JP2023103254A - Compositions and methods for treating late-stage lung cancer - Google Patents

Compositions and methods for treating late-stage lung cancer Download PDF

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Abstract

To provide compositions for use in methods of increasing the overall survival (OS) of a patient with unresectable non-small-cell lung cancer (NSCLC).SOLUTION: The compositions comprise a human anti-PD-L1 antibody. The methods of increasing the overall survival (OS) comprises: a) treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody, where the patient is a stage III patient who has not progressed following definitive chemoradiation therapy; and b) increasing the overall survival (OS) in the patient relative to a placebo.SELECTED DRAWING: Figure 1

Description

特許法第30条第2項適用申請有り Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer(「ステージIII非小細胞肺癌における化学放射線療法後のDurvalumab」と題される論文)Applied for application of Article 30, Paragraph 2 of the Patent Act Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer

非小細胞肺癌(NSCLC)の患者の約1/3が、診断にてステージIIIの局所進行の疾患を有する。良好なパフォーマンスステータス(PS)及び切除不能なステージIIIのNSCLCを有する患者に対する標準治療は、放射線療法と同時の白金ベースのダブレット化学療法である。しかしながら、この集団の同時化学放射線療法(cCRT)による無増悪期間(PFS)中央値は、約8ヵ月であり、5年で生存している患者は15%のみである。加えて、この設定における大きな進歩は長年存在しない。従って、cCRTを超えて患者生存を増加させる新規な治療的手法の大きな満たされていない必要性が残っている。 Approximately one-third of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) have stage III locally advanced disease at diagnosis. Standard treatment for patients with good performance status (PS) and unresectable stage III NSCLC is platinum-based doublet chemotherapy concurrent with radiation therapy. However, the median time to progression (PFS) with concurrent chemoradiation therapy (cCRT) in this population is approximately 8 months, with only 15% of patients alive at 5 years. Additionally, there have been no major advances in this setting for many years. Therefore, there remains a great unmet need for new therapeutic approaches that increase patient survival over cCRT.

腫瘍微小環境内の腫瘍及び骨髄性細胞上のプログラム細胞死リガンド1(PD-L1)は、活性化T細胞上の免疫チェックポイントタンパク質PD-1に結合し、その活性を阻害する。デュルバルマブは、PD-1及びCD80に対するPD-L1の結合を遮断し、T細胞が腫瘍細胞を認識及び殺傷することを可能にする選択的且つ高親和性のヒトIgG1モノクローナル抗体である。デュルバルマブは、複数の進行型固形腫瘍に亘る早期臨床試験にて抗腫瘍活性を促進することを示しており、白金後の局所進行又は転移性尿路上皮癌に関して承認されている。 Programmed cell death ligand 1 (PD-L1) on tumor and myeloid cells within the tumor microenvironment binds to and inhibits the activity of the immune checkpoint protein PD-1 on activated T cells. Durvalumab is a selective, high-affinity human IgG1 monoclonal antibody that blocks PD-L1 binding to PD-1 and CD80, allowing T cells to recognize and kill tumor cells. Durvalumab has shown enhanced anti-tumor activity in early clinical trials across multiple advanced solid tumors and is approved for post-platinum locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.

後期癌の臨床管理の改善された方法に対する必要性に対処する上で、本開示は、後期の、局所進行の、切除不能なNSCLCを有し、その疾患が化学放射線療法(cCRT)の後に進行していなかった患者に対するデュルバルマブの投与を含む方法を提供する。本明細書に開示するように、本方法は、化学放射線療法(cCRT)に応答していない後期の、局所進行の、切除不能なNSCLCを有する患者における既存の標準治療に、有意且つ予想外の進歩を提供する。 In addressing the need for improved methods of clinical management of late-stage cancer, the present disclosure provides methods comprising administration of durvalumab to patients with late-stage, locally advanced, unresectable NSCLC whose disease has not progressed after chemoradiation therapy (cCRT). As disclosed herein, the present methods provide a significant and unexpected advance over the existing standard of care in patients with late-stage, locally advanced, unresectable NSCLC who have not responded to chemoradiation therapy (cCRT).

本開示は、一般に、根治的化学放射線療法の後に進行していないとして特定された患者において、後期(例えば、臨床ステージIII又はIV)の、切除不能な非小細胞肺癌(NSCLC)を、PD1/PD-L1活性を阻害する抗体を用いて処置する方法に関する。 The present disclosure relates generally to methods of treating late-stage (e.g., clinical stage III or IV), unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC) in patients identified as not progressing after definitive chemoradiotherapy with antibodies that inhibit PD1/PD-L1 activity.

一態様では、本開示は、切除不能な非小細胞肺癌(NSCLC)を有する患者における無増悪期間(PFS)を延長する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である。 In one aspect, the disclosure provides a method of prolonging time to progression (PFS) in a patient with unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC), the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein the patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy.

別の態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも5ヵ月のPFSの増大を提供する。更なる態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも13ヵ月のPFSの増大を提供する。 In another aspect, the method provides an increase in PFS of at least 5 months compared to placebo. In a further aspect, the method provides an increase in PFS of at least 13 months compared to placebo.

一態様では、本開示は、切除不能なNSCLCを有する患者における奏効率(ORR)を増大させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である。 In one aspect, the disclosure provides a method of increasing the response rate (ORR) in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein the patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy.

いくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して12%のORRの増大を提供する。 In some aspects, the method provides a 12% increase in ORR compared to placebo.

別の態様では、本開示は、切除不能なNSCLCを有する患者における死又は転移までの時間(TTDM)を増大する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である。 In another aspect, the present disclosure provides a method of increasing time to death or metastasis (TTDM) in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein the patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy.

更なる態様では、本開示は、切除不能なNSCLCを有する患者における転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である。いくつかの態様では、より低い転移の発生率は、リンパ節、脳、肺、肝臓、副腎、骨、腹部、胆道系、乳房、胸部、腎臓、卵巣、膵臓、心膜、腹水、腹膜、後腹膜、皮膚、脾臓、及び/又は子宮内であり得る。いくつかの態様では、より低い転移の発生率は、リンパ節、脳、肺、肝臓、副腎、及び/又は骨内であり得る。 In a further aspect, the present disclosure provides a method of reducing the incidence of metastasis in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein the patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy. In some aspects, a lower incidence of metastases can be in lymph nodes, brain, lung, liver, adrenal glands, bone, abdomen, biliary system, breast, chest, kidney, ovary, pancreas, pericardium, ascites, peritoneum, retroperitoneum, skin, spleen, and/or intrauterine. In some aspects, a lower incidence of metastasis may be within lymph nodes, brain, lung, liver, adrenal glands, and/or bone.

関連する態様において、本開示は、切除不能なNSCLCを有する患者における脳転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である。 In a related aspect, the disclosure provides a method of reducing the incidence of brain metastases in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein the patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy.

いくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも約20%~約50%の転移の発生率の低下又は転移の発生率の低下を提供する。いくつかの態様では、本方法は、プラセボに対して少なくとも5ヵ月の転移又は脳転移の発生率の低下を提供する。 In some aspects, the methods provide a reduction in the incidence of metastases or a reduction in the incidence of metastases of at least about 20% to about 50% compared to placebo. In some aspects, the methods provide a reduction in the incidence of metastases or brain metastases for at least 5 months relative to placebo.

別の態様では、本開示は、ステージIIIの局所進行の切除不能なNSCLCを有する患者の処置方法を提供し、方法は、患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していない。 In another aspect, the present disclosure provides a method of treating a patient with Stage III locally advanced unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein the patient has not progressed after definitive chemoradiation therapy.

上記の態様のうちのいずれかの特定の態様において、化学放射線療法は、白金ベースの治療薬を含む。いくつかの態様では、白金ベースの治療薬は、シスプラチン又はカルボプラチン、又はシスプラチンとカルボプラチンの組み合わせから選択されてもよい。 In certain aspects of any of the above aspects, the chemoradiation therapy comprises a platinum-based therapeutic agent. In some aspects, the platinum-based therapeutic agent may be selected from cisplatin or carboplatin, or a combination of cisplatin and carboplatin.

上記の態様のうちのいずれかのいくつかの態様では、ヒト抗PD-L1抗体は、デュルバルマブ(IMFINZI(登録商標))、アベルマブ(BAVENCIO(登録商標))、又はアテゾリズマブ(TECENTRIQ(登録商標))を含む。更なる態様では、ヒト抗PD-L1抗体は、デュルバルマブを含む。態様において、ヒト抗PD-L1抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む。更なる態様では、ヒト抗PD-L1抗体は、重鎖及び軽鎖可変領域CDR配列を含み、VH CDR1は、配列番号3のアミノ酸配列を有し;VH CDR2は、配列番号4のアミノ酸配列を有し;VH CDR3は、配列番号5のアミノ酸配列を有し;VL CDR1は、配列番号6のアミノ酸配列を有し;VL CDR2は、配列番号7のアミノ酸配列を有し;VL CDR3は、配列番号8のアミノ酸配列を有する。 In some aspects of any of the above aspects, the human anti-PD-L1 antibody comprises durvalumab (IMFINZI®), avelumab (BAVENCIO®), or atezolizumab (TECENTRIQ®). In a further aspect, the human anti-PD-L1 antibody comprises durvalumab. In embodiments, the human anti-PD-L1 antibody comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1 and a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:2. In a further aspect, the human anti-PD-L1 antibody comprises heavy and light chain variable region CDR sequences, wherein VH CDR1 has the amino acid sequence of SEQ ID NO:3; VH CDR2 has the amino acid sequence of SEQ ID NO:4; VH CDR3 has the amino acid sequence of SEQ ID NO:5; It has the amino acid sequence numbered 8.

上記の態様のうちのいずれかの態様では、処置は、ヒト抗PD-L1抗体を静脈内に2週間毎に1回、10mg/kgの投与量で投与することを含む。 In any of the above aspects, the treatment comprises administering the human anti-PD-L1 antibody intravenously once every two weeks at a dose of 10 mg/kg.

上記の態様のうちのいずれかの態様では、患者は、ヒト抗PD-L1抗体を含む治療に対する治療的応答に関連した遺伝子を発現し(即ち、表現型を有し)得る。いくつかの態様では、患者は、PD-L1(+)である。別の態様では、患者はPD-L1(-)である。いくつかの態様では、患者は、EGFR変異(+)である。別の態様では、患者は、EGFR変異(-)又は野生型である。いくつかの態様では、患者は、PD-L1及びEGFR変異表現型の任意の組み合わせを発現し得る。 In any of the above aspects, the patient may express genes (ie, have a phenotype) associated with a therapeutic response to therapy comprising a human anti-PD-L1 antibody. In some aspects, the patient is PD-L1(+). In another aspect, the patient is PD-L1(-). In some aspects, the patient is EGFR mutated (+). In another aspect, the patient is EGFR mutated (-) or wild type. In some aspects, the patient may develop any combination of PD-L1 and EGFR mutation phenotypes.

別の態様では、本開示は、切除不能なNSCLCを有する患者における無増悪期間(PFS)を延長する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗PD-1抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である。 In another aspect, the present disclosure provides a method of prolonging time to progression (PFS) in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-1 antibody, wherein the patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiotherapy.

この態様の態様において、化学放射線療法は、白金ベースの治療薬を含む。いくつかの態様では、白金ベースの治療薬は、シスプラチン又はカルボプラチン、又はシスプラチンとカルボプラチンの組み合わせから選択されてもよい。 In an aspect of this aspect, the chemoradiation therapy comprises a platinum-based therapeutic agent. In some aspects, the platinum-based therapeutic agent may be selected from cisplatin or carboplatin, or a combination of cisplatin and carboplatin.

この態様のいくつかの態様では、ヒト抗PD1抗体は、ニボルマブ(OPDIVO(登録商標))又はペムブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標))を含む。 In some aspects of this aspect, the human anti-PD1 antibody comprises nivolumab (OPDIVO®) or pembrolizumab (KEYTRUDA®).

いくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも5ヵ月のPFSの増大を提供する。いくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも13ヵ月のPFSの増大を提供する。 In some aspects, the method provides an increase in PFS of at least 5 months compared to placebo. In some aspects, the method provides an increase in PFS of at least 13 months compared to placebo.

この態様の態様において、患者は、ヒト抗PD-1抗体を含む治療に対する治療的応答に関連した遺伝子を発現し(即ち、表現型を有し)得る。いくつかの態様では、患者はPD-L1(+)である。別の態様では、患者はPD-L1(-)である。いくつかの態様では、患者はEGFR変異(+)である。別の態様では、患者はEGFR変異(-)又は野生型である。いくつかの態様では、患者は、PD-L1及びEGFR変異表現型の任意の組み合わせを発現し得る。 In aspects of this embodiment, the patient may express genes (ie, have a phenotype) associated with a therapeutic response to therapy comprising a human anti-PD-1 antibody. In some aspects, the patient is PD-L1(+). In another aspect, the patient is PD-L1(-). In some aspects, the patient is EGFR mutated (+). In another aspect, the patient is EGFR mutated (-) or wild type. In some aspects, the patient may develop any combination of PD-L1 and EGFR mutation phenotypes.

更なる態様では、本開示は、切除不能なNSCLCを有する患者における転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗PD-1抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である。いくつかの態様では、より低い転移の発生率は、リンパ節、脳、肺、肝臓、副腎、骨、腹部、胆道系、乳房、胸部、腎臓、卵巣、膵臓、心膜、腹水、腹膜、後腹膜、皮膚、脾臓、及び/又は子宮内であり得る。いくつかの態様では、より低い転移の発生率は、リンパ節、脳、肺、肝臓、副腎、及び/又は骨内であり得る。 In a further aspect, the disclosure provides a method of reducing the incidence of metastasis in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-1 antibody, wherein the patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy. In some aspects, a lower incidence of metastases can be in lymph nodes, brain, lung, liver, adrenal glands, bone, abdomen, biliary system, breast, chest, kidney, ovary, pancreas, pericardium, ascites, peritoneum, retroperitoneum, skin, spleen, and/or intrauterine. In some aspects, a lower incidence of metastasis may be within lymph nodes, brain, lung, liver, adrenal glands, and/or bone.

関連する態様において、本開示は、切除不能なNSCLCを有する患者における脳転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗PD-1抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である。 In a related aspect, the disclosure provides a method of reducing the incidence of brain metastases in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-1 antibody, wherein the patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy.

いくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも約20%~約50%の転移の発生率の低下又は転移の発生率の低下を提供する。いくつかの態様では本方法は、プラセボに対して少なくとも5ヵ月の転移の発生率の低下又は脳転移の発生率の低下を提供する。 In some aspects, the methods provide a reduction in the incidence of metastases or a reduction in the incidence of metastases of at least about 20% to about 50% compared to placebo. In some aspects, the methods provide a reduction in the incidence of metastases or a reduction in the incidence of brain metastases for at least 5 months relative to placebo.

これらの関連する態様の態様において、患者は、ヒト抗PD-L1抗体を含む治療に対する治療的応答に関連した遺伝子を発現し(即ち、表現型を有し)得る。いくつかの態様では、患者はPD-L1(+)である。別の態様では、患者はPD-L1(-)である。いくつかの態様では、患者はEGFR変異(+)である。別の態様では、患者はEGFR変異(-)又は野生型である。いくつかの態様では、患者は、PD-L1及びEGFR変異表現型の任意の組み合わせを発現し得る。 In aspects of these related aspects, the patient may express genes (ie, have a phenotype) associated with a therapeutic response to therapy comprising a human anti-PD-L1 antibody. In some aspects, the patient is PD-L1(+). In another aspect, the patient is PD-L1(-). In some aspects, the patient is EGFR mutated (+). In another aspect, the patient is EGFR mutated (-) or wild type. In some aspects, the patient may develop any combination of PD-L1 and EGFR mutation phenotypes.

上記の態様の様々な態様において、処置は、少なくとも約10mg/kgのデュルバルマブ、又はその抗原結合断片の投与を含むことができる。いくつかの態様では、投与は、約14日毎に52週まで繰り返される。 In various aspects of the above aspects, the treatment can comprise administration of at least about 10 mg/kg of durvalumab, or an antigen-binding fragment thereof. In some aspects, administration is repeated about every 14 days for up to 52 weeks.

本開示により提供される他の特徴、態様、態様、及び利点は、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。 Other features, aspects, aspects, and advantages provided by the present disclosure will become apparent from the detailed description below.

特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者が通常理解する意味を有する。以下の参考文献は、本発明で使用される用語の多数の一般的な定義を伴う技能の1つを提供する:Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nd ed.1994);The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed.,1988);The Glossary of Genetics,5th Ed.,R.Rieger et al.(eds.),Springer Verlag(1991);and Hale & Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。本明細書で使用されるように、以下の用語は、特に明記しない限り、下記でそれらに帰する意味を有する。 Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. The following reference provides one skill with many general definitions of the terms used in this invention: Singleton et al. , Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); f Genetics, 5th Ed. , R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); and Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). As used herein, the following terms have the meanings ascribed to them unless otherwise specified.

この開示において、「含む(comprises)」、「含んでいる(comprising)」、「含んでいる(containing)」及び「有している(having)」等は、米国特許法においてそれらに帰する意味を有することができ、「含む(includes)」、「含んでいる(including)」等を意味することができ;「から本質的になる」又は「本質的になる」等は、同様に、米国特許法においてそれらに帰する意味を有することができ、これらの用語は開放型(open-ended)であり、列挙されているものの基本的又は新規な特性が、列挙されているものの存在により変化しない限り、列挙されているもの以外の存在を可能とするが、先行技術の態様を除外する。 In this disclosure, the terms "comprises," "comprising," "containing," and "having," etc., may have the meanings ascribed to them in United States patent law and may mean "includes," "including," etc.; Able to have the meaning ascribed to them in patent law, these terms are open-ended, permitting the existence of other than what is recited, but excluding prior art aspects, so long as the basic or novel characteristics of what is recited are not altered by the existence of what is recited.

特に明記されない限り又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、用語「又は」は、包括的(inclusive)として理解される。特に明記されない限り又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、用語「a」、「an」、及び「the」は、単数又は複数として理解される。 As used herein, the term "or" is to be understood as inclusive, unless stated otherwise or clear from context. As used herein, the terms “a,” “an,” and “the” are to be understood as singular or plural, unless stated otherwise or clear from context.

特に明記されない限り又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、用語「約」は、当技術分野における通常の許容範囲内、例えば平均の2標準偏差以内であるとして理解される。約は、表示値の10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%、又は0.01%以内として理解することができる。文脈から明確でない限り、本明細書に提供される全数値は、用語約により修正される。 Unless otherwise specified or clear from context, the term "about" as used herein is understood as within the normal tolerance in the art, e.g., within 2 standard deviations of the mean. About can be understood as within 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, or 0.01% of the stated value. Unless otherwise clear from the context, all numerical values provided herein are modified by abbreviations.

本明細書において変数の任意の定義における化学基のリストの列挙は、任意の単一の基又は挙げられた基の組み合わせとしての、その変数の定義を含む。本明細書における変数又は態様に関する態様の列挙は、任意の単一の態様、又は任意の他の態様若しくはその一部分との組み合わせとしての態様を含む。 The recitation of a list of chemical groups in any definition of a variable herein includes definitions of that variable as any single group or combination of listed groups. A recitation of an aspect with respect to a variable or aspect herein includes the aspect as any single aspect or in combination with any other aspect or portion thereof.

本明細書に提供される任意の組成物又は方法は、本明細書に提供される他の組成物及び方法のいずれかの1つ以上と組み合わされてもよい。 Any composition or method provided herein may be combined with one or more of any of the other compositions and methods provided herein.

本明細書に提供される範囲は、その範囲内の全部の数に対する省略表現であると理解される。例えば、1~50の範囲は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、又は50からなる群からの任意の数、数の組み合わせ、又は下位範囲であると理解される。 Ranges provided herein are understood to be shorthand for all numbers within the range. For example, the range from 1 to 50 is 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,4 It is understood to be any number, combination of numbers, or subranges from the group consisting of 1, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, or 50.

「抗PD-L1抗体」とは、PD-L1ポリペプチドに選択的に結合する抗体又はその抗原結合断片を意味する。例示的な抗PD-L1抗体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,779,108号明細書及び第9,493,565号明細書に記載されている。いくつかの態様では、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブ デュルバルマブは、例示的なPD-L1抗体である。更なる態様では、デュルバルマブは例示的なPD-L1抗体である。 By "anti-PD-L1 antibody" is meant an antibody or antigen-binding fragment thereof that selectively binds to a PD-L1 polypeptide. Exemplary anti-PD-L1 antibodies are described, eg, in US Pat. Nos. 8,779,108 and 9,493,565, incorporated herein by reference. In some aspects, durvalumab, avelumab, or atezolizumab durvalumab are exemplary PD-L1 antibodies. In a further aspect, durvalumab is an exemplary PD-L1 antibody.

「抗PD-1抗体」とは、PD-1ポリペプチドに選択的に結合する抗体又はその抗原結合断片を意味する。いくつかの態様では、ニボルマブ又はペムブロリズマブは、例示的なPD-1抗体である。 By "anti-PD-1 antibody" is meant an antibody or antigen-binding fragment thereof that selectively binds to a PD-1 polypeptide. In some aspects, nivolumab or pembrolizumab are exemplary PD-1 antibodies.

「完全奏効」(CR)は、測定可能か否かにかかわらず、全病変の消失、及び新たな病変が存在しないことを指す。この確認は、第1の文書化の日から4週間以上の反復した連続評価を用いて得ることができる。新たな測定不能の病変は、CRを排除する。 A "complete response" (CR) refers to the disappearance of all lesions, measurable or not, and the absence of new lesions. This confirmation can be obtained using repeated serial assessments over 4 weeks from the date of first documentation. New non-measurable lesions preclude CR.

「部分奏効」(PR)は、ベースラインに対して≧50%の腫瘍負荷の低下を指す。この確認は、第1の文書化の日から少なくとも4週間の連続反復評価を用いて得ることができる。 A “partial response” (PR) refers to a reduction in tumor burden of ≧50% over baseline. This confirmation can be obtained using consecutive repeat assessments for at least 4 weeks from the date of first documentation.

「進行性疾患」(PD)は、最小記録(最下点)に対して≧25%の腫瘍負荷の増大を指す。この確認は、第1の文書化の日から少なくとも4週間の連続反復評価により得ることができる。新たな測定不能の病変は、PDを定義しない。 “Progressive disease” (PD) refers to an increase in tumor burden of ≧25% relative to minimal record (nadir). This confirmation can be obtained by serial repeat assessments for at least 4 weeks from the date of first documentation. New non-measurable lesions do not define PD.

「安定疾患」(SD)は、CR、PR又はPDの基準を満たさないことを指す。SDは、ベースラインに対して50%の腫瘍負荷の低下が確立できず、最下点と比較して25%の増加が確立できないことを示す。 "Stable disease" (SD) refers to not meeting criteria for CR, PR or PD. SD indicates that a reduction in tumor burden of 50% over baseline cannot be established and an increase of 25% over nadir cannot be established.

非小細胞肺癌(NSCLC)は、NSCLCの3つの主なサブタイプ:扁平上皮癌、腺癌及び大細胞(未分化)癌のいずれかを指すことができる。他のサブタイプには、腺扁平上皮癌及び肉腫様癌が挙げられる。 Non-small cell lung cancer (NSCLC) can refer to any of the three main subtypes of NSCLC: squamous cell carcinoma, adenocarcinoma and large cell (undifferentiated) carcinoma. Other subtypes include adenosquamous carcinoma and sarcomatoid carcinoma.

本明細書で言及するように、「PD-L1」は、PD-L1配列に対して少なくとも約85%、95%又は100%配列同一性を有するポリペプチド又はポリヌクレオチド配列、又はその断片を指すことができる。PD-L1は、当技術分野でB7-H1とも称される。いくつかの態様では、PD-L1ポリペプチド、又はその断片は、NCBI受入番号NP_001254635に対して少なくとも約85%、95%又は100%配列同一性を有し、PD-1及びCD80結合活性を有する。
PD-L1ポリペプチド配列
NCBI受入番号NP_001254635
As referred to herein, "PD-L1" can refer to a polypeptide or polynucleotide sequence, or fragment thereof, having at least about 85%, 95% or 100% sequence identity to a PD-L1 sequence. PD-L1 is also referred to in the art as B7-H1. In some aspects, the PD-L1 polypeptide, or fragment thereof, has at least about 85%, 95%, or 100% sequence identity to NCBI Accession No. NP_001254635 and has PD-1 and CD80 binding activity.
PD-L1 Polypeptide Sequence NCBI Accession No. NP_001254635

いくつかの態様では、「PD-L1核酸分子」は、PD-L1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。例示的なPD-L1核酸分子配列がNCBI受入番号NM_001267706に提供されている。
PD-L1核酸配列
NCBI受入番号NM_001267706 mRNA
In some aspects, a "PD-L1 nucleic acid molecule" comprises a polynucleotide that encodes a PD-L1 polypeptide. Exemplary PD-L1 nucleic acid molecule sequences are provided in NCBI Accession No. NM_001267706.
PD-L1 Nucleic Acid Sequence NCBI Accession No. NM_001267706 mRNA

プログラム死-1(「PD-1」)は、T細胞調節因子の拡張CD28/CTLA4ファミリーの約31kDのI型膜タンパク質メンバーである(Ishida,Y.et al.(1992)Induced Expression Of PD-1,A Novel Member Of The Immunoglobulin Gene Superfamily,Upon Programmed Cell Death,”EMBO J.11:3887-3895参照)。 Programmed death-1 (“PD-1”) is an approximately 31 kD type I membrane protein member of the expanded CD28/CTLA4 family of T cell regulators (Ishida, Y. et al. (1992) Induced Expression Of PD-1, A Novel Member Of The Immunoglobulin Gene Sup Erfamily, Upon Programmed Cell Death, "EMBO J. 11:3887-3895).

PD-1は、活性化T細胞、B細胞、及び単球上に発現され(Agata,Y.et al.(1996)”Expression Of The PD-1 Antigen On The Surface Of Stimulated Mouse T And B Lymphocytes,”Int.Immunol.8(5):765-772;Yamazaki,T.et al.(2002)”Expression Of Programmed Death 1 Ligands By Murine T Cells And APC,”J.Immunol.169:5538-5545)、ナチュラルキラー(NK)T細胞において低いレベルで発現される(Nishimura,H.et al.(2000)”Facilitation of Beta Selection and Modification of Positive Selection in the Thymus of PD-l-Deficient Mice,”J.Exp.Med.191:891-898;Martin-Orozco,N.et al.(2007)”Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity,”Semin.Cancer Biol.17(4):288-298)。PD-1は、PDL-1又はPDL-2の結合による活性化後の免疫系の下方調節に関与する受容体である(Martin-Orozco,N.et al.(2007)“Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity,”Semin.Cancer Biol.17(4):288-298)and functions as a cell death inducer(Ishida,Y.et al.(1992)”Induced Expression of PD-1,A Novel Member of the Immunoglobulin Gene Superfamily,Upon Programmed Cell Death,”EMBO J.11:3887- 3895;Subudhi,S.K.et al.(2005)”The Balance Of Immune Responses:Costimulation Verse Coinhibition,”J.Molec.Med.83:193-202)(Lazar-Molnar,E.et al.(2008)”Crystal Structure of the Complex Between Programmed Death-1(PD-1)And Its Ligand PD-L2,”Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)105(30):10483-10488)。このプロセスは、PD-L1の過剰発現を介して多数の腫瘍において利用され、免疫応答の抑制をもたらす。 PD-1 is expressed on activated T cells, B cells, and monocytes (Agata, Y. et al. (1996) "Expression Of The PD-1 Antigen On The Surface Of Stimulated Mouse T And B Lymphocytes," Int. 8(5):765-772; Yamazaki, T. et al. (2002) "Expression Of Programmed Death 1 Ligands By Murine T Cells And APC," J. Immunol. (NK) expressed at low levels in T cells (Nishimura, H. et al. (2000) "Facilitation of Beta Selection and Modification of Positive Selection in the Thymus of PD-l-Deficient Mice," J. Exp. Med., 191:891-898; Martin-Orozco, N. et al. PD-1 is a receptor involved in the downregulation of the immune system after activation by binding of PDL-1 or PDL-2 (Martin-Orozco, N. et al. (2007) “Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity,” Semin. Cancer Biol. 17(4):288-2 98) and functions as a cell death inducer (Ishida, Y. et al. (1992) "Induced Expression of PD-1, A Novel Member of the Immunoglobulin Gene Superfamily, Upon Programmed Cell Death, ``EMBO J. 11:3887-3895; Subudhi, S.K. et al. 193-202) (Lazar-Molnar, E. et al. (2008) "Crystal Structure of the Complex Between Programmed Death-1 (PD-1) And Its Ligand PD-L2," Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 10 5(30):10483-10488). This process is exploited in many tumors through overexpression of PD-L1, resulting in suppression of the immune response.

PD-1は、腫瘍学において免疫介在性治療に関して十分検証された標的であり、中でも黒色腫及び非小細胞肺癌(NSCLC)の処置において肯定的な臨床試験を有する。PD-1/PDL-1相互作用の拮抗阻害は、T細胞活性化を増大し、宿主免疫系による腫瘍細胞の認識及び排除を向上させる。感染症及び腫瘍を処置するための、及び適応免疫応答を上方調節するための抗PD-1抗体の使用が提案されている。 PD-1 is a well-validated target for immune-mediated therapy in oncology, with positive clinical trials in the treatment of melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC), among others. Competitive inhibition of the PD-1/PDL-1 interaction increases T cell activation and improves tumor cell recognition and elimination by the host immune system. The use of anti-PD-1 antibodies to treat infections and tumors and to upregulate adaptive immune responses has been proposed.

この開示で使用される用語「抗体」は、免疫グロブリン又はその断片若しくはその誘導体を指し、それがインビトロ又はインビボのいずれで生成されたかにかかわらず、抗原結合部位を含む任意のポリペプチドを包含する。この用語は、ポリクローナル、モノクローナル、単一特異性、多特異性、非特異性、ヒト化、単鎖、キメラ、合成、組換え、ハイブリッド、変異型、及びグラフト抗体を含むがこれらに限定されない。この開示の目的のために、「無傷抗体」におけるように用語「無傷」で別様に修正されない限り、用語「抗体」は、Fab、F(ab’)、Fv、scFv、Fd、dAb等の抗体断片、及び抗原結合機能、即ちPD-L1に特異的に結合する能力を保持する他の抗体断片も含む。典型的には、そのような断片は、抗原結合ドメインを含むであろう。 As used in this disclosure, the term "antibody" refers to an immunoglobulin or fragment or derivative thereof and includes any polypeptide that contains an antigen binding site, whether it is generated in vitro or in vivo. The term includes, but is not limited to, polyclonal, monoclonal, monospecific, multispecific, non-specific, humanized, single chain, chimeric, synthetic, recombinant, hybrid, variant, and grafted antibodies. For the purposes of this disclosure, unless otherwise modified by the term "intact" as in "intact antibody," the term "antibody" also includes antibody fragments such as Fab, F(ab') 2 , Fv, scFv, Fd, dAb, and other antibody fragments that retain the antigen-binding function, i.e., the ability to specifically bind to PD-L1. Typically such fragments will comprise the antigen binding domain.

用語「抗原結合ドメイン」、「抗原結合断片」及び「結合断片」は、抗体と抗原の特異的結合に関与するアミノ酸を含む抗体分子の部分を指す。抗原が大きい場合、抗原結合ドメインは抗原の一部のみに結合し得る。抗原結合ドメインとの特異的相互作用に関与する抗原分子の部分は、「エピトープ」又は「抗原決定基」と称される。抗原結合ドメインは、典型的には、抗体軽鎖可変領域(V)及び抗体重鎖可変領域(V)を含むが、必ずしも両方を含む必要はない。例えば、いわゆるFd抗体断片は、Vドメインのみからなるが、依然として無傷抗体の抗原結合機能の幾分かを保持する。 The terms "antigen-binding domain,""antigen-bindingfragment," and "binding fragment" refer to the portion of the antibody molecule containing the amino acids involved in the specific binding of the antibody and antigen. If the antigen is large, the antigen binding domain may bind only part of the antigen. The portion of an antigen molecule that participates in specific interaction with the antigen-binding domain is called the "epitope" or "antigenic determinant." An antigen-binding domain typically includes an antibody light chain variable region (V L ) and an antibody heavy chain variable region (V H ), but need not necessarily include both. For example, so-called Fd antibody fragments consist only of the VH domain but still retain some of the antigen-binding functions of the intact antibody.

抗体の結合断片は、組換えDNA技術により、又は無傷抗体の酵素的若しくは化学的切断により生成される。結合断片は、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、及び単鎖抗体を含む。「二重特異性」又は「二機能性」抗体以外の抗体は、その結合部位の各々が同一であると理解される。酵素パパインによる抗体の消化により、「Fab」断片としても知られる2つの同一の抗原結合断片、及び、抗原結合活性を有さないが結晶化の能力を有する「Fc」断片がもたらされる。酵素ペプシンによる抗体の消化は、抗体分子の2つのアームが連結されたままであり、2つの抗原結合部位を含むF(ab’)2断片をもたらす。F(ab’)2断片は、抗原を架橋する能力を有する。「Fv」は、本明細書で使用されるとき、抗原認識及び抗原結合部位の両方を保持する抗体の最小断片を指す。「Fab」は、本明細書で使用されるとき、軽鎖の定常ドメインと、重鎖のCHIドメインとを含む抗体の断片を指す。 Binding fragments of antibodies are produced by recombinant DNA techniques, or by enzymatic or chemical cleavage of intact antibodies. Binding fragments include Fab, Fab', F(ab')2, Fv, and single chain antibodies. An antibody other than a "bispecific" or "bifunctional" antibody is understood to have each of its binding sites identical. Digestion of antibodies with the enzyme papain yields two identical antigen-binding fragments, also known as "Fab" fragments, and an "Fc" fragment, which has no antigen-binding activity but the ability to crystallize. Digestion of antibody with the enzyme pepsin yields an F(ab')2 fragment that leaves two arms of the antibody molecule linked and contains two antigen-binding sites. F(ab')2 fragments have the ability to cross-link antigen. "Fv" as used herein refers to the minimum fragment of an antibody that retains both antigen-recognition and antigen-binding sites. "Fab" as used herein refers to a fragment of an antibody that contains the constant domains of the light chains and the CHI domains of the heavy chains.

用語「徇Ab」はモノクローナル抗体を指す。本発明の抗体は、非限定的に、全ネイティブ抗体、二特異性抗体;キメラ抗体;Fab、Fab’、単鎖V領域断片(scFv)、融合ポリペプチド、及び非定型(unconventional)抗体を含む。 The term "Ab" refers to a monoclonal antibody. Antibodies of the invention include, but are not limited to, whole native antibodies, bispecific antibodies; chimeric antibodies; Fab, Fab', single chain V region fragments (scFv), fusion polypeptides, and unconventional antibodies.

用語「単離された」、「精製された」又は「生物学的に純粋な」は、その天然状態で見出されたときにそれに通常付随する構成成分を含まないか、様々な程度で含む材料を指す。「単離する」は、元の供給源又はその周囲からの、ある程度の分離を示す。「精製する」は、単離よりも高度の、ある程度の分離を示す。「精製された」又は「生物学的に純粋な」タンパク質は、不純物がタンパク質の生物学的特性に実質的に影響を与えず、又は他の有害な結果を生じさせないように、他の材料の非存在が十分である。 The terms "isolated," "purified," or "biologically pure" refer to material that is free, or free to varying degrees, of components that normally accompany it when found in its natural state. "Isolate" indicates some degree of separation from the original source or its surroundings. "Purify" indicates a degree of separation that is higher than isolation. A "purified" or "biologically pure" protein is sufficiently free of other materials such that impurities do not substantially affect the biological properties of the protein or produce other detrimental consequences.

「特異的に結合する」とは、分子(例えば、ポリペプチド)を認識及び結合するが、サンプル中の他の分子、例えば生物学的サンプルを実質的に認識及び結合しない化合物(例えば、抗体)を意味する。例えば、特異的に結合する2つの分子は、生理学的条件下で比較的安定な複合体を形成する。特異的結合は、通常、低い親和性と中~高容量を有する非特異的結合から区別されるように、高い親和性と低~中容量により特徴付けられる。典型的には、結合は、親和性定数Kが10-1を超え、より好ましくは10-1を超える場合、特異的であると見なされる。必要であれば、非特異的結合は、結合条件を変動させることにより、特異的結合に実質的に影響を与えずに低下させることができる。適切な結合条件、例えば抗体の濃度、溶液のイオン強度、温度、結合が可能な時間、ブロッキング剤(例えば、血清アルブミン、牛乳カゼイン)の濃度等は、当業者により日常的な技術を用いて最適化され得る。 By "specifically binds" is meant a compound (e.g., an antibody) that recognizes and binds a molecule (e.g., a polypeptide) but does not substantially recognize and bind other molecules in a sample, such as a biological sample. For example, two molecules that specifically bind form a complex that is relatively stable under physiological conditions. Specific binding is usually characterized by high affinity and low to moderate capacity, as distinguished from nonspecific binding, which has low affinity and moderate to high capacity. Typically, binding is considered specific if the affinity constant K A is greater than 10 6 M −1 , more preferably greater than 10 8 M −1 . If desired, non-specific binding can be reduced without substantially affecting specific binding by varying the binding conditions. Suitable binding conditions, such as concentration of antibody, ionic strength of the solution, temperature, time allowed for binding, concentration of blocking agents (e.g., serum albumin, bovine milk casein), etc., can be optimized using routine techniques by those skilled in the art.

本明細書で一般に使用されるように、用語「処置する」、「処置している」、「処置」等は、障害若しくは疾患、及び/又は障害若しくは疾患に関連した症状を軽減し、回復させ、又は遅延させることを指す。除外されるわけではないが、障害、疾患又は状態の処置は、障害、疾患若しくは状態、又は関連する症状の完全な排除を必要としないことが認識されるであろう。特定の態様及びNSCLCに関連した態様では、「処置する」、「処置している」、「処置」は、一次又は二次臨床エンドポイントの任意の1つ又は組み合わせを達成することを指し得る。 As generally used herein, the terms “treat,” “treating,” “treatment,” etc. refer to alleviating, ameliorating, or delaying a disorder or disease and/or symptoms associated with the disorder or disease. It will be appreciated that treatment of a disorder, disease or condition does not require complete elimination of the disorder, disease or condition, or associated symptoms, although they are not excluded. In certain aspects and aspects related to NSCLC, "treat," "treating," "treatment" can refer to achieving any one or combination of primary or secondary clinical endpoints.

Blinded Independent Central Review(BICR)による治療企図集団における無増悪期間(PFS)を示す統計分析を提供する。デュルバルマブ又はプラセボを受けた患者におけるPFS(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors(RECIST v1.1)により定義;BICRにより評価)のカプランマイヤー曲線。事象の総数/患者の総数は、214/476(デュルバルマブ)及び157/237(プラセボ)であり;中央値PFSは16.8カ月であり(13.0-18.1、95% CI(デュルバルマブ))及び5.6(4.6-7.8、95% CI(プラセボ));12ヵ月PFS率は55.9%(51.0-60.4%、95% CI(デュルバルマブ))及び44.2%(37.7-50.5%、95% CI(プラセボ))であり;18ヵ月PFS率は35.3%(29.0-41.7% 95% CI(デュルバルマブ))及び27.0%(19.9-34.5%、95% CI(プラセボ))である。記号は、打ち切られた観察を示す。治療企図集団は、無作為化を受けた全患者を含んでいた。Statistical analysis showing time to progression (PFS) in the intention-to-treat population by Blinded Independent Central Review (BICR) is provided. Kaplan-Meier curve of PFS (defined by Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST v1.1); assessed by BICR) in patients receiving durvalumab or placebo. The total number of events/total number of patients was 214/476 (durvalumab) and 157/237 (placebo); median PFS was 16.8 months (13.0-18.1, 95% CI (durvalumab)) and 5.6 (4.6-7.8, 95% CI (placebo)); 12-month PFS rate was 55.9% (51.0 18-month PFS rates were 35.3% (29.0-41.7% 95% CI (durvalumab)) and 27.0% (19.9-34.5%, 95% CI (placebo)); is. Symbols indicate censored observations. The intention-to-treat population included all patients who underwent randomization. 治療企図集団における予後因子のPFS(RECIST v.1.1により定義)サブグループ分析を示す(BICRにより評価)。ハザード比及び95% CIは、サブグループレベルが20未満の事象を有した場合、計算されない。CRは完全奏効であり;EGFRは上皮増殖因子受容体であり;PD-L1はプログラム細胞死リガンド1であり;PRは部分奏効であり;SDは安定疾患であり;WHOは、世界保健機関(World Health Organization)である。PFS (defined by RECIST v.1.1) subgroup analysis of prognostic factors in the intention-to-treat population (assessed by BICR) is shown. Hazard ratios and 95% CIs are not calculated if the subgroup level had <20 events. EGFR is epidermal growth factor receptor; PD-L1 is programmed cell death ligand 1; PR is partial response; SD is stable disease; WHO is World Health Organization. 臨床試験で得られたデータのCONSORTフロー図を示す。4人の患者(デュルバルマブグループの3人及びプラセボグループの1人)は無作為化されたが、患者の決定(n=2)、好中球減少症(n=1)、及び慢性閉塞性肺疾患の悪化(n=1)より処置を受けなかった。12ヵ月の処置を完了した患者は、免疫治療の最大サイクルに達したことを電子症例報告書(eCRF)に報告した。プラセボに無作為化された2人の患者は、1用量のデュルバルマブを受け、安全性分析セットに含められた。FIG. 1 shows a CONSORT flow diagram of data obtained in clinical trials. Four patients (3 in the durvalumab group and 1 in the placebo group) were randomized but did not receive treatment due to patient determination (n=2), neutropenia (n=1), and exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (n=1). Patients who completed 12 months of treatment reported on the electronic case report form (eCRF) that they had reached the maximum cycle of immunotherapy. Two patients randomized to placebo received one dose of durvalumab and were included in the safety analysis set. 治療企図集団における追加の因子のPFS(RECIST v.1.1により定義)サブグループ分析を示す(BICRにより評価)。ハザード比及び95% CIは、サブグループレベルが20未満の事象を有する場合、計算されない。PFS (as defined by RECIST v.1.1) subgroup analyzes of additional factors in the intention-to-treat population are shown (assessed by BICR). Hazard ratios and 95% CIs are not calculated if the subgroup level has less than 20 events. BICR(ITT)による新たな病変の発生率を示し、1つを超える新たな病変部位を含み得る。その他は:腹壁、胆道系、乳房、胸壁、腎臓、卵巣、膵臓、心膜、腹水、腹膜、後腹膜、皮膚、脾臓、子宮及びその他(不特定)における病変を含む。It shows the incidence of new lesions by BICR (ITT) and may include more than one new lesion site. Others include: lesions in the abdominal wall, biliary system, breast, chest wall, kidney, ovary, pancreas, pericardium, ascites, peritoneum, retroperitoneum, skin, spleen, uterus and others (unspecified). 治療企図集団における死又は遠隔転移までの時間(TDDM)の統計分析を示す。死又は遠隔転移の確率は、デュルバルマブでは23.2ヵ月(23.2-NR、95% CI)、プラセボでは14.6ヵ月(10.6-18.6、95% CI)の中央値TDDMに関連する。計算されたハザード比は、0.52(95% CI、0.39-0.69)である。Statistical analysis of time to death or distant metastasis (TDDM) in the intention-to-treat population is shown. The probability of death or distant metastases is associated with a median TDDM of 23.2 months (23.2-NR, 95% CI) for durvalumab and 14.6 months (10.6-18.6, 95% CI) for placebo. The calculated hazard ratio is 0.52 (95% CI, 0.39-0.69). 時間(月)の関数としての、臨床評価の付近で応答状態に留まった患者の割合としてプロットされた、治療企図集団における奏効期間の統計分析を示す。デュルバルマブに関する中央値奏効期間(DoR)(月)は、「報告されなかった」が、プラセボは13.8ヵ月(6.0-NR、95% CI)の中央値DoRを示した。Statistical analysis of duration of response in the intention-to-treat population plotted as the percentage of patients remaining in response near clinical evaluation as a function of time (months). The median duration of response (DoR) (months) for durvalumab was "not reported," whereas placebo showed a median DoR of 13.8 months (6.0-NR, 95% CI).

配列
デュルバルマブ軽鎖可変領域アミノ酸配列は、配列番号1として提供される。
Sequence The durvalumab light chain variable region amino acid sequence is provided as SEQ ID NO:1.

デュルバルマブ重鎖可変領域アミノ酸配列は、配列番号2として提供される。 The durvalumab heavy chain variable region amino acid sequence is provided as SEQ ID NO:2.

CDR1、CDR2、及びCDR3のデュルバルマブ重鎖可変領域アミノ酸配列は、配列番号3(CDR1)、配列番号4(CDR2)、及び配列番号5(CDR3)として提供される。 The durvalumab heavy chain variable region amino acid sequences for CDR1, CDR2, and CDR3 are provided as SEQ ID NO:3 (CDR1), SEQ ID NO:4 (CDR2), and SEQ ID NO:5 (CDR3).

CDR1、CDR2、及びCDR3のデュルバルマブ軽鎖可変領域アミノ酸配列は、配列番号6(CDR1)、配列番号7(CDR2)、及び配列番号8(CDR3)として提供される。 The durvalumab light chain variable region amino acid sequences for CDR1, CDR2, and CDR3 are provided as SEQ ID NO:6 (CDR1), SEQ ID NO:7 (CDR2), and SEQ ID NO:8 (CDR3).

本開示は、根治的化学放射線療法の後に進行していない、切除不能な後期非小細胞肺癌(NSCLC)を有する患者の処置方法に関し、方法は、患者にヒト抗PD-L1抗体を投与することを含む。特に、本明細書に開示する臨床結果に由来するデータは、改善された処置方法を提供し、根治的化学放射線療法の後に進行していない患者の切除不能な後期(例えば、ステージIII)非小細胞肺癌(NSCLC)の処置のための既存の標準治療を実質的に再定義する。開示される処置方法は、患者の無増悪期間(PFS)、奏効率(ORR)、死又は転移までの時間(TTDM)、奏効期間(DoR)、及び/又は患者のNSCLCの転移拡散のより低い発生率の実質的な改善を提供することができる。データは、根治的化学放射線療法の後に進行していない、局所進行の切除不能な後期非小細胞肺癌(NSCLC)の処置のための新たな標準治療方法を支持する。 The present disclosure relates to a method of treating a patient with unresectable late-stage non-small cell lung cancer (NSCLC) that has not progressed after definitive chemoradiation therapy, the method comprising administering a human anti-PD-L1 antibody to the patient. In particular, the data derived from the clinical results disclosed herein provide improved treatment methods and substantially redefine the existing standard of care for the treatment of unresectable late-stage (e.g., stage III) non-small cell lung cancer (NSCLC) in patients who have not progressed after definitive chemoradiation therapy. The disclosed treatment methods can provide substantial improvement in patients' time to progression (PFS), response rate (ORR), time to death or metastasis (TTDM), duration of response (DoR), and/or lower incidence of metastatic spread of NSCLC in patients. The data support a new standard of care for the treatment of locally advanced, unresectable late-stage non-small cell lung cancer (NSCLC) that has not progressed after definitive chemoradiation therapy.

従って、下記の様々な態様において、開示される方法は、局所進行の切除不能なNSCLCを有し、根治的化学放射線療法の後に進行していない患者の処置を提供し、処置は、無増悪期間(PFS)を延長し;奏効率(ORR)を増大し;死若しくは転移までの時間(TTDM)を増大し;転移の発生率を低下させ;脳転移の発生率を低下させ;全生存期間(OS)を増大し;奏効期間(DoR)を増大し;並びに/又は生存及び無進行(APF)の患者の割合を増大することができる。 Thus, in various aspects described below, the disclosed methods provide treatment for patients with locally advanced, unresectable NSCLC who have not progressed after definitive chemoradiation therapy, wherein the treatment prolongs time to progression (PFS); increases response rate (ORR); increases time to death or metastasis (TTDM); decreases incidence of metastases; and/or the proportion of patients alive and progression-free (APF) can be increased.

一態様では、本開示は、切除不能な非小細胞肺癌(NSCLC)を有する患者における無増悪期間(PFS)を延長する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である。 In one aspect, the disclosure provides a method of prolonging time to progression (PFS) in a patient with unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC), the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein the patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy.

一態様では、本開示は、切除不能なNSCLCを有する患者における奏効率(ORR)を増大する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である。 In one aspect, the present disclosure provides a method of increasing the response rate (ORR) in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein the patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy.

別の態様では、本開示は、切除不能なNSCLCを有する患者における死又は転移までの時間(TTDM)を増大する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である。 In another aspect, the present disclosure provides a method of increasing time to death or metastasis (TTDM) in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein the patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy.

更なる態様では、本開示は、切除不能なNSCLCを有する患者における転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である。 In a further aspect, the present disclosure provides a method of reducing the incidence of metastasis in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein the patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy.

関連する態様において、本開示は、切除不能なNSCLCを有する患者における脳転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である。 In a related aspect, the disclosure provides a method of reducing the incidence of brain metastases in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein the patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy.

別の態様では、本開示は、ステージIIIの局所進行の切除不能なNSCLCを有する患者の処置方法を提供し、方法は、患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していない。 In another aspect, the present disclosure provides a method of treating a patient with Stage III locally advanced unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein the patient has not progressed after definitive chemoradiation therapy.

別の態様では、本開示は、切除不能なNSCLCを有する患者における無増悪期間(PFS)を延長する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗PD-1抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である。 In another aspect, the present disclosure provides a method of prolonging time to progression (PFS) in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-1 antibody, wherein the patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiotherapy.

更なる態様では、本開示は、切除不能なNSCLCを有する患者における転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗PD-1抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である。 In a further aspect, the disclosure provides a method of reducing the incidence of metastasis in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-1 antibody, wherein the patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy.

一態様において、本開示は、切除不能なNSCLCを有する患者における脳転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗PD-1抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である。 In one aspect, the disclosure provides a method of reducing the incidence of brain metastases in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-1 antibody, wherein the patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy.

これらの態様の態様において、化学放射線療法は、白金ベースの治療薬を含む。 In embodiments of these embodiments, the chemoradiotherapy comprises a platinum-based therapeutic agent.

上記の態様のいくつかの態様では、より低い転移の発生率は、リンパ節、脳、肺、肝臓、副腎、骨、腹部、胆道系、乳房、胸部、腎臓、卵巣、膵臓、心膜、腹水、腹膜、後腹膜、皮膚、脾臓、及び/又は子宮内であり得る。いくつかの態様では、より低い転移の発生率は、リンパ節、脳、肺、肝臓、副腎、及び/又は骨内であり得る。 In some aspects of the above aspects, the lower incidence of metastases can be lymph node, brain, lung, liver, adrenal gland, bone, abdomen, biliary system, breast, chest, kidney, ovary, pancreas, pericardium, ascites, peritoneum, retroperitoneum, skin, spleen, and/or intrauterine. In some aspects, a lower incidence of metastasis may be within lymph nodes, brain, lung, liver, adrenal glands, and/or bone.

上記の態様のいくつかの態様では、ヒト抗PD-L1抗体は、デュルバルマブ(IMFINZI(登録商標))、アベルマブ(BAVENCIO(登録商標))、又はアテゾリズマブ(TECENTRIQ(登録商標))を含む。更なる態様では、ヒト抗PD-L1抗体は、デュルバルマブを含む。態様において、ヒト抗PD-L1抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む。更なる態様では、ヒト抗PD-L1抗体は、重鎖及び軽鎖可変領域CDR配列を含み、VH CDR1は、配列番号3のアミノ酸配列を有し;VH CDR2は、配列番号4のアミノ酸配列を有し;VH CDR3は、配列番号5のアミノ酸配列を有し;VL CDR1は、配列番号6のアミノ酸配列を有し;VL CDR2は、配列番号7のアミノ酸配列を有し;VL CDR3は、配列番号8のアミノ酸配列を有する。 In some aspects of the above aspects, the human anti-PD-L1 antibody comprises durvalumab (IMFINZI®), avelumab (BAVENCIO®), or atezolizumab (TECENTRIQ®). In a further aspect, the human anti-PD-L1 antibody comprises durvalumab. In embodiments, the human anti-PD-L1 antibody comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1 and a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:2. In a further aspect, the human anti-PD-L1 antibody comprises heavy and light chain variable region CDR sequences, wherein VH CDR1 has the amino acid sequence of SEQ ID NO:3; VH CDR2 has the amino acid sequence of SEQ ID NO:4; VH CDR3 has the amino acid sequence of SEQ ID NO:5; It has the amino acid sequence numbered 8.

上記の態様の態様において、処置は、ヒト抗PD-L1抗体を静脈内に2週間毎に1回、10mg/kgの投与量で投与することを含む。 In embodiments of the above embodiments, the treatment comprises administering the human anti-PD-L1 antibody intravenously once every two weeks at a dose of 10 mg/kg.

上記の態様の態様において、本方法は、プラセボと比較して少なくとも5ヵ月のPFSの増大を提供する。更なる態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも13ヵ月のPFSの増大を提供する。 In embodiments of the above embodiments, the method provides an increase in PFS of at least 5 months compared to placebo. In a further aspect, the method provides an increase in PFS of at least 13 months compared to placebo.

上記の態様のいくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して12%のORRの増大を提供する。 In some aspects of the above aspects, the method provides a 12% increase in ORR compared to placebo.

上記の態様のいくつかの態様では、本方法は、プラセボに対して少なくとも4ヵ月のTDDMの増大を提供する。 In some of the above aspects, the method provides an increase in TDDM of at least 4 months over placebo.

上記の態様のいくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも約20%~約50%の転移の発生率の低下又は転移の発生率の低下を提供する。いくつかの態様では、本方法は、プラセボに対して少なくとも5ヵ月の転移又は脳転移の発生率の低下を提供する。 In some of the above aspects, the method provides a reduction in the incidence of metastases or a reduction in the incidence of metastases of at least about 20% to about 50% compared to placebo. In some aspects, the methods provide a reduction in the incidence of metastases or brain metastases for at least 5 months relative to placebo.

上記の態様のいくつかの態様では、ヒト抗PD1抗体は、ニボルマブ(OPDIVO(登録商標))又はペムブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標))を含む。 In some aspects of the above aspects, the human anti-PD1 antibody comprises nivolumab (OPDIVO®) or pembrolizumab (KEYTRUDA®).

特定の態様において、患者は、1以上の用量の抗PD-1抗体を投与され、用量は、200mgの固定用量である。 In certain embodiments, the patient is administered one or more doses of anti-PD-1 antibody, wherein the dose is a fixed dose of 200 mg.

特定の態様において、患者は、1以上の用量の抗PD-1抗体を投与され、用量は、240mgの固定用量である。 In certain embodiments, the patient is administered one or more doses of anti-PD-1 antibody, wherein the dose is a fixed dose of 240 mg.

特定の態様において、患者は、1以上の用量の抗PD-1抗体を投与され、用量は、480mgの固定用量である。 In certain embodiments, the patient is administered one or more doses of an anti-PD-1 antibody, and the dose is a fixed dose of 480 mg.

いくつかの態様では、抗PD-1抗体又はその抗原結合断片は、2週間毎に投与される。 In some aspects, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered every two weeks.

いくつかの態様では、抗PD-1抗体又はその抗原結合断片は、3週間毎に投与される。 In some aspects, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered every three weeks.

いくつかの態様では、抗PD-1抗体又はその抗原結合断片は、4週間毎に投与される。 In some aspects, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered every four weeks.

上記の態様の態様において、患者は、ヒト抗PD-L1抗体を含む治療に対する治療的応答に関連した遺伝子を発現し(即ち、表現型を有し)得る。いくつかの態様では、患者はPD-L1(+)である。別の態様では、患者はPD-L1(-)である。サンプルは、サンプルがPDL1膜染色で25%以上の腫瘍細胞を含む場合、「PD-L1陽性」と決定された。カットオフ及び点数化アルゴリズムは、デュルバルマブについて以前に決定されている(Study CP1108;ClinicalTrials.gov number NCT01693562)。 In aspects of the above aspects, the patient may express genes (ie, have a phenotype) associated with a therapeutic response to therapy comprising a human anti-PD-L1 antibody. In some aspects, the patient is PD-L1(+). In another aspect, the patient is PD-L1(-). A sample was determined to be "PD-L1 positive" if the sample contained 25% or more tumor cells with PDL1 membrane staining. Cutoffs and scoring algorithms have been previously determined for durvalumab (Study CP1108; ClinicalTrials.gov number NCT01693562).

いくつかの態様では、患者はEGFR変異(+)である。別の態様では、患者はEGFR変異(-)又は野生型である。いくつかの態様では、患者は、PD-L1及びEGFR変異表現型の任意の組み合わせを発現し得る。 In some aspects, the patient is EGFR mutated (+). In another aspect, the patient is EGFR mutated (-) or wild type. In some aspects, the patient may develop any combination of PD-L1 and EGFR mutation phenotypes.

上記の態様の様々な態様において、処置は、少なくとも約10mg/kgのデュルバルマブ、又はその抗原結合断片の投与を含むことができる。いくつかの態様では、投与は、約14日毎に52週まで繰り返される。 In various aspects of the above aspects, the treatment can comprise administration of at least about 10 mg/kg of durvalumab, or an antigen-binding fragment thereof. In some aspects, administration is repeated about every 14 days for up to 52 weeks.

全生存期間(OS)は、処置の日から開始して、任意の原因による死までの期間に関する。OSは、例えば、12ヵ月、18ヵ月、24ヵ月等の期間内の全生存期間を指すことができる。そのような期間は、例えば、24ヵ月における全生存期間のカプランマイヤー推定法により、処置開始後の24カ月に生存している患者の数(%)を指す「OS24」として特定することができる。 Overall survival (OS) refers to the time from the day of treatment to death from any cause. OS can refer to overall survival within, for example, 12 months, 18 months, 24 months, and the like. Such a period can be identified as "OS24", which refers to the number (%) of patients alive 24 months after initiation of treatment, for example, by the Kaplan-Meier estimate of overall survival at 24 months.

無増悪期間(PFS)は、処置の日から開始して、客観的な疾患進行(RECIST 1.1)又は死(進行の非存在下の任意の原因による)の日までの期間に関する。いくつかの態様では、方法は、PFSの増大を提供する。いくつかの態様では、方法は、少なくとも9ヵ月~少なくとも約24ヵ月(例えば、少なくとも9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24カ月以上、及び約5年まで)のPFSを提供する。 Time to progression (PFS) relates to the time from the date of treatment to the date of objective disease progression (RECIST 1.1) or death (from any cause in the absence of progression). In some aspects, the methods provide increased PFS. In some aspects, the method provides a PFS of at least 9 months to at least about 24 months (eg, at least 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 months or more, and up to about 5 years).

奏効期間(Duration of Response)(DoR)は、RECIST 1.1による完全奏効(CR)又は部分奏効(PR)の第1の文書化された応答の日から、進行の第1の文書化された応答又は進行の非存在下での死までの時間を指す。態様において、方法は、少なくとも約9ヵ月~少なくとも約36ヵ月のDoRの増大を提供する。 Duration of Response (DoR) refers to the time from the date of the first documented response of complete response (CR) or partial response (PR) by RECIST 1.1 to the first documented response of progression or death in the absence of progression. In embodiments, the method provides an increase in DoR from at least about 9 months to at least about 36 months.

奏効率(ORR)は、RECIST 1.1による完全奏効(CR)又は部分奏効(PR)の少なくとも1つの訪問応答を有する患者の数(%)を指す。態様において、方法は、少なくとも約9ヵ月~少なくとも約36ヵ月のDoRの増大を提供する。 Response rate (ORR) refers to the number (%) of patients with at least one visit response of complete response (CR) or partial response (PR) by RECIST 1.1. In embodiments, the method provides an increase in DoR from at least about 9 months to at least about 36 months.

生存及び無進行(APF)の患者の割合は、RECIST 1.1による生存及び無増悪の患者の数(%)を指す。APFは、例えば、12ヵ月、18ヵ月、24ヵ月等の期間を指すことができる。このような期間は、例えば、APF12で12ヵ月における無増悪生存期間のカプランマイヤー推定法により、処置開始後の12カ月の生存及び無増悪の患者の数を特定するように特定することができる。 Percentage of patients alive and progression-free (APF) refers to the number (%) of patients alive and progression-free according to RECIST 1.1. APF can refer to, for example, periods of 12 months, 18 months, 24 months, and the like. Such a period can be determined, for example, by the Kaplan-Meier estimate of progression-free survival at 12 months with APF12 to determine the number of patients alive and progression-free at 12 months after initiation of treatment.

死又は遠隔転移までの時間(TTDM)は、放射線照射野の外側の任意の新たな病変を指す。いくつかの態様では、方法は、TTDMの増大を提供する。いくつかの態様では、方法は、少なくとも9ヵ月~少なくとも約24ヵ月(例えば、少なくとも9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、ヵ月以上、及び約5年まで)のTTDMを提供する。 Time to death or distant metastasis (TTDM) refers to any new lesion outside the radiation field. In some aspects, the method provides increased TTDM. In some aspects, the methods provide TTDM from at least 9 months to at least about 24 months (e.g., at least 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 months or more, and up to about 5 years).

態様において、方法は、根治的な同時化学放射線療法の後に進行していない患者に投与される。いくつかの態様では、同時化学放射線療法は、進行型NSCLCを有する患者のための任意の認められた標準的な第1選択の処置を含む。特定の態様において、標準的な第1選択の処置は、化学療法、放射線治療、又は両方(化学放射線療法)を含むことができる。いくつかの態様では、治療は、1つ以上の白金ベースの化学療法剤を含むことができる。いくつかの態様では、1つ以上の白金ベースの化学療法剤は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、又はそれらの組み合わせから選択されてもよい。本明細書に更に記載するように、白金ベースの治療は、例えば、シスプラチン又はカルボプラチンを、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、ゲムシタビン、ビノレルビン等の他の抗癌剤と共に投与する、シングレット又はダブレット治療計画を含むことができる。 In embodiments, the methods are administered to patients who have not progressed after definitive concurrent chemoradiation therapy. In some aspects, concurrent chemoradiation therapy comprises any accepted standard first-line treatment for patients with advanced NSCLC. In certain aspects, standard first-line treatment can include chemotherapy, radiation therapy, or both (chemoradiotherapy). In some aspects, treatment can include one or more platinum-based chemotherapeutic agents. In some aspects, the one or more platinum-based chemotherapeutic agents may be selected from carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, or combinations thereof. As further described herein, platinum-based therapy can include, for example, singlet or doublet treatment regimens in which cisplatin or carboplatin are administered with other anticancer agents such as paclitaxel, docetaxel, etoposide, gemcitabine, vinorelbine, and the like.

開示した方法は、1つ以上の臨床エンドポイントを達成できなかった以前の治療計画の後の治療薬(例えば、ヒト抗PD-L1抗体又はヒト抗(andi)PD-1抗体)の投与を含む。特定の態様において、方法は、上記に論じた白金ベースの薬物を含む根治的化学放射線療法の後に行われる。いくつかの態様では、方法は、白金ベースの薬物を含む、NSCLCの進行を阻害しない1、2又はそれ以上のラウンドの根治的化学放射線療法の後に行われる。本明細書に提供される処置方法のいくつかの態様では、ヒト抗PD-L1抗体又はヒト抗(andi)PD-1抗体の投与は、NSCLCが以前の治療計画に応答しなかったことの決定後に開始され得る。いくつかの態様では、患者は、患者が化学放射線療法を受けた後、1~約42日(例えば、1、2、3、4、5、6、7、14、21、28、35、又は42日以上)以内に処置され得る。 The disclosed methods include administration of therapeutic agents (eg, human anti-PD-L1 antibodies or human anti-(andi) PD-1 antibodies) after previous treatment regimens that have failed to achieve one or more clinical endpoints. In certain embodiments, the method is performed after definitive chemoradiation therapy involving platinum-based drugs as discussed above. In some aspects, the methods are followed by 1, 2 or more rounds of definitive chemoradiation therapy that does not inhibit progression of NSCLC, including a platinum-based drug. In some aspects of the treatment methods provided herein, administration of the human anti-PD-L1 antibody or human anti-(andi) PD-1 antibody can be initiated after determination that the NSCLC has not responded to previous therapeutic regimens. In some aspects, the patient can be treated within 1 to about 42 days (eg, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21, 28, 35, or 42 or more days) after the patient receives chemoradiation therapy.

本明細書に記載するように及び実施例に示されるように、方法は、局所進行の切除不能なNSCLCの処置を提供する。いくつかの態様では、「切除不能な」癌は、いくつかの医学的理由の少なくとも1つのために、手術によって完全には除去できない癌を含む。癌が切除不能であり得る理由としては、例えば、腫瘍サイズ(例えば、安全に除去するには大きすぎる、及び/又は必須器官の部分の広範な除去が必要であり得る)、腫瘍位置(例えば、血管又は神経等の重要な構造と物理的に絡み合う腫瘍)、腫瘍の除去が全ての癌を制御するには有効でないであろう腫瘍転移、又は手術のリスクを許容できないレベルまで高める他の医学的状態(例えば、心臓疾患、肺疾患、糖尿病)が挙げられる。更に、切除不能なNSCLCは、可能な外科切除ができる程度まで、腫瘍のサイズを低下させるのに有効であり得る積極的な処置後、永久に切除不能というわけではない可能性がある。更に、切除不能なNSCLCは、手術により完全に除去されないであろうが、1つ以上の外科手技により部分的に除去され得るNSCLC(又は遠隔転移)も指すことができる。その例としては、減量手術、並びに、肺癌の一部、及び転移性病変の一部を除去する手術が挙げられる。 As described herein and shown in the Examples, the methods provide treatment of locally advanced, unresectable NSCLC. In some aspects, "unresectable" cancer includes cancer that cannot be completely removed by surgery for at least one of several medical reasons. Reasons a cancer may be unresectable include, for example, tumor size (e.g., may be too large to safely remove and/or require extensive removal of portions of essential organs), tumor location (e.g., tumors physically entwined with critical structures such as blood vessels or nerves), tumor metastases where removal of the tumor may not be effective in controlling all cancers, or other medical conditions that increase the risk of surgery to unacceptable levels (e.g., heart disease, lung disease, diabetes). Furthermore, unresectable NSCLC may not be permanently unresectable after aggressive treatment, which may be effective in reducing the size of the tumor to the extent that viable surgical resection is possible. Additionally, unresectable NSCLC can also refer to NSCLC (or distant metastases) that may not be completely removed by surgery, but may be partially removed by one or more surgical procedures. Examples include debulking surgery and surgery to remove part of a lung cancer and part of a metastatic lesion.

特定の態様において、本明細書に開示する方法は、「切除不能な」癌に対して使用することができる。 In certain embodiments, the methods disclosed herein can be used for "unresectable" cancers.

上記に述べたように及び本明細書に示されるように、方法は、後期(例えば、ステージIII)の局所進行の切除不能なNSCLCを有し、根治的化学放射線療法の後に進行していない患を処置する。癌ステージ分類は、一般に知られ及び当技術分野で認められた任意の試験を用いて行うことができる。態様において、癌ステージ分類は、American Joint Committee on Cancer’s(AJCC’s)TNMシステムを含むことができる。一般に、TNMシステムは、原発腫瘍(腫瘍、T)のサイズ及び位置を決定するために、様々な試験及びスキャンからの結果を提供する;癌がリンパ節に広がっているか否か、そして広がっている場合、発症したリンパ節(節、N)の位置及び数;並びに癌が身体の他の部分に広がっているか否か、そして広がっている場合、遠隔癌(転移、M)の範囲及び位置。各タイプの癌は、それ自体の特定のシステムを有し得るが、TNMステージ分類システムは、一般に、各文字に関してスケーリングされた点数化を用いる。 As noted above and presented herein, the methods treat patients with late-stage (e.g., stage III), locally advanced, unresectable NSCLC that has not progressed after definitive chemoradiation therapy. Cancer staging can be performed using any test commonly known and accepted in the art. In embodiments, cancer staging can include the American Joint Committee on Cancer's (AJCC's) TNM system. In general, the TNM system provides results from various tests and scans to determine the size and location of the primary tumor (tumor, T); whether the cancer has spread to the lymph nodes and, if so, the location and number of affected lymph nodes (nodes, N); and whether the cancer has spread to other parts of the body and, if so, the extent and location of distant cancers (metastases, M). Each type of cancer can have its own specific system, but the TNM staging system generally uses a scaled scoring for each letter.

腫瘍の場合、「T」は、一般的な腫瘍サイズ、位置、及びそれが近隣の組織に侵入しているか否かを記述する数字(例えば、0~4)と関連させる。より大きい又は侵入的な腫瘍は、より大きい数が付与され、また癌に応じて、「a」、「b」又は「m」(複数の場合)等の小文字が加えられて、更なる詳細を提供し得る。 For tumors, "T" is associated with a number (eg, 0-4) that describes the general tumor size, location, and whether it has invaded nearby tissue. Larger or invasive tumors may be given a higher number and, depending on the cancer, a lower case letter such as 'a', 'b' or 'm' (in plural cases) may be added to provide further detail.

節の場合も同様に、「N」は、癌がリンパ節内で見出されたか否かを記述するための数字(例えば、0~3)と関連させ、癌を含むリンパ節の数も示すことができる。より大きい数字は、より多くのリンパ節が癌に関与する場合、割り当てられる。 Similarly for nodes, "N" is associated with a number (eg, 0-3) to describe whether cancer was found in a lymph node, and can also indicate the number of lymph nodes containing cancer. Higher numbers are assigned if more lymph nodes are involved in the cancer.

転移の場合、「M」は、癌が身体の他の部分に広がっているか否かを示し、広がっていない場合はM0、又は広がっている場合はM1と標識される。 For metastasis, "M" indicates whether the cancer has spread to other parts of the body, labeled M0 if not spread or M1 if spread.

T、N、及びM結果を組み合わせて癌のステージ、典型的には4ステージ:ステージI(1)~IV(4)のうちの1つを決定する。ある癌はステージ0(ゼロ)も有する。ステージ0は、近隣の組織に全く広がっていない、元の組織に局所的に留まる上皮内癌を記述する。このステージの癌は、多くの場合、通常、手術により腫瘍全体を除去することにより、根治できる可能性が非常に高い。ステージI又は早期癌は、典型的には、近隣の組織内に深く増殖しておらず、リンパ節又は身体の他の部分に広がっていない小さい癌又は腫瘍を記述するのに使用される。ステージII及びIIIは、近隣の組織内に深く増殖しており、リンパ節にも広がり得るが、他の組織に転移していないより大きい癌又は腫瘍を記述する。ステージIVは、身体の他の器官又は部分に広がった癌を記述し、多くの場合、進行癌又は転移性癌と特定される。 The T, N, and M results are combined to determine the stage of the cancer, typically one of four stages: stages I(1)-IV(4). Some cancers also have stage 0 (zero). Stage 0 describes carcinoma in situ that remains local to the tissue of origin without any spread to neighboring tissues. Cancers at this stage are often highly curable, usually by surgical removal of the entire tumor. Stage I or early cancer is typically used to describe a small cancer or tumor that has not grown deeply into nearby tissues and has not spread to lymph nodes or other parts of the body. Stages II and III describe larger cancers or tumors that have grown deep into nearby tissues and may have spread to lymph nodes, but have not metastasized to other tissues. Stage IV describes cancer that has spread to other organs or parts of the body and is often identified as advanced or metastatic cancer.

ステージ分類は、回復及び推奨治療の機会を提供するために、場合による予後因子の分析を含んでもよい。予後因子は、癌細胞の外観に基づく癌の類別;腫瘍マーカー発現の分析;及び腫瘍遺伝学の分析を含んでもよい。 Staging may optionally include analysis of prognostic factors to provide opportunities for recovery and recommended treatment. Prognostic factors may include classification of cancer based on appearance of cancer cells; analysis of tumor marker expression; and analysis of tumor genetics.

癌は、処置の有効性を決定するために、又は再発癌のより多くの情報を得るために、同じ初期システムを使用して再びステージ分類され得る。 Cancers can be restaged using the same initial system to determine the efficacy of treatment or to obtain more information on recurrent cancers.

NSCLCのステージ分類
NSCLCは、5ステージ:ステージ0(ゼロ)及びステージI~IV(1~4)を有する。ステージ0のNSCLCは、癌が近隣の組織内に増殖していず、又は肺の外部に広がっていないことを示す。
Stage Classification of NSCLC NSCLC has 5 stages: stage 0 (zero) and stages I-IV (1-4). Stage 0 NSCLC indicates that the cancer has not grown into nearby tissues or spread outside the lung.

ステージIのNSCLCは、癌がリンパ節に広がっていない小さい腫瘍であることを示す。ステージIは、腫瘍のサイズに基づいて2つのサブステージに分割される:ステージIA腫瘍は幅3センチメートル(cm)未満であり、ステージIB腫瘍は幅3cmを超えるが5cm未満である。ステージIのNSCLCは、癌の完全な外科的除去が可能であり得る。 Stage I NSCLC indicates that the cancer is a small tumor that has not spread to the lymph nodes. Stage I is divided into two substages based on the size of the tumor: stage IA tumors are less than 3 centimeters (cm) wide and stage IB tumors are greater than 3 cm but less than 5 cm wide. Stage I NSCLC may allow complete surgical removal of the cancer.

ステージIIは2つのサブステージ(IIA及びIIB)に分割される。ステージIIAは、近隣のリンパ節に広がっていない幅5cmを超えるが7cm未満の腫瘍、又は近隣のリンパ節に広がっている幅5cm未満の小さい腫瘍のいずれかであり得る。ステージIIBは、リンパ節に広がっている幅5cmを超えるが7cm未満の腫瘍、又は肺内の近隣の構造に増殖していてもいなくてもよいが、リンパ節に広がっていない幅7cmを超える腫瘍のいずれかを記述し得る。ステージIIのNSCLCは外科的処置が可能であり得るが、通常他の治療がこのステージのNSCLCの処置に必要である。 Stage II is divided into two substages (IIA and IIB). Stage IIA can be either a tumor greater than 5 cm but less than 7 cm wide that has not spread to nearby lymph nodes or a small tumor less than 5 cm wide that has spread to nearby lymph nodes. Stage IIB may describe either a tumor greater than 5 cm but less than 7 cm wide that has spread to the lymph nodes, or a tumor greater than 7 cm wide that may or may not have spread to nearby structures in the lung but has not spread to the lymph nodes. Stage II NSCLC may be surgically treatable, but other therapies are usually required to treat this stage of NSCLC.

ステージIIIは、サブステージIIIA又はIIIBを含む。多くのステージIIIAの癌及びほぼ全てのステージIIIBでは、リンパ節への癌の広がり又は肺内の近隣の構造への増殖により手術が困難又は不可能である。いずれの状況における手術も、典型的には、癌の部分除去を必要とする。 Stage III includes substages IIIA or IIIB. In many stage IIIA cancers and nearly all stage IIIB cancers, the spread of the cancer to the lymph nodes or growth to nearby structures within the lung makes surgery difficult or impossible. Surgery in either situation typically requires partial removal of the cancer.

ステージIVのNSCLCは、他方の肺内の1つを超える範囲への広がり、肺若しくは心臓の周囲の流体、又は身体内の遠隔転移に関連する。NSCLCは、脳、骨、肝臓、及び副腎に広がる可能性が比較的高い。ステージIVのNSCLCは、サブステージIVA(胸部内の広がり)及びIVB(胸部外の広がり)を含む。手術は殆どのステージIII又はIVのNSCLCではめったに成功せず、鎖骨の上方のリンパ節、又は胸部内の重要な構造(例えば、心臓、大血管、又は主な肺の構造)に広がった場合は除去が不可能であり得る。特定の態様において、本明細書に開示する患者は、ステージIVのNSCLC患者である。 Stage IV NSCLC is associated with spread to more than one area in the other lung, fluid around the lung or heart, or distant metastasis within the body. NSCLC is more likely to spread to the brain, bone, liver, and adrenal glands. Stage IV NSCLC includes substages IVA (intrathoracic spread) and IVB (extrathoracic spread). Surgery is rarely successful for most stage III or IV NSCLC, and removal may not be possible if it spreads to lymph nodes above the collarbone or to critical structures within the chest (e.g., the heart, great vessels, or major pulmonary structures). In certain aspects, the patients disclosed herein are stage IV NSCLC patients.

処置過程の後に、再発性NSCLCが検出される。 Recurrent NSCLC is detected after a course of treatment.

抗PD-L1抗体
特異的に結合し及びPD-L1活性を阻害する(例えば、PD-1及び/又はCD80に結合する)抗体は、本明細書に開示する方法に有用である。
Anti-PD-L1 Antibodies Antibodies that specifically bind and inhibit PD-L1 activity (eg, bind PD-1 and/or CD80) are useful in the methods disclosed herein.

デュルバルマブは、PD-L1に選択的であり、PD-1及びCD80受容体へのPD-L1の結合を遮断する例示的な抗PD-L1抗体である。デュルバルマブは、インビトロでヒトT細胞活性化のPD-L1媒介抑制を緩和し、T細胞依存性機構を介して異種移植モデルにおける腫瘍増殖を阻害することができる。開示した方法にて有用な他の薬剤には、PD-L1及び/又はPD-1を阻害する薬剤、例えばヒト抗PD-L1抗体アベルマブ及びアテゾリズマブ、又はヒト抗PD-1抗体ニボルマブ及びペムブロリズマブが挙げられる。 Durvalumab is an exemplary anti-PD-L1 antibody that is selective for PD-L1 and blocks PD-L1 binding to PD-1 and CD80 receptors. Durvalumab can alleviate PD-L1-mediated suppression of human T-cell activation in vitro and inhibit tumor growth in xenograft models through a T-cell dependent mechanism. Other agents useful in the disclosed methods include agents that inhibit PD-L1 and/or PD-1, such as the human anti-PD-L1 antibodies avelumab and atezolizumab, or the human anti-PD-1 antibodies nivolumab and pembrolizumab.

特定の態様において、本明細書に開示する方法に使用される抗体は、PD-1/PD-L1軸を破壊する任意の薬剤である。 In certain aspects, the antibody used in the methods disclosed herein is any agent that disrupts the PD-1/PD-L1 axis.

本明細書に提供される方法で使用されるデュルバルマブ(又はその断片)に関する情報は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,779,108号明細書及び第9,493,565号明細書に見出すことができる。デュルバルマブの断片結晶化可能(Fc)ドメインは、抗体依存性T細胞介在細胞毒性(ADCC)を媒介する役割を担う補体構成成分C1q及びFcγ受容体への結合を低下させる、IgG1重鎖の定常ドメイン内の三重変異を含む。 Information regarding durvalumab (or fragments thereof) used in the methods provided herein can be found in US Pat. Nos. 8,779,108 and 9,493,565, the entire disclosures of which are incorporated herein by reference. The fragment crystallizable (Fc) domain of durvalumab contains triple mutations within the constant domain of the IgG1 heavy chain that reduce binding to the complement components C1q and Fcγ receptors that play a role in mediating antibody-dependent T cell-mediated cytotoxicity (ADCC).

本明細書に提供する方法に使用されるデュルバルマブ及びその抗原結合断片は、重鎖及び軽鎖又は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。特定の態様において、本明細書に提供する方法に使用されるデュルバルマブ又はその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。特定の態様において、本明細書に提供する方法に使用されるデュルバルマブ又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号3~5のKabat定義CDR1、CDR2、及びCDR3配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号6~8のKabat定義CDR1、CDR2、及びCDR3配列を含む。当業者は、当業者に既知のChothia定義、Abm定義又は他のCDR定義を容易に特定できるであろう。特定の態様において、本明細書に提供する方法に使用されるデュルバルマブ又はその抗原結合断片は、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,779,108号明細書及び第9,493,565号明細書に開示されている2.14H9OPT抗体の可変重鎖及び可変軽鎖CDR配列を含む。 Durvalumab and antigen-binding fragments thereof used in the methods provided herein include heavy and light chains or heavy and light chain variable regions. In certain aspects, the durvalumab or antigen-binding fragment thereof used in the methods provided herein comprises a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1 and a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:2. In certain aspects, the durvalumab or antigen-binding fragment thereof used in the methods provided herein comprises a heavy chain variable region and a light chain variable region, the heavy chain variable region comprising the Kabat defined CDR1, CDR2, and CDR3 sequences of SEQ ID NOS:3-5, and the light chain variable region comprising the Kabat defined CDR1, CDR2, and CDR3 sequences of SEQ ID NOS:6-8. One skilled in the art will readily be able to identify Chothia definitions, Abm definitions or other CDR definitions known to those skilled in the art. In certain aspects, the durvalumab or antigen-binding fragment thereof used in the methods provided herein comprises the variable heavy and variable light chain CDR sequences of the 2.14H9OPT antibody disclosed in U.S. Pat.

根治的化学放射線療法の後に進行していない、後期(III又はIV)の局所進行の切除不能なNSCLCを有する患者は、抗PD-1又は抗PD-L1抗体、例えばデュルバルマブ又はその抗原結合断片を投与される。デュルバルマブ又はその抗原結合断片は、患者に利益を提供しながら2週間に1回投与することができる。更なる態様では、患者は、追加の後続用量を投与される。後続用量は、患者の年齢、体重、臨床評価、腫瘍負荷、及び/又は、主治医の判断を含む他の因子に応じて、様々な時間間隔で投与することができる。 Patients with late-stage (III or IV), locally advanced, unresectable NSCLC that has not progressed after definitive chemoradiation therapy are administered an anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody, such as durvalumab or an antigen-binding fragment thereof. Durvalumab or an antigen-binding fragment thereof can be administered once every two weeks while providing benefit to the patient. In a further aspect, the patient is administered additional subsequent doses. Subsequent doses may be administered at varying time intervals, depending on the patient's age, weight, clinical evaluation, tumor burden, and/or other factors, including the judgment of the attending physician.

態様において、複数用量のデュルバルマブ又はその抗原結合断片が患者に投与される。いくつかの態様では、少なくとも3用量、少なくとも4用量、少なくとも5用量、少なくとも6用量、少なくとも7用量、少なくとも8用量、少なくとも9用量、少なくとも10用量、少なくとも15用量、又は少なくとも26用量(即ち、処置の通年)以上が患者に投与され得る。いくつかの態様では、デュルバルマブ又はその抗原結合断片は、2週間毎に、2週間に亘り、4週間の処置期間に亘り、6週間の処置期間に亘り、8週間の処置期間に亘り、12週間の処置期間に亘り、24週間の処置期間に亘り、又は1年間以上の処置期間に亘り投与される。 In embodiments, multiple doses of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof are administered to the patient. In some aspects, at least 3 doses, at least 4 doses, at least 5 doses, at least 6 doses, at least 7 doses, at least 8 doses, at least 9 doses, at least 10 doses, at least 15 doses, or at least 26 doses or more (i.e., throughout the year of treatment) may be administered to the patient. In some aspects, durvalumab or an antigen-binding fragment thereof is administered every 2 weeks, for 2 weeks, for a 4-week treatment period, for a 6-week treatment period, for an 8-week treatment period, for a 12-week treatment period, for a 24-week treatment period, or for a treatment period of 1 year or more.

特定の態様において、用量間の間隔は、3週間毎であり得る。特定の態様において、用量間の間隔は、4週間毎であり得る。更なる態様では、用量間の間隔は、2カ月毎(例えば、維持段階の間)であり得る。 In certain embodiments, the interval between doses can be every 3 weeks. In certain embodiments, the interval between doses can be every 4 weeks. In a further aspect, the interval between doses can be every two months (eg, during the maintenance phase).

特定の態様において、投与間隔はまた、約14日毎又は約21日毎であり得る。いくつかの態様では、「約」14日毎又は「約」21日毎は、14日+/-2日又は21日+/-2日を示す。いくつかの態様では、デュルバルマブの投与は、約14~21日毎である。 In certain embodiments, the dosing interval can also be about every 14 days or about every 21 days. In some aspects, "about" every 14 days or "about" every 21 days refers to 14 days +/- 2 days or 21 days +/- 2 days. In some aspects, administration of durvalumab is about every 14-21 days.

特定の態様において、患者は、1以上の用量の抗PD-L1抗体を投与され、用量は1200mgの固定用量である。 In certain embodiments, the patient is administered one or more doses of anti-PD-L1 antibody, wherein the dose is a fixed dose of 1200 mg.

患者に投与されるデュルバルマブ又はその抗原結合断片の量は、様々なパラメーター、例えば患者の年齢、体重、臨床評価、腫瘍負荷及び/又は主治医の判断を含む他の因子に応じて調製されてもよく、及びそれらに依存し得る。いくつかの態様では、用量は固定用量である。 The amount of durvalumab or antigen-binding fragment thereof administered to a patient may be adjusted according to, and may depend on, various parameters, such as the patient's age, weight, clinical evaluation, tumor burden and/or other factors, including the judgment of the attending physician. In some embodiments, the dose is a fixed dose.

特定の態様において、患者は、1以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約1mg/kgである。特定の態様において、患者は、1以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約3mg/kgである。特定の態様において、患者は、1以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約10mg/kgである。特定の態様において、患者は、1以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約15mg/kgである。特定の態様において、患者は、1以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約20mg/kgである。 In certain embodiments, the patient is administered one or more doses of durvalumab, where the dose is about 1 mg/kg. In certain embodiments, the patient is administered one or more doses of durvalumab, where the dose is about 3 mg/kg. In certain embodiments, the patient is administered one or more doses of durvalumab, where the dose is about 10 mg/kg. In certain embodiments, the patient is administered one or more doses of durvalumab, wherein the dose is about 15 mg/kg. In certain embodiments, the patient is administered one or more doses of durvalumab, wherein the dose is about 20 mg/kg.

特定の態様において、患者は、1以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は1500mgの固定用量である。 In certain aspects, the patient is administered one or more doses of durvalumab, where the dose is a fixed dose of 1500 mg.

特定の態様において、患者は、少なくとも2用量のデュルバルマブ又はその抗原結合断片を2週間に1回を投与され、用量は約10mg/kgである。更なる態様では、患者は、10mg/kg用量のデュルバルマブを2週間毎に、1年以上まで投与される。 In certain embodiments, the patient is administered at least two doses of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof once every two weeks, and the dose is about 10 mg/kg. In a further aspect, the patient is administered a 10 mg/kg dose of durvalumab every two weeks for up to one year or longer.

特定の態様において、患者は、1500mgのデュルバルマブを4週間毎に投与される。 In certain aspects, the patient is administered 1500 mg durvalumab every 4 weeks.

特定の態様において、本明細書に提供される方法によるデュルバルマブ又はその抗原結合断片の投与は、非経口投与を介する。例えば、デュルバルマブ又はその抗原結合断片は、静脈内注入又は皮下注射により投与することができる。いくつかの態様では、投与は、静脈内注入による。 In certain aspects, administration of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof according to the methods provided herein is via parenteral administration. For example, durvalumab or an antigen-binding fragment thereof can be administered by intravenous infusion or subcutaneous injection. In some embodiments, administration is by intravenous infusion.

特定の態様において、デュルバルマブ又はその抗原結合断片は、本明細書に提供される方法に従って、追加の癌治療と組み合わせて又は併せて投与される。そのような治療には、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、又はペメトレキセド等の化学療法剤、又は他の化学療法剤、及び放射線又は任意の他の抗癌処置が挙げられるが、これらに限定されない。 In certain aspects, durvalumab or an antigen-binding fragment thereof is administered in combination or in conjunction with additional cancer therapy according to the methods provided herein. Such treatments include, but are not limited to, chemotherapeutic agents such as vemurafenib, erlotinib, afatinib, cetuximab, carboplatin, bevacizumab, erlotinib, or pemetrexed, or other chemotherapeutic agents, and radiation or any other anti-cancer treatment.

本明細書に提供される方法は、例えば腫瘍サイズの低下、腫瘍増殖の遅延、又は定常状態の維持を含むデータにより特に特定され及び示されるものを超える追加の臨床的利益を提供することができる。特定の態様において、腫瘍サイズの低下は、適切な統計分析に基づいて有意であり得る。腫瘍サイズの低下は、ベースラインにおける患者の腫瘍のサイズとの比較、予想される腫瘍サイズに対する比較、大きい患者集団に基づく予想される腫瘍サイズに対する比較、又は対照集団の腫瘍サイズに対する比較によって測定され得る。本明細書に提供される特定の態様において、デュルバルマブの投与は、腫瘍サイズを少なくとも25%、少なくとも50%、又は少なくとも75%低下させることができる。 The methods provided herein can provide additional clinical benefits beyond those specifically identified and indicated by the data, including, for example, reducing tumor size, slowing tumor growth, or maintaining steady state. In certain embodiments, reduction in tumor size can be significant based on appropriate statistical analysis. Reduction in tumor size can be measured by comparison to the size of the patient's tumor at baseline, comparison to expected tumor size, comparison to expected tumor size based on a large patient population, or comparison to control population tumor size. In certain embodiments provided herein, administration of durvalumab can reduce tumor size by at least 25%, at least 50%, or at least 75%.

本明細書に提供される方法は、腫瘍増殖を低下又は遅延させることができる。いくつかの態様では、低下又は遅延は、統計的に有意であり得る。腫瘍増殖の低下は、ベースラインにおける患者の腫瘍の増殖との比較、大きい患者集団に基づく予想される腫瘍増殖に対する比較、又は対照集団の腫瘍増殖に対する比較によって測定され得る。 The methods provided herein can reduce or delay tumor growth. In some aspects, the reduction or delay can be statistically significant. A reduction in tumor growth can be measured by comparison to the patient's tumor growth at baseline, comparison to expected tumor growth based on a large patient population, or comparison to control population tumor growth.

本明細書に提供される方法によれば、v又はその抗原結合断片の投与は、所望の薬物動態パラメーターをもたらし得る。総薬物暴露は、「曲線下面積」(AUC)を使用して見積もることができる。「AUC(tau)」は、投与期間の終わりまでのAUCを指し、一方、「AUC(inf)」は、無限時間までのAUCを指す。投与は、約100~約2,500d・μg/mLのAUC(tau)を生じ得る。投与は、約15~約350μg/mLの最大観測濃度(Cmax)を生じ得る。デュルバルマブ又はその抗原結合断片の半減期は、約5~約25日であってもよい。加えて、デュルバルマブ又はその抗原結合断片のクリアランスは、約1~10ml/日/kgであってもよい。 According to the methods provided herein, administration of v or an antigen-binding fragment thereof can result in desired pharmacokinetic parameters. Total drug exposure can be estimated using the "area under the curve" (AUC). "AUC(tau)" refers to AUC to the end of the dosing period, while "AUC(inf)" refers to AUC to infinite time. Dosing can result in an AUC (tau) of about 100 to about 2,500 dμg/mL. Dosing can result in a maximum observed concentration (Cmax) of about 15 to about 350 μg/mL. The half-life of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof may be from about 5 to about 25 days. Additionally, clearance of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof may be about 1-10 ml/day/kg.

本明細書に提供されるように、デュルバルマブ又はその抗原結合断片はまた、遊離PD-L1レベルを低下させることができる。遊離PD-L1は、(例えば、デュルバルマブにより)結合されていないPD-L1を指す。いくつかの態様では、PD-L1レベルは少なくとも80%低下する。いくつかの態様では、PD-L1レベルは少なくとも90%低下する。いくつかの態様では、PD-L1レベルは少なくとも95%低下する。いくつかの態様では、PD-L1レベルは少なくとも99%低下する。いくつかの態様では、PD-L1レベルは、デュルバルマブ又はその抗原結合断片の投与後に除去される。いくつかの態様では、デュルバルマブ又はその抗原結合断片の投与は、例えば、デュルバルマブ又はその抗原結合断片の投与前のPD-L1レベルの増加率と比較して、PD-L1レベルの増加率を低下させる。 As provided herein, durvalumab or an antigen-binding fragment thereof can also reduce free PD-L1 levels. Free PD-L1 refers to PD-L1 that is not bound (eg, by durvalumab). In some aspects, PD-L1 levels are reduced by at least 80%. In some aspects, PD-L1 levels are reduced by at least 90%. In some aspects, PD-L1 levels are reduced by at least 95%. In some aspects, PD-L1 levels are reduced by at least 99%. In some aspects, PD-L1 levels are eliminated following administration of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof. In some aspects, administration of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof reduces the rate of increase in PD-L1 levels, eg, compared to the rate of increase in PD-L1 levels prior to administration of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof.

本明細書に開示する方法の実践は、特に示さない限り、当業者の範囲に十分含まれる分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学及び免疫学の従来の技術を使用する。そのような技術は、文献、例えばMolecular Cloning:A Laboratory Manual”,second edition(Sambrook,1989);“Oligonucleotide Synthesis”(Gait,1984);“Animal Cell Culture”(Freshney,1987);“Methods in Enzymology”“Handbook of Experimental Immunology”(Weir,1996);“Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells”(Miller and Calos,1987);“Current Protocols in Molecular Biology”(Ausubel,1987);“PCR:The Polymerase Chain Reaction”,(Mullis,1994);“Current Protocols in Immunology”(Coligan,1991)に完全に説明されている。 Practice of the methods disclosed herein employs, unless otherwise indicated, conventional techniques of molecular biology (including recombinant techniques), microbiology, cell biology, biochemistry and immunology, well within the scope of those skilled in the art. Such techniques are described in the literature such as Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook, 1989); "Oligonucleotide Synthesis" (Gait, 1984); ); "Methods in Enzymology", "Handbook of Experimental Immunology" (Weir, 1996); "Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells" (Miller and Calos, 1987); "PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis, 1994); "Current Protocols in Immunology" (Coligan, 1991).

以下の実施例は、態様のいくつか及び上述した態様の実例を提供し、特許請求される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。 The following examples provide illustrations of some of the aspects and aspects described above and are not intended to limit the scope of the claimed invention.

実施例1:局所進行のステージIIIの切除不能なNSCLCの処置におけるデュルバルマブの臨床評価
この実施例は、ステージIIIの局所進行の切除不能なNSCLCを有する患者(その疾患は白金ベースのcCRTの後に進行していなかった)の地固め療法として、プラセボに対してデュルバルマブを比較する、無作為化、二重盲検、国際第3相PACIFIC試験(ClinicalTrials.gov number NCT02125461)の中間分析の結果を提供する。これは、この設定において免疫チェックポイント遮断を評価する第1の無作為化第3相試験である。
Example 1: Clinical Evaluation of Durvalumab in the Treatment of Locally Advanced Stage III Unresectable NSCLC This example is a randomized, double-blind, international phase 3 PACIFIC trial (ClinicalTrials.gov number) comparing durvalumab to placebo as consolidation therapy for patients with stage III locally advanced unresectable NSCLC whose disease had not progressed after platinum-based cCRT. provides the results of an interim analysis of NCT02125461). This is the first randomized phase 3 trial to evaluate immune checkpoint blockade in this setting.

患者
適格な患者は、International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manualin Thoracic Oncology(v7)により組織学的又は細胞学的に文書化されたステージIIIの局所進行の切除不能なNSCLCを有し、根治的放射線療法(54Gy~66Gy)と同時に≧2サイクル(現地の慣習により定義)の白金ベースの化学療法(エトポシド、ビンブラスチン、ビノレルビン、タキサン[パクリタキセル又はドセタキセル]、又はペメトレキセドを含む)を受けており、これは肺線量が<20Gyであり、及び/又はV20が<35%であり、この処置後に進行していなかった筈であることを意味する。患者は≧18歳であり、世界保健機関(WHO)PS 0又は1を有し、推定平均余命≧12週であり、無作為化前の1~14日(プロトコル修正後に1~42日に変更)に放射線の最終線量を完了していた。
Patients Eligible patients have stage III, locally advanced, unresectable NSCLC histologically or cytologically documented by the International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual of Thoracic Oncology (v7) and have received definitive radiation therapy (54 Gy to 66 Gy). Concomitantly received ≧2 cycles (as defined by local practice) of platinum-based chemotherapy (including etoposide, vinblastine, vinorelbine, taxanes [paclitaxel or docetaxel], or pemetrexed), meaning that the lung dose was <20 Gy and/or the V20 was <35% and should not have progressed after this procedure. Patients were ≧18 years of age, had a World Health Organization (WHO) PS of 0 or 1, had an estimated life expectancy of ≧12 weeks, and had completed a final dose of radiation 1-14 days prior to randomization (changed 1-42 days after protocol amendment).

主要な除外基準は、以前の抗PD-1又は抗PD-L1抗体への暴露;第1の用量前の4週間(モノクローナル抗体の場合、6週間)の免疫治療又は治験薬の受容;活性な若しくは以前の自己免疫性疾患(過去2年間)又は原発性免疫不全症の病歴;非管理の併発疾患のエビデンス;進行中の又は活性な感染症のエビデンス;以前のCRT>グレード2(Common Terminology Criteria for Adverse Event[CTCAE]に基づく)からの未解決の毒性;以前のCRTからの≧グレード2の間質性肺炎を含む。 Receipt of immunotherapy or investigational drug in the 4 weeks (6 weeks for monoclonal antibodies) prior to the first dose; history of active or previous autoimmune disease (in the past 2 years) or primary immunodeficiency; evidence of uncontrolled comorbidity; evidence of ongoing or active infection; including ≧Grade 2 interstitial pneumonitis from previous CRT.

設計及び処置
患者はcCRT後1~42日以内に2:1の比率で無作為化されて、地固め療法としてデュルバルマブ10mg/kg静脈内又は一致するプラセボを2週間毎に(q2w)12ヵ月まで受けた。患者を年齢(<65又は≧65歳)、性別及び喫煙歴(現在/以前の喫煙者、対、非喫煙者)により層別化した。患者が適格であると確認されたら、試験薬物投与を無作為化後の1日目に開始した。試験薬物は、確認された疾患進行、代替的な抗癌治療の開始、許容できない毒性又は同意の撤回が存在した場合に中止した。患者は、進行を通して処置され(緊急の医療介入が必要な急速な腫瘍の進行又は症状の進行を有さない限り)、12ヵ月の終わりに疾患管理を達成したがフォローアップ中に進行しなかった場合、再処置され得た。
Design and Treatment Patients were randomized in a 2:1 ratio within 1-42 days after cCRT to receive durvalumab 10 mg/kg intravenously or matching placebo every 2 weeks (q2w) as consolidation therapy for up to 12 months. Patients were stratified by age (<65 or >65 years), gender and smoking history (current/former smokers vs. never smokers). Once patients were confirmed to be eligible, study drug administration began on Day 1 after randomization. Study drug was discontinued if there was documented disease progression, initiation of alternative anticancer therapy, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent. Patients were treated through progression (unless they had rapid tumor progression or symptom progression requiring urgent medical intervention) and could be re-treated if they achieved disease control at the end of 12 months but did not progress during follow-up.

エンドポイント及び評価
共一次エンドポイントは、PFS(盲検下独立中央評価(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors[RECIST]v1.1による、Blinded Independent Central Review)[BICR]により評価)、及び全生存期間(OS)であった。PFSは、無作為化から、腫瘍進行、又は進行の非存在下での死の第1の文書化された事象の日までの時間として定義され、OSは、無作為化から死(任意の原因)までの時間として定義された。PFSは、事前定義された感度分析として、治験担当医師によりRECIST v1.1に従って評価された。
Endpoints and Assessments The co-primary endpoints were PFS (assessed by the Blinded Independent Central Review [BICR] by Response Evaluation Criteria In Solid Tumors [RECIST] v1.1), and overall survival (OS). PFS was defined as the time from randomization to the first documented event of tumor progression, or death in the absence of progression, and OS was defined as the time from randomization to death (any cause). PFS was assessed according to RECIST v1.1 by investigators as a predefined sensitivity analysis.

二次エンドポイントは、全てBICRによる、12及び18ヵ月での生存及び無進行の患者の割合、奏効率(ORR)、奏効期間(DoR)、及び死又は遠隔転移までの時間(TTDM)、並びに24ヵ月でのOS、安全性及び忍容性(CTCAE v4.03を使用して等級付け)、健康関連の生活の質、薬物動態及び免疫原性であった。有効性は、最初の12ヵ月の8週毎と、その後の12週毎に評価した。報告された全有効性エンドポイントは、デュルバルマブ又はプラセボのみを用いた処置に関し、即ち以前のcCRT治療を含むエンドポイントを総計しなかった。 Secondary endpoints were the proportion of patients alive and progression-free at 12 and 18 months, objective response rate (ORR), duration of response (DoR), and time to death or distant metastasis (TTDM) and OS at 24 months, safety and tolerability (graded using CTCAE v4.03), health-related quality of life, pharmacokinetics and immunogenicity, all by BICR. Efficacy was assessed every 8 weeks for the first 12 months and every 12 weeks thereafter. All reported efficacy endpoints were for treatment with durvalumab or placebo only, ie endpoints including prior cCRT therapy were not aggregated.

患者は、場合によるPD-L1試験に関する保存記録された(archived)腫瘍組織サンプルを提供したが;登録は、いずれのPD-L1発現レベル閾値にも制限されなかった。 Patients provided archived tumor tissue samples for optional PD-L1 testing; enrollment was not restricted to any PD-L1 expression level threshold.

統計分析
試験は、2つの共一次エンドポイント、PFS又はOSのいずれかの分析が統計的に有意な場合、陽性(成功)であると考えられた。一次PFS分析について458 PFS事象を得、一次OS分析について491 OS事象を得るために、約702人の患者が2:1無作為化のために必要であった。試験は、ログランク検定に基づいて、各共一次エンドポイントに関して両側有意レベル2.5%で、0.67のPFS HRを検出するために少なくとも95%統計力(power)及び0.73のOS HRを検出するために少なくとも85%統計力を有することが推定された。PFSの中間分析は、約367の事象が生じた際に計画された。この中間分析において、PFS効果はカプランマイヤー法を使用して推定された。PFSのアーム間比較は、ログランク検定を使用して、年齢、性別及び喫煙歴により層別化して行った。PFSの感度分析には、進行の決定における評価バイアス、評価時間バイアス及び消耗バイアスの評価、並びにPFS効果の推定における様々な共変量の調整が含まれていた。応答率は、Clopper-Pearson法を使用して推定され、フィッシャーの正確検定を使用して比較された。有効性は、治療企図(intent-to-treat)集団において評価され;安全性は、処置した(as-treated)集団において評価された。
Statistical Analysis A trial was considered positive (successful) if the analysis of either of the two co-primary endpoints, PFS or OS, was statistically significant. Approximately 702 patients were required for 2:1 randomization to obtain 458 PFS events for the primary PFS analysis and 491 OS events for the primary OS analysis. The study was estimated to have at least 95% statistical power to detect a PFS HR of 0.67 and at least 85% statistical power to detect an OS HR of 0.73, with a two-sided significance level of 2.5% for each co-primary endpoint based on the log-rank test. An interim analysis of PFS was planned when approximately 367 events occurred. In this interim analysis, PFS effects were estimated using the Kaplan-Meier method. Between-arm comparisons of PFS were performed using the log-rank test, stratified by age, sex and smoking history. Sensitivity analyzes of PFS included assessment of assessment bias, assessment time bias and attrition bias in determining progression, and adjustment for various covariates in estimating PFS effect. Response rates were estimated using the Clopper-Pearson method and compared using Fisher's exact test. Efficacy was assessed in the intent-to-treat population; safety was assessed in the as-treated population.

外部の独立データモニタリング委員会(independent data monitoring committee)(IDMC)は、進行中の安全性を評価しており、中間有効性分析を評価した。 An external independent data monitoring committee (IDMC) is evaluating ongoing safety and assessing interim efficacy analyses.

患者及び処置
2014年5月~2016年4月に、713人のうち709人の無作為化患者(99%)は、地固め療法として≧1用量の試験薬物を受けた(473人の患者はデュルバルマブを受け、236人はプラセボを受けた;図3)。ベースライン特性は、2つの処置グループ間でよくバランスが取れていた(表1)。
Patients and Treatments Between May 2014 and April 2016, 709 of the 713 randomized patients (99%) received >1 dose of study drug as consolidation therapy (473 patients received durvalumab and 236 received placebo; Figure 3). Baseline characteristics were well balanced between the two treatment groups (Table 1).

全患者の中央値年齢は64歳であり、大部分は男性であり(70%)、現在/以前の喫煙者(91%)であり;46%の患者は扁平上皮組織学を有した。以前の化学療法もよくバランスが取れていた;各々、デュルバルマブ及びプラセボグループの55.9%及び54.4%の患者は、以前にシスプラチンベースの根治的治療計画を受けており、41.8%及び43.0%はカルボプラチンベースの治療計画を受けていた(表2)。加えて、25.8%及び28.7%は、根治的cCRTの前に導入化学療法を受けていた。 All patients had a median age of 64 years, were predominantly male (70%) and were current/former smokers (91%); 46% of patients had squamous histology. Prior chemotherapy was also well balanced; 55.9% and 54.4% of patients in the durvalumab and placebo groups, respectively, had previously received a cisplatin-based definitive regimen and 41.8% and 43.0% had received a carboplatin-based regimen (Table 2). In addition, 25.8% and 28.7% had received induction chemotherapy prior to definitive cCRT.

cCRT前の保存記録された腫瘍サンプル(これは、cCRT後に再評価されなかった)に基づいて、腫瘍細胞上の≧25%PD-L1発現(TC≧25%)が、22%の患者(デュルバルマブグループで24%及びプラセボグループで19%)に生じ、TC<25%が41%(デュルバルマブグループで39%及びプラセボグループで44%)に生じ;37%の患者が不明なPD-L1状態を有した(表3)。EGFR変異は、6.0%の患者(デュルバルマブグループで6.1%及びプラセボグループで5.9%)に観察されたが、67.3%の患者の腫瘍はEGFR陰性又は野生型(デュルバルマブグループで66.2%及びプラセボグループで69.6%)であった;EGFR変異状態は、各々27.7%及び24.5%で不明であった(表3)。PD-L1発現又はEGFR変異状態のいずれにおいても、グループ間の統計的に有意な差(P<0.05)は存在しなかった。 Based on archival tumor samples before cCRT, which were not re-evaluated after cCRT, ≧25% PD-L1 expression (TC≧25%) on tumor cells occurred in 22% of patients (24% in durvalumab group and 19% in placebo group) and TC<25% occurred in 41% (39% in durvalumab group and 44% in placebo group); She had an unknown PD-L1 status (Table 3). EGFR mutations were observed in 6.0% of patients (6.1% in the durvalumab group and 5.9% in the placebo group), whereas tumors in 67.3% of patients were EGFR-negative or wild-type (66.2% in the durvalumab group and 69.6% in the placebo group); EGFR mutation status was unknown in 27.7% and 24.5%, respectively (Table 3). There were no statistically significant differences (P<0.05) between groups in either PD-L1 expression or EGFR mutation status.

この分析のデータカットオフ時間内で、全体の中央値フォローアップは14.5ヶ月(範囲0.2~29.9)であった。受けた注入の中央値は、デュルバルマブグループで20(範囲1~27)及びプラセボグループで14(範囲1~26)であり;6.3%及び5.1%がデータカットオフ時に尚処置を受けていた(表4)。 Within the data cutoff time for this analysis, the overall median follow-up was 14.5 months (range 0.2-29.9). The median number of infusions received was 20 in the durvalumab group (range 1-27) and 14 in the placebo group (range 1-26); 6.3% and 5.1% were still receiving treatment at data cutoff (Table 4).

有効性
BICRにより評価した無作為化からの中央値PFSは、プラセボで5.6ヵ月(95% CI、4.6-7.8)に対してデュルバルマブで16.8ヵ月(95%信頼区間[CI]、13.0-18.1)であった(疾患進行又は死の層別ハザード比[HR]、0.52;95% CI、0.39-0.70;両側P<0.0001;図1)。12ヵ月PFS率は、デュルバルマブで55.9%(95% CI、51.0-60.4)、及びプラセボで35.3%(95% CI、29.0-41.7)であり、18ヵ月PFS率は、各々、44.2%(95% CI、37.7-50.5)及び27.0%(95% CI、19.9-34.5)であった。PFS結果は、治験担当医師の評価によるPFSを含み、事前に特定された感度分析の全てに亘って堅牢且つ一貫していた(層別HR、0.61;95% CI、0.50-0.76;両側P<0.0001)。
Efficacy Median PFS from randomization as assessed by BICR was 16.8 months (95% confidence interval [CI], 13.0-18.1) with durvalumab versus 5.6 months (95% CI, 4.6-7.8) with placebo (stratified hazard ratio [HR] for disease progression or death, 0.52; 95% CI, 0.39-0.70; P<0.0001; FIG. 1). The 12-month PFS rate was 55.9% (95% CI, 51.0-60.4) with durvalumab and 35.3% (95% CI, 29.0-41.7) with placebo, and the 18-month PFS rate was 44.2% (95% CI, 37.7-50.5) and 27.0% (95% CI, 19.7%), respectively. 9-34.5). PFS results, including investigator-assessed PFS, were robust and consistent across all prespecified sensitivity analyzes (stratified HR, 0.61; 95% CI, 0.50-0.76; two-sided P<0.0001).

デュルバルマブによるPFS利益は、患者の人口統計、ベースライン臨床病理学的特徴、及び以前の処置に対する応答により定義された、事前に特定された全サブグループに亘って一貫して観察された(図2;追加の非予後因子は図4に提示される)。注目すべきことに、デュルバルマブによるPFS利益は、cCRT前のPD-L1発現に関係なく観察された(TC<25%の場合、HR、0.59;95% CI、0.43-0.82、及びTC≧25%の場合、HR、0.41、95% CI:0.26-0.65)。PFS利益は、非喫煙者及びEGFR変異を有する患者でも明らかであった。 PFS benefit with durvalumab was consistently observed across all pre-specified subgroups defined by patient demographics, baseline clinicopathologic characteristics, and response to previous treatment (Figure 2; additional non-prognostic factors are presented in Figure 4). Of note, a PFS benefit with durvalumab was observed regardless of pre-cCRT PD-L1 expression (when TC<25%, HR, 0.59; 95% CI, 0.43-0.82; and when TC≧25%, HR, 0.41, 95% CI: 0.26-0.65). PFS benefit was also evident in nonsmokers and patients with EGFR mutations.

中央値TTDMは、プラセボで14.6ヵ月(95% CI、10.6-18.6)に対して、デュルバルマブで23.2ヵ月(95% CI、23.2-NR)であった(HR、0.52;95% CI、0.39-0.69;両側P<0.0001;図5)。加えて、BICRにより評価した新たな病変の頻度は、デュルバルマブで20.4%、及びプラセボで32.1%であり、デュルバルマブでは新たな脳転移の発生率がより低かった(各々、5.5%対11.0%)(表5)。 Median TTDM was 23.2 months (95% CI, 23.2-NR) with durvalumab compared to 14.6 months (95% CI, 10.6-18.6) with placebo (HR, 0.52; 95% CI, 0.39-0.69; two-sided P<0.0001; Figure 5). In addition, the frequency of new lesions assessed by BICR was 20.4% with durvalumab and 32.1% with placebo, with a lower incidence of new brain metastases with durvalumab (5.5% vs. 11.0%, respectively) (Table 5).

デュルバルマブによる処置は、BICRに基づいてORRの臨床的に意味のある改善をもたらした(各々、28.4%対16.0%;P<0.001)(表2);各々デュルバルマブ及びプラセボを受けた16.5%及び27.7%の患者が、進行性疾患を経験した(表6)。中央値DoRは、プラセボで13.8ヵ月に対して、デュルバルマブでは達成しなかった(表6;図6)。デュルバルマブに応答した患者のうち、72.8%が12及び18ヵ月の両方で継続的なの応答を有した(表6)。 Treatment with durvalumab resulted in clinically meaningful improvement in ORR based on BICR (28.4% vs. 16.0%, respectively; P<0.001) (Table 2); 16.5% and 27.7% of patients receiving durvalumab and placebo, respectively, experienced progressive disease (Table 6). A median DoR was not achieved with durvalumab versus 13.8 months with placebo (Table 6; Figure 6). Of patients who responded to durvalumab, 72.8% had sustained responses at both 12 and 18 months (Table 6).

安全性
任意のグレードの全因果関係のAEは、各々デュルバルマブ及びプラセボを受けた96.8%及び94.9%の患者に生じた(表7)。グレード3/4のAEは、各々29.9%及び26.1%に生じた。最も一般的なグレード3/4のAEは肺炎であった(4.4%対3.8%)。AEによる中止は、各々デュルバルマブ及びプラセボグループで15.4%及び9.8%の患者に生じた。AEによる死は、各々4.4%及び5.6%に生じた(表7)。処置関連のAEを表8にまとめる。
Safety All-causal AEs of any grade occurred in 96.8% and 94.9% of patients receiving durvalumab and placebo, respectively (Table 7). Grade 3/4 AEs occurred in 29.9% and 26.1%, respectively. The most common grade 3/4 AE was pneumonia (4.4% vs. 3.8%). Discontinuation due to AEs occurred in 15.4% and 9.8% of patients in the durvalumab and placebo groups, respectively. Death from AE occurred in 4.4% and 5.6%, respectively (Table 7). Treatment-related AEs are summarized in Table 8.

デュルバルマブ及びプラセボの中止をもたらした最も高頻度のAEは、間質性肺炎/放射線肺炎(6.3%対4.3%)及び肺炎(1.1%対1.3%)であった。任意のグレード(グレード3/4)の間質性肺炎/放射線肺炎が、各々デュルバルマブ及びプラセボで、33.9%対24.8%(3.4%対2.6%)に生じ、任意のグレード(グレード3/4)の肺炎が13.1%対7.7%(4.4%対3.8%)に生じた。 The most common AEs leading to discontinuation of durvalumab and placebo were interstitial/radiation pneumonitis (6.3% vs. 4.3%) and pneumonia (1.1% vs. 1.3%). Any-grade (Grade 3/4) interstitial/radiation pneumonitis occurred in 33.9% vs. 24.8% (3.4% vs. 2.6%), and any-grade (Grade 3/4) pneumonia occurred in 13.1% vs. 7.7% (4.4% vs. 3.8%) with durvalumab and placebo, respectively.

任意のグレードの、特に興味深いAE(AESI)が、因果関係にかかわらず、各々デュルバルマブ及びプラセボグループにおいて66.1%及び48.7%の患者に報告された。大部分がグレード1/2であり、両方の処置グループにおいてグレード≧3発生率は稀であった(<10%)。デュルバルマブ対プラセボについての最も高頻度の任意のグレードのAESIは、下痢(18.3%対18.8%)、間質性肺炎(12.6%対7.7%)、発疹(12.2%対7.3%)及びそう痒(12.2%対4.7%)であった。付随する処置を必要とするAESIは、各々42.1%及び17.1%の患者に報告され;AESIに対する処置は、ステロイド(15.2%対6.8%)、高用量ステロイド(8.8%対5.1%)、内分泌治療(11.6%対1.3%)及び他の免疫抑制剤(両グループの0.4%)を含んでいた。 Any grade AEs of particular interest (AESIs) were reported in 66.1% and 48.7% of patients in the durvalumab and placebo groups, respectively, regardless of causality. The majority were grade 1/2, and grade ≧3 incidence was rare (<10%) in both treatment groups. The most frequent any grade AESIs for durvalumab vs. placebo were diarrhea (18.3% vs. 18.8%), interstitial pneumonia (12.6% vs. 7.7%), rash (12.2% vs. 7.3%) and pruritus (12.2% vs. 4.7%). AESI requiring concomitant treatment was reported in 42.1% and 17.1% of patients, respectively; treatments for AESI included steroids (15.2% vs. 6.8%), high-dose steroids (8.8% vs. 5.1%), endocrine therapy (11.6% vs. 1.3%) and other immunosuppressants (0.4% in both groups).

任意のグレードの免疫介在性AEが、因果関係にかかわらず、各々デュルバルマブ及びプラセボを受けた24.2%及び8.1%の患者に報告され;グレード3/4の免疫介在性AEが各々3.4%及び2.6%の患者に報告された(表9)。免疫介在性AEに対する処置は、全身ステロイド(14.3%対5.6%)、高用量ステロイド(8.2%対4.3%)、内分泌治療(10.7%対1.3%)及び他の免疫抑制剤(両グループの0.4%)を含んでいた。 Any grade immune-mediated AEs, regardless of causality, were reported in 24.2% and 8.1% of patients who received durvalumab and placebo, respectively; grade 3/4 immune-mediated AEs were reported in 3.4% and 2.6% of patients, respectively (Table 9). Treatments for immune-mediated AEs included systemic steroids (14.3% vs. 5.6%), high-dose steroids (8.2% vs. 4.3%), endocrine therapy (10.7% vs. 1.3%) and other immunosuppressants (0.4% in both groups).

AE後に、患者は、デュルバルマブによる処置の受容を継続し得る。処置方法は、下記の表10に開示される。 After an AE, patients may continue to receive treatment with durvalumab. Treatment methods are disclosed in Table 10 below.

上記に示したように、本方法は、PFSの共一次エンドポイントを満たすことができた。デュルバルマブは、局所進行の切除不能なNSCLCを有する患者において、プラセボと比較して、11カ月を超えるPFSの統計的に有意な及び堅牢な改善を示した(HR 0.52;P<0.0001)。本開示は、任意の癌又は設定において免疫治療により今日まで示される最大の絶対PFS利益を表し、これがバイオマーカー非選択集団において達成されることは特に注目すべきである。TC<25%のPD-L1発現状態を有する患者は、この試験で、TC≧25%を有する患者よりも参加者の高い割合を構成した。加えて、デュルバルマブによるPFS改善は、進行型又は転移性設定での試験に基づいて応答が予想されなかった患者を含む、事前に特定された全サブグループに亘って示された。 As shown above, the method was able to meet the co-primary endpoint of PFS. Durvalumab showed a statistically significant and robust improvement in PFS over 11 months compared to placebo in patients with locally advanced, unresectable NSCLC (HR 0.52; P<0.0001). It is particularly noteworthy that the present disclosure represents the greatest absolute PFS benefit demonstrated to date by immunotherapy in any cancer or setting, and that this is achieved in a biomarker-unselected population. Patients with PD-L1 expression status of TC<25% constituted a higher proportion of participants in this study than those with TC≧25%. In addition, PFS improvement with durvalumab was demonstrated across all pre-specified subgroups, including patients who were not expected to respond based on the study in the advanced or metastatic setting.

デュルバルマブによるアウトカムは、全ての二次エンドポイントの改善、例えばプラセボと比較して12%のORRの臨床的に意味のある改善により証明されるように、臨床的に意味のあるものと示された(P<0.001)。加えて、デュルバルマブによる応答は、プラセボと比較して永続性があった(中央値DoRは、各々、未到達、対、13.8ヵ月であった)。デュルバルマブはまた、新たな脳転移のより低い発生率を含む、新たな転移の頻度に対する好適な影響を有した。 Outcomes with durvalumab were shown to be clinically meaningful, as evidenced by improvements in all secondary endpoints, such as a clinically meaningful improvement in ORR of 12% compared to placebo (P<0.001). In addition, responses with durvalumab were durable compared to placebo (median DoR not reached versus 13.8 months, respectively). Durvalumab also had a favorable effect on the frequency of new metastases, including a lower incidence of new brain metastases.

デュルバルマブは、この集団において好適な安全性プロファイルを有し、このことは、より重症の疾患(ステージIIIB/IVのNSCLC)を有する患者における、単剤療法としての他の免疫療法及びその既知の安全性プロファイルと一致していた。間質性肺炎/放射線肺炎を含むいくつかの全因果関係AEの発生率は、この試験において、デュルバルマブ及びプラセボの両方でより高かったが、これはこの根治的用量のcCRT後の設定では予想外ではなかった。加えて、デュルバルマブによる間質性肺炎/放射線肺炎は、殆ど低いグレードであり、臨床的に重要なグレード3/4事象の発生率は、2つの処置グループ(3.4%対2.6%)の間でよくバランスし、同じ設定で他の試験で報告されたものよりも低かった。本明細書に示したcCRT後のデュルバルマブの好適な安全性プロファイルは、他の疾患設定に影響を与え得る。 Durvalumab had a favorable safety profile in this population, consistent with other immunotherapies as monotherapy and their known safety profile in patients with more severe disease (stage IIIB/IV NSCLC). The incidence of several all-causal AEs, including interstitial/radiation pneumonitis, was higher with both durvalumab and placebo in this study, which was not unexpected in this definitive dose post-cCRT setting. In addition, interstitial/radiation pneumonitis with durvalumab was mostly low grade, and the incidence of clinically significant grade 3/4 events was well balanced between the two treatment groups (3.4% vs. 2.6%) and lower than reported in other trials in the same setting. The favorable safety profile of durvalumab after cCRT shown here may have implications for other disease settings.

前臨床エビデンスは、化学療法及び/又は放射線療法の後にPD-L1発現が腫瘍細胞内で上方調節され、それにより免疫活性化を弱め得ることを示唆する。従って、腫瘍は、cCRT後に抗PD-L1治療に対してより感受性であり得る。本開示は、デュルバルマブによる有効性が、cCRT前のPD-L1発現状態又は白金ダブレットのタイプにかかわらず観察されたことを示唆する。更に、Dovediらは、抗PD-L1処置と分割放射線療法の、付随するが順次ではない投与が、生存率を改善し得ることを示唆した。しかしながら、本明細書に開示するデータは、cCRT後の42日以内のデュルバルマブの順次投与の臨床的利益を明らかに示す。 Preclinical evidence suggests that PD-L1 expression may be upregulated in tumor cells after chemotherapy and/or radiotherapy, thereby dampening immune activation. Therefore, tumors may be more sensitive to anti-PD-L1 treatment after cCRT. The present disclosure suggests that efficacy with durvalumab was observed regardless of pre-cCRT PD-L1 expression status or type of platinum doublet. Furthermore, Dovedi et al. suggested that concomitant but not sequential administration of anti-PD-L1 treatment and fractionated radiotherapy may improve survival. However, the data disclosed herein clearly demonstrate clinical benefit of sequential administration of durvalumab within 42 days after cCRT.

このデータは、ステージIIIの切除不能なNSCLCにおけるcCRT後のデュルバルマブによるPFSの統計的に有意な及び臨床的に意味のある改善、並びに管理しやすい安全性プロファイルを示す。非選択患者集団におけるこれらの肯定的な知見は、ベースラインのcCRT前の腫瘍PD-L1発現にかかわらず、この設定におけるデュルバルマブの潜在的な新たな役割を示唆し、またより一般的には、集学的療法において免疫療法を使用することにより、追加の臨床的利益が達成され得ることを示唆する。 The data demonstrate a statistically significant and clinically meaningful improvement in PFS with durvalumab after cCRT in stage III unresectable NSCLC and a manageable safety profile. These positive findings in an unselected patient population suggest a potential novel role for durvalumab in this setting, regardless of baseline pre-cCRT tumor PD-L1 expression, and, more generally, suggest that additional clinical benefits may be achieved through the use of immunotherapy in multimodal therapy.

別の態様
前述の記載から、本明細書に記載される本発明に変更及び修正を行って、それを様々な使用及び状態に採用し得ることが明らかであろう。そのような態様も、以下の特許請求の範囲に含まれる。
ALTERNATIVE ASPECTS From the foregoing description, it will be apparent that changes and modifications may be made to the invention described herein to adapt it to various uses and situations. Such aspects are also included in the following claims.

本明細書の変数の任意の定義における要素のリストの引用は、挙げられた要素の任意の単一の要素又は組み合わせ(又は下位の組み合わせ)としての変数の定義を含む。本明細書における態様の引用は、任意の単一の態様としてのその態様、又は任意の別の態様若しくはその一部との組み合わせでの態様を含む。 Reference to a list of elements in any definition of a variable herein includes definitions of the variable as any single element or combination (or subcombination) of the listed elements. Reference to an aspect herein includes that aspect as any single aspect or in combination with any other aspect or portion thereof.

本明細書に言及された全特許及び刊行物は、あたかも独立した各特許及び刊行物が、参照により組み込まれることを特に及び個々に示されるかの如く、それと同じ範囲で参照により組み込まれる。 All patents and publications mentioned herein are incorporated by reference to the same extent as if each individual patent and publication was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.

本開示は以下の配列情報を包含する。
SEQUENCE LISTING

<110> ASTRAZENECA AB

<120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING LATE STAGE LUNG CANCER

<130> PA23-193


<160> 10

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide

<400> 1
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser
20 25 30


Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45


Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60


Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80


Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro
85 90 95


Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105


<210> 2
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide

<400> 2
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30


Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110


Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide

<400> 3
Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Trp Met Ser
1 5 10


<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide

<400> 4
Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15


Gly



<210> 5
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<210> 6
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide

<400> 6
Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10


<210> 7
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide

<400> 7
Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5


<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide

<400> 8
Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro Trp Thr
1 5


<210> 9
<211> 176
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 9
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15


Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
20 25 30


Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
35 40 45


Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
50 55 60


Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
65 70 75 80


Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
85 90 95


Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
100 105 110


Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His Leu Val
115 120 125


Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr Phe Ile
130 135 140


Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys Gly Ile
145 150 155 160


Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu Glu Thr
165 170 175


<210> 10
<211> 3349
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 10
ggcgcaacgc tgagcagctg gcgcgtcccg cgcggcccca gttctgcgca gcttcccgag 60

gctccgcacc agccgcgctt ctgtccgcct gcagggcatt ccagaaagat gaggatattt 120

gctgtcttta tattcatgac ctactggcat ttgctgaacg ccccatacaa caaaatcaac 180

caaagaattt tggttgtgga tccagtcacc tctgaacatg aactgacatg tcaggctgag 240

ggctacccca aggccgaagt catctggaca agcagtgacc atcaagtcct gagtggtaag 300

accaccacca ccaattccaa gagagaggag aagcttttca atgtgaccag cacactgaga 360

atcaacacaa caactaatga gattttctac tgcactttta ggagattaga tcctgaggaa 420

aaccatacag ctgaattggt catcccagaa ctacctctgg cacatcctcc aaatgaaagg 480

actcacttgg taattctggg agccatctta ttatgccttg gtgtagcact gacattcatc 540

ttccgtttaa gaaaagggag aatgatggat gtgaaaaaat gtggcatcca agatacaaac 600

tcaaagaagc aaagtgatac acatttggag gagacgtaat ccagcattgg aacttctgat 660

cttcaagcag ggattctcaa cctgtggttt aggggttcat cggggctgag cgtgacaaga 720

ggaaggaatg ggcccgtggg atgcaggcaa tgtgggactt aaaaggccca agcactgaaa 780

atggaacctg gcgaaagcag aggaggagaa tgaagaaaga tggagtcaaa cagggagcct 840

ggagggagac cttgatactt tcaaatgcct gaggggctca tcgacgcctg tgacagggag 900

aaaggatact tctgaacaag gagcctccaa gcaaatcatc cattgctcat cctaggaaga 960

cgggttgaga atccctaatt tgagggtcag ttcctgcaga agtgcccttt gcctccactc 1020

aatgcctcaa tttgttttct gcatgactga gagtctcagt gttggaacgg gacagtattt 1080

atgtatgagt ttttcctatt tattttgagt ctgtgaggtc ttcttgtcat gtgagtgtgg 1140

ttgtgaatga tttcttttga agatatattg tagtagatgt tacaattttg tcgccaaact 1200

aaacttgctg cttaatgatt tgctcacatc tagtaaaaca tggagtattt gtaaggtgct 1260

tggtctcctc tataactaca agtatacatt ggaagcataa agatcaaacc gttggttgca 1320

taggatgtca cctttattta acccattaat actctggttg acctaatctt attctcagac 1380

ctcaagtgtc tgtgcagtat ctgttccatt taaatatcag ctttacaatt atgtggtagc 1440

ctacacacat aatctcattt catcgctgta accaccctgt tgtgataacc actattattt 1500

tacccatcgt acagctgagg aagcaaacag attaagtaac ttgcccaaac cagtaaatag 1560

cagacctcag actgccaccc actgtccttt tataatacaa tttacagcta tattttactt 1620

taagcaattc ttttattcaa aaaccattta ttaagtgccc ttgcaatatc aatcgctgtg 1680

ccaggcattg aatctacaga tgtgagcaag acaaagtacc tgtcctcaag gagctcatag 1740

tataatgagg agattaacaa gaaaatgtat tattacaatt tagtccagtg tcatagcata 1800

aggatgatgc gaggggaaaa cccgagcagt gttgccaaga ggaggaaata ggccaatgtg 1860

gtctgggacg gttggatata cttaaacatc ttaataatca gagtaatttt catttacaaa 1920

gagaggtcgg tacttaaaat aaccctgaaa aataacactg gaattccttt tctagcatta 1980

tatttattcc tgatttgcct ttgccatata atctaatgct tgtttatata gtgtctggta 2040

ttgtttaaca gttctgtctt ttctatttaa atgccactaa attttaaatt catacctttc 2100

catgattcaa aattcaaaag atcccatggg agatggttgg aaaatctcca cttcatcctc 2160

caagccattc aagtttcctt tccagaagca actgctactg cctttcattc atatgttctt 2220

ctaaagatag tctacatttg gaaatgtatg ttaaaagcac gtatttttaa aatttttttc 2280

ctaaatagta acacattgta tgtctgctgt gtactttgct atttttattt attttagtgt 2340

ttcttatata gcagatggaa tgaatttgaa gttcccaggg ctgaggatcc atgccttctt 2400

tgtttctaag ttatctttcc catagctttt cattatcttt catatgatcc agtatatgtt 2460

aaatatgtcc tacatataca tttagacaac caccatttgt taagtatttg ctctaggaca 2520

gagtttggat ttgtttatgt ttgctcaaaa ggagacccat gggctctcca gggtgcactg 2580

agtcaatcta gtcctaaaaa gcaatcttat tattaactct gtatgacaga atcatgtctg 2640

gaacttttgt tttctgcttt ctgtcaagta taaacttcac tttgatgctg tacttgcaaa 2700

atcacatttt ctttctggaa attccggcag tgtaccttga ctgctagcta ccctgtgcca 2760

gaaaagcctc attcgttgtg cttgaaccct tgaatgccac cagctgtcat cactacacag 2820

ccctcctaag aggcttcctg gaggtttcga gattcagatg ccctgggaga tcccagagtt 2880

tcctttccct cttggccata ttctggtgtc aatgacaagg agtaccttgg ctttgccaca 2940

tgtcaaggct gaagaaacag tgtctccaac agagctcctt gtgttatctg tttgtacatg 3000

tgcatttgta cagtaattgg tgtgacagtg ttctttgtgt gaattacagg caagaattgt 3060

ggctgagcaa ggcacatagt ctactcagtc tattcctaag tcctaactcc tccttgtggt 3120

gttggatttg taaggcactt tatccctttt gtctcatgtt tcatcgtaaa tggcataggc 3180

agagatgata cctaattctg catttgattg tcactttttg tacctgcatt aatttaataa 3240

aatattctta tttattttgt tacttggtac accagcatgt ccattttctt gtttattttg 3300

tgtttaataa aatgttcagt ttaacatccc agtggagaaa gttaaaaaa 3349
The disclosure includes the following sequence information.
SEQUENCE LISTING

<110> ASTRAZENECA AB

<120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING LATE STAGE LUNG CANCER

<130> PA23-193


<160> 10

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide

<400> 1
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser
20 25 30


Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45


Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60


Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
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Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro
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Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105


<210> 2
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30


Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
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Ala Arg Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp Tyr Trp Gly
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide

<400> 3
Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Trp Met Ser
1 5 10


<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 4
Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15


Gly



<210> 5
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 5
Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp Tyr
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<211> 12
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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide

<400> 6
Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10


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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 7
Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5


<210> 8
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide

<400> 8
Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro Trp Thr
1 5


<210> 9
<211> 176
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 9
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15


Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
20 25 30


Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
35 40 45


Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
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Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
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Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
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Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
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Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His Leu Val
115 120 125


Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr Phe Ile
130 135 140


Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys Gly Ile
145 150 155 160


Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu Glu Thr
165 170 175


<210> 10
<211> 3349
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 10
ggcgcaacgc tgagcagctg gcgcgtcccg cgcggcccca gttctgcgca gcttcccgag 60

gctccgcacc agccgcgctt ctgtccgcct gcagggcatt ccagaaagat gaggatattt 120

gctgtcttta tattcatgac ctactggcat ttgctgaacg ccccatacaa caaatcaac 180

caaagaattt tggttgtgga tccagtcacc tctgaacatg aactgacatg tcaggctgag 240

ggctacccca aggccgaagt catctggaca agcagtgacc atcaagtcct gagtggtaag 300

accaccacca ccaattccaa gagagaggag aagcttttca atgtgaccag cacactgaga 360

atcaacacaa caactaatga gattttctac tgcactttta ggagattaga tcctgaggaa 420

aaccatacag ctgaattggt catcccagaa ctacctctgg cacatcctcc aaatgaaagg 480

actcacttgg taattctggg agccatctta ttatgccttg gtgtagcact gacattcatc 540

ttccgtttaa gaaaagggag aatgatggat gtgaaaaaat gtggcatcca agatacaaac 600

tcaaagaagc aaagtgatac acatttggag gagacgtaat ccagcattgg aacttctgat 660

cttcaagcag ggattctcaa cctgtggttt aggggttcat cggggctgag cgtgacaaga 720

ggaaggaatg ggcccgtggg atgcaggcaa tgtgggactt aaaaggccca agcactgaaa 780

atggaacctg gcgaaagcag aggagagaa tgaagaaaga tggagtcaaa cagggagcct 840

ggagggagac cttgatactt tcaaatgcct gaggggctca tcgacgcctg tgacagggag 900

aaaggatact tctgaacaag gagcctccaa gcaaatcatc cattgctcat cctaggaaga 960

cgggttgaga atccctaatt tgagggtcag ttcctgcaga agtgcccttt gcctccactc 1020

aatgcctcaa ttgtttttct gcatgactga gagtctcagt gttggaacgg gacagtattt 1080

atgtatgagt ttttcctatt tattttgagt ctgtgaggtc ttcttgtcat gtgagtgtgg 1140

ttgtgaatga ttcttttga agatatattg tagtagatgt tacaattttg tcgccaaact 1200

aaaacttgctg cttaatgatt tgctcacatc tagtaaaaca tggagtattt gtaaggtgct 1260

tggtctcctc tataactaca agtatacatt ggaagcataa agatcaaacc gttggttgca 1320

taggatgtca cctttattta acccattaat actctggttg acctaatctt attctcagac 1380

ctcaagtgtc tgtgcagtat ctgttccatt taaatatcag ctttacaatt atgtggtagc 1440

ctacacacat aatctcattt catcgctgta accaccctgt tgtgataacc actattattt 1500

tacccatcgt acagctgagg aagcaaacag attaagtaac ttgcccaaac cagtaaatag 1560

cagacctcag actgccaccc actgtccttt tataatacaa tttacagcta tattttactt 1620

taagcaattc ttttattcaa aaaccattta ttaagtgccc ttgcaatatc aatcgctgtg 1680

ccaggcattg aatctacaga tgtgagcaag acaaagtacc tgtcctcaag gagctcatag 1740

tataatgagg agattaacaa gaaaatgtat tattacaatt tagtccagtg tcatagcata 1800

aggatgatgc gaggggaaaa cccgagcagt gttgccaaga ggaggaaata ggccaatgtg 1860

gtctgggacg gttggatata cttaaacatc ttaataatca gagtaatttt catttacaaa 1920

gagaggtcgg tacttaaaat aaccctgaaa aataacactg gaattccttt tctagcatta 1980

tatttattcc tgatttgcct ttgccatata atctaatgct tgtttatata gtgtctggta 2040

ttgtttaaca gttctgtctt ttctatttaa atgccactaa attttaaatt catacctttc 2100

catgattcaa aattcaaaag atcccatggg agatggttgg aaaatctcca cttcatcctc 2160

caagccattc aagtttcctt tccagaagca actgctactg cctttcattc atatgttctt 2220

ctaaagatag tctacatttg gaaatgtatg ttaaaagcac gtatttttaa aatttttttc 2280

ctaaatagta acacattgta tgtctgctgt gtactttgct atttttattt attttagtgt 2340

ttcttatata gcagatggaa tgaatttgaa gttcccaggg ctgaggatcc atgccttctt 2400

tgtttctaag ttatctttcc catagctttt cattatcttt catatgatcc agtatatgtt 2460

aaaatatgtcc tacatataca tttagacaac caccatttgt taagtatttg ctctaggaca 2520

gagtttggat ttgtttatgt ttgctcaaaa ggagacccat gggctctcca gggtgcactg 2580

agtcaatcta gtcctaaaaa gcaatcttat tattaactct gtatgacaga atcatgtctg 2640

gaacttttgt ttctgcttt ctgtcaagta taaacttcac tttgatgctg tacttgcaaa 2700

atcacatttt ctttctggaa attccggcag tgtaccttga ctgctagcta ccctgtgcca 2760

gaaaagcctc attcgttgtg cttgaaccct tgaatgccac cagctgtcat cactacacag 2820

ccctcctaag aggcttcctg gaggtttcga gattcagatg ccctgggaga tcccagagtt 2880

tccttttccct cttggccata ttctggtgtc aatgacaagg agtaccttgg ctttgccaca 2940

tgtcaaggct gaagaaacag tgtctccaac agagctcctt gtgttatctg tttgtacatg 3000

tgcatttgta cagtaattgg tgtgacagtg ttctttgtgt gaattacagg caagaattgt 3060

ggctgagcaa ggcacatagt ctactcagtc tattcctaag tcctaactcc tccttgtggt 3120

gttggatttg taaggcactt tatccctttt gtctcatgtt tcatcgtaaa tggcataggc 3180

agagatgata cctaattctg catttgattg tcactttttg tacctgcatt aatttaataa 3240

aatattctta tttattttgt tacttggtac accagcatgt ccattttctt gtttattttg 3300

tgtttaataa aatgttcagt ttaacatccc agtggagaaa gttaaaaaa 3349

本明細書に言及された全特許及び刊行物は、あたかも独立した各特許及び刊行物が、参照により組み込まれることを特に及び個々に示されるかの如く、それと同じ範囲で参照により組み込まれる。本開示は以下の実施形態を包含する。
[1] 切除不能な非小細胞肺癌(NSCLC)を有する患者の無増悪期間(PFS)を延長する方法であって、前記方法は、前記患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、前記患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIII患者である、方法。
[2] 前記化学放射線療法が白金ベースである、実施形態1に記載の方法。
[3] 前記ヒト抗PD-L1抗体が、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む、実施形態1に記載の方法。
[4] 前記ヒト抗PD-L1抗体が:
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR1;及び
配列番号4のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び
配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR3;及び
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR1;及び
配列番号7のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
配列番号8のアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む、実施形態1に記載の方法。
[5] 前記ヒト抗PD-L1抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブである、実施形態1に記載の方法。
[6] 前記ヒト抗PD-L1抗体を用いた処置が、10mg/kg、静脈内Q2Wである、実施形態1に記載の方法。
[7] PFSがプラセボに対して少なくとも5ヵ月増大する、実施形態1に記載の方法。
[8] PFSが少なくとも13ヵ月である、実施形態1に記載の方法。
[9] 前記患者がPD-L1(+)である、実施形態1に記載の方法。
[10] 前記患者がPD-L1(-)である、実施形態1に記載の方法。
[11] 前記患者がEGFR変異(+)である、実施形態1に記載の方法。
[12] 前記患者がEGFR変異(-)又は野生型である、実施形態1に記載の方法。
[13] 切除不能なNSCLCを有する患者の奏効率(ORR)を増大する方法であって、前記方法は、前記患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、前記患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である、方法。
[14] 前記化学放射線療法が白金ベースである、実施形態13に記載の方法。
[15] 前記ヒト抗PD-L1抗体が、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む、実施形態13に記載の方法。
[16] 前記ヒト抗PD-L1抗体が:
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR1;及び
配列番号4のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び
配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR3;及び
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR1;及び
配列番号7のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
配列番号8のアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む、実施形態13に記載の方法。
[17] 前記ヒト抗PD-L1抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブである、実施形態13に記載の方法。
[18] 前記ヒト抗PD-L1抗体を用いた処置が、10mg/kg、静脈内Q2Wである、実施形態13に記載の方法。
[19] 前記ORRが、プラセボに対して少なくとも12%増大する、実施形態13に記載の方法。
[20] 前記患者がPD-L1(+)である、実施形態13に記載の方法。
[21] 前記患者がPD-L1(-)である、実施形態13に記載の方法。
[22] 前記患者がEGFR変異(+)である、実施形態13に記載の方法。
[23] 前記患者がEGFR変異(-)又は野生型である、実施形態13に記載の方法。
[24] 切除不能なNSCLCを有する患者における死又は転移までの時間(TTDM)を増大する方法であって、前記方法は、前記患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、前記患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である、方法。
[25] 前記化学放射線療法が白金ベースである、実施形態24に記載の方法。
[26] 前記ヒト抗PD-L1抗体が、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む、実施形態24に記載の方法。
[27] 前記ヒト抗PD-L1抗体が:
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR1;及び
配列番号4のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び
配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR3;及び
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR1;及び
配列番号7のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
配列番号8のアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む、実施形態24に記載の方法。
[28] 前記ヒト抗PD-L1抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブである、実施形態24に記載の方法。
[29] 前記ヒト抗PD-L1抗体を用いた処置が、10mg/kg、静脈内Q2Wである、実施形態24に記載の方法。
[30] 前記TDDMが、プラセボに対して少なくとも4ヵ月増大する、実施形態24に記載の方法。
[31] 切除不能なNSCLCを有する患者における脳転移の発生率を低下させる方法であって、前記方法は、前記患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、前記患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である、方法。
[32] 前記化学放射線療法が白金ベースである、実施形態31に記載の方法。
[33] 前記ヒト抗PD-L1抗体が、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む、実施形態31に記載の方法。
[34] 前記ヒト抗PD-L1抗体が:
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR1;及び
配列番号4のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び
配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR3;及び
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR1;及び
配列番号7のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
配列番号8のアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む、実施形態31に記載の方法。
[35] 前記ヒト抗PD-L1抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブである、実施形態31に記載の方法。
[36] 前記ヒト抗PD-L1抗体を用いた処置が、10mg/kg、静脈内Q2Wである、実施形態31に記載の方法。
[37] 前記脳転移の発生率が、プラセボに対して少なくとも5ヵ月低下する、実施形態31に記載の方法。
[38] ステージIIIの切除不能なNSCLCを有する患者の処置方法であって、前記方法は、前記患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、前記患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していない、方法。
[39] 前記ヒト抗PD-L1抗体が、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む、実施形態38に記載の方法。
[40] 前記ヒト抗PD-L1抗体が:
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR1;及び
配列番号4のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び
配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR3;及び
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR1;及び
配列番号7のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
配列番号8のアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む、実施形態38に記載の方法。
[41] 前記抗PD-L1抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブである、実施形態38に記載の方法。
[42] 前記ヒト抗PD-L1抗体を用いた処置が、10mg/kg、静脈内Q2Wである、実施形態38に記載の方法。
All patents and publications mentioned herein are incorporated by reference to the same extent as if each individual patent and publication was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. The present disclosure includes the following embodiments.
[1] A method of prolonging the time to progression (PFS) of a patient with unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC), said method comprising treating said patient with a human anti-PD-L1 antibody, said patient being a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy.
[2] The method of embodiment 1, wherein said chemoradiation therapy is platinum-based.
[3] The method of embodiment 1, wherein the human anti-PD-L1 antibody comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1 and a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:2.
[4] the human anti-PD-L1 antibody:
a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:3; and
a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4; and
a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:5; and
a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:6; and
a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:7; and
VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:8
2. The method of embodiment 1, comprising:
[5] The method of embodiment 1, wherein the human anti-PD-L1 antibody is durvalumab, avelumab, or atezolizumab.
[6] The method of embodiment 1, wherein the treatment with said human anti-PD-L1 antibody is 10 mg/kg intravenous Q2W.
[7] The method of embodiment 1, wherein PFS is increased over placebo by at least 5 months.
[8] The method of embodiment 1, wherein the PFS is at least 13 months.
[9] The method of embodiment 1, wherein said patient is PD-L1(+).
[10] The method of embodiment 1, wherein the patient is PD-L1(-).
[11] The method of embodiment 1, wherein said patient is EGFR mutated (+).
[12] The method of embodiment 1, wherein the patient is EGFR mutant (-) or wild type.
[13] A method of increasing the response rate (ORR) of a patient with unresectable NSCLC, said method comprising treating said patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein said patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy.
[14] The method of embodiment 13, wherein said chemoradiation therapy is platinum-based.
[15] The method of embodiment 13, wherein said human anti-PD-L1 antibody comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1 and a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:2.
[16] wherein the human anti-PD-L1 antibody:
a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:3; and
a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4; and
a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:5; and
a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:6; and
a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:7; and
VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:8
14. The method of embodiment 13, comprising:
[17] The method of embodiment 13, wherein said human anti-PD-L1 antibody is durvalumab, avelumab, or atezolizumab.
[18] The method of embodiment 13, wherein the treatment with said human anti-PD-L1 antibody is 10 mg/kg intravenous Q2W.
[19] The method of embodiment 13, wherein said ORR is increased by at least 12% relative to placebo.
[20] The method of embodiment 13, wherein said patient is PD-L1(+).
[21] The method of embodiment 13, wherein said patient is PD-L1(-).
[22] The method of embodiment 13, wherein said patient is EGFR mutated (+).
[23] The method of embodiment 13, wherein said patient is EGFR mutated (-) or wild type.
[24] A method of increasing time to death or metastasis (TTDM) in a patient with unresectable NSCLC, said method comprising treating said patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein said patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy.
[25] The method of embodiment 24, wherein said chemoradiation therapy is platinum-based.
[26] The method of embodiment 24, wherein said human anti-PD-L1 antibody comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1 and a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:2.
[27] wherein the human anti-PD-L1 antibody:
a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:3; and
a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4; and
a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:5; and
a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:6; and
a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:7; and
VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:8
25. The method of embodiment 24, comprising:
[28] The method of embodiment 24, wherein said human anti-PD-L1 antibody is durvalumab, avelumab, or atezolizumab.
[29] The method of embodiment 24, wherein the treatment with the human anti-PD-L1 antibody is 10 mg/kg intravenous Q2W.
[30] The method of embodiment 24, wherein said TDDM is increased relative to placebo by at least 4 months.
[31] A method of reducing the incidence of brain metastases in a patient with unresectable NSCLC, said method comprising treating said patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein said patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy.
[32] The method of embodiment 31, wherein said chemoradiation therapy is platinum-based.
[33] The method of embodiment 31, wherein said human anti-PD-L1 antibody comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1 and a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:2.
[34] wherein the human anti-PD-L1 antibody:
a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:3; and
a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4; and
a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:5; and
a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:6; and
a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:7; and
VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:8
32. The method of embodiment 31, comprising:
[35] The method of embodiment 31, wherein said human anti-PD-L1 antibody is durvalumab, avelumab, or atezolizumab.
[36] The method of embodiment 31, wherein the treatment with said human anti-PD-L1 antibody is 10 mg/kg intravenous Q2W.
[37] The method of embodiment 31, wherein the incidence of brain metastases is reduced relative to placebo by at least 5 months.
[38] A method of treating a patient with stage III unresectable NSCLC, said method comprising treating said patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein said patient has not progressed after definitive chemoradiation therapy.
[39] The method of embodiment 38, wherein said human anti-PD-L1 antibody comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1 and a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:2.
[40] wherein the human anti-PD-L1 antibody:
a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:3; and
a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4; and
a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:5; and
a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:6; and
a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:7; and
VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:8
39. The method of embodiment 38, comprising:
[41] The method of embodiment 38, wherein said anti-PD-L1 antibody is durvalumab, avelumab, or atezolizumab.
[42] The method of embodiment 38, wherein the treatment with said human anti-PD-L1 antibody is 10 mg/kg intravenous Q2W.

Claims (42)

切除不能な非小細胞肺癌(NSCLC)を有する患者の無増悪期間(PFS)を延長する方法であって、前記方法は、前記患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、前記患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIII患者である、方法。 A method of prolonging time to progression (PFS) in a patient with unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC), said method comprising treating said patient with a human anti-PD-L1 antibody, said patient being a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy. 前記化学放射線療法が白金ベースである、請求項1に記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein said chemoradiation therapy is platinum-based. 前記ヒト抗PD-L1抗体が、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein said human anti-PD-L1 antibody comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1 and a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:2. 前記ヒト抗PD-L1抗体が:
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR1;及び
配列番号4のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び
配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR3;及び
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR1;及び
配列番号7のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
配列番号8のアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む、請求項1に記載の方法。
wherein said human anti-PD-L1 antibody:
VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:3; and VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:4; and VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:5; and VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:6;
2. The method of claim 1, comprising:
前記ヒト抗PD-L1抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブである、請求項1に記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein the human anti-PD-L1 antibody is durvalumab, avelumab, or atezolizumab. 前記ヒト抗PD-L1抗体を用いた処置が、10mg/kg、静脈内Q2Wである、請求項1に記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein the treatment with the human anti-PD-L1 antibody is 10 mg/kg, intravenous Q2W. PFSがプラセボに対して少なくとも5ヵ月増大する、請求項1に記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein PFS is increased over placebo by at least 5 months. PFSが少なくとも13ヵ月である、請求項1に記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein the PFS is at least 13 months. 前記患者がPD-L1(+)である、請求項1に記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein said patient is PD-L1(+). 前記患者がPD-L1(-)である、請求項1に記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein the patient is PD-L1(-). 前記患者がEGFR変異(+)である、請求項1に記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein said patient is EGFR mutated (+). 前記患者がEGFR変異(-)又は野生型である、請求項1に記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein said patient is EGFR mutated (-) or wild type. 切除不能なNSCLCを有する患者の奏効率(ORR)を増大する方法であって、前記方法は、前記患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、前記患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である、方法。 A method of increasing the response rate (ORR) of a patient with unresectable NSCLC, said method comprising treating said patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein said patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy. 前記化学放射線療法が白金ベースである、請求項13に記載の方法。 14. The method of claim 13, wherein said chemoradiation therapy is platinum-based. 前記ヒト抗PD-L1抗体が、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む、請求項13に記載の方法。 14. The method of claim 13, wherein said human anti-PD-L1 antibody comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1 and a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:2. 前記ヒト抗PD-L1抗体が:
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR1;及び
配列番号4のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び
配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR3;及び
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR1;及び
配列番号7のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
配列番号8のアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む、請求項13に記載の方法。
wherein said human anti-PD-L1 antibody:
VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:3; and VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:4; and VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:5; and VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:6;
14. The method of claim 13, comprising:
前記ヒト抗PD-L1抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブである、請求項13に記載の方法。 14. The method of claim 13, wherein the human anti-PD-L1 antibody is durvalumab, avelumab, or atezolizumab. 前記ヒト抗PD-L1抗体を用いた処置が、10mg/kg、静脈内Q2Wである、請求項13に記載の方法。 14. The method of claim 13, wherein the treatment with the human anti-PD-L1 antibody is 10 mg/kg, intravenous Q2W. 前記ORRが、プラセボに対して少なくとも12%増大する、請求項13に記載の方法。 14. The method of claim 13, wherein the ORR is increased by at least 12% over placebo. 前記患者がPD-L1(+)である、請求項13に記載の方法。 14. The method of claim 13, wherein said patient is PD-L1(+). 前記患者がPD-L1(-)である、請求項13に記載の方法。 14. The method of claim 13, wherein the patient is PD-L1(-). 前記患者がEGFR変異(+)である、請求項13に記載の方法。 14. The method of claim 13, wherein said patient is EGFR mutated (+). 前記患者がEGFR変異(-)又は野生型である、請求項13に記載の方法。 14. The method of claim 13, wherein the patient is EGFR mutant (-) or wild type. 切除不能なNSCLCを有する患者における死又は転移までの時間(TTDM)を増大する方法であって、前記方法は、前記患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、前記患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である、方法。 A method of increasing time to death or metastasis (TTDM) in a patient with unresectable NSCLC, said method comprising treating said patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein said patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy. 前記化学放射線療法が白金ベースである、請求項24に記載の方法。 25. The method of claim 24, wherein said chemoradiation therapy is platinum-based. 前記ヒト抗PD-L1抗体が、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む、請求項24に記載の方法。 25. The method of claim 24, wherein said human anti-PD-L1 antibody comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1 and a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:2. 前記ヒト抗PD-L1抗体が:
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR1;及び
配列番号4のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び
配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR3;及び
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR1;及び
配列番号7のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
配列番号8のアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む、請求項24に記載の方法。
wherein said human anti-PD-L1 antibody:
VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:3; and VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:4; and VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:5; and VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:6;
25. The method of claim 24, comprising:
前記ヒト抗PD-L1抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブである、請求項24に記載の方法。 25. The method of claim 24, wherein the human anti-PD-L1 antibody is durvalumab, avelumab, or atezolizumab. 前記ヒト抗PD-L1抗体を用いた処置が、10mg/kg、静脈内Q2Wである、請求項24に記載の方法。 25. The method of claim 24, wherein the treatment with the human anti-PD-L1 antibody is 10 mg/kg intravenous Q2W. 前記TDDMが、プラセボに対して少なくとも4ヵ月増大する、請求項24に記載の方法。 25. The method of claim 24, wherein the TDDM increases relative to placebo by at least 4 months. 切除不能なNSCLCを有する患者における脳転移の発生率を低下させる方法であって、前記方法は、前記患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、前記患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージIIIの患者である、方法。 A method of reducing the incidence of brain metastases in a patient with unresectable NSCLC, said method comprising treating said patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein said patient is a Stage III patient who has not progressed after definitive chemoradiation therapy. 前記化学放射線療法が白金ベースである、請求項31に記載の方法。 32. The method of claim 31, wherein said chemoradiation therapy is platinum-based. 前記ヒト抗PD-L1抗体が、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む、請求項31に記載の方法。 32. The method of claim 31, wherein said human anti-PD-L1 antibody comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1 and a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:2. 前記ヒト抗PD-L1抗体が:
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR1;及び
配列番号4のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び
配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR3;及び
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR1;及び
配列番号7のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
配列番号8のアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む、請求項31に記載の方法。
wherein said human anti-PD-L1 antibody:
VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:3; and VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:4; and VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:5; and VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:6;
32. The method of claim 31, comprising:
前記ヒト抗PD-L1抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブである、請求項31に記載の方法。 32. The method of claim 31, wherein the human anti-PD-L1 antibody is durvalumab, avelumab, or atezolizumab. 前記ヒト抗PD-L1抗体を用いた処置が、10mg/kg、静脈内Q2Wである、請求項31に記載の方法。 32. The method of claim 31, wherein the treatment with the human anti-PD-L1 antibody is 10 mg/kg intravenous Q2W. 前記脳転移の発生率が、プラセボに対して少なくとも5ヵ月低下する、請求項31に記載の方法。 32. The method of claim 31, wherein the incidence of brain metastases is reduced relative to placebo by at least 5 months. ステージIIIの切除不能なNSCLCを有する患者の処置方法であって、前記方法は、前記患者をヒト抗PD-L1抗体で処置することを含み、前記患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していない、方法。 A method of treating a patient with stage III unresectable NSCLC, said method comprising treating said patient with a human anti-PD-L1 antibody, wherein said patient has not progressed after definitive chemoradiation therapy. 前記ヒト抗PD-L1抗体が、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む、請求項38に記載の方法。 39. The method of claim 38, wherein said human anti-PD-L1 antibody comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1 and a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:2. 前記ヒト抗PD-L1抗体が:
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR1;及び
配列番号4のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び
配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR3;及び
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR1;及び
配列番号7のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
配列番号8のアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む、請求項38に記載の方法。
wherein said human anti-PD-L1 antibody:
VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:3; and VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:4; and VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:5; and VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:6;
39. The method of claim 38, comprising:
前記抗PD-L1抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブである、請求項38に記載の方法。 39. The method of claim 38, wherein the anti-PD-L1 antibody is durvalumab, avelumab, or atezolizumab. 前記ヒト抗PD-L1抗体を用いた処置が、10mg/kg、静脈内Q2Wである、請求項38に記載の方法。 39. The method of claim 38, wherein the treatment with the human anti-PD-L1 antibody is 10 mg/kg intravenous Q2W.
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