JP2023510205A - 磁気共鳴イメージングにおけるデオキシヘモグロビン - Google Patents

Abstract

被検体のデオキシヘモグロビンは、磁気共鳴イメージングにおいて使用するための造影剤として作用するように調整可能である。被検体におけるデオキシヘモグロビンのレベルを調整するために、順次ガス供給を適用することができる。造影剤としてのデオキシヘモグロビンを検出するために、磁場不均一性に感応する適切な磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）パルスシーケンス、例えば、血流の酸素化具合に依存した（ＢＯＬＤ）シーケンスを使用することができる。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年１２月３１日に出願された米国仮出願第６２／９５５９９８号明細書、２０２０年２月２６日に出願された米国仮出願第６２／９８１９４９号明細書および２０２０年５月１５日に出願された米国仮出願第６３／０２５４０３号明細書の利益を主張するものであり、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。

政府支援
本発明は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ：National Institutes of Health）から授与された、助成（または契約）Ｕ０１ＨＬ１１７７１８号および助成（または契約）ＲＯ１ＨＬ１３６４８４号の下で政府支援により行われたものである。政府は、本発明に一定の権利を有する。

本明細書は、被検者の医用イメージングに関し、特に磁気共鳴イメージング用造影剤に関する。

酸素－１５を使用するＰＥＴ（positron emission tomography）は、血流メトリックのマッピングについての絶対的基準と考えられているが、短寿命トレーサーの生成にはサイクロトロンが必要である。これらの制限により、一般的な臨床用途へのその使用が妨げられている。このデータを取得する他の方法も限界を被っている。単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ：Single photon emission computed tomography）は、血流マップを提供することができる単一パス放射性トレーサーを使用するが、脳血流量（ＣＢＶ：cerebral blood volume）および平均通過時間（ＭＴＴ：mean transit time）メトリックは一般に利用できない。ＣＴ（Computed tomography）灌流イメージングは、灌流メトリックを得るための最も広く利用可能な方法であるが、制限には、放射線への曝露、ヨウ素化トレーサーに対する造影剤反応およびトレーサー誘発性腎毒性の可能性などが含まれる。

ＭＲＩは放射線に依存しないため、魅力的なイメージングアプローチである。標準的なＭＲＩ灌流イメージングには、ガドリニウム系造影剤（ＧＢＣＡ：gadolinium-based contrast agent）が、血管トレーサーとして使用される。というのは、血液脳関門が損傷されないという条件ならば、ガドリニウム系造影剤は、血管系に残存するためである。その主な制限は、ガドリニウム濃度に対する、取得される信号の非線形性である。また腎機能不全を有する患者に投与した場合、造影剤反応および腎性全身性硬化症のリスクの可能性もある。

ＡＳＬ（arterial spin labelling）ＭＲＩでは、内因性トレーサーとして動脈水を用いて血流を測定できるが、時間の経過に伴うトレーサーのＴ１緩和減衰により、定量的な測定が複雑になり、ＡＳＬは一般に信号対雑音比（ＳＮＲ）が低い。これは、血管系が健全である場合には通常は問題とならないが、正常なフローパターンが阻害されて、標識水の遅延および分散が生じると、血管障害において問題となってしまう。したがって、組織レベルでの信号低減が、遅延および分散の副次的なものであるか、Ｔ１緩和作用からの信号損失であるか、またはこれらの両方なのか特定することが困難になる。

本発明の１つの態様は、磁気共鳴イメージングに使用する造影剤を提供することである。

本発明の別の態様は、磁気共鳴イメージングにおける造影剤として、被検体におけるデオキシヘモグロビンを使用する方法を提供することである。

造影剤としてのデオキシヘモグロビンを検出するために、磁場不均一性に感応する任意の適切な磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）パルスシーケンス、例えば、血流の酸素化具合に依存したシーケンス、つまりＢＯＬＤ（blood-oxygen-level dependent）シーケンスを使用できることは、本発明のさらに別の態様である。

上記の態様は、被検体におけるデオキシヘモグロビンのレベルを調整し、被検体のデオキシヘモグロビンを造影剤として使用して、被検体に磁気共鳴イメージングを行うことによって達成可能である。

例示的な方法には、被検体においてデオキシヘモグロビンの変化を生成することと、被検体に磁気共鳴イメージングを行うことと、磁気共鳴イメージングの強調イメージングのための造影剤として被検体のデオキシヘモグロビンを用いることと、が含まれる。

被検体におけるデオキシヘモグロビンを制御する例示的な方法には、被検体の血液中のデオキシヘモグロビンの目標レベルを得ることを目的として、目標肺酸素分圧および目標肺二酸化炭素分圧を得るために、被検体が吸入するガスを供給することが含まれる。

磁気共鳴イメージングにおける造影剤として使用するために、被検体に換気過少および／または息こらえを例示的に使用することにより、被検体におけるデオキシヘモグロビンを生成する。

磁気共鳴イメージングを較正する例示的な方法には、肺酸素分圧および肺二酸化炭素分圧を供給するガスを被検体に投与することにより、被検体おける血中デオキシヘモグロビンを制御することと、被検体における血中デオキシヘモグロビンを制御しながら、較正磁気共鳴イメージング信号を取り込むことと、血中デオキシヘモグロビンと、較正磁気共鳴イメージング信号との関係を得ることと、組織酸素化情報を得るために、組織に対する後続の磁気共鳴イメージング信号に上記の関係を適用することと、が含まれている。

例示的なデバイス／装置により、本明細書で説明される方法、使用および技術を実装するために、１つまたは複数のプロセッサが提供される。

これらは、後で明らかになるであろう別の態様および利点と共に、以下でより十分に説明されかつ特許請求されるように、構成および動作の詳細に存在しており、この一部を形成する添付の図面を参照しなければならず、同様の参照符号は、全体を通して同様の部分を指し示す。

磁気共鳴イメージングを較正するシステムのブロック図である。 磁気共鳴イメージングを較正する方法のフローチャートである。 １つの実施例によるＰ_ＥＴＯ_２およびＳａＯ_２のグラフである。 図３のカラーコピーを示す図である。 １つの実施例によるＢＯＬＤ信号のグラフの集まりを示す図である。 １つの実施例によるＭＲＩ信号のグラフの集まりを示す図である。 １つの実施例によるＢＯＬＤ信号のグラフである。 図６のカラーコピーを示す図である。 １つの実施例による、ＢＯＬＤ信号におけるパーセント変化の脳地図である。 図７のカラーコピーを示す図である。 １つの実施例によるＣＮＲ（contrast-to-noise ratio）のグラフを示す図である。 図８のカラーコピーを示す図である。 １つの実施例による、脳血液量の脳地図を示す図である。 図９のカラーコピーを示す図である。 別の１つの実施例による、脳血液量の脳地図である。 図１０のカラーコピーを示す図である。 １つの実施例による、平均通過時間の脳地図である。 図１１のカラーコピーを示す図である。 １つの実施例によるＢＯＬＤ信号のグラフを示す図である。 図１２のカラーコピーを示す図である。 １つの実施例にしたがってシャンティングをモデリングする実施例の、注釈が付された概略図である。 一般化された双方向シャンティングの、注釈が付された概略図である。 ３０Ｔｏｒｒ～８０Ｔｏｒｒで振動する、例示的な正弦波ｐＯ_２刺激のグラフである。 図１５の刺激について予測される動脈血飽和度のグラフである。 図１５の刺激についてのＢＯＬＤ信号強度の、観察された変化のプロットである。 「真の」波形が、モデル予測を表し、「近似」曲線が、例えば図１の装置のようなシーケンシャルガス供給装置においてプログラミング可能なランプおよび半正弦波を使用した近似である、酸素飽和度において６０％～９５％の正弦波変動を生じさせるのに必要な、推定ｐＯ_２波形のグラフである。 連続する４つの波形のパラダイムからのグローバルＢＯＬＤ信号のプロットである。 図１８のｐＯ_２波形を使用して、通常のボランティアから導出された脳血流量（ＣＢＦ：cerebral blood flow）および脳血液量（ＣＢＶ：cerebral blood volume）マップの画像である。 図２０のカラーコピーを示す図である。 血液が酸素飽和度と二次の関係を有しておりかつ組織が１．３のべき乗で変化したと仮定した、図２０と同じ被検体からのＣＢＦおよびＣＢＶマップの画像である。 図２１のカラーコピーを示す図である。

磁気共鳴イメージングにおける造影剤としてデオキシヘモグロビンを使用することと、磁気共鳴イメージングにおける造影剤として、被検体におけるデオキシヘモグロビンの使用方法と、について、本発明の実施形態および実施例を説明する。

本明細書における「血流の酸素化具合に依存したイメージング」、つまり「ＢＯＬＤイメージング」とは、被検体における脱酸素化ヘモグロビンおよび酸素化ヘモグロビンを検出するＭＲＩ技術のことをいう。脱酸素化ヘモグロビンは常磁性であるのに対し、酸素化ヘモグロビンはそうではなく、したがって、前者はプロトンの局所的なディフェージングを生じ、ゆえにすぐ近くの組織から戻り信号が低減されることになる。ＢＯＬＤでは、Ｔ２^＊強調シーケンスを使用して、この変化を検出する。

本明細書における「ボーラス投与量」とは、生理学的応答を促進または強めるために被検体に迅速に供給される試験物質の離散的な量のことをいう。

本明細書における「心拍出量」つまり「Ｑ^・」とは、単位時間当たりに心臓によって汲み上げられる血液の量のことをいい、通常、１分あたりのリットル数（Ｌ／分）で表される。

本明細書における「造影剤」とは、ＭＲＩにおいて体内の構造または流体のコントラストを増大させるために使用され、被検体に投与される試験物質のことをいう。造影剤は、ＭＲＩ装置によって放出される電磁気を吸収または変化させる。

本明細書における「デオキシヘモグロビン」つまり「ｄＯＨｂ」とは、酸素が飽和に達していないヘモグロビン分子のことをいう。

本明細書における「デオキシヘモグロビン濃度」つまり「［ｄＯＨｂ］」とは、血中のデオキシヘモグロビンの濃度のことをいう。通常、１デシリットルあたりのグラム数（ｇ／ｄＬ）で表される。

本明細書における「低酸素ガス」とは、吸入される場合に肺内のヘモグロビンに部分的に酸素が飽和されたままにし得る酸素分圧（ＰＯ_２）を有するガスのことである。低酸素ガスのＰＯ_２は、一般に１５０ｍｍＨｇ未満である。

「左室拡張終期容積」つまり「ＬＶＥＤＶ（left ventricular end-diastolic volume）」とは、直前の収縮の拡張終期における左室内の血液量のことをいう。

本明細書における「繰り返し時間」つまり「ＴＲ（repetition time）」とは、プロトン配向の減衰が始まる、プロトンの磁化方向における無線周波数変化の繰り返し時間、または繰り返しＢＯＬＤ信号間の時間間隔のことである。

本明細書における「シャント率」つまり「ＳＦ（shunt fraction）」とは、肺血流量と交差する潜在的な体血流の割合、またはその逆の割合のことをいう。

本明細書における「一回拍出量」つまり「ＳＶ（stroke volume）」とは、収縮中に心臓から拍出される血液量のことをいう。

本明細書における「Ｔ２」とは、ＭＲＩプロセス中の横方向磁化の減衰に対する時定数のことをいう。

本明細書における「Ｔ２^＊」とは、ＭＲＩプロセスにおいて観察されるまたは有効なＴ２値のことをいう。

ヘモグロビンは赤血球に含まれ、ゆえにすべて血管内に存在する。血液は、約４０ｍｍＨｇのＰＯ_２および約７０％の動脈血ヘモグロビン飽和度（ＳａＯ_２）で、組織から心臓および肺動脈に戻る。海面の高さで室内空気を呼吸する健康な人の場合、吸入ＰＯ_２は、約１５０ｍｍＨｇであり、肺胞では約１１０ｍｍＨｇである。肺胞毛細血管を通過する間に、吸入Ｏ_２は、赤血球に拡散して、ＳａＯ_２％を上昇させる。動脈ＰＯ_２（ＰａＯ_２）とＳａＯ_２との間の関係は、Ｓ字状であり、Ｈｂは、約１００ｍｍＨｇのＰＯ_２で完全に飽和する（Balaban等、２０１３年）。１００ｍｍＨｇ未満の、肺におけるＰＯ_２では、デオキシヘモグロビン（ｄＯＨｂ）と称される一部のヘモグロビンは、不飽和のままである。例えば、肺胞におけるガスが、４０ｍｍＨｇのＰＯ_２を有している場合、肺動脈からの血液は、肺静脈内に送られ、４０％のＰＯ_２および７０％のＳａＯ_２で変化せずに動脈樹内に排出されることになる。肺におけるＰＯ_２を目標とすることにより、心臓に戻って動脈樹内に排出される、血液中におけるＰＯ_２は、同じＰＯ_２を有し、したがって対応するＳａＯ_２を有することになる。

酸素化ヘモグロビン（ＯＨｂ）は、反磁性であり、Ｔ２^＊緩和に影響を及ぼさない。脱酸素化ヘモグロビン（ｄＯＨｂ）は、常磁性であり、その濃度に比例してＴ２^＊シグナルを減少させる。これが、いわゆる血流の酸素化具合に依存した（ＢＯＬＤ）作用である。肺においてＳａＯ_２の急激な変化を実現できる場合、その結果として生じる感受性の変化を組織内までたどることができ、ゆえにこの感受性の変化は、造影剤として作用する。

コントラストの理想的な適用は、動脈への造影剤の瞬間的な注入において生じるような、感受性の方形波変化になり得る。肺を介してこれを実現することは困難である。吸気におけるＯ_２濃度の急激な低下には、肺が新たな定常状態のＰＯ_２に達するまでに、多くの呼吸が必要である。吸気におけるＰＯ_２の急激な増加は、同じ呼吸数を必要とするが、肺のＰＯ_２を１００ｍｍＨｇのＰＯ_２よりも高くしても、ｄＯＨｂ濃度（［ｄＯＨｂ］）は変化せず、ゆえに感受性は変化しない。第３の交絡因子は、呼吸パターンにおける任意の変化が、ＰＯ_２（すなわち、ベースライン条件）と、動脈血における二酸化炭素分圧（ＰａＣＯ_２）と、の両方を変化させ、これが次いで脳血流量およびＢＯＬＤ信号に影響を及ぼし得る交絡因子である。さらに、二酸化炭素（ＰＣＯ_２）分圧は、Ｏ_２とヘモグロビンとの会合および解離に補助的な作用を有する。上昇したＰＣＯ_２は、ヘモグロビンからＯ_２を押し出して、［ｄＯＨｂ］を増加させる傾向があり、逆もまた同様である。これは、ホールデン効果と称される。

したがって、臓器組織灌流を測定するための造影剤として［ｄＯＨｂ］を使用するための要件を満たすためには、４つの条件を満たす必要がある。すなわち、（１）ベースライン血中ＰＯ_２レベルを維持する、この場合には１００ｍｍＨｇ以下に維持すること。（２）１回の呼吸と次の呼吸との間に、肺における急激な変化ＰＯ_２を誘導することにより、［ｄＯＨｂ］における急激な変化を誘導すること；（３）血流におけるＣＯ_２によって生じる変化を防ぐために、換気における変化とは無関係にイソカプニアを維持すること；最後に、（４）ＢＯＬＤ信号と［ｄＯＨｂ］との間の関係を特定することの４つの条件を満たす必要がある。肺において動脈［ｄＯＨｂ］の急激な変化を実現することにより、最小限の分散で目標の臓器に到達することができ、これにより、栓流に近づくことになる。これにより、［ｄＯＨｂ］において大きく、急激であり、目標を定めることができる（すなわち繰り返し可能な）変化が結果的に生じる。流量の増大に伴って見られる非線形の洗い出し（wash-out）動力学ではない、［ｄＯＨｂ］における変化の場合には、流量は不変のままであり、微小循環におけるＢＯＬＤ信号は、ＰａＯ_２と高度な線形関係を有することになる（Uludag等、２００９年）。

被検体のＰａＯ_２は、順次ガス供給装置（ＳＧＤ：sequential gas delivery）装置によって制御可能である。

図１には、ｄＯＨｂを造影剤として使用するためのシステム１００が示されている。システム１００には、正常二酸化炭素状態を維持しながら、被検体１３０に順次にガス供給を行いかつＰａＯ_２を目標とするＳＧＤ装置１０１が含まれている。システム１００にはさらに、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）システム１０２が含まれている。装置１０１には、ガス供給源１０３、ガス混合装置１０４、マスク１０８、プロセッサ１１０、メモリ１１２およびユーザインタフェース装置１１４が含まれている。装置１０１は、目標呼吸終期値を操作するガス流の予測を生成することにより、呼吸終期ＰＣＯ_２および呼吸終期ＰＯ_２を制御するように構成されていてよい。装置１０１は、特に本明細書で説明される技術を実装するように構成されている、カナダ、トロント在のThornhill Medical（商標）によって作製されるRespirAct（商標）装置であってよい。順次ガス供給に関するさらなる情報については、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第８８４４５２８号明細書、米国特許出願公開第２０１８／００４３１１７号明細書および米国特許第１０８５００５２号明細書を調べることができる。

ガス供給源１０３は、例えば、プロセッサ１１０によって定められるように、制御可能な速度で二酸化炭素、酸素、窒素および空気を供給することができる。次のガス混合気が使用可能である。ガスＡ：１０％のＯ_２、９０％のＮ_２；ガスＢ：１０％のＯ_２、９０％のＣＯ_２；ガスＣ：１００％のＯ_２；および較正用ガス：１０％のＯ_２、９％のＣＯ_２、８１％のＮ_２。

ガス混合装置１０４は、ガス供給源１０３に接続されており、ガス供給源１０３からガスを受け取り、プロセッサ１１０によって制御されるように受け取ったガスを混合し、これにより、順次ガス供給用の第１ガス（Ｇ１）および第２ガス（Ｇ２）のようなガス混合気が得られる。

第２ガス（Ｇ２）は、約４％～５％の二酸化炭素を含む、被検体１３０によって呼出されるガスとほぼ同じＰＣＯ_２を有するという意味において中性ガスである。いくつかの実施例では、第２ガス（Ｇ２）には、被検体１３０によって実際に呼出されるガスが含まれていてよい。第１ガス（Ｇ１）は、目標Ｐ_ＥＴＯ_２に等しい酸素組成を有し、好ましくは、有意な量の二酸化炭素を有さない。例えば、第１ガス（Ｇ１）は、（一般に約０．０４％の二酸化炭素を有する）空気であってよく、２１％の酸素および７９％の窒素から成ってもよく、または好ましくは測定可能なＣＯ_２を含まない、類似の組成のガスであってよい。

プロセッサ１１０は、制御された仕方でガス混合気を供給するために、例えば電子バルブにより、混合装置１０４を制御することができる。

マスク１０８は、ガス混合装置１０４に接続されており、被検体１３０にガスを供給する。混合装置１０４によって供給されるガスに被検体の吸入を制限しかつ呼出を空間に制限するために、装置１０１にはバルブ装置１０６を設けることができる。例示的なバルブ装置１０６には、混合装置１０４からマスク１０８への吸入一方向弁と、吸入気一方向弁とマスク１０８との間の分岐部と、分岐部における呼出一方向弁と、が含まれている。したがって、被検体１３０は、混合装置１０４からガスを吸入して空間にガスを呼出する。

ガス供給源１０３、ガス混合装置１０４およびマスク１０８は、ガスを送るために、導管のような管路によって物理的に接続可能であってよい。ガス流量、圧力、温度および／または同様の特性を検出してこの情報をプロセッサ１１０に供給するために、ガス混合装置１０４、マスク１０８および／または導管には任意の数のセンサ１３２を配置することができる。ガス特性は、被検体１３０によって吸入および／または呼気されるガスの特性を測定するために、任意の適切な位置で測定可能である。

プロセッサ１１０には、中央処理ユニット（ＣＰＵ）、マイクロコントローラ、マイクロプロセッサ、処理コア、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、または命令を実行可能な類似のデバイスが含まれていてよい。プロセッサは、命令およびデータを格納するメモリ１１２に接続されていてよくかつメモリ１１２と協働することができる。

メモリ１１２には、命令を符号化する電子式、磁気式、光学式または他の物理的な記憶装置などの非一時的な機械可読媒体が含まれる。この媒体には、例えば、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、電気的に消去可能なプログラマブルな読み出し専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリ、記憶ドライブ、光学デバイスなどが含まれていてよい。

ユーザインタフェース装置１１４には、オペレータ入力／出力を可能にするために、ディスプレイ装置、タッチスクリーン、キーボード、ボタンおよび／またはこれらに類するものが含まれていてよい。

本明細書に記載される機能および方法を実行するために命令部１２０を設けることができる。命令部１２０は、バイナリファイルなどのように直接に実行可能であり、かつ／またはインタープリット可能なコード、バイトコード、ソースコード、または実行のために付加的な処理が行われる類似の命令を含んでいてよい。

命令部１２０は、ＳＧＤ装置１０１を制御することにより、先見的に酸素の呼吸終期分圧（Ｐ_ＥＴＯ_２）を目標とし、これにより、被検体１３０による吸息の第１部分にわたり、被検体１３０に第１ガス（Ｇ１）の第１量が供給される。第１量は、被検体が通常に呼吸しているときに推定または予測される、被検体１３０の肺胞気量（Ｖ_Ａ：alveolar volume）以下になるように選択される。第１ガス（Ｇ１）は、目標Ｐ_ＥＴＯ_２に等しいＰＯ_２を有し、かつ好ましくは、有意な量の二酸化炭素を有しない。命令部１２０は、吸息の第２部分にわたり、第２の中性ガス（Ｇ２）の第２量を被検体１３０に供給する。第２ガスは、呼出ガスにおけるＰＣＯ_２に対応するＰＣＯ_２を有する中性ガスであり、かつ好ましくは、先に呼出された息に存在するＣＯ_２と量が同じである。第２ガス（Ｇ２）は、正常呼吸または深呼吸の間、吸息の終わりが、必要なだけの第２のガス（Ｇ２）を含むという意味において無制限である。

命令部１２０により、第１ガス（Ｇ１）および第２ガス（Ｇ２）の供給後に生じる、被検体１３０による呼出の終了時のＰＯ_２が測定され、すなわち、被検体が呼吸する間のＰ_ＥＴＯ_２が測定される。

命令部１２０は、第１期間にわたって第１Ｐ_ＥＴＯ_２を目標とすることができ、第２期間にわたって第２Ｐ_ＥＴＯ_２を目標とすることができる。第１目標Ｐ_ＥＴＯ_２は、患者に低酸素状態を誘導するように選択される。いくつかの実施例では、第１目標Ｐ_ＥＴＯ_２は、約４０ｍｍＨｇである。いくつかの実施例では、第１目標Ｐ_ＥＴＯ_２は、約５０ｍｍＨｇである。いくつかの実施例では、第１目標Ｐ_ＥＴＯ_２は、約６０ｍｍＨｇである。いくつかの実施例では、第１目標Ｐ_ＥＴＯ_２は、約７０ｍｍＨｇである。いくつかの実施例では、第１目標Ｐ_ＥＴＯ_２は、約８０ｍｍＨｇである。第２目標Ｐ_ＥＴＯ_２の値は、第１目標Ｐ_ＥＴＯ_２よりも値が大きい。いくつかの実施例では、第２目標Ｐ_ＥＴＯ_２は、約６０ｍｍＨｇである。いくつかの実施例では、第２目標Ｐ_ＥＴＯ_２は、約７０ｍｍＨｇである。いくつかの実施例では、第２目標Ｐ_ＥＴＯ_２は、約８０ｍｍＨｇである。いくつかの実施例では、第２目標Ｐ_ＥＴＯ_２は、約９０ｍｍＨｇである。いくつかの実施例では、第２目標Ｐ_ＥＴＯ_２は、約１００ｍｍＨｇである。いくつかの実施例では、第２目標Ｐ_ＥＴＯ_２は、約１１０ｍｍＨｇである。いくつかの実施例では、第２目標Ｐ_ＥＴＯ_２は、約１２０ｍｍＨｇである。いくつかの実施例では、第２目標Ｐ_ＥＴＯ_２は、約１３０ｍｍＨｇである。いくつかの実施例では、第２目標Ｐ_ＥＴＯ_２は、約１４０ｍｍＨｇである。

命令部１２０により、被検体による呼吸において、または秒および分において、第１期間および第２期間が測定可能である。いくつかの実施例では、例えば、毎分３０回の頻度で呼吸するように被検体に指示することができる。これらの実施例では、第２期間の持続時間は、２秒、４秒、６秒、または２の任意の適切な倍数であってよい。持続時間および細かさは、呼吸頻度と共に変化する。刺激持続時間およびベースラインの細かさおよび精度を個別化するために、被検体の呼吸速度を制御して変化させることができる。第１期間および第２期間は、血流に対する低酸素状態の影響を減少させるために３分未満であってよい。血流は、低酸素状態の始まりの後、約３分で増加するため、３分以内に被検体１３０を正常酸素状態に戻すように命令部１２０をプログラミングすることができる。

命令部１２０は、任意の順序で第１Ｐ_ＥＴＯ_２および第２Ｐ_ＥＴＯ_２を目標とすることができる。いくつかの実施例では、命令部１２０は、第２Ｐ_ＥＴＯ_２を目標とし、次いで第１Ｐ_ＥＴＯ_２を目標とすることができる。別の実施例では、命令部１２０は、第１Ｐ_ＥＴＯ_２を目標とし、次いで第２Ｐ_ＥＴＯ_２を目標とすることができる。別の実装形態では、命令部１２０は、第１Ｐ_ＥＴＯ_２を目標とすることと、第２Ｐ_ＥＴＯ_２を目標とすることと、を交互に行ってよい。１つの実装形態では、命令部１２０は、第１Ｐ_ＥＴＯ_２を９０秒にわたって目標とし、第２Ｐ_ＥＴＯ_２を１５秒にわたって目標とし、第１Ｐ_ＥＴＯ_２をさらに９０秒にわたって目標とし、第２Ｐ_ＥＴＯ_２をさらに１５秒にわたって目標とする。任意の適切な回数だけこれが繰り返されてよい。いくつかの実装形態では、命令部１２０は、第１Ｐ_ＥＴＯ_２を目標とすることによって開始および終了可能である。

命令部１２０は、装置１０１によって測定されるＰ_ＥＴＯ_２を使用してＳａＯ_２を計算するために、数式１または同等のものを適用する。解離定数（Ｋ）およびヒル係数（ｎ）は、Balaban等、２０１３年に記載されている方法を使用して決定される。

図２には、ＳＧＤを使用して、被検体にデオキシヘモグロビンボーラスを生成する例示的な方法２００が示されている。方法２００は、命令部１２０によって実装可能である。ブロック２０４では、命令部１２０により、被検体における低酸素状態に対応する第１Ｐ_ＥＴＯ_２を目標とするように装置１０１を制御する。装置１０１は、第１期間にわたって第１Ｐ_ＥＴＯ_２を目標とする。この第１期間中、ブロック２０８では、命令部１２０により、装置１０１を制御してＰ_ＥＴＯ_２を測定する。ブロック２１２では、数式１および測定したＰ_ＥＴＯ_２を使用し、命令部によってＳａＯ_２を計算する。ブロック２１４では、命令部１２０により、第２期間にわたって第２Ｐ_ＥＴＯ_２を目標とするように装置１０１を制御する。ブロック２１８では、この第２期間中、命令部１２０により、Ｐ_ＥＴＯ_２を測定するように装置１０１を制御する。数式１および測定したＰ_ＥＴＯ_２を使用し、命令部１２０によってＳａＯ_２を計算する。方法２００は、ブロック２２２から、ブロック２０４に戻って、後続のステップを繰り返すことができる。この方法は、任意の適切な回数だけ繰り返し可能である。

図１に関して上で説明したように、ブロック２０４，２０８および２１２の前に、ブロック２１４，２１８および２２２を実行することができる。換言すると、いくつかの実装形態では、第２Ｐ_ＥＴＯ_２が目標とされ、次いで第１Ｐ_ＥＴＯ_２が目標とされる。

図３は、図２で説明した方法２００を実行中の被検体におけるＰ_ＥＴＯ_２およびＳａＯ_２の変化を示すグラフである。この実行において、方法２００は、目標とされる第１のＰ_ＥＴＯ_２を実現することにより、ブロック２０４で始まり、ブロック２０４に３回戻る。点線は、目標とされるＰ_ＥＴＯ_２を示し、青色の線は、装置１０１によって測定されるＰ_ＥＴＯ_２を示し、赤色の線は、計算されたＳａＯ_２を示す。

命令部１２０が装置１０１によって実装されると、ＭＲＩシステム１０２により、被検体１３０に磁気共鳴イメージングが実行される。適切なＭＲＩシステムには、３Ｔ ＭＲＩシステム（Signa HDxt - GE Healthcare、ミルウウォーキー）などのようなイメージング装置が含まれていてよい。ＭＲＩシステム１０２にはさらに、プロセッサ１２６、メモリ１２８およびユーザインタフェース１２４が含まれていてよい。いくつかの実装形態では、ＭＲＩシステム１０２とＳＧＤ装置とにより、共通のメモリ、プロセッサ、ユーザインタフェースおよび命令が共有される。しかし、本開示では、ＭＲＩシステム１０２およびＳＧＤ装置１０１は、それぞれのプロセッサ、ユーザインタフェース、メモリおよび命令を有するものとして説明する。ＳＧＤ装置１０１のプロセッサ１１０は、ＭＲＩシステム１０２のプロセッサ１２６にデータを送信する。システム１００は、ＭＲＩシステム１０２によって得られるＭＲＩイメージングと、ＳＧＤ装置１０１によって得られる測定値と、を同期させるように構成されていてよい。

プロセッサ１２６は、メモリから操作命令１２２を取り出すことができるか、またはユーザインタフェース１２４から操作命令１２２を受信することができる。操作命令１２２には、画像取得パラメータが含まれていてよい。これらのパラメータには、複数の連続したスライスと、定められた等方性解像度、視野の直径、繰り返し時間およびエコー時間と、から成る、インターリーブされたエコープラーナ取得が含まれていてよい。１つの実装形態では、連続するスライスの数は２７であり、等方分解能は３ｍｍであり、視野は１９．６ｃｍであり、エコー時間は３０ｍｓであり、繰り返し時間（ＴＲ）は２０００ｍｓであるが、値の範囲は、当業者には明らかであろう。操作命令１２２には、ＢＯＬＤ画像をあらかじめ位置合わせするために、かつ動脈成分および静脈成分の位置特定のために、高分解能Ｔ１強調ＳＰＧＲ（Spoiled Gradient Recalled）シーケンスのためのパラメータも含まれていてよい。ＳＰＧＲパラメータには、スライスの数、パーティション用の寸法、面内ボクセルサイズ、視野の直径、エコー時間および繰り返し時間が含まれていてよい。１つの実装形態では、スライスの数は１７６ｍであり、パーティションは１ｍｍ厚であり、面内ボクセルサイズは０．８５ｍｍ×０．８５ｍｍであり、視野は２２ｃｍであり、エコー時間は３．０６ｍｓであり、繰り返し時間は７．８８ｍｓである。

ＭＲＩシステムによって取得される画像は、メモリに格納され、プロセッサ１２６によって解析される。プロセッサ１２６は、画像解析ソフトウェア、例えば、Ｍａｔｌａｂ２０１５ａおよびＡＦＮＩ（Ｃｏｘ，１９９６年）またはこの技術分野において一般に知られているプロセスを使用して、画像を解析するように構成されていてよい。解析の一部として、プロセッサは、同じ時間原点への位置合わせおよびボリューム空間再位置合わせのために、スライス時間補正を実行し、これにより、取得中の頭部の動きを補正するように構成可能である。プロセッサはさらに、標準的な多項式トレンド除去を実行するように構成可能である。１つの実装形態では、プロセッサ１２６は、ＡＦＮＩソフトウェア３ｄＤｅｃｏｎｖｏｌｖｅを使用してトレンドを除去し、（Ｓ_ｔとしてラベル付けされる）トレンド除去されたデータを得るように構成されている。この場合、ベースラインＢＯＬＤ信号（Ｓ_０）は、１つ以上の区間にわたるＢＯＬＤ信号（Ｓ_ｔ）の平均として定義可能である。これらの区間は、安定したベースラインに信号が完全に戻らなかった可能性がある場合に、第２期間の直後の時間部分を省略するために、プロセッサ１２６によって選択される、第１期間の複数の部分を含んでいてよい。第１期間が９０秒、第２期間が１５秒であり、方法２００が３回繰り返される１つの実装形態では、これらの区間には、最初の第２期間の９０秒前と、後続のそれぞれ第２期間の１０秒前と、が含まれる。方法２００の終了直前にブロック２０４～ブロック２１２を繰り返す場合、これらの区間には、方法２００の終了前１０秒が含まれていてもよい。

プロセッサ１２６は、さらに、数式２を使用して、スケーリングされたＢＯＬＤ信号（Ｓ_ｃ，ｔ）を計算するように構成されている。

図４には、１２個のボクセルについて計算されたＢＯＬＤ信号の例が示されている。パネルＡには、１２個のボクセルの位置が示されており、パネルＢには、灰白質および白質の両方を含む１２個のボクセルの位置の詳細が示されており、パネルＣには、ＡおよびＢに概略的に示された１２個のボクセルのそれぞれからの、スケーリングされたＢＯＬＤ信号が示されている。白質では血管分布が減少されることにより、主に白質を含むボクセルは、主に灰白質を含むボクセルと比較すると、減少されかつスケーリングされたＢＯＬＤ信号に対応することに注意されたい。

図５には、被検体の中大脳動脈に重なるボクセルについてのＢＯＬＤ信号が示されている。この実施例では、繰り返し時間は２００ｍｓであり、かつ方法２００が２回繰り返された。パネルＡには、被検体の脳におけるボクセルの位置が示されている。パネルＢには、ＢＯＬＤ信号が、時間に対して示されている。パネルＣには、装置１０１が第２Ｐ_ＥＴＯ_２を目標とし始めた後の区間中のＢＯＬＤ信号の詳細が示されている（これらの区間を以下では「ガスチャレンジ」と称する）。ガスチャレンジの間、被検体の脳は、低酸素状態から正常酸素状態への変化に応答している。

プロセッサ１２６はさらに、Ｓ_ｃ，ｔと、時間シフトされた複数のＳａＯ_２曲線と、の間の相互相関を使用して、時間遅延（ＴＤ）マップを計算するように構成可能である。プロセッサ１２６は、適切な持続時間で、例えば０．１秒間隔で０秒～５秒、曲線を時間シフトさせるように構成可能である。それぞれの時間シフトについて、プロセッサ１２６は、ＳａＯ_２とＳ_ｃ，ｔとの間の相関（Ｒ）を計算し、Ｒを最大化するそれぞれのボクセルに対し、時間シフトを選択するように構成可能である。

プロセッサ１２６はさらに、ＢＯＬＤ信号（ΔＳ）のパーセント変化、Ｒおよび時間遅延に基づき、動脈構造および静脈構造の位置を予測するように構成可能である。ΔＳを計算する方法を、図６に関して以下に説明する。図６ではパネルＡに、ΔＳ，Ｒおよび時間遅延に基づき、動脈構造および静脈構造の予測される位置を含む被検体の脳の画像が示されている。この実施例では、動脈ボクセルが、２０％よりも大きいΔＳと、０．８よりも大きいＲ値と、１．５秒未満の時間遅延と、を有すると予測されている。この実施例ではまた、静脈ボクセルは、２０％よりも大きいΔＳと、０．８よりも大きいＲ値と、３秒を上回る時間遅延と、を有すると予測されている。パネルＢには、動脈ボクセル（赤色）および静脈ボクセル（青色）について、方法２００の４回の繰り返しにわたるＢＯＬＤ信号のグラフが示されている。パネルＢのグラフには、酸素飽和度曲線（点線）も示されており、これは、被検体の口において装置１０１によって測定されているが、動脈曲線におけるベースラインからの変化に対応するように時間シフトされている。図６には、動脈は、直径がより小さく、一般にボクセル全体を満たさないということにより、動脈ボクセルについてのＢＯＬＤ信号の振幅が、静脈ボクセルの振幅よりも小さいことが示されている。これに対し、静脈は、直径がより大きく、全体として１つまたは複数のボクセルを含み得る。

ΔＳは、ＭＲＩシステムから得られる画像によって計算され、これにマッピングされることが可能である。まず、ボクセル毎にシフトされたＳａＯ_２，ｔ ^{ｓｈｉｆｔｅｄ}に対し、Ｓ_ｃ，ｔを回帰させ、数式３にしたがって回帰の勾配を計算する。ここで、αは、回帰の傾きであり、ε_ｔは残差である。

次に、数式４にしたがってΔＳを計算することができる。

図７には、百分率で表されるΔＳのマップが示されている。これらの画像では、被検体の脳の動脈および静脈が、１５％未満の変化で、他の脳構造から明確に区別されている。

コントラスト・ノイズ比（ＣＮＲ：contrast to noise ratio）は、数式５にしたがい、ΔＳおよび残差ε_ｔを使用して評価可能である。

ＣＮＲは、時系列を切り捨てることにより、第２期間毎に計算可能である。図８には、４つのガスチャレンジにわたってＣＮＲが計算される実施例が示されている。この実施例では、高ＣＮＲボクセル、低ＣＮＲボクセル、主に灰白質を含むボクセル、および主に白質を含むボクセルについて、ＣＮＲが平均されている。図８には、第１ガスチャレンジから第２ガスチャレンジへと平均ＣＮＲの改善がなされていることが示されている。しかしながら、第３ガスチャレンジおよび第４ガスチャレンジにより、平均ＣＮＲにおける改善は、ほとんど行われない。平均ＣＮＲは一般に、第２ガスチャレンジ、第３ガスチャレンジおよび第４ガスチャレンジについて類似している。

プロセッサ１２６はさらに、被検体におけるＣＢＶを計算するように構成されている。図９には、次の計算にしたがって計算されるＣＢＶ値のマップが示されている。相対脳血液量（ＣＢＶ）は、Ｓ_ｃ，ｔ曲線とベースライン（Ｓ_ｃ，０＝１）との間の面積として定義される曲線下面積（ＡＵＣ：area under the curve）とほぼ等しいと仮定される。ＡＵＣは、数式６にしたがって計算可能である。

プロセッサ１２６はさらに、数式７にしたがって定量ＣＢＶマップを計算するように構成されている。数式７では、ρは、組織密度を表しかつ１．０４ｇ／ｃｃであると推定され、ｋ_Ｈは、大血管および毛細血管におけるヘマトクリットの差を表しかつ０．７３であると推定される。

標準トレーサー動力学モデリングを使用し、数式８にしたがって、平均通過時間（ＭＴＴ）および脳血流量（ＣＢＦ：cerebral blood flow）を計算することができる。すなわち、

である。

数式８では、Ｒ_ｔは、残余関数であり、

は、畳み込み演算子を表し、ＡＩＦ_ｔは、動脈入力関数を表す。真の定量値を得る従来技術の方法は、ＡＩＦの形状およびサイズの特定に大きく依存する。造影剤を静脈注射するＤＳＣ（dynamic susceptibility contrast）イメージングについては、組織への到着時に造影剤は、大きく分散され、これにより、組織灌流プロファイルを計算する前に動脈入力関数（ＡＩＦ：arterial input function）を特定する必要がある。これらの方法は、複雑かつ不正確である。本開示の１つの利点は、［ｄＯＨｂ］における変化の仕方における感受性の変化が、肺毛細血管を通過するすべての血液において急激かつ均一に生じることである。健康な肺では、ただ１つの主な分散源は、左室である。図４には、約１．５秒の左室からの洗い出しの時定数（６７％の駆出率を意味する。以下の考察を参照されたい）を有する、わずかな分散が実際に存在することが示されている。その場合、方形波の動脈入力関数（ＡＩＦ）を仮定することの方が、造影剤の静脈注射からの広く分散される動脈入力関数（ＡＩＦ）を測定するよりも、導入される誤差がはるかに少なくなる。ＳａＯ_２は、ＡＵＣ_{ａｒｔｅｒｉａｌ}がＡＵＣ_{ｖｅｎｏｕｓ}と同じになるようにスケーリングされる。畳み込みを解くために、残余関数は、未知のパラメータのあらかじめ定義された関数であってよい。いくつかの実施例では、残余関数は、数式９に示したように、時定数ＭＴＴを有する指数として定義される。すなわち、

である。

この関数は、時刻０において１に等しく、５×ＭＴＴに等しい時刻において０に等しくセットされている。

これらの特定の設定により、動力学モデルは数式１０に書き直される。すなわち、

である。

または、動脈入力関数（ＡＩＦ）として、ＳａＯ_２において計算される変化を使用し、すなわち、

である。

プロセッサ１２６は、最小二乗法を使用して、未知のパラメータＣＢＦおよびＭＴＴを計算することができる。より具体的には、０．２秒の時間分解能が使用されて、０秒から１２秒までの範囲の変数ＭＴＴの複数の残余関数が生成され、ＡＩＦ_ｔと畳み込まれている。このとき、Ｓ_ｃ，ｔは、それらの関数のそれぞれに対し、線形に回帰される。

Ｓ_ｃ，ｔとの最良の相関を有する回帰は、ＭＴＴに対応し、その傾きはＣＢＦに等しい。灌流メトリック（ＭＴＴおよびｒＣＢＦ）のマップは、図１０および図１１に見て取ることができる。図１０には、被検体におけるｒＣＢＦの脳地図の１つの実施例が示されている。図１１には、被検体におけるＭＴＴの脳地図の１つの実施例が示されている。それぞれの計算の接近したモードは、画像の相互の性質に反映されていることに注意されたい。ここでは、長いＭＴＴは、低いｒＣＢＦに反映される。というのはこれが、Ｃｅｎｔｒａｌ Ｖｏｌｕｍｅ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅに基づくべきであるからである。ここでＣＢＦ＝ＣＢＶ／ＭＴＴである。

方法２００の実行中、吸入ガスは、すべての肺胞に実質的に同時に進入する。したがって、肺における［ｄＯＨｂ］の変化は、すべての肺胞毛細血管でほぼ同時に発生し、肺静脈の［ｄＯＨｂ］は、段階的に変化して栓流を進行させる。この新たな血液のコホートの先端が、心臓に進入すると、これは、左室（ＬＶ）から残存血液を「洗い出さ」なければならない。これが、心臓に進入する［ｄＯＨｂ］の仮定される方形波変化の分散の主因である。ＢＯＬＤと［ｄＯＨｂ］との間に線形関係があると仮定すると、ＢＯＬＤにおける変化の時定数（τ）は、［ｄＯＨｂ］の変化の時定数（τ）に等しい。

健康な成人男性の標準的な左室拡張終期容積（ＬＶＥＤＶ）は、公称１２０ｍｌである。左室の血液交換は、心拍毎に起こる。この場合、被検体は健康な成人男性であった。心拍数は、毎分約６０回（ｂｐｍ）であった。図８には、遷移が１次指数であると仮定した場合、この実施例における時定数（τ）の計算が、約１．５秒であることが示されている。このことが意味するのは、１２０ｍｌのＬＶＥＤＶが、１．５心拍、つまり８０ｍｌの拍出量によって１回置き換えられることである。これにより、ＬＶＥＦ＝８０ｍｌ／１２０ｍｌ＝６７％という通常の公称値が予測される。６０の心拍数については、心拍出量は、指定されている通常の公称値である約５Ｌ／ｍｉｎで計算される。

システム１００はさらに、被検体１３０のシャント体積（ＳＶ：shunt volume）、左室拡張終期容積（ＬＶＥＤＶ）、左室駆出率（ＬＶＥＦ）および心拍出量（Ｑ^・）を測定するために使用可能である。

最初に、ＳＧＤ装置１０１により、１回呼吸の［ｄＯＨｂ］を変化させる、肺胞におけるＰＯ_２の変化を実現する。ＭＲＩシステム１０２により、選択された動脈におけるＢＯＬＤ信号が監視され、このＢＯＬＤ信号が、動脈入力機能（ＡＩＦ）に変換される。命令１２２により、２０００ｍｓ未満のＴＲが課される。理想的には、命令１２２により、２００ｍｓ以下のＴＲが課される。ＢＯＬＤ取得は、心電図またはプレチスモグラフィーとのｃａｒｄｉａｃ ｇａｔｉｎｇを使用して心周期に同期させることもでき、これにより、約５００ｍｓ～１２００ｍｓの範囲のＴＲ値が得られる。装置１０１はさらに、ＭＲＩがＢＯＬＤ信号を監視している間の被検体１３０の心拍数を測定するように構成されている。

次いでプロセッサ１２６により、ＢＯＬＤ信号に指数関数が当てはめられ、時定数（τ）が計算される（図１２および図１２Ａを参照されたい）。時定数（τ）毎に１つのＬＶＥＤＶが、心臓を通過する。プロセッサ１２６はさらに、ＬＶＥＤＶを特定するように構成されている。いくつかの実施形態では、ＬＶＥＤＶは、ユーザインタフェースを介して入力される、被検体についての超音波データ、ＭＲＩデータ、またはＣＴデータに基づいて特定可能である。別の実施形態では、メモリ１２８には、体重、身長、性別、または年齢に基づく平均ＬＶＥＤＶ値を表すデータが格納されている。ＭＲＩ１０２により、被検体１３０の次の特徴、すなわち体重、身長、性別、年齢のうちの少なくとも１つを表すデータが、ユーザインタフェース１２４において受信される。プロセッサ１２６により、平均ＬＶＥＤＶ値および被検体を表すデータに基づいて、ＬＶＥＤＶが推定される。

次いで、プロセッサ１２６により、数式１２が使用され、上述したように、ＬＶＥＤＶおよび時定数（τ）が使用されて心拍出量（Ｑ^・）が計算される。すなわち、

である。

次いで、プロセッサ１２６により、数式１３に基づいてシャント体積（ＳＶ）を計算し、ここでは、毎分の拍数で心拍数（ＨＲ）を測定する。すなわち、

である。

計算したＳＶを使用し、プロセッサ１２６により、数式１４にしたがって、ＬＶＥＦを計算することができる。すなわち、

である。

プロセッサ１２６により、数式１５にしたがって、心拍出量（Ｑ^・）を計算することができる。すなわち、

である。

上記のシステムおよび方法はさらに、心臓に対する構造的欠陥によって生じる、被検体１３０の心房におけるシャントを特徴付けるために使用されてよい。特に、卵円孔開存、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）および心室中隔欠損症（ＶＳＤ）は、心臓に左右シャントを引き起こすことが知られている。１つの実装形態では、ＭＲＩシステム１０２により、肺動脈（Ｓ_ＰＡ）または上大静脈におけるＢＯＬＤ信号を測定する。ＭＲＩシステム１０２は、被検体１３０による１回、２回、３回または４回の心拍の持続時間にわたってＢＯＬＤ信号を測定することができる。ＢＯＬＤ信号の精度を向上させるために、被検体１３０は、所定の期間、その息をこらえることができる。いくつかの実施例では、被検体１３０は、１～１０回の心拍間にわたって続く期間の間、息をこらえることができる。

プロセッサ１２６は、Ｓ_ＰＡを［ｄＯＨｂ］_ＰＡに変換するように構成可能である。ＭＲＩシステム１０２により、下行大動脈におけるＢＯＬＤ信号（Ｓ_ＡＲＴ）を測定する。（いくつかの実装形態では、ＢＯＬＤ信号は、下行大動脈ではなく、左室または大動脈弓において測定されることに注意されたい。）ＢＯＬＤ信号の精度を向上させるために、被検体１３０は、所定の期間、その息をこらえることができる。いくつかの実施例では、被検体１３０は、１～１０回の心拍間にわたって続く期間の間、息をこらえることができる。

次に、ＳＧＤ装置１０１により、肺胞ＰＯ_２の変化を実行し、プロセッサ１２６により、新たなＰＯ_２においてＳａＯ_２を計算する。次いで、プロセッサにより、ＳａＯ_２を［ｄＯＨｂ］_ＡＲＴに変換することができる。次に、ＭＲＩシステム１０２により、Ｓ_ＡＲＴ’を測定することができる。プロセッサ１２６は、次の数式において、ｘについて解くことによって部分的なシャントを計算することができる。

図１３を参照すると、システム１００は、次のようにシャンティングを考慮することができる。

１．信号ＳＩ_{ａｏｒｔａ}，ＳＩ_ＰＡは、それぞれ大動脈および肺動脈（ＰＡ）から収集可能である。

２．方形波脱酸素刺激または動脈入力機能（ＡＩＦ）を投与してもよい。（注：低酸素ベースラインからの再酸素化刺激にも同じメカニズムが当てはまる）。

３．脱酸素化血液の経過の曲線下面積（ＡＵＣ）は、ボーラスにおいて誘導されるｄＯＨｂの質量によって特定される。

４．時間の経過と共に、ボーラスは、肺動脈（ＰＡ）を通過する。ＡＵＣは、大動脈と同じである。

５．左右シャント（図１３の右上）を仮定すると、

ａ．動脈入力関数（ＡＩＦ）は同じである。

ｂ．左右シャント（ＬＲ）では、肺静脈（ＰＶ）血液の一部が右室（ＲＶ）に進入し、ＰＡにおいて見受けられる。シャントされる血液のＡＵＣ（ＡＵＣ＝Ｑ_Ｌ－＞Ｒ）および遅延ＰＡ曲線のＡＵＣは、ＡＩＦのバランスである。

肺血流量（Ｑ_ｐ）は、数式２０により、体血流量（Ｑ_Ｓ）と、曲線Ｑ_Ｌ－＞Ｒ下の早期酸素脱飽和（ｄｅｓａｔ）面積と、に関連していてよい。すなわち、

である。

体血流量（Ｑ_Ｓ）に対する肺血流量（Ｑ_ｐ）の比は、数式２１により、図１３のＡＵＣに関連していてよい。すなわち、

である。

換言すれば、図１３および図１４を参照すると、大動脈および肺動脈（ＰＡ）のＢＯＬＤ信号は、正常酸素状態から始めて、かつ低酸素チャレンジ中にモニタリング可能である。シャントがない場合、低酸素状態は、大動脈に移行し、後にＰＡで見受けられることになる。しかしながら、心シャントがある場合、ＰＡにおいて低酸素チャレンジが急速に見受けられる。大動脈では、短い時間の後、主なチャレンジが見受けられる。したがって総ＡＵＣは、流量とシャントとの和となる。

図１４を参照すると、心臓をボックスとしてモデル化することができ、このボックスではいずれの方向にもシャンティングが生じ得る。心房中隔欠損症（ＡＳＤ）は、これらが長期間持続している場合またはこれらが大きい場合、しばしば双方向シャンティングを有することが多い。大きな心室中隔欠損症（ＶＳＤ）は、心収縮期には左右にシャントし、心拡張期には右左にシャントすることが多い。

大動脈および肺動脈の両方において「早期」脱飽和および「後期」脱飽和に同じ原則が適用される。ＡＵＣは、流量に比例する。双方向シャンティングにより、「有効な」肺血流量Ｑ_ＥＰの考察が取り入れられ、この肺血流量Ｑ_ＥＰは、シャント流とは逆に全身毛細血管床から肺動脈に直接に到来している血流である。孤立した左右シャントおよび右左シャントは、一般化された数学的枠組みの特殊なケースと考えることができる。すなわち、Ｑ_Ｒ－＞Ｌがゼロ（すなわち、純粋な左右シャント）である場合、Ｑ_Ｓ＝Ｑ_ＥＰである。Ｑ_Ｌ－＞Ｒがゼロである場合（すなわち、純粋な右左シャント）、Ｑ_ｐ＝Ｑ_ＥＰである。

種々異なる実施形態では、システム１００は、被検体１３０における脱飽和または再飽和のいずれかのパルスを生じるように構成されている。しかしながら、別の他の実施形態では、システム１００により、酸素飽和度における正弦波変化が生じてよい。図１５～図２１には、システム１００により、酸素飽和度における正弦波変化が生じる実施形態が示されている。酸素飽和度における正弦波変化により、信号対雑音比を改善することができる。

ＭＲＩシステム１０２のプロセッサ１２６により、測定されるＢＯＬＤ信号に基づいて、それぞれのボクセルについてＣＢＦおよびＭＴＴを計算することができる。数式２２には、測定されるＢＯＬＤ信号（Ｃ）、ＡＩＦ、ＣＢＦおよび与えられた時間（ｔ）における残余関数Ｒ(ｔ)の間の関係が示されている。

上記の数式では、プロセッサ１２６は、数式２３にしたがってＲ(ｔ)を近似することができ、ただし、ｕ(ｔ)は、単位階段関数である。

数式２４にしたがい、フーリエ領域においてこの関係がより単純に表される。すなわち、

である。

時間が制限された正弦波については、プロセッサ１２６により、正弦波周波数によって変調される正弦関数のペアとして、数式２２のＡＩＦ(ω)を計算することができる。プロセッサ１２６により、数式２５にしたがってＲ(ω)を計算することができる。すなわち、

である。

択一的には、プロセッサ１２６により、（総頸動脈または内頸動脈における）動脈ボクセルと組織との間の位相遅延からＭＴＴを推定することができる。プロセッサ１２６により、搬送波周波数において、または周波数の重み付け和（「群遅延法」とも称される）として位相遅延を計算することができる。上記の方法にしたがい、ＣＢＦおよびＭＴＴの推定値を使用して、プロセッサ１２６により、ＣＢＦおよびＭＴＴの積として、ＣＢＶを計算することができる。

ヘモグロビン解離曲線は、非線形であるため、被検体の肺１３０において、ＰＯ_２の正弦波サイクルを実現することは、動脈血酸素飽和度における真の正弦波を実現しない。図１５に示されている１つの実施例では、ＳＧＤ装置１０１のプロセッサ１１０は、４０ｔｏｒｒ～９０ｔｏｒｒの、ＰＯ_２における正弦波変化を実現することができる。この実施例では、被検体１３０は、２６．４ｔｏｒｒの通常のｐ５０を有する。図１６に示された予測される動脈血飽和度は、非対称であり、正の振動は、負の振動よりも幅が広い。図１７には、図１５のＰＯ_２に対応する、観察されたＢＯＬＤ信号強度が示されている。

動脈血酸素飽和度における正弦波変化を実現するために、２つのアプローチを取ることができる。

第１アプローチを取ると、プロセッサ１１０により、ｐＯ_２振動は、３０ｔｏｒｒ～５０ｔｏｒｒに制限される。ヘモグロビン解離曲線は、この範囲において線形であり、結果的に得られる飽和波形は、正弦波になる。

第２アプローチを取ると、プロセッサ１１０は、酸素飽和度における正弦波変動を実現するのに必要なｐＯ_２波形を計算するために、ヒルの式（またはヘモグロビン解離曲線の形状への別の適切な近似）を使用することができる。図１８には、正弦波の飽和度を実現するのに必要な計算されたｐＯ_２（「真」）と、ランプおよび半正弦波刺激を使用するこの曲線への近似と、が示されている。この「近似」曲線は、ランプおよび半正弦波を使用した近似である。図１９には、図１８に示したものと同様に、４周期の正弦波に応答して、被検体１３０において測定されかつ観察される全脳ＢＯＬＤ信号が示されている。図１９の正の振動と負の振動とは、完全には対称ではないが、振動間の面積および周期は、図１７に示したＢＯＬＤ信号と比較して格段にバランスが取れていることに注意されたい。図１９には、ベースライン条件と振動条件との間の平均ｐＯ_２の段階的な変化によって生じる信号強度の重ね合わせられた指数関数的な減少も示されている。プロセッサ１１０は、被検体１３０の肺から余分な酸素を洗い出すために、４０ｔｏｒｒで数分間のｐＯ_２に被検体１３０を曝すことにより、この減少を低減または除去することができる。

図２０および図２１には、図１８のｐＯ_２波形が使用され、ＭＲＩシステム１０２のプロセッサ１２６によって計算されたＣＢＦおよびＣＢＶの脳地図が示されている。図２０では、ヘモグロビンの非線形の解離曲線を考慮するために、脳地図は補正されていない。組織および血液の双方の関心対象の領域は、血中酸素飽和度と共に直線的に変化すると仮定されている。矢状静脈洞信号における変動は、ＡＩＦの代わりとして使用されるが、矢状静脈洞は、血液の体積分率が１００％の大静脈であるため、同じ酸素飽和度に曝される組織よりも、脱飽和に伴うシグナル損失が大きくなる可能性がある。図２１では、血液が、酸素飽和度と２次関係を有し、１．３のべき乗で組織が変化したという仮定に基づいて、脳地図が補正されている。

酸素飽和度において正弦波変化を使用する１つの利点は、信号対雑音比が改善されることである。別の利点は、単入力単出力周波数を使用することにより、生理学的雑音が抑制されることである。第３の利点は、搬送波周波数においてフーリエ変換の位相を使用することにより、ＭＴＴの推定が容易になることである。さらなる利点は、正弦波刺激がかなり無害であり、被検体１３０が許容できることである。

上記のことから想定されるのは、低酸素状態と血流との関係を考える場合、酸素化の減少に伴って安静時血流が増加し、これにより、安静時血流が誤って増加することが知られていることである。動脈血酸素飽和度の分圧が５０％低下すると、静時のＣＢＦは、１５％上昇することがある。しかしながら、Ｏ_２飽和度の急激な低下に続いて、この血流増加が起こる前に約３分前の遅延があることが報告されている。この３分間の遅延の間に起こる、酸素ボーラスプロトコル中の１０秒～１５秒の急速な正常酸素状態への復帰は、この血流反応を緩和するのに役立つと予想され、したがって安静時血流を変わらないままにする。

血管内ガドリニウムおよびｄＨｂの常磁性作用も同様の非線形の挙動を有することが予想され、差異が予想される。信号特性の幾何学的作用は、ガドリニウムが細胞外でありかつｄＨｂが細胞内であるコンパートメント化における差異によって変化する可能性があるが、これは最小限の作用を有すると予想される。

肺静脈においてＯＨｂからｄＯＨｂが形成されるか、またはｄＯＨｂからＯＨｂが形成される後の期間の間、［ｄＯＨｂ］は、動静脈吻合、心房間結合、動脈管開存、心室内シャントを介する、肺動脈（ＰＡ）からの肺静脈への血液の混入と、微小循環レベルにおける組織の、酸素を放棄する、代謝による減少と、の結果として変化し得る。これらは交絡因子である。しかしながら、予想される場合、このような変化を診断および定量化するために、本明細書において説明した技術を使用することができる。心シャントを識別する実施例は、上述した。血液の通過中の組織の代謝は、前毛細血管［ｄＯＨｂ］に影響を及ぼさず、したがってこれを動脈造影剤として使用することができる。このようなことは、ガドリニウムでは起こらない。造影剤としてのガドリニウム系化合物に対する［ｄＯＨｂ］の別の利点は、［ｄＯＨｂ］が血管内にとどまることであり、これに対し、ガドリニウムは、細胞内におよび血液脳関門を通り越して拡散する可能性がある。しかしながら、［ｄＯＨｂ］のボーラス中に、脳酸素消費量が変化しない限り、［ｄＯＨｂ］は、ガドリニウムと実質的に同じ挙動をすると予想される。

さらに、逆畳み込み法を使用する３つの主なフローメトリックを生成するためには、動脈入力関数を使用するフローメトリックの測定が必要とされることが多い。問題であるのは、ＡＩＦの大きさを減少させる微小脳内動脈に隣接する構造体の体積平均化であり、これにより、結果的に通常よりも多い血流が計算される。これは、より小さいボクセルサイズを使用して軽減可能である。データによって示されたのは、最初のチャレンジ後、得られるものはほとんどなく、イメージ取得がわずかに約２分に短縮されることである。

さらに、正弦波パラダイムを誘導することによって信号対雑音比を改善することができる。

ここに至り、上で開示された方法によって提供される多くの利点があることが当業者には明らかであろう。イソカプニアを維持しながら、酸素化ヘモグロビン（ＯＨｂ）ボーラスの形で、ヘモグロビンの動脈血酸素化を迅速かつ正確に制御できることにより、脳血流を変化させることなく、ＢＯＬＤ ＭＲＩ中の脳血流量メトリックをマッピングする手段が提供される。報告された値は、健常者における絶対的基準ＰＥＴイメージングフロー測定によって得られた値と同等である。さらに、開示された方法により、既存の灌流イメージング方法のいくつかの制限が克服される。大部分の方法は、トレーサー（造影剤）の静脈内ボーラス投与を利用しており、これらのトレーサーは、次いで、供給動脈から組織へと通過し、その後、流出静脈および硬膜静脈洞へと通過する際に観察され、これにより、ＣＢＶ、ＣＢＦおよびＭＴＴを含む１次灌流メトリックの計算が可能になる。これらのメトリックは、脳血管疾患および他の脳疾患の特性化に役立ち得る重要な情報を得るために使用されている。

静脈内に投与される造影剤と比較すると、上で開示された方法は、非侵襲的である（すなわち針を使用しない）。さらに、デオキシヘモグロビンは肺で生成される内因性造影剤であるため、この方法により、より正確な測定値を提供され、トレーサーボーラスの遅延および分散が減少する。さらに、デオキシヘモグロビンにより、高価なトレーサーが使用されなくなり、ヨウ素化造影剤の場合の造影剤反応および潜在的な臓器損傷（腎機能障害）を含む関連する副作用がなくなる。最後に、デオキシヘモグロビンにより、放射性トレーサーまたはＸ線を用いたイメージング装置からの放射線がないため、回数無制限の追跡研究が可能になる。

さらに、正確な再現性により、母集団における検査の正常な平均値および範囲の生成が可能になる。これにより、正常性に関して一人の患者または被検体における検査の採点を行うことができる。正確に繰り返し可能な刺激およびベースラインレベルは、健常者または任意の部分母集団についての流量値のアトラスと、複数のコホートのうちの１つと比較した任意の単一の被検体における血流の評価と、を生成するために使用可能である。

本発明の多くの特徴および利点は、詳細な説明から明らかであり、したがって、添付の特許請求の範囲によって意図されているのは、本発明の真の精神および範囲内にある、本発明のこのようなすべての特徴および利点を網羅することである。さらに、当業者により、多数の修正および変更が容易に想到されると思われるため、図示されかつ説明された正確な構成および処理に本発明を限定することは望ましくなく、したがって、本発明の範囲内にあるすべての適切な修正および等価物を用いることができる。

Claims (35)

1. 被検体においてデオキシヘモグロビンの変化を生成するステップと、
   前記被検体に磁気共鳴イメージングを行うステップと、
   前記磁気共鳴イメージングの強調イメージングのための造影剤として前記被検体の前記デオキシヘモグロビンを用いることと、
   を有する方法。
2. 前記方法は、デオキシヘモグロビンのレベルと、前記磁気共鳴イメージングのデータと、を同期させるステップをさらに有する、
   請求項１記載の方法。
3. 前記方法は、前記磁気共鳴イメージング中に前記被検体におけるデオキシヘモグロビンのレベルにおいて、異なる時間的かつ／または局所的応答を呈するように呼吸速度およびガス組成のうちの一方または両方を制御するステップをさらに有する、
   請求項１の方法。
4. 前記強調イメージングは、横緩和時間（Ｔ２）の重み付けイメージング（Ｔ２^＊）を有する、
   請求項１記載の方法。
5. 前記被検体における前記デオキシヘモグロビンの前記変化を生成するステップは、前記被検体の肺における酸素の分圧を変化させるステップを有する、
   請求項１記載の方法。
6. 前記方法は、前記被検体による吸入用に準備される酸素濃度の迅速かつ制御された変化に応じて、造影剤用の単一または複数のグラジエントエコーと、デオキシヘモグロビンの動的変化を示すシングルショット信号と、を使用するステップをさらに有する、
   請求項１記載の方法。
7. 前記方法は、単一または複数のスピンエコー造影剤およびシングルショット信号を使用して、デオキシヘモグロビンの変化によって生じる磁気共鳴イメージング信号における強調変化を検出し、これによって血流、血液量、通過時間またはこれらの組み合わせを測定するステップをさらに有する、
   請求項１記載の方法。
8. 前記方法は、造影剤用のグラジエントエコーおよびスピンエコーの組み合わせと、デオキシヘモグロビンの変化によって生じる磁気共鳴イメージング信号における混合型のＴ２およびＴ２^＊強調変化を示すシングルショット信号と、を使用し、これによって血流、血液量、通過時間またはこれらの組み合わせを測定するステップをさらに有する、
   請求項１記載の方法。
9. 前記方法は、デオキシヘモグロビンの変化に応じて、磁気共鳴イメージング信号から、ピーク信号変化量、始まり、ピーク到達時間、半値全幅、回復半減期、曲線下面積、またはこれらの組み合わせを導出するステップをさらに有する、
   請求項１記載の方法。
10. 前記方法は、ボクセルの集合を定めるために、磁気共鳴イメージング信号の特性にフーリエ解析を適用するステップをさらに有する、
    請求項１記載の方法。
11. 前記方法は、動静脈瘻、側副血管、またはその両方の診断に使用することを目的として、動脈通過時間、毛細血管通過時間、静脈通過時間またはこれらの組み合わせのマップを生成するために前記フーリエ解析を適用するステップをさらに有する、
    請求項１０記載の方法。
12. 前記方法は、血管系の静的可視化を形成するために、前記フーリエ解析の位相マップから得られる時間遅れ情報を適用するステップをさらに有する、
    請求項１０記載の方法。
13. 前記方法は、血管系の静的可視化を形成するために、前記フーリエ解析の位相マップから得られる時間遅れ情報を適用するステップをさらに有する、
    請求項１０記載の方法。
14. 前記方法は、造影剤が、異なる血管レベル間を連続して通過するときの動的コントラスト変化のビデオを出力するために、前記フーリエ解析の位相マップからの得られる時間遅れ情報を適用するステップをさらに有する、
    請求項１０記載の方法。
15. 前記方法は、前記被検体における前記デオキシヘモグロビンを変化させるボーラス吸入への応答に基づいて、灌流量を計算するステップをさらに有する、
    請求項１記載の方法。
16. 前記灌流量は、脳血流量（ＣＢＦ）、脳血液量（ＣＢＶ）、平均通過時間（ＭＴＴ）、動脈到達時間（ＡＴＴ）、またはこれらの組み合わせを有する、
    請求項１５記載の方法。
17. 前記方法は、動脈入力関数（ＡＩＦ）を計算するステップをさらに有する、
    請求項１記載の方法。
18. 前記方法は、前記磁気共鳴イメージングの信号の領域またはボクセル内の通過時間の分布を基準として、毛細血管通過時間不均一性（ＣＴＨ）を特定するステップをさらに有する、
    請求項１記載の方法。
19. 前記方法は、前記被検体の左室のパフォーマンスステータスを計算するステップをさらに有し、前記パフォーマンスステータスは、心拍出量（Ｑ^・）、一回拍出量（ＳＶ）、または左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する、
    請求項１記載の方法。
20. 磁気共鳴イメージングにおける造影剤としての、被検体のデオキシヘモグロビンの使用方法。
21. 被検体におけるデオキシヘモグロビンを制御する方法であって、前記方法は、
    前記被検体の血液中のデオキシヘモグロビンの目標レベルを得ることを目的として、目標肺酸素分圧および目標肺二酸化炭素分圧を得るために、前記被検体が吸入するガスを供給するステップを有する、
    方法。
22. 前記方法は、前記被検体に前記ガスを供給するために、順次ガス供給装置を使用するステップをさらに有する、
    請求項２１記載の方法。
23. デオキシヘモグロビンの前記目標レベルは、動脈性である、
    請求項２１または２２記載の方法。
24. デオキシヘモグロビンの前記目標レベルは、静脈性である、
    請求項２１または２２記載の方法。
25. 前記被検体が吸入するための前記ガスを供給することにより、肺酸素分圧および肺二酸化炭素分圧の迅速な変化を生じさせて、デオキシヘモグロビンを迅速に変化させる、
    請求項２１から２４までのいずれか１項記載の方法。
26. 前記方法は、前記目標肺酸素分圧および前記目標肺二酸化炭素分圧の一方または両方を得るために、動的な呼吸終期強制を使用するステップをさらに有する、
    請求項２１から２５までのいずれか１項記載の方法。
27. 前記方法は、呼吸量および呼吸頻度に依存せずに、先見的に前記目標肺酸素分圧を目標とするステップをさらに有する、
    請求項２１から２６までのいずれか１項記載の方法。
28. 前記方法は、呼吸量および呼吸頻度に依存せずに、先見的に前記目標肺二酸化炭素分圧を目標とするステップをさらに有する、
    請求項２１から２７までのいずれか１項記載の方法。
29. 前記方法は、デオキシヘモグロビンの刺激持続時間およびベースラインレベルを得るために、呼吸速度およびガス組成の一方または両方を制御するステップをさらに有する、
    請求項２１記載の方法。
30. 前記方法は、アトラスを生成するために複数の被検体について、デオキシヘモグロビンの刺激持続時間およびベースラインレベルを得るステップをさらに有する、
    請求項２９記載の方法。
31. 磁気共鳴イメージングにおける造影剤として使用することを目的として、被検体においてデオキシヘモグロビンを生成するための、前記被検体に換気過少および／または息こらえの使用方法。
32. 磁気共鳴イメージングを較正する方法であって、前記方法は、
    肺酸素分圧および肺二酸化炭素分圧を供給するガスを被検体に投与することにより、前記被検体における血中デオキシヘモグロビンを制御するステップと、
    前記被検体における前記血中デオキシヘモグロビンを制御しながら、較正磁気共鳴イメージング信号を取り込むステップと、
    前記血中デオキシヘモグロビンと前記較正磁気共鳴イメージング信号との関係を得るステップと、
    組織酸素化情報を得るために、組織に対する後続の磁気共鳴イメージング信号に前記関係を適用するステップと、
    を有する方法。
33. 前記方法は、肺酸素分圧および肺二酸化炭素分圧の異なるレベルを設けるために、前記ガスを被検体に投与するステップを有する、
    請求項３２記載の方法。
34. 前記較正磁気共鳴イメージング信号は、前記被検体の大動脈から得られる、
    請求項３２記載の方法。
35. 前記較正磁気共鳴イメージング信号は、前記被検体の大静脈または右心房から得られる、
    請求項３２記載の方法。

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