞移植の日に、細胞を氷冷ＰＢＳに回収し、計数し、移植の準備として１×１０７細胞／ｍｌの濃度で懸濁した。２７ゲージ滅菌針（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して、５０％マトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を含有する１００μｌの氷冷ＰＢＳの体積中１×１０６個の細胞を注射することによって、同種移植を確立した。
薬物製剤化および調製手順．５－ＦＵ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、＞９９％）を計量し、適切な質量を７．５ｍｇ／ｍｌの製剤濃度で０．９％ＮａＣｌに懸濁した。５－ＦＵ溶液はボルテックスを繰り返す必要があり、一度完全に可溶化したら、０．２２μｍ水性フィルタ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して滅菌濾過した。化合物Ａの経口製剤を使用直前に調製した。すべての試薬を滅菌状態で供給するか、または滅菌濾過し、３７℃に予熱する。製剤は、７．５％ＮＭＰ、１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ－１５、３０％ＰＥＧ－４００および５２．５％生理食塩水中の適切な量の化合物Ａからなり、１３．３ｍｇ／ｍｌの製剤濃度を得た（すべてのパーセンテージは合計ｗ／ｖである；６０％ＰＥＧ－４００は生理食塩水中の５０％溶液であり、したがって製剤に合計で正味３０％のＰＥＧ－４００が寄与することに留意されたい）。得られた溶液をボルテックスし、使用するまで３７℃で保った。抗ＰＤ－１（ＣＤ２７９）クローンＲＭＰＩ－１４（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；ロット／バッチ番号：７１７９１９Ｍ１；濃度：７．１８ｍｇ／ｍｌ；純度：＞９５％）およびＩｇＧ２ａアイソタイプコントロールクローン２Ａ３（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；ロット／バッチ番号：７１６７１８Ｏ１；濃度：８．５６ｍｇ／ｍｌ；純度：＞９５％）の両方を、生理食塩水（ＮａＣｌで０．９％ｗ／ｖ）中１．５ｍｇ／ｍｌの製剤濃度で調製し、１０ｍｌ／ｋｇの用量体積、１５ｍｇ／ｋｇ（約３００μｇ／マウス）で投与した。
無作為化および用量投与．７２匹のマウスを計量し、各群に８匹のマウスを含む９つの群に無作為化した。処置は、すべての群の平均腫瘍体積が１００ｍｍ３±２０ｍｍ３内にあるときに開始した。腹腔内注入は、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３０ゲージ針を使用して行い、経口強制投与は、２０ゲージステンレス鋼湾曲胃管栄養針（Ｆｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｏｏｌｓ）を使用して行った。処置レジメンは２サイクルからなり、各サイクルの１日目に処置を７日間空けて開始した。５－ＦＵおよび抗ＰＤ－１またはＩｇＧを含む組合せを受ける動物を除いて、すべての薬剤を独立して投与した（両方とも腹腔内経路）。これらの薬剤は、生理食塩水溶液中の両方の化合物の合わせた調製物と共に投与され、注射された総体積は、単剤療法の場合と同じままであった。
１．第１群の動物に、生理食塩水のビヒクル溶液を１日１回腹腔内注射によって、およびビヒクル（７．５％ＮＭＰ、１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ－１５、３０％ＰＥＧ－４００および５２．５％生理食塩水）を経口で投与した。
２．第２群の動物に、２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを１５ｍｌ／ｋｇで、各サイクルの１日目に２４時間の期間で３回経口投与した。
３．第３群の動物に、サイクルの１日目に、７５ｍｇ／ｋｇの５－ＦＵを１０ｍｌ／ｋｇ、腹腔内で、化合物Ａの初回用量と同時に投与した。
４．第４群の動物に、上記のように５－ＦＵおよび化合物Ａを同時投与した。
５．第５群の動物には、サイクルの１日目に、３００μｇの抗ＰＤ－１を１０ｍｌ／ｋｇで腹腔内投与した。
６．第６群の動物に、上記のように３００μｇの抗ＰＤ－１と化合物Ａの組合せを投与した。
７．第７群の動物に、上記のように抗ＰＤ－１および５－ＦＵを投与した。
８．第８群の動物に、上記のように、化合物Ａ、５－ＦＵおよび抗ＰＤ－１の三重の組合せを投与した。
９．第９群の動物に、化合物Ａ、５－ＦＵ、および抗ＰＤ－１の代わりにＩｇＧの三重の組合せを投与した。
有効性および毒性分析ならびに生物標本の収集．腫瘍を、同じ研究者によるデジタルノギスによって研究のコース中に週３回測定し、腫瘍体積を、修正楕円体方程式１／２（長さ×幅２）を使用して計算し、ｍｍ３で表した。腫瘍体積が１０００ｍｍ３±１００ｍｍ３に達した時に、動物は研究の終了に達したと考えられ、屠殺された。マウスの体重を、毒性および／または全身の身体状態の一般的な指標としてＯｈａｕｓ ＴＡ３０１デジタル天秤を使用して週３回測定した。また、動物を、異常な行動の徴候および／または身体状態の低下について毎日検査した。有効性およびマウス体重の両エンドポイントを、二元配置ＡＮＯＶＡ（Ｇｒａｐｈｐａｄ、Ｐｒｉｓｍ ６．０）および多重比較検定によって統計学的に分析し、ここで、ｐ＜０．０５を有意とみなした。寿命の終わりまたは研究の終了時に、各動物から腫瘍を切除し、二分した。半分をホルマリンで固定し、続いてパラフィン包埋した。残りの半分の縁からの小さな断片をＲＮＡ Ｌａｔｅｒに４℃で一晩置いてから８０℃に移し、残りをドライアイスで急速凍結してから８０℃に移した。５０ｍｍ３未満に退縮した腫瘍は、組織が不足するため、組織学のみのために処理した。
結果
抗腫瘍効果．化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１の組合せは、他のすべての５－ＦＵおよび抗ＰＤ－１の組合せを含む他の全処置群と比較した場合、抗腫瘍効果の有意な改善をもたらした（図１）。化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１の組合せは、１日目から１９日目まで腫瘍増殖の完全な阻害をもたらした唯一の処置群であった。他の全処置群は、この期間を通して平均腫瘍体積の増加を示した（テューキーの多重比較検定ｐ＜０．０５および０．００１を伴う、１９日目の一元配置ＡＮＯＶＡ＝ｐ＜０．０００１（１９日目に、化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１を、５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１と比較した場合））。研究の終了時、５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１処置群の８匹中の４匹と比較して、化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１の８匹の動物中６匹が生存したままであった（最大許容腫瘍体積に達していなかった）。他の７つの処置群のすべての動物は、最大許容腫瘍体積に達しており、研究終了（２９日目）前に研究から取り除かれた。５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１処置群では、１匹の動物が、明白な腫瘍が残っていない、完全な退縮を示した（図２、第７群）。化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１処置群では、４匹の動物は、４０ｍｍ２未満の腫瘍体積を有する残存腫瘍または炎症組織の証拠が最小であった（図２、第８群）。これらの動物の腫瘍体積は、最後の処置から２週間超にわたって例外的にサイズが小さいままであり、増加しておらず、研究の終了時に取り出されたとき、生物標本は腫瘍組織に類似しなかったので、取り出された標本を独立した組織病理学的分析のために送った。独立した組織病理学的分析により、化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１処置群からのこれらの４匹の動物が生存腫瘍組織を有さず、線維性組織のみの証拠が残っていることが確認された。これら４匹の動物を完全奏効として分類した。これらの予想外の結果は、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤、チミジル酸生合成の阻害剤、および免疫療法剤の組合せの驚くべき相乗的な抗腫瘍効果を実証する。
毒性の一般指標としてのマウス体重．すべての処置は忍容性が高かった。研究の期間中、有害事象、苦痛または不快感の徴候は認められなかった。研究の期間中、各処置群の平均値間に統計学的有意差はなかった（一元配置ＡＮＯＶＡ ｐ＝ｎｓ；図３）。全処置群は、最大許容腫瘍体積に達して研究から取り除かれる前に、処置群の各々が研究中であった期間にわたって体重が増加した（図３）。
化合物Ａは
Figure 2023531522000162
 である。
実施例２．ネズミＭＣ－３８同系モデルにおいて５－ＦＵおよび抗ＰＤ－１抗体を伴う化合物Ａを評価するバイオマーカー研究．
実験の概要．ＭＣ３８結腸がん細胞を雌Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウスの右側腹部に皮下移植し、８０～１００ｍｍ３に達するまで増殖させ、その時点でマウスを８つの群（１群あたりｎ＝８）のうちの１つに無作為化した：ビヒクル、化合物Ａ、５－ＦＵ、化合物Ａ＋５－ＦＵ、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－１＋化合物Ａ、抗ＰＤ－１＋５－ＦＵ、化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１の三重の組合せ。動物を、２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（１日目に８時間ごとに３回の処置）、７５ｍｇ／ｋｇの５－ＦＵ、３００μｇの抗ＰＤ－１またはＩｇＧで必要に応じて処置した。併用レジメンは、単剤療法に使用されるのと同じ用量の組合せを使用し、同時に投与した。２回の７日間処置サイクルを１週間空けて施した。８匹の動物の各処置群を２つの群に分け、１つの群を４日目（サイクル１の処置後４８時間）に生物標本収集のために安楽死させ、残りの４匹の動物をサイクル２の１０日目、処置後４８時間に安楽死させた。主要研究エンドポイントは、４日目（サイクル１の処置後４８時間）および１０日目（サイクル２の処置後４８時間）に取り出されるホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍標本からの免疫浸潤のマーカーの組織病理学的および免疫組織化学的分析であった。副次的エンドポイントには、抗腫瘍効果および処置忍容性の一般的な指標として腫瘍体積およびマウス体重がそれぞれ含まれ、研究の終了まで測定した。
研究コンプライアンス．研究は、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｓｏｃｉａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｐｕｂｌｉｃ Ｓａｆｅｔｙ（ＮＩ）（ＤＨＳＳＰＳ）のガイドラインに従って、ならびに前述の法律の下、ＤＨＳＳＰＳによって認可されたＰｒｏｊｅｃｔ Ｌｉｃｅｎｓｅの下で大学動物福祉倫理審査機関（Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ ａｎｄ Ｅｔｈｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏｄｙ）（ＡＷＥＲＢ）に従って実施した。本研究のすべての手順は、１９８６年動物（科学的処置）法（ＡＳＰＡ）およびその後の補正によってもたらされたガイドラインに従う。体重１７ｇ～２０ｇの健康な雌Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウス（６～８週齢）をＥｎｖｉｇｏ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ、ＵＫ）から調達した。４匹のマウスを各ケージに収容した。温度および湿度を２２±３℃および４０～７０％にそれぞれ維持し、自動制御のデータロガーシステムによって記録した。照明は、１２時間の明サイクルおよび１２時間の暗サイクルのシーケンスを与えるように制御した。すべての動物に、標準的なげっ歯類用飼料を自由に与えた。紫外線処置した逆浸透水を自由に与えた。動物に１週間の順化期間を与えた。
動物モデルの選択．６～８週齢および体重１８±２．５グラムのＭｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ雌Ｃ５７Ｂｌ６／ＪをＥｎｖｉｇｏ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ、ＵＫ）から入手した。
細胞株モデルの選択および調製．ＭＣ３８マウス同系結腸がん細胞株をＮＣＩから得た。確立された標準操作手順に従って細胞を取り扱った。手短に言えば、細胞を培養し、およそ１０８個の細胞が利用可能になるまで５％ＣＯ２の加湿インキュベータ内で増殖させた。同種移植片移植の前日に、細胞培養培地をすべてのフラスコから分離し、マイコプラズマについてのスクリーニングを行い、陰性であることを確認した。
腫瘍細胞移植．腫瘍細胞移植の日に、細胞を氷冷ＰＢＳに回収し、計数し、移植の準備として１×１０７細胞／ｍｌの濃度で懸濁した。２７ゲージ滅菌針（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して、５０％マトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を含有する１００μｌの氷冷ＰＢＳの体積中１×１０６個の細胞を注射することによって、同種移植を確立した。
薬物製剤化および調製手順．５－ＦＵ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、＞９９％）を計量し、適切な質量を７．５ｍｇ／ｍｌの製剤濃度で０．９％ＮａＣｌに懸濁した。５－ＦＵ溶液はボルテックスを繰り返す必要があり、一度完全に可溶化したら、０．２２μｍ水性フィルタ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して滅菌濾過した。化合物Ａの経口製剤を使用直前に調製した。すべての試薬を滅菌状態で供給するか、または滅菌濾過し、３７℃に予熱する。製剤は、７．５％ＮＭＰ、１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ－１５、３０％ＰＥＧ－４００および５２．５％生理食塩水中の適切な量の化合物Ａからなり、１３．３ｍｇ／ｍｌの製剤濃度を得た（すべてのパーセンテージは合計ｗ／ｖである；６０％ＰＥＧ－４００は生理食塩水中の５０％溶液であり、したがって製剤に合計で正味３０％のＰＥＧ－４００が寄与することに留意されたい）。得られた溶液をボルテックスし、使用するまで３７℃で保った。抗ＰＤ－１（ＣＤ２７９）クローンＲＭＰＩ－１４（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；ロット／バッチ番号：７１７９１９Ｍ１；濃度：７．１８ｍｇ／ｍｌ；純度：＞９５％）を、生理食塩水（ＮａＣｌで０．９％ｗ／ｖ）中１．５ｍｇ／ｍｌの製剤濃度で調製し、１０ｍｌ／ｋｇの用量体積、１５ｍｇ／ｋｇ（約３００μｇ／マウス）で投与した。
無作為化および用量投与．６４匹のマウスを計量し、各群に８匹のマウスを含む８つの群に無作為化した。処置は、すべての群の平均腫瘍体積が１００ｍｍ３±２０ｍｍ３内にあるときに開始した。腹腔内注入は、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３０ゲージ針を使用して行い、経口強制投与は、２０ゲージステンレス鋼湾曲胃管栄養針（Ｆｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｏｏｌｓ）を使用して行った。処置レジメンは２サイクルからなり、各サイクルの１日目に処置を７日間空けて開始した。５－ＦＵおよび抗ＰＤ－１またはＩｇＧを含む組合せを受ける動物を除いて、すべての薬剤を独立して投与した（両方とも腹腔内経路）。これらの薬剤は、生理食塩水溶液中の両方の化合物の合わせた調製物と共に投与され、注射された総体積は、単剤療法の場合と同じままであった。
１．第１群の動物に、生理食塩水のビヒクル溶液を１日１回腹腔内注射によって、およびビヒクル（７．５％ＮＭＰ、１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ－１５、３０％ＰＥＧ－４００および５２．５％生理食塩水）を経口で投与した。
２．第２群の動物に、２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを１５ｍｌ／ｋｇで、各サイクルの１日目に２４時間の期間で３回経口投与した。
３．第３群の動物に、サイクルの１日目に、７５ｍｇ／ｋｇの５－ＦＵを１０ｍｌ／ｋｇ、腹腔内で、化合物Ａの初回用量と同時に投与した。
４．第４群の動物に、上記のように５－ＦＵおよび化合物Ａを同時投与した。
５．第５群の動物には、サイクルの１日目に、３００μｇの抗ＰＤ－１を１０ｍｌ／ｋｇで腹腔内投与した。
６．第６群の動物に、上記のように３００μｇの抗ＰＤ－１と化合物Ａの組合せを投与した。
７．第７群の動物に、上記のように抗ＰＤ－１および５－ＦＵを投与した。
８．第８群の動物に、上記のように、化合物Ａ、５－ＦＵおよび抗ＰＤ－１の三重の組合せを投与した。
生物標本、有効性および体重分析．研究の４日目に、各処置群から半数のマウスを、承認されたスケジュール１のＣＯ２窒息法によって屠殺し、続いて頸椎脱臼を行った。心拍および呼吸の停止を確認した後、腫瘍を切除し、二分し、その後のパラフィン包埋のためにホルマリン固定した。縁からの小さな断片をＲＮＡ Ｌａｔｅｒに４℃で一晩置いた後、８０℃に移した。残りのすべてのマウスを研究の１０日目に屠殺した。腫瘍を切除し、二分し、パラフィン包埋のためにホルマリン固定した。この研究は抗腫瘍効果を判定するために統計学的に特化されていなかったが、腫瘍体積（ｍｍ３）を、同じ研究者によってデジタルノギスによって研究のコース中に週２回（４日目および１０日目）測定し、修正楕円体方程式１／２（長さ×幅２）を使用して計算した。また、マウスの体重を、毒性および／または全身の身体状態の一般的な指標としてＯｈａｕｓ ＴＡ３０１デジタル天秤を使用して週３回測定した。また、動物を、異常な行動の徴候および／または身体状態の低下について毎日検査した。
組織学的および免疫組織化学的分析
生物標本は、組織学的および免疫組織化学的分析のためにＱｕｅｅｎ’ｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ＢｅｌｆａｓｔのＰｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｅｎｔｒｅ（ＰＭＣ）ｏｆ Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅに供給された。すべての評価者は、品質管理および検証目的のために、実験デザイン（時点および処置介入を含む）および起源の組織種（マウス）以外のすべての標本のアイデンティティについて盲検化された。６４個のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）同系マウスモデル試料をＦＦＰＥブロックに処理し、５μｍで切片化し、Ｌｅｉｃａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｍｏｄｕｌｅ、一次抗体クローンＬＮ１０（Ｌｅｉｃａ）を使用してＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８およびＣＤ４５で染色し、ヘマトキシリン対比染色を用いてＬｅｉｃａ Ｒｅｆｉｎｅ ＤＡＢキットを使用して検出した。ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８およびＣＤ４５は、ＰＭＣ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＯＰに従って染色を行った。スライドをＡｐｅｒｉｏ Ｔ２スキャナで．ｓｖｓ画像フォーマット（Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にスキャンした。ＱｕＰａｔｈ ｖ０．１．２を使用して、末梢および腫瘍内領域のＣＤ４、ＣＤ３、ＣＤ８およびＣＤ４５細胞集団を定量した。画像化のためのＱｕＰａｔｈソフトウェアを使用して、腫瘍内および末梢免疫の関心領域（ＲＯＩ）を同定し、末梢免疫ＲＯＩについては、浸潤腫瘍領域（複数可）の両側、平均５００μｍとした。ＲＯＩの個々の面積は試料に応じて変動した。それぞれのＲＯＩカテゴリの値の平均を計算した。分析前の免疫細胞同定のために、０．３ ＤＡＢ光学密度の閾値を使用し、領域の品質を制御した。この閾値は、提出され検討中の以前の研究からの陽性ＣＤ４、ＣＤ３、ＣＤ８またはＣＤ４５細胞密度の決定において最も正確であると病理学者（ＭＳＴ）によって判定されている。結果を、１ｍｍ２あたりのＣＤ４、ＣＤ３、ＣＤ８またはＣＤ４５陽性細胞の密度として表した。マルチＲＯＩの場合、各サンプルについて、平均値を作成した。平均データは、Ｅｘｃｅｌスプレッドシート形式で提供された。
結果
免疫マーカーの組織病理学的および免疫組織化学的プロファイリングは、化合物Ａが５－ＦＵおよび抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて腫瘍免疫浸潤を増強するという強い証拠を実証する。
抽出された腫瘍細胞内の免疫細胞含有量に対する処置の影響を判定するために、組織病理学および免疫組織化学を使用して、線維性組織に対する腫瘍含有量の比率および重要な免疫細胞集団の存在量の重要な違いを評価および定量した。腫瘍標本中に存在するすべての白血球を定量するために、ＣＤ４５＋を調べた。Ｔ細胞集団を定量するために、ＣＤ３＋、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋を調べた。
化合物Ａと５－ＦＵおよび抗ＰＤ－１抗体との組合せは、ビヒクル対照と比較した場合、研究の１０日目に動物から取り出した腫瘍中の線維性組織に対する腫瘍組織のパーセンテージを有意に減少させた（図４；ビヒクル対照と比較した腫瘍含有量および線維性組織の両方について、ｐ＜０．０００１）。５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１と比較した場合、化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１の組合せは、腫瘍含有量に対する線維性組織の比率が有意に高かった（図４；多重比較検定による腫瘍含有量および線維性組織の両方について、ｐ＜０．００１）。Ｔ細胞浸潤の免疫組織化学的分析は、ビヒクル対照と比較した場合（図５；ｐ＜０．０００１）および他の全処置群と比較した場合（図５；ｐ＜０．０００１）にＣＤ８＋細胞の非常に有意な増加を実証し、化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１の組合せは、５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１と比較した場合に１ｍｍ２あたりでＣＤ８＋細胞の８３８％の増加をもたらした（図５；ｐ＜０．０００１）。同様のパターンがＣＤ４＋細胞について観察され、化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１は、他の全処置群と比較した場合、１ｍｍ２あたりのＣＤ４＋細胞の密度が最大であった。５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１と比較した場合、化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１の組合せはＣＤ４＋細胞の浸潤を２１５％増加させた（図６）。化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１の組合せは、１ｍｍ２あたりのＣＤ３＋細胞の腫瘍内密度の統計学的に有意な増加をもたらした唯一の処置群であり（図７、ｐ＜０．０１）、他の全処置群は、ビヒクル対照と比較した場合に有意な増加を示した（ｐ＞０．０５）。免疫細胞浸潤の一般的指標としてＣＤ４５＋細胞（白血球）を定量した。化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１抗体の組合せは、ビヒクル対照（ｐ＜０．０１）および他の全処置群と比較した場合、１ｍｍ２あたりのＣＤ４５＋細胞の最も高い腫瘍内密度を示した（図８）。５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１抗体と比較した場合、化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１抗体の組合せは、ＣＤ４５＋について陽性の腫瘍内細胞の６９％の増加をもたらした（図８）。
まとめると、これらのデータは、予想外にも、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤（例えば、化合物Ａ）が、チミジル酸生合成の阻害剤（例えば、５－ＦＵ）＋免疫療法剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）と組み合わせた場合に、腫瘍組織における細胞傷害性Ｔ細胞および制御性Ｔ細胞（ＣＤ８＋ＣＤ４＋およびＣＤ３＋によって測定される）、白血球（ＣＤ４５＋によって測定される）の両方の浸潤の有意な増強をもたらすことを実証している。さらに、線維性組織の増加と組み合わせた残存腫瘍組織の減少は、腫瘍細胞の免疫破壊後の創傷治癒の結果として腫瘍組織の増強された根絶および線維性組織の上昇したレベルをもたらす、腫瘍におけるより強固な免疫学的応答を強く示す。
抗腫瘍効果の尺度としての腫瘍体積および毒性の一般的指標としてのマウス体重．研究は、抗腫瘍効果の有意差を検出するために必ずしも設計または特化されたわけではなかったが、化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１の組合せは、４日目および１０日目に腫瘍体積の減少をもたらした唯一の群であり、他のすべての５－ＦＵと抗ＰＤ－１との組合せを含む他の全処置群と比較して、腫瘍増殖の阻害の有意な改善を実証した（図９；テューキーの多重比較検定ｐ＜０．００１を伴う、４日目および１０日目の一元配置ＡＮＯＶＡ＝ｐ＜０．０００１（化合物Ａ＋５－ＦＵ＋抗ＰＤ－１をビヒクルと比較した場合）。すべての処置は忍容性が高かった。研究の期間中、有害事象、苦痛または不快感の徴候は認められなかった。研究は、高い統計学的検出力で体重の統計学的有意差を検出するように設計されていなかったが、４または１０日目にビヒクル群と他の全処置群との間で体重の統計学的に有意な減少はまだなかった（ダネットの多重比較検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）。全処置群は、各群が研究に参加していた期間にわたって体重が増加した（図１０）。
実施例３：化合物ＡとＦＵｄＲとの組合せによる様々ながん細胞株モデルにおけるＰＤ－Ｌ１の細胞発現および細胞表面発現の調節
実験の概要．プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）は、免疫系の自然および適応アームを抑制するのに主要な役割を果たす１型膜貫通タンパク質である。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路は、内因性免疫抗腫瘍活性に応答して腫瘍細胞によって発揮される適応免疫抵抗機構を表し、がん治療における十分に確立された治療標的である。がん細胞を、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）、フルオロピリミジンＦＵｄＲ（フロクスウリジンとしても公知）単独、化合物Ａ単独、または化合物ＡとＦＵｄＲとの組合せで処置し、免疫チェックポイントタンパク質ＰＤ－Ｌ１の発現レベルをウエスタンブロッティングおよびフローサイトメトリーの両方によって測定し、対照と比較した。ウエスタンブロッティングによってＰＤ－Ｌ１タンパク質の総発現についてアッセイした細胞株には、膵臓がん、ＰＡＮＣ－１；非小細胞肺がん、Ｈ４６０；結腸直腸がん、ＨＣＴ１１６；乳がん、ＭＣＦ－７；黒色腫、ＭｅＷｏが含まれた。２つの細胞株（ＭＣＦ－７およびＰＡＮＣ－１）は、フローサイトメトリーによる細胞表面のＰＤ－Ｌ１の分析に進めた。
ウエスタンブロッティング．細胞を、示された濃度の化合物Ａ、５－フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）、または両方の組合せの存在下で、Ｐ１００細胞培養ディッシュ中で１２時間または２４時間培養した。指定された時点の終了時に、ＮａＦおよびＮａ３ＶＯ４を含有するＰＢＳ中で細胞を掻き取り、遠心分離によってペレット化し、ＰＢＳで洗浄し、再度ペレット化した。次いで、細胞ペレットを液体窒素中で急速凍結し、後で処理する場合は－８０℃で保存した。細胞ペレットを解凍し、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤（ＨＡＬＴ（商標））を含有するＲＩＰＡ緩衝液で氷上にて４０分間溶解した。次いで、２１ゲージ針およびシリンジを使用して、細胞を物理的に溶解し、続いて遠心分離（１３，２００ｒｐｍ）した。単離された上清の濃度をＣＬＡＲＩＯｓｔａｒマイクロプレートリーダーでのＢＣＡアッセイによって求め、必要な体積の全細胞溶解物をＳａｍｐｌｅ Ｂｕｆｆｅｒ、Ｌａｅｍｍｌｉ ２×Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅの添加によって変性させ、続いて９５℃で５分間煮沸した。各試料をＰａｇｅＲｕｌｅｒ（商標）Ｐｒｅｓｔａｉｎｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌａｄｄｅｒと一緒に、ハンドキャストした１０％アクリルアミドゲルまたはプレキャストした１０％Ｍｉｎｉ－ＰＲＯＴＥＡＮ（登録商標）ＴＧＸ Ｓｔａｉｎ－Ｆｒｅｅ（商標）タンパク質ゲルにロードし、続いてＴｒｉｓ－グリシンＳＤＳ泳動緩衝液中、ゲルあたり３０アンペアでＳＤＳ－ＰＡＧＥを行った。タンパク質を、Ｔｒｉｓ－グリシン転写緩衝液において１００ボルトで７０分間、Ｔｒａｎｓ－ｂｌｏｔ（登録商標）Ｔｕｒｂｏ（商標）転写システムまたはＭｉｎｉ Ｔｒａｎｓ－Ｂｌｏｔ（登録商標）Ｗｅｔ転写を使用してＰＶＤＦ膜（０．４５μｍ）に電気転写した。ＰＶＤＦを５％ミルク（ＰＢＳ－０．１％ＴＷＥＥＮ（登録商標）－２０で調製）でブロックした。免疫ブロットを最初にＰＤ－Ｌ１抗体でインキュベートし、続いてローディング対照としてβ－アクチンでインキュベートした。一次インキュベーション後、免疫ブロットをＰＢＳ－０．１％ＴＷＥＥＮ（登録商標）－２０で３×１０分間洗浄し、二次ＨＲＰコンジュゲート化抗体、室温で２時間インキュベートした。インキュベーション後、免疫ブロットを前のように洗浄し、２ｍｌのＨＲＰ基質を各免疫ブロットに添加した後、ＧＢＯＸ Ｃｈｅｍｉ ＸＸ６で画像化した。画像をＩｍａｇｅＪで分析して、ローディング対照の相対密度に対して正規化されたＰＤ－Ｌ１相対密度値を得た。一次画像の取得が完了すると、プレキャストゲルおよび対応する免疫ブロットを、蛍光を発生させるためのＵＶ誘導の１分間反応後、品質管理尺度として総タンパク質についてさらに画像化した。ハンドキャストの免疫ブロットをポンソーＳ溶液で染色し、画像化して総タンパク質を評価した。
細胞表面フローサイトメトリー．細胞を６ウェルプレートに播種し、一晩接着させた。培地を除去し、示された濃度の化合物Ａ、ＦＵｄＲまたは両方の組合せを含有する培地で置き換え、陽性対照細胞をＩＦＮγで処置した。次いで、細胞を２４時間インキュベートした。指定された時点の終了時に、細胞をＰＢＳで洗浄し、トリプシン－ＥＤＴＡを使用してプレートから取り出した。細胞を計数し、３００，０００個の細胞を染色緩衝液にて洗浄し、氷上にてＰＤ－Ｌ１またはＩｇＧ抗体で４０分間インキュベートした。次いで、細胞を染色緩衝液にて２回洗浄し、最後に３００μＬの染色緩衝液に再懸濁し、ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ（商標）丸底チューブに移した。ＦＳＣ ｖ ＳＳＣのドットプロットを使用して細胞集団をゲーティングし、ＦＬ－４ヒストグラムの高さ対面積／幅でダブレットを除外した。ＩｇＧアイソタイプ対照染色された試料を使用して、陽性染色された集団を同定した。陽性集団のパーセンテージおよび蛍光強度の中央値をエクスポートし、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６で分析した。統計分析は、テューキーの多重比較検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡからなった。
結果
異種がん細胞株のパネルを、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）、化合物Ａ、ＦＵｄＲ、化合物ＡとＦＵｄＲおよびＰＤ－Ｌ１との組合せで処置し、タンパク質発現を、全ＰＤ－Ｌ１発現についてはウエスタンブロッティング、続いて細胞表面のＰＤ－Ｌ１発現についてはフローサイトメトリーによっての両方で分析した。ビヒクル対照または化合物Ａでの処置後、ＰＤ－Ｌ１発現はすべての細胞株で変化しなかった。１μＭのＦＵｄＲによる処置は、１２時間および２４時間で、ＨＣＴ１１６（結腸がん）、ＭＣＦ－７（乳がん）ＰＡＮＣ－１（膵臓）およびＭｅｗｏ（黒色腫）細胞株におけるＰＤ－Ｌ１発現の有意な増加をもたらした。これらの細胞株を１μＭのＦＵｄＲと組み合わせた１２．５μＭの化合物Ａで処置した場合、ＰＤ－Ｌ１発現は対照と比較して有意に減少し、１μＭのＦＵｄＲ処置単独で観察されたものよりも実質的に少なかった（図１１）。ＦＵｄＲと組み合わせて使用した場合、化合物Ａは、ＨＣＴ１１６、ＰＡＮＣ－１、ＭｅＷｏおよびＭＣＦ－７細胞株におけるＰＤ－Ｌ１発現のＦＵｄＲ誘導性増加を遮断する能力を、ＰＤ－Ｌ１がベースラインで高く、ＦＵｄＲ処置がそれを誘導しなかったＨ４６０細胞株におけるベースラインレベルからＰＤ－Ｌ１発現を減少させることに加えて、予想外に発揮した。
ＦＵｄＲによるＰＤ－Ｌ１発現の有意な増加が判定され、化合物ＡとＦＵｄＲの組合せによるＰＤ－Ｌ１の有意な減少が判定された観察結果に基づいて、２つの細胞株ＰＡＮＣ－１およびＭＣＦ－７をさらなる分析のために選択した。ＰＤ－Ｌ１は、細胞表面に発現されると、その主要な免疫抑制効果を発揮する。フローサイトメトリーをインタクトな細胞で行い、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）、１２．５μＭの化合物Ａ、１μＭのＦＵｄＲ、および１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せで処置した後、ＰＤ－Ｌ１の細胞表面発現を求めた。ＰＡＮＣ－１細胞における細胞表面のＰＤ－Ｌ１発現を刺激することが公知なインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）を、陽性対照として使用した。化合物Ａで処置したＰＡＮＣ－１細胞では、ＰＤ－Ｌ１発現はビヒクル対照細胞と同じであった。ＩＦＮ－γは、対照細胞と比較した場合、細胞表面のＰＤ－Ｌ１発現の７倍の増加をもたらした。同様に、ＦＵｄＲによる処置は、細胞表面のＰＤ－Ｌ１発現のおよそ１０倍の増加を有した。しかしながら、化合物ＡとＦＵｄＲとの組合せは、対照と有意に異ならなかった（図１２）。ＦＵｄＲ処置対化合物Ａ＋ＦＵｄＲでの細胞表面のＰＤ－Ｌ１発現は、統計学的に非常に有意であった（ｐ＜０．００１、テューキーの多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）。ＭＣＦ－７細胞では、ＩＦＮ－γは、統計学的に有意ではなかった対照細胞と比較した場合、細胞表面のＰＤ－Ｌ１発現のわずかな増加を誘導した。化合物Ａ処置後に、細胞表面のＰＤ－Ｌ１発現の有意差は観察されなかった。１μＭのＦＵｄＲによる処置は、対照と比較した場合、細胞表面のＰＤ－Ｌ１発現の統計学的に有意な４．７倍の増加をもたらした。細胞を化合物ＡとＦＵｄＲとの組合せで処置した場合、細胞表面のＰＤ－Ｌ１発現は、対照細胞のレベルよりも検出不能なレベルまで有意に下方制御された（ｐ＜０．００１、テューキーの多重比較ｐ＜０．００１を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ（ＦＵｄＲ処置を、化合物Ａ＋ＦＵｄＲ処置と直接比較した場合）；図１２）。チミジル酸生合成の阻害剤（例えば、ＦＵｄＲ）と組み合わせて使用される場合、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤（例えば、化合物Ａ）は、驚くべきことに、ＨＣＴ１１６およびＰＡＮＣ－１がん細胞株における細胞表面のＰＤ－Ｌ１発現のＦＵｄＲ誘導性増加を遮断する能力を発揮し、これをビヒクル処置した対照細胞のレベルと同様のレベルで維持するか、またはビヒクル処置した対照細胞のレベルよりも低下させた。
実施例４：化合物ＡとＦＵｄＲとの組合せによるＨＭＧＢ１の受動放出の誘導
実験の概要．高移動度群ボックス１（ＨＭＧＢ１）は、核非ヒストンクロマチン結合タンパク質である。免疫細胞または重度に損傷を受けたがん細胞によるＨＭＧＢ１の放出は、免疫賦活性ケモカインとして機能し、周知の損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）である。細胞死中のＨＭＧＢ１の放出は、先天性の強力な刺激およびその後の適応免疫応答の刺激をもたらす細胞死のサブクラスである免疫原性細胞死の特徴である。ＨＭＧＢ１は炎症促進性サイトカイン様因子として機能し、他の免疫調節剤とヘテロ複合体を形成することができる。ＨＭＧＢ１は、走化性および炎症促進性因子の分泌を刺激する免疫細胞のＴＬＲ、ＲＡＧＥおよびＣＸＣＲ４に結合する。ＨＣＴ１１６結腸がん腫およびＪＵ７７中皮腫細胞を、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）、１２．５μＭの化合物Ａ、１μＭのＦＵｄＲ、または１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せで２４時間処置し、細胞外培養培地中へのＨＭＧＢ１の放出をＥＬＩＳＡによって測定した。
細胞株モデルの選択および調製．ＨＣＴ１１６がん細胞株は、ＡＴＣＣから購入した。ＪＵ７７細胞株は、Ｄａｎ Ｌｏｎｇｌｅｙ博士、ＱＵＢからの親切な提供物であった。細胞を培養し、十分な細胞が利用可能になるまで５％ＣＯ２の加湿インキュベータで増殖させた。
薬物の調製および処置．すべての薬物／化合物を、処置前に５０ｍＭ凍結ストックから細胞培養培地で新たに調製した。細胞を６ウェル培養ディッシュに播種し、化合物Ａ、ＦＵｄＲ、またはＦＵｄＲと組み合わせた化合物Ａで処置する前に一晩接着させた。追加のウェルをドキソルビシンで処置して、ＨＭＧＢ１の陽性誘導物質として作用させた。処置の２４時間後、培地を吸引し、遠心分離（２５００ｒｐｍ、５分、４℃）して細胞残屑を除去した。上清を即時処理のために回収するか、または後のアッセイのために－８０℃で保存した。
ＨＭＧＢ１放出の検出．ＨＭＧＢ１ ＥＬＩＳＡキット（ＳＴ５１０１１、ＩＢＬ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を使用してＨＭＧＢ１を定量した。酵素コンジュゲート（ペルオキシダーゼにコンジュゲートされたＨＭＧＢ１）および標準を、１２ｍｌの酵素コンジュゲート希釈液および１ｍｌの希釈緩衝液中でそれぞれ再構成し、必要になるまでアリコートを－８０℃で凍結させた。すべての試薬および試料を使用直前に室温にした。高感度検出範囲（０．３１３～１０ｎｇ／ｍｌ）の標準曲線を準備した。５０μｌの希釈緩衝液をマイクロタイタープレートの各ウェルにピペットで入れた。５０μｌの標準、試料、陽性対照または陰性対照（希釈緩衝液）を、プレートの設定によって決定されたように、それぞれのウェルに二連でピペットで入れた。プレートを接着箔で覆い、オービタルシェーカー（４５０ｒｐｍ）、３７℃で２０～２４時間インキュベートした。インキュベーション期間後、インキュベーション溶液を廃棄し、プレートを洗浄した（５×３００μｌ／ウェル）。過剰な洗浄緩衝液をペーパータオル上で反転させることによって除去した。１００μｌの酵素コンジュゲートを各ウェルに添加し、プレートを接着箔で覆い、オービタルシェーカー（４５０ｒｐｍ）、２５℃で２時間インキュベートした。インキュベーション後、溶液を廃棄し、プレートを上記のように洗浄した。新鮮な呈色溶液を使用直前に調製し、マルチチャネルピペットを使用して１００μｌを各ウェルに添加した。次いで、プレートを室温で３０分間インキュベートした。マルチチャネルピペットを使用して１００μｌの停止試薬を各ウェルにピペットで入れることによって、呈色反応を停止させた。プレートを穏やかに振盪して混合し、リントフリーのティッシュを使用してウェルの背面をきれいにした。ＨＭＧＢ１の濃度は、６４０ｎｍでの参照読み取り値を使用して４５０ｎｍでの吸光度を測定することによって、ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒマイクロプレートリーダーで求めた。テューキーの多重比較検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡからなる、処理および統計分析のために、データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌにエクスポートし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６で実施した。
結果
ＨＣＴ１１６細胞を化合物ＡまたはＦＵｄＲ単剤のいずれかで処置した場合、細胞培養培地中に検出された細胞外ＨＭＧＢ１の量に有意差はなかった。細胞を１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せで処置した場合、細胞培養培地中のＨＭＧＢ１の濃度は、対照と比較した場合、２４５％増加した（ｐ＜０．０１）（図１３）。化合物ＡとＦＵｄＲとの組合せを用いた、対照に対して観察されたＨＭＧＢ１の増加は、対照に対して細胞外ＨＭＧＢ１を２１３％増加させたドキソルビシンの増加と同様であった（ｐ＜０．０１）。化合物Ａは、ＨＣＴ１１６結腸がん細胞株において、ＦＵｄＲと組み合わせてＨＭＧＢ１の細胞外放出を予想外に刺激した。ＪＵ７７細胞を化合物ＡまたはＦＵｄＲ単剤のいずれかで処置した場合、細胞培養培地中に検出された細胞外ＨＭＧＢ１の量に有意差はなかった。細胞を１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せで処置した場合、細胞培養培地中のＨＭＧＢ１の濃度は、対照と比較した場合、４９３％増加した（ｐ＜０．０１）（図１４）。ＪＵ７７細胞では、ドキソルビシンはＨＭＧＢ１の有意な増加を誘発することができなかった。化合物Ａは、ＪＵ７７中皮腫のがん細胞株において、ＦＵｄＲと組み合わせてＨＭＧＢ１の細胞外放出を予想外に刺激した。したがって、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤とチミジル酸生合成阻害剤との組合せが、驚くべきことに、がん細胞からのＤＡＭＰの放出を誘導することが実証された。
実施例５：化合物ＡとＦＵｄＲとの組合せによるカルレティキュリンの細胞表面発現の誘導
実験の概要．免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を経験している腫瘍細胞は、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を放出する。ＩＣＤは、自然免疫系の強力な刺激、続いて適応免疫応答の刺激をもたらす細胞死のサブクラスである。細胞死中のカルレティキュリンの細胞表面発現は、免疫原性細胞死に特徴的ないくつかの確立されたＤＡＭＰの１つである。カルレティキュリンは、小胞体（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｉｎ）から細胞膜に移行し、そこでマクロファージの強力な「私を食べろ（ｅａｔ ｍｅ）」シグナルとして機能し、腫瘍抗原移入、したがってがん細胞死の免疫原性を指示する。ＰＡＮＣ１膵臓がん腫細胞を、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）、６．２５μＭの化合物Ａ、１μＭのＦＵｄＲ、または６．２５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せで４時間処置し、細胞表面のカルレティキュリンの濃度をフローサイトメトリーによって求めた。
細胞株モデルの選択および調製．ＰＡＮＣ１膵臓がん細胞株は、ＡＴＣＣから購入した。細胞を培養し、十分な細胞が利用可能になるまで５％ＣＯ２の加湿インキュベータで増殖させた。
薬物の調製および処置．すべての薬物／化合物を、処置前に５０ｍＭ凍結ストックから細胞培養培地で新たに調製した。細胞を６ウェルプレートに播種し、一晩接着させた。培地を除去し、６．２５μＭの化合物Ａ、１μＭのＦＵｄＲ、または６．２５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せを含有する培地で置き換えた。陽性対照細胞を５００ｎｍｏｌ／Ｌのドキソルビシンで処置した。次いで、細胞を薬物含有培地中で４時間インキュベートした。指定された薬物インキュベーション時点の終了時に、細胞表面カルレティキュリンのフローサイトメトリー検出のために、細胞を直ちに処理した。
細胞表面のカルレティキュリンの検出．細胞表面のカルレティキュリンをフローサイトメトリーによって定量した。指定された薬物インキュベーション時点の終了時に、細胞をＰＢＳで洗浄し、トリプシン－ＥＤＴＡを使用してプレートから取り出した。細胞を計数し、３００，０００個の細胞を染色緩衝液に洗浄し、氷上にてカルレティキュリン（Ｄ３Ｅ６）ＸＰ Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８コンジュゲート抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）またはＩｇＧ抗体（陰性対照抗体）で４０分間インキュベートした。次いで、細胞を染色緩衝液にて２回洗浄し、最後に３００μＬの染色緩衝液に再懸濁し、ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ（商標）丸底チューブに移した。ＦＳＣ ｖ ＳＳＣのドットプロットを使用して細胞集団をゲーティングし、ＦＬ－４ヒストグラムの高さ対面積／幅でダブレットを除外した。ＩｇＧアイソタイプ対照染色された試料を使用して、蛍光強度の中央値が求められる陽性染色集団を正確に同定した。蛍光強度の中央値をエクスポートし、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６で分析した。統計分析は、テューキーの多重比較検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡからなった。
結果
ＰＡＮＣ１細胞を化合物ＡまたはＦＵｄＲ単剤のいずれかで処置した場合、細胞表面に検出されたカルレティキュリンの量に有意差はなかった。細胞を６．２５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せで処置した場合、カルレティキュリンの細胞表面発現は、対照と比較して７００％増加した（ｐ＜０．０１）（図１５）。化合物ＡとＦＵｄＲとの組合せを用いた、対照に対して観察された細胞表面カルレティキュリンの増加は、対照に対して細胞表面カルレティキュリンを４５０％増加させたドキソルビシンよりも大きかった（ｐ＜０．０５、図１５）。化合物Ａは、ＰＡＮＣ１膵臓がん細胞株において、ＦＵｄＲと組み合わせてカルレティキュリンの細胞表面発現を予想外に刺激した。したがって、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤とチミジル酸生合成阻害剤との組合せが、驚くべきことに、がん細胞からのＤＡＭＰの放出を誘導することが実証された。
実施例６：化合物ＡとＦＵｄＲとの組合せによる細胞質への核自己ＤＮＡの放出の誘導．
実験の概要．細胞分裂の失敗または遺伝毒性ストレスの結果としての異常な宿主ＤＮＡ代謝は、細胞質への核ＤＮＡの放出をもたらし、周知の損傷関連分子パターンである。パターン認識受容体による細胞質二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）のその後の検出は、様々な自然免疫シグナル伝達および生物学的応答を引き起こす。ＨＣＴ１１６結腸およびＰＡＮＣ－１膵臓がん腫細胞をカバーガラス上に播種し、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）、１２．５μＭの化合物Ａ、１μＭのＦＵｄＲ、または１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せで２４時間処置した。処置後２４時間で、細胞を固定し、抗ｄｓＤＮＡ（二本鎖ＤＮＡ）抗体および核染色剤ＤＡＰＩで染色した。免疫蛍光を検出し、蛍光顕微鏡法によって画像を取得し、細胞質中のｄｓＤＮＡのレベルを定量した。
細胞株、薬物処置および蛍光顕微鏡法．ＨＣＴ１１６結腸およびＰＡＮＣ－１膵臓がん腫細胞（５×１０４個）を、関連する培地中の２４ウェルプレート内のカバーガラス上に播種した。翌日、播種培地を除去し、薬物含有培地で置き換え、２４時間インキュベートした。処置後２４および４８時間で、細胞を固定し、処理した。簡潔には、細胞膜を透過処理し、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ－５８７４９（１：５００希釈）からのＦＩＴＣコンジュゲート化ｄｓＤＮＡマーカー抗体（ＨＹＢ３３１－０１）と共にインキュベートし、ＤＡＰＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｐ３６９３１）を含むＰｒｏＬｏｎｇ Ｇｏｌｄ退色防止剤と共にスライド上にマウントした。画像を、Ｎｉｋｏｎ蛍光顕微鏡で取得した。露光時間は、陰性対照および陽性対照を使用してＦＩＴＣに対して選択し、画像取得全体を通して一定に保った。画像を、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して分析した。細胞核を、ＤＡＰＩ染色を使用して同定した。細胞質ｄｓＤＮＡ染色の強度を、核を取り囲む隣接領域における染色の強度を定量することによって確立した。ソフトウェア設定：リングまでのギャップ＝３、リングサイズ＝２５（図１６）。
結果
ＨＣＴ１１６結腸がん細胞株およびＰＡＮＣ－１膵臓がん細胞株を、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）、１２．５μＭの化合物Ａ、１μＭのＦＵｄＲ、および１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せで２４時間処置し、細胞質の二本鎖核自己ＤＮＡの存在を免疫蛍光顕微鏡法によって測定した。化合物Ａで処置した後、ビヒクル対照処置細胞と比較した場合、１２．５μＭの化合物Ａまたは１μＭのＦＵｄＲのいずれかで処置したＨＣＴ１１６結腸がん細胞の平均相対細胞質ＤＮＡに統計学的有意差はなかった。対照的に、１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲの組合せは、ビヒクル処置した対照と比較した場合、平均細胞質ＤＮＡの統計的に有意な６７％の増加をもたらした（ｐ＜０．００１、テューキーの多重比較検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ；図１７）。１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せもまた、１２．５μＭの単剤化合物Ａまたは単剤１μＭのＦＵｄＲのいずれかと比較して、統計学的に非常に有意であった（ｐ＜０．００１、両方の処置についてテューキーの多重比較検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ；図１７）。各処置群について３つの個々の細胞を示す代表的な画像（ビヒクル対照、１２．５μＭの化合物Ａ、１μＭのＦＵｄＲ、および１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せ）を図１８に提供し、中心核の外側の細胞質における明るい濁りおよび白色斑点によって示される細胞質蛍光強度の増加を示す。白色斑点は、特に、免疫賦活性核外ＤＮＡの強力な供給源として作用するＤＮＡ小核を表す（図１８）。
ＰＡＮＣ－１膵臓がん細胞では、化合物Ａでの処置は、ビヒクル処置した対照と比較した場合、７４％の平均相対細胞質ＤＮＡの統計学的に有意な増加をもたらした（ｐ＜０．００１、テューキーの多重比較検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）。同様に、１μＭのＦＵｄＲは、ビヒクル対照処置した細胞と比較した場合、平均相対細胞質ＤＮＡの５６％の増加をもたらした（ｐ＜０．００１、テューキーの多重比較検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）。しかしながら、１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せは、ビヒクル処置した対照と比較した場合、平均細胞質ＤＮＡの２６６％の統計学的に非常に有意な増加をもたらした（ｐ＜０．００１、テューキーの多重比較検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ；図１９）。１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せもまた、１２．５μＭの単剤化合物Ａまたは１μＭのＦＵｄＲのいずれかと比較して、統計学的に非常に有意であった、ｐ＜０．００１、テューキーの多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ（ｐ＜０．００１、両方の処置についてテューキーの多重比較検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ；図１９）。各処置群について３つの個々の細胞を示す代表的な画像（ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）、１２．５μＭの化合物Ａ、１μＭのＦＵｄＲ、および１２．５μＭの化合物Ａと１μＭのＦＵｄＲとの組合せ）を図２０に提供し、中心核の外側の細胞質における明るい濁りおよび白色斑点によって示される細胞質蛍光強度の増加を示す。白色斑点は、特に、免疫賦活性核外ＤＮＡの強力な供給源として作用するＤＮＡ小核を表す（図２０）。したがって、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤（例えば、化合物Ａ）は、両方の細胞株においてチミジル酸生合成の阻害剤（例えば、ＦＵｄＲ）と組み合わせて使用される場合、およびＰＡＮＣ－１細胞株において単剤として使用される場合、免疫賦活性核ｄｓＤＮＡの細胞質への放出を予想外にかつ有意に増加させた。
実施形態１．免疫療法剤の治療有効性の増強を必要とする対象において免疫療法剤の治療有効性を増強する方法であって、有効量のデオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰａｓｅ）阻害剤および免疫療法剤を対象に投与するステップを含む、方法。
実施形態２．有効量のチミジル酸生合成の阻害剤、または有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数を対象に投与するステップをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態３．がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、有効量のデオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰａｓｅ）阻害剤および有効量の免疫療法剤を対象に投与するステップを含む、方法。
実施形態４．有効量のチミジル酸生合成の阻害剤、および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数を対象に投与するステップをさらに含む、実施形態３に記載の方法。
実施形態５．処置後の対象が、腫瘍応答、腫瘍サイズの減少、腫瘍負荷の減少、全生存期間の増大、無増悪生存期間の増大、転移の阻害、生活の質の改善、毒性の最小化、および副作用の回避から選択される１つまたはそれより多いエンドポイントを経験する、実施形態３または実施形態４に記載の方法。
実施形態６．がんが、循環器系、例えば、心臓（肉腫［血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫］、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫）、縦隔および胸膜、ならびに他の胸部内器官、血管腫瘍および腫瘍関連血管組織；呼吸器、例えば、鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支および肺、例えば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性がん腫（扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（気管支）がん腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸系、例えば、食道（扁平上皮がん腫、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（がん腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、膵臓（導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポマ（ｖｉｐｏｍａ））、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；任意の部位で生じる消化管間質腫瘍および神経内分泌腫瘍；泌尿生殖器系、例えば腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮がん腫、移行上皮がん腫、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性がん腫、奇形がん腫、絨毛腫、肉腫、間質細胞がん腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓、例えば、肝がん（肝細胞がん腫）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵臓内分泌腫瘍（例えば、褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸ペプチド腫瘍、島細胞腫瘍およびグルカゴノーマ）；骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞性腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨腫および巨細胞性腫瘍；神経系、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭蓋骨がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳のがん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；生殖系、例えば、婦人科系、子宮（子宮内膜がん腫）、子宮頸部（子宮頸がん腫、腫瘍前子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣がん腫［漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん腫］、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮がん腫、上皮内がん腫、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん腫、扁平上皮がん腫、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、卵管（がん腫）および女性生殖器に関連する他の部位；胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位；血液系、例えば血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；口腔、例えば、口唇、舌、歯肉、口底、口蓋、および口の他の部分、耳下腺、ならびに唾液腺の他の部分、扁桃腺、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに口唇、口腔および咽頭の他の部位；皮膚、例えば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞がん腫、扁平上皮がん腫、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、およびケロイド；ならびに結合組織および軟組織、後腹膜および腹膜、眼、眼内黒色腫、ならびに付属器、乳房、頭部または／および頸部、肛門領域、甲状腺、副甲状腺、副腎ならびに他の内分泌腺および関連構造体、リンパ節の続発性および不明の悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物ならびに他の部位の続発性悪性新生物を含む他の組織のがんから選択され、必要に応じて、がんが固形腫瘍であるか、または代替的に、がんが液状がんであり、さらに必要に応じて、がんが原発性がんもしくは転移である、実施形態３～５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７．がんが、がん腫、肉腫、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫を含むまたはからなる、実施形態３～５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８．がん細胞の増殖を阻害する方法であって、細胞を、有効量のデオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰａｓｅ）阻害剤および有効量の免疫療法剤に接触させるステップを含む、方法。
実施形態９．細胞を、有効量のチミジル酸生合成の阻害剤および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数に接触させるステップをさらに含む、実施形態８に記載の方法。
実施形態１０．接触させるステップがｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる、実施形態８～９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１．接触させるステップがｉｎ ｖｉｖｏで行われる、実施形態８～９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２．ａ．がん細胞における細胞質ＤＮＡの放出を刺激する；
ｂ．抑制性免疫チェックポイント分子（例えば、ＰＤ－Ｌ１）を発現するがん細胞における抑制性免疫チェックポイント分子の発現または活性を低下させる；
ｃ．刺激性免疫チェックポイント分子を発現するがん細胞における刺激性免疫チェックポイント分子の発現または活性を増加させる；
ｄ．がん細胞からの損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）タンパク質の放出または発現を誘導する
のうちの１つまたは複数のための方法であって、
がん細胞を、有効量のデオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰａｓｅ）阻害剤；ならびに有効量のチミジル酸生合成の阻害剤、および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数に接触させるステップを含む、方法。
実施形態１３．ＤＡＭＰがＨＭＧＢ１またはその機能的等価物を含むまたはからなる、実施形態１２に記載の方法。
実施形態１４．ＤＡＭＰがカルレティキュリンまたはその機能的等価物を含むまたはからなる、実施形態１２に記載の方法。
実施形態１５．がん細胞が、循環器系、例えば、心臓（肉腫［血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫］、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫）、縦隔および胸膜、ならびに他の胸部内器官、血管腫瘍および腫瘍関連血管組織；呼吸器、例えば、鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支および肺、例えば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性がん腫（扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（気管支）がん腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸系、例えば、食道（扁平上皮がん腫、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（がん腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、膵臓（導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポマ（ｖｉｐｏｍａ））、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；任意の部位で生じる消化管間質腫瘍および神経内分泌腫瘍；泌尿生殖器系、例えば腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮がん腫、移行上皮がん腫、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性がん腫、奇形がん腫、絨毛腫、肉腫、間質細胞がん腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓、例えば、肝がん（肝細胞がん腫）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵臓内分泌腫瘍（例えば、褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸ペプチド腫瘍、島細胞腫瘍およびグルカゴノーマ）；骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞性腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨腫および巨細胞性腫瘍；神経系、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭蓋骨がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳のがん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；生殖系、例えば、婦人科系、子宮（子宮内膜がん腫）、子宮頸部（子宮頸がん腫、腫瘍前子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣がん腫［漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん腫］、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮がん腫、上皮内がん腫、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん腫、扁平上皮がん腫、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、卵管（がん腫）および女性生殖器に関連する他の部位；胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位；血液系、例えば血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；口腔、例えば、口唇、舌、歯肉、口底、口蓋、および口の他の部分、耳下腺、ならびに唾液腺の他の部分、扁桃腺、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに口唇、口腔および咽頭の他の部位；皮膚、例えば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞がん腫、扁平上皮がん腫、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、およびケロイド；ならびに結合組織および軟組織、後腹膜および腹膜、眼、眼内黒色腫、ならびに付属器、乳房、頭部または／および頸部、肛門領域、甲状腺、副甲状腺、副腎ならびに他の内分泌腺および関連構造体、リンパ節の続発性および不明の悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物ならびに他の部位の続発性悪性新生物を含む他の組織のがんから選択されるがんの細胞であり、必要に応じて、がんが固形腫瘍であるか、または代替的に、がんが液状がんであり、さらに必要に応じて、がんが原発性がんもしくは転移である、実施形態８～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６．がん細胞が、がん腫、肉腫、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫に由来する、実施形態８～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７．チミジル酸生合成の阻害剤が、５－フルオロウラシル、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ノラトレキセド、プレビトレキセド、ＧＳ７９０４Ｌ、カペシタビン、メトトレキサート、プララトレキサート、ＣＴ－９００、ＮＵＣ－３３７３、またはそれらの２つ以上の組合せを含むまたはからなる、実施形態２、４、９、または１２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８．チミジル酸生合成の阻害剤が、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＭＯＦ、デフレキシフォル、または５－ＦＵと、放射線、メチル－ＣＣＮＵ、ロイコボリン、オキサリプラチン（例えば、シスプラチン）、イリノテカン、マイトマイシン、シタラビン、もしくはレバミゾールから選択される１つまたは複数との組合せを含むまたはからなる、実施形態２、４、９、または１２のいずれか一つに記載の方法。
実施形態１９．チミジル酸生合成の阻害剤が、Ｓ－１、Ｓ－１とフォリン酸との組合せ、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＭＯＦ、デフレキシフォル、または５－ＦＵと放射線、メチル－ＣＣＮＵ、ロイコボリン、アルフォリチキソリン、オキサリプラチン（例えば、シスプラチン）、イリノテカン、マイトマイシン、シタラビン、もしくはレバミゾールから選択される１つまたは複数との組合せを含むまたはからなる、実施形態２、４、９、または１２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０．チミジル酸生合成の阻害剤が葉酸媒介一炭素代謝の阻害剤である、実施形態２、４、９、または１２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１．アントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ミトキサントロン、エトポシドまたはテニポシドを含むまたはからなる、実施形態２、４、９、または１２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２．免疫療法剤が、単一特異性抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体および二重特異性免疫細胞エンゲージャーから必要に応じて選択されるモノクローナル抗体、抗体－薬物コンジュゲート、ＣＡＲ ＮＫ療法、ＣＡＲ Ｔ療法、ＣＡＲ細胞傷害性Ｔ療法、ＣＡＲガンマ－デルタＴ療法、ＣＡＲ ＮＫ療法から必要に応じて選択されるＣＡＲ療法、細胞療法、抑制性免疫チェックポイントの阻害剤またはアンタゴニスト、活性化リガンドから必要に応じて選択される刺激性免疫チェックポイントの活性化剤またはアゴニスト、免疫調節剤、がんワクチン、ならびに必要に応じて腫瘍溶解性ウイルス療法においてそれらの各々を対象に送達するベクターから選択される１つまたは複数を含むまたはからなる、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３．モノクローナル抗体が、リツキシマブ、ブリナツモマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ベバシズマブ、ベバシズマブ－ａｗｗｂ、セツキシマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、デノスマブ、ペルツズマブ、オビヌツズマブ、エロツズマブ、ラムシルマブ、ジヌツキシマブ、ダラツムマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ－ｄｋｓｔ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ＡＭＦ５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、バルスチリマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、ザリフレリマブ、およびＡＧＥＮ１１８１から選択される、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４．抗体－薬物コンジュゲートが、モキセツモマブパスドトクス－ｔｄｆｋ、ブレンツキシマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、イノツズマブオゾガマイシン、ゲムツズマブオゾガマイシン、タグラクソフスプ－ｅｒｚｓ、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、エンホルツマブベドチン－ｅｊｆｖ、トラスツズマブデルクステカン、およびサシツズマブゴビテカン－ｈｚｉｙから選択される、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２５．ＣＡＲ細胞療法が、チサゲンレクロイセルおよびアキシカバゲン・シロルユーセルから選択されるＣＡＲ Ｔ細胞療法である、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２６．免疫調節剤が、インターロイキン、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ－２ａ／２ｂ、ペキシダルチニブ、エリスロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、およびイミキモドから選択される、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２７．がんワクチンが、ＣＧ生（ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標））およびシプロイセル－Ｔ（ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標））から選択される、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２８．腫瘍溶解性ウイルス療法が、オンコリン（Ｈ１０１）およびタリモゲン・ラハーパレペック（ＩＭＬＹＧＩＣ（登録商標））から選択される、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２９．免疫療法剤が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、および抗体断片から選択される１つまたは複数を含むまたはからなる、請求項１～１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３０．免疫療法剤がチェックポイント阻害剤を含むまたはからなる、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３１．チェックポイント阻害剤が、ＧＳ４２２４、ＡＭＰ－２２４、ＣＡ－３２７、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－１００１、ＢＭＳ－１１６６、ペプチド－５７、Ｍ７８２４、ＭＧＤ０１３、ＣＸ－０７２、ＵＮＰ－１２、ＮＰ－１２、またはそれらの２つ以上の組合せを含むまたはからなる、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３２．チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、抗ＣＴＬＡ－４剤、抗ＬＡＧ－３剤、抗ＴＩＭ－３剤、抗ＴＩＧＩＴ剤、抗ＶＩＳＴＡ剤、抗Ｂ７－Ｈ３剤、抗ＢＴＬＡ剤、抗ＩＣＯＳ剤、抗ＧＩＴＲ剤、抗４－１ＢＢ剤、抗ＯＸ４０剤、抗ＣＤ２７剤、抗ＣＤ２８剤、抗ＣＤ４０剤、および抗Ｓｉｇｌｅｃ－１５剤から選択される１つまたは複数を含むまたはからなる、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３３．チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ１剤または抗ＰＤ－Ｌ１剤を含むまたはからなる、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３４．抗ＰＤ１剤が、抗ＰＤ１抗体またはその抗原結合断片を含むまたはからなる、実施形態３３に記載の方法。
実施形態３５．抗ＰＤ１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ＡＭＦ５１４、バルスチリマブ、またはそれらの２つ以上の組合せを含むまたはからなる、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３６．抗ＰＤ－Ｌ１剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片を含むまたはからなる、実施形態３３に記載の方法。
実施形態３７．抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、エンバフォリマブ、またはそれらの２つ以上の組合せを含むまたはからなる、実施形態３６に記載の方法。
実施形態３８．チェックポイント阻害剤が抗ＣＴＬＡ－４剤を含むまたはからなる、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３９．抗ＣＴＬＡ－４剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合断片を含むまたはからなる、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４０．抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ザリフレリマブ、もしくはＡＧＥＮ１１８１、またはそれらの組合せを含むまたはからなる、実施形態３９に記載の方法。
実施形態４１．ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤が、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023531522000163
 （式中、
Ａは
Figure 2023531522000164
 であり；
各Ｒ３０は、独立して、水素；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルコキシ；必要に応じて置換されたアミノ、例えば－ＮＨ２またはそのモノもしくはジ置換形態；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキル；必要に応じて置換されたヒドロキシ；またはＺであり；
Ｌ１は：
－（ＣＨ２）ｑ－（式中、１つもしくはそれより多い水素は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで必要に応じて置換されている、および／または少なくとも２つもしくはそれより多いジェミナルの水素は、それらが結合する炭素と共に、必要に応じて置換された３～５員のヘテロシクリル、もしくは必要に応じて置換された３～５員のシクロアルキルで必要に応じて置き換えられており、好ましくは、必要に応じて置換された３～５員のシクロアルキルは、必要に応じて置換されたシクロプロパノ、必要に応じて置換されたシクロブタノ、必要に応じて置換されたシクロペンタノ、または必要に応じて置換されたテトラヒドロフラノであり；ｑは３、４、５、６、７、または８である）、
Figure 2023531522000165
 （式中、１つもしくはそれより多い水素は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで必要に応じて置換されている、および／または少なくとも２つもしくはそれより多いジェミナルの水素は、それらが結合する炭素と共に、必要に応じて置換された３～５員のヘテロシクリル、もしくは必要に応じて置換された３～５員のシクロアルキルで必要に応じて置き換えられており、好ましくは、必要に応じて置換された３～５員のシクロアルキルは、必要に応じて置換されたシクロプロパノ、必要に応じて置換されたシクロブタノ、必要に応じて置換されたシクロペンタノ、または必要に応じて置換されたテトラヒドロフラノであり、ｐは０、１、２、３、４、または５であり、ｚは０、１、２、３、４、または５である）；
－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１５－（ＣＨ２）ｎ－（式中、１つもしくはそれより多い水素は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで必要に応じて置換されている、および／または少なくとも２つもしくはそれより多いジェミナルの水素は、それらが結合する炭素と共に、必要に応じて置換された３～５員のヘテロシクリル、もしくは必要に応じて置換された３～５員のシクロアルキルで必要に応じて置き換えられており、好ましくは、必要に応じて置換された３～５員のシクロアルキルは、必要に応じて置換されたシクロプロパノ、必要に応じて置換されたシクロブタノ、必要に応じて置換されたシクロペンタノ、または必要に応じて置換されたテトラヒドロフラノであり；ｍは０、１、２、または３であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６、または７である）；あるいは
Figure 2023531522000166
 （式中、１つもしくはそれより多い水素は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで必要に応じて置換されている、および／または少なくとも２つもしくはそれより多いジェミナルの水素は、それらが結合する炭素と共に、必要に応じて置換された３～５員のヘテロシクリル、もしくは必要に応じて置換された３～５員のシクロアルキルで必要に応じて置き換えられており、好ましくは、必要に応じて置換された３～５員のシクロアルキルは、必要に応じて置換されたシクロプロパノ、必要に応じて置換されたシクロブタノ、必要に応じて置換されたシクロペンタノ、または必要に応じて置換されたテトラヒドロフラノであり；ｏは０、１、２、または３であり；ｒは、１、２または３であり；ｓは０、１、２、３、または４であり；
Ｘ１５はＮＲ４０、Ｏ、またはＳであり、Ｒ４０は、ＨまたはＣ１－Ｃ１０アルキルである）
であるか、あるいは
Ｌ１は－Ｌ１１－Ｌ１２－Ｌ１３－（式中、Ｌ１１はＡに結合しており、Ｌ１１はＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン、Ｃ２アルケニレン、Ｃ２ヘテロアルキレン、Ｃ３ヘテロアルケニレンであり、Ｌ１２はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｌ１３は結合または必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ５アルキレンであり、ＲはＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである）であり；
Ｌ２は、－ＳＯ２ＮＲ５０－（式中、硫黄はＬ１に結合している）；－ＮＲ５０ＳＯ２－（式中、窒素はＬ１に結合している）；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０－（式中、炭素はＬ１に結合している）；－ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）－（式中、窒素はＬ１に結合している）；－ＮＲ５０ＳＯ２ＮＲ５０－；または－ＮＲ５０ＣＯＮＲ５０－であり；
各Ｒ５０は、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロアルキニル、またはＺであり；
Ｚは
Figure 2023531522000167
 であり，
各Ｒ５１およびＲ５２は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルであり；
Ｘは、必要に応じて置換されたヒドロキシ基、必要に応じて置換されたＮＨ２基、または必要に応じて置換されたＳＨ基であり；
Ｌ３は、結合、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルケニレン、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロアルケニレン、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルキニレン、または必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロアルキニレンであり；
Ｂは、必要に応じて置換された６～１０員のアリール；必要に応じて置換された５～１５員のヘテロアリール；必要に応じて置換された４～１５員のヘテロシクリル；または必要に応じて置換された３～１５員のシクロアルキルであり、シクロアルキルの場合、好ましくは少なくとも４員、またはより好ましくは５～１０員のシクロアルキルである）
である、実施形態１～４０のいずれかに記載の方法。
実施形態４２．Ａが、
Figure 2023531522000168
 である、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４３．Ａが、
Figure 2023531522000169
 である、実施形態４１または実施形態４２に記載の方法。
実施形態４４．Ｌ１が、
Figure 2023531522000170
Figure 2023531522000171
 およびこれらの必要に応じて置換されたバージョン（式中、１～５個、好ましくは、１～３個の水素原子が必要に応じて置換されており、好ましい置換基としては、以下に限定されないが、１～３個のハロ（例えばフルオロなど）および／またはＣ１－Ｃ６アルコキシで必要に応
じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ；およびハロ、好ましくはフルオロが挙げられる）からなる群から選択され、ここで、該部分の左側がＡ
に結合しており、Ｒ７０が必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルである、
実施形態４１～４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４５．Ｌ１が、
Figure 2023531522000172
 またはこれらの各々の必要に応じて置換されたバージョン（式中、１～５個、好ましくは、１～３個の水素原子が必要に応じて置換されており、好ましい置換基としては、以下に限定されないが、１～３個のハロ（例えばフルオロなど）および／またはＣ１－Ｃ６アルコキシで必
要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ；およびハロ、好ましくはフルオロが挙げられる）であり、ここで、該部分の左側がＡに結合して
いる、
実施形態４１～４３のいずれか一項に記載の方法。
実施形態４６．Ｌ２が－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０－であり、ここで、該硫黄はＬ１に結合している、実施形態４１～４５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４７．Ｌ３が、
Figure 2023531522000173
 およびこれらの必要に応じて置換されたバージョン（式中、１～５個、好ましくは、１～３個の水素原子が必要に応じて置換されており、好ましい置換基としては、以下に限定されないが、１～３個のハロ（例えばフルオロなど）および／またはＣ１－Ｃ６アルコキシで必要に応
じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ；およびハロ、好ましくはフルオロが挙げられ、ここで、該部分の左側がＬ２に結合している）からなる群から選択される、
実施形態４１～４６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４８．Ｌ３が、
Figure 2023531522000174
 およびこれらの必要に応じて置換されたバージョン（式中、１～５個、好ましくは、１～３個の水素原子が必要に応じて置換されており、好ましい置換基としては、以下に限定されないが、１～３個のハロ（例えばフルオロなど）および／またはＣ１－Ｃ６アルコキシで必要に応
じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ；および、ハロ、好ましくはフルオロが挙げられる）からなる群から選択され、ここで、該部分の左側がＬ２に結合している、
実施形態４１～４６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４９．Ｂが、
Figure 2023531522000175
 からなる群から選択され、ここで、
各Ｒ６は独立して水素、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、またはハロであり；
各Ｒ７は独立して必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたＣ６－Ｃ１０アリール（例えば必要に応じて置換されたフェニルなど）であるか；または
Ｒ６とＲ７は、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された５～７員環を形成する；または２つのＲ６基は、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された５～７員環を形成する；
各Ｒ６１および各Ｒ６２は独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、Ｒ６１とＲ６２の少なくとも一つはＮであり、
各Ｒ６３は独立してＮＲ９０、Ｓ、またはＯであり；
各Ｒ６４は独立してＮまたはＣＨであり；そして、
各Ｒ９０は独立して水素またはＲ７である、
実施形態４１～４８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５０．Ｂが、
Figure 2023531522000176
 （式中、
各Ｒ１～Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された４～１５員のヘテロシクリル、もしくは－ＯＲ２０であるか、またはＲ１～Ｒ３のうちの２つが隣接する炭素原子上にある場合には、２つのそのような置換基は、それらが結合する原子と共に必要に応じて置換された５～７員環を形成し；
Ｒ２０は、（ＣＨ２）ｗ－Ｒ２１、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、または必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、；
Ｒ２１は、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、必要に応じて置換された５～１５員のヘテロアリール、必要に応じて置換された４～１５員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニル、必要に応じて置換された４～１５員のヘテロシクリル）、または
Figure 2023531522000177
 （式中、各Ｒ２２～Ｒ２４は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルもしくはヒドロキシであるか、またはＲ２２～Ｒ２４のうちの２つが、それらが結合する炭素原子と共に３～７員環を形成し；
ｗは、１、２、３、４または５である）
である、実施形態４１～４８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５１．Ｂが、
Figure 2023531522000178
 である、実施形態５０に記載の方法。
実施形態５２．Ｒ１がＨである、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５３．Ｒ３が、Ｈまたは－ＯＲ２０である、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５４．Ｒ２が、ＦまたはＨである、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５５．Ｂが、
Figure 2023531522000179
 である、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５６．Ｂが、、
Figure 2023531522000180
Figure 2023531522000181
Figure 2023531522000182
 （式中
アルコキシ基はさらに必要に応じて置換されており、ここで、１～５つ、好ましくは１～３つの水素原子は必要に応じて置換されており、好ましい置換基には、１～３つのハロ、例えばフルオロ、および／またはＣ１－Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ；ならびにハロ、好ましくはフルオロが含まれるが、これらに限定されず；
シクロプロピル基などの環部分は、１～３つのハロ、好ましくは１～２つのハロでさらに必要に応じて置換されており；
酸素原子と、環部分、例えばシクロプロピル基との間のメチレン基は、１～２つのＣ１－Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、エチル、またはプロピル基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７０は、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルである）
からなる群から選択される、実施形態４１～４８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５７．Ｂが、
Figure 2023531522000183
 である、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５８．ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤が、表１～９から選択される化合物である、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の方法。
この発明は具体的にある種の態様、実施形態、および任意の特徴で開示されているが、そのような態様、実施形態、および任意の特徴の修正、改善、変更が当業者によって頼りにされ得、そのような修正、改善、および変更がこの開示の範囲内と考慮されることを理解すべきである。
この発明は本明細書では幅広く一般的に記載されている。属の開示内に入るより狭い種および亜属分類の各々はまた、本発明の一部を成す。さらに、本発明の特徴または態様がＭａｒｋｕｓｈ群の用語で記載されている場所では、当業者は本発明が、Ｍａｒｋｕｓｈ群のいずれかの個別メンバーまたはメンバーの亜群の用語で記載されていることを認識する。

Claims (57)

  1. 免疫療法剤の治療有効性の増強を必要とする対象において免疫療法剤の治療有効性を増強する方法であって、有効量のデオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰａｓｅ）阻害剤および前記免疫療法剤を前記対象に投与するステップを含む、方法。
  2. 有効量のチミジル酸生合成の阻害剤、または有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、有効量のデオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰａｓｅ）阻害剤および有効量の免疫療法剤を前記対象に投与するステップを含む、方法。
  4. 有効量のチミジル酸生合成の阻害剤、および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
  5. 処置後の前記対象が、腫瘍応答、腫瘍サイズの減少、腫瘍負荷の減少、全生存期間の増大、無増悪生存期間の増大、転移の阻害、生活の質の改善、毒性の最小化、および副作用の回避から選択される１つまたはそれより多いエンドポイントを経験する、請求項３または請求項４に記載の方法。
  6. 前記がんが、循環器系；呼吸器；胃腸系泌尿生殖器系；肝臓（ｌｉｖｅ）；骨；神経系；生殖系；血液系；口腔；皮膚ならびに結合組織および軟組織を含む他の組織、後腹膜および腹膜、眼、眼内黒色腫、ならびに付属器、乳房、頭および／または頸部、肛門領域、甲状腺、副甲状腺、副腎ならびに他の内分泌腺および関連構造体、ならびにリンパ節のがんから選択され、必要に応じて、前記がんが固形腫瘍であるか、または代替的に、前記がんが液状がんであり、さらに必要に応じて、前記がんが原発性がんもしくは転移である、請求項３～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記がんが、がん腫、肉腫、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫を含む、請求項３～５のいずれか一項に記載の方法。
  8. がん細胞の増殖を阻害する方法であって、前記細胞を、有効量のデオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰａｓｅ）阻害剤および有効量の免疫療法剤に接触させるステップを含む、方法。
  9. 前記細胞を、有効量のチミジル酸生合成の阻害剤および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数に接触させるステップをさらに含む、請求項８に記載の方法。
  10. 前記接触させるステップがｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる、請求項８～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記接触させるステップがｉｎ ｖｉｖｏで行われる、請求項８～９のいずれか一項に記載の方法。
  12. ａ．がん細胞における細胞質ＤＮＡの放出を刺激する；
    ｂ．抑制性免疫チェックポイント分子（例えば、ＰＤ－Ｌ１）を発現するがん細胞における前記抑制性免疫チェックポイント分子の発現または活性を低下させる；
    ｃ．刺激性免疫チェックポイント分子を発現するがん細胞における前記刺激性免疫チェックポイント分子の発現または活性を増加させる；
    ｄ．がん細胞からの損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）タンパク質の放出または発現を誘導する
    のうちの１つまたは複数のための方法であって、
    前記がん細胞を、有効量のデオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰａｓｅ）阻害剤；ならびに有効量のチミジル酸生合成の阻害剤、および有効量のアントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される１つまたは複数に接触させるステップを含む、方法。
  13. 前記ＤＡＭＰがＨＭＧＢ１またはその機能的等価物を含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ＤＡＭＰがカルレティキュリンまたはその機能的等価物を含む、請求項１２に記載の方法。
  15. 前記がん細胞が、循環器系；呼吸器；胃腸系泌尿生殖器系；肝臓；骨；神経系；生殖系；血液系；口腔；皮膚ならびに結合組織および軟組織を含む他の組織、後腹膜および腹膜、眼、眼内黒色腫、ならびに付属器、乳房、頭および／または頸部、肛門領域、甲状腺、副甲状腺、副腎ならびに他の内分泌腺および関連構造体、ならびにリンパ節のがんから選択されるがんの細胞であり、必要に応じて、前記がんが固形腫瘍であるか、または代替的に、前記がんが液状がんであり、さらに必要に応じて、前記がんが原発性がんもしくは転移である、請求項８～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記がん細胞が、がん腫、肉腫、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫に由来する、請求項８～１４のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記チミジル酸生合成の阻害剤が、５－フルオロウラシル、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ノラトレキセド、プレビトレキセド、ＧＳ７９０４Ｌ、カペシタビン、メトトレキサート、プララトレキサート、ＣＴ－９００、ＮＵＣ－３３７３、またはそれらの２つ以上の組合せを含む、請求項２、４、９、または１２のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記チミジル酸生合成の阻害剤が、Ｓ－１、Ｓ－１とフォリン酸との組合せ、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＭＯＦ、デフレキシフォル、アルフォリチキソリン、または５－ＦＵと、放射線、メチル－ＣＣＮＵ、ロイコボリン、オキサリプラチン（例えば、シスプラチン）、イリノテカン、マイトマイシン、シタラビン、もしくはレバミゾールから選択される１つまたは複数との組合せを含む、請求項２、４、９、または１２のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記チミジル酸生合成の阻害剤が葉酸媒介一炭素代謝の阻害剤である、請求項２、４、９、または１２のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記アントラサイクリンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ミトキサントロン、エトポシドまたはテニポシドを含む、請求項２、４、９、または１２のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記免疫療法剤が、単一特異性抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体および二重特異性免疫細胞エンゲージャーから必要に応じて選択されるモノクローナル抗体、抗体－薬物コンジュゲート、ＣＡＲ ＮＫ療法、ＣＡＲ Ｔ療法、ＣＡＲ細胞傷害性Ｔ療法、ＣＡＲガンマ－デルタＴ療法、ＣＡＲ ＮＫ療法から必要に応じて選択されるＣＡＲ療法、細胞療法、抑制性免疫チェックポイントの阻害剤またはアンタゴニスト、活性化リガンドから必要に応じて選択される刺激性免疫チェックポイントの活性化剤またはアゴニスト、免疫調節剤、がんワクチン、ならびに必要に応じて腫瘍溶解性ウイルス療法においてそれらの各々を対象に送達するベクターから選択される１つまたは複数を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記モノクローナル抗体が、リツキシマブ、ブリナツモマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ベバシズマブ、ベバシズマブ－ａｗｗｂ、セツキシマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、デノスマブ、ペルツズマブ、オビヌツズマブ、エロツズマブ、ラムシルマブ、ジヌツキシマブ、ダラツムマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ－ｄｋｓｔ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ＡＭＦ５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、バルスチリマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、ザリフレリマブ、およびＡＧＥＮ１１８１から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記抗体－薬物コンジュゲートが、モキセツモマブパスドトクス－ｔｄｆｋ、ブレンツキシマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、イノツズマブオゾガマイシン、ゲムツズマブオゾガマイシン、タグラクソフスプ－ｅｒｚｓ、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、エンホルツマブベドチン－ｅｊｆｖ、トラスツズマブデルクステカン、およびサシツズマブゴビテカン－ｈｚｉｙから選択される、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記ＣＡＲ細胞療法が、チサゲンレクロイセルおよびアキシカバゲン・シロルユーセルから選択されるＣＡＲ Ｔ細胞療法である、請求項２１に記載の方法。
  25. 前記免疫調節剤が、インターロイキン、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ－２ａ／２ｂ、ペキシダルチニブ、エリスロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、およびイミキモドから選択される、請求項２１に記載の方法。
  26. 前記がんワクチンが、ＣＧ生（ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標））およびシプロイセル－Ｔ（ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標））から選択される、請求項２１に記載の方法。
  27. 前記腫瘍溶解性ウイルス療法が、オンコリン（Ｈ１０１）およびタリモゲン・ラハーパレペック（ＩＭＬＹＧＩＣ（登録商標））から選択される、請求項２１に記載の方法。
  28. 前記免疫療法剤が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、および抗体断片から選択される１つまたは複数を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記免疫療法剤がチェックポイント阻害剤を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記チェックポイント阻害剤が、ＧＳ４２２４、ＡＭＰ－２２４、ＣＡ－３２７、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－１００１、ＢＭＳ－１１６６、ペプチド－５７、Ｍ７８２４、ＭＧＤ０１３、ＣＸ－０７２、ＵＮＰ－１２、ＮＰ－１２、またはそれらの２つ以上の組合せを含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、抗ＣＴＬＡ－４剤、抗ＬＡＧ－３剤、抗ＴＩＭ－３剤、抗ＴＩＧＩＴ剤、抗ＶＩＳＴＡ剤、抗Ｂ７－Ｈ３剤、抗ＢＴＬＡ剤、抗ＩＣＯＳ剤、抗ＧＩＴＲ剤、抗４－１ＢＢ剤、抗ＯＸ４０剤、抗ＣＤ２７剤、抗ＣＤ２８剤、抗ＣＤ４０剤、および抗Ｓｉｇｌｅｃ－１５剤から選択される１つまたは複数を含む、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ１剤または抗ＰＤ－Ｌ１剤を含む、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記抗ＰＤ１剤が、抗ＰＤ１抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記抗ＰＤ１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ＡＭＦ５１４、バルスチリマブ、またはそれらの２つ以上の組合せを含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記抗ＰＤ－Ｌ１剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項３２に記載の方法。
  36. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、エンバフォリマブ、またはそれらの２つ以上の組合せを含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記チェックポイント阻害剤が抗ＣＴＬＡ－４剤を含む、請求項２９に記載の方法。
  38. 前記抗ＣＴＬＡ－４剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ザリフレリマブ、もしくはＡＧＥＮ１１８１、またはそれらの組合せを含む、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤が、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023531522000184
     （式中、
    Ａは
    Figure 2023531522000185
     であり；
    各Ｒ３０は、独立して、水素；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルコキシ；必要に応じて置換されたアミノ、例えば－ＮＨ２またはそのモノもしくはジ置換形態；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキル；必要に応じて置換されたヒドロキシ；またはＺであり；
    Ｌ１は：
    －（ＣＨ２）ｑ－（式中、１つもしくはそれより多い水素は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで必要に応じて置換されている、および／または少なくとも２つもしくはそれより多いジェミナルの水素は、それらが結合する炭素と共に、必要に応じて置換された３～５員のヘテロシクリル、もしくは必要に応じて置換された３～５員のシクロアルキルで必要に応じて置き換えられており、好ましくは、前記必要に応じて置換された３～５員のシクロアルキルは、必要に応じて置換されたシクロプロパノ、必要に応じて置換されたシクロブタノ、必要に応じて置換されたシクロペンタノ、または必要に応じて置換されたテトラヒドロフラノであり；ｑは３、４、５、６、７、または８である）、
    Figure 2023531522000186
     （式中、１つもしくはそれより多い水素は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで必要に応じて置換されている、および／または少なくとも２つもしくはそれより多いジェミナルの水素は、それらが結合する炭素と共に、必要に応じて置換された３～５員のヘテロシクリル、もしくは必要に応じて置換された３～５員のシクロアルキルで必要に応じて置き換えられており、好ましくは、前記必要に応じて置換された３～５員のシクロアルキルは、必要に応じて置換されたシクロプロパノ、必要に応じて置換されたシクロブタノ、必要に応じて置換されたシクロペンタノ、または必要に応じて置換されたテトラヒドロフラノであり、ｐは０、１、２、３、４、または５であり、ｚは０、１、２、３、４、または５である）；
    －（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１５－（ＣＨ２）ｎ－（式中、１つもしくはそれより多い水素は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで必要に応じて置換されている、および／または少なくとも２つもしくはそれより多いジェミナルの水素は、それらが結合する炭素と共に、必要に応じて置換された３～５員のヘテロシクリル、もしくは必要に応じて置換された３～５員のシクロアルキルで必要に応じて置き換えられており、好ましくは、前記必要に応じて置換された３～５員のシクロアルキルは、必要に応じて置換されたシクロプロパノ、必要に応じて置換されたシクロブタノ、必要に応じて置換されたシクロペンタノ、または必要に応じて置換されたテトラヒドロフラノであり；ｍは０、１、２、または３であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６、または７である）；あるいは
    Figure 2023531522000187
     （式中、１つもしくはそれより多い水素は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで必要に応じて置換されている、および／または少なくとも２つもしくはそれより多いジェミナルの水素は、それらが結合する炭素と共に、必要に応じて置換された３～５員のヘテロシクリル、もしくは必要に応じて置換された３～５員のシクロアルキルで必要に応じて置き換えられており、好ましくは、前記必要に応じて置換された３～５員のシクロアルキルは、必要に応じて置換されたシクロプロパノ、必要に応じて置換されたシクロブタノ、必要に応じて置換されたシクロペンタノ、または必要に応じて置換されたテトラヒドロフラノであり；ｏは０、１、２、または３であり；ｒは、１、２または３であり；ｓは０、１、２、３、または４であり；
    Ｘ１５はＮＲ４０、Ｏ、またはＳであり、Ｒ４０は、ＨまたはＣ１－Ｃ１０アルキルである）
    であるか、あるいは
    Ｌ１は－Ｌ１１－Ｌ１２－Ｌ１３－（式中、Ｌ１１はＡに結合しており、Ｌ１１はＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン、Ｃ２アルケニレン、Ｃ２ヘテロアルキレン、Ｃ３ヘテロアルケニレンであり、Ｌ１２はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｌ１３は結合または必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ５アルキレンであり、ＲはＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである）であり；
    Ｌ２は、－ＳＯ２ＮＲ５０－（式中、硫黄はＬ１に結合している）；－ＮＲ５０ＳＯ２－（式中、窒素はＬ１に結合している）；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０－（式中、炭素はＬ１に結合している）；－ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）－（式中、窒素はＬ１に結合している）；－ＮＲ５０ＳＯ２ＮＲ５０－；または－ＮＲ５０ＣＯＮＲ５０－であり；
    各Ｒ５０は、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロアルキニル、またはＺであり；
    Ｚは
    Figure 2023531522000188
     であり，
    各Ｒ５１およびＲ５２は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルであり；
    Ｘは、必要に応じて置換されたヒドロキシ基、必要に応じて置換されたＮＨ２基、または必要に応じて置換されたＳＨ基であり；
    Ｌ３は、結合、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルケニレン、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロアルケニレン、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルキニレン、または必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６ヘテロアルキニレンであり；
    Ｂは、必要に応じて置換された６～１０員のアリール；必要に応じて置換された５～１５員のヘテロアリール；必要に応じて置換された４～１５員のヘテロシクリル；または必要に応じて置換された３～１５員のシクロアルキルであり、シクロアルキルの場合、好ましくは少なくとも４員、またはより好ましくは５～１０員のシクロアルキルである）
    である、請求項１～３９のいずれかに記載の方法。
  41. Ａが、
    Figure 2023531522000189
    Figure 2023531522000190
     である、請求項４０に記載の方法。
  42. Ａが、
    Figure 2023531522000191
     である、請求項４０または請求項４１に記載の方法。
  43. Ｌ１が、
    Figure 2023531522000192
    Figure 2023531522000193
     およびこれらの必要に応じて置換されたバージョン（式中、１～５個、好ましくは、１～３個の水素原子が必要に応じて置換されており、好ましい置換基としては、以下に限定されないが、１～３個のハロ（例えばフルオロなど）および／またはＣ１－Ｃ６アルコキシで必要に応
    じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ；およびハロ、好ましくはフルオロが挙げられる）からなる群から選択され、ここで、該部分の左側がＡ
    に結合しており、Ｒ７０が必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルである、
    請求項４０～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. Ｌ１が、
    Figure 2023531522000194
     またはこれらの各々の必要に応じて置換されたバージョン（式中、１～５個、好ましくは、１～３個の水素原子が必要に応じて置換されており、好ましい置換基としては、以下に限定されないが、１～３個のハロ（例えばフルオロなど）および／またはＣ１－Ｃ６アルコキシで必
    要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ；およびハロ、好ましくはフルオロが挙げられる）であり、ここで、該部分の左側がＡに結合して
    いる、
    請求項４０～４２のいずれか一項に記載の方法。
  45. Ｌ２が－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０－であり、ここで、該硫黄はＬ１に結合している、請求項４０～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. Ｌ３が、
    Figure 2023531522000195
     およびこれらの必要に応じて置換されたバージョン（式中、１～５個、好ましくは、１～３個の水素原子が必要に応じて置換されており、好ましい置換基としては、以下に限定されないが、１～３個のハロ（例えばフルオロなど）および／またはＣ１－Ｃ６アルコキシで必要に応
    じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ；およびハロ、好ましくはフルオロが挙げられ、ここで、該部分の左側がＬ２に結合している）からなる群から選択される、
    請求項４０～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. Ｌ３が、
    Figure 2023531522000196
     およびこれらの必要に応じて置換されたバージョン（式中、１～５個、好ましくは、１～３個の水素原子が必要に応じて置換されており、好ましい置換基としては、以下に限定されないが、１～３個のハロ（例えばフルオロなど）および／またはＣ１－Ｃ６アルコキシで必要に応
    じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ；および、ハロ、好ましくはフルオロが挙げられる）からなる群から選択され、ここで、該部分の左側がＬ２に結合している、
    請求項４０～４５のいずれか一項に記載の方法。
  48. Ｂが、
    Figure 2023531522000197
     からなる群から選択され、ここで、
    各Ｒ６は独立して水素、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、またはハロであり；
    各Ｒ７は独立して必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたＣ６－Ｃ１０アリール（例えば必要に応じて置換されたフェニルなど）であるか；または
    Ｒ６とＲ７は、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された５～７員環を形成する；または２つのＲ６基は、それらが結合する原子と共に、必要に応じて置換された５～７員環を形成する；
    各Ｒ６１および各Ｒ６２は独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、Ｒ６１とＲ６２の少なくとも一つはＮであり、
    各Ｒ６３は独立してＮＲ９０、Ｓ、またはＯであり；
    各Ｒ６４は独立してＮまたはＣＨであり；そして、
    各Ｒ９０は独立して水素またはＲ７である、
    請求項４０～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. Ｂが、
    Figure 2023531522000198
     （式中、
    各Ｒ１～Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された４～１５員のヘテロシクリル、もしくは－ＯＲ２０であるか、またはＲ１～Ｒ３のうちの２つが隣接する炭素原子上にある場合には、２つのそのような置換基は、それらが結合する原子と共に必要に応じて置換された５～７員環を形成し；
    Ｒ２０は、（ＣＨ２）ｗ－Ｒ２１、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、または必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、；
    Ｒ２１は、必要に応じて置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、必要に応じて置換された５～１５員のヘテロアリール、必要に応じて置換された４～１５員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニル、必要に応じて置換された４～１５員のヘテロシクリル）、または
    Figure 2023531522000199
     （式中、各Ｒ２２～Ｒ２４は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルもしくはヒドロキシであるか、またはＲ２２～Ｒ２４のうちの２つが、それらが結合する炭素原子と共に３～７員環を形成し；
    ｗは、１、２、３、４または５である）
    である、請求項４０～４７のいずれか一項に記載の方法。
  50. Ｂが、
    Figure 2023531522000200
     である、請求項４９に記載の方法。
  51. Ｒ１がＨである、請求項５０に記載の方法。
  52. Ｒ３が、Ｈまたは－ＯＲ２０である、請求項５０に記載の方法。
  53. Ｒ２が、ＦまたはＨである、請求項５０に記載の方法。
  54. Ｂが、
    Figure 2023531522000201
     である、請求項５０に記載の方法。
  55. Ｂが、、
    Figure 2023531522000202
    Figure 2023531522000203
    Figure 2023531522000204
     （式中
    前記アルコキシ基はさらに必要に応じて置換されており、ここで、１～５つ、好ましくは１～３つの水素原子は必要に応じて置換されており、好ましい置換基には、１～３つのハロ、例えばフルオロ、および／またはＣ１－Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキル；必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ；ならびにハロ、好ましくはフルオロが含まれるが、これらに限定されず；
    前記シクロプロピル基などの前記環部分は、１～３つのハロ、好ましくは１～２つのハロでさらに必要に応じて置換されており；
    前記酸素原子と、前記環部分、例えば前記シクロプロピル基との間のメチレン基は、１～２つのＣ１－Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、エチル、またはプロピル基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ７０は、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルである）
    からなる群から選択される、請求項４０～４７のいずれか一項に記載の方法。
  56. Ｂが、
    Figure 2023531522000205
     である、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤が、表１～９から選択される化合物である、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
JP2022579740A 2020-06-26 2021-06-25 デオキシウリジントリホスファターゼ阻害剤との併用療法 Pending JP2023531522A (ja)

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