JP2023508954A - 生体接着剤組成物、及びその製造方法 - Google Patents

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Abstract

イガイを参考にしたクエン酸塩系生体接着剤、ならびにその製造方法及び使用方法を、本明細書で開示する。創傷を治療する方法も、本明細書で開示する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月２４日出願の米国仮出願第６２／９５３，４０１号、及び２０２０年５月２２日出願の米国仮出願第６３／０２８，６９１号の利益を主張するものであり、これらの各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は概ね、創傷閉鎖組成物または骨充填組成物として使用することができる、生体接着剤組成物、及びその製造方法に関する。
組織（生体）接着剤は、創傷閉鎖、止血、組織封止、インプラント固定、及び薬物送達など、生物医学分野で幅広く適用されているため、近年注目が高まっている。濃縮フィブリノゲン、トロンビン、及び塩化カルシウムから主になり、したがって生体凝固カスケードの最終段階を再現した、市販の生体由来フィブリン糊（Ｔｉｓｓｅｅｌ）は、速硬化性と生分解性から最も広く使われている組織接着剤で、しばしば組織接着剤のゴールドスタンダードと考えられている。しかし、湿潤組織の接着性が低いなどの制約もあり、強い組織接着性が求められる用途では有効性が低くなる。他の接着剤、例えばシアノアクリレート系接着剤には、使いやすさや組織への強い接着力などの利点がある。しかし、シアノアクリレートは、遅い分解、発熱重合、及び分解生成物の毒性などの懸念のため、用途も主に外用に限定されていた。アルブミン－グルタルアルデヒド生体接着剤（ＢｉｏＧｌｕｅ）などの他の接着剤は、心臓及び血管の修復、ならびに肺の修復に臨床的に使用されているが、毒性のある架橋成分を使用しているため、その毒性も懸念されている。ウレタン系（ＴｉｓｓｕＧｌｕ）組織接着剤は、組織への接着力が強く、硬化も早いが、化学反応の発熱が激しく、分解に時間がかかるという問題がある。ＣｏＳｅａｌ及びＤｕｒａＳｅａｌなどのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）系生体接着剤は、組織密封剤としていくつかの用途で使用されているが、膨潤率が大きく、分解が早いため、術後に、急速な漏出、近傍の神経末端の圧迫、及び血腫形成などの重大な合併症を引き起こす可能性があると考えられている。
そのため、生体適合性に優れ、湿潤組織への接着強度が強い生体接着剤組成物が求められている。そのうえ更に、毒性がなく、許容できる膨潤率を有し、望ましい分解速度を有する生体接着剤が求められている。また、そのような組成物の製造方法も求められている。これらの必要性及び他の必要性は、本開示によって少なくとも部分的に満たされる。
本発明は、ａ）式（Ｉ）の１つ以上のモノマーと、式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩ’）の１つ以上のモノマー、式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマー、及び／または任意選択にて式（ＩＶ）の１つ以上の化合物を含む、ブロックコポリマーの１つ以上のユニットと、の重合生成物であって、
Figure 2023508954000001
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン化物、－ＳＨ－基、またはカルボキシル基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれも、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、－ＣＯＯ－、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ－から選択される少なくとも１つの求核基を含み；求核基のうちの少なくとも１つは、末端基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；Ｒ１４は、－ＯＨまたは－ＮＨ２であり；重合生成物は、金属カチオンを含まない；前記重合生成物と、ｂ）式Ａｂ’Ｏａ’を有する、第１の架橋開始剤であって、Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンであり；ａ’及びｂ’は、Ａの原子価に依存し；Ａは、遷移金属カチオンではない；前記第１の架橋開始剤と、を含む、架橋組成物であって、第１の架橋開始剤は、反応生成物を架橋して、架橋組成物を形成するように構成され；架橋組成物は、互いに直接かつ共有結合した２つのカテコール部分を含む少なくとも１つの架橋を有するポリマーネットワークであり；架橋組成物は、ヒドロゲルまたはオルガノゲルであり、接着剤組成物である；前記架橋組成物に関する。
更に更なる態様では、本明細書に開示する組成物は、複数の態様を含み、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基から選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ７は、水素、または－ＣＨ３基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＮＨ２、－ＣＨ２（ＣＨＲ１３）ＮＨ２、または－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨ基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；Ｒ１３は、－ＣＯＯＨまたは－（ＣＨ２）ｙＣＯＯＨ基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；ｘは、０～２０の整数であり；ｙは、１～２０の整数である。
更に更なる態様では、第１の架橋開始剤は、同時に第１の充填剤として挙動する。また、本明細書では、組成物が、第１の架橋開始剤とは異なる第２の架橋開始剤を更に含む態様も開示される。更に更なる態様では、第２の架橋開始剤は、過ヨウ素酸ナトリウム、硝酸銀、もしくは塩化第二鉄、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができる。
本発明は、ａ）式（Ｉ）の１つ以上のモノマーのポルカルボン酸と、式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩ’）の１つ以上のモノマー、式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマー、及び／または任意選択にて式（ＩＶ）の１つ以上の化合物を含む、ブロックコポリマーと、を反応させることによって重合生成物を形成することであって、
Figure 2023508954000002
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン化物、－ＳＨ－基、またはカルボキシル基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれも、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、－ＣＯＯ－、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ－から選択される少なくとも１つの求核基を含み；求核基のうちの少なくとも１つは、末端基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；Ｒ１４は、－ＯＨまたは－ＮＨ２であり；重合生成物は、金属カチオンを含まない；重合生成物を形成することと、ｂ）式Ａｂ’Ｏａ’を有する、第１の架橋開始剤で重合生成物を架橋することであって、Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンであり；ａ’及びｂ’は、Ａの原子価に依存し；Ａは、遷移金属カチオンではない；第１の架橋開始剤で重合生成物を架橋することと、によって形成される、架橋組成物であって、前記架橋組成物は、互いに直接かつ共有結合した２つのカテコール部分を含む少なくとも１つの架橋を有するポリマーネットワークであり；前記架橋組成物は、ヒドロゲルまたはオルガノゲルであり、接着剤組成物である；前記架橋組成物に関する態様も開示する。
開示される組成物を作製する方法も、本明細書で開示される。特定の態様では、ａ）式（Ｉ）の１つ以上のモノマーのポリカルボン酸を、
Figure 2023508954000003
式（ＩＩ）及び（ＩＩ’）の１つ以上のモノマーを含むブロックコポリマーの１つ以上のユニットと、
Figure 2023508954000004
及び
式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマーの化合物と、
Figure 2023508954000005
及び
任意選択にて、
式（ＩＶ）の１つ以上の化合物と、
Figure 2023508954000006
架橋されるように構成されたプレポリマー組成物を形成するのに有効な条件下で、反応させることであって、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン化物、－ＳＨ－基、またはカルボキシル基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれも、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、－ＣＯＯ－、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ－から選択される少なくとも１つの求核基を含み；求核基のうちの少なくとも１つは、末端基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；Ｒ１４は、－ＯＨまたは－ＮＨ２であり；重合生成物は、金属カチオンを含まない；前記反応させることと、ｂ）プレポリマー組成物に第１の架橋開始剤を添加することであって、第１の架橋組成物は、式ＡｂＢａを有し；Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンであり、Ｂはアニオンであり；ａ及びｂは、Ａ及びＢの原子価によって定義され；Ａは、遷移金属カチオンではない；前記添加することと、ｃ）プレポリマー組成物を架橋して、ポリマーネットワークを含む架橋組成物を形成することと、を含む、組成物を作成する方法であって、架橋ポリマーの少なくとも１つの架橋は、互いに直接かつ共有結合した２つのカテコール部分を含み；架橋組成物は、ヒドロゲルまたはオルガノゲルであり、接着剤組成物である；前記組成物を作成する方法が、本明細書で開示される。
また、本明細書には、ａ）生体組織の第１の部分と生体組織の第２の部分との間に本明細書に記載の組成物を配置することと、ｂ）生体組織の第１の部分と生体組織の第２の部分とを接触させることと、を含む、生体組織を接着する方法を説明する態様が開示される。
更に、特定の態様では、本明細書に記載の組成物を生体内に配置することを含む、疾患を治療する方法であって、少なくとも１つの薬学的活性成分が疾患に対して活性であり、所定の時間に生体内に放出されるように構成される、前記方法が開示される。
また、本明細書に記載の組成物を含むスキャフォールドを提供することと、スキャフォールドを組織増殖培地に配置することと、を含む、生体組織の増殖を促進する方法も開示される。
また、本明細書で開示される架橋組成物のいずれかを含む、生体組織を接着するためのキットも、本明細書で開示される。
また、本明細書には、少なくとも１つの薬学的活性成分を効率的な量で送達する方法が開示され、前記方法は、ａ）ｉ）式（Ｉ）の１つ以上のモノマーと、式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩ’）の１つ以上のモノマー、式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマー、及び／または任意選択にて式（ＩＶ）の１つ以上の化合物を含む、ブロックコポリマーの１つ以上のユニットと、の重合生成物であって、
Figure 2023508954000007
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン化物、－ＳＨ－基、またはカルボキシル基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれも、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、－ＣＯＯ－、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ－から選択される少なくとも１つの求核基を含み；求核基のうちの少なくとも１つは、末端基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；Ｒ１４は、－ＯＨまたは－ＮＨ２であり；重合生成物は、金属カチオンを含まない；前記重合生成物と、ｉｉ）式Ａｂ’Ｏａ’を有する、第１の架橋開始剤であって、Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンであり；ａ’及びｂ’は、Ａの原子価に依存し；Ａは、遷移金属カチオンではない；前記第１の架橋開始剤と、を含む、組成物であって、第１の架橋開始剤は、反応生成物を架橋して、架橋組成物を形成するように構成され；架橋組成物は、互いに直接かつ共有結合した２つのカテコール部分を含む少なくとも１つの架橋を有するポリマーネットワークであり；架橋組成物は、ヒドロゲルまたはオルガノゲルであり、接着剤組成物である；前記組成物に、少なくとも１つの薬学的活性成分を取り入れることと、ｂ）所定の時間で少なくとも１つの薬剤を生体内に放出することと、を含む。
本開示の更なる態様は、部分的には、以下の詳細な説明、図面、または特許請求の範囲に示され、部分的には、その詳細な説明から導かれるか、または本明細書の実施によって習得できるであろう。上述の一般的な説明及び以下の発明を実施するための形態はどちらも例示的かつ説明的であり、開示される本発明を限定しないと理解すべきである。
ｉＣ－ＥＰＥ（ＰＥＧ－ＰＰＧ－ＰＥＧ（ＥＰＥ）ジオールで作られた、イガイを参考にした注射用クエン酸系生体接着剤（ｉＣＭＢＡ、ｉＣ））プレポリマーの合成を示す。 酸化マグネシウム（ＭｇＯ）は、架橋剤及び複合充填剤として機能し、創傷閉鎖及び治癒のような無数の外科的用途に大きな可能性を有する、結果として得られるｉＣ－ＥＰＥ／ＭｇＯヒドロゲルの架橋時間及び接着強度に関する幅広い調整可能性を可能にする。 プレポリマーの特性評価を示す。Ａは、エタノール／水の混合溶媒（ｗ／ｗ＝４０／６０）中の０．４ｍｇ／ｍＬのｉＣ－ＥＰＥ、及びｉＣ－Ｐ４００（クエン酸、分子量４００Ｄａのポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）及びドーパミンからなるｉＣＭＢＡ）のＦＴＩＲである。Ｂは、１Ｈ－ＮＭＲである。Ｃは、紫外線可視吸収スペクトルである。Ｃの挿入パネルは、エタノール／水の混合溶媒（ｗ／ｗ＝４０／６０）中のドーパミンの標準曲線である。 ＭｇＯによるｉＣ－ＥＰＥの多面的な架橋機構を示す。 ゲル化（ゲル）時間の測定結果を示す。Ａは、ＭｇＯによって架橋されたｉＣ－ＥＰＥの、ＭｇＯ濃度の違いによるゲル時間（傾斜試験で得られる）を示す。Ｂは、温度の違いによるゲル時間を示す。Ｃは、水中のＭｇＯ／ＰＩ濃度の違いによるゲル時間を示す。Ｄは、１０ｗｔ％のＭｇＯ分散液で架橋されたｉＣ－ＥＰＥの、異なる溶媒（エタノールまたは水）中での代表的なレオロジー試験結果を示す。Ｅは、異なる温度での試験結果を示す（ＭｇＯは水に分散していた）。Ｆは、ＭｇＯ及び８ｗｔ％ＰＩの混合溶液で架橋した試験結果を示す。ゲル時間は、貯蔵弾性率（Ｇ’）と損失弾性率（Ｇ”）の交差点（赤丸）で判断した。 架橋されたヒドロゲルの特性評価を示す。ＭｇＯ、ＭｇＯ＋ＰＩまたはＰＩによって架橋されたｉＣ－ＥＰＥ生体接着剤の引張強度（Ａ）、初期弾性率（Ｂ）、破断伸び（Ｃ）、ゾル含有量（Ｄ）、膨潤比（Ｅ）、及び分解プロファイル（Ｆ）を含む、機械、膨潤ならびに分解特性である。 引張りせん断強度試験で測定した、ＭｇＯ、ＰＩ（過ヨウ素酸ナトリウム）、またはＭｇＯ＋ＰＩ及びフィブリン糊で架橋したｉＣ－ＥＰＥの湿潤ブタ小腸粘膜への接着強度を示す（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１）。 ｉＣ－ＥＰＥ複合ヒドロゲルの細胞毒性評価を示す。浸出液（ゾル含量）（Ａ）及び分解生成物（Ｂ）に関する、ＭＴＴアッセイによるヒト由来間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）に対する細胞毒性を示す。細胞播種後１、３、７日目に、スライドガラスのＭｇＯ（１０ｗｔ％）架橋ｉＣ－ＥＰＥキャスト上に播種したｈＭＳＣのＬｉｖｅ／Ｄｅａｄアッセイによって細胞増殖を評価した（Ｃ）。＃ｐ＞０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。） 抗菌効果を示す。黄色ブドウ球菌及び大腸菌に対する、ｉＣ－ＥＰＥ－ＭｇＯヒドロゲル（５ｍＬ菌含有ブロス中の０．５ｇヒドロゲル）の細菌阻害率（Ａ）と、ならびに２４時間培養後の異なるＭｇＯ濃度でのアガーゲル上での黄色ブドウ球菌及び大腸菌の増殖画像（６ウェルプレートに分散させたＭｇＯ濃度（ｍｇ／ｍＬ）を、黒数字で表示）（Ｂ）と、を示す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。 ｉＣ－ＥＰＥ－ＭｇＯ（Ｗ１０）の生体適合性と創傷閉鎖能に関するｉｎ ｖｉｖｏ評価を示す。Ａは、縫合糸とＷ１０で処理した皮膚創傷の異なる時点（５分、７日、２８日。２８日目の処理創傷付近の採取した皮膚試料の裏面の画像も右側に示す）での肉眼観察結果である。Ｂは、縫合群及びＷ１０群のＨ＆Ｅ染色画像であり、Ｃは切開部の浸潤細胞密度である。Ｄは、縫合群及びＷ１０群のＣＤ１１ｂ免疫組織化学染色の画像であり、Ｅは、創傷部周辺のＣＤ１１ｂ陽性細胞数である。Ｆは、縫合群及びＷ１０群の創傷部のマッソン・トリクローム染色像であり、Ｇはコラーゲン密度である。＃ｐ＞０．０５、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
本発明は、以下の詳細な説明、実施例、図面、及び特許請求の範囲、ならびにそれらの前述及び後述の説明を参照することで、より容易に理解することができる。しかし、本物品、システム、及び／または方法を開示及び説明する前に、本発明は、別段に指定されていなければ、開示される物品、システム、及び／または方法の特定のまたは例示的な態様に限定されず、当然可変であり得ることを理解されたい。本明細書において使用される用語は特定の態様を記載するためのみの目的であり、限定することは意図されないことも理解すべきである。
本発明の以下の説明は、現在知られている最良の態様での本発明の可能な教示として提供される。この目的のために、関連分野の当業者は、本発明の有益な結果を依然として得ながら、本明細書に記載の本発明の様々な態様に多くの変更を加えることができることを認識及び理解する。本発明の所望の利益のいくつかは、他の特徴を利用することなく、本発明の特徴のいくつかを選択することにより得られることも明らかである。したがって、関連分野の当業者は、本発明に対する多くの修正及び適合が可能であり、特定の状況で望ましいことさえあり得、本発明の一部であることを認識する。したがって、以下の説明は、本発明の原理の例示として更に提供されており、本発明を限定するものではない。
定義
本明細書において使用される時、「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、後続して記載される事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、ならびに当該記載が、前記事象または状況が起こる実例及びそれが起こらない実例を包含することを意味する。
明確にするために別個の態様で記載している本開示の特定の特徴は、組み合わせて単一の態様として提供することもできることを理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様で記載している本開示の様々な特徴は、別個にまたは任意の適切な部分組み合わせとして提供することもできる。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈に明確な別段の記載がない限り、複数形の指示対象を含む。したがって、例えば、「官能基」という言及は、２つ以上のそのような官能基を含み、「組成物」という言及は、２つ以上のそのような組成物などを含む。
本明細書において使用される用語は特定の態様を記載するためのみの目的であり、限定することは意図されないことも理解すべきである。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される、「含む」という用語は、「～からなる」及び「～から本質的になる」態様を含むことができる。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で、本明細書で定義される複数の用語を参照する。
用語「例えば」及び「などの」、ならびにこれらの文法的等価物については、明示的に別段の定めがない限り、「これらに限定されない」という文言が続くものと理解される。
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、水素原子が除去され、置換基で置換されていることを意味する。それは、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企図される。本明細書で使用する場合、「任意選択で置換された」という語句は、非置換または置換されていることを意味する。任意の原子の置換は、原子価によって制限されることを理解する必要がある。幅広い態様において、許容される置換基は、非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族の、有機化合物の置換基を含む。例示的な置換基としては、例えば、以下に記載するものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であってもよく、また同じもしくは異なってもよい。本開示の目的で、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される水素置換基及び／または任意の許容される有機化合物の置換基を有し得る。本開示は、有機化合物の許容される置換基によるいかなる方法でも限定されることを意図するものではない。また、「置換」または「で置換された」という用語は、そのような置換が、置換された原子及び置換基の許容される原子価に従って行われ、置換により、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変化を自発的に起こさない化合物が得られるという暗黙の条件を含む。更に更なる態様では、本開示が置換されている基を説明するとき、基は、後述のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールから選択される原子価で許容されるような、１つ以上（すなわち１、２、３、４、または５）の基で置換されていることを意味すると理解されたい。
本明細書で使用される「周囲温度」及び「室温」という表現は、当技術分野で理解されており、一般に、反応が行われる部屋の温度程度の温度、例えば、約２０℃～約３０℃の温度、例えば、反応温度を指す。
本明細書で使用する「脂肪族」という用語は、非芳香族炭化水素基を意味し、分岐及び非分岐の、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を含む。本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「Ｃｎ－Ｃｍアルキル」という用語は、ｎ～ｍ個の炭素を有する、直鎖または分岐状であり得る飽和炭化水素基を指す。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルなどの化学基；２－メチル－１－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどの化学基などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基はまた、置換されていても非置換であってもよい。本明細書全体を通じて「アルキル」という用語は、一般に、無置換アルキル基及び置換アルキル基の両方を指すために用いられるが、本明細書では、また、置換アルキル基は、アルキル基での特定の置換基を特定することによって具体的に言及される。アルキル基は、これらに限定されないが、後述するアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含む、１つ以上の基で置換されることができる。
例えば、「ハロゲン化アルキル」という用語は、具体的には、１つ以上のハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されたアルキル基を意味する。「アルコキシアルキル」という用語は、具体的には、後述するように、１つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を意味する。「アルキルアミノ」という用語は、具体的には、後述するように、１つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基などを意味する。一例で「アルキル」が使用され、別の例で「アルキルアルコール」などの特定の用語が使用されている場合、「アルキル」という用語が「アルキルアルコール」などの特定の用語も意味しないことを意味するものではない。
本明細書で使用する場合、「Ｃｎ－Ｃｍアルケニル」とは、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、ｎ～ｍ個の炭素を有するアルキル基を意味する。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、セオブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。様々な態様では、アルケニル部分は、２～６、２～４、または２～３個の炭素原子を含む。アルケニル基は、これらに限定されないが、後述するアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルを含む、１つ以上の基で置換されることができる。
本明細書で使用する場合、「Ｃｎ－Ｃｍアルキニル」とは、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有し、ｎ～ｍ個の炭素を有するアルキル基を意味する。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。様々な態様では、アルキニル部分は、２～６、２～４、または２～３個の炭素原子を含む。アルキニル基は、これらに限定されないが、後述するアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルを含む、１つ以上の基で置換されることができる。
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「Ｃｎ－Ｃｍアルキレン」という用語は、ｎ～ｍ個の炭素を有する、二価アルキル結合基を意味する。アルキレン基の例としては、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、ブタン－１，３－ジイル、ブタン－１，２－ジイル、２－メチルプロパン－１，３－ジイルなどが挙げられるが、これらには限定されない。様々な態様では、アルキレン部分は、２～６、２～４、２～３、１～６、１～４、または１～２個の炭素原子を含む。
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「Ｃｎ－Ｃｍアルコキシ」という用語は、式－Ｏ－アルキルの基を指し、前記アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素を有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｗ－プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。様々な態様では、アルキル基は、１～６、１～４、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合「アミン」または「アミノ」という用語は、式－ＮＲ１Ｒ２で表され、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、本明細書に記載の置換基、例えば、水素、上述のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。「アミド」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２である。
本明細書で使用する「アルデヒド」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）Ｈで表される。本明細書全体を通じて、「Ｃ（Ｏ）」または「ＣＯ」という用語は、Ｃ＝Ｏの略記法であり、本明細書では「カルボニル」とも称される。
本明細書で使用する「カルボン酸」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＨで表される。本明細書で使用する「カルボキシレート」または「カルボキシル」基は、式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で表される。
本明細書で使用する場合「エステル」という用語は、式－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１で表され、Ｒ１は、上述のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用する場合「エーテル」という用語は、式Ｒ１ＯＲ２で表され、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、上述のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用する場合「ケトン」という用語は、式Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２で表され、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、上述のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用する場合、「チオ」という用語は、式－ＳＨの基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃｎ－Ｃｍアルキルチオ」という用語は、式－Ｓ－アルキルの基を指し、前記アルキル基は、ｎ～ｍつの炭素原子を有する。様々な態様では、アルキル基は、１～６、１～４、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、「Ｃｎ－Ｃｍアルキルスルホミル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）－アルキルの基を指し、前記アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。様々な態様では、アルキル基は、１～６、１～４、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、「Ｃｎ－Ｃｍアルキルスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２－アルキルの基を指し、前記アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。様々な態様では、アルキル基は、１～６、１～４、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、「カルバミル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「カルボニル」という用語は、－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、これはＣ（Ｏ）とも書かれ得る。
本明細書で使用する場合、「カルボキシ」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を指す。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、式－ＯＨで表される。
本明細書で使用される用語「シアノ」は、式－ＣＮで表される。本明細書で使用される用語「ニトロ」は、式－ＮＯ２で表される。
「ホスホニル」という用語は、式－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２で表されるホスホ－オキソ基を指して本明細書で使用され、Ｒ１は、非存在、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルケニルであり得る。
本明細書で使用する場合「シリル」という用語は、式－ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３で表され、及びＲ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、上述のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
「スルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１で表されるスルホ－オキソ基を指して本明細書で使用され、Ｒ１は、水素、上述のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用する場合「スルホニルアミノ」または「スルホンアミド」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－で表される。
本明細書で使用する場合「シクロアルキル」という用語は、環化アルキル基及び／またはアルケニル基を含む、非芳香族環式炭化水素を意味する。シクロアルキル基には、単環式または多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）基、及びスピロ環を含むことができる。シクロアルキル基には、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の環形成炭素（Ｃ３－１０）を含むことができる。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、任意選択でオキソまたはスルフィド（例えば、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ））で置換され得る。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンも含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニルなどを挙げることができる。様々な態様では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはアダマンチルである。
本明細書で使用する場合「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１つ以上の環形成ヘテロ原子を有する非芳香族単環式、または多環式複素環を指す。ヘテロシクロアルキルには、単環式４－、５－、６－、及び７員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基はまた、スピロ環も含む。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジン－２－オン、１，３－イソオキサゾリジン－２－オン、ピラニル、テトラヒドロプラン、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ベンザザペンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、任意選択でオキソまたはスルフィド（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＳ（Ｏ）２など）で置換され得る。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子、または環形成ヘテロ原子を介して結合することができる。様々な態様では、ヘテロシクロアルキル基は、０～３個の二重結合を含有する。
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子からなり、少なくとも１個の二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含有する非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上記で定義されたシクロアルケニル基の一種であり、「シクロアルケニル」という用語の意味に含まれるものであり、環の炭素原子の少なくとも１つは、これらに限定されないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子で置換されている。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、置換されていても非置換であってもよい。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、これらに限定されないが、本明細書に記載されているようにアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルを含む、１つ以上の基で置換されることができる。
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）であり得る芳香族炭化水素基を意味する。「Ｃｎ－ｍアリール」という用語は、ｎ～ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。様々な態様では、アリール基は、６～約２０個の炭素原子、６～約１５個の炭素原子、または６～約１０個の炭素原子を有する。様々な態様では、アリール基は、置換または非置換フェニルである。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」とは、硫黄、酸素、リン及び窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する単環式または多環式の芳香族複素環を意味する。様々な態様では、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する。様々な態様では、ヘテロアリール部分の任意の環形成Ｎは、Ｎ－オキシドであり得る。様々な態様では、ヘテロアリールは、５～１０個の環原子、ならびに窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する。様々な態様では、ヘテロアリールは、５～６個の環原子、ならびに窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する。様々な態様では、ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリール環である。５員ヘテロアリール環は、５個の環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、１個以上（例えば、１、２、または３）の環原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される。例示的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、及び１，３，４－オキサジアゾリルなどが挙げられる。６員環ヘテロアリール環は、６つの環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、１個以上（例えば、１、２、または３）の環原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルである。
アリール基またはヘテロアリール基は、これらに限定されないが、本明細書に記載するようにアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルを含む、１つ以上の基で置換されることができる。「ビアリール」という用語は、アリール基の特殊タイプであり、アリールの定義に含まれる。ビアリールとは、ナフタレンのように縮合環構造を介して結合した、またはビフェニルのように１つ以上の炭素－炭素結合を介して結合した２つのアリール基を指す。
本明細書で使用する場合、ｎがいくつかの整数である、「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」、「Ｒｎ」などは、それぞれ独立して、上述の基のうちの１つ以上有することができる。例えば、Ｒ１が直鎖アルキル基の場合、アルキル基の水素原子のうちの１つは、任意選択にて水酸基、アルコキシ基、アミン基、アルキル基、ハロゲン化物などで置換されていてもよい。選択される基に応じて、第１の基は、第２の基の中に組み込むことができ、あるいは第１の基は、第２の基にペンダント（すなわち、結合）させることができる。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という語句では、アミノ基を、アルキル基の骨格内に組み込むことができる。あるいは、アミノ基を、アルキル基の骨格に結合させることができる。選択された基（複数可）の性質により、第１の基が第２の基に埋め込まれているか、または結合しているかが決定される。
本開示の広い範囲を示す数字範囲、及びパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例中に示される数値は可能な限り正確に報告される。どの数値も、しかしながら、それらの各試験計測中に見られる標準偏差から必然的に生じるある特定の誤差を本質的に含有する。更に、本明細書では、様々な範囲の数値が設定されているが、これらの数値の任意の組み合わせは、記載されている数値を含め、使用できることが想到される。更に、範囲は、本明細書では、「約」ある特定値から、及び／または「約」別の特定値までとして表すことができる。そのような範囲が表現される場合、別の態様は、１つの特定の値から及び／または他の特定の値までを含む。
同様に、先行の「約（ａｂｏｕｔ）」を使用して値が近似値として表される場合、特定の値が別の態様を形成することが理解される。更に、前記範囲の各々の端点は、他の端点との関連において、及び他の端点とは独立しての両方で重要であることが理解される。特に明記しない限り、「約」という用語は、「約」という用語で修飾された特定の値の５％以内（例えば、２％または１％以内）を意味する。
また、本明細書に開示されるすべての範囲は、その中に組み込まれる任意の及びすべてのサブ範囲を包含するものと理解されたい。例えば、「１．０～１０．０」と記載される範囲は、１．０以上の最小値で始まり、１０．０以下の最大値で終わる任意の及びすべてのサブ範囲、例えば、１．０～５．３、または４．７～１０．０、または３．６～７．９を含むと考えるべきである。
本明細書で開示されるすべての範囲はまた、特に明記されていない限り、その範囲の終点も含むとみなされる。例えば、「５と１０の間」、「５から１０」、「５～１０」の範囲は、一般に、終点の５及び１０を含むと考えるべきである。更に、「まで」という語句が量に関連して使用される場合、その量は、少なくとも検出可能な量であると理解されるべきである。例えば、指定された量「まで」存在する物質は、検出可能な量から指定された量まで、及び指定された量を含む量まで存在することができる。
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。
本発明のポリマー組成物、またはオリゴマー組成物は、自己硬化性であり得る。本明細書で使用する場合「自己硬化」という用語は、組成物が架橋ポリマーネットワークを形成する能力を意味する。いくつかの態様では、自己硬化性組成物は、硬質ポリマーネットワークに重合し得る液体組成物であり得る。架橋（硬化）反応は、試薬の変更または触媒の添加などを行わずに、室温及び生理的温度で進行することが可能である。したがって、いくつかの態様では、架橋ポリマーネットワークは、例えば、室温または体温、すなわち、約３７℃で、自発的に形成することができる。いくつかの態様では、架橋ポリマーネットワークは、本発明のポリマーまたはオリゴマー組成物を対象、例えば、ヒト対象に注入した後、対象の内部に形成され得る。
本明細書及び結びの特許請求の範囲では、組成物中の特定の要素または構成成分の重量部への言及は、要素または構成成分と、重量部が表現される組成物または物品中の他の任意の要素または構成成分との間の重量関係を意味する。したがって、２重量部の構成成分Ｘならびに５重量部の構成成分Ｙを含有する混合物中には、Ｘ及びＹは、重量比２：５で存在し、更なる構成成分が混合物に含有されるかどうかに関わらず、そのような比で存在する。
成分の重量パーセント（ｗｔ％）は、特に反対であると明記されていない限り、成分が含まれる製剤または組成物の総重量に基づいている。
ある要素が別の要素に「接続」または「結合」されていると言及される場合、他の要素に直接接続または結合されていてもよいし、介在する要素が存在してもよいことが理解されるであろう。一方で、ある要素が別の要素に「直接接続」または「直接結合」されていると言及される場合は、介在する要素が存在しない。要素間または層間の関係を表すために使用される他の言葉も同様に解釈されるべきである（例えば、「間」対「間に直接」、「隣接」対「直接隣接」、「上」対「上に直接」）。本明細書で使用する場合、「及び／または」という用語は、関連する列挙された項目の１つ以上の任意の及びすべての組み合わせを含む。
本明細書で使用する場合、「有効な」、「有効な量」、または「に有効な条件」という用語または語句は、有効な量もしくは有効な条件が表現される機能または特性を実行できるような量、または条件を意味する。以下に指摘するように、必要な正確な量または特定の条件は、利用する材料及び観察される処理条件などの認識された変数によって、ある側面から別の側面へと変化するであろう。したがって、必ずしも正確な「有効な量」または「有効な条件」を特定することはできない。しかし、適切な有効量は、当業者であれば、日常的な実験のみを使用して、容易に決定することができることを理解されたい。
本明細書で「第１」「第２」などの用語を用いて、様々な要素、構成成分、領域、層及び／またはセクションを説明できることが、理解されるであろう。これらの要素、構成成分、領域、層、及び／またはセクションは、これらの用語によって制限されない。これらの用語は、ある要素、構成成分、領域、層、またはセクションを、別の要素、構成成分、領域、層、またはセクションと区別するために使用されるだけである。したがって、後述する第１の要素、構成成分、領域、層、またはセクションは、例示的態様の教示から逸脱することなく、第２の要素、構成成分、領域、層、またはセクションと称することができる。
本明細書で使用する場合、「実質的に」という用語は、その後に説明する事象もしくは状況が完全に発生すること、またはその後に説明する事象もしくは状況が一般的、典型的、もしくはおおよそ発生することを意味している。
更に、「実質的に」という用語は、いくつかの態様では、実質的にが量の特性評価、または量の定量化に使用される、記載された特性、成分、組成物、または他の条件の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％を指すことができる。
他の態様では、本明細書で使用されるように、実質的に存在しない組成物または組成物の成分の文脈で使用される場合、「実質的に存在しない」という用語は、組成物の総重量に基づいて、記載された材料の約１重量％未満、例えば、約０．５重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満、または約０．０１重量％未満の量を指すことが意図されている。
本明細書で使用する場合、例えば「実質的に同一」または「実質的に類似」という文脈における「実質的」という用語は、比較される方法、システム、または構成要素と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％似ている方法もしくはシステム、または構成要素を指す。
本明細書で使用する場合、「実質的に同一の参照組成物」または「実質的に同一の参照物品」という用語は、発明成分の非存在下で、実質的に同一成分を含む参照組成物または物品を指す。別の例示的な態様では、例えば「実質的に同一な参照成分」という文脈における「実質的」という用語は、実質的に同一な成分を含む参照成分を指し、発明の成分は、当技術で一般的な成分で置換される。
本発明の態様は、システム法定クラスなどの特定の法定クラスで説明及び請求することができるが、これは単に便宜上のものであり、当業者であれば、本発明の各態様があらゆる法定クラスで記述及び請求されることが可能であることを理解する。別段に明示的な定めのない限り、本明細書に示されているいずれの方法または態様も、その工程を特定の順序で行う必要があるものとして解釈するようには意図されていない。したがって、方法クレームが、ステップが特定の順序に限定されるべきことを、請求項または記載中で具体的に明示しない場合には、いかなる点でも、順序が暗示されることは一切意図されない。これは、解釈のためのあらゆる可能性のある不明確な基準（ステップもしくは動作フローのアレンジに関する論理の問題、文法構成もしくは句読点に由来する平明な意味、または明細書中に記載される態様の数もしくは型が挙げられる）についても当てはまる。
本発明は、本発明の様々な態様の以下の詳細な説明、及び本明細書に含まれる実施例を参照すること、ならびに図面、及びそれらの前述及び後述の説明を参照することで、より容易に理解することができる。
本発明は、本発明の様々な態様の以下の詳細な説明、及び本明細書に含まれる実施例を参照すること、ならびに図面、及びそれらの前述及び後述の説明を参照することで、より容易に理解することができる。
組成物
本開示は、生体適合性に優れ、強力な湿潤組織接着強度を有する、新規生体接着剤に関する。海産イガイが水中で複数の異質な表面に強く接着することにヒントを得て、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ（Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン）、またはドーパミンをポリマーに組み込んで、湿潤組織の接着力や生体適合性を強化したイガイ由来の生体接着剤が開発されてきた。３０～２１５ｋＰａ（引張りせん断強度）の範囲の強い組織接着力を示し、ゴールドスタンダードであるフィブリン糊（約１５ｋＰａ）の２．５～１３．０倍の強度を有する、イガイを参考にした注入型クエン酸系接着剤（ｉＣＭＢＡ、またはｉＣ）が、これまで開発されている。しかし、これらの材料を架橋するために使用される過ヨウ素酸ナトリウム（ＰＩ）、亜硝酸銀（ＳＮ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＣｌ３）などの刺激の強い酸化剤は、毒性面で大きな懸念があった。更に、親水性ＰＥＧで構成されいるため、架橋型ｉＣＭＢＡは、高い膨潤率（１０００ｗｔ％以上）を有している。
本開示では、より疎水性の高いｉＣＭＢＡプレポリマー（ｉＣ－ＥＰＥ）を合成し、より低い膨潤比、高い相溶性、及び接着性を有する組成物を提供した。
本発明は、ａ）式（Ｉ）の１つ以上のモノマー、式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩ’）の１つ以上のモノマー、式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマー、及び／または任意選択にて式（ＩＶ）の１つ以上の化合物の重合生成物であって、
Figure 2023508954000008
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され得；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、またはＣ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スフホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され得；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、アミン、またはカルボン酸から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルで任意選択にて置換され得；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２，０００の整数であり；Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；Ｒ１４は、－ＯＨまたは－ＮＨ２である；前記重合生成物である、ポリマー組成物であって、形成されたポリマー組成物は、金属カチオンを含まない、前記ポリマー組成物と、ｂ）形成したポリマー組成物に第１の架橋剤を添加することと、ｃ）形成されたポリマー組成物を架橋して、ポリマーネットワークを形成する架橋されたポリマー組成物を含む組成物を形成することと、を含む、組成物であって、架橋ポリマー中の少なくとも１つの架橋は、互いに直接かつ共有結合された２つのカテコール部分を含み、前記組成物は、接着剤組成物である、前記組成物に関する。
更に更なる態様では、本開示は、ａ）式（Ｉ）の１つ以上のモノマーと、式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩ’）の１つ以上のモノマー、式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマー、及び／または任意選択にて式（ＩＶ）の１つ以上の化合物を含む、ブロックコポリマーの１つ以上のユニットと、の重合生成物であって、
Figure 2023508954000009
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン化物、－ＳＨ－基、またはカルボキシル基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれも、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、－ＣＯＯ－、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ－から選択される少なくとも１つの求核基を含み；求核基のうちの少なくとも１つは、末端基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；Ｒ１４は、－ＯＨまたは－ＮＨ２であり；重合生成物は、金属カチオンを含まない；前記重合生成物と、ｂ）式Ａｂ’Ｏａ’を有する、第１の架橋開始剤であって、Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンであり；ａ’及びｂ’は、Ａの原子価に依存し；Ａは、遷移金属カチオンではない；前記第１の架橋開始剤と、を含む、架橋組成物であって、第１の架橋開始剤は、反応生成物を架橋して、架橋組成物を形成するように構成され；架橋組成物は、互いに直接かつ共有結合した２つのカテコール部分を含む少なくとも１つの架橋を有するポリマーネットワークであり；架橋組成物は、ヒドロゲルまたはオルガノゲルであり、接着剤組成物である；前記架橋組成物に関する。
ｎ及びｍは、１～１００、または１～２５０、または１～５００、または１～７５０、または１～１，０００、または１～１，２５０、または１～１，５００、または１～１，７５０の例示的な値を含む１～２，０００の整数であり得ることが理解される。
更なる他の態様では、ｎ及びｍは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、及び１９の例示的な値を含む、１と２０の間の任意の整数であり得る。
更に更なる態様では、本明細書に開示する組成物は、複数の態様を含み、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基から選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３ 基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ７は、水素、または－ＣＨ３基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＮＨ２、－ＣＨ２（ＣＨＲ１３）ＮＨ２、または－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨ基から選択され；Ｒ１３は、－ＣＯＯＨまたは－（ＣＨ２）ｙＣＯＯＨ基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２，０００の整数であり；ｘは、０～２０の整数であり；ｙは、１～２０の整数である。
更なる態様では更に、本明細書に開示する架橋組成物は、複数の態様を含み、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基から選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ７は、水素、または－ＣＨ３基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＮＨ２、－ＣＨ２（ＣＨＲ１３）ＮＨ２、または－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨ基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；Ｒ１３は、－ＣＯＯＨまたは－（ＣＨ２）ｙＣＯＯＨ基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；ｘは、０～２０の整数であり；ｙは、１～２０の整数である。
特定の態様では、ｎ及びｍは、上述の任意の整数であり得ることが理解される。他の態様では更に、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、及び１９の例示的な値を含む、０～２０の任意の整数であり得る。一方で他の態様では、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、及び１９の例示的な値を含む、０～２０の任意の整数であり得る。
更に更なる態様では、式（Ｉ）は、アルコキシル化、アルケノキシル化、または非アルコキシル化、及び非アルケノキシル化クエン酸、またはクエン酸のエステル／アミドを含むことができる。
更に更なる態様では、式（ＩＩ）は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができる。更に他の態様では、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリエチレングリコール配列を含むブロックポリマーを、形成することができる。更に更なる例示的な態様では、式（ＩＩ）は、末端ヒドロキシル基もしくはアミン基を有するポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、またはポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）を含むことができる。いくつかの態様では、例えば、ＰＥＧまたはＰＰＧは、約１００と約５０００Ｄａの間、または約２００と約１０００Ｄａの間、または２００と約１００，０００Ｄａの間の重量平均分子量を有する。
いくつかの態様では、本明細書に開示されるようなブロックコポリマーは、式（ＩＩ）の２つ以上のモノマーの反復単位を含むことができ、
Figure 2023508954000010
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択される。
例えば、これらに限定されないが、ブロックコポリマーは、式（Ｖ）または式（Ｖ’）を有することができ、
Figure 2023508954000011
ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され、Ｒ６は、水素ではない。
更に更なる態様では、式（ＩＩ’）のモノマーは、当技術分野で既知の任意のポリオールを含むことができる。特定の態様では、式（ＩＩ’）のモノマーは、ジオールを含むことができる。一方他の態様では、式（ＩＩ’）のモノマーは、ポリアミンも含むことができる。そのような例示的な態様では、式（ＩＩ’）のモノマーは、ジアミンも含むことができる。本明細書に記載のいくつかの態様での使用に適したポリオール／ポリアミンの非限定的な例としては、α，ω－η－アルカンジオール／ジアミン、またはα，ω－アルケンジオール／ジアミンを含む、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ１２、またはＣ２－Ｃ６脂肪族アルカンジオール／ジアミンが挙げられる。例えば、いくつかの態様では、ポリオールまたはポリアミンは、１，４－ブタンジオールもしくは１，４－ブタンジアミン、１，６－ヘキサンジオールもしくは１，６－ヘキサンジアミン、１，８－オクタンジオールもしくは１，８－オクタンジアミン、１，１０－デカンジオールもしくは１，１０－デカンジアミン、１，１２－ドデカンジオールもしくは１，１２－ドデカンジアミン、１，１６－ヘキサデカンジオールもしくは１，１６－ヘキサデカンジアミン、または１，２０－エイコサンジオールもしくは１，２０－エイコサンジアミンを含むことができる。分岐状α，ω－アルカンジオール／ジアミンまたはα，ω－アルケンジオール／ジアミンも、使用できる。更に、ポリオール／ポリアミンは、芳香族ジオール／ジアミンでもよい。
更に、アミンは、いくつかの態様では、存在する場合、２～１０個の炭素原子を有する１つ以上の１級アミンを含むことができる。他の場合では、アミンは、２～１５個の炭素原子を有する１つ以上の２級、または３級アミンを含むことができる。イソシアネートは、いくつかの態様では、モノイソシアネートを含む。他の場合では、イソシアネートは、ジイソシアネート、例えば、４～２０個の炭素原子を有するアルカンジイソシアネートを含む。本明細書に記載のイソシアネートは、モノカルボン酸部分も含むことができる。様々なイソシアネートのいくつかの追加の例は、米国特許出願公開第２０２０／０１４０６０７号、及び国際特許第ＷＯ２０１８／２２７１５１号に見出すことができ、それぞれの内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。
更に更なる態様では、式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマーの求核基は、式（Ｉ）の１つ以上のモノマーのＲ１ＣＯＯ－、Ｒ２ＣＯＯ－、またはＲ３ＣＯＯ－の少なくとも１つと反応して、共有結合を形成するように構成される。更に更なる態様では、式（ＩＩＩ）は、任意のカテコール含有種を含むことができる。特定の態様では、カテコール含有種は、モノマーを反応させる態様にてポリマーを形成するために使用される、別の化学種とエステルまたはアミド結合を形成し得る少なくとも１つの部分を含むことができる。例えば、いくつかの場合では、カテコール含有種は、アルコール部分、アミン部分、カルボン酸部分、またはこれらの組み合わせを含む。更に、いくつかの場合では、カテコール含有種は、カテコール部分の一部ではないヒドロキシル部分を含む。いくつかの態様では、カテコール含有種は、ドーパミンを含む。他の態様では、カテコール含有種は、Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ－ＤＯＰＡ）、またはＤ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｄ－ＤＯＰＡ）を含む。更に他の態様では、カテコール含有種は、没食子酸、またはコーヒー酸を含む。
いくつかの場合では、カテコール含有種は、３，４－ジヒドロキシヒドロ桂皮酸を含む。更に、カテコール含有種は、タンニン酸もしくはタンニンのような天然に存在する種、またはその誘導体も含むことができる。更に、いくつかの態様では、カテコール含有種は、アミド結合を介してポリマーの骨格に結合している。他の態様では、カテコール含有種は、エステル結合を介してモノマーにより形成されたポリマーの骨格に結合している。いくつかの追加の例は、米国特許出願公開第２０２０／０１４０６０７号、及び国際特許第ＷＯ２０１８／２２７１５１号に見出すことができ、それぞれの内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。
更に更なる態様では、式（ＩＩＩ）は、ドーパミン、Ｌ－ＤＯＰＡ、Ｄ－ＤＯＰＡ、及び３，４－ジヒドロキシヒドロ桂皮酸を含むことができる。更に更なる態様では、式（ＩＩＩ）のモノマーは、Ｌ－ＤＯＰＡのドーパミンを含む。いくつかの態様では、組成物は、マレイン酸、無水マレイン酸、及びフマル酸から選択される１つ以上のモノマーを含む。
特定の例示的かつ非限定的な態様では、重合生成物は、
Figure 2023508954000012
を含むことができ、
Ｒ’’は、－Ｎ（Ｈ）Ｒ１５、または－Ｏ（ＣＯ）（Ｒ１５）、または－Ｏ（Ｒ１５）であり；Ｒ１５は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スフホキシド、チオール、またはホスホニル基で任意選択にて置換され；Ｒ６は、水素ではなく；
Figure 2023508954000013
は、水素への結合、または存在する場合、任意選択で所定のポリマー鎖への結合を定義し；ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され，ｚ＝１～１００である。
更に更なる態様では、ポリマー組成物は、式（ＩＩ）及び（ＩＩ’）の１つ以上のモノマーを含むことができる。
更に更なる態様では、式（ＩＶ）の組成物が存在する場合、前記組成物は、α－アミノ酸を含むことができる。更に更なる態様では、α－アミノ酸は、Ｌ－アミノ酸、Ｄ－アミノ酸、またはＤ，Ｌ－アミノ酸を含むことができる。いくつかの場合では、α－アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、プラリン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、バリン、またはこれらの組み合わせを含むことができる。更に、いくつかの場合では、α－アミノ酸は、メチルセリンのような２２個の「標準」またはタンパク質生成アミノ酸のいずれかに由来する、メチル置換アミノ酸などのアルキル置換α－アミノ酸を含む。いくつかの態様では、本明細書に記載の重合生成物は、式（Ｉ）の１つ以上のモノマーと、式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩ’）もしくは式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマーを含む、または含まない式（ＩＶ）の化合物と、の重合生成物であり得ると理解される。式（ＩＶ）の化合物が重合生成物中に存在する更に更なる態様では、組成物は、蛍光性、または燐光性、または発光性を示すことができる。
ポリマー組成物を形成するために使用されるモノマー、及びその比率の追加の例は、米国特許出願公開第２０２０／０１４０６０７号、及び国際特許第ＷＯ２０１８／２２７１５１号に見出すことができ、それぞれの内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。
更に更なる態様では、本明細書に記載される重合生成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び／または（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）の本明細書に記載されるモノマーと、ジカルボン酸などのポリカルボン酸、またはポリカルボン酸の酸無水物もしくは酸塩化物などの機能的等価物と、から形成することもできる。そのような場合、ポリオール／ポリアミンは、上述した任意のポリオール／ポリアミンを含むことができ、クエン酸のエステルは、上述した任意のクエン酸のエステル／アミドを含むことができる。更に、ポリカルボン酸またはその機能的等価物は、飽和でも不飽和でもよい。例えば、いくつかの場合では、ポリカルボン酸またはその機能的等価物は、マレイン酸、無水マレイン酸、フマル酸、または塩化フマリルを含む。また、ビニル含有ポリカルボン酸、またはその機能的等価物、例えば、アリルマロン酸、アリルマロン塩化物、イタコン酸、イタコン塩化物を使用してもよい。
更にいくつかの場合では、ポリカルボン酸またはその機能的等価物は、ポリカルボン酸であってもそうでなくてもよい、オレフィン含有モノマーで少なくとも部分的に置換することができる。そのような態様では、例えば、オレフィン含有モノマーは、ビニル含有ジオールのような不飽和ポリオールを含む。追加の例は、米国特許出願公開第２０２０／０１４０６０７号、及び国際特許第ＷＯ２０１８／２２７１５１号に見出すことができ、それぞれの内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。
更に更なる態様では、ポリマー組成物は、重合生成物であり、それは、本明細書に開示されたモノマーのいずれか、及びこれらの組み合わせの縮合重合反応の生成物である。いくつかの態様では、同定された種またはモノマーの少なくとも２個は、重合してコポリマーを形成する。更に更なる態様では、及び本明細書で開示するように、同定された種またはモノマーの少なくとも２個は、ブロックコポリマーを形成する。更に更なる態様では、本明細書に記載のブロックコポリマーは、本明細書に開示する重合生成物を形成する前に形成されることができる。例えば、及びこれらに限定されないが、ブロックコポリマーは、まず式（ＩＩ）の２つ以上のモノマーから形成され、次に式（Ｉ）及び／または式（ＩＩＩ）のモノマーと反応させることができる。そのようないくつかの態様では、モノマーは反応して、反応したモノマーの交互コポリマー、または統計コポリマーを形成する。更に、本明細書に記載の種またはモノマーは、反応して、コポリマーのペンダント基もしくは側鎖を形成することもでき、またはポリマーもしくはオリゴマーの骨格の一部を形成し得る環状構造を形成することもできる。
更に更なる態様では、本明細書に記載の重合生成物はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び／または（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）の本明細書に記載のモノマー、及び／または任意選択で式（ＩＶ）の化合物、ならびに１つ以上のアルキン部分または１つ以上のアジド部分を含む１つ以上のモノマーから形成することもできる。一方で他の態様では、本明細書に記載のジオールは、ジアジド－ジオール、またはアルキンジオールを含むことができる。アルキン部分またはアジド部分の追加の例は、米国特許出願公開第２０２０／０１４０６０７号、及び国際特許第ＷＯ２０１８／２２７１５１号に見出すことができ、それぞれの内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。
更にいくつかの態様では、ポリマー組成物を形成するために本明細書で使用されるモノマーは、生物活性種で官能化することができる。更に追加のモノマーは、１つ以上のアルキン及び／またはアジド部分を含むことができる。例えば、いくつかの場合では、本明細書に記載のポリマー組成物は、ペプチド、ポリペプチド、核酸、または多糖類を含む１つ以上のモノマーから形成され、ここで、ペプチド、ポリペプチド、核酸、または多糖類は、１つ以上のアルキン及び／またはアジド部分で官能化されている。いくつかの場合では、本明細書に記載のポリマー組成物の生物活性種は、成長因子、またはシグナル伝達分子である。更に、ペプチドは、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはより長いペプチドを含むことができる。本明細書で更に以下で説明するように、このようなモノマーからポリマー組成物を形成することは、いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物に追加の生物学的機能性を提供することができる。
更に他の態様では、組成物は、式ＡｂＢａを有する化合物を含み、Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンであり、Ｂは、アニオンであり、ａ及びｂは、Ａ及びＢの原子価によって定義される。化合物ＡｂＢａは、当技術分野で既知の任意の塩または酸化物を含むことができると理解される。例えば、いくつかの場合では、Ａは、１価、２価、または３価のカチオン金属であり、Ｂは、単純なアニオンまたは複合アニオンである。本明細書に記載の１価、２価、または３価のカチオンは、特に限定されず、例えば、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｃｒ２＋、Ｍｎ２＋、Ｃｏ３＋、Ｓｒ２＋、Ｖ２＋、Ｖ３＋、Ｔｉ２＋、Ｔｉ３＋、Ｓｒ２＋、Ｎｉ２＋、Ａｌ３＋、Ａｌ２＋、Ｃｒ３＋、Ｂａ２＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、及びＬｉ＋のうちの少なくとも１つを含むことができる。アニオンＢは、特に限定されず、１価、２価、または３価の金属カチオンと中性塩または酸化物を形成するアニオンであればよい。例えば、これらに限定されないが、Ｂは、Ｏ２－、Ｃl－、クエン酸塩、Ｂｒ－、ＣＯ３ ２－、ＰＯ４ ３－、またはＮＯ３ －であり得る。他のアニオンも使用できる。
更に、他の態様では、本明細書に記載の組成物は、式Ａｂ’Ｏａ’を有する第１の架橋開始剤を含み、Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンであり、ａ’及びｂ’は、Ａの原子価に依存し、Ａは、遷移金属カチオンではない。例えば、いくつかの場合では、Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンである。本明細書に記載の１価、２価、または３価のカチオンは、これらに限定されないが、例えば、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｃｒ２＋、Ｍｎ２＋、Ｃｏ３＋、Ｓｒ２＋、Ｖ２＋、Ｖ３＋、Ｔｉ２＋、Ｔｉ３＋、Ｓｒ２＋、Ｎｉ２＋、Ａｌ３＋、Ａｌ２＋、Ｃｒ３＋、Ｂａ２＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、及びＬｉ＋のうちの少なくとも１つを含むことができる。更なる他の態様では、式Ａｂ’Ｏａ’を有する第１の架橋開始剤は、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化亜鉛、酸化バリウム、酸化セシウム、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができる。
更に更なる態様では、式ＡｂＢａを有する化合物は、第１の架橋開始剤として挙動する。本明細書に記載されるように、重合生成物が、第１の架橋開始剤と混合されるとき、特許請求されるような架橋ポリマー組成物が形成されることが理解される。そのような組成物は更に、式ＡｂＢａを有する化合物の量を含むと更に理解される。更に更なる態様では、式ＡｂＢａの化合物は、金属酸化物を含む。そのような例示的な態様では、金属酸化物は、Ｚｎ、Ｍｇ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｂａ、Ｃａ、またはこれらの組み合わせの金属酸化物である。
更なる他の態様では、本明細書に記載の組成物は、式Ａｂ’Ｏａ’を有する第１の架橋開始剤を含む。そのような態様では、上述の任意の態様と同様に、重合生成物が、式Ａｂ’Ｏａ’を有する第１の架橋開始剤と混合されるとき、特許請求されるような架橋ポリマー組成物が形成される。そのような組成物は更に、式Ａｂ’Ｂａ’を有する化合物の量を更に含むと更に理解される。そのうえ、開示した金属酸化物のいずれかを使用できると理解される。
更に更なる態様では、この第１の架橋開始剤は、充填剤として挙動できる。そのような態様では、第１の架橋開始剤は、架橋開始剤及び充填剤の両方として同時に挙動できる。そのような例示的な態様では、実質的に他の充填剤を添加する必要がない。しかしながら、更に更なる態様では、例えば、組成物が自己硬化性である態様では、ハイドロキシアパタイト、Ｂ－リン酸三カルシウム、パールパウダー、リン酸八カルシウム、またはこれらの任意の組み合わせなどの追加の充填剤を、添加できる。
本明細書に示すように、金属酸化物は、第１の場合では、架橋開始剤（生体適合性酸化剤）と複合充填剤の両方として作用し、これらの生体接着剤の凝集力と接着力を同時に高め、複合体の寿命にわたって抗菌性を促進し、細胞活性を調節する生理活性成分として作用することができる。
更に更なる態様では、式ＡｂＢａまたは式Ａｂ’Ｏａ’の化合物は、乾燥ポリマーまたは乾燥重合生成物の重量パーセントに基づいて、０ｗｔ％超～１００ｗｔ％未満の量で存在することができる。いくつかの例示的な態様では、第１の架橋開始剤、または式ＡｂＢａの化合物、またはより具体的には、例えば、限定されないが、Ａｂ’Ｏａ’は、約０．１ｗｔ％、約０．５ｗｔ％、約１ｗｔ％、約５ｗｔ％、約１０ｗｔ％、約１５ｗｔ％、約２０ｗｔ％、約２５ｗｔ％、約３０ｗｔ％、約３５ｗｔ％、約４０ｗｔ％、約４５ｗｔ％、約５０ｗｔ％、約５５ｗｔ％、約６０ｗｔ％、約６５ｗｔ％、約７０ｗｔ％、約７５ｗｔ％、約８０ｗｔ％、約８５ｗｔ％、約９０ｗｔ％、及び約９５ｗｔ％の量で存在できる。更に更なる態様では、式ＡｂＢａまたは式Ａｂ’Ｏａ’の化合物は、乾燥ポリマー（または、乾燥重合生成物）に対する重量パーセントに基づいて、約１ｗｔ％、約５ｗｔ％、約１０ｗｔ％、約１５ｗｔ％、約２０ｗｔ％、約２５ｗｔ％、約３０ｗｔ％、及び約３５ｗｔ％の例示的な値を含む、０ｗｔ％超～約４０ｗｔ％の量で存在することができる。
更に更なる態様では、本明細書に記載のポリマー組成物、または架橋ポリマー組成物は、組成物の大部分を占める。更に更なる態様では、本明細書に記載のポリマー組成物は、組成物の総重量の６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９９％以上、または約９９％以上の量で存在する。更に、他の態様では、本明細書に記載のポリマー組成物は、０ｗｔ％超～１００ｗｔ％未満の任意の量で存在し得る。例えば、本明細書に記載のポリマー組成物は、組成物の全重量に対して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約９５％の量で存在することができる。
更に更なる態様では、ポリマー組成物、及び式ＡｂＢａまたは式Ａｂ’Ｏａ’の化合物は、１：１０と１０：１の間の任意の比率で存在することができる。例えば、それらは、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、または１０：１の割合で存在することができる。
更に更なる態様では、第１の架橋開始剤、または式ＡｂＢａもしくは式Ａｂ’Ｏａ’の化合物を、添加して、固体または分散液として本組成物を形成することができる。特定の態様では、第１の架橋開始剤、または式ＡｂＢａもしくは式Ａｂ’Ｏａ’の化合物は、約０．００１Ｍ以上、例えば、約０．００５Ｍ以上、約０．０１Ｍ以上、約０．０５Ｍ以上、約０．１Ｍ以上、約０．５Ｍ以上、または約１Ｍ以上の濃度で存在することができる。更に更なる態様では、第１の架橋開始剤、または式ＡｂＢａの化合物は、約０．００１Ｍ以上、例えば約０．００５Ｍ以上、約０．０１Ｍ以上、約０．０５Ｍ以上、約０．１Ｍ以上、約０．５Ｍ以上、または約１Ｍ以上の濃度で存在することができる。
いくつかの態様では、本発明のポリマーまたはオリゴマー組成物は、塩、例えば、約０．００１Ｍ～約２Ｍ、約０．００１Ｍ～約０．０１Ｍ、約０．００５Ｍ～約０．０１Ｍ、約０．００５Ｍ～約０．０５Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．１Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．１Ｍ、約０．１Ｍ～１Ｍ、もしくは約０．５Ｍ～約２Ｍの濃度で１価、２価、もしくは３価の金属カチオン、もしくは金属酸化物を含む会合塩、または解離塩を含むことができる。
更に更なる態様では、組成物は、ヒドロゲルまたはオルガノゲルである。更に更なる態様では、組成物は、溶媒の量を含むことができる。特定の態様では、溶媒は、水、または水及び有機溶媒の混合物を含むことができる。更なる態様では、混合物は、主に水から形成され、例えば、溶媒は、少なくとも９５体積％の水を含む。水性溶媒は、多く（５０％以上）の水を含み、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９９％以上だが、１００％ではない、水を含んでもよい。いくつかの態様では、水性溶媒はまた、０％超だが５０％以下の量の極性または非極性有機溶媒（例えば、アセトン、またはエタノール）を含む有機共溶媒も含む。更に更なる態様では、有機溶媒は、任意の生体適合性溶媒であり得る。更に更なる態様では、有機溶媒は、エタノールを含む。そのような例示的な態様では、溶媒は、水、エタノール、またはこれらの組み合わせであり得る。
いくつかの態様では、第１の架橋開始剤、または式ＡｂＢａもしくは式Ａｂ’Ｏａ’の化合物は、２５℃の水に少なくとも５０ｇ／１００ｍＬの溶解度を有することができる。いくつかの態様では、第１の架橋開始剤、または式ＡｂＢａもしくは式Ａｂ’Ｏａ’の化合物は、２５℃の水に５．０ｇ／Ｌ以下の溶解度を有することができる。いくつかの態様では、第１の架橋開始剤、または式ＡｂＢａもしくは式Ａｂ’Ｏａ’の化合物は、２５℃の水に１．０ｇ／Ｌ以下の溶解度を有することができる。いくつかの態様では、第１の架橋開始剤、または式ＡｂＢａもしくは式Ａｂ’Ｏａ’の化合物は本明細書に記載されており、それは、本明細書に記載の水もしくは水性溶媒に可溶、部分可溶、または不溶でもよい。更に更なる態様では、第１の架橋開始剤、または式ＡｂＢａもしくは式Ａｂ’Ｏａ’の化合物を、分散液として添加することができる。いくつかの場合では、第１の架橋開始剤、または式ＡｂＢａもしくは式Ａｂ’Ｏａ’の化合物の２５℃の水への溶解度は、少なくとも３０ｇ／１００ｍＬ、少なくとも５０ｇ／１００ｍＬ、または少なくとも７５ｇ／１００ｍＬであり得る。あるいは、他の態様では、式ＡｂＢａまたは式Ａｂ’Ｏａ’の化合物の２５℃の水への溶解度は、３０ｇ／Ｌ未満、２０ｇ／Ｌ未満、１０ｇ／Ｌ未満、５ｇ／Ｌ未満、または１ｇ／Ｌ未満であり得る。
更に更なる態様では、式Ａｂ’Ｏａ’、及びＢが酸素ではない式ＡｂＢａの組み合わせも存在し得る、組成物が本明細書に記載される。これらの２つの化合物の比、Ａｂ’Ｏａ’：ＡｂＢａは、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、及び約１：９の例示の値を含む、１０：１～１：１０間のいずれであり得る。任意の２つの前述の値の間の任意の比も使用され得ることが理解される。
更に更なる態様では、組成物は、第２の架橋開始剤を更に含むことができる。そのような態様では、第２の架橋開始剤は、第１の架橋開始剤とは異なることができる。当技術分野で既知の任意の追加の架橋開始剤を添加できることが理解される。特定の態様では、架橋開始剤は、過ヨウ素酸ナトリウム、硝酸銀、もしくは塩化第二鉄、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができる。更に更なる態様では、第２の架橋開始剤は、乾燥ポリマーまたは乾燥重合生成物に対する重量パーセントに基づいて、約１ｗｔ％、約５ｗｔ％、約１０ｗｔ％、約１５ｗｔ％、約２０ｗｔ％、約２５ｗｔ％、約３０ｗｔ％、及び約３５ｗｔ％の例示的な値を含む、０ｗｔ％超～約４０ｗｔ％の量で存在することができる。更に更なる態様では、第２の架橋開始剤は、乾燥重合物の重量パーセントに基づいて、約０．０１ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％、約０．１ｗｔ％、約０．５ｗｔ％、約１ｗｔ％、約１．５ｗｔ％、約２ｗｔ％、約２．５ｗｔ％、約３ｗｔ％、約３．５ｗｔ％、約４ｗｔ％、約４．５ｗｔ％、約５ｗｔ％、約５．５ｗｔ％、約６ｗｔ％、約６．５ｗｔ％、約７ｗｔ％、及び約７．５ｗｔ％の例示的な値を含む、０ｗｔ％超～約８ｗｔ％の量で存在する。
そのような態様では、第２の架橋開始剤は、第１の架橋開始剤と同様の任意の形態で組成物に添加することができる。更に更なる態様では、第２架橋開始剤、及び第１架橋開始剤は、組成物に対して相乗効果を有する。
更に更なる態様では、組成物は、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、または約５％未満のゾル含量を含むことができる。
更に更なる態様では、組成物は、約２００％未満、約１９０％未満、約１８０％未満、約１７０％未満、約１６０％未満、約１５０％未満、約１４０％未満、約１３０％未満、約１２０％未満、約１１０％未満、約１００％未満、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、または約５０％未満の膨潤比を示す。
更に更なる態様では、本明細書に記載の組成物はまた、自己硬化性組成物であり得る。本明細書に記載の自己硬化性配合物は、いくつかの態様では、有意な機械的強度、弾性、及び自己修復能を有する空隙充填剤として作用することが可能である。本明細書に記載の自己硬化性配合物は、セラミック、または他の添加剤の添加により変化させることもできる。本明細書で記載する金属酸化物由来の架橋は、骨形成分化能を有するカルシウム、マグネシウム、及び亜鉛を含むイオン、ならびに抗菌能を有する銅、及び亜鉛を含むイオンを取り込むことが可能である。したがって、本明細書に記載の自己硬化性クエン酸塩系材料は、外科用インプラント及び足場の空隙充填剤ならびに固定剤として、ならびにポロゲン及び他の添加剤と組み合わせた場合、患者固有の解剖学的構造に基づく解剖学的に正確な足場として整形外科分野での可能性を有している。いくつかの態様では、本発明の自己硬化性組成物は、室温（２５℃）で１２０分未満、例えば、室温（２５℃）で８０分未満、または室温（２５℃）で６０分未満の硬化時間を有する。いくつかの態様では、本発明の自己硬化性組成物は、３７℃の生理的温度で４０分未満、例えば、３７℃の生理的温度で２０分未満の硬化時間を有する。いくつかの態様では、組成物は、硬化時間に影響を及ぼす触媒を含まない。
更に更なる態様では、本明細書に記載の組成物は、自己硬化性ではない。
更に更なる態様では、組成物は、約２ＭＰａ、約３ＭＰａ、約４ＭＰａ、約５ＭＰａ、約６ＭＰａ、約７ＭＰａ、約８ＭＰａ、及び約９ＭＰａの例示的な値が含む、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１～約１０ＭＰａの引張り強度を示すことができる。
更に更なる態様では、組成物は、約１８％、約２０％、約２２％、約２５％、約２７％、約３０％、約３２％、約３５％、約３７％、約４０％、約４２％、約４５％、約４７％、約５０％、約５２％、約５５％、約５７％、約６０％、約６２％、約６５％、約６７％、約７０％、約７２％、約７５％、約７７％、約８０％、約８２％、約８５％、約８７％、約９０％、約９２％、約９５％、約９７％、約１００％、約１０２％、約１０５％、約１０７％、約１１０％、約１１２％、約１１５％、約１１７％、約１２０％、約１２２％、約１２５％、約１２７％、約１３０％、約１３２％、約１３５％、約１３７％、約１４０％、約１４２％、約１４５％、及び約１４７％の例示的な値を含む、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定した乾燥状態で約１５％～約１５０％の破断伸びを示すことができる。
更に更なる態様では、組成物は、約２ＭＰａ、約３ＭＰａ、約４ＭＰａ、約５ＭＰａ、約６ＭＰａ、約７ＭＰａ、約８ＭＰａ、及び約９ＭＰａの例示的な値が含む、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１～約１０ＭＰａの弾性率を示すことができる。
更に更なる態様では、組成物は、修正ＡＳＴＭ Ｄ１００２－０５法に従って測定した場合、約３０ｋＰａ超、約３５ｋＰａ超、約４０ｋＰａ超、約４５ｋＰａ超、約５０ｋＰａ超、約５５ｋＰａ超、または約６０ｋＰａ超の引張りせん断強度を示すことができる。
更に更なる態様では、組成物は、金属酸化物を含まない実質的に同一の参照組成物と比較した場合、ヒト間葉系幹細胞に対して測定されるように高い細胞適合性を示すことができる。更に更なる態様では、組成物は、金属酸化物の非存在下で実質的に同一の参照組成物と比較した場合、黄色ブドウ球菌及び大腸菌に対する阻害が増加することを示す。
更に更なる態様では、組成物は、少なくとも１つの薬学的活性成分を含むことができる。そのような態様では、薬学的活性成分は、例えば、限定されないが、抗生物質、炎症性化合物、ステロイドなど、特定の治療を支援することができる任意の薬剤を含むことができる。
更に更なる態様では、組成物は、注入可能である。更に更なる態様では、組成物は、空隙を充填するように構成され、空隙は、生理学的であり得る。更に更なる態様では、組成物は、創傷閉鎖組成物である。
更に更なる態様では、本発明の組成物は、ｉｎ ｓｉｔｕ硬化、成形と組み合わせた場合の解剖学的に正しい足場の形成、及びシステムの迅速な硬化の可能性を利用した足場の３Ｄ印刷を含む、組織工学での複数の潜在的用途を有することができる。そのうえ、本発明の組成物は、外科用インプラント及び足場の空隙充填剤としてならびに固定剤として、ならびにポロゲン及び他の添加剤と組み合わせた場合、患者固有の解剖学的構造に基づく解剖学的に正確な足場として整形外科分野での可能性を有している。
更に更なる態様では、本明細書に開示される組成物の使用は、重症サイズの部分欠損修復及び固定ならびに脊椎固定用の複合体ならびに多孔質足場、ならびに骨膜修復及びバリア機能用の膜を含む整形外科組織工学材料；感染を防止及び制御するための抗菌可能材料；傷及び外科移植処置における出血を制御するための止血可能材料；空隙充填及び骨折固定用の自己硬化材料；ならびに成形または３Ｄ印刷足場の生成のための自己硬化材料；を含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載の組成物のいずれも、ａ）式（Ｉ）の１つ以上のモノマーのポリカルボン酸を、式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩ’）の１つ以上のモノマー、及び式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマー、及び／または任意選択にて式（ＩＶ）の１つ以上の化合物を含む、ブロックコポリマーと、を反応させることによって重合生成物を形成することであって、
Figure 2023508954000014
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意に置換され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意に置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン化物、－ＳＨ－基、またはカルボキシル基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれも、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルで任意に置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、－ＣＯＯ－、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ－から選択される少なくとも１つの求核基を含み；求核基のうちの少なくとも１つは、末端基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；Ｒ１４は、－ＯＨまたは－ＮＨ２であり；重合生成物は、金属カチオンを含まない；前記重合生成物を形成することと、ｂ）式Ａｂ’Ｏａ’を有する、第１の架橋開始剤で前記重合生成物を架橋することであって、Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンであり；ａ’及びｂ’は、Ａの原子価に依存し；Ａは、遷移金属カチオンではなく；前記架橋組成物は、互いに直接かつ共有結合した２つのカテコール部分を含む少なくとも１つの架橋を有するポリマーネットワークであり；前記架橋組成物は、ヒドロゲルまたはオルガノゲルであり、接着剤組成物である；前記架橋することと、によっても形成されることができる。
開示された上記の化合物、モノマー、溶媒、反応物のいずれも、本明細書に開示された組成物を形成するために利用され得ることが理解される。
方法
上述の組成物を作製する方法も、本明細書で開示される。そのような態様では、組成物を製造する方法であって、ａ）式（Ｉ）の１つ以上のモノマーのポリカルボン酸を、
Figure 2023508954000015
式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩ’）の１つ以上のモノマーを含む化合物と、
Figure 2023508954000016
及び
式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマーの化合物と、
Figure 2023508954000017
及び
任意選択にて、
式（ＩＶ）の１つ以上の化合物と、
Figure 2023508954000018
架橋されるように構成されたポリマー組成物を形成するのに有効な条件下で混合することであって、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され得；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、またはＣ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スフホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され得；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、アミン、またはカルボン酸から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルで任意選択にて置換され得；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２，０００の整数であり；Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；Ｒ１４は、－ＯＨまたは－ＮＨ２であり；形成されたポリマー組成物は、金属カチオンを含まない；混合することと、ｂ）形成したポリマー組成物に第１の架橋剤を添加することと、ｃ）形成されたポリマー組成物を架橋して、ポリマーネットワークを形成する架橋されたポリマー組成物を含む組成物を形成することと、を含む、方法であって、架橋ポリマー中の少なくとも１つの架橋は、互いに直接かつ共有結合された２つのカテコール部分を含み、前記組成物は、接着剤組成物である、前記方法が開示される。
更に更なる態様では、組成物を作成する方法であって、ａ）式（Ｉ）の１つ以上のモノマーのポリカルボン酸を、
Figure 2023508954000019
式（ＩＩ）及び式（ＩＩ’）の１つ以上のモノマーを含むブロックコポリマーの１つ以上のユニットと、
Figure 2023508954000020
及び
式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマーの化合物と、
Figure 2023508954000021
及び
任意選択にて、
式（ＩＶ）の１つ以上の化合物と、
Figure 2023508954000022
架橋されるように構成されたプレポリマー組成物を形成するのに有効な条件下で、反応させることであって、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン化物、－ＳＨ－基、またはカルボキシル基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれも、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、－ＣＯＯ－、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ－から選択される少なくとも１つの求核基を含み；求核基のうちの少なくとも１つは、末端基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；Ｒ１４は、－ＯＨまたは－ＮＨ２であり；重合生成物は、金属カチオンを含まない；前記反応させることと、ｂ）プレポリマー組成物に第１の架橋開始剤を添加することであって、第１の架橋組成物は、式ＡｂＢａを有し；Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンであり、Ｂはアニオンであり；ａ及びｂは、Ａ及びＢの原子価によって定義され；Ａは、遷移金属カチオンではない；前記添加することと、ｃ）プレポリマー組成物を架橋して、ポリマーネットワークを含む架橋組成物を形成することと、を含む、組成物を作成する方法であって、架橋ポリマーの少なくとも１つの架橋は、互いに直接かつ共有結合した２つのカテコール部分を含み；架橋組成物は、ヒドロゲルまたはオルガノゲルであり、接着剤組成物である；前記組成物を作成する方法が、本明細書で開示される。
更に更なる態様では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基から選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルまたはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３もしくは－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基もしくは－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ７は、水素、または－ＣＨ３基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＮＨ２、－ＣＨ２（ＣＨＲ１３）ＮＨ２、または－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨ基から選択され；Ｒ１３は、－ＣＯＯＨまたは－（ＣＨ２）ｙＣＯＯＨ基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２，０００の整数であり；ｘは、０～２０の整数であり；ｙは、１～２０の整数である。
一方で更に更なる態様では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基から選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ７は、水素、または－ＣＨ３基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＮＨ２、－ＣＨ２（ＣＨＲ１３）ＮＨ２、または－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨ基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；Ｒ１３は、－ＣＯＯＨまたは－（ＣＨ２）ｙＣＯＯＨ基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；ｘは、０～２０の整数であり；ｙは、１～２０の整数である。
更に更なる態様では、式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマーの求核基は、式（Ｉ）の１つ以上のモノマーのＲ１ＣＯＯ－、Ｒ２ＣＯＯ－、またはＲ３ＣＯＯ－の少なくとも１つと反応して、共有結合を形成する。
更に更なる態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩＩ）の開示されたモノマーのいずれも、開示された方法で使用することができる。
更に更なる態様では、ブロックコポリマーは、上述の工程ａ）の反応させることの前に形成され得る。
また、本明細書では、ブロックコポリマーが、工程ａ）の反応させることの前に形成され、式（ＩＩ）の２つ以上のモノマーの反復単位を含む方法が開示され、
Figure 2023508954000023
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択される。
いくつかの例示的かつ非限定的な態様では、ブロックコポリマーは、式（Ｖ）または式（Ｖ’）を有し得、
Figure 2023508954000024
ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され、Ｒ６は、水素ではない。
式（ＩＩＩ）の開示された上記のモノマーのいずれも、本明細書に開示されたブロックポリマー及び式（Ｉ）のモノマーと反応させることができる。
いくつかの例示的かつ非限定的な態様では、本明細書で開示された方法によって形成された重合生成物は、
Figure 2023508954000025
を含むことができ、
Ｒ’’は、－Ｎ（Ｈ）Ｒ１５、または－Ｏ（ＣＯ）（Ｒ１５）、または－Ｏ（Ｒ１５）であり；Ｒ１５は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スフホキシド、チオール、またはホスホニル基で任意選択にて置換され；Ｒ６は、水素ではなく；
Figure 2023508954000026
は、水素への結合、または存在する場合、任意選択で所定のポリマー鎖への結合を定義し；ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され，ｚ＝１～１００である。
更に更なる態様では、第１の架橋開始剤は、上述したように、任意の量の任意の化合物であり得る。これらの化合物は、固体または溶液として添加することができ、本明細書に開示される組成物は、単純な混合によって形成できることが理解される。第１の架橋開始剤が溶液として提供される、更に更なる態様では、それは、第１の架橋開始剤の溶媒への分散液であり得る。上で開示した溶媒のいずれかを利用できる。
そのような態様では、第１の架橋開始剤は、同時に第１の充填剤としても挙動できる。特定の例示的かつ非制限的な態様では、他の充填剤は、組成物に添加されない。更に、いくつかの追加の態様では、第１の架橋開始剤とは異なる追加の充填剤を、添加することもできる。
更に更なる態様では、本明細書に開示する方法は、第２の架橋開始剤の添加を含む。任意の既知の架橋開始剤を利用できる。特定の態様では、第２の架橋開始剤は、過ヨウ素酸ナトリウム、硝酸銀、もしくは塩化第二鉄、またはこれらの任意の組み合わせを含む。更に更なる態様では、第２の架橋は、第１の架橋開始剤の溶媒分散液中に添加される。一方で他の態様では、第２の架橋開始剤は、第２の架橋開始剤の別個の溶媒分散液として添加され得る。本明細書に開示される任意の量の第１の架橋開始剤及び／または第２の架橋開始剤を、上述した方法で使用できる。
更に更なる態様では、本明細書で開示した形成した組成物は、ヒドロゲルまたはオルガノゲルである。そのような態様では、ヒドロゲルまたはオルガノゲルを形成するために必要なゲル化時間は、約４５０秒、約４００秒、約３５０秒、約３００秒、約２５０秒、約２００秒、約１５０秒、約１００秒、約５０秒、約４０秒、約３０秒、約２０秒、約１０秒、約５秒、または約１秒の例示的な値を含む、約５００秒～約１０秒未満である。
更に更なる態様では、第１の架橋開始剤、及び第２の架橋開始剤は、所望の組成物を形成する工程に相乗的な効果を有する。
特定の態様では、本明細書に記載の方法は、金属酸化物の非存在下で実質的に同一の参照方法と比較した場合、実質的に速い架橋速度を含む。
式（ＩＶ）の化合物も存在する方法も、開示される。
更に更なる態様では、架橋する工程は、ポリマー組成物のカテコール基のカップリングを介した金属酸化物による架橋、ポリマー組成物のカテコール基との金属錯体の形成、ポリマー組成物のカルボキシル基もしくはカテコール基と水素結合または表面結合を介した金属酸化物の結合、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
更に更なる態様では、形成した組成物は、上述のようなゾル含量、及び膨潤率を示す。例えば、いくつかの態様では、形成した組成物は、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、または約５％未満のゾル含量を含むことができる。一方で他の態様では、形成した組成物は、約２００％未満、約１９０％未満、約１８０％未満、約１７０％未満、約１６０％未満、約１５０％未満、約１４０％未満、約１３０％未満、約１２０％未満、約１１０％未満、約１００％未満、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、または約５０％未満の膨潤比を示すことができる。
更に更なる態様では、本明細書に開示する方法によって形成した組成物は、約２ＭＰａ、約３ＭＰａ、約４ＭＰａ、約５ＭＰａ、約６ＭＰａ、約７ＭＰａ、約８ＭＰａ、及び約９ＭＰａの例示的な値が含む、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１～約１０ＭＰａの引張り強度を示すことができる。
更に更なる態様では、本明細書に開示する方法によって形成した組成物は、約１８％、約２０％、約２２％、約２５％、約２７％、約３０％、約３２％、約３５％、約３７％、約４０％、約４２％、約４５％、約４７％、約５０％、約５２％、約５５％、約５７％、約６０％、約６２％、約６５％、約６７％、約７０％、約７２％、約７５％、約７７％、約８０％、約８２％、約８５％、約８７％、約９０％、約９２％、約９５％、約９７％、約１００％、１０２％、１０５％、約１０７％、約１１０％、約１１２％、約１１５％、約１１７％、約１２０％、約１２２％、約１２５％、約１２７％、約１３０％、約１３２％、約１３５％、約１３７％、約１４０％、約１４２％、約１４５％、及び約１４７％の例示的な値を含む、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定した乾燥状態で約１５％～約１５０％の破断伸びを示すことができる。
更に更なる態様では、本明細書に開示する方法によって形成した組成物は、約２ＭＰａ、約３ＭＰａ、約４ＭＰａ、約５ＭＰａ、約６ＭＰａ、約７ＭＰａ、約８ＭＰａ、及び約９ＭＰａの例示的な値が含む、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１～約１０ＭＰａの弾性率を示すことができる。
更に更なる態様では、本明細書に開示する方法によって形成した組成物は、修正ＡＳＴＭ Ｄ１００２－０５法に従って測定した場合、約３０ｋＰａ超、約３５ｋＰａ超、約４０ｋＰａ超、約４５ｋＰａ超、約５０ｋＰａ超、約５５ｋＰａ超、または約６０ｋＰａ超の引張りせん断強度を示すことができる。
更に更なる態様では、本明細書に開示する方法によって形成した組成物は、金属酸化物を含まない実質的に同一の参照組成物と比較した場合、ヒト間葉系幹細胞に対して測定されるように高い細胞適合性を示すことができる。更に更なる態様では、組成物は、金属酸化物の非存在下で実質的に同一の参照組成物と比較した場合、黄色ブドウ球菌及び大腸菌に対する阻害が増加することを示す。
更に更なる態様では、組成物が自己硬化性組成物の場合、組成物は、上で開示された時間で硬化される。方法が自己硬化性組成物を形成することを含む態様では、方法は、上で開示された追加の充填剤のいずれかを添加することを更に含む。
更に更なる態様では、方法は、少なくとも１つの薬学的活性成分を形成した組成物に添加することを含む。
更に更なる態様では、方法は、金属酸化物／ポリマー混合物にポロゲンを添加することを含むことができる。いくつかの態様では、方法は、金属酸化物／ポリマー混合物から膜または成形型を形成することを含む。いくつかの態様では、方法は、金属酸化物／ポリマー混合物を空隙、例えば整形外科的空隙に注入することを更に含む。いくつかの態様では、方法は、金属酸化物／ポリマー混合物の液体または溶媒を蒸発させることを更に含む。いくつかの態様では、方法は、金属酸化物／ポリマー混合物を、例えば、金属酸化物／ポリマー混合物の液体または溶媒が蒸発した後に、熱的に架橋することを更に含む。
いくつかの態様では、本開示は、開示された上記組成物のいずれかから、三次元物体の複数の層を形成することを含む、追加の製造方法も提供する。
いくつかの態様では、開示された上記組成物のいずれかを空隙、例えば、骨折などの整形外科的空隙に注入することを含む、空隙を充填する方法も提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ａ）生体組織の第１の部分と生体組織の第２の部分との間に本明細書に開示する組成物のいずれかを配置することと、ｂ）生体組織の第１の部分と生体組織の第２の部分とを接触させることと、を含む、生体組織を接着する方法も提供する。
更に更なる態様では、少なくとも１つの薬学的活性を含む組成物を生体内に配置することを含み、少なくとも１つの薬学的活性成分は、疾患に対して活性であり、所定の時間に生体内に放出されるように構成される、疾患を治療する方法を、本明細書に開示する。
また、開示された上記組成物のいずれかを含むスキャフォールドを提供することと、スキャフォールドを組織増殖培地に配置することと、を含む、生体組織の増殖を促進する方法も更に本明細書で開示される。
また、少なくとも１つの薬学的活性成分を効率的な量で送達する方法が開示され、前記方法は、ａ）ｉ）式（Ｉ）の１つ以上のモノマーと、式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩ’）の１つ以上のモノマー、式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマー、及び／または任意選択にて式（ＩＶ）の１つ以上の化合物を含む、ブロックコポリマーの１つ以上のユニットと、の重合生成物であって、
Figure 2023508954000027
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意に置換され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意に置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン化物、－ＳＨ－基、またはカルボキシル基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれも、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルで任意に置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、－ＣＯＯ－、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ－から選択される少なくとも１つの求核基を含み；求核基のうちの少なくとも１つは、末端基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；Ｒ１４は、－ＯＨまたは－ＮＨ２であり；重合生成物は、金属カチオンを含まない；前記重合生成物と、ｉｉ）式Ａｂ’Ｏａ’を有する、第１の架橋開始剤であって、Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンであり；ａ’及びｂ’は、Ａの原子価に依存し；Ａは、遷移金属カチオンではない；前記第１の架橋開始剤と、を含む、組成物であって、前記第１の架橋開始剤は、前記反応生成物を架橋して、前記架橋組成物を形成するように構成され；前記架橋組成物は、互いに直接かつ共有結合した２つのカテコール部分を含む少なくとも１つの架橋を有するポリマーネットワークであり；前記架橋組成物は、ヒドロゲルまたはオルガノゲルであり、接着剤組成物である；前記組成物に、少なくとも１つの薬学的に活性な成分を組み込むことと、ｂ）所定の時間に少なくとも１つの薬剤を生体内に放出することと、を含む前記方法を、本明細書に開示する。
そのような態様では、開示した上記の組成物及びモノマーのいずれかを利用できる。
また、本明細書で開示される架橋組成物のいずれかを含む、生体組織を接着するためのキットも、本明細書で開示される。
以下の実施例は、本明細書で特許請求される化合物、組成物、物品、デバイス、及び／または方法の作成及び評価の仕方の完全な開示及び説明を当業者に提供するために記載され、純粋に例示であることが意図され、本開示を制限することが意図されない。数値（例えば量、温度など）に関して正確性を確実にする取り組みがなされているが、ある程度の誤差及び偏差があるだろう。
材料
酸化マグネシウム（ＭｇＯ、Ｌｏｔ＃ＭＫＢＳ７１７８Ｖ、約３２５メッシュ）、ポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ－ＰＰＧ－ＰＥＧ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ－３１、平均分子量１１００Ｄａ）、ドーパミンを含むすべての試薬と溶媒は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入し，特に明記されない限り、更に精製せずに使用した。
ＩＣ－ＥＰＥプレポリマーの合成と特性評価
ｉＣ－ＥＰＥプレポリマーは、先に報告したように、クエン酸（ＣＡ）、ＰＥＧ－ＰＰＧ－ＰＥＧ、及びドーパミン（ＤＰ）の重縮合によって合成した（図１Ａ）。簡単に言うと、ＣＡ、ＰＥＧ－ＰＰＧ－ＰＥＧ、及びＤＰ（モル比＝１．２：１．０：０．３）を、真空栓を備えた１首丸底フラスコに入れ、混合物を完全に融解するまで撹拌下にて１６０℃に加熱した。その後、温度を１４０℃に下げ、真空下にて撹拌棒の回転が６０ｒｐｍで止まるまで反応を継続した。反応混合物をエタノールに溶解させ、大量の脱イオン（ＤＩ）水に沈殿させた後、凍結乾燥して精製したｉＣ－ＥＰＥプレポリマーを得た。
ｉＣ－ＥＰＥ及び通常のｉＣ－Ｐ４００（ｉＣＭＢＡ－Ｐ４００Ｄ０．３、例えば、Ｍ．Ｍｅｈｄｉｚａｄｅｈ，ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｃｉｔｒａｔｅ－ｂａｓｅｄ ｍｕｓｓｅｌ－ｉｎｓｐｉｒｅｄ ｔｉｓｓｕｅ ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｗｅｔ ｓｔｒｅｎｇｔｈ ｆｏｒ ｓｕｔｕｒｅｌｅｓｓ ｗｏｕｎｄ ｃｌｏｓｕｒｅ，”Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ３３（３２）（２０１２）７９７２－７９８３；Ｊ．Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ，“Ｃｌｉｃｋ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｗｅｔ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｓｔｒｅｎｇｔｈ ｏｆ ｍｕｓｓｅｌ－ｉｎｓｐｉｒｅｄ ｃｉｔｒａｔｅ－ｂａｓｅｄ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅｓ，”Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ１１２（２０１７）２７５－２８６にしたがって当技術分野で既知のように合成）のフーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）スペクトルを、Ｎｉｃｏｌｅｔ６７００ＦＴＩＲ分光器で得て、プレポリマーの官能基を特性評価した。アセトン中のプレポリマー溶液をＫＢｒプレート上にキャストし、溶媒を蒸発させ、ブランクＫＢｒをバックグラウンドとして使用した。ＤＭＳＯ－ｄ６中のプレポリマーの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ－３００ＦＴ－ＮＭＲ分光器で記録した。プレポリマー中のドーパミン含量は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＶ－２４５０分光光度計を用いて、最小波長分解能０．２ｎｍにてＵＶ－ｖｉｓスペクトルで測定した。
ＩＣ－ＥＰＥ／ＭＧＯ複合ヒドロゲルの調製、及びゲル化時間試験
ｉＣ－ＥＰＥプレポリマーを混合溶液（エタノール：純水＝８０：２０、ｗ／ｗ）に溶解して４０ｗｔ％のポリマー溶液を形成し、５、１０、１５、または２０ｗｔ％のＭｇＯ粉末（乾燥ポリマー（乾燥重合物）に対する重量％）を、ＤＩ水、エタノールまたは過ヨウ素酸ナトリウム（ＰＩ）溶液（ＤＩ水中に溶解）に分散させて架橋開始剤として使用した。ポリマー溶液とＭｇＯ分散液を２：１の体積比で混合し、ｉＣ－ＥＰＥ／ＭｇＯ複合ヒドロゲルを作製した。特に明記しない限り、すべてのヒドロゲルは、２４時間硬化させた後、更なる特性評価のために少なくとも２日間凍結乾燥させた。異なる試料のゲル化時間を、傾斜試験により測定した。各試料について、試験は３回行われ、平均値を得た。
異なる量のＭｇＯ、ＭｇＯを分散させるために用いた溶媒／溶液の違い、及びＰＩの有無により、架橋したｉＣ－ＥＰＥプレポリマーの試料名を、表１に示す。表１は、異なるＭｇＯ含量、異なるＭｇＯ分散溶媒／溶液、及び（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（ＰＩ）の有無によって架橋した異なるｉＣ－ＥＰＥ複合ヒドロゲルの命名法を示す。これらの複合ヒドロゲルは、すべて室温で架橋した。
Figure 2023508954000028
ＩＣ－ＥＰＥ／ＭＧＯ複合ヒドロゲルのレオロジー試験
レオロジー試験は、ディスカバリーシリーズハイブリッドレオメーター（ＤＨＲ－１、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳＡ）を用いて，砂で磨いた直径４０ｍｍのステンレス鋼製プレートを全体に使用し，温度制御用にペルチェプレートを用いてパラレルプレート構成で実施した。２ｍＬのｉＣ－ＥＰＥプレポリマー溶液（４０ｗｔ％）と１ｍｌの架橋開始剤分散液（１０ｗｔ％のＭｇＯを純水、エタノール、または８ｗｔ％のＰＩ溶液に分散）を混合し、混合物を、直ちにレオメーターの下プレートに付着させた。上プレートを直ちに間隙距離４０μｍまで降ろし，周波数１Ｈｚ及び歪み１％にて、時間の関数としての貯蔵弾性率（Ｇ’）及び損失弾性率（Ｇ’）の両方の値を測定した。各測定を３回行った。ゲル化時間は、Ｇ’／Ｇ”クロスオーバー時間で近似した。
ＩＣ－ＥＰＥ／ＭＧＯ複合ヒイドロゲルの特性評価
乾燥したｉＣ－ＥＰＥ複合ヒドロゲル膜の機械的特性は、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って、１ｋＮ（乾燥膜について）または１０Ｎ（膨潤膜について）のロードセル（Ｉｎｓｔｒｏｎ，Ｎｏｒｗｏｏｄ，ＭＡ）を備えたＩｎｓｔｒｏｎ５９６６機械で決定した。ダンベル型試料（２５ｍｍ×６ｍｍ×１．５ｍｍ、長さ×幅×厚み）を、５００ｍｍ／分の歪み速度で引張って破壊した。弾性率、引張り応力、破断伸びを、８回繰り返した平均値として様々な膜について記録した。ｉＣ－ＥＰＥ複合ヒドロゲルの機械的特性に対する水和の影響を評価するために、湿潤状態で４８時間水和させた後の試料についても機械的試験を実施した。
架橋したｉＣ－ＥＰＥ／ＭｇＯ複合ヒドロゲルのゾル含量、及び膨潤率は、当技術分野で既知の手順に従って測定され、次にそれぞれ式（１）及び式（２）を用いて計算された。
Figure 2023508954000029
式中、Ｗｉは、乾燥したｉＣ－ＥＰＥヒドロゲル試料の初期質量を表し、Ｗｄは、未架橋部分を１，４－ジオキサンで４８時間浸出した後の凍結乾燥試料の質量を表し、Ｗｓは、２４時間水中に懸濁した後にろ紙で拭き取り乾燥したネットワーク試料の質量を表す。
分解プロファイルは，リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４、０１Ｍ）の３７℃でのｉｎ ｖｉｔｒｏ分解により評価した。円板状試験片（直径７ｍｍ，厚さ１ｍｍ）を正確に秤量し（Ｗ０）、１０ｍＬＰＢＳに浸漬させて３７℃でインキュベートした。ＰＢＳ溶液は、１日おきに交換した。所定の時間点で、試料をＤＩ水で十分に洗浄し、凍結乾燥して、残留質量を測定した（Ｗｔ）。質量損失は、式（３）を用いて算出した。
Figure 2023508954000030
ＩＣ－ＥＰＥ／ＭＧＯ複合ヒドロゲルの接着強度
ｉＣ－ＥＰＥ複合ヒドロゲルの接着強度は、修正ＡＳＴＭ Ｄ１００２－０５法に従って引張りせん断強度試験で測定した。ポルシン由来の非細胞性小腸粘膜下層（ＳＩＳ）材料（ＯＡＳＩＳ（登録商標）、ＨｅａｌｔｈＰｏｉｎｔ Ｌｔｄ．Ｆｏｒｔｏｒｔｈ、ＴＸ）を、４０ｍｍ×４ｍｍの細片に切り出し、試験前にＰＢＳで少なくとも１時間水和させた。ｉＣ－ＥＰＥポリマー溶液と所定量の架橋開始剤を混合した後、１０μＬの混合物を添加し、細片の一端上に広げた。続いて、第２の濡れた細片を第１のものと接触させ、６ｍｍ×４ｍｍの重なり領域を形成した。接着した細片を、１００ｇの重りで２０分間圧縮し、試験前に高湿度のチャンバーに２時間置いた。その後，１０Ｎのロードセルを取り付けたインストロン５９６６を用いて、接着した細片の引張りせん断強度を１．３ｍｍ／分の速度で測定した。比較のため，フィブリン糊（Ｔｉｓｓｅｅｌ、Ｂａｘｔｅｒ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐ．）の引張りせん断強度を用いた。
ＩＮ ＶＩＴＲＯ生体適合性試験
架橋したｉＣ－ＥＰＥ／ＭｇＯ複合ヒドロゲルのｉｎ ｖｉｔｒｏ生体適合性は、ゾル含量（または、溶出性画分）、及び分解生成物の細胞毒性を試験することにより評価した。ヒト由来間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ、ＡＴＣＣ（登録商標）ＰＣＳ－５００－０１２ＴＭ、ＡＴＣＣより、継代５－１０）を使用した。
また、ｈＭＳＣｓに対するＭＴＴ（メチルチアゾリル－ジフェニル－テトラゾリウムブロミド）アッセイを用いて、架橋したｉＣ－ＥＰＥ／ＭｇＯ複合ヒドロゲルのゾル含量の細胞毒性を検討した。０．５ｇの乾燥ヒドロゲル試料を５ｍＬのＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で３７℃にて２４時間インキュベートして、ヒドロゲルの浸出液（ゾル含量）溶液を得た。次に，１×、１０×、１００×（１×は、希釈していない浸出生成物の溶液、１０×及び１００×は、それぞれ１×の溶液をＰＢＳで１０倍と１００倍に希釈したもの）の３種類の希釈液を調製した。９６ウェル細胞培養プレートの各ウェルに、ＭＧ培地中のｈＭＳＣ溶液を、５×１０４細胞／ｍＬの密度で２００μＬ加え、２４時間インキュベートした。その後、様々な濃度のゾル含有溶液を２０μＬ加え、細胞を更に２４時間インキュベートした後、ＭＴＴアッセイを行った。
また、ヒドロゲルの分解生成物の細胞毒性も評価した。等重量（１ｇ）の乾燥したｉＣ－ＥＰＥ／ＭｇＯヒドロゲル試料、及びＦＤＡ（アメリカ食品医薬品局）認可のポリ乳酸－グリコール酸（ＰＬＧＡ、対照として使用、ＬＡ／ＧＡ＝５０／５０、Ｍｗ約６０ＫＤａ、Ｐｏｌｙｓｃｉｔｅｃｈから購入）を、１０ｍＬの０．２Ｍ ＮａＯＨ溶液で完全に分解した。ｐＨを７．４に調整した後、得られた溶液を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて３つの濃度（１×、１０×、１００×）に希釈し、細胞培養（プロセスは、前述のゾル含有細胞の細胞毒性試験で用いたものと同じ）、及びその後のＭＴＴ解析に使用した。
また、ｉＣ－ＥＰＥ複合ヒドロゲル膜上の細胞接着及び増殖を、ｈＭＳＣ細胞についても検討し、例としてＷ１０を使用してＬｉｖｅ／Ｄｅａｄ染色アッセイにより、細胞形態を観察した。簡単に説明すると、ｉＣ－ＥＰＥプレポリマー溶液２０μＬをＭｇＯ ＤＩ水溶液（０．０８８ｇ／ｍＬ）１０μＬと混合し、この混合物を、スライドガラスの表面に均一に広げ、架橋完了前に直径１５ｍｍのＷ１０の薄膜を形成した。次に、７０％エタノールで２４時間インキュベートした後、紫外線を３時間照射することで、試料を滅菌した。その後、試料を２４ウェルプレートに入れ、５００μＬのｈＭＳＣ溶液を５，０００細胞／ｃｍ２の密度で播種し、翌日にＭＧ培地交換を行った。所定時点（細胞を１、３、７日間培養）で、ウェルプレートから培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄した後、Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ生存率／細胞毒性キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）で染色し、ＡＮＤＯＲ ＤＬ－６０４Ｍ－＃ＶＰカメラ及びＰｒｉｏｒ Ｌｕｍｅｎ２００を装着した倒立光学顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｔｉ－Ｕ）を使用して、細胞形態を観察した。
ＩＣ－ＥＰＥ生体接着剤のＩＮ ＶＩＴＲＯ抗菌性
ｉＣ－ＥＰＥ複合ヒドロゲルの抗菌性を、陽性菌モデルとしてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（黄色ブドウ球菌）、陰性菌モデルとしてＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（大腸菌）に対してそれぞれ試験した。黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ（登録商標）６５３８ＴＭ）及び大腸菌（ＡＴＣＣ（登録商標）２５９２２ＴＭ）は、ＡＴＣＣ（アメリカ培養細胞系統保存機関）から購入し、確立された安全プロトコルに従って使用した。黄色ブドウ球菌の培養に用いたトリプシン大豆ブロス（Ｃａｔ．＃：Ｃ７１４１）及びトリプシン大豆アガー（Ｃａｔ．＃：Ｃ７１２１）は、Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ（ＶＷＲ経由）から購入した。大腸菌の培養に使用したＬｕｒｉａブロスベース（ＬＢブロス、Ｃａｔ．＃：１２７９５－０２７）、及びセレクトアガー（Ｃａｔ．＃：３０３９１－０２３）は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎら購入した。黄色ブドウ球菌及び大腸菌のモノコロニーを、それぞれ滅菌したトリプシン大豆ブロス及びＬＢブロス中で、３７℃にて、軌道振とう器で一晩インキュベートし、得られた菌懸濁液を、使用前に所望の濃度に希釈した。
代表的な実験試料としてＷ１０、Ｅ１０、Ｗ１０＋８ＰＩ、及び８ＰＩを選択し、陽性対照としてＰＥＧＤＡ／ＨＥＭＡ（ｗ／ｗ＝１／１）を使用した。まず、６００ｎｍでの光学密度（ＯＤ）が０．０７の菌体懸濁液を調製した。それから、菌懸濁液をブロス培地で１００倍に希釈し、所望の濃度を得た。コロニー計数を行い、菌体濃度をＣＦＵ（コロニー形成単位）／ｍｌで測定した。０．２ｇの凍結乾燥試料（溶出成分を除去していない）を、２０ｍｌの上述の記細菌懸濁液に浸し、３７℃で２４時間、軌道振とう器でインキュベートした。その後、希釈した培地をアガープレートにキャストし、コロニー計数を行った。細菌増殖ブロスも試験し、陰性対照とした。試料の細菌阻害率は、式（４）により算出した。
Figure 2023508954000031
式中、Ｎ０は、培養前のブロス培地中の菌濃度をＣＦＵｓ／ｍＬ単位で表す。Ｎｔ及びＮｃｏｎは、２４時間インキュベーション後のヒドロゲルを含むブロス、及び純粋なブロス（対照）の細菌濃度で、単位はまたＣＦＵｓ／ｍＬであった。
ＩＮ ＶＩＶＯ実験
スプラーグドーリーラット（雌、２６０±５０ｇ、ｎ＝５）に皮膚切開を行い、ＭｇＯ（水中１０ｗｔ％、Ｗ１０）で架橋したｉＣ－ＥＰＥのｉｎ ｖｉｖｏ生体適合性、及び創傷治癒能を評価した。すべてのｉｎ ｖｉｖｏ実験は、すべてのｉｎ ｖｉｖｏ実験は、Ｔｈｉｒｄ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｃｈｉｎａ）の承認を得て実施した。簡単に説明すると、ラットを４０ｍｇ／ｋｇのケタミンを用いて麻酔し、背側の毛を剃った。背部の皮膚手術部位を７５％エタノールで滅菌した後，全層外科的皮膚損傷（長さ２ｃｍ×深さ０．５ｃｍ）を作成した．滅菌したｉＣ－ＥＰＥをＭｇＯ（Ｗ１０）と混合し、接着剤を傷口内に滴下した後、５分間指でクランプした。並行して、陽性対照として従来の縫合糸を使用した。適用後７日目と２８日目に処理した皮膚創傷を採取し、４％パラホルムアルデヒドで固定し、組織学的検討を行った。ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色、ならびにマッソントリクローム染色を行い、それぞれ形態及びコラーゲン産生を評価した。また、炎症を評価するために、ＣＤ１１ｂ発現の免疫組織化学的検査を行った。組織中のＣＤ１１ｂ陽性細胞は、ウサギ抗ラットインテグリンａＭ（Ｈ－６１、Ｓａｎｔａ）、及びペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ二次抗体（Ｓａｎｔａ）を用いて検出した。染色した組織切片を、光学顕微鏡で観察した（Ｎｉｋｏｎ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）。処理後の異なる時点で、切開部分に浸潤している細胞数、及びＣＤ１１ｂ陽性細胞数を、Ｉｍａｇｅ Ｊを用いてランダムな領域で計算した。コラーゲン密度（％）は、Ｉｍａｇｅ Ｊを用いて、マッソントリクローム染色画像の総面積に対する青色染色面積の比率を算出することにより測定した。少なくとも５つの領域をランダムに選択し、その結果を平均化した。
統計分析
すべてのデータは、平均値±標準偏差で表示され、試験試料数は少なくとも５つであった。結果間の差の有意性は、一元配置分散分析検定で評価した。ｐ値＜０．０５（＊）を、統計上有意であるとみなした。
実施例１
ｉＣ－ＥＰＥプレポリマーの合成と特性評価
オリジナルのｉＣＭＢＡは、水溶性を付与するために親水性ＰＥＧジオールを使用した。したがって、既知のように、このような架橋ヒドロゲルは、非常に高い水膨張率を有し、極端な場合には１０００ｗｔ％超であった。膨潤率を下げるために、より疎水性の高いＰＥＧ－ＰＰＧ－ＰＥＧ（ＥＰＥ）を使用して、簡便なワンポット重縮合でＣＡをドーパミンと反応させて、ｉＣ－ＥＰＥプレポリマーを生成した（図１Ａ）。ｉＣ－ＥＰＥ及びｉＣ－Ｐ４００（比較のため、ＰＥＧ４００を用いて合成）のプレポリマーのＦＴＩＲスペクトルを、図２Ａに示す。１７００と１７４８ｃｍ－１の間のピークは、エステル基のカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）のものであった。１５４０ｃｍ－１のピークは、アミド基（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－）のものであり、これにより、ＣＡの－ＣＯＯＨ基とドーパミンの－ＮＨ２基の間にアミド結合が形成されていることが確認された。２９３２ｃｍ－１と２８７０ｃｍ－１付近のピークは、それぞれＰＥＧ－ＰＰＧ－ＰＥＧ由来のメチル基（－ＣＨ３）とメチレン基（－ＣＨ２－）のものであった。３３６４ｃｍ－１の比較的広いピークは、水酸基の存在によるものと考えられる。ｉＣ－ＥＰＥ及びｉＣ－Ｐ４００の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、図２Ｂに示す。ｉＣ－Ｐ４００の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルに存在しないｉＣ－ＥＰＥスペクトルの１．０２ｐｐｍのピークは、ｉＣ－ＥＰＥの最も特徴的なピークであるＥＰＥ由来の－ＣＨ３のプロトンのものであった。２．５５と２．９０ｐｐｍの間の複数のピークは、クエン酸及びドーパミンのメチレン基のプロトンのものであった。ｉＣ－ＥＰＥとｉＣ－Ｐ４００の両方のプレポリマーのスペクトルで示された６．４０～６．７０ｐｐｍの化学シフトは、カテコール基に特徴的なフェニル基のプロトンのものであった。ＦＴＩＲ及び１Ｈ－ＮＭＲのデータから、ＣＡとＥＰＥの間のエステル化反応、及びＣＡの－ＣＯＯＨ基とドーパミンの－ＮＨ２基との間のアミド結合の形成が更に確認された。ＵＶ－ｖｉｓスペクトルは、２８０ｎｍのＵＶ吸収ピークを介して、ｉＣ－ＥＰＥプレポリマーにカテコールヒドロキシル基が利用できることを更に確認する（図２Ｃ）。ｉＣ－ＥＰＥプレポリマー中のドーパミン含量は、図２Ｃの挿入パネルに示すドーパミン標準曲線に従って、０．３０８ｍｍｏｌ／ｇと決定された。
実施例２
ｉＣ－ＥＰＥ／ＭｇＯ複合ヒドロゲルの調製、及びゲル化時間測定
カテコールによるポリマーの架橋には、過ヨウ素酸ナトリウム（ＰＩ）、硝酸銀（ＳＮ）、またはＦｅＣｌ３など、刺激が強く有害な水系酸化剤を使用することが多い。また、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）及びマッシュルームチロシナーゼ（ＭＴ）などの酵素は、チラミンまたはチロシン含有ポリマーの架橋で使用する場合に有効であるが、数時間という長い架橋時間を示し、大量の酵素を必要とする場合が多く、そのため、このようなシステムでは実用性と費用対効果の両方が低下する。現在、有害な酸化剤を使用せずにカテコール基含有ポリマーを効果的に架橋した報告はほとんどない。
ここで、ＭｇＯ粒子は、水またはエタノール中のＭｇＯ分散液と混合するだけで、ｉＣ－ＥＰＥまたは他のｉＣＭＢＡを架橋できることがわかった（図１Ｂ）。ｉＣ－ＥＰＥ／ＭｇＯ複合ヒドロゲルのゲル化時間に及ぼすＭｇＯ含量の影響を、図４Ａ及び表１に示す。ゲル化時間は，ＭｇＯ含量の増加とともに減少した。更に、同じＭｇＯ含量であれば、水中に分散させたＭｇＯの方が、エタノール中に分散させた同量のＭｇＯよりも早くｉＣ－ＥＰＥプレポリマーを架橋させた。ゲル化時間に対する温度の影響を、図４Ｂに示す。ＭｇＯ含量が同等の場合、温度を上げるとゲル化時間が明らかに短くなった。例えば、１０ｗｔ％のＭｇＯの場合、２５℃（室温、ＲＴ）では３２４秒であったゲル化時間が，３７℃（ヒトの体温）では１７６秒に短縮された。ＭｇＯによるｉＣ－ＥＰＥ架橋のゲル化時間は、２００～１３００秒の範囲にあり（図４Ａ～図４Ｂ）、ほとんどのゲル化時間は、純粋な８ｗｔ％のＰＩによって架橋されたｉＣ－ＥＰＥのゲル化時間（１５６８±４７秒、表１）と比べて減少し、水中でＭｇＯとＰＩとを混合した場合、ＰＩによって架橋した既知のｉＣＭＢＡのゲル化時間と同等であり、ゲル化時間は、すべての試験試料に対して有意に６０秒未満まで減少した（図４Ｃ及び表１）。ＭｇＯ含量が同じ場合、２ｗｔ％のＰＩが最も速く架橋され、それ以上ＰＩ濃度を上げても速く架橋されることはなかった。理論によって束縛されるものではないが、このような効果は、ＭｇＯとＰＩの間の相互阻害によるものではないかと仮定した。更に、ＰＩ濃度が２ｗｔ％のとき、ＭｇＯによるｉＣ－ＥＰＥプレポリマーの架橋を促進したが、ＰＩ濃度が４ｗｔ％に上昇すると、ＭｇＯとＰＩの間の相互阻害効果がより顕著になると推察した。ＰＩ濃度が８ｗｔ％まで増加すると、４ｗｔ％のＰＩと比較して、Ｗ１５＋８ＰＩの場合を除き（Ｗ１５は、ＭｇＯ粒子の分散媒体として水を用いた１５ｗｔ％のＭｇＯ／複合体と定義する。異なるｉＣ－ＥＰＥ複合ヒドロゲルの命名法は表１に記載）、ゲル化時間は再び減少し、これは、いかなる理論にも束縛されるものではないが、ＭｇＯによる架橋よりＰＩによる架橋が比較的増加したからと考えられた（図４Ｃ）。
代表的な試料を用いてレオロジー試験を行い、貯蔵弾性率（Ｇ’）と損失弾性率（Ｇ”）の曲線の交点をゲル化時間とした（図４Ｄ～図４Ｆの赤丸）。レオロジー試験で測定したゲル化時間は、傾斜試験で測定したものと同等であり、傾斜試験は信頼性が高く、より便利で容易に実施できることが証明された。図４Ｄから、使用したＭｇＯの量が同じ（１０ｗｔ％のＭｇＯ）の場合、ＭｇＯの分散溶媒をエタノールから水に変更すると、ゲル化時間が５５８秒から３８６秒に短縮し、傾斜試験の結果（図４Ａ）と一致することがわかり得る。図４Ｅは、ＲＴ（２５℃）から３７℃への温度上昇がゲル化時間の短縮につながるという、図４Ｂに示した同様の傾向を更に確認した。また、ＭｇＯとＰＩの間の相乗効果は、図４Ｆにより、ゲル化時間が、３８６秒（Ｗ１０、水中ＭｇＯ１０ｗｔ％使用）からＷ１０＋８ＰＩ（ＰＩ８ｗｔ％溶液に分散したＭｇＯ１０ｗｔ％を使用）で１０秒未満と大幅に短縮されたことが更に確認された。
実験例３
多面的なＭｇＯの架橋機構
ＭｇＯの可能な架橋機構を図３に示す。いかなる理論にも束縛されるものではないが、ＭｇＯと水の間のゆっくりとした反応により、適度なアルカリ性状態が作成されることが、重要な工程であると推察した（図３）。これは、水を一切使用しない配合（ｉＣ－ＥＰＥをエタノールに溶解させ、ＭｇＯをエタノールに分散させた場合）では、ｉＣ－ＥＰＥ／ＭｇＯが架橋できないのに対し、水を多く使用する配合では架橋が早くなるという事実から推察できる（表２、及び図４Ａ～図４Ｆを参照）。
Figure 2023508954000032
いかなる理論にも束縛されるものではないが、ｉＣ－ＥＰＥ／ＭｇＯ接着剤の架橋機構は多面的であろうと推測された。
ＭｇＯ粒子の表面の酸化力の強いスーパーオキサイドアニオン（Ｏ２ －）などの活性酸素種（ＲＯＳ）は、アルカリ性条件下でカテコール基の酸化を誘発し、その後、遊離基の生成とカップリングによる架橋を起こす（図３のルート１）。ＭｇＯ粒子の結晶欠陥は、ＭｇＯの表面でのＯ２ －の形成を更に促進させることができる。また、ＭｇＯ粒子の表面のＯ２ －がアルカリ性状態で強い酸化力であることも、いかなる理論にも束縛されるものではないが、ＭｇＯの抗菌活性の理由であると考えた。炎症部位でのＲＯＳの過剰生成は、創傷治癒過程を遅らせたり、妨げたりすると考えられているが、カテコール含有ｉＣ－ＥＰＥが含まれていると、ＲＯＳの創傷治癒への悪影響を軽減するＲＯＳスカベンジャーとして機能し得ると考えられる。
いかなる理論にも束縛されるものではないが、マグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）とカテコール基の間の金属錯体形成も架橋に寄与していると推測された（図３のルート２）。
更に、いかなる理論にも束縛されるものではないが、ｉＣ－ＥＰＥプレポリマーも遊離カルボキシル（－ＣＯＯＨ）基を含むので、Ｍｇ（ＯＨ）２（または、場合によってはＭｇＯ）と－ＣＯＯＨ基との間の反応、及びＭｇ２＋と－ＣＯＯ－との間の静電相互作用の形成は、架橋に寄与し得る（図３のルート４）と推察した。しかしながら、Ｍｇ２＋と－ＣＯＯ－の間のイオン結合形成が非常に遅いはずである。このような仮定は、－ＣＯＯＨを含有するクエン酸系プレポリマーであるポリ（ポリ（エチレングリコール）クエン酸）（ＰＥＧＣ、カテコール基なし、ＣＡとＰＥＧを反応させて合成）を、ＭｇＯで架橋できないことからも裏付けられた（データは示されていない）。
ここでもいかなる理論にも束縛されるものではないが、カテコール基もしくはカルボキシル基とＭｇＯ粒子との表面結合または水素結合による相互作用（図３のルート３及びルート５）が、架橋の追加の方法として機能することも推察された。
分子間架橋の引き金となるうえに、酸化カテコール基（オルソ－キノン基）はまた、組織表面の求核基（例えば、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＯＨ、及び－ＣＯＯＨ基）と共有結合を形成することにより、生体表面への強い接着に寄与することができる。
実施例４
架橋したｉＣ－ＥＰＥの調製
架橋したｉＣ－ＥＰＥ複合ヒドロゲルの機械的特性を調べるために、乾燥及び湿潤状態の両方で引張り試験を行った（図５Ａ～図５Ｆ、及び表２）。乾燥したｉＣ－ＥＰＥ／ＭｇＯ複合ヒドロゲルの引張り強度は、ＰＩあり／なしで、２～５ＭＰａの範囲にあり、ＰＩで架橋した従来のｉＣＭＢＡの引張り強度が１～７．５ＭＰａであるのと同程度であった。全体として、試験した配合では、ＭｇＯ含量を増やすと、引張り強度が増加した（図５Ａ）。架橋したｉＣ－ＥＰＥ／ＭｇＯヒドロゲルの弾性率（ヤング率）は、ＭｇＯ含量の増加とともに徐々に増加し、一方で破断伸びは減少した（図５Ｂ～図５Ｃ）。ＭｇＯまたはＭｇＯ＋ＰＩで架橋したｉＣ－ＥＰＥの引張り強度及び弾性率は、ＰＩのみで架橋したヒドロゲルのそれよりもはるかに高く、ＭｇＯが、架橋剤だけでなく複合充填剤としても機能することが示された。ＭｇＯ及びＰＩの組み合わせは、弾性率と引張り強度を向上させるだけでなく、破断伸びも向上させることができた。架橋したｉＣ－ＥＰＥ／ＭｇＯヒドロゲルの応力－歪み曲線は、エラストマーに特徴的なものであり、これは、ヒドロゲルと柔軟かつ動的な軟組織の間の機械的適合及び応力伝達を可能にするため、軟組織での用途に特に重要である（図５Ｄ）。架橋したｉＣ－ＥＰＥヒドロゲルの湿潤状態での機械的特性を表３に示す。試料を水和させて膨潤させると、引張強度が低下することがわかり得る。これらの結果は、架橋したｉＣ－ＥＰＥヒドロゲルが様々な臨床用途に適した、特定の目的に合わせることのできる機械的特性を持つことを示唆している。
Figure 2023508954000033
ＭｇＯ、ＭｇＯ＋ＰＩ、またはＰＩによって架橋したｉＣ－ＥＰＥヒドロゲルのゾル含量を、図５Ｄに示す。試験した配合のゾル含量は、いずれも２５％以下だった。エタノール中のＭｇＯ分散液で架橋したヒドロゲルは、ゾル含量が最も少なく、水中のＭｇＯ分散液またはＭｇＯ＋ＰＩ溶液で架橋したヒドロゲルよりもはるかに低かった。いかなる理論にも束縛されるものではないが、これは、ヒドロゲルのネットワークを部分的に破壊する、ＭｇＯのアルカリ性に起因している。図５Ｅに示すように、ＭｇＯ（水、またはエタノールに分散）、ＭｇＯ＋ＰＩ、またはＰＩのいずれかによって架橋されたｉＣ－ＥＰＥヒドロゲルの膨潤率は、すべて２００ｗｔ％より低く、最も低いのは１０ｗｔ％（Ｅ５）未満だった。ＥＰＥ系ｉＣ配合の膨潤率は、すべてＰＥＧ系ｉＣＭＢＡよりもはるかに低く（いくつかは、１０００ｗｔ％超）、親水性ＰＥＧをより疎水性のＥＰＥで置き換えることの利点が確認された。
架橋したｉＣ－ＥＰＥ複合ヒドロゲルの分解は、ＰＢＳ中３７℃で行われ、予め設定された時点における質量損失が記録された（図５Ｆ）。ＰＩで架橋したｉＣ－ＥＰＥヒドロゲルは、２８日後の質量減少が４０ｗｔ％未満と最も遅い分解速度を示した。水中の５ｗｔ％のＭｇＯ分散液で架橋したヒドロゲルは、最も速い分解を示し、７日で分解が完了した。Ｗ５、Ｗ１０、Ｗ１５、Ｅ１０などのＭｇＯのみで架橋したヒドロゲルでは，ＭｇＯ含量の増加とともに分解速度が低下し，ＭｇＯ含量が多いほど架橋密度が高くなることが示唆された。興味深いことに、１０ｗｔ％のＭｇＯ及び８ｗｔ％のＰＩで架橋したｉＣ－ＥＰＥ（Ｗ１０＋８ＰＩ）は、８ｗｔ％のＰＩ（８ＰＩ）または１０ｗｔ％のＭｇＯ（Ｗ１０）のみで架橋したｉＣ－ＥＰＥに比べて分解が速く、ＭｇＯ及びＰＩによるｉＣ－ＥＰＥプレポリマーの相互の架橋阻害効果が示唆された。ここでも、いかなる理論にも束縛されるものではないが、水溶液中のＭｇＯのアルカリ性も、分解を促進する一因であることが示唆された。
実施例５
接着強度
ｉＣ－ＥＰＥ／ＭｇＯ生体接着剤の組織接着力の予備評価は，湿潤条件下での引張りせん断強度試験により行った。異なる架橋剤で架橋されたｉＣ－ＥＰＥの湿潤引張りせん断強度を、図６に示す。試験したすべての配合の接着強度は，市販のフィブリン糊より高かった（１５．４±２．８ｋＰａ）。ＰＩ（８ＰＩ）またはＭｇＯ／エタノール分散液（Ｅ１０）で架橋したｉＣ－ＥＰＥヒドロゲルは、最も低い接着強度を示したが、この値は、フィブリン糊の２倍だった。ＭｇＯ及び８ｗｔ％のＰＩで架橋したｉＣ－ＥＰＥヒドロゲル（Ｗ１０＋８ＰＩ）は、最も高い接着強度を示した（１２７．０±１４．０ｋＰａ）。引張りせん断強度は、基材への接着強度を反映するだけでなく、生体接着性マトリックスの凝集力とも密接な関係がある。したがって、引張りせん断強度の試験結果から、ＭｇＯを取り込むことにより、ｉＣ－ＥＰＥ生体接着剤の接着強度及び凝集強度が同時に向上することが更に示された。ｉＣ－ＥＰＥ／ＭｇＯ系の接着強度は、市販のフィブリン糊より優れており、架橋剤を変えることで調整可能である。
実施例６
ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞生存率、及び増殖
異なる架橋剤によって架橋したｉＣ－ＥＰＥヒドロゲルの生体適合性は、ヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）に対するＭＴＴアッセイを用いて、種々の架橋ｉＣ－ＥＰＥヒドロゲルの可溶性（溶出性）含量、及び分解生成物の細胞毒性試験を行うことによって評価した（図７Ａ～図７Ｃ）。１×濃度のｉＣ－ＥＰＥヒドロゲルのゾル含量は、８ＰＩを除き、ｈＭＳＣの生存率が８０％超となり、軽微な細胞毒性であることが確認された。試験したすべての試料の細胞生存率は、希釈溶液中で増加し、１００倍の希釈ゾル含量で１００％に近い値、またはそれを超える値になった（図７Ａ）。１×分解生成物は、ＰＬＧＡ（約５０％）と比較して、細胞生存率がかなり低い（２０％未満）ことがわかった。しかし、分解生成物の１０×及び１００×希釈溶液の細胞生存率は、はるかに高くなり、ブランク培地及びＰＬＧＡのそれと同程度であった（図７Ｂ）。架橋性ｉＣ－ＥＰＥヒドロゲルの細胞毒性は、ヒドロゲルからＭｇＯ粒子、残留ＰＩ、及びその還元成分が放出されることによって生じると考えられる。架橋性ｉＣ－ＥＰＥ膜上のｈＭＳＣの増殖は、代表的な試料としてＷ１０を使用して、３つの時点（１、３、及び７日目）のＬｉｖｅ／Ｄｅａｄアッセイによって調査された（図７Ｄ）。ｈＭＳＣはよく増殖し、延伸／伸長した形態を示し、架橋性ｉＣ－ＥＰＥ膜上で良好な細胞接着及び増殖を示したことが確認された。これらの研究により、ＭｇＯまたはＭｇＯ＋ＰＩで架橋したｉＣ－ＥＰＥヒドロゲルは、ｈＭＳＣに対して細胞適合性があることが明確に示された。
実施例７
ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗菌性能
架橋性ｉＣ－ＥＰＥヒドロゲルの抗菌性能は、ＰＥＧＤＡ／ＨＥＭＡを陽性対照として、医学的に最も一般的なグラム陽性菌として黄色ブドウ球菌、グラム陰性菌として大腸菌をそれぞれ用いて評価した。架橋性ｉＣ－ＥＰＥの黄色ブドウ球菌及び大腸菌に対する細菌抑制率を、図８Ａに示す。ＭｇＯ及びＰＩの組み合わせで架橋したｉＣ－ＥＰＥヒドロゲル（Ｗ１０＋８ＰＩ、９５％超）は、試験配合の中で黄色ブドウ球菌及び大腸菌の両方に対して最高の抑制率を示した。ＰＩのみで架橋したヒドロゲル（８ＰＩ、約８０％）では抑制率が低下し、ＭｇＯのみで架橋したヒドロゲル（Ｗ１０、Ｅ１０）では菌抑制率が６０％程度と最も低い値を示した。いかなる理論にも束縛されるものではないが、これらの結果は、１）ＰＩは、水溶性の低分子であるのに対し、ＭｇＯ粒子（ミクロンサイズ）は水中にしか分散できないため、ＰＩがＭｇＯ粒子よりはるかに速く放出された、２）ＰＩ自体は、ＭｇＯ粒子よりもはるかに強い抗菌効果を有しており、それは、ＰＩの抗菌性能に関するこれまでの研究、及び以下の実験で述べるＭｇＯ粒子の抗菌試験からも明らかである（図８Ｂ）ことに起因している。
更にＭｇＯ粒子の抗菌性を証明するために、アガー平板希釈法により、黄色ブドウ球菌及び大腸菌に対するＭｇＯ粒子の抗菌性を評価した。図８Ｂは、異なるＭｇＯ濃度でのアガー試料の殺菌活性の代表的な画像である。明らかに、ＭｇＯの濃度が高いほど、優れた抗菌活性を示した。ＭｇＯ濃度が黄色ブドウ球菌で１ｍｇ／ｍＬ、大腸菌で２ｍｇ／ｍＬを超えるプレートでは、ごくわずかな細菌のコロニーが観察されただけである。いかなる理論にも束縛されるものではないが、これらの結果から，ＭｇＯはかなりの抗菌活性を有し、大腸菌よりも黄色ブドウ球菌に対するＭｇＯの殺菌力が高いことが示唆された。
実験データに基づき、ｉＣ－ＥＰＥ／ＭｇＯ生体接着剤の抗菌活性は、微生物感染が克服すべき大きな課題であるバイオメディカル用途に有益であり得ることが示唆された。
実施例８
ｉｎ ｖｉｖｏ試験
ＭｇＯで架橋したｉＣ－ＥＰＥの生体適合性、及び創傷閉鎖効果を更に評価するために、ｉｎ ｖｉｖｏ試験を実施した（図９Ａ～図９Ｇ）。ｉＣ－ＥＰＥ／ＭｇＯ（Ｗ１０）を適用すると、スプラーグドーリーラットの切開部の出血は直ちに阻止され、５分以内に効果的な創傷閉鎖が達成された（図９Ａ）。Ｗ１０を創傷に適用すると、イガイを参考にした戦略（１５）により、創傷組織に化学的に架橋／接着したバルク接着剤が生成され、出血に対する物理的、及び機械的バリアが提供された。いかなる理論にも束縛されるものではないが、ｉＣ－ＥＰＥに豊富に存在するカルボキシル基が、止血効果に寄与すると推察した。これまで、Ｍｇ２＋イオンは、血液凝固カスケードに関与していることが報告されている。いかなる理論にも束縛されるものではないが、Ｍｇ２＋を放出するＭｇＯ粒子を含むことで、ｉＣ－ＥＰＥ／ＭｇＯ接着剤の別の利点である止血の促進も生じることが示唆された。ｉＣ－ＥＰＥの溶媒であるエタノールは、別の止血成分として機能し、これも、出血制御の一助となる。Ｗ１０で処理した創傷と縫合した創傷を異なる時点で目視にて観察し比較したところ、ｉＣ－ＥＰＥの高い創傷治癒効率が実証された。Ｗ１０で処理した傷は、７日目と２８日目の両方で、縫合した傷と比較して、瘢痕が減少していることが観察された（図９Ａ）。Ｗ１０を適用した７日目には、組織学的評価（Ｈ＆Ｅ染色）により、わずかな急性炎症が、観察されただけであった（図９Ｂ）。Ｗ１０で処理した創傷の切開部の総細胞密度（４６９１．７±１８７．６＃／ｍｍ２）は、７日目の縫合創傷（４９７５．０±１２５．０＃／ｍｍ２）と有意差は見られなかった（図９Ｃ）。一方で、Ｗ１０で処理した創傷の総細胞密度（２２４１．７±１４２．２＃／ｍｍ２）は、２８日目の縫合で処理した創傷（３６９１．７±１１２．７＃／ｍｍ２）より顕著に少なかった（図９Ｃ）。同様に、７日目の切開部におけるＣＤ１１ｂ陽性細胞の密度では、Ｗ１０処理創傷（９７５．０±９０．１＃／ｍｍ２）と縫合創傷（１１２５．０±１１４．６＃／ｍｍ２）の間に有意差は検出されなかった（図９Ｄ～図９Ｅ）。一方で、２８日目には、Ｗ１０処理した創傷のＣＤ１１ｂ陽性細胞の数（２９１．７±３８．２＃／ｍｍ２）は、縫合した創傷（３８３．３±３８．１＃／ｍｍ２、図９Ｅ）より著しく少なく、Ｗ１０に対するラットの炎症反応が最小であることが示された。更に、Ｗ１０で処理した創傷部位（７日目：４１．７％、２８日目：７０．３％）は、縫合糸で処理した創傷部位（７日目：３４．７％、２８日目：６０．３％）よりも、特に２８日目に高いコラーゲン発現量が認められた（図９Ｆ～図９Ｇ）。以上の結果から、ＭｇＯで架橋したｉＣ－ＥＰＥは優れたｉｎ ｖｉｖｏ生体適合性を示すことが示唆された。ｉＣ－ＥＰＥ／ＭｇＯを適用することで、縫合と比較して創傷治癒が改善かつ促進された。
特許請求の範囲には、手段プラス機能、または工程プラス機能の制限は含むことを意図しておらず、含まれると解釈されるべきでもない。ただし、そのような制限が、それぞれ「のための手段」または「のための工程」という語句（複数可）を用いて所定の請求項に明示的に記載されている場合はこの限りではない。
記載されたプロセス及び組成物を考慮して、本発明のより詳細に記載された特定の態様について、以下に説明する。ただし、これらの特定の述べられている態様は、本明細書に記載の異なるまたはより一般的な教示を含む任意の異なる請求項に対していずれかの制限する効果を有すると解釈されるべきではなく、または「特定の」態様は文字通りに本明細書で使用される文言及び文句の固有の意味以外の何らかの様式で幾分制限されると解釈されるべきではない。
態様
態様１：式（Ｉ）の１つ以上のモノマー、式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩ’）の１つ以上のモノマー、式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマー、及び／または任意選択にて式（ＩＶ）の１つ以上の化合物の重合生成物であるポリマー組成物であって、
Figure 2023508954000034
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スフホ－オキソ、スフホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され得；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、アルケニル基から選択され；Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、またはＣ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スフホ－オキソ、スフホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され得；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、アミン、またはカルボン酸から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スフホニル、スルホン、スフホキシド、チオール、またはホスホニルで任意選択にて置換され得；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２，０００の整数であり；Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；Ｒ１４は、－ＯＨまたは－ＮＨ２であり；前記ポリマー組成物は、架橋されてポリマーネットワークを形成し；架橋性ポリマーの少なくとも１つの架橋は、互いに直接かつ共有結合している２つのカテコール部分を含み；前記ポリマー組成物は、金属カチオンを含まない；前記ポリマー組成物と、ｂ）式ＡｂＢａを有する化合物であって、Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンであり、Ｂはアニオンであり、ａ及びｂは、Ａ及びＢの原子価によって定義され；前記化合物は、第１の架橋開始剤として挙動する；前記化合物と、を含む組成物であって、前記組成物は接着組成物である、前記組成物。
態様２：Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基から選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基もしくは－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ７は、水素、または－ＣＨ３基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＮＨ２、－ＣＨ２（ＣＨＲ１３）ＮＨ２、または－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨ基から選択され；Ｒ１３は、－ＣＯＯＨ、または－（ＣＨ２）ｙＣＯＯＨ基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２，０００の整数であり；ｘは、０～２０の整数であり；ｙは、１～２０の整数である、態様１に記載の組成物。
態様３：式（ＩＩＩ）の前記モノマーは、Ｌ－ＤＯＰＡのドーパミンを含む、態様１または２に記載の組成物。
態様４：前記第１の架橋開始剤は、充填剤として挙動する、態様１または２に記載の組成物。
態様５：前記第１の架橋開始剤は、金属酸化物を含む、態様１～３のいずれか１つに記載の組成物。
態様６：前記金属酸化物は、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化亜鉛、酸化銅、酸化バリウム、酸化鉄、またはこれらの任意の組み合わせである、態様５に記載の組成物。
態様７：前記ポリマー組成物は、式（ＩＩ）及び式（ＩＩ’）の前記１つ以上のモノマーを含む、態様１～６のいずれか１つに記載の組成物。
態様８：前記重合生成物は、式（ＩＩ）及び式（ＩＩ’）の前記１つ以上のモノマーが式（Ｉ）及び式（ＩＩＩ）の前記１つ以上のモノマーと重合したブロックポリマーを含む、態様６に記載の組成物。
態様９：式（ＩＶ）の前記化合物は、前記重合生成物中に存在する、態様１～８のいずれか１つに記載の組成物。
態様１０：前記組成物は、ヒドロゲルである、態様１～９のいずれか１つに記載の組成物。
態様１１：前記第１の架橋開始剤は、乾燥重合生成物の重量パーセントに基づき、０ｗｔ％超～１００ｗｔ％未満の量で存在する、態様１～１０のいずれか１つに記載の組成物。
態様１２：前記組成物は、過ヨウ素酸ナトリウムを含む第２の架橋開始剤を更に含む、態様１～１１のいずれか１つに記載の組成物。
態様１３：前記組成物は、溶媒を更に含む、態様１～１２のいずれか１つに記載の組成物。
態様１４：前記溶媒は、水、エタノール、またはこれらの組み合わせである、態様１３に記載の組成物。
態様１５：前記組成物は、約２５％未満のゾル含量を含む、態様１～１４のいずれか１つに記載の組成物。
態様１６：前記組成物は、約２００％未満の膨潤率を示す、態様１～１５のいずれか１つに記載の組成物。
態様１７：前記組成物は、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１～約１０ＭＰａの引張り強さを示す、態様１～１６のいずれか１つに記載の組成物。
態様１８：前記組成物は、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１５％～約１５０％の破断伸びを示す、態様１～１７のいずれか１つに記載の組成物。
態様１９：前記組成物は、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１～約１０ＭＰａの弾性率を示す、態様１～１８のいずれか１つに記載の組成物。
態様２０：前記組成物は、修正ＡＳＴＭ Ｄ１００２－０５法に従って測定された３０ｋＰａ超の引張りせん断強度を示す、態様１～１９のいずれか１つに記載の組成物。
態様２１：前記組成物は、前記金属酸化物を含まない実質的に同一の参照組成物と比較した場合、ヒト間葉系幹細胞に対して測定されるように高い細胞適合性を示す、態様５～２０のいずれか１つに記載の組成物。
態様２２：前記組成物は、前記金属酸化物の非存在下で実質的に同一の参照組成物と比較した場合、黄色ブドウ球菌及び大腸菌に対する阻害が増加することを示す、態様１２～２１のいずれか１つに記載の組成物。
態様２３：少なくとも１つの薬学的活性成分を更に含む、態様１～２２のいずれか１つに記載の組成物。
態様２４：前記組成物は、創傷閉鎖組成物である、態様１～２３のいずれか１つに記載の組成物。
態様２５：組成物を製造する方法であって、ａ）式（Ｉ）の１つ以上のモノマーのポリカルボン酸を、
Figure 2023508954000035
式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩ’）の１つ以上のモノマーを含む化合物と、
Figure 2023508954000036
及び
式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマーの化合物と、
Figure 2023508954000037
及び
任意選択にて、
式（ＩＶ）の１つ以上の化合物と、
Figure 2023508954000038
架橋されるように構成されたポリマー組成物を形成するのに有効な条件下で混合することであって、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され得；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、またはＣ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スフホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され得；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、アミン、またはカルボン酸から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルで任意選択にて置換され得；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２，０００の整数であり；Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；Ｒ１４は、－ＯＨまたは－ＮＨ２であり；形成されたポリマー組成物は、金属カチオンを含まない；前記混合することと、ｂ）前記形成したポリマー組成物に第１の架橋剤を添加することと、ｃ）前記形成されたポリマー組成物を架橋して、ポリマーネットワークを形成する架橋されたポリマー組成物を含む組成物を形成することと、を含む、方法であって、前記架橋ポリマー中の少なくとも１つの架橋は、互いに直接かつ共有結合された２つのカテコール部分を含み、前記組成物は、接着剤組成物である、前記方法。
態様２６：Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基から選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基もしくは－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ７は、水素、または－ＣＨ３基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＮＨ２、－ＣＨ２（ＣＨＲ１３）ＮＨ２、または－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨ基から選択され；Ｒ１３は、－ＣＯＯＨ、または－（ＣＨ２）ｙＣＯＯＨ基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２，０００の整数であり；ｘは、０～２０の整数であり；ｙは、１～２０の整数である、態様２５に記載の方法。
態様２７：式（ＩＩＩ）の前記モノマーは、Ｌ－ＤＯＰＡのドーパミンを含む、態様２５または２６に記載の方法。
態様２８：前記第１の架橋開始剤は、充填剤として挙動する、態様２５～２７のいずれか１つに記載の方法。
態様２９：前記第１の架橋開始剤は、金属酸化物を含む、態様２５～２８のいずれか１つに記載の方法。
態様３０：前記金属酸化物は、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化亜鉛、酸化銅、酸化バリウム、酸化鉄、またはこれらの任意の組み合わせである、態様２９に記載の方法。
態様３１：前記ポリマー組成物は、式（ＩＩ）及び式（ＩＩ’）の前記１つ以上のモノマーを含む、態様２５～３０のいずれか１つに記載の方法。
態様３２：式（ＩＩ）及び式（ＩＩ’）の前記１つ以上のモノマーは、前記ポリカルボン酸と混合する前に、式（ＩＩ）及び式（ＩＩ’）の反復単位を含むブロックポリマーを形成する、態様３３に記載の方法。
態様３３：式（ＩＶ）の前記化合物が存在する、態様２５～３２にいずれか１つに記載の方法。
態様３４：前記組成物は、ヒドロゲルである、態様２５～３３のいずれか１つに記載の方法。
態様３５：前記第１の架橋開始剤は、乾燥重合生成物の重量パーセントに基づき、０ｗｔ％超～１００ｗｔ％未満の量で添加される、態様２５～３４のいずれか１つに記載の方法。
態様３６：前記第１の架橋開始剤は、前記第１の架橋開始剤の溶媒分散液である、態様２５～３５のいずれか１つに記載の方法。
態様３７：前記溶媒分散液は、水、エタノール、またはこれらの組み合わせを含む、態様３６に記載の方法。
態様３８：過ヨウ素酸ナトリウムを含む第２の架橋開始剤を更に含む、態様２５～３７のいずれか１つに記載の方法。
態様３９：前記第２の架橋は、前記第１の架橋開始剤の前記溶媒分散液中に添加される、態様３８に記載の方法。
態様４０：前記第２の架橋開始剤は、前記第２の架橋開始剤の別個の溶媒分散液として添加される、態様３９に記載の方法。
態様４１：前記別個の溶媒分散液は、水、エタノール、またはこれらの組み合わせを含む、態様４０に記載の方法。
態様４２：前記ヒドロゲルを形成するのに必要なゲル化時間は、約５００秒～約１０秒未満である、態様３４に記載の方法。
態様４３：前記第１の架橋開始剤及び前記第２の架橋開始剤は、相乗効果を有する、態様４２に記載の方法。
態様４４：架橋速度は、前記金属酸化物の非存在下で実質的に同一の参照方法と比較した場合、実質的に速い、態様３０～４３のいずれか１つに記載の方法。
態様４５：前記架橋する工程は、前記ポリマー組成物のカテコール基のカップリングを介した金属酸化物による架橋、前記ポリマー組成物の前記カテコール基との金属錯体の形成、前記ポリマー組成物のカルボキシル基もしくはカテコール基と水素結合または表面結合を介した前記金属酸化物の結合、またはこれらの任意の組み合わせ、を含む、態様３０～４４のいずれか１つに記載の方法。
態様４６：前記形成した組成物は、約２５％未満のゾル含量を含む、態様２５～４５のいずれか１つに記載の方法。
態様４７：前記形成した組成物は、約２００％未満の膨潤率を示す、態様２５～４６のいずれか１つに記載の方法。
態様４８：前記形成した組成物は、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１～約１０ＭＰａの引張り強さを示す、態様２５～４７のいずれか１つに記載の方法。
態様４９：前記形成した組成物は、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１５％～約１５０％の破断伸びを示す、態様２５～２８のいずれか１つに記載の方法。
態様５０：前記形成した組成物は、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１～約１０ＭＰａの弾性率を示す、態様２５～４９のいずれか１つに記載の方法。
態様５１：前記形成した組成物は、修正ＡＳＴＭ Ｄ１００２－０５法に従って測定された３０ｋＰａ超の引張りせん断強度を示す、態様２５～５０のいずれか１つに記載の方法。
態様５２：前記形成した組成物は、前記金属酸化物を含まない実質的に同一の参照組成物と比較した場合、ヒト間葉系幹細胞に対して測定されるように高い細胞適合性を示す、態様３０～５１のいずれか１つに記載の方法。
態様５３：前記形成した組成物は、前記金属酸化物の非存在下で実質的に同一の参照組成物と比較した場合、黄色ブドウ球菌及び大腸菌に対する阻害が増加することを示す、態様３０～５２のいずれか１つに記載の方法。
態様５４：少なくとも１つの薬学的活性成分を前記形成した組成物に添加することを更に含む、態様２５～５３のいずれか１つに記載の方法。
態様５５：前記形成した組成物は、創傷閉鎖組成物である、態様２５～５４のいずれか１つに記載の方法。
態様５６：ａ）生体組織の第１の部分と生体組織の第２の部分との間に態様１～２４のいずれか１つに記載の組成物を配置することと、ｂ）前記生体組織の第１の部分と前記生体組織の第２の部分とを接触させることと、を含む、生体組織を接着する方法。
態様５７：態様２３に記載の組成物を前記生体内に配置することを含む、疾患を治療する方法であって、前記少なくとも１つの薬学的活性成分が前記疾患に対して活性であり、所定の時間に前記生体内に放出されるように構成される、前記方法。
態様５８：態様１～２４のいずれか１つに記載の組成物を含むスキャフォールドを提供することと、前記スキャフォールドを組織増殖培地に配置することと、を含む、生体組織の増殖を促進する方法。
態様５９：ａ）式（Ｉ）の１つ以上のモノマーと、式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩ’）の１つ以上のモノマー、式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマー、及び／または任意選択にて式（ＩＶ）の１つ以上の化合物を含む、ブロックコポリマーの１つ以上のユニットと、の重合生成物であって、
Figure 2023508954000039
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン化物、－ＳＨ－基、またはカルボキシル基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれも、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、－ＣＯＯ－、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ－から選択される少なくとも１つの求核基を含み；求核基のうちの少なくとも１つは、末端基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；Ｒ１４は、－ＯＨまたは－ＮＨ２であり；前記重合生成物は、金属カチオンを含まない；前記重合生成物と、ｂ）式Ａｂ’Ｏａ’を有する、第１の架橋開始剤であって、Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンであり；ａ’及びｂ’は、Ａの原子価に依存し；Ａは、遷移金属カチオンではない；前記第１の架橋開始剤と、を含む、架橋組成物であって、前記第１の架橋開始剤は、前記反応生成物を架橋して、前記架橋組成物を形成するように構成され；前記架橋組成物は、互いに直接かつ共有結合した２つのカテコール部分を含む少なくとも１つの架橋を有するポリマーネットワークであり；前記架橋組成物は、ヒドロゲルまたはオルガノゲルであり、接着剤組成物である；前記架橋組成物。
態様６０：Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基から選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ７は、水素、または－ＣＨ３基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＮＨ２、－ＣＨ２（ＣＨＲ１３）ＮＨ２、または－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨ基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；Ｒ１３は、－ＣＯＯＨまたは－（ＣＨ２）ｙＣＯＯＨ基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；ｘは、０～２０の整数であり；ｙは、１～２０の整数である、態様５９に記載の架橋組成物。
態様６１：式（ＩＩＩ）の前記１つ以上のモノマーの前記求核基は、式（Ｉ）の前記１つ以上のモノマーのＲ１ＣＯＯ－、Ｒ２ＣＯＯ－、またはＲ３ＣＯＯ－の少なくとも１つと反応して、共有結合を形成するように構成される、態様５９または６０に記載の架橋組成物。
態様６２：前記ブロックコポリマーは、式（ＩＩ）の２つ以上のモノマーの反復単位を含み、
Figure 2023508954000040
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択される、態様５９～６１のいずれか１つに記載の架橋組成物。
態様６３：前記ブロックコポリマーは、式（Ｖ）または式（Ｖ’）を有し、
Figure 2023508954000041
ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され、Ｒ６は、水素ではない、態様６２に記載の架橋組成物。
態様６４：式（ＩＩＩ）の前記モノマーは、Ｌ－ＤＯＰＡのドーパミンを含む、態様５９～６３のいずれか１つに記載の架橋組成物。
態様６５：前記重合生成物は、
Figure 2023508954000042
を含み、
Ｒ’’は、－Ｎ（Ｈ）Ｒ１５、または－Ｏ（ＣＯ）（Ｒ１５）、または－Ｏ（Ｒ１５）であり；Ｒ１５は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スフホキシド、チオール、またはホスホニル基で任意選択にて置換され；Ｒ６は、水素ではなく；
Figure 2023508954000043
は、水素への結合、または存在する場合、任意選択で所定のポリマー鎖への結合を定義し；ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され，ｚ＝１～１００である、態様５９～６４のいずれか１つに記載の架橋組成物。
態様６６：前記第１の架橋開始剤は、同時に充填剤として挙動する、態様５９～６５のいずれか１つに記載の架橋組成物。
態様６７：前記第１の架橋開始剤とは異なる第２の架橋開始剤を更に含む、態様５９～６６のいずれか１つに記載の架橋組成物。
態様６８：前記第２の架橋開始剤は、過ヨウ素酸ナトリウム、硝酸銀、もしくは塩化第二鉄、またはこれらの任意の組み合わせを含む、態様６７に記載の架橋組成物。
態様６９：前記第１の充填剤とは異なる追加の充填剤を更に含む、態様６６～６８のいずれか１つに記載の架橋組成物。
態様７０：前記金属酸化物は、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化亜鉛、酸化バリウム、酸化セシウム、またはこれらの任意の組み合わせである、態様５９～６９のいずれか１つに記載の架橋組成物。
態様７１：式（ＩＶ）の前記化合物は、前記重合生成物中に存在する、態様５９～７０のいずれか１つに記載の架橋組成物。
態様７２：前記第１の架橋開始剤は、乾燥重合生成物の重量パーセントに基づき、０ｗｔ％超～１００ｗｔ％未満の量で存在する、態様５９～７１のいずれか１つに記載の架橋組成物。
態様７３：前記第２の架橋開始剤は、乾燥重合生成物の重量パーセントに基づき、０ｗｔ％超～約８ｗｔ％の量で存在する、態様６９～７２のいずれか１つに記載の架橋組成物。
態様７４：前記架橋組成物は、溶媒を更に含む、態様５９～７３のいずれか１つに記載の架橋組成物。
態様７５：前記溶媒は、水、エタノール、またはこれらの組み合わせである、態様７４に記載の架橋組成物。
態様７６：前記架橋組成物は、約２５％未満のゾル含量を含む、態様５９～７５のいずれか１つに記載の架橋組成物。
態様７７：前記架橋組成物は、約２００％未満の膨潤率を示す、態様５９～７６のいずれか１つに記載の架橋組成物。
態様７８：前記架橋組成物は、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１～約１０ＭＰａの引張り強さを示す、態様５９～７７のいずれか１つに記載の架橋組成物。
態様７９：前記架橋組成物は、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１５％～約１５０％の破断伸びを示す、態様５９～７８のいずれか１つに記載の架橋組成物。
態様８０：前記架橋組成物は、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１～約１０ＭＰａの弾性率を示す、態様５９～７９のいずれか１つに記載の組成物。
態様８１：前記架橋組成物は、修正ＡＳＴＭ Ｄ１００２－０５法に従って測定された３０ｋＰａ超の引張りせん断強度を示す、態様５９～８０のいずれか１つに記載の組成物。
態様８２：前記架橋組成物は、前記金属酸化物を含まない実質的に同一の参照組成物と比較した場合、ヒト間葉系幹細胞に対して測定されるように高い細胞適合性を示す、態様５９～８１のいずれか１つに記載の組成物。
態様８３：前記架橋組成物は、前記金属酸化物の非存在下で実質的に同一の参照組成物と比較した場合、黄色ブドウ球菌及び大腸菌に対する阻害が増加することを示す、態様６９～８２のいずれか１つに記載の組成物。
態様８４：少なくとも１つの薬学的活性成分を更に含む、態様５９～８３のいずれか１つに記載の組成物。
態様８５：前記組成物は、創傷閉鎖組成物である、態様５９～８４のいずれか１つに記載の組成物。
態様８６：ａ）式（Ｉ）の１つ以上のモノマーのポルカルボン酸と、式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩ’）の１つ以上のモノマー、式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマー、及び／または任意選択にて式（ＩＶ）の１つ以上の化合物を含む、ブロックコポリマーと、を反応させることによって重合生成物を形成することであって、
Figure 2023508954000044
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意に置換され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意に置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン化物、－ＳＨ－基、またはカルボキシル基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれも、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルで任意に置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、－ＣＯＯ－、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ－から選択される少なくとも１つの求核基を含み；求核基のうちの少なくとも１つは、末端基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；Ｒ１４は、－ＯＨまたは－ＮＨ２であり；前記重合生成物は、金属カチオンを含まない；前記重合生成物を形成することと、ｂ）式Ａｂ’Ｏａ’を有する、第１の架橋開始剤で前記重合生成物を架橋することであって、Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンであり；ａ’及びｂ’は、Ａの原子価によって定義され；Ａは、遷移金属カチオンではなく；前記架橋組成物は、互いに直接かつ共有結合した２つのカテコール部分を含む少なくとも１つの架橋を有するポリマーネットワークであり；前記架橋組成物は、ヒドロゲルまたはオルガノゲルであり、接着剤組成物である；前記架橋することと、によって形成される、架橋組成物。
態様８７：Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基から選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ７は、水素、または－ＣＨ３基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＮＨ２、－ＣＨ２（ＣＨＲ１３）ＮＨ２、または－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨ基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；Ｒ１３は、－ＣＯＯＨまたは－（ＣＨ２）ｙＣＯＯＨ基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；ｘは、０～２０の整数であり；ｙは、１～２０の整数である、態様８６に記載の架橋組成物。
態様８８：式（ＩＩＩ）の前記１つ以上のモノマーの求核基は、式（Ｉ）の前記１つ以上のモノマーのＲ１ＣＯＯ－、Ｒ２ＣＯＯ－、またはＲ３ＣＯＯ－の少なくとも１つと反応して、共有結合を形成する、態様８６または８７に記載の架橋組成物。
態様８９：前記ブロックコポリマーは、式（ＩＩ）の２つ以上のモノマーの反復単位を含み、
Figure 2023508954000045
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択される、態様８６～８８のいずれか１つに記載の架橋組成物。
態様９０：前記ブロックコポリマーは、式（Ｖ）または式（Ｖ’）を有し、
Figure 2023508954000046
ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され、Ｒ６は、水素ではない、態様８９に記載の架橋組成物。
態様９１：式（ＩＩＩ）の前記モノマーは、Ｌ－ＤＯＰＡのドーパミンを含む、態様８６～９０のいずれか１つに記載の架橋組成物。
態様９２：前記重合生成物は、
Figure 2023508954000047
を含み、
Ｒ’’は、－Ｎ（Ｈ）Ｒ１５、または－Ｏ（ＣＯ）（Ｒ１５）、または－Ｏ（Ｒ１５）であり；Ｒ１５は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スフホキシド、チオール、またはホスホニル基で任意選択にて置換され；Ｒ６は、水素ではなく；
Figure 2023508954000048
は、水素への結合、または存在する場合、任意選択で所定のポリマー鎖への結合を定義し；ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され，ｚ＝１～１００である、態様８６～９１のいずれか１つに記載の架橋組成物。
態様９３：組成物を製造する方法であって、ａ）式（Ｉ）の１つ以上のモノマーのポリカルボン酸を、
Figure 2023508954000049
式（ＩＩ）及び（ＩＩ’）の１つ以上のモノマーを含むブロックコポリマーの１つ以上のユニットと、
Figure 2023508954000050
及び
式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマーの化合物と、
Figure 2023508954000051
及び
任意選択にて、
式（ＩＶ）の１つ以上の化合物と、
Figure 2023508954000052
架橋されるように構成されたプレポリマー組成物を形成するのに有効な条件下で、反応させることであって、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン化物、－ＳＨ－基、またはカルボキシル基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれも、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、－ＣＯＯ－、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ－から選択される少なくとも１つの求核基を含み；求核基のうちの少なくとも１つは、末端基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；Ｒ１４は、－ＯＨまたは－ＮＨ２であり；前記重合生成物は、金属カチオンを含まない；前記反応させることと、ｂ）前記プレポリマー組成物に第１の架橋開始剤を添加することであって、前記第１の架橋組成物は、式ＡｂＢａを有し；Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンであり、Ｂはアニオンであり；ａ及びｂは、Ａ及びＢの原子価によって定義され；Ａは、遷移金属カチオンではない；前記添加することと、ｃ）前記プレポリマー組成物を架橋して、ポリマーネットワークを含む架橋組成物を形成することと、を含む、前記組成物を製造する方法であって、架橋ポリマーの少なくとも１つの架橋は、互いに直接かつ共有結合した２つのカテコール部分を含み；前記架橋組成物は、ヒドロゲルまたはオルガノゲルであり、接着剤組成物である；前記組成物を製造する方法。
態様９４：Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基から選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ７は、水素、または－ＣＨ３基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＮＨ２、－ＣＨ２（ＣＨＲ１３）ＮＨ２、または－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨ基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；Ｒ１３は、－ＣＯＯＨまたは－（ＣＨ２）ｙＣＯＯＨ基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；ｘは、０～２０の整数であり；ｙは、１～２０の整数である、態様９３に記載の方法。
態様９５：前記ブロックコポリマーは、前記工程ａ）の反応させることの前に形成される、態様９３または９４に記載の方法。
態様９６：前記ブロックコポリマーは、前記工程ａ）の反応させることの前に形成され、式（ＩＩ）の２つ以上のモノマーの反復単位を含み、
Figure 2023508954000053
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択される、態様９３～９５のいずれか１つに記載の方法。
態様９７：前記ブロックコポリマーは、式（Ｖ）または式（Ｖ’）を有し、
Figure 2023508954000054
ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され、Ｒ６は、水素ではない、態様９６に記載の方法。
態様９８：式（ＩＩＩ）の前記モノマーは、Ｌ－ＤＯＰＡのドーパミンを含む、態様９３～９７のいずれか１つに記載の方法。
態様９９：前記重合生成物は、
Figure 2023508954000055
を含み、
Ｒ’’は、－Ｎ（Ｈ）Ｒ１５、または－Ｏ（ＣＯ）（Ｒ１５）、または－Ｏ（Ｒ１５）であり；Ｒ１５は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スフホキシド、チオール、またはホスホニル基で任意選択にて置換され；Ｒ６は、水素ではなく；
Figure 2023508954000056
は、水素への結合、または存在する場合、任意選択で所定のポリマー鎖への結合を定義し；ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され，ｚ＝１～１００である、態様９３～９８のいずれか１つに記載の方法。
態様１００：前記第１の架橋開始剤は、同時に充填剤として挙動する、態様９３～９９のいずれか１つに記載の方法。
態様１０１：前記第１の架橋開始剤とは異なる第２の架橋開始剤を添加することを更に含む、態様９３～１００のいずれか１つに記載の方法。
態様１０２：前記第２の架橋開始剤は、過ヨウ素酸ナトリウム、硝酸銀、もしくは塩化第二鉄、またはこれらの任意の組み合わせを含む、態様１０１に記載の方法。
態様１０３：前記第１の充填剤とは異なる追加の充填剤を更に含む、態様１００～１０２のいずれか１つに記載の方法。
態様１０４：前記金属酸化物は、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化亜鉛、酸化バリウム、酸化セシウム、またはこれらの任意の組み合わせである、態様１００～１０３のいずれか１つに記載の方法。
態様１０５：式（ＩＶ）の前記化合物が存在する、態様１００～１０４にいずれか１つに記載の方法。
態様１０６：前記第１の架橋開始剤は、乾燥重合生成物の重量パーセントに基づき、０ｗｔ％超～１００ｗｔ％未満の量で添加される、態様１００～１０５のいずれか１つに記載の方法。
態様１０７：前記第１の架橋開始剤は、前記第１の架橋開始剤の溶媒分散液である、態様１００～１０６のいずれか１つに記載の方法。
態様１０８：前記溶媒分散液は、水、エタノール、またはこれらの組み合わせを含む、態様１０７に記載の方法。
態様１０９：前記第２の架橋開始剤は、乾燥重合生成物の重量パーセントに基づき、０ｗｔ％超～約８ｗｔ％の量で添加される、態様１００～１０８のいずれか１つに記載の方法。
態様１１０：前記第２架橋開始剤を前記第１架橋開始剤と一緒に添加する、または前記第１架橋開始剤を添加する前に添加する、または前記第１架橋開始剤を添加した後に添加する、態様１０１～１０９のいずれか１つに記載の方法。
態様１１１：前記第２の架橋開始剤は、前記第１の架橋開始剤の溶媒分散液中に添加される、態様１０７～１１０のいずれか１つに記載の方法。
態様１１２：前記第２の架橋開始剤は、前記第２の架橋開始剤の別個の溶媒分散液として添加される、態様１０１～１１１のいずれか１つに記載の方法。
態様１１３：前記別個の溶媒分散液は、水、エタノール、またはこれらの組み合わせを含む、態様１１２に記載の方法。
態様１１４：前記第１の架橋開始剤及び前記第２の架橋開始剤は、相乗効果を有する、態様１０１～１１３のいずれか１つに記載の方法。
態様１１５：前記ヒドロゲルまたは前記オルガノゲルを形成するのに必要なゲル化時間は、約５００秒～約１０秒未満である、態様９３～１１４のいずれか１つに記載の方法。
態様１１６：架橋速度は、前記金属酸化物の非存在下で実質的に同一の参照方法と比較した場合、実質的に速い、態様１０１～１１５のいずれか１つに記載の方法。
態様１１７：前記架橋する工程は、前記ポリマー組成物のカテコール基のカップリングを介した金属酸化物による架橋、前記ポリマー組成物の前記カテコール基との金属錯体の形成、前記ポリマー組成物のカルボキシル基もしくはカテコール基と水素結合または表面結合を介した前記金属酸化物の結合、またはこれらの任意の組み合わせを含む、態様１０１～１１６のいずれか１つに記載の方法。
態様１１８：前記形成した架橋組成物は、約２５％未満のゾル含量を含む、態様９３～１１７のいずれか１つに記載の方法。
態様１１９：前記形成した架橋組成物は、約２００％未満の膨潤率を示す、態様９３～１１８のいずれか１つに記載の方法。
態様１２０：前記形成した架橋組成物は、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１～約１０ＭＰａの引張り強さを示す、態様９３～１１９のいずれか１つに記載の方法。
態様１２１：前記形成した架橋組成物は、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１８％～約１５０％の破断伸びを示す、態様９３～１２０のいずれか１つに記載の方法。
態様１２２：前記形成した架橋組成物は、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１～約１０ＭＰａの弾性率さを示す、態様９３～１２１のいずれか１つに記載の方法。
態様１２３：前記形成した架橋組成物は、修正ＡＳＴＭ Ｄ１００２－０５法に従って測定された３０ｋＰａ超の引張りせん断強度を示す、態様９３～１２２のいずれか１つに記載の方法。
態様１２４：前記形成した架橋組成物は、前記金属酸化物を含まない実質的に同一の参照組成物と比較した場合、ヒト間葉系幹細胞に対して測定されるように高い細胞適合性を示す、態様９３～１２３のいずれか１つに記載の方法。
態様１２５：前記形成した架橋組成物は、前記金属酸化物の非存在下で実質的に同一の参照組成物と比較した場合、黄色ブドウ球菌及び大腸菌に対する阻害が増加することを示す、態様１０１～１２４のいずれか１つに記載の方法。
態様１２６：少なくとも１つの薬学的活性成分を前記形成した架橋組成物に添加することを更に含む、態様９３～１２５のいずれか１つに記載の方法。
態様１２７：前記形成した架橋組成物は、創傷閉鎖組成物である、態様９３～１２６のいずれか１つに記載の方法。
態様１２８：ａ）生体組織の第１の部分と生体組織の第２の部分との間に態様５９～９２のいずれか１つに記載の前記架橋組成物を配置することと、ｂ）前記生体組織の第１の部分と前記生体組織の第２の部分とを接触させることと、を含む、生体組織を接着する方法。
態様１２９：態様８４に記載の組成物を前記生体内に配置することを含む、疾患を治療する方法であって、前記少なくとも１つの薬学的活性成分が前記疾患に対して活性であり、所定の時間に前記生体内に放出されるように構成される、前記方法。
態様１３０：態様５９～９２のいずれか１つに記載の組成物を含むスキャフォールドを提供することと、前記スキャフォールドを組織増殖培地に配置することと、を含む、生体組織の増殖を促進する方法。
態様１３１：態様５９～９２のいずれか１つに記載の架橋組成物を含む、生体組織を接着するためのキット。
態様１３２：少なくとも１つの薬学的活性成分を効率的な量で送達する方法であって、前記方法は、ａ）ｉ）式（Ｉ）の１つ以上のモノマーと、式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩ’）の１つ以上のモノマー、式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマー、及び／または任意選択にて式（ＩＶ）の１つ以上の化合物を含む、ブロックコポリマーの１つ以上のユニットと、の重合生成物であって、
Figure 2023508954000057
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意に置換され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意に置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン化物、－ＳＨ－基、またはカルボキシル基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれも、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルで任意に置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、－ＣＯＯ－、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ－から選択される少なくとも１つの求核基を含み；求核基のうちの少なくとも１つは、末端基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；Ｒ１４は、－ＯＨまたは－ＮＨ２であり；重合生成物は、金属カチオンを含まない；前記重合生成物と、ｉｉ）式Ａｂ’Ｏａ’を有する、第１の架橋開始剤であって、Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンであり；ａ’及びｂ’は、Ａの原子価に依存し；Ａは、遷移金属カチオンではない；前記第１の架橋開始剤と、を含む、組成物であって、前記第１の架橋開始剤は、前記反応生成物を架橋して、前記架橋組成物を形成するように構成され；前記架橋組成物は、互いに直接かつ共有結合した２つのカテコール部分を含む少なくとも１つの架橋を有するポリマーネットワークであり；前記架橋組成物は、ヒドロゲルまたはオルガノゲルであり、接着剤組成物である；前記組成物に、少なくとも１つの薬学的活性成分を組み込むことと、ｂ）所定の時間に少なくとも１つの薬剤を生体内に放出することと、を含む、前記方法。
態様１３３：Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基から選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ７は、水素、または－ＣＨ３基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＮＨ２、－ＣＨ２（ＣＨＲ１３）ＮＨ２、または－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨ基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；Ｒ１３は、－ＣＯＯＨまたは－（ＣＨ２）ｙＣＯＯＨ基であり；ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；ｘは、０～２０の整数であり；ｙは、１～２０の整数である、態様１３２に記載の方法。
態様１３４：前記ブロックコポリマーは、式（ＩＩ）の２つ以上のモノマーの反復単位を含み、
Figure 2023508954000058
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択される、態様１３２～１３３のいずれか１つに記載の方法。
態様１３５：前記ブロックコポリマーは、式（Ｖ）または式（Ｖ’）を有し、
Figure 2023508954000059
ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され、Ｒ６は、水素ではない、態様１３４に記載の方法。
態様１３６：式（ＩＩＩ）の前記モノマーは、Ｌ－ＤＯＰＡのドーパミンを含む、態様１３２～１３５のいずれか１つに記載の方法。
態様１３７：前記重合生成物は、
Figure 2023508954000060
を含み、
Ｒ’’は、－Ｎ（Ｈ）Ｒ１５、または－Ｏ（ＣＯ）（Ｒ１５）、または－Ｏ（Ｒ１５）であり；Ｒ１５は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スフホキシド、チオール、またはホスホニル基で任意選択にて置換され；Ｒ６は、水素ではなく；
Figure 2023508954000061
は、水素への結合、または存在する場合、任意選択で所定のポリマー鎖への結合を定義し；ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され，ｚ＝１～１００である、態様１３２～１３６のいずれか１つに記載の方法。
参考文献
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Ｊ． Ｌｉ， Ａ．Ｄ． Ｃｅｌｉｚ， Ｊ． Ｙａｎｇ， Ｑ． Ｙａｎｇ， Ｉ． Ｗａｍａｌａ， Ｗ． Ｗｈｙｔｅ， Ｂ．Ｒ． Ｓｅｏ， Ｎ．Ｖ． Ｖａｓｉｌｙｅｖ， Ｊ．Ｊ． Ｖｌａｓｓａｋ， Ｚ． Ｓｕｏ， Ｄ．Ｊ． Ｍｏｏｎｅｙ， Ｔｏｕｇｈ ａｄｈｅｓｉｖｅｓ ｆｏｒ ｄｉｖｅｒｓｅ ｗｅｔ ｓｕｒｆａｃｅｓ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５７ （６３４９） （２０１７） ３７８－３８１．
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Ｔ． Ｆａｔｔａｈｉ， Ｍ． Ｍｏｈａｎ， Ｇ．Ｔ． Ｃａｌｄｗｅｌｌ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｆｉｂｒｉｎ ｓｅａｌａｎｔｓ， Ｊ． Ｏｒａｌ． Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ． Ｓｕｒｇ． ６２ （２） （２００４） ２１８－２２４．
Ｊ．Ｌ． Ｌｉｍ， Ｗ．Ｋ． Ｌｅｅ， Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｂｙ ａｒｏｍａｔｉｃ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｌｌｙｌ ２－ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ－ｂａｓｅｄ ｂｉｏ－ｇｌｕｅ， Ｃｏｌｌｏｉｄ． Ｓｕｒｆａｃｅ Ｂ． １２２ （２０１４） ６６９－６７３．
Ｊ．Ｒ． Ｄｕｓｉｃｋ， Ｃ．Ａ． Ｍａｔｔｏｚｏ， Ｆ． Ｅｓｐｏｓｉｔｏ， Ｄ．Ｆ． Ｋｅｌｌｙ， ＢｉｏＧｌｕｅ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｌｅａｋｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｓｐｈｅｎｏｉｄａｌ ｓｕｒｇｅｒｙ： Ａ ｃａｓｅ ｓｅｒｉｅｓ， Ｓｕｒｇ． Ｎｅｕｒｏｌ． ６６ （２００６） ３７１－３７６．
Ｗ． Ｆｕｒｓｔ， Ａ． Ｂａｎｅｒｊｅｅ， Ｃｏｎｆｌｉｃｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｅｓｔ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ ｒｅｌａｔｉｎｇ ｔｏ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｇｌｕｔａｒａｌｄｅｈｙｄｅ ｆｒｏｍ ａｎ ａｌｂｕｍｉｎ－ｇｌｕｔａｒａｌｄｅｈｙｄｅ ｔｉｓｓｕｅ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｃａｕｓｅｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｔｏｘｉｃｉｔｙ， Ａｎｎ． Ｔｈｏｒａｃ． Ｓｕｒｇ． ７９ （２００５） １５２２－１５２８．
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ＰＪＭ Ｂｏｕｔｅｎ， Ｍ． Ｚｏｎｊｅｅ， Ｊ． Ｂｅｎｄｅｒ， Ｓ．Ｔ．Ｋ． Ｙａｕｗ， Ｈ． ｖａｎ Ｇｏｏｒ， ＪＣＭ ｖａｎ Ｈｅｓｔ， Ｒ． Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ， Ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｍａｔｅｒｉａｌｓ， Ｐｒｏｇ． Ｐｏｌｙｍ． Ｓｃｉ． ３９ （７） （２０１４） １３７５－１４０５．
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Ｒ． Ｗａｎｇ， Ｊ． Ｌｉ， Ｗ． Ｃｈｅｎ， Ｔ． Ｘｕ， Ｓ． Ｙｕｎ， Ｚ． Ｘｕ， Ｚ． Ｘｕ， Ｔ． Ｓａｔｏ， Ｂ． Ｃｈｉ， Ｈ． Ｘｕ， Ａ ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ ｍｕｓｓｅｌ－ｉｎｓｐｉｒｅｄ ε－ｐｏｌｙ－Ｌ－ｌｙｓｉｎｅ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｗｉｔｈ ｒｏｂｕｓｔ ｔｉｓｓｕｅ－ａｎｃｈｏｒ ａｎｄ ａｎｔｉ－ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｃａｐａｃｉｔｙ， Ａｄｖ． Ｆｕｎｃｔ． Ｍａｔｅｒ． ２７ （８） （２０１７） １６０４８９４－１６０４９０７．
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Ｙ． Ｌｉｕ， Ｈ． Ｍｅｎｇ， Ｚ． Ｑｉａｎ， Ｎ． Ｆａｎ， Ｗ． Ｃｈｏｉ， Ｆ． Ｚｈａｏ， Ｂ．Ｐ． Ｌｅｅ， Ａ ｍｏｌｄａｂｌｅ ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ ａ ｍｕｓｓｅｌ－ｉｎｓｐｉｒｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒ ａｎｄ ａ ｎａｎｏｓｉｌｉｃａｔｅ ａｓ ａ ｆｉｔ－ｔｏ－ｓｈａｐｅ ｔｉｓｓｕｅ ｓｅａｌａｎｔ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ５６ （１５） （２０１７） ４２２４－４２２８．
Ｚ． Ｇｕ， Ｓ． Ｌｉ， Ｆ． Ｚｈａｎｇ， Ｓ． Ｗａｎｇ， Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｓｕｒｆａｃｅ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｉｎ ｎａｔｕｒｅ： Ａ ｐｅｅｌｉｎｇ ｍｏｄｅｌ， Ａｄｖ． Ｓｃｉ． ３ （７） （２０１６） １５００３２７－１５００３４０．
Ｄ．Ｇ． Ｂａｒｒｅｔｔ， Ｇ．Ｇ． Ｂｕｓｈｎｅｌｌ， Ｐ．Ｂ． Ｍｅｓｓｅｒｓｍｉｔｈ， Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙ ｒｏｂｕｓｔ， ｎｅｇａｔｉｖｅ－ｓｗｅｌｌｉｎｇ， ｍｕｓｓｅｌ－ｉｎｓｐｉｒｅｄ ｔｉｓｓｕｅ ａｄｈｅｓｉｖｅｓ， Ａｄｖ． Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｍａｔｅｒ． ２ （５） （２０１３） ７４５－７５５．
Ｃ． Ｍａ， Ｘ． Ｔｉａｎ， Ｊ．Ｐ． Ｋｉｍ， Ｄ． Ｘｉｅ， Ｘ． Ａｏ， Ｄ． Ｓｈａｎ， Ｑ． Ｌｉｎ， Ｍ． Ｒ． Ｈｕｄｏｃｋ， Ｘ． Ｂａｉ， Ｊ． Ｙａｎｇ， Ｃｉｔｒａｔｅ－ｂａｓｅｄ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｆｕｅｌ ｈｕｍａｎ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｍｅｔａｂｏｎｅｇｅｎｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ． １１５ （５０） （２０１８） Ｅ１１７４１－Ｅ１１７５０．
Ｄ． Ｓｈａｎ， Ｓ．－Ｒ． Ｋｏｔｈａｐａｌｌｉ， Ｄ．Ｊ． Ｒａｖｎｉｃ， Ｅ． Ｇｅｒｈａｒｄ， Ｊ．Ｐ． Ｋｉｍ， Ｊ． Ｇｕｏ， Ｃ． Ｍａ， Ｊ． Ｇｕｏ， Ｌ． Ｇｕｉ， Ｌ． Ｓｕｎ， Ｄ． Ｌｕ， Ｊ． Ｙａｎｇ， Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｃｉｔｒａｔｅ－ｂａｓｅｄ ｄｕａｌ－ｉｍａｇｉｎｇ ｅｎａｂｌｅｄ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｅｌｅｃｔｒｏａｃｔｉｖｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ， Ａｄｖ． Ｆｕｎｃｔ． Ｍａｔｅｒ． ２８ （３４） （２０１８） １８０１７８７．
Ｊ． Ｇｕｏ， Ｚ． Ｘｉｅ， Ｒ． Ｔ． Ｔｒａｎ， Ｄ． Ｘｉｅ， Ｄ． Ｊｉｎ， Ｘ． Ｂａｉ， Ｊ． Ｙａｎｇ， Ｃｌｉｃｋ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｐｌａｙｓ ａ ｄｕａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｄｅｓｉｇｎ． Ａｄｖ． Ｍａｔｅｒ． ２６ （１２） （２０１４） １９０６－１９１１．
Ｋ． Ｓａｎｎｉｅｒ， Ａ． Ｄｏｍｐｍａｒｔｉｎ， Ｊ． Ｔｈｅｒｏｎ， Ｄ． Ｌａｂｂｅ， Ｍ．Ｔ． Ｂａｒｒｅｌｌｉｅｒ， Ｒ． Ｌｅｒｏｙｅｒ， Ｐ． Ｔｏｕｒｅ， Ｄ． Ｌｅｒｏｙ， Ａ ｎｅｗ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｖｅｎｏｕｓ ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ． Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ２３ ｃａｓｅｓ， Ｉｎｔｅｒｖ． Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ． １０ （２） （２００４） １１３－１２７．
Ｍ．Ｍ． Ｓｍｉｔｈ， Ｍ．Ｐ． Ｌｉｎ， Ｒ．Ｖ． Ｈｏｖｓｅｐｉａｎ， Ｄ． Ｗｏｏｄ， Ｔ． Ｎｇｕｙｅｎ， Ｇ．Ｒ．Ｄ． Ｅｖａｎｓ， Ｇ．Ａ． Ｗｉｒｔｈ， Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｓｅｒｏｍａ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ａｂｄｏｍｉｎｏｐｌａｓｔｙ ｗｉｔｈ ｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｌｏｃａｌ ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ ｐａｉｎ ｐｕｍｐ， Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｌａｓｔ． Ｓｕｒｇ． １７ （４） （２００９） １２７－１２９．
Ｌ． Ｃａｒｄｅｎａｓ－Ｃａｍａｒｅｎａ， Ｌ．Ｅ． Ｇｏｎｚａｌｅｚ， Ｌａｒｇｅ－ｖｏｌｕｍｅ ｌｉｐｏｓｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ａｂｄｏｍｉｎｏｐｌａｓｔｙ： ａ ｆｅａｓｉｂｌｅ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｂｏｄｙ ｓｈａｐｅ， Ｐｌａｓｔ． Ｒｅｃｏｎｓｔｒ． Ｓｕｒｇ． １０２ （５） （１９９８） １６９８－１７０７．
Ｄ．Ｊ． Ｈｉｃｋｅｙ， Ｂ． Ｅｒｃａｎ， Ｌ． Ｓｕｎ， Ｔ．Ｊ． Ｗｅｂｓｔｅｒ， Ａｄｄｉｎｇ ＭｇＯ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｏ ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ－ＰＬＬＡ ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｏｎｅ ｔｉｓｓｕｅ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ａｃｔａ Ｂｉｏｍａｔｅｒ． １４ （２０１５） １７５－１８４．
Ｏ． Ｙａｍａｍｏｔｏａ， Ｔ． Ｏｈｉｒａ， Ｋ． Ａｌｖａｒｅｚ， Ｍ． Ｆｕｋｕｄａ， Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ＣａＣＯ３－ＭｇＯ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ， Ｍａｔｅｒ． Ｓｃｉ． Ｅｎｇ． Ｂ． １７３ （１－３） （２０１０） ２０８－２１２．
Ｙ． Ｒａｏ， Ｗ． Ｗａｎｇ， Ｆ． Ｔａｎ， Ｙ． Ｃａｉ， Ｊ． Ｌｕ， Ｘ． Ｑｉａｏ， Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｉｏｎｓ ｄｏｐｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＭｇＯ ｎａｎｏｐｏｗｄｅｒｓ， Ａｐｐｌ． Ｓｕｒｆ． Ｓｃｉ． ２８４ （２０１３） ７２６－７３１．
Ｓ． Ｓａｋａｉ， Ｋ． Ｈｉｒｏｓｅ， Ｋ． Ｔａｇｕｃｈｉ， Ｙ． Ｏｇｕｓｈｉ， Ｋ． Ｋａｗａｋａｍｉ， Ａｎ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ， ｉｎ ｓｉｔｕ ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ ｇｅｌｌａｂｌｅ， ｇｅｌａｔｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ３０ （２０） （２００９） ３３７１－３３７７．
Ｂ．Ｐ． Ｌｅｅ， Ｊ．Ｌ． Ｄａｌｓｉｎ， Ｐ．Ｂ． Ｍｅｓｓｅｒｓｍｉｔｈ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｇｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＯＰＡ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ） ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ， Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ３ （５） （２００２） １０３８－１０４７．
Ｌ．Ｃ． Ｓｕ， Ｚ． Ｘｉｅ， Ｙ． Ｚｈａｎｇ， Ｋ．Ｔ． Ｎｇｕｙｅｎ， Ｊ． Ｙａｎｇ， Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｃｉｔｒａｔｅ－Ｂａｓｅｄ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ， Ｆｒｏｎｔ． Ｂｉｏｅｎｇ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２ （２０１４） ２３．
ＮＡ． Ｖａｓｉｌ’ｅｖａ， Ｌ．Ｍ． Ｐｌｙａｓｏｖａ， Ｇ．Ｖ． Ｏｄｅｇｏｖａ， Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｏｘｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｏｘｙｇｅｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｎｉｏｎ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｏｘｉｄｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， Ｋｉｎｅｔ． Ｃａｔａｌ． ５０ （６） （２００９） ８１６－８１８．
Ｚ．－Ｘ． Ｔａｎｇ， Ｂ．－Ｆ． Ｌｖ， ＭｇＯ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｓ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔ： ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ， Ｂｒａｚ． Ｊ． Ｅｎｇ Ｃｈｅｍ． ３１ （３） （２０１４） ５９１－６０１．
Ｍ． Ｍｉｔｔａｌ， Ｍ．Ｒ． Ｓｉｄｄｉｑｕｉ， Ｋ． Ｔｒａｎ， Ｓ．Ｐ． Ｒｅｄｄｙ， Ａ．Ｂ． Ｍａｌｉｋ， Ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｊｕｒｙ． Ａｎｔｉｏｘｉｄ．Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎ． ２０ （２０１４） １１２６－１１６７．
Ｓ． Ｘｕ， Ａ．Ｄ． Ｃｈｉｓｈｏｌｍ１， Ｃ． Ｅｌｅｇａｎｓ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｗｏｕｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ＲＯＳ ｂｕｒｓｔ ｔｈａｔ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｗｏｕｎｄ ｒｅｐａｉｒ． Ｄｅｖ． Ｃｅｌｌ ３１ （２０１４） ４８－６０．
Ｄ． Ｇｙａｗａｌｉ， Ｐ． Ｎａｉｒ， Ｙ． Ｚｈａｎｇ， Ｒ．Ｔ． Ｔｒａｎ， Ｃ． Ｚｈａｎｇ， Ｍ． Ｓａｍｃｈｕｋｏｖ， Ｍ． Ｍａｋａｒｏｖ， Ｈ．Ｋ． Ｋｉｍ， Ｊ． Ｙａｎｇ， Ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｉｎ ｓｉｔｕ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋａｂｌｅ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ ｃｅｌｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ， Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ３１ （３４） （２０１０） ９０９２－９１０５．
Ｆ． Ｓｅｋｉｙａ， Ｍ， Ｙｏｓｈｉｄａ， Ｔ． Ｙａｍａｓｈｉｔａ， Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ（ＩＩ） ｉｓ ａ ｃｒｕｃｉａｌ ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｃａｓｃａｄｅ． Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｆａｃｔｏｒ ＩＸ ｂｙ Ｍｇ２＋ ｉｏｎｓ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１ （１５） （１９９６） ８５４１－８５４４．
ＡＭＨＰ ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｓｓｅｌａａｒ， Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ａｎｄ ｍａｎｇａｎｅｓｅ ｉｏｎｓ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅ ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ ｏｆ ｆａｃｔｏｒ ＩＸ， Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌ． Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ． １３ （１） （２００２） １９－２３．
Ｅ．Ｍ．Ｌｉｏｔｔａ， Ｓ． Ｐｒａｂｈａｋａｒａｎ， Ｒ．Ｓ． Ｓａｎｇｈａ， Ｒ．Ａ．Ｂｕｓｈ，Ａ．Ｅ． Ｌｏｎｇ， Ｓ．Ａ． Ｔｒｅｖｉｃｋ， Ｍ．Ｂ． Ｐｏｔｔｓ，Ｂ．Ｓ．Ｊａｈｒｏｍｉ， Ｍ． Ｋｉｍ， Ｅ．Ｍ． Ｍａｎｎｏ， Ｆ．Ａ． Ｓｏｒｏｎｄ，Ａ．Ｍ．Ｎａｉｄｅｃｈ， Ｍ．Ｂ． Ｍａａｓ， Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ，ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ，ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ８９ （８）（２０１７）８１３－８１９．

Claims (79)

  1. 架橋組成物であって、
    ａ）式（Ｉ）の１つ以上のモノマーと、式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩ’）の１つ以上のモノマー、式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマー、及び／または任意選択にて式（ＩＶ）の１つ以上の化合物を含む、ブロックコポリマーの１つ以上のユニットと、の重合生成物であって、
    Figure 2023508954000062
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；
    Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；
    Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン化物、－ＳＨ－基、またはカルボキシル基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれも、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、－ＣＯＯ－、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ－から選択される少なくとも１つの求核基を含み；前記求核基のうちの少なくとも１つは、末端基であり；
    ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；
    Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；
    Ｒ１４は、－ＯＨ、または－ＮＨ２である；前記重合生成物であって、
    前記重合生成物は、金属カチオンを含まない、前記重合生成物と、
    ｂ）式Ａｂ’Ｏａ’を有する第１の架橋開始剤であって、Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンであり、ａ’及びｂ’は、Ａの原子価に依存し、Ａは、遷移金属カチオンではない、前記第１の架橋開始剤であって、前記第１の架橋開始剤は、前記反応生成物を架橋して前記架橋組成物を形成する、前記第１の架橋開始剤と、を含み、
    前記架橋組成物は、互いに直接かつ共有結合した２つのカテコール部分を含む少なくとも１つの架橋を有するポリマーネットワークであり；
    前記架橋組成物は、ヒドロゲルまたはオルガノゲルであり、接着組成物である、前記架橋組成物。
  2. Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基から選択され；
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
    Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；
    Ｒ７は、水素、または－ＣＨ３基から選択され；
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＮＨ２、－ＣＨ２（ＣＨＲ１３）ＮＨ２、または－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨ基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；
    Ｒ１３は、－ＣＯＯＨ、または－（ＣＨ２）ｙＣＯＯＨ基であり；
    ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；
    ｘは、０～２０の整数であり；
    ｙは、１～２０の整数である、請求項１に記載の架橋組成物。
  3. 式（ＩＩＩ）の前記１つ以上のモノマーの前記求核基は、式（Ｉ）の前記１つ以上のモノマーのＲ１ＣＯＯ－、Ｒ２ＣＯＯ－、またはＲ３ＣＯＯ－の少なくとも１つと反応して、共有結合を形成するように構成される、請求項１または２に記載の架橋組成物。
  4. 前記ブロックコポリマーは、式（ＩＩ）の２つ以上のモノマーの反復単位を含み、
    Figure 2023508954000063
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
    Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の架橋組成物。
  5. 前記ブロックコポリマーは、式（Ｖ）または式（Ｖ’）を有し、
    Figure 2023508954000064
    ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され、Ｒ６は、水素ではない、請求項４に記載の架橋組成物。
  6. 式（ＩＩＩ）の前記モノマーは、Ｌ－ＤＯＰＡのドーパミンを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の架橋組成物。
  7. 前記重合生成物は、
    Figure 2023508954000065
    を含み、
    Ｒ’’は、－Ｎ（Ｈ）Ｒ１５、または－Ｏ（ＣＯ）（Ｒ１５）、または－Ｏ（Ｒ１５）であり；
    Ｒ１５は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニル基で任意選択にて置換され；
    Ｒ６は、水素ではなく；
    Figure 2023508954000066
    は、水素への結合、または任意選択で、存在する場合、所定のポリマー鎖への結合を定義し；
    ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され、ｚ＝１～１００である、請求項１～６のいずれか一項に記載の架橋組成物。
  8. 前記第１の架橋開始剤は、同時に第１の充填剤として挙動する、請求項１～７のいずれか一項に記載の架橋組成物。
  9. 前記第１の架橋開始剤とは異なる第２の架橋開始剤を更に含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の架橋組成物。
  10. 前記第２の架橋開始剤は、過ヨウ素酸ナトリウム、硝酸銀、もしくは塩化第二鉄、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項９に記載の架橋組成物。
  11. 前記第１の充填剤とは異なる追加の充填剤を更に含む、請求項８～１０のいずれか一項に記載の架橋組成物。
  12. 前記金属酸化物は、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化亜鉛、酸化バリウム、酸化セシウム、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の架橋組成物。
  13. 式（ＩＶ）の前記化合物は、前記重合生成物中に存在する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の架橋組成物。
  14. 前記第１の架橋開始剤は、乾燥重合生成物の重量パーセントに基づき、０ｗｔ％超～１００ｗｔ％未満の量で存在する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の架橋組成物。
  15. 前記第２の架橋開始剤は、乾燥重合生成物の重量パーセントに基づき、０ｗｔ％超～８ｗｔ％の量で存在する、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の架橋組成物。
  16. 前記架橋組成物は、溶媒を更に含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の架橋組成物。
  17. 前記溶媒は、水、エタノール、またはこれらの組み合わせである、請求項１６に記載の架橋組成物。
  18. 前記架橋組成物は、約２５％未満のゾル含量を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の架橋組成物。
  19. 前記架橋組成物は、約２００％未満の膨潤率を示す、請求項１～１８のいずれか一項に記載の架橋組成物。
  20. 前記架橋組成物は、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１～約１０ＭＰａの引張り強さを示す、請求項１～１９のいずれか一項に記載の架橋組成物。
  21. 前記架橋組成物は、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１５％～約１５０％の破断伸びを示す、請求項１～２０のいずれか一項に記載の架橋組成物。
  22. 前記架橋組成物は、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１～約１０ＭＰａの弾性率を示す、請求項１～２１のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 前記架橋組成物は、修正ＡＳＴＭ Ｄ１００２－０５法に従って測定された３０ｋＰａ超の引張りせん断強度を示す、請求項１～２２のいずれか一項に記載の組成物。
  24. 前記架橋組成物は、前記金属酸化物を含まない実質的に同一の参照組成物と比較した場合、ヒト間葉系幹細胞に対して測定される高い細胞適合性を示す、請求項１～２５のいずれか一項に記載の組成物。
  25. 前記架橋組成物は、前記金属酸化物の非存在下で実質的に同一の参照組成物と比較した場合、黄色ブドウ球菌及び大腸菌に対する阻害が増加することを示す、請求項１０～２４のいずれか一項に記載の組成物。
  26. 少なくとも１つの薬学的活性成分を更に含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の組成物。
  27. 前記組成物は、創傷閉鎖組成物である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の組成物。
  28. 架橋組成物であって、
    ａ）式（Ｉ）の１つ以上のモノマーのポルカルボン酸と、式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩ’）の１つ以上のモノマー、式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマー、及び／または任意選択にて式（ＩＶ）の１つ以上の化合物を含む、ブロックコポリマーと、を反応させることによって重合生成物を形成することであって、
    Figure 2023508954000067
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；
    Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；
    Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン化物、－ＳＨ－基、またはカルボキシル基から選択され、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれも、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、－ＣＯＯ－、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ－から選択される少なくとも１つの求核基を含み；前記求核基のうちの少なくとも１つのは、末端基であり；
    ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；
    Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；
    Ｒ１４は、－ＯＨ、または－ＮＨ２である；前記重合生成物であって、
    前記重合生成物は、金属カチオンを含まない、前記重合生成物を形成することと、
    ｂ）式Ａｂ’Ｏａ’を有する第１の架橋開始剤で前記重合生成物を架橋することであって、Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンであり、ａ’及びｂ’は、Ａの原子価によって定義され、Ａは、遷移金属カチオンではない、前記架橋することと、によって形成される、架橋組成物であって、
    前記架橋組成物は、互いに直接かつ共有結合した２つのカテコール部分を含む少なくとも１つの架橋を有するポリマーネットワークであり；
    前記架橋組成物は、ヒドロゲルまたはオルガノゲルであり、接着組成物である、前記架橋組成物。
  29. Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基から選択され；
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
    Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；
    Ｒ７は、水素、または－ＣＨ３基から選択され；
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＮＨ２，－ＣＨ２（ＣＨＲ１３）ＮＨ２、または－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨ基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；
    Ｒ１３は、－ＣＯＯＨ、または－（ＣＨ２）ｙＣＯＯＨ基であり；
    ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；
    ｘは、０～２０の整数であり；
    ｙは、１～２０の整数である、請求項２８に記載の架橋組成物。
  30. 式（ＩＩＩ）の前記１つ以上のモノマーの前記求核基は、式（Ｉ）の前記１つ以上のモノマーのＲ１ＣＯＯ－、Ｒ２ＣＯＯ－、またはＲ３ＣＯＯ－の少なくとも１つと反応して、共有結合を形成する、請求項２８または２９に記載の架橋組成物。
  31. 前記ブロックコポリマーは、式（ＩＩ）の２つ以上のモノマーの反復単位を含み、
    Figure 2023508954000068
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
    Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択される、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の架橋組成物。
  32. 前記ブロックコポリマーは、式（Ｖ）または式（Ｖ’）を有し、
    Figure 2023508954000069
    ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され、Ｒ６は、水素ではない、請求項３１に記載の架橋組成物。
  33. 式（ＩＩＩ）の前記モノマーは、Ｌ－ＤＯＰＡのドーパミンを含む、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の架橋組成物。
  34. 前記重合生成物は、
    Figure 2023508954000070
    を含み、
    Ｒ’’は、－Ｎ（Ｈ）Ｒ１５、または－Ｏ（ＣＯ）（Ｒ１５）、または－Ｏ（Ｒ１５）であり；
    Ｒ１５は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニル基で任意選択にて置換され；
    Ｒ６は、水素ではなく；

    Figure 2023508954000071
    は、水素への結合、または任意選択で、存在する場合、所定のポリマー鎖への結合を定義し；
    ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され、ｚ＝１～１００である、請求項２８～３３のいずれか一項に記載の架橋組成物。
  35. 組成物を製造する方法であって、
    ａ）式（Ｉ）の１つ以上のモノマーのポリカルボン酸を、
    Figure 2023508954000072
    式（ＩＩ）及び（ＩＩ′）の１つ以上のモノマーを含むブロックコポリマーの１つ以上のユニットと、
    Figure 2023508954000073
    及び
    式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマーの化合物と、
    Figure 2023508954000074
    及び
    任意選択にて、
    式（ＩＶ）の１つ以上の化合物と、
    Figure 2023508954000075
    架橋されるように構成されたプレポリマー組成物を形成するのに有効な条件下で、反応させることであって、
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；
    Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；
    Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン化物、－ＳＨ－基、またはカルボキシル基から選択され、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれも、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、－ＣＯＯ－、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ－から選択される少なくとも１つの求核基を含み；前記求核基のうちの少なくとも１つのは、末端基であり；
    ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；
    Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；
    Ｒ１４は、－ＯＨ、または－ＮＨ２であり；
    前記重合生成物は、金属カチオンを含まない、前記反応させることと、
    ｂ）前記プレポリマー組成物に第１の架橋開始剤を添加することであって、前記第１の架橋開始剤は、式ＡｂＢａを有し、Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンであり、Ｂはアニオンであり、ａ及びｂは、Ａ及びＢの原子価によって定義され、Ａは、遷移金属カチオンではない、前記添加することと、
    ｃ）前記プレポリマー組成物を架橋して、ポリマーネットワークを含む架橋組成物を形成することであって、前記架橋ポリマー中の少なくとも１つの架橋は、互いに直接かつ共有結合した２つのカテコール部分を含み；
    前記架橋組成物は、ヒドロゲルまたはオルガノゲルであり、接着組成物である、前記形成することと、を含む、前記方法。
  36. Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基から選択され；
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
    Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；
    Ｒ７は、水素、または－ＣＨ３基から選択され；
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＮＨ２、－ＣＨ２（ＣＨＲ１３）ＮＨ２、または－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨ基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；
    Ｒ１３は、－ＣＯＯＨ、または－（ＣＨ２）ｙＣＯＯＨ基であり；
    ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；
    ｘは、０～２０の整数であり；
    ｙは、１～２０の整数である、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記ブロックコポリマーは、前記工程ａ）の反応させることの前に形成される、請求項３５または３６に記載の方法。
  38. 前記ブロックコポリマーは、前記工程ａ）の反応させることの前に形成され、式（ＩＩ）の２つ以上のモノマーの反復単位を含み、
    Figure 2023508954000076
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
    Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択される、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記ブロックコポリマーは、式（Ｖ）または式（Ｖ’）を有し、
    Figure 2023508954000077
    ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され、Ｒ６は、水素ではない、請求項３８に記載の方法。
  40. 式（ＩＩＩ）の前記モノマーは、Ｌ－ＤＯＰＡのドーパミンを含む、請求項３５～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記重合生成物は、
    Figure 2023508954000078
    を含み、
    Ｒ’’は、－Ｎ（Ｈ）Ｒ１５、または－Ｏ（ＣＯ）（Ｒ１５）、または－Ｏ（Ｒ１５）であり；
    Ｒ１５は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニル基で任意選択にて置換され；
    Ｒ６は、水素ではなく；

    Figure 2023508954000079
    は、水素への結合、または任意選択で、存在する場合、所定のポリマー鎖への結合を定義し；
    ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され、ｚ＝１～１００である、請求項３５～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記第１の架橋開始剤は、同時に第１の充填剤として挙動する、請求項３５～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記第１の架橋開始剤とは異なる第２の架橋開始剤を添加することを更に含む、請求項３５～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記第２の架橋開始剤は、過ヨウ素酸ナトリウム、硝酸銀、もしくは塩化第二鉄、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記第１の充填剤とは異なる追加の充填剤を更に含む、請求項４２～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記金属酸化物は、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化亜鉛、酸化バリウム、酸化セシウム、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項３５～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 式（ＩＶ）の前記化合物が存在する、請求項３５～４６にいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記第１の架橋開始剤は、乾燥重合生成物の重量パーセントに基づき、０ｗｔ％超～１００ｗｔ％未満の量で添加される、請求項３５～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記第１の架橋開始剤は、前記第１の架橋開始剤の溶媒分散液である、請求項３５～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記溶媒分散液は、水、エタノール、またはこれらの組み合わせを含む、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記第２の架橋開始剤は、乾燥重合生成物の重量パーセントに基づき、０ｗｔ％超～約８ｗｔ％の量で添加される、請求項４３～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記第２架橋開始剤を前記第１架橋開始剤と一緒に添加する、または前記第１架橋開始剤を添加する前に添加する、または前記第１架橋開始剤を添加した後に添加する、請求項４３～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記第２の架橋は、前記第１の架橋開始剤の溶媒分散液中に添加される、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記第２の架橋開始剤は、前記第２の架橋開始剤の別個の溶媒分散液として添加される、請求項４３～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記別個の溶媒分散液は、水、エタノール、またはこれらの組み合わせを含む、請求項５５に記載の方法。
  56. 前記第１の架橋開始剤及び前記第２の架橋開始剤は、相乗効果を有する、請求項４３～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記ヒドロゲルまたは前記オルガノゲルを形成するのに必要なゲル化時間は、約５００秒～約１０秒未満である、請求項３５～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 架橋速度は、前記金属酸化物の非存在下で実質的に同一の参照方法と比較した場合、実質的に速い、請求項４３～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記架橋する工程は、前記ポリマー組成物のカテコール基のカップリングを介した金属酸化物による架橋、前記ポリマー組成物の前記カテコール基との金属錯体の形成、前記ポリマー組成物のカルボキシル基もしくはカテコール基と水素結合または表面結合を介した前記金属酸化物の結合、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項４３～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記形成した架橋組成物は、約２５％未満のゾル含量を含む、請求項３５～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記形成した架橋組成物は、約２００％未満の膨潤率を示す、請求項３５～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記形成した架橋組成物は、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１～約１０ＭＰａの引張り強さを示す、請求項３５～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記形成した架橋組成物は、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１８％～約１５０％の破断伸びを示す、請求項３５～６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記形成した架橋組成物は、ＡＳＴＭ Ｄ４１２Ａに従って測定された乾燥状態で約１～約１０ＭＰａの弾性率さを示す、請求項３５～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記形成した架橋組成物は、修正ＡＳＴＭ Ｄ１００２－０５法に従って測定された３０ｋＰａ超の引張りせん断強度を示す、請求項３５～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記形成した架橋組成物は、前記金属酸化物を含まない実質的に同一の参照組成物と比較した場合、ヒト間葉系幹細胞に対して測定される高い細胞適合性を示す、請求項３５～６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記形成した架橋組成物は、前記金属酸化物の非存在下で実質的に同一の参照組成物と比較した場合、黄色ブドウ球菌及び大腸菌に対する阻害が増加することを示す、請求項４３～６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 少なくとも１つの薬学的活性成分を前記形成した架橋組成物に添加することを更に含む、請求項３５～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記形成した架橋組成物は、創傷閉鎖組成物である、請求項３５～６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 生体組織を接着する方法であって、
    ａ）請求項１～３４のいずれか一項に記載の架橋組成物を、生体組織の第１の部分と生体組織の第２の部分との間に配置することと、
    ｂ）前記生体組織の第１の部分と前期生体組織の第２の部分を接触させることと、を含む、前記方法。
  71. 請求項２６に記載の組成物を生体内に配置することを含む、疾患を治療する方法であって、前記少なくとも１つの薬学的活性成分は、前記疾患に対して活性であり、所定の時間に前記生体内に放出されるように構成される、前記方法。
  72. 請求項１～３４のいずれか一項に記載の組成物を含むスキャフォールドを提供することと、前記スキャフォールドを組織増殖培地に配置することと、を含む、生体組織の増殖を促進する方法。
  73. 請求項１～３４にいずれか一項に記載の架橋組成物を含む、生体組織を接着するためのキット。
  74. 少なくとも１つの薬学的に活性な成分を効率的な量で送達する方法であって、
    ａ）ｉ）式（Ｉ）の１つ以上のモノマーと、式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩ’）の１つ以上のモノマー、式（ＩＩＩ）の１つ以上のモノマー、及び／または任意選択にて式（ＩＶ）の１つ以上の化合物を含む、ブロックコポリマーの１つ以上のユニットと、の重合生成物であって、
    Figure 2023508954000080
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、アミン、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；
    Ｒ５は、水素、アミン、ヒドロキシル基、またはＣ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル基から選択され；
    Ｒ７は、水素、アミン、ヒドロキシル基、アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、ホスホニルで任意選択にて置換され；
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン化物、－ＳＨ－基、またはカルボキシル基から選択され、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれも、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニルで任意選択にて置換され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、－ＣＯＯ－、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ－から選択される少なくとも１つの求核基を含み；前記求核基のうちの少なくとも１つのは、末端基であり；
    ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；
    Ｒ１２は、アミノ酸側鎖であり；
    Ｒ１４は、－ＯＨ、または－ＮＨ２である；前記重合生成物であって、
    前記重合生成物は、金属カチオンを含まない、前記重合生成物と、
    ｉｉ）式Ａｂ’Ｏａ’を有する第１の架橋開始剤であって、Ａは、１価、２価、または３価の金属カチオンであり、ａ’及びｂ’は、Ａの原子価に依存し、Ａは、遷移金属カチオンではない、前記第１の架橋開始剤であって、前記第１の架橋開始剤は、前記反応生成物を架橋して前記架橋組成物を形成する、前記第１の架橋開始剤と、を含み、
    前記架橋組成物は、互いに直接かつ共有結合した２つのカテコール部分を含む少なくとも１つの架橋を有するポリマーネットワークであり；
    前記架橋組成物は、ヒドロゲルまたはオルガノゲルであり、接着組成物である；前記少なくとも１つの薬学的に活性な成分を、前記組成物に組み入れることと、
    ｂ）所定の時間で、前記少なくとも１つの薬剤を生体内に放出することと、を含む、前記方法。
  75. Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基から選択され；
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３基、Ｃ３－Ｃ２２アルキルもしくはアルケニル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
    Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；
    Ｒ７は、水素、または－ＣＨ３基から選択され；
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＮＨ２、－ＣＨ２（ＣＨＲ１３）ＮＨ２、または－ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨ基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；
    Ｒ１３は、－ＣＯＯＨ、または－（ＣＨ２）ｙＣＯＯＨ基であり；
    ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～２０の整数であり；
    ｘは、０～２０の整数であり；
    ｙは、１～２０の整数である、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記ブロックコポリマーは、式（ＩＩ）の２つ以上のモノマーの反復単位を含み、
    Figure 2023508954000081
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され；
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
    Ｒ６は、水素、－ＣＨ３基、または－ＣＨ２ＣＨ３基、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択される、請求項７４～７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記ブロックコポリマーは、式（Ｖ）または式（Ｖ’）を有し、
    Figure 2023508954000082
    ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され、Ｒ６は、水素ではない、請求項７６に記載の方法。
  78. 式（ＩＩＩ）の前記モノマーは、Ｌ－ＤＯＰＡのドーパミンを含む、請求項７４～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記重合生成物は、
    Figure 2023508954000083
    を含み、
    Ｒ’’は、－Ｎ（Ｈ）Ｒ１５、または－Ｏ（ＣＯ）（Ｒ１５）、または－Ｏ（Ｒ１５）であり；
    Ｒ１５は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基から選択され、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、Ｃ１－Ｃ２２アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２２アルケニル、Ｃ２－Ｃ２２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ１－Ｃ１３ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、水酸化物、ケトン、ニトロ、シアノ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、チオール、またはホスホニル基で任意選択にて置換され；
    Ｒ６は、水素ではなく；
    Figure 2023508954000084
    は、水素への結合、または任意選択で、存在する場合、所定のポリマー鎖への結合を定義し；
    ａ及びｂは、それぞれ独立して、ｎ＝１～２０から選択され、ｚ＝１～１００である、請求項７４～７８のいずれか一項に記載の方法。
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