JP2023522420A - 血液がんの治療のための方法及びレジメン - Google Patents
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Abstract
本発明は、血液がんの治療を必要とする対象におけるその治療のための方法及び使用を提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、血液がんの治療のための方法及びレジメンに関するものである。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、高齢の患者及び標準的な導入療法に適していない患者における転帰不良と関連している。シタラビンは、数十年にわたってＡＭＬの治療の骨格として機能しているが、標準的なシタラビン療法は、小脳毒性、骨髄抑制、及び感染症等の重度の副作用に関連しており、治療に関連する高い死亡率をもたらす。
したがって、ＡＭＬの発生率は年齢とともに増加するが、高齢及び併存疾患は、その潜在的な毒性により、集中導入療法の投与を完全に妨げ得る。新たな治療薬の最近の承認にもかかわらず、集中化学療法を受けることができない高齢患者における転帰は、不十分なままである。
アスパシタラビン（Ａｓｐａｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）は、独自の新規代謝拮抗薬である。シタラビンは、シタラビンのプロドラッグとして作用するアスパラギン酸に共有結合したシタラビンで構成され、血液悪性腫瘍及び遊離薬物への低全身曝露を有する障害患者への高用量のシタラビンの送達を可能にする。アスパシタラビンは、その投与後、シタラビンに切断され、標的細胞の効果的な殺傷及び正常組織の相対的な保存を可能にする。したがって、アスパシタラビンは、血液悪性腫瘍及び障害の理想的な療法として、特に、遊離シタラビンと比較してより良好な安全性プロファイルを有するより高い用量のシタラビンを送達するために役立ち得る。
本発明は、血液がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法を提供し、該方法は、少なくとも１つの初期療法コース及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が寛解するまで投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該対象が寛解期にある間、投与され、該少なくとも１つの初期療法コース、若しくは該少なくとも１つの後続療法コース又は両療法コースは、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、血液がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法を提供し、該方法は、少なくとも１つの初期療法コース及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が寛解するまで投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該対象が寛解期にある間、投与され、該少なくとも１つの初期療法コースは、少なくとも１つの抗血液がん剤を投与することを含み、該少なくとも１つの後続療法コースは、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、血液がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法を提供し、該方法は、少なくとも１つの初期療法コース及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が寛解するまで投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該対象が寛解期にある間、投与され、該少なくとも１つの初期療法コースは、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含み、該少なくとも１つの後続療法コースは、少なくとも１つの抗血液がん剤を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、血液がんの治療のためのものである。他の実施形態では、血液がんは、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。他の実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。またさらなる実施形態によると、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、少なくとも１つの抗血液がん剤を使用する。他の実施形態では、少なくとも１つの抗血液がん剤は、ＢＣＬ２阻害剤、低メチル化剤（ＨＭＡ）、代謝拮抗薬、標的療法、免疫療法、ＣＡＲ－Ｔ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。別の実施形態では、少なくとも１つの抗血液がん剤は、ベネトクラクス、シタラビン、アスパシタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、ダウノルビシン塩酸塩及びシタラビンリポソーム、アザシチジン、デシタビン、グラスデギブ、ソラフェニブ、ミドスタウリン、イボシデニブ、エナシデニブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギルテリチニブ、マグロリマブ、クサツズマブ、ＣＤ４７阻害剤、ＡＰＲ－２４６、ＣＡＲＴ－１２３及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
以下の詳細な説明では、本発明の完全な理解を提供するために、多数の特定の詳細が記載されている。しかしながら、当業者は、本発明がこれらの特定の詳細なしに実施され得ることを理解するであろう。他の場合において、周知の方法、手順、及び構成要素は、本発明を不明瞭にしないよう、詳細には説明されていない。
いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療するための様々な抗血液がん剤を投与することを含む、方法又はレジメンが本明細書に提供され、該方法又はレジメンは、少なくとも１つの初期療法コース及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が寛解するまで投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該対象が寛解期にある間、投与され、該少なくとも１つの初期療法コース、若しくは該少なくとも１つの後続療法コース、又は両療法コースは、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象におけるそれを治療するための方法又はレジメンが本明細書に提供され、該方法又はレジメンは、少なくとも１つの初期療法コース及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が血液学的に改善するまで投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該対象が血液学的に改善する間、投与され、該少なくとも１つの初期療法コース、若しくは該少なくとも１つの後続療法コース、又は両療法コースは、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法又はレジメンは、少なくとも１つの初期療法コースを含む。他の実施形態では、初期療法は、アスパシタラビンを含む組成物が投与される場合、１～４つのコースを含む。別の実施形態では、初期療法は、アスパシタラビンを含む組成物が投与される場合、１～２コースを含む。別の実施形態では、初期療法は、アスパシタラビンを含む組成物が投与される場合、１つのコースを含む。別の実施形態では、初期療法は、アスパシタラビンを含む組成物が投与される場合、２つのコースを含む。別の実施形態では、初期療法は、アスパシタラビンを含む組成物が投与される場合、３つのコースを含む。別の実施形態では、初期療法は、アスパシタラビンを含む組成物が投与される場合、４つのコースを含む。別の実施形態では、各コースは、各コースが実施される日数に関して同じであるか又は異なる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法又はレジメンは、少なくとも１つの後続療法コースを含む。他の実施形態では、後続療法は、アスパシタラビンを含む組成物が投与される場合、１～４つのコースを含む。別の実施形態では、後続療法は、アスパシタラビンを含む組成物が投与される場合、１～２つのコースを含む。別の実施形態では、後続療法は、アスパシタラビンを含む組成物が投与される場合、１つのコースを含む。別の実施形態では、後続療法は、アスパシタラビンを含む組成物が投与される場合、２つのコースを含む。別の実施形態では、後続療法は、アスパシタラビンを含む組成物が投与される場合、３つのコースを含む。別の実施形態では、後続療法は、アスパシタラビンを含む組成物が投与される場合、４つのコースを含む。別の実施形態では、各コースは、各コースが実施される日数に関して同じであるか又は異なる。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの初期療法は、寛解までのコースの数を含み、各コースは、同じであるか、又は異なる。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの後続療法は、いくつかのコースを含み、各コースは、同じであるか、又は異なる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの後続療法は、疾患の進行までいくつかのコースを含み、各コースは同じであるか、又は異なる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法又はレジメンは、少なくとも１つの初期療法コース及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、各療法コースは、アスパシタラビンを含む組成物と組み合わせて、任意選択で抗血液がん剤を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法又はレジメンは、少なくとも１つの初期療法コースを含み、初期療法コースは、少なくとも１つの抗血液がん剤を投与することを含む。別の実施形態では、抗血液がん剤は、アスパシタラビンである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、アスパシタラビンではない。別の実施形態では、初期療法コースは、抗血液がん剤を、アスパシタラビンを含む組成物と組み合わせて投与することを含む。
別の実施形態では、初期療法コースは、少なくとも２つの抗血液がん剤を投与することを含み、該抗血液がん剤の１つは、アスパシタラビンである。別の実施形態では、初期療法コースは、アスパシタラビンではない少なくとも１つの抗血液がん剤を投与することを含む。
別の実施形態では、初期療法コースは、少なくとも２つの抗血液がん剤を投与することを含み、抗血液がん剤のうちの少なくとも１つは、アスパシタラビンではない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法又はレジメンは、少なくとも１つの後続療法コースを含み、後続療法コースは、少なくとも１つの抗血液がん剤を投与することを含む。別の実施形態では、抗血液がん剤は、アスパシタラビンである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、アスパシタラビンではない。別の実施形態では、後続療法コースは、抗血液がん剤を、アスパシタラビンを含む組成物と組み合わせて投与することを含む。
別の実施形態では、後続療法コースは、少なくとも２つの抗血液がん剤を投与することを含み、抗血液がん剤の１つは、アスパシタラビンである。別の実施形態では、後続療法コースは、アスパシタラビンではない少なくとも１つの抗血液がん剤を投与することを含む。
別の実施形態では、少なくとも１つの後続療法コースは、少なくとも２つの抗血液がん剤を投与することを含み、抗血液がん剤の少なくとも１つは、アスパシタラビンではない。
いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象における血液がんを治療する方法又はレジメンが本明細書に提供され、該方法又はレジメンは、少なくとも１つの初期療法コース、及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が寛解するまで投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該記対象が寛解期にある間、投与される。他の実施形態では、少なくとも１つの初期療法コースは、アスパシタラビン及び少なくとも１つの追加の抗血液がん剤を含む組成物を投与することを含み、該少なくとも１つの後続療法コースは、アスパシタラビン及び少なくとも１つの追加の抗血液がん剤を含む組成物を投与することを含み、初期療法及び後続療法における少なくとも１つの追加の抗血液がん剤は、同じであるか又は異なる。
いくつかの実施形態では、ＭＤＳの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法又はレジメンが本明細書に提供され、該方法又はレジメンは、少なくとも１つの初期療法コース、及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が血液学的に改善するまで、投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該対象が血液学的改善期にある間、投与される。他の実施形態では、少なくとも１つの初期療法コースは、アスパシタラビン及び少なくとも１つの追加の抗血液がん剤を含む組成物を投与することを含み、該少なくとも１つの後続療法コースは、アスパシタラビン及び少なくとも１つの追加の抗血液がん剤を含む組成物を投与することを含み、初期療法及び後続療法における少なくとも１つの追加の抗血液がん剤は、同じであるか又は異なる。
いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象におけるそれ治療する方法又はレジメンが本明細書に提供され、該方法又はレジメンは、少なくとも１つの初期療法コース、及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が寛解するまで投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該記対象が寛解期にある間、投与される。他の実施形態では、少なくとも１つの初期療法コースは、アスパシタラビン及び少なくとも１つの追加の抗血液がん剤を含む組成物を投与することを含み、該少なくとも１つの後続療法コースは、アスパシタラビンを含む組成物を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＤＳの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法又はレジメンが本明細書に提供され、該方法又はレジメンは、少なくとも１つの初期療法コース、及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が血液学的に改善するまで、投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該対象が血液学的改善期にある間、投与される。他の実施形態では、少なくとも１つの初期療法コースは、アスパシタラビン及び少なくとも１つの追加の抗血液がん剤を含む組成物を投与することを含み、該少なくとも１つの後続療法コースは、アスパシタラビンを含む組成物を含む。
いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法又はレジメンが本明細書に提供され、該方法又はレジメンは、少なくとも１つの初期療法コース、及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が寛解するまで投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該記対象が寛解期にある間、投与される。他の実施形態では、少なくとも１つの初期療法コースは、アスパシタラビン以外の少なくとも１つの抗血液がん剤を投与することを含み、該少なくとも１つの後続療法コースは、アスパシタラビン及び少なくとも１つの追加の抗血液がん剤を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＤＳの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法又はレジメンが本明細書に提供され、該方法又はレジメンは、少なくとも１つの初期療法コース、及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が血液学的に改善するまで投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該対象が血液学的改善期にある間、投与される。他の実施形態では、少なくとも１つの初期療法コースは、アスパシタラビン以外の少なくとも１つの抗血液がん剤を投与することを含み、該少なくとも１つの後続療法コースは、アスパシタラビン及び少なくとも１つの追加の抗血液がん剤を含む組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法又はレジメンが本明細書に提供され、該方法又はレジメンは、少なくとも１つの初期療法コース、及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が寛解するまで投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該対象が寛解期にある間、投与される。他の実施形態では、少なくとも１つの初期療法は、アスパシタラビン以外の少なくとも１つの抗血液がん剤を投与することを含み、少なくとも後続療法コースは、アスパシタラビンを含む組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＭＤＳの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法又はレジメンが本明細書に提供され、該方法又はレジメンは、少なくとも１つの初期療法コース、及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が血液学的に改善するまで投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該対象が血液学的改善期にある間、投与される。他の実施形態では、少なくとも１つの初期療法は、アスパシタラビン以外の少なくとも１つの抗血液がん剤を投与することを含み、少なくとも後続療法コースは、アスパシタラビンを含む組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、血液がんの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供し、該治療は、少なくとも１つの初期療法コース及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が寛解するまで投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該対象が寛解期にある間、投与され、該少なくとも１つの初期療法コース、若しくは該少なくとも１つの後続療法コース、又は両療法コースは、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与すること含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＤＳの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供し、該治療は、少なくとも１つの初期療法コース及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が血液学的に改善するまで投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該対象が血液学的に改善する間、該組成物を投与することを含み、該少なくとも１つの初期療法コース若しくは少なくとも１つの後続療法コース又は両療法コースは、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む。
「血液がん」を指す場合、血液、骨髄、リンパ、及びリンパ系に影響を及ぼす腫瘍を包含することが理解されるべきである。これらの組織はすべて循環系及び免疫系の両方を通して緊密に接続されているため、一方に影響を与える疾患は他方にも影響を及ぼすことが多く、骨髄増殖及びリンパ増殖（したがって白血病及びリンパ腫）を形成する。これは、一般的に、血液悪性腫瘍の診断及び治療における異なるアプローチにつながる。血液悪性腫瘍は、悪性腫瘍（「がん」）であり、それらは一般に血液学及び／又は腫瘍学の専門家によって治療される。
通常は、血液悪性腫瘍は、２つの主要な血液細胞系統、すなわち骨髄系及びリンパ系細胞株のいずれかに由来し得る。骨髄系細胞株は、通常、顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ及び肥満細胞を産生し、リンパ系細胞株は、Ｂ、Ｔ、ＮＫ及び形質細胞を産生する。リンパ腫、リンパ球性白血病、及び骨髄腫はリンパ系由来であり、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び骨髄増殖性疾患は骨髄由来である。
いくつかの実施形態では、該血液がんは、前がん状態を指す。別の実施形態では、前がん状態は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
いくつかの実施形態では、該血液がんは、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍（ＮＰＭ）、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。別の実施形態では、該血液がんは、白血病である。別の実施形態では、該血液がんは、リンパ腫である。別の実施形態では、該血液がんは、多発性骨髄腫である。別の実施形態では、該血液がんは、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）である。
さらなる実施形態では、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
他の実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。別の実施形態では、該白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。別の実施形態では、該白血病は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。別の実施形態では、該白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。別の実施形態では、該白血病は、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）である。
別の実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、新たに診断された急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）対象を指す。別の実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、集中治療に適していない新たに診断された急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）対象を指す。別の実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の対象とは、集中治療に適していない急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び新たに診断される成人対象を指す。
「集中治療」という用語は、高用量化学療法を指す。
別の実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を指す。別の実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、難治性ＡＭＬを指す。別の実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、再発難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を指す。
別の実施形態では、集中治療に適していない急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）と診断される対象のための治療法が本明細書に提供され、この治療法は、ベネトクラクスと組み合わせたアスパシタラビンを含む組成物による最大２コースの初期療法と、それに続くアスパシタラビンによる最大３コースの後続療法と、を含む。
別の実施形態では、集中治療に適していない新たに診断された急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である対象のための治療法が本明細書に提供され、この治療法は、アスパシタラビンとベネトクラクスとの併用を含む組成物による最大２コースの初期療法と、アスパシタラビンによる最大３コースの後続療法と、を含む。
いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、ベネトクラクス及びアザシチジンの初期療法後の第１の寛解におけるＡＭＬ対象のための治療法であり、対象は、アスパシタラビンを含む２～４回の後続療法コースで治療される。
別の実施形態では、本明細書では、集中治療に適していない対象のための治療法を提供する。
「初期療法コース」を指す場合、（ＭＤＳ対象において）疾患寛解及び／又は血液学的改善を達成し、できるだけ多くのがん細胞を除去することを目的とする治療の第１の段階を包含すると理解されるべきである。所定の期間又はいくつかのコースの後、管理者は、がんが寛解しているかどうかを（例えば、骨髄、血液、及び／又は他の試験及びパラメータによって）決定する（例えば、白血病において完全寛解又は部分寛解のいずれかは、試験が骨髄芽球の減少を示すはずである）。患者が完全寛解期にあるとき、芽球は骨髄の５％未満を作製しているが、部分寛解期では、骨髄芽球の割合は５％～２５％に低減し、治療前の骨髄芽球の割合は少なくとも５０％低下する。ＭＤＳ患者の血液学的改善のためには、血球数の改善が必要である（ヘモグロビンは１．５ｇ／ｄｌ増加し、＞２０×１０９／Ｌの血小板で始まる場合、血小板の≧３０×１０９／Ｌの絶対的増加、＜２０×１０９／Ｌから＞２０×１０９／Ｌに増加し、少なくとも１００％の増加、好中球は少なくとも１００％の増加、＞０．５×１０９／Ｌの絶対的増加）。
本発明の文脈において、該初期療法コースは、とりわけ、任意選択で、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３、４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の投与を含む。初期療法コースは、対象が寛解するまで該対象に投与される。初期療法コースは、対象が血液学的に改善されるまで該対象に投与される。
部分的及び／又は完全寛解の定義は、Ｄｏｈｎｅｒ，Ｈａｒｔｍｕｔ， ｅｔ ａｌ．「Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＡＭＬ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ： ２０１７ ＥＬＮ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ａｎ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｅｒｔ ｐａｎｅｌ．」Ｂｌｏｏｄ １２９．４（２０１７）： ４２４－４４７（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
血液学的改善は、Ｃｈｅｓｏｎ， Ｂｒｕｃｅ Ｄ．， ｅｔ ａｌ．「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｐｏｓａｌ ｆｏｒ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉａ．」Ｂｌｏｏｄ．１０８．２（２００６）．４１９－４２５（参照により本明細書に組み込まれる）に従って定義される。
ＭＤＳ対象において、国際ワーキンググループによる血液学的改善（ＨＩ）は、赤血球系（ＨＩ－Ｅ）、血小板（ＨＩ－Ｐ）、及び好中球（ＨＩ－Ｎ）の３つの造血系における血球減少の特異的応答特定の応答を指す：
ａ．赤血球系応答（治療前、＜１１ｇ／ｄＬ）は、ヘモグロビン≧１．５ｇ／ｄＬと定義される。過去８週間の治療前輸血数と比べて、少なくとも４回の赤血球（ＲＢＣ）輸血／８週間の絶対数によるＲＢＣ輸血の単位の関連する低減。ＲＢＣ輸血応答評価では、ヘモグロビンが９．０ｇ／ｄＬ未満の場合、与えられたＲＢＣ輸血のみがカウントされる。
ｂ．血小板反応（治療前＜１００×１０９／Ｌ）は、＞２０×１０９／Ｌの血小板から始まる患者に対して≧３０×１０９／Ｌの絶対的増加、＜２０×１０９／Ｌから＞２０×１０９／Ｌに、少なくとも１００％増加と定義される。
ｃ．好中球応答（治療前、＜１．０×１０９／Ｌ）は、少なくとも１００％の増加及び＞０．５×１０９／Ｌの絶対的増加として定義される。
ａ．赤血球系応答（治療前、＜１１ｇ／ｄＬ）は、ヘモグロビン≧１．５ｇ／ｄＬと定義される。過去８週間の治療前輸血数と比べて、少なくとも４回の赤血球（ＲＢＣ）輸血／８週間の絶対数によるＲＢＣ輸血の単位の関連する低減。ＲＢＣ輸血応答評価では、ヘモグロビンが９．０ｇ／ｄＬ未満の場合、与えられたＲＢＣ輸血のみがカウントされる。
ｂ．血小板反応（治療前＜１００×１０９／Ｌ）は、＞２０×１０９／Ｌの血小板から始まる患者に対して≧３０×１０９／Ｌの絶対的増加、＜２０×１０９／Ｌから＞２０×１０９／Ｌに、少なくとも１００％増加と定義される。
ｃ．好中球応答（治療前、＜１．０×１０９／Ｌ）は、少なくとも１００％の増加及び＞０．５×１０９／Ｌの絶対的増加として定義される。
ＨＩは、治療前の異常値：ヘモグロビンレベルが１１０ｇ／Ｌ未満（１１ｇ／ｄＬ）又はＲＢＣ輸血依存、血小板数が１００×１０９／Ｌ未満又は血小板輸血依存、絶対好中球数（ＡＮＣ）が１．０×１０９／Ｌ未満の患者で測定される。血球減少の治療前ベースライン測定値は、療法の前の少なくとも１週間にわたる、（輸血の影響を受けない、すなわち、ＲＢＣ輸血が少なくとも１週間行われず、血小板輸血が少なくとも３日間行われない）少なくとも２つの測定値の平均値である。
「該対象が寛解するまで投与される」該少なくとも１つの初期療法コースに言及する場合、少なくとも１つの初期療法コースが、該対象のパラメータが、該対象が患っているがんが寛解（完全寛解、不完全な血液学的回復を伴う完全寛解、部分寛解などを含むがこれらに限定されない任意の種類の寛解）していることを示すまで、該対象に投与されることを意味すると理解されるべきである。
「後続療法コース」（寛解療法コース、又はＭＤＳ対象における血液学的改善療法）を指す場合、該対象における寛解の兆候に続いて、任意の残存がん細胞の破壊を目的とし、再発の防止に役立つさらなる化学療法治療を含む、治療の第２の段階を包含すると理解されるべきである。本発明の文脈において、該後続療法コースは、とりわけ、任意選択で、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）を含む組成物の投与を含む。後続療法コースは、該対象が寛解している間に該対象に投与される。後続療法コースは、該対象が血液学的改善にある間に該対象に投与される。
いくつかの実施形態では、後続療法コースは、疾患の進行まで該対象に投与される。
本発明の文脈において、上述のような「療法コース」は、抗血液がん剤が該患者に投与されない何日かの間隔日数、又は任意選択で重複する投与日数とともに、少なくとも１つの抗血液がん剤をある期間にわたって該対象に投与することを含む。例えば、該少なくとも１つの初期療法コースは、所定の期間にわたって投与される１つ以上の抗血液がん剤を含んでもよく、任意選択で、投与日数の間の間隔を有するか、又は任意選択で、重複する投与日数を有する。さらに、いくつかの実施形態では、該少なくとも１つの後続療法コースは、所定の期間にわたって投与される１つ以上の抗血液がん剤を含んでもよく、任意選択的に、投与間に数日の間隔を有するか、又は任意選択的に、重複する投与日数を有する。
いくつかの実施形態では、該少なくとも１つの初期療法コースは、少なくとも１つの抗血液がん剤を含む組成物の投与を含む。
さらなる実施形態では、該少なくとも１つの初期療法コースは、アスパシタラビン以外の少なくとも１つの抗血液がん剤を含む組成物の投与を含む（すなわち、該組成物は、アスパシタラビンを含まない）。いくつかの実施形態では、該少なくとも１つの初期療法コースは、少なくとも１つの抗血液がん剤の投与を含み、該少なくとも１つの抗血液がんは、アスパシタラビンを含まない。いくつかの他の実施形態では、該少なくとも１つの初期療法コースは、少なくとも２つの抗血液がん剤の投与を含み、そのうちの１つは、アスパシタラビン以外の抗血液がん剤を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも２つの抗血液がん剤を投与することを含む少なくとも１つの初期療法コースを提供し、抗血液がん剤の１つはアスパシタラビンである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法又はレジメンは、少なくとも１つの初期療法コース、及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が寛解するまで投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該対象が寛解期間にある間に投与される。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法又はレジメンは、少なくとも１つの初期療法コース、及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が血液学的改善になるまで投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該対象が血液学的改善にある間に投与される。
別の実施形態では、初期療法コース、後続療法コース、又は両療法コースは、少なくとも１つの抗血液がん剤を使用する。別の実施形態では、抗血液がん剤は、アスパシタラビンである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、アスパシタラビンではなく、ＢＣＬ２阻害剤、低メチル化剤（ＨＭＡ）、代謝拮抗薬、標的療法、免疫療法、ＣＡＲ－Ｔ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。別の実施形態では、抗血液がん剤は、ＢＣＬ２阻害剤である。別の実施形態では、抗血液がん剤は、低メチル化剤（ＨＭＡ）である。別の実施形態では、抗血液がん剤は、代謝拮抗薬である。別の実施形態では、抗血液がん剤は、標的療法として使用される。別の実施形態では、抗血液がん剤は、免疫療法として使用される。別の実施形態では、抗血液がん剤は、ＣＡＲ－Ｔである。
別の実施形態では、ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクスである。別の実施形態では、低メチル化剤（ＨＭＡ）は、アザシチジン、デシタビン、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。別の実施形態では、代謝拮抗薬は、シタラビン、アスパシタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、ダウノルビシン塩酸塩及びシタラビンリポソーム、並びにそれらの任意の組み合わせから選択される。別の実施形態では、標的療法は、グラスデギブ、ソラフェニブ、ミドスタウリン、イボシデニブ、エナシデニブ、ＡＰＲ－２４６、ギルテリチニブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。別の実施形態では、免疫療法は、ＣＤ４７阻害剤、マグロリマブ、クサツズマブ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。別の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔは、ＣＡＲＴ－１２３である。
別の実施形態では、該少なくとも１つの抗血液がん剤（アスパシタラビンではない）は、ベネトクラクス、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、ダウノルビシン塩酸塩及びシタラビンリポソーム、アザシチジン、デシタビン、グラスデギブ、ソラフェニブ、ミドスタウリン、イボシデニブ、エナシデニブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギルテリチニブ、マグロリマブ、クサツズマブ、ＡＰＲ－２４６、ＣＡＲＴ－１２３、並びに任意の薬学的に許容される塩及び／又はそれらの組み合わせから選択される。
別の実施形態では、抗血液がん剤は、ベネトクラクスである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、シタラビンである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、アスパシタラビンである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、ダウノルビシンである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、イダルビシンである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、シクロホスファミドである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、デキサメタゾンである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、ダウノルビシン塩酸塩とシタラビンリポソームとの組み合わせである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、アザシチジンである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、デシタビンである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、グラスデギブである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、ソラフェニブである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、ミドスタウリンである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、イボシデニブである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、エナシデニブである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、ゲムツズマブオゾガマイシンである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、イスギルテリチニブである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、マグロリマブである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、クサツズマブである。別の実施形態では、抗血液がん剤は、ＡＰＲ－２４６である。別の実施形態では、抗血液がん剤は、ＣＡＲＴ－１２３である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗血液がん剤は、アスパシタラビンである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗血液がん剤は、ベネトクラクス、ＨＭＡ、又はこれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗血液がん剤は、ベネトクラクス、シタラビン、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、該少なくとも１つの抗血液がん剤は、ベネトクラクス又はアスパシタラビンである。別の実施形態では、該療法コース（初期又は後続のいずれか）は、ベネトクラクスとアスパシタラビンとの併用療法を含む。
いくつかの実施形態では、初期療法コースは、アスパシタラビン４．５ｇ／ｍ２及びベネトクラクス（５０～６００／日）並びに唯一の抗血液がん剤として追加の９～２３日間のベネトクラクス（５０～６００ｍｇ／日）の組み合わせを投与することを含む。別の実施形態では、アスパシタラビン４．５ｇ／ｍ２とベネトクラクス（５０～６００ｍｇ／日）との組み合わせを５間又は６日間投与することと、唯一の抗血液がん剤としてベネトクラクス（５０～６００ｍｇ／日）を追加で９～２３日間投与することとを含む初期療法コースは、１つのコースと称される。別の実施形態では、アスパシタラビン及びベネトクラクスは、同時期に、又は連続して与えられる。別の実施形態では、初期療法は、１つのコースを含む。別の実施形態では、初期療法は、２コースを含む。別の実施形態では、初期療法は、３コースを含む。
いくつかの実施形態では、アスパシタラビン及び少なくとも１つの抗血液がん剤（アスパシタラビンではない）は、同時に又は連続して投与される。別の実施形態では、アスパシタラビンは、少なくとも１つの抗血液がん剤（アスパシタラビンではない）と同時に投与される。別の実施形態では、アスパシタラビンは、少なくとも１つの抗血液がん剤（アスパシタラビンではない）の前に投与される。別の実施形態では、アスパシタラビンは、少なくとも１つの抗血液がん剤（アスパシタラビンではない）の後に投与される。別の実施形態では、少なくとも１つの抗血液がん剤（アスパシタラビンではない）は、アスパシタラビンと同時に、及びアスパシタラビンなしで追加の期間投与される。別の実施形態では、アスパシタラビンは、少なくとも１つの抗血液がん剤（アスパシタラビンではない）と同時に、追加の抗血液がん剤（アスパシタラビンではない）なしで追加の期間投与される。
いくつかの実施形態では、後続療法コースは、アスパシタラビン４．５ｇ／ｍ２を投与することを含む。別の実施形態では、後続療法は、２コースを含む。別の実施形態では、後続療法は、３コースを含む。別の実施形態では、後続療法は、アスパシタラビンが含まれる場合、最大３コースを含む。
別の実施形態では、療法コース（初期又は後続のいずれか）は、ベネトクラクスとアザシチジンとの併用療法又はベネトクラクスとシタラビンとの併用療法を含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの初期療法コース又は／及び少なくとも１つの後続療法コースは、６日間連続して１日１回、ＩＶによって投与されるアスパシタラビン４．５ｇ／ｍ２／日（又は任意選択で特定の毒性の場合、２．３ｇ／ｍ２／日）を投与することを含む。
別の実施形態では、初期又は後続のコースは、５日間のアスパシタラビンの１時間注入を含む。
いくつかの実施形態では、アスパシタラビン（少なくとも１つの初期療法コース及び／又は少なくとも１つの後続療法コースのいずれかで投与される）は、０．３ｇ／ｍ２／日～１０ｇ／ｍ２／日の用量で投与される。他の実施形態では、アスパシタラビン（少なくとも１つの初期療法コース及び／又は少なくとも１つの後続療法コースのいずれかで投与される）は、１．５ｇ／ｍ２／日～６ｇ／ｍ２／日の用量で投与される。他の実施形態では、アスパシタラビン（少なくとも１つの初期療法コース及び／又は少なくとも１つの後続療法コースのいずれかで投与される）は、０．５ｇ／ｍ２／日～１０ｇ／ｍ２／日の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、ベネトクラクス（少なくとも１つの初期療法コース及び／又は少なくとも１つの後続療法コースのいずれかで投与される）は、５０～６００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、ベネトクラクスは、５０～１５０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、ベネトクラクスは、１５０～２５０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、ベネトクラクスは、２５０～３５０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、ベネトクラクスは、３５０～４５０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、ベネトクラクスは、４５０～６００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、ベネトクラクスは、５０～３００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、ベネトクラクスは、３００～６００ｍｇ／日の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、ベネトクラクス（少なくとも１つの初期療法コース及び／又は少なくとも１つの後続療法コースのいずれかで投与される）は、５０～６００ｍｇ／日の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、アスパシタラビン（少なくとも１つの初期療法コース及び／又は少なくとも１つの後続療法コースのいずれかにおいて投与される）は、少なくとも１．５ｇ／ｍ２／日の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、アスパシタラビン（少なくとも１つの初期療法コース及び／又は少なくとも１つの後続療法コースのいずれかにおいて投与される）は、少なくとも２．３ｇ／ｍ２／日の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、アスパシタラビン（少なくとも１つの初期療法コース及び／又は少なくとも１つの後続療法コースのいずれかにおいて投与される）は、少なくとも４．５ｇ／ｍ２／日の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、該少なくとも１つの初期療法コースは、ＢＣＬ２阻害剤、低メチル化剤（ＨＭＡ）、代謝拮抗薬、標的療法、免疫療法、ＣＡＲ－Ｔ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つの抗血液がんの投与を含む。
別の実施形態では、該少なくとも１つの抗血液がんは、ベネトクラクス、シタラビン、アスパシタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、ダウノルビシン塩酸塩及びシタラビンリポソーム、アザシチジン、デシタビン、グラスデギブ、ソラフェニブ、ミドスタウリン、イボシデニブ、エナシデニブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギルテリチニブ、マグロリマブ、クサツズマブ、ＡＰＲ－２４６、ＣＡＲＴ－１２３、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、該少なくとも１つの後続療法コースは、ＢＣＬ２阻害剤、低メチル化剤（ＨＭＡ）、代謝拮抗薬、標的療法、免疫療法、ＣＡＲ－Ｔ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つの抗血液がんの投与を含む。別の実施形態では、該少なくとも１つの抗血液がんは、ベネトクラクス、シタラビン、アスパシタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、ダウノルビシン塩酸塩及びシタラビンリポソーム、アザシチジン、デシタビン、グラスデギブ、ソラフェニブ、ミドスタウリン、イボシデニブ、エナシデニブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギルテリチニブ、マグロリマブ、クサツズマブ、ＡＰＲ－２４６、ＣＡＲＴ－１２３、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の該治療は、奏効期間（ＤＯＲ）、全生存期間（ＯＳ）を含む無イベント生存期間（ＥＦＳ）、負の微小残存病変（ＭＲＤ）をもたらす生存期間（ＥＦＳ）から選択される該対象の少なくとも１つの臨床状態を改善し、奏効の改善（例えば、完全寛解（ＣＲ）までの血液学的回復（ＣＲｉ）を伴う完全寛解）、生活の質（ＱｏＬ）をもたらし、有害事象の頻度又は重症度、血液学的改善、及びそれらの任意の組み合わせを低減する。
本発明は、血液がんの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３、４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物をさらに提供し、該治療は、少なくとも１つの初期療法コース及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が寛解するまで投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該対象が寛解期にある間、該組成物を投与することを含み、該少なくとも１つの初期療法コース若しくは該少なくとも１つの後続療法コース又は両方の療法コースは、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む。
本発明は、ＭＤＳの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物をさらに提供し、該治療は、少なくとも１つの初期療法コース及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が血液学的改善するまで該組成物を投与することを含み、該少なくとも１つの後続療法コースは、該対象が血液学的改善する間、該組成物を投与することを含み、該少なくとも１つの初期療法コース若しくは該少なくとも１つの後続療法コース又は両療法コースは、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む。
「治療有効量」の化合物という用語は、その化合物が投与される対象に有益な効果を提供するのに十分な量の化合物である。有効量の化合物は、個体の病状、年齢、性別、及び体重などの因子に従って変動し得る。
「治療」、「治療する」、「治療すること」などの用語は、疾患の進行を遅くする、停止させる、又は逆行させることを含むことを意味する。これらの用語はまた、疾患が実際に排除されていない場合でさえ、疾患の進行自体が遅くなるか又は逆転されていない場合でさえ、疾患の１つ以上の症状を軽減、緩和、減衰、排除、又は低減することを含む。対象は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
本明細書に記載の数値に関する「約」という用語は、記載の値＋／－１０％として理解されるものである。
薬物の「薬学的に許容される塩」という用語は、ＩＵＰＡＣ条約に従った塩を指す。薬学的に許容される塩は、薬物と組み合わせた塩形態の不活性成分である。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、特定の化合物の遊離酸及び塩基の生物学的有効性を保持し、かつ生物学的又は別段に望ましくないものではない塩を意味する。本発明で使用される化合物は、十分な酸性、十分な塩基性、又は両方の官能基を有し得、したがって、いくつかの無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸のうちのいずれとも反応して、薬学的に許容される塩を形成し得る。典型的な薬学的に許容される塩としては、本発明の化合物とミネラル若しくは有機酸若しくは無機塩基との反応によって調製される塩が挙げられる。
別の実施形態では、塩は、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、リン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスコルビン酸、硫酸、マレイン酸、ギ酸、マロン酸、ニコチン酸、及びシュウ酸などの強酸である。
本発明は、本発明の化合物のうちの少なくとも１つと、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含み、任意で１つ以上の賦形剤をさらに含む、薬学的組成物を提供する。
「薬学的に許容される」という用語は、連邦若しくは州政府の規制機関によって承認されているか、又は動物、特にヒトにおいて使用するための米国薬局方若しくは他の一般に認められた薬局方に列挙されていることを意味する。
「担体」という用語は、治療化合物とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はビヒクルを指す。かかる薬学的担体は、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物、若しくは合成起源のものを含む、水及び油などの滅菌液体、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒であり得る。
治療化合物の静脈内投与では、水が、好ましい担体である。生理食塩水並びに水性デキストロース溶液及びグリセロール溶液もまた、用いることができる。
組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、錠剤、丸薬、カプセル、散剤、徐放性製剤などとして製剤化され得る。組成物は、トリグリセリド、微結晶セルロース、トラガカントゴム、又はゼラチンなどの従来の結合剤及び担体とともに、座剤として製剤化され得る。
組成物は、限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含む医薬賦形剤をさらに含み得る。必要に応じて、組成物はまた、少量の糖アルコール、湿潤剤、又は乳化剤、及びｐＨ調整剤を含有し得る。
非経口投与のための薬学的組成物はまた、活性化合物の懸濁液として製剤化してもよい。そのような懸濁液は、油性注射用懸濁液又は水性注射用懸濁液として調製されてもよい。油性懸濁液注射剤では、脂肪油（ゴマ油など）又は合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチル、トリグリセリド、若しくはリポソームなど）を含む、好適な親油性溶媒又はビヒクルを使用することができる。水性注射用懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。任意で、懸濁液はまた、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするために、好適な安定剤、又は化合物の溶解度を増加させる薬剤を含有してもよい。
経粘膜及び経皮投与の場合、透過される障壁に適した浸透剤が、製剤中で使用され得る。例えば、ＤＭＳＯ又はポリエチレングリコールを含み、そのような浸透剤は、当該技術分野で既知である。
経口投与の場合、化合物は、活性化合物を、当該技術分野で既知の薬学的に許容される担体及び賦形剤と組み合わせることによって容易に製剤化され得る。そのような担体により、本発明の化合物を錠剤、対象による経口摂取用の錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、及び懸濁液などとして製剤化することが可能となる。経口使用のための薬理学的調製物は、固体賦形剤を使用し、任意で得られる混合物を粉砕し、所望の場合には好適な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工して、錠剤又は糖衣錠コアを得ることで、作製することができる。具体的には、好適な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール、若しくはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、カルボメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの生理的に許容されるポリマーである。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、若しくはアルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩などの崩壊剤が添加され得る。
加えて、本発明の化合物の胃環境への曝露を防止することが望ましい場合、腸溶性コーティングが有用であり得る。
経口的に使用され得る薬学的組成物は、ゼラチンから作製されたプッシュフィットカプセル、並びにゼラチンから作製された軟質の密封カプセル、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び任意選択的に安定剤との混和物中に活性成分を含有し得る。
ソフトカプセル内では、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解又は懸濁され得る。加えて、安定剤が添加され得る。
本発明の薬学的組成物は、当該技術分野で周知のプロセスによって、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、粉砕、微粉砕、糖衣錠作製、ゲル状化、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスの手段によって、製造することができる。
投与される組成物の投与量は、治療される対象、がんの病期、投与経路、及び処方医の判断を含む多くの要因に依存する。
本発明の方法で使用される薬学的組成物は、非経口及び経口投与経路からなる群から選択される任意の好適な投与経路によって投与され得る。いくつかの実施形態によると、投与経路は、非経口投与を介したものである。様々な実施形態では、投与経路は、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脳内、脳室内、くも膜下腔内、又は皮内投与経路である。例えば、本薬学的組成物は、例えば、静脈内（ｉ．ｖ．）又は腹腔内（ｉ．ｐ．）注射又は注入によって、全身投与することができる。特定の実施形態によると、薬学的組成物は、３０分間～２時間にわたって、例えば１時間にわたって、静脈内注入によって投与される。本発明の組成物は、局所的に投与してもよく、追加の活性剤及び／又は賦形剤をさらに含み得る。
本明細書に記載の化合物の毒性及び治療有効性は、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えば、主題の化合物のＩＣ５０（細胞増殖の５０％の阻害を提供する濃度）及びＭＴＤ（試験した動物における最大耐用量）を決定することによって、決定することができる。細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータは、ヒト対象における使用のための投与量の範囲を処方する際に使用することができる。正確な処方、投与経路、及び投与量は、患者の病態を考慮して、個々の医師によって選択され得る（例えば、Ｆｉｎｇｌ，ｅｔ ａｌ．，１９７５，「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，Ｃｈ．１ｐｐ．１を参照されたい）。
いくつかの実施形態によると、本発明の方法で使用される薬学的組成物は、少なくとも１か月に１回投与される。追加の実施形態によると、本薬学的組成物は、少なくとも１か月に２回投与される。さらなる実施形態によると、本薬学的組成物は、少なくとも１週間に１回投与される。またさらなる実施形態によると、本薬学的組成物は、少なくとも１週間に２回投与される。なおさらなる実施形態によると、本薬学的組成物は、少なくとも１週間に少なくとも１日１回投与される。さらなる実施形態によると、本薬学的組成物は、対象が治癒するまで、少なくとも１週間に少なくとも１日１回投与される。
本薬学的組成物ががんの再発の予防に使用されるいくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、医師の指示に従って、長期間にわたって定期的に投与することができる。
場合によっては、大負荷用量の後に、治療期間にわたって定期的（例えば、毎週）な維持用量を投与することが有利であり得る。化合物はまた、徐放送達系、ポンプ、及び持続注入用の他の既知の送達系によって送達することもできる。用量レジメンは、その薬物動態に基づいて、所望の循環レベルの特定の化合物を提供するように変動し得る。したがって、用量は、治療剤の所望の循環レベルが維持されるように計算される。
典型的には、有効用量は、化合物の活性及び有効性、並びに対象の状態、並びに治療される対象の体重又は表面積によって決定される。用量及び用量レジメンはまた、特定の対象における化合物の投与に伴う任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によって決定される。
レジメン
いくつかの実施形態では、本発明は、血液がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療するためのレジメンを提供し、該レジメンが、少なくとも１つの初期療法コース及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が寛解するまで投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該対象が寛解期にある間、投与され、該少なくとも１つの初期療法コース、若しくは該少なくとも１つの後続療法コース、又は該少なくとも１つの初期及び後続療法コースは、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象におけるそれを治療するためのレジメンを提供し、該レジメンが、少なくとも１つの初期療法コース及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、該少なくとも１つの初期療法コースは、該対象が血液学的改善するまで投与され、該少なくとも１つの後続療法コースは、該対象が血液学的改善する間、投与され、該少なくとも１つの初期療法コース、若しくは該少なくとも１つの後続療法コース、又は該少なくとも１つの初期及び後続療法コースは、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、治療のレジメンを指す。本明細書に記載の方法及びレジメンは、本明細書において同義的に用いられる。
以下の実施例は、本質的に、単に例示的かつ非限定的であるとみなされるものである。本発明が関係する当業者には、本発明の範囲から逸脱することなく、多くの修正、置換、及び変形が行われ得ることが明らかであろう。
実施例１：アスパシタラビン地固め療法の有効性を、アザシチジンと組み合わせたベネトクラクスによる治療後の最初の寛解における急性骨髄性白血病患者における、標準ケア療法と比較するための無作為化された非盲検試験
標準的治療（ＳＯＣ）（無作為化後の治療オプション）：
・ベネトクラクス＋アザシチジンは、再発又は強い毒性が生じるまで毎月投与される。
試験集団：ベネトクラクス及びアザシチジンの初期療法後に、カウント回復の有無にかかわらず、最初の寛解に入った、新たに診断された急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人対象。
試験目的：主目的－現在の標準的治療と比較した、アスパシタラビン治療した対象における無イベント生存期間（ＥＦＳ）、奏効期間（ＤＯＲ）、及び全生存期間（ＯＳ）。副次的目的－標準的治療と比較した、アスパシタラビンで治療した対象のコンプライアンス、及び生活の質。微小残存病変（ＭＲＤ）陽性から陰性への変換。
試験設計：最初の寛解におけるＡＭＬ対象におけるアスパシタラビンと標準的治療との効果を比較するための、前向きな非盲検、多施設、無作為化、並行群試験。対象は、以下の２つの治療群のうちの１つに同等の確率で無作為割付される：（１）アスパシタラビン４．５ｇ／ｍ２／日（又は特定の毒性の場合は任意に２．３ｇ／ｍ２／日）の１時間にわたるＩＶ投与を１日１回、５日又は６日間連続投与。（２）ベネトクラクス＋アザシチジンの標準的治療（ＳＯＣ）の投与。
アスパシタラビン群の対象は、２～４回の後続（寛解期間中）コースで治療される。各コースには、５日又は６日間のアスパシタラビンの１時間の注入が含まれる。
最後のアスパシタラビン強化コースの後、対象は、臨床試験期間中、臨床訪問で追跡される。
ＳＯＣ群の対象を毎月治療し、ＳＯＣに従って追跡する。
実施例２－集中導入療法に適していない急性骨髄性白血病と新たに診断された患者におけるアスパシタラビン及びベネトクラクスを用いた用量漸増及び拡大試験
試験集団：導入（初期）療法に適していない急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）と新たに診断された成人対象
試験目的：新たに診断されたＡＭＬを有する不適切な患者において、アスパシタラビンと組み合わせて投与された場合のベネトクラクスの最大耐用量（ＭＴＤ）、続いて有効性、薬物動態、及び安全性を定義する。
試験設計：これは、導入療法に不適切なＡＭＬと新たに診断された成人対象において、ベネトクラクスと組み合わせたＢＳＴ－２３６による用量漸増及び拡大、非盲検、多施設試験である。試験の第１部は、この組み合わせの最大耐用量を特定する。第２部では、アスパシタラビンは、選択された用量のベネトクラクスとともに投与される。完全寛解した患者は、初期の毒性の場合、最大３コースのアスパシタラビン４．５ｇ／ｍ２以下で治療される。最後のアスパシタラビンコースに続いて対象は、残りの臨床試験の間、臨床訪問によって追跡される。
本発明のある特定の特徴は本明細書に例示及び記載されているが、多くの修正、置換、変更、及び均等物は、今後当業者に生じるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨に該当するすべてのそのような修正及び変更を網羅することが意図されることを理解されたい。
Claims (32)
- 血液がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、前記方法が、少なくとも１つの初期療法コース及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、前記少なくとも１つの初期療法コースは、前記対象が寛解するまで投与され、前記少なくとも１つの後続療法コースは、前記対象が寛解期にある間投与され、前記少なくとも１つの初期療法コース、若しくは前記少なくとも１つの後続療法コース、又は両方の療法コースは、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む、方法。
- 前記少なくとも１つの初期療法コースが、少なくとも１つの抗血液がん剤を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの初期療法コースが、アスパシタラビンを投与することを含む、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの初期療法コースが、少なくとも２つの抗血液がん剤を投与することを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの初期療法コースが、少なくとも２つの抗血液がん剤を投与することを含み、前記抗血液がん剤のうちの１つが、アスパシタラビンである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの初期療法コースが、アスパシタラビンではない少なくとも１つの抗血液がん剤を投与することを含む、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの初期療法コースが、少なくとも２つの抗血液がん剤を投与すること含み、前記抗血液がん剤のうちの少なくとも１つが、アスパシタラビンではない、請求項１、２及び５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの後続療法コースが、アスパシタラビンを投与することを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの後続療法コースが、少なくとも２つの抗血液がん剤を投与することを含み、前記抗血液がん剤のうちの１つが、アスパシタラビンである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの後続療法コースが、アスパシタラビンではない少なくとも１つの抗血液がん剤を投与することを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの後続療法コースが、少なくとも２つの抗血液がん剤を投与することを含み、前記抗血液がん剤のうちの少なくとも１つが、アスパシタラビンではない、請求項１～７及び９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの初期療法コースが、アスパシタラビン及び少なくとも１つの追加の抗血液がん剤を投与することを含み、前記少なくとも１つの後続療法コースが、アスパシタラビン及び少なくとも１つの追加の抗血液がん剤を投与することを含み、前記初期及び後続療法における前記少なくとも１つの追加の抗血液がん剤が、同じであるか又は異なる、請求項１に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの初期療法コースが、アスパシタラビン及び少なくとも１つの追加の抗血液がん剤を投与することを含み、前記少なくとも１つの後続療法コースが、アスパシタラビンを含む、請求項１に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの初期療法が、アスパシタラビン以外の少なくとも１つの抗血液がん剤を投与することを含み、前記少なくとも１つの後続療法コースが、アスパシタラビン及び少なくとも１つの追加の抗血液がん剤を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの初期療法が、アスパシタラビン以外の少なくとも１つの抗血液がん剤を投与することを含み、前記少なくとも１つの後続療法コースが、アスパシタラビンを含む、請求項１に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの初期療法が、寛解までのいくつかのコースを含み、各コースが、同じであるか又は異なる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの後続療法が、いくつかのコースを含み、各コースが、同じであるか又は異なる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血液がんが、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１に記載の方法。
- 白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１７に記載の方法。
- リンパ腫が、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１７に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの抗血液がん剤が、ＢＣＬ２阻害剤、低メチル化剤（ＨＭＡ）、代謝拮抗薬、標的療法、免疫療法、ＣＡＲ－Ｔ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項２～１４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの抗血液がん剤が、ベネトクラクス、シタラビン、アスパシタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、ダウノルビシン塩酸塩及びシタラビンリポソーム、アザシチジン、デシタビン、グラスデギブ、ソラフェニブ、ミドスタウリン、イボシデニブ、エナシデニブ、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、ギルテリチニブ、マグロリマブ、クサツズマブ、ＣＤ４７阻害剤、ＡＰＲ－２４６、ＣＡＲＴ－１２３、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項２～１５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの抗血液がん剤が、ベネトクラクス及び低メチル化剤（ＨＭＡ）のうちの少なくとも１つである、請求項２～１５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの抗血液がん剤が、ベネトクラクス及びシタラビンのうちの少なくとも１つである、請求項２～１５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの抗血液がん剤が、ベネトクラクス及びアスパシタラビンのうちの少なくとも１つである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
- アスパシタラビンが、０．３ｇ／ｍ２／日～１０ｇ／ｍ２／日の用量で投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
- アスパシタラビンが、少なくとも１．５ｇ／ｍ２／日の用量で投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
- アスパシタラビンが、少なくとも２．３ｇ／ｍ２／日の用量で投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
- アスパシタラビンが、少なくとも４．５ｇ／ｍ２／日の用量で投与される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの後続療法コースが、ベネトクラクス、シタラビン、アスパシタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、ダウノルビシン塩酸塩及びシタラビンリポソーム、アザシチジン、デシタビン、グラスデギブ、ソラフェニブ、ミドスタウリン、イボシデニブ、エナシデニブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギルテリチニブ、クサツズマブ、ＡＰＲ－２４６、ＣＡＲＴ－１２３並びにそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つの抗血液がん剤を投与することを含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、ＤＯＲ（奏効期間）、全生存期間（ＯＳ）を含む生存期間、無イベント生存期間（ＥＦＳ）、微小残存病変（ＭＲＤ）から選択される前記対象の少なくとも１つの臨床状態を改善し、奏効の改善（ＣＲｉからＣＲ）、ＱｏＬ、有害事象の頻度又は重症度、血液学的改善、及びそれらの任意の組み合わせをもたらす、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
- 血液がんの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、前記治療が、少なくとも１つの初期療法コース及び少なくとも１つの後続療法コースを含み、前記少なくとも１つの初期療法コースが、前記対象が寛解するまで投与され、前記少なくとも１つの後続療法コースが、前記対象が寛解期にある間、前記組成物を投与することを含み、前記少なくとも１つの初期療法コース、若しくは前記少なくとも１つの後続療法コース、又は両療法コースが、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［［１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－２－オキソピリミジン－４－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸（アスパシタラビン）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む、組成物。
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