JP2023519509A - アミノ酸を含有する組成物及びサルコペニアを治療するためにかかる組成物を使用する方法 - Google Patents

アミノ酸を含有する組成物及びサルコペニアを治療するためにかかる組成物を使用する方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023519509A
JP2023519509A JP2022552639A JP2022552639A JP2023519509A JP 2023519509 A JP2023519509 A JP 2023519509A JP 2022552639 A JP2022552639 A JP 2022552639A JP 2022552639 A JP2022552639 A JP 2022552639A JP 2023519509 A JP2023519509 A JP 2023519509A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino acids
vitamin
aromatic amino
day
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022552639A
Other languages
English (en)
Inventor
クラウディア レスレ，
デニス ブルイユ，
ヴェフレイ， ユ－ゲニア ミグリアヴァッカ
ジェローム ファイギ，
Original Assignee
ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー filed Critical ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー
Publication of JP2023519509A publication Critical patent/JP2023519509A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175—Amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

組成物は、１種以上の芳香族アミノ酸と、任意選択でビタミンＢ６とを含有する。組成物は、経口栄養組成物、例えば栄養補助食品、経口栄養補助食品、食品製品、特別医療目的用食品（ＦＳＭＰ）であり得る。組成物は、粉末、粉末スティック、カプセル、又は溶液の形態であることができる。組成物は、サルコペニアの予防及び／又は治療、骨格筋量、除脂肪筋肉量、骨格筋力、及び／若しくは骨格筋機能の低下の予防並びに／又は治療、並びに／又は骨格筋量、除脂肪筋肉量、骨格筋力、及び／若しくは骨格筋機能の改善のために、それを必要とする個体に、経口投与又は静脈内投与することができる。【選択図】 なし

Description

[0001]本開示は、概して、１種以上の芳香族アミノ酸を含有する組成物に関し、更に、かかる組成物を調製及び使用する方法にも関する。当該組成物は、機能的ビタミンＢ６を増加させるのに有効な量のビタミンＢ６を更に含んでもよく、機能的ビタミンＢ６は、ヒドロキシキヌレニン（ＨＫ）／キサンツレン酸（ＸＡ）の比、すなわちビタミンＢ６によって触媒されるキヌレニンアミノトランスフェラーゼの基質：生成物ペアの比として定義される。
[0002]サルコペニア、すなわち加齢に伴う骨格筋組織の減弱は、高齢者の機能低下及び自立性の低下の最も重要な原因のうちの１つである。サルコペニアは、加齢に伴う骨格筋量及び骨格筋力の不随意的な低下として定義されている。骨格筋量及び骨格筋力の低下は早ければ３０代で始まり、直線的に低下して、７０代までにその量の最大５０％が失われることをエビデンスが示唆している。筋肉量が体重の約４０％を占めることを考えると、この重要で代謝の活発な組織の病的変化は、高齢者に深刻な影響を及ぼし得る。サルコペニアに伴う筋力低下及び機能低下は、ひいては機能の低下、身体障害、フレイル、及び自律性低下の可能性などの多くの有害な健康転帰の原因になる可能性があることから、サルコペニアの影響は高齢者において多くの場合深刻である。サルコペニアは、急性及び慢性の病態、インスリン抵抗性の上昇、疲労、転倒、及び死亡にも関連する。慢性の病態では、サルコペニアは、多くの他の疾患のなかでもとりわけ、リウマチ疾患、特に女性の関節リウマチ（ＲＡ）に関連している。
[0003]サルコペニアは、神経筋伝達障害、興奮収縮連関の変化、幹細胞枯渇に関連した再生能の低下、筋線維におけるミトコンドリア代謝及びエネルギー代謝の不全並びに骨格筋への脂肪の大理石様の入り込み及び線維化などの病態生理学的変化に関連する多因性症候群である。したがって、この症候群の病因は複雑であり、また十分に解明されていないが、身体活動の低下、タンパク同化ホルモン（例えば、アンドロゲン、ＩＧＦ－１）におけるホルモン減少、並びに栄養不良及び／又は栄養失調が重要な役割を果たしている。
[0004]加齢に伴う骨格筋の生理学的及び形態学的変化は、骨格筋線維（主に２型又は速筋線維）のサイズ及び数の全体的な低下、及び骨格筋への線維組織及び脂肪組織の顕著な浸潤を特徴とする。
[0005]加齢に伴う生体の変容は明らかにサルコペニアを進行させるが、傷病による運動不足、肥満及び骨格筋への脂肪浸潤などの他の要因もまた、筋質の低下と、除脂肪体重の低下の加速とを招くことが次第に明らかになっている。
[0006]身体活動の減少はサルコペニアの可能性を高めると考えられており、したがって運動量の増加は病状に抗うのに有益であろう。実際に、レジスタンス運動は、骨格筋におけるタンパク質合成の増加と関係がある。しかしながら、治療としての運動は、多くの場合、患者のコンプライアンスがよくない。
[0007]現在、サルコペニアの治療用に認可されている薬理作用のある物質はない。これに関連して数多くの成長ホルモンが試験されているものの、それらのホルモンが示した効果は微々たるものであった。その上、タンパク同化ステロイドは筋肉量及び筋力を増大可能であるものの、前立腺がんのリスク増大などの数多くの副作用を伴う。
[0008]本発明者らは、骨格筋量、除脂肪筋肉量、骨格筋力、及び／又は骨格筋機能の低下の予防及び／又は治療を必要とする個体におけるそれらの処置のため、例えば、老齢者におけるサルコペニアの治療のための解決策への要求が増大していること、並びに、骨格筋量、骨格除脂肪筋肉量、骨格筋力、及び／又は骨格筋機能の改善を必要とする個体におけるそれらの改善への要求が増大していることを確認した。
［発明の概要］
[0009]本明細書で後に開示される実験例に記載されるように、本発明者らは、驚くべきことに、筋肉の減少及び／又は筋肉機能の低下が、低濃度の特定の栄養素（特にいくつかのアミノ酸及びビタミンＢ６）と強く関連していたということを見出し、アミノ酸の組み合わせを、特にその特定の濃度及び／又はその特定の比率で含む組成物が、それを必要とする個体において骨格筋量、骨格除脂肪筋肉量、骨格筋力、及び／又は骨格筋機能を改善するために使用され得ることを提唱する。本発明者らはまた、驚くべきことに、上記組成物は、加齢、肥満、及び傷病による運動不足などの様々な理由による骨格筋量、骨格除脂肪筋肉量、骨格筋力、及び／又は骨格筋機能の低下の予防及び／又は治療において、例えば、老齢者のサルコペニアの治療に、有利であることも見出した。更に、本発明者らは、驚くべきことに、低濃度の各種アミノ酸及び機能的ビタミンＢ６と筋肉量及び／又は筋肉機能の低下との間に統計的に有意な相乗的関連があることを見出し、したがって、これらの栄養素を必要とする個体における、骨格筋量、骨格除脂肪筋肉量、骨格筋握力、及び／若しくは骨格筋機能の低下に対するこれらの栄養素の予防効果及び／又は治療効果、並びに／又は骨格筋量、骨格除脂肪筋肉量、骨格筋握力、及び／若しくは骨格筋機能の改善、例えば、老齢者におけるサルコペニアの治療などを提唱する。
[0010]本明細書で後述する実験例に記載されるように、ビタミンＢ６と１種以上のアミノ酸（例えば、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）及び／又はヒスチジン（Ｈｉｓ）などの１種以上の芳香族アミノ酸）との組み合わせは、特にその特定の濃度及び／又はその特定の比において、意外にも、低濃度の各種アミノ酸及びビタミンＢ６と、筋肉量及び／又は筋肉機能の低下との間に統計学的に有意な相乗的関連を示し、したがって、これらの栄養素を必要とする個体における骨格筋量、骨格除脂肪筋肉量、骨格筋力、及び／若しくは骨格筋機能の低下の予防並びに／又は治療、並びに／又は骨格筋量、骨格除脂肪筋肉量、骨格筋力、及び／若しくは骨格筋機能の改善、特に老齢者におけるサルコペニアの治療、に対するこれらの栄養素の効果を示唆している。
[0011]本開示の一態様では、組成物は、１種以上のアミノ酸、好ましくは１種以上の芳香族アミノ酸を含み、好ましくは、本明細書に開示される生理学的利益のうちの少なくとも１つに関して治療に有効な総量の１種以上のアミノ酸を含む。一実施形態では、該組成物は、機能的ビタミンＢ６を増加させるのに有効な量のビタミンＢ６を更に含み、機能的ビタミンＢ６は、ヒドロキシキヌレニン（ＨＫ）／キサンツレン酸（ＸＡ）の比、ビタミンＢ６によって触媒されるキヌレニンアミノトランスフェラーゼの基質：生成物ペアの比として定義される。組成物は、ビタミンＢ６を、エネルギー３００Ｋｃａｌ当たり１．０～１２．０ｍｇの量、及び／又は１日当たり１．０～２５．０ｍｇの１日投与量で含み得る。一実施形態では、組成物は、１種以上の芳香族アミノ酸を、１日当たり０．５～２０．０ｇの１日投与量で含む。
[0012]本開示の別の態様では、組成物は、ビタミンＢ６と１種以上の芳香族アミノ酸との組み合わせ、好ましくは、本明細書に開示される生理学的利益のうちの少なくとも１つに関して治療的に有効な量の組み合わせ、を含む。好ましくは、ビタミンＢ６は、機能的ビタミンＢ６（ヒドロキシキヌレニン（ＨＫ）／キサンツレン酸（ＸＡ）の比、ビタミンＢ６によって触媒されるキヌレニンアミノトランスフェラーゼの基質：生成物ペアの比として定義される）を増加させるのに有効な量で提供される。一実施形態では、１種以上の芳香族アミノ酸は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓからなる群から選択される。一実施形態では、組成物は、ＥＡＡ、及び／又はＢＣＡＡ、例えば、リシン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、必須アミノ酸（ＥＡＡ）の組み合わせ、及び分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）の組み合わせのうちの少なくとも１つを更に含む。
[0013]一実施形態では、組成物は、ビタミンＢ６を、エネルギー３００Ｋｃａｌ当たり１．０～１２．０ｍｇの量、及び／又は１日当たり１．０～２５．０ｍｇの１日投与量で含み得る。組成物は、１種以上のアミノ酸を、１日当たり０．５～２０．０ｇの総１日投与量で含むことができる。
[0014]一実施形態では、組成物は、機能的ビタミンＢ６を増加させる有効量のビタミンＢ６と複数の芳香族アミノ酸との組み合わせを含み、好ましくは、本明細書に開示される生理学的利益のうちの少なくとも１つに関して治療効果のある組み合わせの量を含む。複数の芳香族アミノ酸は、少なくともＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、及びＨｉｓを含み得る。組成物は、１日当たり０．５～２０．０ｇ、好ましくは３．０～２０．０ｇであり得る、複数の芳香族アミノ酸の総１日投与量を組成物中に含み得る。一実施形態では、組成物は、（ｉ）ビタミンＢ６とＴｒｐ、（ｉｉ）ビタミンＢ６とＴｙｒ、（ｉｉｉ）ビタミンＢ６とＰｈｅ、（ｉｖ）ビタミンＢ６とＴｈｒｅ、（ｖ）ビタミンＢ６とＭｅｔ、（ｖｉ）ビタミンＢ６とＬｙｓ、及び（ｖｉｉ）ビタミンＢ６と複数の必須アミノ酸（ＥＡＡ）からなる群から選択される少なくとも１つの配合物を含み、ここで、ビタミンＢ６は、機能的ビタミンＢ６を増加させる有効量で提供される。
[0015]一実施形態では、組成物は、固体粉末、粉末スティック、カプセル、又は溶液の形態である。組成物は、補助食品、医療用食品、栄養組成物、例えば経口栄養組成物であり得る。
[0016]本開示の別の態様において、組成物を調製する方法が提供される。当該方法は、ビタミンＢ６を１種以上のアミノ酸と組み合わせる工程を含むことができ、好ましくは、本明細書に開示される生理学的利益のうちの少なくとも１つに関して治療効果のある得られる組み合わせの量を含むことができる。
[0017]本開示の別の態様では、栄養補助食品は、本明細書に開示される組成物のいずれかの治療有効量を含む。一実施形態では、栄養補助食品は、経口栄養補助食品（ＯＮＳ）である。栄養補助食品は、固体粉末、粉末スティック、カプセル、又は溶液の形態であり得る。一実施形態では、栄養補助食品は、ビタミンＢ６を、機能的ビタミンＢ６を増加させるのに有効な量、当該補助食品中にエネルギー３００Ｋｃａｌ当たり１．０～６．０ｍｇのビタミンＢ６量、及び／又は１．０～２５ｍｇのビタミンＢ６の１日投与量で、含む。栄養補助食品は、１種以上の芳香族アミノ酸の総１日投与量を０．５～２０．０ｇとして、１種以上のアミノ酸を含むことができる。
[0018]本開示の別の態様では、食品製品は、本明細書に開示される組成物のいずれかを含む。一実施形態では、食品製品は、特別医療目的用食品（ＦＳＭＰ）である。食品製品は、機能的ビタミンＢ６を増加させる有効量、好ましくはエネルギー３００Ｋｃａｌ当たり１．０～６．０ｍｇの量、及び／又は１．０～２５ｍｇの１日投与量で、ビタミンＢ６を食品製品中に含むことができる。一実施形態では、食品製品は、１種以上の芳香族アミノ酸の総１日投与量を０．５～２０．０ｇとして、１種以上のアミノ酸を食品製品中に含む。
[0019]一実施形態では、食品製品は、１種以上の追加の原材料、例えば、脂質、タンパク質、炭水化物、ビタミン、ミネラル、又はこれらの任意の組み合わせを更に含む。
[0020]本開示の別の態様では、キットは、本明細書に開示される組成物のいずれかの治療有効量を含む。一実施形態では、キットは、組成物の経口投与のために構成されている。例えば、キットは、第１のカプセルがビタミンＢ６（好ましくは機能的ビタミンＢ６）を含み、第２のカプセルが１種以上のアミノ酸を含む、少なくとも２つのカプセルを含むことができる。一実施形態では、キットは、第１のカプセルに、エネルギー３００Ｋｃａｌ当たり１．０～６．０ｍｇの量、及び／又は１～１．０～２５ｍｇの１日投与量で、ビタミンＢ６を含む。一実施形態では、キットは、第２のカプセルに、１種以上の芳香族アミノ酸の総１日投与量を０．５～２０．０ｇとして、１種以上のアミノ酸を含む。
[0021]本開示の別の態様では、骨格筋量、骨格除脂肪筋肉量、骨格筋握力、及び／若しくは骨格筋機能の低下を予防並びに／又は治療する、並びに／又は骨格筋量、骨格除脂肪筋肉量、骨格筋握力、及び／若しくは骨格筋機能を改善する方法が提供される。この方法は、機能的ビタミンＢ６を増加させるのに効果のある量のビタミンＢ６と、１種以上のアミノ酸との組み合わせを、治療有効量でそれを必要とする個体に投与することを含む。一実施形態では、投与は、経口投与による。別の実施形態では、投与は、静脈内投与による。
[0022]本発明はまた、対象におけるサルコペニアを治療又は予防するため、及び／又は栄養素の欠乏を回復及び／又は是正するための方法に関する。一実施形態では、対象はサルコペニアを有するものとして識別されている、又はサルコペニア発症リスクが高い。
[0023]一実施形態では、対象は、ヒト対象である。
[0024]一実施形態では、ヒト対象は高齢者である。一実施形態では、ヒト対象は老齢である。
[0025]一実施形態では、対象は、コンパニオンアニマル、好ましくはイヌである。
[0026]
平均年齢における異なるレベルの血清中機能的ビタミンＢ６（ヒドロキシキヌレニン（ＨＫ）／キサンツレン酸（ＸＡ）の比として定義される）について、Ｄ３クレアチン希釈法によって測定した筋肉量と、血清中の芳香族アミノ酸（ＡＡＡ）濃度の合計との間の関連の部分的効果プロットを示す。機能的ビタミンＢ６とＡＡＡとの間の交互作用項は有意であり、実際に、一定年齢における機能的ビタミンＢ６のレベル増加に関する筋肉量とＡＡＡ濃度との間の関連を表す線は、本明細書に開示される実施例１において漸増する傾きを有する。 平均年齢における異なるレベルの血清中機能的ビタミンＢ６（ＨＫ／ＸＡ）について、Ｄ３クレアチン希釈法によって測定した筋肉量と血清トリプトファン濃度との間の関連の部分的効果プロットを示す。機能的ビタミンＢ６とトリプトファン（Ｔｒｐ）との間の交互作用項は有意であり、実際に、一定年齢における機能的ビタミンＢ６のレベル増加に関する筋肉量とトリプトファン濃度との間の関連を表す線は、本明細書に開示される実施例１において漸増する傾きを有する。 平均年齢における異なるレベルの血清中機能的ビタミンＢ６（ＨＫ／ＸＡ）について、Ｄ３クレアチン希釈法によって測定した筋肉量と血清イソロイシン濃度との間の関連の部分的効果プロットを示す。機能的ビタミンＢ６とイソロイシン（Ｉｌｅ）との間の交互作用項は有意でなく、実際に、同年齢で異なる機能的ビタミンＢ６のレベルに関する筋肉量とイソロイシン濃度との間の関連を表す線は、本明細書に開示される実施例１において同じ傾きを有する。 平均年齢における異なるレベルの血清中機能的ビタミンＢ６（ＨＫ／ＸＡ）について、歩行速度と血清トリプトファン濃度との間の関連の部分的効果プロットを示す。機能的ビタミンＢ６とトリプトファンとの間の交互作用項は有意であり、実際に、一定年齢における機能的ビタミンＢ６のレベル増加に関する筋肉量とトリプトファン濃度との間の関連を表す線は、本明細書に開示される実施例１において漸増する傾きを有する。 マルチビタミンサプリメントの摂取を報告した、又は摂取していない対象について、ビタミンＢ６（ＰＬＰ）の血清濃度の箱ひげ図を示す（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定 ｐ値１．７ １０＾－３５）。 マルチビタミンサプリメントの摂取を報告した、又は摂取していない対象について、機能的ビタミンＢ６（ＨＫ／ＸＡ）の血清濃度の箱ひげ図を示す（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定 ｐ値２．５ １０＾－３）。 ビタミンＢ６（ＰＬＰ）及び機能的ビタミンＢ６（ＨＫ／ＸＡ）の血清濃度の散布図である－スピアマンの順位相関（係数）０．３１；ｐ値＝６．２１ １０＾－３。
[0033]
定義
[0034]以下、いくつかの定義を示す。しかしながら定義が以下の「実施形態」の項にある場合もあり、上記の見出し「定義」は、「実施形態」の項におけるそのような開示が定義ではないことを意味するものではない。
[0035]本明細書に記載する全ての百分率は、別途記載のない限り、組成物の総重量の重量によるものである。本明細書においてｐＨについて言及されるとき、値は、標準的な装置を使用して２５℃で測定したｐＨに相当する。
[0036]本明細書で使用するとき、「約」、「およそ」、及び「実質的に」は、数値のある範囲内、例えば、参照数字の－１０％から＋１０％の範囲内、好ましくは参照数字の－５％から＋５％の範囲内、より好ましくは、参照数字の－１％から＋１％の範囲内、最も好ましくは参照数字の－０．１％から＋０．１％の範囲内の数を指すものと理解される。
[0037]本明細書における全ての数値範囲は、その範囲内の全ての整数又は分数を含むと理解されるべきである。更に、これらの数値範囲は、この範囲内の任意の数又は数の部分集合を対象とする請求項をサポートすると解釈されたい。例えば、１～１０という開示は、１～８、３～７、１～９、３．６～４．６、３．５～９．９などの範囲をサポートするものと解釈されたい。
[0038]本開示及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には、別段の指示がない限り、複数の参照物も含まれる。したがって、例えば、「１つの構成成分（ａ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」又は「その構成成分（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」についての言及は、２つ以上の構成成分を含む。
[0039]用語「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含んでいる／備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、排他的なものではなく、他を包含し得るものとして解釈されるべきである。同様にして、用語「含む、「含む」（ｉｎｃｌｕｄｅ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ、ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）、及び「有する」（ｈａｖｉｎｇ）は全て、このような解釈が文脈から明確に妨げられない限りは他を包含し得るものであると解釈されるべきである。更に、これに関して、上記の用語は、記載された特徴の存在を明記するが、追加の特徴又は更なる特徴の存在を排除するものではない。
[0040]それにもかかわらず、本明細書で開示される組成物及び方法は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素を欠く場合がある。したがって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を使用する実施形態の開示は、（ｉ）識別された構成成分又はステップを有し、追加の構成成分又はステップも有する実施形態の開示、（ｉｉ）識別された構成成分又はステップ「を本質的に含む（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」実施形態の開示、並びに（ｉｉｉ）識別された構成成分又はステップ「を含む（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」実施形態の開示である。本明細書で開示される任意の実施形態は、本明細書で開示される任意の他の実施形態と組み合わせることができる。
[0041]「Ｘ及び／又はＹ」という文脈で使用される用語「及び／又は」は、「Ｘ」若しくは「Ｙ」又は「Ｘ及びＹ」と解釈されるべきである。同様に、「Ｘ又はＹのうちの少なくとも１つ」は、「Ｘ」若しくは「Ｙ」又は「Ｘ及びＹ」と解釈されるべきである。例えば「Ｔｒｐ又はＰｈｅのうちの少なくとも１つ」は、「Ｔｒｐ」若しくは「Ｐｈｅ」、又は「Ｔｒｐ及びＰｈｅの両方」と解釈されるべきである。
[0042]本明細書において使用する場合、用語「例」及び「例えば～など（ｓｕｃｈ ａｓ）」は、その後に用語の列挙が続くときは特に、単に例示的かつ説明的なものにすぎず、排他的又は網羅的なものとみなされるべきではない。
[0043]「対象」又は「個体」は、哺乳動物、好ましくはヒトである。本明細書で使用するとき、「有効量」とは、欠乏を予防する、個体の疾患若しくは医学的状態を治療する、又はより一般的には、症状を軽減させる、疾患の進行を管理する、又は個体に対して栄養学的、生理学的若しくは医学的利益をもたらす、量である。
[0044]用語「処置／治療」及び「処置／治療する」には、予防的又は抑止的治療（対象とする病的状態又は障害を予防する及び／又は発症を遅らせる治療）と、治癒的、治療的、又は疾患改質的治療との両方が含まれ、例えば、診断された病的状態又は障害の治癒、遅延、症状の軽減、及び／又は進行の停止のための治療的手段、並びに、疾患に罹患する危険性がある患者、又は疾患に罹患した疑いのある患者、及び体調不良の患者、又は疾患若しくは医学的状態に罹患していると診断された患者の治療が含まれる。用語「処置／治療」及び「処置／治療する」は、対象が全快するまで治療することを必ずしも意味するものではない。「処置／治療」及び「処置／治療する」という用語はまた、疾患に罹患してはいないが不健康な状態が進行しやすい可能性のある個体の健康を維持及び／又は促進することも指す。用語「処置／治療」及び「処置／治療する」はまた、１つ以上の主たる予防又は治療手段の相乗作用、又はそうでない場合強化を含むことも目的としている。非限定的な例として、処置／治療は、患者、介護者、医師、看護師、又は別の医療専門家によって行うことができる。
[0045]本明細書で使用するとき、「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び動物対象のための投与量単位として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、治療に効果的な希釈剤、担体、又はビヒクルとともに、所望の効果をもたらすのに十分な量の、所定量の本明細書に開示される組成物を含有する。単位剤形の仕様は、使用される具体的な化合物、達成しようとする効果、及びホスト体内の各化合物に関連する薬力学によって決まる。
[0046]「キット」は、１つ以上の容器中で又は１つ以上の容器を伴って、キットの構成要素が、物理的に関連付けられ、そして、製造、配送、販売、又は使用のための１つのユニットとみなされることを意味している。入れ物としては、袋、箱、カートン、ボトル、任意の種類若しくは設計若しくは材料のパッケージ、上包装、シュリンク包装、添付された構成要素（例えば、ステープルで留められたもの、又は接着されたものなど）、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
[0047]特定の構成成分を参照して使用される「実質的にない」という用語は、存在する構成成分のいずれかが、約２．０重量％未満、例えば約１．０重量％未満、好ましくは約０．５重量％未満、又はより好ましくは約０．１重量％未満を構成することを意味する。
[0048]「特別医療目的用食品（ＦＳＭＰ）」という用語は、食物摂取制限、消化吸収障害、代謝障害又は特定の疾患に罹患している人々の栄養又は食事に関する特別なニーズを満たすために、特別に処理及び調製されたフォーミュラ食を指す。そのような食品は、医師又は臨床栄養士の指導下で、単独で又は他の食品と共に使用される。ＦＳＭＰは、特別な食事用食品であって医薬品ではないが、通常、標準的な人々によって摂取されない。ＦＳＭＰは、広範な医学研究による科学事実に基づいて、臨床医及び栄養士によって特別に開発されたものである。
[0049]「経口栄養補助食品（ＯＮＳ）」という用語は、主要栄養素及び微量栄養素を提供する無菌の液体、半固体又は粉末を指す。ＯＮＳは、経口食のみではその栄養要件を満たすことができない個体に対して、緊急の社会保健環境内で広く使用されている。
[0050]「食事摂取基準（ＤＲＩ）」という用語は、一般人及び医療従事者を意図した集合的な用語である。ＤＲＩは、推奨栄養所要量（ＲＤＡ）、適正摂取量（ＡＩ）、許容上限摂取量（ＵＬ）、及び推定平均必要量（ＥＡＲ）などの、一連の少なくとも４つのカテゴリの栄養素ベースの基準値を含み、各値はそれぞれ特別な用途を有する。
[0051]「推定平均必要量（ＥＡＲ）」という用語は、その年齢群の集団の５０パーセントの必要量を満たす栄養素の摂取レベルを指す。集団の残りの半分の必要量はこの量で満たされないことから、ＥＡＲを約２０％増やすことで、推奨栄養所要量（ＲＤＡ）に到達する。
[0052]「推奨栄養所要量（ＲＤＡ）」という用語は、医学研究所の食品栄養委員会が、各世代区分及び性別群における健康な個体の９７．５％の必要量を満たすのに十分であると考える、栄養素の平均１日食事摂取量レベルを指す。上記定義は、この摂取レベルが、２．５％のみに有害な栄養素欠乏を引き起こすことを意味する。ＲＤＡは、ＥＡＲに基づいて計算され、通常、ＥＡＲよりも約２０％高い。
[0053]用語「推奨食物摂取量（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ Ｄｉｅｔａｒｙ Ｉｎｔａｋｅ：ＲＤＩ）」又は使用される推奨１日摂取量としては、特定の世代区分又は性別群において健康な個体の９７～９８％の栄養素必要量を満たす可能性が高い特定の栄養素の平均１日摂取レベルを指す。
[0054]用語「適正摂取量（ＡＩ）」は、ＲＤＡ又はＥＡＲが確立されていない場合の健康な集団の摂取レベルの推定値を指すが、確立された量は、人口統計学的グループの全ての人に適正であると幾分固く信じられているわけではない。
[0055]用語「許容上限摂取量（ＵＬ）」は、各世代区分及び性別群において、健康な個体の９７．５％に安全であり、副作用を生じないと思われる最高レベルの１日栄養素摂取量を指す。ＵＬは、大量で有害となり得る栄養素（ビタミンＡのような）の過剰摂取に対し警告する。上記定義は、この摂取レベルが、２．５％のみに有害な栄養素過多を引き起こすことを意味する。
[0056]「許容主要栄養素分布範囲（ＡＭＤＲ）」という用語は、総エネルギー摂取量のパーセンテージとして指定された摂取量の範囲を指す。ＡＭＤＲは、脂肪及び炭水化物などのエネルギー源に使用される。
[0057]本明細書で使用するとき、用語「アミノ酸」は、遊離形態のアミノ酸、アミノ酸２～２０個の分子のアミノ酸（本明細書では「ペプチド」と称する）を含み、また、より長鎖のアミノ酸も含む。小さいペプチド、アミノ酸２～１０個の鎖は、単独で、又は他のタンパク質との組み合わせにより本組成物に好適なものである。アミノ酸の「遊離形態」は、アミノ酸のモノマー形態である。
[0058]本明細書に開示される各アミノ酸は、１種のみのアミノ酸として、又は１種以上のアミノ酸の混合物、例えば、１種以上の（ｉ）アミノ酸を含有するペプチド、（ｉｉ）アミノ酸を含むより長鎖のアミノ酸、又は（ｉｉｉ）遊離形態のアミノ酸として、組成物中に存在し得る。例えば、「芳香族アミノ酸を含む組成物」の開示は、遊離形態のみの芳香族アミノ酸の開示、他のアミノ酸に結合したのみの芳香族アミノ酸の開示、及び遊離形態の芳香族アミノ酸と他のアミノ酸に結合した芳香族アミノ酸との混合物の開示を構成する。参照されるアミノ酸が遊離形態である実施形態では、任意選択的に、組成物は、参照されるアミノ酸を含有するタンパク質を実質的に含まなくてもよい。同様に、参照されるアミノ酸がペプチド中にある実施形態では、任意選択的に、組成物は、参照されるアミノ酸の遊離形態を実質的に含まなくてもよい。
[0059]用語「必須アミノ酸（ＥＡＡ）」又は使用される不可欠アミノ酸は、生物がその需要に対応する速度で新たに（ｄｅ ｎｏｖｏ）合成できず、したがって食事で供給されなければならないアミノ酸を指す。全ての生物に共通する２１種のアミノ酸のうち、フェニルアラニン、バリン、トレオニン、トリプトファン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、リシン、及びヒスチジンを含む９種のアミノ酸がヒトの食事における必須アミノ酸とみなされる。ヒトの食事において条件付きで必須とみなされる６種の他のアミノ酸は、アルギニン、システイン、グリシン、グルタミン、プロリン、及びチロシンである。ヒト食事においては、６種のアミノ酸が非必須（可欠）であり、これら６種の非必須アミノ酸はアラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、セリン、及びセレノシステインである。
[0060]「芳香族アミノ酸（ＡＡＡ）」という用語は、芳香環を含むアミノ酸を指す。芳香族アミノ酸の例としては、フェニルアラニン（記号Ｐｈｅ又はＦ）；トリプトファン（記号Ｔｒｐ又はＷ）；チロシン（記号Ｔｙｒ又はＹ）；及びヒスチジン（記号Ｈｉｓ又はＨ）が挙げられる。
[0061]「分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）」という用語は、分岐（３個以上の炭素原子に結合した中心炭素原子）を有する脂肪族側鎖を有するアミノ酸を意味する。タンパク質構成アミノ酸には、ロイシン（Ｌｅｕ又はＬ）、イソロイシン（Ｉｌｅ又はＩ）、及びバリン（Ｖａｌ又はＶ）の３つのＢＣＡＡがある。非タンパク質構成ＢＣＡＡには、２－アミノイソ酪酸がある。
[0062]本明細書で使用されるとき、「ビタミンＢ６」は、ピリドキシン（ＰＮ）、ピリドキサール５’－リン酸（ＰＬＰ）、ピリドキシン５’－リン酸（Ｐ５Ｐ）、ピリドキサール（ＰＬ）、ピリドキサミン（ＰＭ）、ピリドキサミン５’－リン酸（ＰＭＰ）、４－ピリドキシン酸、及びピリチノールのうちの１つ以上を含み得る。好ましい実施形態では、任意のビタミンＢ６の少なくとも一部はＰＮである。ビタミンＢ６の少なくとも一部はＰＬＰであることができる。吸収されたピリドキサミンは、ピリドキサールキナーゼによってＰＭＰに変換され、ＰＭＰは、ＰＮＰからＰＬＰへの変換も触媒するピリドキサミンリン酸トランスアミナーゼ又はピリドキシン５’－リン酸オキシダーゼによってＰＬＰに更に変換される。［２］ピリドキシン５’－リン酸オキシダーゼは、リボフラビン（ビタミンＢ２）から生成された補因子としてフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）に依存する。機能的Ｂ６は、ＰＬＰによって触媒されるキヌレニンアミノトランスフェラーゼの基質：生成物ペアであるヒドロキシキヌレニン（ＨＫ）／キサンツレン酸（ＸＡ）の比によって評価されるＰＬＰの生物活性レベルとして定義される。
[0063]本明細書で使用するとき、サルコペニアは、筋肉量低下、筋力低下、及び身体パフォーマンス低下のうちの１つ以上を特徴とする。より好ましくは、サルコペニアは、筋肉量低下、筋力低下、及び身体パフォーマンス低下のうちの２つ以上によって評価される。最も好ましくは、サルコペニアは、筋肉量低下、筋力低下、及び身体パフォーマンス低下によって評価される。これらは全て、当業者に周知の方法によって測定できる。
[0064]筋肉量は、ＣＴ（コンピュータ断層撮影）、ＤＸＡ（二重エネルギーＸ線吸収測定）、ＭＲＩ（磁気共鳴画像法）又はＤ３クレアチン希釈法によって測定できる。
[0065]筋力は、握力（例えば、ハンドヘルドダイナモメトリーを使用）又は膝伸展筋力（例えば、四頭筋トルク測定を使用）によって測定できる。
[0066]身体パフォーマンスは、歩行速度、ＳＰＰＢ、４００ｍ歩行試験、ＴＵＧ（ｔｉｍｅ ｕｐ ａｎｄ ｇｏ）テスト、又は階段昇段テストによって測定できる。
[0067]サルコペニアは、例えば、Ｃｈｅｎら（２０１４）「Ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ ｉｎ Ａｓｉａ：ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｓｉａｎ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｆｏｒ Ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ」（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｒｅｃｔｏｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ １５，９５－１０１）に記載されているように、ＡＷＧＳＯＰ（Ａｓｉａｎ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｆｏｒ Ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ ｉｎ Ｏｌｄｅｒ Ｐｅｏｐｌｅ）の定義に基づいて対象で診断することができる。筋肉量低下は、概ね、身長の二乗に対して正規化した体肢除脂肪量（ＡＬＭ指数）の低下を基準とすることができ、具体的には男性の場合は７．００ｋｇ／ｍ２未満、女性の場合は５．４０ｋｇ／ｍ２未満のＡＬＭ指数を基準とすることができる。身体パフォーマンスの低下は、概ね、歩行速度、具体的には０．８ｍ／秒未満の歩行速度を基準とすることができる。筋力低下は、概ね、握力低下を基準とすることができ、具体的には男性で２６ｋｇ未満、女性で１８ｋｇ未満の握力を基準とすることができる。
[0068]サルコペニアは、例えば、Ｃｒｕｚ－Ｊｅｎｔｏｆｔら、２０１０「Ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｏｎ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ：Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｏｎ Ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ ｉｎ Ｏｌｄｅｒ Ｐｅｏｐｌｅ」（Ａｇｅ Ａｇｅｉｎｇ ３９，４１２－４２３）に記載されているように、ＥＷＧＳＯＰ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｆｏｒ Ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ ｉｎ Ｏｌｄｅｒ Ｐｅｏｐｌｅ）の定義に基づいて対象で診断することができる。筋肉量低下は、概ね、身長の二乗に対し正規化した体肢除脂肪量（ＡＬＭ指数）の低下を基準とすることができ、具体的には男性の場合は７．２３ｋｇ／ｍ２未満、女性の場合は５．６７ｋｇ／ｍ２未満のＡＬＭ指数を基準とすることができる。身体パフォーマンスの低下は、概ね、歩行速度、具体的には０．８ｍ／秒未満の歩行速度を基準とすることができる。筋力低下は、概ね、握力低下を基準とすることができ、具体的には男性で３０ｋｇ未満、女性で２０ｋｇ未満の握力を基準とすることができる。
[0069]サルコペニアは、例えばＳｔｕｄｅｎｓｋｉら（２０１４）、「Ｔｈｅ ＦＮＩＨ ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ ｐｒｏｊｅｃｔ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ，ｓｔｕｄｙ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｆｉｎａｌ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ」（Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ａ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．６９（５）：５４７－５５８）に記載されているように、アメリカ国立衛生研究所（Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ＦＮＩＨ）の定義に基づいて、対象において診断することができる。低筋肉量は、一般に、体格指数（ＢＭＩ；ｋｇ／ｍ２）に対して正規化した体肢除脂肪量（ＡＬＭ）が低いこと、特にＢＭＩに対するＡＬＭが、男性の場合０．７８９未満、女性の場合０．５１２未満であることに基づくものとすることができる。身体パフォーマンスの低下は、概ね、歩行速度、具体的には０．８ｍ／秒未満の歩行速度を基準とすることができる。筋力低下は、概ね、握力低下を基準とすることができ、具体的には男性で２６ｋｇ未満、女性で１６ｋｇ未満の握力を基準とすることができる。筋力低下はまた、概ね、握力対体格指数の低下を基準とすることができ、具体的には男性で１．００未満、女性で０．５６未満の握力対体格指数を基準とすることができる。
[0070]筋肉量を測定する別のアプローチにはＤ３クレアチン希釈法がある。この方法は、ロバストな標準法であり、将来的にはＤＸＡの代替法となり得る方法として、より広く受け入れられている。Ｄ３クレアチン希釈法は、例えば、Ｃｌａｒｋら（２０１４）「Ｔｏｔａｌ ｂｏｄｙ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｍａｓｓ：ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｒｅａｔｉｎｅ（ｍｅｔｈｙｌ－ｄ３）ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ」（Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ（１９８５）．２０１４ Ｊｕｎ １５；１１６（１２）：１６０５－１３）及びＳｔｉｍｐｓｏｎら（２０１３）「Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｏｔａｌ ｂｏｄｙ ｃｒｅａｔｉｎｅ ｐｏｏｌ ｓｉｚｅ ａｎｄ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｍａｓｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｄ３－ｃｒｅａｔｉｎｅ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ」（Ｊ Ｃａｃｈｅｘｉａ Ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ Ｍｕｓｃｌｅ．Ｊｕｎ ２５）に既に記載されている。
[0071]実施形態
[0072]本開示の一態様は、１種以上の芳香族アミノ酸を、特にその特定の濃度及び／又はその特定の比率で含む組成物である。一実施形態では、アミノ酸は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、芳香族アミノ酸の組み合わせ、からなる群から選択される。１種以上の芳香族アミノ酸を含む組成物は、加齢、及び傷病による運動不足などの様々な理由による骨格筋量、骨格除脂肪筋肉量、骨格筋力、及び／若しくは骨格筋機能の低下の予防並びに／又は治療、並びに／又は骨格筋量、骨格除脂肪筋肉量、骨格筋力、及び／若しくは骨格筋機能の改善、例えば老齢者のサルコペニアの治療に、有利である。
[0073]１種以上のアミノ酸の非限定例としては、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、及びこれらの組み合わせが挙げられる。一実施形態では、組成物は、１種以上の芳香族アミノ酸の総１日投与量を０．５～２０．０ｇとして、１種以上のアミノ酸を含む。
[0074]組成物の非限定例は、単一のアミノ酸を含む。例えば、単一のアミノ酸は、芳香族アミノ酸：Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、及びＨｉｓのうちの１種であり得る。
[0075]一実施形態では、組成物は、機能的ビタミンＢ６（ビタミンＢ６によって触媒されるキヌレニンアミノトランスフェラーゼの基質：生成物ペアである、ヒドロキシキヌレニン（ＨＫ）／キサンツレン酸（ＸＡ）の比として定義される）を増加させる量のビタミンＢ６、例えば、エネルギー３００Ｋｃａｌ当たり１．０～１２．０ｍｇの量、及び／又は１．０～２５．０ｍｇの１日投与量のビタミンＢ６を更に含む。
[0076]本開示の別の態様では、組成物は、機能的ビタミンＢ６を増加させるのに有効な量のビタミンＢ６と、複数の芳香族アミノ酸との組み合わせを、治療有効量、好ましくは本明細書に開示される生理学的利益のうちの少なくとも１つに関する治療有効量で含む。複数の芳香族アミノ酸は、少なくともＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、及びＨｉｓを含み得る。例えば、組成物は、（ｉ）ビタミンＢ６とＴｒｐ、（ｉｉ）ビタミンＢ６とＴｙｒ、（ｉｉｉ）ビタミンＢ６とＰｈｅ、及び（ｉｖ）ビタミンＢ６とＨｉｓからなる群から選択される少なくとも１つの配合物を含み得る。
[0077]組成物は、栄養組成物、例えば経口栄養組成物であり得る。
[0078]本開示の別の態様は、組成物を調製する方法である。当該方法は、芳香族アミノ酸とビタミンＢ６との組み合わせの治療有効量を、必須アミノ酸（ＥＡＡ）の１種以上、分岐鎖アミノ酸ＢＣＡＡの１種以上と組み合わせる工程を含むことができ、好ましくは、本明細書に開示される生理学的利益のうちの少なくとも１つに関する治療有効量である上記組み合わせの量を含むことができる。
[0079]本開示の別の態様は、本明細書に開示される組成物のいずれか、例えば経口栄養補助食品の治療有効量を含む栄養補助食品である。栄養補助食品は、固体粉末、粉末スティック、カプセル、又は溶液の形態であり得る。好ましくは栄養補助食品は、機能的ビタミンＢ６を増加させるのに有効な量、好ましくはエネルギー３００Ｋｃａｌ当たり１．０～１２．０ｍｇの量、及び／又は１．０～２５．０ｍｇの１日投与量で、ビタミンＢ６を当該栄養補助食品中に含む。一実施形態では、栄養補助食品は、１種以上の芳香族アミノ酸の総１日投与量を０．５～２０．０ｇとして、１種以上のアミノ酸を含む。
[0080]本開示の別の態様は、本明細書に開示される組成物のうちのいずれか、例えば、ビタミンＢ６と１種以上の芳香族アミノ酸とを含む組成物、を含むカプセルである。一実施形態では、カプセルは、機能的ビタミンＢ６を増加させるのに有効な量のビタミンＢ６と１種以上の芳香族アミノ酸との組み合わせを治療有効量で含み、好ましくは、１種以上のアミノ酸は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓの群及び全ての芳香族アミノ酸（ＡＡＡ）の組み合わせから選択される。一実施形態では、カプセルは、ビタミンＢ６（例えば、機能的ビタミンＢ６）を、１カプセル当たり１．０～２５．０ｍｇのビタミンＢ６、又は好ましくは１カプセル当たり５．０～１０．０ｍｇのビタミンＢ６の量で含む。
[0081]一実施形態では、カプセルは、ビタミンＢ６とＴｒｐとの組み合わせ（例えば、機能的ビタミンＢ６とＴｒｐとの組み合わせ）を含む。例えば、カプセル内のビタミンＢ６は、１カプセル当たり１．０～７．０ｍｇ、好ましくは１カプセル当たり約６．７ｍｇであり得る。カプセル内のＴｒｐは、１カプセル当たり０．１～１．０ｇ、好ましくは１カプセル当たり約０．５ｇであり得る。
[0082]別の実施形態では、カプセルは、ビタミンＢ６とＴｙｒ（例えば、機能的ビタミンＢ６とＴｙｒ）の組み合わせを含む。例えば、カプセル内のＴｙｒは、１カプセル当たり０．１～２．０ｇ、好ましくは１カプセル当たり約１．０ｇであり得る。
[0083]別の実施形態では、カプセルは、ビタミンＢ６とＰｈｅ（例えば、機能的ビタミンＢ６とＰｈｅ）の組み合わせを含む。例えば、カプセル内のＰｈｅは、１カプセル当たり０．０５～１．５ｇ、好ましくは１カプセル当たり約１．０ｇであり得る。
[0084]別の実施形態では、カプセルは、ビタミンＢ６とＨｉｓ（例えば、機能的ビタミンＢ６とＨｉｓ）の組み合わせを含む。例えば、カプセル中のＨｉｓは、１カプセル当たり０．１～１．５ｇ、好ましくは１カプセル当たり０．５～１．５ｇであり得る。
[0085]本開示の別の態様は、本明細書に開示される組成物のうちのいずれか、例えば、特別医療目的用食品（ＦＳＭＰ）を含む食品製品である。組成物は、ビタミンＢ６（機能的ビタミンＢ６を増加させるのに有効な量）と、１種以上の芳香族アミノ酸との組み合わせを含み得る。１種以上の芳香族アミノ酸は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、及び芳香族アミノ酸の組み合わせからなる群から選択され得る。一実施形態では、ビタミンＢ６は、エネルギー１００Ｋｃａｌ当たり約０．１～約０．５ｍｇ、好ましくは、エネルギー１００Ｋｃａｌ当たり約０．５０ｍｇの量でＦＳＭＰ中に存在する。一実施形態では、１種以上のアミノ酸は、１日当たり０．１～５．０ｇの総量でＦＳＭＰ中に存在する。
[0086]ＦＳＭＰの一実施形態では、１種以上の芳香族アミノ酸は、Ｔｒｐを含む。ＦＳＭＰ中のＴｒｐの１日投与量は、０．５～２．０ｇ／日、好ましくは０．８～１．２ｇ／日であり得る。一実施形態では、１種以上のアミノ酸は、Ｔｙｒを含む。ＦＳＭＰ中のＴｙｒの１日投与量は、１．０～６．０ｇ／日、好ましくは約２．８ｇ／日であり得る。一実施形態では、１種以上のアミノ酸は、Ｐｈｅを含む。ＦＳＭＰ中のＰｈｅの１日投与量は、１．０～６．０ｇ／日、好ましくは約４．７ｇ／日であり得る。一実施形態では、１種以上のアミノ酸は、Ｈｉｓを含む。ＦＳＭＰ中のＨｉｓの１日投与量は、１．０～４．０ｇ／日、好ましくは約１．６ｇ／日であり得る。一実施形態では、１種以上のアミノ酸は、芳香族アミノ酸（ＡＡＡ）の組み合わせを含む。ＦＳＭＰ中のＡＡＡの総量の１日投与量は、２．０～２０ｇ／日、好ましくは９．０～１１．０ｇ／日であり得る。
[0087]本開示の別の態様は、本明細書に開示される組成物のいずれかの治療有効量を含むキットである。一実施形態では、キットは、組成物の経口投与用に構成される。例えば、キットは２つのカプセルの形態であることができ、第１のカプセルは、機能的ビタミンＢ６を増加させるのに有効な量のビタミンＢ６を含み、第２のカプセルは、１種以上の芳香族アミノ酸を含む。１種以上の芳香族アミノ酸は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
[0088]本開示の別の態様は、骨格筋量、骨格除脂肪筋肉量、骨格筋握力、及び／若しくは骨格筋機能の低下を予防並びに／又は治療する、並びに／又は骨格筋量、骨格除脂肪筋肉量、骨格筋握力、及び／若しくは骨格筋機能を改善する方法である。本方法は、本明細書に開示される組成物のいずれかの治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。当該投与の非限定的な例としては、経口投与及び静脈内投与が挙げられる。一実施形態では、当該投与は、経口投与である。一実施形態では、当該方法は、ビタミンＢ６と１種以上のアミノ酸との組み合わせの治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。
[0089]別の実施形態では、当該方法は、機能的ビタミンＢ６を増加させるのに有効な量のビタミンＢ６、少なくとも１種の芳香族アミノ酸並びに１種以上のＥＡＡ及び／又はＢＣＡＡの組み合わせの治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。一実施形態では、１種以上のアミノ酸は、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、芳香族アミノ酸（ＡＡＡ）の組み合わせ、必須アミノ酸（ＥＡＡ）の組み合わせ、分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）の組み合わせ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
[0090]一実施形態では、当該方法は、機能的ビタミンＢ６を増加させるのに有効な量のビタミンＢ６と、１種以上の芳香族アミノ酸との組み合わせの治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。１種以上の芳香族アミノ酸は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。一実施形態では、１種以上のアミノ酸は、全ての芳香族アミノ酸（ＡＡＡ）の組み合わせであり、総ＡＡＡの投与量は、３．０～２０．０ｇ／日である。Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ及びＨｉｓの１日投与量は、それぞれ、０．２～３．０ｇ／日、１．５～８．８ｇ／日、１．５～１０．７ｇ／日、及び０．９～５．６ｇ／日であり得る。
[0091]一実施形態では、ビタミンＢ６の１日投与量は、１．０～１２．０ｍｇ／３００Ｋｃａｌ或いは１．０～２５．０ｍｇ／日であり、及び／又はビタミンＢ６の１日投与量は、１．０～１２．０ｍｇ／３００Ｋｃａｌ或いは１．０～２５．０ｍｇ／日である。
[0092]一実施形態では、当該方法は、機能的ビタミンＢ６を増加させるのに有効な量のビタミンＢ６と、単一の芳香族アミノ酸との組み合わせの治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。単一の芳香族アミノ酸は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、及びＨｉｓからなる群から選択され得る。一実施形態では、単一の芳香族アミノ酸はＴｒｐであり、Ｔｒｐの１日投与量は０．２～３．０ｇ／日であり得る。一実施形態では、単一の芳香族アミノ酸はＴｙｒであり、Ｔｙｒの１日投与量は１．５～８．８ｇ／日であり得る。一実施形態では、単一の芳香族アミノ酸はＰｈｅであり、Ｐｈｅの１日投与量は１．５～１０．７ｇ／日であり得る。一実施形態では、単一の芳香族アミノ酸はＨｉｓであり、Ｈｉｓの１日投与量は１．０～５．６ｇ／日であり得る。
[0093]一実施形態では、当該方法は、ビタミンＢ６とＭｅｔとの組み合わせの治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。
[0094]別の実施形態では、当該方法は、ビタミンＢ６とＬｙｓとの組み合わせの治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。
[0095]別の実施形態では、当該方法は、本明細書に開示される組成物のいずれかの治療有効量を含む補助食品を、それを必要とする個体に投与することを含む。
[0096]別の実施形態では、当該方法は、本明細書に開示される組成物のいずれかの治療有効量を含む食品製品を、それを必要とする個体に投与することを含む。
[0097]一実施形態では、当該方法は、キットを、それを必要とする個体に提供することを含み、キットは、機能的ビタミンＢ６を増加させるのに有効な量のビタミンＢ６と１種以上のアミノ酸との組み合わせの治療有効量を含む。例えば、キットは、好ましくは経口投与用に構成される。一実施形態では、キットは２つのカプセルを含み、第１のカプセルはビタミンＢ６を含有し、第２のカプセルは１種以上のアミノ酸を含有する。
[0098]本開示に開示される組成物、補助食品、食品製品、及びキットの構成成分の各々の経口投与に好ましい１日投与量は、以下のとおりであり得る。
[0099]例えば、カプセル内の補助食品の場合、
[0100]ビタミンＢ６：カプセル当たり５０ｍｇ及び１日当たり１～２カプセル：最大１００ｍｇ／日
[0101]トリプトファン：Ｔｒｐ＋ＶｉｔＢ６：２カプセルで６．７ｍｇのＢ６と、１ｇのＴｒｐを最大６カプセル＝２０．１ｇのＢ６及び３ｇのＴｒｐ
[0102]チロシン：１カプセル１ｇ、最大４カプセル＝４ｇ
[0103]フェニルアラニン：Ｐｈｅ１ｇ／カプセル、最大４カプセル／日＝４ｇ／日
[0104]ＢＣＡＡカプセル：２カプセル＝１．２ｇ ＢＣＡＡ＝６００ｍｇのＬｅｕと３００ｍｇのＩｌｅｕと３００ｍｇのＶａｌとを最大２カプセル＝２．４ｇ ＢＣＡＡ
[0105]ＢＣＡＡ粉末：３ｇ ＢＣＡＡ＝１５００ｍｇ Ｌｅｕ＋７５０ｍｇ Ｉｌｅｕ ＋７５０ｍｇ Ｖａｌ
[0106]ＥＡＡ：ＥＡＡの完全なリスト、ただし低レベルである。
[0107]別の例として、経口栄養補助食品（ＯＮＳ）製品について、１サービング＝２００ｍＬ及び３００Ｋｃａｌである。
[0108]ビタミンＢ６：２サービング中、１．１ｍｇ／２００ｍＬ
[0109]トリプトファン：０．５ｇ／２サービング／日＋食物摂取量＝１．５ｇ／日
[0110]チロシン：０．３９ｇ／１００ｇ、したがって１．６ｇ／２サービング／日
[0111]フェニルアラニン：０．４１ｇ／１００ｇ、したがって１．６ｇ／２サービング
[0112]ヒスチジン：０．２３ｇ／１００ｇ、したがって０．９ｇ／２サービング／日
[0113]別の例として、一般製品について、
[0114]ビタミンＢ６：１～１２ｍｇ／３００ｋｃａｌ／サービング
[0115]トリプトファン：０．５～２ｇ／２サービング、したがって１．５～３ｇ／日の総食物摂取量
[0116]チロシン：１．５～６ｇ／２サービング、したがって４．３～８．８ｇ／日の総食物摂取量
[0117]フェニルアラニン：１．５～６ｇ／２サービング、したがって最大１０．７ｇ／日の総食物摂取量
[0118]ヒスチジン：１～４ｇ／２サービング、したがって最大５．６ｇ／日の総食物摂取量
[0119]総芳香族ＡＡ：最大投与量：２０ｇ／日（個々のＡＡの合計）
[0121]以下の非限定的な例は、芳香族アミノ酸と、任意選択的にビタミンＢ６とを更に含む組成物の、骨格筋量、筋力、及び／又は筋肉機能の低下を予防すること及び／又は治療することに関する予想外の有効性を裏付ける。
実施例１
[0122]研究により、ビタミンＢ６又は機能的ビタミンＢ６と各種アミノ酸との間の相乗効果を調査した。
[0123]参加者の選定：２０００年～２００２年に、左右両側の人工股関節置換を受けておらず歩行可能な、地域在住の６５歳以上の男性５，９９４名が、ＭｒＯＳ、すなわち加齢及び骨粗鬆症の多施設コホート研究に登録された。この研究は、参加する施設ごとに施設内審査委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ）によって承認され、すべての参加者は書面によるインフォームドコンセントを提出した。２０１４年～２０１６年に、２，７８６名の生存者に、フォローアップ受診に参加するよう連絡した。
[0124]コホート内でのランダムサンプリングに基づいて、又は握力が低いこと、歩行速度が遅いこと、ＤＸＡ（ＡＬＭ／ｈｔ２）による除脂肪量が低いこと、及びＤ３クレアチン希釈法によって測定された筋肉量（Ｄ３Ｃｒ／重量）が低いことに基づく身体障害の増進に基づいて、５２９名の参加者を選択した。脳卒中又はパーキンソン病を有する参加者、経口コルチコステロイドを服用している参加者、及びアンドロゲン抑制療法を受けている参加者は、分析に含めるのに適格ではなかった。
[0125]測定：握力（ｋｇ）は、Ｊａｍａｒハンドヘルドダイナモメータを使用して、それぞれの手の２回の試行から最大値を分析することによって評価した。歩行速度（ｍ／秒）は、参加者の通常のペースでの６メートルのコースの完了の時間計測によって決定され、２回の試行の平均を取った。骨格筋量は、上記のＤ３クレアチン希釈法を使用して推定した。体格による総筋肉量のばらつきを考慮に入れるために、Ｄ３Ｃｒ筋肉量を身長の二乗で除算した。四肢除脂肪量（ＡＬＭ）は、全身ＤＸＡスキャン（Ｈｏｌｏｇｉｃ４５００スキャナ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）で評価した。体格差を考慮に入れるために、ＡＬＭを身長の二乗で除算した。
[0126]ビタミンＢ６及びキヌレニン：ピリドキサール５’－リン酸、３－ヒドロキシキヌレニン、キサンツレン酸をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。測定は、標識した内部標準と血清試料を混合し、この被験物をＣ８液体クロマトグラフィカラムでグラジエント型移動相によって分解し、Ｍｉｄｔｔｕｎ（２００９）に記載のようにエレクトロスプレーイオン化タンデム型質量分析を使用し検出することで行った。
[0127]アミノ酸：超高性能液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によって、血清中の芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン）及び分岐鎖アミノ酸（バリン、イソロイシン、ロイシン）を測定した。
[0128]簡潔に述べると、５０μＬの試料を１０μＬの内部標準及び１４０μＬのＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸で沈殿させ、次いでホウ酸緩衝液ｐＨ８．８及び誘導体化試薬で誘導体化し、続いて０．１％ＦＡにて０．５５ｇ／Ｌのギ酸アンモニウム水溶液で１：５０希釈した。Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）を使用して、Ｗａｔｅｒｓ ＡｃｃＱｔａｇ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×１００ｍｍカラムを経由させて、ＥＳＩ＋ソースを備えたＴＱ－ＸＳ Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）質量分析計に１０μＬの試料を注入した。キャピラリー電圧１．５ｋＶ、脱溶媒和温度６００℃：脱溶媒和流速１０００Ｌ／時、コーン流速２５０Ｌ／時、窒素ネブライザー７．０Ｂａｒ、ソース温度１２０℃。コーン電圧及び衝突エネルギー（アルゴン）を、各アミノ酸について独立して調整した。
[0129]統計分析
[0130]本発明者らは、式１及び式２によって記述される多重線形回帰モデルを当てはめた。
Figure 2023519509000001
Figure 2023519509000002
式中、ｙは、筋肉量（Ｄ３クレアチン／身長２）、又は歩行速度若しくは握力の尺度であり、年齢は、血液測定の時点の年齢であり、ｖｉｔＢ６は、キサンツレン酸とヒドロキシキヌレニンとの間の比として推定された機能的ビタミンＢ６であり、ａａは、芳香族アミノ酸の合計（ＡｒｏｍＡＡ）又は芳香族アミノ酸（Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ）のうちの１種若しくは分岐鎖アミノ酸（Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ）のうちの１種であり、εは、正規分布した誤差で、平均０である。全ての栄養素は対数変換してスケール調整し、及び年齢をスケール調整した。
[0131]本発明者らは、ビタミンＢ６と対象とする１種のアミノ酸（又はアミノ酸の群の合計）との間の交互作用項を含む式２で表されるモデルが、交互作用項を含まない式１で表される、より単純なモデルよりも、実験データに当てはまるか否かを検定した。言い換えれば、ビタミンＢ６及び対象とするアミノ酸の効果が非相加的か否か、すなわち、交互作用項の係数が０ではなく、したがって応答変数に対するアミノ酸の効果が、ビタミンＢ６のレベルに応じて異なる（かつ、応答変数に対するビタミンＢ６の効果が対象のアミノ酸のレベルに応じて異なる）か否かを検定した。具体的には、本発明者らは、交互作用項ｃ４が０とは異ならないか否か、すなわち、ビタミンＢ６及び対象のアミノ酸の効果が相加的（ｃ４が０と有意に異ならない）であるか、又は別の方法として、ビタミンＢ６と対象のアミノ酸との間の相互作用が、ビタミンＢ６のレベルに応じて修飾されたアミノ酸の効果と相乗的である（ｃ４が０と有意に異なる）か否かを検定した。
[0132]結果
[0133]本発明者らは、実証研究を実施し、式１及び式２によって表される２つのモデルを比較する尤度比検定を、下の表２～表４に報告した。尤度比検定は、ここでは、式１及び２によって表される２つのモデルの尤度を比較し、より複雑なモデルがデータに有意に良好に当てはまる場合（尤度比検定ｐ値＜０．１）、交互作用項が関連することが示唆され、交互作用項のない、より単純なモデルを棄却できる。
[0134]非相加性又は相乗性：式１で表されるモデルが棄却され、式２によって表されるモデルが保留され、尤度比検定ｐ値＜０．１で、交互作用係数ｃ４の符号がプラスである場合、その２つの構成成分の組み合わせは、１つ又は両方の構成成分を必要とする個体において、筋肉量、筋力及び／又は筋肉機能を、構成成分単独、又は２つの構成成分のそれぞれ単独の相加効果よりも高いレベルで増加させる。具体的には、２つの構成成分（ビタミンＢ６とアミノ酸）の組み合わせが０．１未満のＰ値を有する正の交互作用係数ｃ４をもたらす場合、その２つの構成成分の組み合わせは、１つ又は両方の構成成分を必要とする個体において、筋肉量、筋力及び／又は筋肉機能を、構成成分単独、又は２つの構成成分のそれぞれ単独の相加効果よりも高いレベルで増加させる。
[0135]相加性又は無差別性：式１によって表されるモデルが棄却されない、すなわち、保留され、尤度比検定ｐ値＞０．１である場合、その組み合わせは、それを必要とする個体における筋肉量、筋力及び／又は筋肉機能について、２つの構成成分のそれぞれ単独の相加効果からの有意な増加を有さない。具体的には、２つの構成成分の組み合わせが交互作用係数ｃ４に関して０．１より大きいＰ値をもたらす場合、その組み合わせは、それを必要とする個体における筋肉量、筋肉機能、筋力、及び／又は身体パフォーマンスについて、２つの構成成分のそれぞれ単独の相加効果からの有意な増加を有さない。
[0136]アンタゴニズム：構成成分の組み合わせが、０．１未満のＰ値を有する負の交互作用係数ｃ４をもたらす場合、２つの構成成分の組み合わせは、２つの構成成分の単独の一方又は両方の有効性を下げる。
[0137]以下の表２～表４は、機能的ビタミンＢ６とアミノ酸との間の交互作用項あり又はなしの多重回帰モデルについての尤度比検定を、以下の結果変数に関してそれぞれ示す：筋肉量（Ｄ３クレアチン／身長＾２）、除脂肪筋肉量（ＡＬＭ／身長＾２）、歩行速度、及び筋肉握力。両方のモデルにおいて、本発明者らは、驚くべきことに、検定結果が、機能的ビタミンＢ６と芳香族アミノ酸のうちの１種又はその組み合わせとの間の相乗効果を明確に示すことを見出した（Ｐ値＜０．１）。０．１未満のＰ値は、構成成分間の相乗効果の存在を示し、より低いＰ値は、２つの構成成分間の最も強い相乗効果を示す。
[0138]具体的には、表２～４に示すように、機能的ビタミンＢ６と芳香族アミノ酸との組み合わせは、筋肉量の結果変数（Ｄ３クレアチン／身長＾２）において０．０１７５のＰ値、歩行速度の結果変数において０．０３４２のＰ値、及び握力の結果変数において０．０３１６のＰ値をもたらす。これらの検定結果は、ビタミンＢ６と芳香族アミノ酸との組み合わせが、筋肉量、歩行速度、及び握力のそれぞれを、２つの構成成分のそれぞれ単独の効果及びまた２つの構成成分単独の相加効果よりも改善することを明確に実証した。
[0139]表２～表４に示すように、機能的ビタミンＢ６と芳香族アミノ酸との組み合わせは、筋肉量の結果変数（Ｄ３クレアチン／身長＾２）において０．０１０２のＰ値、歩行速度の結果変数において０．０００６のＰ値、及び握力の結果変数において０．３３６９のＰ値をもたらす。これらの検定結果は、機能的ビタミンＢ６とＴｒｐとの組み合わせが、筋肉量及び歩行速度のそれぞれを、２つの構成成分のそれぞれ単独の効果及びまた２つの構成成分単独の相加効果よりも改善することを明確に実証した。
[0140]表２～表４に示すように、機能的ビタミンＢ６とＰｈｅとの組み合わせは、筋肉量の結果変数（Ｄ３クレアチン／身長＾２）において０．０５６１のＰ値、歩行速度の結果変数において０．１５６７のＰ値、及び握力の結果変数において０．０１０９のＰ値をもたらす。これらの検定結果は、機能的ビタミンＢ６とＰｈｅとの組み合わせが、筋肉量及び筋肉握力のそれぞれを、２つの構成成分のそれぞれ単独の効果及びまた２つの構成成分単独の相加効果よりも改善することを明確に実証した。
[0141]表２～表４に示すように、機能的ビタミンＢ６とＴｙｒとの組み合わせは、筋肉量の結果変数（Ｄ３クレアチン／身長＾２）において０．０３４３のＰ値、歩行速度の結果変数において０．０５７３のＰ値、及び握力の結果変数において０．０３５３のＰ値をもたらす。これらの検定結果は、機能的ビタミンＢ６とＴｙｒとの組み合わせが、筋肉量、歩行速度及び握力のそれぞれを、２つの構成成分のそれぞれ単独の効果及びまた２つの構成成分単独の相加効果よりも改善することを明確に実証した。
[0142]表２～表４の検定結果から、本発明者らは、驚くべきことに、筋肉量、歩行速度、及び握力の改善における機能的ビタミンＢ６と芳香族アミノ酸の組み合わせとの間に強い相乗効果があることを見出した。本発明者らはまた、驚くべきことに、機能的ビタミンＢ６とＴｒｐとの間には筋肉量及び歩行速度を改善することについて、機能的ビタミンＢ６とＰｈｅとの間には筋肉量及び握力を改善することについて、並びに機能的ビタミンＢ６とＴｙｒとの間には筋肉量、歩行速度及び握力を改善することについて、強い相乗効果を見出した。
[0143]表２～表４の検定結果から、本発明者らは、また機能的ビタミンＢ６と分岐鎖アミノ酸のＬｅｕ、Ｉｌｅ、及びＶａｌのいずれかとの間には有意な相乗効果がないことを見出し、更に、試験した濃度範囲において機能的ビタミンＢ６と芳香族アミノ酸Ｈｉｓとの間には有意な相乗効果はないことを見出した。
[0144]表２．機能的ビタミンＢ６とアミノ酸との間の交互作用項あり及びなしの重回帰モデルについての尤度比検定。結果変数：筋肉量（Ｄ３クレアチン／身長＾２）。
Figure 2023519509000003
[0145]表３．機能的ビタミンＢ６とアミノ酸との間の交互作用項あり及びなしの重回帰モデルについての尤度比検定。結果変数：歩行速度。
Figure 2023519509000004
[0146]表４．機能的ビタミンＢ６とアミノ酸との間の交互作用項あり及びなしの重回帰モデルについての尤度比検定。結果変数：筋肉握力。
Figure 2023519509000005
[0147]図１～図４は、部分的効果プロットを使用して選択されたモデルの視覚的表現である。これらのプロットは、他の予測子をそれらの平均値又は任意の関連値に一定に保つこと、及び対象とする予測子（ここでは１種のアミノ酸）の種々の値に関して、当てはめモデルから得た結果変数の予測をプロットすることによって作成した。図１の部分的効果プロットは、平均年齢における異なるレベルの機能的ビタミンＢ６に関する、筋肉量と芳香族アミノ酸濃度（ＡＡＡ）の合計との間の関連を示す。機能的ビタミンＢ６とＡＡＡとの間の交互作用項は有意であり、実際に、一定年齢における機能的ビタミンＢ６のレベル増加に関する筋肉量と芳香族ＡＡ濃度との間の関連を表す直線は、漸増する傾きを有する。
[0148]図２の部分的効果プロットは、平均年齢における異なるレベルの機能的ビタミンＢ６に関する筋肉量とトリプトファン（Ｔｒｐ）との間の関連を示す。機能的ビタミンＢ６とトリプトファンとの間の交互作用項は有意であり、実際に、一定年齢における機能的ビタミンＢ６のレベル増加に関する筋肉量とトリプトファン濃度との間の関連を表す直線は、漸増する傾きを有する。
[0149]図３の部分的効果プロットは、平均年齢における異なるレベルの機能的ビタミンＢ６に関する、筋肉量とイソロイシン濃度との間の関連を示す。機能的ビタミンＢ６とイソロイシンとの間の交互作用項は有意でなく、実際に、同年齢で異なるレベルの機能的ビタミンＢ６に関する筋肉量とイソロイシン濃度との間の関連を表す直線は同じ傾きを有する。
[0150]図４の部分的効果プロットは、平均年齢における異なるレベルの機能的ビタミンＢ６に関する、歩行速度とトリプトファン濃度との間の関連を示す。機能的ビタミンＢ６とトリプトファンとの間の交互作用項は有意であり、実際に、一定年齢における機能的ビタミンＢ６のレベル増加に関する筋肉量とトリプトファン濃度との間の関連を表す直線は、漸増する傾きを有する。
[0151]図５の箱ひげ図は、マルチビタミンサプリメントの仮説を報告する対象のカテゴリ当たりの血清中ビタミンＢ６（ＰＬＰ）レベルを表し、Ｗｉｌｃｏｘｏｎの順位和検定ｐ値＝２．４＊１０＾－３９である。箱はＩＱＲを表し、中央値は箱内の棒線として示されている。ひげはＩＱＲの１．５倍（第３四分位数～第１四分位数）を表し、外れ値は円として示されている。この実施例は、経口ビタミン補給が血清ビタミンＢ６レベルを増加させることを実証する。
[0152]図６：マルチビタミンサプリメントの仮説を報告する対象のカテゴリ当たりの血清中機能的ビタミンＢ６（ＨＫ／ＸＡ）レベルを表す箱ひげ図であり、Ｗｉｌｃｏｘｏｎの順位和検定ｐ値＝０．００３９である。箱はＩＱＲを表し、中央値は箱内の棒線として示されている。ひげはＩＱＲの１．５倍（第３四分位数～第１四分位数）を表し、外れ値は円として示されている。この実施例は、経口ビタミン補給が機能的ビタミンＢ６レベルを増加させることを実証する。
[0153]図７：機能的ビタミンＢ６（ＨＫ／ＸＡ）とビタミンＢ６（ＰＬＰ）の関連性、スピアマンの順位相関（係数）ｒｈｏ＝０．３１、ｐ値＝６．３＊１０＾－１３。青線は局所回帰（ｌｏｅｓｓ法）を表し、灰色の影付き領域は９５％ＣＩを示す。この実施例は、血清ビタミンＢ６レベルの増加が機能的ビタミンＢ６レベルを増加させることを実証する。
[0154]本明細書に開示される現在好ましい実施形態に対する様々な変更及び修正が、当業者には明らかである。そのような変更及び修正は、本発明の主題の趣旨及び範囲から逸脱することなく、かつ意図される利点を損なわずに、行うことができる。したがって、このような変更及び修正は、添付の特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。

Claims (20)

  1. ｉ）１種以上の芳香族アミノ酸（ＡＡＡ）、又は、
    ｉｉ）１種以上の芳香族（ＡＡＡ）及びビタミンＢ６
    を治療有効量で含み、
    サルコペニアを予防及び／又は治療するため、骨格筋量、骨格筋除脂肪量、骨格筋力、及び／又は骨格筋機能を改善するための組成物の単位剤形。
  2. 前記１種以上の芳香族アミノ酸が、トリプトファン（Ｔｒｐ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、チロシン（Ｔｙｒ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の単位剤形。
  3. 前記１種以上の芳香族アミノ酸が、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、及びＨｉｓの芳香族アミノ酸（ＡＡＡ）の組み合わせであり、総ＡＡＡ、前記Ｔｒｐ、前記Ｔｙｒ、前記Ｐｈｅ、及び前記Ｈｉｓの１日投与量が、それぞれ３．０～２０．０ｇ／日、０．２～３．０ｇ／日、１．５～８．８ｇ／日、１．５～１０．７ｇ／日、及び０．９～５．６ｇ／日である、請求項１に記載の単位剤形。
  4. メチオニン（Ｍｅｔ）、リシン（Ｌｙｓ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるＥＡＡ及び／又はＢＣＡＡを更に含む、請求項１に記載の単位剤形。
  5. 機能的ビタミンＢ６を増加させるのに有効な量のビタミンＢ６を含む、請求項１に記載の単位剤形。
  6. ビタミンＢ６が、前記組成物のエネルギー３００．０Ｋｃａｌ当たり１．０～１２．０ｍｇの量、又は１日当たり１．０～２５．０ｍｇの量である、請求項５に記載の単位剤形。
  7. 前記組成物が、経口栄養組成物、栄養補助食品、経口栄養補助食品、医療用食品、補助食品、食品製品、特別医療目的用食品（ＦＳＭＰ）である、請求項１に記載の単位剤形。
  8. 前記組成物が、固体粉末、粉末スティック、カプセル、又は溶液の形態である、請求項１に記載の単位剤形。
  9. サルコペニア、骨格筋量、除脂肪量、筋力及び／若しくは骨格筋機能を予防並びに／又は治療並びに／又は改善するためのキットであって、治療有効量の
    ｉ）１種以上の芳香族アミノ酸、又は、
    ｉｉ）１種以上の芳香族アミノ酸及びビタミンＢ６、
    を含む、キット。
  10. 前記キットが少なくとも２つのカプセルを含み、前記少なくとも２つのカプセルが、前記ビタミンＢ６を含む第１のカプセルを含み、前記少なくとも２つのカプセルが、前記１種以上の芳香族アミノ酸を含む第２のカプセルを更に含む、請求項９に記載のキット。
  11. サルコペニアを予防又は治療する必要がある個体においてサルコペニアを予防又は治療する方法であって、治療有効量の
    ｉ）１種以上の芳香族アミノ酸、又は、
    ｉｉ）１種以上の芳香族アミノ酸及びビタミンＢ６
    を含有する組成物を投与することを含む、方法。
  12. 骨格筋量、除脂肪量、筋力、及び／若しくは骨格筋機能を予防並びに／又は治療並びに／又は改善するための方法であって、治療有効量の
    ｉ）１種以上の芳香族アミノ酸、又は、
    ｉｉ）１種以上の芳香族アミノ酸及びビタミンＢ６、
    を含有する組成物を投与することを含む、方法。
  13. 前記投与が、経口投与である、請求項１１又は１２に記載の方法。
  14. 前記組成物が、１日当たり１．０～２５．０ｍｇの量の前記ビタミンＢ６と、１日当たり０．５～２０．０ｇの総量の前記１種以上の芳香族アミノ酸とを含む１日投与量で投与される、請求項１０又は１１に記載の方法。
  15. サルコペニアを有する又はそのリスクがある対象における栄養素欠乏を回復及び／又は是正する方法であって、治療有効量の
    ｉ）１種以上の芳香族アミノ酸、又は、
    ｉｉ）１種以上の芳香族アミノ酸及びビタミンＢ６、
    を含有する組成物を投与することを含む、方法。
  16. 前記１種以上の芳香族アミノ酸が、トリプトファン（Ｔｒｐ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、チロシン（Ｔｙｒ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記１種以上の芳香族アミノ酸が、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、及びＨｉｓの芳香族アミノ酸（ＡＡＡ）の組み合わせであり、総ＡＡＡ、前記Ｔｒｐ、前記Ｔｙｒ、前記Ｐｈｅ、及び前記Ｈｉｓの１日投与量が、それぞれ３．０～２０．０ｇ／日、０．２～３．０ｇ／日、１．５～８．８ｇ／日、１．５～１０．７ｇ／日、及び０．９～５．６ｇ／日である、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記組成物が、メチオニン（Ｍｅｔ）、リシン（Ｌｙｓ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるＥＡＡ及び／又はＢＣＡＡを更に含む、請求項１５に記載の方法。
  19. 前記組成物が、前記組成物のエネルギー３００．０Ｋｃａｌ当たり、１．０～１２．０ｍｇの量でビタミンＢ６を含む、請求項１５に記載の方法。
  20. 前記組成物が、１日当たり１．０～２５．０ｍｇのビタミンＢ６を含む１日投与量で投与される、請求項１５に記載の方法。
JP2022552639A 2020-04-01 2021-04-01 アミノ酸を含有する組成物及びサルコペニアを治療するためにかかる組成物を使用する方法 Pending JP2023519509A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063003495P 2020-04-01 2020-04-01
US63/003,495 2020-04-01
PCT/EP2021/058555 WO2021198400A1 (en) 2020-04-01 2021-04-01 Compositions containing amino acids and methods of using such compositions for treating sarcopenia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023519509A true JP2023519509A (ja) 2023-05-11

Family

ID=75396762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022552639A Pending JP2023519509A (ja) 2020-04-01 2021-04-01 アミノ酸を含有する組成物及びサルコペニアを治療するためにかかる組成物を使用する方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230131476A1 (ja)
EP (1) EP4125442A1 (ja)
JP (1) JP2023519509A (ja)
CN (1) CN115279211A (ja)
AU (1) AU2021249461A1 (ja)
BR (1) BR112022016469A2 (ja)
CA (1) CA3167119A1 (ja)
WO (1) WO2021198400A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3185236A1 (en) * 2020-07-09 2022-01-13 Ido LIVNEH Tyrosine, tryptophan and phenylalanine as mtor agonists mediating proteasome dynamics, compositions, methods and uses thereof in therapy, and prognostic methods for drug-resistance

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040087490A1 (en) * 2002-09-20 2004-05-06 Troup John P. Nutritional compositions
US7790688B2 (en) * 2008-01-11 2010-09-07 Healthspan Solutions, Llc Compositions and methods for increasing muscle mass, strength, and functional performance in the elderly
EP2580967A1 (en) * 2011-10-11 2013-04-17 Nestec S.A. Accelerating muscle recovery after immobilization-induced muscle atrophy
WO2014170245A1 (en) * 2013-04-15 2014-10-23 Nestec S.A. Use of whey protein in combination with electrical muscle stimulation
CN105451578A (zh) * 2013-06-10 2016-03-30 N·V·努特里奇亚 超重或肥胖成年人在体重减轻项目期间的肌肉保持
KR102348361B1 (ko) * 2015-09-15 2022-01-11 (주)아모레퍼시픽 아미노산을 함유하는 근세포 분화 촉진용 조성물
EP3711493A1 (en) * 2016-11-16 2020-09-23 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Nutritional composition for use in therapy of patients with sarcopenia and/or frailty or pre-sarcopenic and/or pre-frail patients
JP2020531006A (ja) * 2017-08-18 2020-11-05 カルウッド ニュートリショナルズ，エルエルーシー 筋量および体力を増大させ、肌を処置し、加齢および暴露からの傷みおよび衰えを縮減し、運動および外傷などのストレスからの回復を改善するための組成物および方法
US11273138B2 (en) * 2017-11-02 2022-03-15 Bioventures, Llc Use of amino acid supplementation for improved muscle protein synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
CN115279211A (zh) 2022-11-01
US20230131476A1 (en) 2023-04-27
AU2021249461A1 (en) 2022-08-25
BR112022016469A2 (pt) 2022-10-04
CA3167119A1 (en) 2021-10-07
WO2021198400A1 (en) 2021-10-07
EP4125442A1 (en) 2023-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Tieland et al. The impact of dietary protein or amino acid supplementation on muscle mass and strength in elderly people: individual participant data and meta-analysis of RCT's
Verlaan et al. Sufficient levels of 25-hydroxyvitamin D and protein intake required to increase muscle mass in sarcopenic older adults–The PROVIDE study
Ten Haaf et al. Effects of protein supplementation on lean body mass, muscle strength, and physical performance in nonfrail community-dwelling older adults: a systematic review and meta-analysis
Symons et al. Aging does not impair the anabolic response to a protein-rich meal
Devries et al. Protein leucine content is a determinant of shorter-and longer-term muscle protein synthetic responses at rest and following resistance exercise in healthy older women: a randomized, controlled trial
Rondanelli et al. Whey protein, amino acids, and vitamin D supplementation with physical activity increases fat-free mass and strength, functionality, and quality of life and decreases inflammation in sarcopenic elderly
May et al. Reversal of cancer-related wasting using oral supplementation with a combination of β-hydroxy-β-methylbutyrate, arginine, and glutamine
Beasley et al. The role of dietary protein intake in the prevention of sarcopenia of aging
Deutz et al. Muscle protein synthesis in cancer patients can be stimulated with a specially formulated medical food
Borack et al. Soy-dairy protein blend or whey protein isolate ingestion induces similar postexercise muscle mechanistic target of rapamycin complex 1 signaling and protein synthesis responses in older men
Pasiakos et al. Effects of high‐protein diets on fat‐free mass and muscle protein synthesis following weight loss: a randomized controlled trial
Tipton et al. Postexercise net protein synthesis in human muscle from orally administered amino acids
Viana et al. Impact of β− hydroxy-β− methylbutyrate (HMB) on muscle loss and protein metabolism in critically ill patients: A RCT
Negro et al. Effects of 12 weeks of essential amino acids (EAA)-based multi-ingredient nutritional supplementation on muscle mass, muscle strength, muscle power and fatigue in healthy elderly subjects: a randomized controlled double-blind study
Villareal et al. Effect of weight loss on the rate of muscle protein synthesis during fasted and fed conditions in obese older adults
WO2012024611A1 (en) Methods of treating sarcopenia and frailty
Stonehouse et al. Short term effects of palm-tocotrienol and palm-carotenes on vascular function and cardiovascular disease risk: A randomised controlled trial
Liu et al. Frontiers in sarcopenia: Advancements in diagnostics, molecular mechanisms, and therapeutic strategies
JP2023519509A (ja) アミノ酸を含有する組成物及びサルコペニアを治療するためにかかる組成物を使用する方法
Thornton et al. Nutrition interventions on muscle-related components of sarcopenia in females: a systematic review of randomized controlled trials
Bianchetti et al. Sarcopenia in the elderly: from clinical aspects to therapeutic options
Hariharan et al. Carnosine supplementation improves glucose control in adults with pre-diabetes and type 2 diabetes: A randomised controlled trial
Wicks et al. Sarcopenia, diabetes, and nutritional intervention
US9707198B2 (en) Compositions comprising amino acids for use in the treatment of stroke in patients with dysphagia
Faranoush et al. Zinc supplementation effect on linear growth in transfusion dependent β thalassemia

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240311