JP2023525137A - CYP11A1 inhibitor - Google Patents

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クンプライネン、エサ
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ワン、ショウミン
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オリオン コーポレーション
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）または（II）の化合物に関し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｌ、ＡおよびＢは、請求項１において定義されているものであり、またはその薬学的に許容され得る塩が開示される。式（Ｉ）または（II）の化合物は、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ１１Ａ１（ＣＹＰ１１Ａ１）阻害剤としての有用性を有する。化合物は、ステロイド受容体、特にアンドロゲン受容体、依存性の症状および疾患、例えば前立腺がん、の治療における医薬として有用である。TIFF2023525137000160.tif5070The present invention relates to compounds of formula (I) or (II), wherein R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, R25, R26, R27, L, A and B are defined in claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is disclosed. The compounds of formula (I) or (II) have utility as cytochrome P450 monooxygenase 11A1 (CYP11A1) inhibitors. The compounds are useful as pharmaceuticals in the treatment of steroid receptor, particularly androgen receptor, addictive conditions and diseases such as prostate cancer. TIFF2023525137000160.tif5070

Description

本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）などのステロイド受容体依存性の症状および疾患の治療に有用な、治療的に活性な化合物、およびそれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to therapeutically active compounds, and pharmaceutical compositions containing those compounds, useful for treating conditions and diseases dependent on steroid receptors, such as the androgen receptor (AR).

前立腺がんは、世界中で男性におけるもっとも一般的ながんの一つである。限局性前立腺がんの患者の５年生存率が高いにもかかわらず、５年間の追跡期間内に去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を発症したこれらの患者の予後は不良である。 Prostate cancer is one of the most common cancers in men worldwide. Despite the high 5-year survival rate for patients with localized prostate cancer, the prognosis for those patients who develop castration-resistant prostate cancer (CRPC) within 5 years of follow-up is poor.

アンドロゲン受容体（ＡＲ）のシグナル伝達軸は、前立腺がんの全てのステージにおいて重要な意味をもつ。ＣＰＲＣステージにおいて、疾患は高いＡＲ発現、ＡＲ増幅、ならびに残存組織／腫瘍アンドロゲンならびに他のステロイドホルモンおよびステロイドの生合成の中間体によるＡＲシグナル伝達軸の持続的な活性化により特徴付けられる。したがって、進行性の前立腺がんの治療は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト／アンタゴニストなどを用いるホルモン操作、外科的去勢、ＡＲアンタゴニストまたはＣＹＰ１７Ａ１阻害剤（プレドニゾンと組み合わせた酢酸アビラテロンなど）などのアンドロゲン－除去療法（ＡＤＴ）を伴う。 The androgen receptor (AR) signaling axis has important implications in all stages of prostate cancer. At the CPRC stage, the disease is characterized by high AR expression, AR amplification, and sustained activation of the AR signaling axis by residual tissue/tumor androgens and intermediates of the biosynthesis of other steroid hormones and steroids. Treatment of advanced prostate cancer therefore includes hormonal manipulation, such as with gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonists/antagonists, surgical castration, androgen-hypertensive agents such as AR antagonists or CYP17A1 inhibitors (such as abiraterone acetate in combination with prednisone). with ablative therapy (ADT).

治療は、初期には疾患の退行を導くが、最終的には、多くの患者は現行の治療法が無効である疾患を発症する。酢酸アビラテロンで治療した患者におけるプロゲステロンレベルの上昇は、耐性機序の１つであると仮定されている。いくつかの非臨床および臨床研究は、ＣＲＰＣの後期ステージでのステロイド生合成を触媒する酵素の上方調節が指摘されている。ごく最近、１１β－ＯＨアンドロステンジオンが、テストステロンおよびジヒドロテストステロンと同様に効率的にＡＲに結合し活性化することのできる１１－ケトテストステロン（１１－Ｋ－Ｔ）および１１－ケトデヒドロテストステロン（１１－Ｋ－ＤＨＴ）に代謝され得ることが公表された。これらのステロイドは、前立腺がんの患者の血漿および組織において高レベルで見いだされ、ＣＲＰＣにおけるＡＲアゴニストとしてのそれらの役割が示唆されているということが示されている。さらに、ＣＹＰ１７Ａ１阻害に抵抗性の前立腺がんは、なおステロイド依存性であり、ＣＹＰ１１Ａ１阻害療法によるなど、ＣＹＰ１７Ａ１の上流のデノボ腫瘍内ステロイド合成をさらに抑制することができる治療に応答する可能性があることが取り上げられている（非特許文献１）。 Treatment initially leads to regression of the disease, but eventually many patients develop disease for which current therapies are ineffective. Elevated progesterone levels in patients treated with abiraterone acetate have been hypothesized to be one of the resistance mechanisms. Several non-clinical and clinical studies point to upregulation of enzymes that catalyze steroid biosynthesis during the late stages of CRPC. Most recently, 11-ketotestosterone (11-KT) and 11-ketodehydrotestosterone (11 -K-DHT). These steroids have been shown to be found at high levels in the plasma and tissues of prostate cancer patients, suggesting their role as AR agonists in CRPC. Furthermore, prostate cancers refractory to CYP17A1 inhibition are still steroid-dependent and may respond to treatments that can further suppress de novo intratumoral steroidogenesis upstream of CYP17A1, such as by CYP11A1 inhibitory therapy. (Non-Patent Document 1).

コレステロール側鎖切断酵素とも呼ばれる、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ１１Ａ１（ＣＹＰ１１Ａ１）は、コレステロールのプレグネノロン（すべてのステロイドホルモンの前駆体）への変換を触媒するミトコンドリアモノオキシゲナーゼである。ＣＹＰ１７Ａ１の上流のステロイド生合成の重要な酵素であるＣＹＰ１１Ａ１を阻害することにより、全ステロイド生合成の全体的な阻止を達成することができる。ＣＹＰ１１Ａ１阻害剤は、したがって、前立腺がんなどのステロイドホルモン依存性がんを、疾患の進行したステージにおいてさえ、かつ特にホルモン抵抗性であると考えられるそれらの患者において、治療する大きな可能性を有し得る。ＣＹＰ１１Ａ１阻害作用を有する化合物が、マウスのＣＲＰＣキセノグラフトモデルにおいてインビボで腫瘍の増殖を有意に阻害したということが示された（非特許文献２）。ＣＹＰ１１Ａ１阻害剤は、以前の特許文献１に説明されている。 Cytochrome P450 monooxygenase 11A1 (CYP11A1), also called cholesterol side chain cleaving enzyme, is a mitochondrial monooxygenase that catalyzes the conversion of cholesterol to pregnenolone (the precursor of all steroid hormones). By inhibiting CYP11A1, a key enzyme of steroid biosynthesis upstream of CYP17A1, a global block of all steroid biosynthesis can be achieved. CYP11A1 inhibitors therefore have great potential for treating steroid hormone dependent cancers, such as prostate cancer, even at advanced stages of the disease, and especially in those patients considered hormone refractory. can. It was shown that compounds with CYP11A1 inhibitory activity significantly inhibited tumor growth in vivo in a mouse CRPC xenograft model (Non-Patent Document 2). CYP11A1 inhibitors have been previously described in US Pat.

国際公開第２０１８／１１５５９１号WO2018/115591

Cai, C. et al, Cancer Res., 71(20), 6503-6513, 2011Cai, C. et al, Cancer Res., 71(20), 6503-6513, 2011 (Oksala, R. et al, Annals of Oncology, (2017) 28 (suppl. 5): Abstract/Poster 28P(Oksala, R. et al, Annals of Oncology, (2017) 28 (suppl. 5): Abstract/Poster 28P

式（Ｉ）または（II）の化合物が、強力なＣＹＰ１１Ａ１阻害剤であり、インビトロでの研究で、反応性代謝物を形成するより低い潜在能力と関連付けられ、つまり薬物候補として特異体質毒性に対してより低いリスクを有することを見出した。本発明の化合物は、したがって、特にＣＹＰ１１Ａ１の阻害が望まれるステロイドホルモン依存性の症状および疾患の治療における医薬として有用である。そのような症状および疾患としては、内分泌がんおよび前立腺がんおよび乳がんなどの疾患が挙げられるが、それらに限定されるものではない。特に、本発明の化合物は、前立腺がんなどのＡＲ依存性症状および疾患の治療において有用である。 Compounds of formula (I) or (II) are potent CYP11A1 inhibitors and in vitro studies have been associated with a lower potential to form reactive metabolites, thus as drug candidates against idiosyncratic toxicity. found to have a lower risk The compounds of the invention are therefore useful as pharmaceuticals, particularly in the treatment of steroid hormone-dependent conditions and diseases in which inhibition of CYP11A1 is desired. Such conditions and diseases include, but are not limited to endocrine cancers and diseases such as prostate and breast cancer. In particular, compounds of the invention are useful in treating AR-dependent conditions and diseases such as prostate cancer.

本発明は、式（Ｉ）または（II）の化合物

Figure 2023525137000002
（式中、
環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０～４個のヘテロ原子を含有する４～１２員の単環式または二環式環またはスピロ二環式環であり；
環Ａは、以下の基
Figure 2023525137000003
 のいずれかであり；
Ｌは、なし、－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ2－または－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
またはＲ1およびＲ2は同じ炭素原子に結合し、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ3-7シクロアルキル環を形成し；
またはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素原子と一緒に融合Ｃ3-7シクロアルキル環を形成し；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ、アミノカルボニルＣ2-7アルケニル、ハロＣ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、＝ＮＳＯ2Ｒ20、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ1-7アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、－Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、－Ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ（Ｏ）Ｒ8、－Ｄ－ＮＲ9Ｒ10、－ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された３～１０員カルボシクリル、任意に置換された３～１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）または任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、－ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）または－ＳＯ2（Ｃ3-7シクロアルキル）であり；
Ｒ11はＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、－ＮＲ12Ｒ13、任意に置換された３～１０員カルボシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ18、およびＲ19は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは－ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、－ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17は、Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された３～１０員カルボシクリルであり；
Ｒ20およびＲ21は、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたは任意に置換された３～１０員カルボシクリルであり；
Ｒ22は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ23は、水素、Ｃ1-7アルキルカルボニル、ヒドロキシイミノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシイミノＣ1-7アルキル、１～３個のハロゲン原子により任意に置換されたヒドロキシＣ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ24は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルであり；
Ｒ25は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ26は、Ｃ1-7アルキルカルボニル、ヒドロキシイミノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシイミノＣ1-7アルキル、１～３個のハロゲン原子により任意に置換されたヒドロキシＣ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、ただし環Ｂがスピロ二環式環である場合Ｒ26は水素でもあり得；
Ｒ27は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｄは、なし、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり；
ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１～３個の置換基から選択され；そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）；
またはその薬学的に許容され得る塩に関する。 The present invention provides compounds of formula (I) or (II)
Figure 2023525137000002
 (In the formula,
Ring B is a 4-12 membered monocyclic or bicyclic or spiro bicyclic ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from N, O or S;
Ring A is the following group
Figure 2023525137000003
 is either;
L is none, -CH2- , -CH( CH3 )-, -CH2 - CH2- or -CH2 - CH2 - CH2- ;
R 1 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxy, halogen, cyano, nitro, haloC 1-7 alkyl or haloC 1-7 alkoxy;
R 2 is hydrogen, C 1-7 alkyl, halogen, hydroxy, C 1-7 alkoxy, haloC 1-7 alkyl or oxo;
or R 1 and R 2 are attached to the same carbon atom and together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-7 cycloalkyl ring;
or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a fused C 3-7 cycloalkyl ring;
R3 is hydrogen, halogen, nitro, cyano, oxo, C1-7 alkyl , C2-7 alkenyl, C3-7 cycloalkyl, hydroxyC3-7 cycloalkyl, C1-7 alkoxy, hydroxyC1 -7 alkyl, haloC 1-7 alkyl, cyanoC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, C 1-7 alkylthio, aminocarbonylC 2-7 alkenyl, haloC 1-7 alkylthio, C 1-7 alkoxycarbonylC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxycarbonyl C 2-7 alkenyl, ═NSO 2 R 20 , —S(O)—C 1-7 alkyl, —S(O)(NR 14 ) (R 22 ), —S(NR 15 )(C 1-7 alkyl), —C(S)NR 18 R 19 , —D—C(O)—NR 6 R 7 , —C(O)R 8 , —D—NR 9 R 10 , —SO 2 R 11 , optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl, optionally substituted 3-10 membered carbocyclylC 1-7 alkyl, optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl C 1-7 alkyl;
R 4 is hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-7 alkyl, haloC 1-7 alkyl or oxo;
R 5 is hydrogen, halogen or C 1-7 alkyl;
R 6 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, C 2-7 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl, hydroxyC 1-7 alkyl, cyanoC 1-7 alkyl, —C 1-7 alkyl-O—C(O)C 1-7 alkyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl;
R 8 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 2-7 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl, C 1-7 alkoxy, haloC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, C 1-7 alkylcarbonyl, C 1-7 alkoxycarbonyl, —C 1-7 alkyl-O—C(O)—C 1-7 alkyl, —C 1-7 alkyl-SO 2 (C 1-7 alkyl), —N═S(O)(C 1-7 alkyl)(C 1-7 alkyl) or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl;
R 9 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 1-7 alkylcarbonyl, —SO 2 (C 1-7 alkyl) or —SO 2 (C 3-7 cycloalkyl); ;
R 11 is C 1-7 alkyl, C 2-7 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl, haloC 1-7 alkyl, cyanoC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, —NR 12 R 13 is optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl;
R 12 is hydrogen, C 1-7 alkyl, hydroxyC 1-7 alkyl, cyanoC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxy, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl or C 1-7 alkylcarbonyl ; can be;
R 7 , R 10 , R 13 , R 18 and R 19 are independently hydrogen, C 1-7 alkyl or C 3-7 cycloalkyl;
R 14 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkylcarbonyl or —SO 2 R 21 ;
R 15 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 1-7 alkylcarbonyl, —SO 2 R 17 ;
R 17 is C 1-7 alkyl or optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl;
R 20 and R 21 are independently C 1-7 alkyl, C 3-7 cycloalkyl or optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl;
R 22 is C 1-7 alkyl or C 3-7 cycloalkyl;
R 23 is hydrogen, C 1-7 alkylcarbonyl, hydroxyiminoC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyimino C 1-7 alkyl, hydroxyC 1- optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms. 7 alkyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl;
R 24 is hydrogen, C 1-7 alkyl or haloC 1-7 alkyl;
R 25 is hydrogen or C 1-7 alkyl;
R 26 is C 1-7 alkylcarbonyl, hydroxyiminoC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyimino C 1-7 alkyl, hydroxyC 1-7 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or optionally substituted 4- to 10-membered heterocyclyl, provided that R 26 can also be hydrogen when ring B is a spiro bicyclic ring;
R 27 is C 1-7 alkyl or C 3-7 cycloalkyl;
D is none, C 1-7 alkyl or C 2-7 alkenyl;
wherein optional substituents at each occurrence are C 1-7 alkyl, halogen, hydroxy, cyano, C 1-7 alkylcarbonyl, C 1-7 alkoxy, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, C 1 to 3 substituents independently selected from 1-7 alkoxycarbonyl or oxo; and wherein the heterocyclyl group at each occurrence is independently selected from N, O and S 1 -4 heteroatoms);
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

一実施形態によれば、本発明は、ステロイド受容体、特にアンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性の症状および疾患の治療または予防方法であって、それを必要とする対象に、治療に有効な量の式（Ｉ）または（II）の化合物

Figure 2023525137000004
（式中、
環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０～４個のヘテロ原子を含有する４～１２員の単環式または二環式環またはスピロ二環式環であり；
環Ａは、以下の基
Figure 2023525137000005
 のいずれかであり；
Ｌは、なし、－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ2－または－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
またはＲ1およびＲ2は同じ炭素原子に結合し、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ3-7シクロアルキル環を形成し、
またはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒に融合Ｃ3-7シクロアルキル環を形成し；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ、アミノカルボニルＣ2-7アルケニル、ハロＣ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、＝ＮＳＯ2Ｒ20、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ1-7アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、－Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、－Ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ（Ｏ）Ｒ8、－Ｄ－ＮＲ9Ｒ10、－ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された３～１０員カルボシクリル、任意に置換された３～１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）または任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、－ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）または－ＳＯ2（Ｃ3-7シクロアルキル）であり；
Ｒ11はＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、－ＮＲ12Ｒ13、任意に置換された３～１０員カルボシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ18、およびＲ19は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは－ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、－ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17は、Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された３～１０員カルボシクリルであり；
Ｒ20およびＲ21は、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたは任意に置換された３～１０員カルボシクリルであり；
Ｒ22は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ23は、水素、Ｃ1-7アルキルカルボニル、ヒドロキシイミノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシイミノＣ1-7アルキル、１～３個のハロゲン原子により任意に置換されたヒドロキシＣ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ24は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルであり；
Ｒ25は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ26は、Ｃ1-7アルキルカルボニル、ヒドロキシイミノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシイミノＣ1-7アルキル、１～３個のハロゲン原子により任意に置換されたヒドロキシＣ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、ただし環Ｂがスピロ二環式環である場合Ｒ26は水素でもあり得；
Ｒ27は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｄは、なし、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり；
ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１～３個の置換基から選択され；そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）；
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。 According to one embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing steroid receptor, particularly androgen receptor (AR) dependent conditions and diseases, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or (II) of
Figure 2023525137000004
 (In the formula,
Ring B is a 4-12 membered monocyclic or bicyclic or spiro bicyclic ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from N, O or S;
Ring A is the following group
Figure 2023525137000005
 is either;
L is none, -CH2- , -CH( CH3 )-, -CH2 - CH2- or -CH2 - CH2 - CH2- ;
R 1 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxy, halogen, cyano, nitro, haloC 1-7 alkyl or haloC 1-7 alkoxy;
R 2 is hydrogen, C 1-7 alkyl, halogen, hydroxy, C 1-7 alkoxy, haloC 1-7 alkyl or oxo;
or R 1 and R 2 are attached to the same carbon atom and together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-7 cycloalkyl ring,
or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a fused C 3-7 cycloalkyl ring;
R3 is hydrogen, halogen, nitro, cyano, oxo, C1-7 alkyl , C2-7 alkenyl, C3-7 cycloalkyl, hydroxyC3-7 cycloalkyl, C1-7 alkoxy, hydroxyC1 -7 alkyl, haloC 1-7 alkyl, cyanoC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, C 1-7 alkylthio, aminocarbonylC 2-7 alkenyl, haloC 1-7 alkylthio, C 1-7 alkoxycarbonylC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxycarbonyl C 2-7 alkenyl, ═NSO 2 R 20 , —S(O)—C 1-7 alkyl, —S(O)(NR 14 ) (R 22 ), —S(NR 15 )(C 1-7 alkyl), —C(S)NR 18 R 19 , —D—C(O)—NR 6 R 7 , —C(O)R 8 , —D—NR 9 R 10 , —SO 2 R 11 , optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl, optionally substituted 3-10 membered carbocyclylC 1-7 alkyl, optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl C 1-7 alkyl;
R 4 is hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-7 alkyl, haloC 1-7 alkyl or oxo;
R 5 is hydrogen, halogen or C 1-7 alkyl;
R 6 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, C 2-7 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl, hydroxyC 1-7 alkyl, cyanoC 1-7 alkyl, —C 1-7 alkyl-O—C(O)C 1-7 alkyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl;
R 8 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 2-7 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl, C 1-7 alkoxy, haloC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, C 1-7 alkylcarbonyl, C 1-7 alkoxycarbonyl, —C 1-7 alkyl-O—C(O)—C 1-7 alkyl, —C 1-7 alkyl-SO 2 (C 1-7 alkyl), —N═S(O)(C 1-7 alkyl)(C 1-7 alkyl) or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl;
R 9 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 1-7 alkylcarbonyl, —SO 2 (C 1-7 alkyl) or —SO 2 (C 3-7 cycloalkyl); ;
R 11 is C 1-7 alkyl, C 2-7 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl, haloC 1-7 alkyl, cyanoC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, —NR 12 R 13 is optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl;
R 12 is hydrogen, C 1-7 alkyl, hydroxyC 1-7 alkyl, cyanoC 1-7 alkyl , C 1-7 alkoxy, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl or C 1-7 alkylcarbonyl; can be;
R 7 , R 10 , R 13 , R 18 and R 19 are independently hydrogen, C 1-7 alkyl or C 3-7 cycloalkyl;
R 14 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkylcarbonyl or —SO 2 R 21 ;
R 15 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 1-7 alkylcarbonyl, —SO 2 R 17 ;
R 17 is C 1-7 alkyl or optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl;
R 20 and R 21 are independently C 1-7 alkyl, C 3-7 cycloalkyl or optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl;
R 22 is C 1-7 alkyl or C 3-7 cycloalkyl;
R 23 is hydrogen, C 1-7 alkylcarbonyl, hydroxyiminoC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyimino C 1-7 alkyl, hydroxyC 1- optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms. 7 alkyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl;
R 24 is hydrogen, C 1-7 alkyl or haloC 1-7 alkyl;
R 25 is hydrogen or C 1-7 alkyl;
R 26 is C 1-7 alkylcarbonyl, hydroxyiminoC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyimino C 1-7 alkyl, hydroxyC 1-7 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or optionally substituted 4- to 10-membered heterocyclyl, provided that R 26 can also be hydrogen when ring B is a spiro bicyclic ring;
R 27 is C 1-7 alkyl or C 3-7 cycloalkyl;
D is none, C 1-7 alkyl or C 2-7 alkenyl;
wherein optional substituents at each occurrence are C 1-7 alkyl, halogen, hydroxy, cyano, C 1-7 alkylcarbonyl, C 1-7 alkoxy, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, C 1 to 3 substituents independently selected from 1-7 alkoxycarbonyl or oxo; and wherein the heterocyclyl group at each occurrence is independently selected from N, O and S 1 -4 heteroatoms);
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

一実施形態によれば、本発明は、上記実施形態のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）または（II）の化合を、薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。 According to one embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or (II) as defined in any of the above embodiments together with a pharmaceutically acceptable carrier.

一実施形態によれば、本発明は、ステロイド受容体、特にアンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性の症状および疾患の治療または予防方法を提供する。そのような症状および疾患としては、内分泌がん、および前立腺がんおよび乳がんなどの疾患が挙げられるが、それらに限定されるものではない。該方法は、それを必要とする対象に、治療に有効な量の上記実施形態のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）または（II）の化合物を投与することを含む。 According to one embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing steroid receptor, particularly androgen receptor (AR) dependent conditions and diseases. Such conditions and diseases include, but are not limited to, endocrine cancers, and diseases such as prostate and breast cancer. The method comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or (II) as defined in any of the above embodiments.

本特許出願は、ＣＹＰ１１Ａ１阻害剤として有用である、式（Ｉ）または（II）の新規な化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。 The present patent application provides novel compounds of formula (I) or (II) or pharmaceutically acceptable salts thereof, which are useful as CYP11A1 inhibitors.

本発明の実施形態の１つは、式（Ｉ）または（II）の化合物

Figure 2023525137000006
（式中、
環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０～４個のヘテロ原子を含有する４～１２員の単環式または二環式環またはスピロ二環式環であり；
環Ａは、以下の基
Figure 2023525137000007
 のいずれかであり；
Ｌは、なし、－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ2－または－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
またはＲ1およびＲ2は同じ炭素原子に結合し、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ3-7シクロアルキル環を形成し；
またはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素原子と一緒に融合Ｃ3-7シクロアルキル環を形成し；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ、アミノカルボニルＣ2-7アルケニル、ハロＣ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、＝ＮＳＯ2Ｒ20、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ1-7アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、－Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、－Ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ（Ｏ）Ｒ8、－Ｄ－ＮＲ9Ｒ10、－ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された３～１０員カルボシクリル、任意に置換された３～１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）または任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、－ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）または－ＳＯ2（Ｃ3-7シクロアルキル）であり；
Ｒ11はＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、－ＮＲ12Ｒ13、任意に置換された３～１０員カルボシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ18、およびＲ19は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは－ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、－ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17は、Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された３～１０員カルボシクリルであり；
Ｒ20およびＲ21は、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたは任意に置換された３～１０員カルボシクリルであり；
Ｒ22は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ23は、水素、Ｃ1-7アルキルカルボニル、ヒドロキシイミノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシイミノＣ1-7アルキル、１～３個のハロゲン原子により任意に置換されたヒドロキシＣ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ24は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルであり；
Ｒ25は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ26は、Ｃ1-7アルキルカルボニル、ヒドロキシイミノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシイミノＣ1-7アルキル、１～３個のハロゲン原子により任意に置換されたヒドロキシＣ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、ただし環Ｂがスピロ二環式環である場合Ｒ26は水素でもあり得；
Ｒ27は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｄは、なし、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり；
ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１～３個の置換基から選択され；そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）；
またはその薬学的に許容され得る塩
を提供する。 One embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II)
Figure 2023525137000006
 (In the formula,
Ring B is a 4-12 membered monocyclic or bicyclic or spiro bicyclic ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from N, O or S;
Ring A is the following group
Figure 2023525137000007
 is either;
L is none, -CH2- , -CH( CH3 )-, -CH2 - CH2- or -CH2 - CH2 - CH2- ;
R 1 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxy, halogen, cyano, nitro, haloC 1-7 alkyl or haloC 1-7 alkoxy;
R 2 is hydrogen, C 1-7 alkyl, halogen, hydroxy, C 1-7 alkoxy, haloC 1-7 alkyl or oxo;
or R 1 and R 2 are attached to the same carbon atom and together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-7 cycloalkyl ring;
or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a fused C 3-7 cycloalkyl ring;
R3 is hydrogen, halogen, nitro, cyano, oxo, C1-7 alkyl , C2-7 alkenyl, C3-7 cycloalkyl, hydroxyC3-7 cycloalkyl, C1-7 alkoxy, hydroxyC1 -7 alkyl, haloC 1-7 alkyl, cyanoC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, C 1-7 alkylthio, aminocarbonylC 2-7 alkenyl, haloC 1-7 alkylthio, C 1-7 alkoxycarbonylC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxycarbonyl C 2-7 alkenyl, ═NSO 2 R 20 , —S(O)—C 1-7 alkyl, —S(O)(NR 14 ) (R 22 ), —S(NR 15 )(C 1-7 alkyl), —C(S)NR 18 R 19 , —D—C(O)—NR 6 R 7 , —C(O)R 8 , —D—NR 9 R 10 , —SO 2 R 11 , optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl, optionally substituted 3-10 membered carbocyclylC 1-7 alkyl, optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl C 1-7 alkyl;
R 4 is hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-7 alkyl, haloC 1-7 alkyl or oxo;
R 5 is hydrogen, halogen or C 1-7 alkyl;
R 6 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, C 2-7 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl, hydroxyC 1-7 alkyl, cyanoC 1-7 alkyl, —C 1-7 alkyl-O—C(O)C 1-7 alkyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl;
R 8 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 2-7 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl, C 1-7 alkoxy, haloC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, C 1-7 alkylcarbonyl, C 1-7 alkoxycarbonyl, —C 1-7 alkyl-O—C(O)—C 1-7 alkyl, —C 1-7 alkyl-SO 2 (C 1-7 alkyl), —N═S(O)(C 1-7 alkyl)(C 1-7 alkyl) or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl;
R 9 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 1-7 alkylcarbonyl, —SO 2 (C 1-7 alkyl) or —SO 2 (C 3-7 cycloalkyl); ;
R 11 is C 1-7 alkyl, C 2-7 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl, haloC 1-7 alkyl, cyanoC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, —NR 12 R 13 is optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl;
R 12 is hydrogen, C 1-7 alkyl, hydroxyC 1-7 alkyl, cyanoC 1-7 alkyl , C 1-7 alkoxy, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl or C 1-7 alkylcarbonyl; can be;
R 7 , R 10 , R 13 , R 18 and R 19 are independently hydrogen, C 1-7 alkyl or C 3-7 cycloalkyl;
R 14 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkylcarbonyl or —SO 2 R 21 ;
R 15 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 1-7 alkylcarbonyl, —SO 2 R 17 ;
R 17 is C 1-7 alkyl or optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl;
R 20 and R 21 are independently C 1-7 alkyl, C 3-7 cycloalkyl or optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl;
R 22 is C 1-7 alkyl or C 3-7 cycloalkyl;
R 23 is hydrogen, C 1-7 alkylcarbonyl, hydroxyiminoC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyimino C 1-7 alkyl, hydroxyC 1- optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms. 7 alkyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl;
R 24 is hydrogen, C 1-7 alkyl or haloC 1-7 alkyl;
R 25 is hydrogen or C 1-7 alkyl;
R 26 is C 1-7 alkylcarbonyl, hydroxyiminoC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyimino C 1-7 alkyl, hydroxyC 1-7 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or optionally substituted 4- to 10-membered heterocyclyl, provided that R 26 can also be hydrogen when ring B is a spiro bicyclic ring;
R 27 is C 1-7 alkyl or C 3-7 cycloalkyl;
D is none, C 1-7 alkyl or C 2-7 alkenyl;
wherein optional substituents at each occurrence are C 1-7 alkyl, halogen, hydroxy, cyano, C 1-7 alkylcarbonyl, C 1-7 alkoxy, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, C 1 to 3 substituents independently selected from 1-7 alkoxycarbonyl or oxo; and wherein the heterocyclyl group at each occurrence is independently selected from N, O and S 1 -4 heteroatoms);
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

リンカーＬにおける左の結合は、式（Ｉ）または（II）の環Ｂに結合しているということが理解される。 It is understood that the left bond in linker L is attached to ring B of formula (I) or (II).

一実施形態によれば、具体的には、Ｌは、なし、－ＣＨ2－または－ＣＨ（ＣＨ3）－、例えばＬがない、または別の例としてはＬが－ＣＨ2－、または別の例としてはＬが－ＣＨ（ＣＨ3）－である、式（Ｉ）または（II）の上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。 According to one embodiment, specifically L is none, --CH 2 -- or --CH(CH 3 )--, for example L is absent, or alternatively L is --CH 2 --, or otherwise Examples of are provided compounds according to any of the above embodiments of formula (I) or (II), wherein L is -CH(CH 3 )-.

一実施形態によれば、具体的には、式（Ｉ）または（II）の上記実施形態のいずれかによる化合物であって、環Ｂが、以下の基

Figure 2023525137000008
のいずれかであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上記環Ｂに結合している化合物が提供される。 According to one embodiment, specifically compounds according to any of the above embodiments of formula (I) or (II), wherein ring B is
Figure 2023525137000008
 wherein R 3 , R 4 and R 5 are attached to ring B above.

上記実施形態のサブクラスにおいて、化合物は、環Ｂが以下の基

Figure 2023525137000009
のいずれかであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上記環Ｂに結合しており、波線はＬへの結合部位を示している。 In subclasses of the above embodiments, compounds are those wherein Ring B is
Figure 2023525137000009
 and R 3 , R 4 and R 5 are bound to the above ring B, and the wavy line indicates the binding site to L.

さらに一実施形態によれば、具体的には、環Ｂが（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、または（９’）である上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。 Further, according to one embodiment, specifically, ring B is (1′), (2′), (3′), (4′), (5′), (6′), (7′) , (8′), or (9′) are provided according to any of the above embodiments.

上記実施形態のサブクラスにおいて、化合物は、環Ｂが（１ａ’）、（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）、（６ａ’）、（７’）、（８’）、または（９ａ’）である上記実施形態のいずれかによる。 In a subclass of the above embodiments, compounds are those wherein Ring B is (1a′), (2a′), (3a′), (4a′), (5a′), (6a′), (7′), (8 '), or (9a') according to any of the above embodiments.

一実施形態によれば、具体的には、Ｒ3が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、－Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、－Ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ（Ｏ）Ｒ8、－Ｄ－ＮＲ9Ｒ10、－ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された３～１０員カルボシクリル、任意に置換された３～１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；ここで各存在における任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１～３個の置換基から選択され、各存在におけるヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。 According to one embodiment, specifically, R 3 is hydrogen, halogen, cyano, C 1-7 alkyl, C 2-7 alkenyl, hydroxyC 1-7 alkyl, C 1-7 alkylthio, C 1- 7alkoxycarbonylC 1-7 alkyl, —S(O)(NR 14 )(R 22 ), —S(NR 15 )(C 1-7 alkyl), —C(S)NR 18 R 19 , —D— C(O)—NR 6 R 7 , —C(O)R 8 , —D—NR 9 R 10 , —SO 2 R 11 , optionally substituted 3- to 10-membered carbocyclyl, optionally substituted 3- to 10-membered carbocyclyl C 1-7 alkyl, optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl C 1-7 alkyl; wherein optional substitution at each occurrence is C 1 1 independently selected from -7 alkyl, halogen, hydroxy, cyano, C 1-7 alkylcarbonyl, C 1-7 alkoxy, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxycarbonyl or oxo There is provided a compound according to any of the above embodiments, wherein the heterocyclyl group at each occurrence has from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, O and S, selected from -3 substituents. be.

上記実施形態のサブクラスにおいて、化合物は、Ｒ3が水素、シアノ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、－Ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ（Ｏ）Ｒ8、－ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；ここで各存在における任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニルから独立して選択される１～３個の置換基から選択され、各存在におけるヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する。上記実施形態のさらなるサブクラスにおいて、化合物は、Ｒ14が水素であり、Ｒ22がＣ1-7アルキルであり、Ｄがなしであり、Ｒ6がＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシＣ1-7アルキルであり、Ｒ7がＣ1-7アルキルであり、Ｒ8がＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、および／またはＲ11がＣ1-7アルキル、任意に置換された３～１０員カルボシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルである。Ｒ3、Ｒ8およびＲ11の定義において、４～１０員ヘテロシクリルの特定の例は、ピリジニル、ピラゾリル、アゼチジニルおよびピリミジニル環であり、３～１０員カルボシクリルの特定の例はフェニル環である。 In a subclass of the above embodiment, compounds are those wherein R 3 is hydrogen, cyano, hydroxyC 1-7 alkyl, —S(O)(NR 14 )(R 22 ), —D—C(O)—NR 6 R 7 , —C(O)R 8 , —SO 2 R 11 , optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl C 1-7 alkyl; substitutions are selected from 1 to 3 substituents independently selected from C 1-7 alkyl, halogen, hydroxy, cyano, C 1-7 alkylcarbonyl and the heterocyclyl group at each occurrence is N, O and 1 to 4 heteroatoms independently selected from S; In a further subclass of the above embodiment, the compound is a compound wherein R 14 is hydrogen, R 22 is C 1-7 alkyl, D is none, and R 6 is C 1-7 alkyl or C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, R 7 is C 1-7 alkyl, R 8 is C 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxy or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, and/or R 11 is C 1-7 alkyl, optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl. In the definitions of R 3 , R 8 and R 11 particular examples of 4- to 10-membered heterocyclyl are pyridinyl, pyrazolyl, azetidinyl and pyrimidinyl rings, and particular examples of 3- to 10-membered carbocyclyl are phenyl rings.

一実施形態によれば、具体的には、Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、シアノまたはハロＣ1-7アルキルであり；Ｒ2が、水素またはＣ1-7アルキルであり；またはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素原子と共に、スピロＣ3-7シクロアルキル環を形成し；またはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素原子と共に、融合Ｃ3-7シクロアルキル環を形成する上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。 Specifically, according to one embodiment, R 1 is hydrogen, C 1-7 alkyl, halogen, cyano or haloC 1-7 alkyl; R 2 is hydrogen or C 1-7 alkyl; or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a spiro C 3-7 cycloalkyl ring; or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are fused C 3-7 Compounds according to any of the above embodiments are provided that form a cycloalkyl ring.

一実施形態によれば、具体的には、Ｒ4が水素またはハロゲンであり、Ｒ5が水素である上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。 One embodiment specifically provides compounds according to any of the above embodiments wherein R 4 is hydrogen or halogen and R 5 is hydrogen.

上記実施形態のサブクラスにおいて、化合物は、Ｒ4およびＲ5が水素である。 In a subclass of the above embodiment, the compound is wherein R4 and R5 are hydrogen.

一実施形態によれば、具体的には、環Ａが（１）または（２）である上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。 One embodiment specifically provides compounds according to any of the above embodiments, wherein Ring A is (1) or (2).

一実施形態によれば、具体的には、Ｒ24がＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルである上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。 One embodiment specifically provides compounds according to any of the above embodiments wherein R 24 is C 1-7 alkyl or haloC 1-7 alkyl.

一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（ＩＡ）：

Figure 2023525137000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27、ＬおよびＢは、式（Ｉ）または（II）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されているものである、
により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。 According to one embodiment, the compound of the invention has the formula (IA):
Figure 2023525137000010
 (wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 23 , R 24 , R 25 , R 27 , L and B are the above embodiments of formula (I) or (II)) is defined in either
or by a pharmaceutically acceptable salt thereof.

一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（ＩＢ）：

Figure 2023525137000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27、ＬおよびＢは、式（Ｉ）または（II）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されているものである）
により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。 According to one embodiment, the compound of the invention has the formula (IB):
Figure 2023525137000011
 (wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 23 , R 24 , R 25 , R 27 , L and B are the above embodiments of formula (I) or (II)) defined in either)
or by a pharmaceutically acceptable salt thereof.

一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（ＩＣ）：

Figure 2023525137000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27、Ｌは、式（Ｉ）または（II）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されているものである）
により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。 According to one embodiment, the compound of the invention has the formula (IC):
Figure 2023525137000012
 wherein R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R23 , R24 , R25 , R27 , L are any of the above embodiments for formula (I) or (II) (as defined in
or by a pharmaceutically acceptable salt thereof.

一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（IIA）：

Figure 2023525137000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、ＬおよびＢは、式（Ｉ）または（II）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されているものである）
により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。 According to one embodiment, the compound of the invention has the formula (IIA):
Figure 2023525137000013
 (wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 24 , R 25 , R 26 , L and B are in any of the above embodiments for formula (I) or (II)) defined)
or by a pharmaceutically acceptable salt thereof.

一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（IIB）：

Figure 2023525137000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、ＬおよびＢは、式（Ｉ）または（II）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されているものである）
により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。 According to one embodiment, the compound of the invention has the formula (IIB):
Figure 2023525137000014
 (wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 24 , R 25 , R 26 , L and B are in any of the above embodiments for formula (I) or (II)) defined)
or by a pharmaceutically acceptable salt thereof.

一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（IIC）：

Figure 2023525137000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、ＬおよびＢは、式（Ｉ）または（II）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されているものである）
により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。 According to one embodiment, the compound of the invention has the formula (IIC):
Figure 2023525137000015
 (wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 24 , R 25 , R 26 , L and B are in any of the above embodiments for formula (I) or (II)) defined)
or by a pharmaceutically acceptable salt thereof.

一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（IID）：

Figure 2023525137000016
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25およびＲ26は、式（Ｉ）または（II）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されているものである）
により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。 According to one embodiment, the compound of the invention has the formula (IID):
Figure 2023525137000016
 wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 24 , R 25 and R 26 are defined in any of the above embodiments for formula (I) or (II) is a thing)
or by a pharmaceutically acceptable salt thereof.

一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（IIE）：

Figure 2023525137000017
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25およびＲ26は、式（Ｉ）または（II）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されているものである）
により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。 According to one embodiment, the compound of the invention has the formula (IIE):
Figure 2023525137000017
 wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 24 , R 25 and R 26 are defined in any of the above embodiments for Formula (I) or (II) is a thing)
or by a pharmaceutically acceptable salt thereof.

一実施形態によれば、具体的には、Ｒ26がＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルである上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。Ｒ26の定義において、４～１０員ヘテロシクリルの特定の例は、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリル環であり、３～１０員のカルボシクリルの特定の例はフェニル環である。 According to one embodiment, specifically, the above implementations wherein R 26 is optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl having 1-4 heteroatoms independently selected from N, O and S. Compounds in any of the forms are provided. In the definition of R 26 particular examples of 4- to 10-membered heterocyclyl are oxadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl and pyrazolyl rings and particular examples of 3- to 10-membered carbocyclyl are phenyl rings.

一実施形態によれば、具体的には、Ｒ3が－ＳＯ2Ｒ11であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5は水素であり；かつＲ11はＣ1-7アルキルである上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。 According to one embodiment, specifically, R 3 is —SO 2 R 11 ; R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are hydrogen; and R 11 is C 1-7 alkyl. A compound according to any of the above embodiments is provided.

一実施形態によれば、具体的には、Ｒ24がＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルである上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。 One embodiment specifically provides compounds according to any of the above embodiments wherein R 24 is C 1-7 alkyl or haloC 1-7 alkyl.

一実施形態によれば、具体的には、Ｒ3が任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニルから独立して選択される１～３個の置換基から選択され、ヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有し；；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5は水素である上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。 According to one embodiment, specifically, R 3 is optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl C 1-7 alkyl; optional substitutions are C 1-7 alkyl, halogen, hydroxy, cyano, selected from 1 to 3 substituents independently selected from C 1-7 alkylcarbonyl, the heterocyclyl group having 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, O and S; ;; provided are compounds according to any of the above embodiments wherein R 1 , R 2 , R 4 , and R 5 are hydrogen.

一実施形態によれば、具体的には、Ｒ23が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルである上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。Ｒ23の定義において、４～１０員ヘテロシクリルの特定の例は、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびピラゾリル環であり、３～１０員カルボシクリルの特定の例はフェニル環である。 According to one embodiment, specifically, R 23 is optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl having 1-4 heteroatoms independently selected from N, O and S above. A compound according to any of the embodiments is provided. In the definition of R 23 particular examples of 4- to 10-membered heterocyclyl are oxadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl and pyrazolyl rings, and particular examples of 3- to 10-membered carbocyclyl are phenyl rings.

一実施形態によれば、具体的には、環Ｂが（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）または（６ａ’）であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26およびＬは請求項１に定義されているものである上記実施形態のいずれかによる化合物、またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。 According to one embodiment, specifically, ring B is (2a'), (3a'), (4a'), (5a') or (6a'); R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 24 , R 25 , R 26 and L are as defined in claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any of the above embodiments. be.

一実施形態によれば、具体的には、
Ｒ3が、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ8、－ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル、または任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ8がＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ11がＣ1-7アルキル、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル、または任意に置換された３～１０員カルボシクリルであり；
各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニルから独立して選択される１～３個の置換基から選択され、そして、各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する
上記実施形態のいずれかによる化合物、またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。 Specifically, according to one embodiment,
R 3 is hydrogen, —C(O)R 8 , —SO 2 R 11 , optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl C 1-7 alkyl;
R 8 is C 1-7 alkoxy;
R 11 is C 1-7 alkyl, optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, or optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl;
Optional substituents at each occurrence are selected from 1 to 3 substituents independently selected from C 1-7 alkyl, halogen, hydroxy, cyano, C 1-7 alkylcarbonyl, and at each occurrence The heterocyclyl group at has 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, O and S, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any of the above embodiments.

一実施形態によれば、本発明は、上記実施形態のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）または（II）の化合物を薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。 According to one embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or (II) as defined in any of the above embodiments together with a pharmaceutically acceptable carrier.

なお一実施形態によれば、本発明は、ステロイド受容体、特にアンドロゲン受容体（AR）、依存性症状および疾患の治療のための方法であって、それを必要とする対象に、上記実施形態のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）または（II）の化合物の治療的に有効な量を投与することを含む方法を提供する。 According to yet one embodiment, the present invention provides a method for the treatment of steroid receptors, particularly the androgen receptor (AR), addiction symptoms and diseases, to a subject in need thereof, comprising: administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or (II) as defined in any of

一実施形態によれば、ステロイド受容体依存性疾患または症状は、内分泌がんおよび疾患、例えば前立腺がんまたは乳がん、特に去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）などを含むアンドロゲン受容体依存性疾患または症状である。本発明の一実施形態によれば、治療すべきＣＲＰＣは、ＣＹＰ１７Ａ１阻害剤治療に応答しない。別の実施形態によれば、アンドロゲン受容体依存性疾患または症状は、ＣＹＰ１１Ａ１活性化の際に進行する内分泌がんである。 According to one embodiment, the steroid receptor dependent disease or condition is an androgen receptor dependent disease, including endocrine cancers and diseases such as prostate cancer or breast cancer, particularly castration-resistant prostate cancer (CRPC), or symptom. According to one embodiment of the invention, the CRPC to be treated does not respond to CYP17A1 inhibitor treatment. According to another embodiment, the androgen receptor dependent disease or condition is an endocrine cancer that progresses upon CYP11A1 activation.

本発明の化合物は、適切な出発物質を用いて文献に公知の方法と同様の多様な合成経路により製造することができる。式（Ｉ）または（II）の化合物は、例えば、以下の反応スキームと同様に、または以下の反応スキームにしたがって製造することができる。式（Ｉ）または（II）に含まれるいくつかの化合物は、以下のスキームにしたがって得られる式（Ｉ）または（II）の他の化合物の官能基を、酸化、還元、加水分解、アシル化、アルキル化、アミド化、アミノ化、スルホン化、およびその他の周知の反応工程により変換することにより得ることができる。任意の適切な脱離基、たとえばｔ－ブトキシカルボニル（ｔ－ＢＯＣ）基またはフェニルスルホニル基などのＮ－保護基が、反応工程の選択性を向上させるために、合成中、周知の方法において使用できるということに留意すべきである。 The compounds of the present invention can be made by a variety of synthetic routes analogous to those known in the literature using appropriate starting materials. Compounds of formula (I) or (II) can be prepared, for example, analogously to or according to the following reaction schemes. Some compounds encompassed by formula (I) or (II) can be obtained by oxidation, reduction, hydrolysis, acylation of functional groups of other compounds of formula (I) or (II) obtained according to the following schemes. , alkylation, amidation, amination, sulfonation, and other well-known reaction steps. Any suitable leaving group, such as a t-butoxycarbonyl (t-BOC) group or an N-protecting group such as a phenylsulfonyl group, can be used in a well-known manner during the synthesis to improve the selectivity of reaction steps. Note that you can.

式（Ｉ）の化合物はスキーム１により製造することができる。スキーム１においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27、Ｌ、ＡおよびＢは上記で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンである。スキーム１の方法において、式［１］の化合物は、昇温（elevated temperature）で、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ＣＨ3ＣＮなどの適切な溶媒中で、式［２］の化合物とカップリングさせて式（Ｉ）の化合物を生成する。

Figure 2023525137000018
Compounds of formula (I) can be prepared according to Scheme 1. In Scheme 1, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 23 , R 24 , R 25 , R 27 , L, A and B are as defined above and X is halogen. be. In the method of Scheme 1, a compound of formula [1] is coupled with a compound of formula [2] in the presence of a base such as DIPEA in a suitable solvent such as CH3CN at elevated temperature. to form a compound of formula (I).
Figure 2023525137000018

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２により製造することができる。スキーム２においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27、Ｌ、ＡおよびＢは上記で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンである。スキーム２の方法において、式［３］の化合物は、昇温で、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中で、ＮａＳＯ2Ｒ27と結合させて式（Ｉ）の化合物を生成する。

Figure 2023525137000019
Alternatively, compounds of formula (I) can be prepared according to Scheme 2. In Scheme 2, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 23 , R 24 , R 25 , R 27 , L, A and B are as defined above and X is halogen. be. In the method of Scheme 2, a compound of formula [3] is combined with NaSO2R27 in the presence of a base such as K2CO3 at elevated temperature in a suitable solvent such as DMSO to give formula (I) produces a compound of
Figure 2023525137000019

式（Ｉ）の化合物は、スキーム３により製造することができる。スキーム３においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ27、Ｌ、ＡおよびＢは上記で定義したとおりである。スキーム３の方法において、式［４］の化合物は、酢酸の存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、式［２］の化合物と還元的アミノ化により結合されて式（Ｉａ）の化合物を生成する。

Figure 2023525137000020
Compounds of formula (I) can be prepared according to Scheme 3. In Scheme 3, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 23 , R 27 , L, A and B are as defined above. In the method of Scheme 3, a compound of formula [4] is coupled with a compound of formula [2] by reductive amination in the presence of acetic acid in a suitable solvent such as DCM to give a compound of formula (Ia). Generate.
Figure 2023525137000020

式（II）の化合物は、スキーム４により製造することができる。スキーム４においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｌ、ＡおよびＢは上記で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンである。スキーム４の方法において、式［５］の化合物は、昇温で、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ＣＨ3ＣＮなどの適切な溶媒中で、式［６］の化合物のＴＦＡまたはＨＣｌ塩とカップリングさせて式（II）の化合物を生成する。

Figure 2023525137000021
Compounds of formula (II) can be prepared according to Scheme 4. In Scheme 4, R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R24 , R25 , R26 , L, A and B are as defined above and X is halogen. In the method of Scheme 4, a compound of formula [5] is coupled with the TFA or HCl salt of a compound of formula [6] in the presence of a base such as DIPEA at elevated temperature in a suitable solvent such as CH3CN . Ring to form a compound of formula (II).
Figure 2023525137000021

あるいは、式（II）の化合物は、スキーム５により製造することができる。スキーム５においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｌ、ＡおよびＢは上記で定義したとおりであり、Ｚはメシル基またはトシル基である。スキーム５の方法において、５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン誘導体［７］は、昇温で、塩基の存在下適切な溶媒中、例えばＤＭＳＯ中でＣｓ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3を用いて、環Ｂ誘導体［８］（メシレートまたはトシレートが脱離基として作用する）と結合させて式（II）の化合物を生成する。

Figure 2023525137000022
Alternatively, compounds of formula (II) can be prepared according to Scheme 5. In Scheme 5, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 24 , R 25 , R 26 , L, A and B are as defined above and Z is a mesyl or tosyl group. is. In the method of Scheme 5, the 5-hydroxy-4H-pyran-4-one derivative [7] is treated with Cs 2 CO 3 or K 2 CO 3 in the presence of a base in a suitable solvent such as DMSO at elevated temperature. is used in combination with a Ring B derivative [8] (where the mesylate or tosylate acts as a leaving group) to form compounds of formula (II).
Figure 2023525137000022

あるいは、式（II）の化合物は、スキーム６により製造することができる。スキーム６においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｌ、ＡおよびＢは上記で定義したとおりであり、Ｚはメシル基またはトシル基である。スキーム６の方法において、化合物［９］は、昇温で、塩基の存在下適切な溶媒中、例えばＴＨＦ中でＥｔ3Ｎを用いて、環Ａ誘導体［１０］（メシレートまたはトシレートが脱離基として作用する）と結合させて式（II）の化合物を生成する。

Figure 2023525137000023
Alternatively, compounds of formula (II) can be prepared according to Scheme 6. In Scheme 6, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 24 , R 25 , R 26 , L, A and B are as defined above and Z is a mesyl or tosyl group. is. In the method of Scheme 6, compound [9] is converted to Ring A derivative [10] (where the mesylate or tosylate is a leaving group) using Et3N in the presence of a base in a suitable solvent such as THF at elevated temperature. ) to form compounds of formula (II).
Figure 2023525137000023

式（II）の化合物は、スキーム７により製造することができる。スキーム７においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｌ、ＡおよびＢは上記で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンである。スキーム７の方法において、５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン誘導体［７］は、昇温で、塩基の存在下適切な溶媒中、例えばＤＭＦ中でＫ2ＣＯ3を用いて、環Ｂ誘導体［１１］（ハロゲンが脱離基として作用する）と結合させて式（II）の化合物を生成する。

Figure 2023525137000024
Compounds of formula (II) can be prepared according to Scheme 7. In Scheme 7, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 24 , R 25 , R 26 , L, A and B are as defined above and X is halogen. In the method of Scheme 7, the 5-hydroxy-4H-pyran-4-one derivative [7] is converted to ring B using K 2 CO 3 in the presence of a base in a suitable solvent such as DMF at elevated temperature. Coupling with derivative [11] (where the halogen acts as a leaving group) produces compounds of formula (II).
Figure 2023525137000024

あるいは、式（II）の化合物は、スキーム８により製造することができる。スキーム８においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｌ、ＡおよびＢは上記で定義したとおりである。スキーム８の方法において、５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン誘導体［７］は、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤの存在下、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、環Ａ誘導体［１２］と結合させて式（II）の化合物を生成する。

Figure 2023525137000025
Alternatively, compounds of formula (II) can be prepared according to Scheme 8. In Scheme 8, R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R24 , R25 , R26 , L, A and B are as defined above. In the method of Scheme 8, a 5-hydroxy-4H-pyran-4-one derivative [7] is coupled with a Ring A derivative [12] in the presence of triphenylphosphine and DIAD in a suitable solvent such as THF. A compound of formula (II) is produced.
Figure 2023525137000025

あるいは、式（Ｉ）または（II）の化合物は、本開示の具体的な実施例に開示されているように製造することができる。 Alternatively, compounds of formula (I) or (II) can be prepared as disclosed in the specific examples of this disclosure.

特に断りのない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本明細書における主題の属する技術分野における通常の知識を有するものにより共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に用いられる場合、以下の定義が本発明の理解を容易にするために提供される。 Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which the subject matter herein belongs. have. As used herein, the following definitions are provided to facilitate understanding of the invention.

本明細書において用いられる用語「対象」は、ヒトおよびアニマルを意味する。 The term "subject" as used herein means humans and animals.

本明細書において用いられる用語「ステロイド受容体」は、ステロイドホルモンに結合し、ステロイドホルモンに活性化される受容体を意味する。ステロイド受容体の例としては、特に限定されるものではないが、アンドロゲン、グルココルチコイドおよびプロゲステロン受容体が挙げられる。 As used herein, the term "steroid receptor" means a receptor that binds to and is activated by steroid hormones. Examples of steroid receptors include, but are not limited to, androgen, glucocorticoid and progesterone receptors.

本明細書において用いられる用語「内分泌がん」は、１つ以上の内分泌系の細胞成分の部分的または完全に制御されていない増殖を意味し、特に限定されるものではないが、１つ以上の副腎のがんを含む。 As used herein, the term "endocrine cancer" refers to the partially or completely uncontrolled proliferation of one or more cellular components of the endocrine system, including, but not limited to, one or more including cancer of the adrenal glands.

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。 The term "halo" or "halogen" as used herein by itself or as part of another group means chlorine, bromine, fluorine or iodine.

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルキル」は、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1-7アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉｓｏ－ペンチルおよびｎ－ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。「Ｃ1-7アルキル」の１つの好ましい実施形態は、Ｃ1-3アルキルである。用語「Ｃ1-3アルキル」は、１、２または３個の炭素原子を有する「Ｃ1-7アルキル」の好ましい実施形態を意味する。 The term “C 1-7 alkyl” as used herein by itself or as part of another group refers to a straight or branched chain having 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms. means a saturated hydrocarbon group of Representative examples of C 1-7 alkyl are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl and n - include, but are not limited to, hexyl. One preferred embodiment of "C 1-7 alkyl" is C 1-3 alkyl. The term "C 1-3 alkyl" means a preferred embodiment of "C 1-7 alkyl" having 1, 2 or 3 carbon atoms.

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ2-7アルケニル」は、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有し、１つまたはいくつかの二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味する。代表的な例としては、エテニル、プロペニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。 The term “C 2-7 alkenyl” as used herein by itself or as part of another group has 2, 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms and one or several means an aliphatic hydrocarbon group containing a double bond of Representative examples include, but are not limited to ethenyl, propenyl, cyclohexenyl and the like.

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ3-7シクロアルキル」は、３、４、５、６または７個の炭素原子を含む飽和の環状の炭化水素基を意味する。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。 The term " C3-7 cycloalkyl" as used herein by itself or as part of another group refers to a saturated cyclic hydrocarbon group containing 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms. means. Representative examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.

本明細書において用いられる用語「Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義されるＣ3-7シクロアルキル基を意味する。 The term " C3-7cycloalkylC1-7alkyl ", as used herein, is defined herein appended to the parent molecular moiety through a C1-7alkyl group, as defined herein. means a C 3-7 cycloalkyl group.

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を意味する。 The term "hydroxy" as used herein by itself or as part of another group means a -OH group.

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「シアノ」は、－ＣＮ基を意味する。 The term "cyano" as used herein by itself or as part of another group means a -CN group.

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「カルボキシ」は、－ＣＯＯＨ基を意味する。 The term "carboxy" as used herein by itself or as part of another group means a --COOH group.

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「カルボニル」は、酸素原子に二重結合した炭素原子（Ｃ＝Ｏ）を意味する。 The term "carbonyl," as used herein by itself or as part of another group, means a carbon atom double-bonded to an oxygen atom (C=O).

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「オキソ」は、二重結合により他の原子に結合される酸素原子（＝Ｏ）を意味する。 The term "oxo" as used herein by itself or as part of another group means an oxygen atom (=O) bonded to another atom by a double bond.

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルコキシ」は、酸素原子を通して親分子部分に付加される、本明細書において定義されるＣ1-7アルキルを意味する。Ｃ1-7アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec－ブトキシおよびtert－ブトキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。 The term “C 1-7 alkoxy,” as used herein by itself or as part of another group, refers to C 1-7 alkyl, as defined herein, appended to the parent molecular moiety through an oxygen atom. means. Representative examples of C 1-7 alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.

本明細書において用いられる用語「ヒドロキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシＣ1-7アルキルの代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２，２－ジヒドロキシエチル、１－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、１－ヒドロキシプロピル、１－メチル－１－ヒドロキシエチルおよび１－メチル－１－ヒドロキシプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。 The term "hydroxyC 1-7 alkyl," as used herein, means at least one hydroxy group, as defined herein, appended to the parent molecular moiety through a C 1-7 alkyl group, as defined herein. means the base. Representative examples of hydroxyC 1-7 alkyl are hydroxymethyl, 2,2-dihydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 1-hydroxypropyl, 1-methyl-1-hydroxyethyl and 1- Examples include, but are not limited to, methyl-1-hydroxypropyl.

本明細書において用いられる用語「ヒドロキシＣ3-7シクロアルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ3-7シクロアルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシＣ1-7アルキルの代表的な例としては、ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシシクロヘキシルおよび２，２－ジヒドロキシシクロプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。 The term "hydroxy C 3-7 cycloalkyl", as used herein, means at least one C 3-7 cycloalkyl group, as defined herein, appended to the parent molecular moiety through a C 3-7 cycloalkyl group, as defined herein. means one hydroxy group. Representative examples of hydroxyC 1-7 alkyl include, but are not limited to, hydroxycyclopropyl, hydroxycyclobutyl, hydroxycyclopentyl, hydroxycyclohexyl and 2,2-dihydroxycyclopropyl.

本明細書において用いられる用語「ハロＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロＣ1-7アルキルの代表的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－クロロエチルおよび３－ブロモプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。 The term "haloC 1-7 alkyl," as used herein, means at least one halogen, as defined herein, appended to the parent molecular moiety through a C 1-7 alkyl group, as defined herein. means Representative examples of haloC 1-7 alkyl include, but are not limited to, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-chloroethyl, 3-bromopropyl and the like.

本明細書において用いられる用語「シアノＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加されるシアノ基を意味する。シアノＣ1-7アルキルの代表的な例としては、シアノメチル、１－シアノエチル、１－シアノプロピルおよび２－シアノプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。 The term "cyanoC 1-7 alkyl," as used herein, means a cyano group appended to the parent molecular moiety through a C 1-7 alkyl group, as defined herein. Representative examples of cyanoC 1-7 alkyl include, but are not limited to, cyanomethyl, 1-cyanoethyl, 1-cyanopropyl, 2-cyanopropyl and the like.

本明細書において用いられる用語「ハロＣ1-7アルコキシ」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルコキシ基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。 The term "haloC 1-7 alkoxy," as used herein, means at least one halogen, as defined herein, appended to the parent molecular moiety through a C 1-7 alkoxy group, as defined herein. means

本明細書において用いられる用語「フェニルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、少なくとも１つのフェニル基を意味する。 The term "phenyl C 1-7 alkyl," as used herein, means at least one phenyl group appended to the parent molecular moiety through a C 1-7 alkyl group, as defined herein.

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルキルカルボニル」は、親分子部分に本明細書において定義されるカルボニル基を通して付加される、本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を意味する。 The term “C 1-7 alkylcarbonyl,” as used herein by itself or as part of another group, is appended to the parent molecular moiety through a carbonyl group, as defined herein. means a C 1-7 alkyl group.

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのＣ1-7アルコキシ基を意味する。 The term “C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl” as used herein by itself or as part of another group means a C 1-7 alkyl group attached to the parent molecular moiety through a C 1-7 alkyl group as defined herein. means at least one C 1-7 alkoxy group as defined herein.

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ヒドロキシＣ1-7アルコキシ」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルコキシ基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。 The term "hydroxyC 1-7 alkoxy", as used herein by itself or as part of another group, is attached to the parent molecular moiety through a C 1-7 alkoxy group as defined herein. It means at least one hydroxy group as defined herein.

本明細書において用いられる用語「ヒドロキシＣ1-7アルコキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義されるヒドロキシＣ1-7アルコキシ基を意味する。 As used herein, the term " hydroxyC1-7alkoxyC1-7alkyl ", as defined herein , appended to the parent molecular moiety through a C1-7alkyl group , as defined herein. means a hydroxy C 1-7 alkoxy group.

本明細書において用いられる用語「４～１０員ヘテロシクリル」は、４～１０個の環原子を有する、飽和環、部分飽和環もしくは芳香環であって、その１～４個の原子がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である環を意味する。「４～１０員ヘテロシクリル」の一実施形態は、４～６個の環原子を有する、飽和環、部分飽和環もしくは芳香環であって、その１～４個の原子がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である環を意味する「４～６員ヘテロシクリル」である。「４～１０員ヘテロシクリル」の代表的な例としては、オキセタニル、アゼチジニル、ピラゾリル、１，２，４－トリアゾル－１－イル、１，２，３－トリアゾル－１－イル、ピリミジニル、ピリジニル、ピペリジニル、テトラゾリル、ピペラジニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルテトラヒドロピラニル、１，２，４－オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリルおよび４，５－ジヒドロイミダゾリル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。 As used herein, the term "4- to 10-membered heterocyclyl" is a saturated, partially saturated or aromatic ring having 4-10 ring atoms in which 1-4 atoms are N, O means a ring that is a heteroatom selected from the group consisting of and S; One embodiment of "4-10 membered heterocyclyl" is a saturated, partially saturated or aromatic ring having 4-6 ring atoms wherein 1-4 atoms are from N, O and S "4- to 6-membered heterocyclyl" means a ring that is a heteroatom selected from the group consisting of; Representative examples of "4- to 10-membered heterocyclyl" include oxetanyl, azetidinyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, pyrimidinyl, pyridinyl, piperidinyl , tetrazolyl, piperazinyl, furanyl, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, thiazolyl, isoxazolyl, pyrazinyltetrahydropyranyl, 1,2,4-oxadiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, indolyl and 4,5-dihydroimidazolyl rings. , but not limited to them.

本明細書において用いられる用語「３～１０員カルボシクリル」は、炭素原子のみからなる３～１０個の環原子を有する飽和環、部分飽和環または芳香族環を意味する。「３～１０員カルボシクリル」の一実施形態は、炭素原子のみからなる３～６個の環原子を有する飽和環、部分飽和環または芳香族環を意味する「３～６員カルボシクリル」である。３～１０員カルボシクリルの代表的な例としては、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニルおよびシクロブチル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。 The term "3- to 10-membered carbocyclyl" as used herein means a saturated, partially saturated or aromatic ring having 3-10 ring atoms consisting only of carbon atoms. One embodiment of "3-10 membered carbocyclyl" is "3-6 membered carbocyclyl" which means a saturated, partially saturated or aromatic ring having 3-6 ring atoms consisting only of carbon atoms. Representative examples of 3-10 membered carbocyclyl include, but are not limited to, phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclobutyl rings and the like.

本明細書において用いられる用語「４～１２員単環、二環式またはスピロ二環式の環」は、４～１２個の環原子を有する飽和、部分飽和または芳香族の単環式または二環式（融合、架橋、またはスピロ構造）環を意味する。 As used herein, the term "4- to 12-membered monocyclic, bicyclic or spiro bicyclic ring" refers to a saturated, partially saturated or aromatic monocyclic or bicyclic ring having 4 to 12 ring atoms. A cyclic (fused, bridged, or spiro structure) ring is meant.

本明細書において用いられる用語「スピロ二環式環」は、２つの環が両方とも同じ炭素原子で結合している二環式環を意味する。 As used herein, the term "spirobicyclic ring" means a bicyclic ring in which two rings are both attached at the same carbon atom.

本明細書において用いられる用語「４～１２員二環式環」は、２つの環が２つの共通する環原子を有する飽和、部分飽和または芳香族の環系を意味する。 As used herein, the term "4- to 12-membered bicyclic ring" means a saturated, partially saturated or aromatic ring system in which the two rings have two ring atoms in common.

本明細書において用いられる用語「４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される「４～１０員ヘテロシクリル」を意味する。 The term "4- to 10-membered heterocyclyl C 1-7 alkyl", as used herein, is defined herein appended to the parent molecular moiety through a C 1-7 alkyl group, as defined herein. It means "4- to 10-membered heterocyclyl".

本明細書において用いられる用語「３～１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される「３～１０員カルボシクリル」を意味する。 The term "3- to 10-membered carbocyclyl C 1-7 alkyl" as used herein is defined herein appended to the parent molecular moiety through a C 1-7 alkyl group as defined herein. It means "3- to 10-membered carbocyclyl".

様々な残基と関連して本明細書において使用される用語「置換された」は、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン置換基、またはＣ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールＣ1-7アルキル、メチルスルホニル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、またはアミノＣ1-7アルキル置換基を意味する。好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシおよびメチルスルホニル置換基である。好ましい置換基の１つの群は、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲン置換基から選択される１つまたは２つの置換基であり、特にはＣ1-3アルキルまたはハロゲン置換基、特にはメチル、エチル、クロロ、フルオロ、ブロモ置換基である。 The term “substituted” as used herein in connection with various moieties refers to halogen substituents such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, or C 1-7 alkyl, C 3-7cycloalkyl , hydroxy, amino, nitro, cyano, thiolC1-7alkyl , methylsulfonyl, C1-7alkoxy , haloC1-7alkyl , hydroxyC1-7alkyl , or aminoC1-7 means an alkyl substituent. Preferred substituents are halogen, C 1-7 alkyl, hydroxy, amino, haloC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxy and methylsulfonyl substituents. One group of preferred substituents is one or two substituents selected from C 1-7 alkyl or halogen substituents, especially C 1-3 alkyl or halogen substituents, especially methyl, ethyl, chloro, fluoro and bromo substituents.

「置換された」基は、特に断りのない限り、１～３、好ましくは１または２の上記置換基を含むことができる。 A "substituted" group may contain from 1 to 3, preferably 1 or 2, substituents as described above, unless otherwise specified.

式（Ｉ）または（II）の化合物の光学的に活性なエナンチオマーまたはジアステレオマーは、例えば、公知の方法によるラセミの最終生成物の分割により、または適切な光学的に活性な出発物質を用いて製造することができる。同様に、式（Ｉ）または（II）のラセミ化合物は、ラセミの出発物質を用いて製造することができる。式（Ｉ）または（II）のラセミ化合物またはそのラセミの出発物質の分割は、例えば、ラセミ化合物を、光学的に活性な酸との反応によりそのジアステレオマーの塩の混合物に変換し、その後、そのジアステレオマーを結晶化により分離することにより行うことができる。この光学的に活性な酸の代表的な例としては、Ｄ－酒石酸およびジベンゾイル－Ｄ－酒石酸などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。あるいは、分取キラルクロマトグラフィーをラセミ混合物の分割に用いてもよい。 Optically active enantiomers or diastereomers of compounds of formula (I) or (II) may be separated, for example, by resolution of the racemic final product by known methods or using suitable optically active starting materials. can be manufactured by Similarly, racemic compounds of formula (I) or (II) can be prepared using racemic starting materials. Resolution of the racemate of formula (I) or (II) or its racemic starting material is, for example, by converting the racemate into its diastereomeric salt mixture by reaction with an optically active acid, followed by , by separating its diastereomers by crystallization. Representative examples of this optically active acid include, but are not limited to, D-tartaric acid and dibenzoyl-D-tartaric acid. Alternatively, preparative chiral chromatography may be used to resolve racemic mixtures.

薬学的に許容され得る塩は、製剤の分野において周知である。適切な塩の非限定的な例としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、および塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の非限定的な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。無機または有機酸との塩の非限定的な例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、およびコハク酸塩などが挙げられる。薬学的に許容され得るエステルは、適用できる場合、医薬の分野において慣用されている薬学的に許容され得る酸を用いて既知の方法により製造することができ、遊離の形態の薬理学的性質を保持する。これらのエステルの非限定的な例としては、脂肪族または芳香族アルコールのエステル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチルエステルが挙げられる。リン酸エステルおよび炭酸エステルもまた、本発明の範囲内である。 Pharmaceutically acceptable salts are well known in the pharmaceutical arts. Non-limiting examples of suitable salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Non-limiting examples of metal salts include alkali metal salts such as sodium and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts; Non-limiting examples of salts with inorganic or organic acids include chlorides, bromides, sulfates, nitrates, phosphates, sulfonates, methanesulfonates, formates, tartrates, maleates, citrates, acid salts, benzoates, salicylates, ascorbates, acetates, oxalates, fumarates, hemifumarate, and succinates. Pharmaceutically acceptable esters can be prepared by known methods using pharmaceutically acceptable acids commonly used in the pharmaceutical field, where applicable, and retain the pharmacological properties of the free form. Hold. Non-limiting examples of these esters include esters of aliphatic or aromatic alcohols such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl esters. Phosphates and carbonates are also within the scope of this invention.

上述の式（Ｉ）の定義は、化合物の可能であるすべての同位体および立体異性体などの異性体、たとえばＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）などの幾何異性体、およびたとえばジアステレオマーおよびエナンチオマーなどの光学異性体、およびリン酸エステルおよび炭酸エステルなどのすべてのプロドラッグエステルを含める。 The definition of formula (I) above includes all possible isotopes and isomers, such as stereoisomers, geometric isomers, such as Z and E isomers (cis and trans isomers), and di Included are optical isomers such as stereomers and enantiomers, and all prodrug esters such as phosphates and carbonates.

本発明の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有することができるということは、当業者によって理解されるであろう。したがって、化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で存在することができる。式（Ｉ）または（II）は、任意のラセミ体または光学的に活性な形態またはそれらの混合物を含むことが理解されるべきである。一実施形態においては、化合物は純粋な（Ｒ）－異性体である。また別の実施形態においては、化合物は純粋な（Ｓ）－異性体である。別の実施形態においては、化合物は、（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体の混合物である。別の実施形態では、化合物は、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との等量混合物を含むラセミ混合物である。化合物は、２つのキラル中心を有する場合もある。そのような場合には、一実施形態によれば、化合物は、ジアステレオマーの混合物である。別の実施形態によれば、本発明の化合物はエナンチオマーの混合物である。さらに別の実施形態によれば、化合物は純粋なエナンチオマーである。個々の異性体は、出発物質の対応する異性体を用いて得てもよく、または慣用の分離方法にしたがい最終化合物の製造後に分離してもよい。光学異性体、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーのその混合物からの分離には、慣用の分割方法、たとえば分別結晶を用いてもよい。 It will be appreciated by those skilled in the art that the compounds of the present invention can have at least one chiral center. Accordingly, the compounds can exist in optically active or racemic forms. It should be understood that formula (I) or (II) includes any racemic or optically active form or mixtures thereof. In one embodiment, the compound is the pure (R)-isomer. In yet another embodiment, the compound is the pure (S)-isomer. In another embodiment, the compound is a mixture of (R) and (S) isomers. In another embodiment, the compound is a racemic mixture containing an equal mixture of (R) and (S) isomers. The compounds may also have two chiral centers. In such cases, according to one embodiment, the compound is a mixture of diastereomers. According to another embodiment, the compounds of the invention are mixtures of enantiomers. According to yet another embodiment, the compounds are enantiomerically pure. The individual isomers may be obtained using the corresponding isomers of starting materials or separated after preparation of the final compound according to conventional separation methods. For separation of optical isomers, such as enantiomers or diastereomers, from mixtures thereof, conventional resolution methods such as fractional crystallization may be used.

本発明の化合物は、互変異性体として、または化合物のプロトンが１つの原子から別の原子にシフトするその等量混合物として存在してもよい。互変異性の例としては、アミド－イミド、ケト－エノール、フェノール－ケト、オキシム－ニトロソ、ニトロ－アシ、イミン－エナミン、複素環の環状互変異性などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。互変異性型は、たとえ１つの互変異性型しか示されていなくても、式（Ｉ）または（II）の化合物に包含すべきことが意図されている。 Compounds of the invention may exist as tautomers or as equivalent mixtures thereof in which the proton of the compound shifts from one atom to another. Examples of tautomerism include, but are not limited to, amido-imide, keto-enol, phenol-keto, oxime-nitroso, nitro-acy, imine-enamine, heterocyclic cyclic tautomerism, and the like. not a thing Tautomeric forms are intended to be encompassed by compounds of formula (I) or (II) even though only one tautomeric form is shown.

式（Ｉ）または（II）の一つのグループの好ましい化合物の例には、
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－（オキサゾル－５－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－（オキサゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物３）；
２－（（５－（イソキサゾル－５－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４）；
２－（（５－（イソキサゾル－３－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５）；
２－（（５－（１，３，４－チアジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６）；
２－（（５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物７）；
２－（（５－（１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物８）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－（２，２，２－トリフルオロヒドロキシエチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９）；
２－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（化合物１０）；
３－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）イソキサゾール（化合物１１）；
５－ブロモ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物１２ａ）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）－５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン（化合物１２ｂ）；
５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）オキサゾール（化合物１３ａ）；
２－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）オキサゾール（化合物１３ｂ）；
５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）チアゾール（化合物１４）；
１－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）エタン－１－オン（化合物１５ａ）；
３－（ジメチルアミノ）－１－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１５ｂ）；
５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）イソキサゾール（化合物１５ｃ）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボニトリル（化合物１６ａ）；
Ｎ－ヒドロキシ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボキシイミダミド（化合物１６ｂ）；
３－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（化合物１６ｃ）；
２－（１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１７ａ）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（１－（５－（オキサゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）－エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１７ｂ）；
２－（１－（５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボニトリル（化合物１８ａ）；
Ｎ－ヒドロキシ－２－（１－（５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボキシイミダミド（化合物１８ｂ）；
２－（１－（５－（１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）イソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１８ｃ）；
２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１９）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－（イソインドリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２０）；
２－（２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）イソインドリン（化合物２１）；
２－（２，２－ジフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）イソインドリン（化合物２２）；
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ａ）；
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ｂ）；
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）－２Ｈ－イソインドル－２－イル）メチル）－５－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ｃ）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（Ｓ＊）－１－（（１ａＲ＊，７ｂＲ＊）－１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２４ａ）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（Ｒ＊）－１－（（１ａＲ＊，７ｂＲ＊）－１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２４ｂ）；
２－（３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２５）；
２－（３－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２６）；
２－（３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）－５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（化合物２７）；
２－（３－（ブチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２８）；
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２９）；
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３０）；
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３１）；
ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（化合物３２）；
ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（化合物３３）；
ｔｅｒｔ－ブチル ７－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（化合物３４）；
ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（化合物３５）；
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（１－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３６）；
ｔｅｒｔ－ブチル ２－（１－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（化合物３７）；
５－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン ビス－トリフルオロアセテート（化合物３８）；
５－（（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物３９）；
５－（（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メトキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４０）；
５－（（６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４１）；
５－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４２）；
５－（１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４３）；
５－（１－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エトキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４４）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４５）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（ピリミジン－２－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４６）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（ピリミジン－２－イルメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４７）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（ピリミジン－２－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４８）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（６－（ピリミジン－２－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４９）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５０）；
６－（６－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ニコチノニトリル（化合物５１）；
６－（３－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）ニコチノニトリル（化合物５２）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）スルホニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５３）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（ピリジン－３－イルスルホニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５４）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）スルホニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５５）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（ピリジン－３－イルスルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５６）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）スルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５７）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（（４－フルオロフェニル）スルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５８）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（１－（２－（メチルスルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５９）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（１－（２－（ピリジン－３－イルスルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６０）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（１－（７－（メチルスルホニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６１）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（メチルスルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６２）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（メチルスルホニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オ （化合物６３）；
２－（１－（５－アセチルイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６４）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物６５）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物６６）；
１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）シクロヘキシル）エタン－１－オン（化合物６７）；
４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（化合物６８）；
４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物６９）；
１－（４－（（４－イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン（化合物７０）；
エチル（イミノ）（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）－λ6－スルファノン（化合物７１）；
イミノ（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）（メチル）－λ6－スルファノン（化合物７２）；
１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物７３）；
４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（化合物７４）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（オキセタン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物７５）；
２－（４－（（４－（エチルスルホニル）ベンジル）オキシ）－３－（メチルスルホニル）ベンジル）イソインドリン（化合物７６）；
１－（（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－オール（化合物７７）；
Ｎ－（ジメチル（オキソ）－λ6－スルファニリデン）－４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（化合物７８）；
（１ｒ，４ｒ）－４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（化合物７９）；
アゼチジン－１－イル（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）シクロヘキシル）メタノン（化合物８０）；
２－（４－（（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）－３－（メチルスルホニル）ベンジル）イソインドリン（化合物８１）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（４－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物８２）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物８３）；
（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）（メチル）－λ4－スルファニミン（化合物８４）；
イミノ（メチル）（４－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）メチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－λ6－スルファノン（化合物８５）；
２－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）プロパン－２－オール（化合物８６）；
１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物８７）；
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－トシルピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物８８）；
２－（（５－アセチルイソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物８９）；
（Ｅ）－２－（（５－（１－（ヒドロキシイミノ）エチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９０）；
（Ｅ）－２－（（５－（１－（メトキシイミノ）エチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９１）；
１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタノン（化合物９２ａ）；
１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタノール（化合物９２ｂ）；
２－（（５－（１－ヒドロキシエチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９３）；
１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）シクロヘキシル）エタン－１－オール（化合物９４）；
（Ｒ）－イミノ（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）（メチル）－λ6－スルファノン（化合物９５）；
（Ｓ）－イミノ（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）（メチル）－λ6－スルファノン（化合物９６）；
（Ｓ）－エチル（イミノ）（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）－λ6－スルファノン（化合物９７）；
（Ｒ）－エチル（イミノ）（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）－λ6－スルファノン（化合物９８）；
（Ｒ）－２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９９）；
（Ｓ）－２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１００）；
２－（（６－（イソキサゾル－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０１）；
２－（（６－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０２）；
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０３）；
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンジル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０４）；
４－フルオロ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物１０５）；
ならびにその互変異性体および薬学的に許容され得る塩が含まれる。 Examples of preferred compounds of one group of formula (I) or (II) include:
2-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-(((methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran- 4-one (compound 1);
5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-((5-(oxazol-5-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-4H-pyran-4-one ( compound 2);
5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-((5-(oxazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-4H-pyran-4-one ( compound 3);
2-((5-(isoxazol-5-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one ( compound 4);
2-((5-(isoxazol-3-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one ( compound 5);
2-((5-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H- pyran-4-one (compound 6);
2-((5-(1H-pyrazol-1-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4- on (compound 7);
2-((5-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H- pyran-4-one (compound 8);
5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-((5-(2,2,2-trifluorohydroxyethyl)isoindolin-2-yl)methyl)-4H-pyran -4-one (compound 9);
2-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)-1,3,4-oxadiazole (Compound 10);
3-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)isoxazole (Compound 11);
5-bromo-2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (compound 12a);
2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)-5-(1H-pyrazol-1-yl)isoindoline (Compound 12b);
5-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)oxazole (Compound 13a);
2-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)oxazole (Compound 13b);
5-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)thiazole (Compound 14);
1-(2-(3-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)ethan-1-one (Compound 15a);
3-(dimethylamino)-1-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)prop-2 -en-1-one (compound 15b);
5-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)isoxazole (Compound 15c);
2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline-5-carbonitrile (Compound 16a);
N-Hydroxy-2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline-5-carboximidamide (Compound 16b);
3-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)-1,2,4-oxadiazole (compound 16c);
2-(1-(5-bromoisoindolin-2-yl)ethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (Compound 17a);
5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-(1-(5-(oxazol-2-yl)isoindolin-2-yl)-ethyl)-4H-pyran-4 -one (compound 17b);
2-(1-(5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4-oxo-4H-pyran-2-yl)ethyl)isoindoline-5-carbonitrile (Compound 18a) ;
N-Hydroxy-2-(1-(5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4-oxo-4H-pyran-2-yl)ethyl)isoindoline-5-carboximi damide (compound 18b);
2-(1-(5-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)isoindolin-2-yl)ethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)- 4H-pyran-4-one (compound 18c);
2-(1-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy) -4H-pyran-4-one (compound 19);
5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-(2,2,2-trifluoro-1-(isoindolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran-4- on (compound 20);
2-(2,2,2-trifluoro-1-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)ethyl)isoindoline (compound 21) ;
2-(2,2-difluoro-1-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(pyrimidin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)ethyl)isoindoline (Compound 22) ;
2-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-(piperidin-4-ylmethoxy)-4H-pyran-4-one (compound 23a) ;
2-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(pyrimidin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)methoxy) -4H-pyran-4-one (compound 23b);
2-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2H-isoindol-2-yl)methyl)-5-((1-(pyrimidin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl) methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 23c);
5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-((S*)-1-((1aR*,7bR*)-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H- Cyclopropa[c]isoquinolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran-4-one (compound 24a);
5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-((R*)-1-((1aR*,7bR*)-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H- Cyclopropa[c]isoquinolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran-4-one (compound 24b);
2-(3-(ethylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (Compound 25);
2-(3-(cyclopropylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (Compound 26);
2-(3-(ethylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)-5-(trifluoromethyl)isoindoline (Compound 27);
2-(3-(butylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (Compound 28);
2-((1′H-spiro[cyclopropane-1,4′-isoquinolin]-2′(3′H)-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl) methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 29);
tert-butyl 6-(((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)-2-azaspiro [ 3.3] heptane-2-carboxylate (compound 30);
tert-butyl 6-((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)-2-azaspiro[3.3 ] heptane-2-carboxylate (compound 31);
tert-butyl 2-((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)-7-azaspiro[3.5 ] nonane-7-carboxylate (compound 32);
tert-butyl 2-((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)-6-azaspiro[3.4 ] octane-6-carboxylate (compound 33);
tert-butyl 7-((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)-5-oxa-2-azaspiro [3.4] Octane-2-carboxylate (Compound 34);
tert-butyl 2-(((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)-7-azaspiro [ 3.5] nonane-7-carboxylate (compound 35);
tert-butyl 6-(1-((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)ethyl)-2- Azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate (compound 36);
tert-butyl 2-(1-((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)ethyl)-7- Azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (compound 37);
5-((2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)oxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4H-pyran-4-one bis - trifluoroacetate (compound 38);
5-((7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)oxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4H-pyran-4-one ( Compound 39);
5-((7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)methoxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4H-pyran-4-one ( compound 40);
5-((6-azaspiro[3.4]octan-2-yl)oxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4H-pyran-4-one ( compound 41);
5-((2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)methoxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4H-pyran-4-one ( compound 42);
5-(1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethoxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4H-pyran-4- on (compound 43);
5-(1-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)ethoxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4H-pyran-4- on (compound 44);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((2-(pyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)oxy )-4H-pyran-4-one (compound 45);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((7-(pyrimidin-2-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)oxy )-4H-pyran-4-one (compound 46);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((7-(pyrimidin-2-ylmethyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)oxy )-4H-pyran-4-one (compound 47);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((7-(pyrimidin-2-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)methoxy )-4H-pyran-4-one (Compound 48);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((6-(pyrimidin-2-yl)-6-azaspiro[3.4]octan-2-yl)oxy )-4H-pyran-4-one (compound 49);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((2-(pyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)methoxy )-4H-pyran-4-one (compound 50);
6-(6-(((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)-2-azaspiro [ 3.3]heptan-2-yl)nicotinonitrile (Compound 51);
6-(3-(((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)azetidin-1-yl ) nicotinonitrile (compound 52);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((7-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)sulfonyl)-7-azaspiro [3. 5] nonan-2-yl)oxy)-4H-pyran-4-one (compound 53);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((7-(pyridin-3-ylsulfonyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl) oxy)-4H-pyran-4-one (compound 54);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((7-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl)-7-azaspiro [3. 5] nonan-2-yl)oxy)-4H-pyran-4-one (compound 55);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((2-(pyridin-3-ylsulfonyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl) oxy)-4H-pyran-4-one (compound 56);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl)-2-azaspiro [3. 3] heptane-6-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 57);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((2-((4-fluorophenyl)sulfonyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl ) methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 58);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-(1-(2-(methylsulfonyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethoxy) -4H-pyran-4-one (compound 59);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-(1-(2-(pyridin-3-ylsulfonyl)-2-azaspiro[3.3]heptane-6- yl)ethoxy)-4H-pyran-4-one (compound 60);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-(1-(7-(methylsulfonyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)ethoxy) -4H-pyran-4-one (compound 61);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((2-(methylsulfonyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)methoxy)-4H - pyran-4-one (compound 62);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((7-(methylsulfonyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)oxy)-4H - pyran-4-o (compound 63);
2-(1-(5-acetylisoindolin-2-yl)ethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (Compound 64);
2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (Compound 65);
2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (Compound 66);
1-((1r,4r)-4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)cyclohexyl)ethan-1-one (Compound 67);
4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)-N,N-dimethylbenzamide (Compound 68);
4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylbenzamide (Compound 69);
1-(4-((4-isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one (Compound 70);
Ethyl(imino)(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)-λ 6 -sulfanone (Compound 71);
imino (4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)(methyl)-λ 6 -sulfanone (Compound 72);
1-(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)piperidin-1-yl)-2-methylpropan-1-one (Compound 73);
4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)-N,N-dimethylcyclohexane-1-carboxamide (Compound 74);
2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(oxetan-3-ylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (Compound 75);
2-(4-((4-(ethylsulfonyl)benzyl)oxy)-3-(methylsulfonyl)benzyl)isoindoline (Compound 76);
1-((4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)sulfonyl)azetidin-3-ol (Compound 77);
N-(dimethyl(oxo)-λ 6 -sulfanylidene)-4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)benzamide (Compound 78);
(1r,4r)-4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)-N,N-dimethylcyclohexane-1-carboxamide (Compound 79);
Azetidin-1-yl (4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)cyclohexyl)methanone (Compound 80);
2-(4-((3-fluoro-4-(methylsulfonyl)benzyl)oxy)-3-(methylsulfonyl)benzyl)isoindoline (Compound 81);
2-(3-(methylsulfonyl)-4-((4-(methylsulfonyl)benzyl)oxy)benzyl)isoindoline (Compound 82);
2-(3-(methylsulfonyl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (Compound 83);
(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)(methyl)-λ 4 -sulfanimine (Compound 84);
imino(methyl)(4-((2-(methylsulfonyl)-4-((5-(trifluoromethyl)isoindolin-2-yl)methyl)phenoxy)methyl)phenyl)-λ 6 -sulfanone (Compound 85 );
2-(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)propan-2-ol (Compound 86);
1-(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)piperidin-1-yl)ethan-1-one (Compound 87);
2-((1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-isoquinolin]-2'(3'H)-yl)methyl)-5-((1-tosylpiperidin-4-yl)methoxy)- 4H-pyran-4-one (compound 88);
2-((5-acetylisoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (Compound 89);
(E)-2-((5-(1-(hydroxyimino)ethyl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H- pyran-4-one (compound 90);
(E)-2-((5-(1-(methoxyimino)ethyl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H- pyran-4-one (compound 91);
1-(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)ethanone (Compound 92a);
1-(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)ethanol (Compound 92b);
2-((5-(1-hydroxyethyl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 93);
1-(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)cyclohexyl)ethan-1-ol (Compound 94);
(R)-imino(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)(methyl)-λ 6 -sulfanone (Compound 95);
(S)-imino(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)(methyl)-λ 6 -sulfanone (Compound 96);
(S)-ethyl(imino)(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)-λ 6 -sulfanone (Compound 97);
(R)-ethyl(imino)(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)-λ 6 -sulfanone (Compound 98);
(R)-2-(1-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidine-4- yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (Compound 99);
(S)-2-(1-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidine-4- yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 100);
2-((6-(isoxazol-4-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)- 4H-pyran-4-one (compound 101);
2-((6-(1H-pyrazol-1-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy )-4H-pyran-4-one (compound 102);
2-((1′H-spiro[cyclopropane-1,4′-isoquinolin]-2′(3′H)-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl) methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 103);
2-((1′H-spiro[cyclopentane-1,4′-isoquinolin]-2′(3′H)-yl)methyl)-5-((4-(2-hydroxypropan-2-yl) benzyl)oxy)-4H-pyran-4-one (compound 104);
4-fluoro-2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (Compound 105);
and tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof.

本発明の化合物は、年齢、性別、体重、民族、患者の状態、治療すべき症状、投与経路および使用する活性成分によって、通常１日あたり約０．５～約２０００ｍｇ、典型的には約１～約１５００ｍｇの範囲の治療的に有効な量で患者に投与することができる。本発明の化合物は、本技術分野において既知の原理を用いて投与形態に製剤化することができる。化合物は、そのまま、または適切な薬学的賦形剤と組み合わせて、錠剤、顆粒剤、カプセル、座剤、エマルジョン、懸濁液または溶液などの形態で患者に投与することができる。組成物のための適切な成分の選択は、当業者にとって日常的な作業である。適切な担体、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、抗酸化剤、着色剤、甘味料、湿潤剤およびこの技術分野において通常用いられている他の成分も使用することができる。活性化合物を含む組成物は、経腸でまたは非経口で投与することができ、経口経路が最も好ましい経路である。組成物における活性化合物の含有量は、組成物の全重量に対して約０．５～１００％であり、好ましくは約０．５～約２０％である。 Depending on age, sex, weight, ethnicity, patient condition, condition to be treated, route of administration and active ingredient used, the compound of the present invention will generally be administered at doses of about 0.5 to about 2000 mg, typically about 1 mg per day. A therapeutically effective amount ranging from to about 1500 mg can be administered to a patient. The compounds of the invention can be formulated into dosage forms using principles known in the art. The compound can be administered to the patient as such or in combination with suitable pharmaceutical excipients in forms such as tablets, granules, capsules, suppositories, emulsions, suspensions or solutions. The selection of suitable ingredients for compositions is a routine task for those skilled in the art. Suitable carriers, solvents, gel-forming ingredients, dispersion-forming ingredients, antioxidants, colorants, sweeteners, wetting agents and other ingredients commonly used in the art may also be used. Compositions containing active compounds may be administered enterally or parenterally, the oral route being the most preferred route. The content of active compound in the composition is about 0.5 to 100%, preferably about 0.5 to about 20%, relative to the total weight of the composition.

本発明の化合物は、単一の活性成分として、または特定の疾患の治療のための他の有効成分の１つと組み合わせて患者に投与することができる。 A compound of the invention can be administered to a patient as a single active ingredient or in combination with one of the other active ingredients for the treatment of a particular disease.

内分泌がんや前立腺がんおよび乳がんなどの疾患などのステロイド受容体依存性疾患または症状の治療において、治療的薬剤および／またはほかの治療（例えば放射線治療）の組み合わせは、しばしは有益である。投与される第２（または第３）の薬剤は、第１の治療的薬剤と同じ作用機序を有していても良く、または異なる作用機序を有していても良い。 In the treatment of steroid receptor dependent diseases or conditions, such as endocrine cancers and diseases such as prostate and breast cancer, a combination of therapeutic agents and/or other treatments (eg radiation therapy) is often beneficial. The second (or third) agent administered may have the same mechanism of action as the first therapeutic agent or may have a different mechanism of action.

したがって、本発明の化合物は、前立腺がんまたは乳がんなどのがんの治療において有用な他の抗がん治療と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の化合物は、化合物が、がんの治療のための他の抗がん剤および治療と組み合わせて使用されるものとする取扱説明書と一緒に包装することができる。本発明は、さらに本発明の化合物と１つ以上のさらなる薬剤との組み合わせをキットの形態、例えば、それらが一緒に包装されているか、または別の包装にあってもキットとして一緒に売られるか、またはそれらが一緒に製剤化されて包装されている形態で含む。 Accordingly, the compounds of the invention can be administered in combination with other anti-cancer therapies useful in the treatment of cancers such as prostate cancer or breast cancer. For example, a compound of the invention can be packaged with instructions that the compound is to be used in combination with other anticancer agents and therapies for the treatment of cancer. The present invention further provides the combination of a compound of the present invention and one or more additional agents in kit form, e.g. whether they are packaged together or sold together as a kit even though they are in separate packaging. , or in the form in which they are formulated and packaged together.

本発明の一実施形態によれば、治療に有効な量の式（Ｉ）または（II）の化合物が、グルココルチコイドおよび／またはミネラルコルチコイド、ならびに任意には１つ以上の抗がん剤と併用される。 According to one embodiment of the invention, a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or (II) is combined with glucocorticoids and/or mineralocorticoids and optionally one or more anticancer agents be done.

好適なグルココルチコイドの例としては、特に限定されるものではないが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびデキサメタゾンなどが挙げられる。好適なミネラルコルチコイドの例としては、特に限定されるものではないが、フルドロコルチゾン、デオキシコルチコステロン、１１－デスオキシコルチゾンおよびデオキシコルチコステロン酢酸塩などが挙げられる。 Examples of suitable glucocorticoids include, but are not limited to, hydrocortisone, prednisone, prednisolone, methylprednisolone and dexamethasone. Examples of suitable mineralocorticoids include, but are not limited to, fludrocortisone, deoxycorticosterone, 11-desoxycortisone and deoxycorticosterone acetate.

式（Ｉ）または（II）の化合物に加えて投与することができる任意の他の抗がん剤としては、特に限定されるものではないが、
－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、エザルタミド、アパルタミドおよびダロルタミド）；
－ステロイド生成阻害剤（例えば、アビラテロン酢酸塩およびセビテロネルなどのＣＹＰ１７Ａ１阻害剤）；
－化学療法剤（例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル）；
－抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンおよびフルベストラント）；
－エピジェネティックモジュレータ（例えば、ＢＥＴ阻害剤およびＨＤＡＣ阻害剤）；
－ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、イデラリシブ）；および
－ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、リボシクリブ）
などが挙げられる。 Optional other anti-cancer agents that can be administered in addition to compounds of formula (I) or (II) include, but are not limited to:
- non-steroidal androgen receptor antagonists (eg ezalutamide, apalutamide and darolutamide);
- steroidogenesis inhibitors (e.g. CYP17A1 inhibitors such as abiraterone acetate and ceviteronel);
- chemotherapeutic agents (e.g. docetaxel and paciltaxel);
- antiestrogens (eg tamoxifen and fulvestrant);
- epigenetic modulators (eg BET inhibitors and HDAC inhibitors);
- an mTOR inhibitor (e.g. everolimus);
- an AKT inhibitor (e.g. AZ5363);
- a radiopharmaceutical (eg alalazine);
- GnRH/LHRH analogues (such as leuprorelin);
- a PI3K inhibitor (eg idelalisib); and - a CDK4/6 inhibitor (eg ribociclib)
etc.

本発明の一実施形態によれば、治療に有効な量の式（Ｉ）または（II）の化合物は、それを必要とする対象に、
－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、エザルタミド、アパルタミドおよびダロルタミド）；
－ステロイド生成阻害剤（例えば、アビラテロン酢酸塩およびセビテロネルなどのＣＹＰ１７Ａ１阻害剤）；
－化学療法剤（例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル）；
－抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンおよびフルベストラント）；
－エピジェネティックモジュレータ（例えば、ＢＥＴ阻害剤およびＨＤＡＣ阻害剤）；
－ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、イデラリシブ）；および
－ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、リボシクリブ）
からなるリストより選択される１つ以上の抗がん剤の治療に有効な量に加えて投与される。 According to one embodiment of the invention, a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or (II) is administered to a subject in need thereof,
- non-steroidal androgen receptor antagonists (eg ezalutamide, apalutamide and darolutamide);
- steroidogenesis inhibitors (e.g. CYP17A1 inhibitors such as abiraterone acetate and ceviteronel);
- chemotherapeutic agents (e.g. docetaxel and paciltaxel);
- antiestrogens (eg tamoxifen and fulvestrant);
- epigenetic modulators (eg BET inhibitors and HDAC inhibitors);
- an mTOR inhibitor (e.g. everolimus);
- an AKT inhibitor (e.g. AZ5363);
- a radiopharmaceutical (eg alalazine);
- GnRH/LHRH analogues (such as leuprorelin);
- a PI3K inhibitor (eg idelalisib); and - a CDK4/6 inhibitor (eg ribociclib)
in addition to a therapeutically effective amount of one or more anti-cancer agents selected from the list consisting of:

本発明の一実施形態によれば、治療に有効な量の式（Ｉ）または（II）の化合物は、それを必要とする対象に、治療に有効な量のステロイド生成阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７Ａ１阻害剤）に加えて投与される。好適なＣＹＰ１７Ａ１阻害剤としては、特に限定されるものではないが、アビラテロン酢酸塩およびセビテロネルが挙げられる。 According to one embodiment of the present invention, a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or (II) is administered to a subject in need thereof with a therapeutically effective amount of a steroidogenesis inhibitor (e.g., CYP17A1). inhibitor). Suitable CYP17A1 inhibitors include, but are not limited to, abiraterone acetate and ceviteronel.

本発明の別の実施形態によれば、治療に有効な量の式（Ｉ）または（II）の化合物は、それを必要とする対象に、治療に有効な量の非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストに加えて投与される。好適な非ステロイド性アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストとしては、特に限定されるものではないが、エザルタミド、アパルタミドおよびダロルタミドが挙げられる。 According to another embodiment of the present invention, a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or (II) is administered to a subject in need thereof with a therapeutically effective amount of a non-steroidal androgen receptor antagonist. administered in addition to Suitable non-steroidal androgen receptor (AR) antagonists include, but are not limited to, ezalutamide, apalutamide and darolutamide.

なお別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）または（II）の化合物と
－グルココルチコイド、
－ミネラルコルチコイド、
－ステロイド生成阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７Ａ１阻害剤）、
－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト、
－化学療法剤（例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル）、
－抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンおよびフルベストラント）、
－エピジェネティックモジュレータ（例えば、ＢＥＴ阻害剤およびＨＤＡＣ阻害剤）、
－ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、イデラリシブ）；および
－ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、リボシクリブ）
からなるリストから選択される少なくとも１つの追加の活性成分とを含む、同時、別々または連続投与のための医薬的組み合わせを提供する。 According to yet another embodiment, the present invention provides a compound of formula (I) or (II) and - a glucocorticoid,
- mineralocorticoids,
- steroidogenesis inhibitors (e.g. CYP17A1 inhibitors),
- a non-steroidal androgen receptor antagonist,
- chemotherapeutic agents (e.g. docetaxel and paciltaxel),
- antiestrogens (eg tamoxifen and fulvestrant),
- epigenetic modulators (e.g. BET inhibitors and HDAC inhibitors),
- an mTOR inhibitor (e.g. everolimus);
- an AKT inhibitor (e.g. AZ5363);
- a radiopharmaceutical (eg alalazine);
- GnRH/LHRH analogs (such as leuprorelin);
- a PI3K inhibitor (eg idelalisib); and - a CDK4/6 inhibitor (eg ribociclib)
and at least one additional active ingredient selected from the list consisting of: for simultaneous, separate or sequential administration.

上記他の治療的薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば医師用卓上参考書（Physicians' Desk Reference）（ＰＤＲ）に記載されているそれらの量で、または当業者により別に定められる量で使用することができる。 Such other therapeutic agents, when used in combination with the compounds of this invention, may be used, for example, in their amounts as described in the Physicians' Desk Reference (PDR), or otherwise defined by one skilled in the art. can be used in any amount

本発明の化合物は、適切な出発物質を用いて文献に公知の方法と類似した様々な合成経路により製造することができる。本発明は、以下の実験および実施例により、より詳細に説明される。実験および実施例は、説明の目的のみを意図しており、特許請求の範囲に定義された本発明の範囲を制限するものではない。 The compounds of the present invention can be made by a variety of synthetic routes analogous to those known in the literature using appropriate starting materials. The invention is explained in more detail by the following experiments and examples. The experiments and examples are intended for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the invention as defined in the claims.

中間体２ａ：２－（イソインドリン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール トリフルオロアセテート

Figure 2023525137000026
ａ）tert－ブチル ５－（ヒドラジンカルボニル）イソインドリン－２－カルボキシレート（３）
２－（tert－ブチル）５－メチル イソインドリン－２，５－ジカルボキシレート（３．５０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨの２５ｍＬの溶液に、ヒドラジン水和物（０．４０ｇ、０．４０ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で加えた。得られた混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．２。収量４．５ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 278.09. Intermediate 2a: 2-(isoindolin-5-yl)-1,3,4-oxadiazole trifluoroacetate
Figure 2023525137000026
 a) tert-butyl 5-(hydrazinecarbonyl)isoindoline-2-carboxylate (3)
Hydrazine hydrate (0.40 g , 0.40 mL, 12.6 mmol, 1.0 eq.) was added at 25°C. The resulting mixture was heated at 80° C. for 24 hours. After completion of the reaction, the solvent was evaporated under reduced pressure and the crude product obtained was carried on to the next step without further purification. Rf (EtOAc/heptane: 8/2) = 0.2. Yield 4.5 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 278.09.

ｂ）tert－ブチル ５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（５）
tert－ブチル ５－（ヒドラジンカルボニル）イソインドリン－２－カルボキシレート（４．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルオルソホルメート（５０ｍＬ）を１００ｍＬの封管に入れた。次いで、混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘプタン中０～５０％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：５／５）＝０．３。収量０．６ｇ、１３％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 288.03.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1H), 7.84-8.01 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 1H), 4.31-4.70 (m, 4H), 1.46 (s, 9H). b) tert-butyl 5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindoline-2-carboxylate (5)
tert-Butyl 5-(hydrazinecarbonyl)isoindoline-2-carboxylate (4.5 g, 16.2 mmol, 1.0 equiv) and triethyl orthoformate (50 mL) were placed in a 100 mL sealed tube. The mixture was then heated at 120° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with ice-cold water and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by combiflash chromatography using 0-50% ethyl acetate in heptane as eluent. Rf (EtOAc/heptane: 5/5) = 0.3. Yield 0.6 g, 13%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 288.03.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.34 (s, 1H), 7.84-8.01 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 1H), 4.31-4.70 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).

ｃ）２－（イソインドリン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール トリフルオロアセテート（２ａ）
tert－ブチル ５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．２４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の１０ｍＬＤＣＭ溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を０℃で加えた。次いで、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）＝０．２。収量０．６ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+:188,08.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (bs, 2H), 9.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 4.62 (s, 4H). c) 2-(isoindolin-5-yl)-1,3,4-oxadiazole trifluoroacetate (2a)
In a 10 mL DCM solution of tert-butyl 5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindoline-2-carboxylate (0.24 g, 2.09 mmol, 1.0 equiv) was added 2,2,2- Trifluoroacetic acid (1.5 mL) was added at 0°C. The resulting mixture was then stirred at 0° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was evaporated under reduced pressure and the crude product obtained was carried on to the next step without further purification. Rf (EtOAc/heptane: 3/7) = 0.2. Yield 0.6 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + :188,08.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.55 (bs, 2H), 9.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 4.62 (s, 4H).

中間体２ｂおよび２ｃ：５－（イソインドリン－５－イル）オキサゾール塩酸塩（２ｂ）および２－（イソインドリン－５－イル）オキサゾール塩酸塩（２ｃ）

Figure 2023525137000027
ａ）tert－ブチル ５－（オキサゾル－５－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（４ａ）およびtert－ブチル ５－（オキサゾル－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（４ｂ）
tert－ブチル ５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシレート（２．０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡの２０ｍＬの溶液に、オキサゾール（１．８５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、４当量）、炭酸セシウム（５．４７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、２．５当量）およびピバル酸（０．２８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、０．４当量）を２５℃で加えた。この混合物をアルゴンで１５分間脱気した。その後、酢酸パラジウム（II）（０．８３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を反応混合物に加え、得られた反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘプタン中０～２０％のＥｔＯＡｃを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。対応する２つの位置異性体をそれぞれ得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）＝０．２。収量０．４２ｇ、２２％および０．７２ｇ、３７％。MS(ESI) m/z [M+1]+: 287.01.
中間体（４ａ）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 7.63-7.90 (m, 3H), 7.35-7.47 (m, 1H), 4.57-4.65 (m, 4H), 1.53 (s, 9H).
中間体（４ｂ）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (s, 1H), 7.89-7.94 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.60-4.68 (m, 4H), 1.46 (s, 9H). Intermediates 2b and 2c: 5-(isoindolin-5-yl)oxazole hydrochloride (2b) and 2-(isoindolin-5-yl)oxazole hydrochloride (2c)
Figure 2023525137000027
 a) tert-butyl 5-(oxazol-5-yl)isoindoline-2-carboxylate (4a) and tert-butyl 5-(oxazol-2-yl)isoindoline-2-carboxylate (4b)
To a solution of tert-butyl 5-bromoisoindoline-2-carboxylate (2.0 g, 6.73 mmol, 1.0 eq.) in 20 mL of DMA, oxazole (1.85 g, 26.9 mmol, 4 eq.), carbonate Cesium (5.47 g, 16.8 mmol, 2.5 eq) and pivalic acid (0.28 g, 2.69 mmol, 0.4 eq) were added at 25°C. The mixture was degassed with argon for 15 minutes. Palladium(II) acetate (0.83 g, 0.34 mmol, 0.05 eq) and di(1-adamantyl)-N-butylphosphine (0.12 g, 0.34 mmol, 0.05 eq) were then added to the reaction mixture. and the resulting reaction mixture was heated at 110° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by combiflash chromatography using 0-20% EtOAc in heptane as eluent. The corresponding two regioisomers were obtained respectively. Rf (EtOAc/heptane: 3/7) = 0.2. Yields 0.42 g, 22% and 0.72 g, 37%. MS(ESI) m/z [M+1] + : 287.01.
Intermediate (4a): 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.44 (s, 1H), 7.63-7.90 (m, 3H), 7.35-7.47 (m, 1H), 4.57-4.65 ( m, 4H), 1.53 (s, 9H).
Intermediate (4b): 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.21 (s, 1H), 7.89-7.94 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.60-4.68 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).

ｂ）５－（イソインドリン－５－イル）オキサゾール塩酸塩（２ｂ）
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中での、tert－ブチル ５－（オキサゾル－５－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（１２．０ｍＬ、１．０Ｍ溶液）による１２時間の処理で表題の生成物を白色固体として得た。収量０．２０ｇ（粗）。MS(ESI) m/z [M+1]+:187.08. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (bs, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.53-4.62 (m, 4H). b) 5-(isoindolin-5-yl)oxazole hydrochloride (2b)
HCl in EtOAc of tert-butyl 5-(oxazol-5-yl)isoindoline-2-carboxylate (0.25 g, 0.87 mmol, 1.0 equiv) in EtOAc (30 mL) and MeOH (2 mL) (12.0 mL, 1.0 M solution) for 12 h gave the title product as a white solid. Yield 0.20 g (crude). MS(ESI) m/z [M+1] + : 187.08. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.80 (bs, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.75-7.77 (m , 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.53-4.62 (m, 4H).

ｃ）２－（イソインドリン－５－イル）オキサゾール塩酸塩（２ｃ）
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中での、tert－ブチル ５－（オキサゾル－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（１２．０ｍＬ、１．０Ｍ溶液）による１２時間の処理で表題の生成物を白色固体として得た。収量０．２０ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+:187.08. 1H-NMR (400 MHz, /DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.50-4.59 (m, 4H). c) 2-(isoindolin-5-yl)oxazole hydrochloride (2c)
tert-Butyl 5-(oxazol-2-yl)isoindoline-2-carboxylate (0.25 g, 0.87 mmol, 1.0 equiv) in EtOAc in EtOAc (30 mL) and MeOH (2 mL) (12.0 mL, 1.0 M solution) for 12 h gave the title product as a white solid. Yield 0.20 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 187.08. 1 H-NMR (400 MHz, /DMSO-d 6 ): δ 10.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.50-4.59 (m, 4H).

中間体２ｄ：５－（イソインドリン－５－イル）イソオキサゾール塩酸塩

Figure 2023525137000028
ａ）tert－ブチル （Ｅ）－５－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）イソインドリン－２－カルボキシレート（３）
tert－ブチル ５－アセチルイソインドリン－２－カルボキシレート（０．９ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦの１２ｍＬの溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（４０ｍＬ）を２５℃で加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．３。収量０．８９ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+:317.20. Intermediate 2d: 5-(isoindolin-5-yl)isoxazole hydrochloride
Figure 2023525137000028
 a) tert-butyl (E)-5-(3-(dimethylamino)acryloyl)isoindoline-2-carboxylate (3)
To a solution of tert-butyl 5-acetylisoindoline-2-carboxylate (0.9 g, 3.40 mmol, 1.0 eq) in 12 mL of DMF was added DMF-DMA (40 mL) at 25°C. The resulting mixture was stirred at 90° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the solvent was evaporated under reduced pressure and the crude product obtained was carried on to the next step without purification. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.3. Yield 0.89 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + :317.20.

ｂ）tert－ブチル ５－（イソオキサゾル－５－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（４）
４０ｍＬのＥｔＯＨ中のtert－ブチル （Ｅ）－５－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．８５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を１６時間還流した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．５。収量０．５５ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M-1]+: 285.01. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.60-4.68 (m, 4H), 1.36 (s, 9H). b) tert-butyl 5-(isoxazol-5-yl)isoindoline-2-carboxylate (4)
tert-Butyl (E)-5-(3-(dimethylamino)acryloyl)isoindoline-2-carboxylate (0.85 g, 2.68 mmol, 1.0 equiv) and hydroxylamine hydrochloride ( 0.22 g, 3.22 mmol, 1.2 eq.) was refluxed for 16 hours. After completion of the reaction, the solvent was evaporated under reduced pressure and the crude product obtained was carried on to the next step without further purification. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.5. Yield 0.55 g (crude). MS (ESI) m/z [M-1] + : 285.01. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.81 (d, 1H) , 7.48-7.53 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.60-4.68 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).

ｃ）５－（イソインドリン－５－イル）イソオキサゾール塩酸塩（２ｄ）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中での、tert－ブチル ５－（オキサゾル－５－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．３５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（２０．０ｍＬ、１．０Ｍ溶液）による１２時間の処理で表題の生成物を白色固体として得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．２。収量０．２７ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+:187.03. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (bs, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.93-7.98 (m, 1H), 7.82-7.90 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.57 (s, 4H). c) 5-(isoindolin-5-yl)isoxazole hydrochloride (2d)
tert-Butyl 5-(oxazol-5-yl)isoindoline-2-carboxylate (0.35 g, 1.22 mmol, 1.0 equiv) in MeOH (2 mL) in HCl (20.0 mL, 1.0 M solution) for 12 h gave the title product as a white solid. Rf (EtOAc/heptane: 8/2) = 0.2. Yield 0.27 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 187.03. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.87 (bs, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.93-7.98 (m , 1H), 7.82-7.90 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.57 (s, 4H).

中間体２ｅ：３－（イソインドリン－５－イル）イソオキサゾール トリフルオロアセテート

Figure 2023525137000029
ａ）tert－ブチル ５－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシレート（３）
ＤＣＭ：ＤＭＳＯ（５：１、２４ｍＬ）混合物中のtert－ブチル ５－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（２．８６ｇ、３．９ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ、７．０当量）および三酸化硫黄ピリジン（３．１８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を、ヘプタン中０～３０％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：５／５）＝０．４。収量０．９６ｇ、９６％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 248.10. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.0 (s, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 1H), 4.63-4.68 (m, 4H), 1.46 (s, 9H). Intermediate 2e: 3-(isoindolin-5-yl)isoxazole trifluoroacetate
Figure 2023525137000029
 a) tert-butyl 5-formylisoindoline-2-carboxylate (3)
To a solution of tert-butyl 5-(hydroxymethyl)isoindoline-2-carboxylate (1.00 g, 4.01 mmol, 1.0 equiv) in a DCM:DMSO (5:1, 24 mL) mixture was added Et 3 N (2.86 g, 3.9 mL, 28.1 mmol, 7.0 eq) and sulfur trioxide pyridine (3.18 g, 20.0 mmol, 5.0 eq) were added at 0°C. The resulting mixture was stirred at 25° C. for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give crude product. The crude product was purified by combiflash chromatography using 0-30% ethyl acetate in heptane as eluent. Rf (EtOAc/heptane: 5/5) = 0.4. Yield 0.96 g, 96%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 248.10. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.0 (s, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 1H), 4.63-4.68 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).

ｂ）tert－ブチル （Ｅ）－５－（（ヒドロキシイミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（４）
ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中のtert－ブチル ５－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシレート（０．９６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．６０ｇ、０．８２ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４１ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）＝０．４。収量０．９６ｇ（粗）。MS (ESI) [M+1]+: 263.04. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H), 4.54-4.61 (m, 4H), 1.45 (s, 9H). b) tert-butyl (E)-5-((hydroxyimino)methyl)isoindoline-2-carboxylate (4)
Et 3 N (0.60 g, 0.82 mL, 5 .80 mmol, 1.5 eq) and hydroxylamine hydrochloride (0.41 g, 5.80 mmol, 1.5 eq) were added at 25°C. The resulting mixture was stirred at 90° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product obtained was carried on to the next step without further purification. Rf (EtOAc/heptane: 3/7) = 0.4. Yield 0.96 g (crude). MS (ESI) [M+1] + : 263.04. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H) , 7.33-7.36 (m, 1H), 4.54-4.61 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).

ｃ）tert－ブチル （Ｚ）－５－（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（５）
６０ｍＬのＤＭＦ中のtert－ブチル （Ｅ）－５－（（ヒドロキシイミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．９６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．４９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物は精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：５／５）＝０．４。収量１．１０ｇ（粗）。ＭＳ（ＥＳＩ）はイオン化しなかった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.37 (s, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 4.62 (s, 4H), 1.46 (s, 9H). c) tert-butyl (Z)-5-(chloro(hydroxyimino)methyl)isoindoline-2-carboxylate (5)
To a solution of tert-butyl (E)-5-((hydroxyimino)methyl)isoindoline-2-carboxylate (0.96 g, 3.66 mmol, 1.00 eq) in 60 mL of DMF was added N-chlorosuccinimide. (0.49 g, 3.66 mmol, 1.0 eq) was added at 0°C. The resulting mixture was stirred at 25° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was carried on to the next step without purification. Rf (EtOAc/heptane: 5/5) = 0.4. Yield 1.10 g (crude). MS (ESI) did not ionize. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.37 (s, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 4.62 (s, 4H), 1.46 (s , 9H).

ｄ）tert－ブチル ５－（５－（トリメチルシリル）イソオキサゾル－３－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（６）
２０ｍＬのＤＣＭ中のtert－ブチル （Ｚ）－５－（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１．１０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．４８ｇ、２．０１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、３．５当量）およびトリメチルシリルアセチレン（１．２０ｇ、１．６ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。この粗生成物を、ヘプタン中０～３０％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）＝０．４。収量１．２ｇ、９０％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 359.11. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69-7.80 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 1H), 6.71-6.79 (m, 1H), 4.60-4.81 (m, 4H), 1.53 (s, 9H), 0.38 (s, 9H). d) tert-butyl 5-(5-(trimethylsilyl)isoxazol-3-yl)isoindoline-2-carboxylate (6)
Triethylamine (1 .48 g, 2.01 mL, 13.0 mmol, 3.5 eq) and trimethylsilylacetylene (1.20 g, 1.6 mL, 11.1 mmol, 3.0 eq) were added at 0°C. The resulting mixture was stirred at 25° C. for 16 hours. After completion of reaction, solvent was evaporated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was purified by combiflash chromatography using 0-30% ethyl acetate in heptane as eluent. Rf (EtOAc/heptane: 3/7) = 0.4. Yield 1.2 g, 90%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 359.11. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.69-7.80 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 1H), 6.71-6.79. (m, 1H), 4.60-4.81 (m, 4H), 1.53 (s, 9H), 0.38 (s, 9H).

ｅ）tert－ブチル ５－（イソキサゾル－３－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（７）
２５ｍＬのＭｅＯＨ中のtert－ブチル ５－（５－（トリメチルシリル）イソオキサゾル－３－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１．２０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸カリウム（０．６０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物はさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：５／５）＝０．４。収量１．１ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1-56]+: 231.04. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 6.61-6.69 (m, 1H), 4.61-4.82 (m, 4H), 1.45 (s, 9H). e) tert-butyl 5-(isoxazol-3-yl)isoindoline-2-carboxylate (7)
Potassium carbonate ( 0.60 g, 5.0 mmol, 1.5 eq.) was added at 25°C. The resulting mixture was stirred at 60° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product obtained was carried on to the next step without further purification. Rf (EtOAc/heptane: 5/5) = 0.4. Yield 1.1 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1-56] + : 231.04. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.46 (s, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.34 (dd , 1H), 6.61-6.69 (m, 1H), 4.61-4.82 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).

ｆ）３－（イソインドリン－５－イル）イソオキサゾール トリフルオロアセテート（２ｅ）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中での、tert－ブチル ５－（イソキサゾル－３－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）による処理で表題の生成物を黒色のゴム状塊として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．３。収量０．３ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+:187.05. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.10 (bs, 2H), 8.52 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.78 (s, 4H). f) 3-(isoindolin-5-yl)isoxazole trifluoroacetate (2e)
Treatment of tert-butyl 5-(isoxazol-3-yl)isoindoline-2-carboxylate (0.3 g, 1.05 mmol) with trifluoroacetic acid (2.0 mL) in DCM (20 mL) gave the title compound. The product was obtained as a black gummy mass. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.3. Yield 0.3 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1]+: 187.05. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.10 (bs, 2H), 8.52 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.78 (s, 4H).

中間体２ｆ：２－（イソインドリン－５－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩

Figure 2023525137000030
ａ）tert－ブチル ５－（１，３，４－チアジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（４）
ジオキサンおよび水（２：１、１５ｍＬ）混合物中の２－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール（０．５０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、tert－ブチル ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１．８８ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．８当量）および炭酸セシウム（１．９７ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）を２５℃で加えた。次いで混合物をアルゴンで１５分間脱気した。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応完了後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘプタン中０～２０％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）＝０．４。収量０．４３ｇ、９１％。MS(ESI) m/z [M+1]+: 304.05. Intermediate 2f: 2-(isoindolin-5-yl)-1,3,4-thiadiazole hydrochloride
Figure 2023525137000030
 a) tert-butyl 5-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)isoindoline-2-carboxylate (4)
tert-Butyl 5-(4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindoline-2-carboxylate (1.88 g, 5.49 mmol, 1.8 eq) and cesium carbonate (1.97 g, 6.10 mmol, 2.0 eq.) was added at 25°C. The mixture was then degassed with argon for 15 minutes. Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (0.35 g, 0.30 mmol, 0.1 eq) was then added and the resulting reaction mixture was heated at 80° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was quenched with water and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by combiflash chromatography using 0-20% ethyl acetate in heptane as eluent. Rf (EtOAc/heptane: 3/7) = 0.4. Yield 0.43 g, 91%. MS(ESI) m/z [M+1] + : 304.05.

ｂ）２－（イソインドリン－５－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（２ｆ）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中での、tert－ブチル ５－（１，３，４－チアジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．４０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（１０．０ｍＬ、１．０Ｍ溶液）による処理で表題の生成物を白色固体として得た。収量０．２４ｇ（粗）。MS(ESI) m/z [M+1]+: 203.97. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.66 (s, 1H), 9.63 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 4.56-4.60 (m, 4H). b) 2-(isoindolin-5-yl)-1,3,4-thiadiazole hydrochloride (2f)
tert-Butyl 5-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)isoindoline-2-carboxylate (0.40 g, 1.32 mmol) in EtOAc (10 mL) HCl (10.0 mL) , 1.0 M solution) gave the title product as a white solid. Yield 0.24 g (crude). MS(ESI) m/z [M+1] + : 203.97. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.66 (s, 1H), 9.63 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 ( d, 1H), 7.59 (d, 1H), 4.56-4.60 (m, 4H).

中間体２ｇ：５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン トリフルオロアセテート

Figure 2023525137000031
ａ）tert－ブチル ５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（４）
２０ｍＬのＤＭＡ中のtert－ブチル ５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシレート（２．０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１Ｈ－ピラゾール（０．９１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２．０当量）および炭酸カリウム（２．７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を２５℃で加えた。次いで混合物をアルゴンで１５分間脱気した。その後、ＤＭＥＤＡ（０．２９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＣｕＩ（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、得られた反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘプタン中０～２０％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）＝０．６。収量０．５ｇ、２６％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 286.14. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (d, 1H), 7.72-7.82 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.56-4.66 (m, 4H), 1.46 (s, 9H). Intermediate 2g: 5-(1H-pyrazol-1-yl)isoindoline trifluoroacetate
Figure 2023525137000031
 a) tert-butyl 5-(1H-pyrazol-1-yl)isoindoline-2-carboxylate (4)
To a solution of tert-butyl 5-bromoisoindoline-2-carboxylate (2.0 g, 6.73 mmol, 1.00 equiv) in 20 mL of DMA was added 1H-pyrazole (0.91 g, 13.4 mmol, 2. 0 eq) and potassium carbonate (2.7 g, 20.2 mmol, 3.0 eq) were added at 25°C. The mixture was then degassed with argon for 15 minutes. DMEDA (0.29 g, 3.36 mmol, 0.5 eq) and CuI (0.63 g, 3.3 mmol, 0.5 eq) were then added and the resulting reaction mixture was heated at 150° C. for 16 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by combiflash chromatography using 0-20% ethyl acetate in heptane as eluent. Rf (EtOAc/heptane: 3/7) = 0.6. Yield 0.5 g, 26%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 286.14. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.46 (d, 1H), 7.72-7.82 (m, 3H), 7.41-7.46. (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.56-4.66 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).

ｂ）５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン トリフルオロアセテート（２ｇ）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中での、tert－ブチル ５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）による２５℃での１６時間の処理で表題の生成物を得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．５。収量０．３５ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+:186.02. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.50-9.80 (bs, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.50-4.60 (m, 4H). b) 5-(1H-pyrazol-1-yl)isoindoline trifluoroacetate (2 g)
trifluoroacetic acid (2 mL) of tert-butyl 5-(1H-pyrazol-1-yl)isoindoline-2-carboxylate (0.4 g, 1.40 mmol, 1.0 equiv) in DCM (20 mL) at 25° C. for 16 hours gave the title product. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.5. Yield 0.35 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 186.02. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.50-9.80 (bs, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.90 (s , 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.50-4.60 (m, 4H).

中間体２ｈ：３－（イソインドリン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール トリフルオロアセテート

Figure 2023525137000032
ａ）tert－ブチル ５－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）イソインドリン－２－カルボキシレート（３）
１００ｍＬの封管中で、tert－ブチル ５－シアノイソインドリン－２－カルボキシレート（１．３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）を３０ｍＬのＥｔＯＨに窒素ガス雰囲気下で溶解した。次いでＥｔ3Ｎ（４．５ｇ、６．１ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ、８．０当量）およびＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（１．１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をろ過し、得られた固体をＥｔＯＨで粉砕し、真空下で乾燥し、表題の生成物を得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）＝０．６。収量１．４ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 278.13. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 1H), 5.72-5.89 (m, 2H), 4.51-4.61 (m, 4H), 1.45 (s, 9H). Intermediate 2h: 3-(isoindolin-5-yl)-1,2,4-oxadiazole trifluoroacetate
Figure 2023525137000032
 a) tert-butyl 5-(N-hydroxycarbamimidoyl)isoindoline-2-carboxylate (3)
In a 100 mL sealed tube, tert-butyl 5-cyanoisoindoline-2-carboxylate (1.3 g, 5.32 mmol, 1.00 eq) was dissolved in 30 mL of EtOH under nitrogen gas atmosphere. Then Et 3 N (4.5 g, 6.1 mL, 42.6 mmol, 8.0 eq) and NH 2 OH. HCl (1.1 g, 15.9 mmol, 3.0 eq) was added and the mixture was stirred at 90° C. for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered and the solid obtained was triturated with EtOH and dried under vacuum to give the title product. Rf (EtOAc/heptane: 3/7) = 0.6. Yield 1.4 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 278.13. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.61 (s, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.25-7.38. (m, 1H), 5.72-5.89 (m, 2H), 4.51-4.61 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).

ｂ）tert－ブチル ５－（１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（４）
１００ｍＬの封管中で、tert－ブチル ５－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．８５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）を１５ｍＬのトリエチルオルソホルメートに窒素ガス雰囲気下で溶解した。次いでＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物はさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）＝０．５。収量０．８８ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1-100]+: 188.04. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 4.62-4.70 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). b) tert-butyl 5-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)isoindoline-2-carboxylate (4)
In a 100 mL sealed tube, tert-butyl 5-(N-hydroxycarbamimidoyl)isoindoline-2-carboxylate (0.85 g, 3.06 mmol, 1.00 eq) was added to 15 mL of triethyl orthoformate. Dissolved under a nitrogen gas atmosphere. TFA (0.2 mL) was then added and the mixture was stirred at 70° C. for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. This crude product was carried on to the next step without further purification. Rf (EtOAc/heptane: 3/7) = 0.5. Yield 0.88 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1-100] + : 188.04. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.71 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (d , 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 4.62-4.70 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).

ｃ）３－（イソインドリン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール トリフルオロアセテート（２ｈ）
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中での、tert－ブチル ５－（１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）による２５℃での２時間の処理で表題の生成物を黒色の粘性のある液体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．３。収量０．４１ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+:188.04. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (s, 1H), 9.58 (bs, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.58-4.63 (m, 4H). c) 3-(isoindolin-5-yl)-1,2,4-oxadiazole trifluoroacetate (2h)
trifluoro of tert-butyl 5-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)isoindoline-2-carboxylate (0.4 g, 1.39 mmol, 1.0 equiv) in DCM (12 mL) Treatment with acetic acid (2 mL) at 25° C. for 2 hours gave the title product as a black viscous liquid. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.3. Yield 0.41 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 188.04. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.75 (s, 1H), 9.58 (bs, 2H), 8.10 (s, 1H ), 8.05 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.58-4.63 (m, 4H).

中間体２ｉ：２，２，２－トリフルオロ－１－（イソインドリン－５－イル）エタン－１－オール塩酸塩
ａ）tert－ブチル ５－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（３）
１０ｍＬのＤＭＦ中のtert－ブチル ５－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシレート（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、２．５当量）および炭酸カリウム（１．３９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。０．５時間後、出発物質を消費し、非極性スポットがＴＬＣで観察された。混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗残渣を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、Ｋ2ＣＯ3（０．７ｇ、５．０６、０．５当量）を加え、その後５０℃で０．２５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を上述のように洗浄、乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗残渣をヘプタン中０～５０％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．６。収量１．５ｇ、４７％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 318.13. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.31-7.47 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 5.12-5.24 (m, 1H), 4.39-4.80 (m, 4H), 1.52 (s, 9H). Intermediate 2i: 2,2,2-trifluoro-1-(isoindolin-5-yl)ethan-1-ol hydrochloride a) tert-butyl 5-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy Ethyl)isoindoline-2-carboxylate (3)
To a solution of tert-butyl 5-formylisoindoline-2-carboxylate (2.5 g, 10.1 mmol, 1.0 equiv) in 10 mL of DMF was added trimethyl(trifluoromethyl)silane (3.5 g, 25. 3mmol, 2.5eq) and potassium carbonate (1.39g, 10.1mmol, 1.0eq) were added at 0°C. The mixture was stirred at 0° C. for 0.5 hours. After 0.5 h starting material was consumed and a non-polar spot was observed on TLC. The mixture was quenched with ice cold water and extracted with EtOAc (3x). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give crude product. The crude residue was dissolved in 10 mL of MeOH and K 2 CO 3 (0.7 g, 5.06, 0.5 eq) was added and then stirred at 50° C. for 0.25 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with ice-cold water and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed as above, dried and concentrated under reduced pressure to give the crude product. The crude residue was purified by Combiflash chromatography using 0-50% ethyl acetate in heptane as eluent. Rf (EtOAc/heptane: 8/2) = 0.6. Yield 1.5 g, 47%. MS (ESI) m/z [M+1]+: 318.13. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.31-7.47 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 5.12-5.24. (m, 1H), 4.39-4.80 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).

ｂ）２，２，２－トリフルオロ－１－（イソインドリン－５－イル）エタン－１－オール塩酸塩（２ｉ）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中での、tert－ブチル ５－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．４０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（１０．０ｍＬ、１．０Ｍ溶液）による１２時間の処理で表題の生成物を白色固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．３。収量０．２５ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 218.04. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (bs, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.16-5.27 (m, 1H), 4.50 (s, 4H). b) 2,2,2-trifluoro-1-(isoindolin-5-yl)ethan-1-ol hydrochloride (2i)
of tert-butyl 5-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl)isoindoline-2-carboxylate (0.40 g, 1.26 mmol, 1.0 equiv) in EtOAc (10 mL) Treatment with HCl in EtOAc (10.0 mL, 1.0 M solution) for 12 hours gave the title product as a white solid. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.3. Yield 0.25 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 218.04. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.88 (bs, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.41-7.47 (m , 2H), 6.96 (d, 1H), 5.16-5.27 (m, 1H), 4.50 (s, 4H).

中間体３：tert－ブチル ６－（１－ヒドロキシエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート

Figure 2023525137000033
ａ）tert－ブチル ６－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
Figure 2023525137000034
 乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の２－（tert－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸（０．２４１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１２２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８０ｍｌ、５．７４ｍｍｏｌ）の冷却した（０～５℃）混合物に、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．８０ｍｌ、１．３５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水、およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し、蒸発させて表題の化合物を得た。収量０．２３ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.96 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.26-3.43 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.41-2.52 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). Intermediate 3: tert-butyl 6-(1-hydroxyethyl)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
Figure 2023525137000033
 a) tert-butyl 6-(methoxy(methyl)carbamoyl)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
Figure 2023525137000034
 2-(tert-butoxycarbonyl)-2-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxylic acid (0.241 g, 1.0 mmol), N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride in dry DMF (2.0 ml) To a cooled (0-5° C.) mixture of salt (0.122 g, 1.25 mmol) and triethylamine (0.80 ml, 5.74 mmol) was added 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (50% in EtOAc, 0.80 ml , 1.358 mmol) was added. The mixture was stirred overnight at RT, then diluted with water and extracted with EtOAc. The organic phase was washed with saturated NaHCO3 solution, water and brine, then dried and evaporated to give the title compound. Yield 0.23 g. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 3.96 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.26-3.43 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.41. -2.52 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

ｂ）tert－ブチル ６－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート

Figure 2023525137000035
乾燥ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中のtert－ブチル ６－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．２３ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）の冷却した（０～５℃）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（エタノール中３Ｍ、０．４０ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０～５℃で１時間撹拌し、次いでＲＴで一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液および水を加えることによりクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて表題の化合物を得た。収量０．１９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.94 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.12 (quint, 1H), 2.27-2.42 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.43 (s, 9H). b) tert-butyl 6-acetyl-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
Figure 2023525137000035
 Tert-butyl 6-(methoxy(methyl)carbamoyl)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate (0.23 g, 0.809 mmol) was cooled (0 ~5°C) solution was added methylmagnesium bromide (3M in ethanol, 0.40ml, 1.20mmol). The mixture was stirred at 0-5° C. for 1 hour and then at RT overnight. The reaction was quenched by adding saturated NH 4 Cl solution and water, then extracted with DCM. The organic phase was dried and evaporated to give the title compound. Yield 0.19 g. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 3.94 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.12 (quint, 1H), 2.27-2.42 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.43. (s, 9H).

ｃ）tert－ブチル ６－（１－ヒドロキシエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート

Figure 2023525137000036
乾燥メタノール（３．０ｍｌ）中のtert－ブチル ６－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．１９ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４５ｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物をＲＴで反応が完了するまで撹拌した。メタノールを蒸発させ、水およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて表題の化合物を得た。収量０．１９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.92 (s, 2H), 3.76-3.84 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 1H), 2.06-2.25 (m, 3H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (d, 1H), 1.09 (d, 3H). c) tert-butyl 6-(1-hydroxyethyl)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
Figure 2023525137000036
 Sodium borohydride (0.794 mmol) was added to a solution of tert-butyl 6-acetyl-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate (0.19 g, 0.794 mmol) in dry methanol (3.0 ml). 045 g, 1.191 mmol) was added portionwise. The mixture was stirred at RT until the reaction was complete. Methanol was evaporated, water and EtOAc were added and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with EtOAc. The combined organic phases were washed with brine, dried and evaporated to give the title compound. Yield 0.19 g. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 3.92 (s, 2H), 3.76-3.84 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 1H), 2.06-2.25 (m, 3H), 1.98-2.05 ( m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (d, 1H), 1.09 (d, 3H).

以下の中間体は、実施例１０（ａ）に記載する手段にしたがい、表に示す出発物質から製造した。 The following intermediates were prepared according to the procedures described in Example 10(a) from the starting materials shown in the table.

Figure 2023525137000037

Figure 2023525137000038
Figure 2023525137000037

Figure 2023525137000038

以下の合成例において、参照は分取ＨＰＬＣ法Ａ、ＢまたはＣに沿って作られる。 In the synthetic examples that follow, references are made along preparative HPLC methods A, B or C.

分取ＨＰＬＣ：
方法Ａ：
機器：アジレントテクノロジーズ１２６０インフィニティーカラム：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ－１８、１０ミクロン、１９×２５０ｍｍ；勾配［時間（分）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０１／１０、３．００／１０、１３．００／３５；溶媒：溶媒Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル、検出波長２１４ｎｍ；流速２０ｍＬ／分。 Preparative HPLC:
Method A:
Instrument: Agilent Technologies 1260 Infinity Column: SUNFIRE C-18, 10 microns, 19 x 250 mm; Gradient [time (min)/solvent B (%) in A]: 0.01/10, 3.00/10, 13 Solvents: solvent A = 0.1% TFA in water; solvent B = acetonitrile, detection wavelength 214 nm; flow rate 20 mL/min.

方法Ｂ：
機器：アジレントテクノロジーズ１２６０インフィニティーカラム：Ｘ セレクト ヘキシル フェニル、５ミクロン、１９×２５０ｍｍ；勾配［時間（分）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０１／１５、３．００／１５、１２．００／３５、１６．００／３５；溶媒：溶媒Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル、検出波長２１４ｎｍ；流速１５ｍＬ／分。 Method B:
Instrument: Agilent Technologies 1260 Infinity Column: X Select Hexyl Phenyl, 5 microns, 19 x 250 mm; Gradient [time (min)/solvent B (%) in A]: 0.01/15, 3.00/15, 12 Solvents: solvent A = 0.1% TFA in water; solvent B = acetonitrile, detection wavelength 214 nm; flow rate 15 mL/min.

方法Ｃ：
機器：アジレントテクノロジーズ１２６０インフィニティーカラム：Ｘ 架橋シールド、１０ミクロン、１９×２５０ｍｍ；勾配［時間（分）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０１／４５、３．００／４５、１３．００／６５、１４．００／６５；溶媒：溶媒Ａ＝水中５ｍＭの酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝アセトニトリル、検出波長２１４ｎｍ；流速１８ｍＬ／分。 Method C:
Instrument: Agilent Technologies 1260 Infinity Column: X cross-linked shield, 10 microns, 19 x 250 mm; Gradient [time (min)/solvent B (%) in A]: 0.01/45, 3.00/45, 13. 00/65, 14.00/65; Solvents: solvent A = 5 mM ammonium acetate in water; solvent B = acetonitrile, detection wavelength 214 nm; flow rate 18 mL/min.

実施例１
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１）

Figure 2023525137000039
２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．２９ｇ、０．８６、１．０当量）のＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、５．０当量）および２－（イソインドリン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール トリフルオロ酢酸塩（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣで示されるように反応完了後、混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体として純粋な生成物を得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．３。収量０．０７０ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.33 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.75-1.91 (m, 3H), 1.21-1.36 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 487.4. Example 1
2-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-(((methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran- 4-one (compound 1)
Figure 2023525137000039
 2-(Chloromethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (0.29 g, 0.86, 1.0 eq) in CH 3 DIPEA (0.55 g, 4.3 mmol, 5.0 eq) and 2-(isoindolin-5-yl)-1,3,4-oxadiazole trifluoroacetate (0. 25 g, 0.86 mmol, 1.0 eq.) was added. The resulting mixture was stirred at 90° C. for 16 hours. After completion of the reaction as indicated by TLC, the mixture was quenched with ice cold water and extracted with EtOAc (3x). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give crude product. The crude product was purified by preparative HPLC to give pure product as a white solid. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.3. Yield 0.070 g. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.33 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.75- 1.91 (m, 3H), 1.21-1.36 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1] + : 487.4.

実施例２
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－オキサゾル－５－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２）

Figure 2023525137000040
実施例１の手順の後、２－（イソインドリン－５－イル）オキサゾール塩酸塩（０．２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．４６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、４．０当量）で、７０℃で１５時間処理し、次いで方法Ａを用いて分取ＨＰＬＣにより精製し（ｒｔ：１２．０３分）、表題の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．６。収量０．０２１ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.46 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70-7.71 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.42-4.53 (m, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.83-1.86 (m, 3H), 1.25-1.34 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 486.3. Example 2
5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-((5-oxazol-5-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-4H-pyran-4-one (compound 2)
Figure 2023525137000040
 Following the procedure of Example 1, 2-(isoindolin-5-yl)oxazole hydrochloride (0.2 g, 0.90 mmol, 1.0 equiv) was treated with 2-(chloromethyl) in CH 3 CN (10 mL). -5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (0.30 g, 0.90 mmol, 1.0 equiv) and DIPEA (0.46 g, 3. 60 mmol, 4.0 equiv) at 70° C. for 15 h, then purified by preparative HPLC using Method A (rt: 12.03 min) to give the title product as TFA salt. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.6. Yield 0.021 g. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.46 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70-7.71 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 6.57 (s, 1H) , 4.42-4.53 (m, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.83-1.86 (m, 3H), 1.25-1.34 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+1) + 486.3.

実施例３
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－オキサゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物３）

Figure 2023525137000041
実施例１の手順の後、２－（イソインドリン－５－イル）オキサゾール塩酸塩（０．２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．４６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、４．０当量）で、７０℃で１６時間処理し、次いで方法Ａを用いて分取ＨＰＬＣにより精製し（ｒｔ：１２．４６分）、表題の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．６。収量０．０１１ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22 (d, 2H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.49-6.58 (m, 1H), 4.42-4.85 (m, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.83-1.86 (m, 3H), 1.25-1.34 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 486.3. Example 3
5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-((5-oxazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-4H-pyran-4-one (compound 3)
Figure 2023525137000041
 Following the procedure of Example 1, 2-(isoindolin-5-yl)oxazole hydrochloride (0.2 g, 0.90 mmol, 1.0 equiv) was treated with 2-(chloromethyl) in CH 3 CN (10 mL). -5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (0.30 g, 0.90 mmol, 1.0 equiv) and DIPEA (0.46 g, 3. 60 mmol, 4.0 equiv) at 70° C. for 16 h, then purified by preparative HPLC using method A (rt: 12.46 min) to give the title product as TFA salt. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.6. Yield 0.011 g. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.22 (d, 2H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.49-6.58 (m, 1H), 4.42-4.85 (m, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.83-1.86 (m, 3H), 1.25 -1.34 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1] + : 486.3.

実施例４
２－（（５－（イソキサゾル－５－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４）

Figure 2023525137000042
実施例１の手順の後、５－（イソインドリン－５－イル）イソキサゾール塩酸塩（０．２７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．４１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．７９ｇ、１．１ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ、５．０当量）で、８０℃で１６時間処理し、次いで方法Ａを用いて分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の生成物を茶色の固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．２。収量０．０４８ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.30-4.48 (m, 4H), 4.03-4.20 (m, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.83-1.85 (m, 3H), 1.25-1.33 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 486.3. Example 4
2-((5-(isoxazol-5-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one ( Compound 4)
Figure 2023525137000042
 Following the procedure of Example 1, 5-(isoindolin-5-yl)isoxazole hydrochloride (0.27 g, 1.22 mmol, 1.0 eq) was added to 2-(chloromethyl) in CH 3 CN (15 mL). -5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (0.41 g, 1.22 mmol, 1.0 eq) and DIPEA (0.79 g, 1.0 eq). 1 mL, 6.10 mmol, 5.0 equiv) at 80° C. for 16 h, then purified by preparative HPLC using method A to give the title product as a brown solid. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.2. Yield 0.048 g. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.67 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.03 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H), 4.30-4.48 (m, 4H), 4.03-4.20 (m, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (t , 2H), 1.83-1.85 (m, 3H), 1.25-1.33 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1] + : 486.3.

実施例５
２－（（５－（イソキサゾル－３－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５）

Figure 2023525137000043
実施例１の手順の後、３－（イソインドリン－５－イル）イソキサゾール トリフルオロアセテート（０．３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．３５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．６８ｇ、０．９８ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ、５．０当量）で、８０℃で１６時間処理し、次いで方法Ａを用いて分取ＨＰＬＣにより精製し（ｒｔ：１１．７８分）、表題の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．３。収量０．０１９ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.02 (s,1H), 8.21 (s,1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.49-6.60 (m, 1H), 4.10-4.80 (m, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.51-3.59 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.71 (q, 2H), 1.84 (d, 3H), 1.21-1.33 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 486.2. Example 5
2-((5-(isoxazol-3-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one ( Compound 5)
Figure 2023525137000043
 Following the procedure of Example 1, 3-(isoindolin-5-yl)isoxazole trifluoroacetate (0.3 g, 1.06 mmol, 1.0 eq.) was added to 2-(chloromethyl) in CH 3 CN (20 mL). )-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (0.35 g, 1.06 mmol, 1.0 equiv) and DIPEA (0.68 g, 0 .98 mL, 5.30 mmol, 5.0 equiv) at 80° C. for 16 h, then purified by preparative HPLC using method A (rt: 11.78 min) to give the title product as the TFA salt. obtained as Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.3. Yield 0.019 g. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.02 (s,1H), 8.21 (s,1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.49-6.60 (m, 1H), 4.10-4.80 (m, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.51-3.59 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.71 (q, 2H) , 1.84 (d, 3H), 1.21-1.33 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1] + : 486.2.

実施例６
２－（（５－（１，３，４－チアジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６）

Figure 2023525137000044
実施例１の手順の後、２－（イソインドリン－５－イル）－１，３，４－チアジアゾール 塩酸（０．２０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．２８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．５４ｇ、０．７６ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）で、８０℃で１６時間処理し、次いで方法Ａを用いて分取ＨＰＬＣにより精製し（ｒｔ：１１．４３分）、表題の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：１／９）＝０．３。収量０．０４４ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.64 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.48 (s, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.83-1.85 (m, 3H), 1.25-1.34 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 503.2. Example 6
2-((5-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H- pyran-4-one (compound 6)
Figure 2023525137000044
 Following the procedure of Example 1, 2-(isoindolin-5-yl)-1,3,4-thiadiazole hydrochloride (0.20 g, 0.83 mmol) was dissolved in 2-(chloromethyl) in CH 3 CN (10 mL). )-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (0.28 g, 0.83 mmol, 1.0 equiv) and DIPEA (0.54 g, 0 .76 mL, 4.15 mmol, 5.0 equiv) at 80° C. for 16 h, then purified by preparative HPLC using method A (rt: 11.43 min) to give the title product as the TFA salt. obtained as Rf (MeOH/DCM: 1/9) = 0.3. Yield 0.044 g. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.64 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.48 (s, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.83-1.85 (m, 3H), 1.25-1.34 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1] + : 503.2.

実施例７
２－（（５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物７）

Figure 2023525137000045
実施例１の手順の後、５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン トリフルオロアセテート（０．３５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．４１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．８０ｇ、１．１４ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ、５．０当量）で、９０℃で１６時間処理し、次いで方法Ａを用いて分取ＨＰＬＣにより精製し（ｒｔ：１１．３３分）、表題の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．３。収量０．０６０ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.47 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.43-4.54 (m, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 1.83-1.86 (m, 3H), 1.28-1.34 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 485.3. Example 7
2-((5-(1H-pyrazol-1-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4- on (compound 7)
Figure 2023525137000045
 Following the procedure of Example 1, 5-(1H-pyrazol-1-yl)isoindoline trifluoroacetate (0.35 g, 1.24 mmol, 1.0 equiv) was treated with 2- ( Chloromethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (0.41 g, 1.24 mmol, 1.0 eq) and DIPEA (0.80 g) , 1.14 mL, 6.2 mmol, 5.0 equiv) at 90° C. for 16 h, then purified by preparative HPLC using method A (rt: 11.33 min) to give the title product Obtained as a TFA salt. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.3. Yield 0.060 g. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.47 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.43-4.54 (m, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 1.83-1.86 (m, 3H), 1.28-1.34 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1] + : 485.3.

実施例８
２－（（５－（１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物８）

Figure 2023525137000046
実施例１の手順の後、３－（イソインドリン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾル トリフルオロアセテート（０．４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）中、２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．４７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．９０ｇ、１．３ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、５．０当量）で、９０℃で１２時間処理し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の生成物を白色固体として得た。この化合物のＴＦＡ塩は、ＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）中０．１％の水性ＴＦＡで１５分間、表題の化合物を処理し、凍結乾燥することにより合成した。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．５。収量０．３４ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90-7.92 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.83-1.85 (m, 3H), 1.24-1.33 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: m/z 487.2. Example 8
2-((5-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H- pyran-4-one (compound 8)
Figure 2023525137000046
 Following the procedure of Example 1, 3-(isoindolin-5-yl)-1,2,4-oxadiazole trifluoroacetate (0.4 g, 1.40 mmol, 1.0 equiv) was dissolved in CH 3 CN (50 mL). in, 2-(chloromethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (0.47 g, 1.40 mmol, 1.0 eq) and Treatment with DIPEA (0.90 g, 1.3 mL, 7.0 mmol, 5.0 eq) at 90° C. for 12 h and purification by column chromatography gave the title product as a white solid. The TFA salt of this compound was synthesized by treating the title compound with 0.1% aqueous TFA in CH 3 CN (5 ml) for 15 minutes and lyophilizing. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.5. Yield 0.34 g. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.69 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90-7.92 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.41 (s, 1H) , 4.04 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.83-1.85 (m, 3H), 1.24-1.33 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1] + : m/z 487.2.

実施例９
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－（２，２，２－トリフルオロヒドロキシエチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９）

Figure 2023525137000047
実施例１の手順の後、２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（イソインドリン－５－イル）エタン－１－オール塩酸塩（０．２８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．４８ｇ、０．６９ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）で、６５℃で１２時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物を茶色の固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．５。収量０．２５ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.15 (s, 1H), 7.22-7.38 (m, 3H), 6.79 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.08-5.15 (m, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.57 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.65-2.77 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 3H), 1.21-1.35 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 517.3. Example 9
5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-((5-(2,2,2-trifluorohydroxyethyl)isoindolin-2-yl)methyl)-4H-pyran -4-one (compound 9)
Figure 2023525137000047
 Following the procedure of Example 1, 2-(chloromethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (0.25 g, 0.75 mmol, 1.0 eq) was added to 2,2,2 -trifluoro-1-(isoindolin-5-yl)ethan-1-ol hydrochloride (0.28 g, 1.12 mmol, 1 .5 eq.) and DIPEA (0.48 g, 0.69 mL, 3.75 mmol, 5.0 eq.) at 65° C. for 12 h followed by column chromatography to give the desired product as a brown solid. . Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.5. Yield 0.25 g. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.15 (s, 1H), 7.22-7.38 (m, 3H), 6.79 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.08-5.15 (m, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.57 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.65-2.77 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 3H), 1.21-1.35 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1] + : 517.3.

実施例１０
２－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（化合物１０）

Figure 2023525137000048
ａ）３－ヨード－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル（４）
４－ヒドロキシ－３－ヨード安息香酸メチル（２０．０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦの４００ｍＬの溶液に、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタンスルホネート（１９．５ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸カリウム（１４．５ｇ、１０７．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で加えた。得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を０℃に冷却し、氷冷水でクエンチし、沈殿を得た。混合物をろ過し、得られた固体を水で洗浄し、真空乾燥した。この生成物をさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：６／４）＝０．５。収量２８．１ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 454.10. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.87-1.94 (m, 3H), 1.40-1.53 (m, 2H). Example 10
2-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)-1,3,4-oxadiazole (Compound 10)
Figure 2023525137000048
 a) Methyl 3-iodo-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzoate (4)
(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methyl methanesulfonate (19 .5 g, 71.9 mmol, 1.0 eq) and potassium carbonate (14.5 g, 107.91 mmol, 1.5 eq) were added at 25°C. The resulting mixture was stirred at 110° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 0° C. and quenched with ice-cold water to obtain a precipitate. The mixture was filtered and the solid obtained was washed with water and dried under vacuum. This product was carried on to the next step without further purification. Rf (EtOAc/heptane: 6/4) = 0.5. Yield 28.1 g. MS (ESI) m/z [M+1]+: 454.10. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.28 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.09 (d, 1H ), 4.04 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.87-1.94 (m, 3H), 1.40-1.53 ( m, 2H).

ｂ）３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル（５）
３－ヨード－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル（２０．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯの２００ｍＬの溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（９．０ｇ、８８．３ｍｍｏｌ、２．０当量）および水素化ナトリウム（１．７６ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で加えた。次いで混合物をアルゴンガスで１５分間脱気した。その後、ヨウ化銅（II）（０．８．３８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピコリン酸（５，４３ｇ、４４．１５ｍｍｏｌ、１，０当量）を加え、次いで１００℃で１６時間加熱した。反応完了後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗残渣を１００～２００メッシュのシリカゲルおよび溶出液としてヘプタン中０～６０％の酢酸エチルを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：６／４）＝０．２。収量１２．０ｇ、６７％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 406.20. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.35 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.19 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.35-1.49 (m, 2H). b) Methyl 3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzoate (5)
In a solution of methyl 3-iodo-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzoate (20.0 g, 44.2 mmol, 1.00 equiv) in 200 mL of DMSO, methanesulfinic acid Sodium (9.0 g, 88.3 mmol, 2.0 eq) and sodium hydride (1.76 g, 44.2 mmol, 1.0 eq) were added at 25°C. The mixture was then degassed with argon gas for 15 minutes. Then copper (II) iodide (0.8.38 g, 44.2 mmol, 1.0 eq.) and picolinic acid (5.43 g, 44.15 mmol, 1.0 eq.) were added, followed by heating at 100° C. for 16 h. heated. After completion of the reaction, the mixture was quenched with water and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by column chromatography using 100-200 mesh silica gel and 0-60% ethyl acetate in heptane as eluent. Rf (EtOAc/heptane: 6/4) = 0.2. Yield 12.0 g, 67%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 406.20. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.35 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H ), 4.19 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.35-1.49 (m, 2H).

ｃ）（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール（６）
３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル（６．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦの２０ｍＬの溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（２４．６ｍＬ、７３．９８ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応完了後、混合物を０℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗残渣をさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．２。収量３．２ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 378.18. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.78 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.30 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 4.07 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 1.87-2.01 (m, 3H), 1.33-1.47 (m, 2H). c) (3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)methanol (6)
A solution of methyl 3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzoate (6.0 g, 14.8 mmol, 1.0 equiv) in THF in 20 mL, Lithium tetrahydroborate (24.6 mL, 73.98 mmol, 5.0 eq) was added at 0°C. The resulting mixture was heated at 50° C. for 24 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 0° C., quenched with NH 4 Cl solution and extracted with EtOAc (3×). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This crude residue was carried on to the next step without further purification. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.2. Yield 3.2 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 378.18. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.78 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (d, 1H ), 5.30 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 4.07 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.75 (t, 2H) , 1.87-2.01 (m, 3H), 1.33-1.47 (m, 2H).

ｄ）４－（（４－（クロロメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（７）
（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール（１．７０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の５０ｍＬのＣＨ3ＣＮおよびＤＭＦ（２～３滴）の溶液に、塩化チオニル（８．０４ｇ、４．９ｍＬ、６７．６ｍｍｏｌ、１５．０当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．５／９．５）＝０．６。収量１．６ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 396.17. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.89 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 1.85-2.02 (m, 3H), 1.41-1.49 (m, 2H). d) 4-((4-(chloromethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)-1-(methylsulfonyl)piperidine (7)
(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)methanol (1.70 g, 4.50 mmol, 1.0 equiv) in 50 mL of CH 3 CN and Thionyl chloride (8.04 g, 4.9 mL, 67.6 mmol, 15.0 eq) was added to a solution of DMF (2-3 drops) at 0°C. The mixture was stirred at 25° C. for 1 hour. After completion of reaction, solvent was evaporated under reduced pressure to obtain crude product. Rf (MeOH/EtOAc: 0.5/9.5) = 0.6. Yield 1.6 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 396.17. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.89 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.34 (d, 1H ), 4.84 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 1.85-2.02 (m, 3H), 1.41-1.49 (m, 2H).

ｅ）２－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール
ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（０．８５ｇ、１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下で、２－（イソインドリン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール トリフルオロアセテート（０．４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を４－（（４－（クロロメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（０．５２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）により９０℃で１６時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより表題の化合物を淡いピンクの固体として得た。生成物のシュウ酸塩を、ＭｅＯＨ中０℃で３時間、シュウ酸（０．５当量）を用いて、次いで生成物をろ過することにより合成した。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．６。収量０．３４ｇ。1H NM R(400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.32 (s, 1H), 7.88-7.94 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.90-4.30 (m, 8H), 3.61 (d, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.38-1.46 (m, 2H). e) 2-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)-1,3,4-oxa 2-(Isoindolin-5-yl)-1,3,4 in the presence of DIPEA (0.85 g, 1.2 mL, 6.6 mmol, 5.0 equiv) in diazole CH 3 CN (20 mL). -oxadiazole trifluoroacetate (0.4 g, 1.32 mmol, 1.0 eq) to 4-((4-(chloromethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)-1-(methylsulfonyl) Treatment with piperidine (0.52 g, 1.3 mmol, 1.0 eq) at 90° C. for 16 h followed by column chromatography gave the title compound as a pale pink solid. The oxalate salt of the product was synthesized by using oxalic acid (0.5 eq) in MeOH at 0° C. for 3 hours and then filtering the product. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.6. Yield 0.34 g. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.32 (s, 1H), 7.88-7.94 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.31 (d, 1H ), 3.90-4.30 (m, 8H), 3.61 (d, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 ( d, 2H), 1.38-1.46 (m, 2H).

実施例１１
３－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）イソオキサゾール（化合物１１）

Figure 2023525137000049
実施例１０の手順の後、３－（イソインドリン－５－イル）イソオキサゾール塩酸塩（０．１９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（０．４０ｇ、０．６ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下で４－（（４－（クロロメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）により９０℃で１６時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより表題の生成物を白色固体として得た。生成物のＴＦＡ塩は、ＣＨ3ＣＮ中０．１％のＴＦＡで２５℃、５分間、表題の化合物を処理し、凍結乾燥することにより合成した。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．６。収量０．０５５ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 546.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (bs, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H), 7.94-7.99 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.60-4.78 (s, 6H), 4.14 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.38-1.47 (m, 2H). Example 11
3-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)isoxazole (compound 11)
Figure 2023525137000049
 Following the procedure of Example 10, 3-(isoindolin-5-yl)isoxazole hydrochloride (0.19 g, 0.63 mmol, 1.0 equiv) was dissolved in CH 3 CN (10 mL) in DIPEA (0.40 g). , 0.6 mL, 3.16 mmol, 5.0 equiv) in the presence of 4-((4-(chloromethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)-1-(methylsulfonyl)piperidine (0.6 mL, 3.16 mmol, 5.0 equiv.). 25 g, 0.63 mmol, 1.0 equiv) at 90° C. for 16 h followed by column chromatography to give the title product as a white solid. The TFA salt of the product was synthesized by treating the title compound with 0.1% TFA in CH 3 CN for 5 minutes at 25°C and lyophilizing. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.6. Yield 0.055 g. MS (ESI) m/z [M+1] + : 546.3 (M+H) + . 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ): δ 10.90 (bs, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H), 7.94-7.99 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.60- 4.78 (s, 6H), 4.14 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H) , 1.92 (d, 2H), 1.38-1.47 (m, 2H).

実施例１２
５－ブロモ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物１２ａ）および
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）－５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン（化合物１２ｂ）

Figure 2023525137000050
ａ）５－ブロモ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物１２ａ）
５－ブロモイソインドリン塩酸塩（０．５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１０ｍＬのＣＨ3ＣＮ中、ＤＩＰＥＡ（１．０ｇ、１．５ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ、４．０当量）の存在下で４－（（４－（クロロメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（１．０２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）により１００℃で３時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより表題の生成物を得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．５／９．５）＝０．２。収量０．６６ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 557.11. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 1.88-2.01 (m, 3H), 1.36-1.51 (m, 2H). Example 12
5-bromo-2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (compound 12a) and 2-(3-(methylsulfonyl) -4-((1-methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)-5-(1H-pyrazol-1-yl)isoindoline (compound 12b)
Figure 2023525137000050
 a) 5-bromo-2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (compound 12a)
5-bromoisoindoline hydrochloride (0.5 g, 2.11 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DIPEA (1.0 g, 1.5 mL, 8.44 mmol, 4.0 eq) in 10 mL of CH 3 CN. 4-((4-(Chloromethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)-1-(methylsulfonyl)piperidine (1.02 g, 2.59 mmol, 1.2 eq) in the presence of Work-up for 3 hours followed by column chromatography gave the title product. Rf (MeOH/EtOAc: 0.5/9.5) = 0.2. Yield 0.66 g. MS (ESI) m/z [M+1] + : 557.11. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.80 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.43-7.47 (m , 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 1.88-2.01 (m, 3H), 1.36-1.51 (m, 2H).

ｂ）２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）－５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン（化合物１２ｂ）
５－ブロモ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（０．３６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）を、２０ｍＬのＤＭＡ中、炭酸カリウム（０．２７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＭＥＤＡ（０．０２８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＣｕＩ（０．０６１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．５当量）の存在下で、１Ｈ－ピラゾール（０．８８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）により１５０℃で２０時間処理し、次いで方法Ａ（ｒｔ：１２．３２分）を用いた分取ＨＰＬＣ精製により表題の生成物を白色固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．３。収量０．０７２ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 545.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83-7.91 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.62-4.68 (m, 6H), 4.14 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.93 (d, 2H), 1.39-1.47 (m, 2H). b) 2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)-5-(1H-pyrazol-1-yl)isoindoline (compound 12b)
5-bromo-2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (0.36 g, 0.64 mmol, 1.00 equiv) was combined with potassium carbonate (0.27 g, 1.92 mmol, 3.0 eq), DMEDA (0.028 g, 0.32 mmol, 0.5 eq) and CuI (0.061 g, 0.32 mmol, 0.5 eq) in 20 mL of DMA. 0.5 eq) with 1H-pyrazole (0.88 g, 1.29 mmol, 2.0 eq) at 150° C. for 20 h, then using Method A (rt: 12.32 min). Preparative HPLC purification gave the title product as a white solid. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.3. Yield 0.072 g. MS (ESI) m/z [M+1] + : 545.4. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.48 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83-7.91 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.62-4.68 (m, 6H), 4.14 (d, 2H), 3.62 (d , 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.93 (d, 2H), 1.39-1.47 (m, 2H).

実施例１３
５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）オキサゾール（化合物１３ａ）および
２－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）オキサゾール（化合物１３ｂ）

Figure 2023525137000051
５－ブロモ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（０．２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２０ｍＬのＤＭＦ中、炭酸セシウム（０．３６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）、ピバル酸（０．０１８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．４当量）、酢酸パラジウム（II）（０．００６ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン（０．００８ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の存在下で、オキサゾール（０．０４６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）により１１０℃で１６時間処理し、次いで方法Ｃ（ｒｔ：１０．４３分および１１．４１分、カラム：Ｘ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８）を用いた分取ＨＰＬＣ精製により２つの位置異性体を白色固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．４。収量０．００８ｇ（化合物１３ａ）および０．００５ｇ（化合物１３ｂ）。
化合物１３ａ：MS (ESI) m/z [M+1]+: 546.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1H), 7.80-7.87 (m, 1H), 7.40-7.70 (m, 4H), 7.31 (dd, 2H), 4.09 (d, 2H), 3.80-3.95 (m, 5H), 3.61 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 2.40-2.60 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.38-1.46 (m, 2H).
化合物１３ｂ：MS (ESI) m/z [M+1]+: 546.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 3H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.85-3.95 (m, 6H), 3.61 (d, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.38-1.46 (m, 2H). Example 13
5-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)oxazole (compound 13a) and 2-(2 -(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)oxazole (Compound 13b)
Figure 2023525137000051
 5-bromo-2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (0.25 g, 0.45 mmol, 1.0 equiv) cesium carbonate (0.36 g, 1.12 mmol, 2.5 eq), pivalic acid (0.018 g, 0.18 mmol, 0.4 eq), palladium(II) acetate (0.006 g , 0.022 mmol, 0.05 eq.) and di(1-adamantyl)-n-butylphosphine (0.008 g, 0.022 mmol, 0.05 eq.) in the presence of oxazole (0.046 g, 0.67 mmol). , 1.5 equiv) at 110° C. for 16 h followed by preparative HPLC purification using method C (rt: 10.43 min and 11.41 min, column: X Sunfire C18) to give two regioisomers. was obtained as a white solid. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.4. Yields 0.008 g (compound 13a) and 0.005 g (compound 13b).
Compound 13a: MS (ESI) m/z [M+1] + : 546.4. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.41 (s, 1H), 7.80-7.87 (m, 1H), 7.40. -7.70 (m, 4H), 7.31 (dd, 2H), 4.09 (d, 2H), 3.80-3.95 (m, 5H), 3.61 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.86 (s, 3H) ), 2.76 (t, 2H), 2.40-2.60 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.38-1.46 (m, 2H).
Compound 13b: MS (ESI) m/z [M+1] + : 546.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ): δ 8.19 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 3H), 7.66. -7.68 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.85-3.95 (m, 6H), 3.61 (d, 2H) ), 3.26 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.38-1.46 (m, 2H).

実施例１４
５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）チアゾール（化合物１４）

Figure 2023525137000052
５－ブロモ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（０．５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２０ｍＬのＤＭＦ中、炭酸セシウム（０．７３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．５当量）、ピバル酸（０．０４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．４当量）、酢酸パラジウム（II）（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）の存在下で、チアゾール（０．０９８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）により１１０℃で１６時間処理し、次いで方法Ｂ（ｒｔ：１０．３６分）を用いた分取ＨＰＬＣ精製により表題の生成物を白色固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．５。収量０．０５０ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 562.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (bs, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.58-4.75 (m, 6H), 4.14 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.38-1.48 (m, 2H). Example 14
5-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)thiazole (compound 14)
Figure 2023525137000052
 5-bromo-2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (0.5 g, 0.90 mmol, 1.0 equiv) cesium carbonate (0.73 g, 2.24 mmol, 2.5 eq), pivalic acid (0.04 g, 0.35 mmol, 0.4 eq), palladium(II) acetate (0.01 g , 0.04 mmol, 0.05 eq.) and di(1-adamantyl)-n-butylphosphine (0.02 g, 0.04 mmol, 0.05 eq.) in the presence of thiazole (0.098 g, 1.16 mmol). , 1.3 equiv) at 110° C. for 16 h, followed by preparative HPLC purification using method B (rt: 10.36 min) to give the title product as a white solid. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.5. Yield 0.050 g. MS (ESI) m/z [M+1] + : 562.4. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.84 (bs, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.33 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.58-4.75 (m, 6H), 4.14 (d , 2H), 3.62 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.38- 1.48 (m, 2H).

実施例１５
１－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）エタン－１－オン（化合物１５ａ）、
３－（ジメチルアミノ）－１－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１５ｂ）および
５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）イソキサゾール（化合物１５ｃ）

Figure 2023525137000053
ａ）１－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）エタン－１－オン（化合物１５ａ）
５－ブロモ－２－（３－メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（２．０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡの２０ｍＬの溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）錫（２．０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．４当量）を２５℃で加えた。混合物をアルゴンにより１５分間脱気した。次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（０．１３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）において溶解し、２５℃で２時間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗残渣を、ヘプタン中０～２５％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．５／９．５）＝０．６。収量０．８ｇ、４３％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 521.38. Example 15
1-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)ethan-1-one (Compound 15a),
3-(dimethylamino)-1-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)prop-2 -en-1-one (compound 15b) and 5-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl ) isoxazole (compound 15c)
Figure 2023525137000053
 a) 1-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)ethan-1-one (compound 15a )
of 5-bromo-2-(3-methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (2.0 g, 3.59 mmol, 1.0 equiv) To a 20 mL solution of DMA was added tributyl(1-ethoxyvinyl)tin (2.0 g, 5.53 mmol, 1.4 eq) at 25°C. The mixture was degassed with argon for 15 minutes. Bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride (0.13 g, 0.17 mmol, 0.05 eq) was then added and the resulting mixture was heated at 100° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give crude product. This crude product was dissolved in 2N HCl (10 mL) and stirred at 25° C. for 2 hours. The mixture was then extracted with EtOAc (3 times) and the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give crude product. The crude residue was purified by Combiflash chromatography using 0-25% ethyl acetate in heptane as eluent. Rf (MeOH/EtOAc: 0.5/9.5) = 0.6. Yield 0.8 g, 43%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 521.38.

ｂ）３－（ジメチルアミノ）－１－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１５ｂ）
１－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）エタン－１－オン（１．０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ中、ＤＭＦ－ＤＭＡ（４０ｍＬ）により９０℃で１６時間処理し、表題の生成物を黄色のゴム状塊として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．６。収量０．９ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 576.14. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.81-3.90 (m, 6H), 3.61 (d, 2H), 3.31 (s, 6H), 3.26 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 1.90-1.95 (m, 3H), 1.40-1.45 (m, 2H). b) 3-(dimethylamino)-1-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)prop -2-en-1-one (compound 15b)
1-(2-(3-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)ethan-1-one (1.0 g, 1.92 mmol, 1.0 equiv) was treated with DMF-DMA (40 mL) in DMF at 90° C. for 16 hours to give the title product as a yellow gummy mass. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.6. Yield 0.9 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 576.14. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64-7.71 (m , 2H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.81-3.90 (m, 6H), 3.61 (d, 2H), 3.31 (s, 6H), 3.26 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 1.90-1.95 (m, 3H), 1.40-1.45 (m, 2H).

ｃ）５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）イソキサゾール（化合物１５ｃ）
３－（ジメチルアミノ）－１－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、４０ｍＬのＥｔＯＨ中、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３２ｇ、４．６ｍｍｏｌ、３．０当量）により８０℃で３時間処理し、次いで方法Ｂ（ｒｔ：１４．０１分）を用いる分取ＨＰＬＣ精製により、表題の生成物を茶色の固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．６。収量０．１０ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86-7.93 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.67 (bs, 6H), 4.14 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.93 (d, 2H), 1.39-1.47 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 546.4. c) 5-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)isoxazole (compound 15c)
3-(dimethylamino)-1-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)prop-2 -en-1-one (0.9 g, 1.56 mmol, 1.0 eq) was treated with hydroxylamine hydrochloride (0.32 g, 4.6 mmol, 3.0 eq) in 40 mL of EtOH at 80° C. for 3 hours. Time treatment followed by preparative HPLC purification using Method B (rt: 14.01 min) gave the title product as a brown solid. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.6. Yield 0.10 g. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.68 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86-7.93 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.43 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H), 4.67 (bs, 6H), 4.14 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.93 (d, 2H), 1.39-1.47 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1] + : 546.4.

実施例１６
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボニトリル（化合物１６ａ）、
Ｎ－ヒドロキシ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボキシイミダミド（化合物１６ｂ）および
３－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（化合物１６ｃ）

Figure 2023525137000054
ａ）２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボニトリル（化合物１６ａ）
イソインドリン－５－カルボニトリル塩酸塩（０．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（３．８８ｇ、５．２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、６．０当量）の存在下、４－（（４－（クロロメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（１．９７ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）により８０℃で４時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより、表題の生成物を白色固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．６。収量０．７ｇ、６１％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 504.23. Example 16
2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline-5-carbonitrile (Compound 16a),
N-hydroxy-2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline-5-carboximidamide (compound 16b) and 3-( 2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)-1,2,4-oxadiazole (Compound 16c )
Figure 2023525137000054
 a) 2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline-5-carbonitrile (compound 16a)
Isoindoline-5-carbonitrile hydrochloride (0.9 g, 5.0 mmol, 1.0 eq.) was treated with DIPEA (3.88 g, 5.2 mL, 30.0 mmol, 6.0 g) in CH 3 CN (15 mL). 4-((4-(chloromethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)-1-(methylsulfonyl)piperidine (1.97 g, 5.0 mmol, 1.0 eq) in the presence of Treatment at 80° C. for 4 hours followed by column chromatography gave the title product as a white solid. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.6. Yield 0.7 g, 61%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 504.23.

ｂ）Ｎ－ヒドロキシ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボキシイミダミド（化合物１６ｂ）
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボニトリル（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｅｔ3Ｎ（０．３２ｇ、０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下、ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（０．０４ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）により９０℃で１２時間処理し、表題の生成物を白色固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．４。収量０．２８（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 537.15. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.47-7.67 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.81-3.90 (m, 6H), 3.60 (d, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.88-1.95 (m, 3H), 1.35-1.48 (m, 2H). b) N-Hydroxy-2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline-5-carboximidamide (compound 16b)
2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline-5-carbonitrile (0.3 g, 0.6 mmol, 1.0 equiv. ) was treated with NH 2 OH. Treatment with HCl (0.04 g, 0.6 mmol, 1.0 eq) at 90° C. for 12 h gave the title product as a white solid. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.4. Yield 0.28 (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 537.15. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.53 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, 1H ), 7.47-7.67 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.81-3.90 (m, 6H), 3.60 ( d, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.88-1.95 (m, 3H), 1.35-1.48 (m, 2H).

ｃ）３－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（化合物１６ｃ）
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボキシイミダミド（０．２８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）の存在下、トリメチルオルソホルメート（１０ｍＬ）により７０℃で２時間処理し、次いで方法Ａを用いる分取ＨＰＬＣにより、表題の生成物を白色固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．４。収量０．１４ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 547.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (bs, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.10 (bs, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.60-4.80 (m, 6H), 4.14 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.40-1.50 (m, 2H). c) 3-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)-1,2,4-oxa Diazole (compound 16c)
2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline-5-carboximidamide (0.28 g, 0.52 mmol, 1.0 equivalent) was treated with trimethyl orthoformate (10 mL) in the presence of TFA (0.1 mL) at 70° C. for 2 h, followed by preparative HPLC using Method A to give the title product as a white solid. . Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.4. Yield 0.14 g. MS (ESI) m/z [M+1] + : 547.3. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.00 (bs, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.10 (bs, 2H) , 8.05 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.60-4.80 (m, 6H), 4.14 (d, 2H), 3.62 (d, 2H) ), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.40-1.50 (m, 2H).

実施例１７
２－（１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１７ａ）、および
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（１－（５－（オキサゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１７ｂ）

Figure 2023525137000055
ａ）５－（ベンジルオキシ）－２－（１－ヒドロキシエチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン
５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルバルデヒド（１０．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦの３００ｍＬの溶液に、臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ溶液）（２３ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ、１．６当量）を０℃で滴加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗残渣を、ヘプタン中０～５０％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．２。収量６．０ｇ、５６％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 247.07. Example 17
2-(1-(5-bromoisoindolin-2-yl)ethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 17a), and 5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-(1-(5-(oxazol-2-yl)isoindolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran-4 -one (compound 17b)
Figure 2023525137000055
 a) 5-(benzyloxy)-2-(1-hydroxyethyl)-4H-pyran-4-one 5-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2-carbaldehyde (10.0 g, 43 To a solution of Methylmagnesium bromide (3.0 M solution) (23 mL, 69.5 mmol, 1.6 eq) was added dropwise at 0°C. The mixture was stirred at 0° C. for 0.5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with NH 4 Cl solution and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give crude product. The crude residue was purified by combiflash chromatography using 0-50% ethyl acetate in heptane as eluent. Rf (EtOAc/heptane: 8/2) = 0.2. Yield 6.0 g, 56%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 247.07.

ｂ）１－（５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル メタンスルホネート
５－（ベンジルオキシ）－２－（１－ヒドロキシエチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（４．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦの５０ｍＬの溶液に、Ｅｔ3Ｎ（４．９ｇ、６．６ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびメタンスルホニルクロリド（２．８ｇ、１．８ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗生成物はさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：４／６）＝０．３。収量４．０ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 325.14. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.61 (q, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.58 (d, 3H). b) 1-(5-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2-yl)ethyl methanesulfonate 5-(benzyloxy)-2-(1-hydroxyethyl)-4H-pyran-4-one (4.0 g, 16.3 mmol, 1.0 eq) in 50 mL of THF was added Et3N (4.9 g, 6.6 mL, 48.8 mmol, 3.0 eq) and methanesulfonyl chloride (2.0 eq). 8 g, 1.8 mL, 24.4 mmol, 1.5 eq.) was added dropwise at 0°C. The mixture was stirred at 25° C. for 1.5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (3x). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This crude product was carried on to the next step without further purification. Rf (EtOAc/heptane: 4/6) = 0.3. Yield 4.0 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 325.14. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30 (s, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 6.56 (s , 1H), 5.61 (q, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.58 (d, 3H).

ｃ）５－（ベンジルオキシ）－２－（１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン
１－（５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル メタンスルホネート（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２０ｍＬのＣＨ3ＣＮ中、ＤＩＰＥＡ（２．６ｇ、３．６ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の存在下、５－ブロモイソインドリン（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）により７０℃で１６時間処理し、カラムクロマトグラフィーにより表題の生成物を得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．８。収量１．５ｇ、５２％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 426.14. c) 5-(benzyloxy)-2-(1-(5-bromoisoindolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran-4-one 1-(5-(benzyloxy)-4-oxo-4H -pyran-2-yl)ethyl methanesulfonate (2.2 g, 6.8 mmol, 1.0 eq) in 20 mL of CH 3 CN in DIPEA (2.6 g, 3.6 mL, 20.3 mmol, 3.0 5-bromoisoindoline (2.0 g, 6.8 mmol, 1.0 eq.) in the presence of 1.0 eq.) at 70° C. for 16 h and column chromatography gave the title product. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.8. Yield 1.5 g, 52%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 426.14.

ｄ）２－（１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン
５－（ベンジルオキシ）－２－（１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１０ｍＬの濃ＨＣｌを３０ｍＬの反応バイアルに入れた。混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物は精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．１。収量１．０５ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 336.11. d) 2-(1-(5-bromoisoindolin-2-yl)ethyl)-5-hydroxy-4H-pyran-4-one 5-(benzyloxy)-2-(1-(5-bromoisoindoline) -2-yl)ethyl)-4H-pyran-4-one (1.4 g, 3.3 mmol, 1.0 equiv) and 10 mL of concentrated HCl were placed in a 30 mL reaction vial. The mixture was heated at 60° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with saturated aqueous NaHCO 3 and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give crude product. The crude product was carried on to the next step without purification. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.1. Yield 1.05 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 336.11.

ｅ）２－（１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１７ａ）
２－（１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１．０５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯの１０ｍＬの溶液に、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタンスルホネート（０．８４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（２．０４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリス（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物として白色のゴム状塊を得た。この粗生成物を、ヘプタン中０～５０％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．５。収量０．２５ｇ、１６％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 511.11. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.80-3.94 (m, 5H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.57 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.66-2.80 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 3H), 1.38 (d, 3H), 1.21-1.35 (m, 2H). e) 2-(1-(5-bromoisoindolin-2-yl)ethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 17a )
A solution of 2-(1-(5-bromoisoindolin-2-yl)ethyl)-5-hydroxy-4H-pyran-4-one (1.05 g, 3.12 mmol, 1.0 equiv) in 10 mL of DMSO to (1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methyl methanesulfonate (0.84 g, 3.13 mmol, 1.0 eq), cesium carbonate (2.04 g, 6.25 mmol, 2.0 eq) and Tris(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)amine (0.10 g, 0.31 mmol, 0.1 eq) was added at 25°C. The resulting mixture was stirred at 60° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with ice-cold water and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a white gummy mass as crude product. The crude product was purified by combiflash chromatography using 0-50% ethyl acetate in heptane as eluent. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.5. Yield 0.25 g, 16%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 511.11. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.16 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, 1H ), 7.20 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.80-3.94 (m, 5H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.57 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.66- 2.80 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 3H), 1.38 (d, 3H), 1.21-1.35 (m, 2H).

ｆ）５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（１－（５－（オキサゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１７ｂ）
２－（１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン５ｍＬの溶液をアルゴンを用いて１０分間脱気した。次いで、２－（トリブチルスタンニル）オキサゾール（０．０８４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に加え、次いでアルゴンで再度１０分間パージした。反応バイアルを封止し、１１０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、方法Ｃ（ｒｔ：１３．１７分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。この化合物のＴＦＡ塩を、バッファーとして０．１％ＴＦＡを用いる逆相カラムに化合物を通過させることにより製造し、表題の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．４。収量０．０２ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 500.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, 2H), 7.90-7.99 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.52-6.61 (m, 1H), 4.35-4.71 (m, 2H), 3.50-3.76 (m, 7H), 2.86 (s, 3H), 2.66-2.75 (m, 2H), 1.83-1.85 (m, 3H), 1.51-1.65 (m, 3H), 1.24-1.33 (m, 2H). f) 5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-(1-(5-(oxazol-2-yl)isoindolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran- 4-one (compound 17b)
2-(1-(5-bromoisoindolin-2-yl)ethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (0.10 g, 0.19 mmol, 1.0 equiv) in 5 mL of dioxane was degassed with argon for 10 minutes. 2-(tributylstannyl)oxazole (0.084 g, 0.23 mmol, 1.2 eq) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (0.022 g, 0.02 mmol, 0.1 eq) were then added. Added to the reaction mixture and then purged with argon again for 10 minutes. The reaction vial was sealed and heated at 110° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with ice-cold water and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give crude product. The crude product was purified by preparative HPLC using method C (rt: 13.17 min). The TFA salt of this compound was prepared by passing the compound through a reverse phase column using 0.1% TFA as buffer to give the title product as the TFA salt. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.4. Yield 0.02 g. MS (ESI) m/z [M+1] + : 500.2. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.22 (d, 2H), 7.90-7.99 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.52-6.61 (m, 1H), 4.35-4.71 (m, 2H), 3.50-3.76 (m, 7H), 2.86 (s, 3H), 2.66-2.75 (m, 2H), 1.83-1.85 (m, 3H), 1.51-1.65 (m, 3H), 1.24-1.33 (m, 2H).

実施例１８
２－（１－（５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボニトリル（化合物１８ａ）、
Ｎ－ヒドロキシ－２－（１－（５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボキシイミダミド（化合物１８ｂ）および
２－（１－（５－（１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）イソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１８ｃ）

Figure 2023525137000056
ａ）２－（１－（５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボニトリル（化合物１８ａ）
２－（１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．６５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）の溶液に、シアン化亜鉛（II）（０．４４ｇ、３．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、混合物を再度アルゴンにて１０分間脱気した。反応バイアルを封止し、１１０℃で１６時間加熱した。反応完了後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗残渣をヘプタン中０～８０％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．３。収量０．２５ｇ、４３％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 458.36. Example 18
2-(1-(5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4-oxo-4H-pyran-2-yl)ethyl)isoindoline-5-carbonitrile (Compound 18a) ,
N-Hydroxy-2-(1-(5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4-oxo-4H-pyran-2-yl)ethyl)isoindoline-5-carboximi Damide (compound 18b) and 2-(1-(5-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)isoindolin-2-yl)ethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidine-4 -yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 18c)
Figure 2023525137000056
 a) 2-(1-(5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4-oxo-4H-pyran-2-yl)ethyl)isoindoline-5-carbonitrile (compound 18a)
2-(1-(5-bromoisoindolin-2-yl)ethyl)-5-((1-methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (0.65 g, 1 Zinc(II) cyanide (0.44 g, 3.8 mmol, 3.0 eq) was added to a solution of 1,4-dioxane (15 mL) of 0.27 mmol, 1.0 eq). The mixture was degassed with argon for 15 minutes. Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (0.29 g, 0.25 mmol, 0.2 eq) was then added and the mixture was again degassed with argon for 10 minutes. The reaction vial was sealed and heated at 110° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was quenched with water and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by Combiflash chromatography using 0-80% ethyl acetate in heptane as eluent. Rf (EtOAc/heptane: 8/2) = 0.3. Yield 0.25 g, 43%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 458.36.

ｂ）Ｎ－ヒドロキシ－２－（１－（５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボキシイミダミド（化合物１８ｂ）
２－（１－（５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボニトリル（０．２５ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１０ｍＬのＥｔＯＨ中、Ｅｔ3Ｎ（０．２２ｇ、０．３０ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ、４．０当量）の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０７５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）により７０℃で１８時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより表題の生成物を得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．５。収量０．２６ｇ、９７％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 491.37. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.91-10.19 (m, 4H), 8.17 (s, 1H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 3.84-3.99 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 3H), 3.56 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 2H), 1.82-1.84 (m, 3H), 1.74 (d, 3H), 1.39-49 (m, 2H). b) N-hydroxy-2-(1-(5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4-oxo-4H-pyran-2-yl)ethyl)isoindoline-5- Carboximidamide (compound 18b)
2-(1-(5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4-oxo-4H-pyran-2-yl)ethyl)isoindoline-5-carbonitrile (0.25 g , 0.546 mmol, 1.0 eq.) in the presence of Et3N (0.22 g, 0.30 mL, 2.18 mmol, 4.0 eq.) in 10 mL EtOH to hydroxylamine hydrochloride (0.075 g , 1.09 mmol, 2.0 equiv) at 70° C. for 18 h followed by column chromatography to give the title product. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.5. Yield 0.26 g, 97%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 491.37. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.91-10.19 (m, 4H), 8.17 (s, 1H), 7.51-7.54. (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 3.84-3.99 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 3H), 3.56 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.65-2.75 (m , 2H), 1.82-1.84 (m, 3H), 1.74 (d, 3H), 1.39-49 (m, 2H).

ｃ）２－（１－（５－（１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）イソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１８ｃ）
Ｎ－ヒドロキシ－２－（１－（５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボキシイミダミド（０．４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、トリメチルオルソホルメート（１．７ｇ、１．８ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、２０．０当量）により６０℃で１８時間処理し、次いで方法Ｃ（ｒｔ：１３．２４分、カラム：Ｘ 架橋Ｃ１８）を用いる分取ＨＰＬＣ精製により表題の化合物を得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．５。収量０．０１１ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 501.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.89 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.92-4.05 (m, 4H), 3.71-3.77 (m, 3H), 3.57 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.69-2.75 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.23-1.33 (m, 2H). c) 2-(1-(5-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)isoindolin-2-yl)ethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy )-4H-pyran-4-one (compound 18c)
N-Hydroxy-2-(1-(5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4-oxo-4H-pyran-2-yl)ethyl)isoindoline-5-carboximi Damamide (0.4 g, 0.85 mmol, 1.0 eq) was treated with trimethyl orthoformate (1.7 g, 1.8 mL, 16.3 mmol, 20.0 eq) at 60° C. for 18 h, followed by method Preparative HPLC purification using C (rt: 13.24 min, column: X bridged C18) gave the title compound. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.5. Yield 0.011 g. MS (ESI) m/z [M+1] + : 501.2. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.67 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.89 (d, 2H) , 7.44 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.92-4.05 (m, 4H), 3.71-3.77 (m, 3H), 3.57 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.69-2.75 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.23-1.33 (m, 2H).

実施例１９
２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１９）

Figure 2023525137000057
ａ）２－（（５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）メチレン）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イウム
５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルバルデヒド（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥの１０ｍＬの溶液に、テトラヒドロイソキノリン（０．５７ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸（０．３ｍＬ）を２５℃で加えた。混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物（－４０℃で窒素条件下で保管）をさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：５／５）＝０．３。収量１．５ｇ（粗）。MS(ESI) m/z [M+1]+: 347.25. Example 19
2-(1-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy) -4H-pyran-4-one (compound 19)
Figure 2023525137000057
 a) 2-((5-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2-yl)methylene)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium 5-(benzyloxy)-4 -oxo-4H-pyran-2-carbaldehyde (1.0 g, 4.3 mmol, 1.0 eq.) in a solution of DCE in 10 mL of tetrahydroisoquinoline (0.57 g, 4.3 mmol, 1.0 eq.) and Acetic acid (0.3 mL) was added at 25°C. The mixture was heated at 50° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the solvent was evaporated under reduced pressure and the crude product obtained (stored under nitrogen at −40° C.) was carried on to the next step without further purification. Rf (EtOAc/heptane: 5/5) = 0.3. Yield 1.5 g (crude). MS(ESI) m/z [M+1] + : 347.25.

ｂ）５－（ベンジルオキシ）－２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル－４Ｈ－ピラン－４－オン
１００ｍＬの封管中で、２－（（５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）メチレン）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イウム（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を６０ｍＬのＣＨ3ＣＮに溶解した。得られた混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を１００～２００メッシュのシリカゲルおよび溶出液としてヘプタン中０～５０％の酢酸エチルを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：５／５）＝０．３。収量０．４ｇ、２２％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 416.26. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (s, 1H), 7.14-7.43 (m, 9H), 6.43 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.69-4.78 (m, 1H), 3.81-3.93 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H). b) 5-(benzyloxy)-2-(1-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethyl-4H-pyran-4-one 100 mL sealed 2-((5-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2-yl)methylene)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium (1.5 g, 4 .3 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in 60 mL of CH 3 CN.The resulting mixture was heated at 120° C. for 16 h.After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with ice-cold water and extracted with EtOAc (3 times).The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.The crude product was eluted with 100-200 mesh silica gel and 0-50% ethyl acetate in heptane as eluent. Purified by column chromatography using R f (EtOAc/heptane: 5/5) = 0.3 Yield 0.4 g, 22% MS (ESI) m/z [M+1] + : 416.26.1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ): δ 8.19 (s, 1H), 7.14-7.43 (m, 9H), 6.43 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.69-4.78 (m, 1H ), 3.81-3.93 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H).

ｃ）２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン
５－（ベンジルオキシ）－２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）により６５℃で１６時間処理し、表題の生成物を茶色の固体として得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：４／６）＝０．６。収量０．１３ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 326.05. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.21-7.35 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 4.73 (q, 1H), 3.79-3.93 (m, 2H), 3.13-3.28 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 2H). c) 2-(1-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethyl)-5-hydroxy-4H-pyran-4-one 5-(benzyloxy )-2-(1-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethyl-4H-pyran-4-one (0.30 g, 0.72 mmol, 1 .0 equiv) was treated with concentrated HCl (3 mL) and AcOH (0.6 mL) at 65° C. for 16 h to give the title product as a brown solid, R f (EtOAc/heptane: 4/6). = 0.6 Yield 0.13 g (crude) MS (ESI) m/z [M+1] + : 326.05. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.21-7.35 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 4.73 (q, 1H), 3.79-3.93 (m, 2H), 3.13-3.28 (m, 1H), 2.79- 2.89 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 2H).

ｄ）２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１９）
２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、トリス（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミン（０．０７７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．６当量）および炭酸セシウム（０．２６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）の存在下、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタンスルホネート（０．１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）により６０℃で２時間処理し、次いで方法Ａ（ｒｔ：１３．５３分）を用いる分取ＨＰＬＣ精製により表題の化合物を白色固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：１／９）＝０．３。収量０．０９５ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 501.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 4.73 (q, 1H), 3.82-3.91 (m, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.57 (d, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 4H), 2.68-2.74 (m, 4H), 1.81-1.84 (m, 3H), 1.23-1.32 (m, 2H). d) 2-(1-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl) Methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 19)
2-(1-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethyl)-5-hydroxy-4H-pyran-4-one (0.13 g, 0. 39 mmol, 1.0 eq) in DMSO (10 mL) to tris(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)amine (0.077 g, 0.24 mmol, 0.6 eq) and cesium carbonate (0.26 g, (1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methyl methanesulfonate (0.11 g, 0.44 mmol, 1.1 eq) in the presence of (0.80 mmol, 2.0 eq) at 60° C. for 2 h. was followed by preparative HPLC purification using Method A (rt: 13.53 min) to give the title compound as a white solid. Rf (MeOH/DCM: 1/9) = 0.3. Yield 0.095 g. MS (ESI) m/z [M+1] + : 501.4. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.13 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 4.73 (q, 1H), 3.82-3.91 (m, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.57 (d, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 4H) , 2.68-2.74 (m, 4H), 1.81-1.84 (m, 3H), 1.23-1.32 (m, 2H).

実施例２０
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－（イソインドリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２０）

Figure 2023525137000058
ａ）tert－ブチル ４－（（（６－（ヒドロキシメチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
５－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１０．０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１２０ｍＬのＤＭＦ中、炭酸カリウム（２９．１ｇ、２１１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）の存在下、tert－ブチル ４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２９．０ｇ、１０５．６ｍｍｏｌ、１．５当量）により７０℃で１６時間処理し、表題の化合物を白色固体として得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１０／０）＝０．４。収量８．１ｇ、３４％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 340.31. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.67 (t, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.67 (d, 2H), 2.65-2.75 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 1H), 1.70 (d, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.04-1.16 (m, 2H). Example 20
5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-(2,2,2-trifluoro-1-(isoindolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran-4- on (compound 20)
Figure 2023525137000058
 a) tert-butyl 4-(((6-(hydroxymethyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate 5-hydroxy-2-(hydroxymethyl)- 4H-pyran-4-one (10.0 g, 70.4 mmol, 1.0 eq.) was treated with potassium carbonate (29.1 g, 211.1 mmol, 3.0 eq.) in 120 mL of DMF in the presence of tert- Treatment with butyl 4-(bromomethyl)piperidine-1-carboxylate (29.0 g, 105.6 mmol, 1.5 eq) at 70° C. for 16 h gave the title compound as a white solid. Rf (EtOAc/heptane: 10/0) = 0.4. Yield 8.1 g, 34%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 340.31. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.10 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.67 (t, 1H ), 4.28 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.67 (d, 2H), 2.65-2.75 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 1H), 1.70 (d, 2H), 1.39 ( s, 9H), 1.04-1.16 (m, 2H).

ｂ）tert－ブチル ４－（（（６－ホルミル－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
２５０ｍＬの封管中で、４－（（（６－（ヒドロキシメチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８．１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を１００ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。次いで、活性化された二酸化マンガン（１０．６３ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、５．０当量）を溶液に２５℃で添加した。混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物は、酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．４。収量５．２ｇ、６５％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 337.9. b) tert-butyl 4-(((6-formyl-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate 4-(((6- (Hydroxymethyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate (8.1 g, 23.9 mmol, 1.0 equiv) was dissolved in 100 mL of MeOH. Activated manganese dioxide (10.63 g, 10.63 mmol, 5.0 eq) was then added to the solution at 25°C. The mixture was heated at 90° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was filtered, washed with MeOH, and the resulting solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was purified by combiflash chromatography using ethyl acetate as eluent. Rf (EtOAc/heptane: 8/2) = 0.4. Yield 5.2 g, 65%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 337.9.

ｃ）tert－ブチル ４－（（（４－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
tert－ブチル ４－（（（６－ホルミル－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．２ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の１００ｍＬのＤＭＦ溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３．４２ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、０．１当量）を０℃で加え、次いで２５℃で４時間撹拌した。反応完了後、混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物は、ヘプタン中０～５０％の酢酸エチルを溶出液として用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．４。収量３．０ｇ、４７％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 408.05. c) tert-butyl 4-(((4-oxo-6-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl)-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate
100 mL of tert-butyl 4-(((6-formyl-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate (5.2 g, 15.40 mmol, 1.0 eq) To a DMF solution of , trimethyl(trifluoromethyl)silane (3.42 mL, 23.1 mmol, 1.5 eq) and potassium carbonate (0.21 g, 1.54 mmol, 0.1 eq) were added at 0 °C, followed by Stir at 25° C. for 4 hours. After completion of the reaction, the mixture was quenched with ice-cold water and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give crude product. The crude product was purified by combiflash chromatography using 0-50% ethyl acetate in heptane as eluent. Rf (EtOAc/heptane: 8/2) = 0.4. Yield 3.0 g, 47%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 408.05.

ｄ）tert－ブチル ４－（（（４－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）エチル）－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
tert－ブチル ４－（（（４－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の２０ｍＬのＤＣＭ溶液に、ピリジン（０．５８ｇ、０．５８ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７２ｇ、１．０３ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．７。収量１．２ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 540.05. d) tert-butyl 4-(((4-oxo-6-(2,2,2-trifluoro-1-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)ethyl)-4H-pyran-3-yl) Oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate
tert-butyl 4-(((4-oxo-6-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl)-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate (1 Pyridine (0.58 g, 0.58 mL, 7.35 mmol, 3.0 eq) and trifluoromethanesulfonic anhydride (1.72 g, 1.03 mL, 6.14 mmol, 2.5 eq) was added at 0°C. The mixture was stirred at 0° C. for 0.5 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was carried on to the next step without further purification. Rf (EtOAc/heptane: 8/2) = 0.7. Yield 1.2 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 540.05.

ｅ）tert－ブチル ４－（（（６－（１－アジド－２，２，２－トリフルオロエチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
tert－ブチル ４－（（（４－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）エチル）－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の２０ｍＬのＤＭＦ溶液に、ナトリウムアジド（０．２５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、２．５当量）を２５℃で加え、次いで２５℃で１６時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗残渣をさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．４。収量１．２ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 433.09. e) tert-butyl 4-(((6-(1-azido-2,2,2-trifluoroethyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate
tert-butyl 4-(((4-oxo-6-(2,2,2-trifluoro-1-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)ethyl)-4H-pyran-3-yl)oxy) To a solution of methyl)piperidine-1-carboxylate (1.2 g, 2.23 mmol, 1.0 eq) in 20 mL of DMF was added sodium azide (0.25 g, 5.56 mmol, 2.5 eq) at 25°C. and then stirred at 25° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. This crude residue was carried on to the next step without further purification. Rf (EtOAc/heptane: 8/2) = 0.4. Yield 1.2 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 433.09.

ｆ）tert－ブチル ４－（（（６－（１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
tert－ブチル ４－（（（６－（１－アジド－２，２，２－トリフルオロエチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１０ｍＬのＭｅＯＨ溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、０．６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で加えた。次いでＨ2ガスを反応混合物に水素バルーンによりパージし、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、混合物をセライトを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。有機画分を減圧下で濃縮した。この粗生成物を、１００～２００メッシュのシリカゲルおよび溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．２。収量０．２ｇ、２２％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 407.09. f) tert-butyl 4-(((6-(1-amino-2,2,2-trifluoroethyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate
tert-butyl 4-(((6-(1-azido-2,2,2-trifluoroethyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate (1 .2 g, 2.78 mmol, 1.0 equiv) in 10 mL of MeOH was added 10% Pd/C (50% wet, 0.6 g, 0.28 mmol) at 25° C. under a nitrogen atmosphere. H 2 gas was then purged into the reaction mixture via a hydrogen balloon and the resulting mixture was stirred at 25° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was filtered through celite and washed with MeOH. The organic fraction was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography using 100-200 mesh silica gel and 0-10% MeOH in EtOAc as eluent. Rf (EtOAc/heptane: 8/2) = 0.2. Yield 0.2 g, 22%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 407.09.

ｇ）tert－ブチル ４－（（（４－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（イソインドリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
tert－ブチル ４－（（（６－（１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の１０ｍＬのＣＨ3ＣＮ溶液に、１，２－ビス（ブロモメチル）ベンゼン（０．３８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１９ｇ、０．２７ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を２５℃で加え、次いで６５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗残渣を、１００～２００メッシュのシリカゲルおよび溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．２。収量０．０５ｇ、２０％。MS (ESI) m/z[M+1]+: 509.09. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1H), 7.19-7.30 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 5.01-5.10 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 3.67 (d, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.69 (d, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.01-1.15 (m, 2H). g) tert-butyl 4-(((4-oxo-6-(2,2,2-trifluoro-1-(isoindolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl ) piperidine-1-carboxylate
tert-butyl 4-(((6-(1-amino-2,2,2-trifluoroethyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate (0 1,2-bis( bromomethyl )benzene (0.38 g, 1.47 mmol, 3.0 eq) and N-ethyl-N -Isopropylpropan-2-amine (0.19 g, 0.27 mL, 1.42 mmol, 3.0 eq) was added at 25° C. and then stirred at 65° C. for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by column chromatography using 100-200 mesh silica gel and 0-10% MeOH in EtOAc as eluent. Rf (EtOAc/heptane: 8/2) = 0.2. Yield 0.05 g, 20%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 509.09. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.25 (s, 1H), 7.19-7.30 (m, 4H), 6.52 (s , 1H), 5.01-5.10 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 3.67 (d, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 1.81-1.92 (m , 1H), 1.69 (d, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.01-1.15 (m, 2H).

ｈ）５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－（イソインドリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２０）
tert－ブチル ４－（（（４－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（イソインドリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ溶液に、ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（５．０ｍＬ、１．０Ｍ溶液）を加え、次いで１２時間撹拌した。反応塊を濃縮し、茶色のゴム状塊として粗生成物を得た。粗生成物を５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、Ｅｔ3Ｎ（０．２１ｇ、０．２９ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（０．１２ｇ、０．０８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、方法Ｃ（ｒｔ：１１．９８分、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を白色固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．３。収量０．００６ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 487.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 5.05 (q, 1H), 4.11-4.16 (m, 4H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.56 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.67-2.74 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 3H), 1.26-1.29 (m, 2H). h) 5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-(2,2,2-trifluoro-1-(isoindolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran- 4-one (compound 20)
tert-butyl 4-(((4-oxo-6-(2,2,2-trifluoro-1-(isoindolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)piperidine To a solution of -1-carboxylate (0.35 g, 0.68 mmol, 1.0 equiv) in EtOAc was added HCl in EtOAc (5.0 mL, 1.0 M solution) and then stirred for 12 hours. The reaction mass was concentrated to give the crude product as a brown gummy mass. The crude product was dissolved in 50 mL of THF and Et 3 N (0.21 g, 0.29 mL, 2.06 mmol, 3.0 eq) was added followed by methanesulfonyl chloride (0.12 g, 0.08 mL, 1.0 eq). 03 mmol, 1.5 eq.) was added dropwise at 0°C. The mixture was stirred at 25° C. for 1.5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by preparative HPLC using method C (rt: 11.98 min, column: Sunfire C-18) to give the title compound as a white solid. Rf (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.3. Yield 0.006 g. MS (ESI) m/z [M+1] + : 487.2. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.27 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 5.05 (q, 1H), 4.11-4.16 (m, 4H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.56 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.67-2.74 (m, 2H) , 1.84-1.90 (m, 3H), 1.26-1.29 (m, 2H).

実施例２１
２－（２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）イソインドリン（化合物２１）

Figure 2023525137000059
ａ）３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール（３．０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、４０ｍＬのＭｅＯＨ中、活性化された二酸化マンガン（３．４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、５．０当量）により６０℃で１２時間処理し、表題の化合物を白色固体として得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．４。収量２．０ｇ、６７％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 376.13. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.37-1.49 (m, 2H). Example 21
2-(2,2,2-trifluoro-1-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)ethyl)isoindoline (compound 21)
Figure 2023525137000059
 a) 3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzaldehyde (3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidine-4- yl)Methoxy)phenyl)methanol (3.0 g, 7.94 mmol, 1.0 eq.) in 40 mL of MeOH was treated with activated manganese dioxide (3.4 g, 39.7 mmol, 5.0 eq.). C. for 12 hours to give the title compound as a white solid. Rf (EtOAc/heptane: 8/2) = 0.4. Yield 2.0 g, 67%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 376.13. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.98 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, 1H ), 7.52 (d, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.37-1.49 (m, 2H).

ｂ）２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エタン－１－オール
（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（２．０ｇ、５．３２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２０ｍＬのＤＭＦ中、炭酸カリウム（０．３６ｇ、２．６ｍｍｏｌ、０．５当量）の存在下、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３．０ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ、４．０当量）により０℃で４時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより表題の化合物を白色固体として得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．４。収量１．１ｇ、４６％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 445.99. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.26-5.31 (m, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.01 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.35-1.47 (m, 2H). b) 2,2,2-trifluoro-1-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)ethan-1-ol (methylsulfonyl) Piperidin-4-yl)methoxy)benzaldehyde (2.0 g, 5.327 mmol, 1.0 eq) in 20 mL of DMF in the presence of potassium carbonate (0.36 g, 2.6 mmol, 0.5 eq). Treatment with trimethyl(trifluoromethyl)silane (3.0 g, 21.31 mmol, 4.0 equiv) at 0° C. for 4 hours followed by column chromatography gave the title compound as a white solid. Rf (EtOAc/heptane: 8/2) = 0.4. Yield 1.1 g, 46%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 445.99. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.34 (d, 1H ), 6.96 (d, 1H), 5.26-5.31 (m, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.01 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.35-1.47 (m, 2H).

ｃ）２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル メタンスルホネート
２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エタン－１－オール（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２０ｍＬのＤＣＭ中、Ｅｔ3Ｎ（０．３７ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下、メタンスルホニルクロリド（０．４２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）により０℃で２時間処理し、表題の化合物を黄色の液体として得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．６。収量１．７ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 523.89. c) 2,2,2-trifluoro-1-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)ethyl methanesulfonate 2,2,2- Trifluoro-1-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)ethan-1-ol (1.1 g, 3.7 mmol, 1.0 eq.) was treated with methanesulfonyl chloride (0.42 g, 3.69 mmol, 1.5 eq.) in the presence of Et3N (0.37 g, 3.7 mmol, 1.5 eq.) in 20 mL of DCM at 0°C. for 2 hours to give the title compound as a yellow liquid. Rf (EtOAc/heptane: 8/2) = 0.6. Yield 1.7 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 523.89.

ｄ）４－（（４－（１－アジド－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン
２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル メタンスルホネート（１．３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２０ｍＬのＤＭＦ中、ナトリウムアジド（１．６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１０．０当量）により９０℃で１２時間処理し、表題の化合物を黄色の液体として得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．５。収量１．２ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 471.07. d) 4-((4-(1-azido-2,2,2-trifluoroethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)-1-(methylsulfonyl)piperidine 2,2,2-trifluoro -1-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)ethyl methanesulfonate (1.3 g, 2.48 mmol, 1.0 eq), Treatment with sodium azide (1.6 g, 24.8 mmol, 10.0 eq) in 20 mL of DMF at 90° C. for 12 h gave the title compound as a yellow liquid. Rf (EtOAc/heptane: 8/2) = 0.5. Yield 1.2 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 471.07.

ｅ）２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エタン－１－アミン
４－（（４－（１－アジド－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（１．２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２０ｍＬのＭｅＯＨ中、酸化白金（２．９０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、５．０当量）により２５℃で２時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより表題の化合物を黄色のゴム状塊として得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．２（ニンヒドリン）。収量０．３５ｇ、３１％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 445.11. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.60-4.63 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 2.60 (bs, 2H), 1.90-1.99 (m, 3H), 1.32-1.49 (m, 2H). e) 2,2,2-trifluoro-1-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)ethan-1-amine 4-(( 4-(1-azido-2,2,2-trifluoroethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)-1-(methylsulfonyl)piperidine (1.2 g, 2.55 mmol, 1.0 eq) was treated with platinum oxide (2.90 g, 12.8 mmol, 5.0 eq) in 20 mL MeOH at 25° C. for 2 h, followed by column chromatography to give the title compound as a yellow gummy mass. Rf (EtOAc/heptane: 8/2) = 0.2 (ninhydrin). Yield 0.35 g, 31%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 445.11. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.93 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.32 (d, 1H ), 4.60-4.63 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 2.60 (bs, 2H), 1.90-1.99 (m, 3H), 1.32-1.49 (m, 2H).

ｆ）２－（２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）イソインドリン（化合物２１）
２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エタン－１－アミン（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１０ｍＬのＣＨ3ＣＮ中、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）の存在下、１，２－ビス（ブロモメチル）ベンゼン（０．３５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）により６５℃で１２時間処理し、次いで方法Ｃ（ｒｔ：１３．２８分）を用いる分取ＨＰＬＣ精製により表題の化合物を白色固体として得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．５。収量０．０３５ｇ。MS (ESI) m/z (M+H)+: 547.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.18-7.24 (m, 4H), 4.77-4.83 (m, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.59-3.62 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.74-2.79 (m, 2H), 1.92-2.07 (m, 1H), 1.93 (d, 2H), 1.37-1.47 (m, 2H). f) 2-(2,2,2-trifluoro-1-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)ethyl)isoindoline (compound 21)
2,2,2-trifluoro-1-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)ethan-1-amine (0.2 g, 0 .45 mmol, 1.0 eq.) in the presence of N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (0.17 g, 1.35 mmol, 3.0 eq.) in 10 mL of CH 3 CN to 1,2 -Title compound by treatment with bis(bromomethyl)benzene (0.35 g, 1.35 mmol, 3.0 eq) at 65° C. for 12 h followed by preparative HPLC purification using Method C (rt: 13.28 min). was obtained as a white solid. Rf (EtOAc/heptane: 8/2) = 0.5. Yield 0.035 g. MS (ESI) m/z (M+H) + : 547.3. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.96 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H) , 7.18-7.24 (m, 4H), 4.77-4.83 (m, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.59-3.62 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.74-2.79 (m, 2H), 1.92-2.07 (m, 1H), 1.93 (d, 2H), 1.37-1.47 (m, 2H).

実施例２２
２－（２，２－ジフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）イソインドリン（化合物２２）

Figure 2023525137000060
ａ）１－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エタン－１－オール
ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＨＭＰＡ（３．０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メトキシベンズアルデヒド（２０．０ｇ、９３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（１８．０ｇ、９３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、次いでビス（トリメチルシリル）アミドリチウム溶液（９３．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、９３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃でゆっくりと加え、２５℃で３日間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中０～１０％の酢酸エチルを溶出液として用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して表題の化合物をオフホワイトの粘着性のある固体として得た。収量１０ｇ、２６％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 407.01. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (d, 2H), 7.72-7.80 (m, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 3.89 (s, 3H). Example 22
2-(2,2-difluoro-1-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(pyrimidin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)ethyl)isoindoline (Compound 22)
Figure 2023525137000060
 a) 1-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-2,2-difluoro-2-(phenylsulfonyl)ethan-1-ol 3-bromo-4 in THF (200 mL) and HMPA (3.0 mL) - To a solution of methoxybenzaldehyde (20.0 g, 93.5 mmol, 1.0 eq) was added ((difluoromethyl)sulfonyl)benzene (18.0 g, 93.5 mmol, 1.0 eq) at 0 °C, followed by Bis(trimethylsilyl)amide lithium solution (93.5 mL, 1.0 M in THF, 93.5 mmol, 1.0 eq) was slowly added at 0° C. and stirred at 25° C. for 3 days. The reaction mixture was quenched with ice cold water and extracted with ethyl acetate (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by combiflash chromatography using 0-10% ethyl acetate in hexanes as eluent. The desired fractions were concentrated under reduced pressure to give the title compound as an off-white sticky solid. Yield 10 g, 26%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 407.01. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.99 (d, 2H), 7.72-7.80 (m, 1H), 7.58-7.68 ( m, 3H), 7.39 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 3.89 (s, 3H).

ｂ）Ｎ－（１－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エチル）アセトアミド
１－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エタン－１－オール（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（１０ｍＬ）の溶液に、０℃でＨ2ＳＯ4（５ｍＬ）を加え、７０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を茶色の粘着性のある固体として得た。収量１１．０ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 448.04. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (d, 1H), 7.88-7.92 (m, 3H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.85-5.95 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.84 (s, 3H). b) N-(1-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-2,2-difluoro-2-(phenylsulfonyl)ethyl)acetamide 1-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-2,2- To a solution of difluoro-2-(phenylsulfonyl)ethan-1-ol (10 g, 25 mmol, 1.0 eq) in ACN (10 mL) at 0° C. was added H 2 SO 4 (5 mL) and 70° C. for 16 h. heated. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with ice-cold water and extracted with ethyl acetate (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a brown sticky solid. Yield 11.0 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 448.04. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.02 (d, 1H), 7.88-7.92 (m, 3H), 7.71-7.75 ( m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.85-5.95 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.84 (s, 3H) .

ｃ）１－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エタン－１－アミン塩酸塩
Ｎ－（１－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エチル）アセトアミド（１１．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１００．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１００．０ｍＬ）の溶液を加え、混合物を１００℃で２日間加熱した。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮し、表題の化合物を白色固体として得た。収量１０．０ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 405.99. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (bs, 3H), 7.88-7.92 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.58-5.71 (m, 1H), 3.89 (s, 3H). c) 1-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-2,2-difluoro-2-(phenylsulfonyl)ethane-1-amine hydrochloride N-(1-(3-bromo-4-methoxyphenyl)- A solution of 2,2-difluoro-2-(phenylsulfonyl)ethyl)acetamide (11.0 g, 24.5 mmol, 1.0 eq) in MeOH (100.0 mL) and concentrated HCl (100.0 mL) was added and the mixture was heated at 100° C. for 2 days. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white solid. Yield 10.0 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 405.99. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.27 (bs, 3H), 7.88-7.92 (m, 1H), 7.80-7.82 ( m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.58-5.71 (m, 1H), 3.89 (s, 3H) .

ｄ）２－（１－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エチル）イソインドリン
１－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エタン－１－アミン（１０．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１，２－ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１３．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）中、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１５．９ｇ、２１ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下、７０℃で３６時間処理し、次いでコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより表題の化合物を白色固体として得た。収量８．０ｇ、６４％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 507.97. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (d, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 3H), 7.10-7.20 (m, 5H), 5.12-5.21 (m, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (d, 2H). d) 2-(1-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-2,2-difluoro-2-(phenylsulfonyl)ethyl)isoindoline 1-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-2,2 -difluoro-2-(phenylsulfonyl)ethan-1-amine (10.0 g, 24.6 mmol, 1.0 equiv) and 1,2-bis(bromomethyl)benzene (13.0 g, 49.2 mmol, 2.0 equivalents) in the presence of N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (15.9 g, 21 mL, 123 mmol, 5.0 equivalents) in CH 3 CN (100 mL) at 70° C. for 36 hours, Combiflash column chromatography then gave the title compound as a white solid. Yield 8.0 g, 64%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 507.97. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.86 (d, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.48-7.53 ( m, 3H), 7.10-7.20 (m, 5H), 5.12-5.21 (m, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (d, 2H).

ｅ）２－ブロモ－４－（２，２－ジフルオロ－１－（イソインドリン－２－イル）－２－（フェニルスルホニル）エチル）フェノール
２－（１－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エチル）イソインドリン（８．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を水性ＨＢｒ（２００ｍＬ）に２５℃で入れた。混合物を１１０℃で５日間加熱した。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮して表題の化合物を茶色の固体として得た。収量７．５ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+ 494.01. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, 2H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 5.10-5.25 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.79-3.84 (m, 2H). e) 2-bromo-4-(2,2-difluoro-1-(isoindolin-2-yl)-2-(phenylsulfonyl)ethyl)phenol 2-(1-(3-bromo-4-methoxyphenyl) -2,2-difluoro-2-(phenylsulfonyl)ethyl)isoindoline (8.0 g, 15.7 mmol, 1.0 equiv) was taken in aqueous HBr (200 mL) at 25°C. The mixture was heated at 110° C. for 5 days. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound as a brown solid. Yield 7.5 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + 494.01. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.85 (d, 2H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.61-7.66 (m , 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 5.10-5.25 (m, 1H), 3.95-4.05 (m , 2H), 3.79-3.84 (m, 2H).

ｆ）tert－ブチル ４－（（２－ブロモ－４－（２，２－ジフルオロ－１－（イソインドリン－２－イル）－２－（フェニルスルホニル）エチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
２－ブロモ－４－（２，２－ジフルオロ－１－（イソインドリン－２－イル）－２－（フェニルスルホニル）エチル）フェノール（３．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、炭酸カリウム（４．２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下、tert－ブチル ４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．８当量）により６０℃で１６時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより表題の化合物を白色固体として得た。収量３．０ｇ、７２％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 691.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (d, 2H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.05-7.15 (m, 5H), 5.11-5.20 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 4H), 3.70-3.82 (m, 2H), 2.60-2.72 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.15-1.30 (m, 2H). f) tert-butyl 4-((2-bromo-4-(2,2-difluoro-1-(isoindolin-2-yl)-2-(phenylsulfonyl)ethyl)phenoxy)methyl)piperidine-1-carboxy rate 2-bromo-4-(2,2-difluoro-1-(isoindolin-2-yl)-2-(phenylsulfonyl)ethyl)phenol (3.0 g, 6.1 mmol, 1.0 eq), tert-Butyl 4-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate (3. 2g, 11.0 mmol, 1.8 eq.) at 60° C. for 16 h, followed by column chromatography gave the title compound as a white solid. Yield 3.0 g, 72%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 691.25. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.03 (d, 2H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.44-7.52 ( m, 3H), 7.05-7.15 (m, 5H), 5.11-5.20 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 4H), 3.70-3.82 (m, 2H), 2.60-2.72 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.15-1.30 (m, 2H).

ｇ）２－（１－（３－ブロモ－４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エチル）イソインドリン
tert－ブチル ４－（（２－ブロモ－４－（２，２－ジフルオロ－１－（イソインドリン－２－イル）－２－（フェニルスルホニル）エチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、トリフルオロ酢酸（４．９ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）により処理し、表題の化合物を茶色の固体として得た。収量３．０ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 591.05. g) 2-(1-(3-bromo-4-(piperidin-4-ylmethoxy)phenyl)-2,2-difluoro-2-(phenylsulfonyl)ethyl)isoindoline
tert-butyl 4-((2-bromo-4-(2,2-difluoro-1-(isoindolin-2-yl)-2-(phenylsulfonyl)ethyl)phenoxy)methyl)piperidine-1-carboxylate ( 3.0 g, 4.3 mmol, 1.0 eq.) in DCM (20 mL) was treated with trifluoroacetic acid (4.9 g, 43.4 mmol, 10.0 eq.) to give the title compound as a brown solid. Obtained. Yield 3.0 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 591.05.

ｈ）２－（１－（３－ブロモ－４－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エチル）イソインドリン
２－（１－（３－ブロモ－４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エチル）イソインドリン（３．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０．０ｍＬ）溶液に、ピリミジン－２－イルメチル メタンスルホネート（１．９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＥｔ3Ｎ（５．１ｇ、７ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘプタン中０～５０％の酢酸エチルを溶出液として用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を白色固体として得た。収量１．３ｇ、３８％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 683.16. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.70-7.92 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.09-7.18 (m, 5H), 5.10-5.19 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.85-3.89 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.68 (bs, 2H), 2.88-2.92 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H). h) 2-(1-(3-bromo-4-((1-(pyrimidin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)-2,2-difluoro-2-(phenylsulfonyl)ethyl) isoindoline 2-(1-(3-bromo-4-(piperidin-4-ylmethoxy)phenyl)-2,2-difluoro-2-(phenylsulfonyl)ethyl)isoindoline (3.0 g, 5.07 mmol, 1 .0 equiv) in THF (30.0 mL) and H 2 O (10.0 mL) was added pyrimidin-2-ylmethyl methanesulfonate (1.9 g, 10.2 mmol, 2.0 equiv) and Et 3 N (5 .1 g, 7 mL, 51.0 mmol, 10.0 eq.) was added at 25°C. The reaction mixture was stirred at 25° C. for 24 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with ice-cold water and extracted with ethyl acetate (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by combiflash chromatography using 0-50% ethyl acetate in heptane as eluent to give the title compound as a white solid. Yield 1.3 g, 38%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 683.16. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.76 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.70-7.92 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.09-7.18 (m, 5H), 5.10-5.19 (m, 1H), 3.90-4.00 ( m, 2H), 3.85-3.89 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.68 (bs, 2H), 2.88-2.92 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.68- 1.75 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H).

ｉ）２－（１－（３－ブロモ－４－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－２，２－ジフルオロエチル）イソインドリン
２－（１－（３－ブロモ－４－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エチル）イソインドリン（０．５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で酢酸（０．８８ｇ、０．８３７ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）および酢酸ナトリウム（１．２０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を段階的に加えた。その後、マグネシウムの切削片（０．３６６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、反応塊を２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル中１０％メタノールで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、酢酸エチル中０～１０％のメタノールを溶出液として用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して表題の化合物を茶色の粘着性の固体として得た。収量０．１３ｇ、３３％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 543.14. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (d, 2H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.11-7.13 (m, 1H), 6.47 (t, 1H), 4.03-4.05 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 4H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 2H), 2.91-2.94 (m, 2H), 2.11-2.16 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.35-1.38 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 543.14. i) 2-(1-(3-bromo-4-((1-(pyrimidin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)-2,2-difluoroethyl)isoindoline 2-(1- (3-bromo-4-((1-(pyrimidin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)-2,2-difluoro-2-(phenylsulfonyl)ethyl)isoindoline (0.5 g, acetic acid (0.88 g, 0.837 mL, 14.6 mmol, 20.0 eq) and sodium acetate (1.20 g, 14.6 mmol) in DMF (10 mL) at 0 °C. , 20.0 equivalents) was added stepwise. Magnesium cuttings (0.366 g, 14.6 mmol, 20.0 eq) were then added and the reaction mass was stirred at 25° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was quenched with ice-cold water and extracted with 10% methanol in ethyl acetate (3 times). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by combiflash chromatography using 0-10% methanol in ethyl acetate as eluent. The desired fractions were concentrated under reduced pressure to give the title compound as a brown sticky solid. Yield 0.13 g, 33%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 543.14. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.77 (d, 2H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.44-7.52 ( m, 2H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.11-7.13 (m, 1H), 6.47 (t, 1H), 4.03-4.05 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 4H), 3.79- 3.82 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 2H), 2.91-2.94 (m, 2H), 2.11-2.16 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.35-1.38 (m, 2H) ). MS (ESI) m/z [M+1] + : 543.14.

ｊ）２－（２，２－ジフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）イソインドリン（化合物２２）
２－（１－（３－ブロモ－４－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－２，２－ジフルオロエチル）イソインドリン（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中、炭酸カリウム（０．０３ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－ピコリン酸（０．０６１ｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）の存在下、ナトリウムメタンスルフィネート（０．１３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、５．０当量）により１１０℃で１６時間処理し、次いで方法Ａ（ｒｔ：１３．３８分）を用いる分取ＨＰＬＣ精製により表題の化合物を白色固体として得た。収量０．０１２ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 543.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (bs,1H), 8.95 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18-7.24 (m, 4H), 6.48 (t, 1H), 4.64 (bs, 2H), 4.24 (bs, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.63-3.94 (m, 4H), 3.39 (bs, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.16-3.21 (m, 2H), 1.98-2.15 (m, 4H), 1.69- 1.78 (m, 2H). j) 2-(2,2-difluoro-1-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(pyrimidin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)ethyl)isoindoline (compound 22)
2-(1-(3-bromo-4-((1-(pyrimidin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)-2,2-difluoroethyl)isoindoline (0.14 g, 0.1 g, 0.1 g; 25 mmol, 1.0 eq) in DMSO (4.0 mL) potassium carbonate (0.03 g, 10.25 mmol, 1.0 eq), copper(I) iodide (0.048 g, 0.25 mmol, 1 .0 eq.) and 2-picolinic acid (0.061 g, 0.5 mmol, 2.0 eq.) with sodium methanesulfinate (0.13 g, 1.29 mmol, 5.0 eq.) at 110°C. Worked up for 16 h followed by preparative HPLC purification using Method A (rt: 13.38 min) to give the title compound as a white solid. Yield 0.012 g. MS (ESI) m/z [M+1] + : 543.2. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.05 (bs, 1H), 8.95 (d, 2H), 7.90 (s, 1H) , 7.75 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18-7.24 (m, 4H), 6.48 (t, 1H), 4.64 (bs, 2H), 4.24 (bs, 1H) ), 4.12 (d, 2H), 3.63-3.94 (m, 4H), 3.39 (bs, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.16-3.21 (m, 2H), 1.98-2.15 (m, 4H), 1.69- 1.78 (m, 2H).

実施例２３
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ａ）、
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ｂ）および
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）－２Ｈ－イソインドル－２－イル）メチル）－５－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ｃ）

Figure 2023525137000061
ａ）tert－ブチル ４－（（（６－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
２－（イソインドリン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール ２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン塩（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、Ｅｔ3Ｎ（１．７８ｇ、２．４ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下、tert－ブチル ４－（（（６－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）により６５℃で４時間処理し、表題の化合物を茶色の液体として得た。収量１．０ｇ、３３％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 509.25. Example 23
2-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-(piperidin-4-ylmethoxy)-4H-pyran-4-one (compound 23a) ,
2-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(pyrimidin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)methoxy) -4H-pyran-4-one (compound 23b) and 2-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2H-isoindol-2-yl)methyl)-5-((1- (pyrimidin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 23c)
Figure 2023525137000061
 a) tert-butyl 4-(((6-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl ) oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate 2-(isoindolin-5-yl)-1,3,4-oxadiazole 2,2,2-trifluoroethan-1-one salt (1.0 g, 3.52 mmol, 1.0 eq) in THF (10 mL) and water (10 mL) in the presence of Et 3 N (1.78 g, 2.4 mL, 17.6 mmol, 5.0 eq) to tert-butyl 4-(((6-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate (1.47 g, 3.52 mmol, 1 .0 eq.) at 65° C. for 4 hours to give the title compound as a brown liquid. Yield 1.0 g, 33%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 509.25.

ｂ）２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ａ）
tert－ブチル ４－（（（６－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ＴＦＡ（５ｍＬ）により０℃で１時間処理し、表題の化合物を茶色の粘着性の固体として得た。収量１．０ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 409.28. b) 2-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-(piperidin-4-ylmethoxy)-4H-pyran-4-one (compound 23a)
tert-butyl 4-(((6-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy ) Methyl)piperidine-1-carboxylate (1.0 g, 1.96 mmol, 1.0 equiv) was treated with TFA (5 mL) in DCM (10 mL) at 0° C. for 1 hour to give the title compound as a brown color. Obtained as a sticky solid. Yield 1.0 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1]+: 409.28.

ｃ）２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ｂ）
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（１．６ｇ、２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下、ピリミジン－２－イルメチル メタンスルホネート（０．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）により６５℃で２時間処理し、表題の化合物を無色の液体として得た。収量０．４０ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 501.41. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.32 (s, 1H), 8.71-8.77 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.07 (s, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.60-3.75 (m, 4H), 2.85-3.00 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.60-180 (m, 3H), 1.20-135 (m, 2H). c) 2-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(pyrimidin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl) Methoxy)-4H-pyran-4-one (Compound 23b)
2-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-(piperidin-4-ylmethoxy)-4H-pyran-4-one (1.0 g , 2.4 mmol, 1.0 eq.) in the presence of DIPEA (1.6 g, 2.1 mL, 12 mmol, 5.0 eq.) in CH 3 CN (10 mL) to pyrimidin-2-ylmethyl methanesulfonate (0 .46 g, 2.4 mmol, 1.0 equiv) at 65° C. for 2 hours to give the title compound as a colorless liquid. Yield 0.40 g. MS (ESI) m/z [M+1] + : 501.41. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.32 (s, 1H), 8.71-8.77 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.07 (s, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.60 -3.75 (m, 4H), 2.85-3.00 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.60-180 (m, 3H), 1.20-135 (m, 2H).

ｄ）２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）－２Ｈ－イソインドル－２－イル）メチル）－５－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ｃ）
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリフルオロエタノール（６ｍＬ）のＮ2雰囲気下の溶液に、クロロ［５－メトキシ－２－［１－［（４－メトキシフェニル）イミノ－Ｎ］エチル］フェニル－Ｃ］［（１，２，３，４，５－エタ）－１，２，３，４，５－ペンタメチル－２，４－シクロペンタ ジエン－１－イル］イリジウム（０．０４９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で加え、次いで１１０℃で４８時間、暗条件下で加熱した。混合物を暗条件下でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。この粗生成物を、方法Ｃ（ｒｔ：１３．７９分、カラム：Ｘセレクト ヘキシル フェニル）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を茶色の固体として得た。収量０．０４ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 499.26. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (s, 1H), 8.75 (d, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 2.87 (d, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.64 (d, 3H), 1.20-123 (m, 2H). d) 2-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2H-isoindol-2-yl)methyl)-5-((1-(pyrimidin-2-ylmethyl)piperidin-4- yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 23c)
2-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(pyrimidin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)methoxy) chloro[5- methoxy -2-[1-[ (4-Methoxyphenyl)imino-N]ethyl]phenyl-C][(1,2,3,4,5-etha)-1,2,3,4,5-pentamethyl-2,4-cyclopentadiene- 1-yl]iridium (0.049 g, 0.08 mmol, 0.1 eq) was added at 25° C. and then heated at 110° C. for 48 hours in the dark. The mixture was filtered in the dark and the filtrate was concentrated under vacuum. The crude product was purified by preparative HPLC using method C (rt: 13.79 min, column: X select hexyl phenyl) to give the title compound as a brown solid. Yield 0.04 g. MS (ESI) m/z [M+1] + : 499.26. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.25 (s, 1H), 8.75 (d, 2H), 8.27 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 2.87 (d, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.64 (d, 3H), 1.20-123 (m, 2H).

実施例２４
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（Ｓ*）－１－（（１ａＲ*，７ｂＲ*）－１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２４ａ）および
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（Ｒ*）－１－（（１ａＲ*，７ｂＲ*）－１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２４ｂ）

Figure 2023525137000062
ａ）tert－ブチル １，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－カルボキシレート
１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－３－オン（０．８５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ボラン－ＤＭＳ（６．０８ｇ、７．６０ｍＬ、８０．１ｍｍｏｌ、１５．０当量）を０℃で加え、次いで６０℃で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、メタノールでクエンチし、次いで６０℃で１時間還流し、高真空で濃縮して無色の液体を得た。この粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れた。Ｅｔ3Ｎ（１．６２ｇ、２．２３ｍＬ、１６．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびｂｏｃ－無水物（２．３３ｇ、２．４５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加え、次いで２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０～１０％の酢酸エチルを溶出液として用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮してtert－ブチル １，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－カルボキシレートを無色の粘着性の固体として得た。収量０．４０ｇ、３９％。MS (ESI) m/z [M+1-56]+: 190.11. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 4.27-4.56 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.20-1.30 (m, 1H), 0.69-0.83 (m, 1H). Example 24
5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-((S * )-1-((1aR * ,7bR * )-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H- Cycloprop[c]isoquinolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran-4-one (compound 24a) and 5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-((R * )-1-((1aR * ,7bR * )-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropa[c]isoquinolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran-4-one (Compound 24b)
Figure 2023525137000062
 a) tert-butyl 1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropa[c]isoquinolin-2-carboxylate 1,1a,2,7b-tetrahydro-3H-cyclopropa[c]isoquinolin-3-one (0 .85 g, 5.34 mmol, 1.0 eq.) in THF (20 mL) was added borane-DMS (6.08 g, 7.60 mL, 80.1 mmol, 15.0 eq.) at 0° C. followed by 60 C. for 16 hours. The mixture was cooled to 0° C., quenched with methanol, then refluxed at 60° C. for 1 hour and concentrated under high vacuum to give a colorless liquid. This crude product was taken in DCM (10 mL). Et 3 N (1.62 g, 2.23 mL, 16.02 mmol, 3.0 eq) and boc-anhydride (2.33 g, 2.45 mL, 10.6 mmol, 2.0 eq) were added at 0°C, It was then stirred at 25° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with ice-cold water and extracted with EtOAc (3 times). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by combiflash chromatography using 0-10% ethyl acetate in hexanes as eluent. The desired fractions were concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropa[c]isoquinoline-2-carboxylate as a colorless sticky solid. Yield 0.40 g, 39%. MS (ESI) m/z [M+1-56] + : 190.11. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.36 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 4.27-4.56 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.20-1.30 ( m, 1H), 0.69-0.83 (m, 1H).

ｂ）１ａ，２，３，７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン
tert－ブチル １，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－カルボキシレート（０．４０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中、ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（５．０ｍＬ、１．０Ｍ溶液）で１２時間処理し、表題の化合物を白色固体として得た。収量０．２０ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 146.02. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (bs, 1H), 9.40-9.70 (bs, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 4.01-4.23 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 2.26-2.32 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 1H), 1.10-1.25 (m, 1H). b) 1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-cyclopropa[c]isoquinoline
tert-Butyl 1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropa[c]isoquinoline-2-carboxylate (0.40 g, 1.63 mmol, 1.0 equiv.) was dissolved in EtOAc (2 mL) with HCl in EtOAc. (5.0 mL, 1.0 M solution) for 12 hours to give the title compound as a white solid. Yield 0.20 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 146.02. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.31 (bs, 1H), 9.40-9.70 (bs, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 4.01-4.23 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 2.26-2.32 (m, 1H), 1.52- 1.57 (m, 1H), 1.10-1.25 (m, 1H).

ｃ）５－（ベンジルオキシ）－２－（１－（１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン
１ａ，２，３，７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン塩酸塩（０．５０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦおよびＨ2Ｏ（１：１、１０．０ｍＬ）中、Ｅｔ3Ｎ（１．７４ｇ、２．３ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下、１－（５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル メタンスルホネート（０．５４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、０．６当量）により２５℃で２４時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより表題の化合物をジアステレオマーの混合物として、無色の液体として得た。収量０．４０ｇ、３１％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 374.27. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15, 8.18 (2 s, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.23 (t, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 6.34, 6.38 (2 s, 1H), 4.90 (d, 2H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.50-3.66 (m, 2H), 2.81-2.89 (m, 1H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.39-1.42 (m, 3H), 0.91-0.98 (m, 1H), 0.71-0.77 (m, 1H). c) 5-(benzyloxy)-2-(1-(1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropa[c]isoquinolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran-4-one 1a,2 ,3,7b-tetrahydro-1H-cyclopropa[c]isoquinoline hydrochloride (0.50 g, 3.44 mmol, 1.0 equiv) in THF and H 2 O (1:1, 10.0 mL) in Et 3 1-(5-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2-yl)ethyl methanesulfonate (0 .54 g, 1.65 mmol, 0.6 equiv) at 25° C. for 24 h, followed by column chromatography to give the title compound as a mixture of diastereomers as a colorless liquid. Yield 0.40 g, 31%. MS (ESI) m/z [M+1] + : 374.27. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.15, 8.18 (2 s, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.23. (t, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 6.34, 6.38 (2 s, 1H), 4.90 (d, 2H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.50-3.66 (m, 2H), 2.81-2.89 (m, 1H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.39-1.42 (m, 3H), 0.91-0.98 (m, 1H), 0.71-0.77 (m , 1H).

ｄ）５－ヒドロキシ－２－（１－（１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン
５－（ベンジルオキシ）－２－（１－（１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．４０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中で１６時間処理し、表題の化合物をジアステレオマーの混合物として、無色の液体として得た。収量０．３０ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 284.19. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (bs, 1H), 7.97, 8.01 (2 s, 1H), 7.21-7.44 (m, 2H), 6.92-7.11 (m, 2H), 6.35, 6.39 (2 s, 1H), 3.80-3.88 (m, 1H), 3.49-3.62 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 1.88-198 (m, 1H), 1.40-1.42 (m, 3H), 0.90-0.95 (m, 1H), 0.71-0.85 (m, 1H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 284.19. d) 5-hydroxy-2-(1-(1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropa[c]isoquinolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran-4-one 5-(benzyloxy) -2-(1-(1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropa[c]isoquinolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran-4-one (0.40 g, 1.07 mmol, 1. 0 mmol) was treated in concentrated HCl (5 mL) for 16 hours to give the title compound as a mixture of diastereomers as a colorless liquid. Yield 0.30 g (crude). MS (ESI) m/z [M+1] + : 284.19. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (bs, 1H), 7.97, 8.01 (2 s, 1H), 7.21-7.44. (m, 2H), 6.92-7.11 (m, 2H), 6.35, 6.39 (2 s, 1H), 3.80-3.88 (m, 1H), 3.49-3.62 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H) ), 2.80-2.88 (m, 1H), 1.88-198 (m, 1H), 1.40-1.42 (m, 3H), 0.90-0.95 (m, 1H), 0.71-0.85 (m, 1H). MS (ESI ) m/z [M+1] + : 284.19.

ｅ）５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（Ｓ*）－１－（（１ａＲ*，７ｂＲ*）－１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２４ａ、ジアステレオマー１）および
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（Ｒ*）－１－（（１ａＲ*，７ｂＲ*）－１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２４ｂ、ジアステレオマー２）
５－ヒドロキシ－２－（１－（１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、炭酸セシウム（０．８６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびトリス（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミン（０．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）の存在下、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタンスルホネート（０．２３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）により６０℃で５時間処理し、ジアステレオマーの混合物を得た。この混合物を方法Ｃ（ジアステレオマー１に対してｒｔ：１１．９９分、ジアステレオマー２に対してｒｔ：１２．８０分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、２つの対応するジアステレオマーを白色固体として得た。収量 ジアステレオマー１に対して０．０３ｇおよびジアステレオマー２に対して０．０４ｇ。
ジアステレオマー１：MS (ESI) m/z [M+1]+: 459.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (s,1H),7.22 (d,1H), 7.08 (t, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.66 (d, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 2.87-2.89 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.66-2.74 (m, 2H), 1.81-1.91- (m, 4H), 1.41 (d, 3H), 1.25-1.31 (m, 2H), 0.92-0.96 (m, 1H), 0.69-0.75 (m, 1H).
ジアステレオマー２：MS (ESI) m/z [M+1]+: 459.15.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (s,1H), 7.24 (d,1H), 7.10 (t, 1H), 6.99-7.06 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.69 (d, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.66-2.82 (m, 3H), 1.81-1.91 (m, 4H), 1.39 (d, 3H), 1.25-1.31 (m, 2H), 0.94-0.98 (m, 1H), 0.74-0.80 (m, 1H). e) 5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-((S * )-1-((1aR * ,7bR * )-1,1a,3,7b-tetrahydro- 2H-cyclopropa[c]isoquinolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran-4-one (compound 24a, diastereomer 1) and 5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy) -2-((R * )-1-((1aR * ,7bR * )-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropa[c]isoquinolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran-4 -one (compound 24b, diastereomer 2)
5-Hydroxy-2-(1-(1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropa[c]isoquinolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran-4-one (0.3 g, 1.06 mmol , 1.0 eq.) was treated with cesium carbonate (0.86 g, 2.65 mmol, 2.5 eq.) and tris(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)amine (0.03 g, 0.5 eq.) in DMSO (5 mL). (1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methyl methanesulfonate (0.23 g, 1.06 mmol, 1.0 eq) in the presence of (.11 mmol, 0.1 eq) at 60° C. for 5 h. , to give a mixture of diastereomers. This mixture was purified by preparative HPLC using method C (rt: 11.99 min for diastereomer 1, rt: 12.80 min for diastereomer 2) to give the two corresponding diastereomers. was obtained as a white solid. Yield 0.03 g for diastereomer 1 and 0.04 g for diastereomer 2.
Diastereomer 1: MS (ESI) m/z [M+1] + : 459.15. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.02 (s,1H), 7.22 (d,1H), 7.08. (t, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.66 (d, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 2.87-2.89 (m , 1H), 2.85 (s, 3H), 2.66-2.74 (m, 2H), 1.81-1.91- (m, 4H), 1.41 (d, 3H), 1.25-1.31 (m, 2H), 0.92-0.96 ( m, 1H), 0.69-0.75 (m, 1H).
Diastereomer 2: MS (ESI) m/z [M+1] + : 459.15. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.02 (s,1H), 7.24 (d,1H), 7.10 (t, 1H), 6.99-7.06 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.69 (d, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 2.85 (s, 3H ), 2.66-2.82 (m, 3H), 1.81-1.91 (m, 4H), 1.39 (d, 3H), 1.25-1.31 (m, 2H), 0.94-0.98 (m, 1H), 0.74-0.80 (m , 1H).

実施例２５
２－（３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２５）

Figure 2023525137000063
ａ）３－ヨード－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル
Figure 2023525137000064
 乾燥ＤＭＳＯ（３．０ｍｌ）中の４－ヒドロキシ－３－ヨード安息香酸メチル（０．２７８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および４－（メタンスルホニルオキシメチル）－１－メタンスルホニルピペリジン（０．２９８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．３０４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した反応混合物に水を加え、ＲＴで一晩撹拌した。沈殿した生成物をろ過し、水で洗浄し、真空で乾燥して表題の化合物（０．４１ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57-3.66 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (td, 2H), 1.87-1.99 (m, 3H), 1.40-1.54 (m, 2H). Example 25
2-(3-(ethylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (compound 25)
Figure 2023525137000063
 a) methyl 3-iodo-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzoate
Figure 2023525137000064
 Methyl 4-hydroxy-3-iodobenzoate (0.278 g, 1.00 mmol) and 4-(methanesulfonyloxymethyl)-1-methanesulfonylpiperidine (0.298 g, 1.00 mmol) in dry DMSO (3.0 ml). 10 mmol) was added potassium carbonate (0.304 g, 2.20 mmol). The mixture was stirred at 100° C. until the reaction was complete. Water was added to the cooled reaction mixture and stirred overnight at RT. The precipitated product was filtered, washed with water and dried in vacuo to give the title compound (0.41g). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57- 3.66 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (td, 2H), 1.87-1.99 (m, 3H), 1.40-1.54 (m, 2H).

ｂ）３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル

Figure 2023525137000065
乾燥ＤＭＳＯ（４．５ｍｌ）中の３－ヨード－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル（０．４１ｇ、０．９０４ｍｏｌ）、ナトリウムエタンスルフィネート（０．２７３ｇ、２．３５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１７２ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリン（０．１０４ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。次いで、さらにナトリウムエタンスルフィネート（０．２７３ｇ、２．３５２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌を続けた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物（０．１９ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.87-3.95 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.32 (q, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.74 (td, 2H), 1.98-2.12 (m, 3H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.25 (t, 3H). b) methyl 3-(ethylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzoate
Figure 2023525137000065
 Methyl 3-iodo-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzoate (0.41 g, 0.904 mol), sodium ethanesulfinate ( A mixture of copper(I) iodide (0.172 g, 0.904 mmol) and L-proline (0.104 g, 0.904 mmol) was stirred at 100° C. for 6 hours. Additional sodium ethanesulfinate (0.273 g, 2.352 mmol) was then added and stirring continued at 100° C. for 4 hours. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (2x). The combined organic phase was washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4 , filtered and evaporated to give crude product. Purification by flash chromatography gave the title compound (0.19 g). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.62 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.87-3.95 (m, 2H), 3.93. (s, 3H), 3.32 (q, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.74 (td, 2H), 1.98-2.12 (m, 3H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.25 (t, 3H) ).

ｃ）３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール

Figure 2023525137000066
乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル（０．１９ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の冷却した（０～５℃）の混合物に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、０．６ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで３．５時間、次いで６０℃で反応が完了するまで撹拌した。混合物を０～５℃に冷却し、乾燥アセトン（２ｍｌ）で処理し、ＲＴで撹拌し、蒸発乾固させた。水および飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を残渣に加え、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物（０．１７ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.33 (q, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (td, 2H), 1.97-2.06 (m, 3H), 1.89-1.95 (m, 1H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.26 (t, 3H). c) 3-(ethylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)methanol
Figure 2023525137000066
 A chilled (0- 5° C.) to the mixture was added lithium borohydride (2M in THF, 0.6 ml, 1.20 mmol). The mixture was stirred at RT for 3.5 hours and then at 60° C. until the reaction was complete. The mixture was cooled to 0-5° C., treated with dry acetone (2 ml), stirred at RT and evaporated to dryness. Water and saturated NH 4 Cl solution were added to the residue, then the mixture was extracted with EtOAc (2×). The combined organic phases were washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4 , filtered and evaporated to give the title compound (0.17g) . 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.93 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.85-3.93. (m, 2H), 3.33 (q, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (td, 2H), 1.97-2.06 (m, 3H), 1.89-1.95 (m, 1H), 1.46-1.59 (m , 2H), 1.26 (t, 3H).

ｄ）４－（（４－（クロロメチル）－２－（エチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン

Figure 2023525137000067
触媒量のＤＭＦを含む乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）中の（３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール（０．１７ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の混合物に、チオニルクロリド（０．０６３ｍｌ、０．８６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで反応が完了するまで撹拌した。溶媒を蒸発させ、乾燥ＤＣＭを加え、蒸発を繰り返した。真空下で乾燥し、表題の化合物（０．１４８ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.86-3.94 (m, 2H), 3.33 (q, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.74 (td, 2H), 1.97-2.09 (m, 3H), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.26 (t, 3H). d) 4-((4-(chloromethyl)-2-(ethylsulfonyl)phenoxy)methyl)-1-(methylsulfonyl)piperidine
Figure 2023525137000067
 (3-(ethylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)methanol (0.17g, 0.434mmol) in dry DCM (3ml) containing a catalytic amount of DMF ) was added thionyl chloride (0.063 ml, 0.868 mmol). The mixture was stirred at RT until the reaction was complete. The solvent was evaporated, dry DCM was added and evaporation repeated. Dry under vacuum to give the title compound (0.148 g). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.97 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.86-3.94. (m, 2H), 3.33 (q, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.74 (td, 2H), 1.97-2.09 (m, 3H), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.26 (t, 3H) ).

ｅ）２－（３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２５）

Figure 2023525137000068
乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の４－（（４－（クロロメチル）－２－（エチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（０．１４８ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、イソインドリン塩酸塩（０．０６２ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（０．１３８ｍｌ、０．７９４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物に水を加え、次いでＲＴで３０分間撹拌した。沈殿した生成物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ粗生成物を得た。逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製で表題の化合物（０．０６１ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 4.07 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.37 (q, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 2H), 1.84-2.01 (m, 3H), 1.34-1.48 (m, 2H), 1.09 (t, 3H). MS: m/z 493.8 (M+H)+. e) 2-(3-(ethylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (compound 25)
Figure 2023525137000068
 4-((4-(chloromethyl)-2-(ethylsulfonyl)phenoxy)methyl)-1-(methylsulfonyl)piperidine (0.148 g, 0.361 mmol), isoindoline in dry DMSO (1.5 ml) A mixture of hydrochloride (0.062 g, 0.397 mmol) and N,N-diisopropylamine (0.138 ml, 0.794 mmol) was stirred at 60° C. until the reaction was complete. Water was added to the cooled mixture and then stirred at RT for 30 min. The precipitated product was filtered, washed with water and dried under vacuum to give crude product. Purification by reverse-phase flash chromatography gave the title compound (0.061 g). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.79 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 4.07 (d, 2H). , 3.88 (s, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.37 (q, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 2H), 1.84-2.01 (m, 3H), 1.34-1.48 (m, 2H), 1.09 (t, 3H). MS: m/z 493.8 (M+H) + .

実施例２６
２－（３－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２６）

Figure 2023525137000069
ａ）３－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル
Figure 2023525137000070
 化合物は、乾燥ＤＭＳＯ（５．０ｍｌ）中、３－ヨード－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンゾエート（０．５０ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（０．５６７ｇ、４．４２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１２７ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリン（０．２１０ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）から開始して実施例２５（ｂ）の手順にしたがい製造した。カラムクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物（０．２５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.86-3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (td, 2H), 2.01-2.15 (m, 3H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.28-1.35 (m, 2H), 0.98-1.05 (m, 2H). Example 26
2-(3-(cyclopropylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (compound 26)
Figure 2023525137000069
 a) methyl 3-(cyclopropylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzoate
Figure 2023525137000070
 The compound is 3-iodo-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzoate (0.50 g, 1.103 mmol), sodium cyclopropanesulfinate in dry DMSO (5.0 ml). (0.567 g, 4.425 mmol), copper(I) iodide (0.127 g, 1.103 mmol) and L-proline (0.210 g, 1.103 mmol). Manufactured according to Purification by column chromatography gave the title compound (0.25 g). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.53 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.86-3.95 (m, 2H), 3.92. (s, 3H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (td, 2H), 2.01-2.15 (m, 3H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.28-1.35 (m, 2H), 0.98-1.05 (m, 2H).

ｂ）（３－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール

Figure 2023525137000071
化合物は、乾燥ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中６０℃で、３－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル（０．２５ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、０．９ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ）から開始して実施例２５（ｃ）の手順にしたがい製造した。逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物（０．０８１４ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.03 (d, 2H), 3.85- 3.93 (m, 2H), 2.84-2.92 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.74 (td, 2H), 2.00-2.12 (m, 3H), 1.86 (t, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.26-1.32 (m, 2H), 0.96-1.03 (m, 2H). b) (3-(cyclopropylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)methanol
Figure 2023525137000071
 The compound was prepared in dry THF (3.0 ml) at 60° C. with methyl 3-(cyclopropylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzoate (0.25 g, 0 .579mmol) and lithium borohydride (2M in THF, 0.9ml, 1.80mmol) following the procedure of Example 25(c). Purification by reverse-phase flash chromatography gave the title compound (0.0814 g). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.84 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.03 (d, 2H), 3.85- 3.93 (m, 2H), 2.84-2.92 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.74 (td, 2H), 2.00-2.12 (m, 3H), 1.86 (t, 1H), 1.46-1.60 (m , 2H), 1.26-1.32 (m, 2H), 0.96-1.03 (m, 2H).

ｃ）４－（（４－（クロロメチル）－２－（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン

Figure 2023525137000072
化合物は、乾燥ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中、（３－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール（０．８１ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）およびチオニルクロリド（０．０３ｍｌ、０．４１１ｍｍｏｌ）から開始して実施例２５（ｄ）の手順にしたがい製造した。収量０．０８１ｇ。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.57-3.64 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 1H), 2.87 (s, 3H9, 2.72-2.80 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 3H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.00-1.10 (m, 4H). c) 4-((4-(chloromethyl)-2-(cyclopropylsulfonyl)phenoxy)methyl)-1-(methylsulfonyl)piperidine
Figure 2023525137000072
 The compound was prepared as (3-(cyclopropylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)methanol (0.81g, 0.201mmol) in dry DCM (1.5ml). ) and thionyl chloride (0.03 ml, 0.411 mmol) following the procedure of Example 25(d). Yield 0.081 g. 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.80 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.57 -3.64 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 1H), 2.87 (s, 3H9, 2.72-2.80 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 3H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.00-1.10 (m, 4H).

ｄ）２－（３－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２６）

Figure 2023525137000073
化合物は、乾燥ＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）中、４－（（４－（クロロメチル）－２－（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（０．０８１ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、イソインドリン（０．０２４ｍｌ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍｌ、０．４２２ｍｍｏｌ）から開始して実施例２５（ｅ）の手順にしたがい製造した。未処理の（raw）生成物をジエチルエーテル－メタノールで粉砕し、真空下で乾燥し、表題の化合物（０．０２３ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 4.09 (d, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.83 (d, 4H), 3.57-3.66 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (td, 2H), 1.89-2.05 (m, 3H9, 1.34-1.48 (m, 2H), 1.00-1.07 (m, 4H). MS: m/z 505.8 (M+H)+. d) 2-(3-(cyclopropylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (compound 26)
Figure 2023525137000073
 The compound was prepared as 4-((4-(chloromethyl)-2-(cyclopropylsulfonyl)phenoxy)methyl)-1-(methylsulfonyl)piperidine (0.081 g, 0.192 mmol) in dry DMSO (1.0 ml). ), isoindoline (0.024 ml, 0.211 mmol) and DIPEA (0.074 ml, 0.422 mmol) following the procedure of Example 25(e). The raw product was triturated with diethyl ether-methanol and dried under vacuum to give the title compound (0.023g). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.72 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 4.09 (d, 2H). , 3.87 (s, 2H), 3.83 (d, 4H), 3.57-3.66 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (td, 2H), 1.89-2.05 (m, 3H9, 1.34-1.48 (m, 2H), 1.00-1.07 (m, 4H). MS: m/z 505.8 (M+H) + .

実施例２７
２－（３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）－５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（化合物２７）

Figure 2023525137000074
化合物は、乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中、４－（（４－（クロロメチル）－２－（エチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（０．１４３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、５－（トリフルオロメチル）イソインドリン塩酸塩（０．０８６ｍｌ、０．３８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３４ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）から開始して実施例２５（ｅ）の手順にしたがい製造した。逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物（０．０３１３ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.01 (d, 2H), 3.95 (s, 4H9, 3.51-3.93 (m, 4H), 3.35 (q, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.68-2.79 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 3H), 1.47-1.61 (m, 2H), 1.26 (t, 3H). MS: m/z 561.5 (M+H)+. Example 27
2-(3-(ethylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)-5-(trifluoromethyl)isoindoline (Compound 27)
Figure 2023525137000074
 The compound was prepared as 4-((4-(chloromethyl)-2-(ethylsulfonyl)phenoxy)methyl)-1-(methylsulfonyl)piperidine (0.143g, 0.35mmol) in dry DMSO (1.5ml). , 5-(trifluoromethyl)isoindoline hydrochloride (0.086 ml, 0.385 mmol) and DIPEA (0.134 ml, 0.77 mmol) following the procedure of Example 25(e). Purification by reverse-phase flash chromatography gave the title compound (0.0313 g). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.95 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (d , 1H), 4.01 (d, 2H), 3.95 (s, 4H9, 3.51-3.93 (m, 4H), 3.35 (q, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.68-2.79 (m, 2H), 1.96 -2.11 (m, 3H), 1.47-1.61 (m, 2H), 1.26 (t, 3H). MS: m/z 561.5 (M+H) + .

実施例２８
２－（３－（ブチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２８）

Figure 2023525137000075
ａ）３－（ブチルスルホニル）－４－フルオロ安息香酸ブチル
Figure 2023525137000076
 乾燥ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、４－フルオロ－３－スルフィノ安息香酸（０．１５ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、１－ヨードブタン（０．２５ｍｌ、２．２０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３０５ｇ、２．２０４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で反応が完了するまで攪拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。相フラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物（０．１４ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (dd, 1H), 8.34 (ddd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.39-1.52 (m, 4H), 0.99 (t, 3H), 0.92 (t, 3H). Example 28
2-(3-(butylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (compound 28)
Figure 2023525137000075
 a) butyl 3-(butylsulfonyl)-4-fluorobenzoate
Figure 2023525137000076
 4-Fluoro-3-sulfinobenzoic acid (0.15 g, 0.735 mmol), 1-iodobutane (0.25 ml, 2.204 mmol) and potassium carbonate (0.305 g, 2.0 mmol) in dry DMF (1.0 ml). 204 mmol) was stirred at 80° C. until the reaction was complete. The cooled reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (2x). The combined organic phase was washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4 , filtered and evaporated to give crude product. Purification by phase flash chromatography gave the title compound (0.14g). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.61 (dd, 1H), 8.34 (ddd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 1.68. -1.82 (m, 4H), 1.39-1.52 (m, 4H), 0.99 (t, 3H), 0.92 (t, 3H).

ｂ）３－（ブチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸ブチル

Figure 2023525137000077
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中５０重量％、０．０１３ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の冷却混合物に、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（０．０９４ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をＲＴで１５分間撹拌し、その後、３－（ブチルスルホニル）－４－フルオロ安息香酸ブチル（０．１４ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．０ｍｌ）の溶液を加え、ＲＴでの撹拌を反応が完了するまで続けた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。相フラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物（０．１０ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.19 (d, 2H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 2H), 1.85-2.04 (m, 3H), 1.65-1.75 (m, 2H), 0.94 (t, 3H), 0.83 (t, 3H). b) butyl 3-(butylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzoate
Figure 2023525137000077
 To a cooled mixture of sodium hydride (50 wt% in oil, 0.013 g, 0.553 mmol) in dry DMF (1.5 ml) was added (1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methanol (0.094 g , 0.487 mmol) was added. The mixture was stirred at RT for 15 min, then a solution of butyl 3-(butylsulfonyl)-4-fluorobenzoate (0.14 g, 0.442 mmol) in dry DMF (1.0 ml) was added and stirred at RT. was continued until the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (2x). The combined organic phase was washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4 , filtered and evaporated to give crude product. Purification by phase flash chromatography gave the title compound (0.10 g). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.33 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.19 (d, 2H), 3.56. -3.65 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 2H), 1.85-2.04 (m, 3H), 1.65-1.75 (m, 2H) , 0.94 (t, 3H), 0.83 (t, 3H).

ｃ）３－（ブチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール

Figure 2023525137000078
化合物は、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中、３－（ブチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸ブチル（０．１０ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、０．５ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）から開始して実施例２５（ｃ）の手順にしたがい製造した。粗生成物の収量０．１０８ｇ。LC-MS: m/z 420.4 (M+H)+. c) 3-(butylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)methanol
Figure 2023525137000078
 The compound was prepared in dry THF (2 ml) with butyl 3-(butylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzoate (0.10 g, 0.204 mmol) and hydrogenated Prepared according to the procedure of Example 25(c) starting from lithium boron (2M in THF, 0.5ml, 1.00mmol). Yield 0.108 g of crude product. LC-MS: m/z 420.4 (M+H) + .

ｄ）４－（（２－（ブチルスルホニル）－４－（クロロメチル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン

Figure 2023525137000079
化合物は、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍｌ）中、（３－（ブチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール（０．１０８ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）およびチオニルクロリド（０．０５ｍｌ、０．６８５ｍｍｏｌ）から開始して実施例２５（ｄ）の手順にしたがい製造した。収量０．０８１ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.86-3.94 (m, 2H), 3.27-3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.74 (td, 2H), 1.97-2.10 (m, 3H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H), 0.91 (t, 3H). d) 4-((2-(butylsulfonyl)-4-(chloromethyl)phenoxy)methyl)-1-(methylsulfonyl)piperidine
Figure 2023525137000079
 The compound was (3-(butylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)methanol (0.108g, 0.206mmol) in dry DCM (2.0ml). and thionyl chloride (0.05 ml, 0.685 mmol) following the procedure of Example 25(d). Yield 0.081 g. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.97 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.86-3.94. (m, 2H), 3.27-3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.74 (td, 2H), 1.97-2.10 (m, 3H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).

ｅ）２－（３－（ブチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２８）

Figure 2023525137000080
化合物は、乾燥ＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）中、４－（（２－（ブチルスルホニル）－４－（クロロメチル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（０．０８１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、イソインドリン（０．０２３ｍｌ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍｌ、０．４６２ｍｍｏｌ）から開始して実施例２５（ｅ）の手順にしたがい製造した。逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物（０．０１５ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.17-7.24 (m, 4H), 4.08 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (td, 2H), 1.87-1.98 (m, 3H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.38-1.47 (m, 2H), 1.30-1.38 (m, 2H9, 0.83 (t, 3H). MS: m/z 521.9 (M+H)+. e) 2-(3-(butylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (compound 28)
Figure 2023525137000080
 The compound was prepared as 4-((2-(butylsulfonyl)-4-(chloromethyl)phenoxy)methyl)-1-(methylsulfonyl)piperidine (0.081 g, 0.185 mmol) in dry DMSO (1.0 ml). , isoindoline (0.023 ml, 0.203 mmol) and DIPEA (0.081 ml, 0.462 mmol) following the procedure of Example 25(e). Purification by reverse-phase flash chromatography gave the title compound (0.015 g). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.79 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.17-7.24 (m, 4H), 4.08 (d, 2H). , 3.88 (s, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (td, 2H), 1.87-1.98 (m, 3H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.38-1.47 (m, 2H), 1.30-1.38 (m, 2H9, 0.83 (t, 3H). MS: m/z 521.9 (M+H) + .

実施例２９
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２９）

Figure 2023525137000081
乾燥ＤＭＳＯ（１．５）中の６’－メトキシ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］塩酸塩（０．０５０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．０７４ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９６ｍｌ、０．５５０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物（０．０８７ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (d, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (td, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.95-2.08 (m, 3H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.00-1.06 (m, 2H), 0.82-0.89 (m, 2H). MS: m/z 489.9 (M+H)+. Example 29
2-((1′H-spiro[cyclopropane-1,4′-isoquinolin]-2′(3′H)-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl) Methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 29)
Figure 2023525137000081
 6′-Methoxy-2′,3′-dihydro-1′H-spiro[cyclopropane-1,4′-isoquinoline] hydrochloride (0.050 g, 0.220 mmol) in dry DMSO (1.5), 2-(Chloromethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (0.074 g, 0.220 mmol) and DIPEA (0.096 ml, 0 .550 mmol) was stirred at 60° C. until the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (2x). The combined organic phase was washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4 , filtered and evaporated to give crude product. Purification by reverse-phase flash chromatography gave the title compound (0.087 g). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.60 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.81-3.90. (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (d, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (td, 2H), 2.66 ( s, 2H), 1.95-2.08 (m, 3H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.00-1.06 (m, 2H), 0.82-0.89 (m, 2H). MS: m/z 489.9 (M+ H) + .

実施例３０
tert－ブチル ６－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３０）

Figure 2023525137000082
ａ）tert－ブチル ６－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
Figure 2023525137000083
 乾燥ＤＣＭ（４．０ｍｌ）中のtert－ブチル ６－（ヒドロキシメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．７９４ｍｍｏｌ）の冷却した（０～５℃）混合物に、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍｌ）に溶解したメタンスルホニルクロリド（０．０７２ｍｌ、０．９２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて表題の化合物（０．２４ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.15 (d, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.51-2.64 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). Example 30
tert-butyl 6-(((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)-2-azaspiro [ 3.3] Heptane-2-carboxylate (compound 30)
Figure 2023525137000082
 a) tert-butyl 6-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
Figure 2023525137000083
 tert-butyl 6-(hydroxymethyl)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate (0.20 g, 0.880 mmol) and triethylamine (0.25 ml, 1 .794 mmol) was added to a cooled (0-5° C.) mixture of methanesulfonyl chloride (0.072 ml, 0.924 mmol) dissolved in dry DCM (2.0 ml). The reaction mixture was stirred overnight at RT, then diluted with DCM, washed with saturated NaHCO 3 solution, water and brine. The organic phase was dried and evaporated to give the title compound (0.24g). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 4.15 (d, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.51-2.64 (m, 1H), 2.28. -2.37 (m, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

ｂ）tert－ブチル ６－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３０）

Figure 2023525137000084
乾燥ＤＭＳＯ（４．０ｍｌ）中のtert－ブチル ６－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．２２９ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、２－｛［３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］メチル｝－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．１９３ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２２８ｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて表題の化合物（０．２８ｇ）を得た。粗生成物の一部（６０ｍｇ）を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０２５５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (d, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.90-2.97 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). MS: m/z 468.0 (M+H)+. b) tert-butyl 6-(((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)-2- Azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate (compound 30)
Figure 2023525137000084
 tert-butyl 6-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate (0.229 g, 0.750 mmol), 2 in dry DMSO (4.0 ml) -{[3,4-Dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]methyl}-5-hydroxy-4H-pyran-4-one (0.193 g, 0.750 mmol) and potassium carbonate (0.228 g, 1. 650 mmol) was stirred at 100° C. until the reaction was complete. The cooled reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (2x). The combined organic phases were washed with water and brine, dried and evaporated to give the title compound (0.28g). A portion of the crude product (60mg) was purified by reverse phase flash chromatography to give the title compound (0.0255g). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.60 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.93 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H), 3.83 (d, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.90-2.97 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). MS: m/z 468.0 (M+H) + .

実施例３１
tert－ブチル ６－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３１）

Figure 2023525137000085
乾燥ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中の２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．０７７ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、tert－ブチル ６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．０６４ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１１８ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の冷却した（０～５℃）混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０８９ｍｌ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させた。粗生成物は、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物（０．０３９ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (s, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H), 3.71-3.95 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.79-2.87 (m, 2H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 1.36 (s, 9H). MS: m/z 453.8 (M+H)+. Example 31
tert-butyl 6-(((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)-2-azaspiro [3. 3] heptane-2-carboxylate (compound 31)
Figure 2023525137000085
 2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-hydroxy-4H-pyran-4-one (0.077 g, 0.300 mmol) in dry THF (2.5 ml) , tert-butyl 6-hydroxy-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate (0.064 g, 0.300 mmol) and triphenylphosphine (0.118 g, 0.450 mmol) were cooled (0- 5° C.) To the mixture was added diisopropyl azodicarboxylate (0.089 ml, 0.450 mmol). The mixture was stirred overnight at RT. The reaction mixture was diluted with DCM and washed with water and brine. The organic phase was dried and evaporated. The crude product was purified by reverse phase flash chromatography to give the title compound (0.039g). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.98 (s, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H), 3.71-3.95 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.79-2.87 (m, 2H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 1.36 (s, 9H). MS: m/z 453.8 (M+H) + .

次の化合物は、実施例３１の化合物３１について記載された手順にしたがい、２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オンおよび別の適切な出発物質から開始して製造された。化合物番号、特徴データおよび別の出発物質は表に示す。 The following compound was prepared following the procedure described for compound 31 in Example 31, 2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-hydroxy-4H-pyran-4- prepared starting from on and another suitable starting material. Compound numbers, characterization data and alternative starting materials are given in the table.

Figure 2023525137000086
Figure 2023525137000086

実施例３２
Tert－ブチル ６－（１－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３６、代替合成）

Figure 2023525137000087
ａ）tert－ブチル ６－（１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
Figure 2023525137000088
 化合物は、乾燥ＤＣＭ（１２．５ｍｌ）中、tert－ブチル ６－（１－ヒドロキシエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．８０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８７ｍｌ、１．８８３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．３８ｍｌ、１．４８１ｍｍｏｌ）から開始して実施例３０（ａ）の手順にしたがい製造した。収量１．０６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.68 (quint, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.20-2.42 (m, 3H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.43 (s, 9H(, 1.32 (d, 3H). Example 32
Tert-butyl 6-(1-((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)ethyl)-2- Azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate (compound 36, alternative synthesis)
Figure 2023525137000087
 a) tert-butyl 6-(1-((methylsulfonyl)oxy)ethyl)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
Figure 2023525137000088
 The compound was tert-butyl 6-(1-hydroxyethyl)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate (0.80 g, 3.31 mmol), triethylamine ( 0.87 ml, 1.883 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.38 ml, 1.481 mmol) following the procedure of Example 30(a). Yield 1.06 g. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 4.68 (quint, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.20-2.42 (m, 3H) , 2.07-2.16 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.43 (s, 9H(, 1.32 (d, 3H).

ｂ）Tert－ブチル ６－（１－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．８５４ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、tert－ブチル ６－（１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．０６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１６２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）およびトリス（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミン（０．０５４ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．７２ｇ）を得た。LC-MS: m/z 482.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.65 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 6.97-7.03 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.32 (quint, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.77-3.86 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.28-2.41 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 3H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.10 (d, 3H). b) Tert-butyl 6-(1-((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)ethyl)- 2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate 2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-hydroxy-4H-pyran- in dry DMSO (10 ml) 4-one (0.854 g, 3.32 mmol), tert-butyl 6-(1-((methylsulfonyl)oxy)ethyl)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate (1.06 g, 3.32 mmol), cesium carbonate (2.162 g, 6.64 mmol) and tris(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)amine (0.054 g, 0.166 mmol) at 60° C. until the reaction is complete. Stirred. The cooled mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (2x). The combined organic phases were washed with water and brine, dried and evaporated. The crude product was purified by flash chromatography to give the title compound (0.72g). LC-MS: m/z 482.0 (M+H). 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.65 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 6.97-7.03 (m, 1H ), 6.47 (s, 1H), 4.32 (quint, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.77-3.86 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.28-2.41 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 3H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.10 (d, 3H) .

実施例３３
tert－ブチル ２－（１－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（化合物３７）

Figure 2023525137000089
ａ）tert－ブチル ２－（１－ヒドロキシエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート
Figure 2023525137000090
 化合物は、乾燥メタノール（５．０ｍｌ）中、tert－ブチル ２－アセチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（０．４７ｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）、および水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）から開始して中間体３（ｃ）の手順にしたがい製造した。収量０．４８ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.63-3.73 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 1H), 1.79-1.94 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 4H), 1.32-1.52 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.09 (d, 3H). Example 33
tert-butyl 2-(1-((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)ethyl)-7- Azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (compound 37)
Figure 2023525137000089
 a) tert-butyl 2-(1-hydroxyethyl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
Figure 2023525137000090
 The compound was prepared as tert-butyl 2-acetyl-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (0.47 g, 1.758 mmol) and sodium borohydride (0 .10 g, 2.64 mmol) following the procedure for intermediate 3(c). Yield 0.48 g. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 3.63-3.73 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 1H), 1.79- 1.94 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 4H), 1.32-1.52 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.09 (d, 3H).

ｂ）tert－ブチル ２－（１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート

Figure 2023525137000091
化合物は、乾燥ＤＣＭ（７．５ｍｌ）中、tert－ブチル ２－（１－ヒドロキシエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（０．４８ｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５ｍｌ、３．２３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．２０ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ａ）の手順にしたがい製造した。収量０．６０ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.68-4.77 (m, 1H), 3.19-3.43 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.39-2.52 (m, 1H), 1.85-1.99 (m, 2H), 1.71 (dd, 1H), 1.51-1.61 (m, 3H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (d, 3H). b) tert-butyl 2-(1-((methylsulfonyl)oxy)ethyl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
Figure 2023525137000091
 The compound was tert-butyl 2-(1-hydroxyethyl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (0.48 g, 1.693 mmol), triethylamine ( 0.45 ml, 3.23 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.20 ml, 2.58 mmol) following the procedure of Example 32(a). Yield 0.60 g. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 4.68-4.77 (m, 1H), 3.19-3.43 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.39-2.52 (m, 1H), 1.85-1.99 ( m, 2H), 1.71 (dd, 1H), 1.51-1.61 (m, 3H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (d, 3H).

ｃ）tert－ブチル ２－（１－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（化合物３７）

Figure 2023525137000092
化合物は、乾燥ＤＭＳＯ（５．０ｍｌ）中、tert－ブチル ２－（１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（０．６０ｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）、２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．４３５ｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１０３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびトリス（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミン（０．０２７ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ｂ）（工程２ａ）の手順にしたがい製造した。収量０．３０ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 7.07-7.13 (m, 3H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.19-4.27 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.67 (dd, 1H), 1.45-1.58 (m, 3H), 1.32-1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.05 (d, 3H). c) tert-butyl 2-(1-((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)ethyl)- 7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (compound 37)
Figure 2023525137000092
 The compound was prepared as tert-butyl 2-(1-((methylsulfonyl)oxy)ethyl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (0.60 g, 1 .692 mmol), 2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-hydroxy-4H-pyran-4-one (0.435 g, 1.692 mmol), cesium carbonate (1 .103 g, 3.38 mmol) and tris(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)amine (0.027 g, 0.085 mmol) following the procedure of Example 32(b) (Step 2a). . Yield 0.30 g. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17 (s, 1H), 7.07-7.13 (m, 3H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.19-4.27 ( m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.73-2.79 ( m, 2H), 2.35-2.44 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.67 (dd, 1H), 1.45-1.58 (m, 3H), 1.32-1.41 (m, 2H), 1.38 ( s, 9H), 1.05 (d, 3H).

実施例３４
５－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン ビス－トリフルオロアセテート（化合物３８）

Figure 2023525137000093
tert－ブチル ６－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５．０ｍｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍｌ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。さらにトリフルオロ酢酸を加え（０．３０ｍｌ、６．８９ｍｌ）、４０℃で反応が完了するまで撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をさらにＤＣＭで処理し、蒸発を繰り返し、表題の化合物（０．４４ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (br s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.16-7.33 (m, 4H), 4.45 (quint, 1H), 4.36 (br s, 4H), 3.90-4.05 (m, 4H),3.33-3.62 (br, 2H), 3.00-3.16 (m, 2H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 2H). MS: m/z 353.3 (M-2TFA+H)+. Example 34
5-((2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)oxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4H-pyran-4-one bis - trifluoroacetate (compound 38)
Figure 2023525137000093
 tert-butyl 6-((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)-2-azaspiro [3.3 ] To a solution of heptane-2-carboxylate (0.30 g, 0.663 mmol) in dry DCM (5.0 ml) was added trifluoroacetic acid (0.30 ml, 3.89 mmol). The mixture was stirred overnight at RT. Additional trifluoroacetic acid was added (0.30 ml, 6.89 ml) and stirring continued at 40° C. until the reaction was complete. The solvent was evaporated and the residue was treated with more DCM and repeated evaporations to give the title compound (0.44g). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.68 (br s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.16-7.33 (m, 4H), 4.45 (quint, 1H), 4.36 (br s, 4H), 3.90-4.05 (m, 4H), 3.33-3.62 (br, 2H), 3.00-3.16 (m, 2H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 2H). m/z 353.3 (M-2TFA+H) + .

次の化合物は、実施例３４の化合物３８について記載された手順にしたがい製造された。化合物番号、特徴データ、出発物質および反応条件における可能な逸脱（Ｃ＝出発物質の濃度）を表に示す。 The following compounds were prepared according to the procedure described for compound 38 in Example 34. Compound numbers, characterization data, starting materials and possible deviations in reaction conditions (C=concentration of starting material) are shown in the table.

Figure 2023525137000094

Figure 2023525137000095
Figure 2023525137000094

Figure 2023525137000095

実施例３５
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４５）

Figure 2023525137000096
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の５－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン ビス－トリフルオロアセテート（０．１３ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍｌ、０．８９６ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）に溶解した２－ブロモピリミジン（０．０４３ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０４６ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.01-7.07 (m, 3H), 6.95-6.98 (m, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.43 (quint, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.62-2.71 (m, 4H), 2.16-2.23 (m, 2H). MS: m/z 431.7 (M+H)+. Example 35
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((2-pyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)oxy) -4H-pyran-4-one (compound 45)
Figure 2023525137000096
 5-((2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)oxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl) in dry DMF (1.5 ml) To a mixture of -4H-pyran-4-one bis-trifluoroacetate (0.13 g, 0.224 mmol) and triethylamine (0.125 ml, 0.896 mmol) was added 2-bromo dissolved in dry DCM (0.5 ml). Pyrimidine (0.043 g, 0.269 mmol) was added. The mixture was stirred overnight at RT, then diluted with DCM, washed with water and brine, dried and evaporated. The crude product was purified by reverse phase flash chromatography to give the title compound (0.046g). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.01-7.07 (m, 3H), 6.95-6.98 (m, 1H), 6.58 (t, 1H ), 6.32 (s, 1H), 4.43 (quint, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.76 (t, 2H) , 2.62-2.71 (m, 4H), 2.16-2.23 (m, 2H). MS: m/z 431.7 (M+H)+.

実施例３６
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（ピリミジン－２－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４６）

Figure 2023525137000097
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の５－（（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン ビス－トリフルオロアセテート（０．１５２ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍｌ、０．９００ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した２－ブロモピリミジン（０．０４３ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌し、その後、さらに２－ブロモピリミジン（０．０２０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０２３ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.50 )s, 1H), 6.44 (t, 1H), 4.59 (quint, 1H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 4H). MS: m/z 459.7 (M+H)+. Example 36
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((7-(pyrimidin-2-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)oxy )-4H-pyran-4-one (Compound 46)
Figure 2023525137000097
 5-((7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)oxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl) in dry DMF (1.5 ml) To a mixture of 4H-pyran-4-one bis-trifluoroacetate (0.152 g, 0.225 mmol) and triethylamine (0.125 ml, 0.900 mmol) was added 2-bromo dissolved in dry DMF (0.5 ml). Pyrimidine (0.043 g, 0.270 mmol) was added. The mixture was stirred overnight at RT, then more 2-bromopyrimidine (0.020 mg, 0.126 mmol) was added and stirred at 60° C. until the reaction was complete. The cooled mixture was diluted with DCM, washed with water and brine, dried and evaporated. The crude product was purified by reverse phase flash chromatography to give the title compound (0.023g). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.28 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.50 )s, 1H) , 6.44 (t, 1H), 4.59 (quint, 1H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.83 (t , 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 4H). MS: m/z 459.7 (M+H) + .

実施例３７
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（ピリミジン－２－イルメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４７）

Figure 2023525137000098
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の５－（（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン ビス－トリフルオロアセテート（０．１５２ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍｌ、０．９００ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解したピリミジン－２－イルメチル メタンスルホネート（０．０５３ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌し、その後、さらにピリミジン－２－イルメチル メタンスルホネート（０．０２０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０１８ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.08-7.16 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.50 (quint, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.36-2.59 (m, 4H), 2.26-2.36 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.61-1.79 (m, 4H). MS: m/z 473.5 (M+H)+. Example 37
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((7-(pyrimidin-2-ylmethyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)oxy )-4H-pyran-4-one (Compound 47)
Figure 2023525137000098
 5-((7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)oxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl) in dry DMF (1.5 ml) Pyrimidine-2 dissolved in dry DMF (0.5 ml) in a mixture of -4H-pyran-4-one bis-trifluoroacetate (0.152 g, 0.225 mmol) and triethylamine (0.125 ml, 0.900 mmol). -ylmethyl methanesulfonate (0.053 g, 0.281 mmol) was added. The mixture was stirred overnight at RT, then more pyrimidin-2-ylmethyl methanesulfonate (0.020 g, 0.106 mmol) was added and stirred at 60° C. until the reaction was complete. The cooled mixture was diluted with DCM, washed with water and brine, dried and evaporated. The crude product was purified by reverse phase flash chromatography to give the title compound (0.018g). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.73 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.08-7.16 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H). , 6.49 (s, 1H), 4.50 (quint, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.36-2.59 (m, 4H), 2.26-2.36 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.61-1.79 (m, 4H). MS: m/z 473.5 (M+H) + .

実施例３８
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（ピリミジン－２－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４８）

Figure 2023525137000099
化合物は、乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中、５－（（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メトキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン ビス－トリフルオロアセテート（０．１７３ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２５ｍｌ、０．８９７ｍｍｏｌ）および２－ブロモピリミジン（０．０７５ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）から開始して実施例３６の手順にしたがい製造した。収量０．０４７ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.42 (t, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.64-3.73 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.93 (t, 2h), 2.73-2.87 (m, 3H), 2.02-2.12 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 4H), 1.54-1.62 (m, 2H). MS: m/z 473.5 (M+H)+. Example 38
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((7-(pyrimidin-2-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)methoxy )-4H-pyran-4-one (Compound 48)
Figure 2023525137000099
 The compound was 5-((7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)methoxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl) in dry DMF (2.0 ml). ) methyl)-4H-pyran-4-one bis-trifluoroacetate (0.173 g, 0.225 mmol), triethylamine (0.125 ml, 0.897 mmol) and 2-bromopyrimidine (0.075 mg, 0.472 mmol) Prepared according to the procedure of Example 36, starting from Yield 0.047 g. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.42 (t, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.64-3.73 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.93 (t, 2h), 2.73-2.87 ( m, 3H), 2.02-2.12 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 4H), 1.54-1.62 (m, 2H). MS: m/z 473.5 (M+H) + .

実施例３９
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（６－（ピリミジン－２－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４９）

Figure 2023525137000100
化合物は、乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中、５－（（６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン ビス－トリフルオロアセテート（０．１４９ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．００４ｍｍｏｌ）および２－ブロモピリミジン（０．０５０ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）から開始して実施例３６の手順にしたがい製造した。収量０．０４１ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3), ジアステレオマーの混合物: δ 8.28-8.34 (m, 2H), 7.40-7.71 (m, 2H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.97-7.03 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 2H), 4.54-4.68 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.56-3.65 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.43-2.56 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.07 (t, 1H), 2.02 (t, 1H). MS: m/z 445.5 (M+H)+. Example 39
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((6-(pyrimidin-2-yl)-6-azaspiro[3.4]octan-2-yl)oxy )-4H-pyran-4-one (compound 49)
Figure 2023525137000100
 The compound was 5-((6-azaspiro[3.4]octan-2-yl)oxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl) in dry DMF (2.0 ml). ) methyl)-4H-pyran-4-one bis-trifluoroacetate (0.149 g, 0.250 mmol), triethylamine (0.14 ml, 1.004 mmol) and 2-bromopyrimidine (0.050 g, 0.313 mmol) Prepared according to the procedure of Example 36, starting from Yield 0.041 g. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3), mixture of diastereomers: δ 8.28-8.34 (m, 2H), 7.40-7.71 (m, 2H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.97-7.03 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 2H), 4.54-4.68 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.56-3.65 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.93 (t, 2H) , 2.83 (t, 2H), 2.43-2.56 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.07 (t, 1H), 2.02 (t, 1H). MS: m/z 445.5 (M+H ) + .

実施例４０
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５０）

Figure 2023525137000101
ａ）２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸メチル
Figure 2023525137000102
 乾燥アセトニトリル（２．５ｍｌ）中のメチル ２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート トリフルオロアセテート（０．２６９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、２－クロロピリミジン（０．１１５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３８３ｍｌ、２．２００ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．１０ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, 2H), 6.52 (t, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (quint, 1H), 2.45-2.58 (m, 4H). Example 40
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((2-(pyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)methoxy )-4H-pyran-4-one (compound 50)
Figure 2023525137000101
 a) methyl 2-(pyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxylate
Figure 2023525137000102
 Methyl 2-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxylate trifluoroacetate (0.269 g, 1.00 mmol), 2-chloropyrimidine (0.115 g, 1.00 mmol) in dry acetonitrile (2.5 ml) and DIPEA (0.383 ml, 2.200 mmol) was stirred at 90° C. until the reaction was complete. The cooled mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The organic phase was washed with water and brine, dried and evaporated. The crude product was purified by reverse phase flash chromatography to give the title compound (0.10 g). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.30 (d, 2H), 6.52 (t, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (quint , 1H), 2.45-2.58 (m, 4H).

ｂ）２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノール

Figure 2023525137000103
２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸メチル（０．２０ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４．５ｍｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．３ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を０～５℃に冷却し、水（５０μｌ）、２Ｍ ＮａＯＨ（１００μｌ）および水（１５０μｌ）をこの順序で加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムを加え、１５分間撹拌を続けた。混合物をセライトの栓を通してろ過した。ろ過ケーキをＴＨＦで洗浄し、ろ液を蒸発させ、乾燥して表題の化合物（０．１８ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3/MeOD-d4): δ 8.28 (d, 2H), 6.52 (t, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.57 (d, 2H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H). b) 2-(pyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)methanol
Figure 2023525137000103
 To a solution of methyl 2-(pyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxylate (0.20 g, 0.857 mmol) in dry THF (4.5 ml) was added lithium aluminum hydride. (2.0 M in THF, 1.3 ml, 1.30 mmol) was added and the mixture was stirred overnight at RT. The mixture was cooled to 0-5° C., water (50 μl), 2M NaOH (100 μl) and water (150 μl) were added in that order and the mixture was stirred at RT for 1 h. Anhydrous sodium sulfate was added and stirring continued for 15 minutes. The mixture was filtered through a plug of celite. The filter cake was washed with THF and the filtrate was evaporated and dried to give the title compound (0.18g). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 /MeOD-d 4 ): δ 8.28 (d, 2H), 6.52 (t, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.57 (d, 2H ), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H).

ｃ）２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル メタンスルホネート

Figure 2023525137000104
乾燥ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の（２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノール（０．０８０ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．０６７ｍｌ、０．４７７ｍｍｏｌ）の冷却した（０～５℃）混合物に、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（０．０３３ｍｌ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０～５℃で反応が完了するまで撹拌した。混合物を水および飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させて表題の化合物（０．０６３ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, 2H), 6.53 (t, 1H), 4.20 (d, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 2H), 2.10-2.16 (m, 2H). c) 2-(pyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)methyl methanesulfonate
Figure 2023525137000104
 (2-(pyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)methanol (0.080 g, 0.390 mmol) and trimethylamine (0.067 ml) in dry DCM (1.5 ml) , 0.477 mmol) was added methanesulfonyl chloride (0.033 ml, 0.429 mmol) in dry DCM (0.5 ml). The mixture was stirred at 0-5°C until the reaction was complete. The mixture was diluted with water and saturated NH4Cl solution and extracted with DCM. The organic phase was dried and evaporated to give the title compound (0.063g). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.30 (d, 2H), 6.53 (t, 1H), 4.20 (d, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.04 (s , 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 2H), 2.10-2.16 (m, 2H).

ｄ）２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５０）

Figure 2023525137000105
乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の（２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル メタンスルホネート（０．０６２ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．０５６ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６７ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０１２ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.08-7.14 (m, 3H), 7.02-7.05 (m, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H). MS: m/z 445.7 (M+H)+. d) 2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((2-(pyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl ) methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 50)
Figure 2023525137000105
 (2-(pyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)methyl methanesulfonate (0.062 g, 0.219 mmol), 2-( (3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-hydroxy-4H-pyran-4-one (0.056 g, 0.219 mmol) and potassium carbonate (0.067 g, 0.481 mmol) was stirred at 60° C. until the reaction was complete. The cooled mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (2x). The combined organic phases were washed with water and brine, dried and evaporated. The crude product was purified by reverse phase flash chromatography to give the title compound (0.012g). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.08-7.14 (m, 3H), 7.02-7.05 (m, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.83 (t, 2H) ), 2.76 (t, 2H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H). MS: m/z 445.7 (M+H) + .

実施例４１
６－（６－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ニコチノニトリル（化合物５１）

Figure 2023525137000106
乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の５－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン ビス－トリフルオロアセテート（０．２２３ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、５－シアノ－２－フルオロピリジン（０．０４８ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２５ｍｌ、０．７２０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０３３ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 7.01-7-06 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.62 (s, 2H9, 3.58 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.33-2.42 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H). MS: m/z 469.8 (M+H)+. Example 41
6-(6-(((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)-2-azaspiro [ 3.3]heptan-2-yl)nicotinonitrile (compound 51)
Figure 2023525137000106
 5-((2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)methoxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl) in dry DMSO (1.5 ml) -4H-pyran-4-one bis-trifluoroacetate (0.223 g, 0.225 mmol), 5-cyano-2-fluoropyridine (0.048 g, 0.393 mmol) and DIPEA (0.125 ml, 0.720 mmol) ) was stirred at 100° C. until the reaction was complete. The cooled mixture was diluted with DCM, washed with water and brine, dried and evaporated. The crude product was purified by reverse phase flash chromatography to give the title compound (0.033g). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.43 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 7.01-7-06 ( m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.62 (s, 2H9, 3.58 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.33-2.42 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H). MS: m/z 469.8 (M+H) + .

実施例４２
６－（３－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）ニコチノニトリル（化合物５２）

Figure 2023525137000107
ａ）６－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）ニコチノニトリル
Figure 2023525137000108
 乾燥ＤＭＳＯ（２．０ｍｌ）中のアゼチジン－３－イルメタノール塩酸塩（０．１２４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、５－シアノ－２－フルオロピリジン（０．１２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ、２．００９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０９０ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.79 (dd, 2H), 3.57 (t, 2H), 2.77-2.89 (m, 1H). Example 42
6-(3-(((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)azetidin-1-yl ) Nicotinonitrile (compound 52)
Figure 2023525137000107
 a) 6-(3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl)nicotinonitrile
Figure 2023525137000108
 Azetidin-3-ylmethanol hydrochloride (0.124 g, 1.00 mmol), 5-cyano-2-fluoropyridine (0.122 g, 1.00 mmol) and DIPEA (0.35 ml) in dry DMSO (2.0 ml) , 2.009 mmol) was stirred at 110° C. until the reaction was complete. The cooled mixture was diluted with DCM, washed with water and brine, dried and evaporated. The crude product was purified by flash chromatography to give the title compound (0.090g). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.42 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.79 (dd, 2H), 3.57 (t, 2H), 2.77-2.89 (m, 1H).

ｂ）（１－（５－シアノピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル メタンスルホネート

Figure 2023525137000109
化合物は、６－（３－ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）ニコチノニトリル（０．０９０ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０６ｍｌ、０．７６１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０５５ｍｌ、０．７１３ｍｍｏｌ）から開始して実施例３０（工程１）の手順にしたがい製造した。収量０．１２０ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 4.38 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.80 (dd, 2H), 3.16 8s, 3H), 3.03-3.14 (m, 1H). b) (1-(5-cyanopyridin-2-yl)azetidin-3-yl)methyl methanesulfonate
Figure 2023525137000109
 The compound was 6-(3-hydroxymethyl)azetidin-1-yl)nicotinonitrile (0.090 g, 0.476 mmol), triethylamine (0.106 ml, 0.761 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.055 ml, 0 .713 mmol) following the procedure of Example 30 (Step 1). Yield 0.120 g. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.39 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 4.38 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.80 (dd, 2H), 3.16 8s, 3H), 3.03-3.14 (m, 1H).

ｃ）６－（３－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）ニコチノニトリル（化合物５２）

Figure 2023525137000110
乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の（１－（５－シアノピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル メタンスルホネート（０．０４９ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．０４７ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１１９ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）およびトリス（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミン（２．９６ｍｇ、９．１７μｍｏｌ）の混合物を６０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０７９ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.08-7.19 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.23 (dd, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.19 (d, 2H), 4.00 (dd, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.20-3.31 (m, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.83 (t, 2H). MS: m/z 429.8 (M+H)+. c) 6-(3-(((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)azetidine-1 -yl) nicotinonitrile (compound 52)
Figure 2023525137000110
 (1-(5-Cyanopyridin-2-yl)azetidin-3-yl)methyl methanesulfonate (0.049 g, 0.183 mmol), 2-((3,4-dihydro isoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-hydroxy-4H-pyran-4-one (0.047 g, 0.183 mmol), cesium carbonate (0.119 g, 0.367 mmol) and tris(2-( A mixture of 2-methoxyethoxy)ethyl)amine (2.96 mg, 9.17 μmol) was stirred at 60° C. until the reaction was complete. The cooled mixture was diluted with DCM, washed with water and brine, dried and evaporated. The crude product was purified by reverse phase flash chromatography to give the title compound (0.079g). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.38 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.08-7.19 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H). , 6.51 (s, 1H), 6.23 (dd, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.19 (d, 2H), 4.00 (dd, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.20-3.31 (m, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.83 (t, 2H). MS: m/z 429.8 (M+H) + .

実施例４３
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）スルホニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５３）

Figure 2023525137000111
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の５－（（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン ビス－トリフルオロアセテート（０．１１４ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍｌ、０．８９７ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－５－スルホニルクロリド（０．０３０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０５５ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.50 (quint, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.03-3.10 (m, 2H), 2.96-3.03 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 4H). MS: m/z 526.1 (M+H)+. Example 43
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((7-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)sulfonyl)-7-azaspiro[3.5 ] nonan-2-yl)oxy)-4H-pyran-4-one (compound 53)
Figure 2023525137000111
 5-((7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)oxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl) in dry DMF (1.5 ml) To a mixture of -4H-pyran-4-one bis-trifluoroacetate (0.114 g, 0.169 mmol) and triethylamine (0.125 ml, 0.897 mmol) was dissolved 1-methyl dissolved in dry DMF (0.5 ml). -1H-pyrazole-5-sulfonyl chloride (0.030 g, 0.169 mmol) was added. The mixture was stirred overnight at RT, then diluted with DCM, washed with water and brine, dried and evaporated. The crude product was purified by reverse phase flash chromatography to give the title compound (0.055g). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.50 (quint, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.03-3.10 (m, 2H), 2.96-3.03 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 4H). MS: m /z 526.1 (M+H) + .

次の化合物は、実施例４３の化合物５３について記載された手順にしたがい製造された。化合物番号、特徴データ、および出発物質を表に示す。 The following compounds were prepared according to the procedure described for compound 53 in Example 43. Compound numbers, characterization data, and starting materials are given in the table.

Figure 2023525137000112

Figure 2023525137000113

Figure 2023525137000114
Figure 2023525137000112

Figure 2023525137000113

Figure 2023525137000114

実施例４４
２－（１－（５－アセチルイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６４）

Figure 2023525137000115
ａ）１－（５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル メタンスルホネート
Figure 2023525137000116
 化合物は、乾燥ＤＣＭ（５．０ｍｌ）中、５－（ベンジルオキシ）－２－（１－ヒドロキシエチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．２４６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．７９４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１２ｍｌ、１．５５１ｍｍｏｌ）から実施例３０（ａ）の手順にしたがい製造した。収量０．２６１ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 7.33-7.45 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.62 (q, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.59 (d, 3H). Example 44
2-(1-(5-acetylisoindolin-2-yl)ethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 64)
Figure 2023525137000115
 a) 1-(5-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2-yl)ethyl methanesulfonate
Figure 2023525137000116
 The compound was 5-(benzyloxy)-2-(1-hydroxyethyl)-4H-pyran-4-one (0.246 g, 1.00 mmol), triethylamine (0.25 ml) in dry DCM (5.0 ml). , 1.794 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.12 ml, 1.551 mmol) according to the procedure of Example 30(a). Yield 0.261 g. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.30 (s, 1H), 7.33-7.45 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.62 (q, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.28. (s, 3H), 1.59 (d, 3H).

ｂ）２－（１－（５－アセチルイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（ベンジルオキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン

Figure 2023525137000117
１－（イソインドリン－５－イル）エタノン塩酸塩（０．１５８ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５０ｍｌ、２．８７ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（４．０ｍｌ）の溶液に、１－（５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル メタンスルホネート（０．２６ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０８５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (dd, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30-7.44 (m, 5H), 7.27 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.93-4.08 (m, 4H), 3.63 (q, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.50 (d, 3H). b) 2-(1-(5-acetylisoindolin-2-yl)ethyl)-5-(benzyloxy)-4H-pyran-4-one
Figure 2023525137000117
 In a solution of 1-(isoindolin-5-yl)ethanone hydrochloride (0.158 g, 0.802 mmol) and DIPEA (0.50 ml, 2.87 mmol) in dry acetonitrile (4.0 ml), 1-(5- (Benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2-yl)ethyl methanesulfonate (0.26 g, 0.802 mmol) was added. The mixture was stirred at 90° C. until the reaction was complete. The cooled mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (2x). The combined organic phases were washed with water and brine, dried and evaporated. The crude product was purified by flash chromatography to give the title compound (0.085g). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.83 (dd, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30-7.44 (m, 5H), 7.27 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.93-4.08 (m, 4H), 3.63 (q, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.50 (d, 3H).

ｃ）２－（１－（５－アセチルイソインドリン－２－イル）エチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン

Figure 2023525137000118
２－（１－（５－アセチルイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（ベンジルオキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．０８５ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）および塩酸（３Ｍ、１．０ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させ、表題の化合物（０．０６５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.97-4.10 (m, 4H), 3.69 (q, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.54 (d, 3H). c) 2-(1-(5-acetylisoindolin-2-yl)ethyl)-5-hydroxy-4H-pyran-4-one
Figure 2023525137000118
 2-(1-(5-acetylisoindolin-2-yl)ethyl)-5-(benzyloxy)-4H-pyran-4-one (0.085g, 0.218mmol) and hydrochloric acid (3M, 1.0ml , 3.00 mmol) was stirred at 100° C. until the reaction was complete. The cooled mixture was diluted with water and neutralized with 2M aqueous NaOH. The mixture was extracted with EtOAc (2x) and the combined organic phases were washed with brine, dried and evaporated to give the title compound (0.065g). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.88 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.97- 4.10 (m, 4H), 3.69 (q, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.54 (d, 3H).

ｄ）２－（１－（５－アセチルイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６４）

Figure 2023525137000119
乾燥ＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）中の４－（ブロモメチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（０．０３９、０．１５４ｍｍｏｌ）、２－（１－（５－アセチルイソインドリン－２－イル）エチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．０４０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０４１ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０１５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.89-3.96 (m, 2H), 3.69-3.77 (3H, m), 3.54-3.61 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.89-1.89 (m, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.24-1.34 (m, 2H). MS: m/z 476.2 (M+H)+. d) 2-(1-(5-acetylisoindolin-2-yl)ethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 64 )
Figure 2023525137000119
 4-(bromomethyl)-1-(methylsulfonyl)piperidine (0.039, 0.154 mmol), 2-(1-(5-acetylisoindolin-2-yl)ethyl) in dry DMSO (1.0 ml) A mixture of -5-hydroxy-4H-pyran-4-one (0.040 g, 0.134 mmol) and potassium carbonate (0.041 g, 0.294 mmol) was stirred at 80° C. until the reaction was complete. The cooled mixture was diluted with water and extracted with DCM (2x). The combined organic phases were washed with water and brine, dried and evaporated. The crude product was purified by reverse phase flash chromatography to give the title compound (0.015g). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.16 (s, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.00 (d, 2H) , 3.89-3.96 (m, 2H), 3.69-3.77 (3H, m), 3.54-3.61 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.55 (s, 3H) , 1.89-1.89 (m, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.24-1.34 (m, 2H). MS: m/z 476.2 (M+H) + .

実施例４５
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物６５）

Figure 2023525137000120
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のイソインドリン（０．０５ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．０５ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌し、水（１０ｍｌ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 479.4 (M+H)+. 1H NMR (Chloroform-d) δ: 7.95 (d, 1H), 7.90 (br d, 1H), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.07 (d, 1H), 4.13 (s, 4H), 4.03-4.07 (m, 4H), 3.88-3.94 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.03 (br m, 2H), 1.50-1.62 (m, 3H). Example 45
2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (compound 65)
Figure 2023525137000120
 To a stirred solution of isoindoline (0.05 ml, 0.45 mmol) and glacial acetic acid (0.05 ml, 0.91 mmol) in DCM (20 ml) was added 3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl )piperidin-4-yl)methoxy)benzaldehyde (0.17 g, 0.45 mmol) was added. After 30 minutes, the reaction mixture was cooled to 0° C., then sodium triacetoxyborohydride (0.14 g, 0.68 mmol) was added. The mixture was stirred overnight at RT and quenched with water (10 ml). The product was extracted with EtOAc. The combined extracts were washed with water, dried over Na2SO4 , filtered and evaporated. The crude product was purified by column chromatography to give the title compound. LC-MS: m/z 479.4 (M+H) + .1H NMR (Chloroform-d) δ: 7.95 (d, 1H), 7.90 (br d, 1H), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.07 (d, 1H), 4.13 (s, 4H), 4.03-4.07 (m, 4H), 3.88-3.94 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.70-2.80 (m , 2H), 2.03 (br m, 2H), 1.50-1.62 (m, 3H).

次の化合物は、実施例４５の化合物６５について記載された手順にしたがい製造された。化合物番号、特徴データ、出発物質、およびあれば反応条件の可能な逸脱（溶媒、反応温度、反応時間、生成方法）を表に示す。 The following compounds were prepared according to the procedure described for compound 65 in Example 45. Compound numbers, characterization data, starting materials, and possible deviations in reaction conditions (solvent, reaction temperature, reaction time, method of preparation), if any, are given in the table.

使用された精製方法：
Ａ＝結晶化
Ｂ＝カラムクロマトグラフィー
Ｃ＝水性媒体中での沈殿
Ｄ＝半分取ＨＰＬＣ
Ｅ＝粉砕
Ｆ＝塩形成 Purification methods used:
A = crystallization B = column chromatography C = precipitation in aqueous medium D = semi-preparative HPLC
E = grinding F = salt formation

Figure 2023525137000121

Figure 2023525137000122
Figure 2023525137000121

Figure 2023525137000122

次の化合物は、４－（イソインドリン－２－イル－メチル）－２－（メチルスルホニル）フェノールまたはその誘導体および別の適切な出発物質から開始して実施例１７（ｅ）に記載された手順にしたがい製造された。化合物番号、特徴データ、出発物質、およびあれば反応条件の可能な逸脱（溶媒、反応温度、反応時間、生成方法）を表に示す。 The following compound was prepared using the procedure described in Example 17(e) starting from 4-(isoindolin-2-yl-methyl)-2-(methylsulfonyl)phenol or a derivative thereof and another suitable starting material. manufactured according to Compound numbers, characterization data, starting materials, and possible deviations in reaction conditions (solvent, reaction temperature, reaction time, method of preparation), if any, are given in the table.

使用された精製方法：
Ａ＝結晶化
Ｂ＝カラムクロマトグラフィー
Ｃ＝水性媒体中での沈殿
Ｄ＝半分取ＨＰＬＣ
Ｅ＝粉砕
Ｆ＝塩形成 Purification methods used:
A = crystallization B = column chromatography C = precipitation in aqueous medium D = semi-preparative HPLC
E = grinding F = salt formation

Figure 2023525137000123

Figure 2023525137000124

Figure 2023525137000125

Figure 2023525137000126
Figure 2023525137000123

Figure 2023525137000124

Figure 2023525137000125

Figure 2023525137000126

実施例４６
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－トシルピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物８８）

Figure 2023525137000127
（４－オキソ－５－（（１－トシルピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－２－イル）メチル メタンスルホネート（０．１０ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍｌの溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．０８８ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）および２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］塩酸塩（０．０４２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 535.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 0.78-0.94 (m, 2H), 0.97-1.09 (m, 2 H), 1.21 (t, 1H) 1.40 (qd, 2H) 1.72-1.86 (m, 1 H), 1.91 (br d, 2H) 2.26 (td, 2H), 2.44 (s, 3 H), 2.70 (s, 2H), 3.42-3.55 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.78-3.92 (m, 4 H), 6.47 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.08 (td, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.55-7.68 (m, 3H). Example 46
2-((1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-isoquinolin]-2'(3'H)-yl)methyl)-5-((1-tosylpiperidin-4-yl)methoxy)- 4H-pyran-4-one (compound 88)
Figure 2023525137000127
 To a solution of (4-oxo-5-((1-tosylpiperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-2-yl)methyl methanesulfonate (0.10 ml, 0.21 mmol) in 2 ml DMF was added K 2 CO. 3 (0.088 g, 0.634 mmol) and 2′,3′-dihydro-1′H-spiro[cyclopropane-1,4′-isoquinoline]hydrochloride (0.042 g, 0.21 mmol) were added. The resulting mixture was stirred at 80° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give crude product. The crude product was purified by reverse phase chromatography to give the title compound. LC-MS: m/z 535.4 (M+H) + .1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 0.78-0.94 (m, 2H), 0.97-1.09 (m, 2 H), 1.21 (t , 1H) 1.40 (qd, 2H) 1.72-1.86 (m, 1H), 1.91 (br d, 2H) 2.26 (td, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 3.42- 3.55 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.78-3.92 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.98 (d, 1H) ), 7.08 (td, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.55-7.68 (m, 3H).

次の化合物は、実施例１に記載された手順にしたがい製造された。化合物番号、特徴データ、出発物質、およびあれば反応条件の可能な逸脱（溶媒、反応温度、反応時間、生成方法）を表に示す。 The following compounds were prepared according to the procedure described in Example 1. Compound numbers, characterization data, starting materials, and possible deviations in reaction conditions (solvent, reaction temperature, reaction time, method of preparation), if any, are given in the table.

Figure 2023525137000128
Figure 2023525137000128

実施例４７
（Ｅ）－２－（（５－（１－（ヒドロキシイミノ）エチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９０）

Figure 2023525137000129
（Ｅ）－２－（（５－（１－（ヒドロキシイミノ）エチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．１６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０７５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５３．２ｍｇの表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 476.3 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.96 (br d, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.58 (br d, 3H), 2.80-2.87 (m, 3H), 2.72 (br t, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (d, 1H), 1.84 (br d, 3H), 1.29 (br dd, 2H). Example 47
(E)-2-((5-(1-(hydroxyimino)ethyl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H- Pyran-4-one (compound 90)
Figure 2023525137000129
 (E)-2-((5-(1-(hydroxyimino)ethyl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H- To a solution of pyran-4-one (0.2 g, 0.43 mmol) in EtOH (10 ml) was added sodium acetate (0.160 g, 1.9 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (0.075 g, 1.08 mmol). °C. The mixture was stirred at 70° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product obtained was purified by column chromatography to give 53.2 mg of the title compound. LC-MS: m/z 476.3 (M+H) + . 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.12 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.96 (br d, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.58 (br d, 3H) , 2.80-2.87 (m, 3H), 2.72 (br t, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (d, 1H), 1.84 (br d, 3H), 1.29 (br dd, 2H).

実施例４８
（Ｅ）－２－（（５－（１－（メトキシイミノ）エチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９１）

Figure 2023525137000130
（Ｅ）－２－（（５－（１－（ヒドロキシイミノ）エチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．１６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびメトキシアミンＨＣｌ（０．０９１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２２．５ｍｇの表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 490.6 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.14 (s, 2H), 7.48-7.55 (m, 4H), 7.26 (d, 3H), 6.39 (s, 2H), 3.96 (br d, 9H), 3.90 (s, 6H), 3.79 (s, 5H), 3.69-3.75 (m, 6H), 3.58 (br d, 5H), 2.85 (s, 7H), 2.72 (br t, 5H), 2.16 (s, 6H), 2.11 (s, 1H), 1.84 (br d, 7H), 1.24-1.34 (m, 5H). Example 48
(E)-2-((5-(1-(methoxyimino)ethyl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H- Pyran-4-one (compound 91)
Figure 2023525137000130
 (E)-2-((5-(1-(hydroxyimino)ethyl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H- To a solution of pyran-4-one (0.2 g, 0.43 mmol) in EtOH (10 ml) was added sodium acetate (0.160 g, 1.9 mmol) and methoxyamine HCl (0.091 g, 1.08 mmol) at 25°C. added with The mixture was stirred at 70° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product obtained was purified by column chromatography to give 22.5 mg of the title compound. LC-MS: m/z 490.6 (M+H) + .1H NMR (600 MHz, DMSO- d6 ) δ: 8.14 (s, 2H), 7.48-7.55 (m, 4H), 7.26 (d, 3H ), 6.39 (s, 2H), 3.96 (br d, 9H), 3.90 (s, 6H), 3.79 (s, 5H), 3.69-3.75 (m, 6H), 3.58 (br d, 5H), 2.85 ( s, 7H), 2.72 (br t, 5H), 2.16 (s, 6H), 2.11 (s, 1H), 1.84 (br d, 7H), 1.24-1.34 (m, 5H).

実施例４９
１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタノール（化合物９２ｂ）

Figure 2023525137000131
ａ）４－（クロロメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノール
Figure 2023525137000132
 パラホルムアルデヒド（１．２５ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１４．１ｍｌ、４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（メチルスルホニル）ベンゼンオール（４．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで４８時間撹拌した。生成物をろ過し、０．５％Ｎａ2ＣＯ3（５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して３．５ｇの表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 221.6 (M+H)+. Example 49
1-(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)ethanol (compound 92b)
Figure 2023525137000131
 a) 4-(chloromethyl)-2-(methylsulfonyl)phenol
Figure 2023525137000132
 To a solution of paraformaldehyde (1.25 g, 41.8 mmol) and concentrated HCl (14.1 ml, 465 mmol) was added 2-(methylsulfonyl)benzeneol (4.0 g, 23.2 mmol). The reaction mixture was stirred at RT for 48 hours. The product was filtered, washed with 0.5% Na 2 CO 3 (5 ml) and water (20 ml) and dried to give 3.5 g of the title compound. LC-MS: m/z 221.6 (M+H) + .

ｂ）４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノール

Figure 2023525137000133
４－（クロロメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノール（２．５ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）の溶液に、イソインドリン塩酸塩（２．１１ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．９ｍｌ、４５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）により２．０ｇの表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 304.3 (M+H)+. b) 4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenol
Figure 2023525137000133
 To a solution of 4-(chloromethyl)-2-(methylsulfonyl)phenol (2.5 g, 11.33 mmol) in THF (15 ml) was added isoindoline hydrochloride (2.11 g, 13.59 mmol) and DIPEA (7. 9 ml, 45.30 mmol) was added. The mixture was stirred at RT for 4 hours. The mixture was evaporated, quenched with water (20ml) and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous Na2SO4 , filtered and concentrated under reduced pressure . Column chromatography (heptane/ethyl acetate) gave 2.0 g of the title compound. LC-MS: m/z 304.3 (M+H) + .

ｃ）１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタノン（化合物９２ａ）

Figure 2023525137000134
４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノール（０．３０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）の溶液に、１－［４－（ブロモメチル）フェニル］エタノン（０．２１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．３０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、水（１０ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、生成物をろ過し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．０５ｇの表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 436.53 (M+H)+. 1H NMR (Chloroform-d, 400 MHz) δ 8.0-8.0 (m, 3H), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.2-7.2 (m, 4H), 7.06 (d, 1H, J=8.6 Hz), 5.32 (s, 2H), 3.9-3.9 (m, 6H), 3.2-3.2 (m, 3H), 2.6-2.6 (m, 3H) c) 1-(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)ethanone (compound 92a)
Figure 2023525137000134
 To a solution of 4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenol (0.30 g, 0.99 mmol) in DMF (5 ml) was added 1-[4-(bromomethyl)phenyl]ethanone (0.99 mmol). 21 g , 0.99 mmol) and K2CO3 (0.30 g, 2.16 mmol) were added. The reaction mixture was heated at 100° C. for 1 hour. The mixture was cooled to RT, water (10 ml) was added and the product was extracted with EtOAc. The combined extracts were washed with water and the product was filtered, dried over Na2SO4 , filtered and evaporated . The crude product was purified by column chromatography to give 0.05g of the title compound. LC-MS: m/z 436.53 (M+H) + . 1 H NMR (Chloroform-d, 400 MHz) δ 8.0-8.0 (m, 3H), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.2-7.2 (m , 4H), 7.06 (d, 1H, J=8.6 Hz), 5.32 (s, 2H), 3.9-3.9 (m, 6H), 3.2-3.2 (m, 3H), 2.6-2.6 (m, 3H)

ｄ）１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタノール（化合物９２ｂ）

Figure 2023525137000135
１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタノン（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ4（５．３２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間、そしてＲＴで２時間撹拌し、氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５．５ｍｇの表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 439.7 (M+H)+. 1H NMR (Chloroform-d) δ: 8.00 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.18 (s, 4H), 7.09 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.94 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.52 (d, 3H). d) 1-(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)ethanol (compound 92b)
Figure 2023525137000135
 In a solution of 1-(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)ethanone (0.05 g, 0.11 mmol) in MeOH (5 ml), 0 NaBH4 (5.32 g, 0.14 mmol) was added at <0>C. The mixture was stirred at 0° C. for 10 min and at RT for 2 h, quenched with ice cold water and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product obtained was purified by column chromatography to give 5.5 mg of the title compound. LC-MS: m/z 439.7 (M+H) + . 1 H NMR (Chloroform-d) δ: 8.00 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.40- 7.46 (m, 2H), 7.18 (s, 4H), 7.09 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.94 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.52 (d, 3H).

次の化合物は、実施例４９に記載された手順にしたがい製造された。化合物番号、特徴データ、および出発物質を表に示す。 The following compounds were prepared according to the procedure described in Example 49. Compound numbers, characterization data, and starting materials are given in the table.

Figure 2023525137000136
Figure 2023525137000136

次の化合物は、以下に示す分取ＨＰＬＣ法を用いて作製した。化合物番号、特徴データ、および出発物質を表に示す。 The following compounds were made using the preparative HPLC method shown below. Compound numbers, characterization data, and starting materials are given in the table.

分取ＨＰＬＣ法：
機器：アジレントテクノロジーズ１２００．カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ Ｎｏ：ｐ－４１、５ミクロン、２０×２５０ｍｍ；溶媒：溶媒Ａ：ｎ－ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ；溶媒Ｂ：＝ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、検出波長２２８ｎｍ；流速１５ｍＬ／分。 Preparative HPLC method:
Instrument: Agilent Technologies 1200. Column: Chiralpak IF No: p-41, 5 micron, 20 x 250 mm; Solvent: Solvent A: n-Hexane + 0.2% DEA; Solvent B: = EtOH + 0.2% DEA, detection wavelength 228 nm; Flow rate 15 mL/min.

Figure 2023525137000137

Figure 2023525137000138
Figure 2023525137000137

Figure 2023525137000138

実施例５０
２－（（６－（イソキサゾル－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０１）

Figure 2023525137000139
ａ）tert－ブチル ６－（イソキサゾル－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
封止反応容器に４－イソオキサゾールボロン酸ピナコールエステル（１４１ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、tert－ブチル ６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．７２ｍＬ、１．４４１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を入れ、次いで注意深く窒素をパージした。容器を封止し、８０℃で５時間加熱した。反応をＲＴまで冷却させ、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、セライト上で蒸発させた。生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、１０ｍｇ（７％）の表題の化合物をベージュ固体として得た。MS (ESI) m/z [M-tBu+1]+: 245.2. Example 50
2-((6-(isoxazol-4-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)- 4H-pyran-4-one (compound 101)
Figure 2023525137000139
 a) tert-butyl 6-(isoxazol-4-yl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate In a sealed reaction vessel was added 4-isoxazole boronic acid pinacol ester (141 mg, 0.721 mmol), tert-butyl 6-bromo-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate (150 mg, 0.480 mmol), bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride (17 mg, 0.024 mmol), 2M K Aqueous 2 CO 3 (0.72 mL, 1.441 mmol) and acetonitrile (2 mL) were charged and then carefully purged with nitrogen. The vessel was sealed and heated at 80° C. for 5 hours. The reaction was allowed to cool to RT and stirred overnight. The reaction mixture was diluted with EtOAc (5 mL) and water (5 mL). The phases were separated and the aqueous phase was extracted with EtOAc (5 mL). The combined organic extracts were washed with brine (5 mL) and evaporated over celite. The product was purified by reverse phase chromatography to give 10 mg (7%) of the title compound as a beige solid. MS (ESI) m/z [M-tBu+1] + : 245.2.

ｂ）４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）イソキサゾール トリフルオロアセテート
丸底フラスコにtert－ブチル ６－（イソキサゾル－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を入れた。混合物をＲＴで３時間撹拌し、蒸発乾固させ、粗表題の化合物を得、それを次の合成工程にそのまま使用した。MS (ESI) m/z [M+1]+: 201.2. b) 4-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)isoxazole trifluoroacetate In a round-bottomed flask was charged tert-butyl 6-(isoxazol-4-yl)-3,4-dihydroisoquinoline-2 ( 1H)-carboxylate (8 mg, 0.027 mmol), dichloromethane (1 mL) and trifluoroacetic acid (0.5 mL) were charged. The mixture was stirred at RT for 3 hours and evaporated to dryness to give the crude title compound, which was used directly in the next synthetic step. MS (ESI) m/z [M+1] + : 201.2.

ｃ）２－（（６－（イソキサゾル－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０１）
４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）イソキサゾール トリフルオロアセテート（８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（０．０１２ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）の存在下、２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）によりＲＴで１９時間処理し、次いで逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５．７ｍｇ（４３％）の表題の化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.51(m, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (dt, 2H), 2.10-1.96 (m, 3H), 1.49-1.36 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 500.4. c) 2-((6-(isoxazol-4-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy )-4H-pyran-4-one (compound 101)
4-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)isoxazole trifluoroacetate (8 mg, 0.026 mmol) in DMSO (1 mL) in the presence of DIPEA (0.012 mL, 0.066 mmol) , 2-(chloromethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (11 mg, 0.032 mmol) at RT for 19 h, then Purification by reverse phase column chromatography gave 5.7 mg (43%) of the title compound as a white solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.65 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.51 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.79 (s, 3H) ), 2.69 (dt, 2H), 2.10-1.96 (m, 3H), 1.49-1.36 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1] + : 500.4.

実施例５１
２－（（６－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０２）

Figure 2023525137000140
ａ）tert－ブチル ６－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
封止反応容器にtert－ブチル ６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ピラゾール（４９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３１３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（１２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）および最終的にはヨウ化銅（Ｉ）（１８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を入れた。反応容器に注意深く窒素をパージし、その後１２０℃で合計１２時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却させ、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでセライトをとおしてろ過した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をセライト上で蒸発させた。生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、２０ｍｇ（１４％）の表題の化合物を半固体として得た。MS (ESI) m/z [M+1]+: 300.3. Example 51
2-((6-(1H-pyrazol-1-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy )-4H-pyran-4-one (compound 102)
Figure 2023525137000140
 a) tert-butyl 6-(1H-pyrazol-1-yl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate In a sealed reaction vessel tert-butyl 6-bromo-3,4-dihydroisoquinoline- 2(1H)-carboxylate (150 mg, 0.48 mmol), pyrazole (49 mg, 0.72 mmol), Cs 2 CO 3 (313 mg, 0.96 mmol), picolinic acid (12 mg, 0.096 mmol), dimethylsulfoxide (2 mL ) and finally copper(I) iodide (18 mg, 0.096 mmol). The reaction vessel was carefully purged with nitrogen and then heated at 120° C. for a total of 12 hours. The mixture was allowed to cool to RT and stirred overnight. The reaction mixture was diluted with EtOAc (10 mL) and water (10 mL) then filtered through celite. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with EtOAc (10 mL). The combined organic extracts were evaporated over celite. The product was purified by reverse phase chromatography to give 20 mg (14%) of the title compound as a semi-solid. MS (ESI) m/z [M+1] + : 300.3.

ｂ）６－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン トリフルオロアセテート
丸底フラスコにtert－ブチル ６－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を入れた。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、粗表題の化合物を得、それを次の合成工程にそのまま使用した。MS (ESI) m/z [M+1]+: 200.2. b) 6-(1H-pyrazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline trifluoroacetate tert-butyl 6-(1H-pyrazol-1-yl)-3,4- Dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate (20 mg, 0.067 mmol), dichloromethane (1 mL) and trifluoroacetic acid (0.5 mL) were charged. The mixture was stirred at RT for 1 hour and then evaporated to dryness to give the crude title compound, which was used as such in the next synthetic step. MS (ESI) m/z [M+1] + : 200.2.

ｃ）２－（（６－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０２）
６－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン トリフルオロアセテート（２１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の存在下、２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（２７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）により６０℃で５時間処理し、次いで逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、１１ｍｇ（３３％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.46 (dd, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (dt, 2H), 2.08-1.95 (m, 3H), 1.50-1.35 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 499.3. c) 2-((6-(1H-pyrazol-1-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl ) methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 102)
6-(1H-pyrazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline trifluoroacetate (21 mg, 0.067 mmol) in DMSO (1 mL), DIPEA (0.035 mL, 0.20 mmol) 2-(Chloromethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (27 mg, 0.080 mmol) in the presence of at 60° C. for 5 hours. Work-up followed by purification by reverse phase column chromatography gave 11 mg (33%) of the title compound as an off-white solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.89 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.08 (d , 1H), 6.51 (s, 1H), 6.46 (dd, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (dt, 2H), 2.08-1.95 (m, 3H), 1.50-1.35 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1 ] + : 499.3.

実施例５２
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０３）

Figure 2023525137000141
２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］塩酸塩（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の存在下、２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）によりＲＴで１９時間処理し、次いで逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、７１ｍｇ（６５％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.60 (s, 1H), 7.14 (dt, 1H), 7.08 (dt, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.74 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.74-2.64 (m, 4H), 2.07-1.95 (m, 3H), 1.76 (s, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 2H), 0.90-0.82 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 459.5. Example 52
2-((1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-isoquinolin]-2'(3'H)-yl)methyl)-5-((1-methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy )-4H-pyran-4-one (compound 103)
Figure 2023525137000141
 2′,3′-Dihydro-1′H-spiro[cyclopropane-1,4′-isoquinoline]hydrochloride (47 mg, 0.24 mmol) was treated with DIPEA (0.10 mL, 0.60 mmol) in DMSO (1 mL). 2-(chloromethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (80 mg, 0.24 mmol) in the presence of ) at RT for 19 h. Work-up followed by purification by reverse phase column chromatography gave 71 mg (65%) of the title compound as an off-white solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.60 (s, 1H), 7.14 (dt, 1H), 7.08 (dt, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.74 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.74-2.64 (m, 4H), 2.07-1.95 (m , 3H), 1.76 (s, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 2H), 0.90-0.82 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1] + : 459.5.

実施例５３
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンジル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０４）

Figure 2023525137000142
ａ）２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中、窒素下の二つ口フラスコの２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］（０．２３３ｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）および２－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．２ｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．４３４ｍｌ、２．４９１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、氷上に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.58-1.86 (m, 8H), 2.43-2.48 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.61-3.65 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.96-8.16 (m, 1H), 8.73-9.34 (m, 1H). Example 53
2-((1′H-spiro[cyclopropane-1,4′-isoquinolin]-2′(3′H)-yl)methyl)-5-((4-(2-hydroxypropan-2-yl) Benzyl)oxy)-4H-pyran-4-one (compound 104)
Figure 2023525137000142
 a) 2-((1′H-spiro[cyclopropane-1,4′-isoquinolin]-2′(3′H)-yl)methyl)-5-hydroxy-4H-pyran-4-one DMSO (5 ml ) in a two-necked flask under nitrogen, 2′,3′-dihydro-1′H-spiro[cyclopropane-1,4′-isoquinoline] (0.233 g, 1.246 mmol) and 2-(chloromethyl )-5-Hydroxy-4H-pyran-4-one (0.2 g, 1.246 mmol) was added DIPEA (0.434 ml, 2.491 mmol) dropwise at 0°C. The mixture was stirred at 60° C. for 1 hour and poured onto ice. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The organic layers were combined, washed with water and brine, dried over Na2SO4 , filtered and evaporated to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.58-1.86 (m, 8H), 2.43-2.48 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.61-3.65 (m, 2H), 6.43 ( s, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.96-8.16 (m, 1H), 8.73-9.34 (m, 1H).

ｂ）２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンジル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０４）
［２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．２２ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２９３ｇ、２．１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２－（４－（ブロモメチル）フェニル）プロパン－２－オール（０．１７０ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間還流で加熱し、次いでＲＴに冷却し、ろ過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.06 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.84 (m, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 6H). LC-MS: m/z 460.2 (M+H) +. b) 2-((1′H-spiro[cyclopropane-1,4′-isoquinoline]-2′(3′H)-yl)methyl)-5-((4-(2-hydroxypropane-2- yl)benzyl)oxy)-4H-pyran-4-one (compound 104)
[2-((1′H-spiro[cyclopropane-1,4′-isoquinolin]-2′(3′H)-yl)methyl)-5-hydroxy-4H-pyran-4-one (0.22 g , 0.707 mmol) and potassium carbonate (0.293 g, 2.120 mmol) in THF (5 ml) was treated with 2-(4-(bromomethyl)phenyl)propan-2-ol (0.5 ml) in THF (5 ml). 170 g, 0.742 mmol) was added. The mixture was heated at reflux for 15 min, then cooled to RT, filtered and evaporated under vacuum. The crude product was purified by reverse phase column chromatography to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ: 8.06 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (m , 1H), 7.09 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.84 (m, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 6H). LC-MS: m/z 460.2 (M+H) +.

実施例５４
４－フルオロ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物１０５）

Figure 2023525137000143
ａ）４－（（４－フルオロイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（メチルスルホニル）フェノール
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中、窒素下の二つ口フラスコの４－フルオロイソインドリン塩酸塩（０．３９３ｇ、１．８１３ｍｍｏｌ）、４－（クロロメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノール（０．４００ｇ、１．８１３ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（０．５２６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで氷上に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 322.3. (M+H) +. Example 54
4-fluoro-2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (compound 105)
Figure 2023525137000143
 a) 4-((4-Fluoroisoindolin-2-yl)methyl)-2-(methylsulfonyl)phenol 4-Fluoroisoindoline hydrochloride (0.5 mL) in a two-necked flask under nitrogen in DMSO (3 ml). 393 g, 1.813 mmol), 4-(chloromethyl)-2-(methylsulfonyl)phenol (0.400 g, 1.813 mmol) and calcium carbonate (0.526 g, 3.81 mmol) at 60° C. for 2 hours. Stirred then poured over ice. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The organic layers were combined, washed with water and brine, dried over Na2SO4 , filtered and evaporated to give the title compound. LC-MS: m/z 322.3. (M+H)+.

ｂ）４－フルオロ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物１０５）
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、窒素下の二つ口フラスコの（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタンスルホネート（０．１５０ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、４－（（４－フルオロイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（メチルスルホニル）フェノール（０．１７８ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１１５ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２．５時間撹拌し、次いで氷上に注いだ。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、２－プロパノールから結晶化し、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.80-7.84 (m, 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.2 -7.31 (m, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 2H), 3.85-3.96 (m, 6H), 3.57-3.66 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.73-2.81 (m, 2H), 1.89-2.08 (m, 3H), 1.37-1.48 (m, 2H). LC-MS: m/z 497.4. (M+H) +. b) 4-fluoro-2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (compound 105)
(1-(Methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methyl methanesulfonate (0.150 g, 0.552 mmol), 4-((4-fluoroisoindoline- A mixture of 2-yl)methyl)-2-(methylsulfonyl)phenol (0.178 g, 0.553 mmol) and potassium carbonate (0.115 g, 0.286 mmol) was stirred at 80° C. for 2.5 hours and then cooled on ice. poured into The precipitate was filtered, washed with water, dried and crystallized from 2-propanol to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.80-7.84 (m, 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.2 -7.31 (m, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.00- 7.05 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 2H), 3.85-3.96 (m, 6H), 3.57-3.66 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.73-2.81 (m, 2H), 1.89-2.08 (m, 3H), 1.37-1.48 (m, 2H). LC-MS: m/z 497.4. (M+H) +.

略語
ＡＣＮ － アセトニトリル
ＤＣＭ － ジクロロメタン
ＤＥＡ － ジエタノールアミン
ＤＩＡＤ － ジイソプロピル アゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ － Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ － ジメチルアセトアミド
ＤＭＥＤＡ － Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン
ＤＭＦ － Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ － ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ － ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ － 酢酸エチル
ＥｔＯＨ － エタノール
ＨＩＭＰＡ － ヘキサメチルホスホンアミド
ＨＰＬＣ － 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ－ＭＳ － 液体クロマトグラフィー－質量分析法
ＬｉＨＭＤＳ － ヘキサメチルジシラザンリチウム塩 ＴＡＩ リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ － メタノール
Ｍｓ － メタンスルホニル
ＲＴ － 室温
ｒｔ － 保持時間
ＴＥＡ － トリエチルアミン
ＴＦＡ － トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ － テトラヒドロフラン
ＴＬＣ － 薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ － ｐ－トルエンスルホニル Abbreviations ACN - acetonitrile DCM - dichloromethane DEA - diethanolamine DIAD - diisopropyl azodicarboxylate DIPEA - N,N-diisopropylethylamine DMA - dimethylacetamide DMEDA - N,N'-dimethylethylenediamine DMF - N,N-dimethylformamide DMS - dimethylsulfide DMSO - dimethylsulfoxide EtOAc - ethyl acetate EtOH - ethanol HIMPA - hexamethylphosphonamide HPLC - high performance liquid chromatography LC-MS - liquid chromatography-mass spectrometry LiHMDS - hexamethyldisilazane lithium salt TAI lithium bis(trimethylsilyl)amide MeOH - Methanol Ms - methanesulfonyl RT - room temperature rt - retention time TEA - triethylamine TFA - trifluoroacetic acid THF - tetrahydrofuran TLC - thin layer chromatography Ts - p-toluenesulfonyl

実験
実験１．ＣＹＰ１１Ａ１阻害
コレステロールのプレグネノロンおよびイソカプロン酸への変換を阻害する試験化合物の能力を、ヒトＨ２９５Ｒ副腎皮質がん細胞株を酵素源として使用した以外は、Ruangwisesら（Biology of Reproduction 1991; 45(1):143-50）に記載されたイソカプロン酸放出アッセイ（IＡＲＡ）の改変により測定し、抽出をデキストラン被覆炭懸濁液で行った(Isomaa, V. et al., Endocrinology 1982; 111(3):833-843）。Ｈ２９５Ｒ細胞株は、すべての重要なステロイド産生酵素を発現することが示されている。試験化合物のＣＹＰ１１Ａ１阻害に対する半数阻害濃度（ＩＣ50）を決定するために、細胞を、３ｎＭの［２４，２５－３Ｈ］－標識化コレステロール（アメリカン ラジオラベルド ケミカルズ）の存在下、試験化合物の濃度を増加させながら３日間処理した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。細胞培養培地をデキストラン－被覆炭懸濁液で抽出し、１００μｌの上清画分を２００μｌのシンチレーション液（ＯｐｔｉＰｈａｓｅ ＳｕｐｅｒＭｉｘ、パーキンエルマー）に混合することにより、放射線標識化イソカプロン酸を測定した。放射活性は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーション計数器（１４５０ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ、ワラック）を用いて測定した。すべての試験化合物を１０種の濃度で２回試験した。 Experiment Experiment 1. CYP11A1 Inhibition The ability of test compounds to inhibit the conversion of cholesterol to pregnenolone and isocaproic acid was evaluated using Ruangwises et al. (Biology of Reproduction 1991; 45(1): 143-50) and extraction was performed with a dextran-coated charcoal suspension (Isomaa, V. et al., Endocrinology 1982; 111(3):833). -843). The H295R cell line has been shown to express all important steroidogenic enzymes. To determine the median inhibitory concentration (IC 50 ) for CYP11A1 inhibition of a test compound, cells were incubated with a concentration of test compound in the presence of 3 nM [24,25-3H]-labeled cholesterol (American Radiolabeled Chemicals). was treated for 3 days with increasing . Final DMSO concentration was 1%. Radiolabeled isocaproic acid was measured by extracting the cell culture medium with a dextran-coated charcoal suspension and mixing 100 μl of the supernatant fraction with 200 μl of scintillation fluid (OptiPhase SuperMix, PerkinElmer). Radioactivity was determined using a Microbeta scintillation counter (1450 MicroBeta Trilux, Wallac). All test compounds were tested in duplicate at 10 concentrations.

本発明の化合物は、上記アッセイによりスクリーニングされ、化合物のＩＣ50値が以下の表１に記載される。表中、「Ａ」は１００ｎＭ未満のＩＣ50値を示し、「Ｂ」は、１０１～２００ｎＭの範囲でのＩＣ50値を示し、そして「Ｃ」は、２０１～２０００ｎＭの範囲でのＩＣ50値を示す。 Compounds of the invention were screened by the above assays and the IC50 values for the compounds are listed in Table 1 below. In the table, "A" indicates IC 50 values less than 100 nM, "B" indicates IC 50 values in the range of 101-200 nM, and "C" indicates IC 50 values in the range of 201-2000 nM. indicate.

Figure 2023525137000144
Figure 2023525137000144

実験２．反応性代謝物の形成
反応性代謝物の形成は、Grillo, M., Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2015), 11(8):1281-1302に記載されているように、試験化合物を、補因子ＮＡＤＰＨ、および捕獲剤グルタチオン（ＧＳＨ）、シアン化カリウム（ＫＣＮ）およびセミカルバジド（ＳＣＡ）の存在下、組み換えヒトチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）ＣＹＰ３Ａ４酵素とインキュベートすることにより調べた。組み換えヒトＣＹＰ３Ａ４は、ヒト肝臓ミクロソームよりも試験化合物に対して高い代謝活性を示したため、酵素源として選択された。 Experiment 2. Formation of Reactive Metabolites Formation of reactive metabolites can be determined by treating a test compound as described in Grillo, M., Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2015), 11(8):1281-1302. , the cofactor NADPH, and the scavengers glutathione (GSH), potassium cyanide (KCN) and semicarbazide (SCA) by incubation with recombinant human cytochrome P450 (CYP) CYP3A4 enzymes. Recombinant human CYP3A4 was chosen as the enzyme source because it showed higher metabolic activity towards the test compound than human liver microsomes.

化合物をＤＭＳＯに溶解し、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で希釈し、最終的なインキュベーション濃度１または１０μＭを得た。化合物を、補因子ＮＡＤＰＨと共に（実際のサンプル）およびＮＡＤＰＨなしで（対照サンプル）１つの捕獲剤（非標識および13Ｃ15Ｎ標識捕獲剤の１：１混合物）とインキュベートした。インキュベーション時間は１時間であった。０分（インキュベーション前）および６０分（インキュベーション後）の時点でのサンプルを、高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）と組み合わせた超高圧液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）を用いて分析した。捕獲された代謝物の暫定的な同定は、プロトン化された分子の正確な質量と見つかった代謝物のプロダクトイオンスペクトルおよび反応性代謝物と反応した非標識および標識捕獲剤間の正確な質量差に基いて行われた。 Compounds were dissolved in DMSO and diluted in phosphate buffer (pH 7.4) to give final incubation concentrations of 1 or 10 μM. Compounds were incubated with one capture agent (1:1 mixture of unlabeled and 13 C 15 N-labeled capture agents) with the cofactor NADPH (real samples) and without NADPH (control samples). Incubation time was 1 hour. Samples at 0 min (before incubation) and 60 min (after incubation) were analyzed using ultra high pressure liquid chromatography (UHPLC) coupled with high resolution mass spectrometry (HRMS). Tentative identification of the captured metabolites depends on the exact mass of the protonated molecule and the product ion spectra of the metabolites found and the exact mass difference between the unlabeled and labeled capture agents that reacted with the reactive metabolites. was done on the basis of

インキュベーション後のピーク面積がインキュベーション前の親ピーク面積の１０％を超える場合、代謝物は「主要」に分類された。ピーク面積が１％～１０％の場合、代謝物は「少量」に分類され、ピーク面積が１％未満の場合、代謝物は「微量」に分類された。結果を表２に示す。参照化合物ＡおよびＢは、先行技術の化合物を表す（それぞれ、国際公開第２０１８／１１５５９１号の化合物番号１３９および化合物番号１８６）。結果は、本発明の化合物が参照化合物よりも反応性代謝産物を形成する可能性が低いことを示している。 Metabolites were classified as "major" if the post-incubation peak area was greater than 10% of the pre-incubation parental peak area. Metabolites were classified as "Minor" if the peak area was between 1% and 10%, and as "Minor" if the peak area was less than 1%. Table 2 shows the results. Reference compounds A and B represent prior art compounds (Compound No. 139 and Compound No. 186, respectively, of WO2018/115591). The results show that the compounds of the invention are less likely than the reference compounds to form reactive metabolites.

Figure 2023525137000145
Figure 2023525137000145

Claims (53)

式（Ｉ）または（II）の化合物
Figure 2023525137000146
 （式中、
環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０～４個のヘテロ原子を含有する４～１２員の単環式または二環式環またはスピロ二環式環であり；
環Ａは、以下の基
Figure 2023525137000147
 のいずれかであり；
Ｌは、なし、－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ2－または－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
またはＲ1およびＲ2は同じ炭素原子に結合し、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ3-7シクロアルキル環を形成し、
またはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒に融合Ｃ3-7シクロアルキル環を形成し；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ、アミノカルボニルＣ2-7アルケニル、ハロＣ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、＝ＮＳＯ2Ｒ20、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ1-7アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、－Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、－Ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ（Ｏ）Ｒ8、－Ｄ－ＮＲ9Ｒ10、－ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された３～１０員カルボシクリル、任意に置換された３～１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）または任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、－ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）または－ＳＯ2（Ｃ3-7シクロアルキル）であり；
Ｒ11はＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、－ＮＲ12Ｒ13、任意に置換された３～１０員カルボシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ18、およびＲ19は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは－ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、－ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17は、Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された３～１０員カルボシクリルであり；
Ｒ20およびＲ21は、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたは任意に置換された３～１０員カルボシクリルであり；
Ｒ22は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ23は、水素、Ｃ1-7アルキルカルボニル、ヒドロキシイミノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシイミノＣ1-7アルキル、１～３個のハロゲン原子により任意に置換されたヒドロキシＣ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ24は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルであり；
Ｒ25は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ26は、Ｃ1-7アルキルカルボニル、ヒドロキシイミノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシイミノＣ1-7アルキル、１～３個のハロゲン原子により任意に置換されたヒドロキシＣ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、ただし環Ｂがスピロ二環式環である場合Ｒ26は水素でもあり得；
Ｒ27は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｄは、なし、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり；
ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１～３個の置換基から選択され；そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）；
またはその薬学的に許容され得る塩。 compounds of formula (I) or (II)
Figure 2023525137000146
 (In the formula,
Ring B is a 4-12 membered monocyclic or bicyclic or spiro bicyclic ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from N, O or S;
Ring A is the following group
Figure 2023525137000147
 is either;
L is none, -CH2- , -CH( CH3 )-, -CH2 - CH2- or -CH2 - CH2 - CH2- ;
R 1 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxy, halogen, cyano, nitro, haloC 1-7 alkyl or haloC 1-7 alkoxy;
R 2 is hydrogen, C 1-7 alkyl, halogen, hydroxy, C 1-7 alkoxy, haloC 1-7 alkyl or oxo;
or R 1 and R 2 are attached to the same carbon atom and together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-7 cycloalkyl ring,
or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a fused C 3-7 cycloalkyl ring;
R3 is hydrogen, halogen, nitro, cyano, oxo, C1-7 alkyl , C2-7 alkenyl, C3-7 cycloalkyl, hydroxyC3-7 cycloalkyl, C1-7 alkoxy, hydroxyC1 -7 alkyl, haloC 1-7 alkyl, cyanoC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, C 1-7 alkylthio, aminocarbonylC 2-7 alkenyl, haloC 1-7 alkylthio, C 1-7 alkoxycarbonylC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxycarbonyl C 2-7 alkenyl, ═NSO 2 R 20 , —S(O)—C 1-7 alkyl, —S(O)(NR 14 ) (R 22 ), —S(NR 15 )(C 1-7 alkyl), —C(S)NR 18 R 19 , —D—C(O)—NR 6 R 7 , —C(O)R 8 , —D—NR 9 R 10 , —SO 2 R 11 , optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl, optionally substituted 3-10 membered carbocyclylC 1-7 alkyl, optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl C 1-7 alkyl;
R 4 is hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-7 alkyl, haloC 1-7 alkyl or oxo;
R 5 is hydrogen, halogen or C 1-7 alkyl;
R 6 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, C 2-7 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl, hydroxyC 1-7 alkyl, cyanoC 1-7 alkyl, —C 1-7 alkyl-O—C(O)C 1-7 alkyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl;
R 8 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 2-7 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl, C 1-7 alkoxy, haloC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, C 1-7 alkylcarbonyl, C 1-7 alkoxycarbonyl, —C 1-7 alkyl-O—C(O)—C 1-7 alkyl, —C 1-7 alkyl-SO 2 (C 1-7 alkyl), —N═S(O)(C 1-7 alkyl)(C 1-7 alkyl) or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl;
R 9 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 1-7 alkylcarbonyl, —SO 2 (C 1-7 alkyl) or —SO 2 (C 3-7 cycloalkyl); ;
R 11 is C 1-7 alkyl, C 2-7 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl, haloC 1-7 alkyl, cyanoC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, —NR 12 R 13 is optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl;
R 12 is hydrogen, C 1-7 alkyl, hydroxyC 1-7 alkyl, cyanoC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxy, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl or C 1-7 alkylcarbonyl ; can be;
R 7 , R 10 , R 13 , R 18 and R 19 are independently hydrogen, C 1-7 alkyl or C 3-7 cycloalkyl;
R 14 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkylcarbonyl or —SO 2 R 21 ;
R 15 is hydrogen, C 1-7 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 1-7 alkylcarbonyl, —SO 2 R 17 ;
R 17 is C 1-7 alkyl or optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl;
R 20 and R 21 are independently C 1-7 alkyl, C 3-7 cycloalkyl or optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl;
R 22 is C 1-7 alkyl or C 3-7 cycloalkyl;
R 23 is hydrogen, C 1-7 alkylcarbonyl, hydroxyiminoC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyimino C 1-7 alkyl, hydroxyC 1- optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms. 7 alkyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl;
R 24 is hydrogen, C 1-7 alkyl or haloC 1-7 alkyl;
R 25 is hydrogen or C 1-7 alkyl;
R 26 is C 1-7 alkylcarbonyl, hydroxyiminoC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxyimino C 1-7 alkyl, hydroxyC 1-7 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or optionally substituted 4- to 10-membered heterocyclyl, provided that R 26 can also be hydrogen when ring B is a spiro bicyclic ring;
R 27 is C 1-7 alkyl or C 3-7 cycloalkyl;
D is none, C 1-7 alkyl or C 2-7 alkenyl;
wherein optional substituents at each occurrence are C 1-7 alkyl, halogen, hydroxy, cyano, C 1-7 alkylcarbonyl, C 1-7 alkoxy, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, C 1 to 3 substituents independently selected from 1-7 alkoxycarbonyl or oxo; and wherein the heterocyclyl group at each occurrence is independently selected from N, O and S 1 -4 heteroatoms);
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 化合物が、式（Ｉ）：
Figure 2023525137000148
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27、Ｌ、ＡおよびＢは、請求項１において定義されているものである）により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される、請求項１記載の化合物。 The compound has the formula (I):
Figure 2023525137000148
 (wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 23 , R 24 , R 25 , R 27 , L, A and B are as defined in claim 1) 2. The compound of claim 1, represented by or by a pharmaceutically acceptable salt thereof. 化合物が、式（ＩＡ）：
Figure 2023525137000149
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27、ＬおよびＢは、請求項１において定義されているものである）により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される、請求項２記載の化合物。 The compound has the formula (IA):
Figure 2023525137000149
 wherein R1 , R2 , R3 , R4, R5 , R23 , R24 , R25 , R27 , L and B are as defined in claim 1, by 3. The compound of claim 2, represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 化合物が、式（ＩＢ）：
Figure 2023525137000150
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27、ＬおよびＢは、請求項１において定義されているものである）により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される、請求項２記載の化合物。 The compound has the formula (IB):
Figure 2023525137000150
 wherein R1 , R2 , R3 , R4, R5 , R23 , R24 , R25 , R27 , L and B are as defined in claim 1, by 3. The compound of claim 2, represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 化合物が、式（II）：
Figure 2023525137000151
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｌ、ＡおよびＢは、請求項１において定義されているものである）により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される、請求項１記載の化合物。 The compound has the formula (II):
Figure 2023525137000151
 wherein R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R24 , R25 , R26 , L, A and B are as defined in claim 1, or 2. The compound of claim 1, represented by its pharmaceutically acceptable salts. 化合物が、式（IIA）：
Figure 2023525137000152
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、ＬおよびＢは、請求項１において定義されているものである）により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される、請求項５記載の化合物。 The compound has the formula (IIA):
Figure 2023525137000152
 wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 24 , R 25 , R 26 , L and B are as defined in claim 1 ; 6. The compound of claim 5, represented by a legally acceptable salt. 化合物が、式（IIB）：
Figure 2023525137000153
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、ＬおよびＢは、請求項１において定義されているものである）により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される、請求項５記載の化合物。 The compound has the formula (IIB):
Figure 2023525137000153
 wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 24 , R 25 , R 26 , L and B are as defined in claim 1 ; 6. The compound of claim 5, represented by a legally acceptable salt. 化合物が、式（IIC）：
Figure 2023525137000154
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、ＬおよびＢは、請求項１において定義されているものである）により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される、請求項５記載の化合物。 The compound has the formula (IIC):
Figure 2023525137000154
 wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 24 , R 25 , R 26 , L and B are as defined in claim 1 ; 6. The compound of claim 5, represented by a legally acceptable salt. Ｌが、なし、－ＣＨ2－または－ＣＨ（ＣＨ3）－である請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。 A compound according to any one of claims 1 to 8, wherein L is none, -CH 2 - or -CH(CH 3 )-. Ｌが、なしである請求項９記載の化合物。 10. The compound of claim 9, wherein L is none. Ｌが、－ＣＨ2－である請求項９記載の化合物。 A compound according to claim 9, wherein L is -CH 2 -. Ｌが、－ＣＨ（ＣＨ3）－である請求項９記載の化合物。 10. The compound of claim 9, wherein L is --CH(CH 3 )--. 環Ｂが、以下の基
Figure 2023525137000155
 のいずれかであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が前記環Ｂに結合している請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。 Ring B is the following group
Figure 2023525137000155
 and R 3 , R 4 and R 5 are bonded to said ring B. The compound according to any one of claims 1 to 12. 環Ｂが以下の基
Figure 2023525137000156
 のいずれかであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が前記環Ｂに結合しており、波線はＬへの結合部位を示している請求項１３記載の化合物。 Ring B is the following group
Figure 2023525137000156
 14. The compound of claim 13, wherein R3 , R4 and R5 are attached to said ring B and the wavy line indicates the site of attachment to L. 環Ｂが、（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、または（９’）である請求項１３記載の化合物。 ring B is (1′), (2′), (3′), (4′), (5′), (6′), (7′), (8′), or (9′); 14. A compound according to claim 13. 環Ｂが（１ａ’）、（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）、（６ａ’）、（７’）、（８’）、または（９ａ’）である請求項１４記載の化合物。 Ring B is (1a'), (2a'), (3a'), (4a'), (5a'), (6a'), (7'), (8'), or (9a') 15. A compound according to claim 14. Ｒ3が、水素、シアノ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、－Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、－Ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ（Ｏ）Ｒ8、－Ｄ－ＮＲ9Ｒ10、－ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された３～１０員カルボシクリル、任意に置換された３～１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；ここで各存在における任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１～３個の置換基から選択され、各存在におけるヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。 R 3 is hydrogen, cyano, C 1-7 alkyl, C 2-7 alkenyl, hydroxyC 1-7 alkyl, C 1-7 alkylthio, C 1-7 alkoxycarbonylC 1-7 alkyl, —S(O) (NR 14 )(R 22 ), —S(NR 15 )(C 1-7 alkyl), —C(S)NR 18 R 19 , —D—C(O)—NR 6 R 7 , —C(O ) R 8 , —D—NR 9 R 10 , —SO 2 R 11 , optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl, optionally substituted 3-10 membered carbocyclylC 1-7 alkyl, optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl C 1-7 alkyl; wherein optional substitution at each occurrence is C 1-7 alkyl, halogen, hydroxy, cyano, C 1-7 heterocyclyl at each occurrence selected from 1 to 3 substituents independently selected from alkylcarbonyl, C 1-7 alkoxy, C 1-7 alkoxyC 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxycarbonyl or oxo; A compound according to any one of claims 1 to 16, wherein the group has 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, O and S. Ｒ3が水素、シアノ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、－Ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ（Ｏ）Ｒ8、－ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；ここで各存在における任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニルから独立して選択される１～３個の置換基から選択され、各存在におけるヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、請求項１７記載の化合物。 R 3 is hydrogen, cyano, hydroxyC 1-7 alkyl, —S(O)(NR 14 )(R 22 ), —D—C(O)—NR 6 R 7 , —C(O)R 8 , — SO 2 R 11 , optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl C 1-7 alkyl; wherein optional substitution at each occurrence is C 1-7 alkyl, selected from 1 to 3 substituents independently selected from halogen, hydroxy, cyano, C 1-7 alkylcarbonyl, heterocyclyl group at each occurrence independently selected from N, O and S 1 18. The compound of claim 17, having to 4 heteroatoms. Ｒ4およびＲ5が水素である請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。 A compound according to any one of claims 1 to 18, wherein R 4 and R 5 are hydrogen. Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、シアノまたはハロＣ1-7アルキルであり；Ｒ2が、水素またはＣ1-7アルキルであり；またはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素原子と共に、スピロＣ3-7シクロアルキル環を形成し；またはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素原子と共に、融合Ｃ3-7シクロアルキル環を形成する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物。 R 1 is hydrogen, C 1-7 alkyl , halogen, cyano or haloC 1-7 alkyl; R 2 is hydrogen or C 1-7 alkyl; or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a fused C 3-7 cycloalkyl ring. A compound according to any one of Ｒ4が水素またはハロゲンであり、およびＲ5が水素である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物。 A compound according to any one of claims 1 to 20, wherein R 4 is hydrogen or halogen and R 5 is hydrogen. 環Ａが（１）または（２）である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。 A compound according to any one of claims 1 to 21, wherein ring A is (1) or (2). Ｒ24がＣ1-7アルキル、またはハロＣ1-7アルキルである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。 A compound according to any one of claims 1 to 22, wherein R 24 is C 1-7 alkyl, or haloC 1-7 alkyl. 化合物が、式（IID）：
Figure 2023525137000157
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25およびＲ26は、請求項１において定義されているものである）により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される、請求項１記載の化合物。 The compound has the formula (IID):
Figure 2023525137000157
 or a pharmaceutically acceptable _ _ _ _ 2. A compound according to claim 1 represented by the resulting salt. 化合物が、式（IIE）：
Figure 2023525137000158
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25およびＲ26は、請求項１において定義されているものである）により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される、請求項１記載の化合物。 The compound has the formula (IIE):
Figure 2023525137000158
 or a pharmaceutically acceptable _ _ _ _ 2. A compound according to claim 1 represented by the resulting salt. Ｒ26が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルである請求項２４または２５記載の化合物。 A compound according to claim 24 or 25, wherein R 26 is an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl having 1-4 heteroatoms independently selected from N, O and S. Ｒ3が、－ＳＯ2Ｒ11であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5が水素であり；そしてＲ11がＣ1-7アルキルである請求項２４～２６のいずれか１項に記載の化合物。 R 3 is -SO 2 R 11 ; R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are hydrogen; and R 11 is C 1-7 alkyl. The compound described in . Ｒ3が、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり、ここで任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニルから独立して選択される１～３個の置換基から選択され、かつヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有し、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5が水素である、請求項２４～２６のいずれか１項に記載の化合物。 R 3 is optionally substituted 4- to 10-membered heterocyclyl C 1-7 alkyl, wherein optional substitution is independently from C 1-7 alkyl, halogen, hydroxy, cyano, C 1-7 alkylcarbonyl and the heterocyclyl group has 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, O and S, and R 1 , R 2 , A compound according to any one of claims 24 to 26, wherein R 4 and R 5 are hydrogen. Ｒ24が、Ｃ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルである請求項２４～２８のいずれか１項に記載の化合物。 A compound according to any one of claims 24 to 28, wherein R 24 is C 1-7 alkyl or haloC 1-7 alkyl. 化合物が、式（ＩＣ）：
Figure 2023525137000159
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27、Ｌは、請求項１において定義されているものである）により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される、請求項１記載の化合物。 The compound has the formula (IC):
Figure 2023525137000159
 wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 23 , R 24 , R 25 , R 27 , L are as defined in claim 1 or by 2. The compound of claim 1, represented by a pharmaceutically acceptable salt. Ｒ23が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルである請求項３０記載の化合物。 31. The compound of claim 30, wherein R 23 is an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl having 1-4 heteroatoms independently selected from N, O and S. Ｒ3が、－ＳＯ2Ｒ11であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5が水素であり；そしてＲ11がＣ1-7アルキルである請求項３０または３１記載の化合物。 32. A compound according to claim 30 or 31, wherein R 3 is -SO 2 R 11 ; R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are hydrogen; and R 11 is C 1-7 alkyl. Ｒ3が、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり、ここで任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニルから独立して選択される１～３個の置換基から選択され、かつヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有し、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5が水素である、請求項３０または３１記載の化合物。 R 3 is optionally substituted 4- to 10-membered heterocyclyl C 1-7 alkyl, wherein optional substitution is independently from C 1-7 alkyl, halogen, hydroxy, cyano, C 1-7 alkylcarbonyl and the heterocyclyl group has 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, O and S, and R 1 , R 2 , 32. A compound according to claim 30 or 31, wherein R4 and R5 are hydrogen. Ｒ24が、Ｃ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルである請求項３０～３３のいずれか１項に記載の化合物。 A compound according to any one of claims 30 to 33, wherein R 24 is C 1-7 alkyl or haloC 1-7 alkyl. 環Ｂが（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）、または（６ａ’）であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、およびＬは、請求項１において定義されているものである請求項７記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 ring B is (2a'), ( 3a '), ( 4a '), ( 5a ' ), or ( 6a '); 8. The compound of claim 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein 25 , R26 , and L are as defined in claim 1. Ｒ3は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ8、－ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ8は、Ｃ1-7アルコキシであり；
Ｒ11はＣ1-7アルキル、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された３～１０員カルボシクリルであり；
ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニルから独立して選択される１～３個の置換基から選択され、そして各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、請求項３５記載の化合物。 R 3 is hydrogen, —C(O)R 8 , —SO 2 R 11 , optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl C 1-7 alkyl;
R 8 is C 1-7 alkoxy;
R 11 is C 1-7 alkyl, optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl or optionally substituted 3-10 membered carbocyclyl;
wherein optional substituents at each occurrence are selected from 1 to 3 substituents independently selected from C 1-7 alkyl, halogen, hydroxy, cyano, C 1-7 alkylcarbonyl, and 36. The compound of claim 35, wherein the heterocyclyl group at each occurrence has 1-4 heteroatoms independently selected from N, O and S. ２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－（オキサゾル－５－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－（オキサゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物３）；
２－（（５－（イソキサゾル－５－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４）；
２－（（５－（イソキサゾル－３－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５）；
２－（（５－（１，３，４－チアジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６）；
２－（（５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物７）；
２－（（５－（１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物８）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－（２，２，２－トリフルオロヒドロキシエチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９）；
２－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（化合物１０）；
３－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）イソキサゾール（化合物１１）；
５－ブロモ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物１２ａ）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）－５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン（化合物１２ｂ）；
５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）オキサゾール（化合物１３ａ）；
２－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）オキサゾール（化合物１３ｂ）；
５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）チアゾール（化合物１４）；
１－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）エタン－１－オン（化合物１５ａ）；
３－（ジメチルアミノ）－１－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１５ｂ）；
５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）イソキサゾール（化合物１５ｃ）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボニトリル（化合物１６ａ）；
Ｎ－ヒドロキシ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボキシイミダミド（化合物１６ｂ）；
３－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（化合物１６ｃ）；
２－（１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１７ａ）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（１－（５－（オキサゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）－エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１７ｂ）；
２－（１－（５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボニトリル（化合物１８ａ）；
Ｎ－ヒドロキシ－２－（１－（５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボキシイミダミド（化合物１８ｂ）；
２－（１－（５－（１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）イソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１８ｃ）；
２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１９）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－（イソインドリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２０）；
２－（２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）イソインドリン（化合物２１）；
２－（２，２－ジフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）イソインドリン（化合物２２）；
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ａ）；
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ｂ）；
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）－２Ｈ－イソインドル－２－イル）メチル）－５－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ｃ）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（Ｓ＊）－１－（（１ａＲ＊，７ｂＲ＊）－１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２４ａ）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（Ｒ＊）－１－（（１ａＲ＊，７ｂＲ＊）－１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２４ｂ）；
２－（３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２５）；
２－（３－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２６）；
２－（３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）－５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（化合物２７）；
２－（３－（ブチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２８）；
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２９）；
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３０）；
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３１）；
ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（化合物３２）；
ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（化合物３３）；
ｔｅｒｔ－ブチル ７－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（化合物３４）；
ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（化合物３５）；
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（１－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３６）；
ｔｅｒｔ－ブチル ２－（１－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（化合物３７）；
５－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン ビス－トリフルオロアセテート（化合物３８）；
５－（（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物３９）；
５－（（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メトキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４０）；
５－（（６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４１）；
５－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４２）；
５－（１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４３）；
５－（１－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エトキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４４）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４５）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（ピリミジン－２－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４６）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（ピリミジン－２－イルメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４７）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（ピリミジン－２－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４８）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（６－（ピリミジン－２－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４９）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５０）；
６－（６－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ニコチノニトリル（化合物５１）；
６－（３－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）ニコチノニトリル（化合物５２）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）スルホニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５３）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（ピリジン－３－イルスルホニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５４）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）スルホニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５５）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（ピリジン－３－イルスルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５６）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）スルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５７）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（（４－フルオロフェニル）スルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５８）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（１－（２－（メチルスルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５９）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（１－（２－（ピリジン－３－イルスルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６０）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（１－（７－（メチルスルホニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６１）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（メチルスルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６２）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（メチルスルホニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オ （化合物６３）；
２－（１－（５－アセチルイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６４）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物６５）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物６６）；
１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）シクロヘキシル）エタン－１－オン（化合物６７）；
４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（化合物６８）；
４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物６９）；
１－（４－（（４－イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン（化合物７０）；
エチル（イミノ）（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）－λ6－スルファノン（化合物７１）；
イミノ（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）（メチル）－λ6－スルファノン（化合物７２）；
１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物７３）；
４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（化合物７４）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（オキセタン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物７５）；
２－（４－（（４－（エチルスルホニル）ベンジル）オキシ）－３－（メチルスルホニル）ベンジル）イソインドリン（化合物７６）；
１－（（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－オール（化合物７７）；
Ｎ－（ジメチル（オキソ）－λ6－スルファニリデン）－４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（化合物７８）；
（１ｒ，４ｒ）－４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（化合物７９）；
アゼチジン－１－イル（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）シクロヘキシル）メタノン（化合物８０）；
２－（４－（（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）－３－（メチルスルホニル）ベンジル）イソインドリン（化合物８１）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（４－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物８２）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物８３）；
（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）（メチル）－λ4－スルファニミン（化合物８４）；
イミノ（メチル）（４－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）メチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－λ6－スルファノン（化合物８５）；
２－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）プロパン－２－オール（化合物８６）；
１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物８７）；
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－トシルピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物８８）；
２－（（５－アセチルイソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物８９）；
（Ｅ）－２－（（５－（１－（ヒドロキシイミノ）エチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９０）；
（Ｅ）－２－（（５－（１－（メトキシイミノ）エチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９１）；
１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタノン（化合物９２ａ）；
１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタノール（化合物９２ｂ）；
２－（（５－（１－ヒドロキシエチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９３）；
１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）シクロヘキシル）エタン－１－オール（化合物９４）；
（Ｒ）－イミノ（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）（メチル）－λ6－スルファノン（化合物９５）；
（Ｓ）－イミノ（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）（メチル）－λ6－スルファノン（化合物９６）；
（Ｓ）－エチル（イミノ）（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）－λ6－スルファノン（化合物９７）；
（Ｒ）－エチル（イミノ）（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）－λ6－スルファノン（化合物９８）；
（Ｒ）－２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９９）；
（Ｓ）－２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１００）；
２－（（６－（イソキサゾル－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０１）；
２－（（６－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０２）；
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０３）；
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンジル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０４）；
４－フルオロ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物１０５）；
および互変異性体およびそれらの薬学的に許容され得る塩
である請求項１記載の化合物。 2-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-(((methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran- 4-one (compound 1);
5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-((5-(oxazol-5-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-4H-pyran-4-one ( compound 2);
5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-((5-(oxazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-4H-pyran-4-one ( compound 3);
2-((5-(isoxazol-5-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one ( compound 4);
2-((5-(isoxazol-3-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one ( compound 5);
2-((5-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H- pyran-4-one (compound 6);
2-((5-(1H-pyrazol-1-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4- on (compound 7);
2-((5-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H- pyran-4-one (compound 8);
5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-((5-(2,2,2-trifluorohydroxyethyl)isoindolin-2-yl)methyl)-4H-pyran -4-one (compound 9);
2-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)-1,3,4-oxadiazole (Compound 10);
3-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)isoxazole (Compound 11);
5-bromo-2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (compound 12a);
2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)-5-(1H-pyrazol-1-yl)isoindoline (Compound 12b);
5-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)oxazole (Compound 13a);
2-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)oxazole (Compound 13b);
5-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)thiazole (Compound 14);
1-(2-(3-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)ethan-1-one (Compound 15a);
3-(dimethylamino)-1-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)prop-2 -en-1-one (compound 15b);
5-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)isoxazole (Compound 15c);
2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline-5-carbonitrile (Compound 16a);
N-Hydroxy-2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline-5-carboximidamide (Compound 16b);
3-(2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindolin-5-yl)-1,2,4-oxadiazole (compound 16c);
2-(1-(5-bromoisoindolin-2-yl)ethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (Compound 17a);
5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-(1-(5-(oxazol-2-yl)isoindolin-2-yl)-ethyl)-4H-pyran-4 -one (compound 17b);
2-(1-(5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4-oxo-4H-pyran-2-yl)ethyl)isoindoline-5-carbonitrile (Compound 18a) ;
N-Hydroxy-2-(1-(5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4-oxo-4H-pyran-2-yl)ethyl)isoindoline-5-carboximi damide (compound 18b);
2-(1-(5-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)isoindolin-2-yl)ethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)- 4H-pyran-4-one (compound 18c);
2-(1-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy) -4H-pyran-4-one (compound 19);
5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-(2,2,2-trifluoro-1-(isoindolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran-4- on (compound 20);
2-(2,2,2-trifluoro-1-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)ethyl)isoindoline (compound 21) ;
2-(2,2-difluoro-1-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(pyrimidin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)methoxy)phenyl)ethyl)isoindoline (Compound 22) ;
2-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-(piperidin-4-ylmethoxy)-4H-pyran-4-one (compound 23a) ;
2-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(pyrimidin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)methoxy) -4H-pyran-4-one (compound 23b);
2-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2H-isoindol-2-yl)methyl)-5-((1-(pyrimidin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl) methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 23c);
5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-((S*)-1-((1aR*,7bR*)-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H- Cyclopropa[c]isoquinolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran-4-one (compound 24a);
5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-2-((R*)-1-((1aR*,7bR*)-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H- Cyclopropa[c]isoquinolin-2-yl)ethyl)-4H-pyran-4-one (compound 24b);
2-(3-(ethylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (Compound 25);
2-(3-(cyclopropylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (Compound 26);
2-(3-(ethylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)-5-(trifluoromethyl)isoindoline (Compound 27);
2-(3-(butylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (Compound 28);
2-((1′H-spiro[cyclopropane-1,4′-isoquinolin]-2′(3′H)-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl) methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 29);
tert-butyl 6-(((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)-2-azaspiro [ 3.3] heptane-2-carboxylate (compound 30);
tert-butyl 6-((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)-2-azaspiro[3.3 ] heptane-2-carboxylate (compound 31);
tert-butyl 2-((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)-7-azaspiro[3.5 ] nonane-7-carboxylate (compound 32);
tert-butyl 2-((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)-6-azaspiro[3.4 ] octane-6-carboxylate (compound 33);
tert-butyl 7-((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)-5-oxa-2-azaspiro [3.4] Octane-2-carboxylate (Compound 34);
tert-butyl 2-(((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)-7-azaspiro [ 3.5] nonane-7-carboxylate (compound 35);
tert-butyl 6-(1-((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)ethyl)-2- Azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate (compound 36);
tert-butyl 2-(1-((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)ethyl)-7- Azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (compound 37);
5-((2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)oxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4H-pyran-4-one bis - trifluoroacetate (compound 38);
5-((7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)oxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4H-pyran-4-one ( Compound 39);
5-((7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)methoxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4H-pyran-4-one ( compound 40);
5-((6-azaspiro[3.4]octan-2-yl)oxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4H-pyran-4-one ( compound 41);
5-((2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)methoxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4H-pyran-4-one ( compound 42);
5-(1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethoxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4H-pyran-4- on (compound 43);
5-(1-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)ethoxy)-2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4H-pyran-4- on (compound 44);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((2-(pyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)oxy )-4H-pyran-4-one (compound 45);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((7-(pyrimidin-2-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)oxy )-4H-pyran-4-one (compound 46);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((7-(pyrimidin-2-ylmethyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)oxy )-4H-pyran-4-one (compound 47);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((7-(pyrimidin-2-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)methoxy )-4H-pyran-4-one (Compound 48);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((6-(pyrimidin-2-yl)-6-azaspiro[3.4]octan-2-yl)oxy )-4H-pyran-4-one (compound 49);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((2-(pyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)methoxy )-4H-pyran-4-one (compound 50);
6-(6-(((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)-2-azaspiro [ 3.3]heptan-2-yl)nicotinonitrile (Compound 51);
6-(3-(((6-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxy)methyl)azetidin-1-yl ) nicotinonitrile (compound 52);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((7-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)sulfonyl)-7-azaspiro [3. 5] nonan-2-yl)oxy)-4H-pyran-4-one (compound 53);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((7-(pyridin-3-ylsulfonyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl) oxy)-4H-pyran-4-one (compound 54);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((7-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl)-7-azaspiro [3. 5] nonan-2-yl)oxy)-4H-pyran-4-one (compound 55);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((2-(pyridin-3-ylsulfonyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl) oxy)-4H-pyran-4-one (compound 56);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl)-2-azaspiro [3. 3] heptane-6-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 57);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((2-((4-fluorophenyl)sulfonyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl ) methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 58);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-(1-(2-(methylsulfonyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethoxy) -4H-pyran-4-one (compound 59);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-(1-(2-(pyridin-3-ylsulfonyl)-2-azaspiro[3.3]heptane-6- yl)ethoxy)-4H-pyran-4-one (compound 60);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-(1-(7-(methylsulfonyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)ethoxy) -4H-pyran-4-one (compound 61);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((2-(methylsulfonyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)methoxy)-4H - pyran-4-one (compound 62);
2-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((7-(methylsulfonyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)oxy)-4H - pyran-4-o (compound 63);
2-(1-(5-acetylisoindolin-2-yl)ethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (Compound 64);
2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (Compound 65);
2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (Compound 66);
1-((1r,4r)-4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)cyclohexyl)ethan-1-one (Compound 67);
4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)-N,N-dimethylbenzamide (Compound 68);
4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylbenzamide (Compound 69);
1-(4-((4-isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one (Compound 70);
Ethyl(imino)(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)-λ 6 -sulfanone (Compound 71);
imino (4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)(methyl)-λ 6 -sulfanone (Compound 72);
1-(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)piperidin-1-yl)-2-methylpropan-1-one (Compound 73);
4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)-N,N-dimethylcyclohexane-1-carboxamide (Compound 74);
2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(oxetan-3-ylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (Compound 75);
2-(4-((4-(ethylsulfonyl)benzyl)oxy)-3-(methylsulfonyl)benzyl)isoindoline (Compound 76);
1-((4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)sulfonyl)azetidin-3-ol (Compound 77);
N-(dimethyl(oxo)-λ 6 -sulfanylidene)-4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)benzamide (Compound 78);
(1r,4r)-4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)-N,N-dimethylcyclohexane-1-carboxamide (Compound 79);
Azetidin-1-yl (4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)cyclohexyl)methanone (Compound 80);
2-(4-((3-fluoro-4-(methylsulfonyl)benzyl)oxy)-3-(methylsulfonyl)benzyl)isoindoline (Compound 81);
2-(3-(methylsulfonyl)-4-((4-(methylsulfonyl)benzyl)oxy)benzyl)isoindoline (Compound 82);
2-(3-(methylsulfonyl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (Compound 83);
(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)(methyl)-λ 4 -sulfanimine (Compound 84);
imino(methyl)(4-((2-(methylsulfonyl)-4-((5-(trifluoromethyl)isoindolin-2-yl)methyl)phenoxy)methyl)phenyl)-λ 6 -sulfanone (Compound 85 );
2-(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)propan-2-ol (Compound 86);
1-(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)piperidin-1-yl)ethan-1-one (Compound 87);
2-((1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-isoquinolin]-2'(3'H)-yl)methyl)-5-((1-tosylpiperidin-4-yl)methoxy)- 4H-pyran-4-one (compound 88);
2-((5-acetylisoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (Compound 89);
(E)-2-((5-(1-(hydroxyimino)ethyl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H- pyran-4-one (compound 90);
(E)-2-((5-(1-(methoxyimino)ethyl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H- pyran-4-one (compound 91);
1-(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)ethanone (Compound 92a);
1-(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)ethanol (Compound 92b);
2-((5-(1-hydroxyethyl)isoindolin-2-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 93);
1-(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)cyclohexyl)ethan-1-ol (Compound 94);
(R)-imino(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)(methyl)-λ 6 -sulfanone (Compound 95);
(S)-imino(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)(methyl)-λ 6 -sulfanone (Compound 96);
(S)-ethyl(imino)(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)-λ 6 -sulfanone (Compound 97);
(R)-ethyl(imino)(4-((4-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)phenyl)-λ 6 -sulfanone (Compound 98);
(R)-2-(1-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidine-4- yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (Compound 99);
(S)-2-(1-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidine-4- yl)methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 100);
2-((6-(isoxazol-4-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)- 4H-pyran-4-one (compound 101);
2-((6-(1H-pyrazol-1-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy )-4H-pyran-4-one (compound 102);
2-((1′H-spiro[cyclopropane-1,4′-isoquinolin]-2′(3′H)-yl)methyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl) methoxy)-4H-pyran-4-one (compound 103);
2-((1′H-spiro[cyclopentane-1,4′-isoquinolin]-2′(3′H)-yl)methyl)-5-((4-(2-hydroxypropan-2-yl) benzyl)oxy)-4H-pyran-4-one (compound 104);
4-fluoro-2-(3-(methylsulfonyl)-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)benzyl)isoindoline (Compound 105);
and tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof. ステロイド受容体、特にアンドロゲン受容体、依存性の症状および疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療に有効な量の請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。 A method of treating symptoms and diseases of steroid receptor, particularly androgen receptor, dependence, in a subject in need thereof, of any one of claims 1 to 37 in a therapeutically effective amount. A method comprising administering a compound. ステロイド受容体依存性の疾患が、がんである請求項３８記載の方法。 39. The method of claim 38, wherein the steroid receptor dependent disease is cancer. がんが前立腺がんである請求項３９記載の方法。 40. The method of claim 39, wherein the cancer is prostate cancer. 前立腺がんが去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である請求項４０記載の方法。 41. The method of claim 40, wherein the prostate cancer is castration-resistant prostate cancer (CRPC). 治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物が、グルココルチコイドおよび／またはミネラルコルチコイド、ならびに任意には１つ以上の抗がん剤に加えて投与される請求項３８～４１のいずれか１項に記載の方法。 42. Any one of claims 38-41, wherein a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) is administered in addition to a glucocorticoid and/or mineralocorticoid and optionally one or more anticancer agents. The method described in . 治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物が、
－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト；
－ステロイド生成阻害剤；
－化学療法剤；
－抗エストロゲン；
－エピジェネティックモジュレータ；
－ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害剤；および
－ＣＤＫ４／６阻害剤
からなる群より選択される１つ以上の抗がん剤に加えて投与される請求項３８～４２のいずれか１項に記載の方法。 A therapeutically effective amount of a compound of formula (I) is
- a non-steroidal androgen receptor antagonist;
- a steroidogenesis inhibitor;
- a chemotherapeutic agent;
- antiestrogens;
- an epigenetic modulator;
- an mTOR inhibitor (e.g. everolimus);
- an AKT inhibitor (e.g. AZ5363);
- a radiopharmaceutical (eg alalazine);
- GnRH/LHRH analogues (such as leuprorelin);
- a PI3K inhibitor; and - a CDK4/6 inhibitor, administered in addition to one or more anti-cancer agents. 治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物および治療に有効な量の非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストが投与される請求項３８～４３のいずれか１項に記載の方法。 44. The method of any one of claims 38-43, wherein a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) and a therapeutically effective amount of a non-steroidal androgen receptor antagonist are administered. ステロイド受容体、特にアンドロゲン受容体、依存性疾患の治療における使用のための請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物。 A compound according to any one of claims 1 to 37 for use in the treatment of steroid receptor, in particular androgen receptor, dependence disorders. ステロイド受容体依存性の疾患が、がんである請求項４５記載の化合物。 46. The compound of Claim 45, wherein the steroid receptor dependent disease is cancer. がんが前立腺がんである請求項４６記載の化合物。 47. The compound of Claim 46, wherein the cancer is prostate cancer. 前立腺がんが去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である請求項４７記載の化合物。 48. The compound of Claim 47, wherein the prostate cancer is castration-resistant prostate cancer (CRPC). 式（Ｉ）の化合物が、グルココルチコイドおよび／またはミネラルコルチコイド、ならびに任意には１つ以上の抗がん剤に加えて投与される請求項４５～４８
のいずれか１項に記載の化合物。 Claims 45-48 wherein the compound of formula (I) is administered in addition to a glucocorticoid and/or a mineralocorticoid and optionally one or more anticancer agents
A compound according to any one of 治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物が、
－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト；
－ステロイド生成阻害剤；
－化学療法剤；
－抗エストロゲン；
－エピジェネティックモジュレータ；
－ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害剤；および
－ＣＤＫ４／６阻害剤
からなる群より選択される１つ以上の抗がん剤に加えて投与される請求項４５～４９のいずれか１項に記載の化合物。 A therapeutically effective amount of a compound of formula (I) is
- a non-steroidal androgen receptor antagonist;
- a steroidogenesis inhibitor;
- a chemotherapeutic agent;
- antiestrogens;
- an epigenetic modulator;
- an mTOR inhibitor (e.g. everolimus);
- an AKT inhibitor (e.g. AZ5363);
- a radiopharmaceutical (eg alalazine);
- GnRH/LHRH analogues (such as leuprorelin);
- a PI3K inhibitor; and - a CDK4/6 inhibitor, administered in addition to one or more anti-cancer agents. 式（Ｉ）の化合物が非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストに加えて投与される請求項４５～５０のいずれか１項に記載の化合物。 51. A compound according to any one of claims 45-50, wherein the compound of formula (I) is administered in addition to a non-steroidal androgen receptor antagonist. 請求項１記載の化合物を薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a compound of claim 1 together with a pharmaceutically acceptable carrier. 請求項１記載の化合物と、
－グルココルチコイド、
－ミネラルコルチコイド、
－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト、
－ステロイド生成阻害剤、
－化学療法剤、
－抗エストロゲン、
－エピジェネティックモジュレータ、
－ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害剤；および
－ＣＤＫ４／６阻害剤
からなるリストから選択される少なくとも１つの追加の活性成分とを含む、同時、別々または連続投与のための医薬的組み合わせ。 a compound of claim 1;
- a glucocorticoid,
- mineralocorticoids,
- a non-steroidal androgen receptor antagonist,
- steroidogenesis inhibitors,
- a chemotherapeutic agent,
- antiestrogens,
- an epigenetic modulator,
- an mTOR inhibitor (e.g. everolimus);
- an AKT inhibitor (e.g. AZ5363);
- a radiopharmaceutical (eg alalazine);
- GnRH/LHRH analogues (such as leuprorelin);
- a PI3K inhibitor; and - at least one additional active ingredient selected from the list consisting of a CDK4/6 inhibitor, for simultaneous, separate or sequential administration.
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