JP2023018932A - Injectable pharmaceutical composition applied to dialysis patient - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬、とりわけジフェリケファリン又はその薬理学的に許容される塩を含有する透析患者に適用される医薬組成物に関する。 The present invention relates to a medicament, especially a pharmaceutical composition for dialysis patients containing diferikephalin or a pharmacologically acceptable salt thereof.
透析患者におけるそう痒症の原因は十分に解明されておらず、難治性とされている。そう痒症の発現には複数の因子が関与しており、皮膚の乾燥をはじめ、内因性物質の蓄積、ヒスタミンやサブスタンスP等のケミカルメディエータの過剰産生などが挙げられる。さらに、免疫機能の変化やオピオイドバランスの崩壊も原因の一つであり、そう痒症を有する透析患者では、かゆみを誘発するμオピオイド系がかゆみを抑制するκオピオイド系より優位になっていると考えられている。 The cause of pruritus in dialysis patients has not been fully elucidated and is considered intractable. Multiple factors are involved in the development of pruritus, including dry skin, accumulation of endogenous substances, and overproduction of chemical mediators such as histamine and substance P. In addition, changes in immune function and disruption of opioid balance are also factors. In pruritic dialysis patients, the μ-opioid system, which induces itching, is superior to the κ-opioid system, which suppresses itching. It is considered.
透析患者におけるそう痒症の治療には、乳液やクリームといった保湿剤やステロイド剤による外用治療、抗ヒスタミン薬や抗アレルギー薬による外用又は内服治療、広波長の紫外線を用いた光線療法等がある。 Treatment of pruritus in dialysis patients includes topical treatment with moisturizing agents such as milky lotions and creams or steroids, topical or oral treatment with antihistamines and antiallergic drugs, and phototherapy using broad-wavelength ultraviolet rays.
日本では外用治療や内服治療等の既存治療では効果不十分な患者に対し、経口剤のκオピオイド受容体（KOR）作動薬であるナルフラフィン塩酸塩が使用されている。 In Japan, nalfurafine hydrochloride, an oral κ opioid receptor (KOR) agonist, is used for patients for whom existing treatments such as topical and oral treatments are inadequate.
ジフェリケファリンは、海外においてそう痒症の改善薬として開発が行われているペプチド性の新規KOR作動薬である（非特許文献１）。国内においても同様に開発されている。ジフェリケファリンのペプチド構造は、これまでに開発された中枢神経（CNS）作用の低分子ヘテロ環化合物のKOR作動薬と大きく異なっており、その物理化学的性質により膜透過性が低くCNSへの移行は限定的である。そのため、κオピオイド受容体の選択性が高く、他のオピオイド受容体への作用が弱いため、CNSへ容易に移行せず、安全性及び忍容性に優れた薬剤として、早期上市が望まれている。 Differikephalin is a novel peptidic KOR agonist that is being developed as an pruritus-ameliorating drug overseas (Non-Patent Document 1). It is also being developed in Japan. The peptide structure of diferikephalin is significantly different from that of previously developed low-molecular-weight heterocyclic KOR agonists that act on the central nervous system (CNS). migration is limited. Therefore, it has high selectivity for κ opioid receptors and weak action on other opioid receptors, so it does not easily migrate to the CNS and is expected to be marketed early as a drug with excellent safety and tolerability. there is
本件発明は、医療現場における用量調製に伴う人的過誤を低減し、かつ、労力を軽減することができる、ジフェリケファリンを含有する注射用医薬組成物を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide an injectable pharmaceutical composition containing diferikephalin, which can reduce human error associated with dose preparation in medical practice and reduce labor.
ジフェリケファリン注射剤は、透析終了時の返血時に透析回路より投与する注射剤である。しかし、現在、臨床開発が先行している外国において、ジフェリケファリン注射剤は、医療現場において、個々の患者の体重ごとに1kg単位で厳密に投与量を調整することとされている（非特許文献１）。そのため、用量調製の何らかの過程（例えば、場合に応じて、フリー体換算濃度、体重、希釈度に基づく用量の計算自体や実際の計量など）において、人間がするものとしてミス（インシデント）が不可避的に生じてしまうリスクが存在する。また、そのようなミスが二重三重のチェック体制により十分に防ぐことができるとしても、医療現場において、毎回そのような用量調製を行うことは大変な労力や費用や困難を伴うことになり、結果として、患者の治療に貢献するための投与が敬遠されてしまうことにもなりかねない。 Diferikephalin injection is an injection administered through the dialysis circuit at the time of blood return at the end of dialysis. However, currently, in foreign countries where clinical development is ahead, the dosage of diferikephalin injection is to be strictly adjusted in units of 1 kg according to the body weight of each individual patient in the medical field (non Patent document 1). Therefore, mistakes (incidents) are unavoidable as human beings in some process of dose preparation (for example, dose calculation itself based on free body equivalent concentration, body weight, dilution rate, and actual weighing, etc., depending on the case). There is a risk that Also, even if such mistakes can be sufficiently prevented by a double and triple check system, it would be very laborious, costly and difficult to adjust the dose every time in the medical field. As a result, administration for contributing to the treatment of patients may be avoided.
そこで、医療現場において、個々の患者の体重ごとに1kg単位で厳密に投与量を調整することを不要とし、医療現場における用量調製に伴う人的過誤を低減し、かつ、労力を軽減することができる新規医薬製剤が実現できれば非常に有益である。 Therefore, in the medical field, it is unnecessary to strictly adjust the dosage in units of 1 kg for each patient's weight, reducing human error and labor associated with dosage adjustment in the medical field. It would be very beneficial if a new pharmaceutical formulation that could
しかしながら、実臨床に適したジフェリケファリン医薬製剤の提供には、様々な克服すべき課題が存在する。まず、医療現場に提供される医薬製剤の数（規格数）が医療現場において許容可能でなければならない。また、患者の体重ごとに1kg単位で厳密に投与量を調整しない新規医薬製剤の可能性に関する知見は何ら存在しておらず、有効性・安全性の予測は困難である。したがって、そのような新規医薬製剤を果たして提供することができるのかさえ、不明であった。即ち、新規医薬製剤の用法・用量により、透析患者のそう痒症に対し、有効性及び安全性を有し、かつ各規格間における有効性及び安全性への影響が大きく異ならないことが求められる。 However, there are various problems to be overcome in order to provide diferikephalin pharmaceutical preparations suitable for clinical practice. First, the number of pharmaceutical preparations provided to the medical site (standard number) must be acceptable in the medical site. In addition, there is no knowledge about the possibility of a new pharmaceutical formulation that does not strictly adjust the dosage in units of 1 kg for each patient's body weight, and it is difficult to predict efficacy and safety. Therefore, it was unclear whether such novel pharmaceutical formulations could even be provided. In other words, it is required that new pharmaceutical formulations have efficacy and safety for pruritus in dialysis patients, and that the effects on efficacy and safety between standards do not differ greatly depending on the dosage and administration. .
本発明者らは、まず、ジフェリケファリンの注射製剤の規格数が３～４規格程度とすることができれば、とりわけ本邦の実臨床において好適に適用可能ではないかと着想し、実際に該注射製剤を念頭に本邦の医療機関への丹念なヒアリング結果の解析から、透析領域においては、使い切り型の医薬製剤であり、かつ最大でも３～４規格とすることが望ましいとの知見を得た。そこで、当該規格数を実現可能な医薬製剤について鋭意検討した結果、驚くべきことに特定のドライウェイト区分と規定量のジフェリケファリンを組み合わせた用法・用量により、透析患者におけるそう痒症に対し、有効性と安全性を有し、かつ各ドライウェイト区分間における有効性及び安全性に大きな差が認められないことを発見するに至り、本発明を完成させた。 The present inventors first conceived that if the number of specifications for injection preparations of diferikephalin could be set to about 3 to 4 specifications, it would be particularly suitable for practical application in Japan. Based on analysis of the results of careful interviews with medical institutions in Japan with the formulation in mind, it was found that in the dialysis field, it is desirable to use single-use pharmaceutical formulations with a maximum of 3 to 4 specifications. Therefore, as a result of intensive examination of pharmaceutical formulations that can achieve the standard number, surprisingly, it was found that a combination of a specific dry weight category and a prescribed amount of diferikephalin was effective against pruritus in dialysis patients. , have efficacy and safety, and that no significant difference in efficacy and safety is observed between the dry weight classes, thereby completing the present invention.
本発明は、前記課題を解決するために、一つの態様として、次の構成を有する。 In order to solve the above problems, the present invention has the following configuration as one aspect.
すなわち、透析患者のそう痒症治療用の、ジフェリケファリン又はその薬理学的に許容される塩を含有する注射用医薬組成物であって、
前記注射用医薬組成物は、医療現場における用量調製に伴う人的過誤を低減し、かつ、労力を軽減するための注射用医薬組成物であり、
前記注射用医薬組成物は、ジフェリケファリンのフリー体換算で17.5μg、25.0μg、35.0μg又は42.5μgの量のジフェリケファリン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、それぞれ対応して、45kg未満、45kg以上65kg未満、65kg以上85kg未満又は85kg以上のドライウェイト体重の透析患者に投与されるための注射用医薬組成物であり、
前記注射用医薬組成物は、１回投与で使い切るための単位用量においてプレフィルドシリンジに封入されている、
注射用医薬組成物。
That is, an injectable pharmaceutical composition containing diferikephalin or a pharmacologically acceptable salt thereof for treating pruritus in dialysis patients,
The injectable pharmaceutical composition is an injectable pharmaceutical composition for reducing human error and labor associated with dose preparation in medical practice,
The pharmaceutical composition for injection contains 17.5 μg, 25.0 μg, 35.0 μg or 42.5 μg of diferikephalin or a pharmacologically acceptable salt thereof in terms of the free form of diferikephalin. Correspondingly, an injectable pharmaceutical composition for administration to a dialysis patient with a dry weight of less than 45 kg, 45 kg or more and less than 65 kg, 65 kg or more and less than 85 kg, or 85 kg or more,
The pharmaceutical composition for injection is enclosed in a pre-filled syringe in a unit dose for one-time use.
Injectable pharmaceutical composition.
本発明は、医療現場における用量調製に伴う人的過誤を低減し、かつ、労力を軽減するための注射用医薬組成物を提供する。 The present invention provides an injectable pharmaceutical composition for reducing human error and labor associated with dose preparation in medical settings.
以下、本発明の実施形態についてより詳細に説明する。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in more detail.
本発明において、各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。 In the present invention, each term has the following meaning unless otherwise specified.
ジフェリケファリン（difelikefalin, INN）は、下記式で表される化合物である。 Difelikefalin (INN) is a compound represented by the following formula.
本発明において、ジフェリケファリンは、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩にすることもできる。このようなジフェリケファリンの塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸由来の塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸由来の塩が挙げられる。好ましくは、ジフェリケファリン酢酸塩（JAN）が挙げられる。 In the present invention, diferikephalin can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof according to a conventional method, if necessary. Such diferikephalin salts include, for example, salts derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid and glycolic acid. , stearic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pamoic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, sulfanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluene Included are salts derived from organic acids such as sulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, oxalic acid, isethionic acid, and the like. Diferikephalin acetate (JAN) is preferred.
本発明において、「ジフェリケファリンの薬理学的に許容される塩」には、水、エタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。 In the present invention, "pharmacologically acceptable salt of diferikephalin" also includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as water and ethanol.
本発明のジフェリケファリンは、公知の方法で製造することができる。例えば、特許文献１及び２に記載の方法又はそれに準じた方法でそれぞれ製造することもできる。
The diferikephalin of the present invention can be produced by a known method. For example, they can be produced by the methods described in
本発明の注射用医薬組成物の一つの態様は、注射剤であり、好ましくは、投与時に医療現場における用量調製に伴う人的過誤を低減し、かつ、労力を軽減することができる、使い切り型の注射剤である。このような注射剤としては、例えば、予め充填された薬液を全て使い切る注射剤、充填された薬液を注射器で全て吸い切った後、該薬液を全て使い切って使用する注射剤が挙げられる。このような使用が可能な注射剤の形態としては、例えば、プレフィルドシリンジ製剤、バイアル製剤、アンプル製剤等が挙げられる。 One aspect of the injectable pharmaceutical composition of the present invention is an injectable, preferably a single-use type that can reduce human error and labor associated with dose preparation in medical practice at the time of administration. is an injection of Such injections include, for example, injections in which all of the pre-filled drug solution is used up, and injections in which the drug solution is completely used up after all of the filled drug solution has been sucked up with a syringe. Forms of injections that can be used in this way include, for example, prefilled syringe formulations, vial formulations, and ampoule formulations.
本発明の注射用医薬組成物は、バイアルあるいはプレフィルドシリンジに充填される薬液量を一定とし、ジフェリケファリンの濃度が異なる複数規格の注射剤として提供することができる。また、一つの態様としては、ジフェリケファリンの濃度を一定とし、薬液量が異なる複数規格の注射剤として提供することができる。充填される薬液量は、注射剤に充填することのできる薬液量であれば特に限定されないが、好ましくは0.3 mL～2.5 mLの範囲である。封入されるジフェリケファリンの量はフリー体換算で17.5μg、25.0μg、35.0μg又は42.5μgの量であり、それぞれ対応して、45kg未満、45kg以上65kg未満、65kg以上85kg未満又は85kg以上のドライウェイト体重の透析患者に投与されるためのものである。 The pharmaceutical composition for injection of the present invention can be provided as injections of multiple standards with different concentrations of diferikephalin, with the amount of drug solution filled in a vial or prefilled syringe being constant. Moreover, as one embodiment, the concentration of diferikephalin is kept constant, and it can be provided as an injection of multiple standards with different amounts of drug solution. The amount of drug solution to be filled is not particularly limited as long as it can be filled into an injection, but is preferably in the range of 0.3 mL to 2.5 mL. The amount of diferikephalin to be encapsulated is 17.5 μg, 25.0 μg, 35.0 μg or 42.5 μg in terms of free form, corresponding to less than 45 kg, 45 kg to less than 65 kg, 65 kg to less than 85 kg, or 85 kg or more. is intended to be administered to dialysis patients of dry weight weight of
本発明の注射用医薬組成物は、有効成分としてのジフェリケファリン又はその薬理学的に許容される塩、及び少なくとも１つの製薬学的に許容される担体を用いて調製される。本発明の注射用医薬組成物は、製剤学的に公知の手法により、製薬学的に許容される担体と適宜混合、希釈又は溶解することにより調製することもできる。そのような製薬学的に許容される担体としては、例えば等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、ブドウ糖、プロピレングリコールなどが挙げられる。好ましくは、塩化ナトリウム、塩化カリウムが挙げられる。緩衝剤としては、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、ホウ酸、リン酸、炭酸及びその塩を挙げることができる。より具体的には、酢酸及び酢酸ナトリウム、クエン酸及びクエン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウム等が挙げられる。好ましくは、酢酸及び酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂等が挙げられる。好ましくは、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウムが挙げられる。増粘剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。好ましくは、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸が挙げられる。pＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸等が挙げられる。好ましくは、塩酸、水酸化ナトリウムが挙げられる。 The injectable pharmaceutical composition of the present invention is prepared using diferikephalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and at least one pharmaceutically acceptable carrier. The injectable pharmaceutical composition of the present invention can also be prepared by appropriately mixing, diluting or dissolving with a pharmaceutically acceptable carrier by a method known in pharmaceutical science. Such pharmaceutically acceptable carriers include, for example, tonicity agents, sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sorbitol, boric acid, borax, glucose, propylene glycol and the like. Sodium chloride and potassium chloride are preferred. Buffers can include acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, boric acid, phosphoric acid, carbonic acid and salts thereof. More specific examples include acetic acid and sodium acetate, citric acid and trisodium citrate, sodium hydrogen carbonate and sodium carbonate, sodium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate, and the like. Preferred are acetic acid and sodium acetate, sodium hydrogen carbonate and sodium carbonate. Preservatives include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, benzalkonium chloride, sodium dehydroacetate, sodium edetate, boric acid, borax and the like. Preferable examples include paraoxybenzoic acid esters and benzalkonium chloride. Thickeners include hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol and the like. Hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose are preferred. Stabilizers include sodium bisulfite, sodium thiosulfate, sodium edetate, sodium citrate, ascorbic acid, dibutylhydroxytoluene and the like. Sodium citrate and ascorbic acid are preferred. Examples of pH adjusters include hydrochloric acid, sodium hydroxide, phosphoric acid and acetic acid. Hydrochloric acid and sodium hydroxide are preferred.
本発明の注射用医薬組成物に用いる溶媒は注射剤に使用可能なものであれば特に限定されず、水性溶媒であることが好ましく、例えば、注射用水又は生理食塩水などが挙げられる。 The solvent used in the pharmaceutical composition for injection of the present invention is not particularly limited as long as it can be used for injections, and is preferably an aqueous solvent, such as water for injection or physiological saline.
本発明の注射用医薬組成物のpＨは特に限定されないが、例えば、好ましくはpHを5.0以下にすることが好ましく、より好ましくは4.0～5.0の範囲である。 Although the pH of the injectable pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, for example, the pH is preferably 5.0 or less, more preferably in the range of 4.0 to 5.0.
本発明の注射用医薬組成物は、通常、ジフェリケファリンの含量が異なる複数の規格を有する注射剤として提供される。本発明の一つの態様として、患者のドライウェイト区分に応じて規定量のジフェリケファリンが予め充填された複数の含量規格を有する注射剤として医療機関に提供される。含量規格数（規格数）は、医療現場で許容される規格数であれば、特に限定されないが、好ましくは４以下であり、より好ましくは３以下である。規格数は、通常、患者のドライウェイト区分の数と同数となるが、低含量規格の注射剤を組み合わせて高含量規格の注射剤を代替することが可能である場合、前記患者のドライウェイト区分の数より少ない規格数の注射剤として提供することもできる。 The pharmaceutical composition for injection of the present invention is usually provided as an injection having multiple specifications with different contents of diferikephalin. As one aspect of the present invention, a prescribed amount of diferikephalin is provided to a medical institution as an injection having a plurality of content standards, which is pre-filled according to the patient's dry weight category. The content standard number (standard number) is not particularly limited as long as it is a standard number acceptable in medical practice, but is preferably 4 or less, more preferably 3 or less. The number of specifications is usually the same as the number of dry weight categories for a patient. It can also be provided as a standard number of injections that is less than the number of .
「ドライウェイト」という用語は、血液透析治療において、個々の患者の状態に応じた治療計画の指標として設定される、除水後の目標体重であり、日本透析医学会では「体液量が適正で、透析中に過度の血圧低下を生ずることなく、かつ長期的にも心血管系への負担が少ない体重」を意味する用語として定義されている。すなわち、過剰な体液貯留状態にない体重である。ドライウェイトは、通常医師により決定され、例えば、正常な腎機能を有する患者の排尿後の体重にできるだけ近くなるように設定される。したがって、ドライウェイトは、痙攣等の除水過多に伴う血圧低下症状を示すことなく、血液透析後に安全に到達することのできる最も低い体重を意味することもある。 The term “dry weight” refers to the target body weight after dehydration that is set as an index for treatment plans according to the condition of each individual patient in hemodialysis treatment. , the body weight that does not cause an excessive drop in blood pressure during dialysis and that has a low burden on the cardiovascular system in the long term. That is, body weight without excessive fluid retention. Dry weight is usually determined by a physician and is set, for example, to approximate as closely as possible the post-void weight of a patient with normal renal function. Therefore, dry weight may also mean the lowest body weight that can be safely reached after hemodialysis without exhibiting symptoms of hypotension associated with excessive dehydration such as cramps.
ドライウェイトは、一般に採用されている設定指標に従い設定することができる。指標としては、例えば、透析中の著明な血圧低下がない、透析終了時血圧は開始時血圧より高くなっていない、末梢に浮腫がない、胸部X線で胸水や肺うっ血がなく、心胸郭比が50％以下（女性では53％以下）であるなどが用いられる。 The dry weight can be set according to generally adopted setting indices. Indicators include, for example, no significant drop in blood pressure during dialysis, blood pressure at the end of dialysis not higher than blood pressure at the start of dialysis, no peripheral edema, no pleural effusion or pulmonary congestion on chest X-ray, cardiothoracic A ratio of 50% or less (53% or less for women) is used.
本発明の注射用医薬組成物は、患者のドライウェイト区分に基づいて規定量のジフェリケファリンを投与するために用いられる。これにより、薬剤の毎投与時に体重1kg単位で投与量を調整する複雑な投与方法を回避でき、医療現場における用量調製に伴う人的過誤を低減し、かつ、労力を軽減することができる。本発明において、患者のドライウェイト区分に基づくジフェリケファリンの規定量は、例えば、成人の場合、ドライウェイト45kg未満の患者に対して17.5μg、ドライウェイト45kg以上65kg未満の患者に対して25.0μg、ドライウェイト65kg以上85kg未満の患者に対して35.0μg、ドライウェイト85kg以上の患者に対して42.5μgであり得る。 The injectable pharmaceutical composition of the present invention is used to administer a defined amount of diferikephalin based on the patient's dry weight category. This makes it possible to avoid the complicated administration method of adjusting the dosage in units of 1 kg of body weight each time the drug is administered, and to reduce human error and labor associated with dosage adjustment in the medical field. In the present invention, the prescribed amount of diferikephalin based on the patient's dry weight category is, for example, 17.5 μg for adults with a dry weight of less than 45 kg, and 25.0 μg for patients with a dry weight of 45 kg or more and less than 65 kg. μg, 35.0 μg for patients with dry weights greater than or equal to 65 kg and less than 85 kg, and 42.5 μg for patients with dry weights greater than or equal to 85 kg.
また一つの態様として、ドライウェイト85kg以上の患者は、ドライウェイト85kg以上100kg未満、ドライウェイト85kg以上105kg未満、ドライウェイト85kg以上110kg未満又はドライウェイト85kg以上115kg未満の患者であってもよい。 In another embodiment, the patient with a dry weight of 85 kg or more may be a patient with a dry weight of 85 kg or more and less than 100 kg, a dry weight of 85 kg or more and less than 105 kg, a dry weight of 85 kg or more and less than 110 kg, or a dry weight of 85 kg or more and less than 115 kg.
本発明の注射用医薬組成物を透析患者に適用する場合は、例えば、該医薬組成物を週3回、透析終了時の返血時に透析回路静脈側に注入して用いることができる。透析回路のトラブルなどで透析回路から投与できない場合は、静脈内注射による投与によることもできる。臨時で週4回目の透析を実施する場合は、週4回投与を行うこともできる。 When the pharmaceutical composition for injection of the present invention is applied to dialysis patients, for example, the pharmaceutical composition can be used by injecting it into the dialysis circuit vein side at the time of blood return at the end of dialysis three times a week. If administration through the dialysis circuit is not possible due to trouble with the dialysis circuit, etc., administration by intravenous injection can also be used. For occasional 4-week dialysis, 4-week dosing can also be used.
本発明の注射用医薬組成物は、そう痒症の治療に有用である。本発明において、そう痒症は、かゆみを伴う疾患であれば限定されないが、例えば、血液透析患者や腹膜透析患者のそう痒症の改善等が挙げられる。本発明の注射用医薬組成物は、KOR 作動薬であるため、気分変動、鬱症状の改善、術後疼痛、変形性関節症、及び透析に関連して生じる睡眠障害の治療等にも使用することができる。 The injectable pharmaceutical composition of the present invention is useful for treating pruritus. In the present invention, pruritus is not limited as long as it is a disease that accompanies itching. Since the injectable pharmaceutical composition of the present invention is a KOR agonist, it is also used for the treatment of mood swings, improvement of depressive symptoms, postoperative pain, osteoarthritis, and sleep disorders associated with dialysis. be able to.
本発明において、そう痒症の治療効果は、当業者に公知の、対象が感じる痒みの程度をスコア化する評価方法を用いて評価することもできる。例えば、Numerical Rating Scale（NRS）、Visual Analogue Scale（VAS）、白取の重症度基準、Skindex-10、Skindex-16、5-D Itch Scale、Patient Global Impression of Change（PGIC）等が挙げられる。 In the present invention, the therapeutic effect of pruritus can also be evaluated using an evaluation method known to those skilled in the art that scores the degree of itching felt by a subject. Examples include Numerical Rating Scale (NRS), Visual Analogue Scale (VAS), Shiratori severity criteria, Skinindex-10, Skinindex-16, 5-D Itch Scale, and Patient Global Impression of Change (PGIC).
最も代表的な指標であるといえるNRSは、1日の中で最も強く感じたかゆみに対して、「かゆみなし」を０、「考えられる最大のかゆみ」を１０として、０から１０までの整数で評価する。一般に、NRSは、１以上４未満が軽度、４以上７未満が中等度、７以上が高度のかゆみと評価される。VASは、100mmの線の左端を「かゆみなし」、右端を「考えられる最大のかゆみ」として、１日の中で最も強く感じたかゆみの程度を表す位置に印を付け、線の左端からの長さを測定して評価する。NRSとVASの評価は相関性が認められるが、より簡便な評価方法としてはNRSである。かゆみに対するNRSスコアは、そう痒症の評価方法として臨床試験で広く使用されている。 The NRS, which can be said to be the most representative index, is an integer from 0 to 10, with 0 representing "no itch" and 10 representing "maximum possible itch" for the most intense itching felt during the day. Evaluate with In general, an NRS of 1 or more and less than 4 is rated as mild, 4 or more and less than 7 is moderate, and 7 or more is rated as severe. On the VAS, the left end of the 100 mm line was designated as “no itch” and the right end was designated as “maximum possible itch”. Measure and evaluate the length. There is a correlation between the evaluation of NRS and VAS, but NRS is a simpler evaluation method. The NRS score for pruritus is widely used in clinical trials as a measure of pruritus.
白取の重症度基準は、「症状なし」から「激烈な痒み」までをそれぞれ０から４までのスコアとして、日中及び夜間のそれぞれの症状を被験者自身で判定し、評価する。白取の重症度基準は、国内の皮膚科領域でかゆみの程度を評価する際に汎用されており、日常生活への影響を重症度判断の基準として用いている。 The severity scale of Shiratori is based on scores from 0 to 4 ranging from "no symptoms" to "severe itching", and each symptom during the day and at night is judged and evaluated by the subject himself/herself. Shiratori's severity criteria are widely used in evaluating the degree of itching in the domestic dermatology field, and the impact on daily life is used as the criteria for determining severity.
Skindex-16は、「まったく悩まされなかった」から「いつも悩まされた」までをそれぞれ０から６までのスコアとして評価する。Skindex-16は、皮膚疾患に関連するQOL 評価に応用されている。 The Skindex-16 rates "never bothered" to "always bothered" as scores from 0 to 6, respectively. Skindex-16 has been applied to QOL evaluation related to skin diseases.
5-D Itch Scaleは、かゆみの５つの構成要素（持続、程度、傾向、悪影響、分布）を判定する。 The 5-D Itch Scale measures five components of itch: duration, extent, tendency, adverse effects, and distribution.
PGICは、かゆみの全般的症状を「非常に良くなった」、「良くなった」、「少し良くなった」、「変わらなかった」、「少し悪くなった」、「悪くなった」及び「非常に悪くなった」の７段階で評価する。 The PGIC rated global symptoms of itch as "much better", "better", "slightly better", "no change", "slightly worse", "worse" and " It has become very bad."
薬剤のかゆみに対する有効性は、上記評価方法においてスコアの変化量を評価することにより確認することもできる。具体的には、薬剤の投与前（ベースライン）のかゆみの程度と、薬剤の投与後のかゆみの程度を比較して、かゆみの程度が改善している場合、かゆみが減弱されていると評価することもできる。本発明において、かゆみに対する有効性は、患者のQOLを向上させるという観点において、NRSもしくはVASスコアの改善に加えて、QOLスコア（白取の重症度基準、Skindex-16、5-D Itch Scale、PGIC）の改善をも認められることが好ましい。 The effectiveness of the drug against itching can also be confirmed by evaluating the amount of change in the score in the evaluation method described above. Specifically, the degree of itching before drug administration (baseline) is compared with the degree of itching after drug administration, and if the degree of itching improves, it is evaluated as being attenuated. You can also In the present invention, from the viewpoint of improving the patient's QOL, the efficacy against itching is evaluated in addition to the improvement of the NRS or VAS score, as well as the QOL score (Shiratori severity criteria, Skinindex-16, 5-D Itch Scale, PGIC ) is also preferably observed.
本発明において、本発明の注射用医薬組成物の有効性・安全性は各ドライウェイト区分間において著しい差が認められないことが好ましい。具体的には、いずれのドライウェイト区分においてもそう痒症の改善効果が認められるか、透析前トラフ値（投与直前の血漿中薬物濃度（血漿中ジフェリケファリン（未変化体）濃度））に大きな変動が認められない、またはその両方を満たすことが好ましい。ジフェリケファリンの血漿中濃度は、一般的な手法により測定することができるが、例えば、LC-MS/MS法により測定することができる。 In the present invention, it is preferred that no significant difference in the efficacy and safety of the injectable pharmaceutical composition of the present invention is observed between the dry weight classes. Specifically, whether any improvement in pruritus is observed in any dry weight category, pre-dialysis trough value (plasma drug concentration immediately before administration (plasma diferikephalin (unchanged drug) concentration)) It is preferred that no large fluctuations are observed in or both are satisfied. The plasma concentration of diferikephalin can be measured by a general method, for example, by an LC-MS/MS method.
本発明の注射用医薬組成物の一つの態様として、（ａ）本発明の注射用医薬組成物；及び（ｂ）容器に添付又は付属された1個以上のラベル又は添付文書を含むキットが挙げられる。本発明において、「添付文書を含む」とは、説明書が同封されている場合に加えて、添付文書の内容が記載されている情報を利用可能とする手段が明示されている場合も含む。添付文書の内容が記載されている情報を利用可能とする手段が明示されている場合とは、当該内容を確認できる手段であれば、限定されないが、例えば、電子通信回線を通じて当該情報を利用可能とする手段が挙げられる。具体的には、市販用医薬製剤にQRコード（登録商標）、URLが記載されている場合が挙げられる。 One embodiment of the injectable pharmaceutical composition of the present invention includes a kit comprising (a) the injectable pharmaceutical composition of the present invention; and (b) one or more labels or package inserts attached to or attached to a container. be done. In the present invention, "including an attached document" includes not only the case where an instruction manual is enclosed, but also the case where a means for making available the information describing the contents of the attached document is specified. The case where the means to make the information containing the content of the package insert available is specified, as long as it is a means by which the content can be confirmed, but the information can be used, for example, through electronic communication lines There is a means to Specifically, there is a case where a QR code (registered trademark) or a URL is written on a commercially available pharmaceutical preparation.
以下に、本発明を実施例にもとづいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。実施例において、ジフェリケファリンの量の記載については、ジフェリケファリン酢酸塩として投与される、フリー体としての量（フリー体換算値）を意味する。
実施例１
そう痒症を有する血液透析患者を対象とした臨床試験（二重盲検並行群間比較試験）
１．試験方法
（１）投与方法
患者247例を対象として、A群（61例）、B群（61例）、C群（62例）及びプラセボ群（63例）に、各治験薬を週3回、8週間、透析終了時の返血時に透析回路静脈側に注入し、投与した。試験期間は、前観察期（治療期移行前2週間）、治療期（8週間）、後観察期（治療期終了後2週間）の順序とし、前観察期と後観察期には治験薬は投与しなかった。
（２）治験薬
A群：0.04M等張緩衝酢酸溶液（pH4.5）にジフェリケファリンを0.025 mg/mLで溶解した注射液
B群：0.04M等張緩衝酢酸溶液（pH4.5）にジフェリケファリンを0.05 mg/mLで溶解した注射液
C群：0.04M等張緩衝酢酸溶液（pH4.5）にジフェリケファリンを0.1 mg/mLで溶解した注射液
プラセボ群：0.04M等張緩衝酢酸溶液（pH4.5）
（３）投与量
各投与群の治験薬の投与液量及びジフェリケファリンの投与量は下表に従い、投与日の各患者のドライウェイト区分に基づき決定した。
EXAMPLES The present invention will be described in more detail below based on examples, but the present invention is not limited to the contents thereof. In the examples, the description of the amount of diferikephalin means the amount of free form (free form conversion value) administered as diferikephalin acetate.
Example 1
Clinical trial in hemodialysis patients with pruritus (double-blind, parallel-group comparative study)
1. Study method (1) Administration method Subjected to 247 patients, group A (61 cases), group B (61 cases), group C (62 cases) and placebo group (63 cases), each
(2) Investigational drug
Group A: Injection of 0.025 mg/mL diferikephalin dissolved in 0.04 M isotonic buffered acetic acid solution (pH 4.5)
Group B: Injection of 0.05 mg/mL diferikephalin dissolved in 0.04 M isotonic buffered acetic acid solution (pH 4.5)
Group C: 0.04 M isotonic buffered acetic acid solution (pH 4.5) containing 0.1 mg/mL injection of diferikephalin Placebo group: 0.04 M isotonic buffered acetic acid solution (pH 4.5)
(3) Dosage The dose of the investigational drug and the dose of diferikephalin in each administration group was determined according to the dry weight category of each patient on the day of administration according to the table below.
２．有効性及び安全性に関する評価項目
有効性については、以下のかゆみに関する自覚症状等により評価した。以下の各スコアにおいて、治療期0週時をベースラインとし、ベースラインとの差を変化量とした。
（１）NRSスコア
1日の中で最も強く感じたかゆみに対して、「かゆみなし」を０、「考えられる最大のかゆみ」を１０として、０から１０までの整数で評価した。
（２）白取の重症度基準に基づくかゆみスコア
1日1回、評価前日の起床時から当日の起床時まで（就寝中を含む）のかゆみの程度を、「症状なし」から「激烈な痒み」までをそれぞれ０から４までのスコアとして、日中及び夜間のそれぞれの症状を評価した。
（３）Skindex-16スコア
週はじめの来院時（治験薬投与前）に過去１週間のかゆみによって悩まされた頻度を判定した。「まったく悩まされなかった」から「いつも悩まされた」までをそれぞれ０から６までのスコアとして評価した。
（４）5-D Itch Scaleスコア
週はじめの来院時（治験薬投与前）に過去２週間のかゆみの状況を振り返り、かゆみの5つの構成要素（持続、程度、傾向、悪影響、分布）を判定した。
（５）PGICスコア
週はじめの来院時に前観察期と比較したかゆみの全般的症状を「非常に良くなった」、「良くなった」、「少し良くなった」、「変わらなかった」、「少し悪くなった」、「悪くなった」及び「非常に悪くなった」の７段階で評価した。
2. Efficacy and safety evaluation items Efficacy was evaluated based on the following subjective symptoms related to itching. In each of the following scores, the 0th week of the treatment period was taken as the baseline, and the difference from the baseline was taken as the amount of change.
(1) NRS score
The strongest itching felt during the day was evaluated as an integer from 0 to 10, with 0 being "no itch" and 10 being "maximum possible itch".
(2) Itching score based on Shiratori severity criteria
Once a day, the degree of itching from the time of waking up on the day before evaluation to the time of waking up on the day (including during sleep) was scored on a scale of 0 to 4, from "no symptoms" to "severe itching". Each symptom during the day and night was evaluated.
(3) Skinindex-16 score At the first week's visit (before administration of the study drug), the frequency of suffering from itching over the past week was determined. A score of 0 to 6 was assigned, ranging from "not bothered at all" to "always bothered".
(4) 5-D Itch Scale score At the beginning of the week (before administration of the study drug), review the itch status for the past 2 weeks and determine the 5 components of itch (duration, degree, tendency, adverse effects, distribution) bottom.
(5) At the first visit of the PGIC score week, the general symptoms of itching compared with the previous observation period were "very much improved", "improved", "slightly improved", "no change", " It was evaluated on a 7-point scale of "slightly worsened", "worse" and "very worsened".
解析方法としては、平均NRSスコア及び白取の重症度基準に基づくかゆみスコアには、反復測定混合効果モデル（Mixed effects model for repeated measures; MMRM）を用いた。具体的には、平均NRSスコアでは、スコアの変化量を目的変数、群、観測時点及び群と観測時点の交互作用を固定効果、ベースラインの平均スコア、かゆみに対する前治療薬の使用の有無及び前観察期に確認する特定の徴候又は症状の有無を共変量、被験者を変量効果として解析を行った。また、白取の重症度基準に基づくかゆみスコアでは、スコアの変化量を目的変数、群、観測時点及び群と観測時点の交互作用を固定効果、ベースラインの平均スコアを共変量、被験者を変量効果として解析を行った。 As an analysis method, a mixed effects model for repeated measures (MMRM) was used for the average NRS score and the itch score based on the Shiratori severity criteria. Specifically, for the mean NRS score, the amount of change in the score was the objective variable, the group, the observation time point, and the interaction between the group and the observation time point were the fixed effects, the mean baseline score, the use of pretreatment drugs for itching, and the Analysis was performed using the presence or absence of specific signs or symptoms to be confirmed in the pre-observation period as a covariate and the subject as a random effect. In the itch score based on the Shiratori severity criteria, the change in score was the objective variable, the group, observation time point, and interaction between group and observation time were fixed effects, the baseline mean score was a covariate, and the subject was a random effect. was analyzed as
安全性については、有害事象及び副作用の発現件数、発現例数及び発現率等を評価した。
３．結果
（１）治療期8週時のNRSスコアの変化量を図１に示した。
For safety, the number of occurrences of adverse events and adverse drug reactions, the number of occurrences, the incidence rate, etc. were evaluated.
3. Results (1) Fig. 1 shows the amount of change in the NRS score at the 8th week of the treatment period.
治療期8週時のNRSスコアの変化量は、プラセボ群-2.86に対して、A群-2.97、B群-3.65及びC群-3.64であり、B群 及びC群でプラセボ群に比して有意な改善を示した（MMRM 、P<0.05）。
（２）B群およびC群における、ドライウェイト区分毎のNRSスコアの変化量について、有効性が最大化された治療期4週時の変化量を図２および図３に示した。図２および図３に示す通り、B群及びC群において、いずれのドライウェイト区分においても、NRSスコアの改善が確認された。
（３）治療期8週時の白取の重症度基準に基づくかゆみスコアの変化量（日中、夜間いずれかのうちスコアが大きい方の変化量）は、プラセボ群-1.00に対し、A群-1.14、B群-1.31及びC群-1.31であり、B群及びC群でプラセボ群に比して有意な改善を示した（MMRM、P<0.05）。
（４）治療期8週時のSkindex-16総合スコアの変化量は、プラセボ群-24.04に対し、A群-24.25、B群-27.79及びC群-22.69であり、B群で改善傾向が認められた。
（５）治療期8週時の5-D Itch Scale合計スコアの変化量は、プラセボ群-5.8に対し、A群-6.6、B群-6.5及びC群-6.8であり、A群以上の用量で改善傾向が認められた。
（６）治療期最終評価時のPGICが「良くなった」及び「非常によくなった」であった被験者の割合は、プラセボ群24.2及び17.7%に対し、A群34.4及び19.7%、B群28.8及び37.3%、C群38.3及び31.7%であり、B群及びC群でプラセボに比して有意な改善を示した（2標本Wilcoxon 検定、P<0.01）。
（７）治療期の有害事象の発現率は、プラセボ群66.7％、A群72.1%、B群77.0%及びC群85.5%と用量依存的に増加し、C群の発現率はプラセボ群に比して有意に高かった（Fisherの正確検定、P<0.05）。
The amount of change in the NRS score at
(2) Figures 2 and 3 show the amount of change in the NRS score for each dry weight category in groups B and C during the 4-week treatment period when efficacy was maximized. As shown in Figures 2 and 3, in groups B and C, an improvement in the NRS score was confirmed in both dry weight categories.
(3) The amount of change in the itch score based on the severity criteria for Shiratori at
(4) The amount of change in the overall Skinindex-16 score at
(5) The amount of change in the 5-D Itch Scale total score at 8 weeks of the treatment period was -5.8 in the placebo group, -6.6 in group A, -6.5 in group B and -6.8 in group C, and the dose of group A or higher A trend toward improvement was observed in
(6) The proportion of subjects whose PGIC score at the final evaluation of the treatment period was “improved” and “improved” was 24.2% and 17.7% in the placebo group, 34.4% and 19.7% in group A, and 34.4% and 19.7% in group B. 28.8 and 37.3%, and 38.3 and 31.7% in group C, showing significant improvement over placebo in groups B and C (two-sample Wilcoxon test, P<0.01).
(7) The incidence of adverse events during the treatment period increased dose-dependently to 66.7% in the placebo group, 72.1% in the A group, 77.0% in the B group, and 85.5% in the C group. and significantly higher (Fisher's exact test, P<0.05).
治療期の副作用の発現率は、プラセボ群11.1%、A群14.8%、B群14.8%及びC群27.4%と用量依存的に増加し、C群の発現率はプラセボ群に比して有意に高かった（Fisherの正確検定、P<0.05）。 The incidence of side effects during the treatment period was 11.1% in the placebo group, 14.8% in the A group, 14.8% in the B group, and 27.4% in the C group, with a dose-dependent increase. high (Fisher's exact test, P<0.05).
以上の結果から、B群及びC群において、血液透析患者のそう痒症の有意な改善効果が示された。一方で、A群においては有意な改善効果は示されなかった。また、B群における治療期の有害事象及び副作用の発現率は、プラセボ群との間に有意な差は示されず、B群は安全性及び忍容性に優れた用量であることが確認された。
４．薬物動態に関する評価項目
（１）測定方法：B群及びC群において、「血漿中薬物濃度：血漿中ジフェリケファリン（未変化体）濃度」は、LC-MS/MS法により測定した。
（２）結果：B群（45kg未満（4例）、45kg以上65kg未満（32例）、65kg以上85kg未満（15例）、85kg以上（1例））のドライウェイト区分での7週時の透析前トラフ値（透析前血漿中ジフェリケファリン濃度）の幾何平均値は、それぞれ順に0.5903 ng/mL、0.5826 ng/mL、0.5275 ng/mL及び0.7480 ng/mLであった。C群（45kg未満（3例）、45kg以上65kg未満（32例）、65kg以上85kg未満（15例）、85kg以上（2例））のドライウェイト区分での7週時の透析前トラフ値（透析前血漿中ジフェリケファリン濃度）の幾何平均値は、それぞれ順に0.9306 ng/mL、0.9700 ng/mL、1.0671 ng/mL及び1.0396 ng/mLであった。
From the above results, in groups B and C, a significant improvement effect on pruritus in hemodialysis patients was shown. On the other hand, in group A, no significant improvement effect was shown. In addition, the incidence of adverse events and side effects during the treatment period in Group B showed no significant difference from the placebo group, confirming that Group B is a dose with excellent safety and tolerability. .
4. Endpoints related to pharmacokinetics (1) Measurement method: In Groups B and C, "drug concentration in plasma: concentration of diferikephalin (unchanged form) in plasma" was measured by LC-MS/MS method.
(2) Results: Group B (less than 45 kg (4 cases), 45 kg or more and less than 65 kg (32 cases), 65 kg or more and less than 85 kg (15 cases), 85 kg or more (1 case)) at 7 weeks in the dry weight category The geometric mean values of pre-dialysis trough values (pre-dialysis plasma diferikephalin concentrations) were 0.5903 ng/mL, 0.5826 ng/mL, 0.5275 ng/mL and 0.7480 ng/mL, respectively. Group C (less than 45 kg (3 cases), 45-65 kg (32 cases), 65-85 kg (15 cases), 85 kg or more (2 cases)) pre-dialysis trough value at week 7 ( The geometric mean values of diferikephalin concentration in plasma before dialysis) were 0.9306 ng/mL, 0.9700 ng/mL, 1.0671 ng/mL and 1.0396 ng/mL, respectively.
以上の結果から、B群内の各ドライウェイト区分間において、血漿中ジフェリケファリン濃度の変動範囲には大きな差は認められなかった。C群においても同様の結果であった。 Based on the above results, there was no significant difference in the fluctuation range of plasma diferikephalin concentration between the dry weight categories in Group B. Similar results were obtained in group C as well.
実施例の結果から、B群は、個々の患者の体重1kg単位で投与量を調整することを要することなく、様々な体重の血液透析患者のそう痒症に対して有効性及び安全性を示した。
したがって、本発明の注射用医薬組成物により、医療現場における用量調製に伴う人的過誤を低減し、かつ、労力を軽減することが可能となることが示された。
From the results of the Examples, Group B showed efficacy and safety against pruritus in hemodialysis patients of various body weights without the need to adjust the dosage in units of 1 kg of body weight of individual patients. rice field.
Therefore, it was shown that the pharmaceutical composition for injection of the present invention can reduce human error and labor associated with dose preparation in medical practice.
本発明の注射用医薬組成物は、透析患者に適用される医薬として極めて有用である。 The injectable pharmaceutical composition of the present invention is extremely useful as a medicine applied to dialysis patients.
Claims (1)
前記注射用医薬組成物は、医療現場における用量調製に伴う人的過誤を低減し、かつ、労力を軽減するための注射用医薬組成物であり、
前記注射用医薬組成物は、ジフェリケファリンのフリー体換算で17.5μg、25.0μg、35.0μg又は42.5μgの量のジフェリケファリン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、それぞれ対応して、45kg未満、45kg以上65kg未満、65kg以上85kg未満又は85kg以上のドライウェイト体重の透析患者に投与されるための注射用医薬組成物であり、
前記注射用医薬組成物は、１回投与で使い切るための単位用量においてプレフィルドシリンジに封入されている、
注射用医薬組成物。 An injectable pharmaceutical composition containing diferikephalin or a pharmacologically acceptable salt thereof for treating pruritus in dialysis patients,
The injectable pharmaceutical composition is an injectable pharmaceutical composition for reducing human error and labor associated with dose preparation in medical practice,
The pharmaceutical composition for injection contains 17.5 μg, 25.0 μg, 35.0 μg or 42.5 μg of diferikephalin or a pharmacologically acceptable salt thereof in terms of the free form of diferikephalin. Correspondingly, an injectable pharmaceutical composition for administration to a dialysis patient with a dry weight of less than 45 kg, 45 kg or more and less than 65 kg, 65 kg or more and less than 85 kg, or 85 kg or more,
The pharmaceutical composition for injection is enclosed in a pre-filled syringe in a unit dose for one-time use.
Injectable pharmaceutical composition.
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