JP2023509999A - がんまたは腫瘍の治療の方法 - Google Patents
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Abstract
本発明では、対象におけるがんおよび/または腫瘍の増悪を治療、予防または遅延させる方法であって、有効量のPD-1軸結合アンタゴニスト、および異種TCRを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む治療レジメンを対象に適用するステップを含む方法を提供する。また、本発明では、がんおよび/または腫瘍を有する対象における免疫機能を増強する方法であって、有効量のPD-1軸結合アンタゴニスト、および異種TCRを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む治療レジメンを対象に適用するステップを含む方法を提供する。
Description
本発明は、PD-1軸結合アンタゴニスト、例えば、抗PD-1または抗PD-L1抗体と、免疫応答性細胞、例えば、異種T細胞受容体(TCR)またはキメラ抗原受容体(CAR)を提示するT細胞との併用投与による、がんまたは腫瘍の治療に関する。
腫瘍微小環境における免疫寛容、T細胞疲弊および機能的抑制は、がん免疫療法に対する課題であり、がん治療の成功のための1つの目的は、腫瘍微小環境における寛容を破綻させ、T細胞活性化を増強および維持することを目標とする治療を探求することである。
抗腫瘍免疫応答は、樹状細胞(DC)による腫瘍抗原の放出および取込みにより開始し、このDCが、抗原をプロセシングし、抗原特異的T細胞受容体を提示するT細胞にMHCを介して抗原を提示し、T細胞のこの刺激によって、これらの活性化および増殖が生じる。有効な抗腫瘍免疫応答には、腫瘍を効果的に排除するために、活性化T細胞応答の維持が必要とされる。腫瘍微小環境が、腫瘍細胞それ自体ならびに骨髄由来抑制細胞(MDSC)および調節性T細胞(Treg)の抑制性免疫集団によって免疫抑制性となり、加えて、抗腫瘍免疫応答、すなわち、高レベルの阻害性リガンドおよびサイトカインを促進する、樹状細胞;抗原提示、主要組織適合複合体;T細胞のプライミング、シグナル伝達、活性化もしくは輸送、または腫瘍内へのT細胞透過、T細胞受容体;MDSC、Tregおよびがん関連線維芽細胞の鍵となる段階のいずれの抑制によっても免疫寛容が生じ得るという問題が存続する。この問題は、免疫エフェクター、例えば、抗腫瘍モノクローナル抗体、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞、TCR改変T細胞の養子移植によるがん治療に対して患者が応答しないこと、または測定可能な抗体もしくは形質導入T細胞を循環血液中に有するにもかかわらず治療後に患者が再発することにつながり得る。一部のがん、例えば、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆管がん、膵臓がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、乳がんは、この点に関する特定の問題を提起していると思われる。
加えて、一次および獲得耐性は、チェックポイント阻害剤による有効ながんおよび腫瘍治療、例えば、抗PD-1またはPD-L1抗体によるPD-1軸結合アンタゴニスト療法に対する難しい課題となっている。腫瘍微小環境抑制因子、低腫瘍免疫原性、腫瘍のPD1耐性、T細胞浸潤または除外機構、インターフェロンに対する腫瘍耐性およびT細胞によるさらなるチェックポイント阻害剤受容体の上方調節のようなさまざまな機構が、このような耐性の根底にあると考えられている。一部のがんは、チェックポイント阻害剤治療に対して高度に耐性であると思われ、患者の部分奏効、無応答およびチェックポイント阻害剤治療に対して獲得耐性を生じる患者は、がん治療において重要な問題である。
したがって、がんおよび腫瘍のチェックポイント阻害剤療法に対する一次および獲得耐性に取り組む治療、ならびにT細胞機能を向上させ、T細胞の生存持続と有効性とを増強し、免疫系を活性化し、および/または局所的免疫抑制性腫瘍微小環境を克服する治療を開発する必要性が存在する。
本発明は、PD-1軸結合アンタゴニスト、および異種TCRまたはCARを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む、がんおよび/または腫瘍の併用治療に関し、この併用治療により、がんまたは腫瘍に対する免疫応答の増強が生じる。
本発明は、PD-1軸結合アンタゴニスト、および異種TCRまたはCARを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む、がんおよび/または腫瘍の併用治療に関する。好ましくは、併用治療により、がんまたは腫瘍に対する免疫応答の増強が生じる。
本発明では、対象におけるがんおよび/または腫瘍の増悪を治療、予防または遅延させる方法であって、有効量のPD-1軸結合アンタゴニスト、および異種TCRまたはCARを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を対象に投与するステップを含む方法を提供する。また、対象におけるがんおよび/または腫瘍に対する免疫応答の増強の方法であって、有効量のPD-1軸結合アンタゴニスト、および異種TCRまたはCARを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
また、本発明では、対象におけるがんおよび/もしくは腫瘍の増悪の治療、予防もしくは遅延における使用のため、またはがんおよび/もしくは腫瘍に対する免疫応答の増強における使用のための、異種TCRまたはCARを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団と併用するPD-1軸結合アンタゴニストを提供する。
本発明では、対象におけるがんおよび/もしくは腫瘍の増悪の治療、予防もしくは遅延のため、またはがんおよび/もしくは腫瘍に対する免疫応答の増強のための医薬の製造における、異種TCRまたはCARを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団と併用するPD-1軸結合アンタゴニストの使用をさらに提供する。
また、本発明により、PD-1軸結合アンタゴニストおよび異種TCRまたはCARを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団の使用を含む、対象におけるがんおよび/もしくは腫瘍の増悪の治療、予防もしくは遅延のため、またはがんもしくは腫瘍に対する免疫応答の増強のための、1つまたは複数の医薬の製造プロセスを本明細書において提供する。
また、対象におけるがんおよび/または腫瘍の増悪を治療、予防または遅延させる方法であって、有効量のPD-1軸結合アンタゴニスト、および異種TCRまたはCARを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む治療レジメンを対象に適用するステップを含む方法を提供する。
また、本発明では、対象におけるがんおよび/または腫瘍の増悪を治療、予防または遅延させる方法における使用のためのPD-1軸結合アンタゴニストであって、方法が、有効量のPD-1軸結合アンタゴニスト、および異種TCRまたはCARを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む治療レジメンを対象に適用するステップを含む、PD-1軸結合アンタゴニストを提供する。
また、対象におけるがんおよび/または腫瘍に対する免疫応答の増強のための方法であって、有効量のPD-1軸結合アンタゴニスト、および異種TCRまたはCARを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む治療レジメンを対象に適用するステップを含む方法を提供する。
また、本発明では、対象におけるがんおよび/または腫瘍に対する免疫応答の増強のための方法における使用のためのPD-1軸結合アンタゴニストであって、方法が、有効量のPD-1軸結合アンタゴニスト、および異種TCRまたはCARを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む治療レジメンを対象に適用するステップを含む、PD-1軸結合アンタゴニストを提供する。
本発明によれば、治療により、対象における完全奏効、部分奏効もしくは疾患安定、および/または治療中もしくは治療中止後のいずれかの対象における持続的応答が生じ、任意選択で、治療の適用前と比較するか、またはPD-1軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して改善した。
PD-1軸結合アンタゴニスト
本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニストは、PD-1軸結合パートナーとこの同族結合パートナーとの相互作用を阻害するか、またはPD-1とこの結合パートナー、例えば、PD-L1、PD-L2の1つまたは複数との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、予防または阻害する分子である。PD-1軸結合アンタゴニストは、T細胞に対するPD1軸媒介阻害作用を減退、阻害もしくは予防するか、またはT細胞の機能障害もしくは疲弊を克服することができ、例えば、T細胞機能を回復または増強するような結果、例えば、T細胞増殖、サイトカイン産生、標的細胞の殺傷、活性化、CD28シグナル伝達、腫瘍に浸潤し、樹状細胞提示抗原を認識および結合し、ならびに/またはインターフェロンを産生する能力により示されるような結果を有する。
本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニストは、PD-1軸結合パートナーとこの同族結合パートナーとの相互作用を阻害するか、またはPD-1とこの結合パートナー、例えば、PD-L1、PD-L2の1つまたは複数との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、予防または阻害する分子である。PD-1軸結合アンタゴニストは、T細胞に対するPD1軸媒介阻害作用を減退、阻害もしくは予防するか、またはT細胞の機能障害もしくは疲弊を克服することができ、例えば、T細胞機能を回復または増強するような結果、例えば、T細胞増殖、サイトカイン産生、標的細胞の殺傷、活性化、CD28シグナル伝達、腫瘍に浸潤し、樹状細胞提示抗原を認識および結合し、ならびに/またはインターフェロンを産生する能力により示されるような結果を有する。
本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニストは、これが結合する抗原、例えば、PD-1関連標的の生物学的活性と拮抗、遮断、阻害または減少させるという意味においてアンタゴニストであり得る。したがって、PD-1軸結合アンタゴニストは、PD-1を介するシグナル伝達と拮抗、遮断、阻害または減少させることにより、T細胞による機能的応答、例えば、T細胞増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷等を回復させ、これによって、機能障害状態から抗原刺激状態へT細胞をレスキューし、例えば、T細胞疲弊、アネルギー、機能障害、腫瘍免疫を克服するか、腫瘍免疫原性を増強するか、または持続的応答を向上させることにより、T細胞機能を増強し得る。
本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニストは、(a)PD-1アンタゴニストおよび/または結合アンタゴニスト、(b)PD-L1アンタゴニストおよび/または結合アンタゴニスト、(c)PD-L2アンタゴニストおよび/または結合アンタゴニストであり得る。PD-1軸結合アンタゴニストは、PD-1および/もしくは配列番号1に結合し、または(b)PD-L1および/もしくは配列番号2に結合し得る。
本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニストは、(a)そのリガンド結合パートナーへのPD-1の結合を阻害し、(b)そのリガンド結合パートナーへのPD-L1の結合を阻害することができる。したがって、PD-1軸結合アンタゴニストがPD-1結合アンタゴニストである場合、(a)PD-L1、(b)PD-L2、または(c)PD-L1およびPD-L2の両方の1つまたは複数へのPD-1の結合を阻害することができる。PD-1結合アンタゴニストは、PD-1とPD-L1および/またはPD-L2との相互作用のためシグナル伝達を阻害、減少、予防または干渉する、抗PD-1抗体、この抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質およびオリゴペプチドを含み得る。PD-1結合アンタゴニストは、Tリンパ球上に発現する細胞表面タンパク質によって、もしくはこれを介して媒介され、および/またはPD-1を介するシグナル伝達により媒介される負の共刺激シグナルを減少させることにより、機能障害T細胞をそれほど機能障害性でないものとし、これによって、抗原に応答するT細胞エフェクター機能を増強し、ならびに/または、例えば、T細胞疲弊、アネルギー、機能障害、腫瘍免疫を克服するか、腫瘍免疫原性を増強するか、および/もしくは持続的応答を向上させることにより、T細胞機能を増強し得る。
したがって、PD-1軸結合アンタゴニストがPD-L1結合アンタゴニストである場合、その結合パートナー、例えば、(a)PD1、(b)CD80、(c)B7-1の1つもしくは複数へのPD-L1の結合を阻害し、および/またはPD-L1とこの結合パートナーの1つまたは複数のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少、阻害、予防もしくは干渉し得る。PD-L1結合アンタゴニストは、抗PD-L1抗体、この抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドを含んでもよく、ならびに/あるいはTリンパ球上に発現する細胞表面タンパク質によって、もしくはこれを介して媒介され、および/またはPD-L1を介するシグナル伝達により媒介される負の共刺激シグナルを減少させることにより、機能障害T細胞をそれほど機能障害性でないものとし、これによって、抗原に対するT細胞エフェクター応答を増強し、および/または、例えば、T細胞疲弊、アネルギー、機能障害、腫瘍免疫を克服するか、腫瘍免疫原性を増強するか、もしくは持続的応答を向上させることにより、T細胞機能を増強し得る。
したがって、PD-1軸結合アンタゴニストがPD-L2結合アンタゴニストであり得る場合、PD-L2に結合し、および/または配列番号3に結合してもよく、ならびに/あるいはその結合パートナー、例えば、PD-1の1つもしくは複数へのPD-L2の結合を阻害し、および/またはPD-L2とこの結合パートナーの1つもしくは複数のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少、阻害、予防もしくは干渉し得る。PD-L2結合アンタゴニストは、抗PD-L2抗体、この抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドを含んでもよく、ならびに/あるいはTリンパ球上に発現する細胞表面タンパク質によって、もしくはこれを介して媒介され、および/またはPD-L2を介するシグナル伝達により媒介される負の共刺激シグナルを減少させることにより、機能障害T細胞をそれほど機能障害性でないものとし、これによって、抗原に対するT細胞エフェクター応答を増強し得る。
本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニスト、PD-1結合アンタゴニストまたはPD-L1結合アンタゴニストは、抗体であってもよく、ここで、任意選択で、
(a)抗PD-L1抗体が、PD-L1とPD-1との間および/またはPD-L1とB7-1との間の結合を阻害し、
(b)抗PD-L1抗体が、がん細胞表面上のPD-L1が細胞内経路へシグナルを伝達するのを阻害し、
(c)抗PD-1抗体が、PD-L1とPD-1との間および/またはPD-L2とPD-1との間の結合を阻害し、
(d)抗PD-1抗体が、T細胞表面上のPD-1が細胞内経路へシグナルを伝達するのを阻害する。前述では、細胞内経路は、T細胞細胞内経路であってもよく、この刺激によりT細胞が機能障害性となり、これによって、抗原に応答するT細胞エフェクター機能が減退し得る。
(a)抗PD-L1抗体が、PD-L1とPD-1との間および/またはPD-L1とB7-1との間の結合を阻害し、
(b)抗PD-L1抗体が、がん細胞表面上のPD-L1が細胞内経路へシグナルを伝達するのを阻害し、
(c)抗PD-1抗体が、PD-L1とPD-1との間および/またはPD-L2とPD-1との間の結合を阻害し、
(d)抗PD-1抗体が、T細胞表面上のPD-1が細胞内経路へシグナルを伝達するのを阻害する。前述では、細胞内経路は、T細胞細胞内経路であってもよく、この刺激によりT細胞が機能障害性となり、これによって、抗原に応答するT細胞エフェクター機能が減退し得る。
本発明によれば、PD-L1結合アンタゴニストは、(a)デュルバルマブ、イミフィンジ(Imfinzi)またはMEDI4736、(b)アテゾリズマブ、テセントリクまたはMPDL3280A、(c)アベルマブ、バベンチオまたはMSB0010718C、(d)MDX-1105、BMS-936559から選択され得る。
したがって、PD-L1結合アンタゴニストは、
(a)配列番号4を含む重鎖、および配列番号5を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR、
(b)配列番号6を含む重鎖、および配列番号7を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR、
(c)配列番号8を含む重鎖、および配列番号9を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR、あるいは
(d)配列番号10を含む重鎖、および配列番号11を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR、あるいは
(e)(a)から(d)のいずれかの抗原結合領域
を含む抗体であり得る。
(a)配列番号4を含む重鎖、および配列番号5を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR、
(b)配列番号6を含む重鎖、および配列番号7を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR、
(c)配列番号8を含む重鎖、および配列番号9を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR、あるいは
(d)配列番号10を含む重鎖、および配列番号11を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR、あるいは
(e)(a)から(d)のいずれかの抗原結合領域
を含む抗体であり得る。
本発明によれば、PD-1結合アンタゴニストは、(a)ペムブロリズマブ、キイトルーダ、ラムブロリズマブまたはMK-3475、(b)セミプリマブ、リブタヨ(Libtayo)またはREGN-2810、(c)BMS/ONO、ニボルマブ、オプジーボ、ONO-4538、BMS-936558またはMDX1106から選択され得る。
したがって、PD-1結合アンタゴニストは、
(a)配列番号12を含む重鎖、および配列番号13を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR、
(b)配列番号14を含む重鎖、および配列番号15を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR、あるいは
(c)配列番号16を含む重鎖、および配列番号17を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR、あるいは
(d)(a)から(c)のいずれかの抗原結合領域
を含む抗体であり得る。
(a)配列番号12を含む重鎖、および配列番号13を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR、
(b)配列番号14を含む重鎖、および配列番号15を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR、あるいは
(c)配列番号16を含む重鎖、および配列番号17を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR、あるいは
(d)(a)から(c)のいずれかの抗原結合領域
を含む抗体であり得る。
本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニスト、PD-1またはPD-L1またはPD-L2結合アンタゴニストは、抗体であってもよく、例えば、抗体は、モノクローナル、ヒトまたはヒト化の完全長抗体またはこの抗原結合断片、例えば、Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2;ダイアボディ;直鎖状抗体;1本鎖抗体分子またはscFvであり得る。抗体アイソタイプは、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミュー(M)とそれぞれ名付けられた重鎖を有する、5つのクラスの免疫グロブリン、IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMのいずれかから選択され得る。ガンマおよびアルファクラス抗体は、サブクラス、IgGl、lgG2A、lgG2B、lgG3、lgG4、IgAlおよびlgA2のいずれかであり得る。
本発明によれば、PD-1結合、PD-L1結合アンタゴニストまたはPD-L2結合アンタゴニストであり得るPD-1軸結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンであり得る。イムノアドヘシンは、結合特異性、例えば受容体またはリガンドの結合部位を含むアドヘシンドメインを、例えばIgG-l、lgG-2、lgG2A、lgG2B、lgG-3もしくはlgG-4サブタイプ、IgA、IgA-1、IgA-2、IgE、IgDもしくはIgMのような任意のアイソタイプ由来の免疫グロブリン定常ドメインと共に含んでもよく、ならびに/または免疫グロブリン分子のヒンジ、CH2およびCH3もしくはヒンジ、CH1、CH2およびCH3領域を含み得る。したがって、イムノアドヘシンは、免疫グロブリン配列の定常ドメインに融合した、PD-L1またはPD-L2の細胞外またはPD-1結合部分、あるいはPD-1の細胞外またはPD-L1もしくはPD-L2結合部分、例えば、PD-L1ECD-Fc、PD-L2ECD-FcおよびPD-1ECD-Fcを含むポリペプチドであり得る。
免疫応答性細胞
本発明によれば、修飾免疫応答性細胞は、B、Tまたはナチュラルキラー(NK)細胞を含む、リンパ球系細胞であり得る。修飾免疫応答性細胞は、T細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、ならびに胚性幹細胞および多能性幹細胞を含むこれらの前駆体(例えば、リンパ球系細胞に分化し得るもの)を含む、リンパ球系細胞であり得る。T細胞は、胸腺において成熟し、細胞媒介免疫の主な原因となり、適応免疫系にも関与するリンパ球であり得る。本発明によれば、T細胞は、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、メモリーT細胞(セントラルメモリーT細胞、幹細胞様メモリーT細胞(または幹様メモリーT細胞)および2種類のエフェクターメモリーT細胞、例えば、TEM細胞およびTEMRA細胞を含む)、調節性T細胞(抑制性T細胞としても知られる)、ナチュラルキラーT細胞、粘膜関連インバリアントT細胞およびガンマ-デルタT細胞を含み得るが、これらに限定されない。細胞傷害性T細胞(CTLまたはキラーT細胞)は、感染した体細胞または腫瘍細胞の死滅を誘導することが可能なTリンパ球のサブセットである。対象自身のT細胞は、TCRの導入を介して特定の抗原を標的とするように遺伝子修飾し得る。好ましくは、修飾免疫応答性細胞は、T細胞、任意選択で、CD4+T細胞またはCD8+T細胞である。したがって、修飾免疫応答性細胞は、T細胞、任意選択で、CD4+T細胞もしくはCD8+T細胞であり得るか、あるいは修飾免疫応答性細胞は、修飾T細胞、任意選択で、CD4+T細胞もしくはCD8+T細胞の集団、またはCD4+T細胞およびCD8+T細胞の混合集団であり得る。
本発明によれば、修飾免疫応答性細胞は、B、Tまたはナチュラルキラー(NK)細胞を含む、リンパ球系細胞であり得る。修飾免疫応答性細胞は、T細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、ならびに胚性幹細胞および多能性幹細胞を含むこれらの前駆体(例えば、リンパ球系細胞に分化し得るもの)を含む、リンパ球系細胞であり得る。T細胞は、胸腺において成熟し、細胞媒介免疫の主な原因となり、適応免疫系にも関与するリンパ球であり得る。本発明によれば、T細胞は、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、メモリーT細胞(セントラルメモリーT細胞、幹細胞様メモリーT細胞(または幹様メモリーT細胞)および2種類のエフェクターメモリーT細胞、例えば、TEM細胞およびTEMRA細胞を含む)、調節性T細胞(抑制性T細胞としても知られる)、ナチュラルキラーT細胞、粘膜関連インバリアントT細胞およびガンマ-デルタT細胞を含み得るが、これらに限定されない。細胞傷害性T細胞(CTLまたはキラーT細胞)は、感染した体細胞または腫瘍細胞の死滅を誘導することが可能なTリンパ球のサブセットである。対象自身のT細胞は、TCRの導入を介して特定の抗原を標的とするように遺伝子修飾し得る。好ましくは、修飾免疫応答性細胞は、T細胞、任意選択で、CD4+T細胞またはCD8+T細胞である。したがって、修飾免疫応答性細胞は、T細胞、任意選択で、CD4+T細胞もしくはCD8+T細胞であり得るか、あるいは修飾免疫応答性細胞は、修飾T細胞、任意選択で、CD4+T細胞もしくはCD8+T細胞の集団、またはCD4+T細胞およびCD8+T細胞の混合集団であり得る。
異種TCR/CAR
本発明によれば、修飾免疫応答性細胞は、異種T細胞受容体(TCR)または異種キメラ抗原受容体(CAR)を発現し得る。抗原への結合時に、修飾免疫応答性細胞は、抗原を有する細胞に対するT細胞エフェクター機能および/もしくは細胞溶解作用を示し、ならびに/または増殖および/もしくは細胞分裂を起こし得る。特定の実施形態では、TCRを含む修飾免疫応答性細胞は、同一のがんおよび/または腫瘍抗原および/またはペプチド(抗原ペプチド)を標的とするキメラ抗原受容体(CAR)を含む細胞と比較して、同等またはより良い治療的効力を示す。TCRまたはCARを含む、活性化した修飾免疫応答性細胞は、それらに限定されないが、TNFアルファ、IFNγおよびIL2を含み得る、抗腫瘍サイトカインを分泌し得る。
本発明によれば、修飾免疫応答性細胞は、異種T細胞受容体(TCR)または異種キメラ抗原受容体(CAR)を発現し得る。抗原への結合時に、修飾免疫応答性細胞は、抗原を有する細胞に対するT細胞エフェクター機能および/もしくは細胞溶解作用を示し、ならびに/または増殖および/もしくは細胞分裂を起こし得る。特定の実施形態では、TCRを含む修飾免疫応答性細胞は、同一のがんおよび/または腫瘍抗原および/またはペプチド(抗原ペプチド)を標的とするキメラ抗原受容体(CAR)を含む細胞と比較して、同等またはより良い治療的効力を示す。TCRまたはCARを含む、活性化した修飾免疫応答性細胞は、それらに限定されないが、TNFアルファ、IFNγおよびIL2を含み得る、抗腫瘍サイトカインを分泌し得る。
本発明によれば、修飾免疫応答性細胞は、異種T細胞受容体(TCR)または異種キメラ抗原受容体(CAR)をコードする、核酸、構築物もしくはベクターまたは異種核酸、構築物もしくはベクターを含み得る。任意選択で、TCRは、親和性増強TCR、例えば、特定ペプチド増強親和性受容体(SPEAR)TCRであり得る。
「異種」または「外因性」の用語は、特定の生物系、例えば、細胞または宿主細胞に対して外来性であり、この系には天然に存在しない、ポリペプチドまたは核酸を指し、これは、人工または組換え手段により系に導入し得る。したがってこれによって、異種性のTCRまたはCARの発現により、T細胞の免疫原性特異性が変更されて、これらのT細胞が、がんを有する個人のがん細胞の表面上に存在する1つもしくは複数の腫瘍もしくはがん抗原および/もしくはペプチドを認識するか、またはこれらに対する認識の向上を呈し得る。T細胞の修飾および後続のこれらの増殖は、in vitroおよび/またはex vivoで実施し得る。
がん抗原
本発明によれば、がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原は、がん精巣抗原、NY-ESO-1、MART-1(T細胞により認識されるメラノーマ抗原)、WT1(ウィルムス腫瘍1)、gp100(糖タンパク質100)、チロシナーゼ、PRAME(メラノーマにおいて優先的に発現する抗原)、p53、HPV-E6/HPV-E7(ヒトパピローマウイルス)、HBV,TRAIL、DR4、サイログロブリン、TGFBIIフレームシフト抗原、LAGE-1A、KRAS、CMV(サイトメガロウイルス)、CEA(癌胎児抗原)、AFP(α-フェトプロテイン)、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A8およびMAGE-A9、MAGE-A10もしくはMAGE-A12またはこれらのペプチド抗原であり得る。本発明によれば、好ましくは、腫瘍抗原は、MAGE-A4、例えば、配列番号36またはこのペプチド抗原である。好ましくは、がんおよび/または腫瘍抗原ペプチドは、配列番号18のアミノ酸配列GVYDGREHTVを有する。
本発明によれば、がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原は、がん精巣抗原、NY-ESO-1、MART-1(T細胞により認識されるメラノーマ抗原)、WT1(ウィルムス腫瘍1)、gp100(糖タンパク質100)、チロシナーゼ、PRAME(メラノーマにおいて優先的に発現する抗原)、p53、HPV-E6/HPV-E7(ヒトパピローマウイルス)、HBV,TRAIL、DR4、サイログロブリン、TGFBIIフレームシフト抗原、LAGE-1A、KRAS、CMV(サイトメガロウイルス)、CEA(癌胎児抗原)、AFP(α-フェトプロテイン)、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A8およびMAGE-A9、MAGE-A10もしくはMAGE-A12またはこれらのペプチド抗原であり得る。本発明によれば、好ましくは、腫瘍抗原は、MAGE-A4、例えば、配列番号36またはこのペプチド抗原である。好ましくは、がんおよび/または腫瘍抗原ペプチドは、配列番号18のアミノ酸配列GVYDGREHTVを有する。
共刺激リガンド
本発明によれば、修飾免疫応答性細胞は、少なくとも1つ、任意選択で、1、2、3または4つの外因性または組換え(例えば、この共刺激リガンドを細胞に形質導入する)共刺激リガンドをさらに含み得る。修飾免疫応答性細胞は、TCRまたはCARおよび少なくとも1つの外因性共刺激リガンドを共発現し得る。TCRまたはCARと少なくとも1つの外因性共刺激リガンドとの間の相互作用により、非抗原特異的シグナルおよび細胞の活性化がもたらされ得る。共刺激リガンドは、腫瘍壊死因子(TNF)スーパーファミリーのメンバーおよび免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーリガンドを含むが、これらに限定されない。TNFは、全身性炎症に関与するサイトカインであり、急性期反応を刺激する。TNFスーパーファミリーメンバーは、神経成長因子(NGF)、CD40L(CD40L)/CD154、CD137L/4-1BBL、TNF-アルファ、CD134L/OX40L/CD252、CD27L/CD70、Fasリガンド(FasL)、CD30L/CD153、腫瘍壊死因子ベータ(TNFP)/リンホトキシン-アルファ(LTa)、リンホトキシン-ベータ(TTb)、CD257/B細胞活性化因子(BAFF)/Blys/THANK/Tall-I、グルココルチコイド誘導性TNF受容体リガンド(GITRL)およびTNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、LIGHT(TNFSF14)を含むが、これらに限定されない。免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーは、細胞の認識、結合または接着プロセスに関与する、細胞表面および可溶性タンパク質の大群である。このようなタンパク質は、免疫グロブリンと構造的特徴を共有し、これらは、免疫グロブリンドメイン(フォールド)を有する。免疫グロブリンスーパーファミリーリガンドは、ともにCD28のリガンドであるCD80およびCD86を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、少なくとも1つの共刺激リガンドは、4-1BBL、CD275、CD80、CD86、CD70、OX40L、CD48、TNFRSF14およびこれらの組合せからなる群から選択される。少なくとも1つの外因性または組換え共刺激リガンドは、4-1BBLまたはCD80であってもよく、好ましくは、少なくとも1つの外因性または組換え共刺激リガンドは、4-1BBLである。修飾免疫応答性細胞は、2つの外因性または組換え共刺激リガンドを含んでもよく、好ましくは、2つの外因性または組換え共刺激リガンドは、4-1BBLおよびCD80である。
本発明によれば、修飾免疫応答性細胞は、少なくとも1つ、任意選択で、1、2、3または4つの外因性または組換え(例えば、この共刺激リガンドを細胞に形質導入する)共刺激リガンドをさらに含み得る。修飾免疫応答性細胞は、TCRまたはCARおよび少なくとも1つの外因性共刺激リガンドを共発現し得る。TCRまたはCARと少なくとも1つの外因性共刺激リガンドとの間の相互作用により、非抗原特異的シグナルおよび細胞の活性化がもたらされ得る。共刺激リガンドは、腫瘍壊死因子(TNF)スーパーファミリーのメンバーおよび免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーリガンドを含むが、これらに限定されない。TNFは、全身性炎症に関与するサイトカインであり、急性期反応を刺激する。TNFスーパーファミリーメンバーは、神経成長因子(NGF)、CD40L(CD40L)/CD154、CD137L/4-1BBL、TNF-アルファ、CD134L/OX40L/CD252、CD27L/CD70、Fasリガンド(FasL)、CD30L/CD153、腫瘍壊死因子ベータ(TNFP)/リンホトキシン-アルファ(LTa)、リンホトキシン-ベータ(TTb)、CD257/B細胞活性化因子(BAFF)/Blys/THANK/Tall-I、グルココルチコイド誘導性TNF受容体リガンド(GITRL)およびTNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、LIGHT(TNFSF14)を含むが、これらに限定されない。免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーは、細胞の認識、結合または接着プロセスに関与する、細胞表面および可溶性タンパク質の大群である。このようなタンパク質は、免疫グロブリンと構造的特徴を共有し、これらは、免疫グロブリンドメイン(フォールド)を有する。免疫グロブリンスーパーファミリーリガンドは、ともにCD28のリガンドであるCD80およびCD86を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、少なくとも1つの共刺激リガンドは、4-1BBL、CD275、CD80、CD86、CD70、OX40L、CD48、TNFRSF14およびこれらの組合せからなる群から選択される。少なくとも1つの外因性または組換え共刺激リガンドは、4-1BBLまたはCD80であってもよく、好ましくは、少なくとも1つの外因性または組換え共刺激リガンドは、4-1BBLである。修飾免疫応答性細胞は、2つの外因性または組換え共刺激リガンドを含んでもよく、好ましくは、2つの外因性または組換え共刺激リガンドは、4-1BBLおよびCD80である。
修飾免疫応答性細胞は、免疫抑制性腫瘍微小環境を克服する、少なくとも1つの外因性または組換え(例えば、この構築物を細胞に形質導入する)構築物を含み得る。このような構築物は、環状AMPホスホジエステラーゼおよびドミナントネガティブ形質転換成長因子ベータ(TGFベータ)受容体IIであり得るが、これらに限定されない。修飾免疫応答性細胞、修飾T細胞または修飾T細胞の集団は、これらの細胞の細胞溶解活性に対して正の作用を有するサイトカインを放出するように改変し得る。このようなサイトカインは、インターロイキン7、インターロイキン15およびインターロイキン21を含むが、これらに限定されない。
特異的結合TCR/CAR
本発明によれば、修飾免疫応答性細胞、例えば、修飾T細胞は、病状またはがん症状に罹患している対象、患者またはがん患者の腫瘍細胞および/もしくは組織ならびに/またはがん細胞および/もしくは組織に結合または特異的に結合する異種TCRまたはCARを発現するように修飾し得る。対象、患者またはがん患者は、本発明による修飾免疫応答性細胞または修飾T細胞またはこれらの集団により引き続き治療し得る。修飾免疫応答性細胞または修飾T細胞を用いた本発明による治療に適するがん患者は、腫瘍および/またはがんを有する個人または対象から腫瘍および/またはがん細胞の試料を得るステップと、腫瘍および/またはがん細胞を、修飾免疫応答性細胞により発現するTCRまたはCARに結合する細胞として同定するステップとを含む方法により同定し得る。
本発明によれば、修飾免疫応答性細胞、例えば、修飾T細胞は、病状またはがん症状に罹患している対象、患者またはがん患者の腫瘍細胞および/もしくは組織ならびに/またはがん細胞および/もしくは組織に結合または特異的に結合する異種TCRまたはCARを発現するように修飾し得る。対象、患者またはがん患者は、本発明による修飾免疫応答性細胞または修飾T細胞またはこれらの集団により引き続き治療し得る。修飾免疫応答性細胞または修飾T細胞を用いた本発明による治療に適するがん患者は、腫瘍および/またはがんを有する個人または対象から腫瘍および/またはがん細胞の試料を得るステップと、腫瘍および/またはがん細胞を、修飾免疫応答性細胞により発現するTCRまたはCARに結合する細胞として同定するステップとを含む方法により同定し得る。
本発明によれば、異種TCRまたはCARは、がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に結合または特異的に結合する。本発明によれば、異種TCRまたはCARは、がん症状と関連し、および/または腫瘍もしくはがん細胞もしくは組織により提示されるがんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に結合または特異的に結合する。
異種TCRまたはCARと特異的標的がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原との間の結合の強度を特異性により説明し、特異性は、受容体-リガンド系における解離定数、Kd、結合および非結合の状態間の速度により記載し得る。加えて、結合可能ながんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原、異種TCRまたはCARの差異が少ないほど、これらの結合特異性は高まる。
本発明によれば、異種TCRまたはCARは、10、9、8、7、6、5、4、3、2種未満の異なるがんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に、例えば、唯一のがんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に結合し得る。
本発明によれば、異種TCRまたはCARは、0.01μM~100μM、0.01μM~50μM、0.01μM~20μM、0.05μM~20μMの解離定数、または0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1μM、0.15μM、0.2μM、0.25μM、0.3μM、0.35μM、0.4μM、0.45μM、0.5μM、0.55μM、0.6μM、0.65μM、0.7μM、0.75μM、0.8μM、0.85μM、0.9μM、0.95μM、I.0μM、1.5μM、2.0μM、2.5μM、3.0μM、3.5μM、4.0μM、4.5μM、5.0μM、5.5μM、6.0μM、6.5μM、7.0μM、7.5μM、8.0μM、8.5μM、9.0μM、9.5μM、10.0μMの解離定数、または10μM~1000μM、10μM~500μM、50μM~500μMの解離定数もしくは10、20、30、40、50、60、70、80、90、100μM、150μM、200μM、250μM、300μM、350μM、400μM、450μM、500μMの解離定数で結合してもよく、任意選択で表面プラズモン共鳴により、任意選択で、25℃で、任意選択で、6.5~6.9または7.0~7.5のpHで測定する。解離定数、KDまたはkoff/konは、解離速度定数koffおよび結合速度定数konを実験的に測定することにより決定し得る。TCR解離定数は、可溶型のTCRを使用して測定してもよく、ここで、TCRは、TCRアルファ鎖可変ドメインおよびTCRベータ鎖可変ドメインを含む。したがって、本発明による使用のための異種TCRまたはCARは、GVYDGREHTVを呈するHLAに効率的に、および/または高親和性で、任意選択で、ペプチド提示分子、例えば、HLAと、例えば、HLA-A*02またはHLA-A*0201との複合体の形成を伴って、あるいは、ペプチド提示分子との複合体の形成を伴った提示なしに、例えば、0.01μM~100μM、例えば、50μM、100μM、200μM、500μM、好ましくは、0.05μM~20.0μMの解離定数で結合することが可能である。
本発明によれば、修飾免疫応答性細胞、例えば、修飾T細胞は、任意選択で、がん症状と関連し、および/または腫瘍もしくはがん細胞もしくは組織により提示されるがんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に結合、特異的に結合、および/または高親和性で結合し得る、異種TCRまたはCARを含んでもよく、任意選択で、がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原は、ペプチド提示分子、例えば、HLAと、例えば、HLA-A*02またはHLA-A*0201との複合体の形成を伴って、あるいは、ペプチド提示分子、例えば、HLAとの複合体の形成を伴った提示なしに、異種TCRまたはCARにより認識される。
本発明によれば、異種T細胞受容体(TCR)またはCAR、および異種T細胞受容体(TCR)またはCARを含む修飾免疫応答性細胞は、腫瘍細胞表面上に内因的に発現するがんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に結合する特性を有してもよく、ここで、任意選択で、結合は、ペプチド提示または抗原提示分子との複合体、例えば、主要組織適合複合体(MHC)またはヒト白血球抗原(HLA)または主要組織適合複合体クラス関連タンパク質(MR)1としての細胞表面抗原の提示に非依存的である。
本発明によれば、TCRまたはCAR結合は、任意選択で、近縁のがんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原配列と比較して、1種のがんおよび/もしくは腫瘍抗原、例えば、MAGEタンパク質、例えば、MAGE A4、またはこれらのペプチド抗原に特異的であり得る。近縁のがんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原配列は、類似または同一の長さの配列であってもよく、および/または類似数または同一数のアミノ酸残基を有し得る。近縁のペプチド抗原配列は、50もしくは60もしくは70もしくは80~90%の同一性、好ましくは、80~90%の同一性を共有してもよく、および/または1、2、3もしくは4つのアミノ酸残基が異なり得る。近縁のペプチド配列は、配列番号18の配列GVYDGREHTVのポリペプチド配列に由来し得る。
結合親和性は、平衡方法(例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)またはラジオイムノアッセイ(RIA))または動態(例えば、BIACORE(商標)解析)により判定し得る。結合活性は、例えば、その相互作用の結合価を考慮した、複数部位における2つの分子の相互の結合の強度の和である。本発明によれば、がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原、あるいは腫瘍またはがん細胞または組織により提示され、異種TCRまたはCARにより認識されたがんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に対する親和性および/または結合活性の向上を、免疫応答性細胞によって、異種TCRもしくはCARを欠くか、または別の異種TCRもしくはCARを有する免疫応答性細胞と比較して実証し得る。
選択的結合TCR/CAR
本発明によれば、異種TCRまたはCARは、がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に選択的に結合してもよく、任意選択で、がん症状と関連し、および/または腫瘍またはがん細胞または組織により提示され、ここで、任意選択で、がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原は、任意選択で、ペプチド提示分子、例えば、HLAと、例えば、HLA-A*02またはHLA-A*0201との複合体の形成を伴って、あるいは、ペプチド提示分子またはHLAとの複合体の形成を伴った提示なしに、異種TCRまたはCARにより認識され、好ましくは、腫瘍細胞もしくはがん細胞または組織により発現する。
本発明によれば、異種TCRまたはCARは、がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に選択的に結合してもよく、任意選択で、がん症状と関連し、および/または腫瘍またはがん細胞または組織により提示され、ここで、任意選択で、がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原は、任意選択で、ペプチド提示分子、例えば、HLAと、例えば、HLA-A*02またはHLA-A*0201との複合体の形成を伴って、あるいは、ペプチド提示分子またはHLAとの複合体の形成を伴った提示なしに、異種TCRまたはCARにより認識され、好ましくは、腫瘍細胞もしくはがん細胞または組織により発現する。
選択的結合は、異種TCRまたはCARが、1種のがんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に、別の抗原と比較してより高い親和性で結合することを表す。選択的結合は、1種のリガンド抗原による、異種TCRまたはCARと複合体を形成した別のリガンド抗原の置換についての平衡定数により表す。
特異的/選択的結合TCR/CAR
本発明によれば、異種TCRまたはCARの結合は、がん精巣抗原、NY-ESO-1、MART-1(T細胞により認識されるメラノーマ抗原)、WT1(ウィルムス腫瘍1)、gp100(糖タンパク質100)、チロシナーゼ、PRAME(メラノーマにおいて優先的に発現する抗原)、p53、HPV-E6/HPV-E7(ヒトパピローマウイルス)、HBV,TRAIL、DR4、サイログロブリン、TGFBIIフレームシフト抗原、LAGE-1A、KRAS、CMV(サイトメガロウイルス)、CEA(癌胎児抗原)、AFP(α-フェトプロテイン)、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A8およびMAGE-A9、MAGE-A10もしくはMAGE-A12またはこれらのペプチド抗原であり得る、がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に対して選択的および/または特異的である。好ましくは、腫瘍抗原は、MAGE-A4またはこのペプチド抗原である。
本発明によれば、異種TCRまたはCARの結合は、がん精巣抗原、NY-ESO-1、MART-1(T細胞により認識されるメラノーマ抗原)、WT1(ウィルムス腫瘍1)、gp100(糖タンパク質100)、チロシナーゼ、PRAME(メラノーマにおいて優先的に発現する抗原)、p53、HPV-E6/HPV-E7(ヒトパピローマウイルス)、HBV,TRAIL、DR4、サイログロブリン、TGFBIIフレームシフト抗原、LAGE-1A、KRAS、CMV(サイトメガロウイルス)、CEA(癌胎児抗原)、AFP(α-フェトプロテイン)、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A8およびMAGE-A9、MAGE-A10もしくはMAGE-A12またはこれらのペプチド抗原であり得る、がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に対して選択的および/または特異的である。好ましくは、腫瘍抗原は、MAGE-A4またはこのペプチド抗原である。
本発明によれば、異種TCRまたはCARは、ペプチド提示分子、例えば、がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原を提示または呈するHLA、すなわち、がんおよび/または腫瘍抗原のペプチド断片(pHLA)に結合および/または特異的に結合および/または選択的に結合してもよく、ここで、HLAは、そのすべてがHLAクラス1もしくはこの特異的アレルであるMHCクラスI(A、BおよびC)に対応するか、またはHLAは、MHCクラスII(DP、DM、DO、DQおよびDR)もしくはこの特異的アレルに対応し、好ましくは、HLAはクラス1であり、好ましくは、アレルはHLA-A2もしくは_HLA-A*02またはHLA-A2+もしくは_HLA-A*02陽性HLA、好ましくは、HLA-*0201である。あるいは、異種TCRまたはCARは、HLAにより提示または呈されていない、がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に結合および/または特異的に結合および/または選択的に結合し得る。
好ましくは、異種TCRまたはCARは、免疫応答性細胞により天然に発現しない(すなわち、TCRまたはCARは、外因性または異種性である)。異種TCRは、αβTCRヘテロ二量体を含み得る。異種TCRまたはCARは、組換えまたは合成または人工TCRまたはCAR、すなわち、天然に存在しないTCRであり得る。例えば、異種TCRは、特定のがんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に対するこの親和性または結合活性が向上するように改変し得る(すなわち、親和性増強TCRまたは特定ペプチド増強親和性受容体(SPEAR)TCR)。親和性増強TCRまたは(SPEAR)TCRは、天然に生じるTCRと比較して1つまたは複数の突然変異を、例えば、TCRαおよびβ鎖の可変領域の高頻度可変相補性決定領域(CDR)における1つまたは複数の突然変異を含み得る。このような突然変異により、任意選択で、腫瘍および/またはがん細胞により発現する場合、腫瘍抗原のペプチド断片を呈するMHCに対するTCRの親和性が向上し得る。親和性増強または成熟TCRを生成する、適する方法は、ファージまたは酵母ディスプレイを使用するTCR突然変異体のライブラリーのスクリーニングを含み、当技術分野において周知である(例えば、Robbins et al J Immunol (2008) 180(9):6116; San Miguel et al (2015) Cancer Cell 28 (3) 281-283; Schmitt et al (2013) Blood 122 348-256; Jiang et al (2015) Cancer Discovery 5 901を参照)。好ましい親和性増強TCRは、MAGEファミリーの腫瘍抗原、例えば、MAGE A4またはこのペプチド抗原、例えば、配列番号18の配列GVYDGREHTVを発現する腫瘍またはがん細胞に結合し得る。
本発明によれば、異種TCRは、配列番号21のα鎖参照アミノ酸配列またはこのバリアントおよび配列番号23のβ鎖参照アミノ酸配列またはこのバリアントを含み得るMAGE A4 TCRであり得る。バリアントは、参照アミノ酸配列に対する少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有し得る。TCRは、配列番号22のα鎖参照ヌクレオチド配列またはこのバリアントおよび配列番号24のβ鎖参照ヌクレオチド配列またはこのバリアントによりコードされ得る。バリアントは、参照ヌクレオチド配列に対する少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を有し得る。
本発明によれば、TCRは、TCRアルファ鎖可変ドメインおよびTCRベータ鎖可変ドメインを含んでもよく、ここで、
(i)アルファ鎖可変ドメインは、配列番号27のVSPFSN(αCDR1)もしくは配列番号21のアミノ酸48~53、配列番号28のLTFSEN(αCDR2)もしくは配列番号21のアミノ酸71~76および配列番号29のCVVSGGTDSWGKLQF(αCDR3)もしくは配列番号21のアミノ酸111~125の配列を有するCDRを含み、
(ii)ベータ鎖可変ドメインは、配列番号30のKGHDR(βCDR1)もしくは配列番号23のアミノ酸46~50、配列番号31のSFDVKD(βCDR2)もしくは配列番号23のアミノ酸68~73および配列番号32のCATSGQGAYEEQFF(βCDR3)もしくは配列番号23のアミノ酸110~123の配列、
またはこれらに対する少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%の配列同一性、任意選択で、これらに対する100%の配列同一性を有する配列を有するCDRを含む。
(i)アルファ鎖可変ドメインは、配列番号27のVSPFSN(αCDR1)もしくは配列番号21のアミノ酸48~53、配列番号28のLTFSEN(αCDR2)もしくは配列番号21のアミノ酸71~76および配列番号29のCVVSGGTDSWGKLQF(αCDR3)もしくは配列番号21のアミノ酸111~125の配列を有するCDRを含み、
(ii)ベータ鎖可変ドメインは、配列番号30のKGHDR(βCDR1)もしくは配列番号23のアミノ酸46~50、配列番号31のSFDVKD(βCDR2)もしくは配列番号23のアミノ酸68~73および配列番号32のCATSGQGAYEEQFF(βCDR3)もしくは配列番号23のアミノ酸110~123の配列、
またはこれらに対する少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%の配列同一性、任意選択で、これらに対する100%の配列同一性を有する配列を有するCDRを含む。
したがって、TCRは、アルファ鎖可変ドメインが、配列番号25、もしくは配列番号22のアミノ酸残基1~136の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むTCRを含み、および/またはベータ鎖可変ドメインが、配列番号26、もしくは配列番号23のアミノ酸残基1~133の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
「前駆TCR」の用語は、それぞれ配列番号21および23のMAGE A4TCRα鎖およびMAGE A4TCRβ鎖を含むTCRを指すために本明細書において使用する。ペプチド-HLA複合体に対して、前駆TCRよりも等しい、等価もしくは高い親和性および/または等しい、等価もしくは遅い解離速度を有する、前駆TCRと比較して突然変異または修飾したTCRを用意することが望ましい。本発明によれば、異種TCRは、前駆TCRと比較して、アルファ鎖可変ドメインおよび/またはベータ鎖可変ドメインに存在する2つ以上の突然変異を有してもよく、「改変TCR」または「突然変異TCR」で表し得る。このような突然変異(複数可)により、MAGE A4またはこのペプチド抗原に対する結合親和性および/または特異性および/または選択性および/または結合活性が向上し得る。特定の実施形態では、アルファ鎖可変ドメインにおいて1、2、3、4、5、6、7もしくは8つの突然変異、例えば、4もしくは8つの突然変異、および/またはベータ鎖可変ドメインにおいて1、2、3、4もしくは5つの突然変異、例えば、5つの突然変異が存在する。一部の実施形態では、本発明のTCRのα鎖可変ドメインは、配列番号25のアミノ酸残基の配列に対する少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。一部の実施形態では、本発明のTCRのβ鎖可変ドメインは、配列番号26のアミノ酸残基の配列に対する少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
本発明によれば、TCRは、アルファ鎖可変ドメインが、配列番号25、または配列番号21のアミノ酸残基1~136のアミノ酸配列、あるいはそのアミノ酸残基1~47、54~70、77~110および126~136が、配列番号25のアミノ酸残基1~47、54~70、77~110および126~136のそれぞれの配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%の同一性を有し、ならびに/またはアミノ酸残基48~53、71~76および111~125、CDR1、CDR2、CDR3のそれぞれが、配列番号25のアミノ酸残基48~53、71~76および111~125、CDR1、CDR2、CDR3のそれぞれの配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、TCRを含み得る。
本発明によれば、TCRは、アルファ鎖可変ドメインが、
(i)そのアミノ酸残基1~47が、(a)配列番号25のアミノ酸残基1~47の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有し得るか、または(b)配列番号25の残基1~47と比較して挿入もしくは欠失した1、2もしくは3つのアミノ酸残基を有してもよく、
(ii)アミノ酸残基48~53が、CDR1である配列番号27のVSPFSNまたは配列番号25のアミノ酸48~53であり、
(iii)そのアミノ酸残基54~70が、(a)配列番号25のアミノ酸残基54~70の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有し得るか、または(b)配列番号25のアミノ酸残基54~70の配列と比較して挿入もしくは欠失した1、2もしくは3つのアミノ酸残基を有してもよく、
(iv)アミノ酸残基71~76が、CDR2である配列番号28のLTFSENまたは配列番号25のアミノ酸71~76であってもよく、
(v)そのアミノ酸残基77~110が、配列番号25のアミノ酸残基77~110の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有し得るか、または配列番号25のアミノ酸残基77~110の配列と比較して1、2もしくは3つの挿入、欠失もしくは置換を有してもよく、
(vi)アミノ酸111~125が、CDR3である配列番号29のCVVSGGTDSWGKLQFまたは配列番号25のアミノ酸111~125であってもよく、
(vii)そのアミノ酸残基126~136が、配列番号25のアミノ酸残基126~136の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有し得るか、または配列番号25のアミノ酸残基126~136の配列と比較して1、2もしくは3つの挿入、欠失もしくは置換を有し得る
配列を含む、TCRを含み得る。
(i)そのアミノ酸残基1~47が、(a)配列番号25のアミノ酸残基1~47の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有し得るか、または(b)配列番号25の残基1~47と比較して挿入もしくは欠失した1、2もしくは3つのアミノ酸残基を有してもよく、
(ii)アミノ酸残基48~53が、CDR1である配列番号27のVSPFSNまたは配列番号25のアミノ酸48~53であり、
(iii)そのアミノ酸残基54~70が、(a)配列番号25のアミノ酸残基54~70の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有し得るか、または(b)配列番号25のアミノ酸残基54~70の配列と比較して挿入もしくは欠失した1、2もしくは3つのアミノ酸残基を有してもよく、
(iv)アミノ酸残基71~76が、CDR2である配列番号28のLTFSENまたは配列番号25のアミノ酸71~76であってもよく、
(v)そのアミノ酸残基77~110が、配列番号25のアミノ酸残基77~110の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有し得るか、または配列番号25のアミノ酸残基77~110の配列と比較して1、2もしくは3つの挿入、欠失もしくは置換を有してもよく、
(vi)アミノ酸111~125が、CDR3である配列番号29のCVVSGGTDSWGKLQFまたは配列番号25のアミノ酸111~125であってもよく、
(vii)そのアミノ酸残基126~136が、配列番号25のアミノ酸残基126~136の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有し得るか、または配列番号25のアミノ酸残基126~136の配列と比較して1、2もしくは3つの挿入、欠失もしくは置換を有し得る
配列を含む、TCRを含み得る。
本発明によれば、TCRは、ベータ鎖可変ドメインが、配列番号26のアミノ酸配列、またはそのアミノ酸残基1~45、51~67、74~109、124~133が、配列番号26のアミノ酸残基1~45、51~67、74~109、124~133のそれぞれの配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有し、アミノ酸残基46~50、68~73および110~123が、配列番号26のアミノ酸残基46~50、68~73および110~123、CDR1、CDR2、CDR3のそれぞれの配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、TCRを含み得る。
本発明によれば、TCRは、ベータ鎖可変ドメインが、
(i)そのアミノ酸残基1~45が、(a)配列番号26のアミノ酸残基1~45の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有するか、または(b)配列番号26の残基1~45と比較して挿入もしくは欠失した1、2もしくは3つのアミノ酸残基を有してもよく、
(ii)アミノ酸残基46~50が、CDR1である配列番号30のKGHDRまたは配列番号26のアミノ酸46~50であり、
(iii)そのアミノ酸残基51~67が、(a)配列番号26のアミノ酸残基51~67の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有し得るか、または(b)配列番号26のアミノ酸残基51~67の配列と比較して挿入もしくは欠失した1、2もしくは3つのアミノ酸残基を有してもよく、
(iv)アミノ酸残基68~73が、CDR2である配列番号31のSFDVKDまたは配列番号26のアミノ酸68~73であってもよく、
(v)そのアミノ酸残基74~109が、配列番号26のアミノ酸残基74~109の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有するか、または配列番号26のアミノ酸残基74~109の配列と比較して1、2もしくは3つの挿入、欠失もしくは置換を有してもよく、
(vi)アミノ酸110~123が、CDR3である配列番号32のCATSGQGAYEEQFFまたは配列番号26のアミノ酸110~123であってもよく、
(vii)そのアミノ酸残基124~133が、配列番号26のアミノ酸残基124~133の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有し得るか、または配列番号26のアミノ酸残基124~133の配列と比較して1、2もしくは3つの挿入、欠失もしくは置換を有し得る
配列を含む、TCRを含み得る。
(i)そのアミノ酸残基1~45が、(a)配列番号26のアミノ酸残基1~45の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有するか、または(b)配列番号26の残基1~45と比較して挿入もしくは欠失した1、2もしくは3つのアミノ酸残基を有してもよく、
(ii)アミノ酸残基46~50が、CDR1である配列番号30のKGHDRまたは配列番号26のアミノ酸46~50であり、
(iii)そのアミノ酸残基51~67が、(a)配列番号26のアミノ酸残基51~67の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有し得るか、または(b)配列番号26のアミノ酸残基51~67の配列と比較して挿入もしくは欠失した1、2もしくは3つのアミノ酸残基を有してもよく、
(iv)アミノ酸残基68~73が、CDR2である配列番号31のSFDVKDまたは配列番号26のアミノ酸68~73であってもよく、
(v)そのアミノ酸残基74~109が、配列番号26のアミノ酸残基74~109の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有するか、または配列番号26のアミノ酸残基74~109の配列と比較して1、2もしくは3つの挿入、欠失もしくは置換を有してもよく、
(vi)アミノ酸110~123が、CDR3である配列番号32のCATSGQGAYEEQFFまたは配列番号26のアミノ酸110~123であってもよく、
(vii)そのアミノ酸残基124~133が、配列番号26のアミノ酸残基124~133の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有し得るか、または配列番号26のアミノ酸残基124~133の配列と比較して1、2もしくは3つの挿入、欠失もしくは置換を有し得る
配列を含む、TCRを含み得る。
アミノ酸およびヌクレオチド配列の同一性は、GAPアルゴリズム(GCG Wisconsin Package(商標)、Accelrys、SanDiego CA)に準拠して一般に判定する。GAPでは、ニードルマンとブンシュのアルゴリズム(J. Mol. Biol. (48): 444-453 (1970))を使用して2つの完全配列をアラインメントし、これにより適合数を最大化し、ギャップ数を最小化する。一般には、デフォルトのパラメータを使用し、ギャップ生成ペナルティ=12およびギャップ伸長ペナルティ=4を使用する。GAPの使用が好ましいことがあり得るが、他のアルゴリズム、例えば、BLAST、psiBLASTまたはTBLASTN(Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 405-410の方法を使用する)、FASTA(Pearson and Lipman (1988) PNAS USA 85: 2444-2448の方法を使用する)またはスミス・ウォーターマンのアルゴリズム(Smith and Waterman (1981) J. Mol Biol. 147: 195-197)を使用してもよく、デフォルトパラメータを一般に利用する。
特定のアミノ酸配列バリアントは、1個のアミノ酸、2、3、4、5~10、10~20または20~30個のアミノ酸の挿入、付加、置換または欠失により参照配列とは異なり得る。一部の実施形態では、バリアント配列は、挿入、欠失または置換した1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個またはこれ以上の残基を有する参照配列を含み得る。例えば、最大15、最大20、最大30または最大40個の残基を挿入、欠失または置換し得る。
一部の好ましい実施形態では、バリアントは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個またはこれ以上の保存的置換により参照配列とは異なり得る。保存的置換は、類似の特性を有する異なるアミノ酸とのアミノ酸の置換えを含む。例えば、脂肪族残基を別の脂肪族残基により置き換えし得るか、非極性残基を別の非極性残基により置き換えし得るか、酸性残基を別の酸性残基により置き換えし得るか、塩基性残基を別の塩基性残基により置き換えし得るか、極性残基を別の極性残基により置き換えし得るか、または芳香族残基を別の芳香族残基により置き換えし得る。保存的置換は、例えば、次の群:
(i)アラニンおよびグリシン、
(ii)グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミンおよびアスパラギン、
(iii)アルギニンおよびリジン、
(iv)アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸およびアスパラギン酸、
(v)イソロイシン、ロイシンおよびバリン、
(vi)フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファン、
(vii)セリン、スレオニンおよびシステイン
におけるアミノ酸間に存在し得る。
(i)アラニンおよびグリシン、
(ii)グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミンおよびアスパラギン、
(iii)アルギニンおよびリジン、
(iv)アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸およびアスパラギン酸、
(v)イソロイシン、ロイシンおよびバリン、
(vi)フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファン、
(vii)セリン、スレオニンおよびシステイン
におけるアミノ酸間に存在し得る。
CD8α共受容体
本発明によれば、異種TCRまたはCARを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団は、異種共受容体をさらに発現または提示し得る。異種共受容体は、CD8共受容体であり得る。CD8共受容体は、CD8-αおよびCD8-β鎖またはCD8-αおよびCD8-α鎖を含む、二量体すなわちCD8鎖の対を含み得る。好ましくは、CD8共受容体は、CD8-αおよびCD8-α鎖を含むCD8αα共受容体である。CD8α共受容体は、配列番号19に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列、配列番号19またはこのバリアントを含み得る。CD8α共受容体は、ホモ二量体であり得る。
本発明によれば、異種TCRまたはCARを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団は、異種共受容体をさらに発現または提示し得る。異種共受容体は、CD8共受容体であり得る。CD8共受容体は、CD8-αおよびCD8-β鎖またはCD8-αおよびCD8-α鎖を含む、二量体すなわちCD8鎖の対を含み得る。好ましくは、CD8共受容体は、CD8-αおよびCD8-α鎖を含むCD8αα共受容体である。CD8α共受容体は、配列番号19に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列、配列番号19またはこのバリアントを含み得る。CD8α共受容体は、ホモ二量体であり得る。
CD8共受容体は、クラス1MHCに結合し、TCRシグナル伝達を強化する。本発明によれば、CD8共受容体は、配列番号19の参照アミノ酸配列を含み得るか、またはこのバリアントであり得る。バリアントは、配列番号19の参照アミノ酸配列に対する少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有し得る。CD8共受容体は、配列番号20の参照ヌクレオチド配列によりコードされ得るか、またはこのバリアントであり得る。バリアントは、配列番号20の参照ヌクレオチド配列に対する少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を有し得る。
本発明によれば、異種CD8共受容体は、Ig様V型ドメインが、
(i)CDR1である配列番号33のVLLSNPTSGもしくは配列番号19のアミノ酸45~53、
(ii)CDR2である配列番号34のYLSQNKPKもしくは配列番号19のアミノ酸72~79、
(iii)CDR3である配列番号35のLSNSIMもしくは配列番号19のアミノ酸80~117の配列、
またはこれに対する少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%の配列同一性を有する配列を有するCDRを含む、CD8共受容体を含み得る。
(i)CDR1である配列番号33のVLLSNPTSGもしくは配列番号19のアミノ酸45~53、
(ii)CDR2である配列番号34のYLSQNKPKもしくは配列番号19のアミノ酸72~79、
(iii)CDR3である配列番号35のLSNSIMもしくは配列番号19のアミノ酸80~117の配列、
またはこれに対する少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%の配列同一性を有する配列を有するCDRを含む、CD8共受容体を含み得る。
本発明によれば、異種CD8共受容体は、配列番号19のアミノ酸配列の残基22~135、またはそのアミノ酸残基22~44、54~71、80~117、124~135が、配列番号19のアミノ酸残基22~44、54~71、80~117、124~135、CDR1、CDR2、CDR3のそれぞれの配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有し、アミノ酸残基45~53、72~79および118~123が、配列番号19のアミノ酸残基45~53、72~79および118~123のそれぞれの配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、あるいはこのIg様V型ドメインが、これらの配列を含む、CD8共受容体を含み得る。
本発明によれば、CD8共受容体は、
(i)そのアミノ酸残基22~44が、(a)配列番号19のアミノ酸残基22~44の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有するか、または(b)配列番号19の残基22~44と比較して挿入もしくは欠失した1、2もしくは3つのアミノ酸残基を有してもよく、
(ii)アミノ酸残基45~53が、CDR1である配列番号33のVLLSNPTSGまたは配列番号19のアミノ酸45~53であり、
(iii)そのアミノ酸残基54~71が、(a)配列番号19のアミノ酸残基54~71の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有するか、または(b)配列番号19のアミノ酸残基54~71の配列と比較して挿入もしくは欠失した1、2もしくは3つのアミノ酸残基を有してもよく、
(iv)アミノ酸残基72~79が、CDR2である配列番号34のYLSQNKPKまたは配列番号19のアミノ酸72~79であってもよく、
(v)そのアミノ酸残基80~117が、配列番号19のアミノ酸残基80~117の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有するか、または配列番号19のアミノ酸残基80~117の配列と比較して1、2もしくは3つの挿入、欠失もしくは置換を有してもよく、
(vi)アミノ酸118~123が、CDR3である配列番号35のLSNSIMまたは配列番号19のアミノ酸80~117であってもよく、
(vii)そのアミノ酸残基124~135が、配列番号19のアミノ酸残基124~135の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有し得るか、または配列番号19のアミノ酸残基124~135の配列と比較して1、2もしくは3つの挿入、欠失もしくは置換を有し得る
配列を含むか、あるいはこのIg様V型ドメインが、これらの配列を含む、CD8共受容体を含み得る。
(i)そのアミノ酸残基22~44が、(a)配列番号19のアミノ酸残基22~44の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有するか、または(b)配列番号19の残基22~44と比較して挿入もしくは欠失した1、2もしくは3つのアミノ酸残基を有してもよく、
(ii)アミノ酸残基45~53が、CDR1である配列番号33のVLLSNPTSGまたは配列番号19のアミノ酸45~53であり、
(iii)そのアミノ酸残基54~71が、(a)配列番号19のアミノ酸残基54~71の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有するか、または(b)配列番号19のアミノ酸残基54~71の配列と比較して挿入もしくは欠失した1、2もしくは3つのアミノ酸残基を有してもよく、
(iv)アミノ酸残基72~79が、CDR2である配列番号34のYLSQNKPKまたは配列番号19のアミノ酸72~79であってもよく、
(v)そのアミノ酸残基80~117が、配列番号19のアミノ酸残基80~117の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有するか、または配列番号19のアミノ酸残基80~117の配列と比較して1、2もしくは3つの挿入、欠失もしくは置換を有してもよく、
(vi)アミノ酸118~123が、CDR3である配列番号35のLSNSIMまたは配列番号19のアミノ酸80~117であってもよく、
(vii)そのアミノ酸残基124~135が、配列番号19のアミノ酸残基124~135の配列に対する少なくとも70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%の同一性を有し得るか、または配列番号19のアミノ酸残基124~135の配列と比較して1、2もしくは3つの挿入、欠失もしくは置換を有し得る
配列を含むか、あるいはこのIg様V型ドメインが、これらの配列を含む、CD8共受容体を含み得る。
異種CD8共受容体を発現する修飾免疫応答性細胞により、任意選択で、HLA上に提示される場合、抗原ペプチド、腫瘍またはがん抗原による刺激に関するか、またはこれに対する、本明細書に開示するアッセイにより判定可能であるものとして、親和性および/もしくは結合活性の向上ならびに/またはT細胞活性化の向上を、異種CD8共受容体を発現しない修飾免疫応答性細胞と比較して実証し得る。修飾免疫応答性細胞の異種CD8は、MHCと相互作用または特異的に結合してもよく、MHCは、クラスIまたはクラスII、好ましくは、クラスI主要組織適合複合体(MHC)、HLA-I分子またはMHCクラスI HLA-A/B2M二量体であってもよく、好ましくは、CD8-αは、クラスI MHCのα3部分(残基223~229)と、好ましくは、CD8のIgV様ドメインを介して相互作用する。したがって、異種CD8により、任意選択で、抗原提示細胞、樹状細胞および/または腫瘍もしくはがん細胞、腫瘍もしくはがん組織の表面上における、HLApMHCIまたはpHLAにより結合または提示されるHLAおよび/または抗原ペプチドへの免疫応答性細胞のTCR結合が、異種CD8を欠く免疫応答性細胞と比較して向上する。したがって、異種CD8により、任意選択で、抗原提示細胞、樹状細胞および/あるいは腫瘍もしくはがん細胞、または腫瘍もしくはがん組織の表面上における、免疫応答性細胞の細胞(TCR)/ペプチド-主要組織適合複合体クラスI(pMHCI)相互作用の解離速度(koff)が、異種CD8を欠く細胞と比較して向上または増大し得ることにより、この半減期も向上または増大し、これによって、ライゲーション親和性および/または結合活性の向上ももたらされ得る。異種CD8により、免疫応答性細胞表面上のTCRの組織化が向上して、pHLA結合における協同作用が可能となることがあり、治療的結合活性の向上がもたらされ得る。したがって、異種CD8共受容体修飾免疫応答性細胞は、LCK(リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ)に亜鉛依存的に結合または相互作用して、NFAT、NF-κBおよびAP-1のような転写因子の活性化を生じ得る。
本発明によれば、修飾免疫応答性細胞により、CD40Lの発現、サイトカイン産生、細胞傷害活性、樹状細胞成熟の誘導または樹状細胞サイトカイン産生の誘導が、任意選択で、腫瘍またはがん細胞または組織により提示される場合、任意選択で、がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に応答して、異種CD8共受容体を欠く免疫応答性細胞と比較して向上または増大し得る。
治療作用
本発明ならびに本発明の方法および使用によれば、T細胞機能は、例えば、CD8+T細胞によるγインターフェロンの分泌の増加、T細胞増殖の増加、内部シグナル伝達の増加、抗原応答性の増加、サイトカインおよび/またはインターフェロンの分泌の増加、標的細胞殺傷の増加、T細胞活性化の増加、CD28シグナル伝達の増加、腫瘍に浸潤するT細胞の能力の向上、樹状細胞提示抗原を認識および結合する能力の向上によって判断する場合、治療または介入前のレベルと比較して、あるいはPD-1軸結合アンタゴニスト単独または異種TCRを発現もしくは提示する修飾免疫応答性細胞単独のいずれかによる治療と比較して、少なくとも10%、あるいは20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%、200%またはこれ以上増強される。
本発明ならびに本発明の方法および使用によれば、T細胞機能は、例えば、CD8+T細胞によるγインターフェロンの分泌の増加、T細胞増殖の増加、内部シグナル伝達の増加、抗原応答性の増加、サイトカインおよび/またはインターフェロンの分泌の増加、標的細胞殺傷の増加、T細胞活性化の増加、CD28シグナル伝達の増加、腫瘍に浸潤するT細胞の能力の向上、樹状細胞提示抗原を認識および結合する能力の向上によって判断する場合、治療または介入前のレベルと比較して、あるいはPD-1軸結合アンタゴニスト単独または異種TCRを発現もしくは提示する修飾免疫応答性細胞単独のいずれかによる治療と比較して、少なくとも10%、あるいは20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%、200%またはこれ以上増強される。
本発明ならびに本発明の方法および使用によれば、例えば、腫瘍結合、腫瘍の縮小および腫瘍の除去により測定する場合、腫瘍免疫または腫瘍による免疫認識の回避が減弱され、免疫系による腫瘍認識および攻撃の向上が生じ、これによって、腫瘍免疫を治療し得る。したがって、本発明では、腫瘍免疫の治療を提供し、および/あるいは、例えば、腫瘍結合、腫瘍の縮小および腫瘍の除去のいずれか1つまたは複数により測定する場合、治療または介入前のレベルと比較して、あるいはPD-1軸結合アンタゴニスト単独または異種TCRを発現もしくは提示する修飾免疫応答性細胞単独のいずれかによる治療と比較して、少なくとも10%、あるいは20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%、200%またはこれ以上増強される腫瘍免疫の治療を提供する。
本発明ならびに本発明の方法および使用によれば、例えば、サイトカインおよび/またはインターフェロンの分泌の増加、T細胞増殖の増加、抗原応答性、標的細胞殺傷、T細胞活性化、CD28シグナル伝達、腫瘍に浸潤するT細胞の能力、樹状細胞提示抗原を認識および結合する能力の向上のいずれか1つまたは複数によって判断する場合、治療または介入前のレベルと比較して、あるいはPD-1軸結合アンタゴニスト単独または異種TCRを発現もしくは提示する修飾免疫応答性細胞単独のいずれかによる治療と比較して、少なくとも10%、あるいは20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%、200%またはこれ以上、例えば増強される、例えば、腫瘍または腫瘍抗原に応答した免疫応答を誘発する能力により測定する場合の、腫瘍免疫原性の向上または増強がもたらされる。
本発明ならびに本発明の方法および使用によれば、治療または介入前のレベルと比較して、あるいはPD-1軸結合アンタゴニスト単独または異種TCRを発現もしくは提示する修飾免疫応答性細胞単独のいずれかによる治療と比較して、少なくとも10%、あるいは20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%、200%またはこれ以上、好ましくは増強される、例えば、腫瘍サイズまたは腫瘍数の測定のいずれか1つまたは複数により判定する場合、腫瘍の増殖もしくは腫瘍増殖率を低下させるか、または治療中止後に腫瘍サイズを維持する、持続的応答の向上がもたらされる。例えば、持続的応答は、治療持続時間と少なくとも同一、治療持続時間の少なくとも1.5、2.0、2.5もしくは3.0倍またはこれ以上の長さの持続時間を有し得る。
T細胞活性の文脈では、「機能障害」の用語は、抗原刺激に対する免疫応答性が低下した状態を指し、T細胞疲弊および/またはアネルギーを含み、これにより、T細胞が抗原を認識および結合し得るが、免疫応答の増悪または腫瘍増殖との闘いにおいて有効性が低下することを示す。機能障害T細胞は、抗原認識を下流T細胞エフェクター機能、例えば、増殖、サイトカインおよびインターフェロン産生もしくは標的細胞殺傷に変換する能力が損なわれていることを実証し、ならびに/またはT細胞機能障害疾患に特徴的であるように、抗原認識に対して不応性もしくは無応答性であると思われる。「T細胞機能障害疾患」は、PD-1を介するT細胞シグナル伝達の不適切な増加、増殖ならびに/またはサイトカインおよび/もしくは細胞溶解活性をもたらす能力が低下したT細胞、T細胞アネルギー、腫瘍免疫と関連し得る。
「T細胞疲弊」は、がんに対する応答の一部としての持続的TCRシグナル伝達によるT細胞機能障害の状態を含み、腫瘍に対する至適応答を防ぐ。疲弊により、細胞内因性の負の調節(共刺激)経路(例えば、PD-1、PD-1軸、B7-H3、B7-H4)を介するか、または細胞外因性の負の調節経路(免疫調節性サイトカイン)のいずれかを介する作用が見出され得る。T細胞疲弊は、不十分なエフェクター機能、阻害性受容体の持続的発現、および機能性エフェクターまたはメモリーT細胞のそれとは異なる、転写活性の変化により特徴づけられる。T細胞アネルギーは、共刺激の文脈においても頻繁に、T細胞受容体を介するシグナル伝達不全および抗原刺激に対する無応答状態の発生により生じ、結果的にこのようなT細胞は、クローン増殖を起こさず、および/またはエフェクター機能を得られない。
投与
本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニストおよび修飾免疫応答性細胞は、別々に、経時的に、または同時に投与することができる。
本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニストおよび修飾免疫応答性細胞は、別々に、経時的に、または同時に投与することができる。
したがって、
(a)PD-1軸結合アンタゴニストは、修飾免疫応答性細胞の前、同時もしくは後に投与し得るか、または
(b)PD-1軸結合アンタゴニストは、修飾免疫応答性細胞の前および同時に投与し得るか、または
(c)PD-1軸結合アンタゴニストは、修飾免疫応答性細胞の前および後に投与し得るか、または
(d)PD-1軸結合アンタゴニストは、修飾免疫応答性細胞と同時および後に投与し得るか、または
(e)PD-1軸結合アンタゴニストは、修飾免疫応答性細胞の後に投与し得るか、または
(f)PD-1軸結合アンタゴニストは、修飾免疫応答性細胞の前および同時および後に投与し得る。
(a)PD-1軸結合アンタゴニストは、修飾免疫応答性細胞の前、同時もしくは後に投与し得るか、または
(b)PD-1軸結合アンタゴニストは、修飾免疫応答性細胞の前および同時に投与し得るか、または
(c)PD-1軸結合アンタゴニストは、修飾免疫応答性細胞の前および後に投与し得るか、または
(d)PD-1軸結合アンタゴニストは、修飾免疫応答性細胞と同時および後に投与し得るか、または
(e)PD-1軸結合アンタゴニストは、修飾免疫応答性細胞の後に投与し得るか、または
(f)PD-1軸結合アンタゴニストは、修飾免疫応答性細胞の前および同時および後に投与し得る。
例えば、修飾免疫応答性細胞の投与後のPD-1軸結合アンタゴニストの最初の投与は、修飾免疫応答性細胞を投与してから14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35日後、好ましくは、14~16または17~21または22~26日後、好ましくは、17~22日後、好ましくは、17、21または22日後のいずれか1つの時点であり得る。
本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニストおよび/または修飾免疫応答性細胞は、連続的に、任意選択で、単回用量として、または断続的に、任意選択で、2回以上の用量として投与し得る。
本発明によれば、修飾免疫応答性細胞は、単回用量として投与し得る。修飾免疫応答性細胞は、約5億から約10億細胞、約20億細胞、約30億細胞、約40億細胞、約50億細胞、約60億細胞、約70億細胞、約80億細胞、約90億細胞、約100億細胞、約110億細胞、約120億細胞、約130億細胞、約140億細胞、約150億細胞、約160億細胞、約170億細胞、約180億細胞、約190億細胞、約200億細胞または約210億細胞のいずれか1つの用量で投与し得る。修飾免疫応答性細胞は、約1億~約2億細胞、約3億~約4億細胞、約5億~約6億細胞、約7億~約8億細胞または約9億~約10億細胞、任意選択で、約5億~約10億細胞、約20億~約50億細胞または約60億~約100億細胞の用量で投与し得る。
本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニストおよび/または修飾免疫応答性細胞は、静脈内、筋肉内、皮下、局所的、経口的、経皮的、腹腔内、眼窩内に、移植により、吸入により、くも膜下腔内、脳室内もしくは鼻腔内に、または静脈内注入により投与し得る。好ましくは、PD-1軸結合アンタゴニストおよび/または修飾免疫応答性細胞は、静脈内に、すなわち静脈内注入により投与し得る。
本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニストは、約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59または60mg/kgのいずれかの用量で投与し得る。PD-1軸結合アンタゴニストは、約0.5mg/kg~約1.5mg/kg、約1mg/kg~約2mg/kg、約3mg/kg~約5mg/kg、約6mg/kg~約9mg/kg、約10mg/kg~約15mg/kg、約16mg/kg~約20mg/kg、約20mg/kg~約25mg/kg、約1mg/kg~約9mg/kg、約10mg/kg~約20mg/kgのいずれかの用量で投与することができる。本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニストは、約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、650、700、750、800、850、900、950、1000mg、好ましくは、200、250または300mgのいずれかの用量で投与し得る。本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニストは、固定用量で投与してもよく、あるいは、用量は、例えば、2つ以上の用量が存在する場合または投与サイクルにおけるいずれかの場合で変動し得る。
本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニストは、
(a)1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける単回用量、
(b)1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける1または複数回の用量、
(c)1または複数回の投与サイクルのそれぞれの1日目における単回用量、
(d)1または複数回の投与サイクルのそれぞれの1日目における用量を含む、1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける1または複数回の用量、
(e)少なくとも1回の用量が各サイクルの1日目である、1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける1または複数回の用量
として投与することができる。
(a)1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける単回用量、
(b)1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける1または複数回の用量、
(c)1または複数回の投与サイクルのそれぞれの1日目における単回用量、
(d)1または複数回の投与サイクルのそれぞれの1日目における用量を含む、1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける1または複数回の用量、
(e)少なくとも1回の用量が各サイクルの1日目である、1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける1または複数回の用量
として投与することができる。
本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニストは、投与サイクルにおいて投与することができ、ここで、投与サイクルは、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31日、1カ月、2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月または12カ月のいずれかであり得る。したがって、投与サイクルは、10~12日、11~13日、14~17日、18~21日、22~24日、24~27日、28~30日または31日、1週間、2週間、3週間、4週間または1カ月、2カ月、6カ月、好ましくは、3週間または21日のいずれかであり得る。
本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニストは、1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける1または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける1または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与後に投与することができ、ここで、任意選択で、少なくとも1回の用量が各サイクルの1日目であり得る。あるいは、PD-1軸結合アンタゴニストは、1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける1または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、修飾免疫応答性細胞の投与と同時に投与し(任意選択で、単回用量として)、1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける1または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与後に投与することができ、ここで、任意選択で、少なくとも1回の用量が各サイクルの1日目であり得る。あるいは、PD-1軸結合アンタゴニストは、1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける1または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与後に投与することができ、ここで、任意選択で、少なくとも1回の用量が各サイクルの1日目であり得る。
本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニストは、1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける単回用量として、修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける単回用量として、修飾免疫応答性細胞の投与後に投与することができ、ここで、任意選択で、単回用量が、各サイクルの1日目であり得る。あるいは、PD-1軸結合アンタゴニストは、1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける単回用量として、修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、修飾免疫応答性細胞の投与と同時に投与し(任意選択で、修飾免疫応答性細胞は単回用量として投与する)、1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける単回用量として、修飾免疫応答性細胞の投与後に投与することができ、ここで、任意選択で、単回用量が、各サイクルの1日目であり得る。あるいは、PD-1軸結合アンタゴニストは、1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける単回用量として、修飾免疫応答性細胞の投与後に投与することができ(任意選択で、修飾免疫応答性細胞は単回用量として投与する)、任意選択で、単回用量が、各サイクルの1日目であり得る。本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニストは、1または複数回の投与サイクルのそれぞれの1日目に約200mgの単回固定用量として投与することができ、ここで、投与サイクルは21日であり、および/または修飾免疫応答性細胞は、約50億~約100億細胞の単回用量として投与し、任意選択で、修飾免疫応答性細胞を投与した後のPD-1軸結合アンタゴニストの初回用量は、免疫応答性細胞を投与した後17日目、21日目または22日目のいずれかである。
本発明によれば、PD-1軸結合アンタゴニストは、特定の期間投与することができ、PD-1軸結合アンタゴニストの投与サイクルが、特定の期間、例えば、修飾免疫応答性細胞の投与後の特定の期間投与可能であることも意味する。特定の期間は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31カ月のいずれか、好ましくは、24カ月であり得る。
本発明による方法は、
(a)PD-1軸結合アンタゴニストを1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて1または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、任意選択で、少なくとも1回の用量が各サイクルの1日目であるステップ、
(b)疾患状態を、PD-1軸結合アンタゴニスト投与後であるが修飾免疫応答性細胞投与前の時点で判定し、PD-1軸結合アンタゴニスト投与前の状態と比較するステップ、疾患安定または疾患の増悪が判定される場合、
(c)修飾免疫応答性細胞を投与し、PD-1軸結合アンタゴニストを1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて1または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与後または修飾免疫応答性細胞の投与と同時および後に投与し、任意選択で、少なくとも1回の用量が各サイクルの1日目であってもよく、さらに任意選択で、PD-1軸結合アンタゴニストを特定の期間投与してもよいステップ
を含み得る。さらに任意選択で、修飾免疫応答性細胞を投与した後のPD-1軸結合アンタゴニストの初回用量が、免疫応答性細胞を投与した後17日目、21日目または22日目のいずれかである。
(a)PD-1軸結合アンタゴニストを1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて1または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、任意選択で、少なくとも1回の用量が各サイクルの1日目であるステップ、
(b)疾患状態を、PD-1軸結合アンタゴニスト投与後であるが修飾免疫応答性細胞投与前の時点で判定し、PD-1軸結合アンタゴニスト投与前の状態と比較するステップ、疾患安定または疾患の増悪が判定される場合、
(c)修飾免疫応答性細胞を投与し、PD-1軸結合アンタゴニストを1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて1または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与後または修飾免疫応答性細胞の投与と同時および後に投与し、任意選択で、少なくとも1回の用量が各サイクルの1日目であってもよく、さらに任意選択で、PD-1軸結合アンタゴニストを特定の期間投与してもよいステップ
を含み得る。さらに任意選択で、修飾免疫応答性細胞を投与した後のPD-1軸結合アンタゴニストの初回用量が、免疫応答性細胞を投与した後17日目、21日目または22日目のいずれかである。
本発明による方法は、
(a)PD-1軸結合アンタゴニストを1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて1または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、任意選択で、少なくとも1回の用量が各サイクルの1日目であるステップ、
(b)疾患状態を、PD-1軸結合アンタゴニスト投与後であるが修飾免疫応答性細胞投与前の時点で判定し、PD-1軸結合アンタゴニスト投与前の状態と比較するステップ、完全奏効または部分奏効が判定される場合、
(c)PD-1軸結合アンタゴニストを1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて1または複数回の用量として、修飾免疫応答性細胞を投与せずに投与し、任意選択で、少なくとも1回の用量が各サイクルの1日目であってもよく、さらに任意選択で、PD-1軸結合アンタゴニストを特定の期間または疾患の増悪の判定期間の短い方の期間投与し、次いで、さらに任意選択で、ステップ(c)において、疾患安定または疾患の増悪を判定するステップ、
(d)修飾免疫応答性細胞を投与し、PD-1軸結合アンタゴニストを1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて1または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与後または修飾免疫応答性細胞の投与と同時および後に投与し、任意選択で、少なくとも1回の用量が各サイクルの1日目であってもよく、さらに任意選択で、PD-1軸結合アンタゴニストを特定の期間投与してもよいステップ
を含み得る。さらに任意選択で、修飾免疫応答性細胞を投与した後のPD-1軸結合アンタゴニストの初回用量が、免疫応答性細胞を投与した後17日目、21日目または22日目のいずれかである。
(a)PD-1軸結合アンタゴニストを1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて1または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、任意選択で、少なくとも1回の用量が各サイクルの1日目であるステップ、
(b)疾患状態を、PD-1軸結合アンタゴニスト投与後であるが修飾免疫応答性細胞投与前の時点で判定し、PD-1軸結合アンタゴニスト投与前の状態と比較するステップ、完全奏効または部分奏効が判定される場合、
(c)PD-1軸結合アンタゴニストを1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて1または複数回の用量として、修飾免疫応答性細胞を投与せずに投与し、任意選択で、少なくとも1回の用量が各サイクルの1日目であってもよく、さらに任意選択で、PD-1軸結合アンタゴニストを特定の期間または疾患の増悪の判定期間の短い方の期間投与し、次いで、さらに任意選択で、ステップ(c)において、疾患安定または疾患の増悪を判定するステップ、
(d)修飾免疫応答性細胞を投与し、PD-1軸結合アンタゴニストを1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて1または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与後または修飾免疫応答性細胞の投与と同時および後に投与し、任意選択で、少なくとも1回の用量が各サイクルの1日目であってもよく、さらに任意選択で、PD-1軸結合アンタゴニストを特定の期間投与してもよいステップ
を含み得る。さらに任意選択で、修飾免疫応答性細胞を投与した後のPD-1軸結合アンタゴニストの初回用量が、免疫応答性細胞を投与した後17日目、21日目または22日目のいずれかである。
本発明によれば、「完全奏効」(CR)は、すべての標的病変または腫瘍を消滅したものとして評価または測定した場合に判定される。「部分奏効」(PR)は、例えば、対照または処置前比較に対して比較したとき、標的病変または腫瘍の最長径(SLD)の和の測定値が少なくとも30%低下する場合に判定される。「疾患の増悪」(PD)は、例えば、治療開始または1つもしくは複数の新たな病変の存在以来、対照または処置前比較に対して比較したとき、標的病変または腫瘍の最長径(SLD)の和の測定値が少なくとも20%上昇する場合に判定される。「疾患安定」(SD)は、治療開始以来、最小SLDに対して比較したとき、標的病変または腫瘍の最長径(SLD)の和が、PRであると認定するのに十分に減少または低下もせず、PDであると認定するのに十分に上昇もしないことが判定される場合に判定される。
本発明によれば、がんは、再燃性のがん、または不応性のがん、または再発性のがん、または局所再発性のがん、または転移性のがん、切除不能もしくは局所限定のがん、手術もしくは放射線治療の選択肢を有しないがん、または手術不能のがん、あるいはこれらの任意の組合せであり得る。対象は、再燃性のがん、または不応性のがん、または再発性のがん、または局所再発性のがん、または転移性のがん、または局所限定もしくは手術不能のがん、あるいはこれらの任意の組合せを有し得る。
本発明によれば、がんおよび/または腫瘍は、MAGEタンパク質、ペプチド、抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および/またはPD-L1もしくはPD-L2[任意選択で、CPS≧1]、任意選択で、MAGE-A4タンパク質、ペプチド、抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および/またはPD-L1もしくはPD-L2を発現し得る[任意選択で、CPS≧1]。
本発明によれば、がんは、肺がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、転移性または進行性NSCLC、扁平上皮NSCLC、腺癌NSCLC、腺扁平上皮NSCLC、大細胞NSCLC、卵巣がん、胃がん、尿路上皮がん、食道がん、食道胃接合部がん(EGJ)、メラノーマ、膀胱がん、頭頸部がん、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、口腔がん、中咽頭がん、下咽頭がん、咽喉がん、喉頭がん、扁桃がん、舌がん、軟口蓋がん、咽頭がん、滑膜肉腫、粘液性円形細胞脂肪肉腫(MRCLS)から選択してもよく、ここで、任意選択で、がんまたは腫瘍は、MAGEタンパク質、ペプチド、抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および/またはPD-L1もしくはPD-L2[任意選択で、CPS≧1]、任意選択で、MAGE-A4タンパク質、ペプチド、抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および/またはPD-L1もしくはPD-L2を発現し[任意選択で、CPS≧1]、CPSは、複合陽性スコアを意味する。
本発明によれば、がんは、乳がん、転移性乳がん、肝臓がん、腎細胞癌、滑膜肉腫、尿路上皮がんまたは腫瘍、膵臓がん、結腸直腸がん、転移性胃(stomach)がん、転移性胃(gastric)がん、転移性肝臓がん、転移性卵巣がん、転移性膵臓がん、転移性結腸直腸がん、転移性肺がん、直腸結腸癌または腺癌、肺癌または腺癌、膵臓癌または腺癌、粘液腺腫、膵臓腺管癌、血液悪性腫瘍のいずれか1つから選択してもよく、ここで、任意選択で、がんまたは腫瘍は、MAGEタンパク質、ペプチド、抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および/またはPD-L1もしくはPD-L2[任意選択で、CPS≧1]、任意選択で、MAGE-A4タンパク質、ペプチド、抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および/またはPD-L1もしくはPD-L2を発現する[任意選択で、CPS≧1]。本発明によれば、がんは、白金を含む化学療法中または後に疾患の増悪を有する再発性または転移性HNSCCであり得る。
対象が、事前がん治療を受けていないか、あるいは、対象が、事前がん治療を受けており、および/もしくは事前がん治療に応答不能であるか、または、事前がん治療中もしくは後に疾患が増悪している、本発明による方法または使用をさらに提供する。
本発明によれば、事前治療は、全身および/または局所療法、例えば、手術、放射線療法、寒冷療法、レーザー療法、外用療法、化学療法、ホルモン療法、標的薬物または免疫療法のいずれか1つまたは複数を含み得る。したがって、事前治療は、局所的治療、例えば、手術、放射線療法、寒冷療法、レーザー療法、外用療法のいずれか1つもしくは複数、および/または全身療法、例えば、化学療法、ホルモン療法、標的薬物もしくは免疫療法のいずれか1つもしくは複数を含み得る。
本発明によれば、事前治療は、PD-1軸結合アンタゴニスト、PD-L1結合アンタゴニストまたはPD-1結合アンタゴニストを含み得る。したがって、事前治療は、
(a)PD-L1とPD-1との間および/またはPD-L1とB7-1との間の結合を阻害する抗PD-L1抗体、
(b)がん細胞表面上のPD-L1が細胞内経路へシグナルを伝達するのを阻害する抗PD-L1抗体、
(c)PD-L1とPD-1との間および/またはPD-L2とPD-1との間の結合を阻害する抗PD-1抗体、
(d)T細胞表面上のPD-1が細胞内経路へシグナルを伝達するのを阻害する抗PD-1抗体、
(e)(i)デュルバルマブ、イミフィンジまたはMEDI4736、
(ii)アテゾリズマブ、テセントリクまたはMPDL3280A、
(iii)アベルマブ、バベンチオまたはMSB0010718C、
(iv)MDX-1105、BMS-936559
から選択されるPD-L1結合アンタゴニスト、
(f)(i)ペムブロリズマブ、キイトルーダ、ラムブロリズマブまたはMK-3475、
(ii)セミプリマブ、リブタヨまたはREGN-2810、
(iii)BMS/ONO、ニボルマブ、オプジーボ、ONO-4538、BMS-936558またはMDX1106
から選択されるPD-1結合アンタゴニスト
のいずれかを含み得る。
(a)PD-L1とPD-1との間および/またはPD-L1とB7-1との間の結合を阻害する抗PD-L1抗体、
(b)がん細胞表面上のPD-L1が細胞内経路へシグナルを伝達するのを阻害する抗PD-L1抗体、
(c)PD-L1とPD-1との間および/またはPD-L2とPD-1との間の結合を阻害する抗PD-1抗体、
(d)T細胞表面上のPD-1が細胞内経路へシグナルを伝達するのを阻害する抗PD-1抗体、
(e)(i)デュルバルマブ、イミフィンジまたはMEDI4736、
(ii)アテゾリズマブ、テセントリクまたはMPDL3280A、
(iii)アベルマブ、バベンチオまたはMSB0010718C、
(iv)MDX-1105、BMS-936559
から選択されるPD-L1結合アンタゴニスト、
(f)(i)ペムブロリズマブ、キイトルーダ、ラムブロリズマブまたはMK-3475、
(ii)セミプリマブ、リブタヨまたはREGN-2810、
(iii)BMS/ONO、ニボルマブ、オプジーボ、ONO-4538、BMS-936558またはMDX1106
から選択されるPD-1結合アンタゴニスト
のいずれかを含み得る。
本発明によれば、事前治療は、上皮成長因子受容体アンタゴニスト、任意選択で、セツキシマブを含み得る。本発明によれば、事前治療が化学療法を含む場合、これは、1つまたは複数の白金化合物を含んでもよく、任意選択で、リポプラチン(Lipoplatin)、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン(Triplatin)四硝酸塩、フェナントリプラチン(Phenanthriplatin)、サトラプラチン、ピコプラチンから選択される。加えて、またはあるいは、事前治療が化学療法を含む場合、これは、メトトレキセート、カペシタビン、タキサン、アントラサイクリン、パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子、ドキソルビシン、エピルビシン、5-フルオロウラシル、シクロホスファミド、アファチニブ、ビンクリスチン、エトポシドまたはこれらの組合せから選択される1つまたは複数の化学療法剤を含み得る。加えて、またはあるいは、事前治療が化学療法を含む場合、これは、FEC:5-フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド、FAC:5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、AC:ドキソルビシン、シクロホスファミド、EC:エピルビシン、シクロホスファミドから選択される1つまたは複数の化学療法剤を含み得る。
本発明によれば、対象は、最後の治療以来12カ月以下または最後の治療以来6カ月以下において、反復して、事前治療を受けていなくてもよい。
本発明によれば、対象は、PD-1軸結合アンタゴニスト、例えば、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ニボルマブまたはオプジーボを受けているか、もしくは無処置であってもよく、または治療前にPD-1軸結合アンタゴニストの事前用量を1、2、3、4、5、6もしくは7回受けていてもよい。本発明によれば、対象は、治療前にプラチナ療法の事前ラインを1、2もしくは3回受けているか、または治療前にプラチナ療法の事前ラインを最大1回有していてもよい。
本発明によれば、対象は、最後の治療以来12カ月以下において、反復して、または最後の治療以来6カ月以下において、反復して、いかなる事前アジュバント療法(手術後の放射線および/または化学療法)も受けていなくてよい。
本発明によれば、治療により、
(a)無増悪生存、
(b)増悪までの期間、
(c)奏効期間、
(d)全生存、
(e)客観奏効もしくは客観奏効率、
(f)全奏効もしくは全奏効率、
(g)部分奏効もしくは部分奏効率、
(h)完全奏効もしくは完全奏効率、
(i)疾患安定率もしくは疾患安定中央値、
(j)無増悪生存中央値、
(k)増悪までの期間の中央値、
(l)奏効期間中央値、または
(m)全生存中央値、
(n)客観奏効中央値もしくは客観奏効率中央値、
(o)全奏効中央値もしくは全奏効率中央値、
(p)部分奏効中央値もしくは部分奏効率中央値、
(q)完全奏効中央値もしくは完全奏効中央値、
(r)疾患安定率中央値もしくは疾患安定中央値
のいずれか1つまたは複数が、PD-1軸結合アンタゴニスト単独または修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して、延長もしくは向上または効果的に延長もしくは効果的に向上する。
(a)無増悪生存、
(b)増悪までの期間、
(c)奏効期間、
(d)全生存、
(e)客観奏効もしくは客観奏効率、
(f)全奏効もしくは全奏効率、
(g)部分奏効もしくは部分奏効率、
(h)完全奏効もしくは完全奏効率、
(i)疾患安定率もしくは疾患安定中央値、
(j)無増悪生存中央値、
(k)増悪までの期間の中央値、
(l)奏効期間中央値、または
(m)全生存中央値、
(n)客観奏効中央値もしくは客観奏効率中央値、
(o)全奏効中央値もしくは全奏効率中央値、
(p)部分奏効中央値もしくは部分奏効率中央値、
(q)完全奏効中央値もしくは完全奏効中央値、
(r)疾患安定率中央値もしくは疾患安定中央値
のいずれか1つまたは複数が、PD-1軸結合アンタゴニスト単独または修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して、延長もしくは向上または効果的に延長もしくは効果的に向上する。
本発明によれば、治療により、
(a)最良全奏効(BOR)、(b)奏効が確認されるまでの期間(TTR)、(c)奏効期間(DoR)、(d)疾患安定期間(DoSD)、(e)無増悪生存(PFS)、または(f)全生存(OS)のいずれか1つまたは複数が、PD-1軸結合アンタゴニスト単独または修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して、延長もしくは向上または効果的に延長もしくは効果的に向上する。
(a)最良全奏効(BOR)、(b)奏効が確認されるまでの期間(TTR)、(c)奏効期間(DoR)、(d)疾患安定期間(DoSD)、(e)無増悪生存(PFS)、または(f)全生存(OS)のいずれか1つまたは複数が、PD-1軸結合アンタゴニスト単独または修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して、延長もしくは向上または効果的に延長もしくは効果的に向上する。
最良全奏効(BOR)は、T細胞注入の日付から疾患の増悪まで記録される最良の応答として定義し得る。奏効が確認されるまでの期間(TTR)は、T細胞注入から応答を確認した起算日までの期間として定義し得る。奏効期間(DoR)は、応答を確認した起算日からPD、疾患増悪(または死亡)日までの期間として定義し得る。疾患安定期間(DoSD)は、T細胞注入日からPD、疾患増悪(または死亡)日までの期間として定義し得る。無増悪生存(PFS)は、T細胞注入日から疾患増悪の最短日までの間隔として、RECISTv1.1または任意の原因による死亡に基づいて定義し得る。全生存(OS)は、T細胞注入から任意の原因による死亡までの期間として定義し得る。
「無増悪生存」(PFS)は、治療(またはランダム化)から最初の疾患増悪または死亡までの時間を指す。「増悪までの期間」(TTP)は、治療するがんまたは腫瘍以外の原因により死亡した患者を数えないが、さもなければPFSと等価である。「奏効期間」(DoR)は、がん、腫瘍または病変が増殖または伝播することなく治療に応答し続ける時間の長さである。本発明によれば、DoR、TTPおよびPFSは、固形がんの効果判定規準(RECIST)により評価可能であるか、またはCA-125レベルにより増悪の判定として評価可能である。
本発明によれば、PFSおよび/もしくはTTPおよび/もしくはDoRまたはこれらの中央値は、例えば、PD-1軸結合アンタゴニスト単独(対照)または修飾免疫応答性細胞単独(対照)による治療と比較して、少なくとも2週間、3週間、1カ月、2カ月、2.3カ月、2.5カ月、2.9カ月、3カ月、3.5カ月、3.8カ月、4カ月、4.5カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月、12カ月、16カ月、18カ月、20カ月、22カ月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年であり得るか、または延長もしくは向上させることができる。一実施形態では、PFSおよび/もしくはTTPおよび/もしくはDoRまたはこれらの中央値は、対照と比較して約2.9カ月~3.8カ月延長する。一実施形態では、PFSおよび/もしくはTTPおよび/もしくはDoRまたはこれらの中央値は、対照と比較して少なくとも約3.8カ月延長する。別の実施形態では、PFSおよび/もしくはTTPおよび/もしくはDoRまたはこれらの中央値は、約2.3カ月延長し、一実施形態では、PFSおよび/もしくはTTPおよび/もしくはDoRまたはこれらの中央値は、対照と比較して約6カ月延長する。
「全生存」は、所定の期間、生命を維持する対象を指す。本発明によれば、全生存またはこの中央値は、本発明の方法もしくは治療の開始から、または最初の診断から約6カ月、約1年、約1.5年、約2年、約3年、約4年、約5年、約6年、約7年、約8年、約9年、約10年であり得るか、または向上もしくは延長させることができ、任意選択で、生存解析に使用するイベントは、任意の原因による死亡であり得る。「生存」は、生命を維持する対象を指し、無増悪生存(PFS)および全生存(OS)を含む。「全生存」は、その疾患であると診断された対象がなお生存している疾患、腫瘍および/またはがんの診断日または治療開始のいずれかからの時間の長さである。生存は、カプラン・マイヤー法により推定することができ、生存における任意の差は、層別ログランク検定を使用して計算し、「生存延長」または「生存の可能性の上昇」は、PD-1軸結合アンタゴニスト単独(対照)または修飾免疫応答性細胞単独(対照)による治療と比較した、治療した対象におけるPFSおよび/またはOSの上昇を意味する。本発明によれば、全生存または生存は、例えば、PD-1軸結合アンタゴニスト単独(対照)または修飾免疫応答性細胞単独(対照)による治療と比較して、少なくとも1カ月、2カ月、2.3カ月、2.5カ月、2.9カ月、3カ月、3.5カ月、3.8カ月、4カ月、4.5カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月、12カ月、16カ月、18カ月、20カ月、22カ月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年であり得るか、または延長もしくは向上させることができる。
「客観奏効率」(ObRR)は、所定量の腫瘍サイズ縮小を有する対象の割合であり、任意選択で、標的病変または腫瘍の最長径(SLD)の和により、最短期間で決定する。「全奏効率」(ORR)は、治療に対する部分または完全奏効を有する対象の割合として定義し、疾患安定を含まない。ORRは、特定の期間にわたる完全奏効(CR)および部分奏効(PR)の和として一般に定義する。本発明によれば、ObRRおよび/またはORRおよび/またはPRおよび/またはCRおよび/またはSDは、例えば、PD-1軸結合アンタゴニスト単独(対照)または修飾免疫応答性細胞単独(対照)による治療と比較して、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%であり得るか、または延長もしくは向上させることができる。
本発明によれば、方法は、対象由来の試料中のバイオマーカーの発現レベルを判定するステップをさらに含んでもよく、ここで、バイオマーカーのレベルは、基準レベルと比較して、治療に対して応答する対象の可能性を判定するか、または治療に対する対象の応答レベルを判定し、ここで、試料は、治療前、治療中または治療後のいずれかに得られる。基準レベルは、対象の治療前のレベルであり得るか、またはがんの存在もしくはがんの非存在と関連するレベルであり得る。バイオマーカーは、Tエフェクター関連遺伝子、例えば、CD8A、パーフォリン(PRF1)、グランザイムA(GZMA)、グランザイムB(GZMB)、インターフェロンγ(IFN-γ)、CXCL9またはCXCL10であり得る。バイオマーカーは、活性化間質関連遺伝子、例えば、形質転換成長因子β(TGF-β)、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、ポドプラニン(PDPN)、コラーゲン遺伝子またはバイグリカン(BGN)であり得る。バイオマーカーは、骨髄由来抑制細胞関連遺伝子、例えば、CD68、CD163、FOXP3またはアンドロゲン調節遺伝子1であり得る。あるいは、バイオマーカーは、PD-L1、CD8またはアンドロゲン受容体(AR)遺伝子であり得る。
本発明では、がんおよび/または腫瘍を有する対象における免疫機能を増強する方法であって、例えば、治療の方法ならびにそれに関する態様および実施形態および特徴に関連して本明細書にこれまでに記載するような、有効量のPD-1軸結合アンタゴニスト、および異種TCRを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む治療レジメンを対象に適用するステップを含む方法をさらに提供する。
したがって、本発明では、
(a)個人におけるCD8T細胞のプライミング、活性化、増殖および/または細胞溶解活性が、治療の適用前と比較するか、またはPD-1軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して増強され、
(b)CD8T細胞の数が、治療の適用前と比較するか、またはPD-1結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して増加し、
(c)対象におけるがんおよび/または腫瘍細胞により、MHCクラスI抗原の発現が、治療の適用前と比較するか、またはPD-1軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して選択的に増加し、任意選択で、対象のPBMC細胞により、MHCクラスI抗原の発現が増加せず、
(d)対象における抗原提示細胞により、成熟および活性が、治療の適用前と比較するか、またはPD-1軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して増強し、任意選択で、抗原提示細胞が、樹状細胞であり、
(e)個人におけるIL-10および/またはIL-8の血清レベルが、治療の適用前と比較するか、またはPD-1軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して低下し、
(f)対象のがんおよび/または腫瘍により、T細胞浸潤のレベルが、治療の適用前と比較するか、またはPD-1軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して上昇し、
(g)対象のT細胞により、T細胞PD-1発現のレベルが、治療の適用前と比較するか、またはPD-1軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して低下する、
免疫機能を増強する方法も提供する。
(a)個人におけるCD8T細胞のプライミング、活性化、増殖および/または細胞溶解活性が、治療の適用前と比較するか、またはPD-1軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して増強され、
(b)CD8T細胞の数が、治療の適用前と比較するか、またはPD-1結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して増加し、
(c)対象におけるがんおよび/または腫瘍細胞により、MHCクラスI抗原の発現が、治療の適用前と比較するか、またはPD-1軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して選択的に増加し、任意選択で、対象のPBMC細胞により、MHCクラスI抗原の発現が増加せず、
(d)対象における抗原提示細胞により、成熟および活性が、治療の適用前と比較するか、またはPD-1軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して増強し、任意選択で、抗原提示細胞が、樹状細胞であり、
(e)個人におけるIL-10および/またはIL-8の血清レベルが、治療の適用前と比較するか、またはPD-1軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して低下し、
(f)対象のがんおよび/または腫瘍により、T細胞浸潤のレベルが、治療の適用前と比較するか、またはPD-1軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して上昇し、
(g)対象のT細胞により、T細胞PD-1発現のレベルが、治療の適用前と比較するか、またはPD-1軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して低下する、
免疫機能を増強する方法も提供する。
したがって、(a)CD8T細胞活性化は、治療の適用前と比較するか、またはPD-1軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較した、ガンマIFN+CD8T細胞の頻度の上昇および/または細胞溶解活性の増強により特徴づけられることがあり、(b)抗原提示細胞の成熟は、CD83+樹状細胞の頻度の上昇により特徴づけられることがあり、(c)抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞上のCD80およびCD86の発現の増加により特徴づけられることがあり、(d)CD8T細胞は、抗原特異的CD8T細胞であり得る。
本発明によれば、
(a)PD-1軸結合アンタゴニスト、およびPD-1軸結合アンタゴニストを、異種TCRを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団と併用して使用して、対象におけるがんおよび/または腫瘍の増悪を治療または遅延させるための指示を含む添付文書を含むキット、
(b)PD-1軸結合アンタゴニスト、および異種TCRを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団、ならびにPD-1軸結合アンタゴニストおよび異種TCRを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を使用して、対象におけるがんおよび/または腫瘍の増悪を治療または遅延させるための指示を含む添付文書を含むキット、
(c)異種TCRを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団、およびPD-1軸結合アンタゴニストおよび異種TCRを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を、PD-1軸結合アンタゴニストと併用して使用して、対象におけるがんおよび/または腫瘍の増悪を治療または遅延させるための指示を含む添付文書を含むキット
を提供し、任意選択で、PD-1軸結合アンタゴニストは、抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗PD-1イムノアドヘシンである。
(a)PD-1軸結合アンタゴニスト、およびPD-1軸結合アンタゴニストを、異種TCRを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団と併用して使用して、対象におけるがんおよび/または腫瘍の増悪を治療または遅延させるための指示を含む添付文書を含むキット、
(b)PD-1軸結合アンタゴニスト、および異種TCRを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団、ならびにPD-1軸結合アンタゴニストおよび異種TCRを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を使用して、対象におけるがんおよび/または腫瘍の増悪を治療または遅延させるための指示を含む添付文書を含むキット、
(c)異種TCRを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団、およびPD-1軸結合アンタゴニストおよび異種TCRを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を、PD-1軸結合アンタゴニストと併用して使用して、対象におけるがんおよび/または腫瘍の増悪を治療または遅延させるための指示を含む添付文書を含むキット
を提供し、任意選択で、PD-1軸結合アンタゴニストは、抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗PD-1イムノアドヘシンである。
本発明によれば、対象、すなわち、がんおよび/または腫瘍を有する対象は、PD-L1発現陽性(PD-L1+)および/またはHLA-A2発現陽性HLA-A2+および/またはMAGE-A4発現陽性(MAGE-A4+)であり得る。本発明によれば、対象(a)は、いずれのアレルにおいても_HLA-A*02:05陽性ではなく、(b)HLA-A*02:07(および抗原結合ドメイン内にA*02:07と同一のタンパク質配列を有するアレル)でも、任意のA*02ヌルアレル(接尾字「N」と名付けられる、例えば、A*02:32N)を唯一のHLA-A*02アレルとして(例えば、HLAアレルA*02:04およびA*02:07を有する対象が適格)でもなく、(c)CNS転移も有しない。
本発明は、以下の図面および実施例を参照することによりさらに説明する。
配列
配列番号1、PD1-ヒトプログラム細胞死タンパク質(ヒト(Homo sapiens))
配列番号1、PD1-ヒトプログラム細胞死タンパク質(ヒト(Homo sapiens))
配列番号2、PD1L1-ヒトプログラム細胞死1リガンド1(ヒト(Homo sapiens))
配列番号3、PD1L2-ヒトプログラム細胞死1リガンド2(ヒト(Homo sapiens))
配列番号4、デュルバルマブ重鎖配列
配列番号5、デュルバルマブ軽鎖配列
配列番号6、アテゾリズマブ重鎖配列
配列番号7、アテゾリズマブ軽鎖配列
配列番号8、アベルマブ重鎖配列
配列番号9、アベルマブ軽鎖配列
配列番号10、MDX1105重鎖配列
配列番号11、MDX1105軽鎖配列
配列番号12、ペムブロリズマブ-DB09037>重鎖配列
配列番号13、ペムブロリズマブ軽鎖配列
配列番号14、ニボルマブ重鎖配列
配列番号15、ニボルマブ軽鎖配列
配列番号16、セミプリマブ重鎖配列
配列番号17、セミプリマブ軽鎖配列
配列番号18、MAGE A4ペプチド
GVYDGREHTV
GVYDGREHTV
配列番号19、(CD8α)CDRは太字の下線、シグナル配列はイタリック体の下線
配列番号20、(CD8α)
配列番号21、(MAGE A4TCRα鎖)CDRは太字の下線
配列番号22、(MAGE A4TCRα鎖コード配列)
配列番号23、(MAGE A4TCRβ鎖)CDRは太字の下線
配列番号24、(MAGE A4TCRβ鎖コード配列)
配列番号25、(MAGE A4TCRα鎖可変領域)136AA-CDRは太字の下線
MKKHLTTFLVILWLYFYRGNGKNQVEQSPQSLIILEGKNCTLQCNYTVSPFSNLRWYKQDTGRGPVSLTILTFSENTKSNGRYTATLDADTKQSSLHITASQLSDSASYICVVSGGTDSWGKLQFGAGTQVVVTPD
MKKHLTTFLVILWLYFYRGNGKNQVEQSPQSLIILEGKNCTLQCNYTVSPFSNLRWYKQDTGRGPVSLTILTFSENTKSNGRYTATLDADTKQSSLHITASQLSDSASYICVVSGGTDSWGKLQFGAGTQVVVTPD
配列番号26、(MAGE A4TCRβ鎖可変領域)133AA-CDRは太字の下線
MASLLFFCGAFYLLGTGSMDADVTQTPRNRITKTGKRIMLECSQTKGHDRMYWYRQDPGLGLRLIYYSFDVKDINKGEISDGYSVSRQAQAKFSLSLESAIPNQTALYFCATSGQGAYEEQFFGPGTRLTVLE
MASLLFFCGAFYLLGTGSMDADVTQTPRNRITKTGKRIMLECSQTKGHDRMYWYRQDPGLGLRLIYYSFDVKDINKGEISDGYSVSRQAQAKFSLSLESAIPNQTALYFCATSGQGAYEEQFFGPGTRLTVLE
配列番号27、CDR1MAGE A4TCRα鎖(残基48~53)
VSPFSN
VSPFSN
配列番号28、CDR2MAGE A4TCRα鎖(残基71~76)
LTFSEN
LTFSEN
配列番号29、CDR3MAGE A4TCRα鎖(残基111~125)
CVVSGGTDSWGKLQF
CVVSGGTDSWGKLQF
配列番号30、CDR1MAGE A4TCRβ鎖(残基46~50)
KGHDR
KGHDR
配列番号31、CDR2MAGE A4TCRβ鎖(残基68~73)
SFDVKD
SFDVKD
配列番号32、CDR3MAGE A4TCRβ鎖(残基110~123)
CATSGQGAYEEQFF
CATSGQGAYEEQFF
配列番号33、CDR1CD8α(残基45~53)
VLLSNPTSG
VLLSNPTSG
配列番号34、CDR2CD8α(残基72~79)
YLSQNKPK
YLSQNKPK
配列番号35、CDR3CD8α(残基118~123)
LSNSIM
LSNSIM
配列番号36、MAGE A4
[実施例1]
T細胞(SPEAR T細胞、すなわち、MAGE A4がん精巣抗原に特異的な異種TCRを用いて改変した対象T細胞を含む)注入前および後に、滑膜肉腫(MAGE A4を発現する腫瘍)患者である対象から採取した組織生検試料を使用して、発明者らは、注入前に組織においてPD-L1発現が存在しないことを示した。患者は、SPEAR T細胞治療に応答性であった。SPEAR T細胞注入後、T細胞浸潤をシグナル伝達する組織において発現するCD3(成熟Tリンパ球上のT細胞受容体(TCR)複合体の一部)の測定値が上昇し、遺伝子修飾T細胞が存在した。T細胞浸潤と関連する腫瘍におけるPD-L1の誘導が、加えて観察された、図1。SPEAR T細胞治療に非応答性の卵巣がん患者である対象由来の生検からのデータによって、PD-L1発現が、注入前生検において陽性であり、SPEAR T細胞注入後、T細胞/遺伝子修飾T細胞浸潤(CD3により示される)が上昇し、腫瘍においてPD-L1の関連する強力な誘導が観察されることが実証された、図2。
T細胞(SPEAR T細胞、すなわち、MAGE A4がん精巣抗原に特異的な異種TCRを用いて改変した対象T細胞を含む)注入前および後に、滑膜肉腫(MAGE A4を発現する腫瘍)患者である対象から採取した組織生検試料を使用して、発明者らは、注入前に組織においてPD-L1発現が存在しないことを示した。患者は、SPEAR T細胞治療に応答性であった。SPEAR T細胞注入後、T細胞浸潤をシグナル伝達する組織において発現するCD3(成熟Tリンパ球上のT細胞受容体(TCR)複合体の一部)の測定値が上昇し、遺伝子修飾T細胞が存在した。T細胞浸潤と関連する腫瘍におけるPD-L1の誘導が、加えて観察された、図1。SPEAR T細胞治療に非応答性の卵巣がん患者である対象由来の生検からのデータによって、PD-L1発現が、注入前生検において陽性であり、SPEAR T細胞注入後、T細胞/遺伝子修飾T細胞浸潤(CD3により示される)が上昇し、腫瘍においてPD-L1の関連する強力な誘導が観察されることが実証された、図2。
発明者らは、異種TCRを発現する遺伝子修飾T細胞のMAGE-A4への曝露によって、PD-1発現が標的抗原MAGE-A4による刺激時に、異種TCRを有しない非形質導入(NTD)T細胞と比較して上方調節されることを示した、図3。同一の作用は、異種MAGE-A4および異種CD8を発現する遺伝子修飾T細胞においても見られる、図4。データは、改変T細胞の活性が、PD1/PD-L1相互作用を遮断することにより増強可能であることを示す。また、発明者らは、がん細胞株により、インターフェロンに応答してPD-L1が上方調節されることを示した、図5。図5のデータは、患者において臨床的に見られることが、in-vitroでのがん細胞アッセイ系でも見られることを実証する。がんに対する免疫応答の一部として、T細胞は、標的細胞のJAK/STAT経路を介して抗腫瘍作用を有するインターフェロンを産生する。患者において、インターフェロンに対する腫瘍のPD-L1上方調節応答は、腫瘍細胞の免疫回避適応の一部を表す。
発明者らは、MAGE-A4に対して異種TCRを発現する遺伝子修飾T細胞(SPEAR T細胞)による細胞傷害性およびエフェクターサイトカイン産生に対するPD-1遮断の作用を、サイトカインについての事前刺激プロトコールおよびELISAアッセイを使用してさらに調べた。T細胞事前活性化を、図6に示すように実施した。ここで、MAGE-A4に対して異種TCRを発現する遺伝子修飾T細胞(異種MAGE-A4と異種CD8の両方を発現する遺伝子修飾T細胞についても実施する)を標的発現腫瘍細胞(照射A375MAGE-A4+メラノーマ細胞)により刺激し、培養して、がん細胞から分離した後、抗PD-1抗体によるPD-1遮断の存在または非存在下で再刺激する。図7のデータは、7日の初期刺激期間にわたる事前活性化T細胞上でのPD-1の発現が、CD4+およびCD8+の両細胞について、各集団にわたって増加することを示す。
事前刺激モデルを使用して、発明者らは、初期刺激中の改変MAGE-A4TCRおよび改変MAGE-A4TCR+CD8の両T細胞において、IFNガンマ、IL-2およびグランザイムBが初期刺激中に産生されるが、この能力は、この事前活性化ステップの再刺激後に失われることを示した。しかし、改変MAGE-A4TCRおよび改変MAGE-A4TCR+CD8の両T細胞について、抗PD-1抗体の存在下での再刺激により、このサイトカイン活性機能が部分的に回復し、IFNガンマおよびグランザイムB産生が修復されるが、IL-2産生は修復されない。図8は、MAGE-A4TCRおよびIFNガンマについてのデータを示す。結論として、発明者らは、抗PD-1抗体との併用による、疲弊した改変T細胞サイトカイン機能をレスキューするこの能力を示した。
[実施例2]
in vivoでの腫瘍モデル
発明者らは、NSG系統マウスA375(メラノーマ)異種移植モデルにおいて、形質導入(ADP-A2M4)MAGE-A4TCR T細胞1×106、10mg/kgの腹腔内q4d(1日2回を4日間)抗PD-1抗体ペムブロリズマブ(キイトルーダ)の投与を使用して、この併用をさらに検査し、腫瘍量に対する作用を次のプロトコールに従って記録した。腫瘍担持マウス72匹をn=8の9群にランダム化し、以下の表1のように処置する。
in vivoでの腫瘍モデル
発明者らは、NSG系統マウスA375(メラノーマ)異種移植モデルにおいて、形質導入(ADP-A2M4)MAGE-A4TCR T細胞1×106、10mg/kgの腹腔内q4d(1日2回を4日間)抗PD-1抗体ペムブロリズマブ(キイトルーダ)の投与を使用して、この併用をさらに検査し、腫瘍量に対する作用を次のプロトコールに従って記録した。腫瘍担持マウス72匹をn=8の9群にランダム化し、以下の表1のように処置する。
群1および2のすべての動物にアイソタイプ対照(群1)またはペムブロリズマブ(群2)のいずれかをQ4Dで0日目から(すなわち、0、4、8、12、16、20日目)i.p.により投与する(i.p.による最大投与量10ml/kg)。他の治療は適用しない(群3~9のように、0日目はT細胞を投与する日となる)。
群3および4のすべての動物は、0日目にi.v.により推奨量5ml/kgのNTD T細胞の単回投与を受ける。群3の動物に他の治療は適用しない。加えて、群4の動物は、ペムブロリズマブをQ4Dで1日目から(すなわち、1、5、9.13、17日目)i.p.により受ける(i.p.による最大投与量10ml/kg)。
群5、6、7、8および9すべての動物は、0日目にi.v.により推奨量5ml/kgのT細胞の単回投与を受け、群5、6、7、8および9は、以下に記載するように2回目の治療を受ける。
- 群5:アイソタイプ対照をQ4Dで1日目から(すなわち、1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57日目)i.p.により(i.p.による最大投与量10ml/kg)
- 群6:ペムブロリズマブをQ4Dで-1日目から(すなわち、-1、3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59日目)i.p.により(i.p.による最大投与量10ml/kg)
- 群7:ペムブロリズマブをQ4Dで7日目から(すなわち、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59日目)i.p.により(i.p.による最大投与量10ml/kg)
- 群8:ペムブロリズマブをQ4Dで14日目から(すなわち、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58日目)i.p.により(i.p.による最大投与量10ml/kg)
- 群9:ペムブロリズマブをQ4Dで21日目から(すなわち21、25、29、33、37、41、45、49、53、57日目)i.p.により(i.p.による最大投与量10ml/kg)
- 群5:アイソタイプ対照をQ4Dで1日目から(すなわち、1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57日目)i.p.により(i.p.による最大投与量10ml/kg)
- 群6:ペムブロリズマブをQ4Dで-1日目から(すなわち、-1、3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59日目)i.p.により(i.p.による最大投与量10ml/kg)
- 群7:ペムブロリズマブをQ4Dで7日目から(すなわち、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59日目)i.p.により(i.p.による最大投与量10ml/kg)
- 群8:ペムブロリズマブをQ4Dで14日目から(すなわち、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58日目)i.p.により(i.p.による最大投与量10ml/kg)
- 群9:ペムブロリズマブをQ4Dで21日目から(すなわち21、25、29、33、37、41、45、49、53、57日目)i.p.により(i.p.による最大投与量10ml/kg)
すべての場合では、治療開始から腫瘍量をキャリパーで1週間に3回測定し、動物を1週間に3回秤量する。
[実施例3]
臨床研究
研究を設計して、再発性または転移性HNSCCを有する患者の治療のための、ペムブロリズマブとADP-A2M4(MAGE-A4特異的TCRを発現するように改変したSPEAR T細胞)とによる併用治療を検討する。ここで、対象は、これまでに転移性疾患の全身療法を受けていないか、または対象は、白金を含む化学療法中もしくは後に疾患の増悪を有する。疾患は、組織学的もしくは細胞遺伝学的に確認してもよく、および/またはRECISTv1.1に従って疾患を測定可能である。
臨床研究
研究を設計して、再発性または転移性HNSCCを有する患者の治療のための、ペムブロリズマブとADP-A2M4(MAGE-A4特異的TCRを発現するように改変したSPEAR T細胞)とによる併用治療を検討する。ここで、対象は、これまでに転移性疾患の全身療法を受けていないか、または対象は、白金を含む化学療法中もしくは後に疾患の増悪を有する。疾患は、組織学的もしくは細胞遺伝学的に確認してもよく、および/またはRECISTv1.1に従って疾患を測定可能である。
試験は、チェックポイント阻害剤無処置患者による進行性/再発性頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)における単群第II相試験(n=10患者)であり、ここで、対象は、転移性疾患に対するプラチナを含む全身療法の事前ラインを0~1回受けているか、または対象は、治療前のスクリーニングにおいてチェックポイント阻害剤無処置であり、進行性疾患に対するペムブロリズマブ治療を開始する予定であるか、またはペムブロリズマブ治療を最近開始したばかりである(1~2用量を受けている)。対象は、PD-L1+、HLA-A2+、MAGE-A4発現:IHCにより細胞の30%以上において2+/3+[すなわち、腫瘍細胞のうちの30%以上がIHC(免疫組織化学的検査)により2+以上であることとして定義されるMAGE-A4発現を腫瘍が示す]として判定される。測定の主要エンドポイントは、RECISTv1.1によるORRである。進行性/再発性頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)におけるケアPD-1療法であるペムブロリズマブ単独療法の標準の歴史的応答率により、ORR=19%がもたらされる。
ペムブロリズマブ治療の開始前に、対象にアフェレーシスを行って、T細胞集団を得、引き続きこの細胞に、MAGE A4抗原(特に、特異的MAGE A4抗原ペプチド配列番号18)に特異的なADP-A2M4「SPEAR」TCRを形質導入し、細胞を増殖させ、後の使用のために凍結保存する。その後、対象は、最大3用量のペムブロリズマブで処置し(3週間毎に30分にわたるIV注入200mg)、次いで、疾患状態、例えば、RECISTv1.1により測定可能な疾患をスキャンする。疾患の増悪または疾患安定を有する対象は、リンパ球枯渇治療レジメンである、フルダラビン(30mg/m2/日を4日間)およびシクロホスファミド(600mg/m2/日を3日間)およびSPEAR T細胞注入:非上昇用量の形質導入細胞10億~100億細胞のADP-A2M4投与と、疾患の増悪または24カ月のいずれか短い方の期間までペムブロリズマブ(3週間毎に30分にわたるIV注入200mg)の継続とに進む。スキャンされ、完全奏効または部分奏効を有すると判定された対象は、リンパ球枯渇および細胞注入は受けないが、疾患の増悪または24カ月のいずれか短い方の期間までペムブロリズマブ(3週間毎に30分にわたるIV注入200mg)を継続した後、次いで、リンパ球枯渇および細胞注入およびペムブロリズマブ併用投与を受け得る。任意選択で、ペムブロリズマブを開始する前にアフェレーシスを行う。細胞注入後のペムブロリズマブの初回用量は、細胞注入後17または22日目であり得る。
この試験では、対象除外規準は、(a)いずれかのアレルにおいてHLA-A*02:05陽性、(b)HLA-A*02:07(および抗原結合ドメイン内にA*02:07と同一のタンパク質配列を有するアレル)、または任意のA*02ヌルアレル(接尾字「N」と名付けられる、例えば、A*02:32N)を唯一のHLA-A*02アレルとして(例えば、HLAアレルA*02:04およびA*02:07を有する対象が適格)、(c)CNS転移、(d)任意の事前チェックポイント阻害療法、(e)任意の事前細胞療法、(f)化学療法を受けた場合、白血球アフェレーシス前に必要とするウォッシュアウト期間、または3週間のLDを含む。
測定の主要エンドポイントは、RECISTv1.1によるORRである。治療スキームは、図9に示す。
Claims (60)
- 対象におけるがんおよび/または腫瘍の増悪を治療、予防または遅延させる方法であって、有効量のPD-1軸結合アンタゴニスト、および異種TCRを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む治療レジメンを前記対象に適用するステップを含む方法。
- 前記PD-1軸結合アンタゴニストが、
(a)PD-1結合アンタゴニスト、
(b)PD-L1結合アンタゴニスト、
(c)PD-L2結合アンタゴニスト
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記PD-1軸結合アンタゴニストが、(a)PD-1および/もしくは配列番号1に結合し、または(b)PD-L1および/もしくは配列番号2に結合する、請求項2に記載の方法。
- (a)前記PD-1結合アンタゴニストが、そのリガンド結合パートナーへのPD-1の結合を阻害し、
(b)前記PD-L1結合アンタゴニストが、そのリガンド結合パートナーへのPD-L1の結合を阻害する、
請求項3に記載の方法。 - 前記PD-1結合アンタゴニストが、
(a)PD-L1、
(b)PD-L2、
(c)PD-L1およびPD-L2の両方
の1つまたは複数へのPD-1の結合を阻害する、請求項4に記載の方法。 - 前記PD-L1結合アンタゴニストが、
(a)PD1、
(b)CD80、
(c)B7-1
の1つまたは複数へのPD-L1の結合を阻害する、請求項4に記載の方法。 - 前記PD-1またはPD-L1結合アンタゴニストが、抗体であり、任意選択で、
(a)前記抗PD-L1抗体が、PD-L1とPD-1との間および/またはPD-L1とB7-1との間の結合を阻害し、
(b)前記抗PD-L1抗体が、がん細胞表面上のPD-L1が細胞内経路へシグナルを伝達するのを阻害し、
(c)前記抗PD-1抗体が、PD-L1とPD-1との間および/またはPD-L2とPD-1との間の結合を阻害し、
(d)前記抗PD-1抗体が、T細胞表面上のPD-1が細胞内経路へシグナルを伝達するのを阻害する、
請求項3から6のいずれか1項に記載の方法。 - 前記PD-L1結合アンタゴニストが、
(a)デュルバルマブ、イミフィンジまたはMEDI4736、
(b)アテゾリズマブ、テセントリクまたはMPDL3280A、
(c)アベルマブ、バベンチオまたはMSB0010718C、
(d)MDX-1105、BMS-936559
から選択される、請求項7に記載の方法。 - 前記PD-1結合アンタゴニストが、
(a)ペムブロリズマブ、キイトルーダ、ラムブロリズマブまたはMK-3475、
(b)セミプリマブ、リブタヨまたはREGN-2810、
(c)BMS/ONO、ニボルマブ、オプジーボ、ONO-4538、BMS-936558またはMDX1106
から選択される、請求項7に記載の方法。 - 前記PD-L1結合アンタゴニストが、
(a)配列番号4を含む重鎖、および配列番号5を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR、
(b)配列番号6を含む重鎖、および配列番号7を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR、
(c)配列番号8を含む重鎖、および配列番号9を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR、あるいは
(d)配列番号10を含む重鎖、および配列番号11を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR
を含む抗体である、請求項8に記載の方法。 - 前記PD-1結合アンタゴニストが、
(a)配列番号12を含む重鎖、および配列番号13を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR、
(b)配列番号14を含む重鎖、および配列番号15を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR、あるいは
(c)配列番号16を含む重鎖、および配列番号17を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのCDR
を含む抗体である、請求項9に記載の方法。 - 前記抗体が、モノクローナル、ヒトまたはヒト化抗体であり、完全長抗体またはこの抗原結合断片、Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2;ダイアボディ、直鎖状抗体;1本鎖抗体分子、scFvである、請求項10または11に記載の方法。
- 前記PD-1軸結合アンタゴニストが、PD-L2結合アンタゴニストであり、および/または配列番号3に結合する、請求項2に記載の方法。
- 前記PD-L2結合アンタゴニストが、抗体である、請求項13に記載の方法。
- 前記PD-L2結合アンタゴニストが、イムノアドヘシンである、請求項13に記載の方法。
- 前記異種TCRが、がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に結合または特異的に結合する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記異種TCRが、がん症状と関連し、および/または腫瘍もしくはがん細胞もしくは組織により提示されるがんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に結合または特異的に結合する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原が、ペプチド提示分子、任意選択で、主要組織適合複合体(MHC)またはヒト白血球抗原(HLA)、任意選択で、クラスIまたはクラスIIと複合体を形成し、前記ペプチドが、HLA-A2もしくは_HLA-A*02、またはHLA-A*0201と複合体を形成する、請求項16または17に記載の方法。
- 前記がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原が、がん精巣抗原である、請求項16から18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原が、NY-ESO-1、MART-1(T細胞により認識されるメラノーマ抗原)、WT1(ウィルムス腫瘍1)、gp100(糖タンパク質100)、チロシナーゼ、PRAME(メラノーマにおいて優先的に発現する抗原)、p53、HPV-E6/HPV-E7(ヒトパピローマウイルス)、HBV,TRAIL、DR4、サイログロブリン、TGFBIIフレームシフト抗原、LAGE-1A、KRAS、CMV(サイトメガロウイルス)、CEA(癌胎児抗原)、AFP(α-フェトプロテイン)、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A8およびMAGE-A9、MAGE-A10もしくはMAGE-A12またはこれらのペプチド抗原のいずれかから選択される、請求項16から19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原が、MAGE-A4またはこのペプチド、好ましくは、配列GVYDGREHTVすなわち配列番号18である、請求項16から20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記異種TCRが、前記がんおよび/もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原ならびに/あるいは前記ペプチド提示分子および/またはこの複合体に特異的および/または選択的に結合する、請求項16から21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記異種TCRが、TCRアルファ鎖可変ドメインおよびTCRベータ鎖可変ドメインを含み、
(i)前記アルファ鎖可変ドメインが、配列番号27のVSPFSN(αCDR1)もしくは配列番号21のアミノ酸48~53、配列番号28のLTFSEN(αCDR2)もしくは配列番号21のアミノ酸71~76および配列番号29のCVVSGGTDSWGKLQF(αCDR3)もしくは配列番号21のアミノ酸111~125の配列を有するCDRを含み、
(ii)前記ベータ鎖可変ドメインが、配列番号30のKGHDR(βCDR1)もしくは配列番号23のアミノ酸46~50、配列番号31のSFDVKD(βCDR2)もしくは配列番号23のアミノ酸68~73および配列番号32のCATSGQGAYEEQFF(βCDR3)もしくは配列番号23のアミノ酸110~123の配列、
またはこれらに対する少なくとも80%の配列同一性を有する配列を有するCDRを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。 - 前記異種TCRが、アルファ鎖可変ドメインが、配列番号25に対する少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、および/またはベータ鎖可変ドメインが、配列番号26に対する少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含むTCRを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 異種TCRを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団が、異種共受容体をさらに発現または提示し、任意選択で、前記共受容体が、CD8共受容体である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記異種CD8共受容体が、ヘテロ二量体またはホモ二量体、CD8αbヘテロ二量体またはCD8ααホモ二量体である、請求項25に記載の方法。
- 前記異種CD8共受容体が、
(a)配列番号33のアミノ酸配列VLLSNPTSGに対して少なくとも80%の配列同一性を有するCDR1、配列番号34のアミノ酸配列YLSQNKPKに対して少なくとも80%の配列同一性を有するCDR2、および配列番号35のアミノ酸配列LSNSIMに対して少なくとも80%の配列同一性を有するCDR3、
(b)配列番号33のアミノ酸配列VLLSNPTSGであるCDR1、配列番号34のアミノ酸配列YLSQNKPKであるCDR2、および配列番号35のアミノ酸配列LSNSIMであるCDR3、
(c)配列番号19のアミノ酸番号22~235に対する少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、または
(d)配列番号19の配列のアミノ酸番号22~235に対する100%の配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項25または26に記載の方法。 - 異種TCRを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団が、異種共刺激リガンド、任意選択で、4-1BBLまたはCD80をさらに発現または提示する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記修飾免疫応答性細胞が、(a)B細胞、T細胞またはナチュラルキラー(NK)細胞、(b)T細胞、任意選択で、CD4+T細胞またはCD8+T細胞である、請求項1から28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PD-1軸結合アンタゴニストおよび修飾免疫応答性細胞を別々に、経時的に、または同時に投与する、請求項1から29のいずれか1項に記載の方法。
- (a)前記PD-1軸結合アンタゴニストを前記修飾免疫応答性細胞の前、同時もしくは後に投与するか、
(b)前記PD-1軸結合アンタゴニストを前記修飾免疫応答性細胞の前および後に投与するか、または
(c)前記PD-1軸結合アンタゴニストを前記修飾免疫応答性細胞と同時および後に投与するか、
(d)前記PD-1軸結合アンタゴニストを前記修飾免疫応答性細胞の前および同時に投与するか、
(e)前記PD-1軸結合アンタゴニストを前記修飾免疫応答性細胞の後に投与するか、または
(f)前記PD-1軸結合アンタゴニストを前記修飾免疫応答性細胞の前および同時および後に投与する、
請求項1から30のいずれか1項に記載の方法。 - 前記PD-1軸結合アンタゴニストおよび/または前記修飾免疫応答性細胞を連続的または断続的に投与する、請求項1から31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記修飾免疫応答性細胞を単回用量として投与する、請求項1から31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記修飾免疫応答性細胞を約5億~約10億細胞、約20億~約50億細胞または約60億~約100億細胞の用量で投与する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記PD-1軸結合アンタゴニストを
(a)約1~9もしくは約10~20mg/kg、
(b)約3~5mg/kg、
(c)約50~200mgもしくは約300~500mg、または
(d)約200mg
の用量で投与し、任意選択で、前記用量が固定用量である、前記請求項のいずれかに記載の方法。 - 前記PD-1軸結合アンタゴニストを
(a)1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける単回用量、
(b)1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける1または複数回の用量、
(c)1または複数回の投与サイクルのそれぞれの1日目における単回用量、
(d)少なくとも1回の用量が各サイクルの1日目である、1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける1または複数回の用量
として投与する、前記請求項のいずれかに記載の方法。 - 前記投与サイクルが
(a)14~17日、18~21日、22~24日、24~27日、28~30日または31日、
(b)1週間、2週間、3週間、4週間または1カ月
である、前記請求項のいずれかに記載の方法。 - 前記修飾免疫応答性細胞を投与した後のPD-1軸結合アンタゴニストの初回用量が、前記免疫応答性細胞を投与した後17日目、21日目または22日目のいずれかである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記PD-1軸結合アンタゴニストを1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて1または複数回の用量として前記修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて1または複数回の用量として前記修飾免疫応答性細胞の投与後に投与する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- (a)前記PD-1軸結合アンタゴニストを1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて1または複数回の用量として前記修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、
(b)疾患状態をPD-1軸結合アンタゴニスト投与前の状態と比較して判定し、疾患安定または疾患の増悪が判定される場合、
(c)修飾免疫応答性細胞を投与し、前記PD-1軸結合アンタゴニストを1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて1または複数回の用量として前記修飾免疫応答性細胞の投与後に投与する、
請求項39に記載の方法。 - ステップ(c)において、前記PD-1軸結合アンタゴニストを特定の期間投与する、請求項40に記載の方法。
- (a)前記PD-1軸結合アンタゴニストを1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて1または複数回の用量として前記修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、
(b)疾患状態をPD-1軸結合アンタゴニスト投与前の状態と比較して判定し、完全奏効または部分奏効が判定される場合、
(c)前記PD-1軸結合アンタゴニストを1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて1または複数回の用量として、前記修飾免疫応答性細胞を投与せずに投与し、次いで任意選択で、ステップ(c)において、疾患安定または疾患の増悪を判定し、
(d)修飾免疫応答性細胞を投与し、前記PD-1軸結合アンタゴニストを1または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて1または複数回の用量として前記修飾免疫応答性細胞の投与後または前記修飾免疫応答性細胞の投与と同時および後に投与する、
請求項39に記載の方法。 - ステップ(c)または(d)において、前記PD-1軸結合アンタゴニストを特定の期間または疾患の増悪の判定期間の短い方の期間投与する、請求項42に記載の方法。
- 前記特定の期間が24カ月である、請求項41または43に記載の方法。
- 前記PD-1軸結合アンタゴニストおよび/または修飾免疫応答性細胞を静脈内に、すなわち静脈内注入により投与する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記がんが、再燃性のがん、または不応性のがん、または再発性のがん、または局所再発性のがん、または転移性のがん、切除不能もしくは局所限定のがん、手術もしくは放射線治療の選択肢を有しないがん、または手術不能のがんである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が、再燃性のがん、または不応性のがん、または再発性のがんを有するか、あるいは局所再発性のがん、または転移性のがん、または局所限定もしくは手術不能のがんを有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記がんが、肺がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、転移性または進行性NSCLC、扁平上皮NSCLC、腺癌NSCLC、腺扁平上皮NSCLC、大細胞NSCLC、卵巣がん、胃がん、尿路上皮がん、食道がん、食道胃接合部がん(EGJ)、メラノーマ、膀胱がん、頭頸部がん、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、口腔がん、中咽頭がん、下咽頭がん、咽喉がん、喉頭がん、扁桃がん、舌がん、軟口蓋がん、咽頭がん、滑膜肉腫、粘液性円形細胞脂肪肉腫(MRCLS)から選択され、任意選択で、前記がんまたは腫瘍は、MAGE抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および/またはPD-L1もしくはPD-L2[任意選択で、CPS≧1]、任意選択で、MAGE-A4抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および/またはPD-L1もしくはPD-L2を発現する[任意選択で、CPS≧1]、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記がんが、乳がん、転移性乳がん、肝臓がん、腎細胞癌、滑膜肉腫、尿路上皮がんまたは腫瘍、膵臓がん、結腸直腸がん、転移性胃(stomach)がん、転移性胃(gastric)がん、転移性肝臓がん、転移性卵巣がん、転移性膵臓がん、転移性結腸直腸がん、転移性肺がん、直腸結腸癌または腺癌、肺癌または腺癌、膵臓癌または腺癌、粘液腺腫、膵臓腺管癌、血液悪性腫瘍のいずれか1つから選択され、任意選択で、前記がんまたは腫瘍は、MAGE抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および/またはPD-L1もしくはPD-L2[任意選択で、CPS≧1]、任意選択で、MAGE-A4抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および/またはPD-L1もしくはPD-L2を発現する[任意選択で、CPS≧1]、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が、事前がん治療を受けていない、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が、事前がん治療を受けており、および/または事前がん治療に応答不能である、請求項1から49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記事前治療が、局所療法、任意選択で、手術、放射線療法、寒冷療法、レーザー療法、外用療法のいずれか1つもしくは複数、および/または全身療法、例えば、化学療法、ホルモン療法、標的薬物もしくは免疫療法のいずれか1つもしくは複数を含む、請求項51に記載の方法。
- 前記事前治療が、PD-1軸結合アンタゴニスト、PD-L1結合アンタゴニストまたはPD-1結合アンタゴニストを含み、任意選択で、前記PD-1軸結合アンタゴニストが抗体である、請求項51に記載の方法。
- 前記事前治療が、上皮成長因子受容体アンタゴニスト、任意選択で、セツキシマブを含む、請求項51に記載の方法。
- 前記事前治療が、任意選択で、リポプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン四硝酸塩、フェナントリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチンから選択される、白金化合物を含む化学療法を含む、請求項51に記載の方法。
- 前記事前治療が、メトトレキセート、カペシタビン、タキサン、アントラサイクリン、パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子、ドキソルビシン、エピルビシン、5-フルオロウラシル、シクロホスファミド、アファチニブ、ビンクリスチン、エトポシドまたはこれらの組合せから選択される化学療法剤を含む化学療法を含む、請求項51に記載の方法。
- 前記事前治療が、FEC:5-フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド、FAC:5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、AC:ドキソルビシン、シクロホスファミド、EC:エピルビシン、シクロホスファミドから選択される化学療法剤を含む化学療法を含む、請求項51に記載の方法。
- 前記対象が、最後の治療以来12カ月以下または最後の治療以来6カ月以下において、反復して、事前治療を受けていない、請求項51から57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、最後の治療以来12カ月以下において、反復して、または最後の治療以来6カ月以下において、反復して、いかなる事前アジュバント療法(手術後の放射線および/または化学療法)も受けていない、請求項51から57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療により
(a)無増悪生存、
(b)増悪までの期間、
(c)奏効期間、
(d)全生存、
(e)客観奏効または客観奏効率、
(f)全奏効または全奏効率、
(g)部分奏効または部分奏効率、
(h)完全奏効または完全奏効率、
(i)疾患安定率または疾患安定中央値、
(j)無増悪生存中央値、
(k)増悪までの期間の中央値、
(l)奏効期間中央値、
(m)全生存中央値、
(n)客観奏効中央値または客観奏効率中央値、
(o)全奏効中央値または全奏効率中央値、
(p)部分奏効中央値または部分奏効率中央値、
(q)完全奏効中央値または完全奏効中央値、
(r)疾患安定率中央値または疾患安定中央値
が、PD-1軸結合アンタゴニスト単独または修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して、効果的に延長または向上する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
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