JP2023047434A - Microfluid device, and method for using microfluid device - Google Patents

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正弘 國則
Masahiro Kuninori
梓 大槻
Azusa Otsuki
健太郎 市川
Kentaro Ichikawa
隆司 横川
Takashi Yokogawa
遼平 上野
Ryohei Ueno
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Kyoto University
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Abstract

To provide a microfluid device in which a substrate and a membrane can be sufficiently bonded even if they are non-adhesive.SOLUTION: A microfluid device 1 is formed by laminating a first plastic substrate 11, a membrane 13 and a second plastic substrate 12, where the substrate 11 is equipped with a first flow channel 111, the substrate 12 is equipped with a second flow channel 121, the first flow channel 111 and the second flow channel 121 are separated by the membrane 13, the substrate 11, the substrate 12 and the membrane 13 are made of non-adhesive plastic, the substrate 11 and the membrane 13 are adhered by a first adhesive sheet 14, the substrate 12 and the membrane 13 are adhered by a second adhesive sheet 15, a flow channel 141 is provided at a position corresponding to the first flow channel 111 in the first adhesive sheet 14, and a flow channel 151 is provided at a position corresponding to the second flow channel 121 in the second adhesive sheet 15.SELECTED DRAWING: Figure 1

Description

本発明は、臓器の組織構造等を再現して薬物動態などを評価するために用いられるマイクロ流体デバイスに関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to a microfluidic device that reproduces the tissue structure of an organ and is used to evaluate pharmacokinetics and the like.

医薬品の開発などにおいて、創薬候補物質につき非臨床試験までにヒトの薬物動態を予測できずに臨床試験でその毒性が判明し、開発が中止となった場合には、それまでの研究開発費が無駄になってしまうという問題があった。
すなわち、非臨床試験においては、細胞アッセイや動物実験等が行われているが、細胞アッセイでは、生体内の血流などが再現できず、細胞特異的機能の発現が不十分であり、薬物動態を評価できないという問題があった。
また、動物実験では、種差によりヒトと薬物動態の結果が必ずしも一致しないため、ヒトの薬物動態の予測が困難であるという問題があった。 In the development of pharmaceuticals, etc., if it is not possible to predict the pharmacokinetics of a drug discovery candidate substance in humans by the time of non-clinical testing, and its toxicity is found in clinical testing, and the development is discontinued, the research and development expenses up to that point was wasted.
In other words, in non-clinical studies, cell assays and animal experiments have been conducted, but cell assays cannot reproduce in vivo blood flow, etc., and expression of cell-specific functions is insufficient, resulting in pharmacokinetics. There was a problem that it was not possible to evaluate
In addition, in animal experiments, the results of human pharmacokinetics do not always match due to species differences, so there is a problem that it is difficult to predict human pharmacokinetics.

このような状況において、近年、臓器チップが、これらの諸問題を解消し、ヒトにおける薬物動態の予測精度を向上可能なものとして期待されている。
臓器チップは、マイクロ流体デバイス内に臓器の組織構造を再現したものであり、肺の構造をモデル化した肺チップや、小腸モデルと肝臓モデルを組み合わせて腸肝循環の構造をモデル化したもの、糸球体モデルや近位尿細管モデルといった腎臓の構造をモデル化したものなどが既に提案されている。 Under such circumstances, organ chips have recently been expected to solve these problems and improve the accuracy of predicting pharmacokinetics in humans.
The organ chip reproduces the tissue structure of an organ in a microfluidic device, and includes a lung chip that models the structure of the lung, a model that models the structure of the enterohepatic circulation by combining a small intestine model and a liver model, Models that model the structure of the kidney, such as a glomerular model and a proximal tubule model, have already been proposed.

ここで、従来の培養皿などを用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ（生体外）培養系では、培養環境が準静的であり、血流の再現はなく、酸素及び栄養の供給並びに老廃物の除去が拡散のみに依存するものであるため、細胞の特異的な機能や臓器間の相互作用を考慮した試験を行うことは困難であった。
これに対して、臓器チップによれば、ポンプ送液により血流の再現を行うことができ、酸素及び栄養の供給等を流量によって変化させることができるため、細胞の特異的な機能や臓器間の相互作用を含む試験を好適に行うことが可能となっている。 Here, in a conventional in vitro culture system using a culture dish or the like, the culture environment is quasi-static, there is no reproduction of blood flow, and the supply of oxygen and nutrients and the removal of waste products are only diffusion. Therefore, it has been difficult to conduct tests that consider the specific functions of cells and interactions between organs.
On the other hand, according to the organ chip, the blood flow can be reproduced by pumping liquid, and the supply of oxygen and nutrients can be changed by the flow rate. It is possible to suitably conduct a test including the interaction of

特表２００７－５２５６６７号公報Japanese Patent Publication No. 2007-525667 特開２００８－８８８０号公報JP-A-2008-8880

Efficient formation of uniform-sized embryoid bodies using a compartmentalized microchannel device, Yu-suke Torisawa, Bor-han Chueh, Dongeun Huh, Poornapriya Ramamurthy, Therese M.Roth, Kate F. Barald and Shuichi Takayama, Received 18th, December 2006, Accepted 27th March 2007, First published as an Advance Article on the web 20th April 2007, DOI:10.1039/b618439aEfficient formation of uniform-sized embryoid bodies using a compartmentalized microchannel device, Yu-suke Torisawa, Bor-han Chueh, Dongeun Huh, Poornapriya Ramamurthy, Therese M.Roth, Kate F. Barald and Shuichi Takayama, Received 18th, December 2006, Accepted 27th March 2007, First published as an Advance Article on the web 20th April 2007, DOI:10.1039/b618439a

臓器チップに用いられるマイクロ流体デバイスには、１種類の細胞のみの培養を行う単層培養用のものと、メンブレンを介して２種類の細胞の培養を行える共培養用のものがある。
共培養用のマイクロ流体デバイスは、２枚の基板とメンブレンを積層して構成され、基板にそれぞれ流路（マイクロ流路）が形成され、メンブレンによって各流路が隔てられ、各流路において同一の又は異なる細胞を培養できるようになっている。 Microfluidic devices used for organ chips include those for monolayer culture, in which only one type of cell is cultured, and those for co-culture, in which two types of cells are cultured via a membrane.
A microfluidic device for co-cultivation is constructed by stacking two substrates and a membrane, in which channels (microchannels) are formed in each substrate, and the channels are separated by membranes. or different cells can be cultured.

従来、このような共培養用のマイクロ流体デバイスには、基板にＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン，シリコーンゴム）からなるものを用いると共に、メンブレンにＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）からなるものを用いたものがあった。このようなマイクロ流体デバイスは、基板とメンブレンの接合性には優れているが、低分子の成分がＰＤＭＳに吸着するという問題があった。
すなわち、マイクロ流体デバイスに対して低分子化合物が有効成分として含まれる医薬品などを注入する場合、低分子化合物がＰＤＭＳに吸着してしまう結果、流路における医薬品の濃度が低下し、正確な評価が行えなくなるという問題があった。 Conventionally, such microfluidic devices for co-culture use a substrate made of PDMS (polydimethylsiloxane, silicone rubber) and a membrane made of PET (polyethylene terephthalate). . Such a microfluidic device has excellent adhesion between the substrate and the membrane, but has a problem that low-molecular-weight components are adsorbed to PDMS.
That is, when injecting a drug containing a low-molecular-weight compound as an active ingredient into a microfluidic device, the low-molecular-weight compound adsorbs to PDMS, resulting in a decrease in the concentration of the drug in the flow path and an inaccurate evaluation. I had a problem with not being able to do it.

また、共培養用のマイクロ流体デバイスには、プラスチック基板とメンブレンの双方にＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）からなるものを用いたものもあった。しかし、ＰＥＴには自家蛍光があるため、ＰＥＴを基板に用いたマイクロ流体デバイスは、実用に耐えないという問題があった。 In addition, some microfluidic devices for co-culture use PET (polyethylene terephthalate) for both the plastic substrate and the membrane. However, since PET has autofluorescence, there has been a problem that a microfluidic device using PET as a substrate cannot stand practical use.

そこで、本発明者らは、プラスチック基板にＣＯＰ（シクロオレフィンポリマー）からなるものを用いると共に、メンブレンにＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）からなるものを用いて、マイクロ流体デバイスを構成しようとした。しかしながら、ＣＯＰとＰＥＴは互いに非接着性であるため、基板とメンブレンを容易に接合できないという問題があった。 Accordingly, the present inventors attempted to construct a microfluidic device by using COP (cycloolefin polymer) as the plastic substrate and PET (polyethylene terephthalate) as the membrane. However, since COP and PET are non-adhesive to each other, there is a problem that the substrate and the membrane cannot be easily bonded.

ここで、従来のマイクロ流体デバイスを図４に示す。このマイクロ流体デバイス１００は、図４（１）に示すように、上部基板１１０とメンブレン１３０と下部基板１２０とが積層されて構成され、上部基板１１０に形成された上部流路１１０１と下部基板１２０に形成された下部流路１２０１とがメンブレン１３０によって隔てられている。
このようなマイクロ流体デバイス１００には、図４（２）に示すように、基板間に隙間があるため、この部分から液漏れが生じる場合があるという問題があった。 Here, a conventional microfluidic device is shown in FIG. This microfluidic device 100 is configured by laminating an upper substrate 110, a membrane 130, and a lower substrate 120, as shown in FIG. 4(1). is separated by the membrane 130 from the lower channel 1201 formed in the .
As shown in FIG. 4(2), such a microfluidic device 100 has a problem that liquid leakage may occur from this portion because there is a gap between the substrates.

このような基板間の隙間を埋めるために、ヒートシールや超音波溶着を行うことも考えられるが、マイクロ流体デバイスの基板にはマイクロ流路が形成されているため、このような方法では流路が変形するという問題があった。
また、接着剤を用いて基板の間の隙間を埋めることも考えられるが、接着剤を用いる場合は、非常に正確に塗布することが必要であり、適切な塗布が行えなければマイクロ流路が閉塞するという問題があった。
さらに、基板とメンブレンの材質が異なる場合には、適切に接着を行わなければ、十分な接合強度を得ることが難しいという問題もあった。 Heat-sealing or ultrasonic welding may be used to fill the gaps between the substrates. There was a problem that the was deformed.
It is also conceivable to use an adhesive to fill the gaps between the substrates, but when using an adhesive, it must be applied very accurately. I had a problem with blocking.
Furthermore, when the materials of the substrate and the membrane are different, there is also the problem that it is difficult to obtain sufficient bonding strength unless the bonding is performed appropriately.

また、プラスチック基板は、通常、射出成形加工により成形される。射出成形加工により得られたプラスチック基板の表面には、金型精度や成形時のヒケなどにより、数マイクロメートルオーダーの凹凸が存在する。このようなマイクロ流体デバイスには、プラスチック基板とメンブレンとの間に隙間が生じることとなる。
プラスチック基板とメンブレンとの間の隙間を埋めるために、マイクロ流体デバイスの積層方向に圧力を加えることが考えられるが、ＰＤＭＳのような軟質材料と比べて、プラスチックは硬質な材料であるため、プラスチック基板の表面に存在する数マイクロメートルオーダーの隙間を埋めるほど変形することができず、液漏れが生じるという問題があった。 Also, plastic substrates are usually molded by an injection molding process. The surface of a plastic substrate obtained by injection molding has unevenness on the order of several micrometers due to mold accuracy and sink marks during molding. In such a microfluidic device, there will be a gap between the plastic substrate and the membrane.
In order to fill the gap between the plastic substrate and the membrane, it is conceivable to apply pressure in the lamination direction of the microfluidic device. There is a problem that the liquid cannot be deformed enough to fill the gaps on the order of several micrometers existing on the surface of the substrate, resulting in liquid leakage.

ここで、特許文献１には、基板とメンブレンにＣＯＰを用いたマイクロ流体デバイスが開示されている。このマイクロ流体デバイスは、基板とメンブレンが同じ素材であるため基板とメンブレンの接合性は良いが、メンブレンが流路よりも小さいために基板間に隙間が生じ、液漏れが発生する虞があった。
また、特許文献２には、複数の基板に接着剤や粘着剤を塗布して積層させることが開示されている。しかし、この方法では、塗布に高い精度が求められ、正確に塗布しなければ流路が閉塞するという問題があった。 Here, Patent Document 1 discloses a microfluidic device using COP for the substrate and membrane. In this microfluidic device, since the substrate and the membrane are made of the same material, the bonding between the substrate and the membrane is good. .
Further, Patent Document 2 discloses applying an adhesive or a pressure-sensitive adhesive to a plurality of substrates to laminate them. However, this method requires high accuracy in application, and there is a problem that the flow path will be clogged if the application is not performed accurately.

さらに、非特許文献１には、基板にＰＤＭＳを用いると共に、メンブレンにポリカーボネートを用い、基板の接合にシリコーンゴムの密着性を利用する構成が開示されている。しかし、この方法では、基板とメンブレンが互いに非接着性である場合の接合の問題を解消することはできなかった。 Furthermore, Non-Patent Document 1 discloses a configuration in which PDMS is used for the substrate, polycarbonate is used for the membrane, and adhesion of silicone rubber is used for bonding the substrates. However, this method did not solve the bonding problem when the substrate and membrane are non-adhesive to each other.

そこで、本発明者らは鋭意研究して、上記問題を解消可能なマイクロ流体デバイスを開発した。
すなわち、本発明は、基板とメンブレンが互いに非接着性でも十分に接合できるマイクロ流体デバイス、及びマイクロ流体デバイスの使用方法の提供を目的とする。 Therefore, the present inventors have made intensive studies and developed a microfluidic device capable of solving the above problems.
That is, an object of the present invention is to provide a microfluidic device in which a substrate and a membrane can be satisfactorily bonded even if they are non-adhesive, and a method of using the microfluidic device.

上記目的を達成するため、本発明のマイクロ流体デバイスは、第一プラスチック基板とメンブレンと第二プラスチック基板を積層してなるマイクロ流体デバイスであって、前記第一プラスチック基板が第一流路を備えると共に、前記第二プラスチック基板が第二流路を備え、前記第一流路と前記第二流路が前記メンブレンによって隔てられ、前記第一プラスチック基板及び前記第二プラスチック基板と前記メンブレンとが、互いに非接着性のプラスチックからなり、前記第一プラスチック基板と前記メンブレンが、第一接着シートによって接着され、前記第二プラスチック基板と前記メンブレンが、第二接着シートによって接着され、前記第一接着シートにおける前記第一流路に対応する位置に流路が備えられ、前記第二接着シートにおける前記第二流路に対応する位置に流路が備えられた構成としてある。 In order to achieve the above object, the microfluidic device of the present invention is a microfluidic device formed by laminating a first plastic substrate, a membrane, and a second plastic substrate, wherein the first plastic substrate has a first channel and , the second plastic substrate has a second channel, the first channel and the second channel are separated by the membrane, the first plastic substrate and the second plastic substrate and the membrane are separated from each other; made of adhesive plastic, the first plastic substrate and the membrane are bonded by a first adhesive sheet, the second plastic substrate and the membrane are bonded by a second adhesive sheet, and the A flow path is provided at a position corresponding to the first flow path, and a flow path is provided at a position corresponding to the second flow path in the second adhesive sheet.

また、本発明のマイクロ流体デバイスを、前記メンブレンが、前記第一流路及び前記第二流路の全体を覆う構成とすることが好ましい。
また、本発明のマイクロ流体デバイスを、前記第一プラスチック基板、前記第一接着シート、及び前記メンブレンが、前記第一流路又は前記第二流路に送液を行うための送液孔を備える構成とすることが好ましい。
また、本発明のマイクロ流体デバイスを、前記第一プラスチック基板、前記第一接着シート、前記メンブレン、前記第二接着シート、及び前記第二プラスチック基板が、これらを積層するための位置決め孔を備える構成とすることも好ましい。 In addition, it is preferable that the microfluidic device of the present invention is configured such that the membrane covers the entire first channel and the second channel.
Further, in the microfluidic device of the present invention, the first plastic substrate, the first adhesive sheet, and the membrane each have a liquid feeding hole for feeding a liquid to the first channel or the second channel. It is preferable to
Further, in the microfluidic device of the present invention, the first plastic substrate, the first adhesive sheet, the membrane, the second adhesive sheet, and the second plastic substrate are provided with positioning holes for laminating them. It is also preferable to set

さらに、本発明のマイクロ流体デバイスを、前記第一流路及び前記第二流路が、同一の又は異なる種類の細胞の共培養に用いられる構成とすることも好ましい。
また、本発明のマイクロ流体デバイスを、前記第一プラスチック基板及び前記第二プラスチック基板が、シクロオレフィンポリマー、ポリメチルメタクリレート、又はシクロオレフィンコポリマーからなり、前記メンブレンが、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、又はポリテトラフルオロエチレンからなる構成とすることも好ましい。 Furthermore, it is also preferable that the microfluidic device of the present invention is configured so that the first flow channel and the second flow channel are used for co-cultivating the same or different types of cells.
Further, the microfluidic device of the present invention is such that the first plastic substrate and the second plastic substrate are made of cycloolefin polymer, polymethylmethacrylate, or cycloolefin copolymer, and the membrane is made of polyethylene terephthalate, polycarbonate, or polytetrafluoroethylene. A configuration made of fluoroethylene is also preferable.

また、本発明のマイクロ流体デバイスの使用方法は、上記のマイクロ流体デバイスを用いて、前記第一の流路及び前記第二の流路に培地と細胞を注入して、前記第一の流路及び前記第二の流路において同一の又は異なる種類の細胞を共培養する方法としてある。 Further, the method of using the microfluidic device of the present invention includes injecting a culture medium and cells into the first channel and the second channel using the microfluidic device described above, and and a method of co-cultivating the same or different types of cells in the second channel.

本発明によれば、基板とメンブレンが互いに非接着性でも十分に接合できるマイクロ流体デバイス、及びマイクロ流体デバイスの使用方法の提供が可能となる。 According to the present invention, it is possible to provide a microfluidic device in which a substrate and a membrane can be satisfactorily bonded even if they are non-adhesive, and a method of using the microfluidic device.

本発明の実施形態に係るマイクロ流体デバイスの構成部材を示す模式図である。1 is a schematic diagram showing constituent members of a microfluidic device according to an embodiment of the present invention; FIG. 本発明の実施形態に係るマイクロ流体デバイスの構成を示す模式図である。1 is a schematic diagram showing the configuration of a microfluidic device according to an embodiment of the present invention; FIG. 本発明の実施形態に係るマイクロ流体デバイスの部分断面を示す模式図である。1 is a schematic diagram showing a partial cross section of a microfluidic device according to an embodiment of the present invention; FIG. 従来のマイクロ流体デバイスの構成部材と同デバイスの部分断面を示す模式図である。FIG. 2 is a schematic diagram showing constituent members of a conventional microfluidic device and a partial cross section of the same device.

以下、本発明のマイクロ流体デバイス、及びマイクロ流体デバイスの使用方法の実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は、以下の実施形態の具体的な内容に限定されるものではない。 Hereinafter, embodiments of the microfluidic device of the present invention and the method of using the microfluidic device will be described in detail. However, the present invention is not limited to the specific contents of the following embodiments.

本実施形態のマイクロ流体デバイスは、接着性細胞からなる複数の細胞層を有する生体組織などを形成するための装置であり、いわゆる臓器チップとして用いることができる。
具体的には、本実施形態のマイクロ流体デバイスは、図１及び図２に示すように、上部基板（第一プラスチック基板）１１とメンブレン１３と下部基板（第二プラスチック基板）１２を積層して構成される。 The microfluidic device of this embodiment is a device for forming a biological tissue or the like having a plurality of cell layers composed of adhesive cells, and can be used as a so-called organ chip.
Specifically, the microfluidic device of this embodiment, as shown in FIGS. Configured.

上部基板１１は上部流路（第一流路）１１１を備え、下部基板１２は下部流路（第二流路）１２１を備え、上部流路１１１と下部流路１２１はメンブレン１３によって隔てられている。
上部基板１１及び下部基板１２と、メンブレン１３とは、互いに非接着性のプラスチックからなっている。 The upper substrate 11 has an upper channel (first channel) 111, the lower substrate 12 has a lower channel (second channel) 121, and the upper channel 111 and the lower channel 121 are separated by the membrane 13. .
The upper substrate 11, the lower substrate 12, and the membrane 13 are made of non-adhesive plastic.

本実施形態において、上部基板１１及び下部基板１２と、メンブレン１３の具体的な材料は特に限定されないが、例えば上部基板１１及び下部基板１２の材料としてＣＯＰ（シクロオレフィンポリマー）を用いると共に、メンブレン１３の材料としてＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）を好適に用いることが可能である。 In this embodiment, the specific materials of the upper substrate 11 and the lower substrate 12 and the membrane 13 are not particularly limited. It is possible to suitably use PET (polyethylene terephthalate) as the material of the .

すなわち、基板にＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）やＰＥＴを用いると、低分子の成分が基板に吸着するという問題や、基板に自家蛍光があるという問題があるため、マイクロ流体デバイスの性能が低下する虞がある。
これに対して、本実施形態のマイクロ流体デバイス１では、基板にＣＯＰを用い、メンブレンにＰＥＴを用いることによって、このような問題が生じることを防止している。
なお、メンブレンの厚みは、一般に非常に薄いため（例えば１０μｍ程度）、メンブレンにＰＥＴを用いても自家蛍光の問題は生じない。 That is, when PDMS (polydimethylsiloxane) or PET is used for the substrate, there is a problem that low-molecular-weight components are adsorbed to the substrate, and a problem that the substrate has autofluorescence, which may reduce the performance of the microfluidic device. There is
On the other hand, in the microfluidic device 1 of this embodiment, COP is used for the substrate and PET is used for the membrane, thereby preventing such problems from occurring.
In addition, since the thickness of the membrane is generally very thin (for example, about 10 μm), the problem of autofluorescence does not occur even if PET is used for the membrane.

上部基板１１及び下部基板１２の材料は、細胞を観察する上で透明な樹脂が好ましい。上部基板１１及び下部基板１２の材料としてＣＯＰ以外に用いることができるものとしては、例えば、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）やＣＯＣ（シクロオレフィンコポリマー）を挙げることができる。 The material of the upper substrate 11 and the lower substrate 12 is preferably a transparent resin for observing cells. Examples of materials other than COP that can be used for the upper substrate 11 and lower substrate 12 include PMMA (polymethyl methacrylate) and COC (cycloolefin copolymer).

また、メンブレン１３の材料は、細胞培養において細胞がメンブレンに接着するものであることが好ましい。メンブレン１３の材料としてＰＥＴ以外に用いることができるものとしては、例えば、ＰＣ（ポリカーボネート）やＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）を挙げることができる。さらに、材料の細胞接着性を向上させるために、これらの材料に表面処理（プラズマ処理、コラーゲン処理）を行って用いることも好ましい。 Moreover, the material of the membrane 13 is preferably a material that allows cells to adhere to the membrane in cell culture. Examples of materials that can be used for the membrane 13 other than PET include PC (polycarbonate) and PTFE (polytetrafluoroethylene). Furthermore, in order to improve the cell adhesiveness of the materials, it is also preferable to subject these materials to surface treatment (plasma treatment, collagen treatment) before use.

上部基板１１とメンブレン１３は、第一接着シート１４によって接着され、下部基板１２とメンブレン１３は、第二接着シート１５によって接着されている。
図１に示すように、第一接着シート１４における上部流路１１１に対応する位置には流路が備えられ、第二接着シート１５における下部流路１２１に対応する位置にも流路が備えられている。 The upper substrate 11 and membrane 13 are bonded together by a first adhesive sheet 14 , and the lower substrate 12 and membrane 13 are bonded together by a second adhesive sheet 15 .
As shown in FIG. 1, a channel is provided at a position corresponding to the upper channel 111 in the first adhesive sheet 14, and a channel is provided at a position corresponding to the lower channel 121 in the second adhesive sheet 15. ing.

上述のとおり、基板の材料として低分子吸着や自家蛍光の問題の無いＣＯＰなどを用いると共に、メンブレンの材料としてＰＥＴなどを用いると、基板とメンブレンとが互いに非接着性のものとなり、基板とメンブレンを容易に接合することができない。
そこで、本実施形態のマイクロ流体デバイス１では、上部流路１１１に対応する位置に流路が備えられた第一接着シート１４によって上部基板１１とメンブレン１３を接着すると共に、第二接着シート１５における下部流路１２１に対応する位置に流路が備えられた第二接着シート１５によって下部基板１２とメンブレン１３を接着することによって、基板とメンブレンを十分に接合することを可能にしている。 As described above, if COP or the like, which does not have the problem of low-molecular adsorption or autofluorescence, is used as the material for the substrate, and PET or the like is used as the material for the membrane, the substrate and the membrane become non-adhesive to each other. cannot be easily spliced.
Therefore, in the microfluidic device 1 of the present embodiment, the upper substrate 11 and the membrane 13 are adhered by the first adhesive sheet 14 having a channel at a position corresponding to the upper channel 111, and the second adhesive sheet 15 By bonding the lower substrate 12 and the membrane 13 with the second adhesive sheet 15 having channels at positions corresponding to the lower channels 121, the substrate and the membrane can be sufficiently bonded.

すなわち、本実施形態のマイクロ流体デバイス１は、このような第一接着シート１４と第二接着シート１５を用いて基板とメンブレン１３を接着することによって、ヒートシールや超音波溶着によって接着する場合におけるマイクロ流路が変形するという問題や、接着剤を用いて接着する場合におけるマイクロ流路が閉塞するという問題を解消することが可能になっている。 That is, in the microfluidic device 1 of the present embodiment, by bonding the substrate and the membrane 13 using the first adhesive sheet 14 and the second adhesive sheet 15, when bonding by heat sealing or ultrasonic welding, It is possible to solve the problem of deformation of the microchannel and the problem of blockage of the microchannel when bonding with an adhesive.

また、本実施形態のマイクロ流体デバイス１は、メンブレン１３が、上部流路１１１と下部流路１２１の全体を覆うことが好ましい。
すなわち、図４に示す従来のマイクロ流体デバイスでは、メンブレン１３が生体組織を形成させる流路部分のみを覆っているため、上部基板１１１と下部基板１２０の間に隙間が生じ、送液孔付近の流路からこの隙間を介して液漏れが生じる場合があった。
図４（２）は、従来のマイクロ流体デバイスの長軸方向中央を垂直方向に切断した断面中央の部分断面を示しており、上部基板１１０と下部基板１２０の間のメンブレン１３０の両側に隙間が生じている状態が示されている。 Moreover, in the microfluidic device 1 of the present embodiment, the membrane 13 preferably covers the entire upper channel 111 and the lower channel 121 .
That is, in the conventional microfluidic device shown in FIG. 4, since the membrane 13 covers only the flow channel portion where the biological tissue is formed, a gap is generated between the upper substrate 111 and the lower substrate 120, and a gap is formed near the liquid feed hole. Liquid leakage from the flow path may occur through this gap.
FIG. 4(2) shows a partial cross section at the center of the cross section taken vertically at the center in the longitudinal direction of the conventional microfluidic device. The resulting state is shown.

これに対して、本実施形態のマイクロ流体デバイス１によれば、図１及び図２に示すように、メンブレン１３が、上部流路１１１と下部流路１２１の全体を覆っている。
図３は、図２に示す本実施形態のマイクロ流体デバイス１の長軸方向中央を垂直方向に切断した断面中央の部分断面を示しており、上部基板１１と下部基板１２の間に隙間が無い状態が示されている。
このように、本実施形態のマイクロ流体デバイス１では、上部基板１１と下部基板１２の間に隙間が生じず、流路から液漏れが生じないものとなっている。 In contrast, according to the microfluidic device 1 of the present embodiment, the membrane 13 covers the entire upper channel 111 and the lower channel 121 as shown in FIGS.
FIG. 3 shows a partial cross section of the center of the cross section obtained by cutting the center of the microfluidic device 1 of this embodiment shown in FIG. 2 in the vertical direction. state is shown.
As described above, in the microfluidic device 1 of the present embodiment, no gap is generated between the upper substrate 11 and the lower substrate 12, and no liquid leaks from the channel.

また、このようにメンブレン１３が、上部流路１１１と下部流路１２１の全体を覆うと共に、メンブレン１３と各基板とを第一接着シート１４と第二接着シート１５で接着し、これらの接着シートにそれぞれの基板に対応する流路を設けることによって、流路が閉塞することを防止し、かつ基板とメンブレン１３とを十分に接合できるようになっている。 In addition, the membrane 13 thus covers the entire upper flow path 111 and the lower flow path 121, and the membrane 13 and each substrate are bonded with the first adhesive sheet 14 and the second adhesive sheet 15, and these adhesive sheets By providing channels corresponding to the respective substrates, blockage of the channels can be prevented and the substrate and the membrane 13 can be sufficiently bonded.

また、本実施形態のマイクロ流体デバイス１は、図１に示すように、上部基板１１、第一接着シート１４、メンブレン１３のそれぞれにおいて、上部流路１１１又は下部流路１２１に送液を行うための送液孔を備えることが好ましい。
すなわち、同図に示すように、上部基板１１に送液孔１１２を備え、第一接着シート１４とメンブレン１３にもこの送液孔１１２に対応する位置に送液孔を備える構成とすることが好ましい。 Further, in the microfluidic device 1 of the present embodiment, as shown in FIG. is preferably provided with a liquid feed hole.
That is, as shown in the figure, the upper substrate 11 may be provided with a liquid-feeding hole 112, and the first adhesive sheet 14 and the membrane 13 may also be provided with liquid-feeding holes at positions corresponding to the liquid-feeding holes 112. preferable.

本実施形態のマイクロ流体デバイス１をこのような構成にすれば、これらの送液孔を介して、上部流路１１１又は下部流路１２１に培地や試薬などを適切に送液することが可能である。
なお、本実施形態のマイクロ流体デバイス１において、上部流路１１１及び下部流路１２１の形状、及び送液孔の配置は図１に限定されず、適宜変更することが可能である。 By configuring the microfluidic device 1 of the present embodiment in such a manner, it is possible to appropriately send a medium, a reagent, or the like to the upper flow channel 111 or the lower flow channel 121 through these liquid feeding holes. be.
In addition, in the microfluidic device 1 of the present embodiment, the shape of the upper channel 111 and the lower channel 121 and the arrangement of the liquid feeding holes are not limited to those shown in FIG. 1, and can be changed as appropriate.

さらに、本実施形態のマイクロ流体デバイス１は、図１に示すように、上部基板１１、第一接着シート１４、メンブレン１３、第二接着シート１５、及び下部基板１２のそれぞれにおいて、これらを積層させるための位置決め孔（位置決めのための貫通孔）を備えることが好ましい。
すなわち、同図に示すように、上部基板１１に位置決め孔１１３を備え、下部基板１２に位置決め孔１２３を備えると共に、第一接着シート１４とメンブレン１３と第二接着シート１５にもこれらの位置決め孔に対応する位置にそれぞれ位置決め孔を備える構成とすることが好ましい。 Furthermore, in the microfluidic device 1 of this embodiment, as shown in FIG. It is preferable to provide a positioning hole (a through hole for positioning) for positioning.
That is, as shown in the figure, the upper substrate 11 is provided with positioning holes 113, the lower substrate 12 is provided with positioning holes 123, and the first adhesive sheet 14, the membrane 13 and the second adhesive sheet 15 are also provided with these positioning holes. It is preferable to have a configuration in which positioning holes are provided at positions corresponding to .

本実施形態のマイクロ流体デバイス１をこのような構成にすれば、各基板と各接着シートとメンブレン１３を正確に位置決めして積層させることができ、マイクロ流体デバイス間で細胞の培養面積に差が生じず、正確な評価が可能となる。また、位置決め孔にピンなどを挿入することによって、各層及びマイクロ流体デバイス１を固定することも可能となる。
なお、図１では、各層の位置決め孔を４個形成しているが、位置決め孔の個数はこれに限定されず、３個以下であっても５個以上であってもよい。 By configuring the microfluidic device 1 of the present embodiment in such a manner, each substrate, each adhesive sheet, and the membrane 13 can be accurately positioned and laminated, and there is no difference in cell culture area between the microfluidic devices. Therefore, accurate evaluation becomes possible. It is also possible to fix each layer and the microfluidic device 1 by inserting a pin or the like into the positioning hole.
Although four positioning holes are formed in each layer in FIG. 1, the number of positioning holes is not limited to this, and may be three or less or five or more.

また、本実施形態のマイクロ流体デバイス１は、上部流路１１１及び下部流路１２１が、同一の又は異なる種類の細胞の共培養に用いられるものであることが好ましい。
本実施形態のマイクロ流体デバイス１により培養する細胞としては、例えば人工多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞など）や胚性幹細胞（ＥＳ細胞）等とすることができる。
作製する生体組織の種類は、特に限定されず、尿細管上皮細胞からなる組織と血管内皮細胞からなる組織を備えた近位尿細管モデルにおける生体組織や、糸球体モデル、小腸モデル、肝臓モデル、肺モデルにおける生体組織など、様々なものを対象とすることができる。 Also, in the microfluidic device 1 of the present embodiment, the upper flow channel 111 and the lower flow channel 121 are preferably used for co-cultivating the same or different types of cells.
Cells cultured by the microfluidic device 1 of the present embodiment can be, for example, induced pluripotent stem cells (iPS cells, etc.), embryonic stem cells (ES cells), and the like.
The type of biological tissue to be prepared is not particularly limited, and biological tissue in a proximal renal tubular model comprising a tissue composed of tubular epithelial cells and a tissue composed of vascular endothelial cells, a glomerular model, a small intestine model, a liver model, Various things can be targeted, such as living tissue in a lung model.

本実施形態のマイクロ流体デバイスの使用方法は、上述したマイクロ流体デバイス１を用いて、上部流路１１１及び下部流路１２１に培地と細胞を注入して、上部流路１１１及び下部流路１２１において同一の又は異なる種類の細胞を共培養することを特徴とする。
このようなマイクロ流体デバイスの使用方法によれば、基板とメンブレンが互いに非接着性でも十分に接合されており、各流路において生体組織を適切に形成させることが可能となる。
そして、このようにしてマイクロ流体デバイス内に臓器の組織構造を再現することによって、細胞の培養環境を精密に制御し、生体内に近い細胞機能を好適に発現させることが可能である。 The method of using the microfluidic device of the present embodiment is as follows: using the microfluidic device 1 described above, medium and cells are injected into the upper channel 111 and the lower channel 121, and in the upper channel 111 and the lower channel 121 It is characterized by co-cultivating cells of the same or different types.
According to such a method of using the microfluidic device, the substrate and the membrane are sufficiently bonded to each other even in a non-adhesive manner, making it possible to appropriately form a biological tissue in each channel.
By reproducing the tissue structure of an organ in a microfluidic device in this way, it is possible to precisely control the culture environment of cells and appropriately express cell functions close to those in vivo.

以上説明したように、本実施形態によれば、基板に低分子が接着せず、また基板が自家発光せず、基板とメンブレンが互いに非接着性でも十分に接合できるマイクロ流体デバイス、及びその使用方法を提供することが可能である。 As described above, according to the present embodiment, a microfluidic device in which low molecules do not adhere to a substrate, the substrate does not emit light by itself, and the substrate and the membrane can be sufficiently bonded even when the substrate and the membrane are non-adhesive to each other, and the use thereof. It is possible to provide a method.

本発明は、以上の実施形態に限定されるものではなく、本発明の範囲内において、種々の変更実施が可能であることは言うまでもない。
例えば、マイクロ流体デバイスにおける流路の形状や送液孔と位置決め孔の配置等は、図１に示すものに限定されず、その他の様々な形状に適宜変更することが可能である。 The present invention is not limited to the above embodiments, and it goes without saying that various modifications can be made within the scope of the present invention.
For example, the shape of the channel, the arrangement of the liquid feeding holes and the positioning holes, etc. in the microfluidic device are not limited to those shown in FIG.

本発明は、マイクロ流体デバイスを用いて生体組織を形成させる場合などにおいて、好適に利用することが可能である。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can be suitably used in cases such as forming living tissue using a microfluidic device.

１ マイクロ流体デバイス
１１ 上部基板（第一プラスチック基板）
１１１ 上部流路（第一流路）
１１２ 送液孔
１１３ 位置決め孔
１２ 下部基板（第二プラスチック基板）
１２１ 下部流路（第二流路）
１２３ 位置決め孔
１３ メンブレン
１４ 第一接着シート
１４１ 流路
１５ 第二接着シート
１５１ 流路
1 microfluidic device 11 upper substrate (first plastic substrate)
111 upper channel (first channel)
112 liquid feeding hole 113 positioning hole 12 lower substrate (second plastic substrate)
121 lower channel (second channel)
123 Positioning Hole 13 Membrane 14 First Adhesive Sheet 141 Channel 15 Second Adhesive Sheet 151 Channel

Claims (7)

第一プラスチック基板とメンブレンと第二プラスチック基板を積層してなるマイクロ流体デバイスであって、
前記第一プラスチック基板が第一流路を備えると共に、前記第二プラスチック基板が第二流路を備え、前記第一流路と前記第二流路が前記メンブレンによって隔てられ、
前記第一プラスチック基板及び前記第二プラスチック基板と前記メンブレンとが、互いに非接着性のプラスチックからなり、
前記第一プラスチック基板と前記メンブレンが、第一接着シートによって接着され、前記第二プラスチック基板と前記メンブレンが、第二接着シートによって接着され、前記第一接着シートにおける前記第一流路に対応する位置に流路が備えられ、前記第二接着シートにおける前記第二流路に対応する位置に流路が備えられた
ことを特徴とするマイクロ流体デバイス。 A microfluidic device formed by laminating a first plastic substrate, a membrane and a second plastic substrate,
said first plastic substrate comprising a first channel and said second plastic substrate comprising a second channel, said first channel and said second channel being separated by said membrane;
wherein the first plastic substrate, the second plastic substrate, and the membrane are made of non-adhesive plastic;
The first plastic substrate and the membrane are adhered by a first adhesive sheet, the second plastic substrate and the membrane are adhered by a second adhesive sheet, and a position corresponding to the first channel on the first adhesive sheet. and a channel is provided at a position corresponding to the second channel in the second adhesive sheet. 前記メンブレンが、前記第一流路及び前記第二流路の全体を覆うことを特徴とする請求項１記載のマイクロ流体デバイス。 2. The microfluidic device according to claim 1, wherein the membrane entirely covers the first channel and the second channel. 前記第一プラスチック基板、前記第一接着シート、及び前記メンブレンが、前記第一流路又は前記第二流路に送液を行うための送液孔を備えることを特徴とする請求項１又は２記載のマイクロ流体デバイス。 3. The method according to claim 1, wherein the first plastic substrate, the first adhesive sheet, and the membrane have liquid feeding holes for liquid feeding to the first channel or the second channel. of microfluidic devices. 前記第一プラスチック基板、前記第一接着シート、前記メンブレン、前記第二接着シート、及び前記第二プラスチック基板が、これらを積層するための位置決め孔を備えることを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載のマイクロ流体デバイス。 The first plastic substrate, the first adhesive sheet, the membrane, the second adhesive sheet, and the second plastic substrate are provided with positioning holes for laminating them. A microfluidic device according to any one of the preceding claims. 前記第一流路及び前記第二流路が、同一の又は異なる種類の細胞の共培養に用いられることを特徴とする請求項１～４のいずれかに記載のマイクロ流体デバイス。 5. The microfluidic device according to any one of claims 1 to 4, wherein the first channel and the second channel are used for co-cultivating the same or different types of cells. 前記第一プラスチック基板及び前記第二プラスチック基板が、シクロオレフィンポリマー、ポリメチルメタクリレート、又はシクロオレフィンコポリマーからなり、前記メンブレンが、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、又はポリテトラフルオロエチレンからなることを特徴とする請求項１～５のいずれかに記載のマイクロ流体デバイス。 Said first plastic substrate and said second plastic substrate are made of cycloolefin polymer, polymethyl methacrylate, or cycloolefin copolymer, and said membrane is made of polyethylene terephthalate, polycarbonate, or polytetrafluoroethylene. Item 6. The microfluidic device according to any one of items 1 to 5. 請求項１～６に記載のマイクロ流体デバイスを用いて、前記第一の流路及び前記第二の流路に培地と細胞を注入して、前記第一の流路及び前記第二の流路において同一の又は異なる種類の細胞を共培養することを特徴とするマイクロ流体デバイスの使用方法。
Using the microfluidic device according to any one of claims 1 to 6, medium and cells are injected into the first channel and the second channel, and the first channel and the second channel A method of using a microfluidic device, characterized in that cells of the same or different types are co-cultured in a.
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