JP2023518974A - コロナウイルス感染症による化学感覚機能障害の治療 - Google Patents

Abstract

本明細書に開示されるのは、対象におけるウイルス感染症によって引き起こされた味覚及び嗅覚障害を治療する方法であって、対象にホスホジエステラーゼ阻害剤を投与することを含む、方法である。ＣＯＶＩＤ－１９による味覚及び嗅覚の喪失を治療する方法であって、ホスホジエステラーゼ阻害剤をそれを必要とする対象に投与することによる、方法もまた、本明細書に開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年３月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／９９４，１７２号及び２０２０年４月７日に出願された米国仮特許出願第６３／００６，４８９号に対する優先権を主張し、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

参照による組み込み
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物、特許、又は特許出願が引用により援用されることが具体的かつ個別に示されたときと同程度に、本明細書において参照により組み込まれる。参照により組み込まれる刊行物、特許、又は特許出願が本明細書に含まれる開示と矛盾する範囲で、本明細書は、任意のそのような矛盾する材料に取って代わる、及び／又は優先することが意図される。

本明細書に開示されるのは、ヒトにおける化学感覚機能障害を治療するための方法であり、化学感覚機能障害は、コロナウイルス感染症から少なくとも部分的に生じ得るか、又はコロナウイルス感染症の間若しくは後に生じ得る。いくつかの実施形態では、方法は、化学感覚機能障害を治療するために治療有効量のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含むことができる。いくつかの実施形態では、（ｉ）コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はその変異型を含み得るか、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩が、単位用量型の製剤で投与され得るか、又は（ｉｉｉ）それらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、治療有効量のＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、液体製剤、固形製剤、又はゲル製剤として製剤化され得る。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、液体製剤として製剤化することができ、投与することは、鼻洗浄としての液体製剤の適用を含むことができる。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、液体製剤として製剤化することができ、投与することは、エアロゾルとしての液体製剤の適用を含むことができる。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、固形製剤として製剤化することができ、投与することは、粉末エアロゾルとしての固形製剤の適用を含むことができる。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、ゲル製剤として製剤化することができ、投与することは、鼻孔（ｎａｒｉｓ）の少なくとも一部をゲル製剤と接触させることによるゲル製剤の適用を含むことができる。いくつかの実施形態では、投与することは、液体製剤、固形製剤又はゲル製剤を片方の鼻の穴（ｎｏｓｔｒｉｌ）又は両方の鼻の穴に鼻腔内適用することを含むことができる。いくつかの実施形態では、投与することは、コロナウイルス感染症の間又は後に実行され得る。いくつかの実施形態では、方法は、第２の投与することを更に含むことができる。いくつかの実施形態では、第２の投与することは、レムデシビル、クロロキン、ロピナビル、リトナビル、ファビラビル（ｆａｖｉｌａｖｉｒ）、インターフェロン－ベータ、抗ウイルス薬、酸素、又はそれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、投与することは、２４時間の期間内に少なくとも１回、２回、又は３回であり得る。いくつかの実施形態では、化学感覚機能障害は、無嗅覚（ａｎｏｓｍｉａ）、嗅覚消失（ｈｙｐｏｓｍｉａ）、味覚消失（ａｇｅｕｓｉａ）、嗅覚異常（ｄｙｓｏｓｍｉａ）、嗅覚錯誤（ｐａｒｏｓｍｉａ）、異嗅症（ｐｈａｎｔｏｓｍｉａ）、又はそれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、テオフィリン若しくはその薬学的に許容される塩、ロフルミラスト若しくはその薬学的に許容される塩、シロスタゾール若しくはその薬学的に許容される塩、これらのうちのいずれかの誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約１００ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約１ｍｇ未満、約５００μｇ未満、若しくは約１００μｇ未満のＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩の実用的な量を含むことができる。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩の投与することは、治療することの時間経過中に、約１０ｍｇ／ｄｌ未満、約１ｍｇ／ｄｌ未満、若しくは約１００μｇ／ｄｌ未満のＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩の血中濃度を生じさせることができる。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤又はその塩は、テオフィリン又はその薬学的に許容される塩を含むことができる。いくつかの実施形態では、投与することの後及び治療することの時間経過中に、テオフィリン、テオフィリン代謝産物、Ｎ－脱メチル化テオフィリン、又はそれらの任意の組み合わせは、約１０ｍｇ／ｄｌ未満、約１ｍｇ／ｄｌ未満、又は約１００μｇ／ｄｌ未満の量で血液中に存在することができる。いくつかの実施形態では、ヒトにおける唾液又は鼻粘液ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰレベルは、治療有効量のＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩による約３０日間の連続治療後、投与することの前のヒトにおけるこれらのレベルと比較して少なくとも約１０％増加することができる。いくつかの実施形態では、ヒトにおける嗅覚の鋭敏さ（ｓｍｅｌｌ ａｃｕｉｔｙ）は、治療有効量のＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩による約３０日間の連続治療後、投与することの前のヒトにおけるこれらのレベルと比較して、検出閾値（ＤＴ）によって測定される場合、少なくとも約５％増加することができる。いくつかの実施形態では、ヒトにおける嗅覚の鋭敏さは、治療有効量のＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩による約３０日間の連続治療後、投与することの前のヒトにおけるこれらのレベルと比較して、認識閾値（ＲＴ）によって測定される場合、少なくとも約５％増加することができる。いくつかの実施形態では、ヒトにおける嗅覚の鋭敏さは、治療有効量のＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩による約３０日間の連続治療後、投与することの前のヒトにおけるこれらのレベルと比較して、マグニチュード推定（ＭＥ）によって測定される場合、少なくとも約５％増加することができる。いくつかの実施形態では、ヒトにおける嗅覚の鋭敏さは、治療有効量のＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩による約３０日間の連続治療後、投与することの前のヒトにおけるこれらのレベルと比較して、ヘドニック法（Ｈ）によって測定される場合、少なくとも約５％増加することができる。いくつかの実施形態では、化学感覚機能障害は、ヒト由来の生体試料中の閾値レベル以下のソニックヘッジホッグを検出することによって、ヒト由来の生体試料中の閾値レベル以下の環状ヌクレオチドレベルを検出することによって、又はそれらの任意の組み合わせによって診断され得る。いくつかの実施形態では、化学感覚機能障害は、検出閾値を決定すること、認識閾値を決定することによって、かつピリジン、ニトロベンゼン、チオフェン、及び酢酸アミルのうちの少なくとも１つについてのマグニチュード推定によって診断することができる。いくつかの実施形態では、製剤は、賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、賦形剤は、水を含み得る。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、単位用量形態にて製剤で投与することができる。いくつかの実施形態では、単位用量製剤は、作動時に単位用量をプルーム（ｐｌｕｍｅ）で送達する複数用量鼻スプレーデバイス内に含まれ得る。いくつかの実施形態では、プルームは、液滴径分布を有し得る。いくつかの実施形態では、液滴径分布は、（ａ）プルーム内の液滴の約５％未満が約１０μｍ未満のサイズを有すること、（ｂ）約１プルーム内の液滴の約１０％がＤ１０未満のサイズを有することができる、１２．５μｍを超えるＤ１０、（ｃ）プルーム内の液滴の約５０％がＤ５０未満のサイズを有することができる、約３０μｍのＤ５０、（ｄ）プルーム内の液滴の約９０％がＤ９０未満のサイズを有することができる、約７５μｍ～約１００μｍのＤ９０、及び（ｅ）スパンが、（Ｄ９０－Ｄ１０）／Ｄ５０に従って算出することができる、約１～約６のスパンを含むことができる。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、テオフィリン又はその薬学的に許容される塩であり得る。いくつかの実施形態では、ヒトは、出生時に男性又は女性に割り当てられ得る。いくつかの実施形態では、ヒトは、約１ヶ月～約１２ヶ月齢、約１歳～約２０歳、約１５歳～約５０歳、約４０歳～約８０歳、又は約６０歳～約１１０歳であり得る。いくつかの実施形態では、ヒトは、併存疾患を有し得る。いくつかの実施形態では、併存症は、概略的な（ｓｃｈｅｍａｔｉｃ）心疾患、高血圧、心房細動、脳卒中、腎不全、肝疾患、がん、糖尿病、呼吸器疾患、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、併存疾患は、呼吸器疾患であり得る。いくつかの実施形態では、呼吸器疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、肺がん、嚢胞性線維症、肺炎、胸水、又はそれらの任意の組み合わせから選択され得る。いくつかの実施形態では、コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス、ＳＡＲＳ－ＣＯＶウイルス、ＭＥＲＳ－ＣｏＶウイルス、ＨＫＵ１ウイルス、ＯＣ４３ウイルス、ＮＬ６３ウイルス、２２９Ｅウイルス、又はそれらの任意の組み合わせに由来し得る。

別段の指示がない限り、例えば、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などのオープン用語は、を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）を意味する。

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、その塩、又はＰＤＥ阻害剤若しくはその塩の組み合わせを対象に投与することによる治療方法が本明細書に開示される。本明細書に開示される場合、「ＰＤＥ阻害剤」という用語は、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５ポリペプチド、又はそれらの任意の組み合わせなどのＰＤＥポリペプチドの機能を少なくとも部分的に阻害することができる化合物を指すことができる。

ＰＤＥ２ポリペプチドは、アルドステロン分泌を減少させることができる。このような減少は、血小板中のｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの細胞内濃度の上昇の調節において重要な役割を果たすことができる。脳のいくつかの領域は、ＰＤＥ２を発現することができ、ラット実験は、ＰＤＥ２の阻害が記憶を増強することができることを示している。ＰＤＥ２は、微小血管、特に静脈毛細血管及び内皮細胞に局在することができるため、炎症状態中の体液及び細胞の溢出の調節において役割を果たし得る。ＰＤＥ２はまた、敗血症などの病理学的状態、又は肺におけるトロンビン誘発性浮腫形成などのより局所的な炎症反応のための良好な薬理学的標的であり得る。

ＰＤＥ３ファミリーは、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを加水分解するが、ある意味では、インビボにおいて、ｃＡＭＰの加水分解がｃＧＭＰによって阻害され得ることを示唆する。これらは、ＰＫＡ及びＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路を含むいくつかのリン酸化経路によって活性化される能力によっても区別することができる。ＰＤＥ３Ａは、血小板、並びに心筋細胞及び卵母細胞において比較的高度に発現され得る。ＰＤＥ３Ｂは、脂肪組織、肝臓、及び膵臓、並びにいくつかの心血管組織における主要なＰＤＥであり得る。ＰＤＥ３Ａ及びＰＤＥ３Ｂの両方は、血管平滑筋細胞において高度に発現することができ、収縮を調節する可能性が高い。ＰＤＥ５は、勃起機能障害及び肺高血圧症の治療に使用されるいくつかのよく宣伝された薬物の分子標的として最もよく知られている血管平滑筋収縮の調節因子であり得る。肺において、ＰＤＥ５の阻害は平滑筋血管収縮に対抗することが可能であり、ＰＤＥ５阻害剤は肺高血圧症の治療のための臨床試験中である。

ＰＤＥ阻害剤の例としては、例えば、フィラミナスト、ピクラミラスト、ロリプラム、Ｏｒｇ２０２４１、ＭＣＩ－１５４、ロフルミラスト、トボリノン、ポジカール、リキサジノン、ザプリナスト、シルデナフィル、ピラゾロピリミジノン、モタピゾン、ピモベンダン、ザルダベリン、シグアゾダン、ＣＩ－９３０、ＥＭＤ５３９９８、イマゾダン、サテリノン、ロプリノン塩酸塩、３－ピリジンカルボニトリル誘導体、デンブフィレン、アルビフィリン、トルバフィリン、ドキソフィリン、テオフィリン、ペントフィリン、ナンテリノン、シロスタゾール、シロスタミド、ＭＳ８５７、ピロキシモン、ミルリノン、アミノン、トラフェントリン、ジピリダモール、パパベリン、Ｅ４０２１、チエノピリミジン誘導体、トリフルサール、ＩＣＯＳ－３５１、テトラヒドロピペラジノ［１，２－ｂ］ベータ－カルボリン－１，４－ジオン誘導体、カルボリン誘導体、２－ピラゾリン－５－オン誘導体、縮合ピリダジン誘導体、キナゾリン誘導体、アントラニル酸誘導体、イミダゾキナゾリン誘導体などが挙げられ得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＰＤＥ阻害剤、又はそれらの塩は、経鼻投与組成物に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、非特異的ＰＤＥ阻害剤又はその塩を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、ＰＤＥサブタイプ、例えばＰＤＥ：１、２、３、４、又は５に選択的であるＰＤＥ阻害剤又はその塩を含み得る。いくつかの実施形態では、鼻腔内組成物は、ＰＤＥ５選択的阻害剤を含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、液体、パワー（ｐｏｗｅｒ）、固形、又はゲル形態であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤又はその塩は、約０．００１ｍｇ～約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、又は１０ｍｇの範囲で投与され得る。いくつかの実施形態では、製剤は、単位用量形態であり得る。いくつかの実施形態では、製剤は、コルチコステロイド、又は抗ヒスタミン剤、又は血管収縮剤、又はそれらの任意の組み合わせなどの第２の有効成分を含有することができる。いくつかの実施形態では、製剤は第２の有効成分を含有しない。いくつかの場合において、製剤は、薬学的組成物であり得る。いくつかの場合において、組成物は、薬学的組成物であり得る。

ＰＤＥ阻害剤は、選択的ＰＤＥ阻害剤、又は非特異的ＰＤＥ阻害剤であり得る。ＰＤＥ選択的阻害剤は、ＰＤＥ１選択的阻害剤、ＰＤＥ２選択的阻害剤、ＰＤＥ３選択的阻害剤、ＰＤＥ４選択的阻害剤、又はＰＤＥ５選択的阻害剤を含み得る。いくつかの場合において、選択的ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、及びＰＤＥ５のうちの１つ以上に特異的であり得る。非特異的ＰＤＥは、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、及びＰＤＥ５のうちの少なくとも２つ、３つ、４つ、又は５つを阻害するＰＤＥ阻害剤を含み得る。

ＰＤＥ阻害剤は、ＴＮＦアルファ、ＴＲＡＩＬ及びそれらの代謝産物を阻害することによって細胞アポトーシスを阻害することができる。ＰＤＥ阻害剤は、全ての組織における一酸化窒素の産生及び分泌を活性化し、それによって末梢血管（間歇性跛行を阻害する）、四肢遠位部、及び陰茎勃起に寄与する陰茎領域の血管を含む全ての血管の血管弛緩又は血管拡張を誘導することができる。

非特異的ＰＤＥ阻害剤としては、テオフィリン、パパベリンカフェイン、ＩＢＭＸ（３－イソブチル－１－メチルキサンチン、アミノフィリン、ドキソフィリン、シパンフィリン（ｃｉｐａｍｐｈｙｌｌｉｎｅ）、テオブロミン、ペントキシフィリン（オクスペンチフィリン（ｏｘｐｅｎｔｉｆｙｌｌｉｎｅ））及びジプロフィリンが挙げられ得る。テオフィリンは、本明細書に記載されるように投与されるとき、喘息に見られる異常な炎症に対処するのに有用であり得る気道に抗炎症効果を有し得るメチルキサンチン誘導体である。いくつかの場合において、抗炎症効果は、テオフィリンが、副作用を引き起こすものよりもはるかに低い血液中のテオフィリンの全身レベルを生じさせるレベルで処方又は投与される場合に達成され得る。肺気腫及び慢性気管支炎の患者は、症状が可逆的気道狭窄に部分的に関連している場合、テオフィリンで助けることもできる。

以前はカルシウム及びカルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼとして知られていたＰＤＥ１選択的阻害剤は、エブルナメニン－１４－カルボン酸エチルエステル（ビンポセチン）を含むことができる。いくつかの場合において、ビンポセチンを使用して、脳平滑筋組織に血管弛緩を誘導することができる。

ＰＤＥ２選択的阻害剤には、ＥＨＮＡ（エリスロ－９－（２－ヒドロキシ－３－ノニル）アデニン）、９－（６－フェニル－２－オキソヘキサ－３－イル）－２－（３，４－ジメトキシベンジル）－プリン－６－オン（ＰＤＰ）、及びＢＡＹ６０－７７５０が挙げられ得る。

ＰＤＥ３選択的阻害剤には、エノキシモン、ミルリノン（Ｐｒｉｍａｃｏｒ）、アムリノン、シロスタミド、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）（プレタール）、及びトレキンシンが挙げられ得る。本明細書に記載されるように投与されるとき、ＰＤＥ３阻害剤は、心臓の収縮性（ｉｎｏｔｒｏｐｙ）、心拍数（ｃｈｒｏｎｏｔｒｏｐｙ）及び刺激伝導速度（ｄｒｏｍｏｔｒｏｐｙ）を増加させるための交感神経刺激を生じさせることができる。本明細書に記載されるように投与されるとき、ＰＤＥ３阻害剤はまた、血小板凝集に拮抗し、心筋収縮性を増加させ、血管及び気道平滑筋弛緩を増強することができる。ＰＤＥ３Ａは、このプロセスの調節因子であり得る。ＰＤＥ３阻害剤は、本明細書に記載されるように投与されるとき、凝集を効果的に防止することができる。シラスタゾール（Ｃｉｌａｓｔａｚｏｌ）（プレタール）は、間歇性跛行の治療のために承認されている。その作用機序は、平滑筋増殖及び血管拡張の阻害とともに、血小板凝集の阻害を伴い得る。

ＰＤＥ４選択的阻害剤としては、メセンブリン、ロリプラム、イブジラスト（すなわち、喘息及び脳卒中の治療に使用することができる神経保護薬及び気管支拡張薬）、及びロフルミラスト（Ｄａｘａｓ）及びシロミラスト（Ａｉｒｆｌｏ）（すなわち、慢性閉塞性肺疾患の治療のために投与することができるＰＤＥ４選択的阻害剤）が挙げられ得る。ＰＤＥ４選択的阻害剤は、炎症性メディエーター、例えば、サイトカインの放出を少なくとも部分的に抑制することができるか、又は活性酸素種の産生及び免疫細胞浸潤を少なくとも部分的に阻害することができる。ＰＤＥ４阻害剤は、喘息、関節炎、及び乾癬の治療にも使用することができる。

ＰＤＥ５選択的阻害剤としては、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、及びアバナフィルが挙げられ得る。

定義
単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含むために本明細書で使用される。したがって、逆のことが示されない限り、本出願に記載される数値パラメータは、取得されるべき所望の特性に応じて変化し得る近似値である。

本明細書で使用されるとき、「約（ａｂｏｕｔ）」又は「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、当業者によって決定される特定の値に対する許容誤差範囲内であることを意味することができ、それは、その値がどのように測定又は決定されるか、例えば、測定システムの限界に一部依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における慣例に従って、プラス又はマイナス１０％を意味し得る。あるいは、「約」は、所与の値のプラス若しくはマイナス２０％、プラス若しくはマイナス１０％、プラス若しくはマイナス５％、又はプラス若しくはマイナス１％の範囲を意味し得る。あるいは、特に生物学的システム又は生物学的プロセスに関して、この用語は、値の１桁以内、５倍以内、又は２倍以内であることを意味し得る。本出願及び特許請求の範囲において特定の値が記載される場合、別段の記載がない限り、特定の値について許容可能な誤差範囲内であることを意味する「約」という用語が、想定されるべきである。また、値の範囲及び／又は部分サブ範囲が提供される場合、範囲及び／又は部分範囲は、範囲及び／又は部分範囲の端点を含むことができる。本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、所与の値の１００％に近づく値を指すことができる。いくつかの場合において、この用語は、総量の少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、又は９９．９９％であり得る量を指すことができる。いくつかの場合において、この用語は、総量の約１００％であり得る量を指すことができる。

「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、本明細書で使用される場合、化合物若しくはそれらの塩又は組成物の所望の生物学的作用部位への送達を可能にするために使用され得る方法を指すことができる。送達は、身体の組織又は領域に影響を与える直接的な適用を含むことができる。本明細書で提供する組成物は、任意の方法によって投与することができる。投与方法は、吸入、動脈内注射、脳室内注射、大槽内注射、筋肉内注射、眼窩内注射、実質内注射、腹腔内注射、脊髄内注射、髄腔内注射、静脈内注射、心室内注射、定位的注入、皮下注射、又はそれらの任意の組み合わせによることができる。送達は、非経口投与（静脈内、皮下、髄腔内、腹腔内、筋肉内、血管内、又は注入を含む）、経口投与、経鼻投与、吸入投与、十二指腸内投与、直腸投与を含むことができる。送達は、皮膚などの表面の外面への局所投与（ローション、クリーム、ゲル、液体、固形、粉末、軟膏など）を含み得る。場合によっては、対象は、監督の不在下において、化合物、その塩、又は組成物を投与することができる。場合によっては、対象は、医療専門家（例えば、医師、看護師、医師助手、病棟付き職員、ホスピス職員など）の監督下で組成物を投与することができる。いくつかの場合において、医療専門家は組成物を投与することができる。いくつかの場合において、化粧品専門家は組成物を投与することができる。

本明細書で使用される場合、化学感覚機能障害の「治療すること」には、１つ以上の症状の頻度若しくは重症度の低減、１つ以上の症状若しくはその根本的な原因の排除、又は損傷の改善若しくは修復のうちの１つ以上が含まれ得る。例えば、化学感覚機能障害の治療としては、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９患者などのコロナウイルス感染症に罹患している患者からの嗅覚及び味覚の鋭敏性を増加させること、並びに／又は化学感覚機能障害の退行若しくは消失を引き起こすことが挙げられる。

「治療有効量」は、その意図された目的を達成するのに有効な追加の薬剤を伴う、若しくは伴わない化合物又はその塩の量を指すことができる。個々の患者のニーズは異なり得る。一般に、有効量の化合物、その塩、又はこれらのうちの１つ若しくは両方を含有する組成物を提供するために必要であり、かつ当該技術分野の当業者によって調整することができる用量は、年齢、健康、身体の状態、性別、体重、レシピエントの機能障害の程度、治療の頻度、並びに機能障害の性質及び範囲に応じて変化するであろう。

「対象」、「宿主」、「個体」、及び「患者」という用語は、動物、典型的には哺乳動物を指すために本明細書において互換的に使用される。任意の好適な哺乳動物は、本明細書に記載の化合物、塩、若しくは組成物を投与するか、又は本明細書に記載の方法によって処置することができる。哺乳動物の非限定的な例としては、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、類人猿、テナガザル、チンパンジー、オランウータン、サル、マカクなど）、飼育動物（例えば、イヌ及びネコ）、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ）、及び実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット）が挙げられる。哺乳動物は、任意の年齢、又は任意の発達段階であることができ、例えば、哺乳動物は、新生児、乳幼児、思春期、成人、又は胎内であることができる。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。ヒトは、約：１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、又は約１２０歳超であり得る。ヒトは、約：１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、又は約１２０歳未満であり得る。いくつかの場合において、ヒトは、約１８歳未満であり得る。いくつかの場合において、ヒトは、約１８歳超であり得る。哺乳動物、例えばヒトは、男性又は女性であり得る。

本明細書で使用される場合、一般に、ＰＤＥ阻害剤、又は特定のＰＤＥ阻害剤への言及は、ＰＤＥ阻害剤の任意の塩、溶媒和物、エステル、又は多形体への言及を含む。「塩」は、薬学的に許容される塩を含むことができる。薬学的に許容される塩の例としては、本明細書に開示される化合物と、鉱物、有機酸又は無機塩基との反応によって調製される塩を挙げることができ、例えば、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、重酒石酸塩、臭化物、酪酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘパノ酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン－１，６－ジオエート、ヒドロキシ安息香酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、１－ナフタレンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデコン酸塩（ｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、及びキシレンスルホン酸塩が挙げられる。更に、本明細書に開示される化合物は、化合物の遊離塩基形態を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸、並びに酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、Ｑ－トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－塩－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸などの有機酸が挙げられるが、これらに限定されない薬学的に許容される無機酸又は有機酸と反応させることによって形成される、薬学的に許容される塩として調製することができる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に用いることができる。いくつかの実施形態では、遊離酸基を含むことができる本明細書に開示される化合物は、好適な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、アンモニア、又は薬学的に許容される有機一級、二級若しくは三級アミンと反応する。代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩などが挙げられ得る。塩基の例示的な例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４などが挙げられ得る。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられ得る。本明細書に開示される化合物は、それらが含有する任意の塩基性窒素含有基の四級化も含むことができることが理解され得る。いくつかの実施形態では、水溶性若しくは油溶性又は分散性生成物は、そのような四級化によって得ることができる。本明細書に開示される化合物は、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンによって置換され得るか、又は有機塩基と配位され得る場合に形成される薬学的に許容される塩として調製され得る。いくつかの実施形態では、塩基付加塩は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基、及び水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が挙げられるが、これらに限定されない、本明細書に開示される化合物の遊離酸形態を薬学的に許容される無機又は有機塩基と反応させることによっても調製することができる。更に、開示される化合物の塩形態は、出発物質又は中間体の塩を使用して調製することができる。

治療方法
本明細書に開示されるのは、ヒトにおける化学感覚機能障害を治療するための方法である。いくつかの場合において、化学感覚機能障害は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルス感染症から少なくとも部分的に生じされ得るか、又はコロナウイルス感染症の間若しくは後に生じされ得る。いくつかの場合において、方法は、化学感覚機能障害を治療するために治療有効量のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含むことができる。いくつかの場合において、コロナウイルスは、疾患ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こし得るＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はその変異型を含み得る。いくつかの場合において、ＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、単位用量形態にて製剤で投与することができる。

本明細書に開示されるのは、本明細書に記載のＰＤＥ阻害剤又はその塩を投与することによって状態を治療する方法である。いくつかの場合において、投与することは、単位用量形態でＰＤＥ阻害剤又はその塩を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、代表的な毎日の鼻腔内、舌又は肺投薬量は、１日当たり約１．０μｇ～２０００ｍｇ、１日当たり約１．０μｇ～５００．０ｍｇ、１日当たり約１０μｇ～１００．０ｍｇ、１日当たり約１０μｇ～約１０ｍｇ、１日当たり約１０μｇ～１．０ｍｇ、１日当たり約１０μｇ～５００μｇ、又は１日当たり約１μｇ～５０μｇの化合物（すなわち、ＰＤＥ阻害剤）を含む有効成分である。これらの投薬量の範囲は、所与の患者の１日当たりの有効成分の総投薬量を表す。いくつかの実施形態では、１日の投与用量は、約：１日当たり２０００ｍｇ、１日当たり１０００ｍｇ、１日当たり５００ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ、１日当たり１．０ｍｇ、１日当たり５００μｇ、１日当たり３００μｇ、１日当たり２００μｇ、１日当たり１００μｇ、又は１日当たり５０μｇ未満であり得る。いくつかの実施形態では、１日の投与用量は、少なくとも約：１日当たり２０００ｍｇ、１日当たり１０００ｍｇ、１日当たり５００ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ、１日当たり１．０ｍｇ、１日当たり５００μｇ、１日当たり３００μｇ、１日当たり２００μｇ、１日当たり１００μｇ、又は１日当たり５０μｇであり得る。いくつかの実施形態では、１キログラム当たりで、化合物の好適な投薬量レベルは、１日当たり約０．００１μｇ／ｋｇ～約１０．０ｍｇ／ｋｇの体重、１日当たり約０．５μｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇの体重、１日当たり約１．０μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇの体重、及び１日当たり約２．０μｇ／ｋｇ～約５０μｇ／ｋｇの体重であり得る。いくつかの実施形態では、１キログラム当たりの好適な投薬量レベルは、約：１日当たり１０．０ｍｇ／ｋｇの体重、１日当たり１ｍｇ／ｋｇの体重、１日当たり５００μｇ／ｋｇの体重、１日当たり１００μｇ／ｋｇの体重、１日当たり１０μｇ／ｋｇの体重、又は１日当たり１．０μｇ／ｋｇの体重未満の化合物であり得る。いくつかの実施形態では、１キログラム当たりの好適な投薬量レベルは、少なくとも約：１日当たり１０．０ｍｇ／ｋｇの体重、１日当たり１ｍｇ／ｋｇの体重、１日当たり５００μｇ／ｋｇの体重、１日当たり１００μｇ／ｋｇの体重、１日当たり１０μｇ／ｋｇの体重の有効成分、又は１日当たり１．０μｇ／ｋｇの体重の化合物であり得る。

いくつかの場合において、投与される量は、特定の疾患を治療するために投与される量と同じであり得るか、又はその特定の疾患を治療するために投与される量よりも少ない量であり得る。投薬量は、１日に１回、又は１日に数回若しくは複数回投与され得る。例えば、ＰＤＥ阻害剤又はその塩は、１日２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回又はそれよりも多くの回数投与され得る。いくつかの場合において、組成物は、２４時間の期間に１回、２回、又は３回投与され得る。いくつかの場合において、ＰＤＥ阻害剤又はその塩は、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１年、２年、又は生涯にわたって投与され得る。本発明の実施方法に投与される薬物の量は、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与方法、及び処方医師の判断に依存する。本発明を実施するために使用される用量は、深刻な副作用をもたらすことなく、所望の治療又は予防効果をもたらすことができる。

いくつかの実施形態では、有効量のＰＤＥ阻害剤の鼻腔内、舌、又は肺投与による投与は、ＰＤＥ阻害剤の検出可能な血中レベルを生じさせない。いくつかの実施形態では、有効量のＰＤＥ阻害剤の鼻腔内、舌、又は肺投与による投与は、約：５ｍｇ／ｄｌ、２ｍｇ／ｄｌ、１ｍｇ／ｄｌ、５００μｇ／ｄｌ、２５０μｇ／ｄｌ、１００μｇ／ｄｌ、５０μｇ／ｄｌ、２５μｇ／ｄｌ、１０μｇ／ｄｌ、５μｇ／ｄｌ、又は１μｇ／ｄｌ未満であるＰＤＥ阻害剤の血中濃度を生じさせる。いくつかの実施形態では、有効量のＰＤＥ阻害剤の鼻腔内、舌、又は肺投与による投与は、約：２ｍｇ／ｄｌ、１ｍｇ／ｄｌ、５００μｇ／ｄｌ、２５０μｇ／ｄｌ、１００μｇ／ｄｌ、５０μｇ／ｄｌ、２５μｇ／ｄｌ、１０μｇ／ｄｌ、５μｇ／ｄｌ、又は１μｇ／ｄｌ超であるＰＤＥ阻害剤の血中濃度を生じさせる。

いくつかの実施形態では、有効量のＰＤＥ阻害剤又はその塩の投与は、ヒトにおける唾液及び／又は鼻粘液ｃＡＭＰ若しくはｃＧＭＰレベルを、治療有効量のＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を投与する前のヒトにおけるこれらのレベルと比較して、少なくとも約：５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、又は約５０％増加させることができる。いくつかの場合において、唾液及び／又は鼻粘液ｃＡＭＰ若しくはｃＧＭＰレベルの増加は、治療有効量のＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩による連続治療の約１～約１０日後、約１５～約４５日後、又は約３０日後に観察される。

治療方法には、単なる例として、経口投与、経粘膜投与、口腔投与、吸入などの経鼻投与、非経口投与、静脈内、皮下、筋肉内、舌下、経皮投与、及び直腸投与が挙げられる。いくつかの実施形態では、組成物は、液体鼻洗浄液、エアロゾル、粉末エアロゾル、又はそれらの組み合わせとして投与され得る。いくつかの場合において、投与することは、片方の鼻の穴又は両方の鼻の穴における鼻腔内塗布を含むことができる。いくつかの実施形態では、ゲル組成物を、鼻孔に投与し得る。いくつかの実施形態では、液体組成物は、鼻洗浄として投与され得る。いくつかの場合において、組成物を投与することは、コロナウイルス感染症の間、後、又は間及び後の両方で行うことができる。

いくつかの場合において、本明細書に記載の組成物は、１つ以上の追加の治療薬とともに投与することができる。例えば、ＰＤＥ阻害剤又はその塩は、第２の療法とともに投与され得る。いくつかの場合において、第２の療法を同時に又は連続的に施すことができる。いくつかの場合において、追加の治療薬は、レムデシビル、クロロキン、ロピナビル、リトナビル、ファビラビル、インターフェロン－ベータ、抗ウイルス薬、酸素、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの場合において、追加の治療薬は、一酸化窒素、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。

いくつかの場合において、対象は、ＰＤＥ阻害剤又はその塩による治療の前に、診断され得る（例えば、化学感覚機能障害と診断され得る）。いくつかの場合において、治療方法は、対象における化学感覚機能障害を診断することを含み得る。いくつかの場合において、診断することは、インビトロアッセイを含むことができる。いくつかの場合において、化学感覚機能障害は、ヒト由来の生体試料中の閾値レベル以下のソニックヘッジホッグを検出することによって診断することができる。いくつかの場合において、試料は、鼻試料又は唾液試料であり得る。いくつかの場合において、化学感覚機能障害は、ヒトからの生体試料中の閾値レベル以下の環状ヌクレオチドレベルを検出することによって診断され得る。いくつかの場合において、化学感覚機能障害は、検出閾値を決定すること、認識閾値を決定することによって、かつピリジン、ニトロベンゼン、チオフェン、及び酢酸アミルのうちの少なくとも１つについてのマグニチュード推定によって診断することができる。

いくつかの実施形態では、治療方法は、経鼻投与又は吸入による。吸入又は吹送用の組成物は、薬学的に許容される水性若しくは有機溶媒、又はそれらの混合物中の液剤及び懸濁剤、並びに粉末を含む。液体組成物又は固体組成物には、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤が含まれ得る。組成物は、局所的又は全身的な効果のために、経口又は経鼻呼吸経路によって投与することができる。好ましくは、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、又は噴霧デバイスは、フェイスマスクテント、若しくは間欠陽圧呼吸装置に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達するデバイスから、好ましくは、経口又は経鼻投与され得る。いくつかの場合において、デバイスは、鼻スプレーデバイスであり得る。

いくつかの実施形態では、対象は、ヒトであり得る。いくつかの実施形態では、対象は、疾患若しくは状態を有し得るか、又は有することが疑われ得る。対象は、心臓疾患、高血圧、心房細動、脳卒中、腎不全、肝臓病、がん、糖尿病、呼吸器疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、肺がん、嚢胞性線維症、コロナウイルス感染症、肺炎、胸水、若しくはそれらの任意の組み合わせなどの状態又は疾患について治療されている患者などの患者であり得る。対象は、呼吸器疾患などの状態又は疾患を発症するリスクにさらされる傾向にある。対象は、がん患者などの状態又は疾患から寛解している可能性がある。対象は健康であり得る。

いくつかの実施形態では、有効量のＰＤＥ阻害剤の鼻腔内又は舌の投与は、味覚又は嗅覚の鋭敏さを増加させる。いくつかの実施形態では、味覚又は嗅覚の鋭敏さの増加は、未処置状態と比較して、少なくとも約：５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、又は１００％であり得る。いくつかの実施形態では、味覚又は嗅覚の鋭敏さ、正常な個体の鋭敏さの少なくとも約：５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、又は１００％まで増加される。いくつかの場合において、味覚力又は嗅覚力の増加は、約１０～約２０日、約１５～約３０日、２５日～約５０日、１ヶ月～約６ヶ月、又は約６ヶ月～約３年後に測定することができる。いくつかの実施形態では、味覚力又は嗅覚力の増加は、約３０日後に測定することができる。いくつかの実施形態では、味覚力又は嗅覚力は、客観的に測定することができる。いくつかの実施形態では、味覚力又は嗅覚力は、主観的に測定することができる。いくつかの場合において、嗅覚力は、検出閾値、認識閾値、ヘドニック法、マグニチュード推定、又はそれらの任意の組み合わせによって測定され得る。

インビボで投与される場合、化合物、その塩、及び組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて、及び本明細書に記載の投薬量で投与され得る。化合物、その塩、及び組成物は、薬学的に許容される中性（遊離塩基）又は塩形態として製剤化され得る。

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体としては、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、非生物学的ポリマー、生物学的ポリマー、単糖、炭水化物、ガム、無機塩、及び単独で存在し得るか、又は組み合わせられ得る金属化合物が挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、天然型、誘導体化型、変性型、又はそれらの組み合わせを含むことができる。

いくつかの実施形態では、組成物又は製剤は、賦形剤を含むことができる。賦形剤としては、水、流動化剤、潤滑剤、接着剤、界面活性剤、酸性化剤、アルカリ化剤、ｐＨを調整するための剤、抗菌防腐剤、抗酸化剤、帯電防止剤、緩衝剤、キレート剤、湿潤剤、ゲル形成剤、又は湿潤剤のうちの１つ以上が挙げられ得るが、これらに限定されない。賦形剤はまた、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味及び芳香剤、又はマスキング剤を含むことができる。組成物及び製剤は、担体の有無にかかわらず、個々の賦形剤を有するか、又は任意の好適な組み合わせの複数の賦形剤を有する治療薬を含むことができる。いくつかの場合において、賦形剤はグリセロールを含み得る。

治療有効量は、その意図された目的を達成するのに有効な追加の薬剤を伴う、又は伴わないＰＤＥ阻害剤又はその塩の量を指すことができる。個々の患者のニーズは異なり得る。一般に、有効量の化合物、その塩、又はこれらのうちの１つ若しくは両方を含有する組成物を提供するために必要であり、かつ当該技術分野の当業者によって調整することができる用量は、年齢、健康、身体の状態、性別、体重、レシピエントの機能障害の程度、治療の頻度、及び機能障害の性質並びに範囲に応じて変化するであろう。投薬量は、単位用量形態であり得る。

本明細書に記載のＰＤＥ阻害剤又はその塩は、エアロゾルとして製剤化することができる。「エアロゾル」は、例えば、吸入スプレー、吸入溶液、吸入懸濁液、噴霧溶液、又は鼻スプレーを含む、エアロゾル化製剤で投与されるＰＤＥ阻害剤の任意の組成物であり得る。エアロゾル化製剤は、高濃度のＰＤＥ阻害剤を気道又は１つ以上の鼻腔（ｎａｓａｌ ｐａｓｓａｇｅ）に直接送達することができ、場合によっては、低い全身吸収率を伴う。エアロゾル化のための溶液は、典型的には、１つ以上の賦形剤（例えば、防腐剤、粘度調整剤、乳化剤、又は緩衝剤）を更に含み得る水溶液中に溶解又は懸濁された少なくとも１つの治療上有効なＰＤＥ阻害剤又はその塩を含有する。溶液は、ＰＤＥ阻害剤又はその塩の担体として作用することができる。いくつかの実施形態では、保存剤はメチルパラベン又はプロピルパラベンを含むことができる。これらの製剤は、ＰＤＥ阻害剤を、例えば、吸気によって、呼吸器、例えば、片方又は両方の鼻の穴に送達することができる。

いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、液体、クリーム、ローション、軟膏又はゲルとして鼻又は舌上皮に直接適用することができる。これらは、少なくとも１つの治療上有効なＰＤＥ阻害剤又はその塩を含み得る。いくつかの場合において、製剤は、点鼻薬、又は１つ以上の鼻腔の少なくとも一部へのアプリケータによる塗布などの投与のために製剤化され得る少なくとも１つの賦形剤（例えば、保存剤、粘度調整剤、乳化剤、又は緩衝剤）を更に含むことができる。いくつかの実施形態では、保存剤は、メチルパラベン又はプロピルパラベンであり得る。製剤のｐＨは、約４．５～約７．０、又は約５．０～約７．０、又は約５．５～約６．５に維持することができる。製剤のモル浸透圧濃度はまた、約２５０～約３５０ｍｏｓｍ／Ｌのモル浸透圧濃度に調整することができる。

いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼ阻害剤又は薬学的に許容される塩は、作動時に投薬単位をプルームで送達する複数用量鼻スプレーデバイスを使用して投与され得る。投薬単位は、有効量のホスホジエステラーゼ阻害剤、薬学的に許容される塩、賦形剤、又はそれらの任意の組み合わせを含む。味覚障害又は嗅覚障害は、化学感覚機能障害、無嗅覚（ａｎｏｓｍｉａ）、嗅覚消失（ｈｙｐｏｓｍｉａ）、味覚消失（ａｇｅｕｓｉａ）、味覚鈍麻（ｈｙｐｏｇｅｕｓｉａ）、嗅覚異常（ｄｙｓｏｍｉａ）、異嗅症（ｐｈａｎｔｏｓｍｉａ）、又はそれらの組み合わせであり得る。投薬単位は、ＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、例えば、テオフィリン若しくはその薬学的に許容される塩、ロフルミラスト若しくはその薬学的に許容される塩、シロスタゾール若しくはその薬学的に許容される塩、これらのうちのいずれかの誘導体（例えば、溶媒和物、異性体、エステル、アミドなど）若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。プルームは、液滴径分布を有することができ、ここで（ａ）プルーム内の液滴の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、又は９％未満が、約１０μｍ未満のサイズを有することができ、（ｂ）液滴が、約１２．５μｍを超えるＤ_１０を有することができ、プルーム内の液滴の約６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、又は１５％が、Ｄ_１０未満のサイズを有し、（ｃ）液滴が、約３０μｍのＤ_５０を有することができ、プルーム内の液滴の約４０％、４５％、５０％、５５％、又は６０％が、Ｄ_５０未満のサイズを有し、（ｄ）液滴が、約７５～約１００μｍのＤ_９０を有することができ、プルーム内の液滴の約８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％が、Ｄ_９０未満のサイズを有し、（ｅ）液滴サイズ分布のスパンが、約１～約６であることができ、スパンが、（Ｄ_９０－Ｄ_１０）／Ｄ_５０に従って算出される。「Ｄ_１０」、「Ｄ_５０」、「Ｄ_９０」、及び「スパン」は、プルームの液滴又は粒径分布の測定値である。

本明細書で使用される場合、「マグニチュード推定」又は「ＭＥ」は、着臭剤又は味覚剤などの刺激物質の強度を決定する対象の能力の測定を指すことができる。

本明細書で使用される「認識閾値」又は「ＲＴ」は、着臭剤又は味覚剤などの刺激物質の同一性を認識する対象の能力の測定を指すことができる。

本明細書で使用される場合、「検出閾値」又は「ＤＴ」は、着臭剤又は味覚剤などの刺激物質への曝露を快適又は不快であると認識する対象の能力の測定を指すことができる。

本明細書で使用される「ヘドニック」値又は「Ｈ」値は、好ましくない又は不快であるとして、着臭剤又は味覚剤などの刺激物質に対する対象の反応の測定を指すことができる。

いくつかの場合において、本明細書に記載のＰＤＥ阻害剤を投与することは、コロナウイルスに関連するか又はそれによって引き起こされた疾患を予防若しくは治療するために使用することができる。そのような疾患としては、例えば、無嗅覚、味覚喪失、嗅覚喪失、嗅覚消失、味覚消失、嗅覚異常、嗅覚錯誤、異嗅症、化学的感覚機能異常、咳、発熱、発熱、倦怠感、呼吸困難、鼻水、咽喉痛、鼻詰まり、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられ得る。コロナウイルス感染症は、アルファコロナウイルス、ベータコロナウイルス、ガンマコロナウイルス、デルタコロナウイルス、２２９Ｅコロナウイルス、ＮＬ６３コロナウイルス、ＯＣ４３コロナウイルス、ＨＫＵ１コロナウイルス、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、それらの変異形態、又はそれらの任意の組み合わせによって引き起こされ得る。いくつかの場合において、コロナウイルスなどのウイルスは変異を有し得る。例えば、コロナウイルスは、参照配列と比較すると、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００個以上のヌクレオチド変異を含む。いくつかの場合において、コロナウイルスは、参照配列と、約７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％超の配列相同性を有するゲノムを含む。いくつかの場合において、コロナウイルスは、参照配列と、約７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％未満の配列相同性を有するゲノムを含む。いくつかの場合において、参照配列は、国立バイオテクノロジー情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）からの参照配列であり得る。

いくつかの場合において、本明細書に記載されるＰＤＥ阻害剤を投与することは、併存症を有する患者に使用することができる。このような併存症としては、例えば、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、腎不全、心筋梗塞、安定狭心症、不安定狭心症、異型（プリンズメタル型）狭心症、アテローム性動脈硬化症、心臓浮腫、心臓疾患、腎不全、ネフローゼ性浮腫、肝浮腫、脳卒中、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、認知症（アルツハイマー病を含む）、免疫不全、早産、パーキンソン病、多発性硬化症、月経困難、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、膀胱下尿道閉塞、失禁、血管開存性の低下（例えば、経皮的冠動脈形成術後（後ＰＴＣＡ））、末梢血管疾患、呼吸器疾患、気管支炎、肺気腫、肺がん、嚢胞性線維症、肺炎、胸水、アレルギー性鼻炎、緑内障、腸運動性の障害によって特徴付けられる悪性疾患、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、関節リウマチ、細菌感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、ウイルス感染症、ＨＩＶ、全身性エリテマトーデス、乾癬、他の自己免疫疾患、ハンチントン舞踏病、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はそれらの任意の組み合わせが挙げられ得る。併存症の治療は、治療有効量の本明細書に記載の化合物及び／又は組成物を、治療を必要とする患者に投与することによって達成することができる。

本明細書には、本明細書に記載される組成物を作製する方法も開示される。組成物の作製方法は、本明細書に記載の化合物又はその塩と、本明細書に記載の他の成分（例えば、担体、希釈剤、賦形剤など）とを接触させることを含み得る。

実施例１
ＣＯＶＩＤ－１９と診断されたか、又は以前に診断された、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する少なくとも部分的な嗅覚又は味覚の喪失を有する患者は、テオフィリンを含む製剤を鼻腔内投与して処置され、テオフィリンは、約３０日間、６０日間、又は９０日間、各鼻孔に１日１回投与される。

製剤の投与は、約３０日間、６０日間、又は９０日間の間に、患者のソニックヘッジホッグレベル又は環状ヌクレオチドレベルの増加を生じさせる。更に、この増加は、患者の味覚及び嗅覚能力の有意な増加をもたらし、したがって、嗅覚及び味覚喪失を少なくとも部分的に改善する。

実施例２
ＣＯＶＩＤ－１９から回復した対象の無嗅覚を治療するために、作動時にプルームで投薬単位を送達する複数用量鼻スプレーデバイスを使用し、無嗅覚はＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされ、ＣＯＶＩＤ－１９から回復したにもかかわらず持続する。複数用量スプレーデバイスは、デバイスによって鼻腔内投与されるときに、テオフィリン、ロフルミラスト、シロスタゾール、又はそれらの組み合わせの投薬単位を提供するように構成される。投薬単位は、１つ以上の賦形剤を含む薬学的に許容される担体中に有効量のテオフィリン、ロフルミラスト、シロスタゾール、又はそれらの組み合わせを含む。プルームは液滴径分布を有し、ここで（ａ）プルーム内の液滴の約５％未満が、約１０μｍ未満のサイズを有し、（ｂ）約１２．５μｍを超えるＤ_１０であり（ここで、プルーム内の液滴の約１０％が、Ｄ_１０未満のサイズを有する）、（ｃ）約３０μｍのＤ_５０であり（ここで、プルーム内の液滴の約５０％が、Ｄ_５０未満のサイズを有する）、（ｄ）約７５～約１００μｍのＤ_９０であり（ここで、プルーム内の液滴の約９０％が、Ｄ_９０未満のサイズを有する）、及び（ｅ）約１～約６のスパンである（ここで、スパンは、（Ｄ_９０－Ｄ_１０）／Ｄ_５０に従って算出される）。

複数用量デバイスを使用して投薬単位を投与した後、患者を検査し、３０日間、６０日間、又は９０日間にわたって再治療を受け、初回投与前と比較した認識閾値の増加を使用して、無嗅覚の治療を監視する。

実施例３
患者は、味覚障害（すなわち、風味の喪失）及び／又は嗅覚機能のいずれかとして最初に感覚機能障害を報告した。この主観的反応は、各患者に投与された嗅覚機能の客観的な精神物理学的測定法によって、固定され、制御された設計で強制的に選択された三刺激、段階的ステップワイズ技法を使用して記録された（１、２）。この技法の有効性及び試験結果は、以前に二重盲検臨床試験で記録された（２）。ピリジン（死んだ魚臭）、ニトロベンゼン（苦いアーモンド臭）、チオフェン（石油のような臭い）、酢酸アミル（バナナ油臭）の４つの臭気を使用した。各臭気の検出閾値（ＤＴ）、及び認識閾値（ＲＴ）値を、以前に記載されたように決定した（１、２）。閾値を、以前に記載された（２）ようにボトル単位（ＢＵ）に変換し、結果を各治療群における各臭気の正しい応答のＭとして報告した。参考文献：（１）Ｈｅｎｋｉｎ，Ｒ．Ｉ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｏｌｆａｃｔｏｒｙ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｉｎ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ（Ｅｎｇｌｉｓｈ，Ｇ．Ｍ．Ｅｄ．），Ｌｉｐ ｐｉｎｃｏｔｔ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９３，Ｖｏｌ．２，ｐｐ．１－８６。（２）Ｈｅｎｋｉｎ，Ｒ．Ｉ．，Ｓｃｈｅｃｔｅｒ，Ｐ．Ｊ．，Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ，Ｗ．Ｔ．，ＤｅＭｅｔｓ，Ｄ．Ｌ．，Ｒａｆｆ，Ｍ．Ｓ．Ａ ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｚｉｎｃ ｓｕｌｆａｔｅ ｏｎ ｔａｓｔｅ ａｎｄ ｓｍｅｌｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．１９７６；２７２：２８５－２９９。

ＣＯＶＩＤ－１９による味覚及び嗅覚の喪失を有する患者に、テオフィリンを投与した。テオフィリン８０μｇを含有する製剤を、鼻スプレーデバイスから２回の作動を介して１日１回投与した。テオフィリンの初回投与前に、ベースラインの嗅覚試験を行った。初回投与から３ヶ月後に追跡臭覚試験を実施した。副作用は報告されなかった。結果を、表１に示す。ピリジン（Ｐｙｒ）、ニトロベンゼン（ＮＯ２Ｂ）、チオフェン（Ｔｈｉｏ）及び酢酸アミル（ＡＡ）の患者の検出閾値（ＤＴ）及び認識閾値（ＲＴ）を、治療前（ｐｒｅ）及び治療後（３Ｍ）に決定した。４回全ての臭気試験では、患者の検出閾値及び認識閾値が改善した。１ボトル単位の改善は、患者がベースラインと比較して濃度が１０倍低かった臭気を検出及び／又は認識することができることを意味する。例えば、ＡＡの認識閾値（ＲＴ）は、８ボトル単位改善され、これは、８桁の大きさの改善にも等しい。この場合、患者は、濃度が１０^８低いＡＡの濃度を検出することができた。５以下であるボトル単位の数は、通常の範囲とみなされる。

例示的な実施形態が本明細書に示され記載されているが、そのような実施形態は単なる例である。例示的な実施形態では、多くの変形、変化、及び置換を行うことができる。本明細書に記載の実施形態に対する様々な代替形態が用いられ得ることを理解されたい。

Claims (32)

1. ヒトにおける化学感覚機能障害を治療するための方法であって、前記化学感覚機能障害が、コロナウイルス感染症から少なくとも部分的に生じるか、又はコロナウイルス感染症の間若しくは後に発生し、前記方法が、前記化学感覚機能障害を治療するために治療有効量のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤又はその薬学的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含み、
   （ｉ）前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２若しくはその変異型を含み、
   （ｉｉ）前記ＰＤＥ阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩が、単位用量形態にて製剤で投与されるか、又は
   （ｉｉｉ）それらの任意の組み合わせである、方法。
2. 前記治療有効量の前記ＰＤＥ阻害剤又は前記その薬学的に許容される塩が、液体製剤、固形製剤、又はゲル製剤として製剤化される、請求項１に記載の方法。
3. 前記ＰＤＥ阻害剤又は前記その薬学的に許容される塩が、前記液体製剤として製剤化され、前記投与することが、鼻洗浄としての前記液体製剤の適用を含む、請求項２に記載の方法。
4. 前記ＰＤＥ阻害剤又は前記その薬学的に許容される塩が、前記液体製剤として製剤化され、前記投与することが、エアロゾルとしての前記液体製剤の適用を含む、請求項２に記載の方法。
5. 前記ＰＤＥ阻害剤又は前記その薬学的に許容される塩が、前記固形製剤として製剤化され、前記投与することが、粉末エアロゾルとしての前記固形製剤の適用を含む、請求項２に記載の方法。
6. 前記ＰＤＥ阻害剤又は前記その薬学的に許容される塩が、前記ゲル製剤として製剤化され、前記投与することが、鼻孔（ｎａｒｉｓ）の少なくとも一部を前記ゲル製剤と接触させることによる、前記ゲル製剤の適用を含む、請求項２に記載の方法。
7. 前記液体製剤、前記固形製剤又は前記ゲル製剤の、片方の鼻の穴（ｎｏｓｔｒｉｌ）又は両方の鼻の穴における鼻腔内の適用を含む、請求項２に記載の方法。
8. 前記投与することが、前記コロナウイルス感染症の間又は後に行われる、請求項１に記載の方法。
9. 第２の投与することを更に含み、前記第２の投与することが、レムデシビル、クロロキン、ロピナビル、リトナビル、ファビラビル（ｆａｖｉｌａｖｉｒ）、インターフェロン－ベータ、抗ウイルス薬、酸素、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項８に記載の方法。
10. 前記投与することが、２４時間の期間内に、少なくとも１回、２回、又は３回である、請求項１に記載の方法。
11. 前記化学感覚機能障害が、無嗅覚（ａｎｏｓｍｉａ）、嗅覚消失（ｈｙｐｏｓｍｉａ）、味覚消失（ａｇｅｕｓｉａ）、嗅覚異常（ｄｙｓｏｓｍｉａ）、嗅覚錯誤（ｐａｒｏｓｍｉａ）、異嗅症（ｐｈａｎｔｏｓｍｉａ）、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
12. 前記ＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩が、テオフィリン若しくはその薬学的に許容される塩、ロフルミラスト若しくはその薬学的に許容される塩、シロスタゾール若しくはその薬学的に許容される塩、これらのうちのいずれかの誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載の方法。
13. 前記治療有効量が、約１００ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約１ｍｇ未満、約５００μｇ未満、若しくは約１００μｇ未満の前記ＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩の正量を含む、請求項１に記載の方法。
14. 前記ＰＤＥ阻害剤又は前記その薬学的に許容される塩の前記投与することが、前記治療することの時間経過中に、約１０ｍｇ／ｄｌ未満、約１ｍｇ／ｄｌ未満、若しくは約１００μｇ／ｄｌ未満の前記ＰＤＥ阻害剤又は前記その薬学的に許容される塩の血中濃度を生じさせる、請求項１に記載の方法。
15. 前記ＰＤＥ阻害剤又はその塩が、テオフィリン又はその薬学的に許容される塩を含み、前記投与することの後の前記治療することの時間経過中に、前記テオフィリン、テオフィリン代謝産物、Ｎ－脱メチル化テオフィリン、又はそれらの任意の組み合わせが、約１０ｍｇ／ｄｌ未満、約１ｍｇ／ｄｌ未満、又は約１００μｇ／ｄｌ未満の量で血液中に存在する、請求項１に記載の方法。
16. 前記ヒトにおける唾液又は鼻粘液ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰレベルが、前記治療有効量のＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩による約３０日間の連続治療後に、前記投与することの前の前記ヒトにおけるこれらのレベルと比較して少なくとも約１０％増加する、請求項１に記載の方法。
17. 嗅覚力（ｓｍｅｌｌ ａｃｕｉｔｙ）が、前記治療有効量のＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩による約３０日間の連続治療後に、前記投与することの前の前記ヒトにおけるこれらのレベルと比較して、検出閾値（ＤＴ）によって測定される場合、前記ヒトにおいて少なくとも約５％増加する、請求項１に記載の方法。
18. 嗅覚力が、前記治療有効量のＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩による約３０日間の連続治療後に、前記投与することの前の前記ヒトにおけるこれらのレベルと比較して、認識閾値（ＲＴ）によって測定される場合、前記ヒトにおいて少なくとも約５％増加する、請求項１に記載の方法。
19. 嗅覚力が、前記治療有効量のＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩による約３０日間の連続治療後に、前記投与することの前の前記ヒトにおけるこれらのレベルと比較して、マグニチュード推定（ＭＥ）によって測定される場合、前記ヒトにおいて少なくとも約５％増加する、請求項１に記載の方法。
20. 嗅覚力が、前記治療有効量のＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩による約３０日間の連続治療後に、前記投与することの前の前記ヒトにおけるこれらのレベルと比較して、ヘドニック法（Ｈ）によって測定される場合、前記ヒトにおいて少なくとも約５％増加する、請求項１に記載の方法。
21. 前記化学感覚機能障害が、ヒト由来の生体試料中の閾値レベル以下のソニックヘッジホッグを検出することによって、前記ヒト由来の前記生体試料中の閾値レベル以下の環状ヌクレオチドレベルを検出することによって、又はそれらの任意の組み合わせによって診断される、請求項１に記載の方法。
22. 前記化学感覚機能障害が、検出閾値を決定すること、認識閾値を決定することによって、かつピリジン、ニトロベンゼン、チオフェン、及び酢酸アミルのうちの少なくとも１つについてのマグニチュード推定によって診断される、請求項１に記載の方法。
23. 前記製剤が、賦形剤を含む、請求項１に記載の方法。
24. 前記賦形剤が、水を含む、請求項２３に記載の方法。
25. 前記ＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩が、単位用量形態にて前記製剤で投与され、単位用量製剤が、作動時に前記単位用量をプルーム（ｐｌｕｍｅ）で送達する複数用量鼻スプレーデバイス内に含まれ、前記プルームが、液滴径分布を有し、前記液滴径分布が、（ａ）約１０μｍ未満のサイズを有する前記プルーム内の約５％未満の前記液滴、（ｂ）約１２．５μｍ超のＤ_１０であって、前記プルーム内の前記液滴の約１０％が、前記Ｄ_１０未満のサイズを有する、Ｄ_１０、（ｃ）約３０μｍのＤ_５０であって、前記プルーム内の前記液滴の約５０％が、前記Ｄ_５０未満のサイズを有する、Ｄ_５０、（ｄ）約７５μｍ～約１００μｍのＤ_９０であって、前記プルーム内の前記液滴の約９０％が、前記Ｄ_９０未満のサイズを有する、及び（ｅ）約１～約６のスパンであって、前記スパンが、（Ｄ_９０－Ｄ_１０）／Ｄ_５０に従って算出される、スパン、を含む、請求項１に記載の方法。
26. 前記ＰＤＥ阻害剤又はその薬学的に許容される塩が、テオフィリン又はその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の方法。
27. 前記ヒトが、出生時に男性又は女性に割り当てられる、請求項１に記載の方法。
28. 前記ヒトが、約１ヶ月～約１２ヶ月齢、約１歳～約２０歳、約１５歳～約５０歳、約４０歳～約８０歳、又は約６０歳～約１１０歳である、請求項２７に記載の方法。
29. 前記ヒトが、併存症を有する、請求項２７に記載の方法。
30. 前記併存症が、概略的な（ｓｃｈｅｍａｔｉｃ）心臓病、高血圧、心房細動、脳卒中、腎不全、肝臓病、がん、糖尿病、呼吸器疾患、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
31. 前記併存症が前記呼吸器疾患であり、前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、肺がん、嚢胞性線維症、肺炎、胸水、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項３０に記載の方法。
32. 前記コロナウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス、ＳＡＲＳ－ＣＯＶウイルス、ＭＥＲＳ－ＣｏＶウイルス、ＨＫＵ１ウイルス、ＯＣ４３ウイルス、ＮＬ６３ウイルス、２２９Ｅウイルス、又はそれらの任意の組み合わせに由来する、請求項１に記載の方法。