JP2023526259A - がんまたは腫瘍の治療の方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、対象におけるがんおよび／または腫瘍を治療する、阻止する、またはその進行を遅延させる方法であって、ＭＡＧＥ Ａ４に結合する特性を有する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するまたは提示する改変免疫応答性細胞の有効量を含む治療レジメンを対象に施すステップを含む、方法に関する。

Description

本発明は、対象におけるがんおよび／または腫瘍を治療する、阻止する、またはその進行を遅延させる方法であって、ＭＡＧＥ Ａ４またはその抗原ペプチドに結合する特性を有する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するまたは提示する改変免疫応答性細胞の有効量を含む治療レジメン、特に胃食道がんの治療を対象に施すステップを含む、方法に関する。

胃食道がんおよび／または腫瘍は、食道、胃－食道接合部、または胃のがんおよび／または腫瘍、すなわち胃がんを包含する。

食道がん：食道がんは、がん関連死の原因の世界第６位である。一般的に、食道がんは、食道の上皮から生じ、２つのクラス：タバコおよびアルコール消費と強いつながりがある食道扁平上皮細胞癌（ＥＳＣＣ）と、一般にＧＥＲＤおよびバレット食道と関連した食道腺癌（ＥＡＣ）との一方に分類される。食道がんは、バレット食道とつながりがあることが多い、食道の下部のがんである食道胃接合部がんまたは癌腫または腺癌（ＥＧＪ）を含む。ＥＧＪは、例えばＣＲ２、ＨＧＦ、ＦＧＦＲ４、ＥＳＲＲＢ、ＴＰ５３、ＳＹＮＥ１、およびＡＲＩＤ１Ａにおけるいくつかの遺伝子にわたる体細胞変異の数の上昇を有する、高度に変異しかつ不均一な疾患である。食道胃接合部腺癌の治療選択肢は限定されており、全体的な予後は極めて不良である。ＥＳＣＣ（食道扁平上皮細胞癌腫）は、世界の食道がんの全症例の６０～７０％を占め、症例のさらに２０～３０％はＥＡＣ（食道腺癌）であり、該がんの他のあまり見られない形態は、黒色腫、平滑筋肉腫、カルチノイド、およびリンパ腫を含む。一般的に、食道がんの予後はかなり不良であり、米国における全５年生存率はおよそ１５％であり、ほとんどの人々は、診断から最初の１年のうちに死亡する。イングランドおよびウェールズに関する最近のデータは、１０％の人々しか、少なくとも１０年間食道がんを生き延びないことを示している。予後不良は、該疾患の蔓延を説明しており、ほとんどの患者が、嚥下困難等の最初の症状が現れるときまでに進行性疾患を提示することから、乏しい生存率は、早期検出の割合が低いことともつながっている。米国において、食道がんは、男性のがんによる死亡原因の第７位である。限局性疾患の根治的な治療選択肢は、手術、放射線、および化学療法を組み合わせたものである。

転移性または再発性疾患は、一般に、症状を緩和し、嚥下することを容易にするステント留置術との放射線および化学療法によって一時しのぎに管理される。

胃（gastric）および胃（stomach）がん：胃（gastric）および胃（stomach）がんは、タバコ、アルコール、およびＨ．ピロリ（H. pylori）、ならびに塩分のある食品または酢漬けの食品と密接につながっている。治療は、一般的に、化学療法（５－フルオロウラシル、シスプラチン、エピルビシン、エトポシド、ドセタキセル、オキサリプラチン、カペシタビン、またはイリノテカン等の薬物による）、放射線療法、または標的療法、例えばヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）阻害剤のトラスツズマブを用いた治療との手術の組み合わせを含み、ＨＥＲ２は、胃がんを有する患者の１３～２２％において過剰発現される。一部のタイプの胃リンパ腫は、Ｈ．ピロリ（H. pylori）を排除することによって治癒し得るものの、主に、該病態を有するほとんどの人々は進行性疾患を提示するため、一般的に転帰は不良であることが多い。世界的に、胃がんは、がんによる死亡原因の第３位であり、女性の２倍多く男性において生じ、米国では死亡の９％を占め、５年生存率は３１．５％である。

それゆえ、食道、胃－食道接合部のがんおよび／もしくは腫瘍、または胃がんおよび／もしくは腫瘍を含めた胃食道がんおよび／または腫瘍の治療等、腫瘍および／またはがん治療のための療法であって、療法は、がん特異的であり、特に一次療法または手術後に失敗または再発している、中間期もしくは後期のがんまたは単一もしくは複数の固形腫瘍を治療し得、好ましくは療法はさらに、毒性または副作用、例えば化学療法剤の全身毒性（例えば、吐き気、嘔吐、貧血、および血小板減少症）または放射線療法に起因した組織損傷のリスクを最小限に抑えるまたは低下させる、療法を提供することが望ましい。

本発明は、対象における胃食道がんおよび／または腫瘍の治療であって、ＭＡＧＥ Ａ４に結合する、特にＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２に特異的に結合する特性を有する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するまたは提示する改変Ｔ細胞の有効量を含む治療レジメンを対象に施すステップを含む、治療に関しかつそれを例示する。特に、新規の免疫療法介入の適切な標的を提供するＨＬＡ－Ａ２制限ＭＡＧＥ Ａ４ペプチドＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２；このペプチドは天然にプロセシングされ、胃食道がん細胞株から単離されている。

本発明の第１の態様によれば、対象における胃食道がんおよび／または腫瘍を治療する、阻止する、またはその進行を遅延させる方法であって、ＭＡＧＥ Ａ４またはそのＭＡＧＥ Ａ４抗原ペプチドに結合する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するまたは提示する改変免疫応答性細胞の有効量を含む治療レジメンを対象に施すステップを含む、方法が提供される。

本発明によれば、ＴＣＲまたはＣＡＲは、ＭＡＧＥ Ａ４またはその抗原ペプチド、例えばヒトＭＡＧＥ Ａ４もしくは配列番号１のＭＡＧＥ Ａ４またはその抗原ペプチドに結合し得る。ＴＣＲまたはＣＡＲは、配列番号２、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶを含む抗原ペプチドに結合し得る。

１つの態様において、本発明は、対象におけるがんおよび／または腫瘍を治療する、阻止する、またはその進行を遅延させるのに使用するための、ＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原またはその抗原ペプチドに結合する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはＣＡＲを発現するまたは提示する改変免疫応答性細胞であって、がんおよび／または腫瘍は胃食道がんおよび／または腫瘍である、改変免疫応答性細胞を提供する。

実施形態において、ＴＣＲまたはＣＡＲは、ヒトＭＡＧＥ Ａ４もしくは配列番号１のＭＡＧＥ Ａ４またはその抗原ペプチドに結合し得る。ＴＣＲまたはＣＡＲは、配列番号２、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶを含む抗原ペプチドに結合し得る。

実施形態において、前記細胞は、有効量の前記細胞を含む治療レジメンにおいて、対象に投与される。

およそ１００億個の細胞の注入を受けたコホート対象に対する、ＭＡＧＥ－Ａ４ ＣＤ８ Ｔ細胞注入後１２週間の期間における食道胃接合部（ＥＧＪ）がんにおける標的病変の＞４２％の減少を実証したＣＴスキャン（コンピューター断層撮影スキャン）データである。 ベースライン病変ＳＬＣからの低下変化％、すなわち標的病変測定における直径の和（直径の和＝非節性病変に対する長径と節性病変に対する短軸との和）の変化パーセントを示した、ＭＡＧＥ－Ａ４ ＣＤ８ Ｔ細胞注入後の食道胃接合部（ＥＧＪ）がんに関する腫瘍応答の表であり、応答はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によって評価された。

免疫応答性細胞
本発明によれば、改変免疫応答性細胞は、Ｂ、Ｔ、またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む、リンパ系の細胞であり得る。改変免疫応答性細胞は、Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、ならびに胚性幹細胞および多能性幹細胞（例えば、そこからリンパ系細胞が分化し得るもの）を含めたその前駆体を含めた、リンパ系の細胞であり得る。Ｔ細胞は、胸腺において成熟し、主として細胞媒介性免疫に関与し、適応免疫系にも関わるリンパ球であり得る。本発明によれば、Ｔ細胞は、それらに限定されないが、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、メモリーＴ細胞（セントラルメモリーＴ細胞、幹細胞様メモリーＴ細胞（または幹様メモリーＴ細胞）、および２種のタイプのエフェクターメモリーＴ細胞：例えばＴＥＭ細胞およびＴＥＭＲＡ細胞を含む）、調節性Ｔ細胞（抑制性Ｔ細胞としても知られる）、ナチュラルキラーＴ細胞、粘膜関連インバリアントＴ細胞、およびガンマ－デルタＴ細胞を含み得る。細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬまたはキラーＴ細胞）は、感染した体細胞または腫瘍細胞の死を誘導し得るＴリンパ球のサブセットである。対象自身のＴ細胞は、異種ＴＣＲまたはＣＡＲの導入により、特異的抗原を標的にするように遺伝子改変され得る。好ましくは、改変免疫応答性細胞は、Ｔ細胞、任意選択でＣＤ４^＋Ｔ細胞またはＣＤ８^＋Ｔ細胞である。したがって、改変免疫応答性細胞は、Ｔ細胞、任意選択でＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞であり得るか、あるいは改変免疫応答性細胞は、改変Ｔ細胞、任意選択でＣＤ４＋Ｔ細胞；もしくはＣＤ８＋Ｔ細胞の集団、またはＣＤ４＋Ｔ細胞とＣＤ８＋Ｔ細胞との混合集団であり得る。

異種ＴＣＲ／ＣＡＲ
本発明によれば、改変免疫応答性細胞は、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）または異種キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現し得る（例えば、細胞は、例えば遺伝子ノックインによって、異種ＴＣＲまたはＣＡＲをコードする核酸配列を形質導入されるまたはそれを含むように操作される）。抗原に結合すると、改変免疫応答性細胞は、抗原を持つ細胞に対してＴ細胞エフェクター機能および／もしくは細胞溶解効果を呈し得、かつ／または増殖および／もしくは細胞分裂を受け得る。ある特定の実施形態において、異種ＴＣＲを含む改変免疫応答性細胞は、同じがんおよび／もしくは腫瘍抗原ならびに／またはペプチド（抗原ペプチド）を標的にするキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む細胞と比較して、匹敵するかまたはより優れた治療効能を呈する。異種ＴＣＲまたはＣＡＲを含む活性化された改変免疫応答性細胞は、ＴＮＦアルファ、ＩＦＮｙ、およびＩＬ２を含み得るがそれらに限定されない、抗腫瘍サイトカインを分泌し得る。

本発明によれば、改変免疫応答性細胞は、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）または異種キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸、構築物、もしくはベクター、または異種核酸、構築物、もしくはベクターを含み得る。任意選択で、ＴＣＲは、親和性増強ＴＣＲ、例えば特異的ペプチド増強親和性受容体（ＳＰＥＡＲ）ＴＣＲであり得る。

「異種」または「外因性」という用語は、細胞または宿主細胞等の特定の生物学的システムに対して外来であり、そのシステムに天然に存在せず、人工的なまたは組み換えの手段によってシステムに導入され得る、ポリペプチドまたは核酸を指す。したがって、異種であるＴＣＲまたはＣＡＲの発現は、それによって免疫原性細胞、例えばＴ細胞の免疫原性特異性を変更し得、それによりそれらは、がんを有する個体のがん細胞の表面に存在する１種または複数の腫瘍もしくはがん抗原および／またはペプチドを認識するまたはそれに対する認識の向上を呈示する。免疫原性細胞またはＴ細胞の改変、およびそれらの後続の増大は、インビトロおよび／またはエクスビボで実施され得る。

がん／腫瘍抗原またはペプチド抗原
本発明によれば、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原は、ＭＡＧＥ、黒色腫関連抗原、またはＭＡＧＥＡ遺伝子ファミリーのメンバー、例えばＭＡＧＥ Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、もしくはＡ１２、またはそのペプチド抗原のうちのいずれか１種等、がん－精巣抗原であり得る。好ましくは、腫瘍抗原は、ＭＡＧＥ－Ａ４、配列番号１、またはそのペプチド抗原である。好ましくは、がんおよび／または腫瘍抗原ペプチドは、アミノ酸配列ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むかまたは有する。

共刺激性リガンド
本発明によれば、改変免疫応答性細胞は、外因性または組み換えの（例えば、細胞は、例えば遺伝子ノックインによって、共刺激性リガンドをコードする核酸配列を形質導入されるまたはそれを含むように操作される）少なくとも１種の共刺激性リガンド、任意選択で１種、２種、３種、または４種をさらに含み得る。改変免疫応答性細胞は、異種ＴＣＲまたはＣＡＲ、および少なくとも１種の外因性または異種の共刺激性リガンドを共発現し得る。異種ＴＣＲまたはＣＡＲと少なくとも１種の外因性共刺激性リガンドとの間の相互作用は、非抗原特異的シグナルおよび／または細胞の活性化を提供し得る。共刺激性リガンドは、それらに限定されないが、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーのメンバー、および免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーリガンドを含む。ＴＮＦは、全身性炎症に関わるサイトカインであり、急性期反応を刺激する。ＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、それらに限定されないが、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＣＤ４０Ｌ（ＣＤ４０Ｌ）／ＣＤ１５４、ＣＤ１３７Ｌ／４－１ＢＢＬ、ＴＮＦ－アルファ、ＣＤ１３４Ｌ／ＯＸ４０Ｌ／ＣＤ２５２、ＣＤ２７Ｌ／ＣＤ７０、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、ＣＤ３０Ｌ／ＣＤ１５３、腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦＰ）／リンホトキシン－アルファ（ＬＴａ）、リンホトキシン－ベータ（ＴＴｂ）、ＣＤ２５７／Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）／Ｂｌｙｓ／ＴＨＡＮＫ／Ｔａｌｌ－Ｉ、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）、およびＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４）を含む。免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーは、細胞表面の大きな群であり、細胞の認識、結合、または接着過程に関わる可溶性タンパク質である。これらのタンパク質は免疫グロブリンと構造的特質を共有し、それらは免疫グロブリンドメイン（フォールド）を所有する。免疫グロブリンスーパーファミリーリガンドは、それらに限定されないが、両方ともＣＤ２８に対するリガンドであるＣＤ８０およびＣＤ８６を含む。ある特定の実施形態において、少なくとも１種の共刺激性リガンドは、４－１ＢＢＬ、ＣＤ２７５、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ４８、ＴＮＦＲＳＦ１４、およびその組み合わせからなる群から選択される。少なくとも１種の外因性または組み換えの共刺激性リガンドは４－１ＢＢＬまたはＣＤ８０であり得、好ましくは少なくとも１種の外因性または組み換えの共刺激性リガンドは４－１ＢＢＬである。改変免疫応答性細胞は、２種の外因性または組み換えの共刺激性リガンドを含み得、好ましくは２種の外因性または組み換えの共刺激性リガンドは、４－１ＢＢＬおよびＣＤ８０である。

改変免疫応答性細胞は、免疫抑制性腫瘍微小環境を乗り越える、外因性または組み換えの（例えば、細胞は、例えば遺伝子ノックインによって、形質導入されるまたは発現するように操作される）少なくとも１種の構築物を含み得る。そのような構築物は、それらに限定されないが、環状ＡＭＰホスホジエステラーゼおよびドミナントネガティブ形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦベータ）受容体ＩＩであり得る。改変免疫応答性細胞、改変Ｔ細胞、または改変Ｔ細胞の集団は、前記細胞の細胞溶解活性に対して正の効果を有するサイトカインを放出するように操作され得る。そのようなサイトカインは、それらに限定されないが、インターロイキン－７、インターロイキン－１５、およびインターロイキン－２１を含む。

特異的結合ＴＣＲ／ＣＡＲ
本発明によれば、改変免疫応答性細胞、例えば改変Ｔ細胞は、任意選択で、本明細書に記載されるがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原を発現するまたは提示する、疾患状態またはがん性状態に罹患している対象、患者、またはがん患者の腫瘍細胞および／もしくは組織ならびに／またはがん細胞および／もしくは組織に結合するか、または特異的に結合する異種ＴＣＲまたはＣＡＲを発現するように改変され得る。対象、患者、またはがん患者は、その後、本発明に従った改変免疫応答性細胞もしくは改変Ｔ細胞またはその集団を用いて治療され得る。改変免疫応答性細胞または改変Ｔ細胞を用いた本発明に従った治療に対して適切ながん患者は、腫瘍および／またはがんを有する個体または対象から腫瘍および／またはがん細胞のサンプルを獲得するステップ；ならびに改変免疫応答性細胞によって発現されるＴＣＲまたはＣＡＲに結合するものとしてがん細胞を同定するステップを含む方法によって同定され得る。

本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に結合するか、または特異的に結合する。本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、がん性状態と関連し、かつ／または腫瘍もしくはがん細胞もしくは組織によって提示された、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に結合するか、または特異的に結合する。

本発明によれば、がん性状態は、胃食道がんおよび／または腫瘍であり得る。特異性は、異種ＴＣＲまたはＣＡＲと、特異的標的がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原との間の結合の強度を記載し、受容体－リガンドシステムに関する結合および非結合状態間の比である解離定数Ｋｄによって記載され得る。付加的に、異種ＴＣＲまたはＣＡＲが結合し得る異なるがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原が少なければ少ないほど、その結合特異性は大きくなる。

本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、１０、９、８、７、６、５、４、３、２種未満の異なるがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に結合し得る。

本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、任意選択で６．５～６．９または７．０～７．５のｐＨで、任意選択で２５℃で、任意選択で表面プラズモン共鳴を用いて測定される、０．０１μＭ～１００μＭ、０．０１μＭ～５０μＭ、０．０１μＭ～２０μＭ、０．０５μＭ～２０μＭ、もしくは０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１μＭ、０．１５μＭ、０．２μＭ、０．２５μＭ、０．３μＭ、０．３５μＭ、０．４μＭ、０．４５μＭ、０．５μＭ、０．５５μＭ、０．６μＭ、０．６５μＭ、０．７μＭ、０．７５μＭ、０．８μＭ、０．８５μＭ、０．９μＭ、０．９５μＭ、１．０μＭ、１．５μＭ、２．０μＭ、２．５μＭ、３．０μＭ、３．５μＭ、４．０μＭ、４．５μＭ、５．０μＭ、５．５μＭ、６．０μＭ、６．５μＭ、７．０μＭ、７．５μＭ、８．０μＭ、８．５μＭ、９．０μＭ、９．５μＭ、１０．０μＭ；または１０μＭ～１０００μＭ、１０μＭ～５００μＭ、５０μＭ～５００μＭ、もしくは１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００μＭ、１５０μＭ、２００μＭ、２５０μＭ、３００μＭ、３５０μＭ、４００μＭ、４５０μＭ、５００μＭの解離定数で、例えばＭＡＧＥ Ａ４またはその抗原ペプチド、例えばヒトＭＡＧＥ Ａ４もしくは配列番号１のＭＡＧＥ Ａ４またはその抗原ペプチドに、あるいは配列番号２、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶを含むかまたはそれからなる抗原ペプチドに結合し得る。解離定数Ｋ_Ｄまたはｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎは、解離速度定数ｋ_ｏｆｆおよび会合速度定数ｋ_ｏｎを実験的に測定することによって判定され得る。ＴＣＲ解離定数は、ＴＣＲの可溶性形態を使用して測定され得、ＴＣＲは、ＴＣＲアルファ鎖可変ドメインおよびＴＣＲベータ鎖可変ドメインを含む。したがって、本発明に従った使用のための異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、例えば５０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、５００μＭ等の０．０１μＭ～１００μＭ、好ましくは０．０５μＭ～２０．０μＭの解離定数で、任意選択でペプチド提示分子、例えばＨＬＡと、例えばＨＬＡ－Ａ＊０２またはＨＬＡ－Ａ＊０２０１と複合体を形成して、代替的にはペプチド提示分子と複合体を形成する提示なしで、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を呈示するＨＬＡに効率的にかつ／または高い親和性で結合し得る。

本発明によれば、改変免疫応答性細胞、例えば改変Ｔ細胞は、任意選択でがん性状態と関連し、かつ／または、腫瘍またはがん細胞もしくは組織によって提示された、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に特異的に結合し得、かつ／または高い親和性で結合し得る異種ＴＣＲまたはＣＡＲを含み得；任意選択で、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原は、任意選択でペプチド提示分子、例えばＨＬＡと、例えばＨＬＡ－Ａ＊０２またはＨＬＡ－Ａ＊０２０１と複合体を形成して、代替的にはペプチド提示分子、例えばＨＬＡと複合体を形成する提示なしで（すなわち、ＭＡＧＥ－Ａ４もしくはそのペプチド抗原、またはＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原は、ペプチド提示分子とは無関係に提示され得る）、異種ＴＣＲまたはＣＡＲによって認識される。例えば、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原は、ＭＡＧＥ Ａ４またはその抗原ペプチド、例えばヒトＭＡＧＥ Ａ４もしくは配列番号１のＭＡＧＥ Ａ４またはその抗原ペプチド、あるいは配列番号２、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶを含むか、またはそれからなる抗原ペプチドである。

本発明によれば、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはＣＡＲ、および異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはＣＡＲを含む改変免疫応答性細胞は、内因的に発現された腫瘍細胞表面、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に結合する特性を有し得、任意選択で、結合は、ペプチド提示または抗原提示分子、例えば主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）またはヒト白血球抗原（ＨＬＡ）または主要組織適合性複合体クラス関連タンパク質（ＭＲ）１との複合体としての細胞表面抗原の提示とは無関係である。例えば、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原は、ＭＡＧＥ Ａ４またはその抗原ペプチド、例えばヒトＭＡＧＥ Ａ４もしくは配列番号１のＭＡＧＥ Ａ４またはその抗原ペプチド、あるいは配列番号２、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶを含むか、またはそれからなる抗原ペプチドである。

本発明によれば、ＴＣＲまたはＣＡＲ結合は、任意選択で、密接に関連したがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはペプチド抗原配列と比較して、１種のがんおよび／または腫瘍抗原、例えばヒトＭＡＧＥ Ａ４もしくは配列番号１のＭＡＧＥ Ａ４またはその抗原ペプチド、あるいは配列番号２、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶを含むか、またはそれからなる抗原ペプチドに特異的であり得る。密接に関連したがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはペプチド抗原配列は、同程度もしくは同一の長さのものであり得、かつ／または同程度の数もしくは同一の数のアミノ酸残基を有し得る。密接に関連したペプチド抗原配列は、５０もしくは６０もしくは７０もしくは８０～９０％の同一性、好ましくは８０～９０％の同一性を共有し得、かつ／または１、２、３、もしくは４個のアミノ酸残基だけ異なり得る。密接に関連したペプチド配列は、該配列を含むか、または配列ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を有するポリペプチド配列に由来し得る。

結合親和性は、平衡法（例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）または放射免疫アッセイ（ＲＩＡ））または動態（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）解析）によって判定され得る。結合力とは、例えば相互作用の価数を考慮に入れた、２種の分子の互いへの複数の部位での結合の強度の総計である。本発明によれば、免疫応答性細胞は、異種ＴＣＲもしくはＣＡＲを欠くまたは代替的な異種ＴＣＲもしくはＣＡＲを有する免疫応答性細胞と比較して、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原、あるいは、腫瘍またはがん細胞もしくは組織によって提示され、かつ異種ＴＣＲもしくはＣＡＲによって認識されるがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原への親和性および／あるいは結合力の向上を示し得る。

選択的結合ＴＣＲ／ＣＡＲ
本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、任意選択でがん性状態と関連した、かつ／または、腫瘍またはがん細胞もしくは組織によって提示された、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に選択的に結合し得；任意選択で、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原は、任意選択でペプチド提示分子、例えば主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）またはＨＬＡ、任意選択でクラスＩまたはＩＩと、例えばＨＬＡ－Ａ２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０３、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０４、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０５、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０６、ＨＬＡ－Ａ＊０２：６４２、もしくはＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、好ましくはＨＬＡ－Ａ＊０２：０１もしくはＨＬＡ－Ａ＊０から選択されるものと複合体を形成して；代替的には、好ましくは腫瘍細胞またはがん細胞もしくは組織によって発現されるペプチド提示分子またはＨＬＡと複合体を形成する提示なしで、異種ＴＣＲまたはＣＡＲによって認識される。好ましくは、がん性状態は、胃食道がんおよび／または腫瘍である。

選択的結合とは、異種ＴＣＲまたはＣＡＲが、別のものと比較して、１種のがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原により高い親和性で結合することを表す。選択的結合は、異種ＴＣＲまたはＣＡＲとの複合体における一方のリガンド抗原のもう一方のリガンド抗原による置き換えに対する平衡定数によって表される。

本発明によれば、がん性状態は、胃食道がんおよび／または腫瘍であり得る。

特異的／選択的結合ＴＣＲ／ＣＡＲ
本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲ結合は、ＭＡＧＥ－Ａ４またはそのペプチド抗原であり得るがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に選択的であり、かつ／または特異的である。好ましくは、腫瘍抗原はＭＡＧＥ－Ａ４またはそのペプチド抗原である。好ましくは、がんおよび／または腫瘍抗原ペプチドは、アミノ酸配列ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むかまたは有する。本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、ペプチド提示分子、例えばがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原を提示するかまたは呈示するＨＬＡ、すなわちがんおよび／または腫瘍抗原のペプチドフラグメント（ｐＨＬＡ）に結合し得、かつ／または特異的に結合し得、かつ／または選択的に結合し得、ＨＬＡは、すべてがＨＬＡクラスＩもしくはその特異的アレルであるＭＨＣクラスＩ（Ａ、Ｂ、およびＣ）に相当するか、またはＨＬＡは、ＭＨＣクラスＩＩ（ＤＰ、ＤＭ、ＤＯ、ＤＱ、およびＤＲ）もしくはその特異的アレルに相当し、好ましくはＨＬＡはクラス１であり、好ましくはアレルは、ＨＬＡ－Ａ２もしくは ＨＬＡ－Ａ＊０２またはＨＬＡ－Ａ２＋もしくは ＨＬＡ－Ａ＊０２陽性ＨＬＡ、好ましくはＨＬＡ－＊０２０１である。好ましくは、ＨＬＡは、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７ＰでもＨＬＡ－Ａ＊０２ヌルでもない。代替的に、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、ＨＬＡによって提示されないかまたは呈示されないがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に結合し得、かつ／または特異的に結合し得、かつ／または選択的に結合し得る。

好ましくは、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、免疫応答性細胞によって天然に発現されない（すなわち、ＴＣＲまたはＣＡＲは外因性または異種である）。異種ＴＣＲはαβＴＣＲヘテロ二量体を含み得る。異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、組み換えまたは合成または人工のＴＣＲまたはＣＡＲ、すなわち天然に存在しないＣＡＲまたはＴＣＲであり得る。例えば、異種ＴＣＲは、特異的ながんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に対するその親和性または結合力を増加させるように操作され得る（すなわち、親和性増強ＴＣＲまたは特異的ペプチド増強親和性受容体（ＳＰＥＡＲ）ＴＣＲ）。親和性増強ＴＣＲまたは（ＳＰＥＡＲ）ＴＣＲは、天然に存在するＴＣＲと比べて、１つまたは複数の変異、例えばＴＣＲαおよびβ鎖の可変領域の超可変相補性決定領域（ＣＤＲ）における１つまたは複数の変異を含み得る。これらの変異は、任意選択で腫瘍および／またはがん細胞および／または組織によって発現された場合、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原のペプチドフラグメントに対する、あるいはがんおよび／または腫瘍抗原のペプチドフラグメントを呈示するＭＨＣに対するＴＣＲの親和性を増加させ得る。親和性増強または成熟ＴＣＲを作出する適切な方法は、ファージまたは酵母ディスプレイを使用したＴＣＲ変異体のライブラリーをスクリーニングするステップを含み、当技術分野において周知である（例えば、Robbins et al J Immunol (2008) 180(9):6116；San Miguel et al (2015) Cancer Cell 28 (3) 281-283；Schmitt et al (2013) Blood 122 348-256；Jiang et al (2015) Cancer Discovery 5 901を参照されたい）。好ましい親和性増強ＴＣＲは、ＭＡＧＥファミリーのがんおよび／または腫瘍抗原、例えばＭＡＧＥ Ａ４またはそのペプチド抗原、例えば配列ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むかまたはそれからなるそのペプチドを発現する腫瘍またはがん細胞に結合し得る。

本発明によれば、異種ＴＣＲは、配列番号５のα鎖参照アミノ酸配列またはそのバリアントおよび配列番号７のβ鎖参照アミノ酸配列またはそのバリアントを含み得るＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲであり得る。バリアントは、参照アミノ酸配列と（例えば、α鎖参照配列および／またはβ鎖参照配列のいずれかに対して）、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有し得る。ＴＣＲは、配列番号６のα鎖参照ヌクレオチド配列またはそのバリアントおよび配列番号８のβ鎖参照ヌクレオチド配列またはそのバリアントによってコードされ得る。バリアントは、参照ヌクレオチド配列と（例えば、α鎖参照配列および／またはβ鎖参照配列のいずれかに対して）、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を有し得る。

本発明によれば、ＴＣＲは、ＴＣＲアルファ鎖可変ドメインおよびＴＣＲベータ鎖可変ドメインを含み得、
（ｉ）アルファ鎖可変ドメインは、配列
ＶＳＰＦＳＮ（αＣＤＲ１）、配列番号１１、または配列番号５のアミノ酸残基４８～５３、
ＬＴＦＳＥＮ（αＣＤＲ２）、配列番号１２、または配列番号５のアミノ酸残基７１～７６、および
ＣＶＶＳＧＧＴＤＳＷＧＫＬＱＦ（αＣＤＲ３）、配列番号１３、または配列番号５のアミノ酸残基１１１～１２５
を有するＣＤＲを含み、かつ／あるいは
（ｉｉ）ベータ鎖可変ドメインは、配列
ＫＧＨＤＲ（βＣＤＲ１）、配列番号１４、もしくは配列番号７のアミノ酸残基４６～５０、
ＳＦＤＶＫＤ（βＣＤＲ２）、配列番号１５、もしくは配列番号７のアミノ酸残基６８～７３、および
ＣＡＴＳＧＱＧＡＹＥＥＱＦＦ（βＣＤＲ３）、配列番号１６、もしくは配列番号７のアミノ酸残基１１０～１２３、または、それぞれそれと少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性、任意選択でそれと１００％の配列同一性を有する配列
を有するＣＤＲを含む。

したがって、ＴＣＲは、アルファ鎖可変ドメインが、配列番号９と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号６のアミノ酸残基１～１３６の配列を含み、かつ／あるいはベータ鎖可変ドメインが、配列番号１０と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号７のアミノ酸残基１～１３３の配列を含む、ＴＣＲを含み得る。

「親ＴＣＲ」または「前駆体ＴＣＲ」という用語は、それぞれ配列番号５および７のＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲ α鎖およびＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲ β鎖を含むＴＣＲを指すために本明細書において使用される。前駆体ＴＣＲよりも、ペプチド－ＨＬＡ複合体に対して、等しい、等価の、もしくはより高い親和性および／または等しい、等価の、もしくはより遅いオフ速度を有する、前駆体ＴＣＲと比べて変異しているかまたは改変されているＴＣＲを提供することが望ましい。本発明によれば、異種ＴＣＲは、前駆体ＴＣＲと比べて、アルファ鎖可変ドメインおよび／またはベータ鎖可変ドメインに存在する１個を上回る変異を有し得、「操作されたＴＣＲ」または「変異体ＴＣＲ」と表され得る。これらの変異は、ＭＡＧＥ Ａ４またはそのペプチド抗原に対する結合親和性および／または特異性および／または選択性および／または結合力を向上させ得る。ある特定の実施形態において、アルファ鎖可変ドメインに１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個の変異、例えば４もしくは８個の変異、および／またはベータ鎖可変ドメインに１、２、３、４、もしくは５個の変異、例えば５個の変異がある。一部の実施形態において、本発明のＴＣＲのα鎖可変ドメインは、配列番号９のアミノ酸残基の配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。一部の実施形態において、本発明のＴＣＲのβ鎖可変ドメインは、配列番号１０のアミノ酸残基の配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。

本発明によれば、異種ＴＣＲは、アルファ鎖可変ドメインが、配列番号９、または配列番号５のアミノ酸残基１～１３６のアミノ酸配列、あるいはそのアミノ酸残基１～４７、５４～７０、７７～１１０、および１２６～１３６が、配列番号９のそれぞれアミノ酸残基１～４７、５４～７０、７７～１１０、および１２６～１３６の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の同一性を有し、かつ／またはそれぞれアミノ酸残基４８～５３、７１～７６、および１１１～１２５、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３が、配列番号９のそれぞれアミノ酸残基４８～５３、７１～７６、および１１１～１２５、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の同一性を有する、アミノ酸配列を含む、ＴＣＲを含み得る。

本発明によれば、ＴＣＲは、アルファ鎖可変ドメインにおいて、配列の：
（ｉ）そのアミノ酸残基１～４７が、（ａ）配列番号９のアミノ酸残基１～４７の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の同一性を有し得るか、または（ｂ）配列番号９の残基１～４７と比べて、挿入されたもしくは欠失した１、２、もしくは３個のアミノ酸残基を有し得、
（ｉｉ）アミノ酸残基４８～５３が、ＶＳＰＦＳＮ、ＣＤＲ１、配列番号１１、もしくは配列番号９のアミノ酸残基４８～５３であり、
（ｉｉｉ）そのアミノ酸残基５４～７０が、（ａ）配列番号９のアミノ酸残基５４～７０の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の同一性を有し得るか、または（ｂ）配列番号９のアミノ酸残基５４～７０の配列と比べて、挿入されたもしくは欠失した１、２、もしくは３個のアミノ酸残基を有し得、
（ｉｖ）アミノ酸残基７１～７６が、ＬＴＦＳＥＮ、ＣＤＲ２、配列番号１２、もしくは配列番号９のアミノ酸残基７１～７６であり得、
（ｖ）そのアミノ酸残基７７～１１０が、配列番号９のアミノ酸残基７７～１１０の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の同一性を有し得るか、または配列番号９のアミノ酸残基７７～１１０の配列と比べて、１、２、もしくは３個の挿入、欠失、もしくは置換を有し得、
（ｖｉ）アミノ酸残基１１１～１２５が、ＣＶＶＳＧＧＴＤＳＷＧＫＬＱＦ、ＣＤＲ３、配列番号１３、もしくは配列番号９のアミノ酸残基１１１～１２５であり得、
（ｖｉｉ）そのアミノ酸残基１２６～１３６が、配列番号９のアミノ酸残基１２６～１３６の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の同一性を有し得るか、または配列番号９のアミノ酸残基１２６～１３６の配列と比べて、１、２、もしくは３個の挿入、欠失、もしくは置換を有し得る、
ＴＣＲを含み得る。

本発明によれば、ＴＣＲは、ベータ鎖可変ドメインが、配列番号１０のアミノ酸配列、またはそのアミノ酸残基１～４５、５１～６７、７４～１０９、１２４～１３３が、配列番号１０のそれぞれアミノ酸残基１～４５、５１～６７、７４～１０９、１２４～１３３の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の同一性を有し、かつアミノ酸残基４６～５０、６８～７３、および１１０～１２３が、配列番号１０のそれぞれアミノ酸残基４６～５０、６８～７３、および１１０～１２３、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の同一性を有する、アミノ酸配列を含む、ＴＣＲを含み得る。

本発明によれば、ＴＣＲは、ベータ鎖可変ドメインにおいて、配列の：
（ｉ）そのアミノ酸残基１～４５が、（ａ）配列番号１０のアミノ酸残基１～４５の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の同一性を有し得るか、または（ｂ）配列番号１０の残基１～４５と比べて、挿入されたもしくは欠失した１、２、もしくは３個のアミノ酸残基を有し得、
（ｉｉ）アミノ酸残基４６～５０が、ＫＧＨＤＲ、ＣＤＲ１、配列番号１４、もしくは配列番号１０のアミノ酸残基４６～５０であり、
（ｉｉｉ）そのアミノ酸残基５１～６７が、（ａ）配列番号１０のアミノ酸残基５１～６７の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の同一性を有し得るか、または（ｂ）配列番号１０のアミノ酸残基５１～６７の配列と比べて、挿入されたもしくは欠失した１、２、もしくは３個のアミノ酸残基を有し得、
（ｉｖ）アミノ酸残基６８～７３が、ＳＦＤＶＫＤ、ＣＤＲ２、配列番号１５、もしくは配列番号１０のアミノ酸残基６８～７３であり得、
（ｖ）そのアミノ酸残基７４～１０９が、配列番号１０のアミノ酸残基７４～１０９の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の同一性を有し得るか、または配列番号１０のアミノ酸残基７４～１０９の配列と比べて、１、２、もしくは３個の挿入、欠失、もしくは置換を有し得、
（ｖｉ）アミノ酸残基１１０～１２３が、ＣＡＴＳＧＱＧＡＹＥＥＱＦＦ、ＣＤＲ３、配列番号１６、もしくは配列番号１０のアミノ酸残基１１０～１２３であり得、
（ｖｉｉ）そのアミノ酸残基１２４～１３３が、配列番号１０のアミノ酸残基１２４～１３３の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の同一性を有し得るか、または配列番号１０のアミノ酸残基１２４～１３３の配列と比べて、１、２、もしくは３個の挿入、欠失、もしくは置換を有し得る、
ＴＣＲを含み得る。

本発明によれば、ＴＣＲは、配列番号９のアルファ鎖可変ドメインおよび／または配列番号１０のベータ鎖可変ドメインを含むＴＣＲを含み得る。本発明によれば、ＴＣＲは、配列番号５のアルファ鎖および／または配列番号７のベータ鎖を含むＴＣＲを含み得る。

アミノ酸およびヌクレオチド配列同一性は、一般的に、アルゴリズムＧＡＰ（ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（商標）、Ａｃｃｅｌｒｙｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）を参照して規定される。ＧＡＰは、合致の数を最大限に高め、かつギャップの数を最小限に抑える、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ＆Ｗｕｎｓｃｈアルゴリズム（J. Mol. Biol. (48): 444-453 (1970)）を使用して、２種の完全な配列をアラインする。一般的に、ギャップ創出ペナルティ＝１２およびギャップ伸長ペナルティ＝４を用いた、初期設定パラメーターが使用される。ＧＡＰの使用が好まれ得るが、他のアルゴリズム、例えば、一般的に初期設定パラメーターを採用した、ＢＬＡＳＴ、ｐｓｉＢＬＡＳＴ、もしくはＴＢＬＡＳＴＮ（Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 405-410の方法を使用する）、ＦＡＳＴＡ（Pearson and Lipman (1988) PNAS USA 85: 2444-2448の方法を使用する）、またはＳｍｉｔｈ－Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズム（Smith and Waterman (1981) J. Mol Biol. 147: 195-197）を使用し得る。

特定のアミノ酸バリアントは、１個のアミノ酸、２、３、４、５～１０、１０～２０、または２０～３０個のアミノ酸の挿入、付加、置換、または欠失の分、参照配列と異なり得る。一部の実施形態において、バリアント配列は、挿入された、欠失した、または置換された１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれを上回る残基を有する参照配列を含み得る。例えば、最高１５個、最高２０個、最高３０個、または最高４０個の残基が挿入され得るか、欠失し得るか、または置換され得る。

一部の好ましい実施形態において、バリアントは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれを上回る保存的置換の分、参照配列と異なり得る。保存的置換は、同様の特性を有する異なるアミノ酸でのアミノ酸の置き換えを伴う。例えば、脂肪族残基は別の脂肪族残基によって置き換えられ得るか、非極性残基は別の非極性残基によって置き換えられ得るか、酸性残基は別の酸性残基によって置き換えられ得るか、塩基性残基は別の塩基性残基によって置き換えられ得るか、極性残基は別の極性残基によって置き換えられ得るか、または芳香族残基は別の芳香族残基によって置き換えられ得る。保存的置換は、例えば、以下の群内のアミノ酸間のものであり得る：
アラニンおよびグリシン；
グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、およびアスパラギン
アルギニンおよびリジン；
アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、およびアスパラギン酸
イソロイシン、ロイシン、およびバリン；
フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン
セリン、トレオニン、およびシステイン。

ＣＤ８α共受容体
本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲを発現するまたは提示する改変免疫応答性細胞は、異種共受容体をさらに発現または提示し得る（例えば、細胞は、例えば遺伝子ノックインによって、共受容体をコードする核酸配列を形質導入されるまたはそれを含むように操作される）。異種共受容体はＣＤ８共受容体であり得る。ＣＤ８共受容体は、ＣＤ８－αおよびＣＤ８－β鎖またはＣＤ８－αおよびＣＤ８－α鎖を含む、ＣＤ８鎖の二量体またはペアを含み得る。好ましくは、ＣＤ８共受容体は、ＣＤ８－αおよびＣＤ８－α鎖を含むＣＤ８αα共受容体である。ＣＤ８α共受容体は、配列番号３と少なくとも８０％の同一性のアミノ酸配列、配列番号３、またはそのバリアントを含み得る。ＣＤ８α共受容体はホモ二量体であり得る。好ましくは、異種ＴＣＲまたはＣＡＲを発現するまたは提示する改変免疫応答性細胞は、本明細書に規定されるＣＤ８共受容体である異種共受容体をさらに発現するまたは提示する（例えば、細胞は、例えば遺伝子ノックインによって、共受容体をコードする核酸配列を形質導入されるまたはそれを含むように操作される）。

ＣＤ８共受容体は、クラス１ＭＨＣに結合し、ＴＣＲシグナル伝達を強化する。本発明によれば、ＣＤ８共受容体は、配列番号３の参照アミノ酸配列を含み得るか、またはそのバリアントであり得る。バリアントは、参照アミノ酸配列の配列番号３と少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有し得る。ＣＤ８共受容体は、配列番号４の参照ヌクレオチド配列によってコードされ得るか、またはそのバリアントであり得る。バリアントは、参照ヌクレオチド配列の配列番号４と少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を有し得る。

本発明によれば、異種ＣＤ８共受容体は、Ｉｇ様Ｖ型ドメインに、配列；
（ｉ）ＶＬＬＳＮＰＴＳＧ、ＣＤＲ１、配列番号１７、もしくは配列番号３のアミノ酸残基４５～５３、
（ｉｉ）ＹＬＳＱＮＫＰＫ、ＣＤＲ２、配列番号１８、もしくは配列番号３のアミノ酸残基７２～７９、
（ｉｉｉ）ＬＳＮＳＩＭ、ＣＤＲ３、配列番号１９、もしくは配列番号３のアミノ酸残基８０～１１７、
または、それと少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を有するＣＤＲを含む、ＣＤ８共受容体を含み得る。

本発明によれば、異種ＣＤ８共受容体は、配列番号３のアミノ酸配列の残基２２～１３５、またはそのアミノ酸残基２２～４４、５４～７１、８０～１１７、１２４～１３５が、配列番号３のそれぞれアミノ酸残基２２～４４、５４～７１、８０～１１７、１２４～１３５、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の同一性を有し、かつアミノ酸残基４５～５３、７２～７９、および１１８～１２３が、配列番号３のそれぞれアミノ酸残基４５～５３、７２～７９、および１１８～１２３の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはＩｇ様Ｖ型ドメインに含む、ＣＤ８共受容体を含み得る。

本発明によれば、ＣＤ８共受容体は、配列の、またはＩｇ様Ｖ型ドメインにおける配列の：
（ｉ）そのアミノ酸残基２２～４４が、（ａ）配列番号３のアミノ酸残基２２～４４の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の同一性を有し得るか、または（ｂ）配列番号３の残基２２～４４と比べて、挿入されたもしくは欠失した１、２、もしくは３個のアミノ酸残基を有し得、
（ｉｉ）アミノ酸残基４５～５３が、ＶＬＬＳＮＰＴＳＧ、配列番号１７、ＣＤＲ１、もしくは配列番号３のアミノ酸残基４５～５３であり、
（ｉｉｉ）そのアミノ酸残基５４～７１が、（ａ）配列番号３のアミノ酸残基５４～７１の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の同一性を有し得るか、または（ｂ）配列番号３のアミノ酸残基５４～７１の配列と比べて、挿入されたもしくは欠失した１、２、もしくは３個のアミノ酸残基を有し得、
（ｉｖ）アミノ酸残基７２～７９が、ＹＬＳＱＮＫＰＫ、ＣＤＲ２、配列番号１８、もしくは配列番号３のアミノ酸残基７２～７９であり得、
（ｖ）そのアミノ酸残基８０～１１７が、配列番号３のアミノ酸残基８０～１１７の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の同一性を有し得るか、または配列番号３のアミノ酸残基８０～１１７の配列と比べて、１、２、もしくは３個の挿入、欠失、もしくは置換を有し得；
（ｖｉ）アミノ酸残基１１８～１２３が、ＬＳＮＳＩＭ、ＣＤＲ３、配列番号１９、もしくは配列番号３のアミノ酸残基８０～１１７であり得、
（ｖｉｉ）そのアミノ酸残基１２４～１３５が、配列番号３のアミノ酸残基１２４～１３５の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の同一性を有し得るか、または配列番号３のアミノ酸残基１２４～１３５の配列と比べて、１、２、もしくは３個の挿入、欠失、もしくは置換を有し得る、
ＣＤ８共受容体を含み得る。

異種ＣＤ８共受容体を発現する改変免疫応答性細胞は、異種ＣＤ８共受容体を発現しない改変免疫応答性細胞と比べて、任意選択でＨＬＡ上に提示された場合の抗原ペプチド、腫瘍またはがん抗原に対してまたはそれによる刺激時に、本明細書に開示されるアッセイによって判定可能な親和性および／もしくは結合力の向上ならびに／またはＴ細胞活性化の向上を示し得る。改変免疫応答性細胞の異種ＣＤ８は、ＭＨＣと相互作用し得るか、または特異的に結合し得、ＭＨＣは、クラスＩもしくはクラスＩＩ、好ましくはクラスＩ主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）、ＨＬＡ－Ｉ分子であり得るか、またはＭＨＣクラスＩ ＨＬＡ－Ａ／Ｂ２Ｍ二量体を有するものであり得、好ましくはＣＤ８－αは、好ましくはＣＤ８のＩｇＶ様ドメインを介して、クラスＩ ＭＨＣのα_３部分（残基２２３～２２９）と相互作用する。したがって、異種ＣＤ８は、異種ＣＤ８を欠く免疫応答性細胞と比較して、任意選択で抗原提示細胞、樹状細胞、および／または腫瘍もしくはがん細胞、腫瘍もしくはがん組織の表面での、ＨＬＡ ｐＭＨＣＩまたはｐＨＬＡによって結合されたかまたは提示されたＨＬＡおよび／または抗原ペプチドへの免疫応答性細胞のＴＣＲ結合を向上させる。したがって、異種ＣＤ８は、異種ＣＤ８を欠く細胞と比較して、任意選択で抗原提示細胞、樹状細胞、および／または腫瘍もしくはがん細胞、または腫瘍もしくはがん組織の表面での、免疫応答性細胞の細胞（ＴＣＲ）／ペプチド－主要組織適合性複合体クラスＩ（ｐＭＨＣＩ）相互作用のオフ速度（ｋ_ｏｆｆ）、それゆえその半減期を向上させ得るか、または増加させ得、それによって、ライゲーション親和性および／または結合力の向上も提供し得る。異種ＣＤ８は、免疫応答性細胞表面でＴＣＲを組織化することを向上させて、ｐＨＬＡ結合における共同性を可能にし得、治療的結合力の向上を提供し得る。したがって、異種ＣＤ８共受容体改変免疫応答性細胞は、亜鉛依存的様式でＬＣＫ（リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ）に結合し得るか、または相互作用し得、ＮＦＡＴ、ＮＦ－κＢ、およびＡＰ－１のような転写因子の活性化につながる。

本発明によれば、改変免疫応答性細胞は、異種ＣＤ８共受容体を欠く免疫応答性細胞と比較して、任意選択でがん細胞または組織の腫瘍によって提示されるがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に任意選択で応答して、ＣＤ４０Ｌの発現、サイトカイン産生、細胞傷害活性、樹状細胞成熟の誘導、または樹状細胞サイトカイン産生の誘導の向上または増加を有し得る。

療法
胃食道がんおよび／または腫瘍は、食道、胃－食道接合部、または胃のがんおよび／または腫瘍、すなわち胃がんを包含する。

本発明によれば、がんおよび／または腫瘍は、胃食道がんおよび／または腫瘍、例えば食道がん、癌腫、または腫瘍であり得、それは、原発性、続発性、再発性、転移性、または進行性であり得る。好ましくは、食道がん、癌腫、または腫瘍は、任意選択で胃食道逆流性疾患ＧＥＲＤまたはバレット食道と関連した、食道扁平上皮細胞癌（ＥＳＣＣ）、食道腺癌（ＥＡＣ）、または食道胃接合部がん、癌腫、腺癌、もしくは腫瘍（ＥＧＪ）のうちのいずれか１種から選択され得る。

したがって、がんおよび／または腫瘍は、胃食道がんおよび／または腫瘍、例えば食道扁平上皮細胞癌、または平滑筋肉腫、悪性黒色腫、横紋筋肉腫、もしくはリンパ腫等の非上皮腫瘍であり得る。

したがって、がんおよび／または腫瘍は、胃食道がんおよび／または腫瘍、例えば上部、中部、または下部接合部食道がん、癌腫、または腫瘍であり得る。

したがって、がんおよび／または腫瘍は、胃食道がんおよび／または腫瘍、例えば、リンパ節を伴うか、または例えばリンパ節、肝臓、肺、骨、もしくは頭頸部がんに転移している食道がん、癌腫、または腫瘍であり得る。

したがって、それは、胃食道がんおよび／または腫瘍であり得、例えばかつ／あるいは食道がんおよび／もしくは腫瘍、癌腫、または腫瘍は、ＭＡＧＥタンパク質、ペプチド、抗原、またはそのペプチド抗原、任意選択で本明細書に記載されるＭＡＧＥ－Ａ４タンパク質、ペプチド、抗原、またはそのペプチド抗原を発現し得る。本発明によれば、がんおよび／または腫瘍は、任意選択で白金含有化学療法の後に疾患進行を有し、任意選択で本明細書に記載されるＭＡＧＥ－Ａ４タンパク質、ペプチド、抗原、またはそのペプチド抗原（例えば、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含む、ＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原）を発現する、再発性または転移性ＨＮＳＣＣであり得る。

食道胃接合部がんが下部接合部食道がんである場合、それは、胃に広がる高い可能性を有する。したがって、本発明によれば、がんは、胃食道がんおよび／または腫瘍、例えば胃（stomach）または胃（gastric）がん、癌腫、または腫瘍であり得、それは、原発性、続発性、再発性、転移性、または進行性であり得る。

好ましくは、胃（stomach）または胃（gastric）がん、癌腫、または腫瘍は、胃癌、胃腺癌、胃リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ型）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胃の間葉腫瘍、遺伝性びまん性胃がんのうちのいずれか１種から選択され得る。

したがって、がんは、胃食道がんおよび／または腫瘍、例えば、リンパ節を伴うか、または例えば肝臓、肺、骨、腹部の内膜、およびリンパ節に転移している胃（stomach）または胃（gastric）がん、癌腫、または腫瘍であり得る。

したがって、胃（stomach）または胃（gastric）がん、癌腫、または腫瘍は、ＭＡＧＥタンパク質、ペプチド、抗原、またはそのペプチド抗原、任意選択で本明細書に記載されるＭＡＧＥ－Ａ４タンパク質、ペプチド、抗原、またはそのペプチド抗原を発現し得る。本発明によれば、がんは、任意選択で白金含有化学療法の後に疾患進行を有し、任意選択で本明細書に記載されるＭＡＧＥ－Ａ４タンパク質、ペプチド、抗原、またはそのペプチド抗原（例えば、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含む、ＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原）を発現する、再発性または転移性ＨＮＳＣＣであり得る。

標準ケア
胃食道がんおよび／または腫瘍は、食道、胃－食道接合部、または胃のがんおよび／または腫瘍、すなわち胃がんを包含する。

任意選択で食道胃接合部（ＥＧＪ）がんおよび／または腫瘍を含む、胃食道がんおよび／または腫瘍に対する標準ケアは、全身性白金ベース化学療法であり得、シスプラチンまたはカルボプラチン化学療法治療、代替的にシスプラチン、フルオロウラシル、およびロイコボリン、またはシスプラチンおよびエトポシド、またはカルボプラチンおよびパクリタキセル、またはシスプラチンおよびカペシタビンの組み合わせのうちのいずれか、代替的に白金フルオロピリミジンダブレットおよび任意選択でアントラサイクリンから選択され得る。代替的に、標準ケアは、ＥＣＦ（エピルビシン、シスプラチン、５－ＦＵ）、ＥＣＸ（エピルビシン、シスプラチン、カペシタビン）、ＥＯＦ（エピルビシン、オキサリプラチン、５－ＦＵ）、およびＥＯＸ（エピルビシン、オキサリプラチン、カペシタビン）のうちのいずれか１種を用いた治療から選択され得る。

代替的に、標準ケアは、ラパチニブ、ＦＬＯＴ／ＦＯＬＦＩＲＩ化学療法、５－フルオロウラシル、エピルビシン、エトポシド、ドセタキセル、オキサリプラチン、カペシタビンもしくはイリノテカン、イホスファミド、マイトマイシン（mytomycin）Ｃ、ビンデシン、ビンブラスチン、エトポシド、ゲムシタビン、またはパクリタキセル（タキソール）もしくはドセタキセル等のタキサンのうちのいずれか１種を用いた治療から選択され得る。代替的に、標準ケアは、例えば、トラスツズマブ、ラパチニブ、またはペルツズマブ（pertuzamab）のうちのいずれか等のヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）阻害剤、あるいは例えばラムシルマブまたはベバシズマブ等の血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、あるいはパニツムマブまたはセツキシマブ等のＥＧＦＲ阻害剤抗体、あるいはオナルツズマブまたはリロツムマブ等のヒト肝細胞成長因子ＨＧＦおよび／またはＭｅｔ阻害剤、あるいはニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはセツキシマブ等のＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、あるいはフルオロウラシル、メトトレキサート、シスプラチン、カルボプラチン、またはパクリタキセル（タキソール）もしくはドセタキセル等のタキサンのうちのいずれか１種との組み合わせでのセツキシマブを用いた標的療法から選択され得る。

したがって、本発明、ならびに本発明の方法、治療、および使用は、プラセボ治療と比較して、または治療なしと比較して、または治療前と比較して、または標準ケアを含む治療と比較して、対象におけるＭＡＧＥ－Ａ４発現または濃度の低下を提供する。

疾患バイオマーカー
本発明、ならびに本発明の方法、治療、および使用および／またはキットは、治療前の疾患バイオマーカー発現もしくは濃度と比較して、またはプラセボ治療もしくは治療なしと比較して、または標準ケアを含む治療と比較して、発現または濃度の対象疾患バイオマーカー変化によって判定される、対象における胃食道がんおよび／または腫瘍の治療、阻止、またはその進行の遅延を提供する。

ベースライン（治療前）からの疾患バイオマーカーレベルの変化は、治療への応答と相関し、がんおよび／または腫瘍治療の治療効力および成功に相当する。

胃食道がんの疾患バイオマーカーは、糖鎖抗原（ＣＡ）７２－４、ＣＡ１９－９糖脂質抗原、アルファ－フェトプロテイン、糖鎖抗原（ＣＡ）１２－５、ＳＬＥ、ＢＣＡ－２２５、ｈＣＧ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＨＥＲ２がん原遺伝子、ＣＤ４４、またはＣＡ１９－９のうちのいずれか１種または複数を含み得、それは、胃食道がんおよび／または腫瘍に対して臨床業務において頻繁に使用されるバイオマーカーである。

胃食道がんの疾患バイオマーカーは、ＶＥＧＦ－Ａまたはアンジオポエチン－２（Ａｎｇ－２）の発現レベルまたは血漿レベル、ＥＧＦＲ、間葉上皮転換因子受容体（ＭＥＴ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４（線維芽細胞成長因子受容体）のうちのいずれかの過剰発現または遺伝子増幅、ＦＧＦＲの遺伝子増幅は、受容体過剰発現、染色体転座、および点変異、またはキナーゼ活性の増強を誘導する、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１の発現レベル、プログラム死リガンド１および２（ＰＤ－Ｌ１／２）のレベルの上昇、ＴＰ５３、ＰＴＥＮ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＰＣ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＤＨ１、ＰＩ３ＫＣＡ、およびＫＭＴ２Ｃ等、胃食道がんおよび／または腫瘍における公知のがん関連遺伝子における遺伝子変異のうちのいずれか１つも含み得る。

胃食道がんおよび／または腫瘍の疾患バイオマーカーは、以下の遺伝子（腫瘍シリーズ）ＴＰ５３、ＥＬＭＯ１、ＤＯＣＫ２、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＩＫ３ＣＡ、ＫＲＡＳ、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＣＮＤ１、ＭＥＴのうちのいずれかにおける遺伝子変異、欠失、またはコピー数変更のうちのいずれか１つまたは複数からも選択され得る。

ＥＢＶ陽性亜型胃食道がんおよび／または腫瘍バイオマーカーは、ＣＸＸＣ４、ＴＩＭＰ２、およびＰＬＸＮＤ１のうちのいずれかを含み得る。ＣＯＬ９Ａ２、ＥＹＡ１、およびＺＮＦ３６５は、ＥＢＶ陽性、またはＢＭＰ（骨形成タンパク質）の体細胞変異、またはＪＡＫ２、ＭＥＴ、ＥＲＢＢ２、ＰＩＫ３ＣＡのうちのいずれかの増幅もしくは変異、またはＡＲＩＤ１ＡもしくはＢＣＯにおける変異において高度にメチル化される。

胃食道がんおよび／または腫瘍の疾患バイオマーカーは、ＣＸＣケモカイン受容体２（ＣＸＣＲ２）発現もしくはｍＲＮＡ発現、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）発現もしくはｍＲＮＡ発現、ＣＣケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）発現もしくはｍＲＮＡ発現、腫瘍細胞由来ＤＮＡにおけるヘテロ接合性の検出された喪失、シトシン－リン酸－グアニン（ＣｐＧ）リッチなプロモーター領域の過剰メチル化の存在もしくはレベル、メタロプロテイナーゼ発現、例えばＭＭＰ－１またはゼラチナーゼのＭＭＰ－２もしくはＭＭＰ－９またはストロメライシン、ＭＭＰ－３およびＭＭＰ－１０、インターロイキンＩＬ－６およびＩＬ－８レベルもしくは発現、ＭＡＧＥ－Ａ１、２、３、４、５、６、サイトケラチン（例えば、ＣＫ６、１６、または１７）の発現、またはアクチンもしくはミオシン濃度もしくは発現レベル、真核生物翻訳因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）の過剰発現、ＤＮＡ修復遺伝子、例えばヌクレオチド除去修復（ＮＥＲ）群のものにおける変異レベルのうちのいずれか１つまたは複数からも選択され得る。

胃食道がんおよび／または腫瘍の疾患バイオマーカーは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）転座の存在またはレベル、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異の存在またはレベル、Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）変異の存在またはレベル、ヒト上皮成長因子受容体－２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）発現、Ｂ－Ｒａｆがん原遺伝子セリン／トレオニンキナーゼ（ＢＲＡＦ）変異の存在またはレベル、Ｃ－ＫＩＴがん原遺伝子変異の存在またはレベル、ＭＡＧＥ－Ａ１、２、３、４、５、６の発現、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）変異の存在またはレベルのうちのいずれか１つまたは複数からさらに選択され得る。

胃食道がんおよび／または腫瘍のさらなる疾患バイオマーカーは、ＥＭＬ４－ＡＬＫチロシンキナーゼ融合、ＤＮＡメチル化の変更、ヒストン尾部修飾等のエピジェネティック変化、または腫瘍抑制の不活性化を引き起こすマイクロＲＮＡ調節、ｃ－ＭＥＴ、ＮＫＸ２－１、ＬＫＢ１、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＢＲＡＦの変異および増幅のうちのいずれか１つを含み得る。

胃食道がんおよび／または腫瘍の疾患バイオマーカーは、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）、セルフリーＤＮＡ、マイクロＲＮＡ、セルフリーＲＮＡ、および本明細書に記載される生物学的サンプル中を循環し得るエクソソーム等の細胞由来小胞も含み得る。ＣＴＣは、血流中を循環している播種性腫瘍細胞であり、それらの存在は、がんまたは進行性もしくは転移性疾患と臨床的に関連する。

本発明によれば、疾患バイオマーカーは、例えば本明細書に記載される対象の生物学的サンプルにおいて測定され得る。

生物学的サンプル
生物学的サンプルは、疾患バイオマーカーまたはがんもしくは腫瘍（例えば、胃食道がんおよび／または腫瘍、すなわち食道、胃－食道接合部、または胃のがんおよび／または腫瘍、すなわち胃がん）由来の細胞もしくは遺伝物質を含有し得る任意の対象または患者体液、例えば、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）、セルフリーＤＮＡ、マイクロＲＮＡ、セルフリーＲＮＡ、およびエクソソーム等の細胞由来小胞を含有する、がんを有する患者または対象由来の、血液、血清、血漿、尿、組織、細胞、細胞培養物、唾液、痰、脳脊髄液、肺、鼻腔、気管支、気管支肺胞、食道胃管または消化管由来の洗浄物または流体、胃もしくは食道胃（esophagastric）洗浄液または胃液、末梢血サンプルであり得る。ＣＴＣは、血流中を循環している、原発性腫瘍または転移のいずれかに由来する、単細胞としての、またはそれほど多くはないが細胞クラスターとしての播種性腫瘍細胞である。ＣＴＣの存在は、他の疾患バイオマーカーのように、腫瘍および／またはがん、進行性もしくは転移性疾患と臨床的に関連する。例えば、胃食道がんおよび／または腫瘍において、疾患バイオマーカーまたはバイオマーカーまたはＭＡＧＥ－Ａ４もしくはそれに対する抗体は、生物学的サンプル、例えば体液、例えば食道胃管または消化管由来の流体、胃もしくは食道胃洗浄液または胃液において、ＭＡＧＥ－Ａ４発現がんおよび／または腫瘍および／または組織のバイオマーカーとして検出され得る。

治療効果
血清サイトカインおよび可溶性因子解析ならびに腫瘍のＴ細胞浸潤
本発明、ならびに本発明の方法、治療、および使用は、治療前の血清サイトカインおよび／もしくはインターフェロンレベルもしくは濃度と比較して、またはプラセボ治療もしくは治療なしもしくは標準ケアを含む治療と比較して、対象における血清サイトカインおよび／またはインターフェロンレベルまたは濃度の増加を提供する。

したがって、本発明、ならびに本発明の方法、治療、および使用は、例えば、がんおよび／もしくは腫瘍またはがんおよび／もしくは腫瘍抗原に応答して免疫応答を誘発する能力によって測定される、がんおよび／または腫瘍免疫原性の向上または増強、例えばサイトカインおよび／またはインターフェロンの分泌の増加、Ｔ細胞増殖の増加、抗原応答性、標的細胞殺傷、Ｔ細胞活性化、ＣＤ２８シグナル伝達、腫瘍のＴ細胞浸潤、樹状細胞により提示された抗原を認識しかつ結合する能力の増加によって判断される、治療もしくは介入の前のそのようなレベルと比べて、またはプラセボと比較して、または治療なしと比べて、または標準ケアを含む治療と比べて、例えば少なくとも１０％、代替的に２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％、またはそれを上回る割合の増強を提供する。

がんの免疫療法の効力は、活性化された腫瘍特異的Ｔ細胞による腫瘍の浸潤によって条件付けられる。これらのＴ細胞の活性は、今度は、免疫抑制環境（例えば、調節性Ｔ細胞）の腫瘍における存在によって影響を受けるであろう。それゆえ、腫瘍の内側の「免疫ランドスケープ」についての直接評価は、Ｔ細胞免疫療法の効力をモニターするのに大きな価値があり、Ｔ細胞注入の前および後の腫瘍の免疫状態を評価する腫瘍生検によって定量化され得る。したがって、本発明は、治療前もしくは治療なしと比較して、または標準ケアを含む治療と比較して、例えばＴ－ｒｅｇのレベル、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）、ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現、ＣＣＬ３、ＩＬ８、ＩＬ１β、ＣＸＣＬ１０、もしくはｓＩＬ２Ｒαから選択される血清サイトカインレベル、またはＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、もしくはＴＩＧＩＴから選択される阻害性受容体のレベルの低下によって判定される、腫瘍のＴ細胞浸潤の向上および／またはＴ細胞抑圧因子の低下を提供する。代替的に、治療前もしくは治療なしと比較して、または本明細書において前に記載される標準ケアを含む治療と比較して、インターフェロン－γ、インターロイキン－６、インターロイキン－１０、サイトカイン産生、例えばＩＬ－２、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、およびグランザイムＢ、もしくはＮＫ細胞等の自然免疫細胞、適応免疫細胞（ＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋）のレベルの増加、または例えばＫｉ６７発現レベルによって判断されるＴ細胞における増殖の向上から判定される。

腫瘍サイズおよび腫瘍量
本発明、ならびに本発明の方法、治療、および使用は、例えば腫瘍サイズまたは腫瘍数の測定によって判定される、治療前またはプラセボを用いた治療または治療なしまたは標準ケアを含む治療と比較して、腫瘍成長もしくは腫瘍成長速度を低下させるか、または治療の休止後に腫瘍サイズを維持するレベルまたは応答、あるいは腫瘍数または腫瘍量のレベルまたは応答の向上あるいは増強、好ましくは、治療前、プラセボを用いた治療、または治療なし、または標準ケアを含む治療と比べて、少なくとも１０％、代替的に２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％、またはそれを上回る割合の向上または増強を提供する。好ましくは、レベルまたは応答の向上または増強は、レベルもしくは応答の継続的向上もしくは増強であり得、かつ／あるいは治療継続期間と少なくとも同じ継続期間、治療継続期間の長さの少なくとも１．５、２．０、２．５、もしくは３．０倍、またはそれを上回る割合を有し得る。そのようなレベルまたは応答の向上または増強は、ＲＥＣＩＳＴ １．１測定［E.A. Eisenhauer., et.al., EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 45 (2009) 228-247］から、または腫瘍関連循環フリーＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）もしくはエクソソーム（安定なｍＲＮＡの供給源）を判定する腫瘍生検もしくは液体生検（末梢血由来の血漿）によって判断され得る。エクソソーム（腫瘍細胞および免疫細胞を含めたすべての細胞によって産生される）およびｃｆＤＮＡ（死につつある腫瘍細胞によって産生される）を使用して、腫瘍量および免疫応答の両方をモニターし得る。エクソソームおよびｃｆＤＮＡの解析は、（ａ）エクソソームおよびｃｆＤＮＡからの全体的腫瘍量の推定および遺伝子プロファイリング（ＭＡＧＥ－Ａ４ ｍＲＮＡの発現または変異プロファイリングを含む）、（ｂ）エクソソームからの免疫応答（細胞傷害性および調節性免疫細胞による遺伝子発現）の全身査定を可能にし得る。

前述によれば、標準ケア治療は、胃食道がんおよび／または腫瘍に対して本明細書において上で記載される通りであり得る。

ＭＡＧＥ－Ａ４ ＴＣＲ＋細胞持続性
本発明、ならびに本発明の方法、治療、および使用は、例えば、本明細書に記載される、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するまたは提示する注入された操作されかつ改変された免疫応答性細胞の持続性の測定によって判定される、治療前、プラセボを用いた治療、または治療なし、または標準ケアを含む治療と比較して、対象における胃食道がんおよび／または腫瘍の治療効果の向上、および治療、阻止、またはその進行の遅延の向上を提供する。注入された操作されかつ改変された免疫応答性細胞の持続性は、治療効果と相関し、長期にわたる安全性評価尺度でもある。細胞持続性は、ｑＰＣＲまたはフローサイトメトリー（ＦＣＭ）によって判定され得る。例えば、凍結された対象ＰＢＭＣから抽出されたＤＮＡからの導入遺伝子のＰＣＲによる、ＭＡＧＥ－Ａ４またはＭＡＧＥ－Ａ４＋ＣＤ８ ＴＣＲ＋細胞の定量化は、凍結された対象ＰＢＭＣからのＦＣＭによるＭＡＧＥ－Ａ４またはＭＡＧＥ－Ａ４＋ＣＤ８ ＴＣＲ発現細胞の定量化と同じように、評価尺度として使用され得る。Ｔ細胞表現型および活性は、様々なアッセイ、例えば、
・注入前および後の細胞産物におけるおよび対象血液における、Ｔ細胞系統の判定のための表現型解析
・対象ＰＢＭＣ由来のＴ細胞の老化および活性化状態の定量化
・注入されたＴ細胞、例えばＭＡＧＥ－Ａ４またはＭＡＧＥ－Ａ４＋ＣＤ８ ＴＣＲ＋Ｔ細胞のインビボ機能を反映する可溶性因子の定量化
・治療の時間枠の前および／または間の、それらの細胞の潜在的機能性を査定するための、種々の時点における対象の形質導入細胞のエクスビボ活性
によって判定され得る。

Ｔ細胞機能
本発明、ならびに本発明の方法、治療、および使用は、治療前、プラセボを用いた治療と比較して、または治療なしと比較して、または標準ケアを含む治療と比較して、Ｔ細胞機能の増強を提供する。好ましくは、Ｔ細胞機能は、例えばＣＤ８＋Ｔ細胞からのγ－インターフェロンの分泌の増加、Ｔ細胞増殖の増加、内部シグナル伝達の増加、抗原応答性の増加、サイトカインおよび／またはインターフェロンの分泌の増加、標的細胞殺傷の増加、Ｔ細胞活性化の増加、ＣＤ２８シグナル伝達の増加、腫瘍に浸潤するＴ細胞能力の増加、樹状細胞により提示された抗原を認識しかつ結合する能力の増加によって判断される、少なくとも１０％、代替的に２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％、またはそれを上回る割合増強される。

本発明、ならびに本発明の方法および使用によれば、腫瘍免疫または腫瘍による免疫認識の回避は弱められ得、腫瘍認識および免疫系による攻撃の向上をもたらし、それによって、例えば腫瘍結合、腫瘍縮小、および腫瘍クリアランスによって測定される腫瘍免疫を治療する。したがって、本発明は、腫瘍免疫の治療を提供し、かつ／または、例えば腫瘍結合、腫瘍縮小、もしくは腫瘍クリアランスによって測定される、治療前、プラセボによる治療と比較して、もしくは治療なしと比較して、もしくは標準ケアを含む治療と比較して、少なくとも１０％、代替的に２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％、もしくはそれを上回る割合増強される腫瘍免疫の治療を提供する。

Ｔ細胞活性の文脈において、「機能不全」という用語は、抗原刺激への免疫応答性の低下の状態を指し、Ｔ細胞は、抗原、例えばがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原を認識し得かつ結合し得るが、免疫応答を進行させることまたはがん進行および／もしくは腫瘍成長と闘うことにおいて有効性の低下を示す、Ｔ細胞疲弊および／またはアネルギーを含む。機能不全のＴ細胞は、Ｔ細胞機能不全障害に特徴的であるように、抗原認識を、増殖、サイトカインおよびインターフェロン産生、もしくは標的細胞殺傷等の下流のＴ細胞エフェクター機能に変える損なわれた能力、ならびに／または抗原認識への明白な不応性もしくは無応答性を示す。「Ｔ細胞機能不全障害」は、ＰＤ－１を通じたＴ細胞シグナル伝達の不充分な増加；増殖する能力および／もしくはサイトカインを産生する能力ならびに／または細胞溶解活性の減少を有するＴ細胞；Ｔ細胞アネルギー；腫瘍免疫と関連付けられ得るか、またはそれとして検出され得る。

「Ｔ細胞疲弊」は、がんへの応答の一部としての継続的ＴＣＲシグナル伝達に起因したＴ細胞機能不全の状態を含み、腫瘍への最適な応答を阻止する。疲弊は、細胞内在性の負の調節的（共刺激性）経路を通じて（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－１軸、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４）、または細胞外在性の負の調節的経路を通じて（免疫調節性サイトカイン）、効果を見い出し得る。Ｔ細胞疲弊は、乏しいエフェクター機能、阻害性受容体の継続的発現、および機能的エフェクターまたはメモリーＴ細胞のものとは違う転写の活性の変更によって特徴付けられる。Ｔ細胞アネルギーは、Ｔ細胞受容体を通じた欠損したシグナル伝達、および共刺激の状況においてさらに多い、結果として生じる抗原刺激への無応答性の状態を通じて生じ、その結果として、そのようなＴ細胞は、クローン増大を受けず、かつ／またはエフェクター機能を取得しない。

治療および投与
本発明によれば、改変免疫応答性細胞は、任意選択で単回用量としてまたは１回を上回る用量として、連続的にまたは間欠的に投与され得る。

したがって、改変免疫応答性細胞は、単回用量としてまたは１回を上回る用量（複数回用量）として投与され得る。改変免疫応答性細胞は、約５億から、細胞約１０億個、細胞約２０億個、細胞約３０億個、細胞約４０億個、細胞約５０億個、細胞約６０億個、細胞約７０億個、細胞約８０億個、細胞約９０億個、細胞約１００億個、細胞約１１０億個、細胞約１２０億個、細胞約１３０億個、細胞約１４０億個、細胞約１５０億個、細胞約１６０億個、細胞約１７０億個、細胞約１８０億個、細胞約１９０億個、細胞約２００億個、または細胞約２１０億個のうちのいずれか１つまでの間の用量で投与され得る。改変免疫応答性細胞は、細胞約１億～約２億個、細胞約３億～約４億個、細胞約５億～約６億個、細胞約７億～約８億個、または細胞約９億～約１０億個、任意選択で細胞約５億～約１０億個、細胞約２０億～約５０億個、または細胞約６０億～約１００億個の用量で投与され得る。

本発明によれば、改変免疫応答性細胞は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局部的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、埋め込みによって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、もしくは鼻腔内に、または静脈内注入によって投与され得る。好ましくは、改変免疫応答性細胞は、静脈内にまたは静脈内注入によって投与され得る。

本発明によれば、改変免疫応答性細胞は、
（ａ）１回または複数回の投薬サイクルのそれぞれにおける単回用量、
（ｂ）１回または複数回の投薬サイクルのそれぞれにおける１回または複数回の用量、
（ｃ）１回または複数回の投薬サイクルのそれぞれの１日目における単回用量、
（ｄ）１回または複数回の投薬サイクルのそれぞれの１日目における用量を含む、１回または複数回の投薬サイクルのそれぞれにおける１回または複数回の用量、
（ｅ）少なくとも１回の用量が各サイクルの１日目におけるものである、１回または複数回の投薬サイクルのそれぞれにおける１回または複数回の用量、
（ｆ）単回用量
として投与され得る。

本発明によれば、改変免疫応答性細胞は投薬サイクルにおいて投与され得、投薬サイクルは、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８週間のうちのいずれか、または１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、もしくは１２ヶ月間のうちのいずれかであり得る（例えば、以前の最後の投薬以降）。したがって、投薬サイクルは、１０～１２週間、１１～１３週間、１４～１７週間、１８～２１週間、２２～２４週間、２４～２７週間、２８～３０週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間のうちのいずれかであり得る（例えば、以前の最後の投薬以降）。

本発明によれば、改変免疫応答性細胞は投薬サイクルにおいて投与され得、投薬サイクルは、
（ａ）改変免疫応答性細胞の以前の投与後の疾患進行、および／または
（ｂ）改変免疫応答性細胞の以前の投与の１２週間以上後
におけるものであり得るか、またはそこから始まり得るか、またはそこから再開し得、
（ｃ）腫瘍および／もしくはがんは、ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原を発現し、かつ／または
（ｄ）ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原は、対象生物学的サンプルにおいて検出され、かつ／もしくは正常範囲を上回る。

本発明によれば、改変免疫応答性細胞は投薬サイクルにおいて投与され得、投薬サイクルは、
（ａ）改変免疫応答性細胞の以前の投与後の確定効果もしくは完全奏効もしくは部分奏効、または（ｂ）改変免疫応答性細胞の以前の投与後の、２、３、もしくは４ヶ月間を上回るかもしくはそれに等しい期間の安定疾患、それに続く疾患進行、および／または
（ｃ）改変免疫応答性細胞の以前の投与の１２週間を上回るかもしくはそれに等しい後
におけるものであり得るか、またはそこから始まり得るか、またはそこから再開し得、
（ｄ）腫瘍および／もしくはがんは、ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原を発現し、かつ／または
（ｅ）ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原は、対象生物学的サンプルにおいて検出され、かつ／もしくは正常範囲を上回る。

腫瘍および／またはがんは、免疫組織化学によって判定される腫瘍および／またはがん細胞の、免疫組織化学における１＋の強度を上回るかもしくはそれに等しいレベルで、かつ／または１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、もしくは５０％を上回るかもしくはそれに等しい、好ましくは３０もしくは３２％を上回るかもしくはそれに等しい免疫組織化学による抗原発現頻度で、ＭＡＧＥ－Ａ４および／またはそのペプチド抗原を発現し得る。正常範囲を上回る対象生物学的サンプルＭＡＧＥ－Ａ４および／またはそのペプチド抗原は、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｎｇ／ｍＬを上回り得るかまたはそれに等しくあり得る、好ましくは５０または１００ｎｇ／ｍＬを上回り得るかまたはそれに等しくあり得る。

本発明によれば、用量は、固定用量または可変用量であり得る。例えば、１回を上回る用量が投与される場合、すなわち複数回用量の場合、用量は、固定され得るかまたは可変であり得、例えば１回を上回る用量が投与される場合、用量は、例えば各投薬サイクルにおいて増量され得るかまたは増加し得、すなわち増加するレベルの用量、例えば次第に、例えば細胞１億個から５億個まで１０億個まで５０億個まで１００億個までであり得る。

本発明によれば、改変免疫応答性細胞は、好ましくは、細胞約５０億～約１００億個の単回用量として投与される。

本発明によれば、改変免疫応答性細胞は指定の期間投与され得、改変免疫応答性細胞投薬サイクルが指定の期間施され得ることを意味する。指定の期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８ヶ月間のうちのいずれか、好ましくは２４ヶ月間であり得る。

本発明によれば、方法は、
（ａ）改変免疫応答性細胞が単回用量として投与され、
（ｂ）疾患の状態が、改変免疫応答性細胞投与の後の期間に判定され、改変免疫応答性細胞投与の前の状態と比較され、進行疾患が判定された場合には、
（ｃ）改変免疫応答性細胞が単回用量として投与され、任意選択で腫瘍および／もしくはがんは、ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原を発現し、かつ／またはＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原は、対象生物学的サンプルにおいて検出され、かつ／もしくは正常範囲を上回る、
ステップを含み得る。好ましくは、期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８週間を上回るかまたはそれに等しく、好ましくは１２週間を上回るかまたはそれに等しい。

本発明によれば、方法は、
（ａ）改変免疫応答性細胞が単回用量として投与され、
（ｂ）疾患の状態が、改変免疫応答性細胞投与の後の第１および後の第２の期間に判定され、改変免疫応答性細胞投与の前の状態と比較され、第１の期間の後に安定疾患が判定され、第２の期間の後に進行疾患が判定された場合には、
（ｃ）改変免疫応答性細胞が単回用量として投与され、任意選択で腫瘍および／もしくはがんは、ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原を発現し、かつ／またはＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原は、対象生物学的サンプルにおいて検出され、かつ／もしくは正常範囲を上回る、
ステップを含み得る。好ましくは、第１の期間は、１、２、３、４、５、６、７、８ヶ月間のうちのいずれか１つを上回るかまたはそれに等しく、好ましくは４ヶ月間を上回るかまたはそれに等しい。

好ましくは、第２の期間は、第１の期間の後の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８ヶ月間のうちのいずれか１つを上回るかまたはそれに等しく、好ましくは４ヶ月間を上回るかまたはそれに等しい。

本発明によれば、「完全奏効」（ＣＲ）は、すべての標的病変または腫瘍が、消失していると査定されたかまたは測定された場合に判定される。「部分奏効」（ＰＲ）は、例えば対照または治療前比較物を参照して、標的病変または腫瘍の最長径の和（ＳＬＤ）の少なくとも３０％の減少の測定がある場合に判定される。「進行疾患」（ＰＤ）は、治療が開始された以降の、例えば対照もしくは治療前比較物を参照して、標的病変もしくは腫瘍の最長径の和（ＳＬＤ）の少なくとも２０％の増加の測定、または１つもしくは複数の新たな病変の存在がある場合に判定される。「安定疾患」（ＳＤ）は、治療が開始された以降の最小ＳＬＤを参照として選んで、ＰＲに対する品質までの標的病変または腫瘍の最長径の和（ＳＬＤ）の十分な低下または減少も、ＰＤに対する品質までの十分な増加もないと判定される場合に判定される。

本発明によれば、治療前の対象は、免疫組織化学によって判定される腫瘍および／またはがん細胞の、免疫組織化学における１＋の強度を上回るかもしくはそれに等しい腫瘍および／もしくはがん細胞ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原発現、ならびに／または１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、もしくは５０％を上回るかもしくはそれに等しく、好ましくは３０もしくは３２％を上回るかもしくはそれに等しい免疫組織化学による抗原発現頻度を含み得、非がん性ＭＡＧＥ－Ａ４および／またはそのペプチド抗原発現は、免疫組織化学による任意の強度における非がん性または非腫瘍組織に対する細胞の１、２、３、５、６、７、８、９、１０％未満であるかまたはそれに等しく、好ましくは１％または５％未満であるかまたはそれに等しい。

本発明によれば、治療前の対象は、１０、２５、５０、１００、２００、３００、または４００ｎｇ／ｍＬを上回るかまたはそれに等しく、好ましくは５０ｎｇ／ｍｌを上回るかまたはそれに等しい生物学的サンプルレベルＭＡＧＥ－Ａ４および／またはそのペプチド抗原を含み得、ＭＡＧＥ－Ａ４発現は、免疫組織化学による任意の強度における非がん性または非腫瘍組織に対する細胞の１、２、３、５、７、９％未満であるかもしくはそれに等しいか、または１０％未満、好ましくは１もしくは５％未満であるかもしくはそれに等しい。

本発明によれば、治療前の対象は、０～１の米国東海岸癌臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group）（ＥＣＯＧ）、ならびに／または固形腫瘍における応答評価基準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）（ＲＥＣＩＳＴ）１．１に従った測定可能な疾患（胃食道がんおよび／または腫瘍）、ならびに／または組織学的に確定された胃食道がんおよび／もしくは腫瘍を含み得る。

本発明によれば、治療前の対象は、ＨＬＡ－Ａ＊０２陽性であると判定され、かつ／または対象のがんもしくは腫瘍は、好ましくは本明細書において上で記載される、ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原の発現、例えばＭＡＧＥ－Ａ４ ＲＮＡもしくはタンパク質の発現を示す。

本発明によれば、治療前に、対象が、
（ａ）ＨＬＡ－Ａ遺伝子型が、唯一のＨＬＡ－Ａ＊０２アレルとしてのＨＬＡ－Ａ＊０２：０７Ｐである、
（ｂ）ＨＬＡ－Ａ遺伝子型が、唯一のＨＬＡ－Ａ＊０２アレルとしての任意のＡ＊０２ヌルアレルのＨＬＡ－Ａ＊である、または
（ｃ）症候性ＣＮＳ転移
のうちのいずれか１つまたは複数を有する場合には、対象は治療の適格性がない。

本発明によれば、対象は、例えばＨＬＡ－Ａ＊０２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０３、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０４、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０５、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０６、ＨＬＡ－Ａ＊０２：６４２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、好ましくはＨＬＡ－Ａ＊０２：０１またはＨＬＡ－Ａ＊０２：６４２から選択されるＨＬＡ－Ａ＊０２に陽性であり得、かつ／または胃食道がんおよび／もしくは腫瘍は、ＭＡＧＥ－Ａ４、ＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原を発現する。

本発明によれば、対象は、好ましくは本明細書に記載される標準ケア治療に不忍容であり得、付加的にまたは代替的に、対象ならびに／またはがんおよび／もしくは腫瘍は、例えば本明細書に記載される標準ケア治療を用いた治療に以前に失敗したことがあり得るか、あるいは手術（切除）、放射線療法、標的療法、免疫療法、もしくは化学療法、または手術（切除）、放射線療法、放射線療法、標的療法、もしくは免疫療法との併用化学療法のうちのいずれかを用いた治療に以前に失敗したことがあり得るか；あるいは、任意選択で化学的および／または熱的な経皮的アブレーションならびに動脈内化学動脈塞栓療法（chemoembolotherapy）から選択される、局所領域療法を用いた治療に以前に失敗したことがあり得る。

本発明によれば、胃食道がんおよび／または腫瘍であるがんは、原発性がん、続発性がん、再燃性がんまたは難治性がんまたは再発性がんまたは局所再発性がん、進行性もしくは局所進行性もしくは転移性がん、手術もしくは放射線療法選択肢を有しない切除不能がんもしくは局所限局性がん、または手術不可能ながん、移植もしくは局所領域療法に適していないがん、あるいはその任意の組み合わせであり得る。対象は、再燃性がんまたは難治性がんまたは再発性がんまたは局所再発性がんまたは転移性がんまたは局所限局性もしくは手術不可能ながん、あるいはその任意の組み合わせを有し得る。

好ましくは、胃食道がんおよび／または腫瘍は、手術不可能および／または転移性および／または進行性および／または局所進行性の胃食道がんおよび／または腫瘍、例えば食道、胃－食道接合部のがんおよび／もしくは腫瘍、または胃がんおよび／もしくは腫瘍のうちのいずれか、好ましくは食道扁平上皮細胞癌（ＥＳＣＣ）、食道腺癌（ＥＡＣ）、または食道胃接合部がん、癌腫、腺癌、もしくは腫瘍（ＥＧＪ）、または胃（stomach）もしくは胃（gastric）がん、癌腫、もしくは腫瘍のうちのいずれか、好ましくは手術不可能または転移性または進行性または局所進行性の食道胃接合部がん、癌腫、腺癌、または腫瘍（ＥＧＪ）である。

対象は胃食道がんおよび／または腫瘍に対する先行治療を受けていない、代替的に対象は胃食道がんおよび／もしくは腫瘍に対する先行治療を受けており、かつ／または先行治療に応答していない、本発明に従った治療法または使用がさらに提供される。

本発明によれば、先行治療は、全身および／または局所療法、例えば手術、放射線療法、凍結療法、レーザー療法、局部療法、化学療法、ホルモン療法、標的薬、または免疫療法のうちのいずれか１種または複数を含み得る。したがって、先行治療は、局所療法、例えば手術、放射線療法、凍結療法、レーザー療法、局部療法のうちのいずれか１種もしくは複数、および／または全身療法、例えば化学療法、ホルモン療法、標的薬、もしくは免疫療法のうちのいずれか１種もしくは複数を含み得る。本発明によれば、先行治療は、局所領域疾患の初期診断に対する全身療法、再発性もしくは転移性疾患の診断後の全身療法、オリゴ転移性疾患後の全身療法、または局所再発性疾患後の全身療法のうちのいずれか１種を含み得る。

したがって、治療が胃食道がんおよび／または腫瘍のものである場合、先行治療は、例えば進行疾患または許容されない毒性または不忍容性に起因して、例えば失敗した、アジュバントの、局所進行性の、または転移性の設定における原発性腫瘍の治療に対する、本明細書に記載される関連する標準ケアを含み得る。したがって、治療が胃食道がんおよび／または腫瘍のものである場合、先行治療は、例えば進行疾患または許容されない毒性または不忍容性に起因して、例えば失敗した、アジュバントの、局所進行性の、または転移性の設定における原発性腫瘍の治療に対する、シスプラチンまたはカルボプラチン化学療法から選択され得る全身性白金含有化学療法を含み得る。したがって、治療が胃食道がんおよび／または腫瘍のものである場合、先行治療は、シスプラチン、フルオロウラシル、およびロイコボリン、またはシスプラチンおよびエトポシド、またはカルボプラチンおよびパクリタキセル、またはシスプラチンおよびカペシタビンの組み合わせ、代替的に白金フルオロピリミジンダブレットおよび任意選択でアントラサイクリン；任意選択で白金ベースの化学療法中または後の、ペムブロリズマブまたはニボルマブ等の免疫チェックポイント阻害剤；トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、またはラムシルマブ等の標的療法または標的抗体療法のうちのいずれかを含み得；任意選択で、例えば進行疾患または許容されない毒性または不忍容性に起因して、例えば先行治療は失敗している。

本発明によれば、先行治療は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、またはＰＤ－１結合アンタゴニストを含み得る。したがって、先行治療は、
（ａ）ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間および／またはＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害する抗ＰＤ－Ｌ１抗体、
（ｂ）がん細胞表面のＰＤ－Ｌ１が、シグナルを細胞内経路に変換するのを阻害する抗ＰＤ－Ｌ１抗体、
（ｃ）ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間および／またはＰＤ－Ｌ２とＰＤ－１との間の結合を阻害する抗ＰＤ－１抗体、
（ｄ）Ｔ細胞表面のＰＤ－１が、シグナルを細胞内経路に変換するのを阻害する抗ＰＤ－１抗体、
（ｅ）
（ｉ）デュルバルマブ、イミフィンジ（Imfinzi）、またはＭＥＤＩ４７３６、
（ｉｉ）アテゾリズマブ、テセントリク（Tecentriq）、またはＭＰＤＬ３２８０Ａ、
（ｉｉｉ）アベルマブ、バベンチオ（Bavencio）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ、
（ｉｖ）ＭＤＸ－１１０５、ＢＭＳ－９３６５５９
から選択されるＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、
（ｆ）
（ｉ）ペムブロリズマブ、キイトルーダ（Keytruda）、ランブロリズマブ、またはＭＫ－３４７５、
（ｉｉ）セミプリマブ、リブタヨ（Libtayo）、またはＲＥＧＮ－２８１０、
（ｉｉｉ）ＢＭＳ／ＯＮＯ、ニボルマブ、オプジーボ、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、またはＭＤＸ１１０６
から選択されるＰＤ－１結合アンタゴニスト
を含み得る。

本発明によれば、先行治療は、上皮成長因子受容体アンタゴニスト、任意選択でセツキシマブを含み得る。本発明によれば、先行治療が化学療法を含む場合、これは、任意選択でリポプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチンテトラニトレート、フェナントリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチンから選択される１種または複数の白金化合物を含み得る。付加的にまたは代替的に、先行治療が化学療法を含む場合、これは、メトトレキサート、カペシタビン、タキサン、アントラサイクリン、パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子、ドキソルビシン、エピルビシン、５－フルオロウラシル、シクロホスファミド、アファチニブ、ビンクリスチン、エトポシド、またはその組み合わせから選択される１種または複数の化学療法剤を含み得る。付加的にまたは代替的に、先行治療が化学療法を含む場合、これは、ＦＥＣ：５－フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド；ＦＡＣ：５－フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド；ＡＣ：ドキソルビシン、シクロホスファミド；ＥＣ：エピルビシン、シクロホスファミドから選択される１種または複数の化学療法剤を含み得る。本発明によれば、先行治療は、ソラフェニブ、ＰＤ１もしくはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストもしくは阻害剤、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、ブリバニブ、エベロリムス、チバンチニブ、リニファニブ、または任意選択で化学的および／もしくは熱的な経皮的アブレーションならびに動脈内化学動脈塞栓療法から選択される局所領域療法のうちのいずれか１種または複数を含み得、任意選択で、例えば進行疾患または許容されない毒性または不忍容性に起因して、例えば先行治療は失敗している。

本発明によれば、対象は、最後の治療以降１２ヶ月未満のもしくはそれに等しい、または最後の治療以降６ヶ月未満のもしくはそれに等しい再発において先行治療を受けていなくてもよい。本発明によれば、対象は、最後の治療以降１２ヶ月未満のもしくはそれに等しい再発において、または最後の治療以降６ヶ月未満のもしくはそれに等しい再発において、いかなる先行アジュバント療法（手術、それに続く放射線および／または化学療法）も受けていなくてもよい。

本発明によれば、治療は、プラセボ治療と比較して、または治療前と比較して、または治療なしと比較して、または本明細書に記載される標準ケアを含む治療と比較して等の対照と比較して、
（ａ）無増悪生存期間、
（ｂ）無増悪期間、
（ｃ）奏効期間、
（ｄ）全生存期間、
（ｅ）客観的奏効もしくは客観的奏効率、
（ｆ）全奏効もしくは全奏効率、
（ｇ）部分奏効もしくは部分奏効率、
（ｈ）完全奏効もしくは完全奏効率；
（ｉ）安定疾患率もしくは安定疾患中央値
（ｊ）無増悪生存期間中央値、
（ｋ）無増悪期間中央値、
（ｌ）奏効期間中央値、または
（ｍ）全生存期間中央値；
（ｎ）客観的奏効中央値もしくは客観的奏効率中央値、
（ｏ）全奏効中央値もしくは全奏効率中央値、
（ｐ）部分奏効中央値もしくは部分奏効率中央値、
（ｑ）完全奏効中央値もしくは完全奏効率中央値、
（ｒ）安定疾患率中央値もしくは安定疾患中央値、
を延長するか、または向上させるか、または有効に延長するか、または有効に向上させる。

本発明によれば、治療は、プラセボ治療と比較して、または治療前と比較して、または治療なしと比較して、または本明細書に記載される標準ケアを含む治療と比較して等の対照と比較して、
（ａ）最良総合効果（ＢＯＲ）、（ｂ）確定効果までの時間（ＴＴＲ）、（ｃ）奏効期間（ＤｏＲ）、（ｄ）安定疾患期間（ＤｏＳＤ）、（ｅ）無増悪生存期間（ＰＦＳ）、または（ｆ）全生存期間（ＯＳ）
のうちのいずれか１つまたは複数を延長するか、または向上させるか、または有効に延長するか、または有効に向上させる。

最良総合効果（ＢＯＲ）は、Ｔ細胞注入の日から疾患進行まで記録された最良効果として規定され得る。確定効果までの時間（ＴＴＲ）は、Ｔ細胞注入と確定効果の初日との間の期間として規定され得る。奏効期間（ＤｏＲ）は、確定効果の初日からＰＤ、進行疾患（または死亡）の日までの期間として規定され得る。安定疾患期間（ＤｏＳＤ）は、Ｔ細胞注入の日からＰＤ、進行疾患（または死亡）の日までの期間として規定され得る。無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、Ｔ細胞注入日と、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づく疾患進行または任意の原因に起因した死亡の最早日との間の間隔として規定され得る。全生存期間（ＯＳ）は、Ｔ細胞注入と任意の原因に起因した死亡との間の期間として規定され得る。

「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）とは、治療（または無作為化）から最初の疾患進行または死亡までの時間を指す。「無増悪期間」（ＴＴＰ）は、治療されているがんまたは腫瘍以外の原因により死亡する患者をカウントしないが、その他の点ではＰＦＳと等価である。「奏効期間」（ＤｏＲ）とは、がん、腫瘍、または病変が、成長せずにまたは広がらずに、治療に応答し続ける時間の長さである。本発明によれば、ＤｏＲ、ＴＴＰ、およびＰＦＳは、固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）によって査定され得るか、あるいは進行の決定因子としてのＣＡ－１２５レベル（がん抗原１２５）によって、または任意選択で対象生物学的サンプル、がん、および／もしくは腫瘍組織もしくは細胞における疾患バイオマーカーもしくはＭＡＧＥ－Ａ４の発現、すなわちＭＡＧＥ－Ａ４タンパク質、ペプチド、もしくはｍＲＮＡを参照することによって査定され得る。奏効期間、率、読み出し、評価尺度、または時点は、治療が始まる日、例えば改変免疫応答性細胞が対象に投与される日、または標準ケアもしくはプラセボの投与の日から測定され得る。

本発明によれば、ＰＦＳおよび／もしくはＴＴＰおよび／もしくはＤｏＲ、またはその中央値は、プラセボ治療と比較して、または治療前と比較して、または治療なしと比較して、または例えば本明細書に記載される標準ケアを含む治療（対照）と比較して、少なくとも１、２、３、または４週間、１ヶ月間、２ヶ月間、２．３ヶ月間、２．５ヶ月間、２．９ヶ月間、３ヶ月間、３．５ヶ月間、３．８ヶ月間、４ヶ月間、４．５ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間、１６ヶ月間、１８ヶ月間、２０ヶ月間、２２ヶ月間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間延長され得るか、または向上し得る。

１つの実施形態において、ＰＦＳおよび／もしくはＴＴＰおよび／もしくはＤｏＲ、またはその中央値は、対照と比較して、約２．９ヶ月間～３．８ヶ月間延長される。１つの実施形態において、ＰＦＳおよび／もしくはＴＴＰおよび／もしくはＤｏＲ、またはその中央値は、対照と比較して、少なくとも約３．８ヶ月間延長される。別の実施形態において、ＰＦＳおよび／もしくはＴＴＰおよび／もしくはＤｏＲ、またはその中央値は、プラセボ治療と比較して、または治療前と比較して、または治療なしと比較して、または例えば本明細書に記載される標準ケアを含む治療（対照）と比較して、約２．３ヶ月間延長され、１つの実施形態において、ＰＦＳおよび／もしくはＴＴＰおよび／もしくはＤｏＲ、またはその中央値は約６ヶ月間延長される。

「全生存期間」とは、規定の期間生き続けている対象を指す。本発明によれば、全生存期間またはその中央値は、本発明に従った方法もしくは治療の始動から、または初期診断から、約１ヶ月間、２ヶ月間、２．３ヶ月間、２．５ヶ月間、２．９ヶ月間、３ヶ月間、３．５ヶ月間、３．８ヶ月間、４ヶ月間、４．５ヶ月間、５ヶ月間、約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヶ月間、約１２ヶ月間、約１．５年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、約１０年間のうちのいずれかほどまたはそれを上回って向上するか、または延長され、任意選択で生存期間解析に使用される事象は、任意の原因による死亡であり得る。「生存期間」は、生き続けている対象を指し、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）を含む。「全生存期間」とは、疾患を有すると診断された対象が依然として生きている、診断の日、または疾患、腫瘍、および／もしくはがんに対する治療の開始のいずれかからの時間の長さである。生存期間は、カプラン－マイヤー法によって推定され得、生存期間の任意の差は、層別ログ－ランク検定を使用して計算され；「生存期間を延長すること」または「生存の可能性を増加させること」は、プラセボ治療と比較して、または治療前と比較して、または治療なしと比較して、または例えば本明細書に記載される標準ケアを含む治療と比較して、治療された対象におけるＰＦＳおよび／またはＯＳを増加させることを意味する。本発明によれば、全生存期間または生存期間は、プラセボ治療と比較して、または治療前と比較して、または治療なしと比較して、または標準ケアを含む治療（対照）と比較して、約１ヶ月間、２ヶ月間、２．３ヶ月間、２．５ヶ月間、２．９ヶ月間、３ヶ月間、３．５ヶ月間、３．８ヶ月間、４ヶ月間、４．５ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間、１６ヶ月間、１８ヶ月間、２０ヶ月間、２２ヶ月間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間の少なくともいずれか延長され得るか、または向上し得る。

「客観的奏効率」（ＯｂＲＲ）とは、任意選択で標的病変または腫瘍の最長径の和（ＳＬＤ）によってかつ最小期間で判定される、所定の量の腫瘍サイズ低下を有する対象の割合である。「全奏効率（ＯＲＲ）」は、療法への部分または完全奏効を有する対象の割合として規定され；安定疾患を含まない。ＯＲＲは、一般的に、指定の期間にわたる完全奏効（ＣＲ）と部分奏効（ＰＲ）との和として規定される。本発明によれば、ＯｂＲＲおよび／またはＯＲＲおよび／またはＰＲおよび／またはＣＲおよび／またはＳＤは、プラセボ治療と比較して、または治療前と比較して、または治療なしと比較して、または例えば本明細書に記載される標準ケアを含む治療と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％延長され得るか、または向上し得る。

本発明によれば、方法は、対象由来のサンプル、生物学的サンプルにおけるバイオマーカーの発現レベルを判定するステップであって、バイオマーカーのレベルを参照レベルと比較して、治療に応答する対象の可能性を判定するか、または治療への応答の対象のレベルを判定し、サンプルは、治療の前、間、または後のいずれかに獲得される、ステップをさらに含み得る。参照レベルは、対象の治療前のレベルであり得るか、またはがんの存在もしくはがんの存在の欠如と関連したレベルであり得る。バイオマーカーは、Ｔ－エフェクター関連遺伝子、例えばＣＤ８Ａ、パーフォリン（ＰＲＦ１）、グランザイムＡ（ＧＺＭＡ）、グランザイムＢ（ＧＺＭＢ）、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－ｖ）、ＣＸＣＬ９、またはＣＸＣＬ１０であり得る。バイオマーカーは、活性化ストローマ関連遺伝子、例えば形質転換成長因子－β（ＴＧＦ－β）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、ポドプラニン（podplanin）（ＰＤＰＮ）、コラーゲン遺伝子、またはビグリカン（ＢＧＮ）であり得る。バイオマーカーは、ｍｙｅｌｏｋＪ由来抑制細胞関連遺伝子、例えばＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＦＯＸＰ３、またはアンドロゲン調節遺伝子１であり得る。代替的に、バイオマーカーは、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、またはアンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子であり得る。代替的に、バイオマーカーは、本明細書において前に記載される疾患バイオマーカーであり得る。

本発明によれば、対象は、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するまたは提示する改変免疫応答性細胞の投与前に、リンパ枯渇化学療法を受ける。リンパ枯渇化学療法は、シクロホスファミドおよび／またはフルダラビンの投与を含み得る。好ましくは、シクロホスファミドは、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、または８５０ｍｇ／ｍ^２／ｄ［ｄ＝日］、好ましくは約５００または６００ｍｇ／ｍ^２／ｄの用量で投与され、好ましくは投与は、１日間、２日間（×２ｄ）、３日間（×３ｄ）、４日間（×４ｄ）、または５日間（×５ｄ）である。好ましくは、フルダラビンは、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または８５ｍｇ／ｍ^２／ｄの用量で投与され、好ましくは投与は、１日間、２日間（×２ｄ）、３日間（×３ｄ）、４日間（×４ｄ）、または５日間（×５ｄ）である。好ましくは、リンパ枯渇化学療法は、任意選択で５００ｍｇ／ｍ^２／ｄ×３ｄのシクロホスファミドおよび２０ｍｇ／ｍ２／ｄ×３ｄのフルダラビンの用量での、または６００ｍｇ／ｍ^２／ｄ×３ｄのシクロホスファミドおよび３０ｍｇ／ｍ^２／ｄ×４ｄのフルダラビンの用量での、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与を含む。本発明によれば、リンパ枯渇化学療法は、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するまたは提示する改変免疫応答性細胞の投与の３、４、５、６、７、８、９、１０日前に、好ましくは７～５または７～４日前に投与され得る。シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与は、逐次的に別個であっても同時であってもよく、投与は、静脈内にまたは静脈内注入によって投与され得る。

本発明は、任意選択で治療前またはプラセボを用いた治療または治療なしまたは本明細書に記載される標準ケアを含む治療と比較して、治療の方法ならびにそれに関する態様および実施形態および特質を参照して本明細書において前に記載されるように、ＭＡＧＥ－Ａ４もしくはＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原、またはＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原に結合する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するまたは提示する改変免疫応答性細胞の有効量を含む治療レジメンを対象に施すステップを含む、胃食道がんおよび／または腫瘍を有する対象において、
（ａ）例えば対象生物学的サンプルにおける対象ＭＡＧＥ－Ａ４発現または濃度を低下させる、
（ｂ）免疫機能を増強する、
（ｃ）腫瘍成長もしくは腫瘍成長速度を低下させるか、または治療の休止後に腫瘍サイズを維持するか、または腫瘍数もしくは腫瘍量を低下させる、
（ｄ）血清サイトカインおよび／またはインターフェロンレベルまたは濃度を増加させる、
（ｅ）Ｔ細胞持続性を向上させる、
（ｆ）腫瘍のＴ細胞浸潤を向上させる、
（ｇ）胃食道がんおよび／または腫瘍の有効な治療を指し示す疾患バイオマーカーの変化を誘導する、
方法をさらに提供する。

したがって、本発明は、免疫機能を増強する方法であって、任意選択で治療前またはプラセボを用いた治療または治療なしまたは本明細書に記載される標準ケアを含む治療と比較して、治療の方法ならびにそれに関する態様および実施形態および特質を参照して本明細書において前に記載されるように、ＭＡＧＥ－Ａ４もしくはＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原、またはＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原に結合する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するまたは提示する改変免疫応答性細胞の有効量を含む治療レジメンを対象に施すステップを含む、胃食道がんおよび／または腫瘍を有する対象において、それぞれ、
（ａ）対象におけるＣＤ８ Ｔ細胞は、プライミング、活性化、増殖、および／または細胞溶解活性の増強を有する、
（ｂ）ＣＤ８ Ｔ細胞の数は対象において上昇する、
（ｃ）対象におけるがんおよび／または腫瘍細胞は、ＭＨＣクラスＩ抗原の発現の上昇を選択的に有し、任意選択で対象のＰＢＭＣ細胞は、ＭＨＣクラスＩ抗原の発現の上昇を有しない、
（ｄ）対象における抗原提示細胞は、成熟および活性化の増強を有し、任意選択で抗原提示細胞は樹状細胞である、
（ｅ）対象におけるＩＬ－１０および／またはＩＬ－８の血清レベルは低下する、
（ｆ）対象のがんおよび／または腫瘍は、Ｔ細胞浸潤のレベルの上昇を有する、
（ｇ）対象のＴ細胞は、Ｔ細胞ＰＤ－１発現のレベルの低下を有する
方法を提供する。

したがって、前述および治療された対象を参照すると、（ａ）ＣＤ８ Ｔ細胞活性化は、ガンマ－ＩＦＮ^＋ ＣＤ８ Ｔ細胞の頻度の上昇および／または細胞溶解活性の増強によって特徴付けられ得る；（ｂ）抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３^＋樹状細胞の頻度の増加によって特徴付けられ得る；（ｃ）抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞上のＣＤ８０およびＣＤ８６の発現の上昇によって特徴付けられ得る；（ｄ）ＣＤ８ Ｔ細胞は、抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞であり得る。

本発明によれば、
（ａ）ＭＡＧＥ－Ａ４もしくはＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原、またはＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原に結合する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するまたは提示する改変免疫応答性細胞の有効量、ならびに対象における胃食道がんおよび／または腫瘍を治療するか、またはその進行を遅延させるために改変免疫応答性細胞を使用するための使用説明書を含む添付文書を含むキット、
（ｂ）ＭＡＧＥ－Ａ４もしくはＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原、またはＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原に結合する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するまたは提示する改変免疫応答性細胞の有効量、ならびに本明細書において前に記載される胃食道がんおよび／または腫瘍を有する対象において、
（ｉ）例えば対象生物学的サンプルにおける対象ＭＡＧＥ－Ａ４発現または濃度を低下させる、
（ｉｉ）免疫機能を増強する、
（ｉｉｉ）腫瘍成長もしくは腫瘍成長速度を低下させるか、または治療の休止後に腫瘍サイズを維持するか、または腫瘍数もしくは腫瘍量を低下させる、
（ｉｖ）血清サイトカインおよび／またはインターフェロンレベルまたは濃度を増加させる、
（ｖ）Ｔ細胞持続性を向上させる、
（ｖｉ）腫瘍のＴ細胞浸潤を向上させる、あるいは
（ｖｉｉ）胃食道がんおよび／または腫瘍の有効な治療を指し示す疾患バイオマーカーの変化を誘導する
方法において改変免疫応答性細胞を使用するための使用説明書を含む添付文書を含むキット
が提供される。

本発明は、以下の図および実施例を参照することによってさらに記載されるであろう。

[実施例１]
ＭＡＧＥ－Ａ４陽性食道胃接合部（ＥＧＪ）がん、胃がんを有するＨＬＡ－Ａ２＋対象におけるＭＡＧＥ－Ａ４に特異的な増強ＴＣＲ、ＭＡＧＥ－Ａ４ ＣＤ８ ＴＣＲを発現する自家Ｔ細胞についての安全性および抗腫瘍活性を評価する、第Ｉ相、非盲検、臨床試験

方法
以下は、ＨＬＡ－Ａ＊０２、および食道胃接合部（ＥＧＪ）がん、胃がんに対してＭＡＧＥ－Ａ４陽性の手術不可能な局所進行性または転移性の腫瘍を有する対象における遺伝子操作されたＡＤＰ－Ａ２Ｍ４ＣＤ８ ＳＰＥＡＲ Ｔ細胞についてのヒト研究を提示する。

疾患は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準に従って記録された、組織学的にまたは細胞遺伝学的に確定されたおよび／または測定可能な疾患であった。ＨＬＡ型に基づいて適格性があり、かつＭＡＧＥ－Ａ４基準を満たした対象を、全般的健康状態、パフォーマンスステータス、および病期についてスクリーニングした。スクリーニングの後、すべての適格性基準を満たす対象は、自家ＭＡＧＥ－Ａ４ ＣＤ８ ＴＣＲ担持Ｔ細胞の製造のための細胞を獲得するために、白血球アフェレーシスを受けた。適格性がある対象は、リンパ枯渇の前に要されるＥＣＯＧパフォーマンスステータス０～１、充分な臓器機能、および測定可能な疾患を有し、かつ
（ａ）対象は、少なくとも１つのＨＬＡ－Ａ＊０２内包アレルに陽性である。
（ｂ）対象は、手術不可能または転移性（進行性）の食道（扁平上皮または腺癌）、食道胃接合部（ＥＧＪ）、または胃がんを有する。
（ｃ）対象は、フルオロピリミジン（例えば、フルオロウラシルまたはカペシタビン）および／または白金レジメンを受けたことがあり得る。
（ｄ）対象がんおよび／または腫瘍は、Ｈｅｒ２ｎｅｕ増幅を有し得るが、失敗している（進行疾患または許容されない毒性）またはトラスツズマブを拒絶している。
（ｅ）対象は、多くても３種の先行する全身性レジメンを受けたことがあり得る。
（ｆ）対象は、転移性（進行性）の食道（扁平上皮または腺癌）、食道胃接合部（ＥＧＪ）、または胃がんの組織学的にまたは細胞学的に確定された診断を有する。

対象の除外は、主にＨＬＡ－Ａ遺伝子型、すなわち対象が、内包アレルＨＬＡ－Ａ＊０２：０７ＰまたはＨＬＡ－Ａ＊０２ヌルアレルの一方以外の任意のＨＬＡ－Ａ＊０２アレルに陽性であるかどうかに基づく（ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７ＰまたはＨＬＡ－Ａ＊０２ヌルアレルは、両方とも低い活性を有するアレルであり、そのため、これらのアレルが対象の唯一の０２アレルである場合には、彼らは適格性がないことになる）。除外される対象は、症候性ＣＮＳ転移、または活性自己免疫もしくは免疫媒介性疾患、または感染症を有する者を付加的に含む。

白血球アフェレーシスの後、細胞に、その後、ＭＡＧＥ－Ａ４抗原（特に、特異的ＭＡＧＥ－Ａ４抗原ペプチド、配列番号２）に特異的なＭＡＧＥ－Ａ４ ＣＤ８ ＴＣＲ Ｔ細胞（配列番号５、７＋配列番号３）を形質導入し、後の使用のために、細胞を増大させかつ凍結保存する。ＭＡＧＥ－Ａ４ ＣＤ８ ＴＣＲ Ｔ細胞が使用可能であり次第、対象は、－７～－５日目または－７～－４日目にシクロホスファミド＋フルダラビンを用いたリンパ枯渇化学療法を受け、その後に１日目に形質導入細胞の注入が続いた。

３つの対象コホートを、用量漸増を有しないそれぞれ１億～５０億個の形質導入細胞を用いた投薬で治療した：
１００ｍｎ個の細胞用量、（シクロホスファミド：５００ｍｇ／ｍ^２／ｄ）×３ｄ；（フルダラビン：２０ｍｇ／ｍ^２／ｄ）×３ｄ
１ｂｎ個の細胞用量、（シクロホスファミド：５００ｍｇ／ｍ^２／ｄ）×３ｄ；（フルダラビン：２０ｍｇ／ｍ^２／ｄ）×３ｄ
５ｂｎ個の細胞用量、（シクロホスファミド：６００ｍｇ／ｍ^２／ｄ）×３ｄ；（フルダラビン：３０ｍｇ／ｍ^２／ｄ）×４ｄ

対象は、注入後７日間入院し、その後、疾患進行または早期介入離脱まで、４、８、１６、２４週目に、および３ヶ月に１回実施されるＣＴおよびＭＲＩで安全性、Ｔ細胞持続性、サイトカイン産生についてモニターされ、毎年の長期追跡調査は１５年間の期間計画される。

対象は、彼／彼女がＴ細胞注入を受け、その後進行したまたは疾患進行の前に死亡した場合、研究の介入期を完了したと見なされることになる。任意選択で、第２のＴ細胞注入が与えられ得、彼らが疾患のさらなる進行を有するまで、彼らは研究の介入期にとどまるであろう。進行が立証され次第、全生存期間以外のさらなる効力査定は実施されない。研究の介入部を完了したすべての対象は、ＦＤＡおよびＥＭＡ規則に従って、注入後１５年間の遅延性有害事象（ＡＥ）の観察のために長期追跡調査（ＬＴＦＵ）期に入ることになる。この研究は、最後の生きた対象がＬＴＦＵを完了した時点で完了と見なされる。

ＭＡＧＥ－Ａ４ ＣＤ８ ＴＣＲ Ｔ細胞の安全性および忍容性を評価するために、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率をモニターし、最適に忍容される用量域、有害事象（ＡＥ）、および重度有害事象（ＳＡＥ）；化学、血液学、および凝固を含めた検査室査定；ならびにＥＣＧおよび心臓トロポニンを含めた心臓査定についての判定を行う。

調査の間、腫瘍ＭＡＧＥ－Ａ４発現および抗腫瘍活性に対するバイオマーカーとしてＭＡＧＥ－Ａ４を評価する。これを実施して、ベースライン時およびＭＡＧＥ－Ａ４ ＣＤ８ ＴＣＲ Ｔ細胞注入後の腫瘍レベルにおける抗原発現のレベルを相関させる。療法後の腫瘍における経時的なＭＡＧＥ－Ａ４発現を査定して、ＭＡＧＥ－Ａ４ ＣＤ８ ＴＣＲ Ｔ細胞に対する腫瘍免疫または耐性を判定する。付加的に、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および他の有害事象（ＡＥ）との関連で、循環サイトカインを測定しかつ評価した。付加的に、ＭＡＧＥ－Ａ４ ＣＤ８ ＴＣＲ Ｔ細胞注入の後、ＭＡＧＥ－Ａ４ ＴＣＲベクターコピー数およびＭＡＧＥ－Ａ４ ＣＤ８ ＴＣＲ形質導入Ｔ細胞数によって測定される、ＭＡＧＥ－Ａ４ ＣＤ８ ＴＣＲ操作Ｔ細胞の血清レベル持続性の判定によって、形質導入細胞持続性を査定する。対象血液および腫瘍における遺伝子改変Ｔ細胞上の特異的表面マーカーの平均発現を、蛍光強度によって測定した。遺伝子改変Ｔ細胞の殺傷プロファイルおよびサイトカインプロファイルを、血液および腫瘍におけるフローサイトメトリーを使用して評価した。対象サンプルのバイオマーカーは、サイトカイン遺伝子における多型およびサイトカイン産生を含む。

ＭＡＧＥ－Ａ４ ＣＤ８ ＴＣＲ Ｔ細胞の抗腫瘍活性を評価するために、以下の評価項目をＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によってモニターする；確定された完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を有する対象の割合として規定される全奏効率（ＯＲＲ）。付加的な評価項目を、奏効期間（ＤｏＲ）、安定疾患期間（ＳＤ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）についてモニターする。奏効期間の査定および全生存期間の査定によって、治療の効力について評価を行った。
（ａ）最初のＴ細胞注入投薬、およびＣＲまたはＰＲについての最初の文書化された証拠、および最初の応答までの時間の査定による治療の効力についての評価の日
（ｂ）最初の文書化された疾患進行または任意の原因に起因した死亡までの、ＣＲまたはＰＲについての最初の文書化された証拠の日
（ｃ）最初の文書化された疾患進行または任意の原因に起因した死亡までの、安定疾患（ＳＤ）についての最初の文書化された証拠の日
（ｄ）最初のＴ細胞注入の日、および疾患、進行、または任意の原因に起因した死亡の最早日
（ｅ）最初のＴ細胞注入の日と任意の原因に起因した死亡の日との間
に関する間隔も査定した。

任意の長期追跡調査有害事象（ＡＥ）、悪性腫瘍、神経学的障害、リウマチ学的または他の自己免疫障害、血液学的障害、感染症を有する対象の数および％による、治療の効力についての評価。

化学、血液学、および凝固を含めた検査室査定、ならびに抗ＭＡＧＥ－Ａ４ ＴＣＲ抗体、重度有害事象（ＳＡＥ）、用量制限毒性（ＤＬＴ）ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、および最適に忍容される用量域を含めた有害事象（ＡＥ）、ならびにＰＣＲベースのアッセイを使用した、周辺における遺伝子改変Ｔ細胞の持続性およびＴ細胞ＰＢＭＣにおける異種ＴＣＲ発現の保持についての評価を通じて、安全性および忍容性応答について対象を付加的にモニターした。

結果
図１におけるデータは、ＨＥＲ２陰性である、ＧＥＪのステージ４の腺癌を有する３１歳の男性についてのＣＴスキャンであり、対象は先行する不成功の化学療法、標的療法、および免疫療法レジメン（ラムシルマブ＋パクリタキセル、アテゾリズマブ＋ＢＬ－８０４０、ＦＬＯＴ／ＦＯＬＦＩＲＩ化学療法）を受けていた。対象は、ベースライン時に中度のＭＡＧＥ－Ａ４発現（ＩＨＳ ３＋）および大きな疾患負荷を有し；ベースライン病変ＳＬＤは６６ｃｍであり、対象は、約１００億個のＭＡＧＥ－Ａ４ ＣＤ８ ＴＣＲ Ｔ細胞の最初の注入を提供され、有害反応は最小であり、細胞傷害性化学療法および／またはがん免疫療法を受けたがん患者によって典型的に経験されるものと一致していた。腫瘍は、ＲＥＣＩＳＴ １．１によって、およびＴ細胞注入の日の後数週間の測定期間にわたる標的病変の直径の和によって、８週目の時点で４２％を上回る減少を示した。これは、図２に示されるように、１８週目の時点で５１％を上回る減少に進行した。データは、食道胃接合部（ＥＧＪ）がん治療に対する腫瘍サイズ低下（５１％の低下）の観点から、１８週間の応答の効力を裏付ける。データは、大動脈大静脈リンパ節について示されており、等価のデータが、門脈周囲リンパ節、腹水、および測定不能の（nonmeaurable）腹膜転移（met）に対するＣＴによって獲得され、ベースラインからの等価の低下が、大動脈大静脈リンパ節に関して観察された。

注入後８～１２週間の期間にわたって、ＭＡＧＥ－Ａ４ ＣＤ８ ＴＣＲ Ｔ細胞を含む形質導入リンパ球（lymphocycte）の絶対濃度は、高いレベル（４６～５３％）で保持され、治療用Ｔ細胞の永続性を示した。

配列
配列番号１、ＭＡＧＥ Ａ４

配列番号２、ＭＡＧＥ Ａ４ペプチド
ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ

配列番号３；（ＣＤ８α）太字で下線を引かれたＣＤＲ、斜体で下線を引かれたシグナル配列

配列番号４；（ＣＤ８α）

配列番号５；（ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲ α鎖）太字で下線を引かれたＣＤＲ

配列番号６；（ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲ α鎖コード配列）

配列番号７；（ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲ β鎖）太字で下線を引かれたＣＤＲ

配列番号８；（ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲ β鎖コード配列）

配列番号９；（ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲ α鎖可変領域）１３６ＡＡ－太字で下線を引かれたＣＤＲ
ＭＫＫＨＬＴＴＦＬＶＩＬＷＬＹＦＹＲＧＮＧＫＮＱＶＥＱＳＰＱＳＬＩＩＬＥＧＫＮＣＴＬＱＣＮＹＴＶＳＰＦＳＮＬＲＷＹＫＱＤＴＧＲＧＰＶＳＬＴＩＬＴＦＳＥＮＴＫＳＮＧＲＹＴＡＴＬＤＡＤＴＫＱＳＳＬＨＩＴＡＳＱＬＳＤＳＡＳＹＩＣＶＶＳＧＧＴＤＳＷＧＫＬＱＦＧＡＧＴＱＶＶＶＴＰＤ

配列番号１０；（ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲ β鎖可変領域）１３３ＡＡ－太字で下線を引かれたＣＤＲ
ＭＡＳＬＬＦＦＣＧＡＦＹＬＬＧＴＧＳＭＤＡＤＶＴＱＴＰＲＮＲＩＴＫＴＧＫＲＩＭＬＥＣＳＱＴＫＧＨＤＲＭＹＷＹＲＱＤＰＧＬＧＬＲＬＩＹＹＳＦＤＶＫＤＩＮＫＧＥＩＳＤＧＹＳＶＳＲＱＡＱＡＫＦＳＬＳＬＥＳＡＩＰＮＱＴＡＬＹＦＣＡＴＳＧＱＧＡＹＥＥＱＦＦＧＰＧＴＲＬＴＶＬＥ

配列番号１１；ＣＤＲ１ ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲ α鎖、（残基４８～５３）
ＶＳＰＦＳＮ

配列番号１２；ＣＤＲ２ ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲ α鎖、（残基７１～７６）
ＬＴＦＳＥＮ

配列番号１３；ＣＤＲ３ ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲ α鎖、（残基１１１～１２５）
ＣＶＶＳＧＧＴＤＳＷＧＫＬＱＦ

配列番号１４；ＣＤＲ１ ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲ β鎖、（残基４６～５０）
ＫＧＨＤＲ

配列番号１５；ＣＤＲ２ ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲ β鎖、（残基６８～７３）
ＳＦＤＶＫＤ

配列番号１６；ＣＤＲ３ ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲ β鎖、（残基１１０～１２３）
ＣＡＴＳＧＱＧＡＹＥＥＱＦＦ

配列番号１７；ＣＤＲ１ ＣＤ８α（残基４５～５３）
ＶＬＬＳＮＰＴＳＧ

配列番号１８；ＣＤＲ２ ＣＤ８α（残基７２～７９）
ＹＬＳＱＮＫＰＫ

配列番号１９；ＣＤＲ３ ＣＤ８α（残基１１８～１２３）
ＬＳＮＳＩＭ

Claims (47)

1. 対象におけるがんおよび／または腫瘍を治療する、阻止する、またはその進行を遅延させる方法であって、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原に結合する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するまたは提示する改変免疫応答性細胞の有効量を含む治療レジメンを前記対象に施すステップを含み、前記がんおよび／または腫瘍は胃食道がんおよび／または腫瘍である、方法。
2. ＭＡＧＥ Ａ４の前記ペプチド抗原が、配列ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記異種ＴＣＲが、前記ペプチド抗原に特異的かつ／または選択的に結合する、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記ペプチド抗原が、胃食道がんおよび／もしくは腫瘍と関連し、かつ／または腫瘍および／もしくはがん細胞もしくは組織によって提示される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記がんおよび／または腫瘍が、ＭＡＧＥ Ａ４発現がんおよび／もしくは腫瘍であり、かつ／またはＭＡＧＥ Ａ４もしくはそのペプチド抗原、またはＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原を発現する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記ペプチド抗原が、ペプチド提示分子、任意選択で主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）またはヒト白血球抗原（ＨＬＡ）、任意選択でクラスＩまたはクラスＩＩと複合体化される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記ペプチド提示分子が、任意選択でＨＬＡ＊０２、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０３、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０４、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０５、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０６、ＨＬＡ－Ａ＊０２：６４２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、好ましくはＨＬＡ－Ａ＊０２：０１またはＨＬＡ－Ａ＊０２から選択されるＨＬＡ－Ａ＊０２である、請求項６に記載の方法。
8. 前記異種ＴＣＲが、前記ペプチド抗原および／もしくは前記ペプチド提示分子、ならびに／またはその複合体に特異的かつ／または選択的に結合する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記ペプチド抗原が、ペプチド提示分子とは無関係に提示される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記異種ＴＣＲが、ＴＣＲアルファ鎖可変ドメインおよびＴＣＲベータ鎖可変ドメインを含み、
    （ｉ）前記アルファ鎖可変ドメインは、配列
    ＶＳＰＦＳＮ（αＣＤＲ１）、配列番号１１、もしくは配列番号５のアミノ酸残基４８～５３、またはそれと少なくとも５０％の配列同一性を有する配列、
    ＬＴＦＳＥＮ（αＣＤＲ２）、配列番号１２、もしくは配列番号５のアミノ酸残基７１～７６、またはそれと少なくとも５０％の配列同一性を有する配列、および
    ＣＶＶＳＧＧＴＤＳＷＧＫＬＱＦ（αＣＤＲ３）、配列番号１３、もしくは配列番号５のアミノ酸残基１１１～１２５、またはそれと少なくとも５０％の配列同一性を有する配列
    を有するＣＤＲを含み、
    （ｉｉ）前記ベータ鎖可変ドメインは、配列
    ＫＧＨＤＲ（βＣＤＲ１）、配列番号１４、もしくは配列番号７のアミノ酸残基４６～５０、またはそれと少なくとも５０％の配列同一性を有する配列、
    ＳＦＤＶＫＤ（βＣＤＲ２）、配列番号１５、もしくは配列番号７のアミノ酸残基６８～７３、またはそれと少なくとも５０％の配列同一性を有する配列、および
    ＣＡＴＳＧＱＧＡＹＥＥＱＦＦ（βＣＤＲ３）、配列番号１６、もしくは配列番号７のアミノ酸残基１１０～１２３、またはそれと少なくとも５０％の配列同一性を有する配列
    を有するＣＤＲを含む、
    請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記異種ＴＣＲが、
    （ａ）前記アルファ鎖可変ドメインが、配列番号９と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ／もしくは前記ベータ鎖可変ドメインが、配列番号１０と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、
    （ｂ）前記アルファ鎖可変ドメインが、配列番号９を含むアミノ酸配列を含み、かつ／もしくは前記ベータ鎖可変ドメインが配列番号１０を含む、
    （ｃ）前記アルファ鎖が、配列番号５と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ／もしくは前記ベータ鎖が、配列番号６と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、または
    （ｄ）前記アルファ鎖が、配列番号５を含むアミノ酸配列を含み、かつ／もしくは前記ベータ鎖が、配列番号６を含むアミノ酸配列を含む、
    ＴＣＲを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 異種ＴＣＲを発現するまたは提示する前記改変免疫応答性細胞が、異種共受容体をさらに発現または提示し、任意選択で前記共受容体はＣＤ８共受容体である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記異種ＣＤ８共受容体が、ヘテロ二量体またはホモ二量体、ＣＤ８αｂヘテロ二量体またはＣＤ８ααホモ二量体である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記異種ＣＤ８共受容体が、
    （ａ）アミノ酸配列ＶＬＬＳＮＰＴＳＧ、配列番号１７と少なくとも８０％の配列同一性のＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＬＳＱＮＫＰＫ、配列番号１８と少なくとも８０％の配列同一性のＣＤＲ２、およびアミノ酸配列ＬＳＮＳＩＭ、配列番号１９と少なくとも８０％の配列同一性のＣＤＲ３、
    （ｂ）アミノ酸配列ＶＬＬＳＮＰＴＳＧ、配列番号１７のＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＬＳＱＮＫＰＫ、配列番号１８のＣＤＲ２、およびアミノ酸配列ＬＳＮＳＩＭ、配列番号１９のＣＤＲ３、
    （ｃ）配列番号３のアミノ酸番号２２～２３５、もしくは配列番号３の２２～１３５と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または
    （ｄ）配列番号３のアミノ酸番号２２～２３５、もしくは配列番号３の２２～１３５と１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列
    のうちのいずれか１つを含む、請求項１０または１１のいずれか一項に記載の方法。
15. 異種ＴＣＲを発現するまたは提示する前記改変免疫応答性細胞が、異種共刺激性リガンド、任意選択で４－１ＢＢＬまたはＣＤ８０をさらに発現するまたは提示する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記改変免疫応答性細胞が、（ａ）Ｂ細胞、Ｔ細胞、またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、（ｂ）Ｔ細胞、任意選択でＣＤ４^＋Ｔ細胞および／またはＣＤ８^＋Ｔ細胞である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記改変免疫応答性細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞；もしくはＣＤ８＋Ｔ細胞の集団、またはＣＤ４＋Ｔ細胞とＣＤ８＋Ｔ細胞との混合集団である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記改変免疫応答性細胞が、連続的にまたは間欠的に投与される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記改変免疫応答性細胞が、複数回用量として投与されるか、または単回用量として投与される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記単回または複数回用量が、１回または複数回の投薬サイクルにおいて投与され、任意選択で前記用量は、固定用量または可変用量であり得る、請求項１９に記載の方法。
21. 前記改変免疫応答性細胞が、細胞約５億～約１０億個、細胞約２０億～約５０億個、または細胞約６０億～約１００億個の用量で投与される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記改変免疫応答性細胞が、
    （ａ）１回または複数回の投薬サイクルのそれぞれにおける単回用量、
    （ｂ）１回または複数回の投薬サイクルのそれぞれにおける１回または複数回の用量、
    （ｃ）１回または複数回の投薬サイクルのそれぞれの１日目における単回用量、
    （ｄ）少なくとも１回の用量が各サイクルの１日目におけるものである、１回または複数回の投薬サイクルのそれぞれにおける１回または複数回の用量、
    （ｅ）少なくとも１回の用量が各サイクルの１日目におけるものである、１回または複数回の投薬サイクルのそれぞれにおける１回または複数回の用量、
    （ｆ）単回用量
    として投与される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記投薬サイクルが、２～６ヶ月間であるか、または疾患進行におけるものである、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記投薬サイクルが、
    （ａ）改変免疫応答性細胞の以前の投与後の疾患進行、および改変免疫応答性細胞の以前の投与の１２週間以上後
    におけるものであり、
    （ｂ）前記腫瘍および／もしくはがんは、ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原を発現し、かつ／または
    （ｃ）ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原は、対象生物学的サンプルにおいて検出され、かつ／もしくは正常範囲を上回る、
    請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記投薬サイクルが、
    （ａ）改変免疫応答性細胞の以前の投与後の完全もしくは部分奏効、または（ｂ）改変免疫応答性細胞の以前の投与後の４ヶ月間を上回るもしくはそれに等しい期間の安定疾患、それに続く疾患進行；および（ｃ）改変免疫応答性細胞の以前の投与の１２週間を上回るもしくはそれに等しい後
    におけるものであり、
    （ｄ）前記腫瘍および／もしくはがんは、ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原を発現し、かつ／または
    （ｅ）ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原は、対象生物学的サンプルにおいて検出され、かつ／もしくは正常範囲を上回る、
    請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記改変免疫応答性細胞が静脈内にまたは静脈内注入によって投与される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 治療前に、前記対象が、０～１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）、ならびに／または固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１に従った測定可能な疾患、ならびに／または組織学的に確定された胃食道がんおよび／もしくは腫瘍を有する、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 治療前に、前記対象が、
    （ａ）ＨＬＡ－Ａ遺伝子型が、唯一のＨＬＡ－Ａ＊０２アレルとしてのＨＬＡ－Ａ＊０２：０７ｂである、
    （ｂ）ＨＬＡ－Ａ遺伝子型が、唯一のＨＬＡ－Ａ＊０２アレルとしての任意のＡ＊０２ヌルアレルのＨＬＡ－Ａ＊である、または
    （ｃ）症候性ＣＮＳ転移
    のうちのいずれか１つまたは複数を有する場合には、前記対象は前記治療から除外される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記対象が、標準ケア治療、任意選択で全身性白金ベース化学療法治療に不忍容である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記胃食道がんおよび／または腫瘍が、標準ケア治療、任意選択で全身性白金ベース化学療法治療を用いた治療に以前に失敗したことがある、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
31. 前記胃食道がんおよび／または腫瘍が、手術（切除）、放射線療法、標的療法、免疫療法、もしくは化学療法、または手術（切除）、放射線療法、放射線療法、標的療法、チェックポイント阻害剤、もしくは免疫療法との併用化学療法のうちのいずれかを用いた治療に以前に失敗したことがある、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記対象が、原発性がん、続発性がん、再燃性がんまたは難治性がんまたは再発性がんまたは局所再発性がんまたは転移性がん、手術もしくは放射線療法選択肢を有しない切除不能がんもしくは局所限局性がん、または手術不可能ながんを有するか、あるいは前記胃食道がんおよび／または腫瘍が、原発性がん、続発性がん、再燃性がんまたは難治性がんまたは再発性がんまたは局所再発性がんまたは転移性がん、手術もしくは放射線療法選択肢を有しない切除不能がんもしくは局所限局性がん、または手術不可能ながんであり、任意選択で前記がんは移植または局所領域療法に適していない、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記胃食道がんおよび／または腫瘍が、食道扁平上皮細胞癌（ＥＳＣＣ）、食道腺癌（ＥＡＣ）、食道胃接合部がん、癌腫、腺癌、もしくは腫瘍（ＥＧＪ）、または胃（stomach）もしくは胃（gastric）がん、癌腫、もしくは腫瘍のうちのいずれか、任意選択で転移性および／または進行性および／または局所進行性および／または再発性のＥＳＣＣ、ＥＡＣ、ＥＧＪ、または胃（stomach）もしくは胃（gastric）がん、癌腫、もしくは腫瘍である、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するまたは提示する前記改変免疫応答性細胞の投与前に、前記対象がリンパ枯渇化学療法を受ける、請求項１から３３のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記リンパ枯渇化学療法が、任意選択で５００ｍｇ／ｍ^２／ｄ×３ｄのシクロホスファミドおよび２０ｍｇ／ｍ^２／ｄ×３ｄのフルダラビンの用量での、または６００ｍｇ／ｍ^２／ｄ×３ｄのシクロホスファミドおよび３０ｍｇ／ｍ２／ｄ×４ｄのフルダラビンの用量での、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与を含む、請求項３４に記載の方法。
36. 前記リンパ枯渇化学療法が、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するまたは提示する前記改変免疫応答性細胞の投与の７～５または７～４日前に投与される、請求項３４または３５に記載の方法。
37. 前記対象が、がんおよび／または腫瘍に対する先行治療を受けていない、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記対象が、先行するがんおよび／もしくは腫瘍治療を受けており、かつ／または先行するがんおよび／もしくは腫瘍治療に応答しておらず、任意選択で前記先行治療は、胃食道がんおよび／または腫瘍に対するものである、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記先行治療が、全身および／または局所療法、任意選択で手術、放射線療法、凍結療法、レーザー療法、局部療法のうちのいずれか１種もしくは複数、および／または全身療法、例えば化学療法、ホルモン療法、標的薬、標的化学療法、もしくは免疫療法のうちのいずれか１種もしくは複数を含む、請求項３８に記載の方法。
40. 前記先行治療が、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストまたはＰＤ－１結合アンタゴニストを含み、任意選択でＰＤ－１軸結合アンタゴニストまたはＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗体である、請求項３９に記載の方法。
41. 前記先行治療が、上皮成長因子受容体アンタゴニスト、任意選択でセツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、もしくはアファチニブのうちのいずれか、または例えばラムシルマブもしくはベバシズマブ等の血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、またはパニツムマブもしくはセツキシマブ等のＥＧＦＲ阻害剤抗体、またはオナルツズマブもしくはリロツムマブ等のヒト肝細胞成長因子ＨＧＦおよび／もしくはＭｅｔ阻害剤を含む、請求項３９に記載の方法。
42. 前記先行治療が、任意選択でリポプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチンテトラニトレート、フェナントリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチンのうちのいずれかから選択される白金化合物を含む化学療法を含む、請求項３９に記載の方法。
43. 前記先行治療が、メトトレキサート、カペシタビン、タキサン、アントラサイクリン、パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子、ドキソルビシン、エピルビシン、５－フルオロウラシル、シクロホスファミド、アファチニブ、ビンクリスチン、エトポシド、またはその組み合わせのうちのいずれかから選択される化学療法剤を含む化学療法を含む、請求項３９に記載の方法。
44. 前記先行治療が、ＦＥＣ：５－フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド；ＦＡＣ：５－フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド；ＡＣ：ドキソルビシン、シクロホスファミド；ＥＣ：エピルビシン、シクロホスファミドのうちのいずれかから選択される化学療法剤を含む化学療法を含む、請求項３９に記載の方法。
45. 前記対象が、最後の治療以降１２ヶ月未満のもしくはそれに等しい、または最後の治療以降６ヶ月未満のもしくはそれに等しい再発において先行治療を受けていない、請求項３９から４４のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記対象が、最後の治療以降１２ヶ月未満のもしくはそれに等しい再発において、または最後の治療以降６ヶ月未満のもしくはそれに等しい再発において、いかなる先行アジュバント療法（例えば、手術、それに続く放射線および／または化学療法）または局所領域療法も受けていない、請求項３９から４４のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記治療が、プラセボ治療と比較して、または治療前と比較して、または治療なしと比較して、または標準ケアを含む治療、任意選択で全身性白金ベース化学療法治療と比較して、
    （ａ）無増悪生存期間、
    （ｂ）無増悪期間、
    （ｃ）奏効期間、
    （ｄ）全生存期間、
    （ｅ）客観的奏効もしくは客観的奏効率、
    （ｆ）全奏効もしくは全奏効率、
    （ｇ）部分奏効もしくは部分奏効率、
    （ｈ）完全奏効もしくは完全奏効率；
    （ｉ）安定疾患率もしくは安定疾患中央値
    （ｊ）無増悪生存期間中央値、
    （ｋ）無増悪期間中央値、
    （ｌ）奏効期間中央値、または
    （ｍ）全生存期間中央値；
    （ｎ）客観的奏効中央値もしくは客観的奏効率中央値、
    （ｏ）全奏効中央値もしくは全奏効率中央値、
    （ｐ）部分奏効中央値もしくは部分奏効率中央値、
    （ｑ）完全奏効中央値もしくは完全奏効中央値、
    （ｒ）安定疾患率中央値もしくは安定疾患中央値
    を有効に延長するか、または向上させる、請求項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
    

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