JP2022551584A - 寿命を延長するための組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

対象の寿命を延長する、及び／または少なくとも１つの年齢関連の症状もしくは状態の発症を低減または遅延させる組成物が提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）、及び賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株は、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ｇｌｕｃｏｎｏａｃａｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｃｉｄｏｍｏｎａｓ属、Ａｍｅｙａｍａｅａ属、Ａｓａｉａ属、Ｇｒａｎｕｌｉｂａｃｔｅｒ属、Ｋｏｚａｋｉａ属、Ｎｅｏａｓａｉａ属、Ｎｅｏｋｏｍａｇａｔａｅａ属、Ｓａｃｃｈａｒｉｂａｃｔｅｒ属、Ｓｗａｍｉｎａｔｈａｎｉａ属、Ｔａｎｔｉｃｈａｒｏｅｎｉａ属、またはそれらの組み合わせを含む。本明細書に開示される組成物を作製及び使用する方法も提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月１日に出願された米国仮特許出願第６２／９０９，１８６号に対する優先権を主張し、これらの全内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

老化は、すべての細胞プロセスに影響を与え、多様な機能の変化につながる複雑なプロセスである。

本開示は、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）、及び賦形剤を含む組成物を提供する。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株は、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ｇｌｕｃｏｎｏａｃａｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｃｉｄｏｍｏｎａｓ属、Ａｍｅｙａｍａｅａ属、Ａｓａｉａ属、Ｇｒａｎｕｌｉｂａｃｔｅｒ属、Ｋｏｚａｋｉａ属、Ｎｅｏａｓａｉａ属、Ｎｅｏｋｏｍａｇａｔａｅａ属、Ｓａｃｃｈａｒｉｂａｃｔｅｒ属、Ｓｗａｍｉｎａｔｈａｎｉａ属、Ｔａｎｔｉｃｈａｒｏｅｎｉａ属、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株は、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ａｌｂｉｄｕｓ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｃｅｒｉｎｕｓ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｆｒａｔｅｒｕｉｉ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｊａｐｏｎｉｃｕｓ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｋｏｎｄｏｎｉｉ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｎｅｐｈｅｌｉｉ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ｇｌｕｃｏｎｏａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｄｉａｚｏｔｒｏｐｈｉｃｕｓ、Ｇｌｕｃｏｎｏａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉ、Ｇｌｕｃｏｎｏａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓａｃｃｈａｒｉｖｏｒａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｍａｌｏｒｕｍ、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株は、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉ、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株は、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉを含む。

いくつかの実施形態において、賦形剤は、不活性（例えば、非生物学的に活性）薬剤であるか、またはそれを含む。賦形剤は、例えば、所望の粘稠度または安定化効果を提供または寄与するために、組成物に含まれ得る。いくつかの実施形態において、賦形剤は、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、コムギ粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアレートグリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、またはエタノールを含み得る。

いくつかの実施形態において、組成物は、経口投与のために配合される。いくつかの実施形態において、組成物は、食品、飲料、飼料組成物、または栄養補助食品である。いくつかの実施形態において、組成物は、液体、シロップ、錠剤、トローチ、グミ、カプセル、粉末、ゲル、またはフィルムである。いくつかの実施形態において、組成物は、医薬組成物である。いくつかの実施形態において、組成物は、腸溶コーティングされた製剤である。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物に投与されるとき、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の平均寿命は、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％延長されるという点を特徴とする。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物に投与されるとき、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の平均咽頭ポンピング活性は、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％増加するという点を特徴とする。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物に投与されるとき、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の平均運動速度は、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％増加するという点を特徴とする。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物に投与されるとき、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の生殖能力は、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％低下するという点を特徴とする。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物が紫外線照射にさらされるとき、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）が投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の平均生存時間は、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％増加するという点を特徴とする。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物が高温にさらされるとき、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）が投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の平均生存時間は、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％増加するという点を特徴とする。いくつかの実施形態において、高温は、少なくとも３７℃、少なくとも４０℃、少なくとも４５℃、少なくとも５０℃、少なくとも５５℃、少なくとも６０℃、少なくとも６５℃、少なくとも７０℃、少なくとも７５℃または少なくとも８０℃である。いくつかの実施形態において、高温は、５０℃～６５℃、６５℃～８０℃または８０℃～１２０℃である。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物に投与されるとき、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物において観察される腸脂肪の平均量は、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％低下するという点を特徴とする。

いくつかの実施形態において、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物は、成体Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物である。いくつかの実施形態において、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物は、少なくとも５日齢である。

本開示は、本明細書に記載される組成物を組成物の対象に投与することを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態において、方法は、対象の寿命を延長する方法である。いくつかの実施形態において、対象の寿命は、組成物の投与なしで、同等の対象のものと比較して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％延長される。

いくつかの実施形態において、方法は、対象の少なくとも１つの年齢関連の症状または状態の発症を低減または遅延させる方法である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの年齢関連の症状または状態は、組成物の投与なしで、同等の対象のものと比較して、対象において、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％低減または遅延される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの年齢関連の症状または状態は、対象の筋肉及び／または神経筋機能の低下であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの年齢関連の症状または状態は、脂質代謝の調節不全であるか、またはそれを含む。

いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも３０歳、少なくとも３５歳、少なくとも４０歳、少なくとも４５歳、少なくとも５０歳、少なくとも５５歳、少なくとも６０歳、少なくとも６５歳、少なくとも７０歳、または少なくとも少なくとも７５歳である。いくつかの実施形態において、対象は、高齢対象である。

いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、動物は、非ヒト霊長類（例えば、高等霊長類）、ヒツジ、イヌ、げっ歯類（例えば、マウスまたはラット）、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギ、またはウシである。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。

いくつかの実施形態において、方法は、対象の微生物叢にコロニーを形成するのに十分な量の微生物を投与することを含む。

いくつかの実施形態において、投与するステップは、摂取することを含む。

本開示は、対象の寿命を延ばすための、本明細書に開示される組成物の使用を提供する。本開示は、対象の寿命を延長するための、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）の使用を提供する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株は、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ｇｌｕｃｏｎｏａｃａｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｃｉｄｏｍｏｎａｓ属、Ａｍｅｙａｍａｅａ属、Ａｓａｉａ属、Ｇｒａｎｕｌｉｂａｃｔｅｒ属、Ｋｏｚａｋｉａ属、Ｎｅｏａｓａｉａ属、Ｎｅｏｋｏｍａｇａｔａｅａ属、Ｓａｃｃｈａｒｉｂａｃｔｅｒ属、Ｓｗａｍｉｎａｔｈａｎｉａ属、Ｔａｎｔｉｃｈａｒｏｅｎｉａ属、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株は、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉ、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株は、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉを含む。

本開示は、対象の少なくとも１つの年齢関連の症状または状態の発症を低減または遅延させるための本明細書に記載の組成物の使用を提供する。本開示は、対象の少なくとも１つの年齢関連の症状または状態の発症を低減または遅延させるための、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）の使用を提供する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株は、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ｇｌｕｃｏｎｏａｃａｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｃｉｄｏｍｏｎａｓ属、Ａｍｅｙａｍａｅａ属、Ａｓａｉａ属、Ｇｒａｎｕｌｉｂａｃｔｅｒ属、Ｋｏｚａｋｉａ属、Ｎｅｏａｓａｉａ属、Ｎｅｏｋｏｍａｇａｔａｅａ属、Ｓａｃｃｈａｒｉｂａｃｔｅｒ属、Ｓｗａｍｉｎａｔｈａｎｉａ属、Ｔａｎｔｉｃｈａｒｏｅｎｉａ属、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株は、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉ、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株は、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉを含む。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの年齢関連の症状または状態は、組成物の投与なしで、同等の対象のものと比較して、対象において、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％低減または遅延される。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの年齢関連の症状または状態は、対象の筋肉及び／または神経筋機能の低下であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの年齢関連の症状または状態は、脂質代謝の調節不全であるか、またはそれを含む。

いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも３０歳、少なくとも３５歳、少なくとも４０歳、少なくとも４５歳、少なくとも５０歳、少なくとも５５歳、少なくとも６０歳、少なくとも６５歳、少なくとも７０歳、または少なくとも少なくとも７５歳である。いくつかの実施形態において、対象は、高齢対象である。

いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、動物は、非ヒト霊長類（例えば、高等霊長類）、ヒツジ、イヌ、げっ歯類（例えば、マウスまたはラット）、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギ、またはウシである。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。

本開示は、早期老化に関連する疾患または障害を有するか、または発症するリスクがある対象を治療するための、本明細書に記載の組成物の使用を提供する。本開示は、早期老化に関連する疾患または障害を有するか、または発症するリスクがある対象を治療するための、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）の使用を提供する。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、ブルーム症候群、Ｂｏｃｋａｙｎｅ症候群、ハッチンソン－ギルフォード早老症候群、Ａ型リポジストロフィーを伴う下顎口蓋異形成、早老性症候群、ロートムント－トムソン症候群、セイプ症候群、またはウェルナー症候群である。

本開示は、（ａ）哺乳動物微生物叢の複数の微生物株を複数のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物に添加することであって、異なる微生物株を各Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物に添加し、各培養物が、同じＣ．ｅｌｅｇａｎｓ株のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含む、添加することと、（ｂ）複数の微生物株の各微生物株が、各培養物のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の１つ以上のパラメータに影響を及ぼすかどうかを決定することであって、１つ以上のパラメータが、老化、年齢関連の症状、及び／または年齢関連の状態に関連する、決定することと、を含む、対象の寿命、年齢関連の症状、及び／または年齢関連の状態を修正する１つ以上の微生物株の能力を特徴付ける方法を提供する。

本開示は、対象の寿命、年齢関連の症状、及び／または年齢関連の状態を修正する１つ以上の１つ以上の微生物株の能力を特徴付けるための、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の使用を提供する。

本開示は、少なくとも１つの細菌株（複数可）またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）、及び賦形剤を組み合わせることを含む、本明細書に記載の組成物を作製する方法を提供する。

定義
本発明の範囲は、本明細書に添付された特許請求の範囲によって定義され、本明細書に記載の特定の実施形態によって限定されない。本明細書を読んだ当業者は、そのような記載された実施形態と同等であるか、そうでなければ特許請求の範囲内であり得る様々な修正形態に気付くであろう。一般に、本明細書で使用される用語は、他に明確に示されない限り、当技術分野で理解されている意味に従う。特定の用語の明示的な定義を以下に示し、本明細書全体の特定の場合におけるこれらの用語及び他の用語の意味は、文脈から当業者には明らかであろう。

請求項要素を修飾するための請求項における「第１」、「第２」、「第３」などの序数の用語の使用は、それ自体では、別の請求項要素に対するある請求項要素のまたは方法の動作が実行される順序の時間的な順序に対するいかなる優先順位、優先順位、または順序をも意味するものではないが、請求項要素を区別するために、特定の名前を持つ１つの請求項要素を同じ名前（ただし、序数の用語が使用される）を持つ別の要素から区別するためのラベルとしてのみ使用される。

本明細書で使用される冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、明確に反対に示されない限り、複数の指示対象を含むと理解されるべきである。グループの１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または明細書は、反対に、または文脈から明らかな場合指定されていない限り、特定の製品またはプロセスに１つ、２つ以上、またはすべてのグループメンバーが存在する、使用されている、または関連している場合に満たされていると見なされる。いくつかの実施形態において、グループの正確に１つのメンバーが、所与の製品またはプロセスに存在するか、使用されるか、またはそうでなければ関連する。いくつかの実施形態において、２つ以上、またはすべてのグループメンバーが、所与の製品またはプロセスに存在するか、使用されるか、またはそうでなければ関連する。本発明は、列挙された請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、要素、節、説明用語などが、段の指示がない限り、または当業者に矛盾または不一致が生じることが明らかでない限り、同じ基本請求項（または、関連する場合は、任意の他の請求項）に依存する別の請求項に導入されるすべての変形、組み合わせ、及び順列を包含することを理解されたい。要素が列挙として提示される場合（例えば、マーカッシュグループまたは同様の形式で）、要素の各サブグループも開示され、任意の要素（複数可）をグループから削除できることを理解されたい。一般に、実施形態または態様が、特定の要素、特徴を「含む」と言及される場合、特定の実施形態または態様がそのような特定の要素、特徴など「から成る」または「から本質的になる」ことが理解されるべきである。簡略化のために、これらの実施形態は、すべての場合に、本明細書に具体的に非常に多くの言葉で記載されるわけではない。特定の除外が明細書に記載されているかどうかに関係なく、任意の実施形態または態様を特許請求の範囲から明示的に除外できることも理解されたい。

投与：本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、典型的には、対象またはシステムへの薬剤の送達を達成するための、対象またはシステムへの組成物の投与を指す。いくつかの実施形態において、薬剤は、組成物であるか、または組成物に含まれ、いくつかの実施形態において、薬剤は、組成物またはその１つ以上の成分の代謝を通じて生成される。当業者は、適切な状況において、対象、例えばヒトへの投与に利用され得る様々な経路を知っているであろう。例えば、いくつかの実施形態において、投与は、眼、経口、非経口、局所などであり得る。いくつかの特定の実施形態において、投与は、気管支（例えば、気管支滴下による）、頬側、経皮（例えば、真皮への局所、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、経皮、の１つ以上である、またはそれらを含み得る）、腸内、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、静脈内、脳室内、特定の器官内（例えば、肝臓内）、粘膜、経鼻、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（例えば、気管内滴下によって）、膣内、硝子体であり得る。本開示により提供される多くの実施形態において、投与は経口投与である。いくつかの実施形態において、投与は、単回投与のみを含み得る。いくつかの実施形態において、投与は、一定数の用量の適用を含み得る。いくつかの実施形態において、投与は、断続的（例えば、時間的に分離された複数の用量）及び／または周期的（例えば、共通の期間によって分離された個々の用量）投与である投与を含み得る。いくつかの実施形態において、投与は、少なくとも選択された期間の連続投薬（例えば、灌流）を含み得る。細胞の投与は、送達された細胞または細胞の成分の少なくとも一部が生存し続ける対象の所望の場所への送達をもたらす、任意の適切な経路によるものであり得る。対象への投与後の細胞の生存期間は、数時間もの短期、例えば、２４時間から数日、数年もの長期、すなわち、長期の生着であり得る。いくつかの実施形態において、投与は、１つ以上の細菌代謝産物及び／または副産物を含むが、完全に生存可能な細菌細胞を欠く細菌抽出物または調製物の送達を含む。

類似体：本明細書で使用される場合、「類似体」という用語は、１つ以上の特定の構造的特徴、要素、構成要素、または部分を参照物質と共有する物質を指す。通常、「類似体」は、例えばコアまたはコンセンサス構造を共有するなど、参照物質との有意な構造的類似性を示すが、特定の個別の方法でも異なる。いくつかの実施形態において、類似体は、例えば、参照物質の化学的操作によって、参照物質から生成することができる物質である。いくつかの実施形態において、類似体は、参照物質を生成するものと実質的に同様の（例えば、複数のステップを共有する）合成プロセスの実行を通じて生成することができる物質である。いくつかの実施形態において、類似体は、参照物質を生成するために使用されるものとは異なる合成プロセスの実行を通じて生成されるか、または生成され得る。

およそ：対象となる１つ以上の値に適用される場合、記載されている参照値と同様の値を含む。特定の実施形態において、「およそ」または「約」という用語は、特に明記しない限り、または文脈から明らかでない限り、記載された参照値の１０％（より大きいまたはより小さい）内にある値の範囲を指す（そのような数が可能な値の１００％を超える場合を除く）。

同等：本明細書で使用される場合、「同等」という用語は、互いに同一ではない可能性があるが、当業者が、観察された相違点または類似点に基づいて結論が合理的に導き出され得ることを理解するそれらの間の比較を可能にするのに十分に類似している２つ以上の薬剤、エンティティ、状況、条件のセット、対象などを指す。いくつかの実施形態において、条件、状況、個体、または集団の比較可能なセットは、複数の実質的に同一の特徴及び１つまたは少数の異なる特徴によって特徴付けられる。当業者は、文脈において、２つ以上のそのような薬剤、エンティティ、状況、条件のセットなどが同等であると見なされるために、任意の所与の状況においてどの程度のアイデンティティが必要とされるかを理解するであろう。例えば、当業者は、得られた結果の差異または異なる状況、個人、もしくは集団の組の下でまたはそれらとともに観測された現象が、それらの特徴のバリエーションによって引き起こされる、もしくは示す、合理的な結論を保証するのに十分な数及びタイプの実質的に同一の特徴によって特徴付けられる場合、一連の状況、個人、または集団が互いに比較可能であることを理解するであろう。

保存的：本明細書で使用される場合、類似の化学的性質（例えば、電荷または疎水性）を有する側鎖Ｒ基を有する別のアミノ酸残基によるアミノ酸残基の置換を含む、保存的アミノ酸置換を説明する場合の例を指す。一般に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質についての関心のある機能的特性、例えば、リガンドに結合する受容体の能力を実質的に変化させないであろう。同様の化学的性質を持つ側鎖を持つアミノ酸のグループの例には、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、アラニン（Ａｌａ、Ａ）、バリン（Ｖａｌ、Ｖ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及びイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）；などの脂肪族側鎖、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）及びスレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）などの脂肪族ヒドロキシル側鎖、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）及びグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）などのアミド含有側鎖、フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、トリプトファン（Ｔｒｐ、Ｗ）などの芳香族側鎖、リジン（Ｌｙｓ、Ｋ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）などの塩基性側鎖、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）やグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）などの酸性側鎖、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）やメチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）などの硫黄含有側鎖を含む。保存的アミノ酸置換基には、例えば、バリン／ロイシン／イソロイシン（Ｖａｌ／Ｌｅｕ／Ｉｌｅ、Ｖ／Ｌ／Ｉ）、フェニルアラニン／チロシン（Ｐｈｅ／Ｔｙｒ、Ｆ／Ｙ）、リジン／アルギニン（Ｌｙｓ／Ａｒｇ、Ｋ／Ｒ）、アラニン／バリン（Ａｌａ／Ｖａｌ、Ａ／Ｖ）、グルタミン酸／アスパラギン酸（Ｇｌｕ／Ａｓｐ、Ｅ／Ｄ）、及びアスパラギン／グルタミン（Ａｓｎ／Ｇｌｎ、Ｎ／Ｑ）を含む。いくつかの実施形態において、保存的アミノ酸置換は、例えば、アラニンスキャニング変異誘発において使用されるように、タンパク質中の任意の天然残基のアラニンによる置換であり得る。いくつかの実施形態において、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｏｎｎｅｔ，Ｇ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５６：１４４３－１４４５に開示されているＰＡＭ２５０対数尤度行列において正の値を有する保存的置換が行われる。いくつかの実施形態において、置換は中程度に保守的な置換であり、置換は、ＰＡＭ２５０対数尤度行列において非負の値を有する。

対照：本明細書で使用される場合、当技術分野で理解されている、結果が比較される標準である「対照」の意味を指す。通常、対照は、そのような可変物について結論を出すために可変物を分離することにより、実験の整合性を強化するために使用される。いくつかの実施形態において、対照は、比較対象を提供するために試験反応またはアッセイと同時に実施される反応またはアッセイである。「対照」は「対照動物」も含まれる。「対照動物」は、本明細書に記載されるような修飾を有しても、本明細書に記載されるのと異なる修飾を有しても、修飾なし（すなわち、野生型動物）でもよい。１つの実験では、「試験」（すなわち、試験される可変物）が適用される。２番目の実験では、「対照」には試験される可変物は適用されない。いくつかの実施形態において、対照は、過去の対照（すなわち、以前に実施された試験またはアッセイ、あるいは以前に知られている量または結果）である。いくつかの実施形態において、対照は、印刷された、または他の方法で保存された記録であるか、またはそれを含む。対照は、陽性対照または陰性対照であり得る。

決定、測定、評価（ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ）、評価（ａｓｓｅｓｓｉｎｇ）、アッセイ、分析及び分析：決定、測定、評価（ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ）、評価（ａｓｓｅｓｓｉｎｇ）、アッセイ及び分析は、本明細書では、任意の形態の測定を指すために交換可能に使用され、元素が存在するかどうかの決定を含む。これらの用語には、定量的及び／または定性的な決定の両方が含まれる。アッセイは相対的または絶対的であり得る。「の存在についてアッセイする」は、何かの存在量を決定すること、及び／またはそれが存在するかまたは存在しないかを決定することであり得る。

剤形：当業者は、「剤形」という用語が、対象に投与するための薬剤（例えば、治療薬）の物理的に別個の単位を指すために使用され得ることを理解するであろう。典型的には、そのような各ユニットは、所定量の薬剤を含む。いくつかの実施形態において、そのような量は、関連する集団に投与されたときに所望のまたは有益な結果と相関すると決定された投薬レジメンに従った投与に適切な単位投薬量（またはその全画分）である（すなわち、治療的投薬レジメン）。当業者は、特定の対象に投与される治療用組成物または薬剤の総量が、１人または複数の主治医によって決定され、複数の剤形の投与を含み得ることを理解している。

投薬レジメン：当業者は、「投薬レジメン」という用語が、対象に個別に投与され、通常は期間によって分離される一連の単位用量（通常は２つ以上）を指すために使用できることを理解するであろう。いくつかの実施形態において、所与の薬剤は、推奨される投薬レジメンを有し、これは、１つ以上の用量を含み得る。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、それぞれが他の用量から時間的に分離される複数の用量を含む。いくつかの実施形態において、個々の用量は、同じ長さの期間によって互いに分離され、いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、複数の用量及び個々の用量を分離する少なくとも２つの異なる期間を含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメン内のすべての用量は、同じ単位用量量である。いくつかの実施形態において、投薬レジメン内の異なる用量は、異なる量である。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、第１の用量量での第１の用量と、それに続く第１の用量量とは異なる第２の用量量での１つ以上の追加の用量とを含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、第１の用量量の第１の用量、それに続く第１の用量量と同じ第２の用量量の１つ以上の追加の用量を含む。

操作：一般に、「操作された（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）」という用語は、人間の手によって操作されたという態様を指す。例えば、細胞または生物は、その遺伝情報が変更されるように操作された場合（例えば、形質転換、交配、体細胞ハイブリダイゼーション、トランスフェクション、形質導入、または他の機構、または以前に存在した遺伝物質が例えば、置換または欠失変異によって、または交配プロトコルによって、以前は存在しなかった新しい遺伝物質が導入された、または以前に存在下遺伝物質が例えば変更または除去されるなどによって、改変されるまたは取り除かれる、または交配プロトコルによって）、「操作された」と考えられる。一般的な方法であり当業者によって理解されるように、操作されたポリヌクレオチドまたは細胞の子孫は、実際の操作は、前のエンティティに対して行ったにもかかわらず、典型的にはなおも「操作された」と呼ばれる。

機能的：本明細書で使用される場合、「機能性」生体分子は、それが特徴付けられる特性及び／または活性を示す形態の生体分子である。生体分子は、２つの機能（すなわち、二機能性）または多くの機能（すなわち、多機能性）を有し得る。

遺伝子：本明細書で使用される場合、産物（例えば、ＲＮＡ産物及び／またはポリペプチド産物）をコードする染色体中のＤＮＡ配列を指す。いくつかの実施形態において、遺伝子は、コード配列（すなわち、特定の産物をコードする配列）を含む。いくつかの実施形態において、遺伝子は、非コード配列を含む。いくつかの特定の実施形態において、遺伝子は、コーディング（例えば、エキソンの）及び非コーディング（例えば、イントロンの）配列の両方を含み得る。いくつかの実施形態において、遺伝子は、１つ以上の調節配列（例えば、プロモーター、エンハンサーなど）及び／または、例えば、遺伝子発現の１つ以上の側面（例えば、細胞型特異的発現、誘導性発現など）を制御または影響し得るイントロン配列を含み得る。明確にするために、本開示で使用される場合、「遺伝子」という用語は、一般に、ポリペプチドまたはそのフラグメントをコードする核酸の一部を指し、この用語は、文脈から当業者に明らかであるように、任意選択で調節配列を包含し得ることに留意されたい。この定義は、「遺伝子」という用語の非タンパク質コード発現ユニットへの適用を除外することを意図するのではなく、むしろ多くの場合、この文書で使用される用語がポリペプチドをコードする核酸を指すことを明確にすることを意図している。

改良、増加、強化、抑制、または低減：本明細書で使用される場合、「改良」、「増加」、「強化」、「抑制」、「低減」、またはそれらの文法的同等物である用語は、ベースラインまたはその他の参照測定に対する値を示す。いくつかの実施形態において、値は、ベースラインまたは他の参照測定値と統計的に有意な差がある。いくつかの実施形態において、適切な参照測定は、特定の薬剤または治療の存在がない（例えば、前及び／または後に）、または適切な同等の参照薬剤の存在下である以外は同等の条件下での特定のシステム（例えば、単一の個体）での測定であるか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、適切な参照測定は、関連する薬剤または治療の存在下で、特定の方法で応答することが知られている、または予想される同等のシステムでの測定であり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、適切な参照は負の参照であり、いくつかの実施形態において、適切な参照は正の参照である。

分離：本明細書で使用される場合、（１）最初に製造されたときに伴っていた成分の少なくともいくつかから分離された（自然及び／または実験環境であるかどうかにかかわらず）、及び／または（２）人間の手によって設計、生成、調製、及び／または製造された、物質及び／またはエンティティを指す。いくつかの実施形態において、単離された物質またはエンティティは富化され得、いくつかの実施形態において、単離された物質またはエンティティは純粋であり得る。いくつかの実施形態において、単離された物質及び／またはエンティティは、それらが最初に伴っていた他の成分の約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、それらが含まれていた他の成分の約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９％超から分離される。いくつかの実施形態において、単離された薬剤は、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９％以上の純度である。本明細書で使用される場合、物質は、他の成分を実質的に含まない場合、「純粋」である。いくつかの実施形態において、当業者によって理解されるように、物質は、例えば１つ以上の担体または賦形剤（例えば、緩衝剤、溶媒、水など）などの特定の他の成分と組み合わされた後でもなお「富化」、「単離された」またはさらには「純粋」であると考えられ得、そのような実施形態において、物質の単離パーセントまたは純度は、そのような担体または賦形剤を含まずに計算される。当業者は、物質または薬剤を単離する（例えば、富化または精製する）ための様々な技術を知っている（例えば、分画、抽出、沈殿、または他の分離のうちの１つ以上を使用する）。

医薬組成物：本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、活性剤が１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に配合される組成物を指す。いくつかの実施形態において、活性剤は、関連する集団に投与されたときに所定の治療効果を達成する統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量量で存在する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与、例えば水薬（水溶液または非水溶液または懸濁液）、錠剤、頬側、舌下、及び全身吸収を標的としたもの、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するためのペースト、カプセル、粉末などに適応されたものを含み、固体または液体形態での投与のために特別に配合され得る。いくつかの実施形態において、活性剤は、細胞または細胞の集団（例えば、培養物、例えばＥＥＳ微生物）であり得またはそれらを含み得、いくつかの実施形態において、活性剤は、細胞の抽出物または成分または細胞の集団（例えば、培養物）であり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、活性剤は、単離された、精製された、または純粋な化合物であり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、活性剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで（例えば、化学的及び／または酵素的合成を介して）合成され得る。いくつかの実施形態において、活性剤は、天然物であるか、またはそれを含み得る（天然源から単離された、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで合成された）。

薬学的に許容される：本明細書で使用される場合、例えば、本明細書に開示される医薬組成物を配合するために使用される担体、希釈剤、または賦形剤に関して使用され得る「薬学的に許容される」という用語は、組成物の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害ではない担体、希釈剤、または賦形剤を意味する。

薬学的に許容される担体：本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、ある器官または体の一部から別の器官または体の一部へ対象化合物の運搬または輸送に関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の構成成分と適合性があり、患者に有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として役立つことができる材料のいくつかの例には、以下が含まれる：ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖、コーンスターチ及び馬鈴薯デンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、ダイズ油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー液、エチルアルコール、ｐＨ緩衝溶液、ポリエステル、ポリカーボネート及び／またはポリ無水物、及び医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質。

プレバイオティクス：本明細書で使用される場合、「プレバイオティクス」は、宿主に利益を与える（または与えない）胃腸内細菌叢の組成及び／または活性の両方における特定の変化を可能にするまたは促進する構成成分を指す。いくつかの実施形態において、プレバイオティクスは、以下のうちの１つ以上を含み得る：プレバイオティクスは、ナシ状果抽出物、ベリー抽出物、及びクルミ抽出物を含む。

予防：本明細書で使用される「予防」という用語は、特定の疾患、障害または状態の１つ以上の症状の発症の遅延、及び／または頻度及び／または重症度の低下を指す。いくつかの実施形態において、予防は、疾患、障害または状態になりやすい集団で、疾患、障害、または症状の１つ以上の発症、頻度、及び／または強度の統計的に有意な減少が観察された場合、薬剤が特定の疾患、障害または状態を「予防」すると考えられるように集団ベースで評価される。いくつかの実施形態において、予防は、例えば、疾患、障害、または状態の発症が所定の期間遅延された場合に、完全であると見なされ得る。

参照：本明細書で使用される場合、比較が実行される基準または対照を説明する。例えば、いくつかの実施形態において、対象の薬剤、動物、個体、集団、試料、配列または値が、参照または対照薬剤、動物、個体、集団、試料、配列または値と比較される。いくつかの実施形態において、参照または対照は、対象の試験または決定と同時に実質的に試験及び／または決定される。いくつかの実施形態において、参照または対照は、過去の参照または対照であり、任意選択で有形媒体に具体化される。通常、当業者によって理解されるように、参照または対照は、評価中のものと同等の条件または状況下で決定または特徴付けられる。当業者は、特定の可能な参照または対照への依存及び／または比較を正当化するのに十分な類似性が存在する場合に理解するであろう。いくつかの実施形態において、参照は陰性対照参照であり、いくつかの実施形態において、参照は陽性対照参照である。

リスク：文脈から理解されるように、疾患、障害、及び／または状態の「リスク」は、特定の個人が疾患、障害、及び／または状態を発症する可能性を指す。いくつかの実施形態において、リスクはパーセンテージで表される。いくつかの実施形態において、リスクは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０から１００％までである。いくつかの実施形態において、リスクは、参照試料または参照試料のグループに関連するリスクと比較したリスクとして表される。いくつかの実施形態において、参照試料または参照試料のグループは、疾患、障害、状態、及び／または事象の既知のリスクを有する。いくつかの実施形態において、参照試料または参照試料のグループは、特定の個体と比較可能な個体からのものである。いくつかの実施形態において、相対リスクは、０．１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上である。

試料：本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、通常、対象の供給ソースから得られた、または導かれた材料のアリコートを指す。いくつかの実施形態において、対象の供給ソースは、生物学的または環境的ソースである。いくつかの実施形態において、対象の供給ソースは、微生物、植物、または動物（例えば、ヒト）などの細胞または生物であり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、対象の供給ソースは、生物学的組織または流体であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、生物学的組織または体液は、羊水、水性体液、腹水、胆汁、骨髄、血液、乳汁、脳脊髄液、耳垢、乳び、チャイム（ｃｈｉｍｅ）、精液、内リンパ、滲出液、糞便、胃酸、胃液、リンパ液、粘液、心膜液、リンパ液、腹水、胸膜液、膿、リューム、唾液、血清、精液、血清、スメグマ、唾液、滑液、汗、涙、尿、膣分泌物、硝子体液、吐しゃ物、及び／またはその組み合わせまたは成分であり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、生体体液は、細胞内液、細胞外液、血管内液（血漿）、間質液、リンパ液、及び／または経細浸透液であり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、生体体液は、植物浸出液であり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、生物学的組織または試料は、例えば、吸引、生検（例えば、細針または組織生検）、スワブ（例えば、口腔、鼻、皮膚、または膣のスワブ）、掻き取り、外科手術、洗浄、または灌流（例えば、気管支肺胞、腺管、鼻、眼、口腔、子宮、膣、または他の洗浄または灌流）によって得ることができる。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、個体から得られた細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、試料は、任意の適切な手段によって対象のソースから直接得られる「一次試料」である。いくつかの実施形態において、文脈から明らかなように、「試料」という用語は、一次試料を処理することによって（例えば、１つ以上の成分を除去することによって、及び／または１つ以上の薬剤を加えることによって）得られる調製物を指す。例えば、半透膜を使用したフィルタリング。そのような「処理された試料」は、例えば、試料から抽出された、または一次試料を核酸の増幅または逆転写、特定の成分の単離及び／または精製などの１つ以上の技術に供することによって得られた核酸またはタンパク質を含み得る。

対象：本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、提供される治療が施される個人を指す。いくつかの実施形態において、対象は動物である。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物、例えば、本明細書に記載の疾患、障害、または状態を経験するか、または罹患しやすい哺乳動物である。いくつかの実施形態において、動物は、脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類（特に高等霊長類）、ヒツジ、イヌ、げっ歯類（例えば、マウスまたはラット）、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギ、またはウシなどの哺乳動物である。いくつかの実施形態において、動物は、ニワトリ、両生類、爬虫類、または無脊椎動物モデルＣ．ｅｌｅｇａｎｓなどの非哺乳動物である。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載されるような１つ以上の疾患、障害、または状態に罹患しているか、または罹患しやすい。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載されるような１つ以上の疾患、障害、または状態の１つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載されるような１つ以上の疾患、障害、または状態と診断されている。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、または状態を診断及び／または処置するために特定の治療を受けたか、または受けている。別の実施形態において、対象は、疾患モデルとしての実験動物または動物代替物である。

実質的に：本明細書で使用される場合、関心のある特徴または性質の全体的またはほぼ全体的な範囲または程度を示す定性的条件を指す。生物学技術の当業者は、生物学的及び化学的現象が、たとえあったとしても、完全に進むこと、及び／または完全に達すること、または絶対的な結果を達成または回避することはほとんどないことを理解するであろう。したがって、「実質的に」という用語は、多くの生物学的及び化学的現象に固有の完全性の潜在的な欠如を捉えるために本明細書で使用される。

症状が軽減される：本発明によれば、特定の疾患、障害、または状態の１つ以上の症状の大きさ（例えば、強度、重症度など）及び／または頻度が低下すると、「症状が軽減される」。明確にするために、特定の症状の発症の遅延は、その症状の頻度を減らす１つの形態と見なされる。

治療レジメン：「治療レジメン」は、その用語が本明細書中で使用されると、関連する集団に渡るその投与が所望のまたは有益な治療結果と相関し得る投薬レジメンを指す。

治療有効量：本明細書で使用される場合、それが投与対象に所望の効果を生み出す量を意味する。いくつかの実施形態において、この用語は、治療的投薬レジメンに従って、疾患、障害、及び／または状態に罹患している、または罹患しやすい集団に投与される場合、疾患、障害、及び／または状態を治療するのに十分な量を指す。いくつかの実施形態において、治療有効量は、疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の症状の発生率及び／または重症度を低下させる、及び／または発症を遅らせる量である。当業者は、「治療有効量」という用語が、実際には、特定の個体において成功した治療が達成されることを必要としないことを理解するであろう。むしろ、治療有効量は、そのような治療を必要とする患者に投与されたときに、かなりの数の対象において特定の所望の薬理学的応答を提供する量であり得る。いくつかの実施形態において、治療的に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害または状態によって影響を受ける組織）または体液（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿など）において測定される量への言及である。当業者は、いくつかの実施形態において、治療有効量の特定の薬剤または療法が、単回投与で配合及び／または投与され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態において、治療的に有効な薬剤は、例えば、投薬レジメンの一部として、複数の用量で配合及び／または投与され得る。

治療：本明細書で使用される場合、「治療」（または「治療する」または「治療すること」）という用語は、部分的または完全に緩和、改善、回復、阻害、発症の遅延、重症度の低減、及び／または、特定の疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の症状、特徴、及び／または原因の発生率を低減させる任意の治療の適用を指す。いくつかの実施形態において、そのような治療は、関連する疾患、障害及び／または状態の兆候を示さない対象、及び／または疾患、障害、及び／または状態の初期の兆候のみを示す対象のものであり得る。あるいは、またはさらに、そのような治療は、関連する疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の確立された兆候を示す対象のものであり得る。いくつかの実施形態において、治療は、関連する疾患、障害、及び／または状態に罹患していると診断された対象のものであり得る。いくつかの実施形態において、治療は、関連する疾患、障害、及び／または状態の発症のリスクの増加と統計的に相関する１つ以上の感受性因子を有することが知られている対象のものであり得る。

Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅの投与がＣ．ｅｌｅｇａｎｓの寿命を増加させたことを示すデータを含む。パネル（Ａ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉまたはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の寿命アッセイを示す。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された動物と比較して、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉまたはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の寿命は長かった。パネル（Ｂ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉまたはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の累積ハザードプロットを含む。パネル（Ｃ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉまたはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の制限平均寿命（ＲＭＬＳ）を含む。パネル（Ｄ）は、図１のパネル（Ａ）～（Ｃ）に示すデータの統計解析を含む。 Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅの投与が筋肉機能／活性を改善させたことを示すデータを含む。パネル（Ａ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉまたはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物における咽頭ポンピングを測定することによって得られたデータを含む。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の咽頭ポンピング速度と比較して、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉまたはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のポンピング速度は、６日目及び１２日目のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物において有意に高かった。各バーの上部には、スコア化されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の数が示されている。各バーは、平均±Ｓ．Ｄ．を示す。パネル（Ｂ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉまたはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物における体の屈曲／分を測定することによって得られたデータを含む。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の体の屈曲／分の数と比較して、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉまたはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された動物の体の屈曲／分の速度は、６日目及び１２日目の動物において有意に高かった。ＮＳは有意差を示さない。各バーの上部には、スコア化されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の数が示されている。各バーは、平均±Ｓ．Ｄ．を示す。 Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅの投与がストレス耐性を改善させたことを示すデータを含む。パネル（Ａ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉまたはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の紫外線耐性アッセイから得られたデータを含む。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与されたＵＶ照射動物と比較して、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉまたはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与されたＵＶ照射Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の寿命は長かった。各測定値の平均±ｓ．ｄ．をプロットする。パネル（Ｂ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉまたはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の熱耐性アッセイから得られたデータを含む。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された３７℃に移行したＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物と比較して、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉまたはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された３７℃に移行したＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の寿命は長かった。各測定値の平均±ｓ．ｄ．をプロットする。 Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅの投与が脂肪沈着を減少させたことを示すデータを含む。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された動物と比較して、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉを投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物は、オイルレッドＯ染色によって明らかにされたように、脂肪レベルが低下していた。 Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉ誘発性寿命延長のためにｐｒｘ－５が必要であったことを示すデータを含む。パネル（Ａ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０またはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された野生型またはｐｒｘ－５（０）動物の寿命アッセイから得られたデータを含む。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物と比較して、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の寿命は長かった。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０またはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与されたｐｒｘ－５（０）動物の寿命曲線は、類似していた。パネル（Ｂ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０またはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された野生型またはｐｒｘ－５（０）Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の制限平均寿命（ＲＭＬＳ）から得られたデータを含む。パネル（Ｃ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０またはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された野生型またはｐｒｘ－５（０）Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の累積ハザードプロットから得られたデータを含む。 Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉ誘発性寿命延長のためにｔｃｅｒ－１及びａａｋ－２が必要であったことを示すデータを含む。パネル（Ａ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０またはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された野生型またはｔｃｅｒ－１（０）Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の寿命アッセイから得られたデータを含む。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物と比較して、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の寿命は長かった。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０またはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与されたｔｃｅｒ－１（０）Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の寿命曲線は、類似している。パネル（Ｂ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０またはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された野生型またはｔｃｅｒ－１（０）Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の制限平均寿命（ＲＭＬＳ）から得られたデータを含む。パネル（Ｃ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０またはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された野生型またはａａｋ－２（０）Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の寿命アッセイから得られたデータを含む。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物と比較して、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された動物の寿命は長かった。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０またはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与されたａａｋ－２（０）Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の寿命曲線は、類似している。パネル（Ｄ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０またはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された野生型またはａａｋ－２（０）Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の制限平均寿命（ＲＭＬＳ）から得られたデータを含む。 Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉ誘発性寿命延長のためにｄａｆ－１６が必要でなかったことを示すデータを含む。パネル（Ａ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０またはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された野生型またはｄａｆ－１６（０）Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の寿命アッセイから得られたデータを含む。パネル（Ｂ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０またはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された野生型またはｄａｆ－１６（０）Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の制限平均寿命（ＲＭＬＳ）から得られたデータを含む。 Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉ誘発性熱耐性表現型のためにｈｓｆ－１が必要であったことを示すデータを含む。パネル（Ａ）は、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉの投与が熱ショックタンパク質発現に影響を及ぼさないことを示すデータを含む。パネル（Ｂ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０またはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された野生型またはｈｓｆ－１（０）Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の熱耐性アッセイから得られたデータを含む。 Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉ誘発性熱耐性表現型に必要な遺伝子経路の分析を示すデータを含む。パネル（Ａ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０またはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された野生型またはｔｃｅｒ－１（０）Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の熱耐性アッセイから得られたデータを含む。パネル（Ｂ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０またはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された野生型またはｐｒｘ－５（０）Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の熱耐性アッセイから得られたデータを含む。パネル（Ｃ）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０またはＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された野生型またはａａｋ－２（０）Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の熱耐性アッセイから得られたデータを含む。

老化は、多数の細胞プロセスに影響を与え、多様な機能の変化につながる複雑なプロセスである。場合によっては、老化は、組織構造及び細胞機能の漸進的低下を伴い、罹患率及び死亡リスクの増加につながる可能性がある。過去１世紀にわたり、ヒトの平均寿命は世界中で劇的に増加している（Ｂｅｌｔｒａｎ－Ｓａｎｃｈｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。平均寿命の延長は、高齢化人口のヘルスケア及び福祉に関して新たな課題をもたらす（Ｋｎｉｃｋｍａｎ ａｎｄ Ｓｎｅｌｌ，２００２）。心臓血管疾患、がん、関節炎、糖尿病、及び神経変性疾患などの高齢化人口に関連する慢性ヒト疾患は、世界中で驚くべき速度で増加している（Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１８）（Ｌｕｎｅｎｆｅｌｄ ａｎｄ Ｓｔｒａｔｔｏｎ，２０１３）（Ｆｒａｓｃａ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。したがって、老化研究の目標は、老化に関連する細胞機能の低下を遅延させ、長寿化を促進することができる治療的介入を特定することである。

本開示は、対象の微生物叢に存在する微生物種が、対象の寿命に影響を及ぼし得るという認識を提供する。本開示は、特定の微生物、特に微生物叢（例えば、ヒト微生物叢）中の微生物が、対象の期待寿命を修正するように調節され得るという洞察を提供する。例えば、とりわけ、本開示は、特定の微生物を対象に投与することができ、対象の寿命を延長することができ、及び／または対象における年齢関連の症状もしくは状態の発症を低減または遅延させることができるという認識を提供する。

本開示は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓが、対象の寿命を延長することができる、及び／または対象における年齢関連の症状もしくは状態の発症を低減または遅延させることができる微生物叢のどの微生物を決定するための強力なツールであることをさらに提供する。したがって、本開示は、そのような微生物を特定するための技術を提供する。

Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ
自由生活線虫Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは、モデル系として広く使用されてきた。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは、安価に培養でき、物理的な操作も容易で、研究のために利用可能な多数の遺伝的及び分子的ツールを有する。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは、単純な多細胞生物である。成人は、約１，０００個の体細胞を含有するが、筋肉、神経、及び腸細胞などの様々な組織タイプを有する。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの世代時間は短く、迅速な実験を可能にする。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは一般的に、室温で３日で卵から幼体へ、生殖能力のある成体へと進行する。単一の成体Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは、３００～１０００個の子孫を有することができ、これにより、かなりの数の動物が使用され、次いで比較的短時間で迅速に補充されることが可能になる。性的二形のため、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは遺伝学に有用である。自家受精雌雄同株は、交配を必要とせずにホモ接合変異として維持することができ、雄は遺伝的交配に使用することができる。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓはライフサイクルのあらゆる段階で透明であり、生物の内部を見る能力を提供する。これにより、細胞事象を観察することができる。また、リン光、発光、及び蛍光レポーターの使用を許可する。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおけるタンパク質発現の操作は、ＲＮＡ媒介性干渉（ＲＮＡｉ）を使用して行うこともでき、これは、遺伝子機能の迅速な評価を可能にすることができる。モデル系としてＣ．ｅｌｅｇａｎｓを使用する別の利点は、動物を凍結及び回収することができ、それによって長期間の保管を可能にすることである。

Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ株を生成するための多数の技術を使用して遺伝子組み換えすることができる。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの性的二形性は、遺伝子操作を比較的容易に、かつ既知の手順に従って行うことを可能にする。例えば、株を繁殖させる必要がある場合、単一の雌雄同株を使用して自己受精させ、子孫の集団を生成することができる。変異によって動物が交配できなくなったとしても、雌雄同株が子孫を生み出すことは依然として可能である。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓを効果的な遺伝子ツールにするＣ．ｅｌｅｇａｎｓ生殖の別の態様は、動物が雄を雌雄同株と交雑させる能力である。例えば、交配実験は、可視表現型を引き起こす変異などの遺伝子マーカーが、その変異のマッピングを容易にするために、未知の変異とともに単一の生物に一緒に配置されることを可能にする。雌雄同株は、限られた数の精子しか作らず、典型的には約３００個の自己子孫を有することができる。交配により、単一の雌雄同株が生み出す子孫の数は、雄が生み出す精子が加わることにより、約１，０００に増加する。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの短い寿命と結合した比較的多数の子孫は、動物に対して迅速かつ安価な分析を行うことを可能にする。

生殖を介した遺伝子組み換えに加えて、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは、導入遺伝子の注入を介して遺伝子組み換えすることができる。マイクロインジェクションは、動物を作製し、様々な種類の分子を細胞に直接導入するための有効な方法である。ＤＮＡ形質転換のために、１つのアプローチは、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ性腺の遠位アームにＤＮＡを注入することである。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの遠位生殖系列は、多くの生殖細胞核によって共有される細胞質の中心核を含有する。したがって、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ性腺の遠位アームに注入されたＤＮＡは、多くの子孫に送達され得る。卵母細胞核に直接マイクロインジェクションすると、導入遺伝子の染色体組み込みを誘導することができるが、この手法はより難しいことがある。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓはまた、それらに投与される遺伝物質を組み込むことができる。

Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは比較的簡単に培養できる。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは、細菌の存在下で液体培養または線虫増殖培地（ＮＧＭ）寒天プレートのいずれかで培養することができる。細菌を添加することなく、化学的に定義された培地で動物を増殖させることが可能であり、これは、動物の栄養素または他の化学的要件を研究するために培地の成分を変化させることができるので有用であり得る。いくつかの実施形態において、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは、寒天プレート上で増殖される。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは、線虫増殖培地（ＮＧＭ）寒天プレート上で増殖させることができる。細菌は、動物の食料源としてＮＧＭプレート上に拡散することができる。例えば、漏出性Ｅ．ｃｏｌｉウラシル補助栄養素であるＯＰ５０を使用することができる。ＯＰ５０はゆっくりと増殖し、動物を過剰に育てることなく、動物に栄養素を提供する。動物がプレート上の餌を食べ尽くすと寒天に穴を開け、１５℃のインキュベーター内で数週間「飢餓状態」のプレートを維持することができる。動物は、マイクロピペットチップなどの無菌器具で飢餓状態のプレートから小さなブロックの寒天を切断して移動させるか、または無菌水でプレートの表面から動物を洗い流すか、または１つ以上の個体を新鮮なプレート上に採取することによって、新鮮な細菌を含む寒天プレートに移すことができ、これにより、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓが再出現する。いつでも、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは低温保存することができる。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは、１５℃～２５℃で育つことを好むが、温度はＣ．ｅｌｅｇａｎｓの株及び試験される条件によって異なる場合がある。いくつかの実施形態において、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは、少なくとも５℃、少なくとも１０℃、少なくとも１５℃、少なくとも２０℃、少なくとも２５℃、少なくとも３０℃、少なくとも３５℃または少なくとも４０℃の温度で培養することができる。いくつかの実施形態において、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは、最大６５℃、最大６０℃、最大５５℃、最大５０℃、最大５５℃、最大４０℃、最大３５℃、最大３０℃、最大２５℃または最大２０℃の温度で培養することができる。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの操作及び培養のための標準的なプロトコルは、例えば、Ｓｔｉｅｒｎａｇｌｅ Ｔ．Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ．Ｗｏｒｍｂｏｏｋ，ｅｄ．Ｔｈｅ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ，ＷｏｒｍＢｏｏｋ．（Ｆｅｂｒｕａｒｙ １１，２００６）によって記載されているように知られており、参照により本明細書に組み込まれる。

細菌性線虫Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓは、寿命が短い（約１５日）ため、老化研究の優れたモデル生物である。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは、老化プロセスを調節する遺伝子経路を研究するための強力なモデルである（Ｋｎｉｃｋｍａｎ ａｎｄ Ｓｎｅｌｌ，２００２）（Ｊｏｈｎｓｏｎ，２００３）（Ａｎｔｅｂｉ，２００７）（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは、順方向及び逆方向の遺伝的アプローチ、ならびに老化に影響を与える小分子化合物の同定及び特徴付けに適している（Ａｎｔｅｂｉ，２００７）（Ｃｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，２００６）（Ｄｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１９）（Ａｒｅｙ ａｎｄ Ｍｕｒｐｈｙ，２０１７）。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおける研究は、老化を調節し、ヒト長寿に関与する経路に対応する保存された遺伝子経路を発見している（Ｂｉｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５）（Ｃｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，２００６）（Ａｒｅｙ ａｎｄ Ｍｕｒｐｈｙ，２０１７）（Ｆｉｎｃｈ ａｎｄ Ｒｕｖｋｕｎ，２００１）。これらには、インスリン／ＩＧＦ－１様シグナル（ＩＩＳ）経路（Ｔｉｓｓｅｎｂａｕｍ及びＲｕｖｋｕｎ，１９９８）（Ｋｅｎｙｏｎ，２０１１）、ラパマイシン標的（ＴＯＲ）（Ｒｏｂｉｄａ－Ｓｔｕｂｂｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２）（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、Ｎｒｆ２／抗酸化ストレス応答経路（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、ＴＧＦβシグナル伝達（Ｋａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、Ｓｉｒｔｕｉｎｓ（Ｄａｎｇ，２０１４）（Ｇｕａｒｅｎｔｅ，２００７）（Ｌｏｎｇｏ及びＫｅｎｎｅｄｙ，２００６）、オートファジー（Ｇｅｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６）（Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１７）及びＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）経路（Ｂｕｒｋｅｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４）（Ｃｕｒｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００６）（Ｏｎｋｅｎ及びＤｒｉｓｃｏｌｌ，２０１０）が含まれる。動物間の類似性を考慮すると、寿命に影響を与える機械的経路は、動物の進化を通じて保存され得る。

Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおける老化を遅延させ、寿命を延長することが実証されている介入には、栄養センシングの乱れ、食事制限、ミトコンドリア代謝に影響を及ぼす変異、リボソーム機能に影響を及ぼす変異、及びラパマイシンなどの薬物が含まれる（Ｋａｐａｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７）（Ｆｉｎｃｈ及びＲｕｖｋｕｎ，２００１）（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，２０１７）（Ｐａｎ及びＦｉｎｋｅｌ，２０１７）（Ｂａｎｓａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１５）（Ｋｅｎｙｏｎ，２００５）（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。したがって、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは、健康的な老化を促進し、ヒトに有益であり得る介入を特定し、特徴付けるための強力なモデルを表すことができる（Ｊｏｈｎｓｏｎ，２００３）。

最近のいくつかの研究は、老化を含むヒト発達の様々な態様を調節するヒト腸内微生物叢の主要な役割に関与している（Ｖａｉｓｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７）（Ｚａｐａｔａ及びＱｕａｇｌｉａｒｅｌｌｏ，２０１５）（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，２０１６）。この微生物叢は、とりわけ、栄養素及び必須代謝化合物を提供することによって、宿主の発達に直接影響を及ぼす（Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。微生物叢組成の劇的な変化は、乳児と成体との間、及び中年と高齢の成体との間で観察された（Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．，２０１８）（Ａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８）（Ｃｌａｅｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）（Ｋｉｍ及びＪａｚｗｉｎｓｋｉ，２０１８）（Ｇｅｒｂｅｒ，２０１４）（Ｍａｆｆｅｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。また、微生物叢組成の変化は、代謝症候群とがんを含むいくつかの老化関連状態における重要な要素として示唆されている（Ｔｉｌｇ及びＫａｓｅｒ，２０１１）。微生物叢組成の変化は、微生物代謝の変化をもたらす可能性が高いが、これらの変化が老化にどのように影響するかは理解されていない。ヒト血漿中の代謝産物の大部分は微生物由来であり、腸内微生物叢は可能性の高い供給源である。これらの微生物叢由来の代謝因子が老化プロセスに影響を及ぼす可能性があるかどうかは知られていない。

本開示で提供される技術は、老化プロセスを調節する微生物、抽出物、または微生物叢由来の成分（例えば、因子、代謝産物など）の同定、これらの微生物または微生物叢由来の因子が老化に影響を及ぼす保存されたシグナル伝達経路の定義、及び老後の全体的なヒトの健康に有益な影響のために、これらの因子に基づいて新規の治療薬を開発するために使用され得る。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ及び細菌の両方が遺伝的に扱いやすいため、本明細書に記載の技術を使用して、食事が偏りのない方法で老化にどのように影響を与えるかを評価することが可能である。

Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは、腐敗した果実及び植生に生育する様々な細菌種を餌とする細菌線虫である。これらの微生物の多くはまた、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの腸にコロニーを形成し、その微生物叢として機能する。実験室では、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓはＥ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０のみに投与される。Ｅ．ｃｏｌｉは動物の栄養として機能し、線虫が新規に合成できない必須栄養素を提供する。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは、Ｅ．ｃｏｌｉの標準的な食事を他の微生物と簡単に置き換えることができるため、老化に対する食事の影響を研究する強力なモデルとして登場している（ＭａｃＮｅｉｌ及びＷａｌｈｏｕｔ，２０１３）。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおける最近の研究は、細菌由来の拡散性代謝産物が、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの老化に直接影響を及ぼす可能性があることを示唆している（Ｅｚｃｕｒｒａ，２０１８）（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２００８）。補酵素Ｑを合成することができなかったＥ．ｃｏｌｉ変異体を投与された動物は、より長生きすることが見出された（Ｊｏｎａｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００１）。メトホルミン（糖尿病治療に広く使用される）の寿命を延長するＣ．ｅｌｅｇａｎｓ効果は、細菌の葉酸及びメチオニン代謝の変化に起因することが見出された（Ｃａｂｒｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）（Ｏｎｋｅｎ及びＤｒｉｓｃｏｌｌ，２０１０）。Ｅ．ｃｏｌｉ葉酸合成の遺伝的または薬理学的阻害は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの寿命の増加につながる（Ｍａｙｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。Ｅ．ｃｏｌｉのＣ．ｅｌｅｇａｎｓの寿命に対する株特異的効果は、リポ多糖類の構造的差異に起因することが見出された（Ｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。枯草菌由来のＮＯは、ＤＡＦ－１６／ＦＯＸＯ及び熱ショック因子１（ＨＳＦ－１）経路の調節を介して寿命を延長することが見出された（Ｄｏｎａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍなどのプロバイオティックバクテリアは、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおいて、免疫を増強し、寿命を延長することができる（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）（Ｆａｓｓｅａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３）（Ｇｒｏｍｐｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２）（Ｋｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）（Ｍａｒｔｏｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１６）（Ｓｕｇａｗａｒａ及びＳａｋａｍｏｔｏ，２０１８）（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。また、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおける研究は、遺伝子変異が寿命に及ぼす影響が、特定の細菌食の種類に依存し得ることも明らかにした（Ｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０）（Ｂｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．，２００９）（Ｈｅｉｎｔｚ及びＭａｉｒ，２０１４）。ＴＯＲ複合体－２特異的因子Ｒｉｃｔｏｒ変異体は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０細菌上で増殖した場合には短命であるが、Ｅ．ｃｏｌｉ ＨＴ１１５上で培養した場合には長寿である（Ｓｏｕｋａｓ ｅｔ ａｌ．，２００９）。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ ａｌｈ－６（アルデヒドデヒドロゲナーゼ遺伝子）変異体は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０で培養すると短命であるが、ＨＴ１１５で培養すると短命ではない（Ｐａｎｇ及びＣｕｒｒａｎ，２０１４）。これらの差異に関与する根本的なメカニズム（複数可）は知られていないが、これらのＥ．ｃｏｌｉ株によって生成される代謝産物またはシグナルが寄与因子の１つである可能性がある。要約すると、これらの研究は、微生物叢が宿主の寿命にどのように影響するかについての探究の時代の始まりを表している。いくつかの研究室からの研究は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの天然微生物叢を構成する微生物のコアセットを特定している（Ｄｉｒｋｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６）（Ｆｅｌｉｘ及びＢｒａｅｎｄｌｅ，２０１０）。自生地から直接採取された動物は、プロテオバクテリア、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ、及びＡｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａを主体とする様々な細菌を運んでいる（Ｓａｍｕｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ微生物叢は、その自然生息地とは異なるものであることが判明し、微生物の選択的または優先的なゲーティングを示唆した。動物の発育に対するＣ．ｅｌｅｇａｎｓ微生物叢の個々の細菌種の給餌の効果は調査されているが、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ老化に対する微生物叢の効果の体系的な分析は以前には行われていなかった。

組成物
本開示は、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）、及び賦形剤を含む組成物を提供する。本開示は、老化に影響を与える例示的な微生物（例えば、細菌株）を提供するが、本開示は、本明細書に記載の組成物及び方法に従って使用され得る追加の微生物を同定するための方法も提供する。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株は、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ｇｌｕｃｏｎｏａｃａｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｃｉｄｏｍｏｎａｓ属、Ａｍｅｙａｍａｅａ属、Ａｓａｉａ属、Ｇｒａｎｕｌｉｂａｃｔｅｒ属、Ｋｏｚａｋｉａ属、Ｎｅｏａｓａｉａ属、Ｎｅｏｋｏｍａｇａｔａｅａ属、Ｓａｃｃｈａｒｉｂａｃｔｅｒ属、Ｓｗａｍｉｎａｔｈａｎｉａ属、Ｔａｎｔｉｃｈａｒｏｅｎｉａ属、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株は、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ａｌｂｉｄｕｓ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｃｅｒｉｎｕｓ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｆｒａｔｅｒｕｉｉ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｊａｐｏｎｉｃｕｓ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｋｏｎｄｏｎｉｉ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｎｅｐｈｅｌｉｉ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ｇｌｕｃｏｎｏａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｄｉａｚｏｔｒｏｐｈｉｃｕｓ、Ｇｌｕｃｏｎｏａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉ、Ｇｌｕｃｏｎｏａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓａｃｃｈａｒｉｖｏｒａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｍａｌｏｒｕｍ、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株は、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉ、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株は、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉを含む。

いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの細菌株を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも２つの細菌株、少なくとも３つの細菌株、少なくとも４つの細菌株、少なくとも５つの細菌株、少なくとも６つの細菌株、少なくとも７つの細菌株、少なくとも８つの細菌株、少なくとも９つの細菌株、少なくとも１０の細菌株、少なくとも１５の細菌株または少なくとも２０の細菌株を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、最大１００の細菌株、最大９０の細菌株、最大８０の細菌株、最大７０の細菌株、最大６０の細菌株、最大５０の細菌株、最大４０の細菌株、最大３０の細菌株、最大２０の細菌株、最大１０の細菌株、または最大５の細菌株を含む。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株の抽出物（複数可）は、少なくとも１つの細菌株の１つ以上の抽出物を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株の成分（複数可）は、少なくとも１つの細菌株の１つ以上の抽出物を含む。したがって、本明細書に記載の少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）を含むことは、例えば、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓからの２つの抽出物、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉからの成分、及びＧｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉからの成分を含むことができる。

本明細書に記載の組成物は、賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態において、賦形剤は、不活性（例えば、非生物学的に活性）薬剤であるか、またはそれを含む。賦形剤は、例えば、所望の粘稠度または安定化効果を提供または寄与するために、組成物に含まれ得る。いくつかの実施形態において、賦形剤は、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、コムギ粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアレートグリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、またはエタノールを含み得る。

いくつかの実施形態において、本開示に従って使用するための組成物は、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）への投与（例えば、経口投与）のための医薬組成物である。医薬組成物は、典型的には、活性剤（例えば、個々の微生物株または微生物株の組み合わせ）、及び賦形剤を含み得る。賦形剤は、薬学的に許容される担体、例えば、生理食塩水、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などであり得、これらは医薬投与と適合性がある。

いくつかの実施形態において、本開示に従って使用するための組成物または医薬組成物は、１つ以上の補足的な活性化合物を含み得、及び／またはそれと併せて投与され得、特定の実施形態において、そのような補足的な活性化合物は、ショウガ、クルクミン、プロバイオティクス（例えば、以下の属、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、及び／またはＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉのうちの１つ以上のプロバイオティクス株（参照により本明細書に組み込まれる、Ｆｉｊａｎ，Ｉｎｔ Ｊ Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｒｅｓ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ．２０１４ Ｍａｙ；１１（５）：４７４５－４７６７を参照されたい）、プレバイオティクス（プロバイオティクス微生物の増殖をサポートする非消化性食品成分、例えば、フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）及びイヌリンなどのフルクタン、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）などのガラクタン、難消化性デンプン、ペクチン、ベータグルカン、及びキシロオリゴ糖などの食物繊維（参照により本明細書に組み込まれる、Ｈｕｔｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１６ Ｆｅｂ；３７：１－７）ならびにそれらの組み合わせを含み得る。

組成物または医薬組成物は、通常、それらの意図された投与経路と適合性があるように配合される。投与経路の例には、経口投与が含まれる。適切な組成物を配合する方法が報告されており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．，２００５、及びＤｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ：ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｔｅｘｔｂｏｏｋｓ ａｎｄ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ）シリーズの本を参照されたい。経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用担体を含む。ほんの数例を挙げると、いくつかの実施形態において、経口製剤は、シロップ、液体、錠剤、トローチ、グミ、カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、粉末、ゲル、フィルム等であり得るか、またはそれらを含み得る。

いくつかの実施形態において、適合性のある結合剤、及び／またはアジュバント材料は、組成物（例えば、医薬組成物）の一部として含まれ得る。いくつかの特定の実施形態において、組成物は、例えば、以下の不活性成分のいずれか１つ以上、または同様の性質の化合物を含み得る：微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなどの結合剤、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、またはコーンスターチなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはステロテス（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）などの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、ショ糖またはサッカリンなどの甘味料、または、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバーなどの香味料。いくつかの実施形態において、組成物は、そのまま摂取するか、食品または液体（水など）に振りかけるか、または混合することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるように対象に投与され得る組成物は、個々の微生物株または微生物株の組み合わせ（例えば、哺乳動物の微生物叢からの）、その抽出物、及び／またはその成分を含む（例えば、追加される）摂取可能な物品（例えば、食品または飲料）であり得るか、またはそれを含み得る。

いくつかの実施形態において、食品は、バー、キャンディー、焼き菓子、シリアル、塩味スナック、パスタ、チョコレート、及び他の固形食品、ならびにヨーグルト、スープ及びシチューを含む液体または半固形食品、及びスムージー、シェイク、果汁、その他の炭酸飲料または非炭酸飲料などの飲料のうちの１つ以上であり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、食品は、対象によって、個々の微生物株または微生物株の組み合わせ（例えば、哺乳動物微生物叢からのもの）、それらの抽出物、及び／またはそれらの成分を混合することによって調製される。

組成物は、本明細書に記載の方法で投与または使用するための説明書とともに、キット、容器、パック、またはディスペンサーに含めることができる。

いくつかの実施形態において、殺滅された（例えば、加熱殺滅された）少なくとも１つの微生物（例えば、細菌）株。あるいは、いくつかの実施形態において、少なくとも１つの微生物（例えば、細菌）株は、生存可能な、または生存している細胞を含み得る。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の治療方法は、少なくとも１つの生存可能なまたは生きている微生物（例えば、細菌）株を投与することを含む。いくつかのそのような実施形態において、少なくとも１つの生存可能なまたは生きている微生物（例えば、細菌）株は、投与された細胞で対象の微生物叢の集団を達成するレジメンに従って投与される。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも１つの微生物（例えば、細菌）株は、１つ以上の細胞培養物及び／またはその上清またはペレット、及び／またはそれから形成される粉末を含む及び／またはそれらの使用を通じて配合される。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、少なくとも１つの微生物（例えば、細菌）株、特に、寿命を延長する、または対象における少なくとも１つの年齢関連の症状もしくは状態の発症を低減もしくは遅延させると同定、特徴付け、もしくは評価されている微生物株（複数可）のコロニー形成を促進することができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、少なくとも１つの微生物（例えば、細菌）株、特に、寿命を延長する、または対象における少なくとも１つの年齢関連の症状もしくは状態の発症を低減もしくは遅延させると同定、特徴付け、もしくは評価されている微生物株（複数可）のコロニー形成を促進することができる。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、その哺乳動物の（例えば、ヒトの）微生物叢に基づいて、特定の哺乳動物（例えば、特定のヒト対象）に合わせて調整されている。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、哺乳動物対象（例えば、ヒト）の微生物叢に特異的である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）の集団の微生物叢に特異的である。哺乳動物の集団には、家族、同じ地域の場所（例えば、近隣、都市、州、または国）にいる哺乳動物、同じ疾患または状態の哺乳動物、特定の年齢または年齢範囲の哺乳動物、特定の食事（例えば、食物、食物源、またはカロリー摂取量）を消費する哺乳動物が含まれ得るが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、経口投与のために配合される。いくつかの実施形態において、組成物は、食品、飲料、飼料組成物、または栄養補助食品である。いくつかの実施形態において、組成物は、液体、シロップ、錠剤、トローチ、グミ、カプセル、粉末、ゲル、またはフィルムである。いくつかの実施形態において、組成物は、医薬組成物である。いくつかの実施形態において、組成物は、腸溶コーティングされた製剤である。

本明細書に記載の組成物は、老化または老化の兆候に影響を及ぼし得る。上述したように、組成物中の微生物（例えば、細菌株）の能力を特徴付けるモデル系は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓであり得る。例えば、いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物に投与されるとき、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の平均寿命は、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％延長されるという点を特徴とする。寿命は、対象の出生から対象の死亡までの期間のことである。平均寿命は、複数の対象（例えば、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ、哺乳動物、ヒト）の出生から死亡までの平均期間であり得る。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物に投与されるとき、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の平均咽頭ポンピング活性は、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％増加するという点を特徴とする。咽頭ポンピング活性は、例えば、グラインダーの動き、例えば、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ前咽頭部及び／または後咽頭部の単一の収縮及び弛緩をカウントすることによって測定することができる。いくつかの実施形態において、咽頭ポンピング活性は、１分あたりのポンプ（またはグラインダーの動き）（ｐｐｍ）で測定することができる。平均咽頭ポンピング活性は、複数の対象（例えば、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ、哺乳動物、ヒト）の平均ポンプ数（例えば、１分あたり）であり得る。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物に投与されるとき、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の平均運動速度は、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％増加するという点を特徴とする。いくつかの実施形態において、運動速度は、１分あたりの動物の屈曲によって計算され得る。平均運動速度は、複数の対象（例えば、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ、哺乳動物、ヒト）の動物の屈曲の平均数（例えば、１分あたり）であり得る。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物に投与されるとき、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の生殖能力は、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％低下するという点を特徴とする。いくつかの実施形態において、生殖能力は、発生する生殖事象（例えば、出産）の数によって決定することができる。いくつかの実施形態において、生殖能力は、子孫の数によって決定することができる。平均生殖能力速度は、複数の動物、例えば、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの生殖事象の平均数または子孫の平均数であり得る。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物が紫外線照射にさらされるとき、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）が投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の平均生存時間は、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％増加するという点を特徴とする。いくつかの実施形態において、生存時間は、動物がＵＶ照射に曝露される時点から、動物が死ぬ時点まで測定される。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物が高温にさらされるとき、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）が投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の平均生存時間は、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％増加するという点を特徴とする。いくつかの実施形態において、高温は、少なくとも３７℃、少なくとも４０℃、少なくとも４５℃、少なくとも５０℃、少なくとも５５℃、少なくとも６０℃、少なくとも６５℃、少なくとも７０℃、少なくとも７５℃または少なくとも８０℃である。いくつかの実施形態において、高温は、５０℃～６５℃、６５℃～８０℃または８０℃～１２０℃である。いくつかの実施形態において、生存時間は、高温に達した時点から動物が死ぬ時点まで測定される。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物に投与されるとき、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎ動物において観察される腸脂肪の平均量は、少なくとも１つの細菌株またはその抽出物（複数可）もしくはその成分（複数可）の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％低下するという点を特徴とする。いくつかの実施形態において、腸脂肪の量は、染色、例えば、オイルレッドＯ染色後の目視観察によって決定される。いくつかの実施形態において、例えば、オイルレッドＯ染色によって染色された領域を測定することができる。

いくつかの実施形態において、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物は、成体Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物である。いくつかの実施形態において、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物は、少なくとも５日齢である。

方法
本開示は、本明細書に記載の組成物が対象における寿命の延長、または年齢関連の症状もしくは状態の低減もしくは遅延に有用であり得るという認識を提供する。本開示は、本明細書に記載される組成物を組成物の対象に投与することを含む方法を提供する。上述のように、組成物は、それらの意図された投与経路と適合性があるように配合され得る。

いくつかの実施形態において、方法は、対象の寿命を延長する方法である。いくつかの実施形態において、対象の寿命は、組成物の投与なしで、同等の対象のものと比較して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％延長される。

いくつかの実施形態において、方法は、対象の少なくとも１つの年齢関連の症状または状態の発症を低減または遅延させる方法である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの年齢関連の症状または状態は、組成物の投与なしで、同等の対象のものと比較して、対象において、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％低減または遅延される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの年齢関連の症状または状態は、対象の筋肉及び／または神経筋機能の低下であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの年齢関連の症状または状態は、脂質代謝の調節不全であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの年齢関連の症状または状態は、例えば、有糸分裂のレベル、臓器機能、臓器壁の厚さ、深部体温の変動、骨密度、蠕動のレベル、網膜の厚さ、鼓膜の厚さ、聴力損失、視力損失、またはそれらの組み合わせであるか、またはそれらを含む。

いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも３０歳、少なくとも３５歳、少なくとも４０歳、少なくとも４５歳、少なくとも５０歳、少なくとも５５歳、少なくとも６０歳、少なくとも６５歳、少なくとも７０歳、または少なくとも少なくとも７５歳である。いくつかの実施形態において、対象は、高齢対象である。しかしながら、例えば、対象が早期老化に関連する疾患または状態に罹患している場合、対象は３０歳未満であり得る。

いくつかの実施形態において、方法は、早期老化に関連する疾患または障害を有するか、または発症するリスクがある対象を治療する方法である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、ブルーム症候群、Ｂｏｃｋａｙｎｅ症候群、ハッチンソン－ギルフォード早老症候群、Ａ型リポジストロフィーを伴う下顎口蓋異形成、早老性症候群、ロートムント－トムソン症候群、セイプ症候群、またはウェルナー症候群である。

いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、動物は、非ヒト霊長類（例えば、高等霊長類）、ヒツジ、イヌ、げっ歯類（例えば、マウスまたはラット）、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギ、またはウシである。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。

いくつかの実施形態において、方法は、対象の微生物叢にコロニーを形成するのに十分な量の微生物を投与することを含む。

生物学的影響の評価
本開示は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓを使用して、対象の寿命を延長する能力について哺乳動物微生物叢の微生物株（複数可）を同定、特徴付け、もしくは評価し、または微生物株（複数可）を接触させる（例えば、微生物株（複数可）をＣ．ｅｌｅｇａｎｓに供給する、投与する）ことによって年齢関連の症状及び／または年齢関連の状態を低減もしくは遅延させることができるという洞察を提供する。微生物株もしくは微生物株の組み合わせが寿命を延長するかどうか、またはＣ．ｅｌｅｇａｎｓの年齢関連の症状及び／または年齢関連の状態を低減もしくは遅延させるかどうかを決定するために、微生物株または微生物株の組み合わせと接触させた異なる試料において観察、測定、または評価することができる。わずかな例として、パラメータは、筋肉機能／活性、例えば、運動または曲げ、生殖、ストレス耐性、脂質代謝、またはそれらの組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態において、パラメータは、単独でまたは以前に列挙されたものに加えて、遺伝的変異（例えば、ＤＮＡにおけるＳＮＰ、欠失、付加、逆位、または反復の存在）、転写レベル、タンパク質レベル、代謝産物レベル、脂質レベル、炭水化物レベル、タンパク質（例えば、酵素）活性レベルを含み得、微生物株もしくは微生物株の組み合わせが、対象の寿命に影響を及ぼすかどうか、またはＣ．ｅｌｅｇａｎｓの年齢関連の症状及び／または年齢関連の状態を低減もしくは遅延させるかどうかを決定するために、観察、測定、または評価することができる。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、第１の試料及び第２の試料を利用する。いくつかの実施形態において、第１の試料は、参照試料である。いくつかの実施形態において、参照試料は、例えば、ＯＰ５０と接触させた（例えば、投与された、または供給された）Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの培養物であり得る。いくつかの実施形態において、参照試料は、健常な個体の微生物叢からの微生物株または微生物株の組み合わせと接触させた（例えば、投与または供給された）Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの培養物であり得る。いくつかの実施形態において、参照試料は、第１の時点で得られた個体の微生物叢からの微生物株または微生物株の組み合わせと接触させた（例えば、投与または供給された）Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの培養物であり得る。

いくつかの実施形態において、第２の試料は、試験試料であり得る。いくつかの実施形態において、試験試料は、哺乳動物微生物叢、例えば、ヒト微生物叢からの個々の微生物株または微生物株の組み合わせと接触させた（例えば、投与または供給された）Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの培養物であり得る。場合によっては、ヒト微生物叢は、疾患または状態、例えば、早期老化または遅延老化に関連する疾患または状態に罹患している、またはそのリスクがあるヒトの微生物叢である。いくつかの実施形態において、試験試料は、第２の時点（例えば、高齢の対象）で得られた個体の微生物叢からの微生物株または微生物株の組み合わせと接触させた（例えば、投与または供給された）Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの培養物であり得る。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、試験試料から得られた１つ以上のパラメータを、参照試料から得られた１つ以上のパラメータと比較することを含む。いくつかの実施形態において、試験試料から得られた１つ以上のパラメータを、参照試料から得られた１つ以上のパラメータと比較することによって、個々の微生物株、または微生物叢からの微生物株の組み合わせが、寿命に影響を及ぼす、またはＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物の年齢関連の症状、及び／または年齢関連の状態を低減もしくは遅延させると判定され得る。いくつかの実施形態において、試験試料から得られた１つ以上のパラメータを、参照試料から得られた１つ以上のパラメータと比較することによって、個々の微生物株、または微生物叢からの微生物株の組み合わせが、寿命を延長する、または培養されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓの年齢関連の症状、及び／または年齢関連の状態を低減もしくは遅延させると判定され得る。

Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ及び本明細書に提供されるＣ．ｅｌｅｇａｎｓを使用する方法は、寿命に影響を及ぼすか、または年齢関連の症状及び／または年齢関連の状態を低減もしくは遅延させる微生物叢の微生物株を評価、特徴付け、または同定するのに有用であり得る。本開示は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ及び本明細書に提供されるＣ．ｅｌｅｇａｎｓを使用する方法は、対象の寿命、または１つ以上の年齢関連の症状及び／または年齢関連の状態に関連する微生物特性を定義及び／または特徴付けるために使用され得るという認識を提供する。

本開示は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ、及び本明細書に提供されるＣ．ｅｌｅｇａｎｓを使用する方法が、年齢の進行を監視するために使用され得る、という認識も提供する。

本開示はまた、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ及び本明細書に提供されるＣ．ｅｌｅｇａｎｓを使用する方法が、治療薬（例えば、療法、栄養補助食品、及び／またはプロバイオティクス）を個々の患者に合わせるために使用され得るという洞察を提供する。場合によっては、個体内の微生物株を評価、特徴付け、または同定して、それらが年齢関連の症状及び／または年齢関連の状態に影響を及ぼすかどうかを決定することができる。その結果に基づいて、個体に、１つ以上の微生物株を投与して、その微生物叢中の微生物株（及び／またはその成分もしくは化合物）を調整することができる。場合によっては、これは個体の老化に影響を及ぼす。例えば、個体が、寿命を延長するように決定された１つ以上の微生物株の比較的少ない量を有すると決定された場合、１つ以上の微生物株の投与は、個体の寿命を延長することができる。

とりわけ、本開示は、本明細書に記載される有用性について１つ以上の微生物を評価するための技術を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような微生物を同定及び／または特徴付けるための技術は、適切な参照とともに（例えば、陽性対照参照及び／または陰性対照参照とともに）微生物を投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ上で行われた観察または測定の比較を含み得る。いくつかの実施形態において、参照は、履歴参照であり得るか、またはそれを含み得、いくつかの実施形態において、参照は、同時参照であり得るか、またはそれを含み得る。

以下の実施例は、当業者に、本明細書に記載の方法及び組成物を製造及び使用する方法を説明するために提供されており、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。

約３０種の細菌種のライブラリーを、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの寿命に対するそれらの効果についてスクリーニングした。細菌種は、１６ｓ ＲＮＡ配列決定研究における豊富な表現に基づいて選択した。このスクリーニングでは、野生型のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の寿命を有意に延長する３つの細菌種が同定された。そのようなスクリーニングは、本明細書に記載の技術に従って、そのような種が寿命に影響を与えるかどうかを決定するために、追加の微生物種と繰り返すことができる。

実施例１：Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅの投与は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの寿命を増加させた。
Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ（Ｎ２）長寿命アッセイを、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉまたはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかで播種したＮＧＭプレート上で実施した（図１、パネルＡ～Ｄ）。Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与されたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された動物と比較して、有意に（Ｐ＜０．００００１）寿命が延長した（図１、パネルＡ）。ＯＡＳＩＳ２プラットフォームを使用して生成された累積ハザードプロット分析（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６）は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された動物と、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された動物との間でハザード率が異なることを示した（図１、パネルＢ）。Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓまたはＡ．ａｃｅｔｉのいずれかを投与された動物と比較して、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された動物のハザードプロットは、互いにわずかに異なっていた（図１、パネルＢ）。ハザードプロットは、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓを投与された動物とＡ．ａｃｅｔｉを投与された動物との間では異なっていなかった（図１、パネルＢ）。

ＯＡＳＩＳ２ソフトウェアを使用して、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された動物の制限平均寿命（ＲＭＬＳ）を計算した。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を１４．８６±０．２７（ＲＭＬＳ±ｓ．ｅ、ｎ＝１０４）日投与された動物のＲＭＬＳは、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓを２０．５２±０．３９（ＲＭＬＳ±ｓ．ｅ、ｎ＝１１７）日投与された動物のＲＭＬＳと比較して有意に異なり、両側ｐ値は＜０．０００１であった。同様に、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を１４．８６±０．２７（ＲＭＬＳ±ｓ．ｅ、ｎ＝１０４）日投与された動物のＲＭＬＳは、Ａ．ａｃｅｔｉを１９．１７±０．４１（ＲＭＬＳ±ｓ．ｅ、ｎ＝１２４）投与された動物のＲＭＬＳと比較して有意に異なり、両側ｐ値は＜０．０００１であった。同様に、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を１４．８６±０．２７（ＲＭＬＳ±ｓ．ｅ、ｎ＝１０４）日投与された動物のＲＭＬＳは、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを２２．９５±０．３９（ＲＭＬＳ±ｓ．ｅ、ｎ＝１０３）日投与された動物のＲＭＬＳと比較して有意に異なり、両側ｐ値は＜０．０００１であった（図１、パネルＣ）。Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓを投与された動物のＲＭＬＳが、Ａ．ａｃｅｔｉを投与された動物のＲＭＬＳと比較して、より小さいが統計的に有意な差（両側ｐ値＝０．０１８１）が観察された。しかしながら、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓまたはＡ．ａｃｅｔｉを投与された動物のＲＭＬＳをＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された動物のＲＭＬＳと比較した場合、統計的に有意な差（両側ｐ値＜０．０００１）が観察された。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された動物と、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された動物との生存曲線を比較すると、生存率に有意な差が見られた（図１、パネルＤ）。Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓまたはＡ．ａｃｅｔｉのいずれかを投与された動物と、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された動物との間で、より小さいが統計的に異なるハザード率が観察された（図１、パネルＤ）。しかしながら、生存率は、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓを投与された動物と、Ａ．ａｃｅｔｉを投与された動物との間で有意差はなかった（図１、パネルＤ）。これらの観察から、寿命アッセイの文脈において、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉの投与は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓまたはＡ．ａｃｅｔｉと比較して、動物の寿命を有意に改善した。

実施例２：Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅの投与が筋肉機能／活性を改善させた。
動物が老化するにつれて筋肉機能／活性が低下するため、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された動物における咽頭ポンピング活性及び運動速度をモニタリングした。咽頭ポンピング活性は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された１０日齢の動物において、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された５日齢の動物と比較して有意に低下した（図２、パネルＡ）。しかしながら、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０動物を投与された動物と比較して、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された動物は、５日齢の動物であっても１０日齢の動物であっても、改善された咽頭ポンピング機能を示した（図２、パネルＡ）。この結果は、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された高齢動物において、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された動物と比較して、筋肉機能がより良好に保存されたことを示唆する。Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された５日齢動物の咽頭ポンピング速度は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された動物の速度よりも有意に高く、動物が飢餓しなかったため、カロリー制限効果を除外することができることを示唆する。

老化を遅延させるＧ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉの有効性を分析するために、老化の時間経過（成体後６日目及び１２日目）中の運動速度を測定した。運動速度は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された１２日齢の動物において、６日齢の成体と比較して有意に低下した（図２、パネルＢ、ｐ値＜０．００００１）。しかしながら、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された動物では、１２日齢動物の運動率は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された同日齢の動物よりも有意に高かった（ｐ値＜０．００００１）。興味深いことに、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された６日齢動物の運動速度は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された同日齢の動物よりも有意に高かった（図２、パネルＢ、ｐ値＜０．００００１）。これらの結果は、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与した高齢動物では、運動に必要な神経筋機能がより良好に保存されていることを示唆した。

実施例３：Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅの投与は生殖に影響を及ぼさなかった
多くの長寿のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ変異体は、低下した生殖能力を示す（Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５）（Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００７）。したがって、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉの生殖への影響が試験された。Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された動物の生殖能力は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された動物の生殖能力よりもわずかに低かった。Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された動物においても、産生された子孫の総数は有意に減少した。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０投与された動物は、１８０±３１（１５匹の動物の平均±ｓ．ｄ．）子孫を産生したが、１５１±３２（１５匹の動物の平均±ｓ．ｄ．）子孫は、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された動物によって産生された（両側ｐ値＝０．０１８８）。子孫産生の時間経過分布を測定しても、子孫産生の速度に明らかな差異は見られなかった。

実施例４：Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅの投与がストレス耐性を改善させた
Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおける寿命延長は、ストレス耐性に結びついているため、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉ投与がＵＶ及び耐熱性に及ぼす効果を決定した。ＵＶ照射に対する耐性は、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された動物において、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０のいずれかを投与された動物と比較して有意に増加した（図３、パネルＡ）。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された動物を、１，０００Ｊ／ｍ^２の用量でＵＶ照射（２５４ｎｍ）に曝露した。すべての動物が死ぬまで、死んだ動物及び生存可能な動物の数を毎日スコアリングした。Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された動物は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された動物よりも長く生存した（図３、パネルＡ）。Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与した野生型動物の平均生存時間は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された動物の２．７９±０．１２（ＲＭＬＳ±ｓ．ｅ、ｎ＝９９）日と比較して、それぞれ４．６９±０．１５（ＲＭＬＳ±ｓ．ｅ、ｎ＝９７、ｐ＜０．０００１）日、４．９９±０．１４（ＲＭＬＳ±ｓ．ｅ、ｎ＝９８、ｐ＜０．０００１）日及び５．４±０．１４（ＲＭＬＳ±ｓ．ｅ、ｎ＝９８、ｐ＜０．０００１）日であった。

熱ショック耐性を評価するために、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された動物を、２０℃～３７℃に移した。生存可能な線虫及び死んだ線虫は、すべての動物が死ぬまで１時間ごとにスコアをつけた。Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された動物は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された動物と比較して、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された動物が有意に高温に移行した後の動物の平均生存時間を延長した。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された野生型動物の＞６０％は、３７℃への移行から２時間以内に死亡したが、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された野生型動物の１００％は、３７℃への移行から４時間後でも生きていた（図３、パネルＢ）。さらに、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された野生型動物の１００％は、３７℃への移行から３時間以内に死亡したが、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された野生型動物の１００％は、３７℃への移行から６時間後でも死んでいた。したがって、このデータは、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉの投与が熱ストレス耐性を付与することを示唆した。

実施例５：Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅの投与が脂肪沈着を減少させた
老化は、いくつかの動物における脂質代謝の調節不全に関連し得る。したがって、老化に伴う脂質レベルへのＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉの投与の効果を試験した。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０投与動物では、オイルレッドＯ染色で大量の腸脂肪が観察されたが、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉ投与動物では、この蓄積は観察されなかった（図４）。

実施例６：ｐｒｘ－５、ｔｃｅｒ－１及びａａｋ－２は、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉ誘発性寿命延長に関与した。
Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉの投与は、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓまたはＡ．ａｃｅｔｉと比較して、老化の様々な態様に有意な影響を及ぼしたため、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉは、さらなる研究のために焦点を当てた。インスリン／ＩＧＦ－１様シグナル（ＩＩＳ）経路（Ｔｉｓｓｅｎｂａｕｍ及びＲｕｖｋｕｎ，１９９８）（Ｋｅｎｙｏｎ，２０１１）、ラパマイシン標的（ＴＯＲ）（Ｒｏｂｉｄａ－Ｓｔｕｂｂｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２）（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、Ｎｒｆ２／抗酸化ストレス応答経路（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、ＴＧＦβシグナル伝達（Ｋａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、Ｓｉｒｔｕｉｎｓ（Ｄａｎｇ，２０１４）（Ｇｕａｒｅｎｔｅ，２００７）（Ｌｏｎｇｏ及びＫｅｎｎｅｄｙ，２００６）、オートファジー（Ｇｅｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６）（Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１７）及びＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）経路（Ｂｕｒｋｅｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４）（Ｃｕｒｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００６）（Ｏｎｋｅｎ及びＤｒｉｓｃｏｌｌ，２０１０）を含むいくつかの保存された経路が、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの寿命の決定に関与していることが報告されている。寿命を改善させるためにＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉが通過する遺伝子経路を同定するために、ｐｒｘ－５、ｔｃｅｒ－１、ａａｋ－２及びｄａｆ－１６変異体上の長寿命アッセイを実施した。

ｐｒｘ－５は、ペルオキシソーム標的配列を含有する細胞質タンパク質のペルオキシソーム移入に必要な、ヒトＰＥＸ５のオーソログをコードする（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）ペルオキシソームは、脂質代謝を含むいくつかの代謝経路において重要な役割を果たす重要な器官である。ペルオキシソームタンパク質移入の年齢依存的減少は以前に観察され（Ｎａｒａｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、酵母における研究は、ペルオキシソーム移入の減少が年代的寿命を減少させることを示し（Ｌｅｆｅｖｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、ｔｃｅｒ－１は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおける老化を調節する推定転写伸長因子をコードし（Ａｍｒｉｔ ｅｔ ａｌ．，２０１６）（Ｇｈａｚｉ ｅｔ ａｌ．，２００９）（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、ａａｋ－２は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおける寿命を調節するＡＭＰ活性化プロテインキナーゼをコードし（Ｃｕｒｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００６）（Ｍｏｒｅｎｏ－Ａｒｒｉｏｌａ ｅｔ ａｌ．，２０１６）（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００８）（Ａｐｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００４）、ｄａｆ－１６は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓを含む多くの動物における寿命を調節するためにインスリンシグナル伝達の下流で機能するＦＯＸＯファミリー転写因子をコードする（Ｋｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，１９９７）（Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００３）（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００１）。

得られたデータに基づき、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉ誘導性寿命延長には、ｐｒｘ－５、ｔｃｅｒ－１、及びａａｋ－２が必要であったが、長寿表現型には、ｄａｆ－１６は必要ではなかった。寿命アッセイには、ＰＲＸ－５が切断生成物として産生される（すなわち、タンパク質の最後の２６個のアミノ酸を欠く（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３））ｐｒｘ－５（ｋｕ５１７）株を使用した。この株は、本明細書では、ｐｒｘ－５（０）と呼ばれる。生存曲線を比較すると、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉ投与野生型動物のＲＭＬＳが、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与されたｐｒｘ－５（０）動物のＲＭＬＳよりも有意に高かったことが明らかになった［２１．９４±０．３４（ｎ＝１０９）日対１４．８６±０．２７（ｎ＝１０４）日（ｐ＜０．０００１）］（図５、パネルＡ～Ｂ）。Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与されたｐｒｘ－５（０）動物のＲＭＬＳは、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉ誘発性寿命延長のためにｐｒｘ－５が必要であることを示唆した、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された野生型動物のＲＭＬＳとより類似していた［１３．５２±０．３４（ｎ＝１０３）日対１３．１１±０．３２（ｎ＝１１３）日（ｐ＝０．３８０５）］（図５、パネルＡ～Ｂ）。さらに、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与されたｐｒｘ－５（０）動物は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された野生型動物と比較してＲＭＬＳが減少していたため、正常寿命のためにはｐｒｘ－５が必要であったと思われる。［９．５９±０．２９（ｎ＝１０８）日対１３．１１±０．３２（ｎ＝１１３）日（ｐ＜０．０００１）］（図５、パネルＡ～Ｂ）。Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与されたｐｒｘ－５（０）動物は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与されたｐｒｘ－５（０）動物と比較してＲＭＬＳが増加した［１３．５２±０．３４（ｎ＝１０３）日対９．５９±０．２９（ｎ＝１０８）日（ｐ＜０．０００１）］（図５、パネルＡ～Ｂ）。この結果は、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された動物における寿命延長がｐｒｘ－５に依存していたが、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉはまた、ｐｒｘ－５（０）変異体の寿命を改善したことを示唆した。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された野生型及びｐｒｘ－５（０）動物の累積ハザード率を比較することにより、同様の結果を得た（図５、パネルＣ）。Ｔｃｅｒ－１（０）動物の寿命アッセイでは、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉの投与は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された野生型動物と比較して、野生型動物のＲＭＬＳを延長したが［２２．１５±０．３７（ｎ＝１１０）日対１４．４３±０．３０（ｎ＝９８）日（ｐ＜０．０００１）］、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉの投与は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与されたｔｃｅｒ－１（０）動物のものと比較してｔｃｅｒ－１（０）動物のＲＭＬＳを延長しなかったことが明らかになった［１５．１５±０．２９（ｎ＝９７）日対１５．２４±０．３１（ｎ＝９２）日（ｐ＜０．０００１）］（図６、パネルＡ～Ｂ）。Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与されたｔｃｅｒ－１（０）動物のＲＭＬＳは、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された野生型動物のＲＭＬＳ［１５．１５±０．２９（ｎ＝９７）日対１４．４３±０．３（ｎ＝９８）日ｐ＝０．０８６１］またはＥ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与されたｔｃｅｒ－１（０）動物のＲＭＬＳ［１５．１５±０．２９（ｎ＝９７）日対１５．２４±０．３１（ｎ＝９２）日ｐ＝０．８３２２］と有意差はなかった（図６、パネルＡ～Ｂ）。この結果は、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉ誘発性寿命延長のためにｔｃｅｒ－１が必要であることを示唆した。ａａｋ－２（０）動物の寿命アッセイでは、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉの投与は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された野生型動物と比較して、野生型動物のＲＭＬＳを延長したが［２２．１０±０．３６（ｎ＝１０５）日対１３．２９±０．３１（ｎ＝８９）日（ｐ＜０．０００１）］、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉの投与は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与されたａａｋ－２（０）動物のものと比較してａａｋ－２（０）動物のＲＭＬＳを延長しなかったことが明らかになった［１５．１３±０．３１（ｎ＝１０５）日対１４．７３±０．３０（ｎ＝１１０）日（ｐ＜０．３５４８）］（図６、パネルＣ～Ｄ）。

実施例７：ｄａｆ－１６は、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉ誘導性寿命延長には必要ではなかった。
Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉ誘導性寿命延長表現型には、ｐｒｘ－５、ｔｃｅｒ－１またはａａｋ－２動物が必要であるように見えたが、結果は、ｄａｆ－１６が長寿表現型に必要ではないことを示唆した。寿命アッセイは、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与されたｄａｆ－１６（０）動物のＲＭＬＳが、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与されたｄａｆ－１６（０）動物のＲＭＬＳと比較して有意に増加したことを明らかにした［２２．６１±０．２６（ｎ＝９７）日対１１．５１±０．３０（ｎ＝９８）日（ｐ＜０．０００１）］（図７、パネルＡ～Ｂ）。

実施例８：ｈｓｆ－１は、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉ誘発性熱耐性表現型に関与した。
Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおける熱耐性は、熱ショック因子－１（ＨＳＦ－１）転写因子の制御下での熱ショックタンパク質の発現と関連付けられてきた（Ｈａｊｄｕ－Ｃｒｏｎｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００４）（Ｌｉｎｋ ｅｔ ａｌ．，１９９９）、したがって、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、及びＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉ投与を調べて、かかる投与がｈｓｐ－１６．２：：ｇｆｐ発現を誘導するかどうかを決定した。ｈｓｐ－１６．２は、熱ショック因子－１（ＨＳＦ－１）転写因子における熱ストレスで誘導される熱ショックタンパク質である。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与され、２０℃で増殖した２．５±１．１％（ｎ＝２２５）動物は、ｈｓｐ－１６．２：：ｇｆｐ ＧＦＰ誘導を示したが、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与され、３５℃に１時間移行した動物の８６．６±８．３％（ｎ＝２５２）は、ｈｓｐ－１６．２：：ｇｆｐ発現を有した。Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与し、２０℃で増殖させた動物は、ｈｓｐ－１６．２：：ｇｆｐ発現の誘導を示さず、熱ショックタンパク質発現の誘導が、耐熱性表現型に必要でないことを示唆した。Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを投与された動物を１時間３５℃に移行させたところ、ｈｓｐ－１６．２：：ｇｆｐの発現は、それぞれ９４．１±４．３％（ｎ＝２４３）、８８．９±２．４％（ｎ＝２２０）、９０．２±１．３％（ｎ＝２１６）の動物で観察された（図８）。この結果は、Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ、Ａ．ａｃｅｔｉ、またはＧ．ｈａｎｓｅｎｉｉのいずれかを用いた投与が、熱ショック応答遺伝子の誘導に影響を及ぼさないことを示唆した。

Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与され、２０℃で増殖させた動物における熱応答遺伝子の誘導は観察されなかったが、熱耐性表現型はＨＳＦ－１に依存することが判明した。Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された野生型動物の１００％は、３時間後に３７℃に移行しても生きていたが、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与されたｈｓｆ－１（０）動物の１００％は死んでいた（図８、パネルＢ）。さらに、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された野生型動物の２５．６±４．７％（ｎ＝３００）は、３７℃に移行して２時間後に生存していたが、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与されたｈｓｆ－１（０）動物の１００±０％（ｎ＝３００）は、３７℃に移行して２時間以内に死亡しており、これは、ＨＳＦ－１が耐熱性に必要であることを示唆していた（図８、パネルＢ）。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与され、３７℃に移行したｈｓｆ－１（０）動物と比較して、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与され、３７℃に移行したｈｓｆ－１（０）動物の方が生存率が高く（図８、パネルＢ）、ＨＳＦ－１非依存的経路も存在する可能性が示唆された。

結果は、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉの投与がｈｓｐ－１６．２：：ｇｆｐを誘導しなかったにもかかわらず、熱耐性表現型がＨＳＦ－１及びＨＳＦ－１非依存的経路に依存していることを示唆した。Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された動物の熱耐性表現型がＰＲＸ－５、ＴＣＥＲ－１またはＡＡＫ－２に依存するかどうかを試験するために、ｔｃｅｒ－１（０）、ｐｒｘ－５（０）またはａａｋ－２（０）変異体における熱耐性アッセイを行った。Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与されたｔｃｅｒ－１（０）の生存曲線は、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された野生型動物の生存曲線と類似しており、ＴＣＥＲ－１が熱耐性表現型に必要でないことを示唆していた（図９、パネルＡ）。ｐｒｘ－５（０）動物は、野生型と比較して熱応力に過敏であることが見出された。一方、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された野生型動物の２２±１％（ｎ＝３００）は、３７℃に移行した２時間後に生存していたが、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与されたｐｒｘ－５（０）動物の１００±０％（ｎ＝３００）は、温度耐性にＰＲＸ－５が必要であることを示唆して、３７℃に移行した２時間以内に死亡した（図９、パネルＢ）。さらに、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された野生型動物の１００％は、３時間後に３７℃に移行しても生きていたが、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与されたｐｒｘ－５（０）動物の１００％は死んでおり（図８、パネルＢ）、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された動物の熱耐性表現型にＰＲＸ－５が必要であることを示唆した。ＡＡＫ－２は、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された動物の熱耐性表現型に必要であることが分かった。Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与された野生型動物の生存率と比較して、Ｇ．ｈａｎｓｅｎｉｉを投与されたａａｋ－２（０）動物の生存率は有意に低下した（図９、パネルＣ）。Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与されたａａｋ－２（０）動物の生存曲線は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＯＰ５０を投与された野生型動物の生存曲線と同様であり、ＡＡＫ－２が正常な耐熱性に必要でないことを示唆した（図９、パネルＣ）。

他の実施形態
当業者には、本開示に対する様々な変更、修正、及び改善が当業者に容易にでき得ることが理解されるべきである。そのような変更、修正、及び改善は、本開示の一部であることが意図されており、本発明の精神及び範囲内にあることが意図されている。したがって、前述の説明及び図面は、単なる例であり、以下の特許請求の範囲によってさらに詳細に説明される場合、本開示に記載される任意の発明である。

当業者は、本明細書に記載のアッセイまたは他のプロセスで得られた値に起因する偏差または誤差の典型的な基準を理解するであろう。本発明の背景を説明し、その実施に関する追加の詳細を提供するために本明細書で参照される刊行物、ウェブサイト、及び他の参考資料は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の実施形態は、その詳細な説明と併せて説明されてきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を説明することを意図し、限定しないことを理解されたい。その他の側面、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲内にある。

参考文献
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Ａｍｒｉｔ，Ｆ．Ｒ．Ｇ．，Ｓｔｅｅｎｋｉｓｔｅ，Ｅ．Ｍ．，Ｒａｔｎａｐｐａｎ，Ｒ．，Ｃｈｅｎ，Ｓ．－Ｗ．，ＭｃＣｌｅｎｄｏｎ，Ｔ．Ｂ．，Ｋｏｓｔｋａ，Ｄ．，Ｙａｎｏｗｉｔｚ，Ｊ．，Ｏｌｓｅｎ，Ｃ．Ｐ．，ａｎｄ Ｇｈａｚｉ，Ａ．（２０１６）．ＤＡＦ－１６ ａｎｄ ＴＣＥＲ－１ Ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ｔｏ Ｇｅｒｍｌｉｎｅ Ｌｏｓｓ ｂｙ Ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ Ｌｉｐｉｄ Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ Ｒｅｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ．ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔ．１２，ｅ１００５７８８。
Ａｎ，Ｒ．，Ｗｉｌｍｓ，Ｅ．，Ｍａｓｃｌｅｅ，Ａ．Ａ．Ｍ．，Ｓｍｉｄｔ，Ｈ．，Ｚｏｅｔｅｎｄａｌ，Ｅ．Ｇ．，ａｎｄ Ｊｏｎｋｅｒｓ，Ｄ．（２０１８）．Ａｇｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ＧＩ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ：ｔｉｍｅ ｔｏ ｒｅｃｏｎｓｉｄｅｒ？Ｇｕｔ ６７，２２１３－２２２２。
Ａｎｔｅｂｉ，Ａ．（２００７）．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ａｇｉｎｇ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ．ＰＬＯＳ Ｇｅｎｅｔ．３，ｅ１２９。
Ａｐｆｅｌｄ，Ｊ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｇ．，ＭｃＤｏｎａｇｈ，Ｔ．，ＤｉＳｔｅｆａｎｏ，Ｐ．Ｓ．，ａｎｄ Ｃｕｒｔｉｓ，Ｒ．（２００４）．Ｔｈｅ ＡＭＰ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ＡＡＫ－２ ｌｉｎｋｓ ｅｎｅｒｇｙ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｓｉｇｎａｌｓ ｔｏ ｌｉｆｅｓｐａｎ ｉｎ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１８，３００４－３００９。
Ａｒｅｙ，Ｒ．Ｎ．，ａｎｄ Ｍｕｒｐｈｙ，Ｃ．Ｔ．（２０１７）．Ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ａｇｉｎｇ：Ｆｒｏｍ ｗｏｒｍｓ ｔｏ ｈｕｍａｎｓ．Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．３２２，２９９－３１０。
Ｂａｎｓａｌ，Ａ．，Ｚｈｕ，Ｌ．Ｊ．，Ｙｅｎ，Ｋ．，ａｎｄ Ｔｉｓｓｅｎｂａｕｍ，Ｈ．Ａ．（２０１５）．Ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｌｉｆｅｓｐａｎ ａｎｄ ｈｅａｌｔｈｓｐａｎ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ｍｕｔａｎｔｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１２，Ｅ２７７－Ｅ２８６。
Ｂｅｌｔｒａｎ－Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｈ．，Ｓｏｎｅｊｉ，Ｓ．，ａｎｄ Ｃｒｉｍｍｉｎｓ，Ｅ．Ｍ．（２０１５）．Ｐａｓｔ，Ｐｒｅｓｅｎｔ，ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｌｉｆｅ Ｅｘｐｅｃｔａｎｃｙ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．５。
Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｓ．Ｃ．（２０１６）．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ａｎｄ ａｇｉｎｇ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｅ １９，２６－３０。
Ｂｉｔｔｏ，Ａ．，Ｗａｎｇ，Ａ．Ｍ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｃ．Ｆ．，ａｎｄ Ｋａｅｂｅｒｌｅｉｎ，Ｍ．（２０１５）．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｈａｔ Ｍｏｄｕｌａｔｅ Ａｇｉｎｇ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｐｅｃｉｅｓ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．５。
Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｔ．Ｋ．，Ｓｔｅｉｎｂａｕｇｈ，Ｍ．Ｊ．，Ｈｏｕｒｉｈａｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｅｗａｌｄ，Ｃ．Ｙ．，ａｎｄ Ｉｓｉｋ，Ｍ．（２０１５）．ＳＫＮ－１／Ｎｒｆ，ｓｔｒｅｓｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，ａｎｄ ａｇｉｎｇ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ．Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．８８，２９０－３０１。
Ｂｒｏｏｋｓ，Ｋ．Ｋ．，Ｌｉａｎｇ，Ｂ．，ａｎｄ Ｗａｔｔｓ，Ｊ．Ｌ．（２００９）．Ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｄｉｅｔ ｏｎ ｆａｔ ｓｔｏｒａｇｅ ｉｎ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ．ＰｌｏＳ Ｏｎｅ ４，ｅ７５４５。
Ｂｕｒｋｅｗｉｔｚ，Ｋ．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，ａｎｄ Ｍａｉｒ，Ｗ．Ｂ．（２０１４）．ＡＭＰＫ ａｔ ｔｈｅ Ｎｅｘｕｓ ｏｆ Ｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ａｇｉｎｇ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２０，１０－２５。
Ｃａｂｒｅｉｒｏ，Ｆ．，Ａｕ，Ｃ．，Ｌｅｕｎｇ，Ｋ．－Ｙ．，Ｖｅｒｇａｒａ－Ｉｒｉｇａｒａｙ，Ｎ．，Ｃｏｃｈｅｍｅ，Ｈ．Ｍ．，Ｎｏｏｒｉ，Ｔ．，Ｗｅｉｎｋｏｖｅ，Ｄ．，Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，Ｅ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｎ．Ｄ．Ｅ．，ａｎｄ Ｇｅｍｓ，Ｄ．（２０１３）．Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｒｅｔａｒｄｓ ａｇｉｎｇ ｉｎ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ ｂｙ ａｌｔｅｒｉｎｇ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｆｏｌａｔｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｃｅｌｌ １５３，２２８－２３９。
Ｃｈａｎｇ，Ｊ．Ｔ．，Ｋｕｍｓｔａ，Ｃ．，Ｈｅｌｌｍａｎ，Ａ．Ｂ．，Ａｄａｍｓ，Ｌ．Ｍ．，ａｎｄ Ｈａｎｓｅｎ，Ｍ．（２０１７）．Ｓｐａｔｉｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｄｕｒｉｎｇ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ ａｇｉｎｇ．ＥＬｉｆｅ ６。
Ｃｈｏｉ，Ｊ．，Ｈｕｒ，Ｔ．－Ｙ．，ａｎｄ Ｈｏｎｇ，Ｙ．（２０１８）．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ａｌｔｅｒｅｄ Ｇｕｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｎ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ａｇｉｎｇ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ．Ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ Ｍｅｄ．８，１－７。
Ｃｌａｅｓｓｏｎ，Ｍ．Ｊ．，Ｊｅｆｆｅｒｙ，Ｉ．Ｂ．，Ｃｏｎｄｅ，Ｓ．，Ｐｏｗｅｒ，Ｓ．Ｅ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｅ．Ｍ．，Ｃｕｓａｃｋ，Ｓ．，Ｈａｒｒｉｓ，Ｈ．Ｍ．Ｂ．，Ｃｏａｋｌｅｙ，Ｍ．，Ｌａｋｓｈｍｉｎａｒａｙａｎａｎ，Ｂ．，Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｏ．，ｅｔ ａｌ．（２０１２）．Ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｄｉｅｔ ａｎｄ ｈｅａｌｔｈ ｉｎ ｔｈｅ ｅｌｄｅｒｌｙ．Ｎａｔｕｒｅ ４８８，１７８－１８４。
Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｊ．Ｊ．，Ｅｖａｓｏｎ，Ｋ．，ａｎｄ Ｋｏｒｎｆｅｌｄ，Ｋ．（２００６）．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｄｅｌａｙｅｄ ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｌｉｆｅｓｐａｎ ｏｆ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ．Ｅｘｐ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．４１，１０３２－１０３９。
Ｃｕｒｔｉｓ，Ｒ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｇ．，ａｎｄ ＤｉＳｔｅｆａｎｏ，Ｐ．Ｓ．（２００６）．Ａｇｉｎｇ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ：ＡＭＰ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ（ａａｋ－２）ｌｉｎｋｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ａｇｉｎｇ Ｃｅｌｌ ５，１１９－１２６。
Ｄａｎｇ，Ｗ．（２０１４）．Ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉａｌ ｗｏｒｌｄ ｏｆ ｓｉｒｔｕｉｎｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ Ｔｅｃｈｎｏｌ．１２，ｅ９－ｅ１７。
Ｄｅｎｚｅｌ，Ｍ．Ｓ．，Ｌａｐｉｅｒｒｅ，Ｌ．Ｒ．，ａｎｄ Ｍａｃｋ，Ｈ．Ｉ．Ｄ．（２０１９）．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ ａｇｉｎｇ ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｓｔｒｅｓｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ．Ｍｅｃｈ．Ａｇｅｉｎｇ Ｄｅｖ．１７７，４－２１。
Ｄｉｒｋｓｅｎ，Ｐ．，Ｍａｒｓｈ，Ｓ．Ａ．，Ｂｒａｋｅｒ，Ｉ．，Ｈｅｉｔｌａｎｄ，Ｎ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｓ．，Ｎａｋａｄ，Ｒ．，Ｍａｄｅｒ，Ｓ．，Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｃ．，Ｋｏｗａｌｌｉｋ，Ｖ．，Ｒｏｓｅｎｓｔｉｅｌ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｔｈｅ ｎａｔｉｖｅ ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｍａｔｏｄｅ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ：ｇａｔｅｗａｙ ｔｏ ａ ｎｅｗ ｈｏｓｔ－ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ ｍｏｄｅｌ．ＢＭＣ Ｂｉｏｌ．１４，３８。
Ｄｏｎａｔｏ，Ｖ．，Ａｙａｌａ，Ｆ．Ｒ．，Ｃｏｇｌｉａｔｉ，Ｓ．，Ｂａｕｍａｎ，Ｃ．，Ｃｏｓｔａ，Ｊ．Ｇ．，Ｌｅｎｎｉ，Ｃ．，ａｎｄ Ｇｒａｕ，Ｒ．（２０１７）．Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ ｂｉｏｆｉｌｍ ｅｘｔｅｎｄｓ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．８，１４３３２。
Ｅｚｃｕｒｒａ，Ｍ．（２０１８）．Ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ ｃａｕｓｅ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔ ｉｎ ｈｏｓｔ－ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｏｒｍ－ｂｕｇ ｍｏｄｅｌ ｓｙｓｔｅｍ．Ｂｉｏｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ １９，５６７－５７８。
Ｆａｓｓｅａｓ，Ｍ．Ｋ．，Ｆａｓｓｅａｓ，Ｃ．，Ｍｏｕｎｔｚｏｕｒｉｓ，Ｋ．Ｃ．，ａｎｄ Ｓｙｎｔｉｃｈａｋｉ，Ｐ．（２０１３）．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ，Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ，ａｎｄ Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ ｏｎ ｔｈｅ ｎｅｍａｔｏｄｅ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ ｉｎｃｌｕｄｅ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．９７，２１０９－２１１８。
Ｆｅｌｉｘ，Ｍ．－Ａ．，ａｎｄ Ｂｒａｅｎｄｌｅ，Ｃ．（２０１０）．Ｔｈｅ ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．ＣＢ ２０，Ｒ９６５－９６９。
Ｆｉｎｃｈ，Ｃ．Ｅ．，ａｎｄ Ｒｕｖｋｕｎ，Ｇ．（２００１）．Ｔｈｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ａｇｉｎｇ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．２，４３５－４６２。
Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉ，Ｃ．，Ｇａｒａｇｎａｎｉ，Ｐ．，Ｍｏｒｓｉａｎｉ，Ｃ．，Ｃｏｎｔｅ，Ｍ．，Ｓａｎｔｏｒｏ，Ａ．，Ｇｒｉｇｎｏｌｉｏ，Ａ．，Ｍｏｎｔｉ，Ｄ．，Ｃａｐｒｉ，Ｍ．，ａｎｄ Ｓａｌｖｉｏｌｉ，Ｓ．（２０１８）．Ｔｈｅ Ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ ｏｆ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ａｇｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ｃｏｍｍｏｎ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｂｕｔ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｒａｔｅｓ．Ｆｒｏｎｔ．Ｍｅｄ．５。
Ｆｒａｓｃａ，Ｄ．，Ｂｌｏｍｂｅｒｇ，Ｂ．Ｂ．，ａｎｄ Ｐａｇａｎｅｌｌｉ，Ｒ．（２０１７）．Ａｇｉｎｇ，Ｏｂｅｓｉｔｙ，ａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｇｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８。
Ｇｅｌｉｎｏ，Ｓ．，Ｃｈａｎｇ，Ｊ．Ｔ．，Ｋｕｍｓｔａ，Ｃ．，Ｓｈｅ，Ｘ．，Ｄａｖｉｓ，Ａ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｃ．，Ｐａｎｏｗｓｋｉ，Ｓ．，ａｎｄ Ｈａｎｓｅｎ，Ｍ．（２０１６）．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｈｅａｌｔｈｓｐａｎ ａｎｄ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ｉｎ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ ｄｕｒｉｎｇ Ｄｉｅｔａｒｙ Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ．ＰＬＯＳ Ｇｅｎｅｔ．１２，ｅ１００６１３５。
Ｇｅｒｂｅｒ，Ｇ．Ｋ．（２０１４）．Ｔｈｅ ｄｙｎａｍｉｃ ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．５８８，４１３１－４１３９。
Ｇｈａｚｉ，Ａ．，Ｈｅｎｉｓ－Ｋｏｒｅｎｂｌｉｔ，Ｓ．，ａｎｄ Ｋｅｎｙｏｎ，Ｃ．（２００９）．Ａ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ｔｈａｔ ｌｉｎｋｓ ｓｉｇｎａｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ ｌｉｆｅｓｐａｎ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ．ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔ．５，ｅ１０００６３９。
Ｇｒｏｍｐｏｎｅ，Ｇ．，Ｍａｒｔｏｒｅｌｌ，Ｐ．，Ｌｌｏｐｉｓ，Ｓ．，Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｎ．，Ｇｅｎｏｖｅｓ，Ｓ．，Ｍｕｌｅｔ，Ａ．Ｐ．，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｃａｌｅｒｏ，Ｔ．，Ｔｉｓｃｏｒｎｉａ，Ｉ．，Ｂｏｌｌａｔｉ－Ｆｏｇｏｌｉｎ，Ｍ．，Ｃｈａｍｂａｕｄ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．（２０１２）．Ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＣＮＣＭ Ｉ－３６９０ ｓｔｒａｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｌｉｆｅｓｐａｎ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ．ＰｌｏＳ Ｏｎｅ ７，ｅ５２４９３。
Ｇｕａｒｅｎｔｅ，Ｌ．（２００７）．Ｓｉｒｔｕｉｎｓ ｉｎ ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ．Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．７２，４８３－４８８。
Ｈａｊｄｕ－Ｃｒｏｎｉｎ，Ｙ．Ｍ．，Ｃｈｅｎ，Ｗ．Ｊ．，ａｎｄ Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ，Ｐ．Ｗ．（２００４）．Ｔｈｅ Ｌ－Ｔｙｐｅ Ｃｙｃｌｉｎ ＣＹＬ－１ ａｎｄ ｔｈｅ Ｈｅａｔ－Ｓｈｏｃｋ－Ｆａｃｔｏｒ ＨＳＦ－１ Ａｒｅ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ Ｈｅａｔ－Ｓｈｏｃｋ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １６８，１９３７－１９４９。
Ｈａｎ，Ｓ．Ｋ．，Ｌｅｅ，Ｄ．，Ｌｅｅ，Ｈ．，Ｋｉｍ，Ｄ．，Ｓｏｎ，Ｈ．Ｇ．，Ｙａｎｇ，Ｊ．－Ｓ．，Ｌｅｅ，Ｓ．－Ｊ．Ｖ．，ａｎｄ Ｋｉｍ，Ｓ．（２０１６）．ＯＡＳＩＳ ２：ｏｎｌｉｎｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ２ ｗｉｔｈ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍａｘｉｍａｌ ｌｉｆｅｓｐａｎ ａｎｄ ｈｅａｌｔｈｓｐａｎ ｉｎ ａｇｉｎｇ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ７，５６１４７－５６１５２。
Ｈａｎｓｅｎ，Ｍ．，Ｃｈａｎｄｒａ，Ａ．，Ｍｉｔｉｃ，Ｌ．Ｌ．，Ｏｎｋｅｎ，Ｂ．，Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，Ｍ．，ａｎｄ Ｋｅｎｙｏｎ，Ｃ．（２００８）．Ａ Ｒｏｌｅ ｆｏｒ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｆｅｓｐａｎ ｂｙ Ｄｉｅｔａｒｙ Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ．ＰＬＯＳ Ｇｅｎｅｔ．４，ｅ２４。
Ｈｅｉｎｔｚ，Ｃ．，ａｎｄ Ｍａｉｒ，Ｗ．（２０１４）．Ｙｏｕ Ａｒｅ Ｗｈａｔ Ｙｏｕ Ｈｏｓｔ：Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｇｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｃｅｌｌ １５６，４０８－４１１。
Ｈｕｇｈｅｓ，Ｓ．Ｅ．，Ｅｖａｓｏｎ，Ｋ．，Ｘｉｏｎｇ，Ｃ．，ａｎｄ Ｋｏｒｎｆｅｌｄ，Ｋ．（２００７）．Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ｔｈａｔ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ ａｇｉｎｇ ｉｎ ｎｅｍａｔｏｄｅｓ．ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔ．３，ｅ２５。
Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｔ．Ｅ．（２００３）．Ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ａｎｄ ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｏｆ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ ｆｏｒ ａｇｉｎｇ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．３８，１３２９－１３３２。
Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓ．Ｃ．，Ｒａｂｉｎｏｖｉｔｃｈ，Ｐ．Ｓ．，ａｎｄ Ｋａｅｂｅｒｌｅｉｎ，Ｍ．（２０１３）．ｍＴＯＲ ｉｓ ａ ｋｅｙ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ ａｇｅｉｎｇ ａｎｄ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎａｔｕｒｅ ４９３，３３８－３４５。
Ｊｏｎａｓｓｅｎ，Ｔ．，Ｌａｒｓｅｎ，Ｐ．Ｌ．，ａｎｄ Ｃｌａｒｋｅ，Ｃ．Ｆ．（２００１）．Ａ ｄｉｅｔａｒｙ ｓｏｕｒｃｅ ｏｆ ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ｑ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｌｏｎｇ－ｌｉｖｅｄ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ ｃｌｋ－１ ｍｕｔａｎｔｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８，４２１－４２６。
Ｋａｐａｈｉ，Ｐ．，Ｋａｅｂｅｒｌｅｉｎ，Ｍ．，ａｎｄ Ｈａｎｓｅｎ，Ｍ．（２０１７）．Ｄｉｅｔａｒｙ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｉｆｅｓｐａｎ：Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｉｎｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ ｍｏｄｅｌｓ．Ａｇｅｉｎｇ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．３９，３－１４。
Ｋａｐｌａｎ，Ｒ．Ｅ．Ｗ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．，Ｍｏｏｒｅ，Ｂ．Ｔ．，Ｊｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｍａｘｗｅｌｌ，Ｃ．Ｓ．，Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ，Ａ．Ｊ．，ａｎｄ Ｂａｕｇｈ，Ｌ．Ｒ．（２０１５）．ｄｂｌ－１／ＴＧＦ－β ａｎｄ ｄａｆ－１２／ＮＨＲ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｍｅｄｉａｔｅ Ｃｅｌｌ－Ｎｏｎａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄａｆ－１６／ＦＯＸＯ ｏｎ Ｓｔａｒｖａｔｉｏｎ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ａｒｒｅｓｔ．ＰＬＯＳ Ｇｅｎｅｔ．１１，ｅ１００５７３１。
Ｋｅｎｙｏｎ，Ｃ．（２００５）．Ｔｈｅ Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ：Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ Ｌｏｎｇ－Ｌｉｖｅｄ Ｍｕｔａｎｔｓ．Ｃｅｌｌ １２０，４４９－４６０。
Ｋｅｎｙｏｎ，Ｃ．（２０１１）．Ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｌｏｎｇ－ｌｉｖｅｄ ｍｕｔａｎｔｓ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｓｕｌｉｎ／ＩＧＦ－１ ｐａｔｈｗａｙ ｆｏｒ ａｇｅｉｎｇ．Ｐｈｉｌｏｓ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄ．Ｂ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．３６６，９－１６。
Ｋｉｍ，Ｓ．，ａｎｄ Ｊａｚｗｉｎｓｋｉ，Ｓ．Ｍ．（２０１８）．Ｔｈｅ Ｇｕｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ａｎｄ Ｈｅａｌｔｈｙ Ａｇｉｎｇ：Ａ Ｍｉｎｉ－Ｒｅｖｉｅｗ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ ６４，５１３－５２０。
Ｋｉｍｕｒａ，Ｋ．Ｄ．，Ｔｉｓｓｅｎｂａｕｍ，Ｈ．Ａ．，Ｌｉｕ，Ｙ．，ａｎｄ Ｒｕｖｋｕｎ，Ｇ．（１９９７）．ｄａｆ－２，ａｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｌｉｋｅ ｇｅｎｅ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ａｎｄ ｄｉａｐａｕｓｅ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７７，９４２－９４６。
Ｋｎｉｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｒ．，ａｎｄ Ｓｎｅｌｌ，Ｅ．Ｋ．（２００２）．Ｔｈｅ ２０３０ ｐｒｏｂｌｅｍ：ｃａｒｉｎｇ ｆｏｒ ａｇｉｎｇ ｂａｂｙ ｂｏｏｍｅｒｓ．Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖ．Ｒｅｓ．３７，８４９－８８４。
Ｋｏｍｕｒａ，Ｔ．，Ｉｋｅｄａ，Ｔ．，Ｙａｓｕｉ，Ｃ．，Ｓａｅｋｉ，Ｓ．，ａｎｄ Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｙ．（２０１３）．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｐｒｏｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ．Ｂｉｏｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ １４，７３－８７。
Ｌａｒｓｅｎ，Ｐ．Ｌ．，Ａｌｂｅｒｔ，Ｐ．Ｓ．，ａｎｄ Ｒｉｄｄｌｅ，Ｄ．Ｌ．（１９９５）．Ｇｅｎｅｓ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｂｏｔｈ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １３９，１５６７－１５８３。
Ｌｅｅ，Ｈ．，Ｃｈｏ，Ｊ．Ｓ．，Ｌａｍｂａｃｈｅｒ，Ｎ．，Ｌｅｅ，Ｊ．，Ｌｅｅ，Ｓ．－Ｊ．，Ｌｅｅ，Ｔ．Ｈ．，Ｇａｒｔｎｅｒ，Ａ．，ａｎｄ Ｋｏｏ，Ｈ．－Ｓ．（２００８）．Ｔｈｅ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ ＡＭＰ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ ＡＡＫ－２ Ｉｓ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｂｙ ＬＫＢ１ ａｎｄ Ｉｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｆｏｒ Ｎｏｒｍａｌ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｆｏｒａｇｉｎｇ Ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３，１４９８８－１４９９３。
Ｌｅｅ，Ｒ．Ｙ．Ｎ．，Ｈｅｎｃｈ，Ｊ．，ａｎｄ Ｒｕｖｋｕｎ，Ｇ．（２００１）．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ ＤＡＦ－１６ ａｎｄ ｉｔｓ ｈｕｍａｎ ｏｒｔｈｏｌｏｇ ＦＫＨＲＬ１ ｂｙ ｔｈｅ ｄａｆ－２ ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１１，１９５０－１９５７。
Ｌｅｆｅｖｒｅ，Ｓ．Ｄ．，ｖａｎ Ｒｏｅｒｍｕｎｄ，Ｃ．Ｗ．，Ｗａｎｄｅｒｓ，Ｒ．Ｊ．Ａ．，Ｖｅｅｎｈｕｉｓ，Ｍ．，ａｎｄ ｖａｎ ｄｅｒ Ｋｌｅｉ，Ｉ．Ｊ．（２０１３）．Ｔｈｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｉｎｇ ｏｆ Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ．Ａｇｉｎｇ Ｃｅｌｌ １２，７８４－７９３。
Ｌｉｎｋ，Ｃ．Ｄ．，Ｃｙｐｓｅｒ，Ｊ．Ｒ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ｊ．，ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｔ．Ｅ．（１９９９）．Ｄｉｒｅｃｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｒｅｓｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｔｒａｎｓｇｅｎｅ．Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｅｓｓ Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ ４，２３５－２４２。
Ｌｏｎｇｏ，Ｖ．Ｄ．，ａｎｄ Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｂ．Ｋ．（２００６）．Ｓｉｒｔｕｉｎｓ ｉｎ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ａｇｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｅｌｌ １２６，２５７－２６８。
Ｌｕｎｅｎｆｅｌｄ，Ｂ．，ａｎｄ Ｓｔｒａｔｔｏｎ，Ｐ．（２０１３）．Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ａｎ ａｇｅｉｎｇ ｗｏｒｌｄ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２７，６４３－６５９。
Ｌｕｏ，Ｓ．，Ｋｌｅｅｍａｎｎ，Ｇ．Ａ．，Ａｓｈｒａｆ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｈａｗ，Ｗ．Ｍ．，ａｎｄ Ｍｕｒｐｈｙ，Ｃ．Ｔ．（２０１０）．ＴＧＦ－β ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ ａｇｉｎｇ ｖｉａ ｏｏｃｙｔｅ ａｎｄ ｇｅｒｍｌｉｎｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ．Ｃｅｌｌ １４３，２９９－３１２。
ＭａｃＮｅｉｌ，Ｌ．Ｔ．，ａｎｄ Ｗａｌｈｏｕｔ，Ａ．Ｊ．（２０１３）．Ｆｏｏｄ，ｐａｔｈｏｇｅｎ，ｓｉｇｎａｌ．Ｗｏｒｍ ２。
Ｍａｆｆｅｉ，Ｖ．Ｊ．，Ｋｉｍ，Ｓ．，Ｂｌａｎｃｈａｒｄ，Ｅ．，Ｌｕｏ，Ｍ．，Ｊａｚｗｉｎｓｋｉ，Ｓ．Ｍ．，Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｍ．，ａｎｄ Ｗｅｌｓｈ，Ｄ．Ａ．（２０１７）．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｇｕｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ．Ｊ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．Ａ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．７２，１４７４－１４８２。
Ｍａｉｅｒ，Ｗ．，Ａｄｉｌｏｖ，Ｂ．，Ｒｅｇｅｎａｓｓ，Ｍ．，ａｎｄ Ａｌｃｅｄｏ，Ｊ．（２０１０）．Ａ Ｎｅｕｒｏｍｅｄｉｎ Ｕ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｃｔｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ Ｍｏｄｕｌａｔｅ Ｆｏｏｄ Ｔｙｐｅ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ Ｌｉｆｅｓｐａｎ．ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ．８。
Ｍａｒｔｏｒｅｌｌ，Ｐ．，Ｌｌｏｐｉｓ，Ｓ．，Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｎ．，Ｃｈｅｎｏｌｌ，Ｅ．，Ｌｏｐｅｚ－Ｃａｒｒｅｒａｓ，Ｎ．，Ａｌｅｉｘａｎｄｒｅ，Ａ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．，Ｋａｒｏｌｙ，Ｅ．Ｄ．，Ｒａｍｏｎ，Ｄ．，ａｎｄ Ｇｅｎｏｖｅｓ，Ｓ．（２０１６）．Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ Ｓｔｒａｉｎ Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ ＣＥＣＴ ８１４５ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ｆａｔ Ｃｏｎｔｅｎｔ ａｎｄ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ．Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．６４，３４６２－３４７２。
Ｍａｙｎａｒｄ，Ｃ．，Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｉ．，Ｇｒｅｅｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｗｅｉｎｋｏｖｅ，Ｄ．（２０１８）．Ａ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｒｏｕｔｅ ｆｏｒ ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ．ＢＭＣ Ｂｉｏｌ．１６，６７。
ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，Ｍ．，Ｃｈｅｎ，Ｋ．，Ｒａｍａｓｗａｍｙ，Ｐ．，ａｎｄ Ｋｅｎｙｏｎ，Ｃ．（２０１２）．Ｎｅｗ ｇｅｎｅｓ ｔｈａｔ ｅｘｔｅｎｄ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ’ｌｉｆｅｓｐａｎ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ ｓｉｇｎａｌｓ．Ａｇｉｎｇ Ｃｅｌｌ １１，１９２－２０２。
Ｍｏｒｅｎｏ－Ａｒｒｉｏｌａ，Ｅ．，Ｈａｆｉｄｉ，Ｍ．Ｅ．，Ｏｒｔｅｇａ－Ｃｕｅｌｌａｒ，Ｄ．，ａｎｄ Ｃａｒｖａｊａｌ，Ｋ．（２０１６）．ＡＭＰ－Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ＮＨＲ－４９ ａｎｄ ＭＤＴ－１５ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ．ＰＬＯＳ ＯＮＥ １１，ｅ０１４８０８９。
Ｍｕｒｐｈｙ，Ｃ．Ｔ．，ＭｃＣａｒｒｏｌｌ，Ｓ．Ａ．，Ｂａｒｇｍａｎｎ，Ｃ．Ｉ．，Ｆｒａｓｅｒ，Ａ．，Ｋａｍａｔｈ，Ｒ．Ｓ．，Ａｈｒｉｎｇｅｒ，Ｊ．，Ｌｉ，Ｈ．，ａｎｄ Ｋｅｎｙｏｎ，Ｃ．（２００３）．Ｇｅｎｅｓ ｔｈａｔ ａｃｔ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｏｆ ＤＡＦ－１６ ｔｏ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｔｈｅ ｌｉｆｅｓｐａｎ ｏｆ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ ４２４，２７７－２８３。
Ｎａｒａｙａｎ，Ｖ．，Ｌｙ，Ｔ．，Ｐｏｕｒｋａｒｉｍｉ，Ｅ．，Ｍｕｒｉｌｌｏ，Ａ．Ｂ．，Ｇａｒｔｎｅｒ，Ａ．，Ｌａｍｏｎｄ，Ａ．Ｉ．，ａｎｄ Ｋｅｎｙｏｎ，Ｃ．（２０１６）．Ｄｅｅｐ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ Ａｇｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ．Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔ．３，１４４－１５９。
Ｏｎｋｅｎ，Ｂ．，ａｎｄ Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，Ｍ．（２０１０）．Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ Ｉｎｄｕｃｅｓ ａ Ｄｉｅｔａｒｙ Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ－Ｌｉｋｅ Ｓｔａｔｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｓｔｒｅｓｓ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ Ｈｅａｌｔｈｓｐａｎ ｖｉａ ＡＭＰＫ，ＬＫＢ１，ａｎｄ ＳＫＮ－１．ＰＬＯＳ ＯＮＥ ５，ｅ８７５８。
Ｐａｎ，Ｈ．，ａｎｄ Ｆｉｎｋｅｌ，Ｔ．（２０１７）．Ｋｅｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｌｉｆｅｓｐａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２９２，６４５２－６４６０。
Ｐａｎｇ，Ｓ．，ａｎｄ Ｃｕｒｒａｎ，Ｓ．Ｐ．（２０１４）．Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｔｏ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｄｉｅｔ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ａｇｉｎｇ ｉｎ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．１９，２２１－２３１。
Ｒｏｂｉｄａ－Ｓｔｕｂｂｓ，Ｓ．，Ｇｌｏｖｅｒ－Ｃｕｔｔｅｒ，Ｋ．，Ｌａｍｍｉｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｍｉｚｕｎｕｍａ，Ｍ．，Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ，Ｓ．Ｄ．，Ｎｅｕｍａｎｎ－Ｈａｅｆｅｌｉｎ，Ｅ．，Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ｄ．Ｍ．，ａｎｄ Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｔ．Ｋ．（２０１２）．ＴＯＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ｂｙ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ＳＫＮ－１／Ｎｒｆ ａｎｄ ＤＡＦ－１６／ＦｏｘＯ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．１５，７１３－７２４。
Ｓａｍｕｅｌ，Ｂ．Ｓ．，Ｒｏｗｅｄｄｅｒ，Ｈ．，Ｂｒａｅｎｄｌｅ，Ｃ．，Ｆｅｌｉｘ，Ｍ．－Ａ．，ａｎｄ Ｒｕｖｋｕｎ，Ｇ．（２０１６）．Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｂａｃｔｅｒｉａ ｆｒｏｍ ｉｔｓ ｎａｔｕｒａｌ ｈａｂｉｔａｔｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１３，Ｅ３９４１－Ｅ３９４９。
Ｓｍｉｔｈ，Ｅ．Ｄ．，Ｋａｅｂｅｒｌｅｉｎ，Ｔ．Ｌ．，Ｌｙｄｕｍ，Ｂ．Ｔ．，Ｓａｇｅｒ，Ｊ．，Ｗｅｌｔｏｎ，Ｋ．Ｌ．，Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｂ．Ｋ．，ａｎｄ Ｋａｅｂｅｒｌｅｉｎ，Ｍ．（２００８）．Ａｇｅ－ａｎｄ ｃａｌｏｒｉｅ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｌｉｆｅ ｓｐａｎ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｆｒｏｍ ｄｉｅｔａｒｙ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｂｙ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ．ＢＭＣ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．８，４９。
Ｓｏｕｋａｓ，Ａ．Ａ．，Ｋａｎｅ，Ｅ．Ａ．，Ｃａｒｒ，Ｃ．Ｅ．，Ｍｅｌｏ，Ｊ．Ａ．，ａｎｄ Ｒｕｖｋｕｎ，Ｇ．（２００９）．Ｒｉｃｔｏｒ／ＴＯＲＣ２ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｆａｔ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｆｅｅｄｉｎｇ，ｇｒｏｗｔｈ，ａｎｄ ｌｉｆｅ ｓｐａｎ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２３，４９６－５１１。
Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｓ．（２０１７）．Ｔｈｅ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ａｇｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｇｅｎｅｓ ８。
Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，ａｎｄ Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｋ．（２０１８）．Ｋｉｌｌｅｄ Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｓｔｒｅｓｓ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｎｄ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｌｉｆｅ ｓｐａｎ ｏｆ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ ｖｉａ ＤＡＦ－１６．Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ １２０，８７２－８８０。
Ｔｉｌｇ，Ｈ．，ａｎｄ Ｋａｓｅｒ，Ａ．（２０１１）．Ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ，ｏｂｅｓｉｔｙ，ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２１，２１２６－２１３２。
Ｔｉｓｓｅｎｂａｕｍ，Ｈ．Ａ．，ａｎｄ Ｒｕｖｋｕｎ，Ｇ．（１９９８）．Ａｎ ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ａｆｆｅｃｔｓ ｂｏｔｈ ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １４８，７０３－７１７。
Ｖａｉｓｅｒｍａｎ，Ａ．Ｍ．，Ｋｏｌｉａｄａ，Ａ．Ｋ．，ａｎｄ Ｍａｒｏｔｔａ，Ｆ．（２０１７）．Ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ：Ａ ｐｌａｙｅｒ ｉｎ ａｇｉｎｇ ａｎｄ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｎｔｉ－ａｇｉｎｇ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ．Ａｇｅｉｎｇ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．３５，３６－４５。
Ｗａｎｇ，Ｒ．，Ｋｎｉａｚｅｖａ，Ｍ．，ａｎｄ Ｈａｎ，Ｍ．（２０１３）．Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔａｔｉｏｎ Ａｆｆｅｃｔｓ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ Ｂｒａｎｃｈｅｄ－Ｃｈａｉｎ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ Ｔｈａｔ Ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ Ｉｍｐａｃｔ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ．ＰＬｏＳ ＯＮＥ ８。
Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｄ．Ｓ．，Ｔａｙｌｏｒ，Ｒ．Ｃ．，ａｎｄ Ｄｉｌｌｉｎ，Ａ．（２０１２）．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｇｉｎｇ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１０７，３５３－３８１。
Ｚａｐａｔａ，Ｈ．Ｊ．，ａｎｄ Ｑｕａｇｌｉａｒｅｌｌｏ，Ｖ．Ｊ．（２０１５）．Ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ ｉｎ ａｇｉｎｇ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ．６３，７７６－７８１。
Ｚｈａｏ，Ｌ．，Ｚｈａｏ，Ｙ．，Ｌｉｕ，Ｒ．，Ｚｈｅｎｇ，Ｘ．，Ｚｈａｎｇ，Ｍ．，Ｇｕｏ，Ｈ．，Ｚｈａｎｇ，Ｈ．，ａｎｄ Ｒｅｎ，Ｆ．（２０１７）．Ｔｈｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ ＤＡＦ－１６ ｉｓ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ｉｎ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ Ｅｘｐｏｓｅｄ ｔｏ Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＢＢ６８．Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．７，７４０８。
Ｚｈａｏ，Ｙ．，Ｚｈａｏ，Ｌ．，Ｚｈｅｎｇ，Ｘ．，Ｆｕ，Ｔ．，Ｇｕｏ，Ｈ．，ａｎｄ Ｒｅｎ，Ｆ．（２０１３）．Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ ｓｔｒａｉｎ ＦＤＢ８９ ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ ｂｙ ｄｉｅｔａｒｙ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ．Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｓｅｏｕｌ Ｋｏｒｅａ ５１，１８３－１８８．

Claims (46)

1. （ａ）少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分であって、前記少なくとも１つの細菌株が、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ｇｌｕｃｏｎｏａｃａｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｃｉｄｏｍｏｎａｓ属、Ａｍｅｙａｍａｅａ属、Ａｓａｉａ属、Ｇｒａｎｕｌｉｂａｃｔｅｒ属、Ｋｏｚａｋｉａ属、Ｎｅｏａｓａｉａ属、Ｎｅｏｋｏｍａｇａｔａｅａ属、Ｓａｃｃｈａｒｉｂａｃｔｅｒ属、Ｓｗａｍｉｎａｔｈａｎｉａ属、Ｔａｎｔｉｃｈａｒｏｅｎｉａ属、またはそれらの組み合わせを含む、前記少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分と、
   （ｂ）賦形剤と、を含む、組成物。
2. 前記少なくとも１つの細菌株が、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の組成物。
3. 前記少なくとも１つの細菌株が、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉを含む、請求項１または２に記載の組成物。
4. 前記少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分が、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物に投与されるとき、前記Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中の前記Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の平均寿命は、前記少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％延長されるという点を特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 前記少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分が、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物に投与されるとき、前記Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中の前記Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の平均咽頭ポンピング活性は、前記少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％増加するという点を特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
6. 前記少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分が、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物に投与されるとき、前記Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中の前記Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の平均運動速度は、前記少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％増加するという点を特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 前記少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分が、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物に投与されるとき、前記Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中の前記Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の生殖能力は、前記少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％低下するという点を特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
8. 前記少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分が、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物が紫外線照射にさらされるとき、前記少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分が投与された前記Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中の前記Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の平均生存時間が、前記少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％増加するという点を特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の組成物。
9. 前記少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分が、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物が高温にさらされるとき、前記少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分が投与された前記Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の平均生存時間が、前記少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％増加するという点を特徴とする、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
10. 前記高温が、少なくとも３７℃である、請求項９に記載の組成物。
11. 前記少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分が、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含むＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物に投与されるとき、前記Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中の前記Ｃ．ｅｌｅｇａｎ動物において観察される腸脂肪の平均量が、前記少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分の投与なしで、同等のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物中のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物のものと比較して、少なくとも２０％低下するという点を特徴とする、請求項１～１０のいずれか１項に記載の組成物。
12. 前記Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物が、成体Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物である、請求項４～１１のいずれか１項に記載の組成物。
13. 前記Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物が、少なくとも５日齢である、請求項４～１２のいずれか１項に記載の組成物。
14. 前記組成物が、経口投与用に配合される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の組成物。
15. 前記組成物が、食品、飲料、飼料組成物、または栄養補助食品である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の組成物。
16. 前記組成物が、液体、シロップ、錠剤、トローチ、グミ、カプセル、粉末、ゲル、またはフィルムである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の組成物。
17. 前記組成物が、医薬組成物である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の組成物。
18. 前記組成物が、腸溶コーティングされた製剤である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の組成物。
19. 対象に、請求項１～１８のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
20. 前記方法が、対象の寿命を延長する方法である、請求項１９に記載の方法。
21. 前記対象の前記寿命が、前記組成物の投与なしで、同等の対象のものと比較して、少なくとも２０％延長される、請求項２０に記載の方法。
22. 前記方法が、対象の少なくとも１つの年齢関連の症状または状態の発症を低減または遅延させる方法である、請求項１９に記載の方法。
23. 前記少なくとも１つの年齢関連の症状または状態が、前記組成物の投与なしで、同等の対象のものと比較して、前記対象において少なくとも２０％低減または遅延される、請求項２２に記載の方法。
24. 前記少なくとも１つの年齢関連の症状または状態が、前記対象の筋肉及び／または神経筋機能の低下であるか、またはそれを含む、請求項２２または２３に記載の方法。
25. 前記少なくとも１つの年齢関連の症状または状態が、脂質代謝の調節不全であるか、またはそれを含む、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の方法。
26. 前記対象が、少なくとも３０歳である、請求項１９～２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 前記対象が、高齢対象である、請求項１９～２６のいずれか１項に記載の方法。
28. 前記対象が、哺乳動物である、請求項１９～２７のいずれか１項に記載の方法。
29. 前記対象が、ヒトである、請求項１９～２８のいずれか１項に記載の方法。
30. 前記対象の微生物叢にコロニーを形成するのに十分な量の微生物を投与することを含む、請求項１９～２９のいずれか１項に記載の方法。
31. 対象の寿命を延長するための少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分の使用であって、少なくとも１つの細菌株が、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ｇｌｕｃｏｎｏａｃａｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｃｉｄｏｍｏｎａｓ属、Ａｍｅｙａｍａｅａ属、Ａｓａｉａ属、Ｇｒａｎｕｌｉｂａｃｔｅｒ属、Ｋｏｚａｋｉａ属、Ｎｅｏａｓａｉａ属、Ｎｅｏｋｏｍａｇａｔａｅａ属、Ｓａｃｃｈａｒｉｂａｃｔｅｒ属、Ｓｗａｍｉｎａｔｈａｎｉａ属、Ｔａｎｔｉｃｈａｒｏｅｎｉａ属、またはそれらの組み合わせを含む、前記使用。
32. 前記少なくとも１つの細菌株が、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３１に記載の使用。
33. 前記少なくとも１つの細菌株が、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉを含む、請求項３１または３２に記載の使用。
34. 対象における少なくとも１つの年齢関連の症状もしくは状態の発症を低減または遅延させる少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくは成分の使用であって、前記少なくとも１つの細菌株が、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ｇｌｕｃｏｎｏａｃａｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｃｉｄｏｍｏｎａｓ属、Ａｍｅｙａｍａｅａ属、Ａｓａｉａ属、Ｇｒａｎｕｌｉｂａｃｔｅｒ属、Ｋｏｚａｋｉａ属、Ｎｅｏａｓａｉａ属、Ｎｅｏｋｏｍａｇａｔａｅａ属、Ｓａｃｃｈａｒｉｂａｃｔｅｒ属、Ｓｗａｍｉｎａｔｈａｎｉａ属、Ｔａｎｔｉｃｈａｒｏｅｎｉａ属、またはそれらの組み合わせを含む、前記使用。
35. 前記少なくとも１つの細菌株が、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３４に記載の使用。
36. 前記少なくとも１つの細菌株が、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｎｓｅｎｉｉを含む、請求項３４または３５に記載の使用。
37. 前記少なくとも１つの年齢関連の症状または状態が、組成物の投与なしで、同等の対象のものと比較して、前記対象において少なくとも２０％低減または遅延される、請求項３４に記載の使用。
38. 前記少なくとも１つの年齢関連の症状または状態が、前記対象の筋肉及び／または神経筋機能の低下であるか、またはそれを含む、請求項３４～３７のいずれか１項に記載の使用。
39. 前記少なくとも１つの年齢関連の症状または状態が、脂質代謝の調節不全であるか、またはそれを含む、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の使用。
40. 前記対象が、少なくとも３０歳である、請求項３４～３９のいずれか１項に記載の使用。
41. 前記対象が、高齢対象である、請求項３４～４０のいずれか１項に記載の使用。
42. 前記対象が、哺乳動物である、請求項３４～４１のいずれか１項に記載の使用。
43. 前記対象が、ヒトである、請求項３４～４２のいずれか１項に記載の使用。
44. 対象の寿命、年齢関連の症状、及び／または年齢関連の状態を修正する１つ以上の微生物株の能力を特徴付ける方法であって、
    （ａ）哺乳動物微生物叢の複数の微生物株を複数のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物に添加することであって、異なる微生物株を各Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ培養物に添加し、各培養物が、同じＣ．ｅｌｅｇａｎｓ株のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ動物を含む、前記添加することと、
    （ｂ）前記複数の微生物株の各微生物株が、各培養物の前記Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の１つ以上のパラメータに影響を及ぼすかどうかを決定することであって、前記１つ以上のパラメータが、老化、年齢関連の症状、及び／または年齢関連の状態に関連する、前記決定することと、を含む、前記方法。
45. 対象の寿命、年齢関連の症状、及び／または年齢関連の状態を修正する１つ以上の１つ以上の微生物株の能力を特徴付けるための、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ動物の、使用。
46. 少なくとも１つの細菌株またはその抽出物もしくはその成分、及び前記賦形剤を組み合わせることを含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載の組成物の作製方法。

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