JP2023514559A - 頭痛障害の幻覚剤処置 - Google Patents

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Abstract

個体へ幻覚剤の組成物の有効量を投与することおよび頭痛障害を処置することによって、頭痛障害を処置する方法。個体へ有効量の幻覚剤を投与することおよび片頭痛型頭痛負荷を低減することによって、個体における片頭痛型頭痛を処置する方法。個体へ有効量の幻覚剤を投与することおよび群発頭痛負荷を低減することによって、個体における群発頭痛を処置する方法。個体へ幻覚剤の単回処置を施すことおよび頭痛予防において長期効果を提供することによって、頭痛障害を処置する方法。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2020年2月5日に出願された「PSILOCYBIN TREATMENT FOR PAIN AND HEADACHE」という表題の米国仮特許出願第62/970,476号の優先権の恩典を主張し、この開示は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本発明は、片頭痛および群発頭痛などの頭痛障害を処置する方法に関する。より具体的には、本発明は、頭痛発作の急性処置および予防において幻覚剤を使用する方法に関する。
頭痛は、頭部痛の発作性エピソード、または発作であり、これはしばしば顔面および頸部の痛みを含み、様々な神経学的症状と関連し得る。頭痛障害は、原発性頭痛障害、二次性頭痛障害、頭蓋神経痛、顔面痛、および他の頭痛タイプに分類することができる。原発性頭痛障害には、緊張型頭痛、片頭痛、および群発頭痛が含まれる。二次性頭痛障害は、根底にある病理または傷害によって引き起こされる。いくつかの頭痛は、薬物の過剰使用などの外因性要因によって引き起こされ得る。
片頭痛型頭痛は、最上位の世界的な障害評価を有する一般的な神経学的状態である。片頭痛に苦しむ10人に1人までは、医療および生活習慣改善に対して十分に反応せず、機能的能力および生活の質の低下ならびに医療利用の増加に苦しんでいる。片頭痛発作は、中等度から重度の痛みを伴って再発し、悪心、ならびに光および音に対する感受性を含む。発作はまた、衰弱、錯感覚、混乱、めまいを含み得る。片頭痛は、米国において個人の約12％で発生する。それらは遺伝的であると考えられている。ストレス、不安、ホルモンの変化、明るいまたは点滅する光、大きな音、強い匂い、薬、睡眠パターン、突然の天候の変化、過度の運動、タバコの使用、カフェインまたはカフェインの不足、欠食、ならびに食物および添加物などの、多くの異なる要因が片頭痛発作を引き起こし得る。
片頭痛処置は、発作の頓挫およびさらなる発作の予防に焦点を当て、鎮痛薬、トリプタン、抗てんかん薬、ボトックス（登録商標）注射、ストレス管理、休息、およびホルモン療法などの医薬品を含む。近年、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、迷走神経、および5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）1F受容体を含む、片頭痛療法のためのいくつかの新規標的が出現した。これらの新しいアプローチは有望であるが、すべての患者において単独療法は効果的ではなく、疾患を管理するために処置の併用がしばしば必要であり、片頭痛型頭痛の新しい治療手段の継続的な探索が必要とされている。
群発頭痛は、数週間または数ヶ月間毎日発生し、季節的に起こり得る短い痛みを伴う頭痛である。それらの原因は不明であるが、顔の三叉神経が関与し、片目の後ろおよび顔の片側に痛みが感じられる。処置は、通常、トリプタン（スマトリプタン、ゾルミトリプタン）、ジヒドロエルゴタミン、リドカイン、または酸素を処方することを含む。群発頭痛における疼痛の重症度のため、この障害には自殺頭痛という別名が与えられた。これは、有効性の低下、耐え難い副作用、保険適用範囲の欠如、および臨床医の知識の不足を含む従来型の療法の多くの限界に加えて、患者を非従来型の薬剤および実践に追い込んだ。1990年代初頭以来、ソーシャルメディア上の報告、ならびに査読済みの資料は、サイロシビン、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）、および他のインドールアミン5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）2A受容体アゴニスト化合物が、群発頭痛において持続的な治療的利益を与えることを示唆している。重要なことに、従来型の療法とは対照的に、サイロシビンおよび関連化合物は、単回または数回の投与後に頭痛負荷の持続的な低減をもたらし、場合によっては寛解を誘導することさえあることが報告されている。これらの並外れた効果は、群発頭痛の理解および管理において途方もない潜在的価値を有するまだ知られていない作用機序を示唆している。
サイロシビンおよびLSDのような幻覚薬は、急性群発発作を停止し、群発サイクルを終了させ、群発頭痛からの寛解を誘導および延長することが報告されている（Sewell, et al., 2006; Schindler et al., 2015）。非幻覚誘発性LSD誘導体BOL-148もまた、群発頭痛における発作を抑制することができた（Karst, et al., 2010）。30μg/kgのBOL-148の3回の単回経口用量は、群発頭痛サイクルを断ち切るか、または発作の頻度および強度をかなり改善することが見出された。
Andersson, et al.（Harm Reduct J. 2017; 14：60）は、多くの片頭痛および群発頭痛患者が効果的な処置を切望しており、これが患者にうつ病、不安、およびストレス障害を引き起こすと報告している。オンラインフォーラムでは、多くの個人が、サイロシビンが片頭痛および群発頭痛の処置に効果的であったことを報告している。自己処置は、いくつかの低～中用量を1～2週間の期間にわたって服用（1～2グラムの乾燥P.クベンシス（P. cubensis）を3回、それぞれ約5日間隔で服用）、頻繁な微量投与（幻覚効果のない小用量を繰り返し服用）、または単回大量投与を含む、いわゆるバスティング（busting）で使用される。
サイロシビンは、サイロシンに代謝され、これはセロトニン受容体のアゴニストであり、高親和性で5-HT2Aに結合し、低親和性で5-HT1に結合する。サイロシンは、それ自体はドーパミン受容体に対して効果を有しないが、脳内のドーパミンおよびセロトニンの濃度を間接的に増加させることができる。サイロシビンが頭痛を処置する機序は現在不明である。LSDおよびサイロシビンは個人によって使用されてきたが、使用していた物質の投薬やさらには中身が正確であるという保証はなく、適切な科学的観察やデータ収集もなかった。
特に片頭痛および群発頭痛について頭痛障害を処置する必要性が残っている。
本発明は、個体へ有効量の幻覚剤組成物を投与することおよび個体における頭痛障害を処置することによって、頭痛障害を処置する方法を提供する。
本発明は、個体へ有効量の幻覚剤を投与することおよび片頭痛型頭痛負荷を低減することによって、個体における片頭痛型頭痛を処置する方法を提供する。
本発明は、個体へ有効量の幻覚剤を投与することおよび群発頭痛負荷を低減することによって、個体における群発頭痛を処置する方法を提供する。
本発明はまた、個体へ幻覚剤の単回処置を施すことおよび頭痛予防において長期効果を提供することによって、頭痛障害を処置する方法を提供する。
添付の図面に関連して考慮される場合に、以下の詳細な説明を参照することによってよりよく理解されるため、本発明の他の利点は容易に理解される。
群発頭痛に関する調査から収集されたデータについての統計を示す。 試験した応答者の数および割合とそれらの報告された有効性とを対比する頓挫薬のグラフである。 試験した応答者の数および割合とそれらの報告された有効性とを対比する予防薬のグラフである。 群発期または寛解期に効果的に影響を与えた薬剤を比較するグラフである。 エピソード性から群発頭痛に転換する場合に服用される薬剤を比較するグラフである。 使用された薬剤および用量範囲の表である。 図7A～7Iは、プラセボと比較した0.143mg/kgサイロシビンの単回経口用量の投与後2週間における片頭痛負荷の変化を示すグラフであり、図7Aは1週間当たりの片頭痛型頭痛日数を示し、図7Bは1週間当たりの片頭痛発作を示し、図7Cは持続時間を示し、図7Dは疼痛を示し、図7Eは光感受性を示し、図7Fは音感受性を示し、図7Gは悪心/嘔吐を示し、図7Hは機能障害を示し、図7Iは片頭痛頓挫薬を用いた日数/週を示す。 プラセボと比較しての0.143mg/kgサイロシビンの単回経口投与後の第1および第2の片頭痛発作までの時間を示すグラフである。 プラセボまたはサイロシビン（0.143mg/kg）のパルスレジメン（それぞれ約5日間隔で3用量）による、3週間にわたる１週間の群発発作の変化のグラフである。 プラセボまたはサイロシビン（0.143mg/kg）のパルスレジメン（それぞれ約5日間隔で3用量）による、8週間にわたる１週間の発作の変化のグラフである。
発明の詳細な説明
本発明は、一般に、個体へ幻覚剤の組成物を投与することによって、頭痛障害を処置する方法を提供する。方法は、片頭痛および群発頭痛の処置において特に有用である。
本明細書において使用される「頭痛障害」は、再発性頭痛発作を特徴とする神経系の障害を指し、片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛および他の三叉神経・自律神経性頭痛、および薬物乱用頭痛を含む二次性頭痛障害、ならびにICHD第3版に列挙されている他の頭痛障害を含むことができる。頭痛発作は、場所、疼痛の質、随伴症状、持続時間、および再発パターンにおいて頭痛障害によって異なる。例えば、片頭痛発作は、脈動性または拍動性の片側性または両側性の疼痛、悪心、嘔吐、光および音に対する感受性、数日から数ヶ月または数年によって分離された数時間から数日の持続を伴う。本発明の組成物は、頓挫的または予防的能力のいずれかで任意の頭痛障害を処置するために使用することができる。
本発明の方法において使用される幻覚剤は、サイロシビン、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）、メスカリン、ジメチルトリプタミン（DMT）、2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン（DOI）、2,5-ジメトキシ-4-ブロモアンフェタミン）（DOB）、それらの塩、それらの酒石酸塩、それらの類似体、またはそれらの同族体であり得るが、これらに限定されない。本明細書において使用される用語「幻覚剤」は、セロトニン2A受容体で活性を有する化合物に関して古典的セロトニン作動性）幻覚剤を指す。
サイロシビン（3-（2-ジメチルアミノエチル）-1H-インドール-4-イル]二水素ホスファート）は、これらに限定されないが、P.アズレセンス（P. azurescens）、P.セミランサータ（P. semilanceata）、およびP.シアネセンス（P. cyanescens）などの、サイロシビンキノコによって産生される幻覚薬である。それは、体内でサイロシン（活性分子）に変換され、セロトニン5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）受容体についての部分アゴニストとして作用する（5-HT2Bおよび5-HT2Cに対して高い親和性、および5-HT2Aに対して中程度の親和性を有する）。サイロシビンはまた、脳内のドーパミンおよびセロトニンの濃度を間接的に増加させることができる。本発明において使用されるサイロシビンは、天然由来または合成であり得る。そのホモログおよびそれらの類似体も使用することができる。任意の機能的等価物、すなわちサイロシビンと同じ機能を提供する任意の化合物も使用することができる。類似体の1つの例はサイラセチン（O-アセチルサイロシン）であり、これも体内でサイロシンに変換される。ベオシスチンは別の類似体である（[3-（2-メチルアミノエチル）-1H-インドール-4-イル]二水素ホスファート）。幻覚剤のいずれもが、興奮性または抑制性ニューロン活性を増強することによって働くことができる。例えば、サイロシビンは、腹内側前頭前皮質などの脳領域における活動を減少させ、視床および前帯状皮質における血流を減少させることができる。
1～50 mgのサイロシビンの用量を、数時間、数日間、数週間、または数ヶ月間などの任意の好適な期間にわたって、適切な用量換算（例えば、IV用量は経口用量よりも低くなる）を伴って経口的にまたは任意の好適な方法（例えば静脈内）によって投与することができる。実施例1におけるように、用量は、頭痛障害を処置するために毎日または毎週投与することができ、用量は、頭痛を予防するために毎日、毎週、毎月、または半年毎に投与することができる。処置は急性または予防的であり得る。低用量および超低用量（口語的に「マイクロドーズ」と呼ばれることもある）を使用することもでき、これは一般に標準的な娯楽用量の1/5～1/10であり、幻覚効果を提供することなく治療効果を提供する。より低い用量は、0.0143～0.143 mg/kgであり得る（臨床試験NCT03341689によって示される通り）。経口剤形が好ましい場合があるが、重度の頭痛発作に対する頓挫効果を提供するために静脈内など、特定の用途について以下に記載されるように、他の送達方法を使用することができる。他の幻覚剤は、マイクログラムまたはミリグラムなどで、必要に応じて投与することができる。
頭痛障害の処置において、持続的な治療効果を提供する単回処置を施すことができる。単回処置は、以下にさらに記載するように単回投与または単回パルスレジメンであり得る。
片頭痛について、毎日または他の頻繁な投与を必要とする現在の片頭痛処置とは対照的に、単回用量を与えることができる。下記の実施例2は、単回低用量のサイロシビンが持続的な治療効果を有したことを示す。追加のフォローアップ用量を、必要に応じて毎週、毎月、または毎年投与することもできる。サイロシビンは過去に片頭痛のために個人によって使用されてきたが、用量およびレジメンは正確ではなかったかまたは制御されておらず、本明細書において見出された効果は報告されていない。
投与される幻覚剤は、1週間当たりの片頭痛日数を低減し（例えば、25％、50％、または75％低減）、痛みの重症度を低減し、片頭痛頓挫薬使用を低減し（すなわち、片頭痛のために使用される他の薬または処置を低減し）、発作関連機能障害を低減し、および個体における片頭痛発作間の時間を増加させることによって、片頭痛型頭痛負荷を低減することができる。これらの効果の各々は、サイロシビンを用いた下記の実施例2において実証された。
群発頭痛について、3用量パルスレジメンのようなパルスレジメンを、用量間の3～7日間の分離を伴って、個体に投与することができる。3用量パルスレジメンの第2ラウンドは、第1ラウンドの少なくとも3ヶ月後または少なくとも6ヶ月後など、後の時点で投与することができる。下記の実施例3は、低用量サイロシビンの3用量パルスレジメンが持続的な治療効果を有したことを示す。3つ以上の用量を有する他のパルスレジメンもまた可能である。サイロシビンは過去に群発頭痛を管理するために個人によって使用されてきたが、用量は正確ではなかったかまたは制御されておらず、本明細書において見出された効果は報告されていない。
サイロシビンはまた、頭痛障害における頭痛負荷を悪化させ得る感情的要因を低減することができる。
本発明の化合物は、個々の患者の臨床状態、投与部位および投与方法、投与のスケジュール、患者の年齢、性別、体重、および医師が知る他の要因を考慮して、適正な医療行為に従って投与および投薬される。本明細書における目的のための薬学的「有効量」は、したがって、当技術分野で公知であるような考慮事項によって決定される。この量は、生存率の改善またはより迅速な回復、または症状の改善もしくは排除、および当業者によって適切な尺度として選択されるような他の指標を含むがこれらに限定されない改善を達成するために有効でなければならない。
本発明の方法において、本発明の化合物は様々な様式で投与することができる。それは、化合物として投与することができ、単独で、または薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバントおよびビヒクルと組み合わせて有効成分として、投与することができることが、注意されるべきである。化合物は、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、扁桃内、および鼻腔内投与ならびにくも膜下腔内および注入技術を含め、経口的に、直腸に、舌下に、皮下にまたは非経口的に投与することができる。化合物のインプラントも有用である。処置される患者は温血動物であり、特に、ヒトを含む哺乳動物である。薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバントおよびビヒクルならびにインプラント担体は、一般に、本発明の活性成分と反応しない不活性で非毒性の固体または液体充填剤、希釈剤、または封入材料を指す。
用量は、数日～数週間の期間にわたる単回用量または複数回用量であり得る。処置は、一般に、疾患過程の長さおよび薬物有効性および処置される患者種に比例する長さを有する。
本発明の化合物を非経口投与する場合、それは一般に、注射可能な単位剤形（液剤、懸濁剤、乳剤）で製剤化されるであろう。注射に適した薬学的製剤としては、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射可能溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末が挙げられる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物、および植物油を含む、溶媒または分散媒であり得る。
適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。非水性ビヒクル、例えば、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、大豆油、コーン油、ヒマワリ油、または落花生油、およびミリスチン酸イソプロピルなどのエステルもまた、化合物組成物の溶媒系として使用され得る。さらに、抗菌保存剤、抗酸化剤、キレート剤、および緩衝剤を含む、組成物の安定性、無菌性、および等張性を増強する様々な添加剤を添加することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保することができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖類、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい。注射可能な医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされ得る。しかし、本発明によれば、使用される任意のビヒクル、希釈剤、または添加剤は、化合物と適合性でなければならないであろう。
滅菌注射用溶液は、本発明の実施に利用される化合物を、所望により様々な他の成分と共に必要量の適切な溶媒中に組み込むことによって調製することができる。
本発明の薬理学的製剤は、様々なビヒクル、アジュバント、添加剤、および希釈剤などの任意の適合性担体を含有する注射用製剤で患者に投与することができ；または本発明で利用される化合物は、徐放性皮下インプラントまたは標的送達系、例えばモノクローナル抗体、ベクター送達、イオン導入、ポリマーマトリックス、リポソーム、およびミクロスフェアの形態で、患者に非経口投与することができる。本発明において有用な送達システムの例は、5,225,182; 5,169,383; 5,167,616; 4,959,217; 4,925,678; 4,487,603; 4,486,194; 4,447,233; 4,447,224; 4,439,196; および4,475,196を含む。多くの他のそのようなインプラント、送達システム、およびモジュールが、当業者に周知である。
本発明は、個体へ有効量の幻覚剤を投与することおよび片頭痛型頭痛負荷を低減することによって、片頭痛型頭痛を処置する方法を提供する。幻覚剤は、片頭痛予防薬として（すなわち、長期間にわたって頭痛負荷を低減する様式で使用される）、または片頭痛発作中にその単一の発作を処置するために急性に（すなわち、投与工程は、急性処置として片頭痛発作中に行われ、片頭痛発作によって個体に引き起こされた疼痛を低減することをさらに含む）、投与することができる。幻覚剤は、低用量などの上記のような任意の量で投与することができ、任意の好適な方法で投与することができる。
本発明は、個体へ有効量の幻覚剤組成物を投与することおよび群発頭痛負荷を低減することによって、個体における群発頭痛を処置する方法を提供する。幻覚剤は、群発予防薬として（すなわち、長期間にわたって頭痛負荷を低減する様式で使用される）、または群発発作中にその単一の発作を処置するために急性に投与することができる。幻覚剤は、低用量などの上記のような任意の量で投与することができ、任意の好適な方法で投与することができる。
本発明はまた、個体へ幻覚剤の単回処置を施すことおよび頭痛予防において長期効果を提供することによって、頭痛障害を処置する方法を提供する。上記のように、単回処置は、単回投与または単回パルスレジメンであり得る。このような効果は、現在利用可能な処置では見られない。幻覚剤は、上記のような任意の量で投与することができ、任意の好適な方法で投与することができる。
本発明を、以下の実験例を参照してさらに詳細に説明する。これらの実施例は、例示のみを目的として提供されており、特に指定のない限り限定することを意図するものではない。したがって、本発明は、決して以下の実施例に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書に提供される教示の結果として明らかになるありとあらゆる変形を包含すると解釈されるべきである。
実施例1
多肢選択およびフリーテキスト回答を可能にする、人口統計、頭痛特徴、毒性習慣、薬物使用、および有効性に関する41の質問を用いて、薬物使用調査を実施した。651人の応答者、558人の完了者、および検証済みの診断を受けた496人がいた。
表1は応答者の様々な人口統計および特徴を示す。
（表１）
Figure 2023514559000001
Figure 2023514559000002
Figure 2023514559000003
図1は、群発頭痛に関する調査から応答者より収集されたデータの一部についての統計を示す。図2は、試験した応答者の数および割合とそれらの報告された有効性とを対比する頓挫薬のグラフである。図3は、試験した応答者の数および割合とそれらの報告された有効性とを対比する予防薬のグラフである。図4は、群発期または寛解期に効果的に影響を与えた薬剤を比較するグラフである。図5は、エピソード性から群発頭痛に転換する場合に服用される薬剤を比較するグラフである。図6は、使用された薬剤および用量範囲の表である。頓挫的使用のために、薬剤は毎日から毎週服用された。予防的使用のために、薬剤は毎月から半年毎に服用された。8人の応答者が使用について「単回」または「1回」と書いた。この調査研究からの知見は、群発頭痛患者が、従来の薬剤と比較してサイロシビンおよび他の幻覚剤でより大きな臨床的有効性を報告したことを示した。
実施例2
この探索的研究の目的は、制御実験において片頭痛型頭痛患者における単回低用量のサイロシビンの効果を調査することであった。片頭痛および他の頭痛障害における5-HT2A受容体化合物の効果および作用機序を検討する将来の研究の発展を支援するために、基本的な情報を収集した。
材料および方法
規制当局の承認：この研究は、Veterans Affairs Connecticut Healthcare System（VACHS）のHuman Studies Subcommitteeおよびイエール大学医学部のHuman Investigations Committeeの承認を得て、clinicaltrials.gov（NCT03341689）に登録された。この研究は、米国食品医薬品局での承認された新薬臨床試験開始届（#124,874）の下、スケジュール1ライセンス（著者DCD）の下で実施された。サイロシビンはウィスコンシン大学の著者NCによって提供された。サイロシビン0.143mg/kgおよび一致するプラセボ[微結晶セルロース；Fagron（St. Paul, Minnesota）から入手]の重量ベースのカプセルは、VACHS Investigational Research Pharmacyによって各対象について同一の青色ゲルカプセルに配合された。
対象：国際頭痛分類III-βで定義されている片頭痛型頭痛を有し、かつ週2回以上の片頭痛発作の頻度を有する、重篤な内科疾患または精神疾患のない成人（21歳および65歳を含めて、21歳～65歳）は、この研究に参加する資格があった。除外された内科疾患の中には、制御不能な高血圧、冠状動脈疾患、心不整脈、脳血管疾患、および重篤な中枢神経系または末梢神経系または脊髄疾患（例えば、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症）があった。対象または第一度近親者における精神病性または躁病性障害も、過去3ヶ月以内の薬物乱用およびサイロシビン、LSD、または関連化合物（すなわち、メスカリン）による以前の重篤な有害事象と同様に除外された。娯楽的もしくは医学的使用によるかまたは他の調査研究への参加によるサイロシビンまたは関連化合物への以前の曝露は除外されなかったが、過去3ヶ月間の使用は禁止された。最初の実験試験日から1週間以内のアルコール使用は禁止された。カフェインおよびニコチンは制限されなかった。対象は、セロトニン作動性抗うつ薬（選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系）を少なくとも6週間、セロトニン作動性制吐薬（すなわち、オンダンセトロン）を少なくとも2週間、および血管収縮薬（すなわち、プソイドエフェドリン）を該薬剤の少なくとも5半減期にわたって含まないことが求められた。トリプタンは許可されたが、週2回以下であり、各試験日前では該トリプタンの5半減期以内ではなく、かつ各試験日後ではサイロシビンの5半減期（15時間）以内ではなかった。
募集およびスクリーニング：対象は、地域社会、頭痛センター、オンライン頭痛ウェブサイト、および口コミから募集された。関心のある候補者は、研究について通知され、電話で事前スクリーニングが行われた。候補者が試験基準に基づいて事前スクリーニングに合格した場合、適格性を評価するための完全評価のために招致された。これには、病歴、身体検査、臨床検査（血液学、血清化学プロファイル、肝臓および甲状腺研究、尿検査、尿毒物学、尿妊娠検査、心電図）、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Editionについての構造的臨床面接、人格評価、および言語性知能指数検査が含まれた。対象の医師に連絡を取り、片頭痛型頭痛の診断を確認し、医学的、精神医学的、および物質使用歴について問い合わせた。この医師との連絡についての書面による同意が、研究参加のために必要であった。また、研究参加についての安全性に関する懸念を排除するため、家族または友人と話すために、書面による同意を得た。
対象準備：多段階スクリーニングプロセスの間、研究手順ならびにサイロシビンの生理学的および心理学的効果が繰り返し説明された。対象はまた、研究手順、サイロシビンの期待される効果、および緊急連絡について質問された。
頭痛負荷の評価：対象は、第1の実験セッションの2週間前から第2の実験セッションの2週間後まで、頭痛日記を維持するよう指示された。対象は、すべての頭痛発作、片頭痛（関連する片頭痛症状有り）またはその反対（関連する片頭痛症状無し；片頭痛発作としてカウントされず）を記録した。関連する症状 － 羞明（光感受性）、フォノフォビア（音感受性）、悪心/嘔吐 － ならびに発作関連機能障害は、0～3視覚的アナログスケール（VAS）を使用して記録された：0＝なし、1＝軽度、2＝中等度、3＝重度。頓挫薬の服用およびそれらの効果も日記に記録された。第1の実験セッション前の14日間（ベースライン）および各実験セッション（含む）後の14日間のみを最終解析においてカウントした。
実験セッション：対象は、VACHSのNeurobiological Studies Unit（NSU）で実施された少なくとも14日間で区切られた2つの実験セッションを完了した。対象は08：00にNSUへ報告し；尿中薬物検査、尿妊娠検査（該当する場合）、およびアルコール呼気検査は、続行するために陰性である必要があった。標準的な軽い朝食の後、静脈ラインを配置し、ベースライン測定値を収集した。対象は、典型的には、08：30～09：30の間に薬物カプセルを受容した。第1の実験セッションでは、すべての対象が経口プラセボカプセルを受容し、第2の実験セッションでは、すべての対象が、同一に見える経口サイロシビンカプセルを受容した。この設計では、各対象は自身の対照として作用し、サイロシビンの潜在的な長期的効果がプラセボ処置を妨げないようにプラセボが最初に与えられた。薬物用量および投与順序が対象および研究スタッフに知られていない標準盲検手順を適用した。この盲検手順は、VAおよびイエールの両方の審査委員会によって承認された。
血圧、心拍数、および末梢酸素化を、ベースライン時および実験セッション全体を通して測定した。急性頭痛の痛みおよび関連する症状（存在する場合）および薬物効果（全体的、不安/恐怖、眠気/鎮静、悪心、喜び/強烈な幸福、平和/調和）は、ベースライン時および実験セッション全体を通して0～3スケール（0＝なし、1＝最小、2＝中等度、3＝確定）で自己報告された。幻覚効果は、検証された5-Dimensional Altered States of Consciousness（5D-ASC）スケールを使用して、実験セッションの終了時に自己報告された。対象は、カプセル摂取後6時間で、またはいったん生理学的および心理学的薬物効果が消失したら、NSUから退院した。1人の対象のみが、薬物効果が消失するまでさらに60分間NSUに残った。対象は実験セッション後に、自分自身で運転することは許されなかった。24時間/7日間の精神科サービスを含む緊急連絡先が、すべての対象に提供された。
フォローアップ：電話フォローアップを、各実験セッション後の翌日および2週間毎週、および第2の実験セッションの2ヶ月後および3ヶ月後に実施した。すべての対象が試験手順を完了した後、対象は試験研究者から電話で連絡を受け、各実験試験日に受容したものが伝えられ、盲検手順も明らかにされた。
統計解析
この探索的研究のために、合計12人の対象を調べた。両側α=0.05の対象内解析について、12人の対象が大きな効果（d’=0.9）を検出するために80％の統計的検出力を提供する。合計69人の潜在的な対象を事前スクリーニングした。14人が二次スクリーニングを受け、12人の対象が試験手順を受けた。10人の対象を最終解析に含めた。2人の対象を最終解析から除外した；1人はスケジュールの調整がつかないために第2の実験セッションに参加できず、1人の対象の日記は使用可能でなかった。
統計解析は、SAS、バージョン9.4（SAS Institute Inc., Cary, NC）を使用して行い、図は、GraphPad Prism（GraphPad Software Inc., La Jolla, CA）で作成した。すべての統計的検定は両側であり、全体的仮説前アルファ閾値は0.05であった。誤差の測定値は、平均値の標準誤差（SEM）として示される。主要臨床転帰尺度は、ベースラインからの1週間の片頭痛日数（WMD）の変化であった。これと片頭痛負荷の副次的尺度（1週間の片頭痛発作（WMA）、疼痛の重症度、光感受性の重症度、音感受性の重症度、悪心/嘔吐の重症度、発作関連機能障害、および1週間の片頭痛頓挫薬使用におけるベースラインからの変化）を計算し、対応のあるt-検定によって比較した。次の2つの片頭痛発作までの時間も、対応のあるt-検定によってプラセボおよびサイロシビンの間で比較した。平均動脈圧（MAP）、心拍数、末梢酸素化、および一般的な薬物効果に対する薬物投与の急性効果を、事後フィッシャー最小有意差（LSD）検定を伴う二元配置反復測定ANOVAによって解析した（相互作用が存在する場合）。5D-ASCスケールによって測定されるような向精神効果は、合計の可能なスコア21、22のパーセント、ならびにスケールの5つの次元（大洋感（oceanic boundlessness）（OBN）、不安自我拡散（dread of ego dissolution）（DED）、幻覚的再構造化（visionary restructuralization）（VRS）、音響変化（acoustic alteration）（AUA）、および警戒低下（vigilance reduction）（VIR））のそれぞれの可能なパーセントスコアとして計算された。次に、可能なパーセントスコアを、対応のあるt-検定によってプラセボとサイロシビンの間で比較した。向精神効果が片頭痛活動に対する効果とは無関係であるという仮定を検定するために、一般的な薬物効果の最大評価およびパーセント合計可能5D-ASCスケールスコアを、サイロシビン投与後のWMDのパーセント変化と相関させた。有害事象（AE）の数を、割合に関する推論を用いてプラセボとサイロシビンの間で比較した。
結果
人口統計、頭痛特徴、および物質使用
7人の女性および3人の男性を最終解析に含めた。平均年齢は40.5（4.4）歳で、範囲は23歳から63歳であった。片頭痛型頭痛の発症の平均年齢は18.7（2.9）歳であった。すべての対象が片頭痛トリガーを認識しており；トリガーとして、100％が気象変化を特定し、90％がアルコールを特定した。登録時点で、現在の片頭痛処置レジメンに満足していることを示す対象は1人だけであり、すべての対象は、新しい片頭痛処置が利用可能であればそれを少なくとも検討する意向を示した。すべての対象はアルコールを摂取した経験があったが、現在の飲酒者はわずか70％であった。2人の対象は以前にサイロシビンを試していた。1人の対象は、アルコールおよびコカインを含む薬物乱用（10年以上前）の既往歴があった（研究参加時に寛解中）。
薬物投与後の片頭痛型頭痛負荷
1週間の片頭痛日数（WMD）：サイロシビンは、プラセボと比較してベースラインからWMDを有意に減少させた。ベースラインからのWMDの変化は、プラセボ後に-0.15（0.43）日/週、サイロシビン後に-1.65（0.39）日/週であった（P=0.0027, df=9;対応のあるt-検定; 図7A）。WMDの減少が25％、50％、および75％であった対象の割合は、プラセボ後にそれぞれ20％、20％、および0％であり、サイロシビン後にそれぞれ80％、50％、および30％であった。
片頭痛負荷の追加的尺度：サイロシビンは、プラセボと比較してベースラインからのWMA、疼痛重症度、および1週間の片頭痛頓挫薬使用を有意に減少させた。ベースラインからの変化は、WMAにおいて薬物間で有意に異なった[プラセボ -0.05（0.35）発作/週、サイロシビン -1.40（0.36）発作/週; P=0.0039, df=9; 図7B]、疼痛重症度[プラセボ -0.11（0.16）、サイロシビン -0.70（0.16）; P=0.0109, df=7; 図7D]、発作関連機能障害[プラセボ -0.29（0.17）、サイロシビン -0.96（0.26）; P=0.0235, df=9; 図7H]、および1週間の片頭痛頓挫薬使用[プラセボ +0.20（0.39）頓挫薬/週、サイロシビン -0.65（0.21）頓挫薬/週; P=0.0140, df=9; 図7I]（全て対応のあるt-検定）。片頭痛発作持続時間または関連する症状（光感受性、音感受性、悪心/嘔吐）評価におけるプラセボおよびサイロシビンの効果に有意差はなかった（図7E、7F、7G）。
第1および第2の片頭痛発作までの時間：薬物投与後の第1の片頭痛発作までの時間の差は、プラセボ[2.20（0.70）日]とサイロシビン[6.30（1.88）日; P=0.0554; 対応のあるt-検定, df=9; 対応のあるt-検定; 図8]の間で有意ではなかった。サイロシビンが短期的に頭痛を誘発することが知られていることを考慮して（有害事象を参照）、第2の片頭痛発作までの時間も測定した。第2の片頭痛発作までの時間の差は、プラセボ[5.00（1.13）日]とサイロシビン[10.30（1.61）日]の間で有意であった（P=0.0119, df=9; 対応のあるt-検定;図8）。注目すべきことに、2人の対象が片頭痛発作を1回しか起こさず、2人がサイロシビン投与後に片頭痛発作を起こさなかったため、これらの尺度に関与する天井効果があった。測定される結果に対して片頭痛発作が発生しなかった場合、その発作までの時間として「15日間」を使用した。
薬物投与の急性効果
生理学的効果：実験試験日にわたってMAPについて有意な薬物×時間相互作用があった（P<0.0073, F=2.52, df=10；反復測定二元配置ANOVA）。事後分析（フィッシャーLSD）は、カプセル摂取後45分から4時間までサイロシビン投与によるMAPの有意な増加を明らかにした。プラセボに対するMAPの最大増加は、カプセル摂取後1.5時間で12.2（4.7）mmHgであった。実験セッション中、心拍数または末梢酸素化に対して有意な相互作用はなかった。
向精神効果：実験試験セッション中、プラセボおよびサイロシビンの両方が一般的な薬物効果を引き起こし、全体的な薬物効果（P=0.0005, F=3.74, df=10）および平和/調和（P=0.0352, F=2.15, df=10; 反復測定二元配置ANOVA）について有意な薬物×時間相互作用があった。事後分析は、カプセル摂取後1～4時間の間に全体的な薬物効果の有意な変化を明らかにした。平和/調和の感覚は、カプセル摂取後6時間でプラセボよりも有意に上昇しただけであった。眠気/鎮静、不安/恐怖、悪心、および喜び/強烈な幸福について、有意な相互作用が欠けていた。
プラセボおよびサイロシビンの両方が、5D-ASCスケールによって測定された古典的な幻覚効果を引き起こし、これは各実験試験日の終了時に対象によって完了された。全スケールスコアについてのパーセント可能スコアは、プラセボ[3.08％（1.80）; P=0.0263, df=9; 対応のあるt-検定]と比較して、サイロシビン[19.35％（7.55）]の後に有意に高かった。5D-ASCスケールの個々の寸法は、プラセボとサイロシビンの有意差を明らかにするための多重比較を乗り切ることができなかった（相互作用P = 0.0741;反復測定二元配置ANOVA）。
急性薬物効果と片頭痛型頭痛負荷との関係
サイロシビン曝露中の最大全体的な薬物効果評価は、WMDにおけるベースラインからのパーセント変化と相関しなかった（R=0.405）。実際、全体的な薬物効果スコアが最も高い3人の対象は、WMDの減少が最も少なかった。サイロシビン曝露中のパーセント合計5D-ASCスケールスコアも、WMDにおけるベースラインからのパーセント変化と相関しなかった（R=0.412）。ここでも、最も高いパーセント合計5D-ASCスケールスコアが、WMDが最小限に減少した対象において実際に見られた。
有害事象
この試験には重篤なまたは予期しないAEはなかった。実験セッション中、プラセボまたはサイロシビンのいずれかの後に、立ちくらみおよび全身性緊張/筋肉痛が一部の対象によって報告されたが、薬物間の数値は有意ではなかった。混乱は、プラセボの後に1人の対象によって報告された。悪心（n=4）および不安（n=3）は、サイロシビンの後にのみ報告された（プラセボではゼロ; 悪心P<0.01; 不安P<0.04; 割合に関する推論）。うずき/錯感覚、寒さ/震え、口渇、および急性片頭痛は、サイロシビンの後にそれぞれ1人の対象によって報告された。実験セッション開始後24時間で、プラセボおよびサイロシビン投与の両方に、一部の対象において緊張/筋肉痛、全身頭痛発作、および片頭痛発作が続いたが、プラセボとサイロシビンの間に有意差はなかった。すべての有害事象は一過性であり、自己限定的であった。AEのために試験から撤退した対象はいなかった。
考察
この探索的二重盲検プラセボ対照クロスオーバー調査は、サイロシビンの単回低経口用量の投与後2週間において、片頭痛型頭痛負荷の有意な減少を示した。これは、片頭痛型頭痛におけるサイロシビンの治療効果を報告する最初の制御研究である。さらに、実験設定での片頭痛型頭痛患者におけるサイロシビンの単回低経口用量は忍容性が良好であり、重篤または予期しないAEを欠いていた。
この研究からの知見は、薬物への限定的な曝露後に、うつ病、不安、および薬物乱用において持続的な有益な効果を実証した、サイロシビン、LSD、および関連する薬物を用いた過去数十年の研究を補完する。本研究で報告された経口剤の単回投与後の持続的な治療効果は、片頭痛型頭痛に対する新規な知見である。これは、反復的な毎日の薬物投与（例えば、トピラマート）または投与後長期間体内に残る処置（例えば、モノクローナル抗体）を必要とする既存の予防的片頭痛療法とは対照的である。本研究におけるサイロシビンの長期持続効果は、様々な期間の経口パルスで投与されるコルチコステロイド、または1日3回の5日間の静脈内もしくは皮下注射レジメンとして投与されるジヒドロエルゴタミン（DHE）などの、過渡的片頭痛処置と異ならない。DHEはまた、いくつかの他の受容体に加えて、5-HT2A受容体で活性を有するインドールアミン剤であることは注目に値する。片頭痛型頭痛負荷低減のための共通の作用機序がサイロシビンとDHEの間に存在するかどうか、またはサイロシビンとコルチコステロイドの間に存在するかどうかは、さらなる研究を必要とする。
本研究は、向精神効果が片頭痛型頭痛負荷の変化と相関することを見出しておらず、片頭痛型頭痛におけるサイロシビンの持続的効果が、感覚および知覚の急性変化とは無関係であることを示唆する。実際、WMDの大幅な低減を有するいくつかの対象は、非常に低い5D-ASCスケールスコアを有し、実験セッション中の感覚的および知覚的変化が最小限であったことを示している。これらの観察は、サイロシビンおよびLSDの幻覚誘発未満用量が頭痛障害の軽減を提供することを報告する調査研究と一致している。さらに、向精神効果を大幅に低下させた、LSDの同族体である2-ブロモ-リゼルグ酸ジエチルアミド（BOL-148またはBOL）は、群発および他の頭痛障害において薬効を有することも報告されている。まとめると、これらの知見は、頭痛障害におけるサイロシビンおよび他の5-HT2A受容体アゴニスト化合物の持続的な治療作用と急性向精神効果との間の解離を示唆している。
制限事項
この研究にはいくつかの制限がある。サンプルサイズは小さいが、探索的調査には適している。強い統計的有意性および大きな効果サイズは、この小さなサンプルにおける所見を検証する。すべての対象は白人であり、比較的高い開始時の頭痛負荷を有し、したがって、一般的な片頭痛集団を代表するものではなかった。本研究にはエピソード性または慢性片頭痛型頭痛のいずれかの基準を満たす対象が含まれた。1週間当たり4回以上の頭痛発作を有する対象を慢性片頭痛型頭痛を有するものとして大まかに同定した際、サブグループ分析では慢性（n=5）とエピソード性（n=5;データは示さず）の有意差は明らかにされなかった。また、明らかな年齢や性差もなかったが（データは示さず）、将来的には、そのような差が存在するかどうかを決定的に判断するために、適切に強化された研究が必要になるだろう。最後に、サイロシビンは、全身性の生理学的かつ向精神効果を誘発し、これはどのような処置を受けたかを対象に示唆する可能性がある。サイロシビンなどの薬剤の盲検化は困難であるが、これらの効果はプラセボ投与後にも報告され、効果的な盲検化手順を示している。
結論
神経学的状態におけるサイロシビンの最初の制御された調査において、単回低経口用量の投与後の片頭痛型頭痛負荷にける持続的な低減が実証された。この予備的研究は、片頭痛型頭痛の実験薬としてのこの薬剤の実行可能性を支持し、慎重な募集、スクリーニング、準備、モニタリング、およびフォローアップ手順により、低用量サイロシビンを、研究設定で片頭痛型頭痛患者に安全に投与できることを示した。この研究はまた、選択された5-HT2A受容体化合物の分野における新しいアームを表し、この薬物クラスのユニークな能力に関する新しい視点を提供する。
実施例3
この探索的研究において、患者同意レジメン（低用量のサイロシビン（1～2グラムの乾燥P.クベンシスを3回、それぞれ約5日間隔で服用））を、制御された実験室設定で、群発頭痛を有する患者において研究した。この研究から得られた情報は、（1）長年の逸話的報告を検証し、（2）群発頭痛におけるサイロシビンの安全性および有効性を調べるより大規模でより決定的な研究を設計するのに役立つ。
材料および方法
規制当局の承認：この研究は、Veterans Affairs Connecticut Healthcare System（VACHS）のHuman Studies Subcommitteeおよびイエール大学医学部のHuman Investigations Committeeの承認を得て、clinicaltrials.gov（NCT02981173）に登録された。この研究は、米国食品医薬品局での承認された新薬臨床試験開始届（#124,874）の下、スケジュール1ライセンス（著者DCD）の下で実施された。サイロシビンはウィスコンシン大学の著者NCによって提供された。サイロシビン0.143mg/kgおよび一致するプラセボ（微結晶セルロース；Fagron（St. Paul, Minnesota）から入手）の重量ベースのカプセルは、VACHS Investigational Research Pharmacyによって各対象について同一の青色ゲルカプセルに配合された。
対象：国際頭痛分類III-β8で定義されている群発頭痛を有する成人（21歳および65歳を含めて、21歳～65歳）は、この研究に参加する資格があった。慢性およびエピソード性群発頭痛サブタイプの両方が適格であったが、研究介入の適切な解釈を確実にするために特定の条件が必要であった。慢性およびエピソード性の両方の対象について、1日当たり約1回またはそれ以上の発作の発作頻度が必要であった。エピソード性対象の場合、典型的な群発期は約2ヶ月以上続く必要があり、研究参加は期間の少なくとも6週間が残っていると予想される場合にのみ行うことができた。除外された医学的状態には、制御不能な高血圧、冠状動脈疾患、心不整脈、脳血管疾患、および重篤な中枢神経系または末梢神経系または脊髄の疾患が含まれたが、これらに限定されなかった。除外された精神医学的状態には、過去3ヶ月以内の対象または第一度近親者における精神病性または躁病性障害および薬物乱用が含まれたが、これらに限定されなかった。サイロシビン、LSD、または関連化合物（すなわち、メスカリン）による以前の重篤な有害事象も除外された。娯楽的もしくは医学的使用によるかまたは他の調査研究への参加によるサイロシビンまたは関連化合物への以前の曝露は除外されなかったが、過去3ヶ月間の使用は禁止された。最初の実験試験日から1週間以内のアルコール使用は禁止された。カフェインおよびニコチンは制限されなかった。対象は、最初の試験日からセロトニン作動性抗うつ薬（選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系）を少なくとも6週間およびセロトニン作動性制吐薬（すなわち、オンダンセトロン）を少なくとも2週間、含まないことが求められた。血管収縮薬（すなわち、スマトリプタン、プソイドエフェドリン）は、研究期間中に使用することができたが、該薬剤の5半減期以内ではなく、かつ各試験日後ではサイロシビンの5半減期（15時間）以内ではなかった。トリプタンはまた週2回以上は許可されなかった。
募集およびスクリーニング：対象は、地域社会、頭痛センター、オンライン頭痛ウェブサイト、および口コミから募集された。関心のある候補者は、研究について通知され、電話で事前スクリーニングが行われた。候補者が試験基準に基づいて事前スクリーニングに合格した場合、適格性を評価するための完全評価のために招致された。これには、病歴、身体検査、臨床検査（血液学、血清化学プロファイル、肝臓および甲状腺研究、尿検査、尿毒物学、尿妊娠検査、心電図）、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Editionについての構造的臨床面接、人格評価、および言語性知能指数検査が含まれた。対象の医師に連絡を取り、群発頭痛の診断を確認し、医学的、精神医学的、および物質使用歴について問い合わせた。この医師との連絡についての書面による同意が、研究参加のために必要であった。また、研究参加についての安全性に関する懸念を排除するため、家族または友人と話すために、書面による同意を得た。
対象準備：多段階スクリーニングプロセスの間、研究手順ならびにサイロシビンの生理学的および心理学的効果が繰り返し説明された。対象はまた、研究手順、サイロシビンの期待される効果、および緊急連絡について質問された。
頭痛負荷の評価：対象は、第1の実験セッションの2週間前から8週間後まで頭痛日記を維持するよう指示された。対象は、日付、発症、オフセット、疼痛強度（0-10視覚的アナログスケール（VAS）：0＝なし、1＝最小、5＝中等度、9＝重度、10＝想像できる最悪のもの）を含むすべての群発発作を記録した。行われた頓挫薬処置およびそれらの効果も日記に記録された。第1の実験セッション前の14日間（ベースライン）および第1の実験セッション（これを含む）後の56日間のみを最終解析においてカウントした。
実験設計：対象を無作為化して、サイロシビン（0.143mg/kg）またはプラセボ（微結晶セルロース）のいずれかの3用量パルスレジメンを受容させ、3試験日のそれぞれで同じ薬物を受容させた。各試験日は5±2日で分離した。第1のパルスレジメンの開始から6ヶ月以上後で、まだ研究参加の資格があった対象（すなわち、まだ発作を有している、新しい群発期に入っている）を、今度はプラセボを受容する可能性なしに、第2ラウンドの実験処置のために再び招致した。複数の可能な薬物用量を無作為化において含める標準盲検手順は、VAおよびイエールの両方の審査委員会によって承認され、対象がグループ割り当てを知らないように、実験処置の第1および第2ラウンドの両方に適用された。
実験セッション：セッションは、VACHSのNeurobiological Studies Unit（NSU）で実施された。対象は08：00にNSUへ報告し；尿中薬物検査、尿妊娠検査（該当する場合）、およびアルコール呼気検査は、続行するために陰性である必要があった。標準的な軽い朝食の後、静脈ラインを配置し、ベースライン測定値を収集した。対象は、典型的には、08：30～09：30の間に薬物カプセルを受容した。血圧、心拍数、および末梢酸素化を、ベースライン時および実験セッション全体を通して測定した。薬物効果（全体的、不安/恐怖、眠気/鎮静、悪心、喜び/強烈な幸福、平和/調和）は、ベースライン時および実験セッション全体を通して0～3スケール（0＝なし、1＝最小、2＝中等度、3＝確定）で自己報告された。幻覚効果は、検証された5-Dimensional Altered States of Consciousness（5D-ASC）スケールを使用して実験セッションの終了時に自己報告された。対象は、カプセル摂取後6時間で、またはいったん生理学的および心理学的な薬物効果が消失したら、NSUから退院した。対象は実験セッション後に自分自身で運転することは許されなかった。24時間/7日間の精神科サービスを含む緊急連絡先がすべての対象に提供された。
フォローアップ：電話フォローアップを、各実験セッション後の翌日および2週間にわたり毎週、ならびに最後の実験セッションの2、3、および6ヶ月後に実施した。すべての対象が第1ラウンドの実験処置のための研究手順を完了した後、第2ラウンドを辞退したかまたはその資格がなくなった対象は、試験研究者から電話で連絡を受け、試験日に受容したものが伝えられ、盲検手順も明らかにされた。第2ラウンドの実験処置ラウンドに参加した対象については、第1および第2ラウンドの両方からの薬物割り当ては、すべての参加対象が第2ラウンドを完了するまで明らかにされなかった。
結果
人口統計、頭痛特徴、および物質使用
サイロシビンパルスレジメン（1回投与）はプラセボと比較して群発頭痛負荷を低減した。
プラセボ群の1週間の群発発作数（9.10（2.41））は最初の3週間にわたって増加し（10.27（2.68））、一方、サイロシビン群の1週間の群発発作数（9.30（1.49））は半分以上減少した（3.50（1.12））。1週間の群発発作数の変化は、プラセボ（+1.17（0.92））とサイロシビン（-6.03（2.23）; P=0.017、対応のあるt-検定）の間で有意に異なっていた。この変更の効果サイズは-1.89と非常に大きい。この測定は、エピソード性患者および慢性患者を合わせて、治療効果においてエピソード性群発期の潜在的な自然終結を回避するように3週間で測定した。これらの結果を図9に示す。
サイロシビンレジメン（1回投与）の効果は薬物投与後8週間まで見ることできる。
慢性群発頭痛の対象では、自然周期終結の混同がないため、処置の効果を長期間にわたって見ることができる。サイロシビン後の1週間の群発発作の減少は、8週間の日記にわたって見られる。プラセボ群の1週間の群発発作数（8.50（3.01））は8週間にわたって増加し（9.50（3.45））、一方、サイロシビン群の1週間の群発発作数（8.67（2.42））はほぼ半分減少した（4.58（0.77））。1週間の群発発作数の変化は、プラセボ（-0.37（1.68））およびサイロシビン（-6.08（2.29）; P=0.080、対応のあるt-検定）間の有意性に近づいた。この変化の効果サイズは-1.20で非常に大きいままである。これらの結果を図10に示す。
サイロシビンレジメン（1回投与）は忍容性が高くかつ安全であった。
研究参加による重篤なまたは予期せぬ有害事象はなかった。急性サイロシビン曝露中に最も一般的に報告された有害事象には、悪心および不安が含まれ、両方とも自己限定的であった。研究参加後6ヶ月間の対象のフォローアップでは、持続的な身体的または心理的変化は報告されなかった。
考察
これらの予備的知見は、群発頭痛負荷に対するサイロシビンパルスレジメンの治療効果を強く支持する。特にこの薬物が実際にどのように適用されるかについてのいくつかの疑問が残っているため、群発頭痛におけるサイロシビンの継続的な研究が必要とされる。
結論
群発頭痛におけるサイロシビンの最初の制御された調査において、3用量パルスレジメンの投与による発作頻度の減少が実証された。
本出願全体を通して、米国特許を含む様々な刊行物が、著者および年によって参照され、特許は番号によって参照されている。刊行物の完全な引用を以下に列挙する。これらの刊行物および特許の開示はそれらの全体が、本発明が関係する技術水準をより完全に説明するために、参照により本出願に組み入れられる。
本発明は例示的な方法で記載されており、使用されている用語は、限定ではなく説明の言葉の性質にあることを意図していることが、理解されたい。
本発明の多くの改変および変形が上記の教示に照らして可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の範囲内で、本発明は、具体的に記載されたもの以外の方法で実施することができることが、理解されたい。
列挙される態様
以下の列挙される態様が提供され、その番号付けは、重要性のレベルを示すものとして解釈されるべきではない。
態様１は、以下を提供する：
頭痛障害を処置する方法であって、
その必要がある個体へ幻覚剤を含む組成物の有効量を投与する工程；および
頭痛障害を処置する工程
を含む、方法。
態様２は、以下を提供する：
幻覚剤が、サイロシビン、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）、メスカリン、ジメチルトリプタミン（DMT）、2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン（DOI）、2,5-ジメトキシ-4-ブロモアンフェタミン（DOB）、それらの塩、それらの酒石酸塩、それらの類似体、またはそれらの同族体からなる群より選択される、態様1の方法。
態様３は、以下を提供する：
頭痛障害が、片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、および二次性頭痛障害からなる群より選択される、態様1～2のいずれか1つの方法。
態様４は、以下を提供する：
頭痛障害の急性処置または頭痛障害の予防によって頭痛負荷を低減する工程をさらに含む、態様1～3のいずれか1つの方法。
態様５は、以下を提供する：
前記投与工程が、1～50 mgのサイロシビンを経口投与することを含む、態様1～4のいずれか1つの方法。
態様６は、以下を提供する：
前記投与工程が、前記組成物を毎日、毎週、毎月、または半年毎に投与することをさらに含む、態様1～5のいずれか1つの方法。
態様７は、以下を提供する：
片頭痛型頭痛を処置する方法であって、
その必要がある個体へ有効量の幻覚剤を投与する工程；および
片頭痛型頭痛負荷を低減する工程
を含む、方法。
態様８は、以下を提供する：
幻覚剤が、サイロシビン、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）、メスカリン、ジメチルトリプタミン（DMT）、2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン（DOI）、2,5-ジメトキシ-4-ブロモアンフェタミン（DOB）、それらの塩、それらの類似体、またはそれらの同族体からなる群より選択される、態様7の方法。
態様９は、以下を提供する：
前記投与工程が、個体へ幻覚剤の単回投与または単回パルス処置を施すことをさらに含み、かつ、持続的な治療効果を提供する工程をさらに含む、態様7～8のいずれか1つの方法。
態様１０は、以下を提供する：
前記投与工程が、1～50 mgのサイロシビンを経口投与することをさらに含む、態様7～9のいずれか1つの方法。
態様１１は、以下を提供する：
前記投与工程が、0.143 mg/kgのサイロシビンを経口投与することをさらに含む、態様7～10のいずれか1つの方法。
態様１２は、以下を提供する：
幻覚剤のフォローアップ用量を、毎週、毎月、および毎年からなる群より選択される時間で投与する工程をさらに含む、態様7～11のいずれか1つの方法。
態様１３は、以下を提供する：
前記低減工程が、1週間当たりの片頭痛日数を低減すること、痛みの重症度を低減すること、片頭痛頓挫薬の使用を低減すること、発作関連機能障害を低減すること、および個体における片頭痛発作間の時間を増加させることからなる群より選択される工程をさらに含む、態様7～12のいずれか1つの方法。
態様１４は、以下を提供する：
前記低減工程が、片頭痛型頭痛を急性処置することおよび片頭痛型頭痛を予防することからなる群より選択される工程をさらに含む、態様7～13のいずれか1つの方法。
態様１５は、以下を提供する：
群発頭痛を処置する方法であって、
その必要がある個体へ有効量の幻覚剤を投与する工程；および
群発頭痛負荷を低減する工程
を含む、方法。
態様１６は、以下を提供する：
幻覚剤が、サイロシビン、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）、メスカリン、ジメチルトリプタミン（DMT）、2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン（DOI）、2,5-ジメトキシ-4-ブロモアンフェタミン（DOB）、それらの塩、それらの類似体、またはそれらの同族体からなる群より選択される、態様15の方法。
態様１７は、以下を提供する：
前記投与工程が、用量間の3～7日間の分離を伴う3用量パルスレジメンで幻覚剤を投与することをさらに含む、態様15～16のいずれか1つの方法。
態様１８は、以下を提供する：
3用量パルスレジメンの第2ラウンドを後の時点で投与する工程をさらに含む、態様17の方法。
態様１９は、以下を提供する：
前記投与工程が、1～50 mgのサイロシビンを経口投与することをさらに含む、態様15～18のいずれか1つの方法。
態様２０は、以下を提供する：
前記投与工程が、0.143 mg/kgのサイロシビンを経口投与することをさらに含む、態様15～19のいずれか1つの方法。
態様２１は、以下を提供する：
前記投与工程が、前記組成物を毎日、毎週、毎月、または半年毎に投与することをさらに含む、態様15～20のいずれか1つの方法。
態様２２は、以下を提供する：
前記低減工程が、個体における1週間の群発発作数を低減することをさらに含む、態様15～21のいずれか1つの方法。
態様２３は、以下を提供する：
前記低減工程が、群発頭痛を急性処置することおよび群発頭痛を予防することからなる群より選択される工程をさらに含む、態様15～22のいずれか1つの方法。
態様２４は、以下を提供する：
頭痛障害を処置する方法あって、
その必要がある個体へ幻覚剤の単回処置を施す工程；および
頭痛予防において長期効果を提供する工程
を含む、方法。
態様２５は、以下を提供する：
処置が、単回投与および単回パルスレジメンからなる群より選択される、態様24の方法。
態様２６は、以下を提供する：
頭痛障害が、片頭痛および群発頭痛からなる群より選択される、態様24～25のいずれか1つの方法。
態様２７は、以下を提供する：
幻覚剤が、サイロシビン、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）、メスカリン、ジメチルトリプタミン（DMT）、2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン（DOI）、2,5-ジメトキシ-4-ブロモアンフェタミン（DOB）、それらの塩、それらの類似体、またはそれらの同族体からなる群より選択される、態様24～26のいずれか1つの方法。
態様２８は、以下を提供する：
前記投与工程が、1～50 mgのサイロシビンを経口投与することをさらに含む、態様24～27のいずれか1つの方法。
態様２９は、以下を提供する：
前記投与工程が、0.143 mg/kgのサイロシビンを経口投与することをさらに含む、態様24～28のいずれか1つの方法。

Claims (29)

  1. 頭痛障害を処置する方法であって、
    その必要がある個体へ幻覚剤を含む組成物の有効量を投与する工程；および
    頭痛障害を処置する工程
    を含む、方法。
  2. 幻覚剤が、サイロシビン、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）、メスカリン、ジメチルトリプタミン（DMT）、2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン（DOI）、2,5-ジメトキシ-4-ブロモアンフェタミン（DOB）、それらの塩、それらの類似体、またはそれらの同族体からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
  3. 頭痛障害が、片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、および二次性頭痛障害からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
  4. 頭痛障害の急性処置または頭痛障害の予防によって頭痛負荷を低減する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
  5. 前記投与工程が、1～50 mgのサイロシビンを経口投与することを含む、請求項1記載の方法。
  6. 前記投与工程が、前記組成物を毎日、毎週、毎月、または半年毎に投与することをさらに含む、請求項1記載の方法。
  7. 片頭痛型頭痛を処置する方法であって、
    その必要がある個体へ有効量の幻覚剤を投与する工程；および
    片頭痛型頭痛負荷を低減する工程
    を含む、方法。
  8. 幻覚剤が、サイロシビン、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）、メスカリン、ジメチルトリプタミン（DMT）、2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン（DOI）、2,5-ジメトキシ-4-ブロモアンフェタミン（DOB）、それらの塩、それらの類似体、またはそれらの同族体からなる群より選択される、請求項7記載の方法。
  9. 前記投与工程が、個体へ幻覚剤の単回投与または単回パルス処置を施すことをさらに含み、かつ、持続的な治療効果を提供する工程をさらに含む、請求項7記載の方法。
  10. 前記投与工程が、1～50 mgのサイロシビンを経口投与することをさらに含む、請求項7記載の方法。
  11. 前記投与工程が、0.143 mg/kgのサイロシビンを経口投与することをさらに含む、請求項10記載の方法。
  12. 幻覚剤のフォローアップ用量を、毎週、毎月、および毎年からなる群より選択される時間で投与する工程をさらに含む、請求項7記載の方法。
  13. 前記低減工程が、1週間当たりの片頭痛日数を低減すること、痛みの重症度を低減すること、片頭痛頓挫薬の使用を低減すること、発作関連機能障害を低減すること、および個体における片頭痛発作間の時間を増加させることからなる群より選択される工程をさらに含む、請求項7記載の方法。
  14. 前記低減工程が、片頭痛型頭痛を急性処置することおよび片頭痛型頭痛を予防することからなる群より選択される工程をさらに含む、請求項7記載の方法。
  15. 群発頭痛を処置する方法であって、
    その必要がある個体へ有効量の幻覚剤を投与する工程；および
    群発頭痛負荷を低減する工程
    を含む、方法。
  16. 幻覚剤が、サイロシビン、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）、メスカリン、ジメチルトリプタミン（DMT）、2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン（DOI）、2,5-ジメトキシ-4-ブロモアンフェタミン（DOB）、それらの塩、それらの類似体、またはそれらの同族体からなる群より選択される、請求項15記載の方法。
  17. 前記投与工程が、用量間の3～7日間の分離を伴う3用量パルスレジメンで幻覚剤を投与することをさらに含む、請求項15記載の方法。
  18. 3用量パルスレジメンの第2ラウンドを後の時点で投与する工程をさらに含む、請求項17記載の方法。
  19. 前記投与工程が、1～50 mgのサイロシビンを経口投与することをさらに含む、請求項15記載の方法。
  20. 前記投与工程が、0.143 mg/kgのサイロシビンを経口投与することをさらに含む、請求項19記載の方法。
  21. 前記投与工程が、前記組成物を毎日、毎週、毎月、または半年毎に投与することをさらに含む、請求項15記載の方法。
  22. 前記低減工程が、個体における1週間の群発発作数を低減することをさらに含む、請求項15記載の方法。
  23. 前記低減工程が、群発頭痛を急性処置することおよび群発頭痛を予防することからなる群より選択される工程をさらに含む、請求項15記載の方法。
  24. 頭痛障害を処置する方法あって、
    その必要がある個体へ幻覚剤の単回処置を施す工程；および
    頭痛予防において長期効果を提供する工程
    を含む、方法。
  25. 処置が、単回投与および単回パルスレジメンからなる群より選択される、請求項24記載の方法。
  26. 頭痛障害が、片頭痛および群発頭痛からなる群より選択される、請求項24記載の方法。
  27. 幻覚剤が、サイロシビン、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）、メスカリン、ジメチルトリプタミン（DMT）、2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン（DOI）、2,5-ジメトキシ-4-ブロモアンフェタミン（DOB）、それらの塩、それらの類似体、またはそれらの同族体からなる群より選択される、請求項24記載の方法。
  28. 前記投与工程が、1～50 mgのサイロシビンを経口投与することをさらに含む、請求項24記載の方法。
  29. 前記投与工程が、0.143 mg/kgのサイロシビンを経口投与することをさらに含む、請求項28記載の方法。
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