JP2023130917A - Core-shell type heterogeneous catalyst and manufacturing method for optically active compound employing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、コア／シェル型不均一系触媒およびそれを用いた光学活性化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a core/shell type heterogeneous catalyst and a method for producing an optically active compound using the same.
キラリティーを持つ化合物、例えばアミン類は、医薬品や農薬の有効成分として重要な化合物群の１つである。特に、農薬化合物である（Ｓ）－メトラクロールは、１年あたり１０,０００トン以上も製造されており、非常に大きな社会的需要を有する化合物である。このようなアミン類の代表的な合成方法として、対応するイミン類などのプロキラル化合物の不斉水素化が挙げられる。イミンの不斉水素化触媒としては、例えば、フェロセニルホスフィン、キシリホスおよびジョシホス（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ）配位子を有するものが挙げられる（非特許文献１）。 Compounds with chirality, such as amines, are one of the important compound groups as active ingredients of pharmaceuticals and agricultural chemicals. In particular, (S)-metolachlor, an agricultural chemical compound, is produced in an amount of more than 10,000 tons per year, and is a compound in great social demand. A typical method for synthesizing such amines includes asymmetric hydrogenation of prochiral compounds such as corresponding imines. Examples of asymmetric hydrogenation catalysts for imines include those having ferrocenylphosphine, xylyphos, and Josiphos ligands (Non-Patent Document 1).
イミンを不斉水素化する方法は廃棄物を生じないため、触媒的に不斉点を導入できれば理想的なキラルアミン合成方法であると言える。しかし、医薬品や農薬として有用な物質は脂肪族化合物であることが多い一方、この不斉水素化反応は、脂肪族基質に対する反応選択性が十分でないという問題があった。また、この方法は、高価な貴金属触媒および高圧の水素（５～５０気圧）を必要とするため、実用性に乏しい。そのため、依然として当量のキラル源を用いた反応やラセミ体の光学分割を利用した方法などが採用されることが多いという現状がある。しかし、キラル源を用いた反応は、高価なキラル源を大量に必要とし、しかもそれが最終的には廃棄物となってしまうという問題がある。このような背景から、より環境に優しく、実用的で、脂肪族基質を含む広範囲の基質に適用可能な不斉水素化方法が求められてきた。 Since the method of asymmetric hydrogenation of imines does not produce waste, it can be said to be an ideal method for synthesizing chiral amines if an asymmetric point can be introduced catalytically. However, while substances useful as pharmaceuticals and agricultural chemicals are often aliphatic compounds, this asymmetric hydrogenation reaction has had the problem of insufficient reaction selectivity for aliphatic substrates. Furthermore, this method requires an expensive noble metal catalyst and high pressure hydrogen (5 to 50 atmospheres), and is therefore impractical. Therefore, the current situation is that reactions using equivalent chiral sources and methods using optical resolution of racemates are still often employed. However, reactions using chiral sources require a large amount of expensive chiral sources, and there is a problem in that they end up as waste. Against this background, there has been a need for an asymmetric hydrogenation method that is more environmentally friendly, practical, and applicable to a wide range of substrates, including aliphatic substrates.
また、当該分野では、触媒の固定化についても検討されている。触媒を担体に固定化すると、反応混合物からの触媒分離が容易になるため触媒の再利用が可能になる。その結果、廃棄物量を減らせるため、環境保護の観点から好ましい。一方、触媒を担体に固定化すると、対応する均一系触媒と比較して触媒活性が低下してしまうという問題があった。これに関して本発明者らは、以前、コア／シェル型担体を用いた触媒の固定化を提案している（非特許文献２）。 Further, in this field, immobilization of catalysts is also being considered. Immobilization of the catalyst on a carrier facilitates separation of the catalyst from the reaction mixture, allowing reuse of the catalyst. As a result, the amount of waste can be reduced, which is preferable from the viewpoint of environmental protection. On the other hand, when a catalyst is immobilized on a carrier, there is a problem in that the catalytic activity is lowered compared to a corresponding homogeneous catalyst. In this regard, the present inventors have previously proposed immobilization of a catalyst using a core/shell type carrier (Non-Patent Document 2).
本発明は、不斉水素化反応において有用なコア／シェル型不均一系触媒を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a core/shell type heterogeneous catalyst useful in asymmetric hydrogenation reactions.
本発明者らは、さらに有用な触媒を見出すべく、鋭意研究してきた。そして、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ－金属錯体構造を利用したコア／シェル型不均一系触媒が、不斉水素化反応において非常に有用であることを見出した。
本発明は、例えば以下のとおりである。
［１］ コア部と、該コア部の外側に位置するシェル部とを具備し、
前記シェル部には、ジョシホス（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ）配位子を含む金属錯体構造が含まれる
コア／シェル型不均一系触媒。
［２］ 前記金属錯体構造における金属は、Ｉｒ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｐｔ、Ｆｅ、ＮｉおよびＰｄからなる群より選択される、［１］に記載のコア／シェル型不均一系触媒。
［３］ 前記コア部は、ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、ＴｉＯ２、ＺｒＯ２およびカーボンブラックからなる群より選択される材料を含む、［１］または［２］に記載のコア／シェル型不均一系触媒。
［３－１］ 前記コア部の直径は１ｎｍ～１ｍｍである、［１］～［３］のいずれかに記載のコア／シェル型不均一系触媒。
［４］ 前記シェル部は、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリアセチレン、ポリエーテル、ポリエステルおよびポリアミドからなる群より選択されるポリマーまたは多孔性シリカゲルおよびＭＯＦから選択される無機担体を含む、［１］～［３］のいずれかに記載のコア／シェル型不均一系触媒。
［５］ 前記シェル部はポリスチレンを含み、該ポリスチレンの架橋度は０．０１～２０％である、［１］～［４］のいずれかに記載のコア／シェル型不均一系触媒。
［６］ 前記シェル部は１ｎｍ～１０μｍの厚みを有する、［１］～［５］のいずれかに記載のコア／シェル型不均一系触媒。
［６－１］ コア部の直径とシェル部の厚みの比は、１０００：１～１：１０である、［１］～［６］のいずれかに記載のコア／シェル型不均一系触媒。
［６－２］ 前記シェル部は、アジド基、アルキン基、シクロアルキン基、アルケン基、シクロアルケン基、アミノ基、カルボキシル基、カルボニル基、ヒドロキシル基、チオール基、スルフィニル基およびスルホニル基からなる群より選択される基を有する化合物を含む、［１］～［６－１］のいずれかに記載のコア／シェル型不均一系触媒。
［６－３］ 前記ジョシホス配位子を含む金属錯体構造は、以下の式（２’）で表される構造を含む、［１］～［６－２］のいずれかに記載のコア／シェル型不均一系触媒：
ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、１つまたは複数の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ５～Ｃ１２シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＡｃ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＢＦ４、ＰＦ６およびＳｂＦ６からなる群より選択され、
Ｙは、アジド基、アルキン基、シクロアルキン基、アルケン基、シクロアルケン基、アミノ基、カルボキシル基、カルボニル基、ヒドロキシル基、チオール基、スルフィニル基およびスルホニル基からなる群より選択される基を含む基であり、
Ｍは、Ｉｒ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｐｔ、Ｆｅ、ＮｉおよびＰｄからなる群より選択される金属である］。
［６－４］ ２つのＲは共にフェニル基であり、２つのＲ’は共にキシリル基（すなわちジメチルフェニル基）である、［６－３］に記載のコア／シェル型不均一系触媒。
［６－５］ Ｙはアルキン基またはシクロアルキン基を含む、［６－３］または［６－４］に記載のコア／シェル型不均一系触媒。
［６－６］ 金属負荷量（コア／シェル型不均一系触媒の重量（ｇ）あたりの金属量（μｍｏｌ））は、０．０１～１０００μｍｏｌ／ｇである、［１］～［６－５］のいずれかに記載のコア／シェル型不均一系触媒。
［６－７］ 直径が２ｎｍ～１ｍｍである、［１］～［６－６］のいずれかに記載のコア／シェル型不均一系触媒。
［７］ 炭素窒素二重結合を有する化合物の不斉水素化反応に使用するための、［１］～［６－６］のいずれかに記載のコア／シェル型不均一系触媒。
［８］ 前記炭素窒素二重結合を有する化合物は、イミン、オキシムおよびニトロンからなる群より選択される、［７］に記載のコア／シェル型不均一系触媒。
［９］ 連続フロー法において使用するための、［１］～［８］のいずれかに記載のコア／シェル型不均一系触媒。
［１０］ ［１］～［９］のいずれかに記載のコア／シェル型不均一系触媒の存在下、炭素窒素二重結合を有する化合物を不斉水素化して光学活性化合物を得ることを含む、光学活性化合物の製造方法。
［１１］ 前記炭素窒素二重結合を有する化合物は、イミン、オキシムおよびニトロンからなる群より選択される、［１０］に記載の方法。
［１２］ 前記不斉水素化は連続フロー法で行われる、［１０］または［１１］に記載の方法。
［１２－１］ ６０％以上の収率で光学活性化合物を得る、［１０］～［１２］のいずれかに記載の方法。
［１２－２］ 前記光学活性化合物は７０％以上の光学純度を有する、［１０］～［１２－１］のいずれかに記載の方法。
［１３］ ［１］～［９］のいずれかに記載のコア／シェル型不均一系触媒の存在下、式（４）で表される化合物を不斉水素化して、式（５）で表される化合物を得ることと、
前記式（５）で表される化合物をアシル化して、（Ｓ）－メトラクロールを得ることと
を含む、（Ｓ）－メトラクロールの製造方法。
The present invention is as follows, for example.
[1] Comprising a core part and a shell part located outside the core part,
The core/shell type heterogeneous catalyst includes a metal complex structure including a Josiphos ligand in the shell part.
[2] The core/shell type heterogeneous catalyst according to [1], wherein the metal in the metal complex structure is selected from the group consisting of Ir, Rh, Ru, Co, Pt, Fe, Ni, and Pd.
[3] The core/shell type non-conductor according to [1] or [2], wherein the core portion contains a material selected from the group consisting of SiO 2 , Al 2 O 3 , TiO 2 , ZrO 2 and carbon black. Homogeneous catalyst.
[3-1] The core/shell type heterogeneous catalyst according to any one of [1] to [3], wherein the core portion has a diameter of 1 nm to 1 mm.
[4] The shell portion includes a polymer selected from the group consisting of polystyrene, polyethylene, polyacetylene, polyether, polyester, and polyamide, or an inorganic carrier selected from porous silica gel and MOF [1] to [3] The core/shell type heterogeneous catalyst according to any one of the above.
[5] The core/shell type heterogeneous catalyst according to any one of [1] to [4], wherein the shell portion contains polystyrene, and the degree of crosslinking of the polystyrene is 0.01 to 20%.
[6] The core/shell type heterogeneous catalyst according to any one of [1] to [5], wherein the shell portion has a thickness of 1 nm to 10 μm.
[6-1] The core/shell type heterogeneous catalyst according to any one of [1] to [6], wherein the ratio of the diameter of the core portion to the thickness of the shell portion is 1000:1 to 1:10.
[6-2] The shell portion is a group consisting of an azide group, an alkyne group, a cycloalkyne group, an alkene group, a cycloalkene group, an amino group, a carboxyl group, a carbonyl group, a hydroxyl group, a thiol group, a sulfinyl group, and a sulfonyl group. The core/shell type heterogeneous catalyst according to any one of [1] to [6-1], comprising a compound having a group selected from:
[6-3] The metal complex structure containing the Josiphos ligand is the core/shell according to any one of [1] to [6-2], including a structure represented by the following formula (2'). Type heterogeneous catalyst:
R and R′ are each independently selected from the group consisting of C 1 -C 12 alkyl, C 5 -C 12 cycloalkyl and phenyl, which may have one or more substituents;
X is selected from the group consisting of Cl, Br, I, OAc, OTs, OMs, BF4 , PF6 and SbF6 ;
Y includes a group selected from the group consisting of an azide group, an alkyne group, a cycloalkyne group, an alkene group, a cycloalkene group, an amino group, a carboxyl group, a carbonyl group, a hydroxyl group, a thiol group, a sulfinyl group, and a sulfonyl group. is the basis,
M is a metal selected from the group consisting of Ir, Rh, Ru, Co, Pt, Fe, Ni and Pd].
[6-4] The core/shell type heterogeneous catalyst according to [6-3], wherein both R's are phenyl groups, and both R's are xylyl groups (that is, dimethylphenyl groups).
[6-5] The core/shell type heterogeneous catalyst according to [6-3] or [6-4], wherein Y contains an alkyne group or a cycloalkyne group.
[6-6] The metal loading amount (the amount of metal (μmol) per weight (g) of the core/shell type heterogeneous catalyst) is 0.01 to 1000 μmol/g, [1] to [6-5 ] The core/shell type heterogeneous catalyst according to any one of the above.
[6-7] The core/shell type heterogeneous catalyst according to any one of [1] to [6-6], having a diameter of 2 nm to 1 mm.
[7] The core/shell type heterogeneous catalyst according to any one of [1] to [6-6], for use in an asymmetric hydrogenation reaction of a compound having a carbon-nitrogen double bond.
[8] The core/shell type heterogeneous catalyst according to [7], wherein the compound having a carbon-nitrogen double bond is selected from the group consisting of imines, oximes, and nitrones.
[9] The core/shell type heterogeneous catalyst according to any one of [1] to [8] for use in a continuous flow method.
[10] Obtaining an optically active compound by asymmetrically hydrogenating a compound having a carbon-nitrogen double bond in the presence of the core/shell type heterogeneous catalyst according to any one of [1] to [9] , a method for producing an optically active compound.
[11] The method according to [10], wherein the compound having a carbon-nitrogen double bond is selected from the group consisting of imines, oximes, and nitrones.
[12] The method according to [10] or [11], wherein the asymmetric hydrogenation is performed by a continuous flow method.
[12-1] The method according to any one of [10] to [12], wherein the optically active compound is obtained with a yield of 60% or more.
[12-2] The method according to any one of [10] to [12-1], wherein the optically active compound has an optical purity of 70% or more.
[13] In the presence of the core/shell type heterogeneous catalyst according to any one of [1] to [9], the compound represented by formula (4) is asymmetrically hydrogenated to form the compound represented by formula (5). obtaining a compound that is
A method for producing (S)-metolachlor, which comprises acylating a compound represented by formula (5) to obtain (S)-metolachlor.
本発明によれば、不斉水素化反応において有用なコア／シェル型不均一系触媒を提供することができる。 According to the present invention, a core/shell type heterogeneous catalyst useful in asymmetric hydrogenation reactions can be provided.
以下、本発明の実施の形態について、図面を参照して説明する。
図１は、本発明の一実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒の断面模式図である。
本発明の一実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒は、コア部１と、コア部１の外側に位置するシェル部２とを具備し、シェル部２には、ジョシホス（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ）－金属錯体構造３が含まれる。
Embodiments of the present invention will be described below with reference to the drawings.
FIG. 1 is a schematic cross-sectional view of a core/shell type heterogeneous catalyst according to an embodiment of the present invention.
A core/shell type heterogeneous catalyst according to an embodiment of the present invention includes a core part 1 and a shell part 2 located outside the core part 1, and the shell part 2 includes Josiphos- Metal complex structure 3 is included.
実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒は、例えば炭素窒素二重結合を有する化合物の不斉水素化反応に用いた場合、対応する光学活性化合物を首尾よく合成することができる。不斉水素化反応は従来、脂肪族基質に対する選択性に乏しかったという事情があったことに鑑みると、画期的な触媒であると言える。実施形態に係る触媒を使用すれば、高価なキラル源を使用する必要がないため、経済的である。 When the core/shell type heterogeneous catalyst according to the embodiment is used, for example, in an asymmetric hydrogenation reaction of a compound having a carbon-nitrogen double bond, the corresponding optically active compound can be successfully synthesized. Considering that asymmetric hydrogenation reactions have traditionally had poor selectivity toward aliphatic substrates, this catalyst can be said to be revolutionary. Use of the catalyst according to the embodiment is economical because there is no need to use an expensive chiral source.
また、実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒は、固定化触媒であるため、反応混合物からの触媒分離が容易であり、触媒の再利用が可能になる。そのため経済的であり、またその結果、廃棄物量を減らせるため、環境保護の観点からも好ましい。さらに、実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒を使用した場合、従来固定化触媒において問題となっていた触媒活性の低下も生じにくく、対応する均一系触媒と少なくとも同等の触媒活性を得られる。 Moreover, since the core/shell type heterogeneous catalyst according to the embodiment is a fixed catalyst, the catalyst can be easily separated from the reaction mixture, and the catalyst can be reused. Therefore, it is economical, and as a result, the amount of waste can be reduced, so it is preferable from the viewpoint of environmental protection. Furthermore, when the core/shell type heterogeneous catalyst according to the embodiment is used, a decrease in catalytic activity, which has been a problem with conventional fixed catalysts, is less likely to occur, and a catalytic activity at least equivalent to that of the corresponding homogeneous catalyst can be obtained. It will be done.
さらに、実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒は、連続フロー法に適用することが可能である。これまで、農薬化合物を含むファインケミカルの合成には、バッチ法が主に用いられてきた。バッチ法では、全ての原料等を反応釜に投入し、物質の反応が全て終了した後に生成物を取り出す。この手法では、複雑な構造をもつ化合物の合成が可能である反面、各段階で中間体の単離および精製操作を繰り返すため、余分なエネルギーや労力を必要とし、さらには廃棄物が多量に排出されるという問題があった。また、バッチ法で工業規模の製造を行う場合、大規模な装置が必要となり、特に高圧のガスを用いる反応においてはその安全性が大きな問題となり得る。そこで近年、連続フロー法によるファインケミカルの合成に注目が集まっている。連続フロー法では、出発原料をカラムの一端から連続的に投入し、生成物を他端から連続的に得ることができる。連続フロー法は、安全性、再現性、生産効率、エネルギー効率等に優れ、また連続的に原料を供給できるため、必要な量だけ目的物を生産できる。反応の各段階で中間体を単離したり精製したりする必要もなく、廃棄物の排出も少ない。そのため、バッチ法から連続フロー法への移行が望まれるが、複雑な構造を有するファインケミカルを連続フロー法で合成することは未だ難しい。特に不斉化反応を伴う合成を連続フロー法で行う場合、そのための触媒を開発するのが非常に難しいという事情もあり、連続フロー法を用いたファインケミカル合成の実用化が遅れているという現状があった。また、連続フロー法では長時間にわたって反応が行われるため、触媒活性を維持することが課題となっていた。 Furthermore, the core/shell type heterogeneous catalyst according to the embodiment can be applied to a continuous flow method. Until now, batch methods have been mainly used for the synthesis of fine chemicals including pesticide compounds. In the batch method, all raw materials, etc. are put into a reaction vessel, and the product is taken out after all the reactions of the substances are completed. Although this method allows the synthesis of compounds with complex structures, it requires additional energy and labor as it requires repeated isolation and purification of intermediates at each step, and it also generates large amounts of waste. There was a problem with being exposed. Furthermore, when manufacturing on an industrial scale using a batch method, large-scale equipment is required, and safety may become a major problem, especially in reactions using high-pressure gas. Therefore, in recent years, attention has been focused on the synthesis of fine chemicals using continuous flow methods. In continuous flow methods, the starting material can be continuously charged at one end of the column and the product can be continuously obtained from the other end. The continuous flow method has excellent safety, reproducibility, production efficiency, energy efficiency, etc., and because raw materials can be continuously supplied, it is possible to produce only the required amount of the desired product. There is no need to isolate or purify intermediates at each step of the reaction, and less waste is produced. Therefore, it is desirable to shift from batch methods to continuous flow methods, but it is still difficult to synthesize fine chemicals with complex structures using continuous flow methods. In particular, when syntheses involving asymmetric reactions are carried out using the continuous flow method, it is extremely difficult to develop catalysts for this process, and the current situation is that the practical application of fine chemical synthesis using the continuous flow method has been delayed. there were. In addition, in the continuous flow method, the reaction takes place over a long period of time, so maintaining catalyst activity has been an issue.
そのような状況にもかかわらず、本発明者らは、実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒を連続フロー法に用いて、長時間にわたって安定した収率で不斉水素化反応を行うことに成功した。このことは、実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒は長時間にわたって活性が維持されることを意味する。連続フロー法を用いれば、連続的に原料を供給して産業規模で目的物を合成することができる。また、連続フロー法は上述したような種々の利点を有するため、実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒を見出したことは、産業的に非常に意義のあることである。また、実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒を連続フロー法に用いた場合、バッチ法よりも低い水素圧で反応を行うことができる傾向があり、安全性および経済性の面でも利点がある。 Despite such circumstances, the present inventors used the core/shell type heterogeneous catalyst according to the embodiment in a continuous flow method to carry out an asymmetric hydrogenation reaction with a stable yield over a long period of time. It was very successful. This means that the core/shell type heterogeneous catalyst according to the embodiment maintains its activity over a long period of time. Using a continuous flow method, it is possible to continuously supply raw materials and synthesize a target product on an industrial scale. Further, since the continuous flow method has various advantages as described above, the discovery of the core/shell type heterogeneous catalyst according to the embodiment is of great industrial significance. Furthermore, when the core/shell type heterogeneous catalyst according to the embodiment is used in a continuous flow method, it tends to be possible to carry out the reaction at a lower hydrogen pressure than in a batch method, which is advantageous in terms of safety and economy. There is.
実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒は、図１に示すとおり、コア部１と、コア部１の外側に位置するシェル部２とを具備する。コア部１は、金属酸化物（例えば、ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、ＴｉＯ２、ＺｒＯ２等）のような無機担体、カーボンブラック等の有機担体からなる群より選択される材料を含んでいてよい。ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、ＴｉＯ２、ＺｒＯ２のような金属酸化物を含んでいることが好ましく、ＳｉＯ２を含んでいることが特に好ましい。さらに好ましくは、コア部１はＳｉＯ２粒子で構成される。コア部１の材料としてＳｉＯ２を選択した場合、Ｓｔｏｅｂｅｒ法によって均一な粒径を有する粒子が得られるという利点がある。コア部１は、上述した以外の材料を含んでいてもよい。コア部１は、好ましくは球状であり、より好ましくは同心球状である。コア部１の直径は、１ｎｍ～１ｍｍであることが好ましく、１０ｎｍ～１０μｍであることがより好ましく、１００ｎｍ～１μｍであることが特に好ましい。コア部１の直径をこのような範囲とすることにより、その外側にシェル部２を首尾よく形成することができる。 The core/shell type heterogeneous catalyst according to the embodiment includes a core part 1 and a shell part 2 located outside the core part 1, as shown in FIG. The core portion 1 includes a material selected from the group consisting of inorganic carriers such as metal oxides (e.g., SiO 2 , Al 2 O 3 , TiO 2 , ZrO 2 , etc.) and organic carriers such as carbon black. good. It is preferable that metal oxides such as SiO 2 , Al 2 O 3 , TiO 2 and ZrO 2 are included, and it is particularly preferable that SiO 2 is included. More preferably, the core portion 1 is composed of SiO 2 particles. When SiO 2 is selected as the material for the core portion 1, there is an advantage that particles having a uniform particle size can be obtained by the Stoeber method. The core portion 1 may contain materials other than those mentioned above. The core portion 1 is preferably spherical, more preferably concentric spherical. The diameter of the core portion 1 is preferably 1 nm to 1 mm, more preferably 10 nm to 10 μm, and particularly preferably 100 nm to 1 μm. By setting the diameter of the core portion 1 within such a range, the shell portion 2 can be successfully formed on the outside thereof.
シェル部２は、コア部１の少なくとも一部を覆うように位置する。コア部１の表面積の少なくとも１％、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも５０％、さらに好ましくは少なくとも９０％、特に好ましくは１００％がシェル部２で覆われている。シェル部２の厚みは、１ｎｍ～１０μｍであることが好ましく、５ｎｍ～１μｍであることがより好ましく、１０～２００ｎｍであることが特に好ましい。シェル部２の厚みは、特に、１５～６０ｎｍ、２０～５０ｎｍまたは２５～５０ｎｍであることが好ましい。シェル部２の厚みが薄いほどシェル部２内での物質の移動がスムーズになる一方、薄すぎると触媒を担持できる量が少なくなってしまう。シェル部２の厚みを上記のような範囲とすることにより、良好な物質の移動と反応に必要な触媒担持量を両立することができる。コア部１の直径とシェル部２の厚みの比は、１０００：１～１：１０であることが好ましく、１００：１～１：１であることがより好ましく、５０：１～２：１であることが特に好ましい。コア部１の直径とシェル部２の厚みの比をこのような範囲とすることにより、コア部１による触媒全体の安定化を達成しつつ、反応に必要な量の触媒をシェル部２に担持させられる。 The shell portion 2 is located so as to cover at least a portion of the core portion 1. At least 1%, preferably at least 10%, more preferably at least 50%, even more preferably at least 90% and particularly preferably 100% of the surface area of the core part 1 is covered by the shell part 2. The thickness of the shell portion 2 is preferably 1 nm to 10 μm, more preferably 5 nm to 1 μm, and particularly preferably 10 to 200 nm. The thickness of the shell portion 2 is preferably 15 to 60 nm, 20 to 50 nm, or 25 to 50 nm. The thinner the shell part 2 is, the smoother the movement of substances within the shell part 2 becomes, but if it is too thin, the amount of catalyst that can be supported will be reduced. By setting the thickness of the shell portion 2 within the above range, it is possible to achieve both good material transfer and the amount of catalyst supported for the reaction. The ratio of the diameter of the core part 1 to the thickness of the shell part 2 is preferably 1000:1 to 1:10, more preferably 100:1 to 1:1, and more preferably 50:1 to 2:1. It is particularly preferable that there be. By setting the ratio of the diameter of the core part 1 to the thickness of the shell part 2 in this range, it is possible to stabilize the entire catalyst by the core part 1 while supporting the amount of catalyst necessary for the reaction in the shell part 2. I am made to do so.
シェル部２には、触媒活性を有する構造、すなわちジョシホス（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ）配位子を含む金属錯体構造３が含まれる。金属錯体構造における金属は、Ｉｒ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｐｔ、Ｆｅ、ＮｉおよびＰｄからなる群より選択され、Ｉｒ、ＲｈまたはＲｕであることが好ましく、Ｉｒがより好ましい。１つの実施形態において、シェル部２には、ジョシホス（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ）－Ｉｒ錯体構造が含まれる。ここで、ジョシホス－Ｉｒ錯体構造とは、ジョシホス配位子（式（１））とイリジウム（Ｉｒ）イオンとで形成される錯体構造（例えば、式（２））を含む部分を意味し、任意にリンカーＹを介して、シェル部２に含まれる官能基に結合している。つまり、ジョシホス－Ｉｒ錯体構造は、ジョシホス配位子とＩｒイオンとで形成される錯体構造以外の要素を含んでいてもよく、任意にリンカーＹを介してシェル部２に固定化されている。ジョシホス－Ｉｒ錯体構造は、式（２）の構造に限定されるものではなく、一般的にジョシホス配位子と称される構造がＩｒイオンとの間で錯体を形成していればよい。ジョシホス配位子とＩｒイオンとによる錯体形成は、ジョシホス配位子が、リン原子を介してＩｒイオンに配位することにより形成される（式（２））。ジョシホス配位子は、当該分野で既知の方法により製造することができ（例えば、特許第３８５４６３８号公報）、得られたジョシホス配位子を、当該分野で既知の方法を用いてＩｒイオンと反応させて錯体構造を形成することができる。上記では、Ｉｒ錯体を例に挙げて説明したが、他の金属を使用した場合にも同様である。
ジョシホス配位子は、２つのホスフィンが結合するフェロセン構造を特徴とし、不斉水素化反応（エナンチオ選択的還元）に適した触媒活性を提供する。実施形態においては、一般的にジョシホス配位子と称されるものであれば使用できるが、例えば上記式（１）の構造の場合、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、１つまたは複数の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ５～Ｃ１２シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択される。置換基としては、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－ＳｉＲ４Ｒ５Ｒ６、ハロゲン、－ＳＯ３Ｍ、－ＣＯ２Ｍ、－ＰＯ３Ｍ、－ＮＲ７Ｒ８、－［＋ＮＲ７Ｒ８Ｒ９］Ｚ－およびＣ１～Ｃ５フルオロアルキル基が挙げられる。ここで、Ｒ４～Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１２アルキルまたはフェニルである。Ｍは、Ｈまたはアルカリ金属である。Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキルまたはフェニルであるか、あるいはＲ７とＲ８は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレンまたは３－オキサ－１，５－ペンチレンを形成している。Ｒ９は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｚは、一塩基酸のアニオンである。
ＲおよびＲ’は、好ましくは、置換基を有していてもよいフェニル基である。特に好ましくは、２つのＲは共にフェニル基であり、２つのＲ’は共にキシリル基（すなわちジメチルフェニル基）である。式（２）におけるＸは、特に限定されないが、金属との間で塩を形成し得る基であり、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＡｃ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＢＦ４、ＰＦ６、ＳｂＦ６等が挙げられる。
Josiphos ligand is characterized by a ferrocene structure in which two phosphines are bonded, and provides catalytic activity suitable for asymmetric hydrogenation reactions (enantioselective reduction). In the embodiment, what is generally called a josiphos ligand can be used; for example, in the case of the structure of the above formula (1), R and R' each independently represent one or more selected from the group consisting of C 1 -C 12 alkyl, C 5 -C 12 cycloalkyl, and phenyl, which may have a substituent. Substituents include C 1 to C 4 alkyl, C 1 to C 4 alkoxy, -SiR 4 R 5 R 6 , halogen, -SO 3 M, -CO 2 M, -PO 3 M, -NR 7 R 8 , -[ + NR 7 R 8 R 9 ]Z - and C 1 -C 5 fluoroalkyl groups. Here, R 4 to R 6 are each independently C 1 to C 12 alkyl or phenyl. M is H or an alkali metal. R 7 and R 8 are H, C 1 -C 12 alkyl or phenyl, or R 7 and R 8 together form tetramethylene, pentamethylene or 3-oxa-1,5-pentylene are doing. R 9 is H or C 1 -C 4 alkyl and Z is an anion of a monobasic acid.
R and R' are preferably phenyl groups which may have substituents. Particularly preferably, two R's are both phenyl groups, and two R's are both xylyl groups (ie, dimethylphenyl group). X in formula (2) is not particularly limited, but is a group capable of forming a salt with a metal, such as Cl, Br, I, OAc, OTs, OMs, BF 4 , PF 6 , SbF 6 , etc. can be mentioned.
１つの実施形態において、ジョシホス－Ｉｒ錯体構造は、以下の式（３）で表される構造を含む。式（３）におけるＩｒを、上記で述べたような他の金属で置き換えてもよい。式（３）におけるＸは、上記で式（２）について定義したとおりである。
ジョシホス－金属錯体構造３をシェル部２に固定化する態様は、固定化できる限り特に限定されないが、例えば、任意にリンカーＹを介してシェル部２に固定化することができる。すなわち、シェル部２に含まれる官能基に、リンカーＹを介してジョシホス－金属錯体構造３が結合していてよい。ジョシホス－金属錯体構造３を結合させるための官能基は、そのような結合が可能であれば限定されるものではないが、例えば、アジド基、アルキン基、シクロアルキン基、アルケン基、シクロアルケン基、アミノ基、カルボキシル基、カルボニル基、ヒドロキシル基、チオール基、スルフィニル基およびスルホニル基が挙げられる。中でも、アジド基、アルキン基、シクロアルキン基が好ましく、アジド基、シクロアルキン基がより好ましい。 The manner in which the Josiphos-metal complex structure 3 is immobilized on the shell part 2 is not particularly limited as long as it can be immobilized, but, for example, it can be immobilized on the shell part 2 via an arbitrary linker Y. That is, the josiphos-metal complex structure 3 may be bonded to the functional group contained in the shell portion 2 via the linker Y. The functional group for bonding the Josiphos-metal complex structure 3 is not limited as long as such a bond is possible, but includes, for example, an azide group, an alkyne group, a cycloalkyne group, an alkene group, and a cycloalkene group. , an amino group, a carboxyl group, a carbonyl group, a hydroxyl group, a thiol group, a sulfinyl group, and a sulfonyl group. Among these, an azide group, an alkyne group, and a cycloalkyne group are preferred, and an azide group and a cycloalkyne group are more preferred.
固定化のための他の態様としては、リンカーを使用せず、ジョシホス配位子（上記式（２）におけるＹ＝Ｈ）とシェル部２に含まれる官能基との間のイオン性相互作用を利用してシェル部２に固定化する方法も挙げられる。 As another embodiment for immobilization, a linker is not used and the ionic interaction between the Josiphos ligand (Y=H in the above formula (2)) and the functional group contained in the shell part 2 is There is also a method of fixing it to the shell part 2 by utilizing it.
このようにシェル部２は、ジョシホス－金属錯体構造３の他に、上述したようなジョシホス－金属錯体構造３を結合させるための官能基を含む化合物を含んでいてよい。この態様について、具体的には製造方法の欄で後述するが、シェル部２に含まれるジョシホス－金属錯体構造３を結合させるための官能基を含む化合物は、例えば、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリアセチレン、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミドであってよい。しかし、これらに限定されるものではなく、ジョシホス－金属錯体構造３を結合させるための官能基を含む化合物であれば使用することができる。 In this way, the shell portion 2 may contain, in addition to the Josiphos-metal complex structure 3, a compound containing a functional group for bonding the Josiphos-metal complex structure 3 as described above. This aspect will be specifically described later in the section of the manufacturing method, but the compound containing a functional group for bonding the Josiphos-metal complex structure 3 contained in the shell portion 2 may be, for example, polystyrene, polyethylene, polyacetylene, polyester, etc. It may be an ether, polyester, polyamide. However, the present invention is not limited to these, and any compound containing a functional group for bonding the Josiphos-metal complex structure 3 can be used.
シェル部２は、触媒を含むことができて、コアとは異なる層を形成していればよく、その構成および材料は上記に限定されるものではない。例えば、シェル部２の触媒以外の部分を無機物で構成することもでき、そのような無機物として、多孔性シリカゲル、ＭＯＦ等の無機担体が挙げられる。シェル部２の材料としてこれらを使用した場合、適切なリンカーを選択することによりジョシホス－金属錯体構造３をシェル部に結合させることができる。 The shell portion 2 may contain a catalyst and may form a layer different from the core, and its structure and material are not limited to those described above. For example, the portions of the shell portion 2 other than the catalyst may be made of an inorganic material, and such inorganic materials include inorganic carriers such as porous silica gel and MOF. When these are used as materials for the shell portion 2, the josipos-metal complex structure 3 can be bonded to the shell portion by selecting an appropriate linker.
リンカーＹは、シェル部２に含まれる官能基に結合する基を有していれば特に限定されるものではなく、シェル部２に含まれる官能基に応じてその構造を検討することができる。リンカーＹは、例えば、アジド基、アルキン基、シクロアルキン基、アルケン基、シクロアルケン基、アミノ基、カルボキシル基、カルボニル基、ヒドロキシル基、チオール基、スルフィニル基およびスルホニル基からなる群より選択される基を含む。シェル部２にアジド基が含まれる場合、アルキン基またはシクロアルキン基を有するリンカーを使用することにより、それがアジド基と結合して、ジョシホス－金属錯体構造３をシェル部２に固定化することができる。したがって、１つの実施形態において、シェル部２に含まれる官能基はアジド基であり、リンカーＹはアルキン基またはシクロアルキン基を含む。さらに具体的には、リンカーＹは以下の構造を有していてよい。
ジョシホス－金属錯体構造３は、シェル部２に対して好ましくは０．００１～５０モル％、より好ましくは０．０１～１０モル％、特に好ましくは０．１～１モル％の量でシェル部２に含まれる。 The Josiphos-metal complex structure 3 is preferably present in an amount of 0.001 to 50 mol%, more preferably 0.01 to 10 mol%, particularly preferably 0.1 to 1 mol%, based on the shell part 2. Included in 2.
続いて、実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒の製造方法の一例について説明するが、これに限定されるものではない。まず、コア部１の表面に、ジョシホス－金属錯体構造３を結合させるための官能基を有する化合物を結合させて、シェル部２を形成する。シェル部２の形成方法は、コア部１の表面に安定的に形成できる限り特に限定されるものではない。例えば、ジョシホス－金属錯体構造３を固定化するための官能基を有する化合物をコア部１の表面に任意の結合態様（例えば共有結合）で結合させる方法、複数の化合物を共重合させながらコア部１の表面に任意の結合態様（例えば共有結合）で結合させる方法等が挙げられる。 Next, an example of a method for manufacturing a core/shell type heterogeneous catalyst according to an embodiment will be described, but the method is not limited thereto. First, a compound having a functional group for bonding the Josiphos-metal complex structure 3 is bonded to the surface of the core portion 1 to form the shell portion 2. The method for forming the shell portion 2 is not particularly limited as long as it can be stably formed on the surface of the core portion 1. For example, a method in which a compound having a functional group for immobilizing the Josiphos-metal complex structure 3 is bonded to the surface of the core part 1 in an arbitrary bonding manner (e.g., covalent bond), Examples include a method of bonding to the surface of 1 by any bonding mode (for example, covalent bond).
ジョシホス－金属錯体構造３を結合させるための官能基の例は上記で挙げたとおりであるが、そのような官能基を導入するためにコア部１の表面に結合させる化合物としては、スチレン、ジビニルベンゼン、アジドメチルスチレン、ヒドロキシメチルスチレン、クロロメチルスチレン等が挙げられる。中でも、スチレン、ジビニルベンゼンおよびアジドメチルスチレンが好ましい。２つ以上の化合物を使用してシェル部２を形成してもよく、その場合は少なくとも１つの化合物がジョシホス－金属錯体構造３を結合させるための官能基を有していればよい。２つ以上の化合物を別々に、または混合物として使用してシェル部２を形成してもよく、また、複数の化合物を共重合させながらコア部１の表面に結合させてもよい。例えば、複数の化合物を共重合させて、コア部１の表面に、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリアセチレン、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド等が形成され得る。すなわち、シェル部は、ポリスチレン、ポリアセチレン、ポリエーテル、ポリエステルおよびポリアミドからなる群より選択されるポリマーを含んでいてよい。ポリスチレンを含むことがより好ましく、ポリスチレンを形成する化合物として、スチレン、ジビニルベンゼンおよびアジドメチルスチレンが挙げられる。 Examples of functional groups for bonding the Josiphos-metal complex structure 3 are listed above, but examples of compounds bonded to the surface of the core portion 1 to introduce such functional groups include styrene, divinyl, etc. Examples include benzene, azidomethylstyrene, hydroxymethylstyrene, chloromethylstyrene, and the like. Among these, styrene, divinylbenzene and azidomethylstyrene are preferred. The shell portion 2 may be formed using two or more compounds, and in that case, at least one compound need only have a functional group for bonding the josipos-metal complex structure 3. Two or more compounds may be used separately or as a mixture to form the shell portion 2, or a plurality of compounds may be bonded to the surface of the core portion 1 while being copolymerized. For example, polystyrene, polyethylene, polyacetylene, polyether, polyester, polyamide, etc. may be formed on the surface of the core portion 1 by copolymerizing a plurality of compounds. That is, the shell portion may include a polymer selected from the group consisting of polystyrene, polyacetylene, polyether, polyester, and polyamide. It is more preferable to include polystyrene, and examples of compounds forming polystyrene include styrene, divinylbenzene, and azidomethylstyrene.
シェル部２にポリスチレンが含まれる場合、その架橋度（ポリマーを構成するモノマー全体に対するＤＶＢの割合（モル％））は、０．０１～２０％であってよく、０．１～２．０％であることが好ましく、０．３～１．０％であることがより好ましく、０．３～０．８％であることが特に好ましい。架橋度をこのような範囲とすることにより、高い平均触媒回転頻度（ＴＯＦ）が得られる。
シェル部２は、上記で述べた以外の物質を含んでいてもよい。
When polystyrene is included in the shell portion 2, the degree of crosslinking (ratio (mol%) of DVB to the entire monomers constituting the polymer) may be 0.01 to 20%, and may be 0.1 to 2.0%. The content is preferably 0.3% to 1.0%, more preferably 0.3% to 0.8%. By setting the degree of crosslinking within such a range, a high average catalyst rotation frequency (TOF) can be obtained.
The shell portion 2 may contain substances other than those mentioned above.
シェル部２を構成する材料のうち、好ましくは０．００１～５０モル％、より好ましくは０．０１～１０モル％、特に好ましくは０．１～１モル％がジョシホス－金属錯体構造３を結合させるための官能基を有する化合物に由来する。シェル部２を構成する化合物をコア部１の表面に結合させる際の反応条件は、特に限定されるものではないが、２種以上の化合物を共重合的に結合させる場合、例えば、ラジカル重合の条件下、５０～１００℃で１０～１００分間反応させることにより行うことができる。 Of the material constituting the shell portion 2, preferably 0.001 to 50 mol%, more preferably 0.01 to 10 mol%, particularly preferably 0.1 to 1 mol% binds the Josiphos-metal complex structure 3. It is derived from a compound that has a functional group to make it. The reaction conditions for bonding the compound constituting the shell portion 2 to the surface of the core portion 1 are not particularly limited, but in the case of copolymerizing bonding of two or more compounds, for example, radical polymerization. This can be carried out by reacting at 50 to 100°C for 10 to 100 minutes under the following conditions.
次に、上記でシェル部２に導入した官能基にジョシホス配位子を結合させる。この際、必要に応じて、ジョシホス配位子にリンカーを結合させてもよい。ジョシホス配位子をシェル部２における官能基に反応させる際の条件は、使用する官能基およびジョシホス配位子の構造に応じて適宜選択可能である。このようにして、ジョシホス配位子がシェル部２に固定化される。 Next, a Josiphos ligand is bonded to the functional group introduced into the shell portion 2 above. At this time, a linker may be bonded to the Josiphos ligand, if necessary. The conditions for reacting the Josiphos ligand with the functional group in the shell portion 2 can be appropriately selected depending on the functional group to be used and the structure of the Josiphos ligand. In this way, the Josiphos ligand is immobilized on the shell part 2.
さらに、シェル部２に導入したジョシホス配位子に金属イオンを配位させて、ジョシホス－金属錯体構造３を形成する。金属錯体の形成は、当該分野で既知の方法にしたがって行うことができるが、例えばイリジウム錯体の場合、ジョシホス配位子を［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、［Ｉｒ（ｃｏｄ）ＯＭｅ］２、［Ｉｒ（ｃｏｅ）２Ｃｌ］２、［Ｉｒ（ＣＨ２＝ＣＨ２）２Ｃｌ］２または［Ｉｒ（ｃｏｄ）（ａｃａｃ）Ｃｌ］２と反応させることにより行うことができる。他の金属錯体の場合にも、同様の材料を使用して錯体構造を形成することができる。当該反応は、例えば、トルエン溶液中、０～３０℃で１秒～１０分間反応させることにより行うことができる。金属負荷量（コア／シェル型不均一系触媒の重量（ｇ）あたりの金属量（μｍｏｌ））は、好ましくは０．０１～１０００μｍｏｌ／ｇであり、より好ましくは０．１～１００μｍｏｌ/ｇであり、特に好ましくは１～１０μｍｏｌ／ｇである。金属負荷量をこのような範囲とすることにより、優れたＴＯＦが得られ、また長時間安定的に反応を行うことができる。 Furthermore, a metal ion is coordinated to the Josiphos ligand introduced into the shell part 2 to form a Josiphos-metal complex structure 3. Formation of the metal complex can be carried out according to methods known in the art, but for example, in the case of iridium complexes, the Josiphos ligand can be converted to [Ir(cod)Cl] 2 , [Ir(cod)OMe] 2 , [ This can be carried out by reacting with Ir(coe) 2 Cl] 2 , [Ir(CH 2 =CH 2 ) 2 Cl] 2 or [Ir(cod)(acac)Cl] 2 . Similar materials can be used to form the complex structure for other metal complexes. The reaction can be carried out, for example, in a toluene solution at 0 to 30°C for 1 second to 10 minutes. The metal loading amount (metal amount (μmol) per weight (g) of the core/shell type heterogeneous catalyst) is preferably 0.01 to 1000 μmol/g, more preferably 0.1 to 100 μmol/g. The amount is particularly preferably 1 to 10 μmol/g. By setting the metal loading amount within such a range, an excellent TOF can be obtained and the reaction can be carried out stably for a long time.
あるいは、ジョシホス配位子に予め金属イオンを配位させてジョシホス－金属錯体構造３を形成してから、任意にリンカーを介してシェル部２に結合させてもよい。
実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒は、好ましくは球状であり、より好ましくは同心球状である。コア／シェル型不均一系触媒の直径は、２ｎｍ～１ｍｍであることが好ましく、１０ｎｍ～１００μｍであることがより好ましく、１００ｎｍ～１０μｍであることが特に好ましい。このような大きさとすることにより、実施形態に係るコア／シェル型触媒を、所望の性能を達成しながらより簡便に作製することができる。
Alternatively, the Josiphos-metal complex structure 3 may be formed by previously coordinating a metal ion to the Josiphos ligand, and then optionally bonded to the shell portion 2 via a linker.
The core/shell type heterogeneous catalyst according to the embodiment is preferably spherical, more preferably concentric spherical. The diameter of the core/shell type heterogeneous catalyst is preferably 2 nm to 1 mm, more preferably 10 nm to 100 μm, particularly preferably 100 nm to 10 μm. With such a size, the core/shell type catalyst according to the embodiment can be manufactured more easily while achieving desired performance.
実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒は、炭素窒素二重結合を有する任意の化合物の不斉水素化反応に使用することができる。すなわち、本発明の他の実施形態によると、実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒の存在下、炭素窒素二重結合を有する化合物を不斉水素化して光学活性化合物を得ることを含む、光学活性化合物の製造方法が提供される。炭素窒素二重結合を有する化合物としては、イミン（アルドイミン、ケトイミン）、オキシム、ニトロン等が挙げられる。特に、実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒の存在下でイミンを不斉水素化すると、光学活性アミンを首尾よく合成することができる。 The core/shell type heterogeneous catalyst according to the embodiment can be used for the asymmetric hydrogenation reaction of any compound having a carbon-nitrogen double bond. That is, according to another embodiment of the present invention, the method includes asymmetric hydrogenation of a compound having a carbon-nitrogen double bond in the presence of a core/shell type heterogeneous catalyst according to an embodiment to obtain an optically active compound. , a method for producing an optically active compound is provided. Examples of compounds having a carbon-nitrogen double bond include imines (aldoimines, ketoimines), oximes, nitrones, and the like. In particular, when imines are asymmetrically hydrogenated in the presence of the core/shell type heterogeneous catalyst according to the embodiments, optically active amines can be successfully synthesized.
反応様式は、バッチ法および連続フロー法のいずれであってもよいが、連続フロー法は上述したような多くの利点を有するため、連続フロー法を使用することが好ましい。また、実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒を使用すると、バッチ法と少なくとも同等の収率で長時間にわたって安定的に目的化合物を製造することができる。すなわち、実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒は、連続フロー法において使用するのに特に適している。 The reaction mode may be either a batch method or a continuous flow method, but it is preferable to use a continuous flow method because it has many advantages as described above. Further, when the core/shell type heterogeneous catalyst according to the embodiment is used, the target compound can be stably produced over a long period of time with a yield at least equivalent to that of the batch method. That is, core/shell heterogeneous catalysts according to embodiments are particularly suitable for use in continuous flow processes.
不斉水素化反応は、ケトンの存在下で行われてもよい。ケトンを使用することにより、カラム内で固体が析出することによるカラム詰まりを防ぐことができ、より効率よく反応を行うことができる。 The asymmetric hydrogenation reaction may be performed in the presence of a ketone. By using a ketone, it is possible to prevent column clogging due to precipitation of solids within the column, and the reaction can be carried out more efficiently.
本発明の別の実施形態によると、実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒の存在下、以下の式（４）で表される化合物を不斉水素化して以下の式（５）で表される化合物（（Ｓ）－メトラクロール中間体）を得ることと、前記式（５）で表される化合物（（Ｓ）－メトラクロール中間体）をさらに反応させて、（Ｓ）－メトラクロールを得ることとを含む、（Ｓ）－メトラクロールの製造方法が提供される。
上述したとおり、メトラクロール、特に（Ｓ）－メトラクロールは農薬の有効成分として広く使用されている。したがって、実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒を連続フロー法に用いて（Ｓ）－メトラクラロールの中間体である光学活性アミンを連続的に合成することに成功した点には、非常に大きな意義がある。得られた（Ｓ）－メトラクロール中間体をアシル化して（Ｓ）－メトラクロールとし、農薬の有効成分として使用することができる。 As mentioned above, metolachlor, especially (S)-metolachlor, is widely used as an active ingredient of agricultural chemicals. Therefore, the success in continuously synthesizing an optically active amine, which is an intermediate of (S)-metolaclarol, using the core/shell type heterogeneous catalyst according to the embodiment in a continuous flow method is as follows. It has great significance. The obtained (S)-metolachlor intermediate is acylated to (S)-metolachlor, which can be used as an active ingredient of agricultural chemicals.
実施形態に係るコア／シェル型不均一系触媒を使用して不斉水素化反応を行った場合、６０％以上、８０％以上または９０％以上の収率で目的物を得ることができる。また、連続フロー法を使用した場合には、長時間にわたって安定的に反応を行うことができ、例えば、１０～２００時間にわたって６０％以上の収率を維持することができる。また、１０～１００，０００、１００～１０，０００または１，０００～１，５００の平均触媒回転頻度（ＴＯＦ）を達成することができる。さらに、得られた光学活性化合物は、７０％以上、７５％以上または８０％以上の光学純度（ｅｅ）を有する。 When the asymmetric hydrogenation reaction is performed using the core/shell type heterogeneous catalyst according to the embodiment, the target product can be obtained with a yield of 60% or more, 80% or more, or 90% or more. Furthermore, when a continuous flow method is used, the reaction can be carried out stably over a long period of time, and for example, a yield of 60% or more can be maintained for 10 to 200 hours. Also, an average catalyst rotation frequency (TOF) of 10-100,000, 100-10,000 or 1,000-1,500 can be achieved. Furthermore, the obtained optically active compound has an optical purity (ee) of 70% or more, 75% or more, or 80% or more.
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明の内容がこれにより限定されるものではない。
実施例１
＜コア部（ＳｉＯ２粒子）の作製＞
３Ｌナスフラスコに、エタノール(１,２５５ｍＬ)、精製水(４９５ｍＬ)および２８％アンモニア水(１８０ｍＬ)を加え、室温で攪拌した。そこへＳｉ（ＯＥｔ）４（ＴＥＯＳ、９０ｍＬ）を一度に加え、攪拌を継続しながら室温で一晩反応させた。反応後の溶液をＳＴＥＭで観察したところ、得られたＳｉＯ２粒子の直径は３３３±１５ｎｍであることがわかった。さらに、エタノール(６１８ｍＬ)、精製水(２４８ｍＬ)および２８％アンモニア水(９０ｍＬ)を加え、よく攪拌しながらＴＥＯＳ(６５．９９ｍＬ)をゆっくり滴下した。滴下後、さらに攪拌を継続しながら室温で一晩反応させた。反応後の溶液に、３－（トリメトキシシリル）プロピルメタクリレート(ＭＰＳ、２５ｍＬ)を加えた。フラスコ内をアルゴン雰囲気下に保ち、さらに攪拌を継続しながら室温で一晩反応させた。反応後の溶液を遠心分離して上澄みを捨て、沈殿物であるＳｉＯ２粒子を回収した。得られた沈殿物を再びエタノール(３００ｍＬ)によく分散させ、遠心分離して上澄みを捨て、沈殿物を回収した（洗浄）。この洗浄操作を３回繰り返した後、得られた沈殿物をエタノール(５００ｍＬ)に分散させて、アルゴン雰囲気下、－２０℃で保管した。その分散液をＳＴＥＭで観察したところ、得られたＳｉＯ２粒子の直径は４０２±１３ｎｍであった。そのうちの１ｍＬを採取して乾燥することにより、８９．３ｍｇのＳｉＯ２粒子が得られた。
EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be explained in detail with reference to Examples, but the content of the present invention is not limited thereto.
Example 1
<Preparation of core part (SiO 2 particles)>
Ethanol (1,255 mL), purified water (495 mL) and 28% aqueous ammonia (180 mL) were added to a 3L eggplant flask, and the mixture was stirred at room temperature. Si(OEt) 4 (TEOS, 90 mL) was added thereto all at once, and the mixture was allowed to react overnight at room temperature while stirring. When the solution after the reaction was observed using STEM, it was found that the diameter of the obtained SiO 2 particles was 333±15 nm. Furthermore, ethanol (618 mL), purified water (248 mL) and 28% aqueous ammonia (90 mL) were added, and TEOS (65.99 mL) was slowly added dropwise while stirring well. After the dropwise addition, the mixture was reacted overnight at room temperature while stirring was continued. 3-(trimethoxysilyl)propyl methacrylate (MPS, 25 mL) was added to the solution after the reaction. The inside of the flask was kept under an argon atmosphere, and the reaction was continued at room temperature overnight while stirring was continued. After the reaction, the solution was centrifuged, the supernatant was discarded, and SiO 2 particles as a precipitate were collected. The obtained precipitate was again well dispersed in ethanol (300 mL), centrifuged, the supernatant was discarded, and the precipitate was collected (washing). After repeating this washing operation three times, the resulting precipitate was dispersed in ethanol (500 mL) and stored at -20°C under an argon atmosphere. When the dispersion was observed using STEM, the diameter of the obtained SiO 2 particles was 402±13 nm. By collecting 1 mL of the sample and drying it, 89.3 mg of SiO 2 particles were obtained.
＜コア／シェル型担体の作製＞
コア材料として、上記で作製したＳｉＯ２粒子を使用した。
２００ｍＬナスフラスコに、ＳｉＯ２コア分散液(８９．３ｍｇ/ｍＬ、３１．３５ｍＬ)、エタノール(４８．６５ｍＬ)、精製水(３４．２９ｍＬ)および架橋剤入りスチレン(メタジビニルベンゼン（ｍ－ＤＶＢ）を含む、３．２６ｍＬ、安定化剤フリー)を加え、０℃で攪拌しながら２０分程度アルゴンでバブリングした。フラスコ内をアルゴン雰囲気下に保ったまま７５℃に加熱、攪拌し、Ｋ２Ｓ２Ｏ８水溶液(２％、３．４３ｍＬ)を素早く加えた。加熱および攪拌を継続したまま２０分間反応させ、アジドメチルスチレンのスチレン溶液(１０％、１０４μＬ、安定化剤フリー)を素早く加え、さらに３０分間反応を継続した。ここで、上記共重合反応に使用したモノマーのうち、ｍ－ＤＶＢが０．８モル％、アジドメチルスチレンが０．３モル％となるように各々を加えた。
<Preparation of core/shell type carrier>
The SiO 2 particles prepared above were used as the core material.
In a 200 mL eggplant flask, SiO 2 core dispersion (89.3 mg/mL, 31.35 mL), ethanol (48.65 mL), purified water (34.29 mL), and styrene containing a crosslinking agent (metadivinylbenzene (m-DVB)) were added. (3.26 mL, stabilizer free) was added thereto, and argon was bubbled through the mixture for about 20 minutes while stirring at 0°C. The inside of the flask was heated to 75° C. and stirred while maintaining an argon atmosphere, and an aqueous K 2 S 2 O 8 solution (2%, 3.43 mL) was quickly added. The reaction was allowed to proceed for 20 minutes while heating and stirring was continued, and a styrene solution of azidomethylstyrene (10%, 104 μL, stabilizer free) was quickly added, and the reaction was continued for an additional 30 minutes. Of the monomers used in the copolymerization reaction, m-DVB and azidomethylstyrene were added at 0.8 mol% and 0.3 mol%, respectively.
計５０分間の反応後、フラスコ全体を素早く氷浴で冷却しながら大気解放した（１分間程度）。遠心分離して上澄みを捨て、沈殿物をエタノール(１００ｍＬ)に再び分散させた。これを再度遠心分離して上澄みを捨て、沈殿物をトルエン(２０ｍＬ)に分散させた。別の容器にエタノール(１００ｍＬ)およびアンバーリスト(１ｇ)を入れて攪拌しながら、沈殿物のトルエン分散液をゆっくりと注ぎ、７５℃に加熱して1時間程度洗浄した。洗浄後、室温まで戻してアンバーリストを可能な限りデカンテーションで取り除き、分散液を遠心分離して上澄みを捨てた。残ったアンバーリストと凝集したコア／シェル型担体をトルエンで洗いこみながら、沈殿物をトルエン(１００ｍＬ)に分散させた。得られたトルエン分散液を綿栓ろ過してアンバーリストを完全に除去し、ろ液を遠心分離して上澄みを捨てた。得られた沈殿物が、シェル部にジョシホス配位子が結合するための官能基（アジド基Ｎ３）を有するコア／シェル型担体であり（ＳｉＯ２／ＰＳ－Ｎ３）、トルエンで膨潤した状態のまま次のステップで用いた。 After a total of 50 minutes of reaction, the entire flask was quickly cooled in an ice bath and exposed to the atmosphere (about 1 minute). After centrifugation, the supernatant was discarded, and the precipitate was redispersed in ethanol (100 mL). This was centrifuged again, the supernatant was discarded, and the precipitate was dispersed in toluene (20 mL). Ethanol (100 mL) and Amberlyst (1 g) were placed in another container, and while stirring, a toluene dispersion of the precipitate was slowly poured into the container, heated to 75° C., and washed for about 1 hour. After washing, the temperature was returned to room temperature, as much of the amberlyst as possible was removed by decantation, the dispersion was centrifuged, and the supernatant was discarded. The precipitate was dispersed in toluene (100 mL) while washing the remaining Amberlyst and the aggregated core/shell carrier with toluene. The obtained toluene dispersion was filtered through a cotton plug to completely remove the amberlyst, the filtrate was centrifuged, and the supernatant was discarded. The obtained precipitate was a core/shell type carrier (SiO 2 /PS-N 3 ) having a functional group (azido group N 3 ) for bonding of the Josiphos ligand to the shell part, and was swollen with toluene. It was used in the next step as is.
以下に、この反応スキームを示す。
得られたコア／シェル型担体の構造を、走査透過電子顕微鏡（ＳＴＥＭ）分析を用いて確認した。５０個の粒子を調べて平均（相加平均）を算出したところ、コアの直径は約４００ｎｍ、シェルの厚みは３２ｎｍであった。エネルギー分散型Ｘ線分光法（ＥＤＳ）マッピングにより、コアはシリコンおよび酸素を多く含み、シェルは炭素を多く含むことが確認された。 The structure of the obtained core/shell type carrier was confirmed using scanning transmission electron microscopy (STEM) analysis. When 50 particles were examined and the average (arithmetic mean) was calculated, the core diameter was about 400 nm and the shell thickness was 32 nm. Energy-dispersive X-ray spectroscopy (EDS) mapping confirmed that the core is rich in silicon and oxygen, and the shell is rich in carbon.
＜ジョシホス配位子およびリンカーの合成＞
ジョシホス配位子として、上記化学式で示されるジョシホス－Ｂｒを使用した。１００ｍＬナスフラスコに、ジョシホス－Ｂｒ（５．１５ｇ）および脱水エーテル（５０ｍＬ）を加え、－７８℃で攪拌した。そこへ、ｔＢｕＬｉ（９．５９ｍＬ、１．６５Ｍヘキサン溶液)を滴下し、－７８℃を保ったまま３０分間反応させた。さらにクロロ（３－ブロモプロピル）ジメチルシラン（２．３３ｇ）をゆっくりと加え、冷却をやめて室温に戻しながら、２時間反応させた。得られた物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体混合物（５．８６ｇ）を得た。得られた中間体混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ビシクロ［６,１０］ノニン（ＢＣＮ、４．１０ｇ）、ＴＢＡＩ（０．５３ｇ）およびＮａＯＨ水溶液（５ｇ、５０％）を加え、一晩反応させた。得られた物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物（ジョシホス－ＢＣＮ、２．７４ｇ）および未反応のＢＣＮ（２．９８ｇ）を得た。 As the Josiphos ligand, Josiphos-Br shown by the above chemical formula was used. Josiphos-Br (5.15 g) and dehydrated ether (50 mL) were added to a 100 mL eggplant flask, and the mixture was stirred at -78°C. tBuLi (9.59 mL, 1.65 M hexane solution) was added dropwise thereto, and the mixture was allowed to react for 30 minutes while maintaining the temperature at -78°C. Further, chloro(3-bromopropyl)dimethylsilane (2.33 g) was slowly added, and the mixture was allowed to react for 2 hours while cooling was stopped and the temperature was returned to room temperature. The obtained substance was purified by column chromatography to obtain an intermediate mixture (5.86 g). THF (5 mL), bicyclo[6,10]nonine (BCN, 4.10 g), TBAI (0.53 g) and NaOH aqueous solution (5 g, 50%) were added to the obtained intermediate mixture and allowed to react overnight. Ta. The obtained substance was purified by column chromatography to obtain the target product (Josiphos-BCN, 2.74 g) and unreacted BCN (2.98 g).
なお、上記反応において使用したクロロ（３－ブロモプロピル）ジメチルシランは、以下のとおり合成した。
［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２（２．６ｍｇ）、アリルブロミド（３．４９ｍＬ）および１，５－シクロオクタジエン（１０μＬ）に、クロロジメチルシラン（５．１８ｍＬ）を加え、４０℃で６時間反応させた。得られた物質を減圧蒸留し、目的物（クロロ（３－ブロモプロピル）ジメチルシラン、６．４４ｇ）を得た。 Chlorodimethylsilane (5.18 mL) was added to [Ir(cod)Cl] 2 (2.6 mg), allyl bromide (3.49 mL) and 1,5-cyclooctadiene (10 μL), and the mixture was heated at 40°C for 6 hours. Made it react. The obtained substance was distilled under reduced pressure to obtain the target product (chloro(3-bromopropyl)dimethylsilane, 6.44 g).
＜ジョシホス配位子の担体への固定化およびＩｒ錯体形成＞
上記で作製したコア／シェル型担体（ＳｉＯ２／ＰＳ－Ｎ３）を、最小量のトルエン（５ｍＬ）に完全に分散させ、上記で合成したジョシホス配位子（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ－ＢＣＮ）（２６．４ｍｇ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応終了後、トルエン（２０ｍＬ）をさらに加え、遠心分離して上澄みを回収し、得られた沈殿物をトルエン（２０ｍＬ）に分散させた。再度遠心分離して上澄みを回収し、沈殿物を再びトルエンに分散させた。回収した上澄みを濃縮し、未反応のＪｏｓｉｈｐｏｓ－ＢＣＮの量をＮＭＲで測定し、Ｊｏｓｉｈｐｏｓ－ＢＣＮの消費量を推測した。Ｊｏｓｉｈｐｏｓ－ＢＣＮ消費量の０．４当量に相当する［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２（Ｉｒとして０．８当量）を少量のトルエン（１ｍＬ）に溶解し、それを上記で得られたトルエン分散液に加えて１分間攪拌した。遠心分離して上澄みを捨て、沈殿物を再びトルエンに分散させた。再度遠心分離して上澄みを捨て、沈殿物をエタノールに分散させた。さらに遠心分離して上澄みを捨て、沈殿物を乾燥して目的のコア／シェル型不均一系触媒を微粉末として得た。このコア／シェル型不均一系触媒は、以下の表１に示す触媒１４に該当する。得られたコア／シェル型不均一触媒の構造を、走査透過電子顕微鏡（ＳＴＥＭ）を用いて分析した（図２）。 The core/shell type carrier (SiO 2 /PS-N 3 ) prepared above was completely dispersed in the minimum amount of toluene (5 mL), and the Josiphos ligand (Josiphos-BCN) synthesized above (26.4 mg ) and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, toluene (20 mL) was further added, the supernatant was collected by centrifugation, and the resulting precipitate was dispersed in toluene (20 mL). The supernatant was collected by centrifugation again, and the precipitate was again dispersed in toluene. The collected supernatant was concentrated, and the amount of unreacted Josihpos-BCN was measured by NMR to estimate the amount of Josihpos-BCN consumed. [Ir(cod)Cl] 2 (0.8 equivalent as Ir) corresponding to 0.4 equivalent of Josihpos-BCN consumption was dissolved in a small amount of toluene (1 mL), and it was added to the toluene dispersion obtained above. and stirred for 1 minute. After centrifugation, the supernatant was discarded, and the precipitate was again dispersed in toluene. The mixture was centrifuged again, the supernatant was discarded, and the precipitate was dispersed in ethanol. The mixture was further centrifuged, the supernatant was discarded, and the precipitate was dried to obtain the desired core/shell type heterogeneous catalyst as a fine powder. This core/shell type heterogeneous catalyst corresponds to catalyst 14 shown in Table 1 below. The structure of the obtained core/shell type heterogeneous catalyst was analyzed using a scanning transmission electron microscope (STEM) (FIG. 2).
以下の表１に示す条件で、上記と同様に種々の触媒を作製した。表１の各項目の定義は、以下に示すとおりである。
・ＳｉＯ２量：コア部を構成するＳｉＯ２粒子の重量（ｇ）
・シェル部（共重合体）を構成する材料（モノマー）に対するメタジビニルベンゼン（ｍ－ＤＶＢ）の割合（モル％）（以下、架橋度とも称する）
・シェル部（共重合体）を構成する材料（モノマー）に対するアジドメチルスチレンの割合（モル％）
・シェル部厚み（ｎｍ）：作製したコア／シェル型担体５０個の相加平均
・Ｉｒ負荷量（μｍｏｌ／ｇ）：コア／シェル型不均一系触媒の重量（ｇ）あたりのＩｒ量（μｍｏｌ）
・SiO2 amount: Weight (g) of SiO2 particles constituting the core part
・Ratio (mol%) of metadivinylbenzene (m-DVB) to the material (monomer) constituting the shell part (copolymer) (hereinafter also referred to as degree of crosslinking)
・Ratio of azidomethylstyrene to the material (monomer) constituting the shell part (copolymer) (mol%)
・Shell part thickness (nm): Arithmetic average of 50 prepared core/shell type supports ・Ir loading amount (μmol/g): Ir amount (μmol) per weight (g) of core/shell type heterogeneous catalyst )
＜不斉水素化反応＞
上記で作製した触媒１～１５を用いて、以下に示すとおりイミンの不斉水素化反応を行った（（Ｓ）－メトラクロール中間体の合成）。
Using the catalysts 1 to 15 prepared above, an asymmetric hydrogenation reaction of imine was carried out as shown below (synthesis of (S)-metolachlor intermediate).
触媒０．６ｇをセルロース２．４０ｇと混合し、カラム（φ４．６ｘ２５０ｍｍ）に充填した。イミン（１）１９．０２ｇ、ケトン（２）３．９６ｇ、ＴＦＡ１１５μＬおよびＴＢＡＩ６６．６ｍｇの混合物と５ＭＰａの水素ガスをＴ字ミキサーで混ぜながら、５０℃に保ったカラムに流し込んだ。混合物の流速は２０μＬ／ｍｉｎであり、背圧弁を調節することによって水素ガスの流量を２０ｍＬ／ｍｉｎとした。流出物を１時間ごとに分取し、それぞれ分析したところ、およそ３時間で定常状態に達した。６時間目のデータを代表値として比較した（表２）。表２における収率および平均触媒回転頻度（ＴＯＦ）はＮＭＲにて、光学純度（ｅｅ）はＨＰＬＣ分析にて測定した。
触媒１～４では、架橋度を０．３％に固定してシェル部の厚みを変化させた。その結果、触媒１～３のＴＯＦはほぼ同じであったが、シェル部の厚みが最も薄い触媒４でＴＯＦの改善が見られた。これは、シェル部の厚みが薄いことにより、原料物質がシェル中の触媒活性部位へスムーズに到達できたためであると推測される。触媒５では、触媒１～４に対して架橋度を高くしたが（０．５％）、ＴＯＦに有意な変化は見られなかった。一方、触媒６において、触媒５に対してＩｒ負荷量をほぼ半分にしたが、驚くべきことに高い収率が維持され、さらには触媒５のほぼ倍のＴＯＦが得られた。触媒７～１０では、架橋度をさらに高くし、シェル部の厚みを変化させた。触媒７～１０においては、コア部を形成するＳｉＯ２粒子の量が多いほど、ＴＯＦが向上する傾向が見られた。触媒１１～１３ではさらに架橋度を高くしたが、ＴＯＦはむしろ低下した。触媒１４では、シェル部に導入するジョシホス配位子を結合させるための官能基（Ｎ３基）の量を減らしたところ、ＴＯＦの大幅な改善が見られた。この結果から、シェル部内に触媒活性部位が多く存在しすぎると、互いに障害となり、かえって触媒活性が低くなると推測された。触媒１５では、Ｎ３基の量をさらに減らしてみたが、不安定となり、コア／シェル型触媒の流出も見られた。 In catalysts 1 to 4, the degree of crosslinking was fixed at 0.3% and the thickness of the shell portion was varied. As a result, the TOF of Catalysts 1 to 3 was almost the same, but an improvement in TOF was observed in Catalyst 4, which had the thinnest shell portion. This is presumed to be because the thin shell portion allowed the raw material to reach the catalytic active site in the shell smoothly. Although catalyst 5 had a higher degree of crosslinking (0.5%) than catalysts 1 to 4, no significant change in TOF was observed. On the other hand, in Catalyst 6, although the Ir loading amount was approximately half that of Catalyst 5, a surprisingly high yield was maintained, and furthermore, a TOF approximately twice that of Catalyst 5 was obtained. In catalysts 7 to 10, the degree of crosslinking was further increased and the thickness of the shell portion was varied. In catalysts 7 to 10, there was a tendency that the TOF improved as the amount of SiO 2 particles forming the core portion increased. For catalysts 11 to 13, the degree of crosslinking was further increased, but the TOF was rather decreased. In Catalyst 14, when the amount of the functional group (N 3 group) for bonding the Josiphos ligand introduced into the shell portion was reduced, a significant improvement in TOF was observed. From this result, it was inferred that if there are too many catalytically active sites in the shell part, they will become obstacles to each other, and the catalytic activity will actually decrease. In Catalyst 15, an attempt was made to further reduce the amount of N 3 groups, but the catalyst became unstable and leakage of the core/shell type catalyst was also observed.
実施例２
続いて、上記で作製した触媒１４を用いて、以下に示すように連続フロー法にてイミンの不斉水素化反応を行った（（Ｓ）－メトラクロール中間体の合成）。
Subsequently, using the catalyst 14 prepared above, an asymmetric hydrogenation reaction of imine was carried out by a continuous flow method as shown below (synthesis of (S)-metolachlor intermediate).
上述の実施例１と同じように材料を充填したカラムを２本直列に連結し、上述の実施例１と同じ混合物を１０μＬ／ｍｉｎで水素ガスとともに流し込んだ。カラム温度、水素ガス圧力および流量は実施例１と同じとした。流出物を３時間ごとに分取し、それぞれ分析したところ、図３のような結果であった。およそ１０時間で安定し、１２時間目以降の結果を積算したところＴＯＮは１．４５×１０５であり、それを時間で割った平均ＴＯＦは１．１２×１０３/ｈとなった。 Two columns packed with materials in the same manner as in Example 1 described above were connected in series, and the same mixture as in Example 1 described above was flowed together with hydrogen gas at 10 μL/min. The column temperature, hydrogen gas pressure, and flow rate were the same as in Example 1. When the effluent was collected every 3 hours and analyzed, the results were as shown in Figure 3. It stabilized in about 10 hours, and when the results after the 12th hour were integrated, the TON was 1.45×10 5 , and the average TOF divided by time was 1.12×10 3 /h.
触媒１４を使用して連続フロー法にてイミンを不斉水素化した場合、長時間にわたってより安定的に光学活性アミン（メトラクロール中間体）を得ることができた。具体的には、１４０時間にわたって６０％以上の収率を維持することができた。 When imine was asymmetrically hydrogenated using Catalyst 14 in a continuous flow method, an optically active amine (metolachlor intermediate) could be obtained more stably over a long period of time. Specifically, a yield of 60% or more could be maintained over 140 hours.
本発明のいくつかの実施形態を説明したが、これらの実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。これら新規な実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更を行うことができる。これら実施形態やその変形は、発明の範囲や要旨に含まれるとともに、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれる。 Although several embodiments of the invention have been described, these embodiments are presented by way of example and are not intended to limit the scope of the invention. These novel embodiments can be implemented in various other forms, and various omissions, substitutions, and changes can be made without departing from the gist of the invention. These embodiments and their modifications are included within the scope and gist of the invention, as well as within the scope of the invention described in the claims and its equivalents.
１…コア部、２…シェル部、３…ジョシホス－金属錯体構造。 1... Core part, 2... Shell part, 3... Josiphos-metal complex structure.
Claims (14)
前記シェル部には、ジョシホス（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ）配位子を含む金属錯体構造が含まれる
コア／シェル型不均一系触媒。 comprising a core part and a shell part located outside the core part,
The core/shell type heterogeneous catalyst includes a metal complex structure including a Josiphos ligand in the shell part.
前記式（５）で表される化合物をアシル化して、（Ｓ）－メトラクロールを得ることと
を含む、（Ｓ）－メトラクロールの製造方法。
A method for producing (S)-metolachlor, which comprises acylating a compound represented by formula (5) to obtain (S)-metolachlor.
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