JP2023517183A - がんを治療するためのirfモジュレーター発現腫瘍溶解性ウィルス - Google Patents
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Abstract
本発明は、インターフェロン制御因子(IRF)のモジュレーターを発現する腫瘍溶解性ウィルス、およびそれを含む組成物を提供する。本発明はさらに、がんを治療するために、ならびに免疫調節薬(たとえば、免疫チェックポイント阻害薬)に対する被験体の反応性を改善するために前記腫瘍溶解性ウイルスおよび組成物を使用する方法を提供する。【選択図】図1A
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2020年3月6日出願の米国仮特許出願連続番号62/985,979の優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本出願は、2020年3月6日出願の米国仮特許出願連続番号62/985,979の優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
助成金通知
本発明は、国立衛生研究所から授与された助成金番号CA178766の下で、政府の支援を受けて行われたものである。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、国立衛生研究所から授与された助成金番号CA178766の下で、政府の支援を受けて行われたものである。政府は、本発明において一定の権利を有する。
配列表
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列一覧を含み、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。2021年3月5日に作成された前記ASCIIコピーは、072396_0849_ST25.txtと命名され、サイズは6,375バイトである。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列一覧を含み、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。2021年3月5日に作成された前記ASCIIコピーは、072396_0849_ST25.txtと命名され、サイズは6,375バイトである。
技術分野
本発明は、インターフェロン制御因子(IRF)のモジュレーター(すなわち、IRFモジュレーター)を発現する腫瘍溶解性ウィルス、およびそれを含む組成物を提供する。本発明はさらに、がんを治療するために、ならびに免疫調節薬(たとえば、免疫チェックポイント阻害薬)に対する被験体の反応性を改善するために前記腫瘍溶解性ウイルスおよび組成物を使用する方法を提供する。
本発明は、インターフェロン制御因子(IRF)のモジュレーター(すなわち、IRFモジュレーター)を発現する腫瘍溶解性ウィルス、およびそれを含む組成物を提供する。本発明はさらに、がんを治療するために、ならびに免疫調節薬(たとえば、免疫チェックポイント阻害薬)に対する被験体の反応性を改善するために前記腫瘍溶解性ウイルスおよび組成物を使用する方法を提供する。
背景
免疫チェックポイント阻害薬(たとえば、抗PD-1抗体または抗CTLA-4抗体)などの免疫療法は、がん治療の主流となっている。しかしながら、こうした治療法は、単独療法としてはもちろん、併用しても、一部の患者にしか有効でない。過去に免疫チェックポイント阻害薬に反応した患者が、後に免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を生じうることを示す文献が増加している。
免疫チェックポイント阻害薬(たとえば、抗PD-1抗体または抗CTLA-4抗体)などの免疫療法は、がん治療の主流となっている。しかしながら、こうした治療法は、単独療法としてはもちろん、併用しても、一部の患者にしか有効でない。過去に免疫チェックポイント阻害薬に反応した患者が、後に免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を生じうることを示す文献が増加している。
腫瘍溶解性ウイルス(OV)によるがん治療は、腫瘍細胞に選択的に感染して溶解しうるが、正常な非腫瘍性の宿主細胞に対しては病原性がないか、または最小限であるウイルスを用いた、免疫療法の一種である。腫瘍溶解性ウイルスは、直接死滅させる(腫瘍溶解)能力に加えて、宿主の抗腫瘍免疫反応を誘導することもできる。しかしながら、OVによるがん治療は、臨床応用ではその有効性が限られている。
したがって、免疫療法(たとえば、免疫チェックポイント阻害薬)に対するがん患者の反応性を改善し、OVによるがん治療の有効性を改善するための、方法および組成物が依然として必要とされている。
本発明は、インターフェロン制御因子(IRF)のモジュレーターを発現する腫瘍溶解性ウイルス、およびそれを含む組成物を提供する。これは、IRF1阻害薬を発現する腫瘍溶解性ウイルスを腫瘍に送達すると、in vivoで腫瘍の増殖が阻害されたという発見に少なくとも部分的に基づいている。
ある態様において、本明細書は、インターフェロン制御因子(IRF)のモジュレーターをコードする核酸分子を含む、腫瘍溶解性ウイルスを提供する。
特定の実施形態において、IRFは、IRF1、IRF3、IRF7、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、IRFは、IRF1である。特定の実施形態において、モジュレーターは、IRFの活性を阻害する。特定の実施形態において、モジュレーターは、IRF1の活性を阻害する。
特定の実施形態において、モジュレーターはIRF2である。特定の実施形態において、IRF2は、ヒトIRF2またはマウスIRF2である。
特定の実施形態において、モジュレーターは、IRFを介した遺伝子発現を減少させる。特定の実施形態において、モジュレーターは、CD274遺伝子の発現を減少させる。
特定の実施形態において、核酸分子は、外来核酸の分子である。特定の実施形態において、核酸分子は、腫瘍溶解性ウイルスのゲノムに組み込まれる。
特定の実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスである。特定の実施形態において、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスは、機能的なチミジンキナーゼ(TK)の発現を欠く。
別の態様において、本発明は、がんを有する被験体を治療する方法であって、その被験体に、本発明の腫瘍溶解性ウイルスを投与することを含む、前記方法を提供する。特定の実施形態において、被験体はヒト被験者である。
特定の実施形態において、本発明の方法は、被験体に免疫調節薬を投与することをさらに含む。特定の実施形態において、免疫調節薬は、免疫チェックポイント阻害薬、T細胞、樹状細胞、治療用抗体、がんワクチン、サイトカイン、Bacillus Calmette-Guerin(BCG)、およびそれらの任意の組み合わせからなる一群から選択される。特定の実施形態において、免疫調節薬は、免疫チェックポイント阻害薬である。特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗BTLA抗体、抗TIM3抗体、抗LAG-3抗体、およびこれらの任意の組み合わせからなる一群から選択される。特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、抗PD-L1抗体または抗CTLA-4抗体である。
特定の実施形態において、がんは、固形腫瘍である。特定の実施形態において、がんは、腺がん、骨肉腫、子宮頸がん、メラノーマ、肝細胞がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、白血病、リンパ腫、腎がん、膵がん、胃がん、結腸がん、十二指腸がん、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、肉腫、およびそれらの組み合わせからなる一群から選択される。特定の実施形態において、がんは、メラノーマまたは腎がんである。
別の態様において、本発明は、免疫調節薬に対する被験体の反応性を改善するための方法を提供するが、その方法は、本発明の腫瘍溶解性ウイルスを被験体に投与することを含み、その被験体はがんを有する。特定の実施形態において、被験体は、ヒト被験者である。
特定の実施形態において、被験体は、それ以前に免疫調節薬による治療を受けていた。特定の実施形態において、被験体は、免疫調節薬に対する耐性を生じている。特定の実施形態において、本発明の方法はさらに、被験体に免疫調節薬を投与することを含む。特定の実施形態において、免疫調節薬は、免疫チェックポイント阻害薬、T細胞、樹状細胞、治療用抗体、がんワクチン、サイトカイン、Bacillus Calmette-Guerin(BCG)、およびそれらの任意の組み合わせからなる一群から選択される。特定の実施形態において、免疫調節薬は、免疫チェックポイント阻害薬である。特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗BTLA抗体、抗TIM3抗体、抗LAG-3抗体、およびそれらの任意の組み合わせからなる一群から選択される。特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、抗PD-L1抗体または抗CTLA-4抗体である。
特定の実施形態において、がんは、固形腫瘍である。特定の実施形態において、がんは、腺がん、骨肉腫、子宮頸がん、メラノーマ、肝細胞がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、白血病、リンパ腫、腎がん、膵がん、胃がん、結腸がん、十二指腸がん、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、肉腫、およびそれらの組み合わせからなる一群から選択される。特定の実施形態において、がんは、メラノーマまたは腎がんである。
別の態様において、本発明は、本発明の腫瘍溶解性ウイルスを含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物はさらに、免疫調節薬を含む。特定の実施形態において、免疫調節薬は、免疫チェックポイント阻害薬、T細胞、樹状細胞、治療用抗体、がんワクチン、サイトカイン、Bacillus Calmette-Guerin(BCG)、およびそれらの任意の組み合わせ、からなる一群から選択される。特定の実施形態において、免疫調節薬は、免疫チェックポイント阻害薬である。特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗BTLA抗体、抗TIM3抗体、抗LAG-3抗体、およびそれらの任意の組み合わせからなる一群から選択される。特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、抗PD-L1抗体または抗CTLA-4抗体である。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物はさらに、製薬上許容されるキャリアを含む。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、がんを有する被験体を治療すること、または免疫調節薬に対する被験体の反応性を改善することを目的とするものである。
別の態様において、本明細書は、本発明の腫瘍溶解性ウイルス、または本発明の医薬組成物を含むキットを提供する。特定の実施形態において、本発明のキットは、免疫調節薬をさらに含む。特定の実施形態において、免疫調節薬は、免疫チェックポイント阻害薬である。特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗BTLA抗体、抗TIM3抗体、抗LAG-3抗体、およびそれらの任意の組み合わせからなる一群から選択される。特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、抗PD-L1抗体または抗CTLA-4抗体である。
特定の実施形態において、キットはさらに、がんを有する被験体を治療するための、または免疫調節薬に対する被験体の反応性を改善するための使用説明書をさらに含む。
詳細な説明
本発明の非限定的な実施形態は、本明細書および実施例によって説明される。限定ではなく、開示の明確化のために、詳細な説明は以下の小項目に分けられる:
5.1. 定義;
5.2. IRFモジュレーターを発現する腫瘍溶解性ウイルス;
5.3. 医薬組成物;
5.4. 治療方法;および
5.5. キット。
本発明の非限定的な実施形態は、本明細書および実施例によって説明される。限定ではなく、開示の明確化のために、詳細な説明は以下の小項目に分けられる:
5.1. 定義;
5.2. IRFモジュレーターを発現する腫瘍溶解性ウイルス;
5.3. 医薬組成物;
5.4. 治療方法;および
5.5. キット。
5.1. 定義
本明細書で使用される用語は、一般に、本発明の文脈の中で、ならびに各用語が使用される個別の文脈において、当技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。特定の用語は、本発明の組成物および方法、ならびにそれらの製造方法および使用方法を説明する際に、実行者に追加の指針を提供するために、以下に、または本明細書の他の箇所で説明される。
本明細書で使用される用語は、一般に、本発明の文脈の中で、ならびに各用語が使用される個別の文脈において、当技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。特定の用語は、本発明の組成物および方法、ならびにそれらの製造方法および使用方法を説明する際に、実行者に追加の指針を提供するために、以下に、または本明細書の他の箇所で説明される。
本明細書で使用される「a」または「an」という単語の使用は、特許請求の範囲および/または明細書において「comprising(含む)」という用語と共に使用される場合、「1つ」を意味することもあるが、「1つもしくは複数」、「少なくとも1つ」、および「1もしくは2以上」の意味とも矛盾しない。さらに、用語「having(有する)」、「including(含む)」、「containing(含有する)」、および「comprising(含む)」は、置き換え可能であって、当業者は、これらの用語がオープンエンドな用語であることを認識している。
用語「about(約)」または「approximately(約)」は、当業者によって決定される、特定の値に対する許容誤差範囲内を意味し、これは、その値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定系の限界に、部分的に依る。たとえば、「約」は、当技術分野での実施について、標準偏差が3以内または3を超えることを意味しうる。あるいは、「約」は、所与の値の最大20%の範囲、好ましくは最大10%、より好ましくは最大5%、さらに好ましくは最大1%の範囲を意味しうる。あるいはまた、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、この用語は、ある値の10倍以内、好ましくは5倍以内、より好ましくは2倍以内を意味しうる。
本明細書で「インターフェロン制御因子(IRF)のモジュレーター」または同義の「IRFモジュレーター」として使用される「モジュレーター」という用語は、IRFの活性を制御しうる分子を指す。特定の実施形態において、モジュレーターは、IRFの活性を阻害することができる。特定の実施形態において、モジュレーターは、タンパク質分子(たとえば、IRF2)である。
本明細書で使用される「腫瘍溶解性ウイルス」または「OV」という用語は、がん細胞内で選択的に複製し、正常細胞への影響はないかまたは最小限であるが、in vitroもしくはin vivoでがん細胞の増殖を遅らせ、またはがん細胞の死滅を誘導する能力を有するウイルスを意味する。特定の実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスは、非がん組織に損傷を与えることなく腫瘍内に伝播する。特定の実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスは非がん細胞内では、がん細胞内と比べて、複製しないか、または複製のスピードが低下する。腫瘍溶解性ウイルスの非限定的な例には、コクサッキーウイルス、Marabaウイルス(ラブドウイルス)、パルボウイルス、セネカバレー(Seneca Valley)ウイルス、水疱性口内炎ウイルス(VSV)、ニューカッスル病ウイルス(NDV)、レトロウイルス、レオウイルス、麻疹ウイルス、シンドビスウイルス、インフルエンザウイルス、単純ヘルペスウイルス(HSV)、センダイウイルス、ワクシニアウイルス(VV)、およびアデノウイルス、ならびにこれらの変異株などがある。
本明細書で使用される「ワクシニアウイルス」もしくは「VV」という用語は、ポックスウイルス科に属する、エンベロープを有するDNAウイルスを指す。特定の実施形態において、VVは、約200kbの直鎖状二本鎖DNAゲノムを含む。ワクシニアウイルス株の非限定的な例としては、Western Reserve(WR)株、Tashkent株、Lister株(Elstreeとしても知られる)、Dryvax株(Wyeth株としても知られる)、IHD-J株、およびIHD-W株、Brighton株、Ankara株、改変ワクシニアAnkara(MVA)株、Dairen株(たとえば、Dairen I株(DIs))、LIPV株、Listerクローン16m8(LC16m8)株、LC16MO株、LIVP株、WR 65-16株、Connaught株、New York City Board of Health(NYCBH)株、EM63株、ACAM2000(商標名)株、CV-1株、Paris株、Copenhagen(Cop)株、Bern株、およびTian Tan(VTT)株などがある。
本明細書で使用される「変異」という用語は、アミノ酸配列またはヌクレオチド配列における変異を指す。特定の実施形態において、アミノ酸配列における変異は、アミノ酸配列における少なくとも1つのアミノ酸の置換(置き換え)、挿入(insertion)(付加(addition))、または欠失(トランケーション)とすることができる。特定の実施形態において、ヌクレオチド配列における変異は、ヌクレオチド配列の少なくとも1つのヌクレオチドの置換(置換)、挿入(付加)、または欠失(トランケーション)とすることができる。
本明細書における「個体」または「被験体」は、ヒトまたは非ヒト動物などの脊椎動物、たとえば、哺乳類である。哺乳類には、ヒト、非ヒト霊長類、家畜、競技動物、げっ歯類、およびペットが含まれるが、これらに限定されない。非ヒト動物被験体の非限定的な例としては、マウス、ラット、ハムスター、およびモルモットなどのげっ歯類;ウサギ;イヌ;ネコ;ヒツジ;ブタ;ヤギ;ウシ;ウマ;ならびに類人猿およびサルなどの非ヒト霊長類が挙げられる。
本明細書で使用される「疾患」という用語は、細胞、組織、または器官の正常な機能を損傷または妨害するあらゆる異常または障害を意味する。
本明細書で使用される「治療上有効な量」または「有効量」という用語は、in vitroまたはin vivoで、腫瘍細胞の増殖を減少させ、阻害し、または消失させるのに十分な、腫瘍溶解性ウイルス組成物の量を意味する。特定の実施形態において、腫瘍細胞増殖の減少、阻害、または消失は、壊死、アポトーシス、または免疫反応の結果である可能性がある。治療上有効であるかまたは有効である腫瘍溶解性ウイルス組成物の量は、状況に応じて変化しうる。有効量は、1回または複数回の投与で、投与することができる。
本明細書で使用され、当技術分野で十分に理解されているように、「治療」は、臨床結果を含めて、有益な、または望ましい結果を得るためのアプローチである。この主題を目的として、有益な、または望ましい臨床結果には、1つもしくは複数の徴候または症状の緩和または改善、疾患の広がりの減少、疾患の安定化された(すなわち、悪化しない)状態、疾患の予防、疾患の進行の遅延もしくは遅滞、および/または病状の改善または緩和が含まれるが、これらに限定されない。減少は、合併症もしくは症状の重症度の10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%または99%減少とすることができる。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することを意味することもある。
5.2. IRFモジュレーターを発現する腫瘍溶解性ウイルス
本明細書は、IRFのモジュレーター(すなわち、IRFモジュレーター)を発現する腫瘍溶解性ウイルスを提供する。特定の実施形態において、腫瘍溶解性ウィルスは、IRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む。特定の実施形態において、核酸分子は、外来の核酸分子である。特定の実施形態において、核酸分子は、腫瘍溶解性ウイルスのゲノムに組み込まれている。IRFモジュレーターをコードする核酸分子は、それが組み込まれる腫瘍溶解性ウイルスゲノムの核酸に適合するように、DNA分子、RNA分子、またはcDNA分子とすることができる。
本明細書は、IRFのモジュレーター(すなわち、IRFモジュレーター)を発現する腫瘍溶解性ウイルスを提供する。特定の実施形態において、腫瘍溶解性ウィルスは、IRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む。特定の実施形態において、核酸分子は、外来の核酸分子である。特定の実施形態において、核酸分子は、腫瘍溶解性ウイルスのゲノムに組み込まれている。IRFモジュレーターをコードする核酸分子は、それが組み込まれる腫瘍溶解性ウイルスゲノムの核酸に適合するように、DNA分子、RNA分子、またはcDNA分子とすることができる。
インターフェロン制御因子(IRF)は、自然免疫および適応免疫に関与するタンパク質の発現を制御することができる転写因子ファミリーである。現在、IRF1、IRF2、IRF3、IRF4(すなわち、PIP、ICSAT)、IRF5、IRF6、IRF7、IRF8(すなわち、ICSBP)およびIRF9(すなわち、p48、ISGF3γ)を含めて9種類のIRFが哺乳動物に存在する。本開示は、in vivoで腫瘍のIRFの活性を阻害する薬剤(たとえば、IRFモジュレーター)を投与することにより、抗腫瘍免疫反応を促進し、腫瘍の増殖を抑制することができることを発見した。本開示はさらに、IRF阻害薬がプログラム細胞死リガンド1(PD-L1)の発現を低下させうることを発見した。PD-L1は、生理的な免疫恒常性に必須の役割を果たすとともに、がん細胞が採用する免疫回避活性に関与している。PD-L1の発現を低下させることにより、宿主の抗腫瘍免疫反応を改善し、免疫治療に対するがん細胞の反応性を高めることができる。
特定の実施形態において、本発明の腫瘍溶解性ウイルスは、IRFの活性を調節するIRFモジュレーターを発現するが、このIRFは抗腫瘍免疫を抑制する。抗腫瘍免疫を抑制しうるIRFには、IRF1、IRF3、およびIRF7があるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、IRFモジュレーター(たとえば、IRF2)は、IRF1、IRF3、IRF7、またはそれらの組み合わせの活性を阻害する(たとえば、低減または除去する)。特定の実施形態において、IRFモジュレーターは、IRF1の活性を阻害する。特定の実施形態において、IRFモジュレーターは、IRF1によって制御される遺伝子の発現を阻害する(たとえば、低減または除去する)。特定の実施形態において、IRFモジュレーターは、CD274遺伝子(PD-L1をコードする)、ITGA8遺伝子、ENAH遺伝子、PMP22遺伝子、SULF2遺伝子、CIITA遺伝子、PGF遺伝子、COL4A1遺伝子、ERAP1遺伝子、NNMT遺伝子、AXL遺伝子、またはそれらの組み合わせの発現を阻害、低減、および/または除去する。特定の実施形態において、IRFモジュレーターは、CD274遺伝子、ITGA8遺伝子、ENAH遺伝子、PMP22遺伝子、SULF2遺伝子、CIITA遺伝子、PGF遺伝子、COL4A1遺伝子、ERAP1遺伝子、NNMT遺伝子、AXL遺伝子、またはそれらの組み合わせによって発現されるタンパク質のレベルを阻害、低減、および/または除去する。特定の実施形態において、IRFモジュレーターは、CD274遺伝子の発現を低下させる。特定の実施形態において、IRFモジュレーターは、PD-L1タンパク質のレベルを低下させる。
特定の実施形態において、IRFモジュレーターはIRF2である。IRF2は、インターフェロンαおよびβ、ならびに転写活性化のためにIRFを利用する他の遺伝子の、IRFを介した(たとえば、IRF1を介した)転写活性化を競合的に阻害することができる。特定の実施形態において、本発明の腫瘍溶解性ウイルスは、IRF2をコードする核酸分子を含む。
特定の実施形態において、核酸分子は、ヒトIRF2をコードする。特定の実施形態において、核酸分子は、配列番号1に記載されるアミノ酸配列を有するヒトIRF2をコードする。
MPVERMRMRPWLEEQINSNTIPGLKWLNKEKKIFQIPWMHAARHGWDVEKDAPLFRNWAIHTGKHQPGVDKPDPKTWKANFRCAMNSLPDIEEVKDKSIKKGNNAFRVYRMLPLSERPSKKGKKPKTEKEDKVKHIKQEPVESSLGLSNGVSDLSPEYAVLTSTIKNEVDSTVNIIVVGQSHLDSNIENQEIVTNPPDICQVVEVTTESDEQPVSMSELYPLQISPVSSYAESETTDSVPSDEESAEGRPHWRKRNIEGKQYLSNMGTRGSYLLPGMASFVTSNKPDLQVTIKEESNPVPYNSSWPPFQDLPLSSSMTPASSSSRPDRETRASVIKKTSDITQARVKSC [配列番号1]
特定の実施形態において、ヒトIRF2は、アミノ酸配列が、GenBank/NCBIデータベースアクセッション番号NP_002190に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%(たとえば。約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%)の相同性または同一性を有する。特定の実施形態において、核酸分子は、GenBank/NCBIデータベースアクセッション番号NP_002190に記載のアミノ酸配列に対して、ヒトIRF2の機能または活性を有意に変化させない置換(たとえば、保存的置換)、挿入、または欠失を含みうる、ヒトIRF2をコードする。
特定の実施形態において、核酸分子は、マウスIRF2をコードする。特定の実施形態において、核酸分子は、配列番号2に記載されるアミノ酸配列を有するマウスIRF2をコードする。
MPVERMRMRPWLEEQINSNTIPGLKWLNKEKKIFQIPWMHAARHGWDVEKDAPLFRNWAIHTGKHQPGIDKPDPKTWKANFRCAMNSLPDIEEVKDRSIKKGNNAFRVYRMLPLSERPSKKGKKPKTEKEERVKHIKQEPVESSLGLSNGVSGFSPEYAVLTSAIKNEVDSTVNIIVVGQSHLDSNIEDQEIVTNPPDICQVVEVTTESDDQPVSMSELYPLQISPVSSYAESETTDSVASDEENAEGRPHWRKRSIEGKQYLSNMGTRNTYLLPSMATFVTSNKPDLQVTIKEDSCPMPYNSSWPPFTDLPLPAPVTPTPSSSRPDRETRASVIKKTSDITQARV [配列番号2]
特定の実施形態において、マウスIRF2は、アミノ酸配列が、GenBank/NCBIデータベースアクセッション番号NP_032417に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%(たとえば、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%)の相同性または同一性を有する。特定の実施形態において、核酸分子は、GenBank/NCBIデータベースアクセッション番号NP_032417に記載のアミノ酸配列に対して、マウスIRF2の機能または活性を有意に変化させない置換(たとえば、保存的置換)、挿入、または欠失を含みうる、マウスIRF2をコードする。
特定の実施形態において、保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が同じグループ内のアミノ酸で置換されるものである。たとえば、アミノ酸は電荷によって分類することができる:正電荷を有するアミノ酸にはリジン、アルギニン、ヒスチジンがあり、負電荷を有するアミノ酸にはアスパラギン酸、グルタミン酸、中性電荷のアミノ酸にはアラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンが挙げられる。アミノ酸はまた、極性によって分類することができる:極性アミノ酸には、アルギニン(塩基性極性)、アスパラギン、アスパラギン酸(酸性極性)、グルタミン酸(酸性極性)、グルタミン、ヒスチジン(塩基性極性)、リジン(塩基性極性)、セリン、スレオニンおよびチロシン;非極性アミノ酸には、アラニン、システイン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファンおよびバリンなどがある。特定の実施形態において、指定された配列内の1つだけ、2つ以下、3つ以下、4つ以下、5つ以下の残基が変更される。保存的アミノ酸置換の例を、以下の表1に示す。
本明細書で使用される、2つのアミノ酸配列間の相同性パーセントは、2つの配列間の同一性パーセントと同等である。2つの配列間の同一性パーセントは、2つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要があるギャップの数、および各ギャップの長さを考慮に入れた、配列に共有される同一となる位置の数の関数である(すなわち、相同性パーセント=同一となる位置の数/位置の総数×100)。配列の比較、および2つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成することができる。
2つのアミノ酸配列間の相同性パーセントは、E. MeyersおよびW. Millerのアルゴリズム(Comput. Appl. Biosci., 4:11-17 (1988))を用いて決定することができるが、これは、ALIGNプログラム(バージョン2.0)に組み込まれており、PAM120 weight residue table、gap length penalty 12、およびgap penalty 4を使用する。さらに、2つのアミノ酸配列間の相同性パーセントは、NeedlemanおよびWunsch (J. Mol., 48:444-453 (1970))のアルゴリズムを用いて決定することができるが、これは、GCGソフトウェアパッケージ(www.gcg.comで入手可能)のGAPプログラムに組み込まれており、Blossum62行列またはPAM250行列のいずれか、ならびに16、14、12、10、8、6または4のgap weight、および1、2、3、4、5または6のlength weightを使用する。
本開示の主題に関して、任意の適当な腫瘍溶解性ウイルスを使用することができる。本開示の主題に関して使用することができる腫瘍溶解性ウイルスの非限定的な例としては、コクサッキーウイルス、粘液腫ウイルス、Marabaウイルス(ラブドウイルス)、パルボウイルス、セネカバレー(Seneca Valley)ウイルス、水疱性口内炎ウイルス(VSV)、ニューカッスル病ウイルス(NDV)、レトロウイルス、レオウイルス、麻疹ウイルス、シンドビスウイルス、インフルエンザウイルス、単純ヘルペスウイルス(HSV)、センダイウイルス、ワクシニアウイルス(VV)、およびアデノウイルス、ならびにこれらの変異株(バリアント)などがある。
特定の実施形態において、本明細書に記載される腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスである。本開示の主題に関して、ワクシニアウイルスの任意の適当な株を使用することができる。本開示の主題に関して使用することができるワクシニアウイルス株の非限定的な例には、Western Reserve(WR)株、Tashkent株、Lister株(Elstreeとしても知られる)、Dryvax株(Wyeth株としても知られる)、IHD-J株、およびIHD-W株、Brighton株、Ankara株、改変ワクシニアAnkara(MVA)株、Dairen株(たとえば、Dairen I株(DIs))、LIPV株、Listerクローン16m8(LC16m8)株、LC16MO株、LIVP株、WR 65-16株、Connaught株、New York City Board of Health(NYCBH)株、EM63株、ACAM2000(商標名)株、CV-1株、Paris株、Copenhagen(Cop)株、Bern株、USSR株、Evans株、およびTian Tan(VTT)株、それらからの派生株、またはそれらの改変型などがある。
本明細書で使用することができる腫瘍溶解性ウイルスの非限定的な例としては、さらに、Talimogene Laherparepvec(T-Vec)(Amgen)、TBI-1401(HF10)(Takara)、HSV1716(Virtu Biologics)、ADV/HSV-tk (Merk)、LOAd703 (Loken)、CG0070 (Cold Genesys)、ColoAd1(Enadenotucirev) (PsiOxus)、ONCOS-102 (Targovax Oy)、DNX-2401 (DNAtrix)、VCN-01 (VCN)、Ad-MAGEA3およびMG1-MAGEA3 (Turnstone)、NSC-CRAd-Survivin-pk7 (Northwestern)、Ad5-yCD/mutTKSR39rep-hIL12 (Henry Ford)、Ad5-yCD/mutTKSR39rep-ADP (Henry Ford)、MV-NIS (Mayo)、MV-NIS (University of Arkansas)、GL-ONC1 (Genelux)、Pexastimogene Devacirepvec (Pexa-Vec) (Jennerx)、REOLYSIN (Oncolytics)、CVA21(CAVATAK) (Viralytics)、H-1PV(ParvOryx) (Oryx GmbH)、PVSRIPO (Duke)、vvDD (NIH)、TBio-6517 (Turnstone)、ならびにVSV-hIFNbeta-NIS (Mayo)などがある。
特定の実施形態において、IRFモジュレーターをコードする核酸分子は、腫瘍溶解性ウイルスのゲノムに組み込まれており、この核酸分子の発現は、腫瘍溶解性ウイルス感染細胞において活性のある、または活性化可能なプロモーター、たとえば、腫瘍溶解性ウイルスのプロモーターと、機能しうるように連結される。本明細書で使用される「機能しうるように連結される」とは、プロモーターが、核酸の座位との関係において、その座位の転写開始および/または発現を調節することができるように、正しい機能的位置および/または方向にあることを意味する。
特定の実施形態において、プロモーターは、ワクシニアウイルスプロモーターである。特定の実施形態において、ワクシニアウイルスプロモーターは、合成ワクシニアプロモーターである。本開示の主題に関して使用することができるワクシニアプロモーターの非限定的な例には、pSE/Lおよびp7.5がある。
特定の実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスは、ウイルス病原性を弱め、腫瘍溶解性ウイルスの治療上の使用の安全性を向上させるために、弱毒化されている。特定の実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスは、天然の弱毒株である。特定の実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスは、ウイルスの病原性を弱めるように遺伝子改変される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスは、機能的なチミジンキナーゼ(TK)の発現を欠く。特定の実施形態において、本明細書に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスは、TK陰性である。TKは、J2R遺伝子(tk遺伝子としても知られる)によってコードされ、ピリミジンデオキシリボヌクレオチド合成のためのサルベージ経路の一部を形成する。機能的なTKの発現を欠くことで、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスの安全性を向上させることができる。特定の実施形態において、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスは、J2R遺伝子の変異を含む。特定の実施形態において、J2R遺伝子の変異は、J2R遺伝子ヌクレオチド配列の少なくとも1つのヌクレオチドの、欠失、置換、および/または挿入でありうる。特定の実施形態において、J2R遺伝子の変異は、J2R遺伝子の座位への核酸分子の挿入を含む。
特定の実施形態において、遺伝子(たとえば、J2R遺伝子)の変異は、不活性化変異であって、この場合、遺伝子の発現を有意に低下させるか、または遺伝子によってコードされる産物(たとえば、TK)を機能しないようにするか、またはそれが機能しうる能力を有意に低下させる。特定の実施形態において、IRFモジュレーター(たとえば、IRF2)をコードする核酸分子は、J2R遺伝子座に組み込まれる。
TKの発現を変更することに加えて、追加のアプローチを用いて、弱毒化された腫瘍溶解性ウイルスを作製し、腫瘍溶解性ウイルスの治療上の使用の安全性を向上させることができる。弱毒化腫瘍溶解性ウイルスの非限定的な例としては、vSPウイルス(Guo et al., Cancer Res. 2005 Nov 1;65(21):9991-8)、改変ワクシニアAnkara(MVA)(Harrop et al., Clin Cancer Res. 2006 Jun 1;12(11 Pt 1):3416-24)、vvDD、McCart et al., Cancer Res 2001;61:8751-7に記載の二重ウイルス遺伝子欠損(tk-およびvgf-)ワクシニアウイルス、およびACAM200(Osborne et al., Vaccine. 2007 Dec 17;25(52):8807-32)が挙げられるが、これらの内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
5.3. 医薬組成物
本明細書は、IRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス(たとえば、5.2項に記載される腫瘍溶解性ウイルス)を含有する医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、医薬組成物は、有効量の本発明の腫瘍溶解性ウイルスを含む。
本明細書は、IRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス(たとえば、5.2項に記載される腫瘍溶解性ウイルス)を含有する医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、医薬組成物は、有効量の本発明の腫瘍溶解性ウイルスを含む。
特定の実施形態において、医薬組成物は、約103プラーク形成単位(PFU)から約1013PFUまでの量の腫瘍溶解性ウイルスを含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、約105PFUから約1013PFU、約105PFUから約1012PFU、約105PFUから約1011PFU、約105PFUから約1010PFU、約105PFUから約109PFU、約105PFUから約108PFU、約105PFUから約107PFU、約105PFUから約106PFU、約106PFUから約1013PFU、約106PFUから約1012PFU、約106PFUから約1011PFU、約106PFUから約1010PFU、約106PFUから約109PFU、約106PFUから約108PFU、約106PFUから約107PFU、約107PFUから約1013PFU、約107PFUから約1012PFU、約107PFUから約1011PFU、約107PFUから約1010PFU、約107PFUから約109PFU、約107PFUから約108PFU、約108PFUから約1013PFU、約108PFUから約1012PFU、約108PFUから約1011PFU、約108PFUから約1010PFU、約108PFUから約109PFU、または約109PFUから約1010PFUまでの量の腫瘍溶解性ウイルスを含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約1×105PFU、少なくとも約5×105PFU、少なくとも約1×106PFU、少なくとも約5×106PFU、少なくとも約1×107PFU、少なくとも約5×107PFU、少なくとも約1×108PFU、少なくとも約5×108PFU、少なくとも約1×109PFU、少なくとも約5×109PFU、少なくとも約1×1010PFU、少なくとも約5×1010PFU、少なくとも約1×1011PFU、少なくとも約5×1011PFU、少なくとも約1×1012PFU、少なくとも約5×1012PFU、または少なくとも約1×1013PFUの量の腫瘍溶解性ウイルスを含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、約1×105PFU、約5×105PFU、約1×106PFU、約5×106PFU、約1×107PFU、約5×107PFU, 約1×108PFU、約5×108PFU、約1×109PFU、約5×109PFU、約1×1010PFU、約5×1010PFU、約1×1011PFU、約5×1011PFU、約1×1012PFU、約5×1012PFU、または約1×1013PFUの量の腫瘍溶解性ウイルスを含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、約1×106PFUから約3×109PFUまでの量の腫瘍溶解性ウイルスを含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、約108PFUから約109PFU、約109PFUから約1010PFU、または約106PFUから約107PFUまでの量の腫瘍溶解性ウイルスを含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、約2.5×106PFU、約1×107PFU、約5×108PFU、約6×108PFU、約2×109、約2.5×109、または約3×109PFUの量の腫瘍溶解性ウイルスを含む。
特定の実施形態において、医薬組成物は、溶液、分散系(グリセロール中、液体ポリエチレングリコール中)、および油中のそれらの任意の組み合わせとして、固形の剤形で、吸入可能剤形として、鼻腔内投与形態として、リポソーム製剤、ナノ粒子を含む剤形、微粒子を含む剤形、ポリマー剤形、またはそれらの任意の組み合わせとして、調製することができる。
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物はさらに、製薬上許容されるキャリア、たとえば、医薬品添加物を含む。特定の実施形態において、製薬上許容されるキャリアは、活性成分の生物学的活性の有効性を妨げない、および/または、それが投与される患者に対して毒性がない、任意のキャリアを含む。適当な薬物キャリアの非限定的な例としては、リン酸緩衝生理食塩水、水、油/水エマルションなどのエマルション、さまざまな種類の湿潤剤、および滅菌溶液が挙げられる。製薬上許容されるキャリアの追加の非限定的な例には、ゲル、生体吸収性マトリクス材料、腫瘍溶解性ウイルスを含有する留置エレメント、および他の任意の適当な溶媒、送達または調剤手段もしくは材料などがある。
特定の実施形態において、製薬上許容されるキャリアは、緩衝剤とすることができる。適当な緩衝剤の非限定的な例としては、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸カルシウム、および炭酸水素カルシウムを挙げることができる。緩衝剤として、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、その他のカルシウム塩、およびそれらの組み合わせ。
特定の実施形態において、本明細書に記載された腫瘍溶解性ウイルスは、適当な宿主細胞内で増殖させて、宿主細胞から分離し、経時的な感染性の損失を最小限にするように、ウイルスの安定性および完全性を高める条件下で保存することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の腫瘍溶解性ウイルスは、凍結または乾燥、たとえば凍結乾燥によって、保存することができる。特定の実施形態において、投与の前に、保存された腫瘍溶解性ウイルスを再構成し(保存のために乾燥させた場合)、投与のために製薬上許容されるキャリアで希釈することができる。
特定の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、免疫調節薬(たとえば、5.4項に記載される免疫調節薬)をさらに含むことができる。
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、IRFのモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス(たとえば、5.2項に記載の腫瘍溶解性ウイルス)および製薬上許容されるキャリアを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、IRFのモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス(たとえば、5.2項に記載の腫瘍溶解性ウイルス)、ならびに医薬品添加物および/または緩衝剤を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、IRF(たとえば、IRF1)の活性を阻害するIRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、および製薬上許容されるキャリアを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、IRF(たとえば、IRF1)の活性を阻害するIRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、ならびに医薬品添加物および/または緩衝剤を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、IRF2をコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、および製薬上許容されるキャリアを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、IRF2をコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、ならびに医薬品添加物および/または緩衝剤を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、IRFのモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス(たとえば、5.2項に記載の腫瘍溶解性ウイルス)および免疫調節薬(たとえば、5.4項に記載の免疫調節薬)を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、IRF(たとば、IRF1)の活性を阻害するIRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、および免疫チェックポイント阻害薬を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、IRF2をコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、および免疫チェックポイント阻害薬を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、IRF2をコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、ならびに抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗BTLA抗体、抗TIM3抗体、抗LAG-3抗体、およびそれらの任意の組み合わせからなる一群から選択される免疫チェックポイント阻害薬を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、IRF2をコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、および抗PD-L1抗体を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、IRF2をコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、および抗CTLA-4抗体を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、IRFのモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス(たとえば、5.2項に記載される腫瘍溶解性ウイルス)、免疫調節薬(たとえば、5.4項に記載される免疫調節薬)、および製薬上許容されるキャリアを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、IRF2をコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害薬、および製薬上許容されるキャリアを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、IRF2をコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、抗PD-L1抗体または抗CTLA-4抗体、および製薬上許容されるキャリアを含む。
5.4 治療方法
本明細書は、がんを有する被験体を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、その方法は、IRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス(たとえば、5.2項に記載の腫瘍溶解性ウイルス)、または前記腫瘍溶解性ウイルスを含む医薬組成物(たとえば、5.3項に記載の医薬組成物)を被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、方法は、IRF(たとえば、IRF1)の活性を阻害するIRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、または前記腫瘍溶解性ウイルスを含む医薬組成物を被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、方法は、IRF2をコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、または前記腫瘍溶解性ウイルスを含む組成物を被験体に投与することを含む。
本明細書は、がんを有する被験体を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、その方法は、IRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス(たとえば、5.2項に記載の腫瘍溶解性ウイルス)、または前記腫瘍溶解性ウイルスを含む医薬組成物(たとえば、5.3項に記載の医薬組成物)を被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、方法は、IRF(たとえば、IRF1)の活性を阻害するIRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、または前記腫瘍溶解性ウイルスを含む医薬組成物を被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、方法は、IRF2をコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、または前記腫瘍溶解性ウイルスを含む組成物を被験体に投与することを含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、被験体において、凝集したがん細胞量を減少させ、がん細胞の増殖速度を低下させ、がん細胞の増殖を減少させ、腫瘍量を減少させ、腫瘍体積を減少させ、腫瘍重量を減少させ、腫瘍細胞増殖を減少させ、腫瘍増殖速度を低下させ、および/または腫瘍転移を減少させる。
本明細書に記載の方法は、任意の適当ながんを治療するために使用することができる。本明細書に記載の方法で治療することができるがんの非限定的な例としては、腺がん、骨肉腫、子宮頸がん、メラノーマ、肝細胞がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、白血病、リンパ腫、腎がん、膵がん、胃がん、結腸がん、十二指腸がん、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、肉腫、およびそれらの組合せが挙げられる。
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、固形腫瘍を治療するために使用することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、メラノーマを治療するために使用することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、腎がんを治療するために使用することができる。
特定の実施形態において、被験体は、ヒト被験者である。特定の実施形態において、被験体は、非ヒト被験体、たとえば、非霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、マウス、ラット、モルモット、家禽、ウシ、ヤギ、またはヒツジであるが、これらに限定されるものではない。
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、約103から約1013PFUまでの量の腫瘍溶解性ウイルスを被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、約105から約1013PFUまでの量の腫瘍溶解性ウイルスを被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、約105PFUから約1013PFU、約105PFUから約1012PFU、約105PFUから約1011PFU、約105PFUから約1010PFU、約105PFUから約109PFU、約105PFUから約108PFU、約105PFUから約107PFU、約105PFUから約106PFU、約106PFUから約1013PFU、約106PFUから約1012PFU、約106PFUから約1011PFU、約106PFUから約1010PFU、約106PFUから約109PFU、約106PFUから約108PFU、約106PFUから約107PFU、約107PFUから約1013PFU、約107PFUから約1012PFU、約107PFUから約1011PFU、約107PFUから約1010PFU、約107PFUから約109PFU、約107PFUから約108PFU、約108PFUから約1013PFU、約108PFUから約1012PFU、約108PFUから約1011PFU、約108PFUから約1010PFU、約108PFUから約109PFUまでの量の腫瘍溶解性ウイルスを被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、少なくとも約1×105PFU、少なくとも約5×105PFU、少なくとも約1×106PFU、少なくとも約5×106PFU、少なくとも約1×107PFU、少なくとも約5×107PFU、少なくとも約1×108PFU、少なくとも約5×108PFU、少なくとも約1×109PFU、少なくとも約5×109PFU、少なくとも約1×1010PFU、少なくとも約5×1010PFU、少なくとも約1×1011PFU、少なくとも約5×1011PFU、少なくとも約1×1012PFU、少なくとも約5×1012PFU、または少なくとも約1×1013PFUの量の腫瘍溶解性ウイルスを被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、約1×105PFU、約5×105PFU、約1×106PFU、約5×106PFU、約1×107PFU、約5×107PFU, 約1×108PFU、約5×108PFU、約1×109PFU、約5×109PFU、約1×1010PFU、約5×1010PFU、約1×1011PFU、約5×1011PFU、約1×1012PFU、約5×1012PFU、または約1×1013PFUの量の腫瘍溶解性ウイルスを被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、約1×106PFUから約3×109PFU、約108PFUから約109PFU、約109PFUから約1010PFU、または約106PFUから約107PFUまでの量の腫瘍溶解性ウイルスを被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、約2.5×106PFU、約1×107PFU、約5×108PFU、約6×108PFU、約2×109PFU、約2.5×109PFU、または約3×109PFUの量の腫瘍溶解性ウイルスを被験体に投与することを含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、腫瘍溶解性ウイルスを単回投与または複数回投与で、被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスが複数回投与で被験体に投与される場合、その用量は、たとえば、毎日、毎週、もしくは1か月間隔で、または被験体の個別の必要に応じて、継続的に投与することができる。
被験体に腫瘍溶解性ウイルスを投与するために、任意の適当な投与方法を、本開示の主題に関して使用することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の腫瘍溶解性ウイルスは、全身性に投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載の腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍部位に直接、たとえば、腫瘍内直接注入によって、投与することができる。
たとえば、限定するものではないが、投与経路は、吸入、鼻腔内、静脈内、動脈内、髄腔内、腫瘍内、腹腔内、筋肉内、皮下、局所、皮内、局所部位、経口投与、またはこれらの組み合わせとすることができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の腫瘍溶解性ウイルスは、被験体に埋め込まれた供給源から被験体に投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載の腫瘍溶解性ウイルスは、選択された期間にわたって持続注入することにより被験体に投与される。
本明細書はさらに、免疫調節薬に対する被験体の反応性を改善する方法を提供する。特定の実施形態において、その方法は、IRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス(たとえば、5.2項に記載の腫瘍溶解性ウイルス)または前記腫瘍溶解性ウイルスを含む医薬組成物(たとえば、5.3項に記載の医薬組成物)を、被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、被験体は以前、免疫調節薬による治療を受けたことがある。特定の実施形態において、被験体は、免疫調節薬に対する耐性を獲得している。特定の実施形態において、方法はさらに、本明細書に記載の腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせて、免疫調節薬を被験体に投与することを含む。
本明細書はまた、IRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス(たとえば、5.2項に記載される腫瘍溶解性ウイルス)を、免疫調節薬と組み合わせて被験体に投与することを含む、がんを有する被験体を治療する方法を提供する。
がんと闘うために免疫系の構成要素を標的とする任意の適当な免疫調節薬を、本発明の方法とともに使用することができる。免疫調節薬の非限定的な例としては、免疫チェックポイント阻害薬、T細胞、樹状細胞、治療用抗体(たとえば、抗CD33抗体、抗CD11b抗体)、がんワクチン、サイトカイン(たとえば、IL-12、GM-CSF、IL-2、IFNβ、IFN-γ、MIP-1、MCP-1、IL-8)、Bacillus Calmette-Guerin(BCG)およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。特定の実施形態において、免疫調節薬は、免疫チェックポイント阻害薬である。特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗BTLA抗体、抗TIM3抗体、抗LAG-3抗体、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。抗PD1抗体の非限定的な例には、ペムブロリズマブ(Keytruda)、ニボルマブ(Opdivo)、セミプリマブ(Libtayo)、およびそれらの組み合わせがある。抗PD-L1抗体の非限定的な例としては、アテゾリズマブ(Tecentriq)、アベルマブ(Bavencio)、デュルバルマブ(Imfinzi)、およびそれらの組み合わせが挙げられる。抗CTLA-4抗体の非限定的な例には、イピリムマブ(Yervoy)がある。特定の実施形態において、免疫調節薬は、抗PD-L1抗体である。特定の実施形態において、免疫調節薬は、抗CTLA-4抗体である。
特定の実施形態において、方法は、IRF(たとえば、IRF1)の活性を阻害するIRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルスを、免疫調節薬と組み合わせて被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、方法は、IRF(たとえば、IRF1)の活性を阻害するIRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルスを、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、方法は、IRF(たとえば、IRF1)の活性を阻害するIRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルスを、抗PD-L1抗体または抗CTLA-4抗体と組み合わせて被験体に投与することを含む。
特定の実施形態において、方法は、IRF2をコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルスを、免疫調節薬と組み合わせて被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、方法は、IRF2をコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルスを、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、方法は、IRF2をコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルスを、抗PD-L1抗体または抗CTLA-4抗体と組み合わせて被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスおよび免疫調節薬は、治療計画の一環として被験体に投与することができる。特定の実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスおよび免疫調節薬は、被験体に併用投与することができる。特定の実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスおよび免疫調節薬は、同時に投与することができる。特定の実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスおよび免疫調節薬は、任意の順序で続けて投与することができる(たとえば、免疫調節薬が投与される前に腫瘍溶解性ウイルスが被験体に投与される;または免疫調節薬が投与された後に腫瘍溶解性ウイルスが被験体に投与される)が、異なる時点で投与することもできる(たとえば、腫瘍溶解性ウイルスおよび免疫調節薬は、同じ日であるが異なる時間に被験体に投与される;腫瘍溶解性ウイルスおよび免疫調節薬は、同じ週であるが異なる日に被験体に投与される)。
5.5 キット
本発明はさらに、IRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス(たとえば、5.2項に記載の腫瘍溶解性ウイルス)または前記腫瘍溶解性ウイルスを含む医薬組成物(たとえば、5.3項に記載の医薬組成物)を含むキットを提供する。特定の実施形態において、キットは、IRF(たとえば、IRF1)の活性を阻害するIRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、または前記腫瘍溶解性ウイルスを含む医薬組成物を含む。特定の実施形態において、キットは、IRF2をコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、または前記腫瘍溶解性ウイルスを含む組成物を含む。
本発明はさらに、IRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス(たとえば、5.2項に記載の腫瘍溶解性ウイルス)または前記腫瘍溶解性ウイルスを含む医薬組成物(たとえば、5.3項に記載の医薬組成物)を含むキットを提供する。特定の実施形態において、キットは、IRF(たとえば、IRF1)の活性を阻害するIRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、または前記腫瘍溶解性ウイルスを含む医薬組成物を含む。特定の実施形態において、キットは、IRF2をコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、または前記腫瘍溶解性ウイルスを含む組成物を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、さらに説明書を含むことができる。特定の実施形態において、説明書は、腫瘍溶解性ウイルスの説明、および、必要に応じて、キットに含まれる他の構成要素の説明を含む。特定の実施形態において、キットは、がんを有する被験者を治療するための、または免疫調節薬に対する被験体の反応性を改善するための説明書を含む。特定の実施形態において、説明書はさらに、改変ウイルスを投与するための、被験体の適当な状態、適当な投与量、および/または適当な投与方法を決定するための方法を含めた、投与方法の説明を含む。特定の実施形態において、説明書はさらに、治療期間の間中ずっと被験体をモニタリングするためのガイダンスを含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、腫瘍溶解性ウイルスまたは医薬組成物を被験体に投与するためのデバイスを含む。薬物および医薬組成物を投与するための、当技術分野で知られている任意の適当なデバイスを、本明細書に記載のキットに含めることができる。たとえば、限定するわけではないが、好適なデバイスには、皮下注射針、静脈注射針、カテーテル、無針注射器、吸入器、および点眼器などの液体ディスペンサーが含まれる。特定の実施形態において、たとえば静脈注射によって全身性に送達されるべき腫瘍溶解性ウイルスが、針付き皮下注射器とともにキットに含まれ得る。
特定の実施形態において、本明細書に記載のキットはさらに、免疫調節薬(たとえば、5.4項に記載の免疫調節薬)を含むことができる。特定の実施形態において、免疫調節薬は、免疫チェックポイント阻害薬である。特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗BTLA抗体、抗TIM3抗体、抗LAG-3抗体、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。特定の実施形態において、免疫調節薬は、抗PD-L1抗体である。特定の実施形態において、免疫調節薬は、抗CTLA-4抗体である。
特定の実施形態において、キットは、IRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス(たとえば、5.2項に記載の腫瘍溶解性ウイルス)および免疫チェックポイント阻害薬を含む。特定の実施形態において、キットは、IRF(たとえば、IRF1)の活性を阻害するIRFモジュレーターをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、および免疫チェックポイント阻害薬を含む。特定の実施形態において、キットは、IRF2をコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、および免疫チェックポイント阻害薬を含む。特定の実施形態において、キットは、IRF2をコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルス、および抗PD-L1抗体または抗CTLA-4抗体を含む。
6. 実施例
本開示の主題は、以下の実施例を参照することによってよりよく理解されるものであるが、この実施例は、本開示の主題の例示として提供されるのであって、限定のためではない。
本開示の主題は、以下の実施例を参照することによってよりよく理解されるものであるが、この実施例は、本開示の主題の例示として提供されるのであって、限定のためではない。
IRFの標的化:IRF2の標的発現は腫瘍増殖を阻害した
免疫療法に対する被験体の反応性に影響を与えうる要因の一つは、腫瘍の微小環境におけるインターフェロン(IFN)反応である。IFNは、免疫細胞と比較して、腫瘍細胞において相反する役割を果たす場合がある。本開示の主題は、IFN反応を制御する分子(たとえば、IRF)を調節することにより、この相反するIFN反応を利用して、免疫療法の有効性および反応性を改善するものである。CRISPR/Cas9に基づいて遺伝子編集された同系腫瘍細胞を多数、作製し、IRF1、IRF3およびIRF7などの特定のIRFの腫瘍固有の機能が、腫瘍細胞と宿主非腫瘍免疫細胞における相反するIFN反応の根底にある可能性があることを立証した。また、本開示は、腫瘍溶解性ウイルスを用いて腫瘍微小環境中のIRFを標的とすることが治療上有用であることを見出した。本開示はさらに、改変された腫瘍溶解性ウイルスを用いて、腫瘍微小環境におけるIRFの機能を調節するIRF2ベースの転写調節因子を開発した。本発明は、IRF2を発現する腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが、前臨床マウスモデルにおいて、全身腫瘍組織量を順調に減少させることを見出した。
免疫療法に対する被験体の反応性に影響を与えうる要因の一つは、腫瘍の微小環境におけるインターフェロン(IFN)反応である。IFNは、免疫細胞と比較して、腫瘍細胞において相反する役割を果たす場合がある。本開示の主題は、IFN反応を制御する分子(たとえば、IRF)を調節することにより、この相反するIFN反応を利用して、免疫療法の有効性および反応性を改善するものである。CRISPR/Cas9に基づいて遺伝子編集された同系腫瘍細胞を多数、作製し、IRF1、IRF3およびIRF7などの特定のIRFの腫瘍固有の機能が、腫瘍細胞と宿主非腫瘍免疫細胞における相反するIFN反応の根底にある可能性があることを立証した。また、本開示は、腫瘍溶解性ウイルスを用いて腫瘍微小環境中のIRFを標的とすることが治療上有用であることを見出した。本開示はさらに、改変された腫瘍溶解性ウイルスを用いて、腫瘍微小環境におけるIRFの機能を調節するIRF2ベースの転写調節因子を開発した。本発明は、IRF2を発現する腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが、前臨床マウスモデルにおいて、全身腫瘍組織量を順調に減少させることを見出した。
IRF2は、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がんなどの、ヒト原発がんにおいて不足している(deficient)ことが判明している。本開示は、IRF2がIRF1を介した遺伝子誘導(たとえば、PD-L1)を阻害し、抗腫瘍免疫反応を促進しうることを明らかにした。
がん細胞におけるIRF2のin vitro過剰発現
IRF2が、IRF1の活性、およびIRF1を介した遺伝子発現を調節できるかどうかを評価するために、ヒトメラノーマ細胞(MEL-285)およびマウスメラノーマ細胞(B16)においてIRF2を過剰発現させた。ヒトIRF2遺伝子またはマウスIrf2遺伝子を保有するウイルスベクターを作製した。MEL-285およびB16腫瘍細胞は、それぞれIRF2保有ベクターまたはIrf2保有ベクターでトランスフェクトした。その後、トランスフェクトされた細胞をIFNγで刺激した。MEL-285およびB16腫瘍細胞におけるPD-L1タンパク質の発現は、フローサイトメトリーにより評価した。ヒトMEL-285およびマウスB16メラノーマ細胞におけるIRF2の過剰発現は、いずれの細胞株においてもPD-L1の発現を低下させた(図1A-1B)。
IRF2が、IRF1の活性、およびIRF1を介した遺伝子発現を調節できるかどうかを評価するために、ヒトメラノーマ細胞(MEL-285)およびマウスメラノーマ細胞(B16)においてIRF2を過剰発現させた。ヒトIRF2遺伝子またはマウスIrf2遺伝子を保有するウイルスベクターを作製した。MEL-285およびB16腫瘍細胞は、それぞれIRF2保有ベクターまたはIrf2保有ベクターでトランスフェクトした。その後、トランスフェクトされた細胞をIFNγで刺激した。MEL-285およびB16腫瘍細胞におけるPD-L1タンパク質の発現は、フローサイトメトリーにより評価した。ヒトMEL-285およびマウスB16メラノーマ細胞におけるIRF2の過剰発現は、いずれの細胞株においてもPD-L1の発現を低下させた(図1A-1B)。
前臨床マウスモデルにおけるmIrf2発現腫瘍溶解性ワクシニアウイルスのin vivo投与
IRF-2を発現する腫瘍溶解性ワクシニアウイルスは、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスのウイルスゲノムのTK座位にマウスIrf2遺伝子を挿入することによって作製された。この挿入によりTK遺伝子は破壊された。2種類のマウス腫瘍モデルにおいて、mIrf2発現腫瘍溶解性ウイルスの抗腫瘍活性を調べるため、in vivo研究を実施した。マウスは0日目にB16腫瘍細胞(メラノーマ腫瘍細胞)の移植を受けた。移植から10日後、腫瘍を有するマウスに、PBS、2.5×106 PFUチミジンキナーゼ欠損(TK-)ワクシニアウイルス(VV対照)、または2.5×106 PFU mIrf2発現腫瘍溶解性ワクシニアウイルス(VV-mIrf2)を、腫瘍内注入した。腫瘍体積は22日間モニターして、測定した。mIrf2発現腫瘍溶解性ワクシニアウイルスの腫瘍内注入は、PBSおよびVV対照と比較して、B16腫瘍の増殖を有意に阻害した(図1C)。
IRF-2を発現する腫瘍溶解性ワクシニアウイルスは、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスのウイルスゲノムのTK座位にマウスIrf2遺伝子を挿入することによって作製された。この挿入によりTK遺伝子は破壊された。2種類のマウス腫瘍モデルにおいて、mIrf2発現腫瘍溶解性ウイルスの抗腫瘍活性を調べるため、in vivo研究を実施した。マウスは0日目にB16腫瘍細胞(メラノーマ腫瘍細胞)の移植を受けた。移植から10日後、腫瘍を有するマウスに、PBS、2.5×106 PFUチミジンキナーゼ欠損(TK-)ワクシニアウイルス(VV対照)、または2.5×106 PFU mIrf2発現腫瘍溶解性ワクシニアウイルス(VV-mIrf2)を、腫瘍内注入した。腫瘍体積は22日間モニターして、測定した。mIrf2発現腫瘍溶解性ワクシニアウイルスの腫瘍内注入は、PBSおよびVV対照と比較して、B16腫瘍の増殖を有意に阻害した(図1C)。
さらに、mIrf2発現腫瘍溶解性ウイルスの抗腫瘍活性を、前臨床RENCA腫瘍(腎がん)マウスモデルで評価した。RENCA腫瘍は、皮下注射によりBALB/Cマウスに生着させた。担がんマウスに、PBS、1×107 PFUチミジンキナーゼ欠損(TK-)ワクシニアウイルス(VV対照)、または1×107 PFU mIrf2発現腫瘍溶解性ワクシニアウイルス(VV-mIrf2)を腫瘍内注入した。腫瘍の増殖をモニターし、測定した。VV-mIrf2の腫瘍内注入は、PBS対照と比較して、RENCA腫瘍の増殖を有意に阻害した(図1D)。さらに、VV対照の抗腫瘍効果は、mIrf-2の発現により有意に改善された。
PD-L1/PD-1系は、がん細胞が免疫の検出および排除を回避するために利用することができる、必須の免疫チェックポイントである。免疫反応を回避するがんの能力に打ち勝つために、また、がんに対する防御において宿主免疫反応を促進するために、PD-L1およびPD-1を含めた免疫チェックポイントタンパク質をブロックする取り組みがなされてきた。本開示は、IRF2が、がん細胞におけるPD-L1タンパク質の発現を効果的にダウンレギュレートし、したがって、PD-L1/PD-1経路の活性化を抑制することができることを実証した。本発明はさらに、がん細胞におけるIRF2の過剰発現が、がん細胞を攻撃する際の宿主免疫反応を改善しうること、ならびに、免疫チェックポイント阻害薬(たとえば、抗PD-L1抗体)などの免疫療法に対するがん細胞の反応性を向上させる可能性があることを示唆した。
腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍細胞に選択的に感染してこれを溶解し、抗腫瘍免疫反応を誘導することができる。本発明は、免疫調節遺伝子IRF2を腫瘍溶解性ウイルスのゲノムに組み込むことによって、腫瘍溶解性ウイルスの抗腫瘍活性が有意に向上することを実証した。これらの結果から、IRFタンパク質が腫瘍の微小環境において多彩な機能を有することが実証された。
本開示の主題およびその利点のいくつかを詳細に説明したが、当然のことながら、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書において、さまざまな変更、置き換え、および修正を行うことができる。さらに、本件出願の範囲は、本明細書に記載されたプロセス、機械、製造、および組成物、ならびに方法の、特定の実施形態に限定されることを意図しない。当業者であれば本開示の主題の記述から容易に理解できるように、本明細書に記載される対応する実施形態と、実質的に同じ機能を果たし、または実質的に同じ結果を達成する、現在存在する、または後に開発されるプロセス、機械、製造、組成物、または方法を、本開示の主題に従って利用することができる。したがって、添付の特許請求の範囲は、そのようなプロセス、機械、製造、組成物、または方法をその範囲内に含むことを意図するものである。
さまざまな特許、特許出願、出版物、製品説明、プロトコル、および配列アクセッション番号が本出願を通じて引用されるが、それらの記述は、あらゆる目的のために、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる。
Claims (49)
- インターフェロン制御因子(IRF)のモジュレーターをコードする核酸分子を含む、腫瘍溶解性ウイルス。
- IRFがIRF1、IRF3、IRF7、またはそれらの組み合わせである、請求項1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- IRFがIRF1である、請求項1または2に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- モジュレーターがIRFの活性を阻害する、請求項1~3のいずれか1つに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- モジュレーターがIRF1の活性を阻害する、請求項1~4のいずれか1つに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- モジュレーターがIRFを介した遺伝子発現を減少させる、請求項1~5のいずれか1つに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- モジュレーターがCD274遺伝子の発現を減少させる、請求項1~6のいずれか1つに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- モジュレーターがIRF2である、請求項1~7のいずれか1つに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- IRF2がヒトIRF2またはマウスIRF2である、請求項8に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 核酸分子が外来の核酸分子である、請求項1~9のいずれか1つに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 核酸分子が腫瘍溶解性ウイルスのゲノムに組み込まれる、請求項1~10のいずれか1つに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 腫瘍溶解性ウイルスが腫瘍溶解性ワクシニアウイルスである、請求項1~11のいずれか1つに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが機能的なチミジンキナーゼ(TK)の発現を欠いている、請求項12に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- がんを有する被験体を治療する方法であって、請求項1~13のいずれか1つに記載の腫瘍溶解性ウイルスを被験体に投与することを含む、前記方法。
- 被験体がヒト被験者である、請求項14に記載の方法。
- 被験体に免疫調節薬を投与することをさらに含む、請求項14または15に記載の方法。
- 免疫調節薬が、免疫チェックポイント阻害薬、T細胞、樹状細胞、治療用抗体、がんワクチン、サイトカイン、Bacillus Calmette-Guerin(BCG)、およびそれらの任意の組み合わせからなる一群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 免疫調節薬が免疫チェックポイント阻害薬である、請求項17に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害薬が、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗BTLA抗体、抗TIM3抗体、抗LAG-3抗体、およびそれらの任意の組み合わせからなる一群から選択される、請求項17または18に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害薬が、抗PD-L1抗体または抗CTLA-4抗体である、請求項17~19のいずれか1つに記載の方法。
- がんが固形腫瘍である、請求項14~20のいずれか1つに記載の方法。
- がんが、腺がん、骨肉腫、子宮頸がん、メラノーマ、肝細胞がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、白血病、リンパ腫、腎がん、膵がん、胃がん、結腸がん、十二指腸がん、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、肉腫、およびそれらの組み合わせからなる一群から選択される、請求項14~21のいずれか1つに記載の方法。
- がんがメラノーマまたは腎がんである、請求項14~22のいずれか1つに記載の方法。
- 免疫調節薬に対する被験体の反応性を改善するための方法であって、その方法が、請求項1~13のいずれか1つに記載の腫瘍溶解性ウイルスを被験体に投与することを含み、その被験体ががんを有する、前記方法。
- 被験体がヒト被験者である、請求項24に記載の方法。
- 被験体が、それまでに免疫調節薬による治療を受けていた、請求項24または25に記載の方法。
- 被験体が免疫調節薬に対する耐性を生じている、請求項24~26のいずれか1つに記載の方法。
- 被験体に免疫調節薬を投与することをさらに含む、請求項24~27のいずれか1つに記載の方法。
- 免疫調節薬が、免疫チェックポイント阻害薬、T細胞、樹状細胞、治療用抗体、がんワクチン、サイトカイン、Bacillus Calmette-Guerin(BCG)、およびそれらの任意の組み合わせからなる一群から選択される、請求項24~28のいずれか1つに記載の方法。
- 免疫調節薬が免疫チェックポイント阻害薬である、請求項29に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害薬が、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗BTLA抗体、抗TIM3抗体、抗LAG-3抗体、およびそれらの任意の組み合わせからなる一群から選択される、請求項29または30に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害薬が、抗PD-L1抗体または抗CTLA-4抗体である、請求項29~31のいずれか1つに記載の方法。
- がんが固形腫瘍である、請求項24~32のいずれか1つに記載の方法。
- がんが、腺がん、骨肉腫、子宮頸がん、メラノーマ、肝細胞がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、白血病、リンパ腫、腎がん、膵がん、胃がん、結腸がん、十二指腸がん、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、肉腫、およびそれらの組み合わせからなる一群から選択される、請求項24~33のいずれか1つに記載の方法。
- がんがメラノーマまたは腎がんである、請求項24~34のいずれか1つに記載の方法。
- 請求項1~13のいずれか1つに記載の腫瘍溶解性ウイルスを含む、医薬組成物。
- 免疫調節薬をさらに含む、請求項36に記載の医薬組成物。
- 免疫調節薬が、免疫チェックポイント阻害薬、T細胞、樹状細胞、治療用抗体、がんワクチン、サイトカイン、Bacillus Calmette-Guerin(BCG)、およびそれらの任意の組み合わせからなる一群から選択される、請求項37に記載の医薬組成物。
- 免疫調節薬が免疫チェックポイント阻害薬である、請求項38に記載の医薬組成物。
- 免疫チェックポイント阻害薬が、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗BTLA抗体、抗TIM3抗体、抗LAG-3抗体、およびそれらの任意の組み合わせからなる一群から選択される、請求項38または39に記載の医薬組成物。
- 免疫チェックポイント阻害薬が、抗PD-L1抗体または抗CTLA-4抗体である、請求項38~40のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 製薬上許容されるキャリアをさらに含む、請求項36~41のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- がんを有する被験体を治療すること、または免疫調節薬に対する被験体の反応性を改善することを目的とする、請求項36~42のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 請求項1~13のいずれか1つに記載の腫瘍溶解性ウイルス、または請求項36~43のいずれか1つに記載の医薬組成物を含む、キット。
- 免疫調節薬をさらに含む、請求項44に記載のキット。
- 免疫調節薬が免疫チェックポイント阻害薬である、請求項45に記載のキット。
- 免疫チェックポイント阻害薬が、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗BTLA抗体、抗TIM3抗体、抗LAG-3抗体、およびそれらの任意の組み合わせからなる一群から選択される、請求項46に記載のキット。
- 免疫チェックポイント阻害薬が、抗PD-L1抗体または抗CTLA-4抗体である、請求項46または47に記載のキット。
- キットが、がんを有する被験体を治療するための、または免疫調節薬に対する被験体の反応性を改善するための使用説明書をさらに含む、請求項44~48のいずれか1つに記載のキット。
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