JP2023519217A - スピン標識化粒子の拡散伝搬関数又は関連する拡散パラメータを決定するための磁気共鳴法、ソフトウェア製品、及びシステム - Google Patents

Abstract

本開示は、試料中のスピン標識化粒子の拡散パラメータを決定するためのコンピュータ実装拡散磁気共鳴法に関する。この方法（１００）は、試料及び磁気共鳴装置を用意するステップ（１１０）と、磁場勾配パルス列を試料に適用することによって、試料中の一組の粒子をスピン標識化するステップ（１２０）と、磁気共鳴装置により、スピン標識化粒子について、磁場勾配パルス列に対応する磁気共鳴測定データを取得するステップ（１３０）と、上記測定データに基づいて、スピン標識化粒子の拡散パラメータを決定するステップ（１４０）と、を含み、ステップ（１４０）が、拡散パラメータごとに、上記測定データに基づいて、拡散パラメータを表すフーリエ変換を構成することを含み、各磁場勾配パルス列が、少なくとも３つの勾配パルスを含み、勾配パルスが、試料中のそれぞれの位置に基づいて、スピン標識化粒子に位相シフトを導入するように構成されている。【選択図】 図１

Description

本開示は、磁気共鳴技術による試料の拡散パラメータの決定に関する。

ＮＭＲは、周知の技術として、化学的及び構造的環境に関する情報の推測に採用されている。磁気共鳴（ＭＲ）イメージング（ＭＲＩ）は、空間中の異なる位置に異なるＮＭＲ信号値を割り当て可能な方法である。局所ＮＭＲ分光法は、空間中の特定の体積からＮＭＲ信号が検出される技術である。

ＭＲＩを使用することにより、ＭＲ特性の相違に基づいて、試料及び生体組織の領域を識別可能であり、これがＭＲイメージにおける「コントラスト」となる。また、組織内の分子の運動（流れ及び拡散等）に基づいて、コントラストを生み出すこともできる。

拡散磁気共鳴分光法及び磁気共鳴イメージング（拡散ＭＲＩ）では、多くの材料及び生体組織中の分子の動きを測定する。拡散ＭＲＩは、材料、生体組織、多孔質媒体を含む試料の構造を評価するための重要な技術となっている。

一対の磁場勾配パルスを一般的なＭＲパルス列に導入することによって、拡散重み付けＭＲ測定を制御可能な方法で実行可能である。これらの拡散勾配がスピンエコーベースの方法に組み込まれた技術をパルス勾配スピンエコー（ＰＧＳＥ）と称する（Ｅ．Ｏ．Ｓｔｅｊｓｋａｌ， ａｎｄ Ｊ．Ｅ．Ｔａｎｎｅｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．，４２，２８８，（１９６５）参照）。より一般的には、拡散勾配は、スピンエコーベースのパルス列並びに刺激エコー及び自由誘導減衰を検出する他のパルス列等に採用される。

本発明の目的は、磁気共鳴技術による試料の拡散パラメータの決定の改良である。

これは、本開示によれば、試料中のスピン標識化粒子の拡散パラメータを決定するためのコンピュータ実装拡散磁気共鳴法によって達成されている。この方法は、試料及び前記試料の磁気共鳴を測定するように構成された磁気共鳴装置を用意するステップと、少なくとも１つの磁場勾配パルス列を前記試料に適用することによって、前記試料に含まれる一組の粒子をスピン標識化するステップと、前記磁気共鳴装置により、前記スピン標識化粒子について、前記少なくとも１つの磁場勾配パルス列に対応する磁気共鳴（ＭＲ）測定データを取得するステップと、前記取得した測定データに基づいて、前記スピン標識化粒子の少なくとも１つの拡散パラメータを決定するステップと、を含む。

少なくとも１つの拡散パラメータを決定するステップは、拡散パラメータごとに、前記取得した測定データに基づいて、前記拡散パラメータを表す少なくとも１つのフーリエ変換を構成することを含む。各磁場勾配パルス列は、少なくとも３つの勾配パルスを含み、少なくとも１つの勾配パルスが、前記試料中のそれぞれの位置に基づいて、前記スピン標識化粒子に位相シフトを導入するように構成されている。

これにより、通常推定されるアンサンブル平均拡散伝搬関数（ＥＡＰ）と比較して、拡散に関する付加的な情報を含む真の拡散伝搬関数等の拡散パラメータを推定できる利点がある。さらに、試料に関する過去未発見の情報にアクセス可能となり、その情報によって、データ及び当該データからのイメージを生成可能であるとともに、様々な数学的パラメータに基づいて新たなコントラストを得られる利点もある。これらの新たなコントラスト機構は、例えばヒト患者の疾患による変化を特徴付ける拡散ＭＲの特異性及び有用性を向上可能な材料又は組織の微細構造に関する付加的な情報を提供するものとする。

拡散パラメータ（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）という用語は、ある体積中の拡散を表す値、一組の値、数式、又はモデルとして了解されるものとする。

いくつかの例において、少なくとも１つの拡散パラメータを決定するステップは、前記スピン標識化粒子の拡散伝搬関数、分散指数、局所的分散、拡散重み付けイメージ、定常状態分布、結合密度分布、及び／又は一組のキュムラントテンソルを決定することを含む。

いくつかの例において、少なくとも１つの磁場勾配パルス列を適用するステップは、２つの異なる時間における粒子の位置に基づいて、試料に含まれるスピン標識化粒子に２つの位相シフトを導入するように構成された勾配パルスを適用することを含む。

いくつかの例において、各勾配パルス列は、それぞれの持続時間が前記勾配パルス列の勾配パルス持続時間の合計の４分の１よりも短い少なくとも２つの勾配パルスを含み、前記少なくとも２つの勾配パルスは、前記試料中のそれぞれの位置に基づいて、前記スピン標識化粒子に位相シフトを導入するように構成され、並びに／又は、各勾配パルス列は、すべての勾配パルスに関する勾配磁場強度の実質的にゼロの時間積分を有する。

これにより、長くて弱い磁場勾配パルスと、勾配磁場強度の時間積分がゼロとなる２つの短くて強い磁場勾配パルスと、に曝露された試料が、２つの短い勾配パルス間で生じた拡散を示すＭＲ測定データを提供できる利点がある。

いくつかの例においては、複数の勾配パルス列が適用され、各勾配パルス列は、勾配パルス間で異なる勾配強度、勾配方向、勾配持続時間、及び／又は遅延時間を有し、少なくとも１つの拡散パラメータを決定するステップは、前記複数の勾配パルス列に対応する測定データに基づいて、各拡散パラメータを表すフーリエ変換を構成することを含む。

これにより、（１つ又は複数の）付加的な勾配パルス列の結果として、前記拡散パラメータを表す前記フーリエ変換の構成の改善に使用し得る付加的な対応するＭＲ測定データを得られる利点がある。

いくつかの例において、この方法は、決定した少なくとも１つの拡散パラメータに基づいて、前記磁気共鳴装置を校正するステップをさらに含む。

これにより、基準試料について決定された拡散伝搬関数等の拡散パラメータを前記基準試料に対応する基準データと比較して、誤った勾配のタイミング又は強度の提供等、磁気共鳴装置の性能を示し得る利点がある。

いくつかの例において、磁気共鳴測定データを取得するステップは、前記用意した磁気共鳴装置によって、磁気共鳴分光法、局所磁気共鳴分光法、及び／又は磁気共鳴イメージングを実行することを含む。

いくつかの例において、少なくとも１つの拡散パラメータを決定するステップは、離散フーリエ変換、高速フーリエ変換、及び／又は解析的導出を利用することを含む。

本開示はさらに、プログラム命令を含むコンピュータプログラムを有する非一時的なコンピュータ可読記憶媒体を含むコンピュータプログラム製品であって、コンピュータプログラムが、プロセッサにロード可能であり、スピン標識化粒子の拡散パラメータを決定するための方法をプロセッサに実行させるように構成された、コンピュータプログラム製品に関する。

本開示はさらに、スピン標識化粒子の拡散パラメータを決定するための磁気共鳴システムに関する。このシステムは、磁気共鳴装置及びコンピュータを備える。コンピュータは、
磁気共鳴装置によって、少なくとも１つの磁場勾配パルス列及び高周波パルス列を試料に与えることと、
磁気共鳴装置によって、複数の異なる勾配持続時間、勾配強度、及び勾配方向で前記試料から磁気共鳴測定データを収集することと、
を行うように前記磁気共鳴装置を制御するように構成されている。

コンピュータは、
収集された磁気共鳴測定データに基づいて、少なくとも１つの拡散パラメータごとに、少なくとも１つのフーリエ変換を再構成することと、
対応する再構成した少なくとも１つのフーリエ変換に基づいて、少なくとも１つの拡散パラメータを決定することと、
を行うように構成され、
各勾配パルス列は、少なくとも３つの勾配パルスを含み、少なくとも１つの勾配パルスが、位置に基づいて、試料に含まれるスピン標識化粒子に位相シフトを導入するように構成されている。

このシステムのいくつかの例において、コンピュータは、２つの異なる時間における粒子の位置に基づいて、試料に含まれるスピン標識化粒子に２つの位相シフトを導入するように構成された勾配パルス列を与えるように構成されている。

このシステムのいくつかの例において、コンピュータは、拡散測定結果に基づいて、磁気共鳴装置を校正するように構成されている。

このシステムのいくつかの例において、前記磁気共鳴装置は、磁気共鳴分光法、局所磁気共鳴分光法、及び／又は磁気共鳴イメージングを利用して、測定データを取得するように構成されている。

拡散パラメータを決定するためのコンピュータ実装方法を模式的に示した図である。 磁場勾配のパルス列に曝露された試料を模式的に示した図である。 磁場勾配のパルス列に曝露された試料を模式的に示した図である。 試料中の拡散を決定するためのＭＲベースのシステムを模式的に示した図である。 コンピュータプログラム製品を含むデータ処理ユニットを模式的に示した図である。 ＭＲ実験のための提案の３パルス磁場勾配パルス列を示した図である。 高周波及び勾配パルスを特徴とするパルス列の特定の一実施形態を示した図である。 試料中の取得信号及び決定拡散伝搬関数を示す等高線プロットを示した図である。 試料中の取得信号及び決定拡散伝搬関数を示す等高線プロットを示した図である。 試料中の取得信号及び決定拡散伝搬関数を示す等高線プロットを示した図である。 試料中の決定拡散伝搬関数を示す表面プロットを示した図である。 試料中の決定拡散伝搬関数を示す表面プロットを示した図である。 試料中の決定拡散伝搬関数を示す表面プロットを示した図である。 １次元細孔の拡散伝搬関数を模式的に示した図である。 １次元細孔の拡散伝搬関数を模式的に示した図である。 １次元細孔の拡散伝搬関数を模式的に示した図である。 ５つの円形細孔を含む試料及び試料の不均質性と関連する数量を模式的に示した図である。 ５つの円形細孔を含む試料及び試料の不均質性と関連する数量を模式的に示した図である。 ５つの円形細孔を含む試料及び試料の不均質性と関連する数量を模式的に示した図である。 ５つの円形細孔を含む試料及び試料の不均質性と関連する数量を模式的に示した図である。

図面の全体を通して、同じ参照番号は、同じ部分、概念、及び／又は要素を表す。したがって、ある図面中の参照数字に関する言及は、別段の明示的な定めのない限り、他の図面中の同じ参照数字にも等しく当てはまる。

図１は、スピン標識化粒子の拡散パラメータを決定するための例示的なコンピュータ実装拡散磁気共鳴法を示している。この例示的な方法１００は、
試料及び前記試料の磁気共鳴を測定するように構成された磁気共鳴装置を用意するステップ１１０と、
少なくとも１つの磁場勾配パルス列を前記試料に適用することによって、前記試料に含まれる一組の粒子をスピン標識化するステップ１２０と、
前記磁気共鳴装置により、前記スピン標識化粒子について、前記適用した勾配パルス列に対応する磁気共鳴測定データを取得するステップ１３０と、
前記取得した測定データに基づいて、前記スピン標識化粒子の少なくとも１つの拡散パラメータを決定するステップ１４０と、
を含み、
前記少なくとも１つの拡散パラメータを決定するステップ１４０が、拡散パラメータごとに、前記取得した測定データに基づいて、前記拡散パラメータを表す少なくとも１つのフーリエ変換を構成することを含み、
各磁場勾配パルス列が、少なくとも３つの勾配パルスを含み、少なくとも１つの勾配パルスが、前記試料中のそれぞれの位置に基づいて、前記スピン標識化粒子に位相シフトを導入するように構成されている。

いくつかの例において、少なくとも１つの拡散パラメータを決定するステップ１４０は、前記スピン標識化粒子の拡散伝搬関数、分散指数、局所的分散、拡散重み付けイメージ、定常状態分布、結合密度分布、及び／又は一組のキュムラントテンソルを決定することを含む。

方法１００のいくつかの例において、少なくとも１つの磁場勾配パルス列を適用するステップ１２０は、２つの異なる時間における粒子の位置に基づいて、試料に含まれるスピン標識化粒子に２つの位相シフトを導入するように構成された勾配パルスを適用することを含む。いくつかの例において、方法１００は、少なくとも３つの異なる時間における粒子の位置に基づいて、試料に含まれるスピン標識化粒子に少なくとも２つの位相シフトを導入するように構成された磁場勾配パルス列を適用する（１２０）。通常、異なる時間は、時間的に分離された複数の磁場勾配パルスに対応する複数の異なる時間間隔等、異なる時間間隔に関する。

いくつかの例において、方法１００は、決定した少なくとも１つの拡散パラメータに基づいて、磁気共鳴装置を校正するステップをさらに含む。これらの例のうちのいくつかにおいて、試料は、水が充填された容器等、対応する拡散パラメータデータが予め定められた基準試料である。決定した拡散パラメータと予め定められた対応する拡散パラメータデータとの間の不整合は、勾配タイミング又は勾配強度の所要の校正を示し得る。

いくつかの例において、方法１００は、基準試料及び予め定められた対応する拡散パラメータデータを取得するステップと、前記基準試料の決定拡散パラメータ及び予め定められた対応する取得拡散パラメータデータに基づいて、磁気共鳴装置を校正するステップと、を含む。

少なくとも１つの勾配パルス列を適用するステップ１２０及び磁気共鳴測定データを取得するステップ１３０は、試料の磁気共鳴測定の一部であり、少なくとも１つの勾配パルス列を適用するステップ１２０及び磁気共鳴測定データを取得するステップ１３０は通常、相互依存しており、高周波パルス及び磁気勾配パルスの一致等、時間的に重なる場合もあることが了解されるものとする。磁気共鳴測定の実行方法に関する包括的な詳細については、本明細書の範囲外である。

いくつかの例において、この方法は、用意した磁気共鳴装置によって、試料の磁気共鳴測定を実行するステップ（図示せず）を含み、前記磁気共鳴測定を実行するステップは、少なくとも１つの勾配パルス列を適用すること１２０と、前記スピン標識化粒子の磁気共鳴測定データを取得すること１３０と、を含む。

いくつかの例において、各勾配パルス列は、位置に基づいて前記スピン標識化粒子に位相シフトを導入するように構成された少なくとも２つの勾配パルスを含む。

この方法のいくつかの例において、各勾配パルス列は、それぞれの持続時間が前記勾配パルス列の勾配パルス持続時間の合計の４分の１よりも短い少なくとも２つの勾配パルスを含む。これらの例のうちのいくつかにおいて、前記持続時間は、前記勾配パルス列の勾配パルス持続時間の合計の１０分の１、３０分の１、又は１００分の１よりも短い。

いくつかの例においては、第１の勾配パルスの持続時間が長く、勾配強度が低く、第２の勾配パルス及び第３の勾配パルスの持続時間が大幅に短く、勾配強度が高いため、３つの全パルスを含めて時間積分した任意の方向に沿う勾配の成分が実質的にゼロである。これにより、第２の勾配パルス及び第３の勾配パルスによる拡散粒子の位相シフトによって、前記粒子の拡散伝搬関数及び定常状態分布と関連した信号減衰がもたらされ得る（式１参照）。

本例において、ｑ及びｑ’はそれぞれ、粒子の平均位置により決まる位相シフトを導入するように構成された第２の勾配パルス及び第３の勾配パルスによって決まるベクトルである。Ｅ_Δ（ｑ，ｑ’）は、信号減衰であって、拡散勾配が適用されない場合の信号で除した測定信号である。本例において、Δは、第２の勾配パルス及び第３の勾配パルスの開始時間差である。拡散伝搬関数Ｐ（ｘ’，Δ｜ｘ）は、持続時間Δの時間間隔にわたって位置ｘの粒子がｘ’まで移動する確率密度を表す。ρ（ｘ）は、定常状態分布である。

拡散プロセスがｄ次元で測定される場合、拡散伝搬関数は、信号減衰の２ｄ次元逆フーリエ変換によりρ（ｘ）の推定値に基づいて求められる。

ρ（ｘ）は、以下の式によって、ｑ’＝０又はｑ＝０のデータの部分集合を変換することにより推定される。

こうして、拡散伝搬関数は、以下により求められる。

いくつかの例において、前記拡散パラメータを決定するステップ１４０は、前記取得した測定データに基づいて、前記拡散パラメータの少なくとも１つのフーリエ変換を再構成することを含む。いくつかの例において、前記拡散パラメータを決定するステップ１４０は、前記取得した測定データに基づいて、前記拡散パラメータに対応する少なくとも１つのフーリエ変換を構成することを含む。いくつかの例において、前記拡散パラメータを決定するステップ１４０は、前記取得した測定データに基づいて、前記拡散パラメータを表す少なくとも１つのフーリエ変換を構成することを含む。いくつかの例において、前記拡散パラメータを決定するステップ１４０は、前記取得した測定データに基づいて、前記拡散パラメータと関連する少なくとも１つのフーリエ変換を構成することを含む。いくつかの例において、前記拡散パラメータを決定するステップ１４０は、前記拡散パラメータを表す少なくとも１つのフーリエ変換に対して、前記取得した測定データを適用することを含む。

いくつかの例において、前記少なくとも１つの拡散パラメータを決定するステップ１４０は、各拡散パラメータを表す数式を構成することを含み、各数式は、前記取得した測定データに基づく少なくとも２つのフーリエ変換を含む。これらの例のうちのいくつかにおいて、前記数式に含まれる少なくとも２つのフーリエ変換の少なくとも一方は、定常状態分布ρ（ｘ）に対応する。いくつかの例において、少なくとも１つの拡散パラメータを決定するステップ１４０は、前記取得した測定データに基づいて、少なくとも２つのフーリエ変換を含む前記拡散伝搬関数を表す数式を構成することにより前記拡散伝搬関数を決定することを含む。これらの例のうちのいくつかにおいて、前記数式に含まれる前記少なくとも２つのフーリエ変換の一方は、定常状態分布ρ（ｘ）に対応する。

いくつかの例において、少なくとも１つの磁場勾配パルス列を前記試料に適用するステップ１２０は、一組の勾配コイルを介して磁場勾配を適用することを含む。

この方法のいくつかの例においては、複数の勾配パルス列が適用され（１２０）、各勾配パルス列が、勾配パルス間で異なる勾配強度、勾配方向、勾配持続時間、及び／又は遅延時間を有する。

この方法のいくつかの例においては、前記取得した測定データに基づいて、少なくとも１つのフーリエ変換を含む前記拡散パラメータを表す数式を構成し、前記取得した測定データは、複数の勾配パルス列に対応する。異なる勾配パルス列に対応する測定データを利用することによって、フーリエ変換がより正確となるため、前記拡散パラメータを表す数式がより正確となり得る。

この方法のいくつかの例において、少なくとも１つの磁場勾配パルス列を適用するステップ１２０は、粒子の平均位置の分布又は関連するキュムラントテンソルを取得するように構成されたパルス列を適用することを含む。

いくつかの例において、磁気共鳴測定データを取得するステップ１３０は、前記用意した磁気共鳴装置によって、磁気共鳴分光法、局所磁気共鳴分光法、及び／又は磁気共鳴イメージングを実行することを含む。

いくつかの例において、少なくとも１つの拡散パラメータを決定するステップ１４０は、前記スピン標識化粒子の定常状態分布を決定することをさらに含む。これらの例のうちのいくつかにおいて、少なくとも１つの拡散パラメータを決定するステップ１４０は、前記決定した定常状態分布に基づいて、少なくとも１つの別の拡散パラメータを決定することを含む。

いくつかの例において、拡散パラメータを決定するステップ１４０は、解析的導出、離散フーリエ変換、及び／又は高速フーリエ変換を利用することを含む。

前記スピン標識化粒子を含む用意した試料は、多孔質媒体、軟質物質、食品、培養若しくは死後の生体組織、模擬材料、模擬組織、合成材料、人工組織モデル、組織スライス、及び／又は細胞培養物であってもよい。これらの例のうちのいくつかにおいて、用意した試料は、インビボ試料及び／又はエクスビボ試料である。

図２ａ及び図２ｂは、磁場勾配のパルス列に曝露された試料を模式的に示している。図示の例における磁場勾配対時間のプロットは、例示を目的としたものであり、スケールが不正確な場合もある。

図２ａは、２つの磁場勾配パルスを含むパルス列に曝露された試料を模式的に示している。本例は、第１の磁場勾配パルス及び第２の磁場勾配パルスへの曝露において、一組の粒子２９１を含む試料２９０を示している。第１及び第２のパルスは、勾配矢印と、勾配磁場の強度及び方向を示す勾配磁場強度対時間のプロットと、によって表される。

本例において、試料２９０に含まれる一組の粒子２９１は、第１のパルスにおいて、実質的に同じ磁場強度を受けている。第１のパルス後の時間Δｔの後、一組の粒子は、それぞれの位置に基づいて、第２のパルスによる磁場強度に曝露される。本例において、第１及び第２のパルスは、持続時間及び勾配強度が同じであり、唯一の相違点として、印加勾配磁場の方向が反対である。

本例において、試料２９０に含まれる一組の粒子２９１は、粒子Ａ、Ｂ、及びＣである。粒子Ａは、パルス列のうち、強度及び持続時間が同じで方向が反対の磁場に曝露されている。前記勾配パルス列を用いて正しく設定された磁気共鳴測定の場合、粒子Ａ及び類似の非可動部分は、勾配パルス列が適用されない測定と同じ信号を示し得る。粒子Ｂは、パルス列のうち、第１のパルスによって、第２のパルスよりも強度が高い磁場に曝露されている。粒子Ｃは、パルス列のうち、第２のパルスによって、第１のパルスよりも強度が高い磁場に曝露されている。本例において、絶対時間積分磁場強度の差は、粒子Ｃよりも粒子Ｂの方が大きく、これは、第２のパルスにおいて、粒子Ｂが磁場勾配の方向で初期位置から離れた位置にあることに対応する。前記勾配パルス列及び対応する適当な高周波パルスを用いて正しく設定された磁気共鳴測定の場合は、粒子Ｂ及び粒子Ｃの絶対時間積分磁場強度の結果としての差が検出され得る。

試料２９０全体にわたって磁場勾配が線形の本例の場合、一組の粒子２９１は、試料２９０における開始位置に関わらず、磁場勾配の方向における第１及び第２のパルスの位置の差に比例する絶対時間積分磁場強度に曝露されることが了解されるものとする。

図２ｂは、３つの磁場勾配のパルスを含むパルス列に曝露された試料２９０を模式的に示している。本例は、第１、第２、及び第３の磁場勾配パルスへの曝露において、一組の粒子２９１を含む試料２９０を示している。第１、第２、及び第３のパルスは、勾配矢印と、勾配磁場の強度及び方向を示す勾配磁場強度対時間のプロットと、によって表される。本例においては、図２ａの例と同様に、勾配パルス列に対する勾配磁場強度の時間積分が実質的にゼロである。

図２ｂの例において、試料２９０に含まれる一組の粒子２９１は、第１のパルスに曝露されるが、この第１のパルスは、第２の勾配パルス及び第３の勾配パルスよりも持続時間が大幅に長く、勾配磁場強度が大幅に低い。第１のパルスの適用中、粒子２９１は、ランダムな軌跡を長距離移動する。第１のパルスの効果は、粒子２９１の平均位置に比例する位相シフトを導入することである。このパルスの持続時間が長いことから、同じ局所環境内で粒子２９１が移動するすべての軌跡の粒子２９１ごとの平均は通常、それらが含まれる局所構造２９２の中心周りに高密度に分布する。このため、同じ局所構造２９２内のすべての粒子が、試料内のそれぞれの局所環境の中心によって決まる同じ位相シフトを受ける。

図２ｂにおいて、図示の粒子Ａ ２９１の軌跡は、長い持続時間の局所構造２９２の中心近くで経時的な平均位置が終端となり得る様子と、その結果、粒子２９１がこの持続時間にわたって同様の平均勾配磁場強度を受けることと、を示している。

本例において、第２のパルスの間、一組の粒子２９１は、当該第２のパルスにおける実質的に同じ磁場強度を受けている。第２のパルス後の時間Δｔの後、一組の粒子は、それぞれの位置に基づいて、第３のパルスによる磁場強度に曝露される。本例において、第２のパルス及び第３のパルスは、持続時間及び勾配磁場方向が同じであり、唯一の相違点として、勾配磁場強度は、第３のパルスよりも第２のパルスの方が高い。

いくつかの例において、第１、第２、及び第３の磁場勾配パルスはそれぞれ、異なる方向を有する。いくつかの例において、パルス列は、それぞれが異なる方向を有する少なくとも３つの磁場勾配パルスを含む。これらの例のうちのいくつかにおいて、パルス列に対する経時的な磁場勾配は、実質的にゼロである。

第１のパラメータ例として、図２ｂのパルス列は、第１、第２、及び第３のパルスの持続時間がそれぞれ１００ｍｓ、５ｍｓ、及び５ｍｓであり、第１及び第２のパルス間の時間が０．１ｍｓであり、第２及び第３のパルス間の時間が２０ｍｓであってよい。本例において、第２及び第３のパルスの平均勾配磁場強度が第１のパルスの勾配磁場強度よりも実質的に１０倍高いと、勾配パルス列に対する勾配磁場強度の時間積分が実質的にゼロとなる。

第２のパラメータ例として、図２ｂのパルス列は、第１、第２、及び第３のパルスの持続時間がそれぞれ８００ｍｓ、０．１ｍｓ、及び０．１ｍｓであり、第１及び第２のパルス間の時間が０．１ｍｓであり、第２及び第３のパルス間の時間が５ｍｓであってよい。本例において、第２及び第３のパルスの平均勾配磁場強度が第１のパルスの勾配磁場強度よりも実質的に４０００倍高いと、勾配パルス列に対する勾配磁場強度の時間積分が実質的にゼロとなる。

図３は、試料中の拡散を決定するための磁気共鳴ベースのシステムを模式的に示している。システム３００は、磁気共鳴イメージングスキャナ等の磁気共鳴装置３４０及びコンピュータ３５０を備える。磁気共鳴装置３４０は、高周波（ＲＦ）送信器３２０、ＲＦ受信器３３０、及び磁場生成器３１０を備える。ＲＦ送信器３２０は、高周波パルスを試料３９０に与えるように構成されている。ＲＦ受信器３３０は、試料３９０中の歳差磁化を検出するように構成されている。磁場生成器３１０は、調整可能な磁場を試料３９０に与えるように構成されている。コンピュータは、磁気共鳴装置３４０から情報を取得するとともに、磁気共鳴装置３４０を制御するように構成されている。

コンピュータ３５０は、少なくとも１つの磁場勾配パルス列及び高周波パルス列を試料３９０に与えることと、複数の異なる勾配持続時間、勾配強度、及び勾配方向で前記試料３９０から磁気共鳴測定データを収集することと、を行うように磁気共鳴装置３４０を制御するように構成されている。コンピュータ３５０は、収集された磁気共鳴測定データに基づいて、少なくとも１つの拡散パラメータごとに、少なくとも１つのフーリエ変換を再構成することと、対応する再構成した少なくとも１つのフーリエ変換に基づいて、少なくとも１つの拡散パラメータを決定することと、を行うようにさらに構成され、
各勾配パルス列は、少なくとも３つの勾配パルスを含み、少なくとも１つの勾配パルスが、位置に基づいて、試料３９０に含まれるスピン標識化粒子に位相シフトを導入するように構成されている。

システム３００のいくつかの例において、コンピュータ３５０は、２つの異なる時間における粒子の位置に基づいて、試料３９０に含まれるスピン標識化粒子に２つの位相シフトを導入するように構成された勾配パルス列を与えるように構成されている。

図４は、位置及び配向を決定するためのコンピュータプログラム製品を含むデータ処理ユニットを模式的に示している。図４は、非一時的なコンピュータ可読記憶媒体４１２を含むコンピュータプログラム製品を含むデータ処理ユニット４１０を示している。非一時的なコンピュータ可読記憶媒体４１２は、プログラム命令を含むコンピュータプログラムを有する。コンピュータプログラムは、データ処理ユニット４１０にロード可能であり、図３の説明に記載の位置及び配向を決定するための方法をプロセッサ４１１に実行させるように構成されている。

データ処理ユニット４１０は、磁気共鳴ベースのシステム等の装置４００に含まれていてもよい。

図５は、磁場勾配パルス列（Ｇ）を示している。図５は、ＭＲ実験のための提案の３パルス磁場勾配を示している。この例示的なパルス列は、３つのパルス状磁場勾配を含み、ｑ及びｑ’は、各パルスの持続時間を乗じた勾配強度と関連しており、Δは、第２のパルスの開始と第３のパルスの開始との間の時間である。本例においては、すべてのパルスについて持続時間を乗じた勾配強度の合計がゼロである。図５においては、プロットした勾配列が有効である。すなわち、特定の勾配ベクトルの方向は、実験に基づく設計において存在し得るＲＦパルスの影響を反映している。例えば、パルス列中に１８０度の高周波パルスが１つしか存在しない場合、前記高周波パルスの前に適用されるすべての勾配の方向は、当技術の実装において逆となる。

図６は、磁場勾配パルス列（Ｇ）及び高周波パルス列（ＲＦ）を示している。図６は、提案の技術の特定の一実施形態を示しており、短パルス状磁場勾配が長パルス状磁場勾配の前に適用される。さらに、各勾配が２つに分割されており、一方が１８０°高周波パルスの前、他方が１８０°高周波パルスの後である。ここでは、高周波パルスが誘導する位相シフトを考慮するため、１８０°高周波パルスの前後の部分が反対方向に適用される。本例において、Δは、第１の一対の勾配及び第２の一対の勾配の開始時間差であり、ｑ及びｑ’は、各パルスの持続時間を乗じた勾配強度と関連する。

図７ａ～図７ｃは、試料中の取得信号及び決定拡散伝搬関数を示す等高線プロットを示している。図７ａの例示的な等高線は、ｑ及びｑ’に対してプロットされた信号である。図７ｂの等高線プロットは、図示のように、ｘ及びｘ’に対してプロットされた決定拡散伝搬関数を示している。図７ｃの等高線プロットは、拡散伝搬関数の解析的形態を表しており、フックの復元力を受けた粒子の拡散伝搬関数の解析的表現である。

図８ａ～図８ｃは、試料中の決定拡散伝搬関数を示す表面プロットを示している。表面プロットは、Δの値を大きくして推定された拡散伝搬関数を表す。本例において、最後の２つのパルス間の時間は、図８ａ、図８ｂ、及び図８ｃそれぞれについて、０．０１ｍｓ、０．４ｍｓ、及び１０ｍｓである。

図９ａ～図９ｃは、１次元細孔の拡散伝搬関数を模式的に示している。図９ａには、特定の形状を示している。ここで、破線は、ｘ方向に沿って１０単位の細孔内の半透膜の位置を示している。勾配は、＋ｘ及び－ｘ方向に適用される。図９ｂは、提案の方法を用いて推定された伝搬関数の双曲線正接の等高線プロットを示している。図９ｃは、パルス勾配スピンエコー（ＰＧＳＥ）（Ｅ．Ｏ．Ｓｔｅｊｓｋａｌ， ａｎｄ Ｊ．Ｅ．Ｔａｎｎｅｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．，４２，２８８，（１９６５）参照）法を用いて取得したデータから推定されたアンサンブル平均伝搬関数を示している。

図１０ａ～図１０ｄは、５つの円形細孔を含む試料及び試料の不均質性と関連する数量を模式的に示している。図１０ａは、半径が１２、３６、６０、８４、及び１０８単位の５つの円形細孔を含む試料の分散指数の推定を示している。図１０ｂは、中心を一致させた同じ細孔を示している。この技術では、図１０ｂに示す系に関する測定を効果的に実行する。図１０ｂの共通中心からの距離をｒとする。図１０ｃ及び図１０ｄは、提案の方法により得られる２つの数量をｒに対してプロットしたものである。図１０ｄに示すように、最初の数量を最大化するｒ値の採用により、分散指数を推定する。

本発明は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）に関し、より詳細には、試料内の拡散の測定並びにこれと関連するスペクトル及びイメージの生成を行う方法に関する。

複数の磁場勾配を適用することにより、拡散増感勾配強度（Ｇ）及び方向、拡散勾配パルス持続時間（δ）、並びに２つのパルスの適用の時間（Δ）に対するＭＲ信号の依存性を調べる実験ツールが与えられる。これらのパラメータの変動に対するＭＲ測定の感度の使用によって、観察サンプルから構造情報が推測されている。磁場勾配を採用する方法を用いて拡散プロセスを特徴付ける方法の１つとして、拡散分子の移動度と関連する拡散率（又は、拡散係数）を計算する。拡散伝搬関数Ｐ（ｘ’，ｔ｜ｘ）は、持続時間ｔの時間間隔にわたって位置ｘの粒子がｘ’まで移動する確率を表す。この数量は、単純な環境及び複雑な環境での拡散運動を完全に記述しており、制限壁又は半透壁、外力、空間的及び時間的に変化する拡散率等を特徴付け得る。

ｑ空間ＮＭＲ及びｑ空間ＭＲＩは、変位確率を非侵襲的に測定可能な分光及びイメージングモダリティである。この手法によれば、複数のｑ値（又は、ベクトル）で信号が観測され、ｑは、δ及びＧに比例する数量である。信号値の結果的なアレイの逆フーリエ変換によって、アンサンブル平均伝搬関数が与えられるが、これは、空間中の粒子の平均的な正味の変位確率である。アンサンブル平均伝搬関数は、ｑ、δ、Ｇ、Δ等の正味変位及び実験パラメータの関数として表される。アンサンブル平均伝搬関数は、拡散伝搬関数の位置変数のうちの１つの積分による拡散伝搬関数と関連する。

コンピュータ実装拡散磁気共鳴（拡散ＭＲ）システム及び方法では、材料、多孔質媒体、食品、及び生体組織等の試料中の拡散を検出することによって試料を検査する。アレイ状の複数の異なる拡散勾配持続時間、強度、及び方向が採用され、異なる時間に適用された異なる持続時間の勾配を特徴とするパルス列によって、拡散伝搬関数のフーリエ変換が集合的に行われる。そして、ＭＲ拡散データが試料から収集される。拡散伝搬関数は、コンピュータ上でデータを変換することにより演算される。このデータの使用によって、定常状態粒子分布及び他の尺度が推定される。計算された伝搬関数及び尺度の使用によって、試料の微細構造の変化の検出並びに臨床用途のＭＲ研究の感度及び特異度の向上が可能なＭＲイメージングの新たなコントラストが生成され得る。

本発明の目的は、粒子の拡散運動を定量化することである。本発明の別の目的は、測定した拡散に含まれる情報を使用して、その時間的変化を特徴付ける新たなＮＭＲ及びＭＲＩ技術を提供することである。

本明細書においては、スピン標識化粒子の拡散伝搬関数を測定するための方法及びシステムを記載する。ＮＭＲ分光計又はイメージャを使用して、ＮＭＲ装置内のサンプルにパルス列を適用することによりＮＭＲ信号を生成し、そこから拡散伝搬関数及び関連する数量を計算することができる。ＭＲ拡散データは、拡散勾配持続時間、強度、及び／又は方向が異なるアレイ状の複数のパルス列において、組織から取得されるのが好ましい。コンピュータ実装拡散磁気共鳴（拡散ＭＲ）方法では、材料、多孔質媒体、又は生体組織等の試料中の拡散を検出することによって試料を解析する。

計算されたＭＲ特性は、空間座標が異なる軸上に表示される多次元プロットで可視化されるのが好ましい。コンピュータの使用により、ＭＲ拡散データから、拡散伝搬関数を表す少なくとも１つの数量が計算される。推定された伝搬関数は、媒体の微細構造と関連する可能性がある。このような基礎となる拡散プロセスを表す数量の空間イメージを生成可能であるとともに、各ボクセル内の他の構造的特性と関連付け可能である。そして、異なる拡散勾配で実行された測定により得られた拡散データがプロットされ、解析される。伝搬関数は、等高線又は等高面で表示される。また、ＮＭＲ装置自体の校正にも拡散測定結果が採用され得る。

図５、図７、及び図８の簡単な説明
これらの図面には、現時点で好適な実施形態を示すが、本発明は、その思想からも本質的属性からも逸脱することなく、他の形態で具現化可能であることが了解される。

図５は、拡散伝搬関数に対する感度を得るためのＭＲパルス列に組み込まれる勾配パルス列の一実施形態を示している。水平方向は、時間を示しており、特定の本実施形態においては、異なる時間に３つの勾配パルスが適用される。ボックスの高さは、実験の繰り返しで変化する勾配の強度を示している。高周波パルスが適用される場合は、類似の情報を実現するように勾配の方向が変化する。勾配パルスの一部が高周波（ＲＦ）パルスの前後に適用されるようになっていてもよい。勾配パルスのいずれか１つを分割することによって、当該勾配パルスの一部がＲＦパルスの前に適用され、別の部分がＲＦパルスの後に適用されるようにすることも可能である。

図７ａ～図７ｃは、等高線プロットとして表示される結果の一実施形態を示している。左側のパネルは、（Ｙｏｌｃｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓ Ｒｅｖ Ｅ，９３，０５２６０２，２０１６）に記載のような復元力を受ける拡散について、拡散係数＝２μｍ^２／ｍｓ、閉じ込め＝０．５μｍ^－２、第１のパルスの持続時間＝３００ｍｓ、第１及び第２のパルス間の遅延＝０．１ｍｓ、第２のパルス及び第３のパルスの持続時間＝０．０００１ｍｓ、最後の２つのパルス間の時間＝１ｍｓといったパラメータで計算される信号を示している。中央のパネルは、本明細書に記載の発明を用いて上記信号プロファイルから演算される伝搬関数を示している。右側のパネルは、フックの復元力を受けた粒子の拡散伝搬関数の解析的表現を示している。

図８ａ～図８ｃは、表面プロットとして表示される結果の一実施形態を示している。拡散係数＝２μｍ^２／ｍｓ、閉じ込め＝０．５μｍ^－２、第１のパルスの持続時間＝１０ｍｓ、第１及び第２のパルス間の遅延＝０．１ｍｓ、第２のパルス及び第３のパルスの持続時間＝０．１ｍｓ、最後の２つのパルス間の時間＝０．０１ｍｓ（左側）、０．４ｍｓ（中央）、及び１０ｍｓ（右側）で図７ａ～図７ｃと同じ方法が採用される。すべてのパネルにおいて、拡散伝搬関数は、本明細書に記載の発明を用いて演算されている。

コンピュータ実装拡散磁気共鳴（拡散ＭＲ）方法では、試料又は患者中の拡散を検出することによって、材料、多孔質媒体、及び生体組織を解析する。そして、数学的関係が与えられることにより、取得データから、粒子の動きを表す関数が演算される。また、ＭＲ拡散データが試料から収集される。ＭＲ拡散データは、拡散勾配持続時間、強度、及び方向が異なるアレイ状の複数の取得物によって、試料から取得されるのが好ましい。

ＭＲ拡散データは、磁気共鳴分光法、局所磁気共鳴分光法、又は磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を用いて収集可能である。複数の拡散勾配のうちの異なる勾配と関連付けられたデータ信号は、検査対象の試料における拡散プロセスの異なる特性に対応する。

定義
別段の定めのない限り、本明細書において使用するすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解する意味を有する。本明細書における使用の通り、以下の用語は、別段の指定のない限り、それぞれに固有の意味を有する。

本明細書における使用の通り、磁気共鳴（ＭＲ）装置（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ（ＭＲ）ｄｅｖｉｃｅ）という用語は、磁気共鳴分光、ＭＲイメージング、電子常磁性共鳴、電子スピン共鳴等の類似技術、又は同等技術が可能なすべての装置を含む。本発明の方法は、このような任意の装置、ＭＲ装置若しくは同等装置の変形の使用、又は任意既知のＭＲ方法との併用により実施可能である。磁気共鳴方法及び装置においては、調査対象の試料、組織、又は生体への静磁場の印加によって、関心領域における平衡磁化軸の位置合わせが規定される。そして、静磁場方向と直交する方向での当該領域への高周波磁場の印加により、当該領域において磁気共鳴が励起される。空間情報が必要な場合は、慎重に設計された磁場勾配列の適用によって、局所的なＭＲ分光及びＭＲイメージングが可能となる。結果としての信号は、関心生体の組織又はエリアに隣接して配置された高周波コイルにより検出される。

本明細書における使用の通り、用語「コンピュータ（ｃｏｍｐｕｔｅｒ）」及び「プロセッサ（ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）」は、それぞれの最も広い一般的背景で使用され、このようなすべての装置を含む。本発明の方法は、任意のコンピュータ／プロセッサの使用並びに任意既知のソフトウェア若しくは方法との併用により実施可能である。例えば、コンピュータ／プロセッサとしては、マイクロプロセッサ及びデータ転送バス等の従来の要素を含む従来の汎用デジタルコンピュータ（例えば、個人用「ワークステーション」コンピュータ）が可能である。コンピュータ／プロセッサはさらに、ダイナミックランダムアクセスメモリ、フラッシュメモリ等、又は磁気ディスク、光学ストレージ等の大容量ストレージ等、如何なる形態のメモリ素子をも具備し得る。

本発明の方法は、ＭＲＩ拡散重み付けイメージング（ＤＷＩ）を含む。簡潔に、この手法は、分子のランダム運動の測定及び粒子の拡散移動を定量化可能な核磁気共鳴に基づく。拡散イメージングは、この拡散測定をＭＲＩと組み合わせた方法である。この技術では、イメージの各絵素（ピクセル又はボクセル）においてスピン標識化分子の拡散特性を特徴付けることができる。スピン標識化分子の拡散の特性は、化学的及び幾何学的環境と関連する。例えば、拡散イメージングの使用によって、水分子の運動を制限又は妨害する微細構造（例えば、細胞膜及び大型高分子）に関する情報を推測可能である。結果として、拡散イメージングにより、脳等の高次臓器における水の拡散を検出可能である。これらの組織においては、細胞膜による水分子の制限のため、水が全方向に等しく拡散することはなく、異方性拡散と称する特性となる。

特殊な勾配パルス列で得られたＭＲデータを考察することにより、拡散伝搬関数を推定することによって試料内の拡散を特徴付けられることが分かっている。この得られた拡散伝搬関数は、異なる現象を表し得る。例えば、図５に示す実施形態において、第１のパルスが非常に長く、第２及び第３のパルスが非常に短い場合は、拡散伝搬関数の求めた推定値によって、実際の拡散伝搬関数を正確に表すことができる。パルス持続時間が前記条件と異なる場合も本発明を依然として採用可能であり、求めた数量は、見掛けの拡散伝搬関数を表しており、真の拡散伝搬関数を表さない場合もある。例えば、図５の第２及び第３のパルスの持続時間が有限の場合、推定拡散伝搬関数の独立変数ｘ及びｘ’は、勾配の持続時間にわたって平均化された粒子位置を表す。

このように拡散を測定する新たな方法によって、試料に関する過去未発見の情報が提供され、その情報によって、データ及び当該データからのイメージを生成可能であるとともに、様々な数学的パラメータに基づいて新たなコントラストを得られる。これらの新たなコントラスト機構は、例えばヒト患者の疾患による変化を特徴付ける拡散ＭＲの特異性及び有用性を向上可能な材料又は組織の微細構造に関する付加的な情報を提供するものとする。この方法は、インビトロ、エクスビボ、又はインビボで実施可能である。

ＭＲ磁石及びその操作／解析ソフトウェアを含むＭＲシステムは、複数の異なる拡散勾配、勾配持続時間、及び拡散時間で試料からＭＲ信号を収集するように構成可能である。このようなＭＲ信号は、ヒト又は動物の特定の材料又は組織内の拡散伝搬関数に変換可能である。このシステム及びコンピュータソフトウェアは、コンピュータを用いた拡散の取得、体系化、解析、及びパラメータ化が可能である。

このシステムは、拡散データの取得、体系化、解析、及びパラメータ化、並びに拡散伝搬関数への変換を行う磁気共鳴イメージング又は分光システム及びソフトウェアとして具現化可能である。拡散ＭＲＩへの適用により、現在の拡散ＭＲＩコントラスト機構によって、多くの疾患の高感度検出を提供可能ではあるものの、異なる処置が必要な特定の疾患経過（例えば、腫瘍と浮腫）を区別できないことが多い。本発明に係るシステムは、特定の疾患経過に対してより優れた特異性を提供する複数の新たなＭＲＩ拡散コントラスト機構を提供し得る。したがって、本発明は、臨床患者を評価する拡散ＭＲＩの実用性を向上させ得る。

本発明は、組織中の拡散の変化を検出することにより、過去に不可能であったコントラストを提供して、これらの材料組織及び臓器の微細構造の変化を検出する。また、本発明の方法は、細胞の集合体又は組織の生理状態又は健康状態の変化をモニタリングする方法を提供する。これらの方法は、処置の有効性又は成長及び老化等の過程のモニタリングに特に有用となり得る。本発明に基づくコントラスト機構は、ヒト患者の疾患を特徴付ける拡散ＭＲＩの臨床的特異性及び臨床的有用性を向上可能な微細構造に関する付加的な情報を提供するものとする。

この方法は、空間中の異なる点間の移動の尤度を検出することによって、繊維状試料の接続パターンの評価に役立ち得る。特に、この方法によって、交差型、スプレイ型、キス型の繊維組成を区別することが可能と考えられる。

多孔質媒体の構造の変化を検出することによって、媒体の空隙率及び連通性を評価することも可能であり、このような媒体からの水及び炭化水素等の流体の回収し易さを評価するのに役立つと考えられる。

この方法は、懸濁液又は乳化液内の小球の内部及び周囲の拡散を検出することによって、食品の品質の評価に役立つと考えられる。

本発明は、ヒト、動物、又は植物の如何なる生体組織（例えば、ラット、マウス、又はヒトの神経組織、心筋組織、又は筋肉組織）にも適用可能である。データは、インビボ、エクスビボ、培養、又は死後の組織から取得可能である。また、本願は、赤血球のゴースト、組織スライス、（生体組織に由来する細胞を使用した）細胞培養物等、模擬組織又は人工組織モデルにも使用可能である。

また、本発明の使用によって、病理学的に損傷を受けた組織から健常な組織を識別することができる。病理学的組織としては、癌組織、虚血組織、外傷組織、慢性損傷組織、又は変性組織が挙げられるが、これらに限定されない。また、本願は、遺伝子組み換え組織の研究にも使用可能である。また、本願は、組織代替物又は置換物（幹細胞、臓器移植、又は３Ｄ骨格により形成された組織等）における拡散及び正常な健常組織における拡散の類似性の認識又は特性化にも使用可能である。

また、本発明の使用によって、ＭＲ装置自体を校正することができる。これは、自由水等の単純な系で拡散伝搬関数を測定することにより実現され得る。この場合、拡散プロセスは、ガウス分布になることが知られている。したがって、このようなサンプルから一連の拡散重み付けデータを取得することにより、勾配タイミングの精度に関する正確な情報を与えることができる。

このようなサンプルから一連の拡散重み付けデータを取得することにより、適用方法の精度及びハードウェア性能に関する情報を決定可能である。

拡散を決定する例
以下の項は、例示のための図５のパルス列に基づくが、特許請求の範囲に係る発明を制限するものではない。

波形の積分がゼロとなり、試料を構成するすべてのドメインからの寄与がサンプル内の位置に依存しないように、持続時間の長いパルスが採用される。２つの後続パルスｑ及びｑ’は、それぞれｘ及びｘ’により示される粒子の平均位置（パルスの持続時間にわたる平均化）によって決まる位相シフトを導入する。ｑは、ｄ個の成分を有するが、これは、拡散プロセスが測定される次元の数である。そして、信号減衰（拡散勾配が適用されない場合の信号で除した実際の信号）は、以下の関係により、伝搬関数Ｐ（ｘ’，Δ｜ｘ）及び定常状態分布ρ（ｘ）と関連する。

伝搬関数は、ρ（ｘ）の推定値と併せて、信号の２ｄ次元逆フーリエ変換により求められるが、

これは、長い拡散時間での伝搬関数であって、ｑ’＝０のデータ又はｑ＝ｑ’の長いΔで得られたデータの部分集合を以下の式で変換することにより得られる。

Ｎ個の分離した細孔を含む構造的に不均質な試料の場合は、Ｅ_Δ（ｑ，ｑ’）の２ｄ次元逆フーリエ変換によって、以下が得られる。

ここで、ｆ_ｎは、勾配がオフとなった場合にｎ番目の細孔が信号に寄与する割合を示す。長いΔでは、ｘ＝ｘ’の設定によって、数量

が求められる。一方、Ｅ_Δ（ｑ，０）のｄ次元逆フーリエ変換は、

である。単分散系の場合、最後の数量の２乗は過去の数量と等しく、それぞれの非類似性の採用によって、すべての細孔の質量中心が同じ点となる場合の空間中の異なる位置での分散を測定することができる。

拡散伝搬関数は、ρ（ｘ）の推定値と併せて、信号

の２ｄ次元逆フーリエ変換により求められるが、これは、長い拡散時間での拡散伝搬関数であって、ｑ’＝０又はｑ＝０のデータの部分集合を以下の式で変換することにより得られる。

こうして、拡散伝搬関数は、以下により求められる。

提案の実験技術の使用により、試料の微視的構造に関連する複数の数量を推定可能である。例えば、数量Ｗ（ｘ’，Δ；ｘ，０）は、ある時間にある位置ｘに存在し、持続時間Δ後に位置ｘ’に存在する粒子の結合分布を示す。この結合密度は、本発明の使用により、以下のフーリエ関係を通じて容易に得られる。

ｑの要素にｑ’の要素が後続する２ｄ次元ベクトルＫを構成可能である。同様に、ｘの要素にｘ’の要素が後続する２ｄ次元ベクトルＹを構成可能である。信号減衰又はその対数は、Ｋのマクローリン級数で展開可能である。例えば、以下の方程式によって、信号減衰の低Ｋ挙動が決まる。

ここで、Ｋ_ｋｌ＝〈Ｙ_ｋＹ_ｌ〉、Ｋ_ｋｌｍ＝〈Ｙ_ｋＹ_ｌＹ_ｍ〉、及びＫ_ｋｌｍｎ＝〈Ｙ_ｋＹ_ｌＹ_ｍＹ_ｎ〉－３〈Ｙ_ｋＹ_ｌ〉〈Ｙ_ｍＹ_ｎ〉は、時間間隔Δによって分離された２つの時間における粒子の位置のキュムラントを表すテンソルである。これらのキュムラントテンソルは、最小２乗推定等の多くの数値モデルフィッティング技術のうちの１つを採用することにより、本発明を用いて収集されたデータから推定可能である。

別の例は、Ｎ個の細孔を含む構造的に不均質な試料に関する。この場合、ｎ番目の細孔における粒子の定常状態分布は、ρ_ｎ（ｘ）により示し得る。

さらに、ｆ_ｎは、勾配がオフとなった場合にｎ番目の細孔が信号に寄与する割合を示す。Ｅ_Δ（ｑ，０）又はＥ_Δ（０，ｑ’）のｄ次元逆フーリエ変換は、

であり、積分して１になる。一方、Ｅ_Δ（ｑ，ｑ’）の２ｄ次元逆フーリエ変換によって、以下が得られる。

長いΔでは、ｘ＝ｘ’の設定によって、上記数量が以下のようになる。

「局所的分散」と称し得る数量は、以下により規定され得る。

この数量の平方根（「局所的標準偏差」）は、以下により無次元化され得る。

ここで、ｘ_０は、以下をゼロとしない任意の点とすることができる。

ｘ_０の特定の選定では、以下が最大化される。

これらのマップは、すべての細孔の質量中心が同じ点となる場合に、試料の空間依存的な不均質性を表すものと考えられる。

多くのシナリオにおいて、ｎ番目の細孔の定常状態分布ρ_ｎ（ｘ）は、その値が細孔容積の逆数となる細孔空間の指標関数である。すなわち

であって、細孔空間の外側でゼロとなる。緩和の相違の可能性を無視すると、ｎ番目の細孔の信号割合は、ｆ_ｎ＝Ｖ_ｎ／（Σ_ｎｆ_ｎＶ_ｎ）である。これの条件下において、μ_２（ｘ）を積分すると、〈Ｖ〉^－１により示される平均細孔容積の逆数となり、また、質量中心を原点とするすべての細孔内にｘ_０が存在する場合は、

に等しくなる。この点は、以下を最大化する任意の点として決定可能である。

一方、μ_２（ｘ_０）＝〈Ｖ^－１〉〈Ｖ〉^－１である。特に注目すべきは、数量

であり、これは、すべての細孔が（それぞれの配向に関わらず）同じ容積の場合にゼロとなり、それ以外の場合には大きくなるため、「分散指数」と称する。これにより、紹介の方法で取得されたデータから、以下の式を用いてＤＩを演算可能である。

データから演算可能なさらに別の数量が、数量の分布である。

これは、２つの短いパルスの適用中の粒子の位置の平均である。ｕの分布は、以下となるように規定される。

これは、以下の逆フーリエ変換によって、データから求められる。

これは、Ｑ／２＝ｑ＝ｑ’の場合の提案パルス列の特定の実現に関する。信号減衰又はその対数は、ｑのマクローリン級数で展開可能である。例えば、以下の方程式によって、信号減衰の低Ｑ挙動が決まる。

ここで、Ｃ_ｋｌ＝〈ｕ_ｋｕ_ｌ〉、Ｃ_ｋｌｍ＝〈ｕ_ｋｕ_ｌｕ_ｍ〉、及びＣ_ｋｌｍｎ＝〈ｕ_ｋｕ_ｌｕ_ｍｕ_ｎ〉－３〈ｕ_ｋｕ_ｌ〉〈ｕ_ｍｕ_ｎ〉は、粒子の平均位置のキュムラントを表すテンソルである。これらのキュムラントテンソルは、最小２乗推定等の多くの数値モデルフィッティング技術のうちの１つを採用することにより、本発明を用いて収集されたデータから推定可能である。

磁気共鳴データ取得
ＭＲデータ取得の選択肢は、上記実験に限定されない。例えば、分光法、局所分光法、及びイメージング法も採用可能である。長短パルスのオーダを変更することも可能である。各パルスを複数のパルスで置き換えることも可能である。これらのパルスは、それぞれの適用中に一定である必要がなく、強度が時間的に変動し得る。この場合、ｑ及びｑ’の値は、以下の式により規定される。
ｑ＝γ∫Ｇ（ｔ）ｄｔ （式１７）
ｑ’＝γ∫Ｇ’（ｔ）ｄｔ （式１８）
ここで、γは、検査対象の粒子のジャイロ磁気（磁気回転）比であり、Ｇ（ｔ）及びＧ’（ｔ）は、それぞれの勾配パルスに対する有効勾配ベクトル（高周波パルスの影響を考慮した後）であり、各勾配の持続時間にわたって積分が計算される。

拡散伝搬関数の演算に必要なＭＲデータは、（勾配の強度、方向、及び／又は拡散パルス持続時間の変更により得られる）複数のｑ及びｑ’の値を有する拡散増感取得により得られる。ｑ空間の特定のサンプリング方式は必要なく、多くの異なる代替手段の採用により、本発明に従って伝搬関数を求め、拡散プロセスを特徴付けることも可能である。データ取得は、複数の勾配分離（Δ等）及び持続時間で実行可能である。

使用するパルス列は、スピンエコー、刺激エコー、勾配エコー、又は自由誘導減衰を利用するもの等、多くの可能性のうちの１つから選択可能である。また、本発明に従って、エコープラナーイメージング等の高速イメージング技術を採用可能である。

拡散伝搬関数の構成
試料中の拡散の伝搬関数を演算するプロセスには、観測された信号減衰の変換の評価を含む。前述の通り、上述の再構成方式には、逆フーリエ変換を含む。フーリエ変換並びに正弦変換及び余弦変換等の関連する変換は、それぞれの逆変換と併せて、コンピュータ上での演算又はいくつかのシステムに対する解析的評価が可能である。コンピュータ上では、離散フーリエ変換（ＤＦＴ）及び高速フーリエ変換（ＦＦＴ）等の関連するアルゴリズム並びにそれぞれの逆変換によって、変換を実行可能である。

例示的な実施形態
第１の例は、拡散を検出することによって、材料、多孔質媒体、食品、及び生体組織等の試料を解析するための拡散磁気共鳴（拡散ＭＲ）方法であって、
ＭＲスキャナを制御するコンピュータ上で実行されるパルス列のコンピュータプログラムを用意するステップであり、異なる持続時間、強度、及び／又は方向の勾配パルスの適用によって、異なる時間の粒子の位置を符号化することにより、データが取得される、ステップと、
フーリエ変換によって拡散伝搬関数に関連付ける拡散信号のモデルを用意するステップと、
前記試料からＭＲ拡散データを収集し、コンピュータを用いて、前記取得手順を前記試料に適用することにより取得された前記データを関連付ける少なくとも１つのフーリエ変換、正弦変換、若しくは余弦変換、又はそれぞれの逆変換を計算するステップと、
コンピュータを用いて、試料の拡散特性と関連する尺度を計算するステップと、
を含む、方法である。

第２の例は、前記ＭＲ拡散データが、アレイ状の複数の異なる拡散、勾配強度、勾配方向、勾配持続時間、及び拡散時間を特徴とする前記パルス列を用いることにより、前記試料から取得される、上記第１の例である。

第３の例は、前記ＭＲ拡散データが、磁気共鳴イメージング、磁気共鳴分光法、又は局所磁気共鳴分光法を用いることにより、前記収集ステップにおいて収集される、上記第１の例である。

第４の例は、前記パルス列が、拡散の測定に用いられる少なくとも３つの勾配パルスを含み、前記勾配パルスのうちの１つが、前記勾配パルスのうちの別の１つよりも長い、上記第１の例である。

第５の例は、前記フーリエ変換が、拡散伝搬関数又は関連する数量を取得するために、解析的導出、離散フーリエ変換、又は高速フーリエ変換を用いて計算される、上記第１の例である。

第６の例は、前記パルス列が、ドメイン形状の分散を含む尺度を取得するために採用される、上記第１の例である。

第７の例は、前記パルス列が、粒子の定常状態分布を取得するために採用される、上記第１の例である。

第８の例は、前記コンピュータを用いて、前記複数の拡散勾配持続時間、勾配強度、勾配方向、及び時間で収集された前記ＭＲデータから、前記組織をイメージングするステップをさらに含み、前記複数の前記拡散勾配は、拡散伝搬関数のフーリエ変換を測定する上記第２の例である。

第９の例は、前記ＭＲ拡散データが、材料、多孔質媒体、軟質物質、食品、インビボ、エクスビボ、培養若しくは死後の生体組織、模擬材料、模擬組織、合成材料、人工組織モデル、組織スライス、又は細胞培養物から収集される、上記第１の例である。

第１０の例は、前記ＭＲ拡散データが、病理学的組織からの健常組織の識別、遺伝子組み換え組織、組織代替物、及び組織置換物の研究に用いられる、上記第１の例である。

第１１の例は、前記拡散伝搬関数及び関連する尺度が、前記ＭＲ装置を校正するために用いられる、上記第１の例である。

第１２の例は、材料試料及び生体組織中の拡散を解析するための拡散ＭＲベースのシステムであって、
磁場勾配パルスと高周波パルスとの列を前記組織に与えて、複数の異なる拡散勾配持続時間、拡散勾配強度、及び拡散勾配方向で前記試料からＭＲ拡散データを収集するＭＲ装置であり、前記複数の拡散時間のうちの異なる時間が、拡散の時間依存性を示す、ＭＲ装置と、
コンピュータと、
を備え、
前記ＭＲＩ装置が、パルス列の実行のため、前記コンピュータに通信可能に接続され、前記ＭＲＩ装置が、前記ＭＲ装置により収集された前記拡散データを解析するとともに前記拡散データをフーリエ変換に適用するため、前記コンピュータに通信可能に接続され、前記拡散伝搬関数が、再構成され、前記ＭＲＩ装置が、前記ＭＲ装置により収集された前記拡散データを解析するとともに前記拡散データを適用して分散の尺度を演算するため、前記コンピュータに通信可能に接続された、システムである。

図５は、提案のＭＲ実験の一実施形態である。３つのパルス状磁場勾配（灰色のボックスで示す）が採用され、ｑ及びｑ’は、各パルスの持続時間を乗じた勾配強度と関連する。

図７は、代表的な解析を示した等高線プロットである。ｑ及びｑ’に対する信号の等高線プロットを左側に示す。本発明に記載の技術がこのデータに適用されると、中央に示すように、ｘ及びｘ’に対してプロットされた伝搬関数の推定値が生成される。伝搬関数の解析的形態を使用して、右側の等高線プロットを生成している。

図８は、（左側から右側へと）Δの値を大きくして推定された拡散伝搬関数を表す表面プロットである。

Claims (14)

1. 試料中のスピン標識化粒子の拡散パラメータを決定するためのコンピュータ実装拡散磁気共鳴法（１００）であって、
   試料及び前記試料の磁気共鳴を測定するように構成された磁気共鳴装置を用意するステップ（１１０）と、
   少なくとも１つの磁場勾配パルス列を前記試料に適用することによって、前記試料に含まれる一組の粒子をスピン標識化するステップ（１２０）と、
   前記磁気共鳴装置により、前記スピン標識化粒子について、前記少なくとも１つの磁場勾配パルス列に対応する磁気共鳴測定データを取得するステップ（１３０）と、
   前記取得した測定データに基づいて、前記スピン標識化粒子の少なくとも１つの拡散パラメータを決定するステップ（１４０）と、
   を含み、
   前記少なくとも１つの拡散パラメータを決定する前記ステップ（１４０）が、拡散パラメータごとに、前記取得した測定データに基づいて、前記拡散パラメータを表す少なくとも１つのフーリエ変換を構成することを含み、
   各磁場勾配パルス列が、少なくとも３つの勾配パルスを含み、少なくとも１つの勾配パルスが、前記試料中のそれぞれの位置に基づいて、前記スピン標識化粒子に位相シフトを導入するように構成された、方法。
2. 少なくとも１つの拡散パラメータを決定する前記ステップ（１４０）が、前記スピン標識化粒子の拡散伝搬関数、分散指数、局所的分散、拡散重み付けイメージ、定常状態分布、結合密度分布、及び／又は一組のキュムラントテンソルを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
3. 各勾配パルス列が、それぞれの持続時間が前記勾配パルス列の勾配パルス持続時間の合計の４分の１よりも短い少なくとも２つの勾配パルスを含み、前記少なくとも２つの勾配パルスが、前記試料中のそれぞれの位置に基づいて、前記スピン標識化粒子に位相シフトを導入するように構成された、請求項１又は２に記載の方法。
4. 各勾配パルス列が、すべての勾配パルスに関する勾配磁場強度の実質的にゼロの時間積分を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 複数の勾配パルス列が適用され、各勾配パルス列が、勾配パルス間で異なる勾配強度、勾配方向、勾配持続時間、及び／又は遅延時間を有し、前記少なくとも１つの拡散パラメータを決定する前記ステップ（１４０）が、前記複数の勾配パルス列に対応する測定データに基づいて、各拡散パラメータを表すフーリエ変換を構成することを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 磁気共鳴測定データを取得する前記ステップ（１３０）が、前記用意した磁気共鳴装置によって、磁気共鳴分光法、局所磁気共鳴分光法、及び／又は磁気共鳴イメージングを実行することを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記少なくとも１つの拡散パラメータを決定する前記ステップ（１４０）が、離散フーリエ変換、高速フーリエ変換、及び／又は解析的導出を利用することを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記少なくとも１つの拡散パラメータを決定する前記ステップ（１４０）が、拡散パラメータごとに、前記拡散パラメータを表す数式を構成するステップを含み、各数式が、前記取得した測定データに基づいた少なくとも２つのフーリエ変換を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記スピン標識化粒子を含む前記用意した試料が、多孔質媒体、軟質物質、食品、培養若しくは死後の生体組織、模擬材料、模擬組織、合成材料、人工組織モデル、組織スライス、及び／又は細胞培養物である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記決定した少なくとも１つの拡散パラメータに基づいて、前記磁気共鳴装置を校正するステップをさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. プログラム命令を含むコンピュータプログラムを有する非一時的なコンピュータ可読記憶媒体（４１２）を含むコンピュータプログラム製品であって、前記コンピュータプログラムが、プロセッサ（４１１）にロード可能であり、請求項１～１０のいずれか一項に記載のスピン標識化粒子の拡散パラメータを決定するための方法（１００）を前記プロセッサ（４１１）に実行させるように構成された、コンピュータプログラム製品。
12. スピン標識化粒子の拡散パラメータを決定するための磁気共鳴システム（３００）であって、
    磁気共鳴装置（３４０）と、
    前記磁気共鳴装置（３４０）によって、少なくとも１つの磁場勾配パルスと高周波パルスとの少なくとも１つの列を試料（３９０）に与えることと、
    前記磁気共鳴装置（３４０）によって、複数の異なる勾配持続時間、勾配強度、及び勾配方向で前記試料（３９０）から磁気共鳴測定データを収集することと、
    を行うように前記磁気共鳴装置（３４０）を制御するように構成されたコンピュータ（３５０）と、
    を備え、
    前記コンピュータ（３５０）が、
    前記収集された磁気共鳴測定データに基づいて、少なくとも１つの拡散パラメータごとに、少なくとも１つのフーリエ変換を再構成することと、
    前記対応する再構成した少なくとも１つのフーリエ変換に基づいて、前記少なくとも１つの拡散パラメータを決定することと、
    を行うように構成され、
    各勾配パルス列が、少なくとも３つの勾配パルスを含み、少なくとも１つの勾配パルスが、位置に基づいて、前記試料（３９０）に含まれるスピン標識化粒子に位相シフトを導入するように構成された、システム。
13. 前記コンピュータ（３５０）が、拡散測定結果に基づいて、前記磁気共鳴装置を校正するように構成された、請求項１２に記載のシステム。
14. 前記磁気共鳴装置が、磁気共鳴分光法、局所磁気共鳴分光法、及び／又は磁気共鳴イメージングを利用して、測定データを取得するように構成された、請求項１２又は１３に記載のシステム。

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