JP2023132006A - Pharmaceutical composition for prevention and/or treatment of apathy - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、例えばパーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症などのシヌクレイノパチーを有する患者におけるアパシーを予防および／または治療するための医薬組成物などに関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing and/or treating apathy in patients with synucleinopathy such as Parkinson's disease, Lewy body dementia, and multiple system atrophy.
アパシーは意識障害、認知障害および感情障害によらない動機付けの減弱と定義され、意識レベルの低下、認知障害および感情的な悲嘆に起因するものではないとされる（非特許文献１）。アパシーは臨床的にうつとの鑑別が重要である。両者は、いずれもイニシアチブの欠如と日常生活への興味の喪失によって定義されるが、これらの状態は、認知的および感情的な特徴により鑑別が可能である。アパシーはうつに合併する事もあるが、純粋なアパシーではうつの代表的症状である悲壮感や気分の落ち込みは認められない（非特許論文２）。実際、抗うつ薬がアパシーの治療に効果を示さないという臨床報告が知られている（非特許文献３など）。さらに、抗うつ薬は、アパシーを惹起および／または悪化させることも知られている（非特許文献４）。 Apathy is defined as a decrease in motivation that is not caused by a disturbance of consciousness, a cognitive disorder, or an emotional disorder, and is said to be not caused by a decrease in the level of consciousness, a cognitive disorder, or emotional grief (Non-Patent Document 1). Clinically, it is important to differentiate apathy from depression. Although both are defined by a lack of initiative and loss of interest in daily life, these conditions can be distinguished by cognitive and emotional characteristics. Although apathy can sometimes be associated with depression, pure apathy does not exhibit sadness or depressed mood, which are typical symptoms of depression (Non-patent paper 2). In fact, there are clinical reports that antidepressants are ineffective in treating apathy (Non-Patent Document 3, etc.). Furthermore, antidepressants are also known to induce and/or worsen apathy (Non-Patent Document 4).
非臨床試験において、アデノシンA2A受容体拮抗薬は、正常動物のモチベーションを向上させることや（非特許文献５など）、ドパミン阻害によるモチベーションの低下を改善することが知られている（非特許文献６など）。しかし、パーキンソン病、レビー小体型認知症および多系統萎縮症における精神症状のモデルとして、近年妥当性が高いと考えられているシヌクレインモデル（非特許文献７）を用いて、アデノシンA2A受容体拮抗薬のアパシーに対する効果を評価した報告はない。 In non-clinical studies, adenosine A 2A receptor antagonists are known to improve motivation in normal animals (Non-patent Document 5, etc.) and to improve the decrease in motivation caused by dopamine inhibition (Non-patent Document 5, etc.). 6 etc.). However, using the synuclein model (Non-Patent Document 7), which has recently been considered to have high validity as a model for psychiatric symptoms in Parkinson's disease, Lewy body dementia, and multiple system atrophy, adenosine A 2A receptor antagonism There are no reports evaluating the effects of drugs on apathy.
臨床試験においては、アデノシンA2A受容体拮抗薬として知られているイストラデフィリンがアパシーに対する効果を示したという報告があるが、非盲検試験であり、かつ試験規模も小さい（非特許文献８）。イストラデフィリンに関する、より試験規模の大きな観察研究において、アパシーに対する有意な効果は認められていない（非特許文献９）。 In a clinical trial, it has been reported that istradefylline, known as an adenosine A 2A receptor antagonist, was effective against apathy, but it was an open-label trial and the trial scale was small (Non-patent Document 8). ). In a larger observational study on istradefylline, no significant effect on apathy was observed (Non-Patent Document 9).
式(I)で表される化合物（N-[4-(フラン-2-イル)-5-(オキサン-4-カルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-6-メチルピリジン-3-カルボキシアミド）は、アデノシンA2A受容体に対し親和性を有し、パーキンソン病の治療効果を有することが知られている（特許文献１）。また、この化合物は、運動障害の治療および／または予防剤として有用であることが知られている（特許文献２）さらに、この化合物は、うつなどの気分障害に有用であることが知られている（特許文献３）。
本発明の目的は、例えばパーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症などのシヌクレイノパチーを有する患者におけるアパシーを予防および／または治療するための手段等を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a means for preventing and/or treating apathy in patients with synucleinopathy such as Parkinson's disease, Lewy body dementia, and multiple system atrophy.
第1の実施形態において、本発明は以下の［１］～［９］に関する。
［１］ 下記式で示される化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、アパシーを予防および／または治療するための医薬組成物であって、シヌクレイノパチーを有する患者に投与される、前記医薬組成物。
［３］ シヌクレイノパチーが、パーキンソン病である、［１］に記載の医薬組成物。
［４］ シヌクレイノパチーが、レビー小体型認知症である、［１］に記載の医薬組成物。
［５］ シヌクレイノパチーが、多系統萎縮症である、［１］に記載の医薬組成物。
［６］ １日あたり、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として、３～６ｍｇ用量で投与される、［１］～［５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］ １日あたり、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として、６ｍｇ用量で投与される、［１］～［５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］ １日１回投与される、［１］～［７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］ 経口投与用である、［１］～［８］のいずれかに記載の医薬組成物。
In the first embodiment, the present invention relates to the following [1] to [9].
[1] A pharmaceutical composition for preventing and/or treating apathy, which contains a compound (I) represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and which is used to prevent and/or treat synucleinopathy. The above pharmaceutical composition is administered to a patient who has.
[3] The pharmaceutical composition according to [1], wherein the synucleinopathy is Parkinson's disease.
[4] The pharmaceutical composition according to [1], wherein the synucleinopathy is dementia with Lewy bodies.
[5] The pharmaceutical composition according to [1], wherein the synucleinopathy is multiple system atrophy.
[6] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [5], which is administered at a dose of 3 to 6 mg per day, containing Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
[7] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [5], which is administered at a dose of 6 mg per day, containing Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[8] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [7], which is administered once a day.
[9] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [8], which is for oral administration.
第2の実施形態において、本発明は以下の［１］～［９］に関する。
［１］ 下記式で示される化合物（I）またはその薬学的に許容される塩の有効量を、シヌクレイノパチーを有する患者に投与する工程を含む、前記患者におけるアパシーを予防および／または治療する方法。
［３］ シヌクレイノパチーが、パーキンソン病である、［１］に記載の方法。
［４］ シヌクレイノパチーが、レビー小体型認知症である、［１］に記載の方法。
［５］ シヌクレイノパチーが、多系統萎縮症である、［１］に記載の方法。
［６］ １日あたり、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として、３～６ｍｇ用量で投与する、［１］～［５］のいずれかに記載の方法。
［７］ １日あたり、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として、６ｍｇ用量で投与する、［１］～［５］のいずれかに記載の方法。
［８］ 化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を１日１回前記患者に投与する、［１］～［７］のいずれかに記載の方法。
［９］ 化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を経口投与する、［１］～［８］のいずれかに記載の方法。
In the second embodiment, the present invention relates to the following [1] to [9].
[1] Preventing and/or treating apathy in a patient with synucleinopathy, comprising the step of administering to the patient an effective amount of compound (I) represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof. how to.
[3] The method according to [1], wherein the synucleinopathy is Parkinson's disease.
[4] The method according to [1], wherein the synucleinopathy is Lewy body dementia.
[5] The method according to [1], wherein the synucleinopathy is multiple system atrophy.
[6] The method according to any one of [1] to [5], wherein Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered as an active ingredient at a dose of 3 to 6 mg per day.
[7] The method according to any one of [1] to [5], wherein Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered as an active ingredient at a dose of 6 mg per day.
[8] The method according to any one of [1] to [7], wherein compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the patient once a day.
[9] The method according to any one of [1] to [8], wherein compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered.
第3の実施形態において、本発明は以下の［１］～［９］に関する。
［１］ シヌクレイノパチーを有する患者におけるアパシー（シヌクレイノパチーに伴うアパシー）を予防および／または治療する方法における使用のための、下記式で示される化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。例えば、アパシーを呈するシヌクレイノパチーを有する患者の治療方法における使用のための、下記式で示される化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
［３］ シヌクレイノパチーが、パーキンソン病であることを特徴とする、［１］に記載の使用のための化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
［４］ シヌクレイノパチーが、レビー小体型認知症であることを特徴とする、［１］に記載の使用のための化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
［５］ シヌクレイノパチーが、多系統萎縮症であることを特徴とする、［１］に記載の使用のための化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
［６］ １日あたり、３～６ｍｇ用量で投与されることを特徴とする、［１］～［５］のいずれかに記載の使用のための化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
［７］ １日あたり、６ｍｇ用量で投与されることを特徴とする、［１］～［５］のいずれかに記載の使用のための化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
［８］ １日１回前記患者に投与されることを特徴とする、［１］～［７］のいずれかに記載の使用のための化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
［９］ 経口投与されることを特徴とする、［１］～［８］のいずれかに記載の使用のための化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
In the third embodiment, the present invention relates to the following [1] to [9].
[1] Compound (I) represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use in a method for preventing and/or treating apathy in patients with synucleinopathy (apathy associated with synucleinopathy) salt. For example, a compound (I) represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in a method of treating patients with synucleinopathy exhibiting apathy.
[3] Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to [1], wherein the synucleinopathy is Parkinson's disease.
[4] Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to [1], wherein the synucleinopathy is Lewy body dementia.
[5] Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to [1], wherein the synucleinopathy is multiple system atrophy.
[6] Compound (I) or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use according to any one of [1] to [5], characterized in that it is administered at a dose of 3 to 6 mg per day. salt.
[7] Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of [1] to [5], characterized in that it is administered at a dose of 6 mg per day.
[8] Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of [1] to [7], which is administered to the patient once a day.
[9] Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of [1] to [8], which is orally administered.
第4の実施形態において、本発明は、以下の［１］～［９］に関する。
［１］ シヌクレイノパチーを有する患者における、アパシーを予防および／または治療するための医薬組成物の製造における、下記式で示される化合物（I）またはその薬学的に許容される塩の使用。
［３］ シヌクレイノパチーが、パーキンソン病である、［１］に記載の使用。
［４］ シヌクレイノパチーが、レビー小体型認知症である、［１］に記載の使用。
［５］ シヌクレイノパチーが、多系統萎縮症である、［１］に記載の使用。
［６］ 前記医薬組成物が、１日あたり、化合物１として３～６ｍｇ用量で投与される、［１］～［５］のいずれかに記載の使用。
［７］ 前記医薬組成物が、１日あたり、化合物１として６ｍｇ用量で投与される、［１］～［５］のいずれかに記載の使用。
［８］ 前記医薬組成物が１日１回投与される、［１］～［７］のいずれかに記載の使用。
［９］ 前記医薬組成物が経口投与用である、［１］～［８］のいずれかに記載の使用。
In the fourth embodiment, the present invention relates to the following [1] to [9].
[1] Use of compound (I) represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a pharmaceutical composition for preventing and/or treating apathy in patients with synucleinopathy.
[3] The use according to [1], wherein the synucleinopathy is Parkinson's disease.
[4] The use according to [1], wherein the synucleinopathy is Lewy body dementia.
[5] The use according to [1], wherein the synucleinopathy is multiple system atrophy.
[6] The use according to any one of [1] to [5], wherein the pharmaceutical composition is administered at a dose of 3 to 6 mg of Compound 1 per day.
[7] The use according to any one of [1] to [5], wherein the pharmaceutical composition is administered at a dose of 6 mg of Compound 1 per day.
[8] The use according to any one of [1] to [7], wherein the pharmaceutical composition is administered once a day.
[9] The use according to any one of [1] to [8], wherein the pharmaceutical composition is for oral administration.
本発明により、下記式で示される化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、シヌクレイノパチーを有する患者におけるアパシーを予防および／または治療するための医薬組成物、並びにこれを用いたアパシーの予防および／または治療方法が提供される。
以下、上記式（I）で示される化合物（N-[4-(フラン-2-イル)-5-(オキサン-4-カルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-6-メチルピリジン-3-カルボキシアミド）を化合物（I）と記載する。 Hereinafter, the compound represented by the above formula (I) (N-[4-(furan-2-yl)-5-(oxane-4-carbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-6-methylpyridine -3-carboxamide) is referred to as compound (I).
化合物（I）の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（I）の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。 Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include, for example, pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like. Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, and phosphate, acetate, oxalate, and maleic acid. Examples of pharmaceutically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts. , alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts, and zinc salts. Examples of pharmaceutically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium. Examples of acceptable organic amine addition salts include addition salts of morpholine and piperidine; examples of pharmaceutically acceptable amino acid addition salts include addition salts of lysine, glycine, phenylalanine, aspartic acid, and glutamic acid. can be given.
本発明で用いられる化合物（I）は、例えばWO2005/063743の実施例504に記載の方法により製造することができる。 Compound (I) used in the present invention can be produced, for example, by the method described in Example 504 of WO2005/063743.
化合物（I）の塩を取得したいとき、化合物（I）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（I）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させて単離、精製すればよい。 When you want to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in salt form, you can simply purify it as it is, or if it is obtained in free form, compound (I) can be purified in an appropriate solvent. It can be isolated and purified by dissolving or suspending it and adding an acid or base to form a salt.
また、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に使用することができる。 Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts can also be used in the present invention.
本発明の医薬組成物は、シヌクレイノパチーに伴うアパシーを予防および／または治療するための医薬組成物であって、シヌクレイノパチーを有する患者に投与され、当該患者におけるアパシーを予防および／または治療する。 The pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical composition for preventing and/or treating apathy associated with synucleinopathy, and is administered to a patient with synucleinopathy to prevent and/or treat apathy in the patient. or treat.
「シヌクレイノパチー」とは、神経細胞またはグリア細胞におけるα-シヌクレインの異常な凝集体の蓄積を特徴とする神経変性疾患であり、具体的には、例えばパーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症（例えばオリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、シャイ・ドレーガー症候群）などがあげられる。 "Synucleinopathy" is a neurodegenerative disease characterized by the accumulation of abnormal aggregates of α-synuclein in nerve cells or glial cells, and specifically includes Parkinson's disease, Lewy body dementia, Examples include multiple system atrophy (eg, olivopontocerebellar atrophy, striatonigral degeneration, Shy-Drager syndrome).
「アパシー」とは、意識障害、認知障害および感情障害によらない動機付けの減弱と定義され、意識レベルの低下、認知障害および感情的な悲嘆に起因するものではないとされる（Marin、American Journal of Psychiatry、147、1990、22-30頁）。シヌクレイノパチーを有する患者は、しばしばアパシーを呈することが知られている。アパシーは、シヌクレイノパチーにおいて生じる他の精神症状（うつ症状や認知障害など）とは区別される（例えば、Kirsch-Darrow et al., Neurology. 2006 July 11; 67(1): 33-38、Parkinsonism and Related Disorders 60 (2019) 14-24など）。 “Apathy” is defined as a reduction in motivation that is not due to a decreased level of consciousness, cognitive impairment, or emotional grief (Marin, American Journal of Psychiatry, 147, 1990, pp. 22-30). It is known that patients with synucleinopathy often exhibit apathy. Apathy is distinguished from other psychiatric symptoms (such as depression and cognitive impairment) that occur in synucleinopathy (e.g., Kirsch-Darrow et al., Neurology. 2006 July 11; 67(1): 33-38 , Parkinsonism and Related Disorders 60 (2019) 14-24, etc.).
治療的に使用する場合、本発明の医薬組成物はアパシーを有するシヌクレイノパチー（シヌクレイノパチーに伴うアパシー）を有する患者に投与される。患者におけるアパシーの発症や改善は、例えば、後述する実施例に記載される「やる気スコア」、アパシー評価スケール（Apathy Evaluation Scale（AES）;Robert G. Robinson, "The Clinical Neuropsychiatry of Stroke" 1998, ambridge University Press）、アパシースケール（Apathy Scale; Starkstein, et al., J. Neuropsychiatry Clin. Neurosciences, 4: 134-139 (1992)）およびLARS（Lille Apathy Rating Scale）など、アパシーの評価スケールとして当該分野で周知の方法を使用して評価することができる（Laura B. Zahodne et al., Movement Disorder, 2009 April 15, 24(5), 677-683）。 When used therapeutically, the pharmaceutical compositions of the invention are administered to patients with synucleinopathy with apathy (apathy associated with synucleinopathy). The onset and improvement of apathy in patients can be measured using, for example, the "motivation score" described in the Examples below, the Apathy Evaluation Scale (AES); Robert G. Robinson, "The Clinical Neuropsychiatry of Stroke" 1998, ambridge Apathy Scale (Starkstein, et al., J. Neuropsychiatry Clin. Neurosciences, 4: 134-139 (1992)) It can be assessed using well-known methods (Laura B. Zahodne et al., Movement Disorder, 2009 April 15, 24(5), 677-683).
一例として、本発明の医薬組成物はアパシーを呈するパーキンソン病患者に投与される。パーキンソン病は、年齢とともに徐々に進行する神経変性疾患である。特徴的な症状は、例えば安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害等であり、これらはパーキンソン病の４大症状といわれる。病理学的には、錐体外路系の一部である黒質から線条体へ投射するドパミン性神経細胞の変性・脱落およびα-シヌクレインの異常な凝集体を主成分とするレビー小体の出現が見られ、線条体ドパミン含量の顕著な低下が認められる。パーキンソン病患者では、運動障害に加えて、しばしばアパシーが認められることが知られている。本発明はそのようなパーキンソン病患者のアパシーの改善に有用である。 As an example, the pharmaceutical composition of the present invention is administered to a Parkinson's disease patient exhibiting apathy. Parkinson's disease is a neurodegenerative disease that gradually progresses with age. Characteristic symptoms include, for example, tremor at rest, rigidity, akinesia, and impaired postural reflexes, which are said to be the four major symptoms of Parkinson's disease. Pathologically, the degeneration and loss of dopaminergic neurons that project from the substantia nigra to the striatum, which is part of the extrapyramidal system, and the formation of Lewy bodies, which are mainly composed of abnormal aggregates of α-synuclein, are observed. A significant decrease in striatal dopamine content is observed. It is known that patients with Parkinson's disease often have apathy in addition to movement disorders. The present invention is useful for improving apathy in such patients with Parkinson's disease.
対象となるパーキンソン病患者は特に限定されず、ドパミン補充療法を継続的に受けていない患者にも、ドパミン補充療法で治療中の患者にも使用できる。 The target Parkinson's disease patients are not particularly limited, and it can be used for both patients who are not continuously receiving dopamine replacement therapy and patients who are currently being treated with dopamine replacement therapy.
「ドパミン補充療法」とは、不足しているドパミンを補う治療方法であって、レボドパ含有製剤による治療のほか、レボドパのプロドラッグや、ドパミンアゴニスト、MAO-B（モノアミン酸化酵素B）阻害剤、COMT（カテコール-O-メチル転移酵素）阻害剤、抗コリン剤、ドパミン放出促進剤（アマンタジンなど）、ゾニサミドによる処置等による治療も含まれる。 "Dopamine replacement therapy" is a treatment method that supplements the lack of dopamine, and in addition to treatment with levodopa-containing preparations, levodopa prodrugs, dopamine agonists, MAO-B (monoamine oxidase B) inhibitors, Treatments include treatments with COMT (catechol-O-methyltransferase) inhibitors, anticholinergic agents, dopamine release enhancers (such as amantadine), and treatment with zonisamide.
本発明の医薬組成物の用法用量は、対象の症状や年齢等に応じて適宜決定される。例えば、本発明の医薬組成物は、１日あたり、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として３ｍｇ～６ｍｇ（化合物１）用量で対象（例えば、パーキンソン病患者、レビー小体型認知症患者、多系統萎縮症患者等）に投与される。好ましくは、本発明の医薬組成物は、１日あたり３ｍｇまたは６ｍｇ用量、より好ましくは１日あたり６ｍｇ用量で対象に投与される。 The dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is appropriately determined depending on the symptoms, age, etc. of the subject. For example, the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to a patient (e.g., Parkinson's disease patient, Lewy child It is administered to patients with somatoform dementia, multiple system atrophy, etc.). Preferably, the pharmaceutical composition of the invention is administered to a subject at a dose of 3 mg or 6 mg per day, more preferably a dose of 6 mg per day.
本発明の医薬組成物は、上記用量で投与される限り、複数回に分けて投与されてもよいし、１回で投与されてもよい。好ましくは、本発明の医薬組成物は、１日１回投与される。 The pharmaceutical composition of the present invention may be administered in multiple doses or in one dose, as long as it is administered at the above-mentioned dose. Preferably, the pharmaceutical composition of the invention is administered once a day.
本発明の医薬組成物は、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体（例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤など）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。投与経路や投与形態は特に限定されない。 The pharmaceutical composition of the present invention comprises compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with one or more pharmaceutically acceptable carriers (e.g., diluent, solvent, excipient, etc.). and prepared by any method well known in the pharmaceutical art. The route of administration and form of administration are not particularly limited.
本発明の医薬組成物は、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を単独の有効成分として含んでもよいし、任意の他の治療のための有効成分との組み合わせて（配合して）含んでもよい。好ましくは、本発明の医薬組成物は化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を単独の有効成分として含有する。 The pharmaceutical composition of the present invention may contain Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a sole active ingredient, or in combination with any other therapeutic active ingredient. ) may be included. Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention contains Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the sole active ingredient.
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または、例えば静脈内、経皮などの非経口投与をあげることができる。好ましくは、本発明の医薬組成物は経口投与され、投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤などがあげられる。 As for the administration route, it is desirable to use the most effective route for treatment, and examples include oral administration and parenteral administration such as intravenous and transdermal administration. Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention is administered orally, and dosage forms include, for example, tablets and capsules.
錠剤やカプセル剤は、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。 Tablets and capsules can be manufactured using excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, and the like.
注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などの希釈剤または溶剤などを用いて製造できる。外用剤としては、例えば軟膏剤、クリーム剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤、プラスター剤、テープ剤などがあげられる。適当な基剤に活性成分を溶解または混合分散して製造できる。 Injections can be manufactured using diluents or solvents such as salt solutions, glucose solutions, or mixtures of salt water and glucose solutions. Examples of external preparations include ointments, creams, liniments, lotions, poultices, plasters, and tapes. It can be prepared by dissolving or mixing and dispersing the active ingredient in a suitable base.
本発明の医薬組成物は、本発明の目的に反しない範囲で、他の医薬組成物や治療と組み合わせて使用（併用）されてもよい。 The pharmaceutical composition of the present invention may be used (combined) with other pharmaceutical compositions or treatments to the extent that it does not contradict the purpose of the present invention.
本発明の医薬組成物と組み合わせて用いられる他の医薬組成物や他の有効成分としては、例えば、ドパミンアゴニスト、コリンエステラーゼなどがあげられる。 Examples of other pharmaceutical compositions and other active ingredients that can be used in combination with the pharmaceutical composition of the present invention include dopamine agonists, cholinesterase, and the like.
本発明の医薬組成物は、１日１回投与される場合、１回分の製剤に３～６ｍｇの化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を含有する。例えば、１錠あるいは１カプセル中に、３ｍｇの化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体とともに含む錠剤またはカプセル剤とし、これを１日１回１または２（錠／カプセル）服用する。あるいは、１錠中に１．５ｍｇの化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体とともに含有する錠剤またはカプセル剤とし、これを１日１回２または４（錠／カプセル）服用する。1錠または１カプセル中に、１ｍｇや６ｍｇの化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を含有する製剤や他の投与形態の場合も同様である。 When the pharmaceutical composition of the present invention is administered once a day, each dose contains 3 to 6 mg of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. For example, one tablet or capsule contains 3 mg of Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier, and this is administered once a day or once a day. Take 2 (tablets/capsules). Alternatively, a tablet or capsule containing 1.5 mg of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier may be prepared, and this may be administered 2 or 4 times a day. (Tablets/Capsules) Take. The same applies to formulations and other dosage forms containing 1 mg or 6 mg of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in one tablet or capsule.
本発明の医薬組成物は、例えば、「パーキンソン病に伴うアパシー症状の改善」など、上記した効能又は効果に関する表示（添付文書やパッケージ）とともに製品化される。 The pharmaceutical composition of the present invention is commercialized, for example, with a claim (on the package insert or package) regarding the above-mentioned efficacy or effect, such as "improvement of apathic symptoms associated with Parkinson's disease."
本発明は、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩の有効量を、シヌクレイノパチーを有する患者に投与する工程を含み、前記患者におけるアパシーを予防および／または治療する方法も提供する。本発明はまた、パーキンソン病におけるアパシーを改善する方法も提供する。本発明の方法は、過去にレボドパ含有製剤などによる治療を継続的に受けていないパーキンソン病患者やレボドパ含有製剤で治療中のパーキンソン病患者にも好適に利用できる。 The present invention also provides a method for preventing and/or treating apathy in a patient having synucleinopathy, the method comprising the step of administering an effective amount of Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient having synucleinopathy. do. The present invention also provides methods of ameliorating apathy in Parkinson's disease. The method of the present invention can also be suitably used for Parkinson's disease patients who have not received continuous treatment with levodopa-containing preparations in the past, and for Parkinson's disease patients who are currently being treated with levodopa-containing preparations.
本発明は、シヌクレイノパチーを有する患者におけるアパシーを予防および／または治療する方法における使用のための、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩に関する発明も提供する。本発明はまた、シヌクレイノパチーを有する患者におけるアパシーの予防および／または治療するための医薬組成物の製造における、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩の使用に関する発明も提供する。 The present invention also provides an invention relating to compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in a method of preventing and/or treating apathy in patients with synucleinopathy. The present invention also provides an invention relating to the use of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of apathy in patients with synucleinopathy. .
本発明の医薬組成物において記載した事項は、特記しない限り、上記方法、使用のための、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩、使用にもそのまま適用される。 Unless otherwise specified, the matters described in the pharmaceutical composition of the present invention also apply to the use of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the above-mentioned methods and uses.
以下に、化合物（I）の代表的な薬理作用について実施例により具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。 Hereinafter, typical pharmacological actions of compound (I) will be specifically explained using Examples, but the scope of the present invention is not limited to these Examples.
［実施例１］ドパミン補充療法で治療中のパーキンソン病患者を対象とした臨床試験
ドパミン補充療法で治療中のパーキンソン病患者を対象とした臨床試験の方法及び結果を以下に示す。
[Example 1] Clinical trial targeting Parkinson's disease patients being treated with dopamine replacement therapy The method and results of a clinical trial targeting Parkinson's disease patients being treated with dopamine replacement therapy are shown below.
（１．試験方法）
（１－１）対象：
レボドパ含有製剤で治療中のパーキンソン病患者
（１－２）治験デザイン：
多施設共同ランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験
（１－３）投与量：
化合物（I）3mg、化合物（I）6mgまたはプラセボを1日1回
（１－４）投与製剤：
化合物（I）を有効成分として、それぞれ3mgまたは6mg含有する錠剤
(1. Test method)
(1-1) Target:
Parkinson's disease patients being treated with levodopa-containing preparations (1-2) Clinical trial design:
Multicenter randomized, placebo-controlled, double-blind, parallel-group comparative study (1-3) Dosage:
Compound (I) 3mg, Compound (I) 6mg or placebo once daily (1-4) formulation:
Tablets containing 3mg or 6mg of compound (I) as the active ingredient, respectively
（１－５）投与方法・投与期間：
以下の方法により、単盲検期、二重盲検期の順で投与した。
単盲検期：朝食後にプラセボを単盲検下で2週間経口投与した（被験者が朝食を摂らない場合には、朝に投与した）。
二重盲検期：朝食後に化合物（I）3mg、化合物（I）6mgまたはプラセボを二重盲検下で24週間経口投与した（被験者が朝食を摂らない場合には、朝に投与した）。
(1-5) Administration method/administration period:
Administration was performed in the following order in the single-blind period and double-blind period.
Single-blind period: Placebo was administered orally for 2 weeks in a single-blind manner after breakfast (if the subject did not eat breakfast, it was administered in the morning).
Double-blind period: 3 mg of Compound (I), 6 mg of Compound (I), or placebo was orally administered after breakfast for 24 weeks in a double-blind manner (if the subject did not eat breakfast, it was administered in the morning).
（１－６）治験デザインの概略（Study Schema） (1-6) Outline of study design (Study Schema)
（１－７）対象患者選択基準：
以下の表２の通り
(1-7) Target patient selection criteria:
As shown in Table 2 below
（１－８）本試験の被験者内訳：
以下の表３の通りであるが、2次登録された502名の被験者のうち、化合物（I）3mg投与群に168名、化合物（I）6mg投与群に167名、プラセボ群に167名が割り付けられた。このうち、化合物（I）6mg投与群に割り付けられた1名を除く501名が有効性の主たる解析対象とされた。
(1-8) Breakdown of subjects in this study:
As shown in Table 3 below, of the 502 subjects enrolled in the second stage, 168 were in the compound (I) 3mg administration group, 167 were in the compound (I) 6mg administration group, and 167 were in the placebo group. assigned. Of these, 501 patients, excluding one patient who was assigned to the 6 mg compound (I) group, were included in the primary efficacy analysis.
（１－９）評価方法：
本試験に参加した被験者について、アパシー（意欲の低下）の評価尺度である、やる気スコア（Starkstein）を投与直前（Week 0）から経時的に測定した。やる気スコアは、アパシーに注目して作成された14項目からなる問診票に基づくスコアであり、治験担当医師による患者への聞き取りによって各項目のスコアが判定された。
(1-9) Evaluation method:
For the subjects who participated in this study, motivation scores (Starkstein), which are an evaluation scale for apathy (decreased motivation), were measured over time from just before administration (Week 0). The motivation score was based on a 14-item questionnaire created with a focus on apathy, and the score for each item was determined by interviews with patients by the investigator.
（１－１０）統計解析方法：
評価指標（やる気スコア）に対する結果を得るために行った統計解析の手法について以下に説明する。
(1-10) Statistical analysis method:
The statistical analysis method used to obtain the results for the evaluation index (motivation score) will be explained below.
応答変数：各時点における、やる気スコアの変化量；説明変数：治療群、2次登録時のやる気スコア、時点、Week 0時の平均オフ時間カテゴリ（< 2時間、>= 2時間）、治療群と時点の交互作用として、Mixed Model for Repeated Measures (MMRM)を行った。 Response variable: amount of change in motivation score at each time point; explanatory variables: treatment group, motivation score at secondary enrollment, time point, average off time category at Week 0 (< 2 hours, >= 2 hours), treatment group A Mixed Model for Repeated Measures (MMRM) was performed as an interaction between and time point.
（２．試験結果）
Week 26時点におけるやる気スコアのWeek 2時点（治験薬投与前）からの変化量の最小二乗平均値は、プラセボ群（n=145）で0.7278、化合物（I）3mg投与群（n=141）で0.3513、化合物（I）6mg投与群（n=151）で-0.2185であった（図1）。またプラセボ群との差は、それぞれ化合物（I）3mg投与群で-0.377、化合物（I）6mg投与群で-0.946であり、化合物（I）6mg投与群の方が化合物（I）3mg投与群よりもその差は大きかった（図1）。
(2. Test results)
The least squares mean change in motivation score from Week 2 (before study drug administration) at Week 26 was 0.7278 in the placebo group (n=145) and 0.7278 in the Compound (I) 3 mg administration group (n=141). 0.3513, and -0.2185 in the compound (I) 6 mg administration group (n=151) (Figure 1). In addition, the difference from the placebo group was -0.377 in the compound (I) 3 mg administration group and -0.946 in the compound (I) 6 mg administration group, and the compound (I) 6 mg administration group was higher than the compound (I) 3 mg administration group. The difference was larger than that of the previous year (Figure 1).
以上の結果から、化合物（I）をドパミン補充療法で治療中のパーキンソン病患者に投与することで、該患者のアパシーを予防および／または改善させることができることを確認した。 From the above results, it was confirmed that administering Compound (I) to Parkinson's disease patients undergoing dopamine replacement therapy can prevent and/or improve apathy in the patients.
［実施例２］シヌクレイノパチーモデル動物を用いたアパシー様症状改善効果確認試験
文献（Movement Disorders，36，p．2036（2021）；Acta Neuropathologica Communications，2，p．88（2014））を参考に、シヌクレイノパチーの動物モデルを作製し、アパシー様症状の改善効果を検証する。
[Example 2] Test to confirm the effect of improving apathy-like symptoms using synucleinopathy model animals Refer to literature (Movement Disorders, 36, p. 2036 (2021); Acta Neuropathologica Communications, 2, p. 88 (2014)) First, we will create an animal model of synucleinopathy and verify its effectiveness in improving apathy-like symptoms.
＜モデル作製＞
線維化させたマウス野生型αシヌクレインタンパク質を、5 mg/mLとなるようにリン酸緩衝生理食塩水を加えて溶解し、ウォーターバス型ソニケーターを用いて6分間ソニケーションする。これをPFF（preformed fibrils）溶液とする。
<Model creation>
Dissolve the fibrillated mouse wild-type α-synuclein protein by adding phosphate buffered saline to a concentration of 5 mg/mL, and sonicate for 6 minutes using a water bath sonicator. This is called a PFF (preformed fibrils) solution.
モデル動物の作製には、2-4か月齢の雄性ヘテロ接合型A53T BAC-SNCAトランスジェニックマウスを使用する。ペントバルビタール麻酔下でマウスを脳定位固定装置に固定し、33ゲージのニューロシリンジ（ハミルトン）を用いて、マウスの両側嗅球（ブレグマから前方へ4.5 mm、左右へ1.0 mm、深さ2.0 mm）又は両側側坐核（ブレグマから前方へ1.5 mm、左右へ1.0 mm、深さ4.5 mm）へ適量（1-4 μL）のPFFを注入し、アパシー様症状を惹起する（PFF処置群）。偽処置群には同様の手法でαシヌクレインを含まないリン酸緩衝生理食塩水を注入する。 A 2-4 month old male heterozygous A53T BAC-SNCA transgenic mouse is used to create the model animal. The mouse was fixed in a stereotaxic apparatus under pentobarbital anesthesia, and a 33-gauge neurosyringe (Hamilton) was used to insert the mouse's bilateral olfactory bulbs (4.5 mm anteriorly from bregma, 1.0 mm left and right, depth 2.0 mm) or An appropriate amount (1-4 μL) of PFF is injected into the nucleus accumbens on both sides (1.5 mm anteriorly from bregma, 1.0 mm left and right, depth 4.5 mm) to induce apathy-like symptoms (PFF treatment group). The sham-treated group will be injected with phosphate buffered saline without α-synuclein in a similar manner.
＜アパシー様症状の評価＞
一定期間後、2種類の報酬（回転かごとショ糖タブレット）に対する選択課題を用いて、モデルのアパシー様症状を評価する。マウスは通常、回転かごでの運動を好むが、ドパミン系の機能低下によりアパシー様症状を誘発すると、回転かごでの運動が減少してより少ない労力で報酬効果を得られるショ糖タブレットを好むようになると知られている（Psychopharmacology，2016；233：393-404）。アパシー様症状が惹起されていることを確認した後、化合物（I）（0.5 w/v% MC水溶液に懸濁し、投与日のマウスの体重100 gあたり0.5 mL投与となるように調製したもの）又は試験化合物を含まない溶媒（0.5 w/v% MC水溶液）を投与日のマウスの体重100 gあたり0.5 mL経口投与する。投与後に上述の選択課題を用いて、化合物（I）のアパシー様症状改善効果を評価する。
<Evaluation of apathy-like symptoms>
After a period of time, the model's apathic symptoms are evaluated using a choice task for two types of rewards (a rotating basket and a sucrose tablet). Mice normally prefer to exercise on the rotating cage, but when apathy-like symptoms are induced due to decreased dopamine system function, mice decrease their movement on the rotating cage and prefer sucrose tablets, which provide a rewarding effect with less effort. (Psychopharmacology, 2016; 233: 393-404). After confirming that apathy-like symptoms were induced, compound (I) (suspended in 0.5 w/v% MC aqueous solution and prepared to administer 0.5 mL per 100 g of mouse body weight on the day of administration) Alternatively, a test compound-free solvent (0.5 w/v% MC aqueous solution) is orally administered at 0.5 mL per 100 g of mouse body weight on the day of administration. After administration, the apathy-like symptom improving effect of compound (I) is evaluated using the above-mentioned selection task.
上記試験により、化合物（I）がシヌクレイノパチーのアパシーに対し治療および／または予防効果を有することが確認できる。 The above test confirms that compound (I) has a therapeutic and/or preventive effect on apathy caused by synucleinopathy.
本発明は、シヌクレイノパチーを有する患者（特に、パーキンソン病患者）などにおけるアパシーの予防および／または治療に有用である。 The present invention is useful for preventing and/or treating apathy in patients with synucleinopathy (particularly patients with Parkinson's disease).
本明細書中で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。 All publications, patents, and patent applications cited herein are incorporated by reference in their entirety.
Claims (12)
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