JP2023527884A

JP2023527884A - 異常な血管新生を治療するための局所眼科用組成物および方法

Info

Publication number: JP2023527884A
Application number: JP2022573706A
Authority: JP
Inventors: ニ，ジンソン; ヤン，ロン
Original assignee: ADS Therapeutics LLC
Current assignee: ADS Therapeutics LLC
Priority date: 2020-06-01
Filing date: 2021-05-11
Publication date: 2023-06-30
Also published as: AU2021282983A1; EP4157238A1; CA3180429A1; US20230210770A1; CN115867264A; WO2021247208A1; BR112022024461A2; KR20230018418A

Abstract

局所眼科用組成物は、有効医薬成分としてマルチキナーゼ阻害剤と、液体ビヒクルとしてパーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）と、を含む。前記マルチキナーゼ阻害剤は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）を阻害する。眼科障害を治療するための方法は、約０．０１～１０％（ｗ／ｖ）の濃度でマルチキナーゼ阻害剤を含む局所眼科用組成物を提供すること；および前記眼科障害を治療するために前記局所眼科用組成物で患者を治療すること、を含む。

Description

本出願は、２０２０年６月１日に出願の米国仮出願第６３／０３２，９２０号の優先権を主張し、この出願は、参照により本明細書に完全に記載されているかのようにすべての目的のために組み込まれる。

本発明は、異常な血管新生および線維化を治療するための局所眼科用組成物および方法に関し、より具体的には、有効医薬成分としてマルチキナーゼ阻害剤と、液体ビヒクルとしてパーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８またはＣＦ_３（ＣＦ_２）_５（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３）と、を含む局所眼科用組成物、および異常な血管新生を伴う眼科障害を治療するための方法に関する。

マルチキナーゼ阻害剤（複数）は、複数のキナーゼを阻害する分子である。これらの阻害剤は、しばしば癌治療に用いられる。これらの阻害剤の多くは、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）などのチロシンキナーゼ受容体を標的とする。ＶＥＧＦＲを標的とする阻害剤は、疾患条件下での新しい血管の形成または異常な血管の形成を阻害することができる。これらの阻害剤は、血管の維持に関与する血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）も、様々な効力で阻害する。これらが標的とするキナーゼの別のファミリーは、線維芽細胞の増殖および線維化に関与し得る線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）である。このような標的プロファイルを有する阻害剤は、多くの眼疾患を含む異常な血管新生または血管分布を伴う疾患の治療に有用である可能性がある。また、それらは、異常な線維化を伴う疾患の治療にも有用である可能性がある。

マルチキナーゼ阻害剤は、疎水性の高い小分子であり、水または水性ビヒクルへの溶解度が非常に低いことがよく知られている。このため、所望の薬理効果を達成するのに十分な濃度のマルチキナーゼ阻害剤を標的部位に送達するための製剤の開発が、求められている。

（発明の概要）
１つの実施形態において、局所眼科用組成物は、有効医薬成分としてマルチキナーゼ阻害剤と、液体ビヒクルとしてパーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）と、を含む。前記マルチキナーゼ阻害剤は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）を阻害する。

別の実施形態では、前記マルチキナーゼ阻害剤は、ＶＥＧＦＲおよび線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）を阻害する。

別の実施形態では、前記マルチキナーゼ阻害剤は、アキシチニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ニンテダニブ、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。

別の実施形態では、前記マルチキナーゼ阻害剤は、約０．０１～０．１％（ｗ／ｖ）、約０．１～１％（ｗ／ｖ）、約１～１０％（ｗ／ｖ）、約１．５～５％（ｗ／ｖ）、約１．５％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）、約２．５％（ｗ／ｖ）、約３％（w／ｖ）、約３．５％（w／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）、約４．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約６％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）、約８％（ｗ／ｖ）、約９％（ｗ／ｖ）、または約９％（ｗ／ｖ）の濃度を有する。

別の実施形態では、前記局所眼科用組成物は、懸濁液、溶液、またはエマルジョンの非水性製剤である。

別の実施形態では、前記液体ビヒクルは、水を含まない。

別の実施形態では、前記局所眼科用組成物は、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される有機共溶媒を、さらに含む。

別の実施形態では、局所眼科用組成物は、有効医薬成分としてマルチキナーゼ阻害剤と、液体ビヒクルとしてパーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）と、から構成される。前記マルチキナーゼ阻害剤は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）を阻害する。

別の実施形態では、眼科障害を治療するための方法は、約１～１０％（ｗ／ｖ）の濃度でマルチキナーゼ阻害剤を含む局所眼科用組成物を提供すること；および、前記眼科障害を治療するために前記局所眼科用組成物で患者を治療すること、を含む。前記マルチキナーゼ阻害剤は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）を阻害する。

別の実施形態では、前記局所眼科用組成物は、懸濁液、溶液、またはエマルジョンの非水性製剤であり、液体ビヒクルとしてパーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）を含む。好ましくは、Ｆ６Ｈ８は、唯一の液体ビヒクルであり、前記液体ビヒクルは、水を含まない。

別の実施形態では、前記眼科障害は、緑内障手術の失敗、最小侵襲緑内障手術の失敗、新生血管緑内障、マイボーム腺機能不全、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、アルカリ熱傷、潰瘍、移植片対宿主病、アトピー性結膜炎、眼性酒さ、瘢痕性類天疱瘡、幹細胞欠損症、ライエル症候群、スティーブン・ジョンソン症候群、ウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患、翼状片、瞼裂斑、角膜移植感染症、角膜寄生虫感染症、およびコンタクトレンズによる新血管新生からなる群から選択される。

別の実施形態では、前記緑内障手術の失敗は、従来の線維柱帯切除術、トラベクトーム手術（Ｔｒａｂｅｃｔｏｍｅｓｕｒｇｅｒｙ）、隅角鏡補助経管的線維柱帯切開術（ｇｏｎｉｏｓｃｏｐｙ－ａｓｓｉｓｔｅｄｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌｔｒａｂｅｃｕｌｏｔｏｍｙ）、エキシマレーザー線維柱帯切開術（ｅｘｃｉｍｅｒｌａｓｅｒｔｒａｂｅｃｕｌｏｓｔｏｍｙ）、および内視鏡的毛様体光凝固術に起因し、前記最小侵襲緑内障手術の失敗は、眼濾過デバイスの埋め込みに起因する。

別の実施形態では、前記最小侵襲緑内障手術で使用される前記眼濾過デバイスは、結膜下ステント、シュレム管ステント、および脈絡膜上ステントからなる群から選択される。

前述の一般的な説明と以下の詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的であり、請求項に記載の本発明のさらなる説明を提供することを意図していることが理解されよう。

本発明のさらなる理解を提供するために含まれ、本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付図面は、本発明の実施形態を示し、記載とともに本発明の原理を説明する。

群１～群４の線維芽細胞密度スコアを示す。群１：ビヒクル対照、群２：ＭＭＣ陽性対照、群３：－７日目から３０日目まで０．３％ニンテダニブで治療、群４：１日目から３０日目まで０．３％ニンテダニブで治療。

図示された実施形態の詳細な説明
以下、本発明の実施形態について詳細に説明するが、その例は添付図面に示されている。

マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）は、例えば、細胞内および／または細胞表面のチロシンプロテインキナーゼを含む２つ以上のキナーゼの活性を阻害する薬剤化合物（例えば、小分子）をいう。「小分子」は、２，０００ダルトン未満の分子量を有する化学化合物を指すと理解される。この小分子は、有機分子であることが好ましい。特定の実施形態において、「小分子」は、ペプチドまたは核酸分子を含まない。

本明細書に記載の方法での使用のための例示的なマルチキナーゼ阻害剤は、特定のキナーゼ阻害プロファイルを示し、例えば、ＶＥＧＦＲ（１、２、３）に対するｉｎｖｉｔｒｏＩＣ_５０（ＩＣ_５０＜１００ｎＭ）、ＰＤＧＦＲαに対するｉｎｖｉｔｒｏＩＣ_５０（ＩＣ_５０＜１０００ｎＭ）およびＦＧＦＲ１に対するｉｎｖｉｔｒｏＩＣ_５０（ＩＣ_５０＜５００ｎＭ）を示すキナーゼ阻害プロファイルを有する、マルチキナーゼ阻害剤である。本明細書に記載の方法での使用のための例示的なマルチキナーゼ阻害剤としては、例えば、アファチニブ、アムバチニブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、カネルチニブ、セジラニブ（ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、セリチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ゲフィチニブ、ゴルバチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、タンデュチニブ（ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、バタラニブ、およびベムラフェニブ；好ましくは、アキシチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、セジラニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、レンバチニブ；ならびに、より好ましくは、アキシチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、およびレゴラフェニブが挙げられる。好ましいと例示されたキナーゼ阻害剤の構造およびｉｎｖｉｔｒｏ効力は、以下および表１に示されている。

ＭＫＩは、癌の治療に一般的に使用されている。そのメカニズムは、癌部位での血管新生／血管形成を阻害し、癌組織を栄養物の供給不足に陥らせ、それにより癌組織の増殖を退縮させることである。このメカニズムは、異常な血管分布を伴う他の疾患にも適用可能である。ここに挙げた例のようないくつかのＭＫＩは、ＦＧＦＲを阻害することもでき、異常な線維化を伴う疾患を治療する可能性を有している。本明細書に記載の組成物および方法は、異常な血管新生／血管分布もしくは線維化またはその両方を伴う、眼の前部の眼疾患を有する患者を治療するのに有用である。

例えば、本開示は、治療を必要とする対象の眼に投与することにより、緑内障手術（例えば、緑内障濾過手術）の成功率を改善するための、レゴラフェニブなどのＭＫＩの記載例のうちの１つを使用する組成物および治療方法を、提供する。１つの態様は、有効量の、レゴラフェニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、対象における緑内障手術に関連する補助的治療のための方法を、特徴とする。本方法により、緑内障手術の成功率が向上する。緑内障手術には、例えば、従来の線維柱帯切除術、またはトラベクトーム手術、隅角鏡補助経管的線維柱帯切開術、エキシマレーザー線維柱帯切開術、および内視鏡的毛様体光凝固術からなる群から選択される方法が、含まれる。また、実施される緑内障手術は、眼濾過デバイスの埋め込みを目的としていてもよく、前記眼濾過デバイスは、眼ステントである。例えば、前記眼濾過デバイスは、ｉＳｔｅｎｔ、ＸｅｎＧｅｌＳｔｅｎｔ、ＨｙｄｒｕｓおよびＣｙＰａｓｓｍｉｃｒｏｓｔｅｎｔからなる群から選択され得る。

別の態様では、この開示された方法は、手術部位での異常な血管分布および線維化を軽減させることにより、緑内障手術における瘢痕形成を抑える。特定の態様において、この開示された方法は、緑内障手術における失敗を減らすために、手術前に、手術と併せて、または手術後に実施される。いくつかの態様において、投与されるレゴラフェニブの量は、手術後に少なくとも１０日間、少なくとも３６５日間、または少なくとも３６５０日間、眼圧（ＩＯＰ）を低下させる期間を延長するのに有効である。いくつかの態様において、投与されるレゴラフェニブの量は、濾過胞（ｂｌｅｂ）の残存期間を延長するのに有効である。

本物質、方法、および実施例は、例示のみを目的としており、限定を意図するものではない。

まとめると、過剰な血管分布および線維化は、緑内障手術における過剰な瘢痕化および失敗をもたらす主な危険因子である。本開示は、緑内障手術の成功率を高めるために抗血管新生および抗線維化メカニズムを利用する組成物および方法を、提供する。

ＭＫＩは、水または水性ビヒクルへの溶解度が非常に低い、高疎水性小分子であることがよく知られている。例えば、アキシチニブの、水への溶解度は、中性ｐＨでわずか０．２ｍｇ／ｍｌである。そのため、眼科用として安定した点眼組成物に製剤化することは、困難である。本開示は、異常な血管分布および／または線維化を伴う眼疾患の治療のために、液体ビヒクルとしてパーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）から構成される安定な製剤におけるＭＫＩを用いた組成物および治療方法を、提供する。パーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）は、２つの互いに混じり合わない部分（炭化水素セグメントおよびパーフルオロ化セグメント）が共有結合した両親媒性液体である。本発明の組成物に使用される他の関連アナログは、パーフルオロブチルペンタン（Ｆ４Ｈ５）、パーフルオロブチルヘキサン（Ｆ４Ｈ６）、パーフルオロヘキシルブタン（Ｆ６Ｈ４）、パーフルオロヘキシルヘキサン（Ｆ６Ｈ６）、パーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）、およびパーフルオロヘキシルデカン（Ｆ６Ｈ１０）；好ましくは、パーフルオロブチルペンタン（Ｆ４Ｈ５）、パーフルオロヘキシルヘキサン（Ｆ６Ｈ６）、およびパーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）；より好ましくは、パーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）である。

Ｆ６Ｈ８の構造を以下に示す。

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｆ６Ｈ８に配合されたレゴラフェニブの使用が本開示に列挙された眼適応症を治療するための好ましい選択であること、を示す実施例に記載の試験に、基づいている。より具体的には、緑内障手術の失敗率を低減させるために、本組み合わせが選択される。

実施例１では、ニンテダニブの水性製剤を開発する取り組みが、記載される。ニンテダニブは、報告されている溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬ未満、すなわち０．００１％であり、水に非常に溶けにくい。ニンテダニブを適度に高濃度に製剤化するために、様々な水性製剤用担体およびその組み合わせが、試験された。その結果、水性エマルジョン製剤が０．３％のニンテダニブを良好な長期安定性を有して保持できることが、見出された。実施例２では、ウサギ緑内障濾過手術モデルにおけるエマルジョン製剤中のニンテダニブ０．３％の試験が、記載される。しかし、この実施例では、この製剤は、濾過胞消失を防止するという意図した効果を発揮するのに十分な薬物を手術部位に送達することができないことが、判明した。同時に、この製剤によって線維芽細胞の密度が減少したことを示す有効性シグナルが、検出された。線維化は手術成功の失敗における主要なステップであるため、この実施例は、より効果的なビヒクルでより多くのニンテダニブを手術部位に送達することができれば、意図した効果が達成される可能性があることを示している。

より高濃度のニンテダニブは、ニンテダニブ分子の黄色に起因して臨床で観察される黄色結膜変色などの望ましくない副作用をもたらす可能性があるため、ニンテダニブと同様の薬理プロファイルを有する無色化合物のレゴラフェニブが選択され、さらなる製剤開発およびｉｎｖｉｖｏ動物モデル試験を行った。さらに、局所眼科使用を目的として高濃度で製剤を形成するために、レゴラフェニブに対してどの溶媒が最適かを判定するために、様々な溶媒を評価する実験を行った。実施例３では、試験した全ての溶媒の中で、レゴラフェニブを、高濃度、例えば、約０．０１～０．１％（ｗ／ｖ）または約０．１～１％（ｗ／ｖ）；好ましくは、約１～１０％（w／v）、約１.５％～５％（w／v）、または約１．５％（ｗ／ｖ）；より好ましくは、約２％（ｗ／ｖ）、約２．５％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）、約３．５％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）、約４．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約６％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）、第８％（ｗ／ｖ）、または約９％（ｗ／ｖ）で製剤化する非水性ビヒクルとして、Ｆ６Ｈ８が、好ましい選択肢であった。実施例４の思考実験では、Ｆ６Ｈ８における２％レゴラフェニブ製剤は、犬モデルでの緑内障手術の成功率を向上できることが示される。Ｆ６Ｈ８で製剤化されたＭＫＩの組成物のこの開示は、所望の薬理効果を達成するために十分な濃度のマルチキナーゼ阻害剤を標的部位に送達するための新規な使用法である。

実施例１：マルチキナーゼ阻害剤のエマルジョン製剤

ニンテダニブの製剤を、以下の手順で調査した：
１．１．５ｍＬエッペンドルフチューブの風袋測定を行う。
２．ニンテダニブを添加し、重量を記録する。
３．可溶化剤を添加し、重量を記録する。
４．ｐＨ５の水を添加（Ｆ３、Ｆ４を除く）し、重量を記録する。
５．Ｂｅａｄｂｅａｔｅｒで１２０秒間混合する。
６．周囲温度で一晩、回転ミキサーに載置する。
７．０．２μｍのＳＰＩＮ－Ｘ遠心フィルターで濾過する。
８．濾液のｐＨを測定する。
９．ＣＢＴ－００１標準溶液を用いて濾液をアッセイする。

調査した可溶化剤の多くが同様の構造特性を有するにもかかわらず、調査した可溶化剤について大きく異なる結果が得られた（例えば、表２および表３を参照）。ヒマシ油およびポリソルベート８０などの可溶化剤がニンテダニブに対して高い可溶化性能を有することが、見出された。

可溶化剤の結果に基づき、調査用に、様々な水性エマルジョン系が特定された。その結果、ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリオキシル－３５ヒマシ油を組み合わせた水性エマルジョン系がニンテダニブを好適に可溶化できることが見出された。表４に示すように、エマルジョン系の１つは、ニンテダニブを約３～５ｍｇ／ｍｌ、すなわち眼科用エマルジョン濃度の０．３～０．５％、まで溶解させることができる。

実施例２：ニンテダニブのウサギ緑内障濾過手術モデル試験

この実施例では、ニンテダニブ０．３％エマルジョンを、ウサギ緑内障濾過手術モデルにおいて試験した。ニンテダニブは、血管新生および線維化を阻害することができる４つのＭＫＩ例のうちの１つである。この試験では、線維芽細胞密度に対するポジティブな有効性シグナルが示されたが、濾過胞の残存は示されず、実際の緑内障手術で潜在的に有用であるためには、より高濃度の薬物が必要であることが示唆された。

方法

モデル設定：緑内障濾過手術モデルを、既述のように設定した（Ｃｏｒｄｅｉｒｏら、１９９７；Ｚｈｏｎｇら、２０１１）。

陰性対照：マイナス７日目～３０日目までビヒクルＢＩＤ（１日２回）投与（群１）。

陽性対照：マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）を手術時に５分間投与（群２）。

被験物質：０．３％ＣＢＴ－００１（ニンテダニブ）、マイナス７日目～３０日目までＢＩＤ投与（群３）および１日目～３０日目（群４）までＢＩＤ投与。

測定：ＩＯＰ、濾過胞スコア、線維芽細胞密度に関する組織学的検査、線維化染色、および炎症レベル。

時点：術後２日目、４日目、７日目、１０日目、１４日目、２１日目および３０日目。

動物：２４匹のニュージーランド白ウサギ（雌）（６匹／群）。

試験設計を、以下の表５に示す。

結果および結論

すべての測定値の中で、線維芽細胞密度のみが有効性のシグナルを示した。その結果を図３に示す。本発明者らは、群４（ニンテダニブで３０日間治療）において線維芽細胞密度の有意な減少を、観察した。群３（マイナス７日目～３０日目までニンテダニブで治療）においても、統計的に有意ではない減少傾向が見られる。主効果エンドポイントである濾過胞残存率は、２つの治療群において、ビヒクル対照群との差は認められなかった。

この結果から、ニンテダニブ０．３％エマルジョンは、濾過胞残存率を改善する効果はないと本発明者らは結論づけた。しかし、線維芽細胞密度において有効性のシグナルが検出された。さらに、現行の０．３％製剤では十分な薬物が手術部位に送達されなかったが、マルチキナーゼ阻害剤が緑内障手術の失敗を減らすというメカニズムは有効であると、本発明者らは結論づけた。この結果は、ニンテダニブのような標的薬理プロファイルを有するＭＫＩが、十分な量で手術部位に送達することができれば有効であることを、示している。

実施例３：レゴラフェニブを濃度２％の非水性点眼剤に製剤化

この実施例では、レゴラフェニブを眼局所用の高濃度（例えば２％）に製剤化するための実験が実施された。Ｆ６Ｈ８は、この目的に最も適した非水性ビヒクルとして特定された。

微粉化レゴラフェニブ一水和物４００ｍｇを、パーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）２０ｍｌに懸濁させた。懸濁液を、室温で１５分間撹拌することにより均質化した。測定されたレゴラフェニブ濃度は、理論濃度の９５．４～９９．１％の範囲であった。観察された変動は、懸濁液を手動で振盪した後の試料の不均一性に起因する可能性が最も高かった。後述のＨＰＬＣ法によるクロマトグラムでは、未特定の分解生成物は観察されなかった。

レゴラフェニブ濃度測定のためのＨＰＬＣ法は以下の通りであった。採取した製剤アリコートを水：アセトニトリル（２５／７５）で最終レゴラフェニブ濃度１００μｇ／ｍｌまで希釈することにより、試料を調製した。各試料１００をＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ、ドイツ）に注入し、試料を、１ｍｌ／分の流速を適用して加熱（４０℃）したＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ－３．５μｍ粒子サイズ、Ｗａｔｅｒｓ、Ｅｓｃｈｂｏｒｎ、ドイツ）にかけた。移動相は、リン酸カリウム緩衝液ｐＨ２．４（Ａ）とアセトニトリル／エタノール（６／４）（Ｂ）との混合から構成されていた。以下のグラジエントが適用された：０分：Ａ，６０％／Ｂ，４０％、１２分：Ａ，２０％／Ｂ，８０％、１６分：Ａ，２０％／Ｂ，８０％、１６．５分：Ａ，６０％／Ｂ，４０％、２０分：Ａ，６０％／Ｂ，４０％。波長２６５ｎｍでＤＡＤ検出器を用いて、レゴラフェニブを定量した。レゴラフェニブのピークは、１２.５分に出現した。

実施例４：レゴラフェニブのイヌ緑内障濾過手術モデル試験

この思考実験例では、パーフルオロヘキシロクタン（Ｆ６Ｈ８）ビヒクルにおいて調製した２％レゴラフェニブ製剤を、緑内障濾過手術のイヌモデルで試験する。レゴラフェニブは、血管新生および線維化を阻害することができる本開示におけるもう１つのＭＫＩ例である。ＶＥＧＦＲおよびＦＧＦＲに対するｉｎｖｉｔｒｏ効力は、ニンテダニブの約２倍である。この試験により、この製剤がイヌモデルにおける緑内障手術の成功率を向上できることが示され、ヒトの緑内障手術の失敗率を低減させるために有用である可能性が示唆される。

方法

モデルの設定：緑内障濾過手術モデルを、既述のように設定した（Ｋｏｊｉｍａら、２０１５）。手術後、オフロキサシン軟膏を眼に塗布する。

被験物質：パーフルオロヘキシルオクタン中の２％レゴラフェニブ、手術後４週間ＢＩＤ。

対照：パーフルオロヘキシルオクタン、手術後４週間ＢＩＤ。

測定：ＩＯＰ、濾過胞スコア、コラーゲンレベル。

時点：術後１４日目および２８日目。

試験設計を、以下の表６に示す。

結果および結論

表７に示すように、レゴラフェニブ治療群は、ビヒクル群に対して有意な差異を示す。ビヒクルにおいて有意な変化がないのに対して、１４日目および２８日目に低いＩＯＰが観察される。濾過胞スコアは、ビヒクル群よりもレゴラフェニブ群で高く、コラーゲンレベルはレゴラフェニブ群の方が低くなっている。

この結果は、パーフルオロヘキシロクタン（Ｆ６Ｈ８）中の２％でのレゴラフェニブの製剤が、イヌモデルにおける緑内障濾過手術の成功を改善できることを示している。レゴラフェニブのこの製剤または類似の製剤は、ヒトの緑内障手術に使用について長期的な失敗率を低減できる可能性を有しており、異常な血管分布および／または線維化を伴う眼の前部における他の眼疾患の治療にも使用され得る。

本発明において、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、様々な改変および変形が可能であることは、当業者にとって明らかであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内にあることを条件として、本発明の改変および変形をカバーすることが意図される。

Claims

有効医薬成分としてマルチキナーゼ阻害剤、および、
液体ビヒクルとしてパーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）、を含み、
ここで、前記マルチキナーゼ阻害剤が、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）を阻害する、局所眼科用組成物。
前記マルチキナーゼ阻害剤が、ＶＥＧＦＲおよび線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）を阻害する、請求項１に記載の局所眼科用組成物。
前記マルチキナーゼ阻害剤が、アキシチニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ニンテダニブ、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１または２に記載の局所眼科用組成物。
前記マルチキナーゼ阻害剤が、約０．０１～０．１％（ｗ／ｖ）、約０．１～１％（ｗ／ｖ）、約１～１０％（ｗ／ｖ）、約１．５～５％（ｗ／ｖ）、約１．５％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）、約２．５％（ｗ／ｖ）、約３％（w／ｖ）、約３．５％（w／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）、約４．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約６％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）、約８％（ｗ／ｖ）、約９％（ｗ／ｖ）、または約９％（ｗ／ｖ）の濃度を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の局所眼科用組成物。
前記局所眼科用組成物が、懸濁液、溶液、またはエマルジョンの非水性製剤である、請求項１～４のいずれか１項に記載の局所眼科用組成物。
前記パーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）が、前記局所眼科用組成物の液体ビヒクルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の局所眼科用組成物。
前記局所眼科用組成物が、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される有機共溶媒をさらに含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の局所眼科用組成物。
有効医薬成分としてマルチキナーゼ阻害剤、および、
液体ビヒクルとしてパーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）、から構成され、
ここで、前記マルチキナーゼ阻害剤が、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）を阻害する、局所眼科用組成物。
前記マルチキナーゼ阻害剤が、ＶＥＧＦＲおよび線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）を阻害する、請求項８に記載の局所眼科用組成物。
前記マルチキナーゼ阻害剤が、アキシチニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ニンテダニブ、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項８または９に記載の局所眼科用組成物。
前記マルチキナーゼ阻害剤が、約０．０１～０．１％（ｗ／ｖ）、約０．１～１％（ｗ／ｖ）、約１～１０％（ｗ／ｖ）、約１．５～５％（ｗ／ｖ）、約１．５％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）、約２．５％（ｗ／ｖ）、約３％（w／ｖ）、約３．５％（w／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）、約４．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約６％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）、約８％（ｗ／ｖ）、約９％（ｗ／ｖ）、または約９％（ｗ／ｖ）の濃度を有する、請求項８～１０のいずれか１項に記載の局所眼科用組成物。
眼科障害を治療するための方法であって、
約０．０１～１０％（ｗ／ｖ）の濃度でマルチキナーゼ阻害剤を含む局所眼科用組成物を提供すること、および、
前記眼科障害を治療するために前記局所眼科用組成物で患者を治療すること、
を含み、
ここで、前記マルチキナーゼ阻害剤が、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）を阻害する、方法。
前記マルチキナーゼ阻害剤が、ＶＥＧＦＲおよび線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）を阻害する、請求項１２に記載の方法。
前記マルチキナーゼ阻害剤が、アキシチニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ニンテダニブ、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１２または１３に記載の方法。
前記マルチキナーゼ阻害剤が、約０．０１～０．１％（ｗ／ｖ）、約０．１～１％（ｗ／ｖ）、約１～１０％（ｗ／ｖ）、約１．５～５％（ｗ／ｖ）、約１．５％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）、約２．５％（ｗ／ｖ）、約３％（w／ｖ）、約３．５％（w／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）、約４．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約６％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）、約８％（ｗ／ｖ）、約９％（ｗ／ｖ）、または約９％（ｗ／ｖ）の濃度を有する、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の方法。
前記局所眼科用組成物が、懸濁液、溶液、またはエマルジョンの非水性製剤であり、液体ビヒクルとしてパーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）を含み、前記液体ビヒクルが、水を含まない、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の方法。
前記眼科障害が、緑内障手術の失敗、最小侵襲緑内障手術の失敗、新生血管緑内障、マイボーム腺機能不全、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、アルカリ熱傷、潰瘍、移植片対宿主病、アトピー性結膜炎、眼性酒さ、瘢痕性類天疱瘡、幹細胞欠損症、ライエル症候群、スティーブン・ジョンソン症候群、ウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患、翼状片、瞼裂斑、角膜移植感染症、角膜寄生虫感染症、およびコンタクトレンズによる新血管新生からなる群から選択される、請求項１２～１６のいずれか１項に記載の方法。
前記緑内障手術の失敗が、従来の線維柱帯切除術、トラベクトーム手術、隅角鏡補助経管的線維柱帯切開術、エキシマレーザー線維柱帯切開術、および内視鏡的毛様体光凝固術に起因し、前記最小侵襲緑内障手術の失敗が、眼濾過デバイスの埋め込みに起因する、請求項１７に記載の方法。
前記眼濾過デバイスが、結膜下ステント、シュレム管ステント、および脈絡膜上ステントからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。