JP2023073798A - 診断支援装置、プログラム及び診断支援方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 本発明が解決しようとする課題は、核医学画像診断における偽陰性及び偽陽性の低減することである。【解決手段】 実施形態に従う診断支援装置は、照合部と推定部とを備える。照合部は、被検体の核医学撮像から得た診断薬の集積部位の情報である第１の部位情報と、被検体から採取された診断薬を含むエクソソームの由来部位の情報である第２の部位情報とを照合する。推定部は、照合の結果、第１の部位情報のうち第２の部位情報と一致した部位に、腫瘍が存在すると推定する。【選択図】 図１
Description
本明細書及び図面に開示の実施形態は、診断支援装置、プログラム及び診断支援方法に関する。
核医学画像診断においては診断薬の集積箇所により腫瘍の位置を推定するが、読影医の習熟度による判断の差が大きく、偽陰性及び偽陽性が生じ得ることが知られている。例えば、肺悪性腫瘍の疑いの場合、１８．４％が偽陰性、４．３５％が偽陽性であることが報告されている。また、口腔咽頭扁平上皮癌の化学放射線療法後残存、再発疑いの場合、５９．２％が偽陽性であることが報告されている。
本明細書及び図面に開示の実施形態が解決しようとする課題の一つは、核医学画像診断における偽陰性及び偽陽性を低減することである。ただし、本明細書及び図面に開示の実施形態により解決しようとする課題は上記課題に限られない。後述する実施形態に示す各構成による各効果に対応する課題を他の課題として位置づけることもできる。
実施形態に係る診断支援装置は、照合部と推定部とを備える。照合部は、検体の核医学撮像から得た診断薬の集積部位の情報である第１の部位情報と、被検体から採取された診断薬を含むエクソソームの由来部位の情報第２の部位情報とを照合する。推定部は、前記照合の結果、第１の部位情報のうち第２の部位情報と一致した部位に、腫瘍が存在すると推定する。
以下、図面を参照しながら、診断支援装置、プログラム及び診断支援方法の実施形態について詳細に説明する。
（第１の実施形態）
第１の実施形態に係る診断支援装置の１例は、被検体の核医学撮像から得た診断薬の集積部位情報に、同じ被検体のエクソソーム解析から得た由来部位情報を組合せることにより、該被検体中の腫瘍の存在する部位を推定する診断支援方法に用いるための装置である。
第１の実施形態に係る診断支援装置の１例は、被検体の核医学撮像から得た診断薬の集積部位情報に、同じ被検体のエクソソーム解析から得た由来部位情報を組合せることにより、該被検体中の腫瘍の存在する部位を推定する診断支援方法に用いるための装置である。
図１は、第１の実施形態に係る診断支援装置の構成例を示す図である。例えば、図１に示すように、本実施形態に係る診断支援装置１は、照合部２と推定部３とを少なくとも含む。照合部２は、被検体の核医学撮像から得た診断薬の集積部位の情報（以下、「第１の部位情報」とも称する）と、被検体から採取された診断薬を含むエクソソームの由来部位の情報（以下、「第２の部位情報」とも称する）とを照合する。推定部３は、前記照合の結果、第１の部位情報のうち第２の部位情報と一致した部位に、腫瘍が存在すると推定する。
例えば、前記推定部は、前記照合の結果、
前記第１の部位情報に含まれ、前記第２の部位情報に含まれる部位について腫瘍が存在する（陽性）と判定し、
前記第１の部位情報に含まれ、前記第２の部位情報に含まれない部位について腫瘍以外が存在する（偽陽性）と判定し、
前記第１の部位情報に含まれず、前記第２の部位情報に含まれる部位について腫瘍が存在する（偽陰性）と判定してもよい。
前記第１の部位情報に含まれ、前記第２の部位情報に含まれる部位について腫瘍が存在する（陽性）と判定し、
前記第１の部位情報に含まれ、前記第２の部位情報に含まれない部位について腫瘍以外が存在する（偽陽性）と判定し、
前記第１の部位情報に含まれず、前記第２の部位情報に含まれる部位について腫瘍が存在する（偽陰性）と判定してもよい。
（第２の実施形態）
図２ａに示すように、第２の実施形態に係る診断支援方法は、被検体の核医学撮像から得た診断薬が集積した部位の情報と、前記被検体に含まれる前記診断薬を含むエクソソームの由来部位情報とを用いて、前記被検体中の腫瘍の存在する部位を推定する（工程Ｓ）診断支援方法であり得る。
図２ａに示すように、第２の実施形態に係る診断支援方法は、被検体の核医学撮像から得た診断薬が集積した部位の情報と、前記被検体に含まれる前記診断薬を含むエクソソームの由来部位情報とを用いて、前記被検体中の腫瘍の存在する部位を推定する（工程Ｓ）診断支援方法であり得る。
図２ｂは、第２の実施形態に係る診断支援方法の構成例を示すフローチャートである。例えば、図２ｂに示すように、本実施形態に係る診断支援方法は、以下の工程を含み得る：
被検体の核医学撮像から得た診断薬の集積部位の情報である第１の部位情報と、被検体から採取された診断薬を含むエクソソームの由来部位の情報である第２の部位情報とを照合すること（工程Ｓ１）、及び
前記照合の結果、第１の部位情報のうち第２の部位情報と一致した部位に、腫瘍が存在すると推定すること（工程Ｓ２）。
被検体の核医学撮像から得た診断薬の集積部位の情報である第１の部位情報と、被検体から採取された診断薬を含むエクソソームの由来部位の情報である第２の部位情報とを照合すること（工程Ｓ１）、及び
前記照合の結果、第１の部位情報のうち第２の部位情報と一致した部位に、腫瘍が存在すると推定すること（工程Ｓ２）。
例えば、工程Ｓ１は、第１の実施の形態に係る診断支援装置１の照合部２において実行され、工程Ｓ２は、推定部３において実行され得る。
第３の実施形態として、例えば、図１に示す診断支援装置において図２ａおよび図２ｂに示す診断支援方法を実行させるプログラムが提供されてもよい。そのような診断支援プログラムの一例は、
被検体の核医学撮像から得た診断薬の集積部位の情報である第１の部位情報と、被検体から採取された診断薬を含むエクソソームの由来部位の情報である第２の部位情報とを照合させること（Ｓ１）、及び前記照合の結果、第１の部位情報のうち第２の部位情報と一致した部位に、腫瘍が存在すると推定させること（Ｓ２）を特徴とし得る。例えば、そのようなプログラムは、実施形態の診断支援方法をコンピュータなどの処理システムで実現可能なプログラムであり、工程Ｓ１と工程Ｓ２を実行させる診断支援プログラムであり得る。
被検体の核医学撮像から得た診断薬の集積部位の情報である第１の部位情報と、被検体から採取された診断薬を含むエクソソームの由来部位の情報である第２の部位情報とを照合させること（Ｓ１）、及び前記照合の結果、第１の部位情報のうち第２の部位情報と一致した部位に、腫瘍が存在すると推定させること（Ｓ２）を特徴とし得る。例えば、そのようなプログラムは、実施形態の診断支援方法をコンピュータなどの処理システムで実現可能なプログラムであり、工程Ｓ１と工程Ｓ２を実行させる診断支援プログラムであり得る。
例えば、工程Ｓ１は、
診断薬を投与された被検体から核医学撮像イメージを得ること、
得られた撮像イメージから前記診断薬が集積した部位の情報である第１の部位情報を取得すること、
前記被検体から採取され、前記診断薬を含むエクソソームの分子情報を取得すること、
前記エクソソームの分子情報から前記エクソソームの由来部位情報である第２の部位情報を取得すること、及び
前記第１の部位情報を前記第２の部位情報と照合すること、
を含んでいてもよい。
診断薬を投与された被検体から核医学撮像イメージを得ること、
得られた撮像イメージから前記診断薬が集積した部位の情報である第１の部位情報を取得すること、
前記被検体から採取され、前記診断薬を含むエクソソームの分子情報を取得すること、
前記エクソソームの分子情報から前記エクソソームの由来部位情報である第２の部位情報を取得すること、及び
前記第１の部位情報を前記第２の部位情報と照合すること、
を含んでいてもよい。
言い換えれば、第２の実施形態に係る診断支援方法のさらなる構成例は、
診断薬を投与された被検体から核医学撮像イメージを得ること、
得られた撮像イメージから前記診断薬が集積した部位の情報である第１の部位情報を取得すること、
前記被検体から採取され、前記診断薬を含むエクソソームの分子情報を取得すること、
前記エクソソームの分子情報から前記エクソソームの由来部位情報である第２の部位情報を取得すること、
前記第１の部位情報を前記第２の部位情報と照合すること、及び
前記照合の結果、第１の部位情報のうち第２の部位情報と一致した部位に、腫瘍が存在すると推定すること
を含む。
診断薬を投与された被検体から核医学撮像イメージを得ること、
得られた撮像イメージから前記診断薬が集積した部位の情報である第１の部位情報を取得すること、
前記被検体から採取され、前記診断薬を含むエクソソームの分子情報を取得すること、
前記エクソソームの分子情報から前記エクソソームの由来部位情報である第２の部位情報を取得すること、
前記第１の部位情報を前記第２の部位情報と照合すること、及び
前記照合の結果、第１の部位情報のうち第２の部位情報と一致した部位に、腫瘍が存在すると推定すること
を含む。
（第４の実施形態）
第４の実施形態に係る診断支援方法は、診断支援装置１を用いて行われてもよい。第４の実施形態に係る診断支援方法は、図４に示す通り次の工程を含み得る：
被検体に診断薬を投与すること（工程Ｓ１）、
被検体を核医学撮像すること（工程Ｓ２）、
撮像イメージから診断薬が集積した部位の情報である第１の部位情報を取得すること（工程Ｓ３）
被検体から診断薬を含むエクソソームを採取すること（工程Ｓ４）、
エクソソームの分子情報を取得すること（工程Ｓ５）、
エクソソーム分子情報からエクソソームの由来部位情報である第２の部位情報を取得すること（工程Ｓ６）、
第１の部位情報を第２の部位情報と照合すること（工程Ｓ７）、及び
照合の結果、第１の部位情報のうち第２の部位情報と一致した部位に、腫瘍が存在すると推定すること（工程Ｓ８）。
第４の実施形態に係る診断支援方法は、診断支援装置１を用いて行われてもよい。第４の実施形態に係る診断支援方法は、図４に示す通り次の工程を含み得る：
被検体に診断薬を投与すること（工程Ｓ１）、
被検体を核医学撮像すること（工程Ｓ２）、
撮像イメージから診断薬が集積した部位の情報である第１の部位情報を取得すること（工程Ｓ３）
被検体から診断薬を含むエクソソームを採取すること（工程Ｓ４）、
エクソソームの分子情報を取得すること（工程Ｓ５）、
エクソソーム分子情報からエクソソームの由来部位情報である第２の部位情報を取得すること（工程Ｓ６）、
第１の部位情報を第２の部位情報と照合すること（工程Ｓ７）、及び
照合の結果、第１の部位情報のうち第２の部位情報と一致した部位に、腫瘍が存在すると推定すること（工程Ｓ８）。
以下、第４の実施形態に係る診断支援方法の詳細な手順の例につい図３及び図４を用いて説明する。
図３及び４に示す通り、まず、被検体４に診断薬５を投与する（工程Ｓ１）。
被検体４は、ヒトであることが好ましい。しかしながら、ヒト以外の動物であってもよい。ヒト以外の動物は、例えば、哺乳類、鳥類、両生類、爬虫類、又は魚類に属する生物である。哺乳類は、例えば、サル等の霊長類、マウス、ラット、及びモルモット等の齧歯類、イヌ、ネコ、及びウサギ等の伴侶動物、ウマ、ウシ、及びブタ等の家畜動物、或いは展示動物等に属する哺乳動物等である。
診断薬５は、例えば腫瘍細胞に蓄積され、且つ核医学撮像装置で検出可能な物質である。例えば、診断薬５は、放射性同位元素を含む化合物である。そのような化合物は、例えば、［１８Ｆ］２－Ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙ－Ｄ－ｇｌｕｃｏｓｅ（［１８Ｆ］ＦＤＧ）、［１８Ｆ］６－Ｆｌｕｏｒｏ－ｍ－ｔｙｒｏｓｉｎｅ、Ｌ－［３－１８Ｆ］－ａ－Ｍｅｔｈｙｌｔｙｒｏｓｉｎｅ、Ｓ－［Ｍｅｔｈｙｌ－１１Ｃ］－ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ、ｔｒａｎｓ－１－Ａｍｉｎｏ－３－［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｃｙｃｌｏｂｕｔａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ、３’－Ｄｅｏｘｙ－［３’－１８Ｆ］ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ、［１１Ｃ－Ｍｅｔｈｙｌ］ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ、２－［１１Ｃ］Ｔｙｍｉｄｉｎｅ、［１１Ｃ］Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ、［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ、４’－［Ｍｅｔｈｙｌ－１１Ｃ］－ｔｈｉｏｔｙｍｉｄｉｎｅ、［１１Ｃ］Ａｃｅｔａｔｅ、［１１Ｃ］Ｃｈｏｌｉｎｅ、［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏｃｈｏｌｉｎｅ、［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏｍｉｓｏｎｉｄａｚｏｌｅ、［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏａｚｏｍｙｃｉｎ ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｉｄｅ、及び／又は［６２Ｃｕ］Ｄｉａｃｅｔｙｌ－ｂｉｓ（Ｎ４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｓｅｍｉｃａｒｂａｚｏｎｅ）等である。
被検体４に診断薬５を投与する方法は、特に制限されないが、実施形態に従う診断支援方法の標的となる部位に診断薬を持ち込むことが可能なそれ自身公知の何れかの方法であればよい。例えば、静脈内投与、動脈内投与、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与又は経口投与などであってもよい。例えば、全身のイメージングのためには静脈注射などであり得る。
工程Ｓ１で投与された診断薬５は、被検体４内に拡散され、各種細胞に取り込まれ得る。例えば、図５の（ａ）部に示す通り、診断薬５（図中「Ｘ」）の代謝が進行しない細胞５０（腫瘍の細胞）においては診断薬５が蓄積する。診断薬５が数段階代謝された状態（図中「Ｘ’」又は「Ｘ’’」）で蓄積する場合もある。
次に、被検体４を核医学撮像する（図４、工程Ｓ２）。
核医学撮像は、図３に示す通り、例えば核医学撮像装置６を用いて行われる。上述した診断薬５に含まれる放射性同位元素が、陽電子（ポジトロン）を放射する場合、放射性同位元素から放出された陽電子が近傍の電子と対消滅した結果として、１８０度反対の方向に２本の消滅放射線（ガンマ線）が放射される。例えば、このような２方向に放射されたガンマ線を同時計数することによって、信号を検出し、画像化する核医学撮像装置６を用いることができる。即ち、このような装置においては２本のガンマ線を、試料の周囲にリング状に配置された複数のガンマ線検出器によって同時に検出することによって、ガンマ線が検出されたガンマ線検出器同士を結ぶ線上に放射性同位元素が存在するというデータ、例えば、サイノグラムを得て、そのデータを画像再構成することによって、放射性同位元素の分布を断層画像として得る。例えば、このような装置として、陽電子放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｏｒｏｎ ｅｍｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）装置、ＰＥＴ装置とＸ線コンピュータ断層撮影（Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＣＴ）装置とを組み合わせたＰＥＴ－ＣＴ装置、又はＴＯＦ－ＰＥＴ（ｔｉｍｅ－ｏｆ－ｆｌｉｇｈｔ ＰＥＴ）装置等を用いることができる。
放射性同位元素がガンマ線を放出する場合、例えば、このようなガンマ線を、試料側にコリメータ、例えば、平行型コリメータを備えるガンマ線検出器によって検出する核医学撮像装置６を用いることができる。検出の結果、ガンマ線が到達して電力パルスが出力されたガンマ線検出器の位置及び電力パルスが検出された回数などのデータを得て、そのデータから平面画像を作成することができる。ガンマ線検出器で試料の様々な方向からガンマ線を検出して平面画像を収集し、コンピュータで画像再構成することによって放射性同位元素の分布を断層画像として得ることができる。例えば、このような装置として、単一光子放射断層撮影（Ｓｉｎｇｌｅ ｐｏｔｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＳＰＥＣＴ）装置、又はＳＰＥＣＴ装置とＣＴ装置とを組み合わせたＳＰＥＣＴＣＴ装置等を用いることができる。
上述した撮像により、被検体４における診断薬５の蓄積した部位の情報（第１の部位情報）７を得ることができる。診断薬５は腫瘍細胞に蓄積されることから、第１の部位情報７は、核医学撮像において腫瘍が存在すると判定される部位の情報である。
本明細書において、「部位」は、被検体４の器官（臓器）又は組織をいう。器官は、限定されるものではないが、例えば、脳、肺、乳房、食道、胃、大乗、結腸、直腸、肝臓、すい臓、膀胱、前立腺、子宮頚又は卵巣等を含む。組織は、上記器官を更に細分類したものであり、肺であれば非小細胞、小細胞、腺、扁平上皮又は大細胞等であり得る。
第１の部位情報７の取得は、技師或いは読影医が撮像データ目視することによって行われてもよいし、画像解析ソフト等により自動的に行われてもよい。又は当該取得は、核医学撮像装置６の内部又は外部に存在するデータベースにアクセスし、撮像データとデータベースに蓄積された情報とを照合することで行われてもよい。
一方、工程Ｓ１の後、被検体４から診断薬５を含むエクソソームを採取する（図４、工程Ｓ４）。
図５の（ａ）部について先に説明した通り、診断薬５の投与により診断薬５の代謝が進行しない細胞５０においては診断薬５が蓄積する。しかしながら、図５の（ｂ）部に示すように、細胞５０からエクソソーム９が産生される際、蓄積した診断薬５は、エクソソーム９に取り込まれ得る。その結果、診断薬５を含むエクソソーム９が血中に放出される。
診断薬５が、［１８Ｆ］２－Ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙ－Ｄ－ｇｌｕｃｏｓｅ（［１８Ｆ］ＦＤＧ）である例について図６を参照して説明する。被検体４に投与された［１８Ｆ］ＦＤＧは、被検体４中の細胞５０に取り込まれる。取り込まれた［１８Ｆ］ＦＤＧは、ヘキソキナーゼにより代謝され、［１８Ｆ］ＦＤＧ－６－Ｐが生成する。細胞５０内に蓄積した［１８Ｆ］ＦＤＧ－６－Ｐは、エクソソーム９に取り込まれ、血中へ放出される。
エクソソーム９は、生体内に含まれる粒径１００ｎｍ前後の微小な小胞である。エクソソーム９は細胞から分泌され、内部に核酸及びタンパク質等を含む脂質二重膜構造を有し、離れた臓器間を移動し、物質輸送や情報伝達を行う働きを持つ。脂質二重膜中には、タンパク質又は糖タンパク質等が含まれ、またその周囲にはＤＮＡ等の核酸が付着していることも報告されている。それらの分子の種類又は組み合わせは産生された細胞の種類によって特異的であり、それらを解析することによりエクソソーム９が産生された由来細胞５０の情報を得ることができる。以下、このようなエクソソームの種類によって特異的な分子を「エクソソーム分子１０」とも称する。
エクソソームの採取は、例えば、図３に示すように被検体４から採血し、得られた血液８から診断薬５を含むエクソソーム９を単離することで行われ得る。
診断薬５を含むエクソソーム９を単離するために、採血は、診断薬５に含まれる放射性同位元素の半減期経過前までに行われることが好ましい。例えば、［１８Ｆ］ＦＤＧの［１８Ｆ］の半減期は約２時間であるため、診断薬５として［１８Ｆ］ＦＤＧを用いる場合、採血は投与後２時間以内に行われることが好ましい。
診断支援装置１は、採血の時刻又は採血までの時間等を表示してもよい。複数の被検体４から血液８を採取する場合、診断支援装置１は、複数の被検体４のそれぞれの採血の時刻又は採血までの時間等を表示してもよい。この表示は、診断支援装置１が更に備え得る表示部上であってもよく、あるいは診断新装置１と連絡された核医学圧造装置１又は分子情報照合装置１４が備え得る表示部上であってもよい。表示に加えて、又は別に音や光などのシグナルによって時間等を知らせてもよい。
エクソソーム９の単離は、公知の方法によって行うことができ、例えば市販されているエクソソーム単離キットを用いてもよい。この時、診断薬５が含まれているエクソソーム９と、診断薬５が含まれていないエクソソーム９とを分離する操作を行ってもよい。
続いて、エクソソーム９の分子情報１１を得る（図４，工程Ｓ５）。
分子情報１１は、採取されたエクソソーム９に含まれるエクソソーム分子１０の種類及び／又は量等の情報を含む。分子情報１１は、図３に示すように、例えば単離されたエクソソーム９から上記エクソソーム分子１０を抽出し、同定及び／又は定量することにより取得することができる。
エクソソーム分子１０は、例えば、核酸、酵素、膜タンパク質、骨格タンパク質、シングル分子、及び／又はシャペロンタンパク質等を含む。エクソソーム分子１０には、例えば、産生された細胞５０（由来）の情報と紐づけられ得るエクソソーム分子１０と、それ自身がエクソソームであることと紐づけられ得るエクソソーム分子１０とが含まれ得る。
例えば、産生された細胞５０（由来）の情報と紐づけられ得るエクソソーム分子１０として、限定されるものではないが、例えば、エクソソームマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）及び／又はＤＮＡ等がある。
また、それ自体がエクソソームであることと紐づけられ得るエクソソーム分子１０として、限定されるものではないが、例えば、ＧＡＰＤＨ、ＰＫ、ＡＴＰａｓｅ、ＰＧＫ、ｅｎｏｌａｓｅ等の酵素、Ａｃｔｉｎ、Ｍｙｏｓｉｎ、Ｖｉｍｅｎｔｉｎ、Ｔｕｂｕｌｉｎ、Ｃｏｆｉｌｉｎ、Ｐｒｏｆｉｌｉｎ、Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ等の細胞骨格タンパク質、ＥＧＦ－Ｒ、ＨＩＦ－１ａ、ＣＤＣ４２、ＰＩ－３Ｋ、ＡＲＦ１、Ｒａｂ５ｂ等のシグナル分子、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ６０、ＨＳＣ７０等のシャペロンタンパク質、ＣＤ９、ＣＤ６３、ＣＤ８１等のテトラスパニン、α６β４、α６β１、αｖβ５等のインテグリン、ＭＨＣクラスＩ分子、クラスＩＩ分子、ＴＳＧ１０１、Ｃｌａｔｈｒｉｎ、Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ、Ａｌｉｘ等の多小胞構成分子、及びＦｌｏｔｉｌｌｉｎ－１などの脂質ラフト等がある。
エクソソーム分子１０の抽出は、エクソソームを水に近いバッファー等に溶解させた後、その種類に応じた公知の方法で行うことができる。例えば市販されている核酸抽出キット又はタンパク質抽出キットを用いて行ってもよい。
次に、抽出したエクソソーム分子１０を同定及び／又は定量する。タンパク質の同定、定量は、例えばプロテインシーケンサー法、シークエンスタグ法、又はペプチドマスフィンガープリンティング法等により行うことができる。核酸の同定、定量は、例えばＰＣＲ法、ＬＡＭＰ法、又はＴＲＣ法等の核酸増幅法、シーケンサー法等を用いて行うことができる。
次に、得られたエクソソーム分子情報１１から、エクソソームの由来部位情報（第２の部位情報）１２を取得する（工程Ｓ６）。第２の部位情報１２は、例えばエクソソーム分子情報１１と、過去の知見から得られた多数のエクソソーム分子１０とその由来部位とを紐づけた情報群とを照合することにより得られる。
例えば、エクソソーム分子情報１１に含まれる情報がエクソソーム分子ａ、ｂ、ｃ及びｄである場合は、ａ、ｂ、ｃ及びｄのそれぞれについて照合を行い、一致するエクソソーム分子１０の由来部位情報をそれぞれ取得する。取得される由来部位情報は、１種のエクソソーム分子１０に対して複数であってもよい。エクソソーム分子１０とその由来部位と紐づけの例は、例えばｍｉＲ－３０ｃと肺がん、ｍｉＲ－１８１ｃと乳がん又は脳腫瘍、ｍｉＲ－３４ａと卵巣がん、或いはＭＭＰ－１ｍＲＮＡと卵巣がん等であるが、これらに限定されるものではない。
又は、複数のエクソソーム分子１０の組み合わせが特定の由来部位情報と結びつけられていることもあり、その組み合わせがエクソソーム分子情報１１に含まれる場合（例えば、ａ及びｂ等）、その特定の由来部位を取得してもよい。また、エクソソーム分子１０の量が特定の由来部位情報と結びつけられていることもあり、エクソソーム分子の量（例えば、ａの量、ｂの量等）と一致する由来部位を取得してもよい。
このような照合及び第２の部位情報１２の取得は、図３に示すように分子情報照合装置１４を用いて行われてもよい。分子情報照合装置１４は、例えば、コンピュータであり、データベース（ＤＢ）１３に格納されている多数のエクソソーム分子１０とその由来部位とを紐づける情報群と、エクソソーム分子情報１１を照合する照合部１５を有する。
このような照合及び第２の部位情報１２の取得は、図３に示すように分子情報照合装置１４を用いて行われてもよい。分子情報照合装置１４は、例えば、コンピュータであり、データベース（ＤＢ）１３に格納されている多数のエクソソーム分子１０とその由来部位とを紐づける情報群と、エクソソーム分子情報１１を照合する照合部１５を有する。
データベース１３は、分子情報照合装置１４内に配置されていてもよいし、装置外に配置されていてもよい。装置外のデータベース１３は、例えばウェブサービス（例えばクラウド１６等）中に保存されたものであってよく、分子情報照合装置１４をクラウド１６に接続することで情報群にアクセスしてもよい。データベース１３は、例えば国内外の医学系データベース、化学系データベース、総説、解説又は教科書などであり得る。なお、本明細書において扱う各種データは、典型的にはデジタルデータである。
例えば分子情報照合装置１４に特定の被検体４のエクソソーム分子情報１１を入力すると、照合部１５はデータベース１３にアクセスしてそこに含まれる情報群を読み取り、被検体４のエクソソーム分子情報１１とその情報群とを照合する。照合の結果、被検体４のエクソソーム分子情報１１と一致した部由来情報を第２の部位情報１２として出力する。或いは、データベース１３に照合部１５の機能が具備されていてもよく、その場合は、エクソソーム分子情報１１をデータベース１３に送り、そこで照合が行われ、分子情報照合装置１４に第２の部位情報１２が送られる。
被検体４が複数の場合、例えば被検体４毎に照合を行いそれぞれの照合結果を返してもよい。
また、エクソソーム分子情報１１から、採取した試料がエクソソームを含むか否かを同時に判定してもよい。例えば、先に説明したエクソソームであることと紐づけられ得るエクソソーム分子１０の情報群が格納されたデータベース１３を用いて、エクソソーム分子情報１１とその情報群とを照合する。不一致の照合結果が得られた場合は、次の工程へと進めずに中止して、エクソソームを採取し直すことが好ましい。この照合を行うことにより、より正確な結果が得られる。
以上に説明したように、核医学撮像を行う工程Ｓ２～Ｓ３により診断薬集積部位情報（第１の部位情報）７が得られ、エクソソーム解析を行う工程Ｓ４～Ｓ６によりエクソソームの由来部位情報（第２の部位情報）１２が得られる。工程Ｓ２～Ｓ３と工程Ｓ４～Ｓ６とはどちらを先に行ってもよいし、同時進行してもよい。ここまで手順は、例えば、診断薬５の放射性同位体の半減期などを考慮して正確な情報が得られるように決定され得る。
次いで、第１の部位情報７と第２の部位情報１２とを照合する（工程Ｓ７）。照合は、例えば診断支援装置１の照合部２で行われる。診断支援装置１は、核医学撮像装置６から第１の部位情報７を受信し、分子情報照合装置１４から第２の部位情報１２を受信し、これらは照合部２に送られる。次いで、照合部２で第１の部位情報７及び第２の部位情報１２を照合する。照合は、例えば、第１の部位情報７に含まれる各部位が、第２の部位情報１２に含まれるかどうかを調査することにより行われてよい。
第１の部位情報７に含まれる部位のうち、照合結果が一致した部位については腫瘍が存在する（陽性）と判定する（工程Ｓ７－１）。不一致の場合は、第１の部位情報７において腫瘍が存在しない（腫瘍以外の疾患が存在する可能性もあり）部位がある（偽陽性）、又は第１の部位情報７に含まれないが腫瘍が存在する部位がある（偽陰性）と判定する（図４，工程Ｓ７－２）。
ここにおいて、「陽性」、「偽陽性」、「偽陰性」は核医学撮像で得られた第１の部位情報７を基準とした判定である。
偽陽性は、活動性の炎症、例えば、急性炎症、慢性炎症、膿瘍、結核、サルコイドーシス又は慢性甲状腺炎等である場合、或いは、正常時、疾病罹患時に関わらず診断薬５の生理的集積が高い、唾液腺腫瘍、良性骨腫瘍、腸管蠕動亢進、腸炎、人工肛門部位、大腸ポリープ、月経時子宮内膜、排卵期卵巣、授乳中乳線、子宮筋腫、子宮内膜症、良性卵巣腫瘍（チョコレートのう腫・奇形腫）又は褐色脂肪（寒冷期）の場合に生じると考えられる。
偽陰性は、例えば、腫瘍径が９ｍｍ以下である場合、原発性肝癌のようなＧ－６－Ｐホスファターゼ高活性である場合、胃印環細胞癌、卵巣粘液のう胞腺癌等のような細胞密度が低い腫瘍である場合、腫瘍が腎癌・膀胱癌・前立腺癌等のような尿路に接している場合、又は高分化型肺腺癌・卵巣境界悪性腫瘍等の高分化の腫瘍である場合に生じると考えられる。
このような工程Ｓ７のフローにより被検体４の腫瘍の存在を推定することができる。腫瘍の存在を推定するとは、上記部位ごとの判定を総括して被検体４の腫瘍が存在する部位を推定することであり得る。例えば、上記判定で陽性であった部位に腫瘍が存在すると推定する。
判定及び推定は、例えば診断支援装置１の推定部３で行われ得る。推定部３は照合部２から送られた照合結果をもとに上記判定と推定とを行い、推定結果を出力する。
更なる実施形態においては、推定部３では図７に示すベン図に従う判定を行ってもよい。例えば、核医学撮像から得た診断薬集積部位情報（第１の部位情報）７を「Ａ」、エクソソーム解析から得られたエクソソームの由来部位情報（第２の部位情報）１２を「Ｂ」とすると次の表１の条件に従って判定をすることができる。
表１の条件に従った判定においては、まず第１の部位情報７と第２の部位情報１２の両方（Ａ∪Ｂ）に含まれる全ての部位情報を取得し、そこに含まれる部位を１部位ずつ上記４条件に当てはめて次の判定を行う：
条件１のＡ及びＢに含まれる部位については、腫瘍が存在する（真陽性）と判定し、
条件２のＡに含まれるがＢに含まれない部位については腫瘍が存在しない又は腫瘍以外の疾患が存在する可能性あり（偽陽性）と判定し、
条件３のＡに含まれるがＢに含まれる部位については、核医学撮像では検出できなかったが腫瘍が存在する（偽陰性）と判定する。
条件１のＡ及びＢに含まれる部位については、腫瘍が存在する（真陽性）と判定し、
条件２のＡに含まれるがＢに含まれない部位については腫瘍が存在しない又は腫瘍以外の疾患が存在する可能性あり（偽陽性）と判定し、
条件３のＡに含まれるがＢに含まれる部位については、核医学撮像では検出できなかったが腫瘍が存在する（偽陰性）と判定する。
なお、条件４のＡ、Ｂどちらにも含まれない部位については、腫瘍が存在しない（真陰性）と判定できる。
以上の判定結果から、被検体４における腫瘍の存在を推定することができる（工程Ｓ８）。
このような判定及び推定は、推定部３で例えば図８に示すようなフローで行われ得る。まず、第１の部位情報７と第２の部位情報１２の両方（Ａ∪Ｂ）に含まれる全ての部位情報（解析母集団）を取得する（工程Ｓ１０）。その後、そこに含まれる部位を１部位ずつ次のフローに当てはめる。
まず、その部位が第１の部位情報７に含まれるものであるかを判定する（工程Ｓ１１）。含まれる場合（Ｙｅｓ）、次に第２の部位情報１２に含まれるものであるかを判定する（工程Ｓ１２）。含まれる場合（Ｙｅｓ）、真陽性と判定する（工程Ｓ１３）。含まれない場合（Ｎｏ）、偽陽性と判定する（工程Ｓ１４）。
工程Ｓ１１の結果、含まれない場合（Ｎｏ）、次に第２の部位情報１２に含まれるものであるかを判定する（工程Ｓ１５）。含まれる場合（Ｙｅｓ）、偽陰性と判定する（工程Ｓ１６）。ここで、Ｓ１０で取得された解析母集団には含まれないが、工程Ｓ１５において含まれない（Ｎｏ）と判定されるものがあった場合は、それは真陰性と判定される（工程Ｓ１７）。
これを解析母集団に含まれる全ての部位について繰り返す。その結果、各部位が工程Ｓ１３，１４及び１６の３つの何れかの判定、必要に応じてＳ１７を含めた４つの何れか判定を下される。これらの各部位の判定の情報をもとに被検体４の腫瘍の存在する部位を推定する（工程Ｓ８）。このような推定方法によれば、４つの条件に基づいて第１の部位情報７を４種の判定結果に分類することができる。
以下、右葉肺がんの疑いのある被検体４（女性）に診断薬５として［１８Ｆ］ＦＤＧを投与した例について図９を参照しながら説明する。
まず、被検体４に［１８Ｆ］ＦＤＧを投与（工程Ｓ２０）した後、６０分経過時に全身ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴ撮像（Ｓ２１）と採血（Ｓ２３）とを行った。
ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴ撮像イメージを図１０に示す。図１０のＡは、胸部の単純ＣＴイメージであり、右肺葉及び右肺門リンパ節と左乳房と（矢印の位置）に［１８Ｆ］ＦＤＧの高い集積が確認された。図１０のＢは、同じ胸部のＰＥＴ／ＣＴイメージであり、同様に右肺葉及び右肺門リンパ節と左乳房と（丸で囲んだ位置）に［１８Ｆ］ＦＤＧの高い集積が確認された。図１０のＣは、腹部の単純ＣＴイメージであり、卵巣に［１８Ｆ］ＦＤＧの高い集積が確認された。したがって、第１の部位情報７として、右肺葉、左乳房、卵巣が得られた（工程Ｓ２２）。
次に、採血した血液からエクソソームを単離した（Ｓ２４）。エクソソームからタンパク質及び核酸を抽出し、同定を行った（Ｓ２５）。その結果、エクソソーム分子１０であるｍｉＲ－３０ｃ、ｍｉＲ－１８１ｃがリッチに含まれていた。即ち、エクソソーム分子情報１１としてｍｉＲ－３０ｃリッチ、及びｍｉＲ－１８１ｃリッチが得られた。これをデータベース１３の情報群と照合したところ、ｍｉＲ－３０ｃは肺がんの特異的分子であり、ｍｉＲ－１８１ｃは乳がん及び脳転移の特異的分子であることが分かった。ここで、卵巣がんの特異的分子であるｍｉＲ－３４ａ、ＭＭＰ－１ ｍＲＮＡは含まれていなかった。したがって、第２の部位情報１２として、肺、乳房、脳が得られた（工程２６）。
次に、第１の部位情報７を第２の部位情報１２と照合した。照合では、まず第１の部位情報７及び第２の部位情報１２両方に含まれる部位情報（肺、乳房、卵巣、脳）を取得し（工程２７）、次に、各部位を表１に示す条件に当てはめた。部位毎に、次のように判定した（工程Ｓ２８）：肺、乳房は第１の部位情報７及び第２の部位情報１２に含まれるため真陽性、卵巣は第１の部位情報７に含まれ、第２の部位情報１２に含まれないため偽陽性、脳は第１の部位情報７に含まれないが第２の部位情報１２に含まれるため偽陰性。
以上のことから、被検体は、肺と乳房とに腫瘍が存在することが推定された（工程Ｓ２９）。ここで、ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴ撮像により、肺は右肺葉、乳房は左乳房であることが分かっているので、単に肺、乳房と推定するのではなく、右肺葉と左乳房とに腫瘍が存在すると推定してもよい。
例えば、診断支援装置１の推定部３で得られた推定結果は、図１１に示すように撮像イメージとともに、診断薬集積部位ごとに表示されてもよい。また、偽陰性であった脳転移については、「その他の疑い」として表示してもよい。
また、偽陰性と判定された脳転移については、脳ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴ撮像を行った（工程Ｓ３０）。その結果、多発脳転移が確認された。このことから、被検体４には脳転移が存在すると推定された（工程Ｓ３１）。このように偽陰性と判断された部位については、再度検査を行うことでその判定の真偽を再確認することも可能である。
以上に説明した実施形態に係る診断支援装置及び診断支援方法によれば、核医学撮像診断単独使用における偽陽性、偽陰性の低減を図ることができ、より正確な診断をすることができる。
また、従来は核医学撮像の読者の熟練度の違いによる医療の質にばらつきを低減し、質を均一化することができる。
更に、実施形態に係る診断支援装置及び診断支援方法は、撮像と採血とを行えばよく侵襲が少ない。そのため、被検体４及び医療従事者にかかる負担を少なくすることができる。
更なる実施形態によれば、診断支援装置１は、照合部２及び推定部３の他に更なる部を有してもよい。その一例を図１２に示す。診断支援装置１００は、例えば受信部１１０、照合部２及び推定部３を含む処理部１２０、記憶部１３０、表示部１４０、及び入力部１５０を備える。これらの各部は、バス１６０を介して電気的に接続されている。
受信部１１０は、核医学撮像装置６から第１の部位情報７を受信し、また分子情報照合装置１４から第２の部位情報１２を受信する。受信した情報は、記憶部１３０へと送られる。
記憶部１３０は、例えば不揮発性メモリ及び揮発性メモリ等を備え、受信部１１０から送られた第１の部位情報７及び第２の部位情報１２、照合部２から送られる照合結果１３１、推定部３から送られる推定結果１３２、並びに照合及び推定と、その他各部の制御とを行うプログラムＰ等を格納する。
処理部１２０は、照合部２と推定部３とを含む。照合部２は、プログラムＰに従って第１の部位情報７及び第２の部位情報１２の照合を行い、照合結果１３１を記憶部１３０へと送る。推定部３は、記憶部１３０に格納された照合結果１３１を取り出し、プログラムＰに従って照合結果１３１に基づいた推定を行う。また推定結果１３２を記憶部１３０へと送る。
表示部１４０は、例えばディスプレイ又はプリンタ等を備え、推定結果１３２を表示又は出力する。
入力部１５０は、例えば、マウス、キーボード、タッチパネル、ボタン、又はスキャナ等を備え、照合及び推定の開始及び終了、又は各処理に必要なパラメータ等を入力する。
診断支援装置１００は、例えば核医学撮像装置６及び／又は分子情報照合装置１４と一体であってもよい。
上述した通り、第３の実施形態に係る診断支援プログラムは、更なる実施形態として、ここに記載された方法における手順若しくは手続きの一部分若しくは方法全体、またはそれら何れかの組み合わせを実行するプログラムであり得る。例えば、更なる実施形態によれば、被検体の腫瘍の存在する部位を推定するためのプログラムが提供される。プログラムは、第１の部位情報として被検体の核医学撮像から得た診断薬の集積部位の情報と、第２の部位情報として前記被検体から採取された前記診断薬を含むエクソソームの由来部位の情報（第２の部位情報）とを照合し、前記照合の結果、前記照合の結果、前記第１の部位情報のうち前記第２の部位情報と一致した部位に腫瘍が存在すると推定する。
例えば、プログラムは、表１の条件分け及び／又は図８を用いて説明したフローで照合及び推定を行うプログラムを更に含んでもよい。
以上説明した少なくとも１つの実施形態によれば、核医学画像診断における偽陰性及び偽陽性の低減を図ることができる。また以上説明した少なくとも１つの実施形態によれば、医療の質の均一化を図ることができる。
いくつかの実施形態を説明したが、これらの実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。これら実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更、実施形態同士の組み合わせを行うことができる。これら実施形態やその変形は、発明の範囲や要旨に含まれると同様に、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれるものである。
１…診断支援装置、２…照合部、３…照合部、４…被検体、５…診断薬、６…核医学撮像装置、７…第１の情報部位、８…血液、９…エクソソーム、１０…エクソソーム分子、１１…エクソソーム分子情報、１２…第２の部位情報、１３…データベース、１４…分子情報照合装置、１５…照合部、１６…クラウド、５０…細胞、１００…診断支援装置、１１０…受信部、１２０…処理部、１３０…記憶部、１３１…照合結果、１３２…推定結果、１４０…表示部、１５０…入力部、１６０…バス、Ｐ…プログラム。
Claims (11)
- 被検体の核医学撮像から得た診断薬の集積部位の情報である第１の部位情報と、前記被検体から採取された前記診断薬を含むエクソソームの由来部位の情報である第２の部位情報とを照合する照合部と、
前記照合の結果、前記第１の部位情報のうち前記第２の部位情報と一致した部位に、腫瘍が存在すると推定する推定部と
を備える診断支援装置。 - 前記エクソソームの由来部位の情報が、前記診断薬の半減期経過前に前記被検体から採取された情報である、請求項１に記載の診断支援装置。
- 前記推定部は、前記照合の結果、
前記第１の部位情報に含まれ、前記第２の部位情報に含まれる部位について腫瘍が存在する陽性と判定し、
前記第１の部位情報に含まれ、前記第２の部位情報に含まれない部位について腫瘍以外が存在する偽陽性と判定し、
前記第１の部位情報に含まれず、前記第２の部位情報に含まれる部位について腫瘍が存在する偽陰性と判定する、
請求項１又は２に記載の診断支援装置。 - 被検体の核医学撮像から得た診断薬の集積部位の情報である第１の部位情報と、前記被検体から採取された前記診断薬を含むエクソソームの由来部位の情報である第２の部位情報とを照合し、
前記照合の結果、前記第１の部位情報のうち前記第２の部位情報と一致した部位に、腫瘍が存在すると推定する診断支援プログラム。 - 前記採取は、前記診断薬の半減期経過前に行われる、請求項４に記載のプログラム。
- 前記照合の結果、
前記第１の部位情報に含まれ、前記第２の部位情報に含まれる部位について腫瘍が存在する陽性と判定し、
前記第１の部位情報に含まれ、前記第２の部位情報に含まれない部位について腫瘍以外が存在する偽陽性と判定し、
前記第１の部位情報に含まれず、前記第２の部位情報に含まれる部位について腫瘍が存在する偽陰性と判定する、
請求項４又は５に記載のプログラム。 - 被検体の核医学撮像から得た診断薬が集積した部位の情報と、前記被検体に含まれる前記診断薬を含むエクソソームの由来部位情報とを用いて、前記被検体中の腫瘍の存在する部位を推定する診断支援方法。
- 被検体に診断薬を投与すること、
前記被検体の核医学撮像をすること、
得られた撮像イメージから前記診断薬が集積した部位の情報である第１の部位情報を取得すること、
前記被検体から前記診断薬を含むエクソソームを採取すること、
前記エクソソームの分子情報を取得すること、
前記エクソソームの分子情報から前記エクソソームの由来部位情報である第２の部位情報を取得すること、
前記第１の部位情報を前記第２の部位情報と照合すること、及び
前記照合の結果、前記第１の部位情報のうち前記第２の部位情報と一致した部位に、腫瘍が存在すると推定すること腫瘍の存在を推定すること
を含む、診断支援方法。 - 前記採取は、前記診断薬の半減期経過前に行われる、請求項８に記載の診断支援方法。
- 前記診断薬は、［１８Ｆ］ＦＤＧである、請求項８又は９に記載の診断支援方法。
- 前記第２の部位情報は、前記エクソソームの分子情報と、データベースに格納された複数のエクソソームの分子情報及びエクソソームの由来部位を紐づける情報群とを照合することにより取得される、請求項８～１０の何れか１項に記載の診断支援方法。
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