JP2023521168A - 関節リウマチにおける疾患進行を予測する方法 - Google Patents

Abstract

ＲＡを有する対象におけるＸ線所見の進行のリスクを評価するための方法が提供される。ＲＡを有する対象の処置効力を決定するための方法も提供される。ＲＡを有する対象の処置レジメンを選択するための方法も提供される。本発明は、炎症性疾患および自己免疫疾患の分野に関する。ＲＡ患者におけるＸ線所見の進行のリスクを決定するための方法が提供される。患者が１つまたはそれを超える有害作用を示す可能性を低減する処置レジメンを決定するための方法も提供される。

Description

関連出願
本出願は、２０２０年４月９日に出願された米国仮出願第６３／００７，８１２号に基づく優先権を主張しており、その全内容は参考としてその全体が本明細書に援用される。

発明の分野
本発明は、炎症性疾患および自己免疫疾患の分野に関する。ＲＡ患者におけるＸ線所見の進行のリスクを決定するための方法が提供される。患者が１つまたはそれを超える有害作用を示す可能性を低減する処置レジメンを決定するための方法も提供される。

背景
本出願は、関節リウマチ（「ＲＡ」）を含むがそれに限定されない、炎症性疾患を有する患者における疾患進行のリスクを評価するための方法を用いて、バイオインフォマティクスならびに炎症性疾患および自己免疫疾患の分野に関する。ＲＡは炎症性疾患の一例であり、慢性の全身性自己免疫障害である。これは、世界中で最も一般的な全身性自己免疫疾患のうちの１つである。ＲＡ患者の免疫系は、患者の関節を標的とし、肺、血管および心臓を含む他の器官に影響を及ぼし得る広範囲の炎症も引き起こす。関節の炎症（関節炎）は、びらんを伴って骨を損傷し、軟骨を損傷することによって関節腔の狭小化を引き起こし得る。ＲＡにおける関節損傷は、累積的かつ大部分が不可逆的であり、永続的な障害をもたらし得る。

ＭＢＤＡスコアは、１２個の血清タンパク質バイオマーカーを定量化してＲＡの成人患者における疾患活動性を評価する有効なマルチバイオマーカー疾患活動性ツールである（Ｃｕｒｔｉｓ ＪＲら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ．６４：１７９４－８０３（２０１２）および米国特許出願公開第２０１９／００４９４４３号）。これらのバイオマーカーの誘導は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，２００，３２４号に記載されている。バイオマーカーは、人種、性別、遺伝的性質、ボディマス指数、ホルモンおよび環境因子を含む変数によって影響され得る。

ＲＡを処置するための伝統的なモデルは、ＲＡ対象における疾患活動性（例えば、炎症）を制御することで、Ｘ線所見の進行、組織破壊、軟骨喪失および関節びらんに関して、疾患進行を遅らせたり妨げたりすることが期待されることに基づいている。しかしながら、疾患活動性と疾患進行とは連動していないことがあり、常に並行して機能するとは限らない可能性があることを示す証拠がある。実際、異なる細胞シグナル伝達経路およびメディエーターが２つのプロセスに関与している。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１９／００４９４４３号およびｖａｎ ｄｅｒ Ｂｅｒｇら、Ａｒｔｈ Ｒｈｅｕｍ ２００５，５２：９９４－９９９を参照されたい。疾患進行と疾患活動性との非連動性は、いくつかのＲＡ臨床試験および動物研究において記載されている。例えば、Ｌｉｐｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ ２００３，３４３：１５９４－６０２、Ｂｒｏｗｎら、Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．２００６ ５４：３７６１－３７７３およびＰｅｔｔｉｔら、Ａｍ Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００１，１５９：１６８９－１６９９を参照されたい。ＲＡ対象の研究では、臨床的応答と放射線学的応答との間の限定的な関連が示されている。Ｚａｔａｒａｉｎ＆Ｓｔｒａｎｄ，Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｒｈｅｕｍ．２００６，２（１１）：６１１－６１８（Ｒｅｖｉｅｗ）を参照されたい。インフリキシマブとメトトレキサート（ＭＴＸ）との併用処置からの放射線学的利益を実証したＲＡ対象が記載されているが、２８関節疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）およびＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質）によって測定した場合、臨床的改善は実証されなかった。Ｓｍｏｌｅｎら、Ａｒｔｈ Ｒｈｅｕｍ ２００５，５２（４）：１０２０－１０３０を参照されたい。疾患活動性と寛解との非連動性を追跡し、疾患活動性、処置、および１つまたはそれを超えるＲＡ関連症候の進行の間の関係を分析することが必要であった。

ｅＲＡ患者については、ＭＴＸが第一選択処置として推奨されており、非奏効者では、従来の非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬療法（３剤ＤＭＡＲＤ療法）および生物学的（例えば、抗ＴＮＦ）療法の両方の追加が当技術分野で公知である。ＲＡの処置に利用可能な薬物の数は増加している。したがって、可能な組み合わせの数も増加している。また、薬物を単独でまたは組み合わせて試行する時系列的な順序も様々であり得る。歴史的に、これらの決定は試行錯誤のプロセスによって行われてきたが、関節損傷の進行は不可逆的である。例えば、Ｂｒｏｗｎら、Ａｒｔｈ Ｒｈｅｕｍ ２００８ ５８（１０）：２９５８－２９６７およびＣｏｈｅｎら、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２００７，６６：３５８－３６３を参照されたい。疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）の組み合わせの使用は、単一のＤＭＡＲＤに応答しない患者に受け入れられるようになってきた。ＭＴＸ単独での処置およびまたは他のＤＭＡＲＤＳとの組み合わせでの処置を分析する研究では、ＤＭＡＲＤ投薬を受けていない対象において、効力対毒性のバランスからＭＴＸ単独療法が有利であり得ることが示唆されているが、ＤＭＡＲＤに対する不十分なレスポンダーにおいて、証拠は確定的なものではなかった。研究は、早期ＲＡ（ｅＲＡ）を有する対象、ＭＴＸでまだ処置されていない確立されたＲＡを有する対象、またはＭＴＸ単独療法による処置に失敗した確立されたＲＡを有する対象におけるＭＴＸと組み合わせた生物学的製剤の使用を裏付ける。

ＲＡのような自己免疫疾患または炎症性疾患の現在の臨床管理および処置目標は、対象の機能的能力を改善し、関節損傷の進行を遅らせることを目的とした疾患活動性の抑制に焦点を当てている。ＲＡ疾患活動性の臨床評価は、日常活動を行う対象の能力、朝のこわばり、疼痛、圧痛および腫脹した関節の数、ならびに医療専門家および患者による全体的な評価を測定することを含み得る。炎症は、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）および／またはＣＲＰのレベルを測定する血液試験で評価することができる。疾患活動性を監視するための臨床評価ツールとして、複数の変数を含む複合指標が開発されている。複合指標としては、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）応答基準、臨床疾患活動性指数（ＣＤＡＩ）、ＤＡＳ、関節リウマチ疾患活動性指数（ＲＡ－ＤＡＩ）およびマルチバイオマーカー疾患活動性（ＭＢＤＡ）スコアが挙げられるが、これらに限定されない。

ＲＡ対象における疾患活動性、例えば、ＣＲＰおよびＥＳＲを監視するために日常的に使用される現在の臨床試験は、ＲＡ以外の症状から上昇する可能性があるため、比較的非特異的である。逆に、ＲＡ対象は、ＥＳＲおよび／またはＣＲＰが上昇していないにもかかわらず、上昇した臨床疾患活動性を有していることがあり、非ＲＡ対象は、上昇したＥＳＲまたはＣＲＰレベルを示すことがある。ＥＳＲおよびＣＲＰは、処置に対する応答を決定するのに必ずしも正確ではなく、それらは将来の結果を予測することができない。上述のとおり、ＤＡＳによって決定されるように、臨床的寛解状態にある一部の対象は、Ｘ線で測定されたＸ線所見の進行と呼ばれる新しい関節損傷を示し続けている。生物学的薬物を用いて、臨床的利益を示さない対象が、処置からの放射線学的利益を示すことはある。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＥｍｅｒｙら、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２００９，３６（７）：１４２９－４１およびＢｒｅｅｄｖｅｌｄら、Ａｒｔｈ Ｒｈｅｕｍ ２００６，５４（１）：２６－３７を参照されたい。対照的に、処置に臨床的に応答している患者の中には、特に非生物学的薬物処置で新たな関節損傷を発症し続ける患者もいる。処置選択肢に対する応答の複雑さおよび関節への無症状な長期損傷の脅威は、重大な技術的課題を提供する。

疾患活動性の臨床評価には、ＲＡなどの炎症性疾患、例えば徴候および症候、ならびに対象が報告した転帰の主観的な測定値が含まれ、これらはすべて一貫して定量化することが困難である。臨床試験では、ＤＡＳ２８は一般にＲＡ疾患活動性を評価するために使用される。ＤＡＳは、これらの主観的パラメーターに部分的に基づく疾患活動性の指標スコアである。その主観的要素に加えて、ＲＡ疾患活動性の臨床評価としてのＤＡＳの使用に対する別の欠点は、その侵襲性である。対象のＤＡＳ２８を導出するために必要な身体検査は、対象の関節を圧迫して、関節に圧力が加えられたときに対象が感じる不快感のレベルによって測定されるような圧痛の量を評価する必要があるため、痛みを伴う可能性がある。関節カウントを実行すると、ＤＡＳスコアリングに時間がかかる。さらに、対象のＤＡＳを正確に決定するには、オペレーター間およびオペレーター内での変動を最小限に抑えるために、熟練した評価者が必要である。
本教示は、多変量モデルを利用して、炎症性疾患活動性および他のパラメーターの関数として、Ｘ線所見の進行、すなわち将来の関節損傷のリスクを評価するための方法を提供する。
調整されたＭＢＤＡスコアは、単変量分析および多変量分析の両方において、Ｘ線所見の進行（ＲＰ）の優れた予測因子であることが示されている。しかしながら、血清学的状態が陰性であること、ＢＭＩが比較的高いこと、および生物学的療法の使用がＲＰの低い割合と関連していることも知られている。Ｘ線所見の進行は、不十分に制御された関節リウマチ（ＲＡ）によって引き起こされる永続的な関節損傷を表すが、関節損傷を特異的に予防するために患者のＲＡをどのように積極的に処置するかを医師が決定するために使用できる臨床診療における標準的なリスク評価はまだ存在しない。

米国特許出願公開第２０１９／００４９４４３号明細書 米国特許第９，２００，３２４号明細書

Ｃｕｒｔｉｓ ＪＲら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ．６４：１７９４－８０３（２０１２） ｖａｎ ｄｅｒ Ｂｅｒｇら、Ａｒｔｈ Ｒｈｅｕｍ ２００５，５２：９９４－９９９ Ｌｉｐｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ ２００３，３４３：１５９４－６０２ Ｂｒｏｗｎら、Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．２００６ ５４：３７６１－３７７３ Ｐｅｔｔｉｔら、Ａｍ Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００１，１５９：１６８９－１６９９ Ｚａｔａｒａｉｎ＆Ｓｔｒａｎｄ，Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｒｈｅｕｍ．２００６，２（１１）：６１１－６１８（Ｒｅｖｉｅｗ） Ｓｍｏｌｅｎら、Ａｒｔｈ Ｒｈｅｕｍ ２００５，５２（４）：１０２０－１０３０ Ｂｒｏｗｎら、Ａｒｔｈ Ｒｈｅｕｍ ２００８ ５８（１０）：２９５８－２９６７ Ｃｏｈｅｎら、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２００７，６６：３５８－３６３ Ｅｍｅｒｙら、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２００９，３６（７）：１４２９－４１ Ｂｒｅｅｄｖｅｌｄら、Ａｒｔｈ Ｒｈｅｕｍ ２００６，５４（１）：２６－３７

概要
関節リウマチ（ＲＡ）を有する対象についてのＸ線所見の進行（ＲＰ）リスクスコアを取得する方法が提供される。関節リウマチを有する対象についてのＸ線所見の進行リスクスコアを取得する方法は、対象から生物学的サンプルを取得するかまたは取得したステップと、対象の年齢、性別および脂肪過多について調整されたマルチバイオマーカー疾患活動性スコア（ＭＢＤＡ_ａｄｊ）を決定するステップと、（ａ）対象の血清学的状態、（ｂ）対象のＢＭＩ代替スコアおよび（ｃ）標的療法の使用のうちの少なくとも１つを決定するステップと、上記対象の血清学的状態が決定された場合、血清学的値を割り当てるステップと、標的療法の使用が決定された場合、標的療法値を割り当てるステップと、解析関数を使用して、対象のＭＢＤＡ_ａｄｊ係数、ＢＭＩ代替スコア係数、ならびにサンプルの血清学的値および標的療法値からなる群より選択される１つまたはそれを超える値からＲＰリスクスコアを取得するステップと、を含む。本方法の態様では、高いＲＰリスクスコアは、１年間でΔＴＳＳ＞３のリスク増加を示す。本方法の態様では、高いＲＰリスクスコアは、１年間でΔＴＳＳ＞５のリスク増加を示す。

一実施形態では、本出願は、ＲＡを有する患者がＲＰ関連の影響を示すリスクが高いかどうかを決定するための方法を提供する。ＲＰを有する患者がＲＰ関連の影響を示すリスクが高いかどうかを決定するための方法は、（ｉ）対象から生物学的サンプルを取得するかまたは取得したステップと、（ｉｉ）対象の年齢、性別および脂肪過多について調整されたマルチバイオマーカー疾患活動性スコア（ＭＢＤＡ_ａｄｊ）を決定するステップと、（ｉｉｉ）対象の血清学的状態、対象のＢＭＩ代替スコアおよび標的療法の使用のうちの少なくとも１つを決定するステップと、（ｉｖ）上記対象の血清学的状態が決定された場合、血清学的値を割り当てるステップと、（ｖ）標的療法の使用が決定された場合、標的療法値を割り当てるステップと、（ｖｉ）解析関数を使用して、対象のＭＢＤＡ_ａｄｊ係数、ＢＭＩ代替スコア係数、ならびにサンプルの血清学的値および標的療法値からなる群より選択される１つまたはそれを超える値からＲＰリスクスコアを取得するステップと、を含み、ここで、高いＲＰリスクスコアは、患者がＲＰ関連の影響を示すリスクが高いことを示す、方法。本方法の様々な態様では、ＲＰ関連の影響は、組織破壊、軟骨喪失、滑液貯留、炎症および関節びらんを含む群から選択される。

ＲＡを有する患者を適切な治療で処置するための方法が提供される。適切なＲＡ療法を用いてＲＡ患者を処理するための方法は、患者から生物学的サンプルを取得するかまたは取得したことによって患者が高いＲＰリスクスコアを有するかどうかを決定するステップと、患者のＭＢＤＡ_ａｄｊを決定するステップと、患者の血清学的状態を決定し、上記対象に血清学的値を割り当てるステップと、ＢＭＩ代替スコア係数を決定するステップと、標的療法の使用があるかどうかを決定し、標的療法値を割り当てるステップと、解析関数を使用して、ＭＢＤＡ_ａｄｊ、ＢＭＩ代替スコア係数、ならびにサンプルの血清学的値および標的療法値からなる群より選択される１つまたはそれを超える値からＲＰリスクスコア取得し、患者が高いＲＰリスクスコアを有する場合には、異なるＲＡ療法を患者に投与するステップと、を含む。一態様では、高いＲＰリスクスコアは、ΔＴＳＳ＞３のリスク増加を示す。一態様では、高いＲＰリスクスコアは、ΔＴＳＳ＞５のリスク増加を示す。様々な態様では、異なるＲＡ療法は、更なる化合物を投与するステップ、化合物を変更するステップ、１つもしくはそれを超える化合物の投薬レジメンを変更するステップ、または化合物を変更するステップと１つもしくはそれを超える化合物の投薬レジメンを変更するステップとの両方を含む群から選択される。ある特定の態様では、ＲＰの高いリスクを有しない患者に対する有害作用のリスクは、上記ＲＡ療法が低減される場合に低減され、ここで、上記有害作用は、感染症のリスク増加および肝毒性を含む群から選択される。いくつかの態様では、患者はＲＰ関連の影響を示すリスクが高い。複数の態様では、ＲＰ関連の影響を示すリスクは、ＲＡ療法が患者に投与された場合、患者がＲＡ療法を受けない場合よりも低い。様々な態様では、ＲＰ関連の影響は、組織破壊、軟骨喪失、滑液貯留、炎症および関節びらんを含む群から選択される。

ＲＡを有する対象を処置するための方法が提供される。患者がＲＰ関連の影響を示すリスクが高いかどうかを決定するための方法は、対象から生物学的サンプルを取得するかまたは取得したステップと、対象の年齢、性別および脂肪過多について調整されたマルチバイオマーカー疾患活動性スコア（ＭＢＤＡ_ａｄｊ）を決定するステップと、（ａ）対象の血清学的状態、（ｂ）対象のＢＭＩ代替スコアおよび（ｃ）標的療法の使用のうちの少なくとも１つを決定するステップと、上記対象の血清学的状態が決定された場合、血清学的値を割り当てるステップと、標的療法の使用が決定された場合、標的療法値を割り当てるステップと、解析関数を使用して、対象のＭＢＤＡ_ａｄｊ係数、ＢＭＩ代替スコア係数、ならびにサンプルの血清学的値および標的療法値からなる群より選択される１つまたはそれを超える値からＲＰリスクスコアを取得するステップと、対象がＲＰ関連の影響を示すリスクが高い場合、異なるＲＡ療法を投与するステップと、を含む。

ＲＡを有する対象における処置効力を監視するための方法が提供される。本方法は、第１の時点で患者から第１の生物学的サンプルを取得するかまたは取得したステップと、患者の年齢、性別および脂肪過多について調整されたマルチバイオマーカー疾患活動性スコア（ＭＢＤＡ_ａｄｊ）を決定するステップと、患者の血清学的状態、患者のＢＭＩ代替スコアおよび標的療法の使用のうちの少なくとも１つを決定するステップと、対象の血清学的状態が決定された場合、血清学的値を割り当てるステップと、標的療法の使用が決定された場合、標的療法値を割り当てるステップと、解析関数を使用して、対象のＭＢＤＡ_ａｄｊ係数、ＢＭＩ代替スコア係数、ならびにサンプルの血清学的値および標的療法値からなる群より選択される１つまたはそれを超える値から第１のＲＰリスクスコアを取得するステップと、１つまたはそれを超える処置レジメンを投与するステップと、第２の時点で患者から第２の生物学的サンプルを取得するかまたは取得したステップと、患者の年齢、性別および脂肪過多について調整されたマルチバイオマーカー疾患活動性スコア（ＭＢＤＡ_ａｄｊ）を決定するステップと、患者の血清学的状態、患者のＢＭＩ代替スコアおよび標的療法の使用のうちの少なくとも１つを決定するステップと、対象の血清学的状態が決定された場合、血清学的値を割り当てるステップと、標的療法の使用が決定された場合、標的療法値を割り当てるステップと、解析関数を使用して、対象のＭＢＤＡ_ａｄｊ係数、ＢＭＩ代替スコア係数、ならびにサンプルの血清学的値および標的療法値からなる群より選択される１つまたはそれを超える値から第２のＲＰリスクスコアを取得するステップと、第１および第２のＲＰリスクスコアを比較して処置効力を決定するステップと、を含む。様々な態様では、第１のＲＰリスクスコアと第２のＲＰリスクスコアとの間の変化は、処置効力を示す。「処置効力」とは、処置が有益な効果を提供する能力を意図する。処置は、有益な効果を提供しない場合があり、すなわち、有益な効果が０または限られている場合がある。そのような場合、処置は低い処置効力を有するであろう。処置は、臨床的に意味のある有益な効果を有し得るか、または処置は、変化率にプラスの効果を有し得る。そのような場合、治療は高い処置効力を有する。

方法のいずれかの態様では、解析関数は、Ａ＋（ＭＢＤＡ_ａｄｊ係数）＋（血清学的値）－（ＢＭＩ代替係数）－（標的療法値）であり、式中、Ａは０．７～１．２の範囲から選択される値である。

ＲＡを有する対象のＲＰリスクスコアを決定するためのキットが提供される。キットは、サンプル採取構成要素、ＭＢＤＡ_ａｄｊ構成要素および血清学的状態の構成要素要を含む。

参照による組み込み
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、あたかも各個々の刊行物、特許または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

図１は、ＲＰリスクスコアを検証セットでまとめたグラフを提供する。表示されたｍｏｄｉｆｉｅｄ ｔｏｔａｌ Ｓｈａｒｐ ｓｃｏｒｅ（ΔＴＳＳ＞３およびΔＴＳＳ＞５）での１年目のＸ線所見の進行（ＲＰ）の確率を示す。各ＲＰリスクスコアを有する患者のパーセンテージを示す。ＲＰリスクスコアが増加するにつれて、１年目のＸ線所見の進行の確率も増加する。

図２は、ΔＴＳＳ＞３におけるＲＰスコアをまとめたグラフを提供する。チャートは、ΔＴＳＳ＞５におけるＲＰスコアを提供する。

図３は、異なるＢＭＩでのΔＴＳＳ＞３のＲＰリスク例を、標的療法ありとなしとでまとめたグラフを提供する。

詳細な説明
Ｘ線所見の進行を予測するために、調整されたＭＢＤＡスコア、ＢＭＩおよび血清学的状態などの予測因子をＶｅｃｔｒａリスクレポートに組み込むことが商業的に望ましい。本開示は、Ｘ線所見の進行リスクスコアを取得するための方法、ＲＡを有する患者がＲＡ関連の影響を示すリスクが高いかどうかを決定するための方法、ＲＡを有する患者をＲＡ療法で処置するための方法、およびＲＡを有する患者を処置するための方法であって、ＲＡを有する患者がＲＡ関連の影響を示すリスクが高いかどうかを決定するステップを含む方法を提供する。年齢、性別および脂肪過多について調整されたマルチバイオマーカー疾患活動性（ＭＢＤＡ）スコア（ＭＢＤＡ_ａｄｊ）は、ＲＡを有する患者におけるＸ線所見の進行（ＲＰ）のリスクを予測するためのいくつかの従来の疾患活動性尺度よりも良好であることが示されている（Ｃｕｒｔｉｓら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ［Ｏｘｆｏｒｄ］．２０１８；５８：８７４）。血清学的状態および他の非疾患活動性尺度もＲＰリスクを予測する。ＭＢＤＡ_ａｄｊ、ＢＭＩ代替スコア、血清学的値および標的療法値を組み合わせたＸ線所見の進行（ＲＰ）リスクスコアを取得するための多変量ツールを使用して、患者が、Ｘ線所見の進行などであるがそれに限定されない炎症性疾患関連の影響を示す可能性を予測することができる。

本方法は、Ｘ線所見の進行、組織破壊、軟骨喪失、関節びらんおよび関節悪化などであるがそれらに限定されない関節リウマチ関連（ＲＡ関連）の影響を経験する患者または対象のリスクのより正確な決定を提供する。関節リウマチを評価するためのマルチプルバイオマーカー疾患活動性スコア（ＭＢＤＡ）の開発により、患者および医療従事者が疾患の進行を追跡および監視し、処置計画を最適化する能力が改善された。しかしながら、他の因子もＸ線所見の進行のリスクに影響を及ぼす。多変量入力に基づくＸ線所見の進行スコアは、Ｘ線所見の進行に対する患者または対象のリスクの改善された決定を可能にする。

「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という語は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。

「精度」は、測定または計算された値がその実際の値に適合する程度を指す。臨床試験における「精度」は、実際の回帰（真陽性または真陰性であって、対象が疾患関連の症候または効果に対するリスクを有すると正しく分類されること）の比率対誤って分類された回帰（偽陽性または偽陰性であって、対象がＸ線所見の進行に対する高リスクまたはＸ線所見の進行に対する低～中程度のリスクを有すると誤って分類されること）のパーセンテージに関連する。「精度」の他のおよび／または同等の用語は、「特異性」、「陽性予測値（ＰＰＶ）」、「陰性予測値（ＮＰＶ）」、「尤度」および「オッズ比」を含むことができる。本教示の文脈における「分析精度」は、測定プロセスの再現性および予測可能性を指す。分析精度は、異なる時間もしくは異なる評価者、ユーザー、機器および／または試薬での同じサンプルまたは対照の変動係数（ＣＶ）、一致性試験および校正などの測定にまとめることができる。

本明細書で使用される「投与する」という用語は、所望の効果が生じるように所望の部位での組成物の少なくとも部分的な局在化をもたらす方法または経路による対象への組成物の導入を指す。投与経路には、局所投与および全身投与の両方が含まれる。一般に、局所投与は、対象の全身と比較してより多くの組成物が特定の位置に送達されることをもたらすが、全身投与は、対象の本質的に全身への送達をもたらす。

「アルゴリズム」という用語は、連続的か範疇的であるかを問わず、１つもしくはそれを超える入力またはパラメーターを取り、出力値、指標、指標値またはスコアを計算する、任意の式、モデル、数学的方程式、アルゴリズム、分析もしくはプログラムされたプロセス、または統計的手法もしくは分類分析を包含する。アルゴリズムの例には、比率、合計、指数または係数などの回帰演算子、バイオマーカー値の変換および正規化（年齢、性別、民族性などの臨床パラメーターに基づく正規化スキームを含むが、これらに限定されない）、規則およびガイドライン、統計的分類モデル、ならびに集団で訓練されたニューラルネットワークが含まれるが、これらに限定されない。バイオマーカーの文脈では、（ａ）対象サンプルで検出されたバイオマーカーのレベルと、（ｂ）炎症性疾患関連の影響を示すそれぞれの対象のリスクのレベルとの間の関係を決定するための線形方程式および非線形方程式ならびに統計的分類分析も使用される。

本教示の文脈における「分析物」という用語は、測定される任意の物質を意味することができ、バイオマーカー、マーカー、核酸、電解質、代謝産物、タンパク質、糖、炭水化物、脂肪、脂質、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、ペプチド、オリゴヌクレオチド、突然変異、バリアント、多型、修飾、断片、サブユニット、分解産物および他の要素を包含し得る。

「分析する」ことには、サンプル中の分析物レベルの測定によってサンプルに関連する値または値のセットを決定することが含まれる。「分析する」は、同じ対象または他の対象由来のサンプルまたはサンプルのセット中の構成要素レベルに対してレベルを比較することをさらに含み得る。本教示のバイオマーカーは、当該技術分野で公知の様々な従来法のいずれかによって分析することができる。そのような方法には、血清タンパク質または糖または代謝産物または他の分析物レベルの測定、酵素活性の測定、および遺伝子発現の測定が含まれるが、これらに限定されない。

「自己免疫疾患」は、体内に通常存在する物質または組織に対する免疫応答から生じる本明細書で定義される任意の疾患を包含する。疑われるまたは既知の自己免疫疾患の例としては、関節リウマチ、早期関節リウマチ、軸性脊椎関節炎、若年性特発性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、セリアック病、クローン病、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ腎症、川崎病、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、強皮症、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、高安動脈炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、白血球破砕性血管炎、結節性多発動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、および混合性クリオグロブリン血症性血管炎が挙げられる。

「生物学的製剤」または「生物療法」または「バイオ医薬品」は、生物学的物質から製造または抽出された医薬療法製品である。生物学的製剤には、ワクチン、血液または血液成分、アレルゲン、体細胞、遺伝子治療、組織、組み換えタンパク質、および生細胞が含まれ得、糖、タンパク質、核酸、生細胞もしくは組織、またはそれらの組み合わせから構成され得る。生物学的薬物の例としては、ワクチン、血液または血液成分、アレルゲン、体細胞、遺伝子治療、組織、組み換えタンパク質、および生細胞が挙げられ得、糖、タンパク質、核酸、生細胞もしくは組織、またはそれらの組み合わせから構成され得る。生物学的薬物の例としては、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α分子を標的とする生物学的作用物質、例えばＴＮＦ阻害剤のインフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、セルトリズマブおよびゴリムマブが挙げられ得るが、これらに限定されない。他のクラスの生物学的薬物には、ＩＬ－１阻害剤、例えばアナキンラ、Ｔ細胞モジュレーター、例えばアバタセプト、Ｂ細胞モジュレーター，例えばリツキシマブ、ならびにＩＬ－６阻害剤、例えばトシリズマブおよびサリルマブが含まれる。

本教示の文脈における「バイオマーカー」、「複数のバイオマーカー」、「マーカー」または「複数のマーカー」は、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、タンパク質、ペプチド、核酸、オリゴヌクレオチドおよび代謝産物を、それらの関連する代謝産物、突然変異、アイソフォーム、バリアント、多型、修飾、断片、サブユニット、分解産物、エレメントおよび他の分析物またはサンプル由来の測定値と共に包含するが、これらに限定されない。バイオマーカーはまた、変異したタンパク質、変異した核酸、コピー数の変動および／または転写産物のバリアントを含み得る。バイオマーカーはまた、非血液由来の因子および健康状態の非分析物生理学的マーカーならびに／またはサンプルから測定されない他の因子もしくはマーカー（例えば、体液などの生物学的サンプル）、例えば臨床パラメーターおよび臨床評価のための伝統的な因子を包含する。バイオマーカーはまた、数学的に計算および／または作成される任意の指標を含み得る。バイオマーカーはまた、時間的傾向および差を含む、前述の測定値のいずれか１つまたはそれを超える組み合わせを含み得る。本教示の特定の実施形態のバイオマーカーがタンパク質である場合、本明細書で使用される遺伝子記号および遺伝子名は、これらの遺伝子のタンパク質産物を指すと理解されるべきであり、これらの遺伝子のタンパク質産物は、そのようなアイソフォーム配列が本明細書に具体的に記載されているか否かにかかわらず、これらの遺伝子の任意のタンパク質アイソフォームを含むことを意図する。バイオマーカーには、国際公開第２０１９０５５６０９号に記載されているバイオマーカーが含まれ得るが、これらに限定されない。

本教示の文脈における「臨床評価」、「臨床データポイント」または「臨床エンドポイント」は、疾患活動性または重症度の尺度を指すことができる。臨床評価は、決定された条件下での対象もしくは複数の対象からのサンプル（またはサンプルの集団）の評価から取得することができるスコア、値または値のセットを含み得る。臨床評価はまた、対象によって完了されたアンケートであってもよい。臨床評価はまた、バイオマーカーおよび／または他のパラメーターによって予測することができる。当業者であれば、ＲＡの臨床評価は、例として、ＤＡＳ、ＤＡＳ２８、ＤＡＳ２８－ＥＳＲ、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ、健康評価アンケート（ＨＡＱ）、修正ＨＡＱ（ｍＨＡＱ）、多次元ＨＡＱ（ＭＤＨＡＱ）、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、医師全般評価ＶＡＳ、患者全般評価ＶＡＳ、疼痛ＶＡＳ、疲労ＶＡＳ、全体的ＶＡＳ、睡眠ＶＡＳ、簡易疾患活動性指数（ＳＤＡＩ）、臨床疾患活動性指数（ＣＤＡＩ）、患者指数データのルーチン評価（ＲＡＰＩＤ）、ＲＡＰＩＤ３、ＲＡＰＩＤ４、ＲＡＰＩＤ５、ＲＡ－ＤＡＩ、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）応答、例えばＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０、ＡＣＲｎ、ＳＦ－３６（一般的な健康状態の十分に検証された尺度）、ＲＡ ＭＲＩスコア（ＲＡＭＲＩＳ；またはＲＡ ＭＲＩスコアリングシステム）、ｔｏｔａｌ Ｓｈａｒｐ ｓｃｏｒｅ（ＴＳＳ）、ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＴＳＳ、ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｓｈａｒｐ ｓｃｏｒｅ（またはＳｈａｒｐ－ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ［ＳＨＳ］）、Ｌａｒｓｅｎ ｓｃｏｒｅ、ＴＪＣ、腫脹関節数（ＳＪＣ）、ＣＲＰ力価（またはレベル）、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、ＭＢＤＡスコアおよび調整されたＭＢＤＡスコア（ＭＢＤＡ_ａｄｊ）のうちの１つもしくはそれを超えるものを含み得るが、これらに限定されない。

本教示の文脈における「臨床変数」または「臨床パラメーター」という用語は、対象の健康状態のすべての尺度を包含する。臨床パラメーターを使用して、対象の疾患活動性の臨床評価を導出することができる。臨床パラメーターには、治療レジメン（従来型のものか生物学的製剤であるかを問わず、ＤＭＡＲＤ、ステロイドなどを含むが、これらに限定されない）、ＴＪＣ、ＳＪＣ、朝のこわばり、３関節以上の関節炎、手関節の関節炎、対称性関節炎、リウマチ結節、放射線上の変化および他の画像、性差／性別、喫煙状態、年齢、人種／民族、疾患期間、拡張期および収縮期血圧、安静時心拍数、身長、体重、脂肪過多、ボディマス指数、血清レプチン、家族歴、ＣＣＰ状態（すなわち、対象が抗ＣＣＰ抗体に対して陽性であるか陰性であるか）、ＣＣＰ力価、ＲＦ状態、ＲＦ力価、ＥＳＲ、ＣＲＰ、閉経状態、および喫煙者／非喫煙者かどうかが含まれ得るが、これらに限定されない。

「臨床評価」および「臨床パラメーター」は、相互に排他的な用語ではない。２つのカテゴリーのメンバーに重複があってもよい。例えば、ＣＲＰ濃度を疾患活動性の臨床評価として使用することができるか、または対象の健康状態の尺度として使用することができ、ひいては臨床パラメーターとして役立てることができる。

「ＤＡＳ」は、当業者に周知の、対象におけるＲＡの活動性の尺度である疾患活動性スコアを指す。ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ １９９０，４９（１１）：９１６－９２０を参照されたい。ＤＡＳ２８は、２８個の特定の関節の評価を含む。ＤＡＳは、６６／６８または４４の関節カウントに基づく計算を指すことができ、ＤＡＳ２８ほど頻繁には使用されない。ＤＡＳ２８は、ＤＡＳ２８、ＤＡＳ２８－ＥＳＲおよびＤＡＳ２８－ＣＲＰを含むことを意図するが、これらに限定されない。ＤＡＳ２８は、当該技術分野で公知の任意の手段によってＲＡ対象について計算することができる。各対象の腫脹関節の数、すなわち計２８個のうちの腫脹関節数（ＳＪＣ２８）、または圧痛関節の数、すなわち計２８個のうちの圧痛関節数（ＴＪＣ２８）を評価する。いくつかのＤＡＳ２８の計算では、対象の全般的な健康（ＧＨ）も要因であり、１００ｍｍビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）で測定することができる。ＧＨは、ＰＧまたはＰＧＡと呼ばれることもある。「患者全般的健康評価ＶＡＳ」は、ビジュアルアナログスケールで測定されるＧＨである。

ＤＡＳ２８－ＥＳＲまたはＤＡＳ２８ＥＳＲは、各対象のＥＳＲがｍｍ／時間で測定されるＤＡＳ２８評価である。ＤＡＳ２８－ＥＳＲは、当該技術分野で公知の任意の式によって計算することができる。ＤＡＳ２８－ＣＲＰまたはＤＡＳ２８ＣＲＰは、ＥＳＲの代わりにＣＲＰを用いて計算されるＤＡＳ２８評価である。ＣＲＰは肝臓で産生される。通常、対象の血清中を循環するＣＲＰは低レベルである。ＣＲＰレベルは、急性炎症または感染症のエピソード中に増加することが多く、その結果、血清中のＣＲＰが高いことまたは量が増加することは、急性感染症または炎症に関連し得る。１ｍｇ／ｄＬを超えるＣＲＰの血清レベルは、通常、高いと考えられる。炎症および感染症は、１０ｍｇ／ｄＬを超えるＣＲＰレベルをもたらし得る。対象血清中のＣＲＰのレベルは、ＥＬＩＳＡアッセイを含むがこれに限定されない当該技術分野で公知の任意の方法を使用して定量化することができる。ＣＲＰレベルの上昇は、ＲＡにおけるＸ線所見の進行のリスク上昇と関連し、多変量解析ＲＰリスクスコアに組み込まれ得る。ＤＡＳ２８－ＣＲＰは、当該技術分野で公知の任意の式によって計算することができる。

本明細書で使用される「差」は、第２のサンプル中の同じバイオマーカーまたはバイオマーカーのパネルの測定可能な発現と比較した、バイオマーカーまたはバイオマーカーのパネルの測定可能な発現の増加または減少を指す。

本教示の文脈における「疾患」という用語は、例えば、身体の器官、部分、構造または系の障害または誤った機能において現れ、例えば、遺伝的または発達的エラー、炎症性または自己免疫プロセス、感染、毒、栄養不足または不均衡、毒性または好ましくない環境因子から生じる任意の障害、症状、病気、不調などを包含する。

ＤＭＡＲＤは、従来の合成または生物学的もしくは標的型合成であり得る。一般に従来の合成と考えられるＤＭＡＲＤＳの例としては、ＭＴＸ、アザチオプリン（ＡＺＡ）、ブシラミン（ＢＵＣ）、クロロキン（ＣＱ）、シクロスポリン（ＣＳＡ、またはシクロスポリン、またはサイクロスポリン）、ドキシサイクリン（ＤＯＸＹ）、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、筋肉内金（ＩＭ金）、レフルノミド（ＬＥＦ）、レボフロキサシン（ＬＥＶ）、スルファサラジン（ＳＳＺ）が挙げられるが、これらに限定されない。他の従来の合成ＤＭＡＲＤの例としては、フォリン酸、Ｄ－ペンシラミン、金オーラノフィン、金アウロチオグルコース、金チオマレート、シクロホスファミドおよびクロラムブシルが挙げられるが、これらに限定されない。生物学的ＤＭＡＲＤ（または生物学的薬物）の例としては、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α分子を標的とする生物学的作用物質、例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプトおよびゴリムマブが挙げられるが、これらに限定されない。他のクラスの生物学的ＤＭＡＲＤには、ＩＬ－１阻害剤、例えば、限定されないが、アナキンラ、Ｔ細胞モジュレーター、例えばアバタセプト、Ｂ細胞モジュレーター、例えばリツキシマブ、ならびにＩＬ－６経路阻害剤、例えば、トシリズマブおよびサリルマブが挙げられる。標的型合成ＤＭＡＲＤには、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、例えばトファシチニブ、バリシチニブなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「フレア」という用語は、ＳＪＣの増加、ＴＪＣの増加、炎症の血清学的マーカー（例えば、ＣＲＰおよびＥＳＲ）の増加、対象の機能（例えば、基本的な日常活動を行う能力）の減少、朝のこわばりの増加、および一般に治療的介入および潜在的に処置強化につながる疼痛の増加を含むがこれらに限定されない症候および臨床所見のレベルの増加である。フレアの発症は、突然の発症または漸進的であり得る。

本明細書で使用される「感染症」という用語は、発熱、疾患を引き起こすか、または抗生物質の使用を含むがこれに限定されない医学的介入を必要とする感染症を指す。「感染症」は、感染および「重篤な感染症」を包含することを意図する。本明細書で使用される「重篤な感染症」という用語は、死、入院をもたらすか、または抗生物質の静脈内投与を必要とする感染症を指す。重篤な感染症には、細菌感染症、結核菌および他のマイコバクテリア感染症、侵襲性肺炎球菌疾患、肺炎、敗血症および菌血症、化学療法後の侵襲性細菌感染症、新生児敗血症、髄膜炎、脳炎、骨および関節敗血症、重症皮膚感染症蜂巣炎、尿性敗血症、腸管および他の消化管感染症、重症ウイルス感染症および日和見感染症、特に真菌感染症が含まれるが、これらに限定されない。

「炎症性疾患」には、病原体、損傷細胞、刺激物、抗原、ならびに自己免疫疾患の場合には体内に通常存在する物質および組織などを含むがこれらに限定されない刺激に対する生物学的応答が血管新生組織に及ぼし得る影響から生じる任意の疾患が含まれるが、これらに限定されない。炎症性疾患の非限定的な例としては、関節リウマチ（ＲＡ）、ｅＲＡ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、自己免疫疾患、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、移植拒絶反応および血管炎が挙げられるが、これらに限定されない。

「測定する」または「測定」は、臨床サンプルもしくは対象由来サンプル中の物質の有無、分量、量もしくは有効量を決定すること（そのような物質の濃度レベルを含む）、または対象の臨床パラメーターの値もしくはカテゴリー分けを評価することを指す。

「マルチバイオマーカー疾患活動性スコア」、「マルチバイオマーカー疾患活動性指数スコア」、「ＭＢＤＡスコア」または単に「ＭＢＤＡ」とは、対象の炎症性疾患活動性または炎症性疾患の状態の定量的尺度を提供するスコアを意図する。国際公開第２０１９０５５６０９号に開示されているバイオマーカーのセットなど、特に選択されたバイオマーカーからのデータのセットが、ＭＢＤＡスコアを導出するために本教示に従って解析関数に入力される。解析関数は、いくつかの実施形態では、統計的アルゴリズムに基づく予測または多変量モデリングから作成することができる。解析関数への入力は、２つもしくはそれを超えるバイオマーカーを単独で、または本明細書に記載の臨床パラメーターおよび／もしくは臨床評価と組み合わせて試験した結果を含み得る。いくつかの実施形態では、ＭＢＤＡスコアは、自己免疫疾患活動性の定量的尺度である。いくつかの実施形態では、ＭＢＤＡスコアは、ＲＡ疾患活動性の定量的尺度である。本明細書で使用されるＭＢＤＡは、Ｖｅｃｔｒａスコアとしても知られているＶｅｃｔｒａ ＤＡスコアを指すことができる。

いくつかの実施形態では、解析関数は予測モデルに基づく。モデルとして有用であるか、または予測モデルの設計に有用である、当該技術分野で周知の確立された統計的アルゴリズムおよび方法には、バリアントの解析（ＡＮＯＶＡ）；ベイジアンネットワーク；ブースティングおよびアダブースティング；ブートストラップ集約（またはバギング）アルゴリズム；決定木分類技術、例えば分類木および回帰木（ＣＡＲＴ）、ブーステッドＣＡＲＴ、ランダムフォレスト（ＲＦ）、再帰的分割木（ＲＰＡＲＴ）など；Ｃｕｒｄｓ ａｎｄ Ｗｈｅｙ（ＣＷ）；Ｃｕｒｄｓ ａｎｄ Ｗｈｅｙ－Ｌａｓｓｏ；主成分分析（ＰＣＡ）および因子回転または因子分析などの次元削減方法；線形判別分析（ＬＤＡ）、Ｅｉｇｅｎｇｅｎｅ線形判別分析（ＥＬＤＡ）および二次判別分析を含む判別分析；判別関数解析（ＤＦＡ）；要因回転または要因分析；遺伝的アルゴリズム；隠れマルコフモデル；カーネルベースのマシンアルゴリズム、例えばカーネル密度推定、カーネル部分最小二乗アルゴリズム、カーネルマッチング追跡アルゴリズム、カーネルフィッシャー判別分析アルゴリズムおよびカーネル主成分分析アルゴリズム；線形回帰および一般化線形モデルであって、例えば前進型段階的回帰、Ｌａｓｓｏ（またはＬＡＳＳＯ）収縮および選択法含むかまたは利用するモデル；弾性ネット正則化および選択法を含むかまたは利用する、線形回帰および一般化線形モデル；Ｅｌａｓｔｉｃ Ｎｅｔ正則化および選択法；ｇｌｍｎｅｔ（ＬａｓｓｏおよびＥｌａｓｔｉｃ Ｎｅｔ正則化一般化線形モデル）；ロジスティック回帰（ＬｏｇＲｅｇ）；ｍｅｔａ－ｌｅａｒｎｅｒアルゴリズム；分類または回帰用の最近傍法、例えば、Ｋｔｈ最近傍法（ＫＮＮ）；非線形回帰または分類アルゴリズム；ニューラルネットワーク；部分最小二乗；ルールベース分類器；ｓｈｒｕｎｋｅｎ ｃｅｎｔｒｏｉｄｓ（ＳＣ）；層別逆回帰；製品モデルデータの交換のための規格、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｅｄ Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ（ＳｔｅｐＡＩＣ）；ｓｕｐｅｒ ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ（ＳＰＣ）回帰；ならびに特にサポートベクターマシン（ＳＶＭ）および再帰的サポートベクターマシン（ＲＳＶＭ）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、当該技術分野で知られているクラスタリングアルゴリズムが、対象のサブグループを決定するのに有用であり得る。

ロジスティック回帰が、二分反応変数のために選択される伝統的な予測モデリング方法である；例えば、処置１対処置２。これは、データ変数の線形および非線形の両方の態様をモデル化するために使用することができ、容易に解釈可能なオッズ比を提供する。

判別関数分析（ＤＦＡ）は、分析物のセットを変数（ルート）として使用して、２つまたはそれを超える天然に存在する群を区別する。ＤＦＡは、群間で有意に異なる分析物を試験するために使用される。ステップワイズ変数増加型ＤＦＡを使用して、研究された群間で最大限に判別する分析物のセットを選択することができる。具体的には、各ステップにおいて、群間でどれが最大限に判別されるかを決定するために、すべての変数を調査することができる。次いで、この情報は、ルートと呼ばれる判別関数に含まれ、これは、分析物濃度の線形結合からなる方程式で、群への帰属を予測するためのものである。最終方程式の判別可能性は、各群について得られたルート値の線プロットとして観察することができる。このアプローチは、濃度レベルの変化を使用してプロファイルを明示し、診断し、処置効力を評価することができる分析物の群を同定する。ＤＦＡモデルはまた、新しい対象を「健康」または「疾患」のいずれかに分類することができる任意のスコアを作成することができる。医学界でのこのスコアの使用を容易にするために、スコアは再スケーリングすることができ、０の値は健康な個体を示し、０より大きいスコアはリスクの増加を示す。

分類木および回帰木（ＣＡＲＴ）は、決定木を作成するためにデータの論理分割（ｉｆ／ｔｈｅｎ）を実行する。所与のノードに入るすべての観測値は、そのノードにおける最も一般的な結果に従って分類される。ＣＡＲＴ結果は容易に解釈可能であり、分類結果まで一連のｉｆ／ｔｈｅｎツリー分岐に従う。

サポートベクターマシン（ＳＶＭ）は、オブェクトを２つまたはそれを超えるクラスに分類する。クラスの例としては、処置選択肢のセット、診断選択肢のセット、または予後選択肢のセットが挙げられる。各オブェクトは、各オブジェクトの正しいクラス割り当てが知られている訓練データセット内のオブジェクトとの類似性（またはオブジェクトからの距離）に基づいてクラスに割り当てられる。既知のオブジェクトに対する新しいオブジェクトの類似性の尺度は、潜在的に高次元の空間（＞Ｒ６）内の領域を定義するサポートベクトルを使用して決定される。

ブートストラップ集約または「バギング」のプロセスは計算的に単純である。第１のステップでは、所与のデータセットが指定された回数（例えば、数千）ランダムに再サンプリングされ、データの「ブートストラップされたリサンプル」と呼ばれるその数の新しいデータセットが効果的に提供され、その各々はその後、モデルを構築するために使用することができる。次いで、分類モデルの例では、第１のステップで作成された分類モデルの数によって、新たな観測毎のクラスが予測される。最終クラス決定は、分類モデルの「多数決」に基づく。すなわち、最終分類呼び出しは、新しい観測値が所与のグループに分類された回数をカウントし、多数決分類（３クラスシステムでは３３％＋）を取ることによって決定される。ロジスティック回帰モデルの例では、ロジスティック回帰が１０００回バギングされる場合、１０００個のロジスティックモデルがあり、各々がクラス１または２に属するサンプルの確率を提供する。

他の予測モデリング方法として、最小二乗法（ＯＬＳ）を用いたＣｕｒｄｓ ａｎｄ Ｗｈｅｙ（ＣＷ）がある。Ｌ．ＢｒｅｉｍａｎおよびＪＨ Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ．Ｒｏｙａｌ．Ｓｔａｔ．Ｓｏｃ．Ｂ １９９７，５９（１）：３－５４を参照されたい。この方法は、予測変数の共通セットＸに対して各応答変数の個々の回帰を実行する通常の手順と比較して、予測精度を改善するために応答変数間の相関を利用する。ＣＷでは、Ｙ＝ＸＢ^＊Ｓであり、式中、Ｙ＝（ｙ_ｋｊ）であり、ｋ番目の患者についてはｋ、ｊ番目の応答（ＴＪＣの場合はｊ＝１、ＳＪＣの場合はｊ＝２など）についてはｊであり、ＢはＯＬＳを使用して取得され、Ｓは標準座標系から計算された縮小行列である。別の方法は、Ｃｕｒｄｓ ａｎｄ ＷｈｅｙとＬａｓｓｏとの組み合わせ（ＣＷ－Ｌａｓｓｏ）である。ＣＷのようにＯＬＳを使用してＢを取得する代わりに、ここではＬａｓｓｏが使用され、Ｌａｓｓｏ手法に応じてパラメーターが調整される。

これらの技術の多くは、バイオマーカー選択技術（例えば、変数増加、変数減少、またはステップワイズ変数選択など）と組み合わせるか、または所与のサイズのすべての潜在的なパネルの完全列挙もしくは遺伝的アルゴリズムのために有用であり、またはそれら自体が独自の技術にバイオマーカー選択方法を含むことができる。これらの技術は、追加のバイオマーカーの包含とモデル改善との間のトレードオフを定量化し、オーバーフィットを最小限に抑えるために、赤池情報量基準（ＡＩＣ）、ベイズ情報量基準（ＢＩＣ）、または交差検証などの情報基準と組み合わせることができる。得られた予測モデルは、他の研究で検証することができ、または例えばリーブ・ワン・アウト（ＬＯＯ）および１０倍交差検証（１０倍ＣＶ）などの技術を使用して、元々訓練されていた研究で交差検証することができる。

ＭＢＤＡ_ａｄｊは、年齢、性別および脂肪過多について調整されたＭＢＤＡスコアである。場合によっては、レプチンが脂肪症の代替である。ＭＢＤＡ_ａｄｊは、関節リウマチ（ＲＡ）を有する患者におけるＸ線所見の進行（ＲＰ）のリスクを予測するためのいくつかの従来の疾患活動性尺度よりも良好であることが示されている（Ｃｕｒｔｉｓら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ［Ｏｘｆｏｒｄ］．２０１８；５８：８７４）。

「正常」、「対照」および「健康」という用語は、一般に、特定の疾患または障害を有しない、有していない／診断されていないか、または無症候性である対象もしくは個体（もしくはその群）を指す。この用語はまた、そのような対象または個体から得られたサンプルも指すことがある。分析または比較中の疾患または障害は、対象がその状況において「対照」であるかどうかの決定要因である。

「予後」とは、疾患の起こり得る転帰に関する予測を意図する。予後推定値は、とりわけ、対象の適切な治療レジメンを決定するのに有用である。

「寛解」という用語は、通常治癒することができない慢性疾患を有することが知られている患者における疾患活動性の欠如の状態を指す。ＲＡの寛解は、ＤＡＳ２８＜２．６またはＡＣＲ寛解基準などであるがこれらに限定されない正式な定義を満たすことによって、または患者が寛解しているという臨床医の印象などであるがこれらに限定されないあまり正式でない基準を満たすことによって達成され得る。本明細書で使用される「持続的臨床的寛解」または「ＳＣ－ＲＥＭ」という用語は、臨床評価、例えばＤＡＳ２８に基づいて評価した場合に少なくとも６ヶ月間持続する臨床的寛解の状態を指す。本明細書で使用される「機能的寛解」という用語は、ＨＡＱなどであるがこれに限定されない機能的評価尺度を使用して評価される寛解の状態を指す。持続的寛解は、維持された寛解と交換可能に使用することができる。

本教示の文脈における「サンプル」は、対象から単離される任意の生物学的サンプルを指す。サンプルは、単一細胞または複数の細胞、細胞の断片、体液のアリコート、全血、血小板、血清、血漿、赤血球、白血球細胞または白血球、内皮細胞、組織生検、滑液、リンパ液、腹水、および間質液または細胞外液を含むことができるが、これらに限定されない。「サンプル」という用語はまた、滑液、歯肉溝液、骨髄、脳脊髄液（ＣＳＦ）、唾液、粘液、喀痰、精液、汗、尿または任意の他の体液を含む、それらを産生する組織の間または外部にある空間内の流体も包含する。「血液サンプル」は、血球、赤血球、白血球、血小板、血清および血漿を含むがこれらに限定されない全血またはその任意の画分を指すことができる。サンプルは、静脈穿刺、排泄、射精、マッサージ、生検、針吸引、洗浄、掻爬、外科的切開もしくは介入、または当該技術分野で公知の他の手段を含むがこれらに限定されない当該技術分野で公知の任意の手段によって対象から得ることができる。

「スコア」とは、対象の症状の変数または特性の定量的尺度を提供するために、および／または対象の症状を判別、区別、または他の様態で特徴付けるために選択された値もしくは値のセットを意図する。スコアを含む値は、例えば、対象から、または臨床パラメーターから、または臨床的割り当てから、またはそれらの任意の組み合わせから得られた１つもしくはそれを超えるサンプル成分の測定量をもたらす定量的データに基づくことができる。特定の実施形態では、スコアは、単一の構成要素、パラメーター、評価、またはスコアから導出することができ、他の実施形態では、スコアは、複数の構成要素、パラメーター、評価、またはスコアから導出される。スコアは、解析関数に基づくことができるか、または解析関数から導出することができる：例えば、当該該技術分野で知られている様々な統計的アルゴリズムを使用するおよびその特定の予測モデルから導出される解析関数。スコアは、係数を含むことができ、前述の係数は、少なくとも１つの解釈関数と、少なくとも１つの臨床パラメーターに基づく少なくとも１つの測定、評価またはカテゴリー入力とから得られる値である。「スコアの変化」とは、スコアの変化率、および単位時間当たりのスコアの変化（例えば、スコア変化率）などであるがこれらに限定されない第１の時点から第２の時点までのスコアの絶対的な変化を包含することを意図する。「Ｘ線所見の進行リスクスコア」または「ＲＰリスクスコア」とは、定量的データを使用して、スコアの決定後１年間にわたるＸ線所見の進行のリスクの指標を提供するスコアを意図する。リスクスコアは、対象が１年以内に測定可能なＸ線所見の進行を経験する確率の推定値を提供する。特に選択されたバイオマーカーおよび臨床値からのデータセットを解釈関数に入力して、ＲＰリスクスコアを取得する。ＲＰリスクスコアが高いほど、対象がＸ線所見の進行を有するかまたは有することになる尤度もしくは確率が高い。高いＲＰリスクスコアは、ＲＰリスクスコア範囲の上位０．５％、上位１％、上位２％、上位３％、上位４％、上位５％、上位６％、上位７％、上位８％、上位９％、上位１０％、上位１２％、上位１４％、上位１６％、上位１８％、上位２０％、上位２５％、上位３０％、上位４０％、上位４５％、上位５０％、または上位５５％におけるＲＰリスクスコアであり得る。低いＲＰリスクスコアは、ＲＰリスクスコア範囲の下位０．５％、下位１％、下位２％、下位３％、下位４％、下位５％、下位６％、下位７％、下位８％、下位９％、下位１０％、下位１２％、下位１４％、下位１６％、下位１８％、下位２０％、下位２５％、下位３０％、下位４０％、下位４５％、下位５０％、または下位５５％におけるＲＰリスクスコアであり得る。

一実施形態では、ＲＰリスクスコアは、－１～３のスコア範囲を有し得る。高いＲＰリスクスコアは、ＲＰリスクスコア範囲が－１～３である場合、約０．２９、０．３８、０．４８、０．５８、０．６８、０．７８、０．８８、０．９８、１．０８、１．１８、および１．２よりも高いＲＰリスクスコアであり得る。高いＲＰリスクスコアは、ＲＰ＞５Ｓｈａｒｐ単位の少なくとも６％のリスク、またはＲＰ＞３Ｓｈａｒｐ単位の少なくとも１６％のリスクに対応し得る。高いＲＰリスクスコアは、ＲＰ＞５Ｓｈａｒｐ単位の少なくとも１０％のリスク、またはＲＰ＞３Ｓｈａｒｐ単位の少なくとも２２％のリスクに対応し得る。高いＲＰリスクスコアは、ＲＰ＞５Ｓｈａｒｐ単位の少なくとも１５％のリスク、またはＲＰ＞３Ｓｈａｒｐ単位の少なくとも２７％のリスクに対応し得る。一実施形態では、ＲＰリスクスコア範囲が－１～３である場合、高いＲＰリスクスコアは、ＲＰ＞５Ｓｈａｒｐ単位の少なくとも６％のリスクまたはＲＰ＞３Ｓｈａｒｐ単位の少なくとも１６％のリスクに対応する約０．２９よりも高いＲＰリスクスコアであり得る。一実施形態では、ＲＰリスクスコア範囲が－１～３である場合、高いＲＰリスクスコアは、ＲＰ＞５Ｓｈａｒｐ単位の少なくとも１０％のリスクまたはＲＰ＞３Ｓｈａｒｐ単位の少なくとも２２％のリスクに対応する約０．７８よりも高いるＲＰリスクスコアであり得る。ＲＰリスクスコア範囲が－１～３である実施形態では、高いＲＰリスクスコアは、ＲＰ＞５Ｓｈａｒｐ単位の少なくとも１５％のリスクまたはＲＰ＞３Ｓｈａｒｐ単位の少なくとも２７％のリスクに対応する約１．１８よりも高いＲＰリスクスコアであり得る。ＲＰリスクスコアは、Ｘ線所見の進行の尤度パーセンテージに変換することができる。

「Ｘ線所見の進行」とは、当該技術分野で公知のＸ線所見の進行を評価する任意の方法によって観察または測定される１つもしくはそれを超える関節における意図された変化、構造的変化もしくは構造的損傷、または炎症である。Ｘ線所見の進行を評価する方法は当該技術分野で公知であり、超音波、ＭＲＩおよびＸ線を含むが、これらに限定されない。迅速なＸ線所見の進行は、年間５単位を超える総Ｓｈａｒｐスコア（ΔＴＳＳ）の変化として定義される。

様々な実施形態では、Ｘ線所見の進行リスクスコアは、関節リウマチを有する対象から生物学的サンプルを取得するかまたは取得したステップ、対象のＭＢＤＡ_ａｄｊを決定するステップ、対象の血清学的状態、対象のＢＭＩ代替スコア、および解析関数を使用した対象の標的療法の使用のうちの少なくとも１つを決定するステップによって得られる。ＲＰリスクスコアは、対象のＭＢＤＡ_ａｄｊ係数、ＢＭＩ代替スコア係数、ならびにサンプルの血清学的値およびサンプルの標的療法値を含む群からの１つまたはそれを超える値から得られる。いくつかの実施形態では、対象ＭＢＤＡ_ａｄｊ係数、ＢＭＩ代替スコア係数、血清学的値および標的療法値はすべて、解析関数を用いてＲＰリスクスコアを決定するために使用される。一態様では、ＲＰリスクスコアの解析関数は、Ａ＋（ＭＢＤＡ_ａｄｊ係数）＋（血清学的値）－（ＢＭＩ代替スコア係数）－（標的療法値）であり、Ａは本明細書において以下に定義される。一態様では、ＲＰリスクスコアは、０．９２＋（０．０２４^＊ＭＢＤＡ_ａｄｊ）＋（血清陽性の場合は０．９３）－（０．０６×ＢＭＩ代替スコア）－（標的療法を使用する場合は０．６１）である。一態様では、ＲＰリスクスコアは、０．９２＋（０．０２４^＊ＭＢＤＡ_ａｄｊ）＋（血清陽性の場合は０．９３）＋（－０．０６×ＢＭＩ代替スコア）＋（標的療法を使用する場合は－０．６１）である。一態様では、ＲＰリスクスコアは、０．９２＋（０．０２４１×ＭＢＤＡ_ａｄｊ）＋（血清陽性の場合は０．９２８）－（０．０６３２×ＢＭＩ代替スコア）－（標的療法を使用する場合は０．６０８）である。「Ａ」とは、０．７～１．２、好ましくは０．８２～１．０の範囲から選択される値を意図し、０．９２を含むがこれに限定されない。

ＭＢＤＡ_ａｄｊ係数＝ＭＢＤＡ_ａｄｊに所定の値を乗算したもの。いくつかの態様では、所定の値は、０．０１～０．０３の範囲の値の群から選択されてもよい。

血清学的値＝対象の血清学的状態に基づいて対象に割り当てられた値。血清陽性対象の血清学的値は、０．４６～１．５の範囲であり得る。血清学的値の例としては、０．９２８および０．９３が挙げられ得るが、これらに限定されない。血清陰性対象に割り当てられた値は０であり得る。血清陽性対象は、リウマチ因子（ＲＦ）抗体および抗ＣＣＰ抗体の一方または両方について陽性である。（抗ＣＣＰ抗体試験は、ＡＣＰＡ試験として表すこともできる）。両方の結果が知られている場合、血清陰性対象は、それぞれの閾値を下回るＲＦ抗体および抗ＣＣＰ抗体の両方についての試験結果を有する。ＲＦ抗体または抗ＣＣＰ抗体のいずれかの陽性スコアは、低レベルのＲＦ抗体または抗ＣＣＰ抗体が健康な対象で発生し得るので、所定の閾値を超えるスコアであることが認識されている。「抗ＣＣＰ抗体」には、抗ＣＣＰ－１抗体および抗ＣＣＰ－２抗体が含まれるが、これらに限定されない。ＣＣＰおよび環状シトルリン化ペプチドは、互換的に使用される。

ＲＰリスクを予測する際のＢＭＩデータの使用は、ＢＭＩがリウマチ診療において日常的に収集されておらず、誤った報告である可能性が高く、レプチンほど信頼性が高くない可能性があるため、問題となっている。驚くべきことに、本発明者らは、ＲＰリスクの予測に有用なＢＭＩ代替スコア係数を作成した。ＢＭＩ代替スコア係数＝ＢＭＩ代替スコアに所定の値を乗算したもの。いくつかの態様では、所定の値は、０．１～０．０２の範囲内である。

標的療法値は、対象の標的療法の使用に基づいて対象に割り当てられる値である。いくつかの態様では、標的療法を使用して対象に割り当てられる所定の値は、１．０～０．３の範囲内であり得る。標的療法値の例としては、０．６０８および０．６１が挙げられ得るが、これらに限定されない。標的療法を使用していない対象に割り当てられた値は０であり得る。「標的型療法」とは、標的型合成ＤＭＡＲＤを含むがこれに限定されない、生物学的療法または標的型合成療法を意図する。

「対象」とは、一般に哺乳動物を意図する。「哺乳動物」という用語は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジおよびラクダを含むが、これらに限定されない。ヒト以外の哺乳動物を、炎症の動物モデルを表す対象として有利に使用することができる。対象は、男性、女性、成人、未成熟または若齢であり得る。対象は、炎症性疾患を有すると以前に診断または同定された者であり得る。対象は、炎症性疾患の治療的介入を既に受けているかまたは受けている対象であり得る。対象はまた、炎症性疾患を有すると以前に診断されていない対象であり得る。例えば、対象は、炎症症状に対して１つもしくはそれを超える症候もしくは危険因子を示す対象、または炎症症状に対して症候もしくは危険因子を示さない対象、または炎症性疾患に対して無症候性の対象であり得る。

「治療レジメン」、「治療」または「処置」とは、生物学的、化学的、物理的またはそれらの組み合わせにかかわらず、対象の症状を維持、改善、向上または他の様態で変化させることを意図した、対象のすべての臨床管理および介入を意図する。これらの用語は同義的に使用され得る。処置には、予防薬または治療化合物（従来のＤＭＡＲＤ、生物学的製剤、ＤＭＡＲＤ、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばＣＯＸ－２選択的阻害剤およびコルチコステロイドなどを含むがこれらに限定されない）の投与、運動レジメン、理学療法、食事療法および／または補充、肥満手術、医薬品および／または抗炎症薬（処方薬もしくは市販薬）の投与、ステロイド、オピエート、カンナビノイド、迷走神経および／または他の神経に作用することを意図したデバイスまたはプロセス、ならびに疾患または疾患作用の予防、発症の遅延または改善に有効であると当該技術分野で公知の任意の他の処置が含まれるが、これらに限定されない。「処置に対する応答」は、生物学的、化学的、物理的、またはそれらの組み合わせにかかわらず、任意の処置に対する対象の応答を含む。「処置経過」は、特定の処置または治療レジメンの投薬量、期間、程度などに関する。本明細書で使用される初期治療レジメンは、処置の第一選択である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のように導出されたＲＰリスクスコアを使用して、少なくとも１つの関節におけるＸ線所見の進行のリスクを、例えば、高い、中程度または低いものとして予測することができる。対象のＲＰリスクスコアを参照集団のＲＰリスクスコアのセットと比較して、高リスク、中リスクまたは低リスクを決定することができる。ＲＰのカテゴリーを定義するために使用されるカットオフは様々であり得る。リスクスコアは、スコアの範囲に基づいて変化することもできる。例えば、０未満のスコアは、－１～２の範囲が利用される場合、低レベルのリスクを表すことができる。差は、スコアの可能性の範囲に基づいて決定することができる。例えば、－１～２のスコア範囲を使用する場合、小さなスコア差は約０．０１～約０．０９であり得る。０～１００のスコア範囲を使用する場合、小さなスコア差は約０．５～約１０であり得る。一実施形態では、ＲＰリスクスコアは、－１～３のスコア範囲を有し得る。

いくつかの実施形態では、ＲＰスコアが対象のリスクの定量的尺度を提供するために、ＲＰリスクスコアを任意の所定の「参照」、「正常」、「対照」、「標準」、「健康」、「疾患前」または他の同様の指標と比較する必要はない。いくつかの実施形態では、ＲＰリスクスコアは、異なる時点からのＲＰリスクスコアと比較され得る。他の実施形態では、ＲＰリスクスコアは、Ｘ線所見の進行リスクのカットオフ点および／または異常値を定義するために、基準または判別限界またはリスク定義閾値などの技術を利用して、「正常」または「対照」のレベルまたは値と比較される。次いで、正常レベルは、評価中の炎症性疾患に罹患していない１人もしくは複数の対象、または１年以内にＸ線所見の進行を示さなかった１人もしくは複数の以前に試験された対象に見られるレベルである。いくつかの実施形態では、基準値は、疾患の処置にさらされた１人もしくは複数の対象、または低リスク状態の１人もしくは複数の対象、または処置にさらされた結果として改善を示した対象から導出され得る。

いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超えるバイオマーカーが、ＲＰリスクスコアを取得するために使用される。ＲＰリスクスコアは、炎症性疾患および自己免疫疾患における疾患状態および／または疾患活動性の予後および監視を提供することができる。いくつかの実施形態では、ＲＰリスクスコアは、治療への応答におけるＲＡまたは早期ＲＡの疾患状態および／または疾患活動性の予後診断もしくは監視を提供するために使用することができる。いくつかの実施形態では、ＲＰリスクスコアは、治療レジメンの中止を推奨するために、治療レジメンの変更を推奨しないために、新しい治療レジメンまたは推奨の組み合わせを推奨するために使用することができる。

対象におけるＸ線所見の進行のリスクを同定することは、疾患の予後を可能にし、ひいてはより進行した疾患状態へのその対象の進行を遅延させ、低減し、または防止するために、様々な治療レジメンの情報に基づいた選択、開始、調整、または増減を可能にする。対象は、ＲＰの特定のリスクを有すると同定され得、したがって、処置を開始または加速して炎症性疾患の更なる進行を予防または遅延させるように選択され得る。対象は、ＲＰのリスクが低いまたは中程度であると同定され得、したがって、処置を低減するかまたは中止するように選択され得る。他の実施形態では、対象は、ＲＰリスクスコアによってＲＰについて特定のリスクがあると同定され得、ＲＰリスクに基づいて選択された治療を有し得る。他の実施形態では、異なる時点で得られたリスクスコア間の変化の方向が処置の決定に影響を及ぼし得る。例えば、第１の時点におけるＲＰの高いリスクの後の第２の時点におけるＲＰの中程度のリスクを有する対象は、処置レジメンを継続し得るか、または処置レジメンが低減され得る。別の例では、第１の時点におけるＲＰの低リスクの後の第２の時点におけるＲＰの中程度のリスクを有する対象は、異なるＲＡ療法を投与し得る。

ＲＰリスクの早期かつ正確な評価の必要性に関して、最近のＲＡ処置の最近の進歩は、症候発症後数ヶ月以内のＲＡのより効果的な疾患管理および処置のための手段を提供し、多くの場合、有意に改善された転帰を伴う。しかしながら、対象がＲＡ関連症候をほとんどまたは最小限しか経験していない間にＸ線所見の進行が起こり得る。Ｘ線所見の進行は、損傷した関節をもたらし、後に、より重度の障害をもたらし得る。

バイオマーカーの測定
本教示の１つまたはそれを超えるバイオマーカーの量は、値として示すことができる。この値は、サンプルの評価から生じる１つまたはそれを超える数値であり得、当該技術分野で公知の目的のバイオマーカーを評価する任意の方法によって誘導され得る。目的のバイオマーカーのレベルの実際の測定は、当該技術分野で公知の任意の方法を使用してタンパク質または核酸レベルで決定することができる。「タンパク質」検出は、全長タンパク質、成熟タンパク質、プレタンパク質、ポリペプチド、アイソフォーム、突然変異、バリアント、翻訳後修飾タンパク質およびそのバリアントの検出を含み、当該技術分野で公知の任意の方法で検出することができる。バイオマーカーのレベルは、タンパク質レベルで直接的または間接的に決定され得る。当該技術分野で公知の方法には、イムノアッセイ、プロテアーゼアッセイ、キナーゼアッセイ、ホスファターゼアッセイおよび発現アッセイが含まれるが、これらに限定されない。バイオマーカーは、核酸レベルでも検出され得る。そのような方法には、ＲＴ－ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、増幅に基づく検出および定量化方法、リボヌクレアーゼ保護アッセイ、ノーザンまたはサザンブロット分析、バイオマーカー核酸配列の定量的増幅が含まれるが、これらに限定されない。あるいはバイオマーカータンパク質または核酸代謝産物を評価することができる。「代謝産物」という用語は、生物学的分子のプロセシング、切断または消費によって産生される任意の化合物などの代謝プロセスの任意の化学的または生化学的生成物を含む。代謝産物を評価する方法は当該技術分野で公知であり、これらには、屈折率分光法、ＵＶ分光法、蛍光分析、近赤外分光法（近ＩＲ）、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、光散乱分析（ＬＳ）、質量分析、熱分解質量分析、比濁法、分散ラマン分光法、質量分析と組み合わせたガスクロマトグラフィー、質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー、質量分析と組み合わせたイオンスプレー分光法、キャピラリー電気泳動、ＩＲ検出、および蛍光色素ベースのアッセイが含まれるが、これらに限定されない。

治療レジメン
本発明は、ＲＰリスクスコアが高いＲＡを有する患者を適切なＲＡ療法で処置する方法、および前述のＲＡ療法を維持または減少させることによってＲＰリスクスコアが低いか中程度であるＲＡを有する患者を処置する方法を提供する。複数の時点における患者のＲＰリスクスコアを決定することにより、臨床医は、対象の生物学的状態の動態写真を得ることができる。したがって、ＲＰリスクスコアは、治療決定に有益であり、治療応答モニタリングを容易にし、より迅速かつより最適化された処置、疾患のより良好な制御、および寛解を達成する対象の比率の増加をもたらすべき対象特異的な生物学的情報を提供することができる。

自己免疫障害の処置戦略は、ＲＡなどのいくつかの自己免疫障害が、再燃または寛解し得る多様な一連の関連症候を包含するという事実によって混乱する。ＲＡ生理学の複雑さは、処置に最適であることが証明されている単一の治療法がないことに直接関係し得る。治療選択肢の数が増加するにつれて、個別に調整された処置が必要となる。しかしながら、いくつかの対象は、Ｘ線所見の進行が起こっている間に寛解しているように見えるか、または起こる可能性がある。Ｘ線所見の進行が検出されなかったり気付かれなかったりすることで、より効果的な治療によって予防または軽減できたはずの重大な関節の悪化につながり得る。早期ＲＡ（ｅＲＡ）患者では、通常、メトトレキサート（ＭＴＸ）が第一選択処置として推奨され、非奏効者では、他の従来の合成（非生物学的）ＤＭＡＲＤ療法（例えば、いわゆる３剤併用ＤＭＡＲＤ療法を作成するために）または生物学的（例えば、抗ＴＮＦ）療法の追加が両方ともデータによって裏付けられ、推奨される。Ｘ線所見の進行のリスクが高い患者を同定することは、より個別化された医学および治療の有効性の向上につながるであろう。

治療は、従来の合成疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、生物学的ＤＭＡＲＤ、標的型合成ＤＭＡＲＤまたは代替療法であり得る。従来の合成ＤＭＡＲＤの例としては、メトトレキサート（ＭＴＸ）、アザチオプリン（ＡＺＡ）、ブシラミン（ＢＵＣ）、クロロキン（ＣＱ）、シクロスポリン（ＣＳＡ、シクロスポリンまたはサイクロスポリン）、ドキシサイクリン（ＤＯＸＹ）、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、筋肉内金（ＩＭ金）、レフルノミド（ＬＥＦ）、レボフロキサシン（ＬＥＶ）、スルファサラジン（ＳＳＺ）、フォリン酸、Ｄ－ペンシラミン、金オーラノフィン、金アウロチオグルコース、金チオマレート、シクロホスファミドおよびクロラムブシルが挙げられるが、これらに限定されない。生物学的療法の例としては、ＴＮＦ阻害剤（インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブを含むがこれらに限定されない）、ＩＬ－１阻害剤（アナキンラを含むがこれに限定されない）、Ｔ細胞モジュレーター（アバタセプトを含むがこれに限定されない）、Ｂ細胞モジュレーター（リツキシマブを含むがこれに限定されない）、ＩＬ－６受容体およびＩＬ－６阻害剤（トシリズマブおよびサリルマブを含むがこれらに限定されない）が挙げられ得るが、これらに限定されない。標的型合成ＤＭＡＲＤの例としては、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤が挙げられ得るが、これに限定されない。ＪＡＫ阻害剤には、トファシチニブ、バリシチニブおよびウパジシチニブが含まれるが、これらに限定されない。

多くの実施形態では、ＲＰリスクスコアは、処置の決定を指示するために参照標準と比較される。本明細書に開示される任意の実施形態のために使用される参照標準は、対照集団からのＲＰリスクスコアの平均レベル、平均値レベルまたは中央値レベルを含み得る。参照標準は、同じ対象からのより早い時点をさらに含み得る。例えば、参照標準は、第１の時点を含んでもよく、ＲＰリスクスコアは、第２、第３、第４、第５、第６、第７の時点またはそれよりも高い時点で再び決定されてもよい。任意の特定の時点よりも早い任意の時点は、参照標準と見なすことができる。参照標準は、Ｘ線所見の進行を経験したまたは経験しなかった類似の患者の平均レベルからの標準偏差など、カットオフ値または対照の任意の他の統計的属性または同じ対象のより早い時点をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、対照集団は、特定の療法の投与前の健康な個体または同じ対象を含み得る。

いくつかの実施形態では、ＲＰリスクスコアは基準時点から取得されてもよく、異なるスコアは後の時点から取得されてもよい。第１の時点は、最初の治療レジメンもしくは修正された治療レジメンが開始されたとき、または第１のイムノアッセイが実施されたときであり得る。時点間の間隔は、日、月、年などであり得る。いくつかの実施形態では、時点間の間隔は、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、３０ヶ月、３６ヶ月、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、１２年、１３年、１４年、または１５年もしくはそれより長い年数である。

時点間のＲＰスコアの差は、リスクの増加または減少として解釈することができる。例えば、第２の時点におけるより低いスコアは、より低いレベルのリスクを示し得、第２の時点におけるより高いスコアは、より高いレベルのリスクを示し得る。

処置のための参照療法
いくつかの実施形態では、患者は、ＲＰリスクスコアに基づいて、参照療法よりも積極的または非積極的に処置される。参照療法は、処置のためのケアの標準である任意の治療である。ＲＡに対するケアの標準は、時間的および地理的に異なり得る。

いくつかの実施形態では、標準的な療法よりも積極的な療法は、療法の標準よりも早く処置を開始することを含む。いくつかの実施形態では、標準的な療法よりも積極的な療法は、より高い頻度の用量、より高い用量、より高い頻度およびより高い用量、療法の組み合わせ、標準的な療法との少なくとも１つの追加の療法、特定の他の種類の療法が使用された後にのみ通常使用される療法、または標準的な療法よりも有害作用のリスクが高い療法を投与することを含む。様々な実施形態では、積極的な療法は、薬物の変更された組み合わせ、変更された薬物投与スケジュール、または変更された治療期間を含み得る。

いくつかの実施形態では、標準療法よりも積極的でない療法は、標準療法と比較して処置を遅延させることを含む。いくつかの実施形態では、標準療法よりも積極的でない療法は、より低い頻度の用量、より低い用量、より低い頻度およびより低い用量を投与すること、より低い効力の薬剤を選択すること、より少ない数の併用処置を選択すること、より少ない数の化合物を併用療法において選択すること、または標準療法を、より低い効力の治療、短縮された治療期間、有害作用のリスクがより低い治療、または全く治療を行わないことに置き換えることを含む。いくつかの実施形態では、より積極的でない療法が標準的な療法である。ＲＡ療法は、薬物選択、薬物併用、薬物用量、投与頻度および治療期間を含み得る。

ＲＡのための標準療法には、従来の合成ＤＭＡＲＤ、コルチコステロイド、生物学的製剤、標的型合成ＤＭＡＲＤＳおよび他の免疫抑制剤が含まれるが、これらに限定されない。免疫抑制剤は、患者の自然免疫応答を抑制し、感染症または病気のリスクを高め得る。ＮＳＡＩＤおよび他の疼痛緩和剤の長期使用に関連するリスクは、当該技術分野において十分に認識されており、消化性潰瘍疾患、腎毒性および肝毒性を含むが、これらに限定されない。副作用または副作用を含むがこれらに限定されないＲＡ療法の有害作用は、具体的な治療および投与レジメンに応じて異なり得る。ＲＡ療法の有害作用には、感染、免疫抑制、リンパ腫、癌、自己免疫疾患、肝毒性、肺毒性および腎臓疾患が含まれ得るが、これらに限定されない。

リスク評価試験を実施するためのシステム
様々な実施形態によるリスクを測定するための試験は、免疫学的または核酸検出アッセイからの結果などの試験結果を得るために典型的に使用される様々なシステムで実施することができる。そのようなシステムは、サンプル調製を自動化するモジュール、バイオマーカーレベルの測定などの試験を自動化するモジュール、複数のサンプルの試験を容易にするモジュール、および／または各サンプルに対して同じ試験もしくは異なる試験をアッセイするようにプログラムされたモジュールを含み得る。いくつかの実施形態では、試験システムは、１つのプラットフォーム上にサンプル調製モジュール、臨床化学モジュールおよび免疫アッセイモジュールのうちの１つまたは複数を含む。試験システムは、典型的には、ハードウェア上に存在するデータベースに接続して利用することなどによって、結果を収集し、記憶し、追跡するためのモジュールも含むように設計される。これらのモジュールの例としては、ハードドライブ、フラッシュメモリー、磁気テープ、ソリッドステートドライブ、ＵＳＢフラッシュメディア、ＳＤカード、ＣＤ、ＤＶＤ、ＢｌｕＲａｙディスク、およびクラウドストレージなどの当該技術分野で知られている物理的および電子的データ記憶デバイスが挙げられる。試験システムはまた、一般に、結果を報告および／または視覚化するためのモジュールを含む。報告モジュールのいくつかの例としては、視覚ディスプレイまたはグラフィカルユーザインターフェース、データベースへのリンク、プリンタなどが挙げられる。

実施形態は、対象におけるＸ線所見の進行のリスクを予測するためのシステムを含むことができる。いくつかの実施形態では、システムは、パネル内のバイオマーカーの測定されたレベルを含む入力に式を適用し、スコアを出力するためのモジュールを採用する。いくつかの実施形態では、測定されたバイオマーカーレベルは、式を適用するようにプログラムされたコンピュータへの入力として機能する試験結果である。システムは、出力スコアを導出するために、バイオマーカー結果に加えて、またはバイオマーカー結果と組み合わせて他の入力を含んでもよい：例えば、治療レジメン、圧痛関節数（ＴＪＣ）、腫脹関節数（ＳＪＣ）、朝のこわばり、特定の数の関節領域（例えば、３つもしくはそれを超える関節領域などであるがこれに限定されない）の関節炎、手関節の関節炎、対称性関節炎、リウマチ結節、放射線上の変化および他の画像化、性差／性別、年齢、人種／民族、疾患期間、身長、体重、ボディマス指数、家族歴、ＣＣＰ状態、ＲＦ状態、ＥＳＲ、喫煙者／非喫煙者などの１つもしくはそれを超える臨床パラメーター。いくつかの実施形態では、システムは、バイオマーカーレベル入力に式を適用し、次いで、他の臨床パラメーターなどの他の入力と併せて分析することができるリスクスコアを出力することができる。他の実施形態では、システムは、式をバイオマーカーおよび非バイオマーカー入力（例えば臨床パラメーター）に一緒に適用し、次いで複合出力リスク指標を報告するように設計される。

様々な実施形態を実施するために使用することができるいくつかの試験システムが現在利用可能である。これらのシステムには、ＶＥＣＴＲＡ（商標）、ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ（商標）、統合免疫化学システム、ハイスループット自動臨床化学分析装置、ＶＩＴＲＯＳ（商標）、血液および他の体液から試験結果を生成するために使用される化学分析装置、ＤＩＭＥＮＳＩＯＮ（商標）、ならびに分析装置を動作させるためのコンピュータソフトウェアおよびハードウェアを含む体液の分析のためのシステムが含まれるが、これらに限定されない。

ＲＰリスクスコアを決定するためのキットは、本出願の任意の方法を実施するために一緒にパッケージングされた１つまたはそれを超えるバイオマーカー検出試薬を含み得る。キット構成要素には、オリゴヌクレオチド、目的のバイオマーカーに特異的なオリゴヌクレオチド、ＭＢＤＡ_ａｄｊ試験構成要素、バイオマーカー核酸の断片、バイオマーカータンパク質またはバイオマーカー核酸によってコードされるタンパク質に対する抗体を含む抗体、アプタマー、核酸または抗体の別個の容器、固体マトリックスに結合した抗体、抗体を固体マトリックスに結合させるための構成要素、対照製剤、検出可能な標識、ノーザンハイブリダイゼーション成分、サンドイッチＥＬＩＳＡまたは他のタイプのイムノアッセイのための構成要素、およびＲＰリスクスコアを生成するための説明書が含まれ得るが、これらに限定されない。検出可能な標識は、フルオレセイン、緑色蛍光タンパク質、ローダミン、シアニン色素、Ａｌｅｘａ色素、ルシフェラーゼおよび放射性標識を含むがこれらに限定されない群から選択され得る。キットは、サンプル採取試薬、サンプル採取容器、およびサンプル採取容器を含むがこれらに限定されないサンプル採取構成要素を含み得る。キットは、血清学的状態の構成要素を含み得る。血清学的状態の構成要素としては、ＲＦ抗体、抗ＣＣＰ抗体、ＡＣＰＡ抗体、固体マトリックスに対する抗体、対照製剤、検出可能な標識、ノーザンハイブリダイゼーション構成要素、およびサンドイッチＥＬＩＳＡまたは他のタイプのイムノアッセイのための構成要素が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、バイオマーカー検出試薬は、多孔質ストリップなどであるがこれに限定されない固体マトリックス上に固定化されてもよい。固体マトリックスは、核酸を含有する複数の部位を含み得、陽性対照のための部位、陰性対照のための部位または対照部位は、別個の固体マトリックス上に提供され得る。検出部位は、任意の適切な配置で構成され得る。

いくつかの実施形態では、キットは、１つまたはそれを超える核酸配列を含む核酸基質アレイを含み得る。アレイ上の核酸は、ＭＢＤＡパネル内のバイオマーカーによって表される１つまたはそれを超える核酸配列を標的とすることができる。いくつかの実施形態では、基板アレイは、チップなどの固体基板上または溶液アレイ上とすることができる。米国特許第５，７４４，３０５号を参照された；いｘＭＡＰ（Ｌｕｍｉｎｅｘ）、ＲａｙＢｉｏ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ａｒｒａｙｓ（ＲａｙＢｉｏｔｅｃｈ）、ＣｅｌｌＧａｒｄ（Ｖｉｔｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＱｕａｎｔｕｍ Ｄｏｔｓ’Ｍｏｓａｉｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。

機械可読記憶媒体は、機械可読データまたはデータアレイで符号化されたデータ記憶材料を含み得る。データおよび機械可読記憶媒体は、そのようなデータのための命令でプログラムされた機械を使用するときに、様々な目的で使用することができる。そのような目的は、対象または集団のリスクに関する情報を経時的に、または処置に応答して、または炎症性疾患などのための創薬のために記憶し、アクセスし、操作することを含み得るが、これらに限定されない。バイオマーカーの測定値および／またはＸ線所見の進行もしくはＲＰリスクスコアの評価を含むデータは、プロセス、データ記憶システム、１つもしくはそれを超える入力デバイスおよび１つもしくはそれを超える出力デバイスを含むプログラム可能なコンピュータ上で実行されているコンピュータプログラムで実装することができる。プログラムコードを入力データに適用して、本明細書に記載の機能を実行し、出力情報を生成することができる。この出力情報は、１つもしくはそれを超える出力デバイスに適用されてもよい。コンピュータは、従来設計のパーソナルコンピュータ、マイクロコンピュータ、またはワークステーションであってもよい。

コンピュータプログラムは、コンピュータシステムと通信するために、高レベルの手続き型またはオブジェクト指向プログラミング言語で実装することができる。プログラムはまた、機械言語またはアセンブリ言語で実装されてもよい。プログラミング言語は、コンパイル言語またはインタプリタ言語であってもよい。各コンピュータプログラムは、記憶媒体またはＲＯＭ、磁気ディスケット、フラッシュドライブもしくはサーバなどのデバイスに記憶されてもよく、記憶媒体またはデバイスがコンピュータによって読み取られて記載された手順を実行するときに、コンピュータを構成および動作させるためのプログラミングコンピュータによって読み取り可能であり得る。任意の健康関連データ管理システムは、コンピュータプログラムで構成されたコンピュータ可読記憶媒体として実装されると考えることができ、記憶媒体は、そこに記載されているような様々な機能を実行するために特定の方法でコンピュータを動作させる。

ＢＭＩ代替スコアは、レプチン、性別、性別^２および年齢から得ることができる。ＢＭＩ代替スコアの方法はＢＭＩと良好に相関する。ＢＭＩ代替スコアは、非疾患関連変数を最適化することによって５つのコホートから生成された。

本教示の実施はまた、当業者の技術の範囲内で統計分析の従来の方法を採用することもできる。そのような技術は、文献で十分に説明されている。例えば、Ｊ．Ｌｉｔｔｌｅ ａｎｄ Ｄ．Ｒｕｂｉｎ，Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ Ｍｉｓｓｉｎｇ Ｄａｔａ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２００２，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＪ；Ｍ．Ｐｅｐｅ，Ｔｈｅ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ（Ｏｘｆｏｒｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓ）２００３，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ；Ｘ．Ｚｈｏｕｅら、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００２，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＪ；Ｔ．Ｈａｓｔｉｅら、Ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｏｆ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｌｅａｒｎｉｎｇ：Ｄａｔａ Ｍｉｎｉｎｇ，Ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ，ａｎｄ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２００９，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，ＮＹ；Ｗ．Ｃｏｏｌｅｙ ａｎｄ Ｐ．Ｌｏｈｎｅｓ，Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｓｃｉｅｎｃｅ １９６２，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ；Ｅ．Ｊａｃｋｓｏｎ，Ａ Ｕｓｅｒ’ｓ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ２００３，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹを参照されたい。

実施例１．多変量に基づくアッセイの開発
４つのＲＡコホートを使用して、多変量モデルおよびアッセイを開発した。２つのＲＡコホートを訓練に使用し（ＯＰＥＲＡおよびＢＲＡＳＳ、ｎ＝５５５）、２つを検証に使用した（ＳＷＥＦＯＴおよびＬｅｉｄｅｎ、ｎ＝３９７）。コホートの各対は、疾患期間および処置歴において異質であった。１つの検証コホートについてはＢＭＩデータが利用できなかったため、２つの訓練コホートおよび他の３つ（ＣＥＲＴＡＩＮ、ＩｎＦｏＲＭ、ＲＡＣＥＲ）で変数増加を使用してＢＭＩ代替値をモデル化した（５つのコホートを組み合わせてＮ＝１４１１）。次いで、線形混合効果回帰における変数増加を使用してＲＰリスクスコアを訓練し、疾患関連変数および人口統計的変数をｍｏｄｉｆｉｅｄ ｔｏｔａｌ Ｓｈａｒｐ ｓｃｏｒｅ（ΔｍＴＳＳ）の１年間にわたる変化の予測因子とし、コホートに対するランダム効果を考慮した。ＲＰリスクスコアは、ロジスティック混合効果回帰を用いて、２つのカットオフ（ΔｍＴＳＳ＞３および＞５）を有するＲＰの予測因子として検証した。オッズ比（ＯＲ）および９５％プロファイル尤度に基づく信頼区間（ＣＩ）をモデルから計算し、有意性を尤度比検定によって評価した。ＭＢＤＡ_ａｄｊのＯＲ（ＣＩ）は、０．０２４１（０．０１０１，０．０３４）であった。血清陽性のＯＲ（ＣＩ）は、０．９２８（０．４８５，１．４）であった。ＢＭＩ代替値のＯＲ（ＣＩ）は、－０．０６３２（－０．１１４，－０．０１３３）であった。標的療法のＯＲ（ＣＩ）は、－０．６０８（－１．０３，－０．２１９）であった。ＲＰリスクスコアの関数としてＲＰの確率を示すためにリスク曲線を作成した。

ＢＭＩ代替スコアには、レプチン、性別、年齢および年齢^２が含まれ、ＢＭＩと良好に相関していた（ρ＝０．７４）。年齢^２は、対象の年齢の２乗を意図する。訓練において、ＲＰの最も有意な独立した予測因子は、ＭＢＤＡ_ａｄｊ（ｐ＝０．０００２０）、血清陽性（ｐ＝９．３×１０^－５）、ＢＭＩ代替スコア（ｐ＝０．０１３）および標的療法の使用（ｐ＝０．００２６）であった。最終モデルは、ＲＰリスクスコア＝０．９２＋（０．０２４１×ＭＢＤＡ_ａｄｊ）＋（血清陽性の場合は０．９２８）－（０．０６３２×ＢＭＩ代替スコア）－（標的療法を使用する場合は０．６０８）であった。検証において、ΔＴＳＳ＞３または＞５を予測するためのＲＰリスクスコアのＯＲ（９５％ＣＩ）は、それぞれ２．２（１．６，３．２）（ｐ＝２．６×１０^－６）および３．１（２．０，５．１）（ｐ＝５．７×１０^－８）であった（図１）。ＲＰを有する患者のオッズは、ΔＴＳＳ＞３または＞５としてそれぞれ定義されるＲＰについて、ＭＢＤＡ_ａｄｊの２１単位または１５単位の増加ごとに５０％増加する。図１を参照されたい。

Ｖａｎｉｅｒスコアは、以下の変数を使用するマトリクスリスクスコアである：任意のびらんの存在、リウマチ因子（ＲＦ）状態、カテゴリー化された腫脹関節数（ＳＪＣ）およびカテゴリー化されたＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベル。Ｖａｎｉｅｒら、２０１９ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙを参照されたい。本発明者らの結果は、Ｖａｎｉｅｒスコアが１つのＲＰスコアでわずかに有意であることを示した（データは示さず）。

本発明をその詳細な説明と併せて説明してきたが、前述の説明は例示を意図しており、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではない。他の態様、利点および変更は、以下の特許請求の範囲内である。

本明細書で言及される特許および科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。本明細書で引用されるすべての米国特許および公開または未公開の米国特許出願は、参照により組み込まれる。本明細書で引用されるすべての公開された外国特許および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に引用されるアクセッション番号によって示されるＧｅｎｂａｎｋおよびＮＣＢＩの提出物は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で引用される他のすべての公開された参考文献、文書、原稿および科学文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、その好ましい実施形態を参照して特に示され説明されてきたが、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、その形態および詳細における様々な変更がなされ得ることが当業者によって理解されるであろう。

Claims (19)

1. 関節リウマチ（ＲＡ）を有する対象についてのＸ線所見の進行（ＲＰ）リスクスコアを取得する方法であって、前記方法は、（ｉ）前記対象から生物学的サンプルを取得するかまたは取得したステップと、（ｉｉ）前記対象の年齢、性別および脂肪過多について調整されたマルチバイオマーカー疾患活動性スコア（ＭＢＤＡ_ａｄｊ）を決定するステップと、（ｉｉｉ）（ａ）前記対象の血清学的状態、（ｂ）前記対象のＢＭＩ代替スコアおよび（ｃ）標的療法の使用のうちの少なくとも１つを決定するステップと、（ｉｖ）前記サンプルの血清学的状態が決定された場合、血清学的値を割り当てるステップと、（ｖ）標的療法の使用が決定された場合、標的療法値を割り当てるステップと、解析関数を使用して、前記対象のＭＢＤＡ_ａｄｊ係数、ＢＭＩ代替スコア係数、ならびに前記サンプルの前記血清学的値および標的療法値からなる群より選択される１つまたはそれを超える値からＲＰリスクスコアを取得するステップと、を含む方法。
2. 高いＲＰリスクスコアが、ΔＴＳＳ＞のリスク増加を示す、請求項１に記載の方法。
3. 高いＲＰリスクスコアが、ΔＴＳＳ＞のリスク増加を示す、請求項２に記載の方法。
4. ＲＰを有する患者がＲＰ関連の影響を示すリスクが高いかどうかを決定するための方法であって、（ｉ）前記対象から生物学的サンプルを取得するかまたは取得したステップと、（ｉｉ）前記対象の年齢、性別および脂肪過多について調整されたマルチバイオマーカー疾患活動性スコア（ＭＢＤＡ_ａｄｊ）を決定するステップと、（ｉｉｉ）（ａ）前記対象の血清学的状態、（ｂ）前記対象のＢＭＩ代替スコアおよび（ｃ）標的療法の使用のうちの少なくとも１つを決定するステップと、（ｉｖ）前記対象の前記血清学的状態が決定された場合、血清学的値を割り当てるステップと、（ｖ）標的療法の使用が決定された場合、標的療法値を割り当てるステップと、（ｖｉ）解析関数を使用して、前記対象のＭＢＤＡ_ａｄｊ係数、ＢＭＩ代替スコア係数、ならびに前記サンプルの前記血清学的値および標的療法値からなる群より選択される１つまたはそれを超える値からＲＰリスクスコアを取得するステップと、を含み、ここで、高いＲＰリスクスコアが、前記患者がＲＰ関連の影響を示すリスクが高いことを示す、方法。
5. 前記ＲＰ関連の影響が、組織破壊、軟骨喪失、滑液貯留、炎症および関節びらんを含む群から選択される、請求項４に記載の方法。
6. 適切なＲＡ療法を用いてＲＡ患者を処置するための方法であって、前記方法は、（ｉ）前記患者から生物学的サンプルを取得するかまたは取得したことによって前記患者が高いＲＰリスクスコアを有するかどうかを決定するステップと、（ｉｉ）前記患者の前記ＭＢＤＡ_ａｄｊを決定するステップと、（ｉｉ）前記患者の前記血清学的状態を決定し、前記対象に血清学的値を割り当てるステップと、（ｉｉｉ）ＢＭＩ代替スコア係数を決定するステップと、（ｉｖ）標的療法の使用があるかどうかを決定し、標的療法値を割り当てるステップと、解析関数を使用して、前記ＭＢＤＡ_ａｄｊ、前記ＢＭＩ代替スコア係数、ならびに前記サンプルの前記血清学的値および標的療法値からなる群より選択される１つまたはそれを超える値からＲＰリスクスコア取得し、前記患者が高いＲＰリスクスコアを有する場合には、異なるＲＡ療法を前記患者に投与するステップと、を含む方法。
7. 高いＲＰリスクスコアが、ΔＴＳＳ＞のリスク増加を示す、請求項６に記載の方法。
8. 高いＲＰリスクスコアが、ΔＴＳＳ＞のリスク増加を示す、請求項７に記載の方法。
9. 前記異なるＲＡ療法が、更なる化合物を投与するステップ、化合物を変更するステップ、１つもしくはそれを超える化合物の投薬レジメンを変更するステップ、または化合物を変更するステップと１つもしくはそれを超える化合物の投薬レジメンを変更するステップとの両方を含む群から選択される、請求項６に記載の方法。
10. ＲＰの高いリスクを有しない患者に対する有害作用のリスクが、前記ＲＡ療法が低減される場合に低減され、ここで、前記有害作用は、感染症のリスク増加および肝毒性を含む群から選択される、請求項６に記載の方法。
11. 前記患者がＲＰ関連の影響を示すリスクが高い、請求項６に記載の方法。
12. 前記ＲＰ関連の影響を示すリスクが、前記ＲＡ療法が前記患者に投与された場合、前記患者が前記ＲＡ療法を受けない場合よりも低い、請求項６に記載の方法。
13. 前記ＲＰ関連の影響が、組織破壊、軟骨喪失、炎症および関節びらんを含む群から選択される、請求項１１に記載の方法。
14. ＲＰを有する対象を処置する方法であって、前記方法は、前記対象がＲＰ関連の影響を示すリスクが高いかどうかを決定するステップを含み、前記ステップが、（ｉ）前記対象から生物学的サンプルを取得するかまたは取得したステップと、（ｉｉ）前記対象の年齢、性別および脂肪過多について調整されたマルチバイオマーカー疾患活動性スコア（ＭＢＤＡ_ａｄｊ）を決定するステップと、（ｉｉｉ）（ａ）前記対象の血清学的状態、（ｂ）前記対象のＢＭＩ代替スコアおよび（ｃ）標的療法の使用のうちの少なくとも１つを決定するステップと、（ｉｖ）前記対象の前記血清学的状態が決定された場合、血清学的値を割り当てるステップと、（ｖ）標的療法の使用が決定された場合、標的療法値を割り当てるステップと、（ｖｉ）解析関数を使用して、前記対象のＭＢＤＡ_ａｄｊ係数、ＢＭＩ代替スコア係数、ならびに前記サンプルの前記血清学的値および標的療法値からなる群より選択される１つまたはそれを超える値からＲＰリスクスコアを取得するステップと、前記患者がＲＰ関連の影響を示すリスクが高い場合、異なるＲＡ療法を投与するステップと、を含む方法。
15. 前記ＲＰ関連の影響が、組織破壊、軟骨喪失、炎症および関節びらんを含む群から選択される、請求項１４に記載の方法。
16. ＲＡを有する対象における処置効力を監視する方法であって、前記方法は、（ｉ）第１の時点で前記患者から第１の生物学的サンプルを取得するかまたは取得したステップと、（ｉｉ）前記患者の年齢、性別および脂肪過多について調整されたマルチバイオマーカー疾患活動性スコア（ＭＢＤＡ_ａｄｊ）を決定するステップと、（ｉｉｉ）（ａ）前記患者の血清学的状態、（ｂ）前記患者のＢＭＩ代替スコアおよび（ｃ）標的療法の使用のうちの少なくとも１つを決定するステップと、（ｉｖ）前記対象の前記血清学的状態が決定された場合、血清学的値を割り当てるステップと、（ｖ）標的療法の使用が決定された場合、標的療法値を割り当てるステップと、（ｖｉ）解析関数を使用して、前記対象のＭＢＤＡ_ａｄｊ係数、ＢＭＩ代替スコア係数、ならびに前記サンプルの前記血清学的値および標的療法値からなる群より選択される１つまたはそれを超える値から第１のＲＰリスクスコアを取得するステップと、（ｖｉｉ）１つまたはそれを超える処置レジメンを投与するステップと、（ｖｉｉｉ）第２の時点で前記患者から第２の生物学的サンプルを取得するかまたは取得したステップと、（ｉｘ）前記患者の年齢、性別および脂肪過多について調整されたマルチバイオマーカー疾患活動性スコア（ＭＢＤＡ_ａｄｊ）を決定するステップと、（ｘ）（ａ）前記患者の血清学的状態、（ｂ）前記患者のＢＭＩ代替スコアおよび（ｃ）標的療法の使用のうちの少なくとも１つを決定するステップと、（ｘｉ）前記対象の前記血清学的状態が決定された場合、血清学的値を割り当てるステップと、（ｘｉｉ）標的療法の使用が決定された場合、標的療法値を割り当てるステップと、（ｘｉｉｉ）解析関数を使用して、前記対象のＭＢＤＡ_ａｄｊ係数、ＢＭＩ代替スコア係数、ならびに前記サンプルの前記血清学的値および標的療法値からなる群より選択される１つまたはそれを超える値から第２のＲＰリスクスコアを取得するステップと、（ｘｉｖ）前記第１および前記第２のＲＰリスクスコアを比較して処置効力を決定するステップと、を含む方法。
17. 前記第１のＲＰリスクスコアと前記第２のＲＰリスクスコアとの間の変化が処置効力を示す、請求項１６に記載の方法。
18. 前記解析関数が、Ａ＋（ＭＢＤＡ_ａｄｊ係数）＋（血清学的値）－（ＢＭＩ代替スコア係数）－（標的療法値）であり、Ａは、０．７～１．２の範囲から選択される値である、請求項１から１７までのいずれか１項に記載の方法。
19. ＲＡを有する対象のＲＰリスクスコアを決定するためのキットであって、前記キットは、サンプル採取構成要素、ＭＢＤＡ_ａｄｊ構成要素および血清学的状態の構成要素を含む、キット。

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