JP2022547640A - 抗精神病薬療法に応答性の患者の同定および処置のための機器および方法 - Google Patents

Abstract

いくつかの実施形態において、抗精神病薬で患者を処置する方法は、患者を抗精神病薬応答者として同定することを含むことができる。本方法は、患者から脳波（ＥＥＧ）信号を取得することをさらに含むことができる。本方法は、１またはそれを超えるＥＥＧ測定基準を測定し、それによって患者を抗精神病薬応答者として同定することをさらに含むことができる。患者が抗精神病薬応答者であれば、本方法は、次いで、抗精神病薬を投与することをさらに含むことができる。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年９月３日に出願された、「ＥＥＧ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ」と題する米国仮出願第６２／８９５，０８１号を基礎とし、この仮出願に基づく優先権を主張し、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。

技術分野
本開示は、精神障害の処置の分野に関する。

背景
統合失調症スペクトラムまたはその他の精神病性障害などの精神障害の処置は、しばしば精神医学的薬物の使用を含む。公知の抗精神病薬には、標準的には、ドーパミン受容体アゴニストが含まれる。グルタミン酸受容体アゴニストを開発する努力は、一般に、後期臨床試験では失敗している。当技術分野では、抗精神病薬応答者である患者を同定することを含む処置の方法が依然として必要とされている。

要旨
いくつかの実施形態において、抗精神病薬で患者を処置する方法は、患者を抗精神病薬応答者として同定することを含むことができる。本方法は、患者から脳波（ＥＥＧ）信号を取得することをさらに含むことができる。本方法は、１またはそれを超えるＥＥＧ測定基準を測定し、それによって患者を抗精神病薬応答者として同定することをさらに含むことができる。患者が抗精神病薬応答者であれば、本方法は、次いで、抗精神病薬を投与することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、測定することは処置前に行われる。

いくつかの実施形態において、抗精神病薬はグルタミン酸受容体アゴニストである。いくつかの実施形態において、抗精神病薬は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ２／３）アゴニストである。いくつかの実施形態において、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストは、ポマグルメタド(pomaglumetad)またはその薬学的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態において、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストは、ポマグルメタドメチオニルまたはその薬学的に許容され得る塩である。

いくつかの実施形態において、１またはそれを超えるＥＥＧ測定基準は、１またはそれを超える脳位置における１またはそれを超える電気生理学的挙動を含む。いくつかの実施形態において、１またはそれを超えるＥＥＧ測定基準は、対象の刺激下で１またはそれを超える脳位置における１またはそれを超える電気生理学的挙動を含む。いくつかの実施形態において、刺激は、光刺激、電気刺激、磁気刺激、触覚刺激または音響刺激である。

いくつかの実施形態において、刺激下での電気生理学的挙動は、

いくつかの実施形態において、１またはそれを超えるＥＥＧ測定基準は、１またはそれを超える脳位置における安静状態での１またはそれを超える電気生理学的挙動を含み、脳位置での電気生理学的挙動は、

いくつかの実施形態において、一組の臨床処置転帰からの各臨床処置転帰が、閾値または受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線に基づいて応答性および非応答性として分類される。

いくつかの実施形態において、同定する工程は、プロセッサによって実行される命令を表すコードを記憶する非一時的なプロセッサ可読媒体によって行われる。コードは、プロセッサに、患者の１またはそれを超える脳位置から記録されたＥＥＧ信号を受信させるためのコードを含む。コードは、プロセッサに、ＥＥＧ信号を１またはそれを超えるＥＥＧ測定基準に変換させるためのコードを含むことができる。コードは、ＥＥＧ測定基準を受信し、患者を抗精神病薬応答者として同定するように構成されたモデルをプロセッサに実行させるためのさらなるコードを含むことができる。

いくつかの実施形態において、モデルは機械学習モデルである。コードは、一組のＥＥＧ測定基準と該一組のＥＥＧ測定基準に関連する一組の臨床処置転帰とを含む訓練セットに基づいて、プロセッサに機械学習モデルを訓練させるためのさらなるコードを含むことができる。

いくつかの実施形態において、一組の臨床処置転帰からの各臨床処置転帰は、ＭＡＴＲＩＣＳ（商標）統一見解認知機能評価バッテリー（Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｂａｔｔｅｒｙ）（ＭＣＣＢ（商標））、陽性・陰性症状評価尺度（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｓｃａｌｅ）（ＰＡＮＳＳ）スコアおよび臨床的全般印象重症度尺度（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｇｌｏｂａｌ ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｓｃａｌｅ）（ＣＧＩ－Ｓ）の少なくとも１つに基づいて決定される。

いくつかの実施形態において、一組の臨床処置転帰は、ＰＡＮＮＳＳの少なくとも１つの陽性症状の減少を含む。いくつかの実施形態において、一組の臨床処置転帰は、ＰＡＮＮＳＳの少なくとも１つの陰性症状の減少を含む。いくつかの実施形態において、抗精神病薬応答者は、作業記憶成績の上昇によって定義される。いくつかの実施形態において、抗精神病薬応答者は、注意－覚醒度の増加によって定義される。いくつかの実施形態において、抗精神病薬応答者は、推論問題解決の増加によって定義される。

いくつかの実施形態において、機械学習モデルは、順伝播型機械学習モデル、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、グラフニューラルネットワーク（ＧＮＮ）、自己符号化器またはトランスフォーマーニューラルネットワークを含む。いくつかの実施形態において、機械学習モデルは、ロジスティック回帰モデル、単純ベイズ分類器、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ランダムフォレスト、決定木またはエクストリーム勾配ブースティング（ＸＧＢｏｏｓｔ）モデルを含む。

いくつかの実施形態において、ＥＥＧ測定基準はべき乗則指数（ｐｏｗｅｒ ｌａｗ ｅｘｐｏｎｅｎｔ）を含む。いくつかの実施形態において、ＥＥＧ信号は、デルタ帯域、シータ帯域、アルファ帯域、ベータ帯域またはガンマ帯域において取得される。いくつかの実施形態において、同定する工程は、多くとも１つ、多くとも２つ、または多くとも３つのＥＥＧ測定基準を使用して患者を抗精神病薬応答者として同定する。いくつかの実施形態において、患者は、精神病性障害に罹患しているか、または精神病性障害のリスクがある。

図１は、一実施形態による処置－応答予測装置の概略説明図である。

図２は、一実施形態による処置－応答予測の方法を例示するフローチャートである。

図３は、一実施形態による処置－応答予測の方法を例示するフローチャートである。

図４は、ＥＥＧ記録のためのモンタージュを示す。

図５は、ＥＥＧ信号のべき乗則指数（ＰＬＥ）を決定することを示す。

図６は、処置前の低ガンマ（３０Ｈｚ）活動とＭＣＣＢ注意－覚醒度ドメインスコアに基づく処置応答との間の相関を示す。患者は３０Ｈｚで光刺激を受けた。色は相関係数ｒを示し、スケールは右側に示されている。選択されたｒおよびｐ値が表１Ａに示されている。

図７は、処置前の低ベータ（１５Ｈｚ）活動とＭＣＣＢ推論問題解決ドメインスコアに基づく処置応答との間の相関を示す。患者は１５Ｈｚで光刺激を受けた。色は相関係数ｒを示し、スケールは右側に示されている。選択されたｒおよびｐ値が表１Ａに示されている。

図８は、処置前のべき乗則指数とＭＣＣＢ作業記憶ドメインスコアに基づく処置応答との間の相関を示す。ＥＥＧ読み取り値は、安静状態で取得された。色は相関係数ｒを示し、スケールは右側に示されている。選択されたｒ値および有意性が表１Ｂに示されている。

図９は、ＥＥＧリードＣ３での、図８に示されている効果に対する受信者動作曲線（ＲＯＣ）を示す。感度＝０．７５０、特異度＝０．８９７（曲線下面積［ＡＵＣ］＝０．８０９、ｐ＝０．０３９）。

詳細な説明
これらの実施形態の様々な態様および変形の非限定的な例が本明細書に記載され、添付の図面に図示されている。

一態様において、本開示は、抗精神病薬（例えば、グルタミン酸受容体アゴニスト）で患者を処置する方法を提供する。本方法は、患者から脳波（ＥＥＧ）信号を得ること、または得たことによって、患者を抗精神病薬応答者として同定することを含む。本方法は、１またはそれを超えるＥＥＧ測定基準を測定すること、または測定したことにより、患者を抗精神病薬応答者として同定することと、患者が抗精神病薬応答者であれば、次いで抗精神病薬を投与することと、を含む。

別の態様において、本明細書に記載されている１またはそれを超える実施形態は、一般に、構造化されたおよび半構造化されたデータを動的に処理するための機器、方法およびシステムに関し、特に、構造化されたおよび半構造化されたデータに基づいて結果を効率的かつ確実に予測するためにモデル（例えば、ニューラルネットワークモデル）を使用する機器、方法およびシステムに関する。処置－応答予測の機器、方法およびシステムが開示される。いくつかの実施形態において、例えば、時系列、定常データ、非定常データ、線形データ、非線形データなどの形態のＥＥＧ信号を処理するために、処置－応答を使用することができる。

患者から収集されたＥＥＧ信号に基づいて処置応答を予測する処置－応答予測機器および方法が本明細書に記載されている。処置より前に、患者を抗精神病薬応答者として同定することを可能にすることによって、本明細書に記載されている方法は、処置の不必要な有害事象および副作用を回避し得る。さらに、本明細書中に記載されている方法は、抗精神病薬に対する応答率を増加させ得る。特定の実施形態において、本明細書に記載されている方法は、精神障害（例えば、精神病性障害）の処置におけるポマグルメタド、ポマグルメタドメチオニルまたはこれらの薬学的に許容され得る塩の安全かつ効果的な使用を可能にする。いくつかの実施形態において、抗精神病薬（例えば、グルタミン酸受容体アゴニスト）応答者の状態を予測する個々のＥＥＧ測定基準が開示される。いくつかの実施形態において、応答者予測は、複数のＥＥＧ測定基準に対して機械学習モデルを訓練することによって改善される。

図１は、一実施形態による処置－応答予測装置１１０の概略説明図である。処置－応答予測装置１１０は、処置より前に、患者を抗精神病薬応答者として同定することができる。処置－応答予測装置１１０は、患者について収集されたＥＥＧ信号に基づいて処置応答を予測するモデル（例えば、人工知能モデル）を実行するように構成されることもできる。一組のＥＥＧ信号は、ＥＥＧ測定基準を生成するために、処置－応答予測装置１１０によって解析される。処置－応答予測装置１１０は、必要に応じて、ネットワーク１５０を介してサーバ計算装置１６０、臨床医プログラマ装置１７０および／または患者計算装置１８０に結合することができる。処置－応答予測装置１１０、臨床医プログラマ装置１７０および／または患者計算装置１８０はそれぞれ、例えば、コンピュータ、デスクトップ、ラップトップ、スマートフォン、タブレット、ウェアラブルデバイスなどの、ハードウェアベースの計算装置および／またはマルチメディア装置とすることができる。

処置－応答予測装置１１０は、メモリ１１１と、通信インターフェース１１２と、プロセッサ１１３とを含む。処置－応答予測装置１１０は、患者の脳の活動を記録するＥＥＧ機械（図示せず）からＥＥＧ信号を含むデータを受信することができる。いくつかの例では、患者の脳の活動は、電気的活動であり得／電気的活動を含み得、活動は、処置－応答予測装置１１０に動作可能に結合され得るＥＥＧ機械に接続された一組の電極によってＥＥＧ信号として記録され得る。ＥＥＧ機械は、一組のＥＥＧ信号を処置－応答予測装置１１０に送信することができる。ＥＥＧ信号は、メモリ１１１に記録され、抗精神病薬で患者を処置するためにプロセッサ１１３によって分析され得る。

ネットワーク１５０は、サーバおよび／または計算装置のデジタル遠隔通信ネットワークとすることができる。ネットワーク上のサーバおよび／または計算装置は、例えばデータストレージおよび／または計算能力などのリソースを共有するために、１またはそれを超える有線または無線通信ネットワーク（図示せず）を介して接続されることができる。ネットワーク１５０のサーバおよび／または計算装置の間の有線または無線通信ネットワークは、１またはそれを超える通信チャネル、例えば、無線周波数（ＲＦ）通信チャネル、極低周波（ＥＬＦ）通信チャネル、超低周波（ＵＬＦ）通信チャネル、低周波（ＬＦ）通信チャネル、中周波（ＭＦ）通信チャネル、超高周波（ＵＨＦ）通信チャネル、極高周波（ＥＨＦ）通信チャネル、光ファイバ通信（ｃｏｍｍｉｎａｔｉｏｎ）チャネル、電子通信チャネル、衛星通信チャネルなどを含むことができる。ネットワーク１５０は、例えば、インターネット、イントラネット、ローカル・エリア・ネットワーク（ＬＡＮ）、広域ネットワーク（ＷＡＮ）、メトロポリタン・エリア・ネットワーク（ＭＡＮ）、マイクロ波アクセスネットワークのための世界的相互運用（ＷｉＭＡＸ（登録商標））、仮想ネットワーク、任意の他の適切な通信システム、および／またはこのようなネットワークの組み合わせとすることができる。

サーバ計算装置１６０は、例えば、電子メモリのネットワーク、磁気メモリのネットワーク、サーバ、ブレードサーバ、ストレージ・エリア・ネットワーク、ネットワーク接続型記憶装置、深層学習計算サーバ、深層学習記憶サーバなどを含むことができる、データ記憶目的および／または計算目的に特化した計算装置媒体とすることができる／含むことができる。各サーバ装置１６０は、メモリ（図示せず）、通信インターフェース（図示せず）、および／またはプロセッサ（図示せず）を含むことができる。通信インターフェースは、ネットワーク１５０を介して予測装置１１０から／予測装置１１０にデータを受信／送信することができ、メモリはデータを記憶することができ、プロセッサはデータを解析することができる。いくつかの例では、サーバ計算装置１６０は、長期間（例えば、２年、５年、１０年、１００年など）データを記憶するバイオバンクサーバとすることができる。

臨床医計算装置１７０および／または患者計算装置１８０は、処置－応答予測装置１１０にデータおよび／または分析モデルを送信および／または受信するように動作可能に結合され構成された計算装置であり得る／含むことができる。患者計算装置１８０および／または臨床医計算装置１７０の使用者は、処置および／または処置－応答予測を選択するために（部分的または完全に）処置－応答予測装置１１０を使用することができる。いくつかの例では、患者計算装置１８０および／または臨床医計算装置１７０は、例えば、各々がメモリ（図示せず）、通信インターフェース（図示せず）および／またはプロセッサ（図示せず）を含む、パーソナルコンピュータ、ラップトップ、スマートフォン、カスタムパーソナル補助装置（ｃｕｓｔｏｍ ｐｅｒｓｏｎａｌ ａｓｓｉｓｔａｎｔ ｄｅｖｉｃｅ）などであり得る／これらを含み得る。患者計算装置１８０および／または臨床医計算装置１７０のプロセッサは、ハードウェアベースの集積回路（ＩＣ）または一組の命令もしくはコードを実施および／もしくは実行するように構成された任意のその他の適切な処理装置を含むことができる。患者計算装置１８０および／または臨床医計算装置１７０のメモリは、ハードウェアベースの電荷貯蔵電子装置またはプロセッサによるデータの長期もしくはバッチ処理のためにデータを記憶するように構成された任意のその他の適切なデータ記憶媒体を含むことができる。患者計算装置１８０および／または臨床医計算装置１７０の通信インターフェースは、電気信号、電磁信号および／または光信号を受信／送信するように構成されたハードウェアベースの装置を含むことができる。

処置－応答予測装置１１０のメモリ１１１は、例えば、メモリバッファ、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、ハードドライブ、フラッシュドライブ、セキュアデジタル（ＳＤ）メモリカード、コンパクトディスク（ＣＤ）、外付けハードドライブ、消去可能プログラマブル読み出し専用メモリ（ＥＰＲＯＭ）、組込み型マルチタイムプログラマブル（ＭＴＰ）メモリ、組込み型マルチメディアカード（ｅＭＭＣ）、汎用フラッシュストレージ（ＵＦＳ）装置などとすることができる。メモリ１１１は、例えば、プロセッサ１１３に１またはそれを超える過程または機能（例えば、信号分析器１１４、データプリプロセッサ１１５、予測子モデル１１６など）を実行させるための命令を含む１またはそれを超えるソフトウェアモジュールおよび／またはコードを記憶することができる。

メモリ１１１は、信号分析器１１４、データプリプロセッサ１１５および／または予測子モデル１１６に関連する（例えば、信号分析器１１４、データプリプロセッサ１１５および／または予測子モデル１１６を実行することによって生成された）一組のファイルを記憶することができる。信号分析器１１４、データプリプロセッサ１１５および／または予測子モデル１１６に関連する一組のファイルは、処置－応答予測装置１１０の動作中に信号分析器１１４、データプリプロセッサ１１５および／または予測子モデル１１６によって生成されたデータを含むことができる。いくつかの例では、予測子モデル１１６は機械学習モデルであり得る／機械学習モデルを含み得る。機械学習モデルは、一時変数、戻りメモリアドレス（ｒｅｔｕｒｎ ｍｅｍｏｒｙ ａｄｄｒｅｓｓｅｓ）、変数、機械学習モデルのグラフ（例えば、機械学習モデルによって使用される一組の算術演算または一組の算術演算の表現）、グラフのメタデータ、アセット（例えば、外部ファイル）、電子署名（例えば、エクスポートされている機械学習モデルのタイプ、ならびに入力／出力アレイおよび／またはテンソルを指定する）などをメモリ１１１に記憶することができる。

処置－応答予測装置１１０の通信インターフェース１１２は、処置－応答予測１１０と外部装置（例えば、サーバ計算装置１６０、臨床医プラットフォーム１７０、患者計算装置１８０など）または処置－応答予測１１０の内部構成要素（例えば、メモリ１１１、プロセッサ１１３）との間でのデータ通信を容易にするために、処置－応答予測１１０の（例えば、プロセッサ１１３によって実行される）ソフトウェア構成要素および／またはハードウェア構成要素を含むことができる。通信インターフェース１１２は、プロセッサ１１３および／またはメモリ１１１に動作可能に結合され、プロセッサ１１３および／またはメモリ１１１によって使用される。通信インターフェース１１２は、例えば、ネットワーク・インターフェース・カード（ＮＩＣ）、Ｗｉ－Ｆｉ（商標）モジュール、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）モジュール、光通信モジュール、ならびに／または任意の他の適切な有線および／もしくは無線通信インターフェースとすることができる。いくつかの例では、通信インターフェース１１２は、ネットワーク１５０を介してデータを受信または送信することを容易にすることができる。より具体的には、いくつかの実施形態では、通信インターフェース１１２は、ネットワーク１５０を通じてサーバ計算装置１６０、臨床医プラットフォーム１７０、患者計算装置１８０などから／などへ、ＥＥＧ信号、モデルなどを含有するデータを受信または送信することを容易にすることができ、サーバ計算装置１６０、臨床医プラットフォーム１７０、患者計算装置１８０などの各々は、ネットワーク１５０を介して処置－応答予測１１０に通信可能に結合されている。いくつかの例では、通信インターフェース１１２は、ＥＥＧ機械からデータを受信または送信することを容易にすることができる。

プロセッサ１１３は、一組の命令または一組のコードを実施または実行するように構成された、ハードウェアベースの集積回路（ＩＣ）または任意のその他の適切な処理装置とすることができる。例えば、プロセッサ１１３としては、汎用プロセッサ、中央処理装置（ＣＰＵ）、加速処理装置（ＡＰＵ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ（ＦＰＧＡ）、プログラマブル・ロジック・アレイ（ＰＬＡ）、複合プログラマブル・ロジック・デバイス（ＣＰＬＤ）、プログラマブル・ロジック・コントローラ（ＰＬＣ）、グラフィックス・プロセッシング・ユニット（ＧＰＵ）、ニューラル・ネットワーク・プロセッサ（ＮＮＰ）などを挙げることができる。プロセッサ１１３は、システムバス（例えば、アドレスバス、データバスおよび／または制御バス、図示せず）を介してメモリ１１１に動作可能に結合することができる。

プロセッサ１１３は、信号分析器１１４と、データプリプロセッサ１１５と、予測子モデル１１６とを含む。信号分析器１１４、データプリプロセッサ１１５および／または予測子モデル１１６の各々は、メモリ１１１に記憶され、プロセッサ１１３によって実行されるソフトウェアを含むことができる。例えば、信号分析器１１４に高次元および大規模データをフェッチ／処理させるためのコードはメモリ１１１に記憶され、プロセッサ１１３によって実行されることができる。あるいは、信号分析器１１４、データプリプロセッサ１１５および／または予測子モデル１１６の各々は、ハードウェアベースの装置とすることができる。例えば、臨床転帰を予測するための予測子モデル１１６への過程は、個々の集積回路チップ（例えば、ＡＳＩＣ）上で実施することができる。

信号分析器１１４は、ＥＥＧ信号を受信し、ＥＥＧ信号に対して信号分析を実行することができる。いくつかの例では、信号分析器は、ＥＥＧ信号を時間領域から周波数領域に変換するために、フーリエ解析（例えば、定常信号に対して使用される）および／またはウェーブレット解析（例えば、非定常信号に対して使用される）を実行することができる。変換されたＥＥＧ信号は、ＥＥＧ信号の有意な周波数成分を抽出するために、信号分析器１１４によってさらに分析することができる。ＥＥＧ信号のフーリエ解析は、どの周波数がＥＥＧ信号中に存在するかの指標、および周波数の相対強度（またはパワー）を含むパワースペクトルを生成する。ＥＥＧまたは脳磁気図（ＭＥＧ）信号の公知のパワースペクトル解析は、統合失調症患者を対照と確実に区別する特定の周波数ピークを明らかにしていない。

信号分析器１１４は、ＥＥＧ測定基準をさらに生成することができる。いくつかの例では、ＥＥＧ測定基準は、第１の周波数におけるＥＥＧ信号パワーと第２の周波数におけるＥＥＧ信号パワーの比（例えば、２０Ｈｚでのパワー／４０Ｈｚパワーでのパワーの比）に基づく測定基準を含むことができる。第１および／または第２の周波数は、１つの周波数帯域または複数の周波数帯域から選択することができる。いくつかの例では、ＥＥＧ測定基準は、ＥＥＧ信号のべき乗則指数（「１／ｆノイズ」または「フラクタル指数」とも呼ばれる）を含むことができる。（安静状態でのまたは刺激下での）ＥＥＧ信号のパワースペクトルは、周波数領域で表示されると（すなわち、振動の周波数がｘ軸にプロットされ、パワーがｙ軸にプロットされる）、対数－対数プロットで表示されたときに直線によって近似され得る（図５参照）。数学的には、パワースペクトルは、ｌｏｇ（Ｐ）＝ｋ－βｌｏｇ（ｆ）、または等価的にＰαｆ－β（＝１／ｆβ）として表すことができ、式中、Ｐはパワーを表し、ｆは周波数を表し、－βはフィッティングされた線の勾配を表し、ｋは定数を表す。べき乗則指数βは、計算されている分解能に関係なく一定である（「スケール不変」または「フラクタル」挙動）（図５の挿入図を参照）。べき乗則指数のより急な勾配は、基礎を成す脳相互作用におけるより高度の「構造」または「記憶」を明らかにし得る。

多数の周波数および脳位置での振動活動をヒトの脳において観察することができる。ＥＥＧ機械によって記録されたＥＥＧ信号は、周波数および脳位置について収集することができる。脳位置は、ＥＥＧ電極マップに基づくことができる。周波数は、デルタ帯域（１～３サイクル／秒［Ｈｚ］）、シータ帯域（４～７Ｈｚ）、アルファ帯域（８～１２Ｈｚ）、ベータ帯域（１２～３０Ｈｚ）、ガンマ帯域（４０～８０Ｈｚ）などであり得る。

データプリプロセッサ１１５は、データ（例えば、信号分析器１１４による分析された信号を含む）を受信し、予測子モデル１１６による処理のためにデータをさらに準備するために使用することができる。いくつかの移植（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｓ）では、データプリプロセッサ１１５は、データ、特徴抽出、寸法縮小などを正規化することができる。いくつかの例では、データを正規化することは、振幅整合、周波数整合、ファイル形式（例えば、ｔｘｔ形式、ＣＳＶ形式など）調整、データ形式（例えば、コンマ区切り、セミコロン区切りなど）調整などを含み得る。

いくつかの例では、データプリプロセッサ１１５は、一組の信号を受信し、一組の信号の形式を変換し、（例えば、一組の信号が取得される患者のまばたきまたは頭皮の筋肉の動きに起因して生成される）測定人為現象を除去し、および／または（例えば、一組の信号中のノイズを低減するために（ノイズ除去））一組の信号をフィルタリングするように構成することができる。また、データプリプロセッサ１１５は、独立成分分析（ＩＣＡ）を実行して、一組の信号を機能的および空間的に分離された信号に分解するように構成することができる。

予測子モデル１１６（「モデル」とも呼ばれる）は、本明細書でさらに詳細に説明されているように、機械学習モデルであり得る／機械学習モデルを含み得る。予測子モデル１１６は、順伝播型機械学習モデル、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、グラフニューラルネットワーク（ＧＮＮ）、自己符号化器、トランスフォーマーニューラルネットワーク、ロジスティック回帰モデル、単純ベイズ分類器、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ランダムフォレスト、決定木、エクストリーム勾配ブースティング（ＸＧＢｏｏｓｔ）モデルなどを含み得る。予測子モデル１１６は、訓練されると、ＥＥＧ信号の臨床転帰（例えば、応答者、非応答者、２０％応答者、９９％応答者、応答スコアなど）の予測を生成するために実行され得る、一組の重み、一組のバイアスおよび／または一組の活性化関数を含む一組のモデルパラメータを含むように構成することができる。例えば、予測子モデル１１６は、抗精神病薬処置応答者を予測するように構成することができる。

いくつかの移植（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｓ）では、臨床転帰は「応答者」対「非応答者」として分類することができる。このような分類は、以下を含む複数の方法で定義することができる。
● 改善百分率に基づいて、ＭＣＣＢ認知機能評価バッテリーのすべての項目にわたって平均化される。
● 改善百分率に基づいて、陽性症状評価尺度のすべての項目にわたって平均される。
● 改善百分率に基づいて、陰性症状評価尺度のすべての項目にわたって平均される。
● 上記の（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の平均、ならびに臨床的全般印象重症度尺度（ＣＧＩ－Ｓ）の変化百分率に基づく。
上記のすべての場合において、ベースラインからの改善百分率が転帰尺度として採用される。「応答」は、いくつかの異なるカットオフ（例えば、２０％、３０％、４０％、５０％および６０％の改善）を使用して定義することができる。

一つの例では、予測子モデル１１６は、入力層、出力層および複数の隠れ層（例えば、５層、１０層、２０層、５０層、１００層、２００層など）を含む順伝播型ニューラルネットワークまたは深層学習モデルとすることができる／含むことができる。複数の隠れ層は、正規化層、全結合層、活性化層、畳み込み層、再帰層、および／またはＥＥＧ信号と臨床転帰の間での相関を表すのに適した任意の他の層を含み得、各スコアはエネルギー項を表す。

一例では、予測子モデル１１６は、例えば、ＸＧＢｏｏｓｔモデル内のブースティングラウンドまたはツリーの数を定義する多数のブーストラウンド、ＸＧＢｏｏｓｔモデルのツリーのルートからツリーのリーフまでの許可されるノードの最大数を定義する最大深度などの一組のハイパーパラメータを含むＸＧＢｏｏｓｔモデルとすることができる。ＸＧＢｏｏｓｔモデルは、一組のツリー、一組のノード、一組の重み、一組のバイアスおよびＸＧＢｏｏｓｔモデルを記述するのに有用な他のパラメータを含み得る。

いくつかの実施形態では、予測子モデル１１６は、ＥＥＧ信号および／またはＥＥＧ測定基準を反復的に受信し、臨床転帰（例えば、１が応答者を表し、０が非応答者を表すバイナリ応答）を予測する出力を生成するように構成することができる。ＥＥＧ信号および／またはＥＥＧ測定基準は、１つの臨床転帰と関連付けることができる。真の臨床転帰は、訓練損失値を生成するために、最適化モデルおよび目的関数（「コスト関数」とも呼ばれる）を使用して予測子モデル１１６からの出力と比較することができる。目的関数は、例えば、平均二乗誤差、平均絶対誤差、平均絶対パーセント誤差、対数・ハイパボリックコサイン（ｌｏｇｃｏｓｈ）、多クラス交差エントロピーなどを含み得る。予測子モデル１１６の一組のモデルパラメータは、複数の反復において修正することができ、第１の目的関数は、訓練損失値が第１の所定の訓練閾値（例えば、８０％、８５％、９０％、９７％など）に収束するまで各反復において実行することができる。

いくつかの実施形態において、予測子モデル１１６は、患者を抗精神病薬応答者として同定する複合スコアを生成するために、ＥＥＧ測定基準および／またはＥＥＧ信号を統合することができる。いくつかの例では、複合スコアは、０から１００の正規化された範囲とすることができる。患者のＥＥＧ測定基準および／またはＥＥＧ信号のサブセットが患者を抗精神病薬応答者として同定することができるかどうかを決定するために、正規化された範囲内の閾値を設定することができる。

図２は、一実施形態による処置－応答予測の方法２００を例示するフローチャートである。方法２００は、処置－応答予測装置（図１に関連して示され、記載されている処置－応答予測装置など）によって実行することができる。方法２００は、患者の１またはそれを超える脳位置から記録された脳波（ＥＥＧ）信号を受信すること２０１を含むことができる。方法２００は、ＥＥＧ信号を一組のＥＥＧ測定基準に変換すること２０２をさらに含むことができる。ＥＥＧ測定基準は、一組の脳位置における刺激下でのまたは安静時の電気生理学的挙動を含むことができる。刺激は、光刺激、電気刺激、磁気刺激、触覚刺激および／または音響刺激を含むことができる。方法２００は、一組のＥＥＧ測定基準を受信し、一組のＥＥＧ測定基準に基づいて患者を抗精神病薬応答者として同定するためのモデルを実行すること２０３をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、モデルは機械学習モデルである。

図３は、一実施形態による処置－応答予測の方法３００を例示するフローチャートである。方法３００は、処置－応答予測装置（図１に関連して示され、記載されている処置－応答予測装置など）によって実行することができる。方法３００は、（例えば、一組の電極について）脳波（ＥＥＧ）信号を受信すること３０１を含むことができる。いくつかの例では、ＥＥＧ信号は処置前に測定することができる。いくつかの例では、ＥＥＧ信号の１またはそれを超える周波数範囲（パワー帯域とも呼ばれる）（例えば、デルタ帯域、１～４Ｈｚ；ガンマ帯域（３０～８０Ｈｚ））におけるパワー、および／またはフラクタル指数（べき乗則指数）を計算するために、ＥＥＧ信号を分析することができる。方法３００は、一組のＥＥＧ測定基準を決定すること３０２をさらに含むことができ、各ＥＥＧ測定基準は、（ａ）特定の周波数帯域（例えば、デルタ帯域、ベータ帯域、ガンマ帯域など）におけるパワー、（ｂ）２つの異なる周波数帯域のパワーの比（例えば、ベータ帯域での第１のパワー／ガンマ帯域での第２のパワー）、（ｃ）べき乗則指数、および／または（ｄ）駆動周波数（すなわち、感覚刺激周波数）におけるＥＥＧ信号のパワーに基づいて特定／生成することができる。方法３００は、処置後に臨床転帰の指標を測定すること３０３をさらに含むことができる。いくつかの例では、臨床転帰の指標は臨床医によって決定されることができる。いくつかの例では、臨床転帰の指標は、一組の医学的測定値（ｍｅｄｉｃａｌ ｒｅａｄｉｎｇｓ）に基づいて処置－応答予測装置によって決定されることができる。

方法３００は、ＥＥＧ測定基準と臨床転帰の指標との間に統計的に有意な相関を確立すること３０４をさらに含むことができる。いくつかの例では、例えば表１Ａおよび表１Ｂ）に示されているように、統計的有意性は、ｐ値によって計算することができ、および／または表すことができる。いくつかの例では、独立変数（例えば、処置前ＥＥＧ測定基準）の７５％分散を含む一組の主成分（ＰＣ）に到達するために、主成分分析（ＰＣＡ）を実行することができる。いくつかの例では、多変量共分散分析（ＭＡＮＣＯＶＡ）は、すべての臨床転帰を従属変数として用い、ならびに（ｉ）ポマグルメタド対プラセボでの処置を示す処置クラス；（ｉｉ）主成分（ＰＣ）；および（ｉｉｉ）（ｉ）と（ｉｉ）の間の交互作用という独立因子を用いて行うことができる。これは、任意の主成分と任意の臨床応答との間に関係が存在したか否か、およびより重要なことには、処置された対象と処置されていない対象との間での差を示す有意な交互作用が存在したかどうかを判定する。ｐ＜０．０５の有意水準を使用することができる。

いくつかの例では、処置された患者に関して、ＰＣと任意の数の臨床転帰尺度（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｍｅａｓｕｒｅｓ）との間に有意な関係（例えば、ｐ＜０．０５）が存在したかどうかを判定するために、上記の有意な交互作用を示したＰＣについて、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を実施することができる。上記の工程において特定された臨床転帰尺度については、その転帰尺度とその下位分析のための独立変数（例えば、特定のＥＥＧ電極における特定のＥＥＧ測定基準）との間の相関を判定することができる。ｐ＜０．０５の有意水準で転帰尺度との相関を示したすべての独立変数を分析のために検討することができる。これらは、最低（最も有意）から最高までランクを付けることができ、各下位分析について最高レベルの有意性を示す関係は、電極レベルの相関およびその独立変数－従属変数（すなわち、ＥＥＧ測定基準－臨床転帰尺度）対に対する有意水準を含む組織分布的（ｔｏｐｏｇｒａｐｈｉｃ）皮質地図を構築することによって、より詳細に調べることができる。

方法３００は、高い統計的有意性と効果サイズ（例えば、大きな相関係数）を有する統計的に有意な相関から相関のサブセットを選択すること３０５をさらに含むことができる。方法３００は、相関のサブセットに基づいて機械学習モデルを訓練すること３０６をさらに含むことができる。方法３００は、訓練後に、ＥＥＧ測定基準のパターンに基づいて臨床転帰を生成するために機械学習モデルを実行すること３０７をさらに含むことができる。

一態様において、本開示は、抗精神病薬で患者を処置する方法を提供する。本方法は、患者から脳波（ＥＥＧ）信号を得ること、または得たことによって、患者を抗精神病薬（例えば、グルタミン酸受容体アゴニスト）応答者として同定することを含む。本方法は、１またはそれを超えるＥＥＧ測定基準を測定すること、または測定したことにより、患者を抗精神病薬応答者として同定することと、患者が抗精神病薬応答者であれば、次いで抗精神病薬を投与することと、を含む。

本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、精神障害に罹患しているか、または精神障害のリスクがあるヒト対象を指す。患者は、精神障害の１またはそれを超える症候を呈する。例示的な精神障害は、それによって精神障害に罹患しているとしてまたは精神障害に罹患するリスクがあるとして患者を同定することができる精神障害および症候を定義する目的で参照により組み入れられるＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ－５）（５^ｔｈｅｄ．）（２０１３）に記載されている。いくつかの実施形態において、精神障害は、統合失調症スペクトラムまたはその他の精神病性障害である。

本開示の方法によれば、患者は、抗精神病薬（例えば、グルタミン酸受容体アゴニスト）に対する応答者の可能性があるとして同定され得る。処置を行っている医師またはその他の医療従事者によって、精神障害の症候を含む他の要因が考慮され得る。抗精神病薬は他の障害を処置するために使用され得ることが理解されるので、本開示の方法は、統合失調症スペクトラムまたはその他の精神病性障害に限定されない。理論に束縛されるものではないが、本明細書において開示されているＥＥＧ測定基準は、ＥＥＧ信号と基礎を成すヒト脳の生化学との間の相関によって応答を予測すると考えられる。精神病患者における処置に対する応答性の根底を成す脳生理学の特徴は、神経発達障害、双極性障害および関連障害、うつ病性障害、不安障害などを含む他の障害にまで及び得る。

特定の臨床領域（注意－覚醒度、推論問題解決および作業記憶）において処置に対する応答の予測が観察されたことに鑑みれば、本開示の方法は、統合失調症スペクトラムおよびその他の精神病性障害を含むがこれらに限定されない、これらの臨床領域（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｏｍａｉｎｓ）に影響を及ぼす精神障害に適用され得る。

本開示の方法に従って投与することができる、またはそれに対して応答者を同定することができる例示的な抗精神病薬（当技術分野では「定型抗精神病薬」として知られている）には、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、トリフロペラジンが含まれるが、これらに限定されない。

本開示の方法に従って投与することができ、またはそれに対して応答者を同定することができるさらなる例示的な抗精神病薬（当技術分野では「非定型抗精神病薬」として知られている）としては、限定されないが、アリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙとして市販されている）、アセナピン（Ｓａｐｈｒｉｓとして市販されている）、クロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌとして市販されている）、イロペリドン（Ｆａｎａｐｔとして市販されている）、ルラシドン（Ｌａｔｕｄａとして市販されている）、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａとして市販されている）、オランザピン／フルオキセチン（Ｓｙｍｂｙａｘとして市販されている）、パリペリドン（Ｉｎｖｅｇａとして市販されている）、パリペリドン、ピマバンセル（ｐｉｍａｖａｎｓｅｒ）、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌとして市販されている）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌとして市販されている）、ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎとして市販されている）またはこれらの誘導体が挙げられる。

グルタミン酸受容体アゴニストは、これまで、前臨床研究から予想される臨床的有用性を達成することができなかった。本開示の方法は、関連する計算方法および機器とともに、本開示の方法がなければ安全かつ効果的であり得なかったグルタミン酸受容体アゴニストによる処置の成功を提供する。

例示的なグルタミン酸受容体アゴニストには、Ｄ－セリン、ＣＴＰ－６９２（重水素化されたＤ－セリン）、ＳＡＧＥ－７１８（ＮＭＤＡ受容体における正のアロステリックモジュレーター［ＰＡＭ］）、サルコシン（ＧｌｙＴ－１阻害剤；グリシンも増加させる）、ＬＹ３７９２６８、エグルメガド、ポマグルメタド（ＬＹ２１４００２３）およびポマグルメタドメチオニル、またはこれらの薬学的に許容され得る塩が含まれる。

いくつかの実施形態において、グルタミン酸受容体アゴニストは、Ｄ－セリンまたはその薬学的に許容され得る塩である。

いくつかの実施形態において、グルタミン酸受容体アゴニストは、ＣＴＰ－６９２またはその薬学的に許容され得る塩である。

いくつかの実施形態において、グルタミン酸受容体アゴニストは、ＳＡＧＥ－７１８またはその薬学的に許容され得る塩である。

いくつかの実施形態において、グルタミン酸受容体アゴニストは、ＧｌｙＴ－１阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態において、グルタミン酸受容体アゴニストは、ビフォペルフィン（ｂｉｆｏｐｅｒｆｉｎ）、ＰＦ－３４６３２７５、ＧＳＫ１０１８９２１、Ｏｒｇ２５９３５、ＡＭＧ７４７、ＳＳＲ５０４７３４、ＳＳＲ１０３８００、ＤＣＣＣｙＢ、Ｒ２３１８５７、Ｒ２１３１２９、ＡＳＰ２５３５または前述のいずれかの誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩。これらの分子の化学構造が以下に提供されている。

いくつかの実施形態において、グルタミン酸受容体アゴニストは、サルコシンまたはその薬学的に許容され得る塩である。サルコシンは、ＧｌｙＴ－１阻害剤である；サルコシンは、グリシンも増加させる。

いくつかの実施形態において、グルタミン酸受容体アゴニストは、ＬＹ３７９２６８またはその薬学的に許容され得る塩である。

いくつかの実施形態において、グルタミン酸受容体アゴニストは、エグルメガドまたはその薬学的に許容され得る塩である。

いくつかの実施形態において、グルタミン酸受容体アゴニストは、ポマグルメタドまたはその薬学的に許容され得る塩である。

いくつかの実施形態において、グルタミン酸受容体アゴニストは、ポマグルメタドメチオニルまたはその薬学的に許容され得る塩である。

ポマグルメタド(pomaglumetad)は、代謝型グルタミン酸受容体グループＩＩサブタイプｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３に対する高度に選択的なアゴニストとして作用するアミノ酸類似体薬物である。ポマグルメタドはヒトにおいて低い経口吸収性および生物学的利用能を示すので、ポマグルメタドの治療的使用を調査するヒト研究は、プロドラッグであるポマグルメタドメチオニルに焦点を当ててきた。患者に与えられるポマグルメタドメチオニルの投与量は臨床試験によって異なったが、投与量は典型的には１日２回（ＢＩＤ）で１０ｍｇ～４０ｍｇの範囲であった。初期の第ＩＩ相単剤療法試験では、有効であることが示された投与量は４０ｍｇ ＢＩＤであった。この研究に参加している患者によって既に使用されていた抗精神病薬物に対する補助剤としてのポマグルメタドメチオニルの使用を調べるさらに後の試験では、より低い用量の２０ｍｇ ＢＩＤを使用した。この標的用量で１週間後に処置が十分に耐容された場合には、用量を４０ｍｇ ＢＩＤに増加させた。しかしながら、２０ｍｇ用量が十分に耐容されなかった場合には、用量を１０ｍｇに減少させた。

ＰＡＮＳＳ総スコアを用いて判定したところ、グルタミン酸受容体アゴニストがプラセボより有意により有効ではなかったので、ポマグルメタドメチオニルの臨床試験を中止した。本開示の機器および方法は、ＥＥＧ測定基準が、単独でまたは機械学習ベースのモデルを使用することと組み合わされて、グルタミン酸受容体アゴニスト（例えば、ポマグルメタドメチオニル）療法に応答する患者を選択することができ、および／またはＥＥＧ測定基準に基づいて臨床転帰を予測することができるという驚くべき発見に関する。

処置されている具体的な症状に応じて、このような薬剤は、液体（例えば、溶液、懸濁液またはエマルジョン）または固体剤形（カプセルまたは錠剤）に製剤化され得、全身的または局所的に投与され得る。薬剤は、例えば、当業者に公知であるように、持続（ｔｉｍｅｄ）放出形態、制御放出形態または持続徐放性放出形態で送達され得る。製剤化および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０^ｔｈｅｄ．）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出すことができる。適切な経路としては、経口、頬側、吸入スプレーによる、舌下、直腸、経皮、膣、経粘膜、経鼻または腸投与；筋肉内、皮下、髄内注射、および髄腔内、直接脳室内、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、もしくは眼内注射、または他の送達様式を含む非経口送達が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は経口で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は静脈内に投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は筋肉内に投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は髄腔内に投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は皮下に投与される。

本発明の薬学的組成物または組み合わせは、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレットまたは粒子状物質）であり得、有効成分の適切な投与量は、例えば、年齢、体重、性別、使用される投与経路または塩などの様々な要因に応じて異なり得る。

一般に、本明細書に開示されている処置の方法は、対象における疾患または症状の重症度の減少をもたらす。「減少」という用語は、疾患または症状の症候を阻害、抑制、減弱、弱化、停止または安定化することを意味する。

本明細書で使用される「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、有益なまたは所望の結果、例えば臨床結果を得ることを意味する。有益なまたは所望の結果としては、限定されないが、本明細書で定義される統合失調症の１またはそれを超える症状、例えば本明細書で定義される統合失調症の陽性症状または統合失調症の陰性症状の緩和を挙げることができる。処置の一態様は、例えば、前記処置が患者に対して最小限の有害作用を有するべきである、例えば、高いレベルの安全性を有するべきであることである。「緩和」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、症状の症候に関して、患者における症状の症候の頻度および大きさの少なくとも１つを低下させることを指す。一実施形態において、本明細書で使用される「処置方法」という用語は、「処置するための方法」を指す。

本開示の方法のいくつかの実施形態において、抗精神病薬（例えば、グルタミン酸受容体アゴニスト）は、所望の治療効果を引き起こすのに有効な量で（すなわち、治療有効量で）投与される。

本明細書で使用される「抗精神病薬」という用語は、統合失調症などの精神病性障害を処置するために使用される神経遮断薬を指す。一実施形態において、抗精神病薬は、例えば、定型抗精神病薬および非定型抗精神病薬を含む群から選択される。別の実施形態において、抗精神病薬は、定型抗精神病薬である。さらに別の実施形態において、抗精神病薬は非定型抗精神病薬である。

本明細書で使用される「定型抗精神病薬」という用語は、例えばブチロフェノン（例えば、ハロペリドール）、ジフェニルブチルピペリジン（例えば、ピモジド）、フェノチアジン（例えば、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン）およびチオキサンテン（例えば、チオチキセン）を含む群から選択される第１世代抗精神病薬を指す。一実施形態において、定型抗精神病薬は、ハロペリドール、ピモジド、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジンおよびチオチキセンまたはこれらの塩を含む群から選択される。

本明細書で使用される「非定型抗精神病薬」という用語は、例えばベンズアミド（例えば、スルトプリド）、ベンゾイソオキサゾール／ベンゾイソチアゾール（例えば、ルラシドン、パリペリドン、リスペリドン）、フェニルピペラジン／キノリノン（例えば、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、カリプラジン）、三環系抗うつ薬（例えば、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、アセナピン、ゾテピン）を含む群から選択される第２世代抗精神病薬を指す。一実施形態において、非定型抗精神病薬は、スルトプリド、ルラシドン、パリペリドン、リスペリドン、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、アセナピンおよびゾテピンまたはこれらの塩を含む群から選択される。

実施例
以下の具体的な実施例は例示であり、特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。

方法
前処理
データを受信した後に、データの形式を変換することができる（例えば、ファイル形式の変更）。（例えば、まばたきまたは頭皮の筋肉の動きに起因する）測定人為現象を除去し、それをフィルタリングするために、データはさらに処理することができる。これに加えてまたはこれに代えて、独立成分分析（ＩＣＡ）を実行することができる。ＩＣＡは、記録されたＥＥＧデータを機能的および空間的に分離された信号に分解することを可能にする過程であり（Ｏｎｔｏｎら、（２００６）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｉｏｂｅｈａｖ Ｒｅｖ３０（６）：８０８－８２２）、これは、信号のノイズ除去にも役立ち得る。以下の分析技術は、人為現象を含まないフィルタリングされたデータの他に、ＩＣＡによって明らかにされた推定ソース（ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ｓｏｕｒｃｅｓ）に適用することができる。

パワースペクトル分析
多数の異なる周波数での振動活動がヒトの脳において観察されてきた。これらは、慣例的に、デルタ（１～３サイクル／秒［Ｈｚ］）およびシータ（４～７Ｈｚ）の遅い周波数範囲；中間周波数、アルファ（８～１２Ｈｚ）およびベータ（１２～３０Ｈｚ）；およびガンマ帯域（４０～８０Ｈｚ）に分割される。

ＥＥＧ信号のフーリエ解析は、いわゆるパワースペクトル、すなわち、どの周波数が存在するかの指標、およびそれらの相対強度（またはパワー）を生成する。本発明者らの知る限りでは、このパワースペクトル分析は、薬物反応を予測するために、または統合失調症患者を下位分類するために首尾よく使用されたことは一度もない。

いくつかの例では、ＥＥＧ信号を解析するために、ウェーブレット解析を使用することができる。ウェーブレット解析は、同様の情報を提供するが、存在する周波数を決定するためにローリング時間窓（ｒｏｌｌｉｎｇ ｔｉｍｅ ｗｉｎｄｏｗ）を使用する方法である。これは、人為現象除去後に生じ得るより短い（＜１０秒）データセグメントの組に特によく適している。

べき乗則挙動
安静状態のＥＥＧ信号のパワースペクトルは、周波数領域で表示されると（すなわち、ｘ軸に振動の周波数、ｙ軸にパワーを有する）、対数－対数プロットで表示されたときにほぼ直線を形成する；図５参照（Ｍｉｌｌｅｒら（２０１９）ＰＬｏＳ Ｃｏｍｐｕｔ Ｂｉｏｌ ５（１２）：ｅ１０００６０９から）。

数学的には、これは、ｌｏｇ（Ｐ）＝ｋ－βｌｏｇ（ｆ）、または等価的にＰαｆ－β（＝１／ｆβ）として表すことができ、ここで、Ｐ＝パワー、ｆ＝周波数、－βはフィッティングされた線の勾配であり、ｋは定数である。この現象は、「べき乗則」スペクトルまたは「１／ｆノイズ」など、様々な用語で知られている。べき乗則指数βは、計算されている分解能に関係なく一定であるので、これは、しばしば「スケール不変」または「フラクタル」挙動（Ｌｏｗｅｎ ａｎｄ Ｔｅｉｃｈ，２００５）と呼ばれる。

処置応答
処置に対する応答は、以下のように、重要な臨床転帰尺度でのベースラインからの変化を計算することによって決定される。

陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）。相関は、陽性下位尺度（７から４９の範囲）、陰性下位尺度（７から４９）、総合精神病理下位尺度（１６から１１２）、およびＰＡＮＮＳ総スコア（３０から２１０）から構成される。

臨床的全般印象重症度尺度（ＣＧＩ－Ｓ）。これは、患者の症候の全体的な重症度を測定し、１～７の範囲である。

１６項目の陰性症状評価（ＮＳＡ－１６）。１６から９６の範囲の総スコアが使用される。

統合失調症統一見解認知機能評価バッテリー（ＭＣＣＢ）における認知を改善するための測定および処置研究これは、７つのドメインでの認知機能（処理の速度、作業記憶、言語学習、視覚的学習、推論および問題解決、注意／覚醒度および社会的認知）を評価する。

個人的・社会的機能遂行度（ＰＳＰ）尺度１００までの範囲であり、機能の４つの領域を評価する全スコアが使用される。

実施例１
ポマグルメタドメチオニル（ＬＹ－２１４００２３、または「ポマ」）は、代謝型（ｍＧｌｕＲ２／３）グルタミン酸受容体のアゴニストである実験的抗精神病薬物であり、ドーパミン受容体に対する公知の効果を有しない。このプロファイルは、ドーパミン（ＤＡ）系に作用するすべての現在使用されている抗精神病薬とは異なる。複数の第ＩＩ相および第ＩＩＩ相臨床試験は、この薬剤は統合失調症患者全体に対しては有効ではないかもしれないが、この薬剤が特有に有用である特定のサブグループが存在し得ることを示唆した。本発明者らの目的は、ポマによる処置に対して陽性応答を示す可能性がより高い統合失調症患者を同定するための新規ＥＥＧバイオマーカーを開発することであった。抗精神病薬処置応答者を予測するためにＥＥＧ読み取り値を使用する以前の試みは、大部分が失敗している。これらの研究は、一般に、ＤＡ作用性抗精神病薬を研究した。さらに、本発明者らは、追加のＥＥＧ尺度、例えば、光刺激に対する応答、べき乗則指数（ＰＬＥ）の大きさを調べたが、これは本発明者らの知る限り、以前の予測研究において使用されたことはない。

方法
本研究では、臨床試験ＮＣＴ００８４５０２６（Ｎ＝１１７）およびＮＣＴ０１０５２１０３（Ｎ＝１９６）からのデータを使用し、ポマ対標準ケアの抗精神病薬で処置された統合失調症の男性および女性患者を研究した。安静状態および患者が１～３０Ｈｚの範囲の周波数で光刺激（閃光）に曝露されたときの両方で、標準的な１９リ－ドのモンタージュ（図４）を使用して処置前期間にＥＥＧ記録を取った。本発明者らは、デルタ（１～４Ｈｚ）、シータ（４～７Ｈｚ）、アルファ（８～１３Ｈｚ）、ベータ（１３～３０Ｈｚ）およびガンマ（３０～８０Ｈｚ）周波数帯域での活動の強度を決定するために、安静時ＥＥＧデータを公知のパワースペクトル分析に供した。本発明者らは、刺激された周波数でのパワーのみを計算し、安静状態での記録については、べき乗則指数（ＰＬＥ；「フラクタル指数」としても知られる）を計算した。安静状態のＥＥＧ信号のパワースペクトルは、周波数領域で表示されると、すなわち振動周波数の関数としてパワーをグラフで表示すると、対数－対数プロットで表示されたときにほぼ直線を形成することが多く、フィッティングされた線の傾きがＰＬＥである（例えば、図５を参照）。本発明者らは、各ＥＥＧ電極についてすべての予測尺度を計算した。

陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）ならびにＭＡＴＲＩＣＳ統一見解認知機能評価バッテリー（ＭＣＣＢ）およびその７つの個々の認知領域評価尺度を含むいくつかの臨床転帰尺度での、ベースラインから試験エンドポイントへの百分率変化として、ポマ処置に対する応答を取り扱い可能にした。本発明者らは、処置前条件における本発明者らの計算されたＥＥＧ測定基準のいずれかと処置転帰との間に有意な関係が存在するかどうかを決定するために、統計解析を実施した。ＰＡＮＮＳＳの陽性症状としては、妄想、概念の統合障害、幻覚、興奮、誇大性、猜疑心／被害妄想、敵意などを挙げることができる。ＰＡＮＮＳＳの陰性症状としては、情動の平板化、情動的引きこもり、疎通性の障害、受動性／意欲低下による社会的引きこもり、抽象的思考の困難、会話の自発性と流暢さの欠如、常同的思考などを挙げることができる。

結果
驚くべきことに、本発明者らは、臨床転帰と相関し、ポマによる処置に対する応答を予測するいくつかの処置前ＥＥＧ測定基準を特定した（表１Ａおよび表１Ｂ）。

例えば：（１）３０Ｈｚの光刺激された条件では、ＭＣＣＢの注意－覚醒度ドメインスコアによって測定されたところ、ＥＥＧリードＴ６における処置前低ガンマ（３０Ｈｚ）活動と認知の処置後改善との間に正の相関が存在した（ｒ＝０．３８５、ｐ＝０．０００００１）（表１Ａの６行目）。相関係数は０．３４から０．３９の範囲であり、他の後頭および下位リードでの有意性の水準と類似していた（図６）。（２）１５Ｈｚの光刺激された条件では、ＭＣＣＢの推論問題解決ドメインスコアによって測定されたところ、ＥＥＧリードＴ５における処置前低ベータ（１５Ｈｚ）活動と認知の処置後改善との間に正の相関が存在した（ｒ＝０．２４４、ｐ＝０．００４９３２）（表１Ａの１０行目）。相関係数は０．１９から０．２４の範囲であり、他の左側頭・頭頂リードでの有意性水準と類似していた（図７）。（３）左中央電極Ｃ３については、処置前ＰＬＥとＭＣＣＢの作業記憶（ＷＭ）ドメインスコアの改善との間に正の相関が存在していた（ｒ＝０．２８８、ｐ＝０．０００５５８）（表１Ｂの１７行目）。０．２５から０．３１の相関係数が、同様の有意水準で、他の前頭・中央リードにおいて見られた（図８）。

この効果（左中央電極Ｃ３における処置前ＰＬＥ）を例に取り、処置応答の定義として５０％のＷＭ成績の改善を用いて、受信者操作曲線（ＲＯＣ）分析により、リードＣ３でのＰＬＥが、０．７５０の感度および０．８９７の特異度で、ポマ応答者を同定できることが明らかになった（ＡＵＣ＝０．８０９、ｐ＝０．０３９）（図９）。全部で、２３リードレベルの関係が、比較的高い効果サイズおよび頑強な統計的有意性を有し、したがって潜在的な臨床的有用性を有すると判断された（表１Ａおよび表１Ｂ）。特に、本発明者らが特定したすべての応答変数は、陽性もしくは陰性症状または精神病理学の他の尺度ではなく、認知機能の改善を含んでいた。正のＥＥＧ予測子は、１つの特定の皮質領域中には生じなかった。

要するに、このデータは、認知改善に関して類のない利益を示し、特定のＥＥＧ「スペクトルフィンガープリント」によって特徴付けられ得る患者サブグループが存在することを実証している。

実施例２
本発明者らは、処置転帰の事前的バイオマーカーとして役立つ個々のＥＥＧベースの処置前測定基準を特定した。ポマ以外の他の向精神薬および統合失調症以外の様々な症状も、公知の方法のみでは理解することが困難であり得る応答者対非応答者におけるＥＥＧ活動の固有のパターンをもたらし得るので、本明細書に記載される方法論は、ポマ以外の他の向精神薬および統合失調症以外の様々な症状に適用することができる。処置状況では、薬物に応答する可能性が高い者を特定し、したがって薬理学的な試行錯誤に費やされる時間およびリソースを減少させることができることには、明確な価値がある。また、本発明者らが開発した種類のマーカーは、臨床試験のための患者標本を絞り込むために使用することができ、より小規模な研究およびより短期の試験、ならびに全体的により低い薬物開発コストをもたらす可能性がある。

実施例３
ポマに独特に応答する特定の脳表現型は、実施例１および２に記載されている効果の組み合わせによって特徴付けられる。このようなパターンを特定するために、本発明者らは、深層学習人工ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）を使用する人工知能（ＡＩ）アプローチを開発した。この方法論は、複数の入力を伴う複雑な非線形パターン認識タスクによく適している。その結果得られる「複合バイオマーカー」は、同定された効果のすべてを考慮に入れており、任意の単独の予測子よりも頑強な予測子である。

本発明者らは、各々が表１のバイオマーカーの１つに対応する２３のノードの入力層と、３３のノードからなる隠れ層１および７つのノードからなる隠れ層２という２つの隠れ層と、アクティブな場合は「応答者」を表し、非アクティブな場合は「非応答者」を表す１つのノードからなる出力層という４つの層からなるディープニューラルネットワークを作製することを提案する。モデルは、４層モデルとすることができ、第１および第２の隠れ層層内のノードの数は、

とすることができ、それぞれ、ノード、ｍは出力ニューロンの数であり、Ｎは学習されるサンプルの数である。使用される伝達関数は、いわゆる正規化線形ユニット（ＲｅＬＵ）、（ｆ（ｚ）＝ｍａｘ（ｚ、０））である。

最適なネットワークアーキテクチャ（例えば、層の数、層当たりのノードの数）を達成することは、最適化の課題としてアプローチすることができる。この問題に対処するために、「進化的アプローチ」、「構成的アプローチ」または「枝刈りアプローチ」（本発明者らが使用することを選択した方法）など、いくつかの異なる方法論が提案されている（Ｔｈｏｍａｓ ａｎｄ Ｓｕｈｎｅｒ，２０１５）。このアプローチによれば、大型のネットワークから始まる。訓練の過程で、特定のパラメータが利用されていない（例えば、いくつかの接続の重み付けは０またはほぼ０になる。）ことが明らかになり得る。これらは、次いで、除去される。このアプローチは非常に効果的なネットワークをもたらすことができるが、欠点は、この過程が多大な計算を要することがあり得ることである。本発明者らの研究室が所有し、これらのモデルを実行するために使用される予定である７２のプロセッサコンピュータクラスタを前提とすれば、これは重要な考慮事項ではない。枝刈りアプローチが適切な結果を生成できなければ、他のモデル構築アプローチを使用することができ、これは必然的に試行錯誤の過程である。

Claims (57)

1. 抗精神病薬で患者を処置する方法であって、
   前記患者から脳波（ＥＥＧ）信号を取得すること、または取得したこと、および
   １またはそれを超えるＥＥＧ測定基準を測定すること、または測定したことにより、前記患者を抗精神病薬応答者として同定すること、
   によって、前記患者を抗精神病薬応答者として同定することと、
   前記患者が抗精神病薬応答者であれば、次いで前記抗精神病薬を投与することと、
   を含む、方法。
2. 測定することが、処置前に行われる、請求項１に記載の方法。
3. 前記抗精神病薬が、グルタミン酸受容体アゴニストである、請求項１または請求項２に記載の方法。
4. 前記抗精神病薬が、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ２／３）アゴニストである、請求項３に記載の方法。
5. 前記ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストが、ポマグルメタドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項４に記載の方法。
6. 前記ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストが、ポマグルメタドメチオニルまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項４に記載の方法。
7. 前記１またはそれを超えるＥＥＧ測定基準が、１またはそれを超える脳位置における１またはそれを超える電気生理学的挙動を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記１またはそれを超えるＥＥＧ測定基準が、前記対象の刺激下での１またはそれを超える脳位置における１またはそれを超える電気生理学的挙動を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記刺激が、光刺激、電気刺激、磁気刺激、触覚刺激または音響刺激である、請求項８に記載の方法。
10. 刺激下での前記電気生理学的挙動が、
    

    

    から選択される、請求項８または９に記載の方法。
11. 前記１またはそれを超えるＥＥＧ測定基準が、１またはそれを超える脳位置における安静状態での１またはそれを超える電気生理学的挙動を含み、前記脳位置での前記電気生理学的挙動が、
    

    

    から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
12. 複数の臨床処置転帰からの各臨床処置転帰が、閾値または受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線に基づいて応答性および非応答性として分類される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記同定する工程が、プロセッサによって実行される命令を表すコードを記憶する非一時的なプロセッサ可読媒体によって行われ、前記コードは、前記プロセッサに、
    前記患者の前記１またはそれを超える脳位置から記録された前記ＥＥＧ信号を受信させ；
    前記ＥＥＧ信号を前記１またはそれを超えるＥＥＧ測定基準に変換させ；および
    前記ＥＥＧ測定基準を受信し、前記患者を抗精神病薬応答者として同定するように構成されたモデルを実行させるためのコードを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記モデルが、機械学習モデルであり、前記非一時的なプロセッサ可読媒体が、
    複数のＥＥＧ測定基準と前記複数のＥＥＧ測定基準に関連する複数の臨床処置転帰とを含む訓練セットに基づいて前記機械学習モデルを訓練するためのコードをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
15. 前記複数の臨床処置転帰からの各臨床処置転帰が、ＭＡＴＲＩＣＳ（商標）統一見解認知機能評価バッテリー（ＭＣＣＢ（商標））、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）スコアおよび臨床的全般印象重症度尺度（ＣＧＩ－Ｓ）の少なくとも１つに基づいて決定される、請求項１３に記載の方法。
16. 前記複数の臨床処置転帰が、前記ＰＡＮＮＳＳの少なくとも１つの陽性症状の減少を含む、請求項１５に記載の方法。
17. 前記複数の臨床処置転帰が、前記ＰＡＮＮＳＳの少なくとも１つの陰性症状の減少を含む、請求項１５に記載の方法。
18. 前記抗精神病薬応答者が、作業記憶成績の上昇によって定義される、請求項１に記載の方法。
19. 前記抗精神病薬応答者が、注意－覚醒度の増加によって定義される、請求項１に記載の方法。
20. 前記抗精神病薬応答者が、推論問題解決の向上によって定義される、請求項１に記載の方法。
21. 前記機械学習モデルが、順伝播型機械学習モデル、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、グラフニューラルネットワーク（ＧＮＮ）、自己符号化器またはトランスフォーマーニューラルネットワークを含む、請求項１３に記載の方法。
22. 前記機械学習モデルが、ロジスティック回帰モデル、単純ベイズ分類器、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ランダムフォレスト、決定木またはエクストリーム勾配ブースティング（ＸＧＢｏｏｓｔ）モデルを含む、請求項１３に記載の方法。
23. 前記ＥＥＧ測定基準が、べき乗則指数を含む、請求項１に記載の方法。
24. 前記ＥＥＧ信号が、デルタ帯域、シータ帯域、アルファ帯域、ベータ帯域またはガンマ帯域において取得される、請求項１に記載の方法。
25. 前記同定する工程が、多くとも１つ、多くとも２つ、または多くとも３つのＥＥＧ測定基準を使用して前記患者を抗精神病薬応答者として同定する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記患者が、精神病性障害に罹患しているか、または精神病性障害のリスクがある、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. プロセッサによって実行される命令を表すコードを記憶する非一時的なプロセッサ可読媒体であって、前記コードは、前記プロセッサに、
    前記患者の１またはそれを超える脳位置から記録された脳波（ＥＥＧ）信号を受信させ；
    前記ＥＥＧ信号を１またはそれを超えるＥＥＧ測定基準に変換させ；および
    前記１またはそれを超えるＥＥＧ測定基準を受信し、前記１またはそれを超えるＥＥＧ測定基準に基づいて前記患者を抗精神病薬応答者として同定するように構成されたモデルを実行させるためのコードを含む、非一時的なプロセッサ可読媒体。
28. 前記抗精神病薬が、グルタミン酸受容体アゴニストである、請求項２７に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
29. 前記ＥＥＧ信号が、処置前に記録される、請求項２７に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
30. 前記抗精神病薬が、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ２／３）アゴニストである、請求項２７に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
31. 前記ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストが、ポマグルメタドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項３０に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
32. 前記ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストが、ポマグルメタドメチオニルまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項３０に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
33. 前記１またはそれを超えるＥＥＧ測定基準が、べき乗則指数を含む、請求項２７に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
34. 前記患者からのＥＥＧ信号を記録するためのコードをさらに含む、請求項２７に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
35. 前記ＥＥＧ信号が変換される前に、前記ＥＥＧ信号から、前記患者が動く期間および前記患者が目をまばたきする期間を含む測定人為現象を除去する、および
    前記ＥＧＧ信号を分解し、前記ＥＧＧ信号からノイズを除去するために、前記ＥＥＧ信号が変換される前に、独立成分分析（ＩＣＡ）を実行する、
    ためのコードをさらに含む、請求項２９に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
36. 前記ＥＥＧ信号を記録することが、安静状態においてである、請求項２７に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
37. 前記ＥＥＧ信号を記録することが、刺激に曝露されているときである、請求項２７に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
38. 前記刺激が、光刺激である、請求項３７に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
39. 前記刺激が、電気刺激、磁気刺激、触覚刺激または音響刺激である、請求項３７に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
40. 前記モデルが、機械学習モデルであり、前記非一時的なプロセッサ可読媒体が、
    複数のＥＥＧ測定基準と前記複数のＥＥＧ測定基準に関連する複数の臨床処置転帰とを含む訓練セットであって、前記複数のＥＥＧ測定指標が前記１またはそれを超えるＥＥＧ測定基準を含む、訓練セットに基づいて前記機械学習モデルを訓練するためのコードをさらに含む、請求項２７に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
41. 前記複数の臨床処置転帰からの各臨床処置転帰が、閾値または受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線に基づいて応答性および非応答性として分類される、請求項４０に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
42. 前記複数の臨床処置転帰からの各臨床処置転帰が、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線に基づいて応答性および非応答性として分類される、請求項４０に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
43. 前記複数の臨床処置転帰からの各臨床処置転帰が、ＭＡＴＲＩＣＳ（商標）統一見解認知機能評価バッテリー（ＭＣＣＢ（商標））、陽性症状評価尺度、陰性症状評価尺度および臨床的全般印象重症度尺度（ＣＧＩ－Ｓ）の少なくとも１つに基づいて決定される、請求項４０に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
44. 前記複数の臨床処置転帰が、前記ＰＡＮＮＳＳの少なくとも１つの陽性症状の減少を含む、請求項４０に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
45. 前記複数の臨床処置転帰が、前記ＰＡＮＮＳＳの少なくとも１つの陰性症状の減少を含む、請求項４０に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
46. 前記抗精神病薬応答者が、作業記憶成績の上昇によって定義される、請求項２７に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
47. 前記抗精神病薬応答者が、注意－覚醒度の増加によって定義される、請求項２７に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
48. 前記抗精神病薬応答者が、推論問題解決の向上によって定義される、請求項２７に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
49. 前記抗精神病薬応答者が、作業記憶成績によって定義される、請求項２７に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
50. 前記機械学習モデルが、順伝播型機械学習モデル、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、グラフニューラルネットワーク（ＧＮＮ）、自己符号化器またはトランスフォーマーニューラルネットワークを含む、請求項４０に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
51. 前記機械学習モデルが、ロジスティック回帰モデル、単純ベイズ分類器、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ランダムフォレスト、決定木またはエクストリーム勾配ブースティング（ＸＧＢｏｏｓｔ）モデルを含む、請求項４０に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
52. 前記ＥＥＧ信号が、デルタ帯域、シータ帯域、アルファ帯域、ベータ帯域またはガンマ帯域において取得される、請求項２７に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
53. 前記１またはそれを超えるＥＥＧ測定基準が、刺激下での１またはそれを超える脳位置における１またはそれを超える電気生理学的挙動を含む、請求項２７に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
54. 前記刺激が、光刺激、電気刺激、磁気刺激、触覚刺激または音響刺激である、請求項５３に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
55. 刺激下での前記電気生理学的挙動が、
    

    

    から選択される、請求項５３に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
56. 前記１またはそれを超えるＥＥＧ測定基準が、１またはそれを超える脳位置における安静状態での１またはそれを超える電気生理学的挙動を含み、前記脳位置での前記電気生理学的挙動が、
    

    

    から選択される、請求項２７に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。
57. 前記患者が、精神病性障害に罹患しているか、または精神病性障害のリスクがある、請求項２７～５５のいずれか一項に記載の非一時的なプロセッサ可読媒体。

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