JP2022548020A - 組織ベースのバイオプロテーゼ心臓弁 - Google Patents

Abstract

本明細書の実施形態は、バイオプロテーゼ心臓弁に関する。一実施形態では、心臓弁置換システムが含まれ、心臓弁置換システムは、心臓弁収容領域を含むことができる送達カテーテルと、送達カテーテルの心臓弁収容領域において送達カテーテルの周りに配設された心臓弁であって、心臓弁が、フレームおよび、フレームに対して結合された複数の弁尖を含み、弁尖が、動物組織を含み、動物組織が、１５重量％から５０重量％の水および、２０重量％から７０重量％のグリセロールを含むことができる、心臓弁と、内部容積部を画定するパッケージであって、送達カテーテルおよび心臓弁が、パッケージ内に配設される、パッケージとを有する。他の実施形態も本明細書に含まれる。

Description

本明細書の実施形態は、バイオプロテーゼ心臓弁に関する。より詳細には、本明細書の実施形態は、経皮的に送達可能なバイオプロテーゼ心臓弁に関する。

心臓弁が適切に機能していないとき、心臓機能は大きく損なわれ得る。心臓弁の機能不全の潜在的な原因は、弁周りの弁輪の拡張、心室拡張、脱出した、または奇形の弁尖、および大動脈弁狭窄症などの狭窄症を含む。心臓弁が適切に閉じることができないとき、心腔内の血液は、逆流するか、または弁を通って後方に漏れる可能性がある。心臓弁が適切に開くことができないとき、前方向の血流（たとえば収縮期血流）が損なわれる可能性がある。

弁の機能不全は、大動脈弁などの罹患した弁を置換または修復することによって治療され得る。外科的弁置換は、罹患した弁を治療する１つの方法である。経カテーテル大動脈弁置換術（ＴＡＶＲ）などの低侵襲治療方法は一般に、送達カテーテルの使用を伴い、この送達カテーテルは、動脈通路または他の生体構造ルートを通って心臓内に送達されて、罹患した弁を埋め込み可能なプロテーゼ心臓弁に置換する。そのような弁の弁尖は、合成材料および動物組織を含むさまざまな材料から形成されてきた。

第１の態様では、送達カテーテルと心臓弁とを有する心臓弁置換システムが、含まれる。送達カテーテルは、心臓弁収容領域を含むことができる。心臓弁は、送達カテーテルの心臓弁収容領域において送達カテーテルの周りに配設され得る。心臓弁は、フレームと、フレームに対して結合された複数の弁尖とを含むことができる。弁尖は、動物組織を含むことができる。動物組織は、１５重量％から５０重量％の水と、２０重量％から７０重量％のグリセロールとを含むことができる。心臓弁置換システムは、内部容積部を画定するパッケージをさらに含むことができる。送達カテーテルおよび心臓弁は、パッケージ内に配設され得る。

先行する、もしくは後続の態様の１つまたは複数に加えて、またはいくつかの態様に対する代替において、第２の態様では、動物組織は、少なくとも約０．１５重量％の塩のカチオンをさらに含むことができる。カチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムからなる群から選択され得る。

先行する、もしくは後続の態様の１つまたは複数に加えて、またはいくつかの態様に対する代替において、第３の態様では、心臓弁上に少なくとも部分的に配設されたシースをさらに含むことができる。シースは、１８Ｆ以下の内径を有することができる。

先行する、もしくは後続の態様の１つまたは複数に加えて、またはいくつかの態様に対する代替において、第４の態様では、心臓弁は、送達カテーテル上でアンクリンプされており、パッケージ内で送達カテーテルの周りに配設されるときに２０ｍｍを上回る外側ウエスト直径を有する。

先行する、もしくは後続の態様の１つまたは複数に加えて、またはいくつかの態様に対する代替において、第５の態様では、心臓弁は、送達カテーテル上で部分的にクリンプされており、パッケージ内で送達カテーテルの周りに配設されるときに１９ｍｍから１０ｍｍの外側ウエスト直径を有する。

先行する、もしくは後続の態様の１つまたは複数に加えて、またはいくつかの態様に対する代替において、第６の態様では、心臓弁は、送達カテーテル上でクリンプされており、パッケージ内で送達カテーテルの周りに配設されるときに７ｍｍ未満の外側ウエスト直径を有する。

先行する、もしくは後続の態様の１つまたは複数に加えて、またはいくつかの態様に対する代替において、第７の態様では、動物組織は、１５重量％から６０重量％のグリセロールを含むことができる。

先行する、もしくは後続の態様の１つまたは複数に加えて、またはいくつかの態様に対する代替において、第８の態様では、心臓弁は、スカートをさらに含むことができ、スカートは、動物組織を含むことができ、動物組織は、１５重量％から５０重量％の水と、２０重量％から７０重量％のグリセロールとを含むことができる。

第９の態様では、心臓弁置換デバイスを作製する方法が、含まれる。方法は、動物組織を弁尖になるように切断する工程と、心臓弁を形成するためにフレームに対して弁尖を結合させる工程と、グリセロールを含むことができる組成物に弁尖を接触させる工程と、室温を上回る、および／または大気圧を下回る環境において弁尖から水分を除去する工程と、送達カテーテル上に心臓弁を載置する工程とを含むことができる。

先行する、もしくは後続の態様の１つまたは複数に加えて、またはいくつかの態様に対する代替において、第１０の態様では、組成物は、グリセロールと水との混合物を含む。
先行する、もしくは後続の態様の１つまたは複数に加えて、またはいくつかの態様に対する代替において、第１１の態様では、組成物は、グリセロールと水とナトリウムとの混合物を含む。

先行する、もしくは後続の態様の１つまたは複数に加えて、またはいくつかの態様に対する代替において、第１２の態様では、組成物は、グリセロールとエタノールとの混合物を含む。

先行する、もしくは後続の態様の１つまたは複数に加えて、またはいくつかの態様に対する代替において、第１３の態様では、組成物は、グリセロールと水とエタノールとの混合物を含む。

先行する、もしくは後続の態様の１つまたは複数に加えて、またはいくつかの態様に対する代替において、第１４の態様では、送達カテーテル上で心臓弁を部分的にクリンプする工程をさらに含むことができる。

先行する、もしくは後続の態様の１つまたは複数に加えて、またはいくつかの態様に対する代替において、第１５の態様では、送達カテーテル上で心臓弁を完全にクリンプする工程をさらに含むことができる。

先行する、もしくは後続の態様の１つまたは複数に加えて、またはいくつかの態様に対する代替において、第１６の態様では、心臓弁および送達カテーテルをパッケージングする工程をさらに含むことができ、心臓弁および送達カテーテルのパッケージング前に、心臓弁はアンクリンプされたままである。

先行する、もしくは後続の態様の１つまたは複数に加えて、またはいくつかの態様に対する代替において、第１７の態様では、グリセロールを含むことができる組成物に弁尖を接触させ、弁尖を乾燥させる動作は、心臓弁を形成するためにフレームに対して弁尖を取り付ける工程の前に実行される。

先行する、もしくは後続の態様の１つまたは複数に加えて、またはいくつかの態様に対する代替において、第１８の態様では、弁尖は、水分を除去した後、約１５から５０ｗｔ．％の含水量と、約２０から約７０ｗｔ．％のグリセロール含量とを有することができる。

先行する、もしくは後続の態様の１つまたは複数に加えて、またはいくつかの態様に対する代替において、第１９の態様では、心臓弁および送達カテーテルをパッケージングする工程をさらに含むことができる。パッケージングされた後、弁尖は、約１５から約５０ｗｔ．％の含水量と、約２０から約７０ｗｔ．％のグリセロール含量とを有することができる。

先行する、もしくは後続の態様の１つまたは複数に加えて、またはいくつかの態様に対する代替において、第２０の態様では、フレームに対してスカートを結合させる工程と、グリセロールを含むことができる組成物にスカートを接触させる工程と、室温を上回る、および／または大気圧を下回る環境においてスカートから水分を除去する工程とをさらに含むことができる。

この概要は、本出願の教示のいくつかの概観であり、本主題の排他的または包括的な扱いを意図するものではない。さらなる詳細は、詳細な説明および付属の特許請求の範囲において見出される。以下の詳細な説明を読んで理解し、その一部をなす図を見ることにより、他の態様が当業者に明らかになり、そのそれぞれは、限定的意味で解釈されるものではない。本明細書の範囲は、付属の特許請求の範囲およびその法的等価物によって規定される。

次の図（図）と関連して、態様がより完全に理解され得る。

本明細書のさまざまな実施形態による、人体内のプロテーゼ心臓弁の概略図。 本明細書のさまざまな実施形態による、血管内のプロテーゼ心臓弁の概略図。 本明細書のさまざまな実施形態によるプロテーゼ心臓弁の端面図。 本明細書のさまざまな実施形態によるプロテーゼ心臓弁の図。 本明細書のさまざまな実施形態によるフレームの図。 本明細書のさまざまな実施形態による心臓弁置換システムの一部の概略図。 本明細書のさまざまな実施形態による心臓弁置換システムの一部の概略図。 本明細書のさまざまな実施形態による心臓弁置換システムの概略断面図。 本明細書のさまざまな実施形態による心臓弁置換システムの概略断面図。 本明細書のさまざまな実施形態による心臓弁置換システムの概略断面図。 本明細書のさまざまな実施形態による心臓弁置換システムの概略断面図。 本明細書のさまざまな実施形態による送達カテーテルの概略図。 本明細書のさまざまな実施形態による方法を示すフローチャート。

実施形態はさまざまな改変形態および代替的形態が可能であるが、その詳細が、例および図によって示されており、詳細に説明される。しかし、本明細書におけるその範囲は、説明される特定の態様に限定されないことを理解されたい。逆に、その意図は、本明細書における趣旨および範囲内に入る改変形態、等価物、および代替を網羅することである。

バイオプロテーゼ心臓弁に関連するデバイス、システム、および方法が、本明細書において説明される。さまざまな実施形態は、バイオプロテーゼ心臓弁の脱水プロセス、ならびにその結果生じるデバイスおよびシステムを含む。さまざまな実施形態は、低侵襲送達システムに対して事前に取り付けられ、任意選択により送達システム内に少なくとも部分的に（たとえば完全に）事前装填された心臓弁を提供し、この心臓弁は、手術室内での準備をほとんどまたは全く行わずに滅菌後に使用する準備ができている。いくつかの実施形態は、送達カテーテルに対して事前に取り付けられ、任意選択によりその内部に少なくとも部分的に事前装填された、実質的に乾燥し、実質的にグルタルアルデヒドを有さない心臓弁を保管する能力を提供する。脱水プロセスは、グリセロールの使用を含むことができる。いくつかの実施形態では、心臓弁用の組織中の水は、グリセロールおよび／または生理食塩水で置換され得る。

次に図１を参照すれば、本明細書のさまざまな実施形態による、人体１０４の心臓１０２内のプロテーゼ心臓弁１００の概略図が、示される。心臓は、４つの心臓弁、すなわち肺動脈弁、三尖弁、大動脈弁、および僧帽弁を有する。心臓弁は、血液が心臓を通り抜け、心臓に連結された主要血管内、たとえば大動脈および肺動脈に入ることを可能にする。図１のプロテーゼ心臓弁１００は、送達デバイスまたはカテーテル１０６を使用して血管を通して外科的に埋め込みされるか、または送達され得る。送達カテーテル１０６は、経カテーテル大動脈弁置換術（ＴＡＶＲ）処置中、大腿骨、鎖骨下、または大動脈の切開部内に挿入され得る。さまざまな実施形態では、送達カテーテル１０６は、経大腿送達カテーテル１０６を含むことができる。挿入されると、送達カテーテル１０６は、プロテーゼ心臓弁１００を生体構造内の所望の場所に送達し、心臓弁１００を所望の埋め込み部位において解放することができる。図１は、大動脈弁を置換するプロテーゼ心臓弁１００を示しているが、いくつかの場合、プロテーゼ心臓弁１００は、別のタイプの心臓弁（たとえば、僧帽弁または三尖弁）用の置換であることができる。いくつかの例では、心臓弁は、詳細にはＴＡＶＩ（経カテーテル大動脈弁埋め込み）弁である。

（この図では示されない）心臓弁置換システムは、心臓弁１００と送達カテーテル１０６とを含むことができる。さまざまな実施形態では、送達カテーテル１０６および心臓弁１００は、（以下でさらに説明される）滅菌パッケージ内に配設される。さまざまな実施形態では、心臓弁１００は、送達カテーテル１０６の一部の周りに配設され得る。さまざまな実施形態では、心臓弁１００またはその一部は、図８に示すものなどのように送達カテーテル１０６上で完全にクリンプされていてもよい。さまざまな実施形態では、心臓弁１００またはその一部は、図９に示すものなどのように送達カテーテル１０６上で部分的にクリンプされていてもよい。さまざまな実施形態では、心臓弁１００またはその一部は、図１０に示すものなどのように送達カテーテル１０６上でアンクリンプされていてもよい。いくつかの実施形態では、心臓弁１００の一部は、送達カテーテル１０６上でクリンプされていてもよく、心臓弁１００の一部は、送達カテーテル１０６上でアンクリンプされていてもよい。（図８～１０は、説明を容易かつ明確にするために単純化された概略図として示されることを認識されたい）。いくつの実施形態では、アンクリンプされた心臓弁１００は、送達カテーテル１０６の一部に取り付けられ、または引っかけられ得る。いくつかの実施形態では、アンクリンプされた心臓弁１００は、送達カテーテル１０６に対して制御された位置にあることができる。

図２は、さまざまな実施形態による、血管２２０内の閉じた心臓弁１００の概略図を示す。図３は、閉じた心臓弁１００の端面図を示す。弁１００は、矢印２１８によって示すように、弁１００を通る一方向の流れを可能にするように構成され得る。一実施形態では、矢印２１８は、収縮期の間の血流を表す。心臓弁１００は、入口２２２と出口２２４とを含むことができる。

さまざまな実施形態では、心臓弁１００は、フレーム２０８を含む。フレーム２０８は、中央管腔を画定することができ、この中央管腔は、一部の実施形態では、実質的に円筒状であることができる。フレーム２０８および他の構成要素の中央管腔を向く側は、管腔側表面または管腔側側面と称され得る。フレーム２０８および他の構成要素の（たとえば中央管腔から外方を向く）反対側は、反管腔側表面または反管腔側側面と称され得る。さまざまな実施形態では、フレーム２０８は、実質的に円形の断面を有することができる。他の実施形態では、フレーム２０８は、Ｄ字形状断面などの非円形を有することができる。いくつかの実施形態では、非円形フレーム２０８は、体内の僧帽弁または別の非円形弁を修復するために使用され得る。

心臓弁１００はまた、２つまたは３つの弁尖２１０などの複数の弁尖２１０を含むこともできる。心臓弁１００は、接合領域２１６を含むことができ、たとえばここでは、１つまたは複数の弁尖２１０が合わさって弁１００を閉じ、または分離して弁１００を開く。さまざまな実施形態では、弁尖２１０は、たとえばフレーム２０８によって支持するためにフレーム２０８に対して直接的または間接的に結合される。弁尖２１０は、フレーム２０８に対して結合されるか、または隣接する弁尖２１０の縁などのルート縁２１２を含むことができる。弁尖２１０は、隣接する弁尖２１０の縁と整列する縁などの接合縁２１４を含むこともできる。接合縁２１４は、他の弁尖２１０の接合縁２１４と接合するようにルート縁２１２に対して可動であることができる。弁尖２１０の接合縁２１４は、移動して互いに接合して閉位置（図２および図３）になり、流体が矢印２１８の反対方向に弁１００を流れ過ぎることを実質的に制限する。詳細には、弁尖２１０は接合して弁１００の中央管腔を塞ぎ、または閉じ、それによって矢印２１８の反対に流体が流れることを妨げることができる。

心臓弁１００は、長手方向長さ２５０を有することができる。長手方向長さ２５０は、さまざまな寸法の長さを有することができる。いくつかの実施形態では、長さは、２０ｍｍ、２２ｍｍ、２４ｍｍ、２６ｍｍ、２８ｍｍ、３０ｍｍ、３２ｍｍ、３５ｍｍ、３８ｍｍ、４０ｍｍ、４２ｍｍ、４５ｍｍ、４８ｍｍ、または５０ｍｍ以上であることができる。いくつかの実施形態では、長さは、７０ｍｍ、６８ｍｍ、６５ｍｍ、６２ｍｍ、６０ｍｍ、５８ｍｍ、５５ｍｍ、５２ｍｍ、または５０ｍｍ以下であることができる。いくつかの実施形態では、長さは、２０ｍｍから７０ｍｍ、もしくは２４ｍｍから６８ｍｍ、もしくは３０ｍｍから６５ｍｍ、もしくは３５ｍｍから６２ｍｍ、もしくは４０ｍｍから６０ｍｍ、もしくは４２ｍｍから５８ｍｍ、もしくは４５ｍｍから５５ｍｍ、もしくは４８ｍｍから５２ｍｍの範囲内にあることができ、または約５０ｍｍであることができる。

さまざまな実施形態では、中央管腔の内径は、少なくとも１０ｍｍかつ最大で５０ｍｍであることができる。さまざまな実施形態では、中央管腔の内径は、少なくとも１５ｍｍかつ最大で４０ｍｍであることができる。さまざまな実施形態では、中央管腔の内径は、少なくとも２０ｍｍかつ最大で３５ｍｍであることができる。

次に図３を参照すれば、本明細書のさまざまな実施形態によるプロテーゼ心臓弁１００の端面図が、示される。（この図では示されない）心臓弁置換システムは、心臓弁１００を含む。心臓弁１００は、複数の弁尖２１０を含むことができる。弁尖２１０は、ルート縁２１２を含むことができる。弁尖２１０は、接合縁２１４を含むこともできる。

次に図４を参照すれば、本明細書のさまざまな実施形態によるプロテーゼ心臓弁１００の図が、示される。心臓弁１００は、フレーム２０８と１つまたは複数の弁尖２１０とを含むことができる。さまざまな実施形態では、心臓弁１００は、外側スカート４２８および／または内側スカート４２６などのスカートを含むこともできる。さまざまな実施形態では、弁尖および／またはスカートは、動物組織、たとえば心膜組織を含むことができる。いくつかの実施形態では、スカートは、ポリウレタン材料またはポリエチレンテレフタレートを含むことができる。フレーム２０８は、複数の支柱４３０を含むことができる。

さまざまな実施形態では、内側スカート４２６は、提供される場合、フレーム２０８の管腔側表面上に配設され得る。内側スカート４２６は、弁１００を通って流れるように血液を向けることができる。内側スカート４２６は、弁が動脈弁として構成されるなどの場合、拡張期の圧力の間に閉構成において血液が弁１００の中央管腔を通って流れ、弁尖２１０の周りを流れないことを確実にすることができる。各弁尖の、ルート縁に沿うなどの部分が、内側スカート４２６に対して結合または縫合されてもよい。

さまざまな実施形態では、埋め込み可能な弁１００は、フレーム２０８の反管腔側表面上に配設された外側スカート４２８を含むことができる。フレーム２０８の反管腔側表面は、中央管腔の外部にあるフレーム２０８の表面であることができる。外側スカートは、血液が弁１００の周りを流れることを防止するために、（たとえばいわゆる弁傍（ｐａｒａ－ｖａｌｖｅ）の漏出を防止するために）、図２に示されるなどのように、弁が埋め込まれたときにフレーム２０８と血管壁との間に配設され得る。

さまざまな実施形態では、内側スカート４２６および外側スカート４２８の両方により、スカート４２６および４２８は、１つまたは複数の連続した取り付け線（図示されず）に沿って、任意選択によりフレームの開口を通って互いに結合され、たとえば互いに縫合され得る。

次に図５を参照すれば、本明細書のさまざまな実施形態によるフレームの図が、示される。フレーム２０８は、下側クラウン５３２を含むことができる。フレーム２０８は、上側クラウン５３４を含むことができる。フレーム２０８は、複数の安定化アーチ５３６を含むことができる。フレーム２０１８は、支柱４３０などの１つまたは複数の弁支持体を含むことができる。さまざまな実施形態では、フレーム２０８は、自己展開ステントを含むことができる。

フレーム２０８は、複数の支柱４３０を含むこともできる。支柱４３０は、ロッド、バー、プレート、または枠組みもしくは格子構造を画定する他の突出部であることができる。いくつかの実施形態では、フレームは、フレーム支柱４３０間に開放空間を画定することができる。しかし、他の実施形態では、フレームは、そのような開放空間を含まなくてもよい。

フレーム２０８は、多くの異なる材料で形成され得る。いくつかの実施形態では、フレーム２０８は、ポリマー、金属、セラミック、複合材などを含むことができる。さまざまな実施形態では、金属は、元素金属もしくは合金を含むことができるか、または元素金属もしくは合金であることができる。さまざまな実施形態では、元素金属は、アルミニウムもしくはチタンを含むことができるか、またはアルミニウムもしくはチタンであることができる。さまざまな実施形態では、合金は、ステンレス鋼、ニチノール、または鉄系金属を含むことができるか、またはステンレス鋼、ニチノール、または鉄系金属であることができる。いくつかの実施形態では、フレーム２０８は、形状記憶合金などの形状記憶材料を含むことができる。

いくつかの実施形態では、内側スカート４２６は、下側クラウン５３２および／または上側クラウン５３４および／または弁支持体に対して結合され得る。他の実施形態では、内側スカート４２６は、上側クラウン５３４に対してのみ結合される。いくつかの実施形態では、外側スカートは、下側クラウン５３２および／または上側クラウン５３４に対して結合され得る。他の実施形態では、外側スカートは、下側クラウン５３２対してのみ結合される。いくつかの実施形態では、弁尖２１０は、安定化アーチ５３６のところ、またはそのすぐ下方、かつ上側クラウン５３４の上方の位置において、フレーム、たとえば弁支持体などに対して結合され得る。いくつかの実施形態では、弁尖２０１は、支持体および上側クラウン５３４の領域内などにおいて内側スカート４２６に対して結合され得る。

次に図６および図７を参照すれば、心臓弁置換システム６３８の概略図が、示される。図６～図７は説明を容易に明確にするために単純化された概略図として示されることが、認識されよう。図６では、本明細書のさまざまな実施形態による心臓弁置換システム６３８の図が、示される。いくつかの実施形態では、心臓弁置換システム６３８は、送達カテーテル１０６を含むことができる。図６は、送達カテーテル１０６上でクリンプされた状態および／または完全に装填された状態にある弁１００を示す。弁１００は、送達カテーテル１０６の心臓弁収容領域６５２上またはその周りに配設され得る。

いくつかの実施形態では、心臓弁置換システム６３８は、シース６４０を含むことができる。さまざまな実施形態では、シース６４０は、心臓弁１００の少なくとも一部に配設され得る。さまざまな実施形態では、シース６４０は、２２Ｆ、２０Ｆ、１８Ｆ、１６Ｆもしくはそれ以下の内径、または前述の任意のもの間の範囲内に入る内径を有する。

いくつかの実施形態では、シース６４０は、第１のシース部分６４２と第２のシース部分６４４とを含むことができる。いくつかの実施形態では、第１のシース部分６４２および第２のシース部分６４４は、完全に装填された状態などにおいて離間され得る。いくつかの実施形態では、スカートの一部は、第１のシース部分６４２と第２のシース部分６４４との間で露出され得る。使用時、シース部分６４２および６４４は、軸方向に相反する方向に変位されることによって開かれて、置換弁を埋め込み部位において解放することができる。

次に図７を参照すれば、本明細書のさまざまな実施形態による心臓弁置換システム６３８の一部の図が、示される。図７は、送達カテーテル１０６上で不完全にまたは部分的にクリンプされた状態にある弁１００を示す。あるいは、別の実施形態では、不完全にまたは部分的にクランプされた状態において、心臓弁１００の一方の端部は、シース６４０内、たとえばシース部分６４２および６４４の一方内に捕捉されてもよく、心臓弁１００の他方の端部は、露出されるか、または捕捉されなくてもよい。

次に図８を参照すれば、本明細書のさまざまな実施形態による心臓弁置換システム６３８の概略断面図が、示される。いくつかの実施形態では、図８は、図６に示す心臓弁置換システム６３８の断面Ａ－Ａに沿った断面図、または図７に示す心臓弁置換システム６３８の断面Ｃ－Ｃに沿った断面図を表すことができる。いくつかの実施形態では、図８は、シース６４０を示すことは除いて、図６に示す心臓弁置換システム６３８の断面Ｂ－Ｂに沿った断面図を表すこともできる。

心臓弁置換システム６３８は、送達カテーテル１０６と、心臓弁１００と、シース６４０とを含むことができる。心臓弁１００は、送達カテーテル１０６上またはその周りに配設され得る。心臓弁１００は、送達カテーテル１０６上で完全にクリンプされていてもよい。シース６４０は、心臓弁１００の少なくとも一部および送達カテーテル１０６の少なくとも一部をわたって延びることができる。

心臓弁置換システム６３８は、滅菌パッケージ８４６を含むことができる。パッケージ８４６は、この図では箱様形態で概略的に示されているが、パッケージは、ポーチ、トレイ、バッグ、箱、カートン、容器などを含むことができる可撓性または非可撓性のパッケージを含むさまざまな形態をとることができることが、認識されよう。いくつかの実施形態では、パッケージ８４６は、密閉され得る。いくつかの実施形態では、パッケージ８４６は、細菌の侵入を防止する通気性のあるパッケージングであることができる。心臓弁１００、送達カテーテル１０６、およびシース６４０は、パッケージ８４６内に配設され得る。さまざまな実施形態では、送達カテーテル１０６は、ガイドワイヤ管腔８４８を含む。

外側ウエスト直径８５４は、シース６４０によって覆われる心臓弁１００の部分であることができる。心臓弁１００の外側ウエスト直径８５４は、さまざまな寸法の直径を有することができる。いくつかの実施形態では、外側ウエスト直径８５４は、約０．３ｍｍ、０．５ｍｍ、１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、１４ｍｍ、１５ｍｍ、１５ｍｍまたは１６ｍｍ以上であることができる。いくつかの実施形態では、直径は、２０ｍｍ、１９ｍｍ、１８ｍｍ、１７ｍｍ、１６ｍｍ、１５ｍｍ、１４ｍｍ、１３ｍｍ、１２ｍｍ、１１ｍｍ、１０ｍｍ、９ｍｍ、８ｍｍ、７ｍｍ、または６ｍｍ以下であることができる。いくつかの実施形態では、直径は、０．３ｍｍから２０ｍｍ、１ｍｍから２０ｍｍ、２ｍｍから２０ｍｍ、３ｍｍから２０ｍｍ、４ｍｍから２０ｍｍ、５ｍｍから２０ｍｍ、６ｍｍから２０ｍｍ、もしくは７ｍｍから２０ｍｍ、もしくは７ｍｍから１９ｍｍ、もしくは８ｍｍから１９ｍｍ、もしくは８ｍｍから１８ｍｍ、もしくは９ｍｍから１８ｍｍ、もしくは９ｍｍから１８ｍｍ、もしくは１０ｍｍから１７ｍｍ、もしくは１１ｍｍから１７ｍｍ、もしくは１５ｍｍから１６ｍｍの範囲内に入ることができ、または約１６ｍｍであることができる。

シース６４０の内径８５２は、さまざまな寸法の直径を有することができる。いくつかの実施形態では、内径８５２は、２０、１８、１６、１４、１２、１０、８、または６フレンチ（Ｆｒｅｎｃｈ）以下であることができ、または前述の値の任意のもの間の範囲内に入る量であることができる。

次に図９を参照すれば、本明細書のさまざまな実施形態による心臓弁置換システム６３８の概略断面図が、示される。いくつかの実施形態では、図９は、図６に示す心臓弁置換システム６３８の断面Ａ－Ａに沿った断面図、または図７に示す心臓弁置換システム６３８の断面Ｃ－Ｃに沿った断面図を表すことができる。いくつかの実施形態では、図９は、シース６４０を示すことは除いて、図６に示す心臓弁置換システム６３８の断面Ｂ－Ｂに沿った断面図を表すこともできる。

いくつかの実施形態では、心臓弁置換システム６３８は、送達カテーテル１０６上で部分的にクリンプされた心臓弁１００を含むことができる。部分的にクリンプされた心臓弁１００および送達カテーテル１０６は、シース６４０内に配設され得る。シース６４０、心臓弁１００、および送達カテーテル１０６は、滅菌パッケージ８４６内に配設され得る。

いくつかの実施形態では、心臓弁１００は、心臓弁１００および送達カテーテル１０６の少なくとも一部間に空隙９５６が画定されるように、送達カテーテル上で部分的にクリンプされ得る。いくつかの実施形態では、空隙９５６は、送達カテーテル１０６周りに一貫したサイズを有することができる。いくつかの実施形態では、空隙９５６は、送達カテーテル１０６の周りでサイズを変化させることができる。部分的にクリンプされた心臓弁１００は、完全に展開されるか、またはアンクリンプされた心臓弁１００より小さい外側ウエスト直径８５４を有することができる。部分的にクリンプされた心臓弁１００は、完全にクリンプされた心臓弁１００より大きい外側ウエスト直径８５４を有することができる。

次に図１０を参照すれば、本明細書のさまざまな実施形態による心臓弁置換システム６３８の概略断面図が、示される。いくつかの実施形態では、図１０は、図６に示す心臓弁置換システム６３８の断面Ｄ－Ｄに沿った断面図を表すこともできる。

いくつかの実施形態では、心臓弁置換システム６３８は、送達カテーテル１０６の一部またはその周りに配設された心臓弁１００を含むことができる。心臓弁１００は、アンクリンプされていてもよく、心臓弁置換システム６３８は、滅菌パッケージ８４６内に配設され得る。心臓弁１００は、アンクリンプされており、心臓弁１００と送達カテーテル１０６との間に空隙９５６を画定することができる。いくつかの実施形態では、空隙９５６は、均一な形状およびサイズを有することができる。いくつかの実施形態では、空隙９５６は、可変の形状およびサイズを有することができる。アンクリンプされた心臓弁１００の場合の空隙９５６は、図９および図１０を比較することによって示されるなどのように、部分的にクリンプされた心臓弁１００の場合の空隙９５６より大きくてもよい。

次に図１１を参照すれば、本明細書のさまざまな実施形態による心臓弁置換システム６３８の概略断面図が、示される。いくつかの実施形態では、心臓弁置換システム６３８は、バルーン１１５８付きの送達カテーテル１０６を含むことができる。さまざまな実施形態では、バルーン１１５８は、図１２に示されるなどのように送達カテーテル１０６のシャフト上に配設され得る。心臓弁置換システム６３８は、バルーン１１５８の一部またはその周りに配設された心臓弁１００を含むことができる。送達カテーテル１０６は、ガイドワイヤ管腔８４８および／またはバルーン膨脹管腔１１６０を含むことができる。さまざまな実施形態では、バルーン１１５８は、バルーン膨脹管腔１１６０と流体連通することができる。

バルーン膨脹管腔１１６０は、バルーン１１５８を膨脹させるなどのために、液体またはガスをバルーン内に向けるように構成され得る。バルーン１１５８は、心臓弁１００がその所望の場所に位置した後に膨脹され得る。バルーン１１５８は、心臓弁１００を展開するように膨脹され得る。バルーン１１５８は、収縮されることが可能であり、心臓弁１００は、患者の体内の所望の場所に展開された状態のままでいることができる。

次に図１２を参照すれば、本明細書のさまざまな実施形態による送達カテーテル１０６の概略図が、示される。上記で論じられたように、いくつかの実施形態では、心臓弁置換システムは、送達カテーテル１０６を含むことができる。送達カテーテル１０６は、シャフト１２６２を含むことができる。送達カテーテル１０６は、心臓弁収容領域６５２を含むことができる。心臓弁収容領域６５２は、心臓弁を受け入れるように構成され得る。送達カテーテル１０６は、バルーン１１５８を含むこともできる。いくつかの実施形態では、バルーン１１５８は、心臓弁収容領域６５２に対して遠位にある。いくつかの実施形態では、バルーン１１５８は、心臓弁収容領域６５２の一部を形成する。いくつかの実施形態では、送達カテーテル１０６は、経大腿送達カテーテルとして構成され得る。図１１および図１２はバルーンカテーテルを示しているが、いくつかの実施形態では、本明細書の送達カテーテルがバルーンを含まなくてもよいことが、認識されよう。いくつかの実施形態では、心臓弁のフレームは、自己展開式であることができる。いくつかの実施形態では、他の機械的デバイスが、心臓弁を適所に展開するために使用され得る。

＜方法＞
次に図１３を参照すれば、本明細書のさまざまな実施形態による方法を示すフローチャートが、示される。図１３は、心臓弁置換デバイスを作製する方法１３０２を示す。方法は、動物組織を弁尖、スカート、または他の構成要素になるように切断する動作１３０４を含むことができる。方法は、心臓弁を形成するためにフレームに対して弁尖および／またはスカートを結合させる動作１３０６を含むことができる。方法は、グリセロールを含む組成物に弁尖、スカートおよび／または他の動物組織を接触させる動作１３０８を含むことができる。一部の実施形態では、組成物は、詳細には、溶液であることができ、または溶液を含むことができる。

方法は、室温を上回る、および／または大気圧を下回る環境において、弁尖、スカート、または他の動物組織から水分を除去する動作１３１０を含むことができる。いくつかの実施形態では、水分を除去する工程１３１０は、心臓弁を形成するためにフレームに対して弁尖および／またはスカートを結合させる動作１３０６の後に行うことができる。理論に縛られる意図はないが、結合手順（それだけに限定されないが縫合など）は、寸法変化、材料特性などの１つまたは複数により、水分がまだ除去されていない場合により効果的に達成され得ると考えられている。しかし、いくつかの実施形態では、水分を除去する工程１３１０は、心臓弁を形成するためにフレームに対して弁尖および／またはスカートを結合させる動作１３０６の前に行うことができる。

いくつかの実施形態では、弁尖および／または他の動物組織から水分を除去する工程は、炉内で組織を乾燥させることを含むことができる。一実施形態では、弁尖および／または他の動物組織は、約３７℃の環境内にあることができる。さまざまな実施形態では、室温は、少なくとも１５℃かつ最大で５０℃であることができる。さまざまな実施形態では、弁尖は、水分を除去した後、約１５から５０ｗｔ．％の含水量と、約２０から約７０ｗｔ．％のグリセロール含量とを有する。

いくつかの実施形態では、弁尖および／またはスカートは、約１０から４０ｗｔ．％、または約１５から３０ｗｔ．％、または約３０から５０ｗｔ．％、または約１７．５から２２．５ｗｔ．％、または約２０ｗｔ．％の水分が除去されると、最終含水量を有することができる。いくつかの実施形態では、弁尖および／またはスカートは、水分を除去した後、約３０から約６５ｗｔ．％の最終グリセロール含量を有することができる。いくつかの実施形態では、弁尖および／またはスカートは、水分を除去した後、約１５から約３０ｗｔ．％の最終グリセロール含量を有することができる。いくつかの実施形態では、弁尖および／またはスカートは、水分を除去した後、約４０から約６０ｗｔ．％の最終グリセロール含量を有することができる。いくつかの実施形態では、弁尖および／またはスカートは、水分を除去した後、約４０から約５０ｗｔ．％の最終グリセロール含量を有することができる。

方法は、送達カテーテル上に心臓弁を載置する動作１３１２を含むことができる。方法は、１３１４において、送達カテーテル上で心臓弁を少なくとも部分的にクリンプする、および／または送達カテーテルに対して心臓弁を事前に取り付ける動作を含むことができる。いくつかの実施形態では、方法は、送達カテーテル１０６上で心臓弁１００を完全にクリンプする工程を含むことができる。

さまざまな実施形態では、方法は、心臓弁１００および送達カテーテル１０６をパッケージングする工程を含むこともできる。いくつかの実施形態では、心臓弁１００および送達カテーテル１０６のパッケージングの前に、心臓弁１００はアンクリンプされたままである。

いくつかの実施形態では、パッケージングされた後、弁尖は、約１５から約５０ｗｔ．％の含水量と、約２０から約７０ｗｔ．％のグリセロール含量とを有することができる。
さまざまな実施形態では、グリセロールを含む組成物に弁尖を接触させ、弁尖を乾燥させる動作は、心臓弁１００を形成するためにフレーム２０８に対して弁尖を取り付ける工程の前に実行される。

さまざまな実施形態では、方法は、心臓弁１００および送達カテーテルをパッケージングする前などに、心臓弁１００および送達カテーテル１０６上にシース６４０を載置する工程をさらに含むことができる。

さまざまな実施形態では、方法は、フレームに対してスカートを結合させる工程をさらに含むことができる。方法は、グリセロールを含むことができる組成物にスカートを接触させる工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、弁尖と接触する組成物と同じであることができる。方法は、弁尖からの水分除去などと同様に、室温を上回る、および／または大気圧を下回る環境においてスカートから水分を除去する工程をさらに含むことができる。

＜動物組織＞
さまざまな実施形態では、弁尖および／またはスカート（内側スカートおよび／または外側スカート）は、動物組織を含むことができる。さまざまな実施形態では、動物組織は、ブタ組織およびウシ組織の少なくとも一方を含むことができる。いくつかの実施形態では、動物組織は、心膜組織を含んでもよい。さまざまな実施形態では、動物組織は、少なくとも約０．１５重量パーセントの塩のカチオンを含むことができる。さまざまな実施形態では、動物組織は、少なくとも約０．３重量パーセントの塩のカチオンを含むことができる。さまざまな実施形態では、カチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの少なくとも１つを含むことができる。

さまざまな実施形態では、心臓弁１００は、スカートをさらに含むことができる。スカートは、動物組織を含むことができる。さまざまな実施形態では、動物組織は、１５重量％から５０重量％の水と、２０重量％から７０重量％のグリセロールとを含むことができる。いくつかの実施形態では、生理環境を真似るなどのために、等張含水グリセロールが使用され得る。

動物組織は、さまざまな量のグリセロールを含むことができる。いくつかの実施形態では、グリセロールの量は、１５ｗｔ．％、２０ｗｔ．％、２５ｗｔ．％、３０ｗｔ．％、３５ｗｔ．％、または４０ｗｔ．％以上であることができる。いくつかの実施形態では、グリセロールの量は、６０ｗｔ．％、５６ｗｔ．％、５２ｗｔ．％、４８ｗｔ．％、４４ｗｔ．％、または４０ｗｔ．％未満であることができる。いくつかの実施形態では、グリセロールの量は、１５ｗｔ．％から６０ｗｔ．％、もしくは２０ｗｔ．％から５６ｗｔ．％、もしくは２５ｗｔ．％から５２ｗｔ．％、もしくは３０ｗｔ．％から４８ｗｔ．％、もしくは３５ｗｔ．％から４４ｗｔ．％の範囲内に入ることができるか、または約４０ｗｔ．％であることができる。

＜組成物＞
上記で論じられたように、弁尖および／またはスカートは、グリセロールを含む組成物内に接触または浸漬され得る。いくつかの実施形態では、組成物に弁尖および／またはスカートを接触させる工程は、弁尖上に組成物を噴霧または注入することを含むことができる。いくつかの実施形態では、弁尖および／またはスカートは、組成物内に複数回接触または浸漬され得る。いくつかの実施形態では、弁尖および／またはスカートは、組織の内側に均衡が得られるなど、組織および組成物が安定化するまで組成物と接触する。いくつかの実施形態では、弁尖および／またはスカートは、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、または少なくとも１０時間の間、組成物と接触する。いくつかの実施形態では、弁尖および／またはスカートは、最大で３６時間、最大で２４時間、最大で２２時間、最大で２０時間、最大で１８時間、最大で１６時間、最大で１４時間、最大で１２時間、最大で１１時間、最大で１０時間、最大で９時間、最大で８時間、最大で７時間、最大で６時間、最大で５時間、最大で４時間、または最大で３時間の間、組成物と接触する。弁尖および／またはスカートは、上記でリストされた境界の任意の２つによって境界付けられた時間期間の間、組成物と接触できることを理解されたい。

さまざまな実施形態では、組成物は、グリセロールと、エタノールおよび／または水などの溶媒との混合物を含むことができる。さまざまな実施形態では、組成物は、グリセロールと水とナトリウムとの混合物を含むことができる。さまざまな実施形態では、組成物は、グリセロールとエタノールとの混合物を含むことができる。さまざまな実施形態では、組成物は、グリセロールと水とエタノールとの混合物を含むことができる。さまざまな実施形態では、組成物は、グリセロールと、水と、エタノールと、ナトリウムとを含むことができる。

さまざまな実施形態では、組成物中のグリセロールの量は、約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５もしくは９８重量パーセント、または前述の任意のもの間の範囲内に入る量であることができる。さまざまな実施形態では、組成物中の溶媒の量は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、もしくは７０重量パーセント、または前述の任意のもの間の範囲内に入る量であることができる。

さまざまな実施形態では、組成物中の（ナトリウム塩などの）塩の量は、約０、０．１、０．２、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１７、２０、２５、もしくは３０重量パーセント、または前述の任意のもの間の範囲内に入る量であることができる。いくつかの実施形態では、組成物中の塩の量は、組成物が生理的オスモル濃度を有し、および／または血液と等張であることができるような十分なものであることができる。さまざまな実施形態では、組成物中のエタノールの量は、約０、１、３、５、１０、２０、３０、４０、もしくは５０重量パーセント、または前述の任意のもの間の範囲内に入る量であることができる。

本明細書および付属の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、および「その」は、内容が別段に明確に定めない限り、複数の参照対象を含むことに留意されたい。また、用語「または」は通常、内容が別段に明確に定めない限り、「および／または」を含むその意味で使用されることにも留意されたい。

また、本明細書および付属の特許請求の範囲において使用されるとき、語句「構成される」は、特定のタスクを実行するか、もしくは特定の構成を採用するように構築または構成されるシステム、装置、または他の構造を説明することにも留意されたい。語句「構成される」は、配置および構成される、構築および配置される、構築される、製造および配置されるなどのように他の同様の語句と交換可能に使用され得る。

本明細書内のすべての刊行物および特許出願は、本発明が関係する当業者の水準を表している。すべての刊行物および特許出願は、それぞれ個々の刊行物または特許出願が参照によって詳細にかつ個々に示される場合と同程度に本明細書に援用される。

本明細書において使用されるとき、端点による数字的範囲の列挙は、その範囲内に包含されるすべての数を含むものとする（たとえば２から８は、２．１、２．８、５．３、７などを含む）。

本明細書において使用される見出しは、米国特許法施行規則（３７ＣＦＲ）第１．７１条項下または組織的指示（ｃｕｅ）を提供する別の形の下の提案に矛盾がないように提供される。これらの見出しは、本開示から発行され得るいかなる請求項に記載される本発明も限定する、または特徴付けるとみなすものではない。例として見出しは、「技術分野」を示しているが、そのような請求項は、いわゆる技術分野を説明するためにこの見出しの下で選択された術語によって限定されてはならない。さらに、「背景技術」における技術の説明は、技術が本開示におけるいずれかの発明の先行技術であることを認めるものではない。「発明の概要」も、発行された特許請求の範囲に記載された本発明の特徴付けとして考慮されるものではない。

本明細書において説明される実施形態は、包括的であるように、または以下の詳細な説明に開示される形どおりに本発明を限定するようには意図されない。そうではなく、実施形態は、当業者がその原理および実践を認識および理解できるように、選択され説明される。したがって、態様は、さまざまな詳細でかつ好ましい実施形態および技法を参照して説明されている。しかし、本明細書内の趣旨および範囲内にとどまりながら、多くの変形形態および改変形態が加えられてもよいことを理解されたい。

Claims (15)

1. 心臓弁収容領域を備える送達カテーテルと、
   前記送達カテーテルの前記心臓弁収容領域において前記送達カテーテルの周りに配設された心臓弁であって、前記心臓弁が、
   フレームおよび、
   前記フレームに対して結合された複数の弁尖
   を備え、
   前記弁尖が、動物組織を備え、前記動物組織が、
   １５重量％から５０重量％の水および、
   ２０重量％から７０重量％のグリセロール
   を備える、心臓弁と、
   内部容積部を画定するパッケージであって、前記送達カテーテルおよび前記心臓弁が、前記パッケージ内に配設される、パッケージと
   を備える、心臓弁置換システム。
2. 前記動物組織が、少なくとも約０．１５重量％の塩のカチオンをさらに備え、前記カチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムからなる群から選択される、請求項１に記載の心臓弁置換システム。
3. 前記心臓弁が、前記送達カテーテル上でアンクリンプされており、前記パッケージ内で前記送達カテーテルの周りに配設されるときに２０ｍｍを上回る外側ウエスト直径を有する、請求項１または２に記載の心臓弁置換システム。
4. 前記心臓弁が、前記送達カテーテル上で部分的にクリンプされており、前記パッケージ内で前記送達カテーテルの周りに配設されるときに１９ｍｍから１０ｍｍの外側ウエスト直径を有する、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の心臓弁置換システム。
5. 前記心臓弁が、前記送達カテーテル上でクリンプされており、前記パッケージ内で前記送達カテーテルの周りに配設されるときに７ｍｍ未満の外側ウエスト直径を有する、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の心臓弁置換システム。
6. 前記動物組織が、１５重量％から６０重量％のグリセロールを備える、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の心臓弁置換システム。
7. 前記心臓弁が、
   スカートであって、前記スカートが、動物組織を備え、前記動物組織が、
   １５重量％から５０重量％の水と、
   ２０重量％から７０重量％のグリセロールと
   を備える、スカートをさらに備える、
   請求項１乃至６のいずれか１項に記載の心臓弁置換システム。
8. 動物組織を弁尖になるように切断する工程と、
   心臓弁を形成するためにフレームに対して前記弁尖を結合させる工程と、
   グリセロールを備える組成物に前記弁尖を接触させる工程と、
   室温を上回る、および／または大気圧を下回る環境において前記弁尖から水分を除去する工程と、
   送達カテーテル上に前記心臓弁を載置する工程と
   を備える、心臓弁置換デバイスを作製する方法。
9. 前記組成物が、グリセロールと水との混合物を備える、請求項８に記載の方法。
10. 前記組成物が、グリセロールとエタノールとの混合物を備える、請求項８または９に記載の方法。
11. 前記心臓弁および前記送達カテーテルをパッケージングする工程をさらに備え、前記心臓弁および送達カテーテルのパッケージング前に、前記心臓弁はアンクリンプされたままである、請求項８乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
12. グリセロールを備える組成物に前記弁尖を接触させ、前記弁尖を乾燥させる動作が、心臓弁を形成するためにフレームに対して前記弁尖を取り付ける前記工程の前に実行される、請求項８乃至１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記弁尖が、水分を除去した後、約１５から５０ｗｔ．％の含水量と、約２０から約７０ｗｔ．％のグリセロール含量とを有する、請求項８乃至１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記心臓弁および前記送達カテーテルをパッケージングする工程をさらに備え、パッケージングされた後、前記弁尖が、約１５から約５０ｗｔ．％の含水量と、約２０から約７０ｗｔ．％のグリセロール含量とを有する、請求項８乃至１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記フレームに対してスカートを結合させる工程と、
    グリセロールを備える組成物に前記スカートを接触させる工程と、
    室温を上回る、および／または大気圧を下回る環境において前記スカートから水分を除去する工程と
    をさらに備える、請求項８乃至１４のいずれか１項に記載の方法。

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