JP2023519965A - 神経疾患を治療するためのブプロピオンおよびデキストロメトルファンの組み合わせの使用 - Google Patents

神経疾患を治療するためのブプロピオンおよびデキストロメトルファンの組み合わせの使用 Download PDF

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Abstract

ブプロピオンとデキストロメトルファンとを含む組み合わせ投与療法を含む大うつ病性障害またはアルツハイマー病に関連する焦燥を治療する方法を提供する。特に、４１歳以上のヒト対象に１日１回または２回、約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩と約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩との投与を含む方法を提供する。【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年３月３０日に出願された米国仮特許出願番号第６３／００２，１３２号、２０２０年４月２７日に出願された米国仮特許出願番号第６３／０１６，１７８号、及び２０２０年５月２９日に出願された米国仮特許出願番号第６３／０３２，５１７号の利益を請求し、この出願は、２０２０年６月５日に出願された米国特許出願第１６／８９４，７１３号の一部係属出願であり、引用によってそれらの全体の開示を本明細書に取り込む。
いくつかの実施形態は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、または、これらの化合物の代謝物もしくはプロドラッグをデキストロメトルファンと共投与することを含む、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大させる方法を含む。
いくつかの実施形態は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含み、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグが、少なくとも約４０ｎｇ・時間／ｍＬであるデキストロメトルファンのＡＵＣ０－１２をもたらす量で投与される、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含む。
いくつかの実施形態は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含み、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグが、少なくとも約６ｎｇ／ｍＬであるデキストロメトルファンのＣ最大をもたらす量で投与される、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含む。
いくつかの実施形態は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含み、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグが、デキストロメトルファンの２回の別々且つ連続投与の間の期間にわたり、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬであるデキストロメトルファンのＣ平均をもたらす量で投与される、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含む。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを投与することを含み、ヒトはデキストロメトルファンの高代謝群であり、デキストロメトルファンはトレオヒドロキシブプロピオンと同時にヒトの体内に存在する、デキストロメトルファンの代謝寿命を増大する方法を含む。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒト患者に、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを共投与することを含み、ヒト患者は、デキストロメトルファンで治療された結果として有害事象を経験する危険性がある、デキストロメトルファンでの治療に関連する有害事象を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグ、デキストロメトルファン、および水溶性ビヒクルを含む、デキストロメトルファンのための経口徐放性送達システムを含む。
いくつかの実施形態は、有効量のブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグを、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに経口投与することを含む、有効性を失うことなく投与され得るデキストロメトルファンの投与回数を低減させる方法を含む。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンによる治療を必要とするヒトに、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを共投与することを含み、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを、デキストロメトルファンでの治療の少なくとも２日間の最初の日に投与し、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンと比較して、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される最初の日にデキストロルファン血漿濃度の低減が起こる、デキストロルファン血漿濃度を低減させる方法を含む。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンによる治療を必要とするヒトに、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを共投与することを含み、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを、デキストロメトルファンでの治療の少なくとも２日間の最初の日に投与し、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンと比較して、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される最初の日にデキストロルファン血漿濃度の低減が起こる、デキストロルファン血漿濃度を低減させる方法を含む。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含み、ブプロピオンを、デキストロメトルファンでの治療の少なくとも２日間の最初の日に投与し、ブプロピオン無しで投与される同量のデキストロメトルファンと比較して、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンが共投与される最初の日にデキストロルファン血漿濃度の低減が起こる、デキストロルファン血漿濃度を低減させる方法を含む。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを共投与することを含み、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを、デキストロメトルファンでの治療の少なくとも２日間の最初の日に投与し、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンと比較して、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される最初の日にデキストロルファン血漿濃度の低減が起こる、デキストロルファン血漿濃度を低減させる方法を含む。
いくつかの実施形態は、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを、少なくとも８日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、８日目に、ブプロピオン無しで投与される同量のデキストロメトルファンを８日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロメトルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを、少なくとも８日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、８日目に、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンを８日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロメトルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを、少なくとも８日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、８日目に、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンを８日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロメトルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを、少なくとも８日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、８日目に、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンを８日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、ブプロピオントおよびデキストロメトルファンを、少なくとも９日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、９日目に、ブプロピオン無しで投与される同量のデキストロメトルファンを９日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを、少なくとも９日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、９日目に、ヒドロキシブプロピオン無しで投与される同量のデキストロメトルファンを９日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを、少なくとも９日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、９日目に、エリトロヒドロキシブプロピオン無しで投与される同量のデキストロメトルファンを９日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを、少なくとも９日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、９日目に、トレオヒドロキシブプロピオン無しで投与される同量のデキストロメトルファンを９日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを、少なくとも９日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、９日目に、ブプロピオン無しで投与される同量のデキストロメトルファンを９日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを、少なくとも９日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、９日目に、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンを９日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを、少なくとも９日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、９日目に、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンを９日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、スレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを、少なくとも９日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、９日目に、スレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンを９日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを、少なくとも９日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、９日目に、ブプロピオン無しで投与される同量のデキストロメトルファンを９日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを、少なくとも９日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、９日目に、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンを９日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを、少なくとも９日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、９日目に、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンを９日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、スレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを、少なくとも９日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、９日目に、スレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンを９日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを、少なくとも１０日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、１０日目に、ブプロピオン無しで投与される同量のデキストロメトルファンを１０日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを、少なくとも１０日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、１０日目に、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンを１０日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを、少なくとも１０日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、１０日目に、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンを１０日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
いくつかの実施形態は、スレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを、少なくとも１０日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、１０日目に、スレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンを１０日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、もしくは代謝産物、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグのような抗うつ剤化合物は、デキストロメトルファンの神経障害の治療のような治療的特性の改善のために使用され得る。ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、もしくは代謝産物、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグは、立体化学に関係なく、何人かのヒトにおけるデキストロメトルファンの代謝産物を阻害するまたは低減するのに効果があり得る。これは、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、もしくは代謝産物、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグとデキストロメトルファンの共投与により達成され得る。
いくつかの実施形態は、必要とするヒトに、１）デキストロメトルファン、又は２）抗うつ剤とデキストロメトルファンとの組み合わせを投与することを含む神経障害を治療する方法を含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、ヒトに対してデキストロメトルファンとブプロピオンとを共投与することを含む。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法を含み、ヒトにブプロピオンを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、ブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物寿命を増大する方法を含み、デキストロメトルファンでの治療の必要のあるヒトにブプロピオンを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、ブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法を含み、必要とするヒトにブプロピオンを投与することを含む。
いくつかの実施形態は、咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせてブプロピオンを投与することを含むデキストロメトルファンの鎮咳薬特性を改善する方法を含む。
いくつかの実施形態は、必要とするヒトに、ブプロピオンまたは別の活性化合物と、デキストロメトルファンと、の組み合わせを投与することを含む咳の治療方法を含む。
いくつかの実施形態は、必要とするヒトに、１）デキストロメトルファン、または２）ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含み、１）デキストロメトルファン、または２）ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間、少なくとも９日間、又は少なくとも１０日間、少なくとも１日１回投与される。
いくつかの実施形態は、必要とするヒトに、約１５０ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１５ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含む。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンとともにヒトに共投与することを含む。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンとともにヒトに共投与することを含む。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンとともにヒトに共投与することを含む。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法を含み、ヒトにブプロピオンを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、ブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法を含み、ヒトにヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、ヒドロキシブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法を含み、ヒトにエリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、エリトロヒドロキシブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法を含み、ヒトにトレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、トレオヒドロキシブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝寿命を増大する方法を含み、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、ヒドロキシブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝寿命を増大する方法を含み、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにエリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、エリトロヒドロキシブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ブプロピオンは、デキストロメトルファンとブプロピオンとの共投与の少なくとも２日（少なくとも２日間の共投与）の第１日目投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の増大は、ブプロピオン無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与と比べて、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に起こる。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグは、デキストロメトルファンとヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグとの共投与の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の増大は、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与と比べて、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に起こる。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグは、デキストロメトルファンとヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグとの共投与の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の増大は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与と比べて、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に起こる。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグは、デキストロメトルファンとヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグとの共投与の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の増大は、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与と比べて、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に起こる。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも５日間連続、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、５日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続のブプロピオン無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも５日間連続、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、５日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続のヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも５日間連続、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、５日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続のエリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも５日間連続、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、５日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続のトレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも６日間連続、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、６日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続のブプロピオン無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも６日間連続、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、６日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続のヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも６日間連続、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、６日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続のエリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも６日間連続、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、６日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続のトレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、デキストロメトルファンとともにブプロピオンを共投与することを含むデキストロメトルファンのトラフ効果（ｔｒｏｕｇｈ ｅｆｆｅｃｔ）を低減する方法を含み、デキストロルファンは、ブプロピオン無しの同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成される血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのブプロピオンの共投与後１２時間の血漿濃度を有する。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒト患者に、デキストロメトルファンとともにヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを共投与することを含むデキストロメトルファンのトラフ効果を低減する方法を含み、デキストロルファンは、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しの同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成される血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグの共投与後１２時間の血漿濃度を有する。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒト患者に、デキストロメトルファンとともにエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを共投与することを含むデキストロメトルファンのトラフ効果を低減する方法を含み、デキストロルファンは、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しの同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成される血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのエリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグの共投与後１２時間の血漿濃度を有する。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒト患者に、デキストロメトルファンとともにトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを共投与することを含むデキストロメトルファンのトラフ効果を低減する方法を含み、デキストロルファンは、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しの同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成される血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのトレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグの共投与後１２時間の血漿濃度を有する。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファン治療を必要とするヒト患者にブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファンでの治療に関連する有害事象を低減する方法を含み、ヒト患者は、デキストロメトルファンで治療された結果のような有害事象を経験する危険がある。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファン治療を必要とするヒト患者にヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファンでの治療に関連する有害事象を低減する方法を含み、ヒト患者は、デキストロメトルファンで治療された結果のような有害事象を経験する危険がある。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファン治療を必要とするヒト患者にエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファンでの治療に関連する有害事象を低減する方法を含み、ヒト患者は、デキストロメトルファンで治療された結果のような有害事象を経験する危険がある。
いくつかの実施形態は、ブプロピオンによる治療に関連する有害事象を低減する方法を含み、ブプロピオン治療の必要あるヒト患者にデキストロメトルファンおよびブプロピオンを共投与することを含み、ヒト患者は、ブプロピオンでの治療結果と同じ有害事象を経験する危険がある。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法を含み、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを必要とするヒトに投与することを含む。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法を含み、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを必要とするヒトに投与することを含む。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法を含み、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを必要とするヒトに投与することを含む。
いくつかの実施形態は、咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせてブプロピオンを投与することを含む、デキストロメトルファンの鎮咳特性を改善する方法を含む。
いくつかの実施形態は、咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせてヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを投与することを含む、デキストロメトルファンの鎮咳特性を改善する方法を含む。
いくつかの実施形態は、咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせてエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを投与することを含む、デキストロメトルファンの鎮咳特性を改善する方法を含む。
いくつかの実施形態は、咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせてトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを投与することを含む、デキストロメトルファンの鎮咳特性を改善する方法を含む。
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む咳を治療する方法を含む。
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む咳を治療する方法を含む。
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む咳を治療する方法を含む。
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにブプロピオンおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含み、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間、少なくとも９日間、又は少なくとも１０日間、少なくとも１日１回投与される。
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含み、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１日１回投与される。
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含み、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１日１回投与される。
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含み、トレオヒドロキシブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１日１回投与される。
いくつかの実施形態は、治療的に有効量のデキストロトメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグのような抗うつ剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物、剤形、または薬剤を含む。
いくつかの実施形態は、うつ病を治療するためのブプロピオンの使用に関連する発作のリスクを低減する方法を含み、デキストロメトルファン－ブプロピオンの組み合わせを１日２回経口投与することを含み、この方法は、ブプロピオン１５０ｍｇ単独で同じ日数、１日２回ヒトに経口投与することと比較して、１）少なくともうつ病治療において有効であり、及び２）ヒトに発作のリスクを低減させることを特徴とする。
いくつかの実施形態は、うつ病を患っているヒトに、デキストロメトルファンおよびブプロピオンを１日２回経口で共投与することを含む、うつ病の治療におけるブプロピオンの治療効果を改善する方法を含み、この方法は、そのヒトにブプロピオン１５０ｍｇ単独で１日２回５週間経口投与することによって、その人のうつ病を治療することと比較してより有効であることを特徴とする。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせは、同量のデキストロメトルファンまたはブプロピオンを独立して経口投与することと比較して、より有効である。
いくつかの実施形態は、約９０ｍｇ～約１２５ｇのブプロピオンを、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇのデキストロメトルファンと組み合わせて、１日１回又は２回で少なくとも２３日間、うつ病を患っているヒトに経口投与することを含む、うつ病の治療におけるブプロピオンの効果を改善する方法を含み、デキストロメトルファンと組み合わせたブプロピオンの経口投与は、デキストロメトルファン無しでブプロピオンを同じ用量で経口投与するよりも、うつ病の治療においてより効果的であることを特徴とする。
いくつかの実施形態は、少なくとも１つの抗うつ剤による治療が以前に成功しなかったうつ病を患うヒトを選ぶことと、デキストロメトルファン－ブプロピオン併用治療を１日１回又は２回、ヒトに少なくとも約５週間経口投与することと、を含み、デキストロメトルファン－ブプロピオン併用治療は約４０ｍｇ～約７０ｍｇのデキストロメトルファンと約１００ｍｇ～約１４０ｍｇのブプロピオンとを含むことを特徴とする、治療抵抗性うつ病を治療する方法を含む。
いくつかの実施形態は、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンの組み合わせを、それを必要とするヒトに１日１回又は１日２回投与することを含む、うつ病の症状を迅速に緩和する方法を含み、ヒトは、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンの組み合わせが投与される最初の日から２週間以内に治療効果を感じることを特徴とする。
いくつかの実施形態は、治療を必要とするヒトにブプロピオンおよびデキストロメトルファンの組み合わせを１日１回又は１日２回投与することを含む、うつ病を治療する方法を含み、ヒトはアジア系であることを特徴とする。
いくつかの実施形態は、ニコチン中毒を患っている人に、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンの組み合わせを少なくとも２１日間連続して毎日投与することを含む、タバコの喫煙に関連するニコチン中毒の治療方法を含み、その人がアドリブ（ad-lib）タバコ喫煙者であり、そのヒトにブプロピオン２００ｍｇ～２５０ｍｇとデキストロメトルファン８０ｍｇ～１４０ｍｇの合計量が毎日投与され、該方法は、同量のブプロピオンの単独投与より効果的である、ことを特徴とする。
ニコチン中毒の治療を含むいくつかの実施形態において、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンの組み合わせの投与は、１日に喫煙されるタバコの平均数の減少によって測定すると、ブプロピオン単独と比較してニコチン自己投与の強度において少なくとも２０％より大きい減少をもたらす。
ニコチン中毒の治療を含むいくつかの実施形態において、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンの組み合わせの投与は、ブプロピオン単独と比較して、呼気一酸化炭素濃度において少なくとも１０％より大きな減少をもたらす。
ニコチン中毒の治療を含むいくつかの実施形態において、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンの組み合わせを１日２回、２等分して投与することにより、１週間、２週間、３週間、４週間、または本明細書に記載の別の時点のような特定の時点におけるニコチン自己投与の強度が、２分割投与のうちの一方を同じ時間投与することによって生じたであろう、又は組み合わせを投与しないことによって生じたであろう強度よりも大きく低減される。
図１は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について８日目に投与した後、経時デキストロメトルファンの平均血漿中濃度のプロットである。 図２は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について８日目のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０－１２を示す。 図３は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について８日目のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０－２４を示す。 図４は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について８日目のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０－ｉｎｆを示す。 図５は、デキストロメトルファンおよびブプロピオンと比べたデキストロメトルファン単独での対象への投与について８日目のデキストロメトルファンのＡＵＣにおける倍率変化を示す。 図６は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について１日目および８日目のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０－１２を示す。 図７は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について血漿濃度中の平均デキストロメトルファンを示す。 図８は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について１日目および８日目の平均デキストロメトルファン最大血漿濃度を示す。 図９は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について８日目の投与後の経時デキストロルファンの平均血漿濃度のプロットを示す。 図１０は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について１日目および８日目の投与後の平均デキストロルファン最大血漿濃度を示す。 図１１は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について１日目および８日目のデキストロルファンの平均ＡＵＣ０－１２を示す。 図１２は、ヒト肝臓ミクロソームにおけるデキストロメトルファンの代謝の阻害に対する種々の抗うつ剤化合物の効果を示す。 図１３は、ブプロピオン単独、またはデキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与された対象の６週間の投与期間中のベースラインからの平均ＭＡＤＲＳ総スコア変化の経時的なプロットである。 図１４は、ブプロピオン単独、またはデキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与された対象について、６週間の投与期間中に経時的に寛解（ＭＡＤＲＳ≦１０）を達成した対象の割合を示す図である。 図１５は、実施例６に記載の対象についての、経時的なＭＡＤＲＳ総スコアの減少を示すプロットである。 図１６は、実施例６に記載の対象についての経時的な応答者のパーセンテージのプロットである。 図１７は、実施例６に記載された対象についての、経時的な寛解における対象のパーセンテージのプロットである。 図１８は、実施例７に記載の対象についての、ベースラインからのＭＡＤＲＳ総スコアの経時的変化のプロットである。 図１９は、実施例７に記載された対象についての、ベースラインからのＱＩＤＳ－ＳＲ－１６総スコアの経時的変化のプロットである。 図２０は、実施例７に記載の対象について、寛解している（ＱＩＤＳ－ＳＲ－１６スコア≦５）被験者のパーセンテージの経時的なプロットである。 図２１は、実施例７に記載された対象についての、ベースラインからのＭＧＨ－ＣＰＦＱの認知項目の経時的変化のプロットである。 図２２は、実施例８に記載された対象についての、ベースラインからのＣＭＡＩ総スコアの経時的変化のプロットである。 図２３は、実施例８に記載された被験者についての、経時的なベースラインからのＣＭＡＩ減少パーセントのプロットである。 図２４は、実施例８に記載の対象についての、経時的なベースラインからＣＭＡＩ減少≧３０％の応答者のパーセンテージのプロットである。 図２５は、Murrough（Journal of Affective Disorders 218（2017）277-283、図３Ａ）で報告されたように、デキストロメトルファンとキニジンとの組み合わせ（ＤＭ／Ｑ）と比較した、実施例１０におけるＤＭ／ＢＵの臨床試験からのＭＡＤＲＳスコアのベースラインからの低減を示す。
いくつかの実施形態は、神経障害の治療を必要とする人に、治療的有効量のデキストロメトルファンと、治療的有効量のブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤とを投与することを含む神経障害を治療する方法を含む。
いくつかの実施形態は、神経障害を治療においてデキストロメトルファンの治療特性を増強する方法を含み、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤とを共投与することを含む。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの高代謝群であるヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ヒトに、ブプロピオンのような抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンを共投与することを含む。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法を含み、ヒトにブプロピオンのような抗うつ剤化合物を投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、抗うつ剤と同時にヒトの身体に存在する。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの排出半減期（Ｔ１／２）を増大する方法を含む、デキストロメトルファンの代謝産物寿命を増大する方法を含む。これらの実施形態は、ヒトに、ブプロピオンのような抗うつ剤化合物を投与することを含み得、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、抗うつ剤化合物と同時にヒトの身体に存在する。
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法を含み、痛みの治療を必要とするヒトのような、前記補正を必要とするヒトにブプロピオンのような抗うつ剤化合物を投与することを含む。
いくつかの実施形態は、神経障害の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせて、ブプロピオンのような抗うつ剤化合物を投与することを含む神経障害の治療おけるデキストロメトルファンの治療特性を改善する方法を含む。
いくつかの実施形態は、神経障害の治療を必要とするヒトにブプロピオンのような抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンを組み合わせて投与することを含む神経障害を治療する方法を含む。
デキストロメトルファンと、例えばブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、または抗うつ剤化合物のプロドラッグのような抗うつ剤化合物との共投与は、１日、または２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、３０日間、３５日間、４０日間、４５日間、５０日間、５５日間、６０日間、６５日間、７０日間、７５日間、８０日間、８５日間、９０日間、１００日間、もしくはそれ以上の期間連続して１回以上起こる。いくつかの実施形態において、共投与は、少なくとも２日間連続して少なくとも毎日である。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、または抗うつ剤化合物のプロドラッグのような抗うつ剤化合物と、デキストロメトルファンとの共投与は、１日２回の共投与に先立って、１、２、３、４、５、６、又は７日間、１日１回行われてもよい。
デキストロメトルファンは以下の構造を含む。
Figure 2023519965000001
デキストロメトルファンは、咳抑制剤として使用されている。ＯＴＣモノグラフ［２１ＣＦＲ３４１．７４］の下でＦＤＡのデキストロメトルファン製品のラベル表示要件によると、デキストロメトルファンは、１日６回（４時間ごと）、１日４回（６時間ごと）、または１日３回（８時間ごと）投与されるべきである。ＯＴＣモノグラフ［２１ＣＦＲ３４１．７４］にも、「用法は臭化水素酸デキストロメトルファンと同等である・・・経口投与は４時間ごとに１０～２０ミリグラム、６～８時間ごとに３０ミリグラム、２４時間で１２０ミリグラムを超えてはならない、または医師の指示による」と記載がある。
デキストロメトルファンは、ヒトの肝臓で超高速に代謝される。この超高速な肝代謝は、高代謝群である個人における全身薬物暴露を制限し得る。ヒトは、１）デキストロメトルファンの高代謝群－超高速にデキストロメトルファンを代謝するヒト、２）デキストロメトルファンの低代謝群－デキストロメトルファンをわずかにしか代謝しないヒト、または３）デキストロメトルファンの中間代謝群－デキストロメトルファンの代謝が高代謝群および低代謝群の間のどこかにあるヒトであり得る。デキストロメトルファンの高代謝群は、超高速代謝群でもあり得る。デキストロメトルファンの高代謝群は人口のかなりの部分である。例えば、デキストロメトルファンは、デキストロルファンに代謝され得る。
同じ経口投与量のデキストロメトルファンが与えられた場合、デキストロメトルファンの血漿濃度は、デキストロメトルファンの高代謝群と比較して低代謝群または中間代謝群において有意に高い。デキストロメトルファンの低血漿濃度は、デキストロメトルファンの高代謝群、および場合によっては中間代謝のための単剤としての臨床的有用性を制限し得る。ブプロピオンなどのいくつかの抗うつ剤を含む治療活性化合物は、デキストロメトルファンの代謝を阻害し、およびデキストロメトルファンの血漿濃度を上昇させ、それによりその治療効果を高め得る。同様に、抗うつ剤は、治療効果を失うことなく、１日２回の代わりに１日１回、１日３回の代わりに１日１回、１日４階の代わりに１日１回、１日３回の代わりに１日２回、または１日４回の代わりに１日２回のような少ない頻度でデキストロルファンを与えられるようにし得る。
デキストロメトルファンまたはデキストロルファンと、例えばブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との共投与は、デキストロメトルファンおよびデキストロルファンの作用機序または薬理学的特性を高め得る。デキストロメトルファンおよびデキストロルファンの作用機序としては、シグマ－１アゴニストおよびＮＭＤＡアンタゴニスト特性、カルシウムチャンネル遮断、ムスカリン結合、セロトニントランスポーター（５ＨＴＴ）阻害およびミュー受容体増強が挙げられ得る。
いくつかの実施形態は、シグマ－１受容体、またはＮＭＤＡ受容体を作動させ、それに拮抗し、またはそれを調節し、カルシウムチャネルを遮断し、ムスカリン受容体に結合し、セロトニントランスポーター（５ＨＴＴ）を阻害し、またはミュー受容体を増強するための、デキストロメトルファンまたはデキストロルファンと、例えばブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との共投与を含む。
デキストロメトルファンおよびデキストロルファンの薬理学的特性には、ＮＭＤＡ高親和性サイト、ＮＭＤＲ－２Ａ、および機能的ＮＭＤＲ－２Ｂ受容体拮抗作用、シグマ－１刺激、推定ｍＴＯＲ活性化（シグマ－１刺激、ミュー増強、ベータアドレナリン受容体刺激、および５ＨＴＴ阻害による）、推定ＡＭＰＡ受容体輸送（ｍＴＯＲ活性化、ＰＣＰ拮抗作用、シグマ－１刺激、ベータ刺激、ミュー増強、および５ＨＴＴ阻害による）、および樹状突起形成、紡錘体形成、シナプス形成、ＮＭＤＡ拮抗作用およびシグマ－１およびｍＴＯＲシグナリングによるニューロンの生存が含まれ得る。いくつかの実施形態は、ＮＭＤＡ高親和性部位、ＮＭＤＲ－２Ａ、機能的ＮＭＤＲ－２Ｂ受容体、シグマ－１受容体、推定ｍＴＯＲ受容体（シグマ－１の刺激、ミュー受容体の増強、ベータアドレナリン受容体の刺激、または５ＨＴＴの阻害などによる）、または推定ＡＭＰＡ受容体（例えば、ｍＴＯＲの活性化、ＰＣＰ活性の拮抗、シグマ－１受容体の刺激、ベータアドレナリン作動性受容体の刺激、ミュー受容体の増強、または５ＨＴＴの阻害などによる）に結合し、それを作動させ、それに拮抗し、それを刺激し、それを活性化し、それを阻害する、それの輸送に影響を及ぼし、またはそれを調節するための、デキストロメトルファンまたはデキストロルファンと、例えばブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物またはプロドラッグのような抗うつ剤との共投与を含む。いくつかの実施形態は、樹状突起形成、紡錘体形成、またはシナプス形成を引き起こし、増大し、低減し、またはそれを調節するための、デキストロメトルファンまたはデキストロルファンと、例えばブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との共投与を含む。いくつかの実施形態は、ＮＭＤＡ拮抗作用および／またはシグマ－１および／またはｍＴＯＲシグナリングによるニューロンの生存を引き起こし、増大し、低減し、または調節するための、デキストロメトルファンまたはデキストロルファンと、例えばブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との共投与を含む。
デキストロメトルファンおよびデキストロルファンの薬理学的特性は、５ＨＴＴおよびノルエピネフリン輸送体阻害、シグマ－１刺激、ＮＭＤＡおよびＰＣＰ拮抗作用、ならびにセロトニン５ＨＴ１ｂ／ｄ受容体が存在すればその刺激を含み得る。いくつかの実施形態は、５ＨＴＴおよび／もしくはノルエピネフリン輸送体、シグマ－１受容体、ＮＭＤＡおよび／もしくはＰＣＰ受容体に結合し、それを作動させ、それに拮抗し、それを刺激し、それを活性化し、それを阻害し、それの輸送に影響を及ぼし、またはそれを調節し、および／もしくはセロトニン５ＨＴ１ｂ／ｄ受容体を刺激するための、デキストロメトルファンまたはデキストロルファンと、例えばブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との共投与を含む。
デキストロメトルファンおよびデキストロファンのさらなる特性には、シナプス前アルファ－２アドレナリン受容体が存在すればその拮抗作用またはシナプス後アルファ－２刺激、ベータ刺激および可能なムスカリン性およびミュー拮抗作用が含まれ得る。いくつかの実施形態は、シナプス前アルファ－２アドレナリン受容体、シナプス後アルファ－２受容体、ベータアドレナリン受容体、ムスカリン受容体、またはミュー受容体に結合し、それを作動させ、それに拮抗し、それを刺激し、それを活性化し、それを阻害し、それの輸送に影響を及ぼし、それを調節するための、デキストロメトルファンまたはデキストロルファンと、例えばブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との共投与を含む。デキストロメトルファンおよびデキストロルファンは、グリア細胞調節剤であり得る。いくつかの実施形態は、グリア細胞を調節するための、デキストロメトルファンまたはデキストロルファンと、例えばブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との共投与を含む。
疼痛または他の神経障害は、デキストロメトルファン血漿濃度を高め、又はデキストロメトルファンの生物学的利用能性を上昇させることによって、例えば、治療有効量のデキストロルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物のその代謝産物もしくはプロドラッグのような治療有効量の抗うつ剤化合物とを疼痛または他の神経障害の治療を必要とする人に投与することを含む方法によって、治療され得る。
デキストロルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって得られ得るような、高められたデキストロメトルファン濃度により、治療または増大した効能を伴って治療され得る神経障害の例は、限定されないが、感情障害、精神障害、脳機能障害、運動障害、認知症、運動ニューロン疾患、神経変性疾患、発作障害、および頭痛を含む。
高められたデキストロメトルファン濃度により、またはデキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせにより、治療され得る情動障害は、限定されないが、うつ病、大うつ病、治療抵抗性うつ病および治療抵抗性双極性うつ病、循環気質を含む双極性障害、季節性情動障害、気分障害、慢性うつ病（ディスチミア）、精神病性うつ病、産後うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、状況的うつ病、非定型うつ病、躁病、不安障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、多動を含む注意欠陥障害多動（ＡＤＤＨ）、注意欠陥／多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）、双極性および躁状態、強迫性障害、過食症、肥満または体重増加、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、月経前症候群、物質中毒または乱用、ニコチン中毒、心理性的機能不全、仮性影響、および情緒不安定を含む。
うつ病は、うつ病の症状によって現れることがある。これらの症状には、気分の変化、激しい悲しみの感情、絶望、精神機能低下、集中力の低下、悲観的心配、焦燥、不安、過敏性、罪悪感、怒り、無価値感、無謀な行動、自殺念慮もしくは未遂、および／または自己卑下のような心理的変化が含まれる場合がある。うつ病の身体的症状には、不眠、拒食症、食欲不振、体重減少、体重増加、エネルギーと性欲との低下、疲労、落ち着きのなさ、痛み、疼痛、頭痛、けいれん、消化不良、および／またはホルモン分泌の概日リズムの異常が含まれる場合がある。
患者の中には、抗うつ薬のような薬物療法を行ったとしても、治療効果が不十分である、または全く治療効果が得られない者がいる。治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、または難治性うつ病は、少なくとも２種類の抗うつ薬を用いた治療に失敗した患者に、一般的に関連する病態である。ＴＲＤの診断の一部は、例えば現在のうつ病エピソードにおいて、抗うつ薬を十分な量、および十分な経過で投与しても十分な治療効果が得られないことである。ＴＲＤは、薬物／アルコール乱用または摂食障害のような他の医学的または心理学的疾患が併存するために、またはＴＲＤが誤診されているために、治療がより困難な場合がある。ＴＲＤ患者の中には、１、２、３、またはそれ以上の適切な抗うつ剤治療の試みに十分な反応が得られなかった、または１、２、３、またはそれ以上の先行する抗うつ剤治療に失敗した、もしくは十分な反応が得られなかった者がいる。いくつかの実施形態において、治療抵抗性うつ病の治療を受けている患者は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の抗うつ剤治療による治療に失敗している。
デキストロメトルファンの生物学的利用能もしくは血漿濃度を高めた治療、またはデキストロメトルファンと抗うつ剤（ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物の代謝物もしくはプロドラッグなど）との併用により改善することができる治療効果の指標としては、これに限定されるものではないが、以下の、モンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、生活の楽しさと満足度に関する質問票ショートフォーム、機能障害範囲ツール、シーハン障害尺度、患者評価副作用目録（ＰＲＩＳＥ）、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）、簡易抑うつ症状尺度－自己申告(ＱＩＤＳ－ＳＲ)、臨床全般印象度（ＣＧＩ）尺度、マサチューセッツ総合病院の認知および身体機能質問票（ＣＰＦＱ）、ハミルトンうつ病評価尺度１７項目版（ＨＡＭ－Ｄ１７）、マサチューセッツ総合病院抗うつ薬治療反応質問票（ＭＧＦ ＡＴＲＱ）、簡易抑うつ症状尺度１６項目版－自己申告（ＱＩＤＳ－ＳＲ１６）、シーハン障害尺度（ＳＤＳ）、臨床全般印象重症度（ＣＧＩ－Ｓ）、臨床全般印象変化度（ＣＧＩ－Ｃ）、ユーロＱＯＬ５件５水準（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）、患者全般的変化印象（ＰＧＩＣ）、全般性不安障害７項目（ＧＡＤ－７）、臨床全般印象度改善度（ＣＧＩ－Ｉ）、シーハン障害尺度（ＳＤＳ）、簡易抑うつ症状尺度１６項目版－自己申告（ＱＩＤＳ－ＳＲ１６）、ハミルトン不安尺度（ＨＡＭ－Ａ）、マサチューセッツ総合病院認知・身体機能質問票（ＣＰＦＱ）、ＣＰＦＱ－認知サブスケール（４～７項目）、簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）等、数字記号代用テスト（ＤＳＳＴ）、レイ聴覚言語性学習タスク（ＲＡＶＬＴ）、トレイルメイキングテスト（ＴＭＴ）、ストループ色彩命名テスト（ＳＴＲＯＯＰ）、単純反応時間（ＳＲＴ）、選択反応時間（ＣＲＴ）等、がある。いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで人を治療することは、その人のスコアを、上記評価の１つにおいて、ベースライン又はプラセボと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、約１０～２０％、約２０～３０％、約３０～４０％、約４０～５０％、約５～１５％、約１５～２５％、約２５～３５％、約３５～４５％、約４５～５５％、約５０～６０％、約６０～７０％、約７０～８０％、約８０～９０％、約９０～１００％改善（例えば、低減）させ得る。いくつかの実施形態において、改善は、ベースラインと比較される。いくつかの実施形態では、改善は、プラセボと比較される。
ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせを投与することにより、迅速な治療効果、例えば、治療開始後約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、または約４週間以内をもたらす可能性がある。例えば、限定するものではないが、ＭＡＤＲＳ、生活の質の楽しみと満足度質問票ショートフォーム、機能障害範囲調査票、ＰＲＩＳＥ、Ｃ－ＳＳＳＲ、ＱＩＤＳ－ＳＲ）、ＣＧＩ、ＣＰＦＱ、ＨＡＭ－Ｄ１７、ＭＧＨ ＡＴＲＱ、ＣＧＩ－Ｓ、ＣＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、ＰＧＩＣ、ＧＡＤ－７、ＣＧＩ－Ｉ、ＡＤＳ、ＱＩＤＳ－ＳＲ１６、ＨＡＭ－Ａ、ＣＰＦＱ、ＣＰＦＱ－認知サブスケール（４～７項）、ＢＰＲＳ、ＤＳＳＴ、ＲＡＶＬＴ、ＴＭＴ、ＳＴＲＯＯＰ、ＳＲＴ、ＣＲＴ等を含む本明細書に記載の評価のいずれかにおける改善は、これらの期間内に観察される可能性がある。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファン、またはデキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせの高められた生物学的利用能の増強は、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、６～８時間、８～１２時間、１２時間、１日、１～７日、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、または８週間以内に作用開始する可能性がある。
本明細書に記載の治療から利益を得る可能性のある患者は、約１８歳未満、約０～５歳、約５～１０歳、約１０～１２歳、または約１２～１８歳の患者のような小児患者、約１８～７０歳、約１８～６５歳、約１８～３０歳、約１０～２０歳、約２０～３０歳、約３０～４０歳、約４０～５０歳、約５０～６０歳、約６０～７０歳、約７０～８０歳、約８０～９０歳、約３０～５０歳、約５０～６５歳の患者のような成人患者、６５歳を超える、６５～７５歳、約７５～９０歳、又は９０歳を超える患者のような高齢患者、および約４１歳以上の患者を含む。
いくつかの実施形態において、例えばうつ病のタイプのためにデキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせで治療されるヒトは、アジア系であるか、またはアジア系であることが選択される。いくつかの実施形態では、例えばうつ病の種類のためにデキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせで治療されるヒトは、日本系である、または日本系であることが選択される。いくつかの実施形態では、例えばうつ病の種類のためにデキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせで治療されるヒトは、韓国系であるか、または韓国系であることが選択される。いくつかの実施形態において、例えばうつ病の種類のためにデキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、中国系であるか、またはそうであることが選択される。アジア系、中国系、日本系、または韓国系であるという個人の帰属は、その個人による自己申告に基づいてもよい。これらのアジア系患者において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの併用は、ブプロピオン単独では有効でないうつ病の治療に有効である可能性がある。アジア系の患者は、他の民族または文化系の患者よりも重度のうつ病を患っている可能性があるため、このことは特に重要である可能性がある。
いくつかの実施形態において、ヒトは、精神病性または緊張性の特徴を有するうつ病エピソードを有さないか、又は有さないことが選択される。
いくつかの実施形態において、ヒトは、双極性障害（１型又は２型）および物質誘発性（例えば、抗うつ薬誘発性）躁病を含む躁病、軽躁病または混合エピソード、または軽躁／混合エピソードを有していない、又は有していないことが選択される。
いくつかの実施形態において、ヒトは、統合失調症、統合失調感情、または別の精神病性障害を有さないか、又は有さないことが選択される。
いくつかの実施形態において、ヒトは、広場恐怖症を伴う、もしくは伴わないパニック障害を有さないか、または有さないことが選択される。
いくつかの実施形態において、ヒトは、強迫性障害を有さないか、または有さないことが選択される。
いくつかの実施形態において、ヒトは、過食症または神経性食欲不振症を有しないか、又は有しないことが選択される。
いくつかの実施形態において、ヒトは、持続性神経認知障害を有さないか、または有さないことが選択される。
いくつかの実施形態において、ヒトは、治療前の６か月間、不安障害を有さないか、または有さないことが選択される。
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせで、例えばうつ病のタイプのために治療されるヒトは、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision（ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ）、Structured Clinical Interview for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Clinical Trials Version SCID-5-CT による大うつ病障害との診断を受けているか、又は受けていることが選択される。いくつかの実施形態では、ヒトは現在、ＳＣＩＤ－５－ＣＴに基づく、精神病の特徴を伴わないＭＤＤについてのＤＳＭ－５基準を満たす。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンの組合せで治療されるヒトは、例えば、うつ病のタイプのために、約８週間～約２４ヶ月、約１～６ヶ月、約６～１２ヶ月、約１～２年、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、約１～１２週間、約３～６ヶ月、約６～９ヶ月、約９～１２ヶ月、約１２～１８ヶ月、約１８～２４ヶ月約２～４年、約４～６年、約６～１０年、約１０～２０年、またはそれ以上の期間続いた大うつ病エピソードに苦しんでいる、または苦しんでいることが選択される
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組合せで治療されるヒトは、例えば、うつ病のタイプのために、例えば、少なくとも１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約３０を含む大うつ病エピソードを有する、又は有することが選択され、少なくとも約２０、少なくとも約２０、少なくとも約３０、又はそれ以上の大うつ病エピソード、例えば、少なくとも約１０、少なくとも約４０、少なくとも約４０、少なくとも約４０、少なくとも約３０、又はそれ以上の大うつ病エピソード、例えば、少なくとも約１５、少なくとも約１５、少なくとも約４０、少なくとも約４０、少なくとも約３０、又はそれ以上を有する。少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、約１～５、約５～１０、約１０～２０、約２０～３０、約３０～４０、約４０～５０、約５０～６０、約６０～７０、約７０～８０、約８０～９０、約９０～１００、又は約４～７の生涯うつ病エピソードを含む、約１～１００またはそれ以上の、大うつ病エピソードのような生涯うつ病エピソードを有する、又は有していることが選択される。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療される、例えばうつ病のタイプのために、現在のうつ病エピソード（例えば現在の大うつ病エピソード）における以前の抗うつ剤療法を含む１つ以上の以前の抗うつ剤療法、例えば１、２、３、４、５以上の以前の抗うつ剤療法に対して不十分な反応を有する、または有することが選択される。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組合せで治療されるヒトは、例えばうつ病のタイプのため、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）またはブプロピオンなどを用いたバックグラウンド抗うつ療法を、少なくとも８週間、且つ適切な用量で、二重盲検治療期間に入る前に少なくとも４週間安定した用量で受けたことがあるか、又は受けていることが選択される。いくつかの実施形態では、抗うつ剤療法は、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせによる治療と併用して継続される。
いくつかの実施形態では、例えばうつ病の種類のためにデキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせで治療されるヒトは、男性であるか、又は男性であることが選択される。いくつかの実施形態では、例えばうつ病の種類のためにデキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせで治療されるヒトは、女性であるか、または女性であることが選択される。
いくつかの実施形態では、例えばうつ病のタイプのために、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、ボディマス指数が、約１８～４０ｋｇ／ｍ２、約１８．５ｋｇ／ｍ２２、約１８．５ｋｇ／ｍ２未満、約１９ｋｇ／ｍ２、約１９～２４．９ｋｇ／ｍ２、約２５ｋｇ／ｍ２、約２５～２９ｋｇ／ｍ２、約２９ｋｇ／ｍ２、約２９ｋｇ／ｍ２より多い、約１８～２２ｋｇ／ｍ２、約２２～２４ｋｇ／ｍ２、約２４～２６ｋｇ／ｍ２、約２６～２８ｋｇ／ｍ２、約２８～３０ｋｇ／ｍ２、約３０～３２ｋｇ／ｍ２、約３２～３４ｋｇ／ｍ２、約３４～３６ｋｇ／ｍ２、約３６～３８ｋｇ／ｍ２、約３８～４０ｋｇ／ｍ２、約１８～２６ｋｇ／ｍ２、約２６～３４ｋｇ／ｍ２、または約３４～４０ｋｇ／ｍ２のボディマス指数を有する、または有することが選択される。
ＭＡＤＲＳは臨床医が評価する尺度である。ＭＡＤＲＳは、前週における抑うつ症状を評価するために使用される。被験者は、罪悪感、悲しみ、倦怠感、悲観主義、内的緊張、自殺願望、睡眠または食欲の低下、焦燥、不安、体重減少、身体症状、集中困難、興味欠如の感情を評価する１０項目で評価される。各項目は７点満点で採点される。０点は症状がないことを示し、６点は最大重症度の症状を示す。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、例えば、うつ病のタイプのために、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、約２０～２５、約２５～３０、約３０～３５、約３５～４０、約４０～４５、約４５～５０、約５０～５５、約５５～６０、約２５～３５、約３５～４５、約４５～６０、約２５～４０、または約４０～６０のＭＡＤＲＳスコアを有する、または有するために選択される。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせによる治療により、ベースライン又はプラセボと比較して、ヒトは、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、約１０～２０％、約２０～３０％、約３０～４０％、約４０～５０％、約５０～６０％、約６０～８０％、約８０～９０％、または約９０～１００％減少したＭＡＤＲＳスコアをヒトが有する結果となる。いくつかの実施形態において、減少は、ベースラインと比較される。いくつかの実施形態において、減少は、プラセボと比較される。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせによる治療により、ヒトは、３４未満、約２０～３４、約７～１９、約０～６、約３０以下、約２６以下、約２５以下、約２０以下、約１７以下、約１４以下、約１２以下、約１０以下、約８以下、約６以下、約５以下、約４以下、約３以下、約２以下、約１以下、約０以下、約０.１～６、約０．１～１、約１～２、約２～３、約３～４、約４～５、約５～６、約６～７、約７～８、約８～９、約９～１０、約１０～１１、約１１～１２、約１２～１３、約１３～１４、約１４～１５、約１５～１６、約１６～１７、約１７～１８、約１８～１９、約１９～２０、約１８～２０、約０．１～３、約３～６、約６～９、約９～１２、約１２～１４、約１２～１５、または約１５～２０のＭＡＤＲＳスコアを有する結果となる。
サブスケールＭＡＤＲＳ－６は、うつ病の中核症状を表すと考えられているＭＡＤＲＳの１０項目のうち、報告された悲しみ、明白な悲しみ、内面の緊張、倦怠感、感じられないこと、および悲観的思考という６項目に対する回答の合計である。ＭＡＤＲＳ－６スコアに含まれないＭＡＤＲＳの項目は、睡眠の減少、食欲の低下、集中力の欠如、および自殺念慮である。ＭＡＤＲＳのスコアが高いほど、より重度のうつ病であることを示し、各項目は０～６のスコアである。全体のスコアは０～６０の範囲である。質問項目は、以下の症状、１．明白な悲しみ、２．報告された悲しみ、３．内面の緊張、４．睡眠の減少、５．食欲の低下、６．集中力の欠如、７．倦怠感、８．感じることができない、９．悲観的思考、１０．自殺念慮、に関する質問である。通常のカットオフポイントは、ａ）０～６：正常／症状なし、ｂ）７～１９：軽度のうつ病、ｃ）２０～３４：中等度のうつ病、ｄ）３４以上：重度のうつ病、である。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンの組合せで治療されるヒトは、例えばうつ病のタイプのために、治療の開始前に、少なくとも約１５、少なくとも約１８、少なくとも約２０、少なくとも約２１、少なくとも約２４、少なくとも約２７、少なくとも約３０、少なくとも約３３、約１５～１８、約１８～２１、約２１～２４、約２４～２７、約２７～３０、約３０～３３、約３０～３４、約３３～３６、少なくとも約３４、約７～１９、約１５～１９、約１５～２４、約２４～３０、約２０～３４、または約３０～３６のＭＡＤＲＳ－６スコアを有する、または有することが選択される。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせによる治療により、ベースライン又はプラセボと比較して、ヒトが、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％、約１０～２０％、約２０～３０％、約３０～４０％、約４０～５０％、約５０～６０％、約６０～８０％、約８０～９０％、または約９０～１００％減少したＭＡＤＲＳ－６スコアを有する結果となる。いくつかの実施形態において、減少は、ベースラインと比較される。いくつかの実施形態において、減少は、プラセボと比較される。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせによる治療により、ヒトが、約１７以下、約１５以下、約１０以下、約８以下、約６以下、約５以下、約４以下、約３以下、約２以下、約１以下、約０．１～６、約０．１～１、約１～２、約２～３、約３～４、約４～５、約５～６、約６～７、約７～８、約８～９、約９～１２、約１２～１５、約０．１～３、約３～６、約６～８、約６～９、または約９～１５であるＭＡＤＲＳ－６スコアを有する結果となる。
いくつかの実施形態において、例えばうつ病のタイプのため、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、治療を開始する前に、２、４、または６であるＭＡＤＲＳにおける項目１（明白な悲しみ）のスコアを有する、又は有することが選択される。
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファン及びブプロピオンの組み合わせによる治療により、ベースライン又はプラセボと比較して、ヒトは、ＭＡＤＲＳの項目１のスコアが少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％減少する結果となる。いくつかの実施形態において、減少は、ベースラインと比較される。いくつかの実施形態において、減少は、プラセボと比較される。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせによる治療により、ヒトは、ＭＡＤＲＳの項目１のスコアが約２以下の結果となる。
治療効果は、任意の適切な時期、例えば、第１～２週、第１～３週、第１～４週、第１～６週、第４～６週、第６～８週、第８～１２週、第１２～１６週、第１週の終了時、第２週の開始もしくは終了時、第３週の開始もしくは終了時、第４週の開始もしくは終了時、第５週の開始もしくは終了時、第６週の開始もしくは終了時、第７週の開始もしくは終了時、第８週の開始もしくは終了時、第９週の開始もしくは終了時、第１０週の開始もしくは終了時、第１１週の開始もしくは終了時、第１２週の開始もしくは終了時、第１３週の開始もしくは終了時、第１４週の開始もしくは終了時、第１５週の開始もしくは終了時、第１６週の開始もしくは終了時、または他の任意の時点において評価されることができる。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＭＡＤＲＳを使用して毎週評価される。
ＣＧＩ－Ｓ尺度は、ＭＤＤの対象集団と比較して、対象の現在の精神疾患の状態の重症度を評価するために用いられる臨床医により評価され尺度である。対象は１～７の尺度で評価され、１は「正常な状態」を示し、７は「最も重症な病気の多い対象の中」を示す。ＣＧＩ－Ｓは、精神疾患の評価について幅広い専門的な訓練と経験と積んだ者が実施することができる。可能な評価は、１）正常、全く病気ではない、２）境界の精神病的状態、３）軽度の病的状態、４）中等度の病的状態、５）著しい病的状態、６）重度な病的状態、７）最も重度な病的状態の患者の中、である。
いくつかの実施形態において、例えばうつ病のタイプのための、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、約７、約３～７、約４～７、約３～４、約４～５、約５～６、または約６～７の臨床全般重症度（ＣＧＩ－Ｓ）スコアを有する、又は有することが選択される。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、ヒトは、ベースラインまたはプラセボと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％のＣＧＩ－Ｓスコアが減少する結果となる。いくつかの実施形態において、低減は、ベースラインと比較される。いくつかの実施形態において、低減は、プラセボと比較される。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、ヒトは、ＣＧＩ－Ｓスコアにおける低下が少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、約０．１～約６、約０．１～約１、約１～約２、約３～約３、約４～約５、約５～約６、約０．１～３、または約３～約６の結果となる。いくつかの実施形態において、減少は、ベースラインと比較される。いくつかの実施形態において、減少は、プラセボと比較される。
治療効果は、任意の適切な時期、例えば、第１～２週、第１～３週、第１～４週、第１～６週、第２～６週、第４～６週、第６～８週、第８～１２週、第１２～１６週、第１週の開始もしくは終了時、第２週の開始もしくは終了時、第３週の開始もしくは終了時、第４週の開始もしくは終了時、第５週の開始もしくは終了時、第６週の開始もしくは終了時、第７週の開始もしくは終了時、第８週の開始もしくは終了時、第９週の開始もしくは終了時、第１０週の開始もしくは終了時、第１１週の開始もしくは終了時、第１２週の開始もしくは終了時、第１３週の開始もしくは終了時、第１４週の開始もしくは終了時、第１５週の開始もしくは終了時、第１６週の開始もしくは終了時、または他の任意の時点において評価されることができる。
患者評価尺度である１６項目のＱＩＤ－ＳＲ－１６は、３０項目の抑うつ症状尺度（ＩＤＳ）の短縮版であり、抑うつ症状の重症度を評価するために設計されている。ＱＩＤ－ＳＲ－１６は、大うつ病エピソードを診断するための基準となる症状領域を評価する。
ＱＩＤ－ＳＲは、過去７日間における対象の抑うつ症状を評価するために使用されることができる。対象は、睡眠、悲しみの感情、食欲、体重変化、集中力、自己評価、自殺傾向、一般的な興味レベル、エネルギーレベル、精神運動遅延、および落ち着きのなさの１０項目について症状の重さを報告する。各項目は４段階評価であり、０点は症状なし、３点は症状の重さが最大であることを表す。
ＱＩＤＳの総スコアは、０～２７点であり、５点以下はうつ病なしを示し、６～１０点は軽度のうつ病を示し、１１～１５点は中度のうつ病を示し、１６～２０点は重度のうつ病を表し、総スコアが２１点を超える総スコアは非常に重度のうつ病を示す。
いくつかの実施形態において、例えば、うつ病のタイプのために、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組合せで治療されるヒトは、治療を開始する前に、少なくとも約１６、少なくとも約１８、少なくとも約２１、少なくとも約２４、少なくとも約２７、少なくとも約３０、少なくとも約３３、約１６～１８、約１６～１９、約１６～２０、約１８～２１、約２１～２４、約２４～２７、約１５～２１、または約２１～２７のＱＩＤ－ＳＲ－１６スコアを有する、又は有することが選択される。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、ベースライン又はプラセボと比較して、ヒトはＱＩＤ－ＳＲ－１６スコアが、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％低下する結果となる。いくつかの実施形態において、減少は、ベースラインと比較される。いくつかの実施形態において、減少は、プラセボと比較される。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせによる治療により、ヒトは、約６以下、約５以下、約４以下、約３以下、約２以下、約１以下、約０．１～６、約０．１～５、約０．１～１、約１～２、約２～３、約３～４、約４～５、約５～６、約０．１～３、または約３～６のＱＩＤ－ＳＲ－１６スコアを有する結果となる。治療効果は、任意の適切な時期、例えば、第１～２週、第１～３週、第１～５週、第１～６週、第４～６週、第６～８週、第８～１２週、第１２～１６週、第１週の開始時もしくは終了時、第２週の開始時もしくは終了時、第３週の開始時もしくは終了時、第４週の開始時もしくは終了時、第５週の開始時もしくは終了時、第６週の開始時もしくは終了時、第７週の開始時もしくは終了時、第８週の開始時もしくは終了時、第９週の開始時もしくは終了時、第１０週の開始時もしくは終了時、第１１週の開始時もしくは終了時、第１２週の開始時もしくは終了時、第１３週の開始時もしくは終了時、第１４週の開始時もしくは終了時、第１５週の開始時もしくは終了時、第１６週の開始時もしくは終了時、またはその他の任意の時に評価されることができる。
ＣＧＩ尺度は臨床医が評価する尺度であり、治験責任医師が薬物治療の結果と考えるか否かにかかわらず、精神疾患の改善または悪化の合計を評価するために使用される。対象を１～７の尺度で評価し、１は対象が非常に改善したことを示し、７は対象が非常に悪化したことを示す。ＣＧＩ－Ｉは、精神疾患の評価について幅広い専門的な訓練および経験を積んだ者が実施することができる。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせによる治療により、ヒトは、約３以下、約２以下、約１、約１～２、または約２～３でのＣＧＩ－Ｉスコアを有する結果となる。
治療効果は、任意の適切な時期、例えば、第１～２週、第１～３週、第１～５週、第１～６週、第４～６週、第６～８週、第８～１２週、第１２～１６週、第１週の開始時もしくは終了時、第２週の開始時もしくは終了時、第３週の開始時もしくは終了時、第４週の開始時もしくは終了時、第５週の開始時もしくは終了時、第６週の開始時もしくは終了時、第７週の開始時もしくは終了時、第８週の開始時もしくは終了時、第９週の開始時もしくは終了時、第１０週の開始時もしくは終了時、第１１週の開始時もしくは終了時、第１２週の開始時もしくは終了時、第１３週の開始時もしくは終了時、第１４週の開始時もしくは終了時、第１５週の開始時もしくは終了時、第１６週の開始時もしくは終了時、またはその他の任意の時に評価されることができる。
ＶＡＭＳは、１００ｍｍの線で構成される患者により評価される気分尺度であり、線の両端では、例えば幸せおよび悲しみのような気分の極限が、悲しい顔と嬉しい顔のように、グラフィック、図式、または絵で表現される。線の両端は、気分の両極を表す単語でさらに固定されることもある。対象は、自分の気分を線上の印として評価するよう求められる。線上の距離が測定され、０～１００の数値として計算される。対象は、毎日ＶＡＭＳを完成させるよう求められることがある。
いくつかの実施形態において、例えば、うつ病のタイプのために、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせにより治療されるヒトは、少なくとも約４０ｍｍ、少なくとも約５０ｍｍ、少なくとも約６０ｍｍ、少なくとも約７０ｍｍ、少なくとも約８０ｍｍ、少なくとも約９０ｍｍ、約４０～５０ｍｍ、約５０～６０ｍｍ、約６０～７０ｍｍ、約７０～８０ｍｍ、約８０～９０ｍｍ、約９０～１００ｍｍ、約４０～６０ｍｍ、約６０～８０ｍｍ、または約８０～１００ｍｍのＶＡＭＳスコアを持っている、または持っているために選択される。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、ヒトは、ベースラインまたはプラセボと比較して、ＶＡＭＳスコアにおける少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％の減少を有する結果となる。いくつかの実施形態において、減少は、ベースラインと比較される。いくつかの実施形態において、減少は、プラセボと比較される。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせによる治療により、ヒトが、約５０ｍｍ未満、約４０ｍｍ未満、約３０ｍｍ未満、約２０ｍｍ未満、約１０ｍｍ未満、約０～１０ｍｍ、約１０～２０ｍｍ、約２０～３０ｍｍ、約３０～４０ｍｍ、約４０～５０ｍｍ、約０～２５ｍｍ、または約２５～５０ｍｍのＶＡＭＳスコアを有する結果となる。
治療効果は、任意の適切な時期、例えば、第１～２週、第１～３週、第１～第４週、第１～５週、第１～６週、第４～６週、第６～８週、第８～１２週、第１２～１６週、第１週の開始時もしくは終了時、第２週の開始時もしくは終了時、第３週の開始時もしくは終了時、第４週の開始時もしくは終了時、第５週の開始時もしくは終了時、第６週の開始時もしくは終了時、第７週の開始時もしくは終了時、第８週の開始時もしくは終了時、第９週の開始時もしくは終了時、第１０週の開始時もしくは終了時、第１１週の開始時もしくは終了時、第１２週の開始時もしくは終了時、第１３週の開始時もしくは終了時、第１４週の開始時もしくは終了時、第１５週の開始時もしくは終了時、第１６週の開始時もしくは終了時、またはその他の任意の時に評価されることができる。
コロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ）は、自殺念慮と自殺行動の重症度を報告する臨床医評価尺度である。自殺念慮は５項目、１（死んでしまいたいという願望）、２（具体性はない積極的な自殺念慮）、３（自殺方法の考えはある（計画はない）が、実行する意思はない積極的な自殺念慮）、４（実行する意思が多少あるが、具体的計画はない積極的な自殺念慮）、５（具体的な計画および実行する意思がある積極的な自殺念慮）で分類される。Ｃ－ＳＳＲＳは、最も深刻なタイプの観念の頻度、持続時間、制御可能性、抑止力、理由など、観念の強度に関する情報も収集する。自殺行動は５項目の尺度、０（自殺行為なし）、１（準備行為または行動）、２（中断した自殺企図）、３（中断された自殺企図）、４（実際の自殺企図）で分類される。複数の分類は、それらが別々のエピソードを表している場合に選択することができる。実際の自殺企図のみについては、最初の企図、最も致命的な企図、最近の企図について、実際の致死性または潜在的な致死性を分類する。
Ｃ－ＳＳＲＳは、治療を受けている人が医療専門家に会うたびに実施されてもよい。Ｃ－ＳＳＲＳは、最近の回想期間に沿って、対象の自殺念慮および行動の生涯の履歴について全て記入されてもよい。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、ヒトは、ベースライン又はプラセボと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％のコロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ）スコアの低下を有する結果になる。いくつかの実施形態では、減少は、ベースラインと比較される。いくつかの実施形態では、減少は、プラセボと比較される。
治療効果は、任意の適切な時期、例えば、第１～２週、第１～３週、第１～第４週、第１～５週、第１～６週、第４～６週、第６～８週、第８～１２週、第１２～１６週、第１週の開始時もしくは終了時、第２週の開始時もしくは終了時、第３週の開始時もしくは終了時、第４週の開始時もしくは終了時、第５週の開始時もしくは終了時、第６週の開始時もしくは終了時、第７週の開始時もしくは終了時、第８週の開始時もしくは終了時、第９週の開始時もしくは終了時、第１０週の開始時もしくは終了時、第１１週の開始時もしくは終了時、第１２週の開始時もしくは終了時、第１３週の開始時もしくは終了時、第１４週の開始時もしくは終了時、第１５週の開始時もしくは終了時、第１６週の開始時もしくは終了時、またはその他の任意の時に評価されることができる。
シーハン障害尺度（ＳＤＳ）は、患者の症状が次の３つの項目、仕事／学校、社会生活、および家族／家庭の責任、に及ぼす影響を測定するために用いられる自己評価手段である。３つの項目は、それぞれスコアは０から１０までの範囲である。各領域が症状によってどの程度混乱したかを最もよく表す数字が、０（全くない）から１０（非常にある）までの線上に記される。３つの項目または領域のそれぞれのスコアを点数を足すことで、０（障害なし）から３０（高度障害）までのグローバルなＳＤＳスコアとなり、３つの項目または領域を、集約してグローバルな機能障害を評価することができる。
いくつかの実施形態において、例えばうつ病のタイプのために、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、各項目のＳＤＳ（０～１０スケール）について、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９であり、およびＳＤＳ合計スコアについて、少なくとも約５、少なくとも１０、少なくとも約２０、約１０～１５、約１５～２０、約２０～２５、または約２５～３０であるシーハン障害尺度（ＳＤＳ）スコアを有する、または有することが選択される。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、ヒトは、ベースライン又はプラセボと比較して、ＳＤＳスコアが少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％減少する結果になる。いくつかの実施形態において、減少は、ベースラインと比較される。いくつかの実施形態において、減少は、プラセボと比較される。
治療効果は、任意の適切な時期、例えば、第１～２週、第１～３週、第１～第４週、第１～５週、第１～６週、第４～６週、第６～８週、第８～１２週、第１２～１６週、第１週の開始時もしくは終了時、第２週の開始時もしくは終了時、第３週の開始時もしくは終了時、第４週の開始時もしくは終了時、第５週の開始時もしくは終了時、第６週の開始時もしくは終了時、第７週の開始時もしくは終了時、第８週の開始時もしくは終了時、第９週の開始時もしくは終了時、第１０週の開始時もしくは終了時、第１１週の開始時もしくは終了時、第１２週の開始時もしくは終了時、第１３週の開始時もしくは終了時、第１４週の開始時もしくは終了時、第１５週の開始時もしくは終了時、第１６週の開始時もしくは終了時、またはその他の任意の時に評価されることができる。
ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ、ＨＲＳＤ、ＨＤＲＳ、ＨＡＭＤ－１７）は、臨床医が評価する尺度であり、１７項目の尺度は、抑うつ、罪悪感、自殺傾向、不安、焦燥、洞察力のレベル、不眠のパターン、仕事および他の活動への興味の喪失、体重減少、心気症、および精神運動遅滞の程度に基づいて対象のうつ状態の評価を行うために用いられる。また、生殖器症状や身体症状の確認にも使用することができる。項目は、０～２スケールまたは０～４スケールで評価される。スコアが高いほど重症であることを示す。例えば、うつ病のＨＡＭ－Ｄスコアレベルが１０～１３の場合は軽度と理解され、１４～１７は軽度から中等度、＞１７の場合は中等度から重度と理解される。
いくつかの実施形態において、例えば、うつ病の種類のために、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、治療を開始する前に、少なくとも約１６、少なくとも約１９、少なくとも約２１、少なくとも約２４、少なくとも約２７、少なくとも約３０、少なくとも約３３、少なくとも約３６、約１６～１９、約１８～２１、約２１～２４、約２４～２７、約２７～３０、約３０～３３、約３３～３６、約３６～４０、約１５～２４、約２４～３３、または約３３～４０、または４０を超えるＨＡＭ－Ｄスコアを有する、または有するために選択される。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、ヒトは、ベースライン又はプラセボと比較して、ＨＡＭ－Ｄスコアが少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％減少する結果になる。いくつかの実施形態において、減少は、ベースラインと比較される。いくつかの実施形態において、減少は、プラセボと比較される。
治療効果は、任意の適切な時期、例えば、第１～２週、第１～３週、第１～第４週、第１～５週、第１～６週、第４～６週、第６～８週、第８～１２週、第１２～１６週、第１週の開始時もしくは終了時、第２週の開始時もしくは終了時、第３週の開始時もしくは終了時、第４週の開始時もしくは終了時、第５週の開始時もしくは終了時、第６週の開始時もしくは終了時、第７週の開始時もしくは終了時、第８週の開始時もしくは終了時、第９週の開始時もしくは終了時、第１０週の開始時もしくは終了時、第１１週の開始時もしくは終了時、第１２週の開始時もしくは終了時、第１３週の開始時もしくは終了時、第１４週の開始時もしくは終了時、第１５週の開始時もしくは終了時、第１６週の開始時もしくは終了時、またはその他の任意の時に評価されることができる。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＨＡＭ－Ｄを使用して毎週評価される。
ＭＡＤＲＳスコアからＨＡＭ－Ｄスコアへの変換、またはその逆は、以下の表を用いて行うことができる。
Figure 2023519965000002
Figure 2023519965000003
Figure 2023519965000004
Figure 2023519965000005
ハミルトン不安尺度（ＨＡＭ－Ａ）は、臨床医が実施する尺度であり、１４項目からなり、それぞれ０（不安はない）から４（非常に強い）までの５段階で評価される。可能性のある最も高い総スコアは５６であり、最も重度の不安を表し、可能性のある最も低いスコアは０であり、不安がないことを表す。
いくつかの実施形態において、例えばうつ病のタイプのために、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組合せで治療されるヒトは、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、約２０～２５、約２５～３０、約３０～３５、約３５～４０、約４０～４５、約４５～５０、約５０～５６、約２５～３５、約３５～４５、約４５～５６、約２５～４０、または約４０～５６のハミルトン不安尺度（ＨＡＭ－Ａ）スコアを有する、又は有することが選択されている。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、ヒトは、ベースラインまたはプラセボと比較して、ＨＡＭ－Ａスコアが少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％減少する結果となる。いくつかの実施形態において、減少は、ベースラインと比較される。いくつかの実施形態において、減少は、プラセボと比較される。
治療効果は、任意の適切な時期、例えば、第１～２週、第１～３週、第１～第４週、第１～５週、第１～６週、第４～６週、第６～８週、第８～１２週、第１２～１６週、第１週の開始時もしくは終了時、第２週の開始時もしくは終了時、第３週の開始時もしくは終了時、第４週の開始時もしくは終了時、第５週の開始時もしくは終了時、第６週の開始時もしくは終了時、第７週の開始時もしくは終了時、第８週の開始時もしくは終了時、第９週の開始時もしくは終了時、第１０週の開始時もしくは終了時、第１１週の開始時もしくは終了時、第１２週の開始時もしくは終了時、第１３週の開始時もしくは終了時、第１４週の開始時もしくは終了時、第１５週の開始時もしくは終了時、第１６週の開始時もしくは終了時、またはその他の任意の時に評価されることができる。
マサチューセッツ総合病院の認知および身体機能質問票（ＣＰＦＱ）は、気分障害および不安障害における認知および実行機能障害の測定に用いられる７項目の患者により評価される尺度であり、うつ病の長期治療中に出現または持続し得る臨床的に関連した認知および身体症状を評価するために開発された。対象は、自分の身体的および認知的機能の認知された質を評定する。ＣＰＦＱは、意欲／熱中度、覚醒／注意力、気力、集中／注意力、想起、言葉探す能力、冴え／頭の回転の７項目を個別に評価し、重症度が高くなるにつれ、１～６でスコア化される。ＣＰＦＱの身体的側面は眠気と疲労とを評価し、認知的側面は無気力、不注意、物忘れ、言葉探しの困難さ、および精神的遅れを評価する。スコアが高いほど、より多くの障害があることを示す。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、ヒトは、ベースライン又はプラセボと比較して、ＣＰＦＱスコアが少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％減少する結果となる。いくつかの実施形態において、減少は、ベースラインと比較される。いくつかの実施形態において、減少は、プラセボと比較される。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、ヒトは、ベースライン又はプラセボと比較して、ＣＰＦＱ－認知サブスケール（４～７項目）スコアが少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％減少する結果となる。いくつかの実施形態において、減少は、ベースラインと比較される。いくつかの実施形態において、減少は、プラセボと比較される。
治療効果は、任意の適切な時期、例えば、第１～２週、第１～３週、第１～第４週、第１～５週、第１～６週、第４～６週、第６～８週、第８～１２週、第１２～１６週、第１週の開始時もしくは終了時、第２週の開始時もしくは終了時、第３週の開始時もしくは終了時、第４週の開始時もしくは終了時、第５週の開始時もしくは終了時、第６週の開始時もしくは終了時、第７週の開始時もしくは終了時、第８週の開始時もしくは終了時、第９週の開始時もしくは終了時、第１０週の開始時もしくは終了時、第１１週の開始時もしくは終了時、第１２週の開始時もしくは終了時、第１３週の開始時もしくは終了時、第１４週の開始時もしくは終了時、第１５週の開始時もしくは終了時、第１６週の開始時もしくは終了時、またはその他の任意の時に評価されることができる。
簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）は、うつ病、不安、幻覚、および異常行動のような精神症状を測定するために開発された臨床医が実施する尺度である。各症状は、１（存在しない）から７（極めて重い）までの間で評価される。項目が評価されない場合は、０が入力され、分析から除外される。この尺度は、精神病性障害に精通し、評価に使用される構成概念を解釈できる臨床医によって実施されるべきである。第１因子（現実の歪み）の項目は、疑い深さ、幻覚的行動、および異常な思考内容である。
いくつかの実施形態において、例えば、うつ病のタイプのために、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせにより治療されるヒトは、開始時のスコアである簡易精神医学評価尺度（ＢＰＲＳ）－第１因子のスコアについて、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、約７、約３～７、約４～７、約４～５、約５～６、または約６～７を有する、又は有することが選択されている。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、ヒトは、ベースライン又はプラセボと比較して、ＢＰＲＳ－第１因子のスコアが少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、約０．１～約６、約０．１～約１、約１～２、約２～３、約３～約４、約４～約５、約５～約６、約０．１～３、または約３～６減少する結果となる。いくつかの実施形態において、減少は、ベースラインと比較される。いくつかの実施形態において、減少は、プラセボと比較される。
治療効果は、任意の適切な時期、例えば、第１～２週、第１～３週、第１～第４週、第１～５週、第１～６週、第４～６週、第６～８週、第８～１２週、第１２～１６週、第１週の開始時もしくは終了時、第２週の開始時もしくは終了時、第３週の開始時もしくは終了時、第４週の開始時もしくは終了時、第５週の開始時もしくは終了時、第６週の開始時もしくは終了時、第７週の開始時もしくは終了時、第８週の開始時もしくは終了時、第９週の開始時もしくは終了時、第１０週の開始時もしくは終了時、第１１週の開始時もしくは終了時、第１２週の開始時もしくは終了時、第１３週の開始時もしくは終了時、第１４週の開始時もしくは終了時、第１５週の開始時もしくは終了時、第１６週の開始時もしくは終了時、またはその他の任意の時に評価されることができる。
いくつかの実施形態において、例えばうつ病のタイプのために、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、約２０～２５、約２５～３０、約３０～３５、約３５～４０、約４０～４５、約４５～５０、約５０～５５、約５５～６０、約６０～６３、約２５～３５、約３５～４５、約４５～５５、約５５～６３、約２５～４０、または約４０～６３のベックうつ病質問票（ＢＤＩ）スコアを有する、または有することが選択される。
ベックうつ病調査票（ＢＤＩ、ＢＤＩ－１Ａ、ＢＤＩ－ＩＩ)は、対象が過去１週間にどのように感じていたかについての２１問の複数選択肢による自己報告式の調査票である。各質問には、強度に幅のある４つの可能性のある回答が設定されている。テストがスコア化される場合、各回答に０から３の値が割り当てられ、その総スコアを解説と比較して、うつ病の重症度を決定する。総スコアが高いほど、より重度のうつ病症状を示す。標準的なカットオフスコアは以下の、０～９：ごく軽度のうつ病、１０～１８：軽度のうつ病、１９～２９：中等度のうつ病、３０～６３：重度のうつ病を示す。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、ヒトは、ベースライン又はプラセボと比較して、ＢＤＩスコアが少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％減少する結果となる。いくつかの実施形態において、減少は、ベースラインと比較される。いくつかの実施形態において、減少は、プラセボと比較される。
治療効果は、任意の適切な時期、例えば、第１～２週、第１～３週、第１～第４週、第１～５週、第１～６週、第４～６週、第６～８週、第８～１２週、第１２～１６週、第１週の開始時もしくは終了時、第２週の開始時もしくは終了時、第３週の開始時もしくは終了時、第４週の開始時もしくは終了時、第５週の開始時もしくは終了時、第６週の開始時もしくは終了時、第７週の開始時もしくは終了時、第８週の開始時もしくは終了時、第９週の開始時もしくは終了時、第１０週の開始時もしくは終了時、第１１週の開始時もしくは終了時、第１２週の開始時もしくは終了時、第１３週の開始時もしくは終了時、第１４週の開始時もしくは終了時、第１５週の開始時もしくは終了時、第１６週の開始時もしくは終了時、またはその他の任意の時に評価されることができる。
いくつかの実施形態において、例えばうつ病のタイプのため、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、少なくとも０．５ｍｇ／Ｌ、少なくとも１ｍｇ／Ｌ、少なくとも２ｍｇ／Ｌ、またはそれより高いＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを有する、または有することが選択される。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、ベースライン又はプラセボと比較して、ヒトはＣＲＰレベルが少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％改善する結果となる。いくつかの実施形態において、減少は、ベースラインと比較される。いくつかの実施形態において、減少は、プラセボと比較される。
治療効果は、任意の適切な時期、例えば、第１～２週、第１～３週、第１～第４週、第１～５週、第１～６週、第４～６週、第６～８週、第８～１２週、第１２～１６週、第１週の開始時もしくは終了時、第２週の開始時もしくは終了時、第３週の開始時もしくは終了時、第４週の開始時もしくは終了時、第５週の開始時もしくは終了時、第６週の開始時もしくは終了時、第７週の開始時もしくは終了時、第８週の開始時もしくは終了時、第９週の開始時もしくは終了時、第１０週の開始時もしくは終了時、第１１週の開始時もしくは終了時、第１２週の開始時もしくは終了時、第１３週の開始時もしくは終了時、第１４週の開始時もしくは終了時、第１５週の開始時もしくは終了時、第１６週の開始時もしくは終了時、またはその他の任意の時に評価されることができる。
上記のいくつかの評価のスコア間の変換は、以下の表に従って行うことができる。
Figure 2023519965000006
Figure 2023519965000007
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いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせは、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療のためのマルチモーダル活性を有する新規かつ経口のＮＭＤＡ受容体拮抗剤である。デキストロメトルファンは、グルタミン酸受容体モジュレータとしても知られる非競合的Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストであり、現在利用可能なうつ病治療薬とは異なる作用機序で作用する新規の薬剤である。
デキストロメトルファンは、シグマ－１受容体アゴニスト、ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト、およびセロトニンとノルエピネフリンとのトランスポーター阻害薬でもある。ブプロピオンは、デキストロメトルファンの生物学的利用能を高めることができ、ノルエピネフリンおよびドーパミンの再取り込み阻害剤、およびニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストである。デキストロメトルファンおよびブプロピオンは、ともにニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストであり、ニコチン依存症に関連する機序を有する。したがって、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせは、禁煙治療に新たな作用機序をもたらす可能性がある。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせは、ニコチン中毒を治療するために使用されてもよい。いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせは、ヒトに１日１回または１日２回投与されてもよい。いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせは、ヒトに１日２回投与されてもよい。いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせは、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、約６～１２ヶ月、約１年、約２年またはそれより長く、１日１回または１日２回ヒトに投与されることができる。いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせは、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、又はそれより長く、ヒトに１日２回投与され得る。
いくつかの実施形態において、喫煙者は、アドリブ（ad-lib）喫煙者であってもよく、またはアドリブ喫煙者であることが選択されてもよい。いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせの投与前に、喫煙者は一日平均で、例えば、約１０、約１０～１５、約１０～１７、約１０～２０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２０～２５、約２５～３０、約３０～４０、約４０～５０本、またはそれより多くの本数のタバコを吸ってもよいし、吸うことが選択されてもよい。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせは、ニコチン中毒を治療するために使用することができ、組み合わせは、約３０～１００ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約３５ｍｇ、約５５ｍｇ、約６５ｍｇ、約７５ｍｇ、約８５ｍｇまたは約９５ｍｇのデキストロメトルファンを遊離塩基形態又は塩形態で含んでいる。いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンは、ＨＢｒ塩の形態である。
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせは、ニコチン中毒を治療するために使用されてもよく、この組み合わせは、約１００～２００ｍｇ、約１００～１５０ｍｇ、約１５０～２００ｍｇ、約１００～１１０ｍｇ、約１１０～１２０ｍｇ、約１２０～１３０ｍｇ、約１３０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ,約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１７０ｍｇ、約１７０～１８０ｍｇ、約１８０～１９０ｍｇ、約１９０～２００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５～１６５ｍｇ、約１６５～１７５ｍｇ、約１７５～１８５ｍｇ、または約１８５～１９５ｍｇのブプロピオンを、遊離基形態又は塩形態で含有する。いくつかの実施形態において、ブプロピオンは、ＨＣｌ塩の形態である。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせのヒトへの投与は、毎日の喫煙日記を介して評価される、１日当たりに喫煙されたタバコの本数を用いて測定される喫煙強度の低減をもたらす。
デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせによるヒトへの治療は、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、又はそれより長い期間にわたって、ブプロピオン単独と比較して１日に喫煙するタバコの平均本数を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、約５～１０％、約１０～１５％、約１５～２０％、約２０～２５％、約２５～３０％、１０～２０％、約２０～３０％、約３０～４０％、約４０～５０％、約５０～６０％、約６０～８０％、約８０～１００％、約２０％、約２５％大きく、約３０％、又は約５０％減少させる。
デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを用いたヒトの治療は、１日当たり少なくとも１本、少なくとも２本、少なくとも３本、少なくとも４本、少なくとも５本、少なくとも６本、少なくとも７本、少なくとも８本、少なくとも９本、少なくとも１０本、少なくとも１５本、少なくとも２０本、約８～９本、約８～１０本、約１０～１５本、約１５～２０本、約２５本、またはそれより多い本数のタバコの平均削減量をもたらす。
デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを用いたヒトへの治療は、喫煙者が、ブプロピオン単独で治療した者と比較して、喫煙強度の生化学的マーカーである呼気一酸化炭素レベルにおいて、５０％以上の減少を経験する喫煙者の割合を、例えば、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、約３５％、約５０％、約６０％、約６０～８０％、約８０～９０％、約９０～１００％多くする。
デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを用いたヒトへの治療は、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせの一方又は両方の投与を欠いた者と比較して、投与当日に少なくとも１本、または約１～２本のタバコの減少をもたらし、翌日には少なくとも１本、少なくとも２本、約１～２本または約２～３本のタバコの減少がもたらされる。
デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを用いたヒトへの禁煙治療は、ブプロピオン単独に対する改善の大きさが、同様の設計の試験において承認された禁煙治療薬であるバレニクリンについて報告されたプラセボに対する改善と同程度であるという結果をもたらす。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンの生物学的利用能の増強、又はデキストロメトルファンとブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、又はこれらの化合物の代謝物若しくはプロドラッグなどの抗鬱剤の組み合わせは、ＴＲＤを含む本明細書に記載される任意の状態の治療のための補助療法として使用され得る。例えば、補助療法は、別の抗うつ剤と組み合わせて使用され得、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、クロミプラミン、ドキセピン、フルオキセチン、ミアンセリン、イミプラミン、２－クロロイミプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、イソカルバジド、トラニルシプロミン、パロキセチン。トラゾドン、シタロプラム、セルトラリン、アリロキシインダナミン、ベナクチジン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルタザピン、ネファゾドン、セレギリン、シブトラミン、ミルナシプラン、テソフェンシン。ブラソフェンシン、モクロベミド、ラサジリン、ニラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、ブトリプチリン、ドスレピン、ジベンゼピン、イプリンドール、ロフェプラミン、オポピラモール、ノルフルオキセチン、ダポキセチン、ケタミン、またはこれらの化合物の代謝物もしくはプロドラッグ、またはこれらの化合物の薬学的に許容される塩が挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＴＲＤは、デキストロメトルファンの生物学的利用能もしくは血漿濃度の増強によって、またはデキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの代謝物もしくはプロドラッグのような抗鬱剤と、の組み合わせによって治療されてもよく、少なくとも約５％の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、最大約１００％のうつ病症状の低減、またはこれらの任意の値で区切られた範囲内の他の低減をもたらすことができる。
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって得られるような、デキストロメトルファンの高められた血漿濃度によって治療され得る精神障害は、限定されないが、恐怖症、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含むがこれらに限定されない不安障害、躁病、躁うつ病、軽躁病、単極性うつ病、うつ病、ストレス障害、身体表現性障害、人格障害、精神病、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症傾向、攻撃性、アルツハイマー病における攻撃性、焦燥、ならびにアルツハイマー病における焦燥を含む。
アルツハイマー型認知症では、病状の進行に伴い、焦燥が生じる。焦燥は、不適切な言語的、感情的、および／または身体的行動として現れる場合がある。不適切な行動には、これらに限るものではないが、支離滅裂な喃語、不適切な感情的反応、注意を引くための要求、脅迫、過敏性、欲求不満、叫び、反復的な質問、気分変動、罵倒、暴言、身体の暴発感情的苦痛、落ち着きのなさ、細切れ、睡眠障害、妄想、幻覚、歩き回る、徘徊、探す、あさる、体の動きを繰り返す、ため込む、影を作る、叩く、ひっかく、噛み付く、戦闘的、多動、および／または蹴ることが含まれる場合がある。
いくつかの実施形態において、アルツハイマー病における焦燥は、デキストロメトルファンの血漿濃度の増強によって、またはデキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの任意の化合物の代謝物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤と、の組み合わせによって、によって治療されてもよく、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、最大で約１００％の焦燥に関連する症状の低減をもたらす、またはこれらの任意の値によって区切られた範囲内の他の低減をもたらす可能性がある。
アルツハイマー型認知症（ＡＤ）は、認知機能の低下と、焦燥を含む行動および心理症状を特徴とする進行性の神経変性疾患である。ＡＤは最も一般的な認知症であり、米国では推定６００万人が罹患しており、この数は２０５０年までにおよそ１４００万人に増加すると予測されている。焦燥は、ＡＤ患者の最大７０％にみられ、感情的苦痛、攻撃的行動、破壊的な過敏性、および脱抑制を特徴とする。ＡＤ患者において、焦燥の管理が優先である。ＡＤ患者の焦燥は、介護者の負担の増加、機能の低下、認知機能の低下の促進、老人ホームへの早期入居、および死亡率の上昇と関連する。現在、ＡＤ患者の焦燥の治療法としてＦＤＡが承認している治療法はない。
デキストロメトルファンの生物学的利用能もしくは血漿濃度を高めた治療によって、またはデキストロメトルファンとブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物の代謝物若しくはプロドラッグなどの抗うつ薬の併用によって、改善することができる治療効果の指標は、以下に限定されるものではないが、神経精神目録－臨床医（ＮＰＩ－Ｃ）の評価尺度の全体および全ての領域、神経精神症状評価－臨床医（ＮＰＩ－Ｃ）の評価尺度の焦燥領域、コーヘン・マンスフィールド焦燥評価表（ＣＭＡＩ）、コーネル認知症抑うつ尺度（ＣＳＤＤ）、神経精神症状評価（ＮＰＩ焦燥／攻撃性領域）、併用薬（併用薬の使用頻度）、アルツハイマー病共同研究－日常生活動作目録（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ）、無関心領域を含む神経精神症状評価（ＮＰＩ）個別領域およびＮＰＩトータルスコア、ＮＰＩ焦燥／攻撃性介護者の苦痛、修正アルツハイマー病共同研究－臨床全般印象度焦燥の変動（ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、患者全般印象変動（ＰＧＩＣ）（介護者による評価）、認知症の生活の質（ＤＥＭＱＯＬ）、生活の質－アルツハイマー病の尺度（ＡｏＬ－ＡＤ）、ゼリット負担尺度、認知症の資源利用（ＲＵＤＥ）、アルツハイマー病評価尺度－認知サブスケール（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ）、ミニメンタルエステート検査（ＭＭＳＥ）、介護者緊張指数（ＣＳＩ）、神経精神症状評価（ＮＰＩ）の個別領域、神経精神症状評価（ＮＰＩ）総スコア、神経精神症状評価（ＮＰＩの焦燥／攻撃性領域）、神経精神症状評価（ＮＰＩ領域の介護者苦痛）等、を含む。
デキストロメトルファンの高められた生物学的利用能もしくは血漿濃度によって、またはデキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって、治療され得る物質中毒乱用は、限定されないが、コカインへの薬物依存、中毒、精神刺激薬（例えば、クラック、コカイン、スピード、メタ）、ニコチン、アルコール、オピオイド、抗不安薬や睡眠薬、大麻（マリファナ）、アンフェタミン、幻覚剤、フェンシクリジン、揮発性溶媒、および揮発性亜硝酸塩を含む。ニコチン中毒は、喫煙タバコ、葉巻および／またはパイプのような全ての既知の形態のニコチン中毒、ならびに噛みタバコ中毒を含む。
デキストロメトルファンの高められた生物学的利用能もしくは血漿濃度によって、またはデキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって治療され得る脳機能障害は、限定されないが、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意の低下、言語障害、音声のけいれん、パーキンソン病、レノックス・ガストー症候群、自閉症、多動症候群、および統合失調症のような知的障害を含む障害を含む。脳機能障害はまた、限定されないが、脳卒中、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化症、脳静脈血栓症、頭部外傷等であって、その症状は、意識障害、老人性痴呆症、昏睡、注意の低下、および言語障害を含むような症状のものを含む、脳血管疾患によって引き起こされる障害を含む。
デキストロメトルファンの高められた生物学的利用能もしくは血漿濃度によって、またはデキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって治療され得る運動障害は、限定されないが、アカシジア、無動、関連する運動、アテトーゼ、運動失調、バリズム、ヘミバリズム、動作緩慢、脳性麻痺、舞踏病、ハンチントン病、リウマチ性舞踏病、シデナム舞踏病、ジスキネジー、遅発性ジスキネジー、ジストニア、眼瞼痙攣、痙性斜頸、ドーパミン応答性ジストニア、パーキンソン病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、振戦、本態性振戦、およびトゥレット症候群、およびウィルソン病を含む。
デキストロメトルファンの高められた生物学的利用能もしくは血漿濃度によって、またはデキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって治療され得る痴呆は、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症、レビー小体を有する痴呆症、混合型認知症、前頭側頭認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、ハンチントン病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、およびピック病を含む。
デキストロメトルファンの高められた生物学的利用能もしくは血漿濃度によって、またはデキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって治療され得る運動ニューロン疾患は、限定されないが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄性筋萎縮症、テイ・サックス病、サンドホフ病、および遺伝性痙性対麻痺を含む。
デキストロメトルファンの高められた生物学的利用能もしくは血漿濃度によって、またはデキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって治療され得る神経変性疾患は、限定されないが、アルツハイマー病、プリオン関連疾患、小脳性運動失調症、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、延髄性筋萎縮症、フリードライヒ失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ウィルソン病、メンケス病、副腎白質ジストロフィー、皮質下梗塞および白質脳症（ＣＡＤＡＳＩＬ）を伴う脳常染色体優性動脈症、筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）、家族性痙性対麻痺、神経線維腫症、オリーブ橋小脳萎縮または変性症、線条体黒質変性症、ギラン・バレー症候群、および痙性対麻痺を含む。
デキストロメトルファンの高められた生物学的利用能もしくは血漿濃度によって、またはデキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって治療され得る発作障害は、限定されないが、てんかん発作、非てんかん性発作、てんかん、熱性けいれん、単純部分発作、ジャクソン発作、複雑部分発作、および持続性部分てんかんを含むがこれらに限定されない部分発作、全身性強直間代発作、欠神発作、脱力発作、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌス発作、および乳児痙攣を含むがこれらに限定されない一般化された発作、およびてんかん重積状態を含む。
デキストロメトルファンの高められた生物学的利用能もしくは血漿濃度によって、またはデキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって治療され得る頭痛の種類は、限定されないが、片頭痛、緊張、およびクラスタ頭痛を含む。
デキストロメトルファンの高められた生物学的利用能もしくは血漿濃度によって、またはデキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって治療され得るその他の神経障害は、レット症候群、自閉症、耳鳴り、意識障害の乱れ、性的機能不全、難治性の咳、ナルコレプシー、脱力発作、外転筋痙攣性発声障害、内転筋痙攣性発声障害、筋肉の緊張の発声障害、およびボーカル振戦を含むがこれらに限定されない制御されない喉頭筋痙攣による音声障害、糖尿病性神経障害、メトトレキサート神経毒性のような化学療法誘発性神経毒性、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、および便失禁を含むがこれらに限定されない失禁、および勃起不全を含む。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせは、痛み、関節痛、鎌状赤血球症に関連する痛み、情動調節障害、うつ病（治療抵抗性うつ病を含む）、記憶および認知症に関連する障害、統合失調症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、レット症候群、発作、咳（慢性の咳を含む）などの治療に用いられ得る。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグなどの抗うつ剤との組み合わせを治療不応性うつ病の治療に使用することができる。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせは、アロディニアの治療に用いられ得る。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグなどの抗うつ剤との組み合わせを治療不応性痛覚過敏の治療に使用することができる。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグなどの抗うつ剤との組み合わせを皮膚炎の治療に使用することができる。
デキストロルファンの痛み緩和特性は、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤とをデキストロメトルファンとともに共投与することを含む方法により増強され得る。
ブプロピオンの痛み緩和特性は、デキストロメトルファンを、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグと一緒に共投与することを含む方法により増強され得る。
いくつかの実施形態において、ケタミンまたは他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグなどの抗うつ剤と投与され得る。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンおよびキニジンは、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグなどの抗うつ剤と共投与され得る。
これらの方法は、限定されないが、筋骨格系疼痛、神経因性疼痛、癌関連疼痛、急性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、関節炎痛、複合性局所疼痛症候群などを含む任意のタイプの痛みを治療または緩和を与えるために用いられ得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物の代謝産物またはプロドラッグとデキストロメトルファンとの共投与は、炎症に関連する疼痛を含むクローン病などの炎症または炎症状態を治療または軽減するために使用され得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物の代謝産物またはプロドラッグとデキストロメトルファンとの共投与は、乾癬、癌、ウイルス感染の治療に、または多発性骨髄腫のアジュバント治療として用いることができる。
筋骨格系疼痛の例は、腰痛（すなわち腰仙痛み）、原発性月経困難症、および関節リウマチに関連する痛み、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎を含む軸性脊椎関節炎のような関節痛、椎骨クラッシュ骨折に関連する痛み、線維性異形成、骨形成不全症、骨のパジェット病、一時的な骨粗鬆症、股関節の一時的な骨粗鬆症等を含む。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンのような抗うつ剤との組み合わせは、腰痛、関節リウマチに関連する疼痛、若年性関節リウマチ、変形性関節症、びらん性変形性関節症、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、関節周囲障害、強直性脊椎炎を含む軸索脊椎関節症、パジェット病、線維性異形成、ＳＡＰＨＯ症候群、一時的な股関節の変形性関節症、椎骨圧迫骨折（ｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｃｒｕｓｈ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ）、骨粗鬆症などを含む筋骨格痛を緩和するために経口投与され得る。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンのような抗うつ剤との組み合わせは、筋骨格痛、関節炎痛および複合型局所疼痛症候群を含む炎症性疼痛を緩和するために投与され得る。
関節炎は、疼痛と関連し得る炎症性関節疾患を指す。関節炎の痛みの例としては、変形性関節症、びらん性変形性関節症、リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、関節周囲障害、シャルコーの足を含む神経因性関節症、強直性脊椎炎を含む軸索脊椎関節症、ＳＡＰＨＯ症候群に関連する疼痛を含む。
いくつかの実施形態において、デキストロルファンとブプロピオンのような抗うつ剤との組み合わせは、慢性筋骨格痛の治療に用いられ得る。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンのような抗うつ剤との組み合わせは、複合型局所疼痛症候群Ｉ型（ＣＲＰＳ－Ｉ）、複合型局所疼痛症候群ＩＩ型（ＣＲＰＳ－ＩＩ）、ＣＲＰＳ－ＮＯＳ、または他のタイプのＣＲＰＳなどの複合型局所疼痛症候群を緩和するために投与され得る。ＣＲＰＳは炎症性疼痛の一種である。ＣＲＰＳはまた、神経障害成分を有し得る。複合型局所的疼痛症候群は衰弱性疼痛症候群である。浮腫、自律神経、運動および感覚変化を伴いうる四肢の重度の痛みを特徴とする。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプレピオンのような抗うつ剤との組み合わせは、神経因性疼痛を緩和するために経口投与され得る。
神経因性疼痛の例は、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、モノラディキュロパシー（ｍｏｎｏｒａｄｉｃｕｌｏｐａｔｈｉｅｓ）、幻肢痛、中枢性疼痛等を含む。神経因性疼痛の他の原因は、癌関連疼痛、腰部神経根圧迫、脊髄損傷、脳卒中後疼痛、中枢多発性硬化症痛、ＨＩＶ関連神経障害、放射線療法または化学療法関連神経障害等を含む。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプレピオンのような抗うつ剤との組み合わせは、線維筋痛症を緩和するために経口投与され得る。
用語「治療する」または「治療」は、ヒトまたは他の動物における疾患の診断、治癒、緩和、治療、もしくは予防、またはさもなくばヒトもしくは他の動物の体の構造もしくは任意の機能に影響を与えるいずれかの活動を含む。
任意の抗うつ剤は、デキストロメトルファンの治療特性を改善するために、デキストロメトルファンと組み合わせて使用し得る。デキストロメトルファンおよび抗うつ剤化合物は、別々の組成物もしくは投与形態で投与され得るか、または両方を含む単一の組成物もしくは投薬形態で投与され得る。
キニジンは、デキストロメトルファンの血漿濃度を増強させるためにデキストロメトルファンと共投与することができる。キニジンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、および非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）の組み合わせについて、キニジンは１日あたり、約１～１０００ｍｇ、１～１０ｍｇ、１０ｍｇ、約５ｍｇ、約４．５、約１～３ｍｇ、約２～４ｍｇ、約３～５ｍｇ、約４～６ｍｇ、約５～７ｍｇ、約６～８ｍｇ、約７～９ｍｇ、約８～１０ｍｇ、約９～１１ｍｇ、約１０～１２ｍｇ、約４． ５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３０～１００ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１０～３０ｍｇ、約３０～５０ｍｇ、５０～７０ｍｇ、約１０～９０ｍｇの投与量、またはこれらの数値に区切られる範囲における任意の投与量である。
デキストロルファンと共投与され得る抗うつ剤組成物は、限定されないが、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、クロミプラミン、ドキセピン、フルオキセチン、ミアンセリン、イミプラミン、２－クロミプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、パロキセチン、トラゾドン、シタロプラム、セルトラリン、アリールオキシインダンアミン、ベナクチジン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルタザピン、ネファゾドン、セレギリン、シブトラミン、ミルナシプラン、テソフェンシン（ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ）、ブラソフェンシン（ｂｒａｓｏｆｅｎｓｉｎｅ）、モクロベミド、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、ブトリプチリン、ドスレピン、ジベンゼピン、イプリンドール、ロフェプラミン、オピプラモール、ノルフルオキセチン、ダポキセチン、ケタミンなど、またはこれらの化合物の任意の代謝産物もしくはプロドラッグ、またはこれらの化合物の任意の薬学的に許容可能な塩を含む。
ケタミンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、および非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）の組み合わせについて、ケタミンは１日あたり約０．０１～０．２ｍｇ、約０．２～０．４ｍｇ、約０．４～０．６ｍｇ、約０．６～０．８ｍｇ、約０．８～１ｍｇ、約１～１．２ｍｇ、約１．２～１．４ｍｇ、約１．４～１．６ｍｇ、約１．６～１．８ｍｇ、約１．８～２ｍｇ、約２～２．２ｍｇ、約２．２～２．４ｍｇ、約２．４～２．６ｍｇ、約２．６～２．８ｍｇ、約２．８～３ｍｇ、約３～３．２ｍｇ、約３．２～３．４ｍｇ、約３．４～３．６ｍｇ、約３．６～３．８ｍｇ、約３．８～４ｍｇ、約３．９～４．１ｍｇ、約４～４．２ｍｇ、約０．２～０．４ｍｇ、約０．２～０．６ｍｇ、約０．２～０．８ｍｇ、約０．２～１ｍｇ、約０．２～１．２ｍｇ、約０．２～１．４ｍｇ、約０．２～１．６ｍｇ、約０．２～１．８ｍｇ、約０．２～２．０ｍｇ、０．２～２．５ｍｇ、約０．２～３．０ｍｇ、約０．２～３．５ｍｇ、約０．２～４．０ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０、約１０～５００ｍｇ、約５０～４００ｍｇ、約５０～３００ｍｇ、約１００～２５０ｍｇ、約１～１０ｍｇ、約１０～２００ｍｇ、約１０～１５０ｍｇ、約１０～１００ｍｇ、約１０～１８０ｍｇ、約１０～１６０ｍｇ、約１０～１４０ｍｇ、約１０～１２０ｍｇ、約１０～１００ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約２０～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇの投与量、またはこれらの任意の値で区切られた範囲の任意の投与量で投与することができる。
テソフェンシンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、および非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、テソフェンシンは、１日あたり約０．１～０．２ｍｇ、約０．１～０．３ｍｇ、約０．１～０．４ｍｇ、約０．１～０．５ｍｇ、約０．１～０．６ｍｇ、約０．１～０．７ｍｇ、約０．１～０．８ｍｇ、約０．１～０．９ｍｇ、約０．１～０．１ｍｇ、約０．１～０．１２ｍｇ、約０．０１～０．２ｍｇ、約０．１～０．３ｍｇ、約０．２～０．４ｍｇ、約０．３～０．５ｍｇ、約０．４～０．６ｍｇ、約０．５～０．７ｍｇ、約０．６～０．８ｍｇ、約０．７～０．９ｍｇ、約０．８～１ｍｇ、約０．９～１．１ｍｇの投与量、またはこれらの任意の値のいずれかで区切られた範囲内の任意の投与量で投与することができる。
ブラソフェンシン及びデキストロメトルファン（重水素変性デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、および非重水素変性デキストロメトルファンを含む）の組み合わせについて、ブラソフェンシンは、１日あたり約０．０１～０．２ｍｇ、約０． ２～０．４ｍｇ、約０．４～０．６ｍｇ、約０．６～０．８ｍｇ、約０．８～１ｍｇ、約１～１．２ｍｇ、約１．２～１．４ｍｇ、約１．４～１．６ ｍｇ、約１．６～１．８ｍｇ、約１．８～２ｍｇ、約２～２．２ｍｇ、約２．２～２．４ｍｇ、約２．４～２．６ｍｇ、約２．６～２．８ｍｇ、約２．８～３ｍｇ、約３～３．２ｍｇ、約３．２～３．４ｍｇ、約３．４～３．６ｍｇ、約３．６～３．８ｍｇ、約３．８～４ｍｇ、約３．９～４．１ｍｇ、約４～４．２ｍｇ、約０．２～０．４ｍｇ、約０．２～０．６ｍｇ、約０．２～０．８ｍｇ、約０．２～１ｍｇ、約０．２～１．２ｍｇ、約０．２～１．４ｍｇ、約０．２～１．６ｍｇ、約０．２～１．８ｍｇ、約０．２～２．０ｍｇ、０．２～２．５ｍｇ、約０．２～３．０ｍｇ、約０．２～３．５ｍｇ、約０．２～４．０ｍｇの投与量で、またはこれらの任意の値のいずれかで区切られた範囲内の投与量で、投与されることができる。
クロミプラミンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、および非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）の組み合わせについて、クロミプラミンは、１日あたり約１０～５００ｍｇ、約５０～４００ｍｇ、約５０～３００ｍｇ、約１００～２５０ｍｇ、約１～１０ｍｇ、約１０～２００ｍｇ、約１０～１５０ｍｇ、約１０～１００ｍｇ、約１０～１８０ｍｇ、約１０～１６０ｍｇ、約１０～１４０ｍｇ、約１０～１２０ｍｇ、約１０～１００ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約２０～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇの投与量で、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
ドキセピンとデキストロメトルファン（重水素変性デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、および非重水素変性デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、ドキセピンは、１日あたり約１～５００ｍｇ、約１～１０ｍｇ、約１～４０ｍｇ、約１～３０ｍｇ、約１～２０ｍｇ、約１～１８ｍｇ、約１～１６ｍｇ、約１～１４ｍｇ、約１～１２ｍｇ、約１～１０ｍｇ、約１０～１５０ｍｇ、約１０～１２５ｍｇ、約１０～１００ｍｇ、約１０～７５ｍｇ、約１０～７０ｍｇ、約１０～６０ｍｇ、約１０～５０ｍｇ、約１０～４０ｍｇ、約１０～３０ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約２０～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～５００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇの投与量で、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
フルオキセチンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、および非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、フルオキセチンは、１日あたり約１～１０ｍｇ、約５～１５ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約２０～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇの投与量で、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
ミアンセリンとデキストロメトルファン（重水素変性デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、非重水素変性デキストロメトルファンを含む）の組み合わせについて、ミアンセリンは、１日あたり約１～３００ｍｇ、約１～９０ｍｇ、約１～６０ｍｇ、約１～３０ｍｇ、約１～２５ｍｇ、約１～２０ｍｇ、約１～１５ｍｇ、約１～１０ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約２０～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
イミプラミンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、イミプラミンは、１日あたり約１～１０ｍｇ、約５～１５０ｍｇ、約５～１２５ｍｇ、約５～１００ｍｇ、約５～７５ｍｇ、約５～６０ｍｇ、約５～５０ｍｇ、約５～４０ｍｇ、約５～３０ｍｇ、約５～２５ｍｇ、約５～２０ｍｇ、約５～１５ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～５００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
２－クロロイミプラミンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、２－クロロイミプラミンは、１日あたり約０．１～０．２５ｍｇ、約０．２５～０．５ｍｇ、約０．５～０．７５ｍｇ、約０．７５～１ｍｇ、約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～５５０ｍｇ、約５５０～６００ｍｇ、約６００～６５０ｍｇ、約６５０～７００ｍｇ、約７００～８００ｍｇ、約８００～１０００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
アミトリプチリンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、アミトリプチリンは１日あたり約１～１０ｍｇ、約５～１００ｍｇ、約５～７０ｍｇ、約５～６０ｍｇ、約５～５０ｍｇ、約５～４０ｍｇ、約５～３５ｍｇ、約５～３０ｍｇ、約５～２５ｍｇ、約５～２０ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約２０～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～５００ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
アモキサピンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、および非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）について、アモキサピンは、１日あたり約１～１０ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約１０～３００ｍｇ、約１０～２５０ｍｇ、約１０～２００ｍｇ、約１０～１５０ｍｇ、約１０～１２０ｍｇ、約１０～１００ｍｇ、約１０～８０ｍｇ、約１０～６０ｍｇ、約１０～４０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～５００ｍｇ、約５００～６００ｍｇ、約６００～７００ｍｇ、約７００～８００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
デシプラミンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、デシプラミンは、１日あたり約１～１０ｍｇ、約１～１５ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約１０～２５ｍｇ、約１０～３０ｍｇ、約１０～４０ｍｇ、約１０～５０ｍｇ、約１０～６０ｍｇ、約１０～７０ｍｇ、約１０～８０ｍｇ、約１０～９０ｍｇ、約１０～１００ｍｇ、約１０～１２０ｍｇ、約１０～１４０ｍｇ、約１０～１５０ｍｇ、約１０～１８０ｍｇ、約１０～２００ｍｇ、約２０～３０ｍｇ、約２０～４０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約４０～６０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約９０～１１０ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約１８０～２２０ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約２８０～３２０ｍｇ、約３００～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約１００～２００ｍｇ、約２５～１００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
プロトリプチリンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、プロトリプチリンは、１日あたり約５～１００ｍｇ、約２～５ｍｇ、約２～６ｍｇ、約２～７ｍｇ、約２～８ｍｇ、約２～９ｍｇ、約２～１０ｍｇ、約２～１１ｍｇ、約２～１２ｍｇ、約２～１３ｍｇ、約２～１４ｍｇ、約２～１５ｍｇ、約２～２０ｍｇ、約２～２１ｍｇ、約２～２２ｍｇ、約２～２３ｍｇ、約２～２４ｍｇ、約２～２５ｍｇ、約２～２６ｍｇ、約２～２７ｍｇ、約２～２８ｍｇ、約２～２９ｍｇ、約２～３０ｍｇ、約２～３５ｍｇ、約２～４０ｍｇ、約１５～６０ｍｇ、約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～３５ｍｇ、約３５～４０ｍｇ、約４０～４５ｍｇ、約４５～５０ｍｇ、約５０～５５ｍｇ、約５５～６０ｍｇ、約６０～６５ｍｇ、約６５～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
トリミプラミンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせの場合、トリミプラミンは、１日あたり、約２０～３００ｍｇ、約１～１０ｍｇ、約５～２０ｍｇ、約５～２５ｍｇ、約５～３０ｍｇ、約５～３５ｍｇ、約５～４０ｍｇ、約５～４５ｍｇ、約５～５０ｍｇ、約５～５５ｍｇ、約５～６０ｍｇ、約５～６５ｍｇ、約５～７０ｍｇ、約５～７５ｍｇ、約５～１００ｍｇ、約５～１２５ｍｇ、約５～１５０ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約２０～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１００～２００ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約１８０～２２０ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０ｍｇ、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～５００ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
ノルトリプチリンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、ノルトリプチリンは、１日あたり約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約５～２０ｍｇ、約５～２５ｍｇ、約５～３０ｍｇ、約５～３５ｍｇ、約５～４０ｍｇ、約５～４５ｍｇ、約５～５０ｍｇ、約５～５５ｍｇ、約５～６０ｍｇ、約５～６５ｍｇ、約５～７０ｍｇ、約５～７５ｍｇ、約５～１００ｍｇ、約５～１２５ｍｇ、約５～１５０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２０～３０ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～３５ｍｇ、約３０～５０ｍｇ、約３５～４０ｍｇ、約４０～４５ｍｇ、約４５～５０ｍｇ、約５０～１５０ｍｇ、約５０～５５ｍｇ、約５５～６０ｍｇ、約６０～６５ｍｇ、約６５～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約８０～１２０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
マプロチリンとデキストロメトルファン（重水素変性デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン及び非重水素変性デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、マプロチリンは、１日あたり、約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約５～２０ｍｇ、約５～２５ｍｇ、約５～３０ｍｇ、約５～３５ｍｇ、約５～４０ｍｇ、約５～４５ｍｇ、約５～５０ｍｇ、約５～５５ｍｇ、約５～６０ｍｇ、約５～６５ｍｇ、約５～７０ｍｇ、約５～７５ｍｇ、約５～１００ｍｇ、約５～１２５ｍｇ、約５～１５０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１０～２５０ｍｇ、約１０～７５ｍｇ、約１０～５０ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～３５ｍｇ、約３５～４０ｍｇ、約４０～４５ｍｇ、約４５～５０ｍｇ、約５０～５５ｍｇ、約５５～６０ｍｇ、約６０～６５ｍｇ、約６０～９０ｍｇ、約６５～７０ｍｇ、約７０～７５ｍｇ、約７５～８０ｍｇ、約８０～８５ｍｇ、約８０～１２０ｍｇ、約８５～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１００～１５０ｍｇ、約１２０～１２５ｍｇ、約１２５～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２５ｍｇ、約２１０～２４０ｍｇ、約２００～２５０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２２５ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
フェネルジンとデキストロメトルファン（重水素変性デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、非重水素変性デキストロメトルファンを含む）の組み合わせについて、フェネルジは、１日あたり約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約５～２０ｍｇ、約５～２５ｍｇ、約５～３０ｍｇ、約５～３５ｍｇ、約５～４０ｍｇ、約５～４５ｍｇ、約５～５０ｍｇ、約５～５５ｍｇ、約５～６０ｍｇ、約５～６５ｍｇ、約５～７０ｍｇ、約５～７５ｍｇ、約５～９０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～３５ｍｇ、約３５～４０ｍｇ、約４０～４５ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約４５～５０ｍｇ、約５０～５５ｍｇ、約５０～７０ｍｇ、約５０～２００ｍｇ、約５５～６０ｍｇ、約６０～６５ｍｇ、約６０～９０ｍｇ、約６５～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、８０～１２０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１００～１５０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
イソカルボキサジドとデキストロメトルファン（重水素変性デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、非重水素変性デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、イソカルボキサジドは、１日あたり約１～５ｍｇ、約２～５ｍｇ、約２～６ｍｇ、約２～７ｍｇ、約２～８ｍｇ、約２～９ｍｇ、約２～１０ｍｇ、約２～１１ｍｇ、約２～１２ｍｇ、約２～１３ｍｇ、約２～１４ｍｇ、約２～１５ｍｇ、約２～１６ｍｇ、約２～１７ｍｇ、約２～１８ｍｇ、約２～１９ｍｇ、約２～２０ｍｇ、約２～２１ｍｇ、約２～２２ｍｇ、約２～２３ｍｇ、約２～２４ｍｇ、約２～２５ｍｇ、約２～２６ｍｇ、約２～２７ｍｇ、約２～２８ｍｇ、約２～２９ｍｇ、約２～３０ｍｇ、約２～３５ｍｇ、約２～４０ｍｇ、約２～４５ｍｇ、約２～５０ｍｇ、約２～５５ｍｇ、約２～６０ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約５～１５ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１０～６０ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～３５ｍｇ、約３０～５０ｍｇ、約３５～４０ｍｇ、約４０～４５ｍｇ、約４５～５０ｍｇ、約５０～５５ｍｇ、約５０～７０ｍｇ、約５５～６０ｍｇ、約６０～６５ｍｇ、約６５～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
トラニルシプロミンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン及び非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、トラニルシプロミンは、１日あたり約１～５ｍｇ、約１～３０ｍｇ、約１～２５ｍｇ、約１～２０ｍｇ、約２～５ｍｇ、約２～６ｍｇ、約２～７ｍｇ、約２～８ｍｇ、約２～９ｍｇ、約２～１０ｍｇ、約２～１１ｍｇ、約２～１２ｍｇ、約２～１３ｍｇ、約２～１４ｍｇ、約２～１５ｍｇ、約２～１６ｍｇ、約２～１７ｍｇ、約２～１８ｍｇ、約２～１９ｍｇ、約２～２０ｍｇ、約２～２１ｍｇ、約２～２２ｍｇ、約２～２３ｍｇ、約２～２４ｍｇ、約２～２５ｍｇ、約２～２６ｍｇ、約２～２７ｍｇ、約２～２８ｍｇ、約２～２９ｍｇ、約２～３０ｍｇ、約２～３５ｍｇ、約２～４０ｍｇ、約２～４５ｍｇ、約２～５０ｍｇ、約２～５５ｍｇ、約２～６０ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～３５ｍｇ、約３５～４０ｍｇ、約４０～４５ｍｇ、約４５～５０ｍｇ、約５０～５５ｍｇ、約５５～６０ｍｇ、約６０～６５ｍｇ、約６５～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
パロキセチンとデキストロメトルファン（重水素変性デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、および非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、パロキセチンは、１日あたり約１～５ｍｇ、約１～５０ｍｇ、約１～２０ｍｇ、約１～１５ｍｇ、約１～１０ｍｇ、約２～５ｍｇ、約２～６ｍｇ、約２～７ｍｇ、約２～８ｍｇ、約２～９ｍｇ、約２～１０ｍｇ、約２～１１ｍｇ、約２～１２ｍｇ、約２～１３ｍｇ、約２～１４ｍｇ、約２～１５ｍｇ、約２～１６ｍｇ、約２～１７ｍｇ、約２～１８ｍｇ、約２～１９ｍｇ、約２～２０ｍｇ、約２～３０ｍｇ、約２～４０ｍｇ、約２～５０ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～３５ｍｇ、約３５～４０ｍｇ、約４０～４５ｍｇ、約４５～５０ｍｇ、約５０～５５ｍｇ、約５５～６０ｍｇ、約６０～６５ｍｇ、約６５～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
トラゾドンとデキストロメトルファン（重水素変性デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、非重水素変性デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、トラゾドンは、１日あたり約１～１０ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約１０～３０ｍｇ、約１０～４０ｍｇ、約１０～５０ｍｇ、約１０～６０ｍｇ、約１０～７０ｍｇ、約１０～８０ｍｇ、約１０～９０ｍｇ、約１０～１００ｍｇ、約１０～１２０ｍｇ、約１０～１４０ｍｇ、約１０～１５０ｍｇ、約１０～１８０ｍｇ、約１０～２００ｍｇ、約１０～２５０ｍｇ、約１０～３００ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～５５０ｍｇ、約５５０～６００ｍｇ、約６００～６５０ｍｇ、約６５０～７００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
シタロプラムとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、シタロプラムは、１日あたり約１～５ｍｇ、約１～２０ｍｇ、約１～１５ｍｇ、約１～１０ｍｇ、約２～５ｍｇ、約２～６ｍｇ、約２～７ｍｇ、約２～８ｍｇ、約２～９ｍｇ、約２～１０ｍｇ、約２～１１ｍｇ、約２～１２ｍｇ、約２～１３ｍｇ、約２～１４ｍｇ、約２～１５ｍｇ、約２～２０ｍｇ、約２～２５ｍｇ、約２～３０ｍｇ、約２～３５ｍｇ、約２～４０ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～３５ｍｇ、約３５～４０ｍｇ、約４０～４５ｍｇ、約４５～５０ｍｇ、約５０～５５ｍｇ、約５５～６０ｍｇ、約６０～６５ｍｇ、約６５～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
セルトラリンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、セルトラリンは、１日あたり約１～５ｍｇ、約１～５０ｍｇ、約１～４５ｍｇ、約１～４０ｍｇ、約１～３０ｍｇ、約１～２０ｍｇ、約２～５ｍｇ、約２～６ｍｇ、約２～７ｍｇ、約２～８ｍｇ、約２～９ｍｇ、約２～１０ｍｇ、約２～１１ｍｇ、約２～１２ｍｇ、約２～１３ｍｇ、約２～１４ｍｇ、約２～１５ｍｇ、約２～１６ｍｇ、約２～１７ｍｇ、約２～１８ｍｇ、約２～１９ｍｇ、約２～２０ｍｇ、約２～２１ｍｇ、約２～２２ｍｇ、約２～２３ｍｇ、約２～２４ｍｇ、約２～２５ｍｇ、約２～２６ｍｇ、約２～２７ｍｇ、約２～２８ｍｇ、約２～２９ｍｇ、約２～３０ｍｇ、約２～３５ｍｇ、約２～４０ｍｇ、約２～４５ｍｇ、約２～５０ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～３５ｍｇ、約３５～４０ｍｇ、約４０～４５ｍｇ、約４５～５０ｍｇ、約５０～５５ｍｇ、約５５～６０ｍｇ、約６０～６５ｍｇ、約６５～７０ｍｇ、約７０～７５ｍｇ、約７５～８０ｍｇ、約８０～８５ｍｇ、約８５～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１２５ｍｇ、約１２５～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～３００ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
アリールオキシインダナミンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、アリールオキシインダナミンは、１日あたり約０．１～０．２５ｍｇ、約０．２５～０．５ｍｇ、約０．５～０．７５ｍｇ、約０．７５～１ｍｇ、約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～５５０ｍｇ、約５５０～６００ｍｇ、約６００～６５０ｍｇ、約６５０～７００ｍｇ、約７００～８００ｍｇ、約８００～１０００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
ベナクチジンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、ベナクチジンは、１日あたり約０．１～０．２５ｍｇ、約０．２５～０．５ｍｇ、約０．５～０．７５ｍｇ、約０．７５～１ｍｇ、約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～５５０ｍｇ、約５５０～６００ｍｇ、約６００～６５０ｍｇ、約６５０～７００ｍｇ、約７００～８００ｍｇ、約８００～１０００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
エスシタロプラムとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、エスシタロプラムは、１日あたり約１～５ｍｇ、約２～５ｍｇ、約２～６ｍｇ、約２～７ｍｇ、約２～８ｍｇ、約２～９ｍｇ、約２～１０ｍｇ、約２～１２ｍｇ、約２～１４ｍｇ、約２～１５ｍｇ、約２～２０ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約５～１５ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１０～３０ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約１５～３０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～３５ｍｇ、約３５～４０ｍｇ、約４０～４５ｍｇ、約４５～５０ｍｇ、約５０～５５ｍｇ、約５５～６０ｍｇ、約６０～６５ｍｇ、約６５～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～２００ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
フルボキサミンとデキストロメトルファン（重水素変性デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン及び非重水素変性デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、フルボキサミンは、１日あたり５０～３００ｍｇ、１～１０ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約１０～３０ｍｇ、約１０～４０ｍｇ、約１０～５０ｍｇ、約１０～６０ｍｇ、約１０～７０ｍｇ、約１０～８０ｍｇ、約１０～９０ｍｇ、約１０～１００ｍｇ、約１０～１２０ｍｇ、約１０～１４０ｍｇ、約１０～１５０ｍｇ、約１０～１８０ｍｇ、約１０～２００ｍｇ、約１０～２５０ｍｇ、約１０～３００ｍｇ、約２０～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約９０～１１０ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約１８０～２２０ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０、約２４０～２５０ｍｇ、約２４０～２６０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約２８０～３２０ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～５００ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
ベンラファキシンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン及び非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、ベンラファキシンは、１日あたり約１～１０ｍｇ、約５～２０ｍｇ、約５～２５ｍｇ、約５～３０ｍｇ、約５～３５ｍｇ、約５～４０ｍｇ、約５～４５ｍｇ、約５～５０ｍｇ、約５～５５ｍｇ、約５～６０ｍｇ、約５～６５ｍｇ、約５～７０ｍｇ、約５～７５ｍｇ、約５～１００ｍｇ、約５～１２５ｍｇ、約５～１５０ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１２０～１８０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～５５０ｍｇ、約５５０～６００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２２５、約２５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
デスベンラファキシンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、デスベンラファキシンは、１日あたり約２～５ｍｇ、約２～６ｍｇ、約２～７ｍｇ、約２～８ｍｇ、約２～９ｍｇ、約２～１０ｍｇ、約２～１１ｍｇ、約２～１２ｍｇ、約２～１３ｍｇ、約２～１４ｍｇ、約２～１５ｍｇ、約２～２０ｍｇ、約２～２１ｍｇ、約２～２２ｍｇ、約２～２３ｍｇ、約２～２４ｍｇ、約２～２５ｍｇ、約２～３０ｍｇ、約２～３５ｍｇ、約２～４０ｍｇ、約２～４５ｍｇ、約２～５０ｍｇ、約２～７５ｍｇ、約２～１００ｍｇ、約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２０～３０ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～３５ｍｇ、約３５～４０ｍｇ、約４０～４５ｍｇ、約４０～６０ｍｇ、約４５～５０ｍｇ、約５０～５５ｍｇ、約５５～６０ｍｇ、約６０～６５ｍｇ、約６５～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約８０～１２０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
デュロキセチンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、デュロキセチンは、１日あたり約１～５ｍｇ、約２～５ｍｇ、約２～６ｍｇ、約２～７ｍｇ、約２～８ｍｇ、約２～９ｍｇ、約２～１０ｍｇ、約２～１１ｍｇ、約２～１２ｍｇ、約２～１３ｍｇ、約２～１４ｍｇ、約２～１５ｍｇ、約２～２０ｍｇ、約２～２１ｍｇ、約２～２２ｍｇ、約２～２３ｍｇ、約２～２４ｍｇ、約２～２５ｍｇ、約２～２６ｍｇ、約２～２７ｍｇ、約２～２８ｍｇ、約２～２９ｍｇ、約２～３０ｍｇ、約２～３５ｍｇ、約２～４０ｍｇ、約２～４５ｍｇ、約２～６０ｍｇ、約２～９０ｍｇ、約２～１２０ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２０～４０ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～３５ｍｇ、約３０～５０ｍｇ、約３５～４０ｍｇ、約４０～４５ｍｇ、約４５～５０ｍｇ、約５０～５５ｍｇ、約５０～７０ｍｇ、約５５～６０ｍｇ、約６０～６５ｍｇ、約６５～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
ミルタザピンとデキストロメトルファン（重水素変性デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン及び非重水素変性デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、ミルタザピンは、１日あたり約２～５ｍｇ、約２～６ｍｇ、約２～７ｍｇ、約２～８ｍｇ、約２～９ｍｇ、約２～１０ｍｇ、約２～１１ｍｇ、約２～１２ｍｇ、約２～１３ｍｇ、約２～１４ｍｇ、約２～１５ｍｇ、約２～２０ｍｇ、約２～２５ｍｇ、約２～３０ｍｇ、約２～３５ｍｇ、約２～４０ｍｇ、約２～４５ｍｇ、約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約５～１００ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１０～５０ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約１５～４５ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～３５ｍｇ、約３５～４０ｍｇ、約４０～４５ｍｇ、約４５～５０ｍｇ、約５０～５５ｍｇ、約５５～６０ｍｇ、約６０～６５ｍｇ、約６５～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
ネファゾドンとデキストロメトルファン（重水素変性デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、非重水素変性デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、ネファゾドンは、１日あたり約１～１０ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約２０～４０ｍｇ、約２０～５０ｍｇ、約２０～６０ｍｇ、約２０～７０ｍｇ、約２０～８０ｍｇ、約２０～９０ｍｇ、約２０～１００ｍｇ、約２０～１２０ｍｇ、約２０～１４０ｍｇ、約２０～１６０ｍｇ、約２０～１８０ｍｇ、約２０～２００ｍｇ、約２０～２５０ｍｇ、約２０～３００ｍｇ、約２０～４５０ｍｇ、約２０～６００ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約８０～１２０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１６０～２４０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０ｍｇ、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～５５０ｍｇ、約５５０～６００ｍｇ、約６００～６５０ｍｇ、約６５０～７００ｍｇ、約７００～１０００ｍｇ、約１０００～１５００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
セレギリンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、セレギリンは、１日あたり約０．５～２ｍｇ、約２～５ｍｇ、約１～１０ｍｇ、約１～９ｍｇ、約１～８ｍｇ、約１～７ｍｇ、約１～６ｍｇ、約１～５ｍｇ、約１～３ｍｇ、約３～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約５～１５ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～３５ｍｇ、約３５～４０ｍｇ、約４０～４５ｍｇ、約４５～５０ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
シブトラミンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせの場合、シブトラミンは、１日あたり約１～５ｍｇ、約１～１５ｍｇ、約１～１０ｍｇ、約１～８ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～３５ｍｇ、約３５～４０ｍｇ、約４０～４５ｍｇ、約４５～５０ｍｇ、約５０～５５ｍｇ、約５５～６０ｍｇ、約６０～６５ｍｇ、約６５～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
ラサジリンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、ラサジリンは、１日あたり約０．１～０．３ｍｇ、約０．３～０．５ｍｇ、約０．３～０．７ｍｇ、約０．５～０．７ｍｇ、約０．５～１．５ｍｇ、約０．７～０．９ｍｇ、約０．９～１．０ｍｇ、約１．０～１．５ｍｇ、約１．５～２．０ｍｇ、約２．０～３．０ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
ミルナシプランとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、ミルナシプランは、１日あたり約１～７．５ｍｇ、約７．５～１２．５ｍｇ、約５～２０ｍｇ、約５～１００ｍｇ、約５～９０ｍｇ、約５～８０ｍｇ、約５～７０ｍｇ、約５～６０ｍｇ、約５～５０ｍｇ、約５～４０ｍｇ、約１２．５～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～３０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～３５ｍｇ、約３５～４０ｍｇ、約４０～４５ｍｇ、約４５～５０ｍｇ、約５０～５５ｍｇ、約４０～６０ｍｇ、約５５～６０ｍｇ、約６０～６５ｍｇ、約６５～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約８０～１２０ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約１８０～２２０ｍｇ、約２００～３００ｍｇ、約３００～４００ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
モクロベミドとデキストロメトルファン（重水素変性デキストロメトルファン、例えば、ｄ６－デキストロメトルファン、非重水素変性デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、モクロベミドは、１日あたり約１～１０ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２０～４５０ｍｇ、約２０～３００ｍｇ、約２０～２５０ｍｇ、約２０～２００ｍｇ、約２０～１５０ｍｇ、約２０～１００ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３２０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４３０～４７０ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～５５０ｍｇ、約５５０～６００ｍｇ、約６００～６５０ｍｇ、約６５０～７００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
ニャラミドとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、ニャラミドは、１日あたり約０．１～０．２５ｍｇ、約０．２５～０．５ｍｇ、約０．５～０．７５ｍｇ、約０．７５～１ｍｇ、約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０ｍｇ、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～５５０ｍｇ、約５５０～６００ｍｇ、約６００～６５０ｍｇ、約６５０～７００ｍｇ、約７００～８００ｍｇ、約８００～１０００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
イプロニアジドとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、イプロニアジドは、１日あたり約０．１～０．２５ｍｇ、約０．２５～０．５ｍｇ、約０．５～０．７５ｍｇ、約０．７５～１ｍｇ、約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０ｍｇ、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～５５０ｍｇ、約５５０～６００ｍｇ、約６００～６５０ｍｇ、約６５０～７００ｍｇ、約７００～８００ｍｇ、約８００～１０００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
イプロクロジドとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、イプロクロジドは、１日あたり約０．１～０．２５ｍｇ、約０．２５～０．５ｍｇ、約０．５～０．７５ｍｇ、約０．７５～１ｍｇ、約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０ｍｇ、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～５５０ｍｇ、約５５０～６００ｍｇ、約６００～６５０ｍｇ、約６５０～７００ｍｇ、約７００～８００ｍｇ、約８００～１０００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
トロキサトンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、トロキサトンは、１日あたり約０．１～０．２５ｍｇ、約０．２５～０．５ｍｇ、約０．５～０．７５ｍｇ、約０．７５～１ｍｇ、約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０ｍｇ、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～５５０ｍｇ、約５５０～６００ｍｇ、約６００～６５０ｍｇ、約６５０～７００ｍｇ、約７００～８００ｍｇ、約８００～１０００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
ブトリプチリンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、ブトリプチリンは、１日あたり約０．１～０．２５ｍｇ、約０．２５～０．５ｍｇ、約０．５～０．７５ｍｇ、約０．７５～１ｍｇ、約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０ｍｇ、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～５５０ｍｇ、約５５０～６００ｍｇ、約６００～６５０ｍｇ、約６５０～７００ｍｇ、約７００～８００ｍｇ、約８００～１０００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
ドスレピンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、ドスレピンは、１日あたり約０．１～０．２５ｍｇ、約０．２５～０．５ｍｇ、約０．５～０．７５ｍｇ、約０．７５～１ｍｇ、約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０ｍｇ、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～５５０ｍｇ、約５５０～６００ｍｇ、約６００～６５０ｍｇ、約６５０～７００ｍｇ、約７００～８００ｍｇ、約８００～１０００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
ジベンゼピンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、ジベンゼピンは、１日あたり約０．１～０．２５ｍｇ、約０．２５～０．５ｍｇ、約０．５～０．７５ｍｇ、約０．７５～１ｍｇ、約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０ｍｇ、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～５５０ｍｇ、約５５０～６００ｍｇ、約６００～６５０ｍｇ、約６５０～７００ｍｇ、約７００～８００ｍｇ、約８００～１０００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
イプリンドールとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、イプリンドールは、１日あたり約０．１～０．２５ｍｇ、約０．２５～０．５ｍｇ、約０．５～０．７５ｍｇ、約０．７５～１ｍｇ、約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０ｍｇ、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～５５０ｍｇ、約５５０～６００ｍｇ、約６００～６５０ｍｇ、約６５０～７００ｍｇ、約７００～８００ｍｇ、約８００～１０００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
ロフェプラミンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、ロフェプラミンは、１日あたり約０．１～０．２５ｍｇ、約０．２５～０．５ｍｇ、約０．５～０．７５ｍｇ、約０．７５～１ｍｇ、約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０ｍｇ、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～５５０ｍｇ、約５５０～６００ｍｇ、約６００～６５０ｍｇ、約６５０～７００ｍｇ、約７００～８００ｍｇ、約８００～１０００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
オピプラモールとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、オピプラモールは、１日あたり約０．１～０．２５ｍｇ、約０．２５～０．５ｍｇ、約０．５～０．７５ｍｇ、約０．７５～１ｍｇ、約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０ｍｇ、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～５５０ｍｇ、約５５０～６００ｍｇ、約６００～６５０ｍｇ、約６５０～７００ｍｇ、約７００～８００ｍｇ、約８００～１０００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
ノルフルオキセチンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、ノルフルオキセチンは、１日あたり約０．１～０．２５ｍｇ、約０．２５～０．５ｍｇ、約０．５～０．７５ｍｇ、約０．７５～１ｍｇ、約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０ｍｇ、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～５５０ｍｇ、約５５０～６００ｍｇ、約６００～６５０ｍｇ、約６５０～７００ｍｇ、約７００～８００ｍｇ、約８００～１０００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
ダポキセチンとデキストロメトルファン（重水素修飾デキストロメトルファン、例えばｄ６－デキストロメトルファン、非重水素修飾デキストロメトルファンを含む）との組み合わせについて、ダポキセチンは、１日あたり約０．１～０．２５ｍｇ、約０．２５～０．５ｍｇ、約０．５～０．７５ｍｇ、約０．７５～１ｍｇ、約１～５ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、約９０～１００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１５０ｍｇ、約１５０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０ｍｇ、約２４０～２５０ｍｇ、約２５０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３５０ｍｇ、約３５０～４００ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～５５０ｍｇ、約５５０～６００ｍｇ、約６００～６５０ｍｇ、約６５０～７００ｍｇ、約７００～８００ｍｇ、約８００～１０００ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの投与量、またはこれらの任意の数値で区切られた範囲の投与量で投与することができる。
ブプロピオンは、以下に示す構造を有する（ブプロピオン塩酸塩形態が示される）。
Figure 2023519965000016
デキストロメトルファンとブプロピオンを組み合わせは、いずれか一方の成分を投与することによって達成される場合よりも、大きな疼痛緩和のようなより高い効果を提供し得る。高代謝群において、デキストロメトルファンは、急速且つ広範囲に代謝され得、高用量でさえも低全身曝露をもたらす。ブプロピオンは、抗うつおよび鎮痛特性を有する他に、デキストロメトルファン代謝の阻害剤である。ブプロピオンは、ドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤である。それはまた、ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストであり得、それは炎症性疾患に関連するサイトカインを調節することができる。ブプロピオンは、腫瘍壊死因子－アルファおよびインターフェロン－γの濃度に影響を及ぼし得る。ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン（トレオヒドロブプロピオンまたはトレオジヒドロブプロピオンとしても知られている）、およびエリトロヒドロキシブプロピオン（またエリトロヒドロブプロピオンまたはエリトロジヒドロブプロピオンとしても知られている）を含むブプロピオンの代謝産物は、デキストロメトルファンの代謝の阻害剤でもある。したがって、体内で急速に変換されるブプロピオンの形態（例えば、塩、水和物、溶媒和物、多形体等）を含むブプロピオンは、プロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、およびエリトロヒドロキシブプロピオンのプロドラッグである。ブプロピオンのプロドラッグには、Ｎ－メチルブプロピオンおよびＮ－ベンジルブプロピオンが含まれ得る。
上述したように、この阻害は、痛み、鬱病、禁煙等を含む神経障害の緩和のような相加または相乗効果をもたらす、デキストロメトルファンの血漿濃度を増大し得る。したがって、デキストロメトルファン代謝の阻害は組み合わせの多くの潜在的な利点のうちの１つだけであるが、ブプロピオンとデキストロメトルファンの共投与は、それによって多くの個人にブプロピオンの有効性を増強し得る。ブプロピオンとデキストロメトルファンの共投与は、多くの個人のブプロピオンの鎮痛特性を増強し得る。ブプロピオンとデキストロメトルファンの共投与はまた、作用のより早い開始を含む、多くの個人のブプロピオンの抗うつ特性を増強し得る。
デキストロメトルファンおよびブプロピオンの共投与の別の潜在的利点は、デキストロメトルファンによる治療に関連したそのような傾眠などの有害事象の可能性を低減に有用であり得ることである。これは、例えば、デキストロメトルファンで治療される結果として有害事象を経験する危険性のあるヒト患者において、有用であり得る。
デキストロメトルファンおよびブプロピオンの共投与の別の潜在的な利点は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグによる治療に関連した、発作のような有害事象の可能性を低減するために有用であり得ることである。これは、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグで治療される結果として有害事象を経験する危険性のあるヒト患者において、有用であり得る。
デキストロメトルファン、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグに関して、共投与は、中枢神経系有害事象、胃腸の事象、またはこれらのいずれかの化合物に関連した別のタイプの有害事象を低減し得る。中枢神経系（ＣＮＳ）の有害事象は、限定されないが、神経質、めまい、不眠、ふらつき、振戦、幻覚、痙攣、ＣＮＳ抑制、恐怖、不安、頭痛、増大した神経過敏または興奮、耳鳴り、眠気、めまい、鎮静、傾眠、錯乱、見当識障害、倦怠感、協調運動障害、疲労、幸福感、神経過敏、不眠、睡眠の乱れ、けいれん発作、興奮、緊張のような状態、ヒステリー、幻覚、妄想、パラノイア、頭痛および／または片頭痛、ならびに眼球運動危機、斜頸、過剰興奮性、筋緊張の増大、運動失調および／または舌突出のような錐体外路症状を含む。
胃腸の有害事象は、限定されないが、吐き気、嘔吐、腹痛、嚥下障害、消化不良、下痢、腹部膨満、鼓腸、出血を伴う消化性潰瘍、軟便、便秘、胃の痛み、胸焼け、ガス、食欲不振、胃の膨満感、消化不良、膨満感、胃酸過多、口渇、胃腸障害、および胃の痛みを含む。
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との共投与は、２つの化合物が同じ剤形で投与されることを必ずしも必要としない。例えば、２つの化合物は、単一剤形で投与され得、またはそれらは、２つの別々の剤形で投与され得る。さらに、２つの化合物は同時に投与され得るが、これは必須ではない。共投与による治療が実行されている時間の少なくとも一部の時間において同時にヒトの身体に両方がある限り、化合物は異なる時間に与えられ得る。
ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、および／またはデキストロメトルファンの副作用は、デキストロメトルファンと共にブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはスレオヒドロキシブプロピオンを投与することによって低減され得る。低減する可能性のある副作用の例は、回転と運動の異常感覚、焦燥、腕の衰弱、膨満感、目のかすみ、目の灼熱感、耳鳴り、バイタルサインの変化（これに限るものではないが、心拍、呼吸数、体温、および血圧を含む）、冷感、便秘、集中困難、睡眠困難、入眠困難、排尿困難、排便困難、耳の不快感、目の不快感、胃の不快感、めまい、唇の乾燥、口の乾燥、喉の乾燥、月経困難症、疲労、熱っぽい、頭が重い、いつもより興奮する、いつもより疲れた感じがする、疲れを感じる、手の震え、手の脱力感、頭痛、胸やけ、ほてり、血圧上昇、皮膚過敏症、頭および顔の皮膚過敏症、不随意筋収縮、全身の不随意筋収縮、膝痛、脚気、ふらつき、軟便、食欲不振、腰痛、月経異常、金属味がする、唾液量増加、粘膜乾燥、鼻づまり、吐き気、鼻水、目の軽い圧迫感、伸びをした時やあくびをした時の震え、皮膚過敏、腕、顔および／または頭の皮膚過敏、睡眠障害、軟便、胃痛、胃部不快感、手および／または足の汗、喉の炎症、喉痛、耳鳴り、震え、および／または脱力感を含む。これらの副作用は、医薬規制用語集（ＭｅｄＲＡ）に掲載されている対応する用語、同等な用語、またはその他の関連する用語に従って参照またはグループ化することもできる。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグとデキストロルファンとの組み合わせからなる共投与は、組み合わせの疼痛緩和特性に寄与するブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンの両方をもたらす。例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ単独またはデキストロルファン単独と比較して、組み合わせは、作用の潜在的により早い開始を含む疼痛緩和特性を改善し得る。
いくつかの実施形態において、組み合わせは、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ単独と比較して、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、約５００％まで、もしくは１０００％まで、約０．５％～約１０００％、約１０％～約２０％、約２０％～約３０％、約３０％～約４０％、約４０％～約５０％、約５０％～約６０％、約６０％～約７０％、約７０％～約８０％、約８０％～約９０％、約９０％～約１００％、約１００％～約１１０％、約１１０％～約１２０％、約１２０％～約１３０％、約１３０％～約１４０％、約１４０％～約１５０％、約１５０％～約１６０％、約１６０％～約１７０％、約１７０％～約１８０％、約１８０％～約１９０％、約１９０％～約２００％、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の疼痛緩和の量、またはこれらの任意の値の間の任意の疼痛緩和の量の疼痛緩和特性を改善し得る。
いくつかの実施形態において、組み合わせは、デキストロルファン単独と比較して、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、約５００％まで、もしくは１０００％まで、約０．５％～約１０００％、約１０％～約２０％、約２０％～約３０％、約３０％～約４０％、約４０％～約５０％、約５０％～約６０％、約６０％～約７０％、約７０％～約８０％、約８０％～約９０％、約９０％～約１００％、約１００％～約１１０％、約１１０％～約１２０％、約１２０％～約１３０％、約１３０％～約１４０％、約１４０％～約１５０％、約１５０％～約１６０％、約１６０％～約１７０％、約１７０％～約１８０％、約１８０％～約１９０％、約１９０％～約２００％、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の疼痛緩和の量、またはこれらの任意の値の間の任意の疼痛緩和の量の疼痛緩和特性を改善し得る。
特に断りのない限り、構造、名称、または任意の他の手段により、デキストロメトルファン、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオンのような本明細書に記載されている化合物への言及は、薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、水和物などの代替固体形態、互変異性体、重水素変性デキストロメトルファンのような重水素変性物、化合物が本明細書に記載のように用いられる条件下で本明細書に記載の化合物に急速に変換しうる任意の化学種を含む。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝物若しくはプロドラッグの１つの立体異性体の過剰量を投与することができる。他の実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物の代謝物もしくはプロドラッグの過剰のＳ－エナンチオマー（例えば、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または光学異性的に純粋なＳ－エナンチオマー）、または過剰のＲ－エナンチオマー（例えば、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または光学異性的に純粋なＲ－エナンチオマー）が投与され得る。
重水素濃縮ブプロピオンおよび／またはエナンチオピュアな重水素濃縮ブプロピオンの例として、以下に示すものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2023519965000017
Figure 2023519965000018
Figure 2023519965000019
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、これらの化合物のいずれかの代謝物またはプロドラッグと、の両方が即時放出となるように処方され、他の実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、これらの化合物のいずれかの代謝物またはプロドラッグは、両方とも持続放出となるように処方される。
重水素変性デキストロメトルファンの例は、限定されないが、以下に示す
Figure 2023519965000020
ｄ６－デキストロメトルファンを含む。
剤形または組成物は、単独またはビヒクル内で、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物またはプロドラッグのような、デキストロメトルファンの代謝を阻害する化合物との配合物または混合物であり得る。例えば、デキストロメトルファンおよびブプロピオンは、ビヒクル内で互い分散され得、またはビヒクル内で一緒に分散され得る。分散液は固体材料の混合物を含み、小さな個々の粒子は、実質的に１つの化合物であるが、２つの異なる薬剤の２つの粉体が固体ビヒクル材料と配合される場合に起こり得るような、小さな粒子同士が互いに分散され、配合が固体形態において行われる。いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンおよびブプロピオンは、組成物または剤形内に実質的に均一に分散され得る。代わりに、デキストロメトルファンおよびブプロピオンは、組成物または剤形内で別個のドメインまたは相にあり得る。例えば、一方の薬剤はコーティングにあり得、他方の薬物はコーティング内のコアにあり得る。例えば、一方の薬剤は持続放出のために処方され得、他方の薬剤は即時放出のために処方され得る。
いくつかの実施形態は、持続放出を提供する剤形のブプロピオンと即時放出を提供する剤形のデキストロメトルファンとを含む錠剤の投与を含む。ブプロピオンの持続放出を達成し得る様々な方法があるが、いくつかの実施形態において、ブプロピオンは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと組み合わされる。例えば、ブプロピオン塩酸塩の粒子は、配合粉末の混合物を形成するために、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））と配合され得る。これは、単一の錠剤の即時放出のデキストロメトルファンと組み合わせ得る。
デキストロメトルファンおよび／もしくはブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、およびエリトロヒドロキシブプロピオンのような抗うつ剤、または非ブプロピオン抗うつ剤（便宜上本明細書でまとめてすべて「治療化合物」と呼ばれる）は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００５に記載の投与の選択された経路および標準薬務に基づき選択された医薬キャリアと組み合わされ得る。有効成分およびキャリアの相対的な割合は、例えば、化合物の溶解度および化学性質、投与の選択された経路ならびに標準薬務により決定され得る。
治療化合物は、患者の体内の所望の部位または作用部位（１または複数）との活性剤の接触をもたらす任意の手段によって投与され得る。化合物は、個々の治療薬としてまたは治療薬の組み合わせのいずれかとして、医薬と併せて使用可能な任意の従来の手段によって投与され得る。例えば、それらは、医薬組成物中で唯一の活性剤として投与され得、またはそれらは他の治療的に活性成分と組み合わせて使用され得る。
治療化合物は、例えば経口または非経口的に、選択された投与経路に適合する種々の形態でヒト患者に投与され得る。この点において、非経口投与は、以下の経路による投与を含む。すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、滑液嚢内、経皮、眼、舌下および頬を含む経上皮；、通気、エアロゾルおよび直腸全身を介した眼科、皮膚、眼、直腸および鼻吸入を含む局所的投与である。
デキストロメトルファン対ブプロピオンの比率は変化し得る。いくつかの実施形態において、デキストロメトルファン対ブプロピオンの重量比率は、０．１から約１０、約０．１から約２、約０．２から約１、約０．１から約０．５、約０．１から約０．３、約０．２から約０．４、約０．３から約０．５、約０．５から約０．７、約０．８から約１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．４５、約０．６、約０．９、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の比率、またはこれらの任意の値の間の任意の比率である。０．１の比率は、デキストロメトルファンの重量がブプロピオンのそれの１／１０であることを示す。１０の比率は、デキストロメトルファンの重量がブプロピオンのそれの１０倍であることを示す。
治療組成物におけるデキストロメトルファンの量は、変化し得る。例えば、いくつかの液体組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％から約１０％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）から約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）から約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約７％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）から約３０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）から約４０％（ｗ／ｖ）、または約４０％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）のデキストロメトルファンを含み得る。
いくつかの液体剤形は、約１０ｍｇから約５００ｍｇ、約３０ｍｇから約３５０ｍｇ、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、約５０ｍｇから約７０ｍｇ、約２０ｍｇから約５０ｍｇ、約３０ｍｇから約６０ｍｇ、約４０ｍｇから約５０ｍｇ、約４０ｍｇから約５５ｍｇ、約４０ｍｇから約４２ｍｇ、約４２ｍｇから約４４ｍｇ、約４４ｍｇから約４６ｍｇ、約４６ｍｇから約４８ｍｇ、約４８ｍｇから約５０ｍｇ、約８０ｍｇから約１００ｍｇ、約１１０ｍｇから約１３０ｍｇ、約１７０ｍｇから約１９０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、もしくは約１８０ｍｇのデキストロメトルファン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のデキストロメトルファンの量、またはこれらの任意の値の間の任意のデキストロメトルファンの量を含み得る。
いくつかの固体組成物は、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％、約１０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）から約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約４０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約６０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、または約８０％（ｗ／ｗ）から約９０％（ｗ／ｗ）のデキストロメトルファンを含み得る。
いくつかの固体剤形は、約１０ｍｇから約５００ｍｇ、約３０ｍｇから約３５０ｍｇ、約２０ｍｇから約５０ｍｇ、約３０ｍｇから約６０ｍｇ、約４０ｍｇから約５０ｍｇ、約４０ｍｇから約４２ｍｇ、約４２ｍｇから約４４ｍｇ、約４４ｍｇから約４６ｍｇ、約４６ｍｇから約４８ｍｇ、約４８ｍｇから約５０ｍｇ、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、約５０ｍｇから約７０ｍｇ、約８０ｍｇから約１００ｍｇ、約１１０ｍｇから約１３０ｍｇ、約１７０ｍｇから約１９０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、もしくは約１８０ｍｇのデキストロメトルファン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のデキストロメトルファンの量、またはこれらの任意の値の間の任意のデキストロメトルファンの量を含み得る。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンの量は、患者の体重に基づき、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ～約１７ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲にある、またはこれらの範囲によって区切られる任意の値またはその間にある任意の値である。
治療用組成物におけるブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグの量は、変化し得る。デキストロメトルファンの血漿濃度の増大が望まれる場合、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグは、デキストロメトルファンの血漿濃度を増加させる量で投与されるべきである。例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグは、８日目、９日目、または１０日目で、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで投与されるデキストロメトルファンの同じ量の血漿濃度の少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約６０倍、少なくとも約７０倍、または少なくとも約８０倍であるヒトにおけるデキストロメトルファンの血漿濃度をもたらす量で投与され得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグは、８日目、９日目、または１０日目で、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで投与されるデキストロメトルファンの同じ量の血漿濃度の少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約６０倍、少なくとも約７０倍、または少なくとも約８０倍である、投与時間からの曲線下の１２時間領域（ＡＵＣ０－１２）または投与後１２時間後（Ｃ平均）についてのヒトにおける平均血漿濃度をもたらす、デキストロメトルファンの量でヒトに投与され得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグは、８日目、９日目、または１０日目で、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで投与されるデキストロメトルファンの同じ量の血漿濃度の少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍、または少なくとも約４０倍である、ヒトにおける最大血漿濃度（Ｃ最大）をもたらす、デキストロメトルファンの量でヒトに投与され得る。
ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグの共投与のために、デキストロメトルファン血漿濃度の増大は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しの投与されるデキストロメトルファンの同じ量と比較して、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグが投与される第１日目に生じ得る。例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグが投与される第１日目のデキストロメトルファン血漿濃度は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、または少なくとも約１０倍であり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められた第１日目のデキストロメトルファンＡＵＣは、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るＡＵＣの少なくとも２倍であり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められた最初の日のデキストロメトルファンＡＵＣ０－１２は、少なくとも約１５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１７ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１９ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２２ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２３ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２４ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２６ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２７ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２８ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２９ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３１ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３２ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３３ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３４ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３６ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３７ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３８ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３９ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４１ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４２ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４３ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４４ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４６ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４７ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４８ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４９ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５１ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５２ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５３ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５４ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５６ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５６．７ｎｇ・時間／ｍＬ、および１０，０００ｎｇ・時間／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められた８日目のデキストロメトルファンＡＵＣ０－１２は、少なくとも約４０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約５００ｎｇ・時間／ｍＬ～約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、約５００ｎｇ・時間／ｍＬ～約５５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約５００ｎｇ・時間／ｍＬ～約５２５ｎｇ・時間／ｍＬ、約５２５ｎｇ・時間／ｍＬ～約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬ、約８００ｎｇ・時間／ｍＬ～約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、約８５０ｎｇ・時間／ｍＬ～約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、約８５０ｎｇ・時間／ｍＬ～約８７５ｎｇ・時間／ｍＬ、約８７５ｎｇ・時間／ｍＬ～約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、約９００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１１００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１１００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１２００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１２００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１３００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１３００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１４００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１４００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１５００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１５００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１６００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１６００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１７００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１７００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１８００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１８００ｎｇ・時間／ｍＬ～約２０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１０５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１１５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１２５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１３５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１４５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６２５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６７５ｎｇ・時間／ｍＬ、または少なくとも約１６８６．３ｎｇ・時間／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において、約５０，０００ｎｇ・時間／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められた８日目のデキストロメトルファンＡＵＣ０－２４は、少なくとも約５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１８５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２９５０ｎｇ・時間／ｍＬ、または少なくとも約２９７５．３ｎｇ・時間／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において、約１００，０００ｎｇ・時間／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められた８日目のデキストロメトルファンＡＵＣ０－ｉｎｆは、少なくとも約７５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７１５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７２００ｎｇ・時間／ｍＬ、または少なくとも約７２３７．３ｎｇ・時間／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において、約１００，０００ｎｇ・時間／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められた９日目のデキストロメトルファンＡＵＣ０－１２は、少なくとも約４０ｎｇ・時間／ｍＬ少なくとも約５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約５００ｎｇ・時間／ｍＬ～約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、約５００ｎｇ・時間／ｍＬ～約５５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約５００ｎｇ・時間／ｍＬ～約５２５ｎｇ・時間／ｍＬ、約５２５ｎｇ・時間／ｍＬ～約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬ、約８００ｎｇ・時間／ｍＬ～約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、約８５０ｎｇ・時間／ｍＬ～約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、約８５０ｎｇ・時間／ｍＬ～約８７５ｎｇ・時間／ｍＬ、約８７５ｎｇ・時間／ｍＬ～約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、約９００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１,０００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１,０００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１,１００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１,１００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１,２００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１,２００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１,３００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１,３００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１,４００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１,４００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１,５００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１,５００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１,６００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１,６００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１,７００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１,７００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１,８００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１,８００ｎｇ・時間／ｍＬ～約２,０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１０５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１１５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１２５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１３５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１４５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６２５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６７５ｎｇ・時間／ｍＬ、または少なくとも約１６８６．３ｎｇ・時間／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において、約５０，０００ｎｇ・時間／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められた９日目のデキストロメトルファンＡＵＣ０－２４は、少なくとも約５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１８５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２９５０ｎｇ・時間／ｍＬ、または少なくとも約２９７５．３ｎｇ・時間／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において、約１００，０００ｎｇ・時間／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められた９日目のデキストロメトルファンＡＵＣ０－ｉｎｆは、少なくとも約７５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７１５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７２００ｎｇ・時間／ｍＬ、または少なくとも約７２３７．３ｎｇ・時間／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において、約１００，０００ｎｇ・時間／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められた１０日目のデキストロメトルファンＡＵＣ０－１２は、少なくとも約４０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約５００ｎｇ・時間／ｍＬ～約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、約５００ｎｇ・時間／ｍＬ～約５５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約５００ｎｇ・時間／ｍＬ～約５２５ｎｇ・時間／ｍＬ、約５２５ｎｇ・時間／ｍＬ～約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬ、約８００ｎｇ・時間／ｍＬ～約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、約８５０ｎｇ・時間／ｍＬ～約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、約８５０ｎｇ・時間／ｍＬ～約８７５ｎｇ・時間／ｍＬ、約８７５ｎｇ・時間／ｍＬ～約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、約９００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１,０００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１,０００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１,１００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１,１００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１,２００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１,２００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１,３００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１,３００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１,４００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１,４００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１,５００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１,５００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１,６００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１,６００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１,７００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１,７００ｎｇ・時間／ｍＬ～約１,８００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１,８００ｎｇ・時間／ｍＬ～約２,０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１０５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１１５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１２５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１３５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１４５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６２５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６７５ ｎｇ・時間／ｍＬ、または少なくとも約１６８６．３ｎｇ・時間／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において、約５０，０００ｎｇ・時間／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められた１０日目のデキストロメトルファンＡＵＣ０－２４は、少なくとも約５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１８５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２９５０ｎｇ・時間／ｍＬ、または少なくとも約２９７５．３ｎｇ・時間／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において、約１００，０００ｎｇ・時間／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められた１０日目のデキストロメトルファンＡＵＣ０－ｉｎｆは、少なくとも約７５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７１５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７２００ｎｇ・時間／ｍＬ、または少なくとも約７２３７．３ｎｇ・時間／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において、約１００，０００ｎｇ・時間／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められた第１日目のデキストロメトルファンＣ最大は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るＣ最大の少なくとも２倍であり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められる最初の日のデキストロメトルファンＣ最大は、少なくとも約１．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．６ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約８．７ｎｇ／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において、約１０００ｎｇ・時間／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められた８日目のデキストロメトルファンＣ最大は、約５０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１５８．１ｎｇ／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められた９日目のデキストロメトルファンＣ最大は、約５０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５５ ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１５８．１ｎｇ／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められた１０日目のデキストロメトルファンＣ最大は、約５０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１５８．１ｎｇ／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグは、デキストロメトルファンの２回の別々且つ連続投与の間の期間にわたって、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１４０．５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬであり、いくつかの実施形態において約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得るデキストロメトルファンＣ平均をもたらす量で投与される。例えば、デキストロメトルファンを１日目の午前８時および午後８時に投与し、デキストロメトルファンを１日目の午前８時後および午後８時前に投与しない場合、デキストロメトルファンの２回の別々且つ連続投与の間の期間は、１日目の午前８時の直後から午後８時の直前までである。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められた８日目のデキストロメトルファンＣ平均は、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１４０．５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において、約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。上記のＣ平均値は、デキストロメトルファンの２回の別々且つ連続投与の間の期間、またはデキストロメトルファンが８日目に１度だけ投与される場合、Ｃ平均はデキストロメトルファンの最初の投与後１２時間に対するものであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められた９日目のデキストロメトルファンＣ平均は、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１４０．５ ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において、約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。上記のＣ平均値は、デキストロメトルファンの２回の別々且つ連続投与の間の期間、またはデキストロメトルファンが９日目に１度だけ投与される場合、Ｃ平均はデキストロメトルファンの最初の投与後１２時間に対するものであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められた１０日目のデキストロメトルファンＣ平均は、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１４０．５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において、約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。上記のＣ平均値は、デキストロメトルファンの２回の別々且つ連続投与の間の期間、またはデキストロメトルファンが１０日目に１度だけ投与される場合、Ｃ平均はデキストロメトルファンの最初の投与後１２時間に対するものであり得る。
デキストロメトルファンの変動指数値ＦＩ（％）は、式で求めることができる。
Figure 2023519965000021
いくつかの実施形態では、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファンの血漿濃度が高められた８日目のデキストロメトルファンＦＩ（％）は、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物の代謝物もしくはプロドラッグと、デキストロメトルファンと、を共投与することによって血漿濃度を上昇させずにデキストロメトルファンを８日間投与した場合と比較して、少なくとも１．５倍または少なくとも２倍、減少する。
いくつかの実施形態では、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファンの血漿濃度が高められた９日目のデキストロメトルファンＦＩ（％）は、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物の代謝物もしくはプロドラッグと、デキストロメトルファンと、を共投与することによって血漿濃度を上昇させずにデキストロメトルファンを９日間投与した場合と比較して、少なくとも１．５倍または少なくとも２倍、減少する。
いくつかの実施形態では、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファンの血漿濃度が高められた１０日目のデキストロメトルファンＦＩ（％）は、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物の代謝物もしくはプロドラッグと、デキストロメトルファンと、を共投与することによって血漿濃度を上昇させずにデキストロメトルファンを１０日間投与した場合と比較して、少なくとも１，５倍または少なくとも２倍、減少する。
いくつかの実施形態では、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファンの血漿濃度が高められた８日目のデキストロメトルファンＦＩ（％）は、１００％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、約２０～５０％、約２０～４０％、約２０～３０％、またはこれらの任意の値で区切られた範囲内の任意のＦＩ（％）値である。
いくつかの実施形態では、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファンの血漿濃度が高められた９日目のデキストロメトルファンＦＩ（％）は、１００％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、約２０～５０％、約２０～４０％、約２０～３０％、またはこれらの任意の値で区切られた範囲内の任意のＦＩ（％）値である。
いくつかの実施形態では、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファンの血漿濃度が高められた１０日目のデキストロメトルファンＦＩ（％）は、１００％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、約２０～５０％、約２０～４０％、約２０～３０％、またはこれらの任意の値で区切られた範囲内の任意のＦＩ（％）値である。
いくつかの実施形態では、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファンの血漿濃度が高められた８日目のデキストロメトルファンＦＩ（％）は、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物の代謝物もしくはプロドラッグと、デキストロメトルファンと、を共投与することによって血漿濃度を上昇させずにデキストロメトルファンを８日間投与した場合と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、または少なくとも６倍減少する。
いくつかの実施形態では、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファンの血漿濃度が高められた９日目のデキストロメトルファンＦＩ（％）は、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物の代謝物もしくはプロドラッグと、デキストロメトルファンと、を共投与することによって血漿濃度を上昇させずにデキストロメトルファンを９日間投与した場合と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、または少なくとも６倍減少する。
いくつかの実施形態では、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファンの血漿濃度が高められた１０日目のデキストロメトルファンＦＩ（％）は、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物の代謝物もしくはプロドラッグと、デキストロメトルファンと、を共投与することによって血漿濃度を上昇させずにデキストロメトルファンを１０日間投与した場合と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、または少なくとも６倍減少する。
いくつかの実施形態では、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファンの血漿濃度が高められた８日目のデキストロメトルファンＦＩ（％）は、１００％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、約３０～７０％、約３０～６０％、約３０～５０％、またはこれらの任意の値で区切られた範囲内の任意のＦＩ（％）値である。
いくつかの実施形態では、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファンの血漿濃度が高められた９日目のデキストロメトルファンＦＩ（％）は、１００％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、約３０～７０％、約３０～６０％、約３０～５０％、またはこれらの任意の値で区切られた範囲内の任意のＦＩ（％）値である。
いくつかの実施形態では、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファンの血漿濃度が高められた９日目のデキストロメトルファンＦＩ（％）は、１００％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、約３０～７０％、約３０～６０％、約３０～５０％、またはこれらの任意の値で区切られた範囲内の任意のＦＩ（％）値である。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグが投与される第１日目のデキストロメトルファントラフ濃度（例えば、投与後１２時間の血漿濃度；「Ｃ最小」とも呼ばれる）は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るトラフ濃度（ｔｒｏｕｇｈ ｌｅｖｅｌ）の少なくとも２倍であり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められる最初の日のデキストロメトルファンＣ最小は、少なくとも約０．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬであり得、約１００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められる５日目のデキストロメトルファンＣ最小は、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約８０．９ｎｇ／ｍＬであり得、約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められる６日目のデキストロメトルファンＣ最小は、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１０２．２ｎｇ／ｍＬであり得、約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められる７日目のデキストロメトルファンＣ最小は、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１１０．６ｎｇ／ｍＬであり得、約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められる８日目のデキストロメトルファンＣ最小は、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１９．３ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、または約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬであり得、約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められる９日目のデキストロメトルファンＣ最小は、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１１９．３ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、または約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬであり得、約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグと共にデキストロメトルファンを共投与することによって、デキストロメトルファン血漿濃度が高められる１０日目のデキストロメトルファンＣ最小は、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１１９．３ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、または約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬであり得、約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグは、デキストロメトルファンでの治療の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度における低減は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで投与されるデキストロメトルファンの同じ量と比べて、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に起こる。例えば、第１日目のデキストロメトルファンの血漿濃度は、ブプロピオン無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与により達成され得るデキストロメトルファン血漿濃度と比べて少なくとも５％低減し得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグは、デキストロメトルファンと共に、少なくとも５日連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与され、５日目のデキストロメトルファン血漿濃度は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで５日間連続投与された同じ量の投与で達成され得るデキストロメトルファン血漿濃度よりも高い。例えば、５日目のデキストロメトルファン血漿濃度（例えば、投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間で）は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで５日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも６５倍、または上限約５００倍であり得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンは、少なくとも６日連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与され、６日目のデキストロメトルファン血漿濃度は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで６日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るデキストロメトルファン血漿濃度よりも高い。例えば、６日目のデキストロメトルファン血漿濃度（例えば、投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間で）は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで６日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも７５倍、または上限約５００倍であり得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンは、少なくとも７日連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与され、７日目のデキストロメトルファン血漿濃度は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで７日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るデキストロメトルファン血漿濃度よりも高い。例えば、７日目のデキストロメトルファン血漿濃度（例えば、投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間で）は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで７日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、または上限約５００倍であり得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日連続して共投与され、８日目において、デキストロメトルファンは、例えば、共投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間で、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで８日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る血漿濃度の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、または上限約１０００倍の血漿濃度を有する。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与され、８日目のデキストロルファン血漿濃度は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで８日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るデキストロルファン血漿濃度よりも低い。例えば、８日目のデキストロルファン血漿濃度（例えば、投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間で）は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで８日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るデキストロルファン血漿濃度と比べて、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低減され得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンは、少なくとも９日連続して共投与され、９日目において、デキストロメトルファンは、例えば、共投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間で、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで９日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る血漿濃度の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、または上限約１０００倍の血漿濃度を有する。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンは、少なくとも９日連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与され、９日目のデキストロルファン血漿濃度は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで９日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るデキストロルファン血漿濃度よりも低い。例えば、９日目のデキストロルファン血漿濃度（例えば、投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間で）は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで９日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るデキストロルファン血漿濃度と比べて、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低減され得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンは、少なくとも１０日連続して共投与され、１０日目において、デキストロメトルファンは、例えば、共投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間で、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで１０日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る血漿濃度の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、または上限約１０００倍の血漿濃度を有する。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンは、少なくとも１０日連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与され、１０日目のデキストロルファン血漿濃度は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで１０日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るデキストロルファン血漿濃度よりも低い。例えば、１０日目のデキストロルファン血漿濃度（例えば、投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間で）は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで１０日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るデキストロルファン血漿濃度と比べて、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低減され得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオンは、８日目において、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１，２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも１，６００ｎｇ・時間／ｍＬ、または上限約１５，０００ｎｇ・時間／ｍＬである、ヒトにおけるブプロピオンのＡＵＣ０－１２をもたらす量でヒトに投与され得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオンは、８日目において、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１２０ｎｇ／ｍＬ、または上限約１，５００ｎｇ／ｍＬである、ヒトにおけるブプロピオンのＣ平均をもたらす量でヒトに投与され得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオンは、８日目において、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬ、または上限約１，５００ｎｇ／ｍＬである、ヒトにおけるブプロピオンのＣ最大をもたらす量でヒトに投与され得る。
いくつかの液体組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％から約１０％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）から約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）から約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約７％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）から約３０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）から約４０％（ｗ／ｖ）、もしくは約４０％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）のブプロピオン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のブプロピオンの量、またはこれらの任意の値の間の任意のブプロピオンの量を含み得る。
いくつかの液体剤形は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０ｍｇから約５０ｍｇ、約５０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約９０ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約７０ｍｇから約９５ｍｇ、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０５ｍｇ、約１０５ｍｇから約２００ｍｇ、約１１０ｍｇから約１４０ｍｇ、約１８０ｍｇから約２２０ｍｇ、約２８０ｍｇから約３２０ｍｇ、約１０５ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、もしくは約３００ｍｇのブプロピオン、例えば塩化ブプロピオン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のブプロピオンの量、またはこれらの任意の値の間の任意のブプロピオンの量を含み得る。
いくつかの固体組成物は、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％、約１０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）から約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約４０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約６０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、もしくは約８０％（ｗ／ｗ）から約９０％（ｗ／ｗ）のブプロピオン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のブプロピオンの量、またはこれらの任意の値の間の任意のブプロピオンの量を含み得る。
いくつかの固体剤形は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０ｍｇから約５０ｍｇ、約５０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約９０ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約７０ｍｇから約９５ｍｇ、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２０ｍｇ、約１０５ｍｇから約２００ｍｇ、約９０ｍｇから約１２０ｍｇ、約１００ｍｇから約１１０ｍｇ、約１１０ｍｇから約１４０ｍｇ、約５０ｍｇから約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇから約２２０ｍｇ、約２８０ｍｇから約３２０ｍｇ、約１０５ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、もしくは約３００ｍｇのブプロピオン、例えば塩化ブプロピオン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のブプロピオンの量、またはこれらの任意の値の間の任意のブプロピオンの量を含み得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオンは、約０．１μＭから約１０μＭ、約０．１μＭから約５μＭ、約０．２μＭから約３μＭ、約０．１μＭから約１μＭ、約０．２μＭから約２μＭ、約１μＭから約１０μＭ、約１μＭから約５μＭ、約２μＭから約３μＭ、もしくは約２．８μＭから約３μＭ、約１．５μＭから約２μＭ、約４．５μＭから約５μＭ、約２．５μＭから約３μＭ、約１．８μＭ、約４．８μＭ、約２．９μＭ、約２．８μＭのブプロピオン血漿濃度、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度をもたらす用量、またはこれらの任意の値の間の任意の血漿濃度をもたらす用量で投与される。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、またはヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、約０．１μＭから約１０μＭ、約０．１μＭから約５μＭ、約０．２μＭから約３μＭ、約０．１μＭから約１μＭ、約０．２μＭから約２μＭ、１μＭから約１０μＭ、約１μＭから約５μＭ、約２μＭから約３μＭ、もしくは約２．８μＭから約３μＭ、約１．５μＭから約２μＭ、約４．５μＭから約５μＭ、約２．５μＭから約３μＭ、約１．８μＭ、約４．８μＭ、約２．９μＭ、約２．８μＭのヒドロキシブプロピオン血漿濃度、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度をもたらす用量、またはこれらの任意の値の間の任意の血漿濃度をもたらす用量で投与される。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、またはヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約３，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、上限約５０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、上限約１５０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＡＵＣ、またはこれらの任意の値の間の任意のＡＵＣである、ヒトにおけるヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０－１２をもたらす量でヒトに投与され得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、またはヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１，０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１，５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２，０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約１０，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約５０，０００ｎｇ／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ最大、またはこれらの任意の値の間の任意のＣ最大である、ヒトにおけるヒドロキシブプロピオンのＣ最大をもたらす量でヒトに投与され得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、またはヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１，０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１，５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２，０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約１０，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約５０，０００ｎｇ／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ平均、またはこれらの任意の値の間の任意のＣ平均である、ヒトにおけるヒドロキシブプロピオンのＣ平均をもたらす量でヒトに投与され得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはトレオヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、約０．１μＭから約１０μＭ、約０．１μＭから約５μＭ、約０．２μＭから約３μＭ、約０．１μＭから約１μＭ、約０．２μＭから約２μＭ、約１μＭから約１０μＭ、約１μＭから約５μＭ、約２μＭから約３μＭ、もしくは約２．８μＭから約３μＭ、約１．５μＭから約２μＭ、約４．５μＭから約５μＭ、約２．５μＭから約３μＭ、約１．８μＭ、約４．８μＭ、約２．９μＭ、約２．８μＭのトレオヒドロキシブプロピオン血漿濃度、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度をもたらす用量、またはこれらの任意の値の間の任意の血漿濃度をもたらす用量で投与される。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはトレオヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約１，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、上限約１０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、上限約４０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＡＵＣ、またはこれらの任意の値の間の任意のＡＵＣである、ヒトにおけるトレオヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０－１２をもたらす量でヒトに投与され得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはトレオヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬ、上限約２，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約１０，０００ｎｇ／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ最大、またはこれらの任意の値の間の任意のＣ最大である、ヒトにおけるトレオヒドロキシブプロピオンのＣ最大をもたらす量でヒトに投与され得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはトレオヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬ、上限約２，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約１０，０００ｎｇ／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ平均、またはこれらの任意の値の間の任意のＣ平均である、ヒトにおけるトレオヒドロキシブプロピオンのＣ平均をもたらす量でヒトに投与され得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはエリトロヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、約０．１μＭから約１０μＭ、約０．１μＭから約５μＭ、約０．２μＭから約３μＭ、約０．１μＭから約１μＭ、約０．２μＭから約２μＭ、約１μＭから約１０μＭ、約１μＭから約５μＭ、約２μＭから約３μＭ、もしくは約２．８μＭから約３μＭ、約１．５μＭから約２μＭ、約４．５μＭから約５μＭ、約２．５μＭから約３μＭ、約１．８μＭ、約４．８μＭ、約２．９μＭ、約２．８μＭのエリトロヒドロキシブプロピオン血漿濃度、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度をもたらす用量、またはこれらの任意の値の間の任意の血漿濃度をもたらす用量で投与される。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはエリトロヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１，５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、上限約５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、上限約３０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＡＵＣ、またはこれらの任意の値の間の任意のＡＵＣである、ヒトにおけるエリトロヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０－１２をもたらす量でヒトに投与され得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはエリトロヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、上限約１，０００ｎｇ／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ最大、またはこれらの任意の値の間の任意のＣ最大である、ヒトにおけるエリトロヒドロキシブプロピオンのＣ最大をもたらす量でヒトに投与され得る。
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはエリトロヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、上限約１，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約５，０００ｎｇ／ｍＬ、これらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ平均、またはこれらの任意の値の間の任意のＣ平均である、ヒトにおけるエリトロヒドロキシブプロピオンのＣ平均をもたらす量でヒトに投与され得る。
デキストロメトルファンおよびブプロピオンを含む組成物について、いくつかの液体は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％から約１０％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）から約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）から約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約７％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）から約３０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）から約４０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）の組み合わされたデキストロメトルファンおよびブプロピオン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の量、またはこれらの任意の値の間の任意の量を含み得る。
いくつかの固体組成物は、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％、約１０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）から約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約４０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約６０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、約８０％（ｗ／ｗ）から約９０％（ｗ／ｗ）の組み合わされたデキストロメトルファンおよびブプロピオン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の量、またはこれらの任意の値の間の任意の量を含み得る。
いくつかの実施形態において、単一の組成物または剤形中のブプロピオンに対するデキストロメトルファンの重量割合は、約０．１から約２、約０．２から約１、約０．１から約０．３、約０．２から約０．４、約０．３から約０．５、約０．５から約０．７、約０．８から約１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．４５、約０．６、約０．９、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の値、またはこれらの任意の値の間の任意の値であり得る。
治療化合物の治療的有効量は、状況に依存して変化し得る。例えば、デキストロメトルファンの１日の用量は、いくつかの例において、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、約４０ｍｇから約１０００ｍｇ、約２０ｍｇから約６００ｍｇ、約６０ｍｇから約７００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約１５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２５ｍｇ、約２５ｍｇから約３０ｍｇ、約３０ｍｇから約３５ｍｇ、約３５ｍｇから約４０ｍｇ、約４０ｍｇから約４５ｍｇ、約４５ｍｇから約５０ｍｇ、約５０ｍｇから約５５ｍｇ、約５５ｍｇから約６０ｍｇ、約２０ｍｇから約６０ｍｇ、約６０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇから約２００ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約２２０ｍｇから約２６０ｍｇ、約３００ｍｇから約４００ｍｇ、約３４０ｍｇから約３８０ｍｇ、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、約５００ｍｇから約６００ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇの範囲、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の１日の用量、またはこれらの任意の値の間の任意の１日の用量であり得る。デキストロメトルファンは、１日１回、またはそれぞれ毎日の用量の約半分、１／３、１／４、もしくは１／６の量で１日２回もしくは１２時間毎、１日３回、１日４回、または１日６回投与され得る。
ブプロピオンの１日の用量は、いくつかの例において、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１００ｍｇ、約７０ｍｇから約９５ｍｇ、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、約１０５ｍｇから約２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇから約３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２００ｍｇ、約２００ｍｇから約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇから約３００ｍｇ、約２００ｍｇ約３００ｍｇ、約３００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、約４００ｍｇから約６００ｍｇ、約３６０ｍｇから約４４０ｍｇ、約５６０ｍｇから約６４０ｍｇ、または約５００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの範囲、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の１日の用量、またはこれらの任意の値の間の任意の１日の用量であり得る。ブプロピオンは、１日１回；、またはそれぞれ毎日の用量の約半分、または１／３の量で１日２回もしくは１２時間毎、または１日３回投与され得る。
いくつかの実施形態において、１）約５０ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日から約１５０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日から約２５０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日のブプロピオン、もしくは約３００ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日のブプロピオン、および／または２）約１５ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日から約３０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日から約４５ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日から約１１０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日から約１５０ｍｇ／日、もしくは約１００ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日のデキストロメトルファンが、それを必要とするヒトに投与される。
いくつかの実施形態において、約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約９０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１２０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約９０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１２０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約９０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、または約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１２０ｍｇ／日のデキストロメトルファンがヒトに投与される。
いくつかの実施形態において、約１００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１５ｍｇ／日のデキストロメトルファンが１、２、または３日間ヒトに投与され、続いて約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが投与される。いくつかの実施形態において、約１００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが１、２、または３日間ヒトに投与され、続いて約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが投与される。
いくつかの実施形態において、約７５ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１５ｍｇ／日のデキストロメトルファンが１、２、または３日間ヒトに投与され、続いて約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが投与される。いくつかの実施形態において、約７５ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが１、２、または３日間ヒトに投与され、続いて約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが投与される。
ブプロピオンのような抗うつ剤化合物は、疼痛、うつ病または咳などの神経的状態を治療するために必要とされるだけ投与され得る。いくつかの実施形態において、ブプロピオンのような抗うつ剤組成物およびデキストロメトルファンは、少なくとも１日間、少なくとも３日間、少なくとも５日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、少なくとも２８日間、少なくとも３０日間、少なくとも３５日間、少なくとも４２日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１８０日間、少なくとも３６５日間、もしくはそれより長く、１日１回もしくは１日２回のような少なくとも１日１回で投与される。
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグとの共投与は、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のプロドラッグとを１日２回共投与する前に、１日１回、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５日またはそれより多くの日数行われてもよい。
治療化合物は、例えば、不活性希釈剤または食用担体と一緒に、経口投与のために処方され得る。または、ハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセル内に封入されてもよいし、錠剤中に圧縮されていてもよいし、食事の食物に直接組み込まれていてもよい。経口治療投与では、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれていてもよく、経口摂取錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース等の形態において使用され得る。
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は、次の１以上をも含有してもよい。すなわち、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンのような結合剤、リン酸二カルシウムのような賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、スクロース、ラクトースもしくはサッカリンのような甘味剤、または、ペパーミント、ウィンターグリーン油もしくはチェリー香料のような香味剤である。ユニット剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、液体担体を含有し得る。様々な他の材料がコーティング剤として存在してもよく、例えば、錠剤、ピルまたはカプセルは、シェラック、糖またはその両方を用いてコーティングされ得る。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、ならびに、チェリーまたはオレンジフレーバーのような香料を含有し得る。剤形または医薬組成物における当該材料は、使用される量において薬学的に純粋で実質的に非毒性であることが、所望され得る。
ある組成物または剤形は、液体であってもよいし、または液体中に分散された固体相を含んでもよい。
治療化合物は、非経口または腹腔内投与のために処方され得る。遊離塩基または薬学的に許容される塩のような、活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水の中において調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物内に、またはそれらの中に、分散された油を有することもできる。通常の保存および使用の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含有してもよい。
いくつかの実施形態において、ヒトもしくは患者は、黒人もしくはアフリカ系アメリカ人である、または黒人もしくはアフリカ系アメリカ人であることが選択される。
いくつかの実施形態において、ヒトもしくは患者は、白人である、または白人であることが選択される。
いくつかの実施形態において、ヒトもしくは患者は、アジア系である、またはアジア系であることが選択される。
いくつかの実施形態において、ヒトもしくは患者は、ネイティブハワイアンもしくはその他の太平洋諸島民である、またはネイティブハワイアンもしくはその他の太平洋諸島民であることが選択される。
いくつかの実施形態において、ヒトもしくは患者は、ヒスパニックもしくはラテンアメリカ系である、またはヒスパニックもしくはラテンアメリカ系であることが選択される。
いくつかの実施形態において、ヒトもしくは患者は、ネイティブアメリカンもしくはアラスカ先住民である、またはネイティブアメリカンもしくはアラスカ先住民であることが選択される。
いくつかの実施形態において、ヒトもしくは患者は、ヒスパニックもしくはラテンアメリカ系ではない、またはヒスパニックもしくはラテンアメリカ系ではないことが選択される。
特に意図する実施形態
以下は、発明者によって特に企図される実施形態の例である。
（実施形態１）
治療を必要とするヒトに、増強されたデキストロメトルファンの血漿濃度もしくは生物学的利用能を送達すること、または治療的有効量のデキストロメトルファンおよび治療的有効量の抗うつ剤化合物の組み合わせを投与することを含む、疼痛または神経障害を治療する方法。
（実施形態２）
治療を必要とするヒトに、抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む、疼痛を治療する方法。
（実施形態３）
デキストロメトルファンおよび抗うつ剤化合物を共投与することを含む、デキストロメトルファンの疼痛緩和特性を増強する方法。
（実施形態４）
デキストロメトルファンの投与を含む治療を受けるヒトに抗うつ剤化合物を共投与することを含む、デキストロメトルファンの高代謝群であるヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法。
（実施形態５）
ヒトに抗うつ剤化合物を投与することを含むデキストロメトルファンの代謝を阻害する方法であって、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、デキストロメトルファンは、前記抗うつ剤化合物と同時に前記ヒトの身体に存在する、方法。
（実施形態６）
ヒトに抗うつ剤化合物を投与することを含むデキストロメトルファンの代謝寿命を増大する方法であって、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、デキストロメトルファンは、前記抗うつ剤化合物と同時に前記ヒトの身体に存在する、方法。
（実施形態７）
投与を必要とするヒトに抗うつ剤化合物を投与することを含む、デキストロメトルファンの高代謝を補正する方法。
（実施形態８）
疼痛の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与とともに抗うつ剤化合物を投与することを含むデキストロメトルファンの疼痛緩和特性を改善する方法。
（実施形態９）
咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与とともに抗うつ剤化合物を投与することを含むデキストロメトルファンの鎮咳特性を改善する方法。
（実施形態１０）
投与を必要とするヒトに抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む咳を治療する方法。
（実施形態１１）
神経障害の治療が必要なヒトにデキストロメトルファンの投与とともに抗うつ剤化合物を投与することを含むデキストロメトルファンの治療特性を改善する方法。
（実施形態１２）
投与を必要とするヒトに抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む神経障害を治療する方法。
（実施形態１３）
治療を必要とするヒトに抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法であって、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、方法。
（実施形態１４）
前記デキストロメトルファンおよび前記抗うつ剤化合物は、分離した剤形で投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の方法。
（実施形態１５）
治療的有効量のデキストロメトルファンと、治療的有効量の抗うつ剤化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
（実施形態１６）
デキストロメトルファンの高代謝群であるヒトのデキストロメトルファンの代謝を阻害するための、少なくとも２０ｍｇのデキストロメトルファンおよび有効量の抗うつ剤化合物を含む経口剤形。
（実施形態１７）
約３０ｍｇから約３５０ｍｇのデキストロメトルファンが前記剤形に存在する、実施形態１６に記載の経口剤形。
（実施形態１８）
約１００ｍｇから約４００ｍｇのブプロピオンが前記剤形に存在する、実施形態１６または１７に記載の経口剤形。
（実施形態１９）
前記経口剤形がヒトに投与される場合、約０．１μＭから約１０μＭのブプロピオン血漿濃度をもたらすブプロピオンの量を含む、実施形態１６、１７、または１８に記載の経口剤形。
（実施形態２０）
前記経口剤形がヒトに投与される場合、約０．１μＭから約２μＭのブプロピオン血漿濃度をもたらすブプロピオンの量を含む、実施形態１９に記載の経口剤形。
（実施形態２１）
ブプロピオンは、約０．１μＭから約１０μＭのブプロピオン血漿濃度をもたらす量で投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の方法。
（実施形態２２）
ブプロピオンは、約０．３μＭから約１μＭのブプロピオン血漿濃度をもたらす量で投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態２１に記載の方法。
（実施形態２３）
前記抗うつ剤化合物は、ブプロピオンまたはその代謝物である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の方法、組成物、または剤形。
（実施形態２４）
前記抗うつ剤化合物は、ブプロピオンである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の方法、組成物、または剤形。
（実施形態２５）
前記抗うつ剤化合物は、クロミプラミン、ドキセピン、フルオキセチン、ミアンセリン、イミプラミン、２－クロロイミプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、パロキセチン、トラゾドン、シタロプラム、セルトラリン、アリールオキシインダンアミン、ベナクチジン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルタザピン、ネファゾドン、セレギリン、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の方法、組成物、または剤形。
（実施形態２６）
デキストロメトルファンは、咳の治療のために前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、または２５に記載の方法。
（実施形態２７）
治療を必要とするヒトに約１５０ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日から約１２０ｍｇ／日のデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法。
（実施形態２８）
治療を必要とするヒトにブプロピオンおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法であって、前記ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間、少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、少なくとも１日１回投与される、方法。
（実施形態２９）
ブプロピオンは、少なくとも８日間、少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、少なくとも毎日前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、または２７に記載の方法。
（実施形態３０）
デキストロメトルファンは、少なくとも８日間、少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、少なくとも毎日前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８に記載の方法。
（実施形態３１）
ブプロピオンは、８日目において、ブプロピオン無しで投与された同じ量のデキストロメトルファンによってもたらされる血漿濃度の少なくとも１０倍である前記ヒトにおけるデキストロメトルファンの血漿濃度をもたらす量で投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態２８、２９、または３０に記載の方法。
（実施形態３２）
ブプロピオンは、８日目において、少なくとも約３０００ｎｇ・時間／ｍＬであるヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０－１２をもたらす量で投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態２８、２９、３０、または３１に記載の方法。
（実施形態３３）
ブプロピオンは、８日目において、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬであるエリトロヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０－１２をもたらす量で投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態２８、２９、３０、３１または３２に記載の方法。
（実施形態３４）
ブプロピオンは、８日目において、少なくとも約２０００ｎｇ・時間／ｍＬであるトレオヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０－１２をもたらす量で投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態２８、２９、３０、３１、３２または３３に記載の方法。
（実施形態３５）
デキストロメトルファンのブプロピオンに対する重量比は、約０．１から約０．５である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４に記載の方法、組成物、または剤形。
（実施形態３６）
前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５に記載の方法。
（実施形態３７）
約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の方法。
（実施形態３８）
約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の方法。
（実施形態３９）
約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の方法。
（実施形態４０）
約１から約３日間約１００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１５ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与され、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンの投与がそれに続く、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の方法。
（実施形態４１）
約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の方法。
（実施形態４２）
約１から約３日間約１００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与され、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンの投与がそれに続く、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の方法。
（実施形態４３）
デキストロメトルファンは、疼痛の治療のために前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、または４２に記載の方法。
（実施形態４４）
前記疼痛は、後疼痛、癌性疼痛、関節痛、腰仙部の痛み、筋骨格系疼痛、中枢多発性硬化症の痛み、侵害受容性疼痛、または神経因性疼痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態４５）
前記疼痛は、筋骨格疼痛、神経因性疼痛、癌関連疼痛、急性疼痛、または侵害受容性疼痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態４６）
前記疼痛は、術後疼痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態４７）
前記疼痛は、癌性疼痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態４８）
前記疼痛は、関節痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態４９）
前記疼痛は、腰仙部痛を含む、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５０）
前記疼痛は、筋骨格疼痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５１）
前記疼痛は、神経因性疼痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５２）
前記疼痛は、侵害受容性疼痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５３）
前記疼痛は、慢性筋骨格痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５４）
前記疼痛は、関節リウマチと関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５５）
前記疼痛は、若年性関節リウマチと関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５６）
前記疼痛は、変形性関節症と関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５７）
前記疼痛は、軸脊椎関節炎と関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５８）
前記疼痛は、強直性脊椎炎に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５９）
前記疼痛は、糖尿病性末梢神経障害に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６０）
前記疼痛は、後神経痛に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６１）
前記疼痛は、三叉神経痛に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６２）
前記疼痛は、モノ神経根疾患（ｍｏｎｏｒａｄｉｃｕｌｏｐａｔｈｉｅｓ）に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６３）
前記疼痛は、幻肢痛に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６４）
前記疼痛は、中枢性疼痛に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６５）
前記疼痛は、癌関連疼痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６６）
前記疼痛は、腰部神経根圧迫に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６７）
前記疼痛は、脊髄損傷に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６８）
前記疼痛は、脳卒中後疼痛に関連する、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６９）
前記疼痛は、中央多発性硬化症の痛みに関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態７０）
前記疼痛は、ＨＩＶ関連神経障害に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態７１）
前記疼痛は、放射線療法関連神経障害に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態７２）
前記疼痛は、化学療法関連神経障害に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態７３）
前記疼痛は、歯痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態７４）
前記疼痛は、原発性月経困難症に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態７５）
９０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２の方法、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、または７４に記載の方法。
（実施形態７６）
４５ｍｇのデキストロメトルファンが前記ヒトに１日２回投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態７５に記載の方法。
（実施形態７７）
１５０ｍｇ／日のブプロピオンが前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態７５または７６に記載の方法。
（実施形態７８）
１８０ｍｇ／日のブプロピオンが前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態７５または７６に記載の方法。
（実施形態７９）
２００ｍｇ／日のブプロピオンが前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態７５または７６に記載の方法。
（実施形態８０）
３００ｍｇ／日のブプロピオンが前記ヒト投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態７５または７６に記載の方法。
（実施形態８１）
トレオヒドロキシブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、ブプロピオンまたはそれらのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含み、トレオヒドロキシブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、ブプロピオンまたはそれらのプロドラッグが、少なくとも約４０ｎｇ・時間／ｍＬであるデキストロメトルファンのＡＵＣ０－１２をもたらす量で投与される、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法。
（実施形態８２）
前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－１２は、少なくとも約５０ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８１に記載の方法。
（実施形態８３）
前記ヒトは、デキストロメトルファンでの治療を必要としている、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８１または８２に記載の方法。
（実施形態８４）
前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８１、８２または８３に記載の方法。
（実施形態８５）
トレオヒドロキシブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、ブプロピオン、またはそれらのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを少なくとも８日間、少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、少なくとも毎日前記ヒトに投与する、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８１、８２、８３または８４に記載の方法。
（実施形態８６）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－１２は、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５に記載の方法。
（実施形態８７）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－１２は、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５または８６に記載の方法。
（実施形態８８）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－１２は、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５、８６または８７に記載の方法。
（実施形態８９）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－１２は、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５、８６、８７または８８に記載の方法。
（実施形態９０）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－２４は、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５、８６、８７、８８または８９に記載の方法。
（実施形態９１）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－２４は、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５、８６、８７、８８、８９または９０に記載の方法。
（実施形態９２）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－２４は、少なくとも約２９００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５、８６、８７、８８、８９、９０または９１に記載の方法。
（実施形態９３）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－ｉｎｆは、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１または９２に記載の方法。
（実勢形態９４）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－ｉｎｆは、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２または９３に記載の方法。
（実施形態９５）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－ｉｎｆは、少なくとも約３５００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３または９４に記載の方法。
（実施形態９６）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－ｉｎｆは、少なくとも約５０００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４または９５に記載の方法。
（実施形態９７）
トレオヒドロキシブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、ブプロピオンまたはそれらのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含み、トレオヒドロキシブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、ブプロピオンまたはそれらのプロドラッグが、少なくとも約６ｎｇ／ｍＬであるデキストロメトルファンのＣ最大をもたらす量で投与される、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法。
（実施形態９８）
前記ヒトは、デキストロメトルファンでの治療を必要としている、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態９７に記載の方法。
（実施形態９９）
前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態９７または９８に記載の方法。
（実施形態１００）
トレオヒドロキシブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、ブプロピオン、またはそれらのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを少なくとも８日間、少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、少なくとも毎日前記ヒトに投与する、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態９７、９８または９９に記載の方法。
（実施形態１０１）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＣ最大は、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１００に記載の方法。
（実施形態１０２）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＣ最大は、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１００または１０１に記載の方法。
（実施形態１０３）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＣ最大は、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１００、１０１または１０２に記載の方法。
（実施形態１０４）
トレオヒドロキシブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、ブプロピオンまたはそれらのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含み、トレオヒドロキシブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、ブプロピオンまたはそれらのプロドラッグが、１回投与後の１２時間の期間にわたり、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬであるデキストロメトルファンのＣ平均をもたらす量で投与される、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法。
（実施形態１０５）
前記ヒトは、デキストロメトルファンでの治療を必要としている、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１０４に記載の方法。
（実施形態１０６）
前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１０４または１０５に記載の方法。
（実施形態１０７）
トレオヒドロキシブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、ブプロピオン、またはそれらのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを少なくとも８日間、少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、少なくとも毎日前記ヒトに投与する、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１０４、１０５または１０６に記載の方法。
（実施形態１０８）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＣ平均は、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１０７に記載の方法。
（実施形態１０９）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＣ平均は、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１０７または１０８に記載の方法。
（実施形態１１０）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＣ平均は、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１０７、１０８または１０９に記載の方法。
（実施形態１１１）
ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含み、ブプロピオンまたはそのプロドラッグが、少なくとも約４０ｎｇ・時間／ｍＬであるデキストロメトルファンのＡＵＣ０－１２をもたらす量で投与される、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法。
（実施形態１１２）
前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－１２は、少なくとも約５０ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１１に記載の方法。
（実施形態１１３）
前記ヒトは、デキストロメトルファンでの治療を必要としている、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１１または１１２に記載の方法。
（実施形態１１４）
前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１１、１１２または１１３に記載の方法。
（実施形態１１５）
ブプロピオンまたはそのプロドラッグが少なくとも２日間連続して少なくとも毎日デキストロメトルファンと共投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１１、１１２、１１３または１１４に記載の方法。
（実施形態１１６）
ブプロピオン、またはそのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを少なくとも８日間、少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、少なくとも毎日前記ヒトに投与する、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１５に記載の方法。
（実施形態１１７）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－１２は、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１６に記載の方法。
（実施形態１１８）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－１２は、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１６に記載の方法。
（実施形態１１９）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－１２は、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１６に記載の方法。
（実施形態１２０）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－２４は、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１６に記載の方法。
（実施形態１２１）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－２４は、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１６に記載の方法。
（実施形態１２２）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－ｉｎｆは、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１６に記載の方法。
（実施形態１２３）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－ｉｎｆは、少なくとも約３５００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１６に記載の方法。
（実施形態１２４）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０－ｉｎｆは、少なくとも約５０００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１６に記載の方法。
（実施形態１２５）
ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含み、ブプロピオンまたはそのプロドラッグが、少なくとも約６ｎｇ／ｍＬであるデキストロメトルファンのＣ最大をもたらす量で投与される、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法。
（実施形態１２６）
前記ヒトは、デキストロメトルファンでの治療を必要としている、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１２５に記載の方法。
（実施形態１２７）
前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１２５または１２６に記載の方法。
（実施形態１２８）
ブプロピオンまたはそのプロドラッグが少なくとも２日間連続して少なくとも毎日デキストロメトルファンと共投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１２６、１２７または１２８に記載の方法。
（実施形態１２９）
ブプロピオン、またはそのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを少なくとも８日間、少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、少なくとも毎日前記ヒトに共投与する、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１２８に記載の方法。
（実施形態１３０）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＣ最大は、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１２９に記載の方法。
（実施形態１３１）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＣ最大は、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１２９に記載の方法。
（実施形態１３２）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＣ最大は、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１２９に記載の方法。
（実施形態１３３）
ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含み、ブプロピオンまたはそのプロドラッグが、デキストロメトルファンの２回の別々且つ連続投与の間の期間にわたり、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬであるデキストロメトルファンのＣ平均をもたらす量で投与される、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法。
（実施形態１３４）
ブプロピオンまたはそのプロドラッグが、デキストロメトルファンの２回の別々且つ連続投与の間の期間にわたり、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬであるデキストロメトルファンのＣ平均をもたらす量で投与される、いずれかの実施形態、例えば実施形態１３４に記載の方法。
（実施形態１３５）
前記ヒトは、デキストロメトルファンでの治療を必要としている、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１３４に記載の方法。
（実施形態１３６）
前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１３４または１３５に記載の方法。
（実施形態１３７）
ブプロピオンまたはそのプロドラッグが少なくとも２日間連続して少なくとも毎日デキストロメトルファンと共投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１３４、１３５または１３６に記載の方法。
（実施形態１３８）
ブプロピオン、またはそのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを少なくとも８日間、９日間、または１０日間少なくとも毎日前記ヒトに投与する、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１３７に記載の方法。
（実施形態１３９）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＣ平均は、少なくとも約８ｎｇ／ｍＬであり、前記Ｃ平均は、デキストロメトルファンの２回の別々且つ連続投与の間の期間に対するものである、または、デキストロメトルファンが８日目、９日目、または１０日目に１度だけ投与される場合、前記Ｃ平均は、８日目、９日目、または１０日目のデキストロメトルファンの最初の投与後１２時間に対するものである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１３８に記載の方法。
（実施形態１４０）
８日目、９日目、または１０日目の前記デキストロメトルファンのＣ平均は、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬであり、前記Ｃ平均は、デキストロメトルファンを２回に分けて連続で投与する間の期間である、または、デキストロメトルファンが８日目、９日目、または１０日目に１度だけ投与される場合、前記Ｃ平均は、８日目、９日目、または１０日目のデキストロメトルファンの最初の投与後１２時間に対するものである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１３８に記載の方法。
（実施形態１４１）
うつ病の治療においてブプロピオンの効果を増強させる方法であって、ブプロピオン約９０ｍｇ～約１２５ｍｇと、デキストロメトルファン約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇとを組み合わせて、１日１または２回、少なくとも２３日間、うつ病を患っているヒトに経口投与することを含み、デキストロメトルファンと組み合わせてブプロピオンを経口投与することは、デキストロメトルファンなしでブプロピオンを同じ用量で経口投与する場合よりもうつ病治療において有効である、方法。
（実施形態１４２）
約０．６ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇのデキストロメトルファンを１日１回または２回経口投与する、実施形態１４１に記載の方法。
（実施形態１４３）
約４５ｍｇのデキストロメトルファンを１日１回または２回経口投与する、実施形態１４１に記載の方法。
（実施形態１４４）
約１００ｍｇ～約１２０ｍｇのブプロピオンを１日１回または２回経口投与する、実施形態１４１に記載の方法。
（実施形態１４５）
約１０５ｍｇのブプロピオンを１日１回または２回経口投与する、実施形態１４２に記載の方法。
（実施形態１４６）
デキストロメトルファンおよびブプロピオンを、少なくとも３５日間経口投与する、実施形態１４１に記載の方法。
（実施形態１４７）
前記ヒトが治療抵抗性うつ病を患っている、実施形態１４１に記載の方法。
（実施形態１４８）
デキストロメトルファンは、デキストロメトルファンの即時放出を提供する剤形で経口投与される、実施形態１４１に記載の方法。
（実施形態１４９）
デキストロメトルファンは、デキストロメトルファンの即時放出を提供する剤形において経口投与される、実施形態１４３に記載の方法。
（実施形態１５０）
ブプロピオンが、ブプロピオンの徐放を提供する剤形で経口投与される、実施形態１４１に記載の方法。
（実施形態１５１）
ブプロピオンが、ブプロピオンの徐放を提供する剤形で経口投与される、実施形態１４５に記載の方法。
（実施形態１５２）
約１０５ｍｇのブプロピオンを、ブプロピオンの徐放を提供する剤形で１日１回または２回経口投与する、実施形態１５０に記載の方法。
（実施形態１５３）
ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、１日１回または２回経口投与される単一の剤形で一緒に経口投与される、実施形態１５２に記載の方法。
（実施形態１５４）
デキストロメトルファンおよびブプロピオンは、少なくとも５週間経口投与される、実施形態１５３に記載の方法。
（実施形態１５５）
前記ヒトが大うつ病性障害を患っている、実施形態１４１に記載の方法。
（実施形態１５６）
ブプロピオンが、エナンチオマー過剰のＲ－エナンチオマーを含む、実施形態１５４に記載の方法。
（実施形態１５７）
ブプロピオンが、エナンチオマー過剰のＳ－エナンチオマーを含む、実施形態１５４に記載の方法。
（実施形態１５８）
デキストロメトルファンが、重水素修飾デキストロメトルファンを含む、実施形態１４１に記載の方法。
（実施形態１５９）
前記ヒトは、現在うつ病を患っており、且つ、以前に少なくとも２つの抗うつ剤を用いた治療が不成功であった、実施形態１４１に記載の方法。
（実施形態１６０）
治療抵抗性うつ病を治療する方法であって、
うつ病を患っており、以前に少なくとも１つの抗うつ薬による治療が成功しなかったヒトを選択すること、及び、
デキストロメトルファン－ブプロピオン併用治療を１日１回または２回、少なくとも約５週間、該ヒトに経口投与すること、
を含み、
デキストロメトルファン－ブプロピオン併用治療は、約４０ｍｇ～約７０ｍｇのデキストロメトルファンおよび約１００ｍｇ～約１４０ｍｇのブプロピオンを含む、ことを特徴とする方法。
（実施形態１６１）
ブプロピオンが、エナンチオマー過剰のエナンチオマーを含む、実施形態１６０に記載の方法。
（実施形態１６２）
デキストロメトルファンが重水素修飾デキストロメトルファンを含む、実施形態１６０に記載の方法。
（実施形態１６３）
デキストロメトルファン－ブプロピオン併用治療が、約４０ｍｇ～約５０ｍｇのデキストロメトルファンを含む、実施形態１６０に記載の方法。
（実施形態１６４）
デキストロメトルファン－ブプロピオン併用治療が、約１００ｍｇ～約１１０ｍｇのブプロピオンを含む、実施形態１６０に記載の方法。
（実施形態１６５）
デキストロメトルファン－ブプロピオン併用治療が、約１００ｍｇ～約１１０ｍｇのブプロピオンを含む、実施形態１６３に記載の方法。
（実施形態１６６）
デキストロメトルファンおよびブプロピオンが、デキストロメトルファンについては即時放出、ブプロピオンについては徐放を提供する単一の投与形態で経口投与される、実施形態１６５に記載の方法。
（実施形態１６７）
デキストロメトルファン－ブプロピオン併用治療を１日２回ヒトに少なくとも約５週間経口投与する前に、約１、２、３、４、５、６、または７日間、１日１回経口投与することをさらに含む、実施形態１６６に記載の方法。
（実施形態１６８）
デキストロメトルファン－ブプロピオン併用治療が、約４５ｍｇのデキストロメトルファンを含む、実施形態１６７に記載の方法。
（実施形態１６９）
デキストロメトルファン－ブプロピオン併用治療が、約１０５ｍｇのブプロピオンを含む、実施形態１６８に記載の方法。
（実施形態１７０）
抗うつ薬がデュロキセチンである、実施形態１６０に記載の方法。
（実施形態１７１）
うつ病の症状を迅速に緩和する方法であって、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせを、それを必要とするヒトに１日１回または１日２回投与することを含み、ヒトが、ブプロピオンとデキストロメトルファンの組み合わせを投与した最初の日から２週間以内に治療効果を経験する、方法。
（実施形態１７２）
うつ病を治療する方法であって、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせを、治療を必要とするヒトに１日１回または１日２回投与することを含み、そのヒトがアジア系である、方法。
（実施形態１７３）
うつ病の症状を迅速に緩和するための医薬品の製造におけるブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせの使用であって、医薬品を１日１回または１日２回投与して、医薬品が投与された最初の日から２週間以内に治療効果を達成する、使用。
（実施形態１７４）
うつ病の治療のための医薬品の製造におけるブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせの使用であって、医薬品がアジア系のヒトに１日１回または１日２回投与される、使用。
（実施形態１７５）
実施形態１７１若しくは１７２に記載の方法、または実施形態１７３若しくは１７４に記載の使用であって、前記ヒトが日本系である、方法。
（実施形態１７６）
実施形態１７１若しくは１７２に記載の方法、または実施形態１７３若しくは１７４に記載の使用であって、前記ヒトが中国系である、方法。
（実施形態１７７）
実施形態１７１若しくは１７２に記載の方法、または実施形態１７３若しくは１７４に記載の使用であって、前記ヒトが韓国系である、方法。
（実施形態１７８）
約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩、または１）ブプロピオンの別の塩形態もしくは２）ブプロピオンの遊離塩基形態のモル当量を、１日１回または１日２回、経口投与する、実施形態１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、または１７７に記載の方法または使用。
（実施形態１７９）
約４４ｍｇ～約４６ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩、または１）デキストロメトルファンの別の塩形態もしくは２）デキストロメトルファンの遊離塩基形態のモル当量を、１日１回または１日２回、経口投与する、実施形態１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、または１７８に記載の方法またはその使用。
（実施形態１８０）
前記ヒトが以前に少なくとも１つの抗うつ剤療法に対して不十分な反応を示した、実施形態１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、または１７９に記載の方法またはその使用。
（実施形態１８１）
前記うつ病が大うつ病性障害である、実施形態１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、または１８０に記載の方法またはその使用。
（実施形態１８２）
前記うつ病が治療抵抗性うつ病である、実施形態１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、または１８１に記載の方法またはその使用。
（実施形態１８３）
ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせが、１日１回または１日２回、少なくとも３０日間投与される、実施形態１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、または１８２に記載の方法またはその使用。
（実施形態１８４）
ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせを１日１回または１日２回、少なくとも４２日間投与する、実施形態１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、または１８２に記載の方法またはその使用。
（実施形態１８５）
ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせの投与により、ベースラインと比較してＭＡＤＲＳスコアが少なくとも約１０％減少する、実施形態１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、または１８４に記載の方法またはその使用。
（実施形態１８６）
ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせの投与により、ＭＡＤＲＳスコアがプラセボと比較して少なくとも約１０％減少する、実施形態１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、または１８４に記載の方法またはその使用。
（実施形態１８７）
タバコの喫煙に関連するニコチン中毒の治療方法であって、ニコチン中毒に苦しむヒトに、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせを少なくとも２１日間連続して毎日投与することを含み、前記ヒトがアドリブタバコ喫煙者であり、ブプロピオン２００ｍｇ～２５０ｍｇとデキストロメトルファン８０ｍｇ～１４０ｍｇの合計量を毎日前記ヒトに投与し、該方法は同じ量のブプロピオンを単独投与するより効果的である、方法。
（実施形態１８８）
ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせの投与が、１日当たりの平均喫煙タバコ数の減少によって測定されるニコチン自己投与の強度において、ブプロピオン単独と比較して、少なくとも１０％大きな減少をもたらす、実施形態１８７に記載の方法。
（実施形態１８９）
ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせの前記投与が、１日当たりの平均喫煙タバコ数の減少によって測定されるニコチン自己投与の強度において、ブプロピオン単独と比較して、少なくとも１５％より大きい減少をもたらす、実施形態１８７に記載の方法。
（実施形態１９０）
ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせの投与が、１日当たりの平均喫煙タバコ数の減少によって測定されるニコチン自己投与の強度において、ブプロピオン単独と比較して、少なくとも２０％より大きい減少をもたらす、実施形態１８７に記載の方法。
（実施形態１９１）
ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせの投与が、ブプロピオン単独と比較して、呼気一酸化炭素レベルの少なくとも１０％大きな減少をもたらす、実施形態１８７に記載の方法。
ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせの薬剤を１日２回、２等量に分割して服用したヒトは、２分割したうちの１用量のみ服用した場合または組み合わせの薬物を服用しなかったヒトに比べて、投与当日または翌日のニコチン自己摂取の強度がより低減する、実施形態１に記載の方法。
（実施形態１９２）
ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせが、少なくとも４２日間連続して毎日前記ヒトに投与される、実施形態１８７に記載の方法。
（実施形態１９３）
約１０５ｍｇのブプロピオンを１日２回、前記ヒトに投与する、実施形態１８７に記載の方法。
（実施形態１９４）
ブプロピオンの約２００ｍｇ～約２５０ｍｇが、２回に分けて毎日前記ヒトに投与される、実施形態１８７に記載の方法。
（実施形態１９５）
約９０ｍｇのデキストロメトルファンが毎日前記ヒトに投与される、実施形態１８７に記載の方法。
（実施形態１９６）
各用量における約４５ｍｇのデキストロメトルファンが、１日２回、前記ヒト人に投与される、実施形態１８７に記載の方法。
（実施形態１９７）
各用量におけるデキストロメトルファンの約４０ｍｇ～約５０ｍｇが、１日２回、前記ヒトに投与される、実施形態１に記載の方法。
（実施形態１９８）
約４５ｍｇのデキストロメトルファン及び約１０５ｍｇのブプロピオンを１日２回、前記ヒトに投与する、実施形態１８７に記載の方法。
（実施形態１９９）
デキストロメトルファンのブプロピオンに対する重量比が約０．１～約０．５である、実施形態１８７に記載の方法。
（実施形態２００）
デキストロメトルファンのブプロピオンに対する重量比が約０．４～約０．５である、実施形態１８７に記載の方法。
（実施形態２０１）
ニコチン中毒者に対して、デキストロメトルファンを単独で投与するよりも効果的である、実施形態１８７に記載の方法。
（実施形態２０２）
約１０５ｍｇのブプロピオンを１日１回、３日間、前記ヒトに投与し、その後、各用量において１０５ｍｇのブプロピオンを１日２回少なくとも２１日間、前記ヒトに投与する、実施形態１８７に記載の方法。
（実施形態２０３）
ニコチン中毒者に対し、治療の２４日目に測定されるように、対照方法よりも有効であり、前記対照方法は、１０５ｍｇのブプロピオンのみを３日間、１日１回前記ヒトに投与すること、その後、各容量において１０５ｍｇのブプロピオンのみを２１日間、１日２回前記ヒト人に投与することからなる、実施形態２０２に記載の方法。
（実施形態２０４）
約１０５ｍｇのブプロピオンを３日間、１日１回前記ヒトに投与し、その後、各用量において１０５ｍｇのブプロピオンを少なくとも３９日間、１日２回前記ヒトに投与する、実施形態１８７に記載の方法。
（実施形態２０５）
ニコチン中毒者に対し、治療の２４日目に測定されるように、対照方法よりも有効であり、前記対照方法は、１０５ｍｇのブプロピオンのみを３日間、１日１回前記ヒトに投与すること、その後、各容量において１０５ｍｇのブプロピオンのみを３９日間、１日２回前記人に投与することからなる、実施形態２０４に記載の方法。
（実施形態２０６）
ニコチン中毒者に対し、本治療の４２日目に測定されるように、対照方法よりも有効であり、対照方法は、１０５ｍｇのブプロピオンのみを３日間、１日１回前記ヒトに投与し、続いて各容量において１０５ｍｇのブプロピオンのみを３９日間、１日２回前記ヒトに投与することからなる、実施形態２０４に記載の方法。
（実施形態２０７）
デキストロメトルファン約４５ｍｇを３日間、１日１回前記ヒトに投与し、その後、デキストロメトルファン４５ｍｇを少なくとも２１日間、１日２回前記ヒトに投与する、実施形態１８７に記載の方法。
（実施形態２０８）
本方法は、治療の２１日目に測定されるように、対照方法よりも有効であり、対照方法は、１０５ｍｇのブプロピオンのみを１日２回、２１日間、前記ヒトに投与することから成る、実施形態１９８に記載の方法。
（実施形態２０９）
ブプロピオンが、少なくとも９０％であるエナンチオマー過剰のＲ－エナンチオマーを有する、実施形態１８７に記載の方法。
（実施形態２１０）
ブプロピオンが、少なくとも９０％であるエナンチオマー過剰のＳ－エナンチオマーを有する、実施形態１８７に記載の方法。
（実施形態２１１）
ブプロピオンが重水素濃縮ブプロピオンである、実施形態１８７に記載の方法。
（実施形態２１２）
デキストロメトルファンが重水素濃縮デキストロメトルファンである、実施形態１８７に記載の方法。
実施例
実施例１
以下の表１に示すように、１５人のヒト被験者は、デキストロメトルファン（ＤＭ）単独、またはブプロピオンと組み合わせてＤＭを受ける２つの処置群の１つに無作為抽出された。
Figure 2023519965000022
すべての被験者は、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子検査によって決定されるようなデキストロメトルファンの高（超高速を含む）代謝群であった。デキストロメトルファンは、１～８日１２時間の間隔で投与され、８日目の朝の投与が最終である。ブプロピオンは、１～３日に１日１回、１２時間間隔で投与され、８日目の朝の投与が最終である。
血漿試料は、１日目および８日目のデキストロメトルファン、全デキストロルファン、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、およびトレオヒドロキシブプロピオンの濃度分析のために採取された。デキストロメトルファンのトラフ濃度の決定のための血漿試料は、１、５、６、８日目の投与から約１２時間後に得られた。
デキストロメトルファン、全デキストロルファン（非コンジュゲートおよびグルクロニド形態）、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、およびトレオヒドロキシブプロピオンの濃度は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて測定された。薬物動態学的パラメーターが計算された。
デキストロメトルファン代謝状態の表現型の決定を、Ｊｕｒｉｃａ ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ２０１２， ３７， ４８６～４９０に記載されているようなデキストロメトルファン／デキストロルファンの代謝率を算出することにより行った。投与後３時間のデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの血漿濃度が、低代謝表現型を示す０．３以上のデキストロメトルファン／デキストロルファンの比で用いられた。
結果
図１および表２に示すように、デキストロメトルファンの血漿濃度は、ブプロピオン投与でかなり増大した。
Figure 2023519965000023
図２～４に示すように、デキストロメトルファンのＡＵＣは、ブプロピオンの投与でかなり増大した。図５および表２Ａに示すように、デキストロメトルファンとのブプロピオンの投与は、デキストロメトルファン単独の投与と比べて８日目におけるそれぞれの平均デキストロメトルファンのＡＵＣ０－１２、ＡＵＣ０－２４、およびＡＵＣ０－ｉｎｆにおいて約６０倍、８０倍、および１７５倍の増大をもたらした。図６および表２Ｂに示すように、デキストロメトルファンＡＵＣにおいての増大は、１日目と同じぐらい早く起こった（ＡＵＣ０－１２においての増大の約３倍）。
Figure 2023519965000024
Figure 2023519965000025
図７ならびに表２Ａおよび３に示すように、デキストロメトルファンのトラフ血漿濃度（「最小平均血漿濃度」または「Ｃ最小」とも呼ばれる）は、ブプロピオンの投与でかなり増加した。デキストロメトルファンとのブプロピオンの投与は、デキストロメトルファンの単独投与と比べて、８日目におけるデキストロメトルファンの平均トラフ血漿中濃度において約１０５倍の増加をもたらした。
表２Ａに示すように、８日目のデキストロメトルファンの平均血漿濃度（Ｃ平均）は、単独のデキストロメトルファンの投与と比較して、ブプロピオン投与で約６０倍に増加した。最大平均血漿濃度（Ｃ最大）も、図８および表２Ａに示すように、かなり増大した。
Figure 2023519965000026
デキストロメトルファンのＴ最大および排出半減期（Ｔ１／２ ｅｌ）は、８日目にブプロピオンの投与でかなり増加した。デキストロメトルファンとのブプロピオンの投与は、デキストロメトルファン単独の２．３時間と比べて、３．６時間の平均Ｔ最大をもたらした。デキストロメトルファンとのブプロピオンの投与は、デキストロメトルファン単独の６．６時間と比べて、２７．７時間の平均Ｔ１／２ ｅｌをもたらした。
図９および表４に示すように、デキストロファンの血漿濃度は、ブプロピオン投与でかなり低減した。
Figure 2023519965000027
図１０～１１に示すように、平均デキストロルファンのＣ最大において約７８％の減少、およびブプロピオンの投与で８日目の平均デキストロルファンのＡＵＣ０－１２において約５５％の減少があった。
デキストロメトルファン代謝状態の表現型の決定は、いずれかの治療における対象が、１日目での低代謝がなかったことを示した。しかしながら、８日目で、デキストロメトルファン単独で治療された対象が０％であるのと比べて、ブプロピオンで治療された１００％の対象は低代謝群状態に変換された。平均血漿デキストロメトルファン／デキストロファンの代謝率は、ブプロピオンの投与で１日目の０．０１から８日目の０．７１まで増加した。ＤＭ単独投与された群における平均率は、１日目で０．００であり、８日目での変化しないままであった。
８日目において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、およびトレオヒドロキシブプロピオンの平均血漿濃度は、ブプロピオン投与後それぞれ、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ、２００ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、および１００ｎｇ／ｍＬであった。
このセクションで使用される場合、用語「倍変化」または「倍増加」は、単独でのデキストロメトルファンの同じ値に対するデキストロメトルファンとのブプロピオンの値の割合を指す（つまり、単独でのデキストロメトルファンの同じ値で割られたデキストロメトルファンとのブプロピオンの値）。
実施例２
デキストロメトルファンの代謝を阻害する種々の抗うつ剤化合物の能力をヒト肝臓ミクロソームを用いて調べた。各抗うつ剤化合物を３７℃、デキストロメトルファン（５μＭ）の存在下で、７つの増加濃度（０．１～１００μＭ）で２通り作製し、ヒト肝臓ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）と共にインキュベートした。アッセイは、２００μＬアッセイの最終体積において、５ｍＭ塩化マグネシウムを含有する１００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ７．４）中の２ｍＭのＮＡＤＰＨの存在下で行った。
３７℃で最適にインキュベートした後、分析定量のために内部標準を含むメタノールを加えて反応を停止させた。クエンチした試料を４℃で１０分間インキュベートし、４℃で１０分間遠心分離した。上清を除去し、デキストロメトルファン（デキストロルファン）の代謝産物をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。ビヒクル対照と比較した代謝産物の形成の低減の度合いを用いて、各抗うつ剤化合物についてのＩＣ５０値（デキストロメトルファン代謝の５０％阻害を生じる試験濃度）を計算し、ＩＣ５０が低いほど効力が高いことを示した。
結果を以下の表５に要約し、対応する効力を図１２に示す。
Figure 2023519965000028
実施例３
フェーズ２臨床試験のデザイン
デキストロメトルファンとブプロピオンの併用投与（ＤＭ／ＢＵ）によるフェーズ２臨床試験は、中等度から重度の大うつ病性障害（ＭＤＤ）の診断が確定した成人患者８０名について、６週間の治療期間に１日２回の投与を実施した無作為二重盲検活性対照米国多施設共同試験であった。投与群（１：１の無作為化）は、ＤＭ／ＢＵ（デキストロメトルファン４５ｍｇ／ブプロピオン１０５ｍｇ）４３名、または活性比較薬ブプロピオン（１０５ｍｇ）３７名の患者であった。これらの患者のうち、２３％がうつ病の第一選択治療を以前に受けていた。本臨床試験では、広範な品質管理措置を実施した。
一次評価項目
６週間の治療期間におけるモンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）総スコアのベースラインからの変化を各時点で算出し、平均した。
図１３および表Ａは、ブプロピオン（ＢＵ）またはデキストロメトルファンとブプロピオンとの併用（ＤＭ／ＢＵ）を投与した対象の６週間の投与期間中のＭＡＤＲＳ総スコアの経時的変化を示す図である。
Figure 2023519965000029
二次評価項目
表Ｂは、二次的評価項目をＰ値とともに示したものである。
Figure 2023519965000030
図１４は、ブプロピオン（ＢＵ）またはデキストロメトルファンとブプロピオンとの併用（ＤＭ／ＢＵ）を投与した対象の６週間の投与期間中に寛解（ＭＡＤＲＳ≦１０で判定）を達成した被験者の割合を示す。
安全性
臨床試験は、ＤＭ／ＢＵ投与は安全で忍容性が高く、ＤＭ／ＢＵ治療群とブプロピオン治療群とで有害事象の発生率は同等であることを示した。重篤な有害事象は認められなかった。これらの２つの治療群間において、有害事象による投与中止については、両治療群間に有意差はなかった。ＤＭ／ＢＵ治療群で最も多く報告された有害事象は、吐き気、めまい、口渇、食欲減退、不安であった。ＤＭ／ＢＵは、精神刺激作用、体重増加、性機能障害の悪化とは関連がなかった。
まとめ
ＭＤＤ患者において、ＤＭ／ＢＵのＭＡＤＲＳおよび二次的評価項目で統計的に有意な改善が達成された。活性比較薬であるブプロピオンからの早期且つ持続的な分離が観察された。ＤＭ／ＢＵの投与は安全且つ忍容性が高く、精神症状誘発作用、体重増加、性機能障害の悪化などは認められなかった。
このように、ＤＭ／ＢＵは、ＭＤＤを対象とした臨床試験において、有意且つ迅速な抗うつ作用を示し、好ましい安全性プロファイルを有していた。
結果
図１３および図１４は、うつ病を有する成人患者８０名、６週間の治療期間の間、１日２回、４３名について４５ｍｇのＤＭと１０５ｍｇのＢＵとの併用での治療を行い、３７名の患者について１０５ｍｇのＢＵ単独投与を行った米国臨床試験の結果に基づいて作成された。これらの患者のうち、２３％がうつ病の第一選択薬の治療を以前に受けていた。
図１３および表Ａに示すように、ＭＡＤＲＳ総スコア（うつ病評価尺度）は、治療の１週目においてでさえ、ＤＭとＢＵとの併用は、ＢＵ単独の場合よりも有意に低下した。第６週では、ＤＭ／ＢＵ併用投与は、ブプロピオン単独と比較して、ＭＡＤＲＳ総スコアを約４２％減少させた。
図１４に示すように、治療開始２週目という早い段階でさえも、ＤＭ／ＢＵの併用投与は、対照であるＢＵ単独（約８倍）よりも寛解率が約２０％高く、有意に寛解率が高い。治療の６週目では、ＤＭ／ＢＵの併用投与は、対照のＢＵ単独に比べ、寛解率が有意に約３０％高くなった。
上記の臨床試験は、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせ（ＤＭ／ＢＵ）の投与により、ブプロピオンを単独で投与した場合に比べ、それがなければより高い効果が得られるであろうことを示した。この臨床試験により、デキストロメトルファンとブプロピオンとの併用は、うつ病の治療において相加的又は相乗的な効果を有することが実証された。
実施例４：製品キット
いくつかの実施形態において、製品キットは、うつ病を治療するための、デキストロメトルファンおよびブプロピオンの組み合わせを含み、製品キットは、約３０ｍｇ～約６０ｍｇのデキストロメトルファンおよび約１００ｍｇ～約２００ｍｇのブプロピオンを含む剤形を含み、剤形の１日１回または１日２回の投与により、ブプロピオン単独の投与よりもヒトにおいて大きな有効性がもたらされる。いくつかの実施形態において、製品キットは、４５ｍｇのデキストロメトルファンと、１０５ｍｇのブプロピオンとを含む。
いくつかの実施形態において、製品キットは、デキストロメトルファンの経口徐放送達システムであって、ブプロピオン、デキストロメトルファン、および水溶性ビヒクルを含む剤形として、該剤形が約３０ｍｇ～約６０ｍｇのデキストロメトルファンおよび約１００ｍｇ～約２００ｍｇのブプロピオンを含み、該剤形を１日１回または２回、少なくとも８日間使用すると、デキストロメトルファンの消失半減期（Ｔ１／２）が８日目にデキストロメトルファン単独投与の消失半減期よりも長くなる。
実施例５
約４０００万人のアメリカの成人がタバコを吸い、そのうちの約７０％がやめたいと報告している。米国疾病対策予防センターによると、タバコの使用により、米国だけでも毎年約５０万人の早期死亡が発生している。喫煙は、先進国における全死亡の２０％％近くを占めると推定される、世界規模の最大の早死原因の一つである（Dani JA and Heinemann S (1996) Neuron 16:5, pp.905-8 ）。喫煙の結果としての、直接的な医療費と生産性損失は、米国だけでも１年あたり３０００億ドル近くにのぼる。援助なしで禁煙しようと試みる喫煙者の３～５％だけが、６～１２ヶ月間成功し、再発率は現在の治療法を用いても８０％を超えたままであると推定されている（Hughes JR, et al. (2004) Addiction 99:1, pp. 29-38）。禁煙を試みる喫煙者の大多数が禁煙に失敗していることから、新しいアプローチの必要性が浮き彫りとなっている。デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせ（ＤＭ／ＢＵ）は、ＤＭ／ＢＵの新規の作用機序により、この状況に対処する可能性がある。
ＤＭ／ＢＵのデキストロメトルファン成分は、シグマ－１受容体アゴニスト、ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト、セロトニンとノルエピネフリンの輸送阻害薬である。ＤＭ／ＢＵのブプロピオンは、デキストロメトルファンの生物学的利用能を高める役割を果たし、ノルエピネフリンおよびドーパミンの再取り込み阻害剤、ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストである。ＤＭ／ＢＵの両成分は、ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストであり、その作用機序はニコチン依存症に関連する。したがって、ＤＭ／ＢＵは、禁煙治療のための新しい作用機序を提供する可能性がある。
フェーズ２臨床試験のデザイン
本臨床試験は、ＤＭ／ＢＵの禁煙治療における有効性と安全性とを評価するためのフェーズ２ランダム化二重盲検アクティブコントロール試験であった。合計５８名の喫煙者を無作為に１：１の割合とし、ＤＭ／ＢＵ（デキストロメトルファン４５ｍｇ／ブプロピオン１０５ｍｇ）（ｎ＝３１）、または活性比較薬ブプロピオン（１０５ｍｇ）（ｎ＝２７）のいずれかを１日２回投与し、３週間にわたって評価した。この実験に参加した対象は、１日１０本以上のタバコを使用する日常的な喫煙者であった。ベースラインでの１日当たりの平均喫煙本数は、ＤＭ／ＢＵ治療群で２０本、ブプロピオン治療群で１７本であった。
一次評価項目
一次評価項目は、毎日の喫煙日記により評価された１日当たりの喫煙本数で測定された喫煙強度の変化とした。
アドリブ喫煙の減少は、禁煙と相関することが示されているため、本試験の一次評価項目として選択された。
安全性
服薬アドヒアランスは、朝用量（ＤＭ／ＢＵについて９７．１％、ブプロピオンについて９６．６％）、夜用量（ＤＭ／ＢＵについて７６．３％、ブプロピオンについて７９．４％）ともに試験群間で同等であった。本試験において、ＤＭ／ＢＵは安全且つ良好な忍容性を示し、重篤な有害事象は認められなかった。最も多く報告された副作用は、頭痛、口渇、不眠／鮮明な夢であり、両治療群とも同様の発生率であった。
結果
ＤＭ／ＢＵにより治療により、ブプロピオンと比較して、事前に設定した一次評価項目である３週間の１日当たりの平均喫煙本数を２５％多く減少させた（１日当たりの平均減少本数はＤＭ／ＢＵが８．４９本、ブプロピオンが６．７９本、ｐ＝０．００１６）
この発見と一致して、ＤＭ／ＢＵを投与された喫煙者は、ブプロピオンで治療された喫煙者と比較して、より多くが、喫煙強度の生化学的指標である呼気一酸化炭素レベルが５０％より多く減少した（ＤＭ／ＢＵについて５２．０％、ブプロピオンについて３０．４％、ｐ＝０．１５）。
加えて、ある日に処方された通りにＤＭ／ＢＵを服用したヒトの対象は、ＤＭ／ＢＵの１回または両方の服用を見合わせた対象と比較して、ＤＭ／ＢＵの投薬日に吸うタバコが１．０本少なく（ｐ＝０．０２６）、次の日に吸うタバコが１．２本少なく（ｐ＝０．００８）なった。
まとめ
ＤＭ／ＢＵによる治療は、禁煙におけるフェーズ２試験で事前に特定した一次評価項目を達成した。ＤＭ／ＢＵを用いた治療は、活性比較薬であるブプロピオン単独と比較して、１日の喫煙量を統計的に有意に減少させた（ｐ＝０．００１６）ことを示した。このフェーズ２臨床試験における発見は、ＤＭ／ＢＵが禁煙治療薬として承認されているブプロピオンと比較されたために注目される。
さらに、ヒトを対象としたこの臨床試験で観察されたブプロピオンに対するＤＭ／ＢＵの改善は、同様のデザインの試験で承認された禁煙治療薬バレニクリンについて報告されたプラセボに対する改善と同様の大きさであることは注目に値する。バレニクリンは、喫煙中毒の治療に使用される処方薬である。この薬剤は、ニコチン受容体部分アゴニストとして初めて承認されたものである。具体的には、バレニクリンは、ニコチン性アセチルコリン受容体のα４／β２サブタイプの部分アゴニストである。
実施例６
大うつ病性障害（ＭＤＤ）患者におけるデキストロメトルファン（ＤＭ）とブプロピオン（ＢＵまたはＢＵＰ）の併用治療に関するフェーズ３、ランダム化二重盲検、多施設、プラセボ対照臨床試験が米国で実施された。中等度から重度のＭＤＤと確定診断された患者合計３２７名をランダムに１：１の割合にわけ、デキストロメトルファン４５ｍｇ／ブプロピオン１０５ｍｇ（ＤＭ／ＢＵ）（ｎ＝１６３）、またはプラセボ（ｎ＝１６４）を最初の３日間（１日、２日、３日）は１日１回、その後、１日２回（４日目から開始）、合計６週間投与する。
ベースラインの参加基準は、１８～６５歳の男性または女性で、精神病の特徴を伴わない現在のＭＤＤに関するＤＳＭ－５の基準を満たし、モンゴメリ・オーズバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）の総スコアが２５以上、ＣＧＩ－Ｓスコアが４以上であることである。除外基準は、電気けいれん療法、迷走神経刺激、経頭蓋磁気刺激、または現在のエピソード中または過去６ヶ月間の、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、およびその他の一般的医学的状態から派生した精神症状の実験的中枢神経系治療の既往を含む。
患者の対象者属性とベースライン特性とを以下の表６に示す。
Figure 2023519965000031
対象者属性とベースライン特性とは、両治療群で類似していた。試験完了率は両群とも７５％を超えた。
本試験の主要評価項目は、第６週のＭＡＤＲＳ総スコアのベースラインからの変化であった。副次的評価項目は、第１週および第２週のＭＡＤＲＳの変化、寛解、反応、臨床的全般印象－改善（ＣＧＩ－Ｉ）、臨床的全般印象－重症度（ＣＧＩ－Ｓ）、患者全般印象－改善（ＰＧＩ－Ｉ）、ＭＡＤＲＳ－６、シーハン障害尺度（ＳＤＳ）、他のＱＯＬ尺度、安全性および忍容性を含む。Ｐ値は最小二乗平均推定値に基づいて算出した。
ＤＭ／ＢＵは一次評価項目を満たし、うつ病の症状を迅速且つ有意に改善した。特に、ＤＭ／ＢＵはプラセボと比較して、ＭＡＤＲＳ総スコアで測定される抑うつ症状を迅速、持続的に、且つ統計的に有意に改善した（一次評価項目におけるｐ＝０．００２）。ＤＭ／ＢＵでは、投与６週目において、モンゴメリ・オーズバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）総スコアがプラセボと比較して統計的に高度に有意に減少し、ベースラインからの平均減少幅はＤＭ／ＢＵについて１６．６ポイント、プラセボについて１１．９ポイントであった（ｐ＝０．００２）。
更に、統計的に有意な改善は、１週目、または１日２回の投与開始後わずか４日目に観察された。図１５に示すように、ＭＡＤＲＳ総スコアについては、第１週目に統計的に有意な改善が観察され、ＭＡＤＲＳ総スコアの減少は、プラセボの４．９ポイントと比較してＤＭ／ＢＵでは７．３ポイント（主要二次評価項目、ｐ＝０．００７）、その後のすべての時点（例えば第２、３、４、５、６週）においてこの項目についての統計的有意性が維持されていた。また、患者全般印象改善度（ＰＧＩ－Ｉ）（ｐ＝０．００８）、臨床全般印象重症度（ＣＧＩ－Ｓ）（ｐ＝０．００１３）、臨床全般印象改善度（ＣＧＩ－Ｉ）（ｐ＝０．０３５）、簡易抑うつ症状尺度１６項目版－自己申告（ＱＩＤＳ－ＳＲ１６）（ｐ＝０．００１６）、生活の楽しさと満足度に関する質問票ショートフォーム（Ｑ－ＬＥＳ－Ｑ－ＳＦ）（ｐ＝０．０３１）、および他の評価項目も、１週目とその後いずれの時点（例えば、第２、３、４、５、６週）でも観察された。
図１６に示すように、ＭＡＤＲＳ総スコアの５０％以上の改善と定義される応答は、プラセボを投与された患者の３４．０％と比較して、ＤＭ／ＢＵを投与された患者の５４．０％で６週目に見られた（ｐ＜０．００１）。
図１７に示すように、うつ病からの寛解（ＭＡＤＲＳ≦１０と定義）の割合は、２週目（ｐ＝０．０１３）およびその後の各時点（例えば、３、４または６週目）において、プラセボと比較してＤＭ／ＢＵで統計的に有意に大きく、６週目にプラセボ患者の１７．３％と比較してＤＭ／ＢＵ患者の３９．５％で達成されている（ｐ＜０．００１）。
ＤＭ／ＢＵはまた、シーハン障害尺度（ＳＤＳ）で測定した機能障害において、２週目（ｐ＝０．００３）、およびその後のすべての時点（ｐ＝０．００２、６週目）でプラセボと比較して統計的にも有意な減少と関連していた。
以下のＭＡＤＲＳ総スコアにおける臨床効果（５０％以上と定義）（ｐ＜０．００１）、ＰＧＩ－Ｉ(ｐ＝０．００７)、ＣＧＩ－Ｓ(ｐ＝０．００２)、ＣＧＩ－Ｉ(ｐ＝０．０１６)、ＱＩＤＳ－ＳＲ－１６(ｐ＝０．００１)、シーハン障害尺度(ＳＤＳ)(ｐ＝０．００２)、Ｑ－ＬＥＳ－Ｑ－ＳＦ(ｐ＝０．０１１)を含む全ての二次評価項目において、ＤＭ／ＢＵは、プラセボと比較して６週目に統計的に有意な改善を実証し、時間の経過とともに治療効果が増大することが反映された。
ＤＭ／ＢＵフェーズが３臨床試験において良好な忍容性を示した。ＤＭ／ＢＵ治療群で最も多く報告された有害事象は、めまい、吐き気、頭痛、下痢、傾眠、口渇であった。ＤＭ／ＢＵ治療群では、治験責任医師が試験薬との因果関係がないと判断した重篤な有害事象が１件あった。有害事象による治療中止の割合は、両治療群とも低かった（ＤＭ／ＢＵ治療群６．２％、プラセボ群０．６％）。ＤＭ／ＢＵでの治療は、精神刺激作用または体重増加とは無関係であった。
実施例７
治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）の治療におけるＤＭ／ＢＵの有効性と安全性を評価するために、フェーズ３第ランダム化二重盲検アクティブコントロール試験が実施された。過去に１回または２回の抗うつ薬治療が不成功であった大うつ病性障害（ＭＤＤ）患者に、６週間の導入期間中にブプロピオン１５０ｍｇを１日２回（１日総量３００ｍｇ）（ｎ＝７９９、ｎは患者数を表す）、オープンラベルで投与して治療した。この導入期間中にブプロピオンに応答しなかった患者を、１：１の割合で、無作為に分け、６週間、上記と同じ１日総投与量（ｎ＝１５６）で、またはＤＭ／ＢＵ（デキストロメトルファン４５ｍｇ／１０５ｍｇブプロピオン）を１日２回（１日総量デキストロメトルファン９０ｍｇ／２１０ｍｇブプロピオン）（ｎ＝１５６）で、治療を実施した。オープンラベル期間中の参加基準は、１８～６５歳の男性または女性で、以前に１または２回の抗うつ剤治療で十分な効果が得られなかった既往があり、それが抗うつ薬治療反応質問票（ＡＴＲＱ）によって立証されており、ハミルトンうつ病評価尺度１７項目版（ＨＡＭ－１７）の総スコアが１８以上であることである。二重盲検期間への参加基準は、非盲検期間の失敗を含む２または３回の抗うつ剤治療に対する不十分な反応を含む。除外基準は、現在または過去６ヵ月間に電気けいれん療法、迷走神経刺激、経頭蓋磁気刺激、実験的中枢神経系治療の既往があること、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、他の一般内科的疾患による二次的な精神症状を含む。
対象者属性とベースライン特性を以下の表７に示す。試験完了率は、デキストロメトルファン／ブプロピオンについて８９％、ブプロピオンについて９４％、であり、両治療群でほぼ同じであった。
Figure 2023519965000032
うつ症状の経時的変化は、モモンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）および自己評価型の短縮版抑うつ症状尺度（ＱＩＤ－ＳＲ－１６）を用いて測定された。一次評価項目は、治療開始６週間後におけるＭＡＤＲＳのベースラインからの変化とした。主要な二次評価項目は、治療１週間後、治療２週間後におけるＭＡＤＲＳのベースラインからの変化、６週間の二重盲検治療期間全体の平均変化、およびシーハン障害尺度（ＳＤＳ）とした。また、事前に設定した副次的な有効性の変数には、マサチューセッツ総合病院の認知機能・身体機能調査票（ＣＰＦＱ）の認知機能サブスケール、ハミルトン不安尺度（ＨＡＭ－Ａ）が含まれる。
図１８に示すように、ＤＭ／ＢＵは、主要な二次的評価項目である６週間の治療期間全体にわたって平均したＭＡＤＲＳによって測定されたようにＴＲＤ患者の症状を迅速且つ有意に改善し、平均減少量はＤＭ／ＢＵについて８．６（ｎ＝１５４）、ブプロピオンについて６．７（ｎ＝１５５）（ｐ＝０．０３１）であった。ＤＭ／ＢＵ治療による迅速な作用発現は、最も早い測定時点である、１週目のＭＡＤＲＳの平均減少値がＤＭ／ＢＵとブプロピオンについて、それぞれ５．２対３．６であり（ｐ＝０．０２）、２週目ではＤＭ／ＢＵとブプロピオンについて、それぞれ８．０対６．１であり（ｐ＝０．０３５）、いずれの時点も主要な二次的評価項目であり、統計的に有意であることからも証明されている。６週目（一次評価項目）では、ＭＡＤＲＳの平均減少値がＤＭ／ＢＵについて１１．６であり、ブプロピオンについて９．４（ｐ＝０．０３１）であり、ＤＭ／ＢＵは数値的に大きな改善を示したが、６週目では統計的有意差までは得られなかった。
図１９に示すように、ＤＭ／ＢＵは、６週間の治療期間全体にわたって平均した自己評価型の短縮版抑うつ症状尺度（ＱＩＤ－ＳＲ－１６）により測定したＴＲＤ患者のうつ症状を迅速且つ有意に改善し、平均減少値はＤＭ／ＢＵの３．３とブプロピオンの２．３であったｐ＝０．０１３）。
図２０に示すように、うつ病の寛解率（ＱＩＤ－ＳＲ－１６≦５と定義）は、６週目にブプロピオン患者の８．２％に対してＤＭ／ＢＵ患者の１８．２％によって達成されており（ｐ＝０．０１２）、１週目（ｐ＝０．００１）と、その後に評価した全ての時点において、ブプロピンと比較してＤＭ／ＢＵで統計的に有意に大きい。
図２１に示すように、ＤＭ／ＢＵは、マサチューセッツ総合病院の認知機能・身体機能調査票（ＣＰＦＱ）の認知機能サブスケールを用いて評価すると、ブプロピオンと比較してＴＲＤ患者の認知機能を有意に改善した（ｐ＝０．０１１）。認知機能障害は、大うつ病のさまざまな病相でよく報告されており、大うつ病からの機能回復に重要な役割を果たしている。ＤＭ／ＢＵを用いた認知機能の改善は、ブプロピオンと比較して迅速であり、早くも２週目には統計的に有意となり（ｐ＝０．０１）、その後も各時点でも評価された。ＣＰＦＱの認知機能サブスケールは、鋭さ／知的鋭敏さ、注意の集中／維持の能力、情報の記憶／想起の能力、言葉の検索能力を評価するものである。また、認知機能に加え身体機能を評価するＣＰＦＱ全体でも、ＤＭ／ＢＵがブプロピオンに対して優れていることを示す統計的有意差が得られた（ｐ＝０．０１４）。
ＤＭ／ＢＵは、ハミルトン不安尺度（ＨＡＭ－Ａ）を用いて評価し、ＴＲＤ患者の不安症状を、ブプロピオンに比べて迅速且つ有意に軽減した（ｐ＝０．００９）。ＤＭ／ＢＵは、他のすべての有効性評価項目において、活性比較薬ブプロピオンと比較して数値的な改善を示した。
ＤＭ／ＢＵは本試験において良好な忍容性を示した。ＤＭ／ＢＵ治療群で最も多く報告された有害事象は、めまいと吐き気であった。有害事象による中止率は両治療群とも低かった（ＤＭ／ＢＵについて２．６％、ブプロピオンについて１．９％）。ＤＭ／ＢＵ治療群では、投与中止後１週間以上経過してから発生した片頭痛、過量投与、自殺念慮の３つの重篤な有害事象があった。ＤＭ／ＢＵの投与での治療は、精神刺激作用、体重増加、性機能障害とは関連がなかった。有害事象は以下の表８に記載されている。
Figure 2023519965000033
実施例８
アルツハイマー病に関連する焦燥を有する患者におけるＤＭ／ＢＵの有効性と安全性とを評価するため、フェーズ２／３ランダム化二重盲検対照多施設米国臨床試験を実施した。アルツハイマー病の可能性が高いと診断され、その疾患に関連する臨床的に意義のある焦燥を有する患者合計３６６名を、最初は１：１：１の割合で無作為に分け、５週間にわたり、ＤＭ／ＢＵ（デキストロメトルファン／ブプロピオン、第１週は３０ｍｇ／１０５ｍｇ、１日１回、第２週は３０ｍｇ／１０５ｍｇ、１日２回、その後は４５ｍｇ／１０５ｍｇ、１日２回と、用量を増やす）、ブプロピオン（第１週は１０５ｍｇ、１日１回、その後は１０５ｍｇ、１日２回と用量を増やす）、または整合するプラセボを投与した。独立したデータモニタリング委員会が中間無益性分析を行い、ブプロピオン治療群にはこれ以上無作為に分けないよう勧告した。その後、患者は、ＤＭ／ＢＵまたはプラセボを投与するため１：１の割合で無作為に分けられた。無作為化された総患者数は、ＤＭ／ＢＵ治療群、ブプロピオン治療群およびプラセボ群が、それぞれ１５９人、４９人、１５８人であった。ベースラインでのコーヘン・マンスフィールド焦燥評価表（ＣＭＡＩ）の総スコアの平均は、ＤＭ／ＢＵ群、ブプロピオン群、およびプラセボ群について、それぞれ６０．８、６６．１、５９．３であった。ＣＭＡＩにおける最小スコアは２９であり、これは症状が全くないことに相当し、スコアが高いほど焦燥が強いことを意味する。本試験の一次評価項目は、５週目におけるＣＭＡＩ総スコアのベースラインからの変化であった。Ｐ値は最小二乗平均推定値に基づいて算出した。
参加基準には、６５～９０歳の男性または女性、２０１１年のＮＩＡ－ＡＡ基準による推定アルツハイマー病の診断、ＩＰＡの焦燥の暫定定義による焦燥の診断、ＭＭＳＥスコア１０～２４、ＮＰＩ－ＡＡスコア４以上、および共同生活者が含まれた。除外基準には、非アルツハイマー型認知症と、選択的セロトニン再取り込み阻害薬および／またはセロトニン・ノルエピネフリン阻害薬（ＳＳＲＩ／ＳＮＲＩ）の現在の使用が含まれた。対象者属性とベースライン特性は以下の表９に示されている。
Figure 2023519965000034
図２２に示すように、ＤＭ／ＢＵは、ベースラインからの平均減少が、ＤＭ／ＢＵについて（ｎ＝１５２）１５．４ポイント、ＢＵについて（ｎ＝４９）１０．０、およびプラセボについて（ｎ＝１５６）１１．５ポイントであり（ｐ＝０．０１０）、５週目にプラセボと比較してコーヘン・マンスフィールド焦燥評価表（ＣＭＡＩ）総スコアの統計的に有意な平均減少を実証することによって、一次評価項目を満たした。
図２３に示すように、これらの結果は、ＣＭＡＩの平均パーセントのベースラインからの減少が、ＤＭ／ＢＵについて４８％、プラセボについて３８％であったことを表している。ＣＭＡＩは、歩く、落ち着きがないのような過剰な運動行動、叫ぶ、大声を出す、のような言語的攻撃性、掴む、押す、叩くなどの身体的攻撃性等の、認知症患者の焦燥に関連する行動の頻度を評価する２９項目の介護者評価尺度である。また、５週目のＣＭＡＩ総スコアにおいても、ＤＭ／ＢＵはブプロピオンより統計的に優れており（ｐ＜０．００１）、成分的な貢献が実証された。
ＤＭ／ＢＵは焦燥症状を迅速に改善させた。第２週でのＣＭＡＩ総スコアのベースラインからの平均減少値は、プラセボの８．７ポイントに対し、ＤＭ／ＢＵは１１．５ポイントであり、ＤＭ／ＢＵは、プラセボに対し数値的な差をつけた（ｐ＝０．０６９）。
第３週での、ＣＭＡＩ総スコアのベースラインからの減少は、プラセボの９．７ポイントに対し、ＤＭ／ＢＵは１３．８ポイントと統計的に有意な平均減少を示し（ｐ＝０．００７）、その後もこの指標の統計的有意性は維持された。
図２４に示すように、プラセボと比較して、ＤＭ／ＢＵを用いた統計的に有意に多い割合の患者が、ＣＭＡＩにおいて、ベースラインから３０％以上の改善と定義される臨床反応を達成した（７３％対５７％、ｐ＝０．００５）。これらの結果は、修正アルツハイマー病共同研究－臨床全般印象度焦燥の変動（ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ）を用いて測定した臨床医のグローバル評価と一致した。ＤＭ／ＢＵは、プラセボと比較して、この指標で統計的に有意に高い焦燥の改善を示した（ｐ＝０．０３６）。
ＤＭ／ＢＵは本試験において安全且つ良好な忍容性を示した。ＤＭ／ＢＵ治療群で最も多く報告された有害事象は、傾眠（ＤＭ／ＢＵについて８．２％、ブプロピオンについて４．１％、プラセボについて３．２％）、めまい（ＤＭ／ＢＵ治療群、ブプロピオン治療群、プラセボ治療群について、それぞれ６．３％、１０．２％、３．２％）、下痢（ＤＭ／ＢＵ治療群、ブプロピオン治療群、プラセボ治療群について、４．４％、６．１％、４．４％）であった。有害事象による投与中止率は、ＤＭ／ＢＵ治療群、ブプロピオン治療群、プラセボ治療群において、それぞれ１．３％、２．０％、１．３％であった。重篤な有害事象は、ブプロピオンを用いた治療した患者の８．２％及びプラセボ治療の患者の５．７％に対して、ＤＭ／ＢＵを用いて治療した患者では３．１％と報告された。いずれの治療群においても、試験薬に関連すると判断される重篤な有害事象は認められなかった。死亡例はプラセボ治療群で１例、ブプロピオン治療群で１例であり、ＤＭ／ＢＵ治療群ではなかった。ＤＭ／ＢＵで治療された患者では、一般的な認知機能の指標として広く利用されているミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）によって示される、認知機能低下のエビデンスはなかった。ＤＭ／ＢＵでの治療は、鎮静作用はなかった。有害事象は以下の表１０に記載されている。
Figure 2023519965000035
実施例９
４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩と１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩との組み合わせを１日２回投与して治療する前に、現在の大うつ病エピソードにおいて２回以上の治療を受けていた大うつ病性障害患者４７名でオープンラベル研究を開始した。現在進行中の試験の予備的な結果は、以下の表１１に示されている。
Figure 2023519965000036
実施例１０
実施例９のオープンラベル研究を継続した。現在の大うつ病エピソードの間に、２つ以上の先行抗うつ薬による治療を受けたにも関わらず、うつ病の症状が継続している患者を合計７０名登録した。患者は、４５ｍｇのデキストロメトルファン－１０５ｍｇのブプロピオン調節送達錠剤で１日２回、最長１２ヶ月間治療された。結果は表１２にまとめられている。
Figure 2023519965000037
図２５は、Murrough（Journal of Affective Disorders 218 (2017) 277-283、図３Ａ）で報告されているように、デキストロメトルファンとキニジンの組み合わせ（ＤＭ／Ｑ）と比較して、この試験ＤＭ／ＢＵに由来するＭＡＤＲＳスコアのベースラインからの減少を表している。
特に断りのない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、量、百分率などの性質を表すすべての数字は、すべての場合において、示された正確な値および「約」という用語によって修飾された値の両方を示すものとして理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメーターは、得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。最低限、特許請求の範囲への均等論の適用を制限しようとする試みとしてではなく、各数値パラメーターは少なくとも報告された有効数字の数と通常の四捨五入技術を適用して解釈されるべきである。
本実施形態を説明する文脈で（特に添付の特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および同様の指示物は、他に指示がない限りまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供される任意およびすべての例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本実施形態をよりよく説明することを意図しており、特許請求の範囲を限定するものではない。本明細書におけるいかなる言葉も、本特許請求の範囲の実施に不可欠な任意の請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
本明細書に開示された代替要素または実施形態の群分けは、限定として解釈されるべきではない。各群のメンバーは、個別に、または本群の他のメンバーまたは本明細書に見いだされる他の要素と任意に組み合わせて参照され、請求されることがある。利便性および／または手続を迅速にするため、１つまたは複数の群のメンバーが群に含まれるか、群から削除されることが予想される。そのような包含または削除が生じた場合、本明細書は、変更された群を含むとみなされ、したがって、添付の特許請求の範囲で使用されるすべてのマーカッシュ群の記載要件を満たすものとみなされる。
本特許請求の範囲に係る実施形態を実施するために本発明者らに知られている最良の形態を含む特定の実施形態を本明細書に記載する。当然のことながら、これらの記載された実施形態の変形形態は、上記の説明を読めば当業者には明らかになるであろう。本発明者は、当業者がそのような変形を適切に使用することを期待しており、本発明者らは本特許請求の範囲に係る実施形態が本明細書に具体的に記載されている以外の方法で実施されることを意図する。したがって、特許請求の範囲は、準拠法によって許容されるように、特許請求の範囲に記載された主題の全ての改変および均等物を含む。さらに、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、すべての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせが企図される。
最後に、本明細書に開示された実施形態は、特許請求の範囲の原理の例示であることを理解されたい。使用され得る他の改変は、特許請求の範囲内である。したがって、限定ではなく例として、本明細書の教示に従って別の実施形態を利用することができる。したがって、特許請求の範囲は、示されたようにおよび説明したように、実施形態に正確に限定されない。
［付記］
［付記１］
１日あたり１回または２回、治療を必要とするヒトに薬剤の組み合わせを投与する、ことを含み、前記ヒトは約４１歳以上であり、前記薬剤の組み合わせが、
約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩、または遊離塩基もしくは別の塩形態のブプロピオンのモル当量と、
約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩、または遊離塩基もしくは他の塩形態のデキストロメトルファンのモル当量と、を含む、
ことを特徴とする大うつ病性障害またはアルツハイマー病に関連する焦燥を治療する方法。
［付記２］
前記ヒトは、アルツハイマー病に関連する焦燥に苦しんでいる、
ことを特徴とする付記１に記載の方法。
［付記３］
約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩と約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩とを、前記ヒトに１日２回投与する、
ことを特徴とする付記２に記載の方法。
［付記４］
約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩と約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩とを、少なくとも８日間連続して、前記ヒトに１日２回投与する、
ことを特徴とする付記２に記載の方法。
［付記５］
約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩と約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩とを、少なくとも１４日間連続して、前記ヒトに１日２回投与する、
ことを特徴とする付記２に記載の方法。
［付記６］
約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩と約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩とを、少なくとも３０日間連続して、前記ヒトに１日２回投与する、
ことを特徴とする付記２に記載の方法。
［付記７］
前記ヒトは、大うつ病性障害を患っている、
ことを特徴とする付記１に記載の方法。
［付記８］
約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩と約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩とを、前記ヒトに１日２回投与する、
ことを特徴とする付記７に記載の方法。
［付記９］
約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩と約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩とを、少なくとも８日間連続して、前記ヒトに１日２回投与する、
ことを特徴とする付記７に記載の方法。
［付記１０］
約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩と約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩とを、少なくとも１４日間連続して、前記ヒトに１日２回投与する、
ことを特徴とする付記７に記載の方法。
［付記１１］
約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩と約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩とを、少なくとも３０日間連続して、前記ヒトに１日２回投与する、
ことを特徴とする付記７に記載の方法。

Claims (11)

  1. １日あたり１回または２回、治療を必要とするヒトに薬剤の組み合わせを投与する、ことを含み、前記ヒトは約４１歳以上であり、前記薬剤の組み合わせが、
    約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩、または遊離塩基もしくは別の塩形態のブプロピオンのモル当量と、
    約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩、または遊離塩基もしくは他の塩形態のデキストロメトルファンのモル当量と、を含む、
    ことを特徴とする大うつ病性障害またはアルツハイマー病に関連する焦燥を治療する方法。
  2. 前記ヒトは、アルツハイマー病に関連する焦燥に苦しんでいる、
    ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩と約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩とを、前記ヒトに１日２回投与する、
    ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
  4. 約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩と約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩とを、少なくとも８日間連続して、前記ヒトに１日２回投与する、
    ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
  5. 約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩と約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩とを、少なくとも１４日間連続して、前記ヒトに１日２回投与する、
    ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
  6. 約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩と約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩とを、少なくとも３０日間連続して、前記ヒトに１日２回投与する、
    ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
  7. 前記ヒトは、大うつ病性障害を患っている、
    ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  8. 約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩と約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩とを、前記ヒトに１日２回投与する、
    ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
  9. 約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩と約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩とを、少なくとも８日間連続して、前記ヒトに１日２回投与する、
    ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
  10. 約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩と約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩とを、少なくとも１４日間連続して、前記ヒトに１日２回投与する、
    ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
  11. 約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩と約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩とを、少なくとも３０日間連続して、前記ヒトに１日２回投与する、
    ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
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