JP2023179983A - Purification method for radionuclide-labelled agent and purification device for radionuclide-labelled agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、放射性核種標識薬剤の精製方法および放射性核種標識薬剤の精製装置に関する。 The present invention relates to a method for purifying a radionuclide-labeled drug and an apparatus for purifying a radionuclide-labeled drug.
近年、がんに対する核医学診断薬や核医学治療薬として、放射性核種を標識したペプチドが有望であるとして注目されている。ペプチドとしては、ソマトスタチン受容体に結合するドータテート（ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）や、前立腺特異抗原に結合するＰＳＭＡ－６１７や、線維芽細胞活性化タンパク質（Fibroblast Activation Protein：ＦＡＰ）結合性薬剤であるＦＡＰＩ－０４やＦＡＰＩ－２２８６などが研究されている。また、それぞれのペプチドでは、化学構図を改変した多くの派生物質も検討されている。ソマトスタチン受容体を標的としたペプチドは神経内分泌腫瘍に対する核医学診断薬、治療薬としてすでに実用化されている。前立腺特異抗原を標的としたペプチドは前立腺がんに対する核医学診断薬、治療薬として期待されており、一部は実用化が始まっている。ＦＡＰは、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）で過剰発現するものの正常細胞はほとんど発現しないことから、がんに対する汎用的なターゲット抗原として注目されている（非特許文献１参照）。 In recent years, radionuclide-labeled peptides have attracted attention as promising nuclear medicine diagnostic and therapeutic agents for cancer. Examples of peptides include DOTA-TATE, which binds to the somatostatin receptor, PSMA-617, which binds to prostate-specific antigen, and FAPI-04, which is a fibroblast activation protein (FAP)-binding drug. and FAPI-2286 are being studied. In addition, many derivative substances with modified chemical compositions of each peptide are also being investigated. Peptides targeting somatostatin receptors have already been put into practical use as nuclear medicine diagnostic and therapeutic agents for neuroendocrine tumors. Peptides targeting prostate-specific antigens are expected to serve as nuclear medicine diagnostic and therapeutic agents for prostate cancer, and some have already begun to be put into practical use. Although FAP is overexpressed in cancer-associated fibroblasts (CAF), it is rarely expressed in normal cells, and has therefore attracted attention as a general-purpose target antigen for cancer (see Non-Patent Document 1).
放射性核種をペプチドなどの薬剤に標識して放射性核種標識薬剤を生成する際に、放射化学的収率、すなわち結合収率が１００％未満になる場合がある。この場合、リガンドに結合していない放射性核種を除去する必要がある。通常、薬剤に結合していない放射性核種の除去には、Ｃ１８カラムを用いた固相抽出法による精製が行われる。固相抽出法による精製においては、放射性核種標識薬剤をＣ１８カラムに通液して吸着させて純水によって洗浄した後、エタノールによって溶出する方法が一般的に行われる。エタノールは人体に投与することができないため、エバポレーションによってエタノールを除去した後に、乾燥した放射性核種標識リガンドを生理食塩水やリン酸緩衝生理食塩水などによって再溶解させて製剤化する必要がある。 When labeling a drug such as a peptide with a radionuclide to produce a radionuclide-labeled drug, the radiochemical yield, ie, the binding yield, may be less than 100%. In this case, it is necessary to remove radionuclides that are not bound to the ligand. Usually, radionuclides not bound to drugs are removed by purification by solid phase extraction using a C18 column. In purification by solid-phase extraction, a method is generally performed in which a radionuclide-labeled drug is passed through a C18 column to be adsorbed, washed with pure water, and then eluted with ethanol. Since ethanol cannot be administered to the human body, it is necessary to remove the ethanol by evaporation and then redissolve the dried radionuclide-labeled ligand in physiological saline or phosphate-buffered saline to form a formulation.
ここで、発明者が、放射性核種標識薬剤に対して固相抽出法による精製を行ったところ、エバポレーション後の生理食塩水による再溶解工程において溶出率が低い場合があることを見出した。放射性核種標識に例えばＦＡＰＩ-０４を用いた場合、生理食塩水によって再溶解された放射能は５０％程度と低く、溶出しなかった放射性核種標識薬剤は容器に付着した状態であることを見出した。また、放射性核種標識薬剤を生理食塩水によって再溶解させる際に、放射性核種標識薬剤の多くが容器に付着して収率が低下する場合もある。特に、疎水性の強い化合物においてその傾向が顕著になる。そのため、本発明者は、放射性核種標識薬剤の生成において容器への付着率を低減して放射性核種標識薬剤の収率を向上できる技術の開発の必要性を見出した。 Here, when the inventor performed purification of a radionuclide-labeled drug by solid-phase extraction, it was found that the elution rate may be low in the re-dissolution step with physiological saline after evaporation. For example, when FAPI-04 was used as a radionuclide label, the radioactivity redissolved in physiological saline was as low as about 50%, and it was found that the radionuclide-labeled drug that did not elute remained attached to the container. . Furthermore, when the radionuclide-labeled drug is redissolved in physiological saline, much of the radionuclide-labeled drug may adhere to the container, reducing the yield. This tendency is particularly noticeable in highly hydrophobic compounds. Therefore, the present inventor found a need to develop a technique that can reduce the adhesion rate to a container and improve the yield of radionuclide-labeled drugs in the production of radionuclide-labeled drugs.
本発明は、上記に鑑みてなされたものであって、その目的は、放射性核種標識薬剤の生成において容器への付着率を低減して収率を向上できる放射性核種標識薬剤の精製方法および放射性核種標識薬剤の精製装置を提供することにある。 The present invention has been made in view of the above, and the object thereof is to provide a method for purifying a radionuclide-labeled drug, which can reduce the adhesion rate to a container and improve the yield in the production of a radionuclide-labeled drug, and a method for purifying a radionuclide-labeled drug, and An object of the present invention is to provide a labeled drug purification device.
上述した課題を解決し、目的を達成するために、本発明の一態様に係る放射性核種標識薬剤の精製方法は、放射性核種を標識した放射性核種標識薬剤を含む溶液から前記放射性核種標識薬剤を分離精製する放射性核種標識薬剤の精製方法であって、前記放射性核種標識薬剤を含む溶液を蒸発乾固させる蒸発乾固工程を含み、前記蒸発乾固工程の以前に前記放射性核種標識薬剤を含む溶液に、蒸発乾固によって結晶が析出される物質を添加する結晶化物質添加工程を含む。 In order to solve the above problems and achieve the objectives, a method for purifying a radionuclide-labeled drug according to one aspect of the present invention includes separating the radionuclide-labeled drug from a solution containing the radionuclide-labeled drug labeled with a radionuclide. A method for purifying a radionuclide-labeled drug to be purified, comprising an evaporation-drying step of evaporating a solution containing the radionuclide-labeled drug to dryness, and before the evaporation-drying step, the solution containing the radionuclide-labeled drug is , a crystallizing substance addition step of adding a substance from which crystals are precipitated by evaporation to dryness.
本発明の一態様に係る放射性核種標識薬剤の精製方法は、上記の発明において、前記蒸発乾固によって結晶が析出される物質が、薬剤学的に許される塩である。 In the method for purifying a radionuclide-labeled drug according to one aspect of the present invention, in the above invention, the substance from which crystals are precipitated by evaporation to dryness is a pharmaceutically acceptable salt.
本発明の一態様に係る放射性核種標識薬剤の精製方法は、上記の発明において、前記薬剤学的に許される塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素カリウムからなる群より選ばれた少なくとも１種類の塩、または前記群より選ばれた複数種類の塩の混合物である。 In the method for purifying a radionuclide-labeled drug according to one aspect of the present invention, in the above invention, the pharmaceutically acceptable salt is selected from sodium chloride, potassium chloride, disodium hydrogen phosphate, and potassium dihydrogen phosphate. It is at least one type of salt selected from the group consisting of, or a mixture of multiple types of salts selected from the above group.
本発明の一態様に係る放射性核種標識薬剤の精製方法は、上記の発明において、前記放射性核種標識薬剤が、前立腺特異抗原結合性薬剤、ソマトスタチン受容体結合性薬剤、または線維芽細胞活性化タンパク質結合性薬剤である。 A method for purifying a radionuclide-labeled drug according to one aspect of the present invention, in the above invention, the radionuclide-labeled drug is a prostate-specific antigen-binding drug, a somatostatin receptor-binding drug, or a fibroblast activation protein-binding drug. It is a sex drug.
本発明の一態様に係る放射性核種標識薬剤の精製方法は、上記の発明において、前記蒸発乾固によって結晶が析出される物質の添加量が、前記放射性核種標識薬剤を含む溶液における前記物質の濃度が０．０１％以上１０％以下である。 In the method for purifying a radionuclide-labeled drug according to one aspect of the present invention, in the above invention, the added amount of the substance from which crystals are precipitated by the evaporation to dryness is the concentration of the substance in the solution containing the radionuclide-labeled drug. is 0.01% or more and 10% or less.
本発明の一態様に係る放射性核種標識薬剤の精製装置は、放射性核種を標識した放射性核種標識薬剤を含む溶液から前記放射性核種標識薬剤を分離精製する放射性核種標識薬剤の精製装置であって、前記放射性核種標識薬剤を含む溶液に、蒸発乾固によって結晶が析出される物質を添加する結晶化物質添加手段と、前記放射性核種標識薬剤を含む溶液を蒸発乾固させる蒸発乾固手段と、を備える。 A radionuclide-labeled drug purification device according to one aspect of the present invention is a radionuclide-labeled drug purification device that separates and purifies the radionuclide-labeled drug from a solution containing the radionuclide-labeled drug labeled with a radionuclide, comprising: A crystallizing substance addition means for adding a substance from which crystals are precipitated by evaporation to dryness to a solution containing a radionuclide-labeled drug; and an evaporation-drying means for evaporating the solution containing the radionuclide-labeled drug to dryness. .
本発明に係る放射性核種標識薬剤の精製方法および放射性核種標識薬剤の精製装置によれば、放射性核種標識薬剤の精製において容器への付着率を低減して収率を向上することが可能となる。 According to the method for purifying a radionuclide-labeled drug and the apparatus for purifying a radionuclide-labeled drug according to the present invention, it is possible to reduce the adhesion rate to a container and improve the yield in purifying a radionuclide-labeled drug.
以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。なお、以下の実施形態の全図においては、同一または対応する部分には同一の符号を付す。また、本発明は以下に説明する実施形態によって限定されるものではない。 Embodiments of the present invention will be described below with reference to the drawings. In addition, in all the figures of the following embodiment, the same code|symbol is attached to the same or corresponding part. Furthermore, the present invention is not limited to the embodiments described below.
まず、本発明の実施形態を説明するにあたり、本発明の理解を容易にするために、本発明者が上記課題を解決するために行った実験および鋭意検討について説明する。なお、本明細書において、アミド結合を含む直鎖状化合物を広義に、「ペプチド」と称する。すなわち、本明細書において「ペプチド」とは、天然アミノ酸のみで構成されたペプチドに限定されない。 First, in describing the embodiments of the present invention, in order to facilitate understanding of the present invention, experiments and intensive studies conducted by the present inventor to solve the above problems will be described. In addition, in this specification, the linear compound containing an amide bond is called a "peptide" in a broad sense. That is, the term "peptide" as used herein is not limited to peptides composed only of natural amino acids.
最初に、本発明者の鋭意検討の対象となった、従来の放射性核種標識薬剤の精製方法について説明する。すなわち、放射性核種を標識可能な、例えば以下の（１）式に示す線維芽細胞活性化タンパク質（Fibroblast Activation Protein：ＦＡＰ）阻害剤（Inhibitor）（ＦＡＰＩ）に放射性核種を標識する際、結合収率（放射化学的収率）が１００％未満になることがある。なお、放射性核種標識薬剤としては、前立腺特異抗原結合性薬剤、ソマトスタチン受容体結合性薬剤、または線維芽細胞活性化タンパク質結合性薬剤などを採用することができる。 First, a conventional method for purifying radionuclide-labeled drugs, which has been the subject of intensive study by the present inventors, will be described. That is, when labeling a radionuclide to a Fibroblast Activation Protein (FAP) inhibitor (FAPI) shown in the following formula (1), for example, the binding yield is (radiochemical yield) may be less than 100%. Note that as the radionuclide-labeled drug, a prostate-specific antigen-binding drug, a somatostatin receptor-binding drug, a fibroblast activation protein-binding drug, or the like can be employed.
この場合、リガンドに結合していない放射性核種（遊離放射性核種）を除去する必要がある。そこで、従来、放射性医薬品として用いられる放射性核種標識薬剤の精製においては、一般に、例えばＣ１８カラムなどの固相抽出カラム（以下、カラム）を用いた固相抽出法によって精製が行われる。これにより、遊離放射性核種はカラムに吸着せず、放射性核種標識薬剤がカラムに吸着され、カラムに吸着した放射性核種標識薬剤を回収可能になる。 In this case, it is necessary to remove radionuclides that are not bound to the ligand (free radionuclides). Conventionally, radionuclide-labeled drugs used as radiopharmaceuticals are generally purified by a solid-phase extraction method using a solid-phase extraction column (hereinafter referred to as column) such as a C18 column. As a result, the free radionuclide is not adsorbed to the column, but the radionuclide-labeled drug is adsorbed to the column, and the radionuclide-labeled drug adsorbed to the column can be recovered.
図３は、従来技術による放射性核種標識薬剤の精製方法を説明するための図である。図３に示すように、従来の放射性核種標識薬剤の精製方法においては、まず、カラムに純水を通液させることにより、活性化（以下、コンディショニング）を行う。カラムを通過した水からなる通過液は廃棄する。なお、コンディショニングが不要なカラムの場合には、この処理を省略可能である。なお、純水の代わりに、エタノール（Ｃ2Ｈ5ＯＨ）と純水との混合液（エタノール水溶液）を用いることも可能である。 FIG. 3 is a diagram for explaining a conventional method for purifying a radionuclide-labeled drug. As shown in FIG. 3, in the conventional method for purifying radionuclide-labeled drugs, activation (hereinafter referred to as conditioning) is first performed by passing pure water through a column. The permeate consisting of water that has passed through the column is discarded. Note that this process can be omitted for columns that do not require conditioning. Note that instead of pure water, it is also possible to use a mixed solution of ethanol (C 2 H 5 OH) and pure water (ethanol aqueous solution).
次に、放射性核種標識リガンド溶液をカラムに通液させる。これにより、放射性核種標識リガンドがカラムに吸着される。カラムを通過した遊離放射性核種を含む通過液は廃棄する。続いて、カラムに純水を通過させることにより、カラムの洗浄を行う。カラムを洗浄した後の通過液は廃棄する。なお、純水の代わりに、エタノールの濃度が１０～３０％で純水との混合液であるエタノール水溶液を用いることも可能である。 Next, a radionuclide-labeled ligand solution is passed through the column. This causes the radionuclide-labeled ligand to be adsorbed onto the column. The flow through the column containing free radionuclides is discarded. Subsequently, the column is washed by passing pure water through the column. The flow-through after washing the column is discarded. Note that instead of pure water, it is also possible to use an ethanol aqueous solution, which is a mixed solution with pure water and has an ethanol concentration of 10 to 30%.
カラムを純水によって洗浄した後、カラムに、エタノールの濃度が例えば７０％以上で純水との混合液である高濃度のエタノール水溶液を通液させて、エタノール水溶液に、カラムに吸着した放射性核種標識リガンドを溶出させる。放射性核種標識リガンドが溶出されたエタノール水溶液は、カラムを通過した後に回収される。ここで、放射性核種標識リガンドを含む溶液（放射性核種標識リガンド溶液）を人体に投与することを考慮すると、エタノールを人体に投与するのは好ましくない。そのため、回収されたエタノール溶液は、エバポレーション、すなわち蒸発乾固によってエタノールが除去される。すなわち、カラムを通過したエタノール溶液は放射性核種標識リガンドが含まれた状態で蒸発乾固される。その後、乾燥した放射性核種標識リガンドは、生理食塩水によって再溶解されて製剤化される。また、カラムは廃棄される。 After washing the column with pure water, a high-concentration aqueous ethanol solution with an ethanol concentration of, for example, 70% or more and mixed with pure water is passed through the column, and the radionuclides adsorbed on the column are removed by the aqueous ethanol solution. Elute the labeled ligand. The ethanol aqueous solution in which the radionuclide-labeled ligand was eluted is collected after passing through the column. Here, considering that a solution containing a radionuclide-labeled ligand (a radionuclide-labeled ligand solution) is to be administered to the human body, it is not preferable to administer ethanol to the human body. Therefore, ethanol is removed from the recovered ethanol solution by evaporation, that is, evaporation to dryness. That is, the ethanol solution that has passed through the column is evaporated to dryness while containing the radionuclide-labeled ligand. The dried radionuclide-labeled ligand is then redissolved with saline and formulated. The column is also discarded.
従来、一般的には、上述した精製方法によって放射性核種標識リガンドを製剤化していた。しかしながら、発明者が、ＦＡＰＩなどからなる放射性核種標識リガンド溶液に対して、上述した固相抽出法によって精製を行ったところ、生理食塩水による再溶解過程において、溶出率が５０％程度と極めて低い溶出率であることを見出した。 Conventionally, radionuclide-labeled ligands have generally been formulated using the purification methods described above. However, when the inventor purified a radionuclide-labeled ligand solution consisting of FAPI or the like using the solid phase extraction method described above, the elution rate was extremely low at about 50% during the redissolution process with physiological saline. It was found that the elution rate was
この低い溶出率の原因について本発明者が実験および鋭意検討を行ったところ、放射性核種標識リガンドを再溶解する際に、放射性標識リガンドが再溶解用の容器に付着したままの状態になることが原因であることを見出した。これは、ＦＡＰＩなどのリガンドは、水に対する溶解度が低いことが原因であると考えられる。ここで本発明者の知見によれば、カラムに通液させる溶媒として、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）やエタノールなどの有機溶媒を用いることによって、放射性核種標識リガンドを高い割合で再溶解させることが可能である。しかしながら、上述したように、人体に使用することを考慮すると、有機溶媒の濃度は０．５％以下にする必要があるため、放射性核種標識リガンドの再溶解に有機溶媒を使用することは現実的に極めて困難であった。そのため、現実的には、再溶解液として用いることができる溶媒は、生理食塩水やリン酸緩衝液のみに限定されていた。しかしながら、生理食塩水やリン酸緩衝液を用いて再溶解を行っても、放射性核種標識リガンドの回収率は極めて低い値であった。 The inventor conducted experiments and intensive studies to determine the cause of this low elution rate, and found that when the radionuclide-labeled ligand is redissolved, the radiolabeled ligand remains attached to the redissolution container. I found out that it was the cause. This is thought to be due to the low solubility of ligands such as FAPI in water. According to the findings of the present inventors, by using an organic solvent such as dimethyl sulfoxide (DMSO) or ethanol as the solvent to be passed through the column, it is possible to redissolve the radionuclide-labeled ligand at a high rate. It is. However, as mentioned above, when considering use in the human body, the concentration of the organic solvent needs to be 0.5% or less, so it is not practical to use an organic solvent to redissolve the radionuclide-labeled ligand. It was extremely difficult. Therefore, in reality, solvents that can be used as a redissolution solution are limited to physiological saline and phosphate buffer. However, even if redissolution was performed using physiological saline or phosphate buffer, the recovery rate of the radionuclide-labeled ligand was extremely low.
そこで、以上の問題を解決するために、本発明者が種々実験および鋭意検討を行ったところ、蒸発乾固される溶液に例えば塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）などの薬剤学的に許される塩を添加することが有効であることを見出した。なお、薬剤学的に許される塩とは、薬剤の分解や変性の抑制、薬剤の溶解度向上、ｐＨの安定化、浸透圧の調整などの機能を有する物質のうちで、生体にとって害の少ないものをいう。薬剤学的に許される塩は具体的に例えば、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、およびリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4：ＫＤＰ）などの無機塩、グルコース（Ｃ6Ｈ12Ｏ6）、フルクトース（Ｃ6Ｈ12Ｏ6）、スクロース（Ｃ12Ｈ22Ｏ11）、ソルビトール（Ｃ6Ｈ14Ｏ6）、マルトース（Ｃ12Ｈ22Ｏ11）、トレハロース（Ｃ12Ｈ22Ｏ11）などの糖類、アミノ酸、クエン酸（Ｃ6Ｈ8Ｏ7）、アスコルビン酸（Ｃ6Ｈ8Ｏ6）、亜硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ3）、エチレンジアミン四酢酸（Ｃ10Ｈ16Ｎ2Ｏ8：ＥＤＴＡ）、界面活性剤などの添加剤や、これらの化合物の混合物が挙げられる。また、薬剤学的に許される塩として好適には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素カリウムからなる群より選ばれた少なくとも１種類の塩、またはこの群より選ばれた複数種類の塩の混合物を採用できる。また、カラムから溶出された溶液に生理食塩水を添加してからエバポレーションを行っても良いし、エタノールと生理食塩水との混合液を用いてカラムから放射性核種標識リガンドを溶出させてエバポレーションを行っても良い。さらに、塩化ナトリウムは有機溶媒と異なり、薬剤に含有された状態で人体に使用されても問題が生じないため好ましい。 Therefore, in order to solve the above problems, the present inventor conducted various experiments and intensive studies, and found that a pharmaceutically acceptable salt such as sodium chloride (NaCl) is added to the solution that is evaporated to dryness. We found that this is effective. Pharmaceutically acceptable salts are substances that are less harmful to living organisms and have functions such as suppressing the decomposition and denaturation of drugs, improving drug solubility, stabilizing pH, and adjusting osmotic pressure. means. Pharmaceutically acceptable salts include, for example, sodium chloride (NaCl), potassium chloride (KCl), disodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ), and potassium dihydrogen phosphate (KH 2 PO 4 :KDP). ), inorganic salts such as glucose (C 6 H 12 O 6 ), fructose (C 6 H 12 O 6 ), sucrose (C 12 H 22 O 11 ), sorbitol (C 6 H 14 O 6 ), maltose (C 12 H 22 O 11 ), saccharides such as trehalose (C 12 H 22 O 11 ), amino acids, citric acid (C 6 H 8 O 7 ), ascorbic acid (C 6 H 8 O 6 ), sodium bisulfite (NaHSO 3 ) , ethylenediaminetetraacetic acid (C 10 H 16 N 2 O 8 :EDTA), surfactants, and mixtures of these compounds. Preferably, the pharmaceutically acceptable salt is at least one salt selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride, disodium hydrogen phosphate, and potassium dihydrogen phosphate, or at least one salt selected from this group. A mixture of several types of salts can be used. Alternatively, evaporation may be performed after adding physiological saline to the solution eluted from the column, or evaporation may be performed after eluting the radionuclide-labeled ligand from the column using a mixture of ethanol and physiological saline. You may do so. Furthermore, unlike organic solvents, sodium chloride is preferable because it does not cause any problems even if it is used in the human body while being contained in a drug.
さらに、例えばＦＡＰＩなどの薬剤は、水に対して解けづらい性質、すなわち難溶性を有する。ところが、ＮａＣｌとともにエバポレーションを行うと、塩化ナトリウム結晶に取り込まれた状態で、薬剤が析出される。薬剤が、水に容易に溶解する易溶性の塩化ナトリウム結晶に取り込まれた状態で析出されることにより、生理食塩水などを用いて、さらに溶解させれば、例えばＦＡＰＩなどの放射性核種標識薬剤も従来に比して、高い溶解度で溶解させることができる。本発明者が確認したところ、アルコール水溶液に溶解された放射性核種標識薬剤をほぼ１００％再溶解させることが可能となることが確認された。 Furthermore, for example, drugs such as FAPI have a property of being difficult to dissolve in water, that is, they are poorly soluble. However, when evaporation is performed together with NaCl, the drug is precipitated while being incorporated into the sodium chloride crystals. Because the drug is precipitated in a state that is incorporated into easily soluble sodium chloride crystals that easily dissolve in water, if it is further dissolved using physiological saline, radionuclide-labeled drugs such as FAPI can also be used. It can be dissolved with higher solubility than conventional methods. The present inventor confirmed that it is possible to re-dissolve almost 100% of the radionuclide-labeled drug dissolved in the alcohol aqueous solution.
以上のように、本発明者は、放射性核種標識薬剤を含むアルコール溶液を蒸発乾固させる際に、アルコール溶液に塩化ナトリウムを混合させる技術を案出した。これにより、カラムを通過したアルコール溶液を回収して蒸発乾固させると、ＮａＣｌが析出して、放射性核種標識薬剤が塩化ナトリウム析出物に取り込まれた状態で析出させることができる。そのため、再溶解用の容器に付着することなく、再溶解後の純水や生理食塩水などによって、高い溶出率で容易に再溶解可能になる。本発明は、本発明者による、以上の実験および鋭意検討により案出されたものである。 As described above, the present inventor has devised a technique in which sodium chloride is mixed into an alcohol solution when the alcohol solution containing a radionuclide-labeled drug is evaporated to dryness. Thereby, when the alcohol solution that has passed through the column is collected and evaporated to dryness, NaCl is precipitated, and the radionuclide-labeled drug can be precipitated in a state where it is incorporated into the sodium chloride precipitate. Therefore, it can be easily re-dissolved at a high elution rate using pure water, physiological saline, etc. after re-dissolution without adhering to the re-dissolution container. The present invention was devised through the above experiments and intensive studies by the inventor.
次に、本発明の一実施形態について説明する。図１は、本実施形態による放射性核種標識薬剤の精製方法を説明するための図である。 Next, one embodiment of the present invention will be described. FIG. 1 is a diagram for explaining a method for purifying a radionuclide-labeled drug according to this embodiment.
図１に示すように、一実施形態による放射性核種標識薬剤の精製方法においては、まず、カラムに生理食塩水を通液させることにより、コンディショニングを行う。カラムを通過した生理食塩水からなる通過液は廃棄する。なお、コンディショニングが不要なカラムの場合には、この処理を省略可能である。 As shown in FIG. 1, in the method for purifying a radionuclide-labeled drug according to one embodiment, conditioning is first performed by passing physiological saline through the column. The flow through the column, consisting of physiological saline, is discarded. Note that this process can be omitted for columns that do not require conditioning.
次に、放射性核種標識リガンド溶液をカラムに通液させる。これにより、放射性核種標識リガンドがカラムに吸着される。カラムを通過した遊離放射性核種を含む通過液は廃棄する。続いて、カラムに生理食塩水を通過させることにより、カラムの洗浄を行う。なお、生理食塩水の代わりにリン酸緩衝液を用いても良い。カラムを洗浄した後の通過液は廃棄される。 Next, a radionuclide-labeled ligand solution is passed through the column. This causes the radionuclide-labeled ligand to be adsorbed onto the column. The flow through the column containing free radionuclides is discarded. Subsequently, the column is washed by passing physiological saline through the column. Note that a phosphate buffer may be used instead of physiological saline. The flow-through after washing the column is discarded.
カラムが生理食塩水によって洗浄された後、カラムにエタノール（Ｃ2Ｈ5ＯＨ）と生理食塩水（塩化ナトリウム溶液）との混合液（エタノール／生理食塩水混合溶液）を通液させる。なお、エタノールと純水との混合液を用いることも可能である。これにより、エタノール溶液に、カラムに吸着した放射性核種標識リガンドが溶出される。放射性核種標識リガンドが溶出されたエタノール溶液は、カラムを通過した後に回収される。 After the column is washed with physiological saline, a mixture of ethanol (C 2 H 5 OH) and physiological saline (sodium chloride solution) (ethanol/physiological saline mixed solution) is passed through the column. Note that it is also possible to use a mixed solution of ethanol and pure water. As a result, the radionuclide-labeled ligand adsorbed on the column is eluted into the ethanol solution. The ethanol solution in which the radionuclide-labeled ligand was eluted is collected after passing through the column.
次に、回収されたエタノール溶液に所定の濃度になるように、塩化ナトリウムを添加する。ここで、ＮａＣｌの濃度としては、典型的には０．０１％以上１０％以下、好適には０．１％以上３％以下が望ましく、本実施形態においては、例えば０．９％程度とする。 Next, sodium chloride is added to the recovered ethanol solution to a predetermined concentration. Here, the concentration of NaCl is typically 0.01% or more and 10% or less, preferably 0.1% or more and 3% or less, and in this embodiment, for example, about 0.9%. .
次に、回収されたＮａＣｌを含むエタノール溶液に対して、エバポレーション（蒸発乾固）を行うことによって、エタノールが除去される。すなわち、カラムを通過したエタノール溶液は塩化ナトリウムおよび放射性核種標識リガンドが含まれた状態で蒸発乾固される。これにより、回収用の容器において塩化ナトリウムが析出し、放射性核種標識リガンドは、塩化ナトリウム析出物が取り込まれた状態で、回収用の容器に付着することなく、析出される。 Next, ethanol is removed by performing evaporation (evaporation to dryness) on the recovered ethanol solution containing NaCl. That is, the ethanol solution that has passed through the column is evaporated to dryness while containing sodium chloride and radionuclide-labeled ligand. As a result, sodium chloride is precipitated in the recovery container, and the radionuclide-labeled ligand is precipitated without adhering to the recovery container while incorporating the sodium chloride precipitate.
その後、乾燥した放射性核種標識リガンドは、純水または生理食塩水によって再溶解されて放射性核種標識薬剤として製剤化される。ここで、製剤化された放射性核種標識薬剤のＮａＣｌ濃度は、人体に使用可能な濃度とすることが好ましく、典型的には０．０１％以上１０．０％以下、好適には０．５％以上１．５％以下、本実施形態においては、例えば０．９％程度とする。以上により、本実施形態による放射性核種標識薬剤の精製処理が終了する。 The dried radionuclide-labeled ligand is then redissolved with pure water or physiological saline to formulate a radionuclide-labeled drug. Here, the NaCl concentration of the formulated radionuclide-labeled drug is preferably a concentration that can be used by the human body, typically 0.01% or more and 10.0% or less, preferably 0.5%. In this embodiment, it is set to be 1.5% or less, for example, about 0.9%. With the above steps, the purification process of the radionuclide-labeled drug according to the present embodiment is completed.
以上の放射性核種標識薬剤としては、種々の薬剤を採用することが可能である。具体的な代表例を挙げると、以下の化学式（２）、（３）などを挙げることができるが、必ずしもこれらに限定されない。 Various drugs can be employed as the above-mentioned radionuclide-labeled drugs. Specific representative examples include the following chemical formulas (2) and (3), but are not necessarily limited to these.
次に、本発明の一実施形態による放射性核種標識薬剤の精製装置について説明する。図２は、一実施形態による放射性核種標識薬剤の精製装置を示すブロック図である。図２に示すように、放射性核種標識薬剤の精製装置１０は、溶解槽２、吸着樹脂４が充填された樹脂カラム５、加熱部１１、廃液バイアル１２、リザーバタンク１３ａ，１３ｂ，１３ｃ、バルブ１４ａ，１４ｂ，１４ｃ，１５ａ，１５ｂ，１５ｃを有する配管系を備える。リザーバタンク群１３は、それぞれが各種溶媒や各種溶液を貯留可能な貯留槽を構成するリザーバタンク１３ａ，１３ｂ，１３ｃから構成される。
Next, a radionuclide-labeled drug purification apparatus according to an embodiment of the present invention will be described. FIG. 2 is a block diagram illustrating a radionuclide-labeled drug purification apparatus according to one embodiment. As shown in FIG. 2, the radionuclide-labeled
溶解槽２は、放射性核種が標識された放射性核種標識薬剤を溶解させて放射性核種標識リガンド溶液を生成するための槽である。溶解槽２には、リザーバタンク１３ａから溶解用溶液が供給される。リザーバタンク１３ａには、溶解用溶液が貯留されている。リザーバタンク１３ａから溶解槽２に溶解用溶液が供給されることによって、放射性核種標識薬剤が溶解される。これにより、溶解工程が実行されて、放射性核種標識リガンド溶液が生成される。リザーバタンク１３ａから溶解槽２への溶解用溶液の供給は、バルブ１５ａの開閉により制御される。
The dissolution tank 2 is a tank for dissolving a radionuclide-labeled drug labeled with a radionuclide to generate a radionuclide-labeled ligand solution. The dissolution tank 2 is supplied with a dissolution solution from the
吸着樹脂４が充填された樹脂カラム５には、溶解槽２から排出された放射性核種標識リガンド溶液が供給可能に構成される。溶解槽２から樹脂カラム５への放射性核種標識リガンド溶液の供給は、バルブ２ａにより制御される。溶解槽２から樹脂カラム５に溶解液が供給されることにより、吸着工程が実行され、内部に充填された吸着樹脂４に放射性核種標識薬剤のイオンが吸着する。樹脂カラム５には、リザーバタンク１３ｂ，１３ｃからそれぞれ、例えば生理食塩水などのカラム洗浄溶液、および例えばエタノールと生理食塩水との混合液などの溶出用溶液が供給可能に構成される。
The resin column 5 filled with the adsorption resin 4 is configured so that the radionuclide labeled ligand solution discharged from the dissolution tank 2 can be supplied thereto. The supply of the radionuclide-labeled ligand solution from the dissolution tank 2 to the resin column 5 is controlled by a
リザーバタンク１３ｂには洗浄用溶液としての生理食塩水が貯留されている。リザーバタンク１３ｂから樹脂カラム５に生理食塩水が供給されることによって、洗浄工程が実行される。リザーバタンク１３ｂから樹脂カラム５への洗浄用溶液の供給は、バルブ１５ｂの開閉により制御される。吸着工程、および洗浄工程において、樹脂カラム５の排液口５ａから排出される通過液は、三方弁１６ａの切り換えに応じて、廃液バイアル１２に供給される。
Physiological saline as a cleaning solution is stored in the
リザーバタンク１３ｃには、溶出用溶液としてエタノール／生理食塩水混合液が貯留されている。リザーバタンク１３ｃから樹脂カラム５に溶出用溶液が供給されることによって、溶出工程が実行される。リザーバタンク１３ｃから樹脂カラム５への溶出用溶液の供給は、バルブ１５ｃの開閉により制御される。回収工程において、樹脂カラム５の排液口５ａから排出された回収通過液６は、三方弁１６ａの切り換えに応じて、蒸発乾固手段としての加熱部１１に供給される。
The
加熱部１１は、回収バイアル１１ａの周辺に加熱手段としてのヒータ１１ｂが配置されて構成される。加熱部１１は、ヒータ１１ｂによって回収バイアル１１ａを加熱可能に構成される。回収バイアル１１ａの内部は、流量調節計などを含む気体供給部１９から不活性ガスや空気などの気体が供給可能に構成されているとともに、三方弁１６ａを介して回収通過液６が流入可能に構成される。なお、気体供給部１９から回収バイアル１１ａの内部に気体を供給する際には、バルブ１６ｂを閉状態にして、三方弁１６ａに向かう気体の流れを抑制する。
The
回収バイアル１１ａの内部は、バルブ１８を介して真空ポンプに連通している。バルブ１８の開閉によって、回収バイアル１１ａの内部を減圧して、回収通過液６の流入を容易にすることが可能である。なお、回収バイアル１１ａの内部の回収通過液６を取り出し可能な配管を設けることも可能である。
The inside of the
さらに、本実施形態においては、結晶化物質添加手段としての正塩供給部２０が設けられている。正塩供給部２０は、回収バイアル１１ａの内部に、蒸発乾固によって結晶化する物質である正塩として、例えばＮａＣｌを供給可能に構成される。正塩供給部２０は、所定の正塩貯留部（図示せず）から、必要に応じて、回収通過液６に正塩を適宜供給する。正塩供給部２０によって、後述する蒸発乾固工程より前または同時に、回収通過液６に正塩が添加される結晶化物質添加工程としての正塩添加工程が実行される。
Furthermore, in this embodiment, a normal
加熱部１１においては、ヒータ１１ｂによって回収バイアル１１ａが加熱され、収容された回収通過液６が加熱されることによって、蒸発乾固工程が実行される。加熱部１１において回収通過液６を蒸発乾固させることにより、放射性核種標識薬剤が例えばＮａＣｌの結晶に取り込まれた状態の物質が得られる。ここで、回収バイアル１１ａの内部を減圧しながら、気体供給部１９から例えば不活性ガスなどの気体を回収バイアル１１ａの内部に供給してバブリングによる撹拌を行うことによって、蒸発乾固の所要時間を短縮できる。以上により、放射性核種標識リガンド溶液から結晶に取り込まれた放射性核種標識薬剤が分離精製される。
In the
放射性核種標識薬剤の精製装置１０は、不活性ガス供給源から溶解槽２およびリザーバタンク群１３に不活性ガスを供給するために、供給量制御部としてのマスフローコントローラ（ＭＦＣ）１７を備える。不活性ガスは、ＭＦＣ１７を通じて溶解槽２およびリザーバタンク１３ａ～１３ｃにそれぞれ、選択的に供給される。溶解槽２、それぞれのリザーバタンク１３ａ～１３ｃへの不活性ガスの供給はそれぞれ、バルブ２ｂ、バルブ１４ａ～１４ｃの開閉により制御される。供給された不活性ガスの圧力によって各種溶液を移動できる。なお、各種溶液の移動に用いられる不活性ガスは、例えばヘリウム（Ｈｅ）や窒素（Ｎ2）などが好適に用いられるが、必ずしもこれらのガスに限定されるものではない。また、廃液バイアル１２の内部は、バルブ１８を介して真空ポンプに連通されている。バルブ１８の開閉によって、廃液バイアル１２の内部を減圧して、各種溶液の流入を容易にすることが可能である。
The radionuclide-labeled
以上のように構成された放射性核種標識薬剤の精製装置１０において、溶解工程、吸着工程、洗浄工程、回収工程、添加工程、正塩添加工程、および蒸発乾固工程を実行することによって、放射性核種標識薬剤を高純度で含む物質を得ることができる。なお、放射性核種標識薬剤を使用する際には、得られた物質を例えば純水や生理食塩水などの所定の溶液に溶解させて使用することができる。
In the radionuclide-labeled
以上説明した一実施形態によれば、放射性核種標識薬剤を含むエタノール溶液などの有機溶媒を蒸発乾固させる際に、正塩の水溶液として塩化ナトリウム水溶液を混合しておくことにより、放射性核種標識薬剤の精製において容器への付着率を低減して収率を向上させることが可能になる。 According to the embodiment described above, when an organic solvent such as an ethanol solution containing a radionuclide-labeled drug is evaporated to dryness, the radionuclide-labeled drug is In purification, it becomes possible to reduce the rate of adhesion to the container and improve the yield.
以上、本発明の一実施形態について具体的に説明したが、本発明は、上述の一実施形態に限定されるものではなく、本発明の技術的思想に基づく各種の変形が可能である。例えば、上述の一実施形態において挙げた数値はあくまでも例に過ぎず、必要に応じてこれと異なる数値を用いてもよく、本実施形態による本発明の開示の一部をなす記述および図面により本発明は限定されることはない。 Although one embodiment of the present invention has been specifically described above, the present invention is not limited to the above-described one embodiment, and various modifications based on the technical idea of the present invention are possible. For example, the numerical values listed in the above-mentioned embodiment are merely examples, and different numerical values may be used as necessary. The invention is not limited.
また、放射性核種標識薬剤の精製装置１０において、それぞれのバルブ２ａ，２ｂ，１４ａ～１４ｃ，１５ａ～１５ｃ，１８、三方弁１６ａ、それぞれのリザーバタンク１３ａ～１３ｃ、およびＭＦＣ１７などの各構成部を制御する制御部を備えても良い。この場合、制御部が各構成部を制御することによって、上述した放射性核種標識薬剤の精製方法を実行可能となる。さらに、溶解用酸性溶液および洗浄用酸性溶液として、同一種かつ同じ濃度の酸性溶液を使用する場合、溶解用酸性溶液のリザーバタンク１３ａおよび洗浄用酸性溶液のリザーバタンク１３ｂを共通とし、一つのリザーバタンクから溶解用酸性溶液および洗浄用酸性溶液としての酸性溶液を供給しても良い。
In addition, in the radionuclide-labeled
また、上述した一実施形態においては、蒸発乾固工程以前に放射性核種標識薬剤を含む有機溶媒に、蒸発乾固によって結晶が析出される物質としてＮａＣｌを添加しているが、ＮａＣｌなどの正塩以外の物質を用いることも可能である。この場合、添加する物質としては、蒸発乾固において結晶化して析出する物質であれば、あらゆる物質を採用することができ、正塩に限定されるものではない。 Furthermore, in the embodiment described above, NaCl is added to the organic solvent containing the radionuclide-labeled drug before the evaporation to dryness process as a substance from which crystals are precipitated by evaporation to dryness. It is also possible to use other substances. In this case, the substance to be added may be any substance as long as it crystallizes and precipitates during evaporation to dryness, and is not limited to normal salts.
また、本発明は、上述した放射性核種標識薬剤以外にも種々の放射性核種標識薬剤に適用することが可能である。 Moreover, the present invention can be applied to various radionuclide-labeled drugs other than the above-mentioned radionuclide-labeled drugs.
２ 溶解槽
２ａ，２ｂ，１４ａ，１４ｂ，１４ｃ，１５ａ，１５ｂ，１５ｃ，１６ｂ，１８ バルブ
４ 吸着樹脂
５ 樹脂カラム
５ａ 排液口
６ 回収通過液
１０ 精製装置
１１ 加熱部
１１ａ 回収バイアル
１１ｂ ヒータ
１２ 廃液バイアル
１３ａ，１３ｂ，１３ｃ リザーバタンク
１６ａ 三方弁
１９ 気体供給部
２０ 正塩供給部
2
Claims (6)
前記放射性核種標識薬剤を含む溶液を蒸発乾固させる蒸発乾固工程を含み、
前記蒸発乾固工程の以前に前記放射性核種標識薬剤を含む溶液に、蒸発乾固によって結晶が析出される物質を添加する結晶化物質添加工程を含む
放射性核種標識薬剤の精製方法。 A method for purifying a radionuclide-labeled drug, the method comprising: separating and purifying the radionuclide-labeled drug from a solution containing the radionuclide-labeled drug, the method comprising:
an evaporation-drying step of evaporating the solution containing the radionuclide-labeled drug to dryness,
A method for purifying a radionuclide-labeled drug, comprising a step of adding a crystallized substance from which crystals are precipitated by evaporation to dryness to a solution containing the radionuclide-labeled drug before the evaporation-drying step.
請求項１に記載の放射性核種標識薬剤の精製方法。 The method for purifying a radionuclide-labeled drug according to claim 1, wherein the substance from which crystals are precipitated by the evaporation to dryness is a pharmaceutically acceptable salt.
請求項２に記載の放射性核種標識薬剤の精製方法。 The pharmaceutically acceptable salt is at least one salt selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride, disodium hydrogen phosphate, and potassium dihydrogen phosphate, or multiple salts selected from the group. The method for purifying a radionuclide-labeled drug according to claim 2, wherein the method is a mixture of salts of.
請求項１に記載の放射性核種標識薬剤の精製方法。 The method for purifying a radionuclide-labeled drug according to claim 1, wherein the radionuclide-labeled drug is a prostate-specific antigen-binding drug, a somatostatin receptor-binding drug, or a fibroblast activation protein-binding drug.
請求項１～３のいずれか１項に記載の放射性核種標識薬剤の精製方法。 Any one of claims 1 to 3, wherein the added amount of the substance from which crystals are precipitated by the evaporation to dryness is such that the concentration of the substance in the solution containing the radionuclide labeled drug is 0.01% or more and 10% or less. The method for purifying a radionuclide-labeled drug described in .
前記放射性核種標識薬剤を含む溶液に、蒸発乾固によって結晶が析出される物質を添加する結晶化物質添加手段と、
前記放射性核種標識薬剤を含む溶液を蒸発乾固させる蒸発乾固手段と、を備える
放射性核種標識薬剤の精製装置。 A radionuclide-labeled drug purification device that separates and purifies the radionuclide-labeled drug from a solution containing the radionuclide-labeled drug, comprising:
A crystallized substance addition means for adding a substance from which crystals are precipitated by evaporation to dryness to the solution containing the radionuclide-labeled drug;
An apparatus for purifying a radionuclide-labeled drug, comprising: evaporation-drying means for evaporating the solution containing the radionuclide-labeled drug to dryness.
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