JP2022544108A - 一塩基多型及びその使用 - Google Patents
一塩基多型及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022544108A JP2022544108A JP2022507346A JP2022507346A JP2022544108A JP 2022544108 A JP2022544108 A JP 2022544108A JP 2022507346 A JP2022507346 A JP 2022507346A JP 2022507346 A JP2022507346 A JP 2022507346A JP 2022544108 A JP2022544108 A JP 2022544108A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nampt
- snp
- snps
- mice
- prostate cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 title claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 88
- 108010064862 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 claims abstract description 43
- 102000015532 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 137
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 136
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 70
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 43
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 claims description 42
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 claims description 42
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 36
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 28
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 22
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 claims description 16
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 13
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 claims description 8
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 101000998855 Homo sapiens Nicotinamide phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 claims description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 6
- 102000000418 human nicotinamide phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 claims description 6
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 claims description 6
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002493 microarray Methods 0.000 claims description 5
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 4
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 4
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 claims description 4
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 3
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 3
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 claims description 3
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 claims description 3
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 3
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 claims description 3
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 claims description 3
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims description 3
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 claims description 3
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 claims description 2
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 178
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 117
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 100
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 88
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 60
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 56
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 55
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 49
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 43
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 35
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 34
- 102100033223 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 31
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 31
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 31
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 30
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 30
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 30
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 29
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 29
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 27
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 27
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 25
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 25
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 19
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 18
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 17
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 17
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 17
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 14
- QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N crotaleschenine Natural products O1C(=O)C(C)C(C)C(C)(O)C(=O)OCC2=CCN3C2C1CC3 QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 14
- QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N monocrotaline Chemical compound C1OC(=O)[C@](C)(O)[C@@](O)(C)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]2CCN3[C@@H]2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N 0.000 description 14
- QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N monocrotaline Natural products C1OC(=O)C(C)(O)C(O)(C)C(C)C(=O)OC2CCN3C2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 14
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 13
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 13
- 239000000104 diagnostic biomarker Substances 0.000 description 13
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 13
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 13
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 13
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 12
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 12
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 10
- 208000020875 Idiopathic pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 10
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 9
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 8
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 7
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 7
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 6
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 6
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 6
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 6
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 238000009015 Human TaqMan MicroRNA Assay kit Methods 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 5
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 5
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 208000013883 Blast injury Diseases 0.000 description 4
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 4
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010048043 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 206010037765 Radiation pneumonitis Diseases 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 102100037791 Macrophage migration inhibitory factor Human genes 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233855 Orchidaceae Species 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 102000008233 Toll-Like Receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010060804 Toll-Like Receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000008382 alveolar damage Effects 0.000 description 2
- -1 amiodarone Chemical compound 0.000 description 2
- 238000009167 androgen deprivation therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 238000003935 denaturing gradient gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 2
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000003500 gene array Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- PPUXXDKQNAHHON-BJLQDIEVSA-N (3s)-n-cyclopropyl-3-[[(2r)-3-(cyclopropylmethylsulfonyl)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanoyl]amino]-2-oxopentanamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(=O)C(=O)NC1CC1)N[C@@H](C=1C=CC(F)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)CC1CC1 PPUXXDKQNAHHON-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- 102100038028 1-phosphatidylinositol 3-phosphate 5-kinase Human genes 0.000 description 1
- 101710145421 1-phosphatidylinositol 3-phosphate 5-kinase Proteins 0.000 description 1
- LVXLCZPTUBQNHH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[1-(carboxymethylamino)-3-(2-chloro-1,1,2-trifluoroethyl)sulfanyl-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(CSC(F)(F)C(F)Cl)C(=O)NCC(O)=O LVXLCZPTUBQNHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 1
- 102000009075 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010048036 Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101100339431 Arabidopsis thaliana HMGB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010003504 Aspiration Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009691 Clubbing Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 102000015225 Connective Tissue Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010039419 Connective Tissue Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010060902 Diffuse alveolar damage Diseases 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 108010001517 Galectin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039558 Galectin-3 Human genes 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 108700010013 HMGB1 Proteins 0.000 description 1
- 101150021904 HMGB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100132706 Homo sapiens NAMPT gene Proteins 0.000 description 1
- 101000693269 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- 102000009073 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 102000010645 MutS Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010038272 MutS Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 102000008080 Pancreatitis-Associated Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074467 Pancreatitis-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002787 Pregnancy Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010061473 Pulmonary radiation injury Diseases 0.000 description 1
- 206010037437 Pulmonary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 108700008242 S-(2-chloro-1,1,2-trifluoroethyl)glutathione Proteins 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102100025747 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010285 Ventilator-Induced Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- NGBKFLTYGSREKK-PMACEKPBSA-N Z-Val-Phe-H Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NGBKFLTYGSREKK-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 238000007844 allele-specific PCR Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 1
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N amiodarone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCCN(CC)CC)C(I)=C1 IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229950002889 apilimod Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 238000012098 association analyses Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 description 1
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 108010007877 calpain inhibitor III Proteins 0.000 description 1
- 239000002371 cardiac agent Substances 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002038 chemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000002817 coal dust Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035196 congenital hypomyelinating 2 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002681 cryosurgery Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002852 cysteine proteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 108010018033 endothelial PAS domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 108091007231 endothelial receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- 208000028327 extreme fatigue Diseases 0.000 description 1
- 208000020735 familial prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007614 genetic variation Effects 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000002117 illicit drug Substances 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 238000000504 luminescence detection Methods 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229960001039 macitentan Drugs 0.000 description 1
- JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N macitentan Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C=1C(NS(=O)(=O)NCCC)=NC=NC=1OCCOC1=NC=C(Br)C=N1 JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- HSKAZIJJKRAJAV-KOEQRZSOSA-N n-[(e)-(3-methylphenyl)methylideneamino]-6-morpholin-4-yl-2-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(\C=N\NC=2N=C(OCCC=3N=CC=CC=3)N=C(C=2)N2CCOCC2)=C1 HSKAZIJJKRAJAV-KOEQRZSOSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 239000000101 novel biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000003499 nucleic acid array Methods 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 201000003144 pneumothorax Diseases 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 208000012113 pregnancy disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 description 1
- 230000000191 radiation effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124553 radioprotectant Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000529 riociguat Drugs 0.000 description 1
- WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N riociguat Chemical compound N1=C(N)C(N(C)C(=O)OC)=C(N)N=C1C(C1=CC=CN=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1F WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 208000026425 severe pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 238000003201 single nucleotide polymorphism genotyping Methods 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 description 1
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6813—Hybridisation assays
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
炎症状態に関連するNAMPTプロモータ内の一塩基多型(SNP)を同定する方法が提供される。被験者の炎症状態を診断及び治療する方法も提供される。
Description
関連出願
本願は、2019年8月7日に出願された米国仮出願第62/883934号の優先権を主張ものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
本願は、2019年8月7日に出願された米国仮出願第62/883934号の優先権を主張ものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
配列表
本願は、ASCII形式で電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。2020年8月7日に作成された上記ASCIIコピーは、A110808_1040WO_Seq_Listing_ST25.txtと命名され、サイズが15054バイトである。
本願は、ASCII形式で電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。2020年8月7日に作成された上記ASCIIコピーは、A110808_1040WO_Seq_Listing_ST25.txtと命名され、サイズが15054バイトである。
本発明は、一般に、炎症、癌及び分子生物学の分野に関する。本発明は、一塩基多型(SNP)を検出する方法、炎症性疾患及び癌の発症リスクの増大を予測する方法、及びSNPを使用して治療に対する患者(癌又は他)の応答性を決定する方法を提供する。
炎症性疾患は、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、放射線誘発肺損傷(RILI)、肺高血圧症又は肺線維症を含む炎症を特徴とする一連の障害及び状態を含む。そのような状態を診断及び治療するための改善された方法が当技術分野で必要とされている。
更に、癌は、ほとんどの先進国で罹患率及び死亡率の主要原因である。しかし、癌のリスクを予測し、特定の治療レジメンに対する被験者の応答性と癌の診断後の効果的な治療オプションを予測するための特定の方法はほとんど知られていないため、多くの研究が前述の要因に対処する方法の改善に焦点を合わせている。
特に前立腺癌(PCa)は、PCaの進行及び再発を止める療法の満たされていない要求を表す。PCaは一般に、最初がアンドロゲン抑制療法(ADT)の一次治療を行った後に無痛性腫瘍であるが、ADT療法の5-10年後に広範囲によく再発する(85%)。臓器限定性PCa(95%の生存率)から浸潤性及び転移性癌(30%の生存率)への移行をターゲットにすることは、PCaの致死性に影響を与えることに最も重要である。アンドロゲン非依存性原発腫瘍に対する細胞毒性癌療法は、転移性病変を根絶するのに効果がある。無痛性疾患からカプセルから脱出して転移する侵襲性癌の表現型へのPCa移行の基礎の現在の概念は、炎症性シグナル伝達経路の重要な役割を含む。
PCaの罹患率及び死亡率の低下には、PCaの腺脱出及び転移進行に影響を与える人種特有の危険因子の同定と、この進行を予告する人種特有のバイオマーカーの同定と、この進行を軽減する、新規で効果的な個別化アプローチの開発と、が含まれる。新規な人種特有のバイオマーカーの欠如、人種特有のPCa危険因子に関する情報の不足、及び効果的な個別化療法の欠如は、PCaの進行と致命的な疾患の発症と闘うための深刻な満たされていない要求である。
自然免疫の調節及び癌腫瘍に関連する炎症性損傷の低減、特にNFkB依存性炎症カスケードの調節は、前立腺癌の発生及び治療抵抗性の両方に重要であってもよい。
PCaの治療及び生存率を改善するために、特にPCaの進行を阻害するために、特定の療法に対する患者の応答性を予測するバイオマーカーが必要である。このようなマーカーの非限定的な例には、ビスファチンとも呼ばれるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)などのサイトカインを調節する遺伝子の一塩基多型(SNP)が含まれる。本発明の少なくともいくつかの実施形態では、無痛性から侵襲性前立腺癌への移行に関連するNAMPTプロモータ内のSNPを同定する。本発明の少なくともいくつかの実施形態は、PCa疾患の進行のリスクのある可能性がある患者を同定するための手段を提供する。被験者の前立腺癌を診断及び治療する方法も提供される。
いくつかの実施形態では、侵襲性前立腺癌を発症するリスクのある被験者を同定する方法が本明細書で提供され、該方法は、(a)無痛性前立腺癌を有する被験者からサンプルを採取するステップと、(b)サンプル中のヒトニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)に関連する少なくとも1つの一塩基多型(SNP)の存在を検出するステップと、を含む。少なくとも1つのSNPは、rs7789066、rs61330082、rs9770242、rs59744560、rs116647506、rs1319501、rs114382471及びrs190893183からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、被験者は、遺伝性の無痛性前立腺癌を有する。
いくつかの実施形態では、被験者は、rs7789066、rs61330082、rs9770242、rs59744560、rs116647506、rs1319501、rs114382471及びrs190893183からなる群から選択された少なくとも2つのSNP、少なくとも3つのSNP、少なくとも4つのSNP、少なくとも5つのSNP、少なくとも6つのSNP、少なくとも7つのSNPS、又は8つのSNPを有する。具体的な実施形態では、該方法は、rs7789066、rs61330082、rs9770242、rs59744560、rs116647506、rs1319501、rs114382471及びrs190893183からなる群から選択された少なくとも2つのSNPを検出するステップを含む。
いくつかの実施形態では、該方法は、rs7789066、rs61330082、rs9770242及びrs59744560からなる群から選択された少なくとも1つのSNPを検出するステップを含む。
いくつかの実施形態では、該方法は、rs116647506、rs61330082、rs114382471及びrs190893183からなる群から選択された少なくとも1つのSNPを検出するステップを含む。
侵襲性前立腺癌を発症するリスクのある被験者を同定する方法のいくつかの実施形態では、被験者はアフリカ系である。
侵襲性前立腺癌を発症するリスクのある被験者を同定する方法のいくつかの実施形態では、検出は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、SNPマイクロアレイ、SNP制限断片長多型(SNP-RFLP)、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション(DASH)、プライマー伸長(MALDI-TOF)質量分析、一本鎖高次構造多型及び/又は次世代シーケンシング(NGS)の使用を含む。
侵襲性前立腺癌を発症するリスクのある被験者を同定する方法のいくつかの実施形態では、検出は、SNPを含むヌクレオチド配列又はそれに相補的なヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブとサンプルとを接触させることと、オリゴヌクレオチドプローブの選択的ハイブリダイゼーションを検出することとを含む。ある実施形態では、SNPを含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブは、SNPを取り囲む各側に200塩基対を含む。いくつかの実施形態では、配列番号18に示されたヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドプローブは、rs7789066を含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズし、配列番号19に示されたヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドプローブは、rs61330082を含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズし、配列番号20に示されたヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドプローブは、rs9770242を含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズし、配列番号21に示されたヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドプローブは、rs59744560を含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズし、及び/又は配列番号22に示されたヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドプローブは、rs1319501を含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズする。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドプローブは、検出可能な標識を含み、プローブの選択的ハイブリダイゼーションを検出することは、検出可能な標識を検出することを含む。具体的な実施形態では、検出可能な標識は、蛍光標識、発光標識、放射性核種、又は化学発光標識を含む。他の実施形態では、オリゴヌクレオチドプローブは、蛍光部分及び蛍光消光剤を含む、二重標識されたオリゴヌクレオチドプローブを含む。
いくつかの実施形態では、侵襲性前立腺癌を発症するリスクのある被験者を同定する方法は、ベースラインNAMPTプロモータ活性レベルよりも高いNAMPTプロモータ活性レベルに関連する1つ以上の追加のSNPを検出するステップを更に含む。
侵襲性前立腺癌を発症するリスクのある被験者を同定する前述の方法のいくつかの実施形態では、サンプルは血漿サンプルである。
いくつかの実施形態は、無痛性前立腺癌を有する被験者を治療する方法を提供し、該方法は、(a)無痛性前立腺癌を有する被験者からサンプルを採取するステップと、(b)rs7789066、rs61330082、rs9770242、rs59744560、rs116647506、rs1319501、rs114382471及びrs190893183からなる群から選択されたサンプル中の少なくとも1つのSNPの有無を検出するステップと、(c)(i)有効量のeNAMPT阻害剤及び/又は(ii)放射線療法(例えば、外部ビーム放射線及び/又は近接照射療法)、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH-RH)アゴニスト(例えば、リュープロレリン、ゴセレリン、トリプトレリン及び/又はヒストレリン)などのホルモン療法、又は体がテストステロン(例えば、ケトコナゾール及び/又はアビラテロン)を産生するのを防ぐ他の薬物療法、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド及び/又はエンザルタミド)、化学療法、及び生物学的療法(例えば、シプロイセルT)の1つ以上を、侵襲性前立腺癌を発症するリスクのある被験者に投与して、無痛性前立腺癌を有する被験者を治療するステップと、を含む。少なくとも1つのSNPの存在は、被験者が侵襲性前立腺癌を発症するリスクがあることを示す。
無痛性前立腺癌を有する被験者を治療する方法のいくつかの実施形態では、サンプルは血漿サンプルである。
無痛性前立腺癌を有する被験者を治療する方法のいくつかの実施形態では、該方法は、rs7789066、rs61330082、rs9770242、rs59744560、rs116647506、rs1319501、rs114382471及びrs190893183からなる群から選択された少なくとも2つのSNP、少なくとも3つのSNP、少なくとも4つのSNP、少なくとも5つのSNP、少なくとも6つのSNP、少なくとも7つのSNPS、又は8つのSNPを検出するステップを含む。いくつかの実施形態では、SNPは、rs7789066、rs61330082、rs9770242及びrs59744560からなる群から選択される。他の実施形態では、SNPは、rs116647506、rs61330082、rs114382471及びrs190893183からなる群から選択される。
無痛性前立腺癌を有する被験者を治療する方法のいくつかの実施形態では、被験者はアフリカ系である。
無痛性前立腺癌を有する被験者を治療する方法のいくつかの実施形態では、検出は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、SNPマイクロアレイ、SNP制限断片長多型(SNP-RFLP)、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション(DASH)、プライマー伸長(MALDI-TOF)質量分析、一本鎖高次構造多型及び/又は次世代シーケンシング(NGS)の使用を含む。いくつかの実施形態では、SNPの存在は、SNPを含むヌクレオチド配列又はそれに相補的なヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブとサンプルとを接触させることと、オリゴヌクレオチドプローブの選択的ハイブリダイゼーションを検出することとにより決定される。ある実施形態では、SNPを含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブは、SNPを取り囲む各側に200塩基対を含む。特定の実施形態では、配列番号18に示されたヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドプローブは、rs7789066を含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズし、配列番号19に示されたヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドプローブは、rs61330082を含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズし、配列番号20に示されたヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドプローブは、rs9770242を含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズし、配列番号21に示されたヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドプローブは、rs59744560を含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズし、及び/又は配列番号22に示されたヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドプローブは、rs1319501を含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズする。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドプローブは、検出可能な標識を含み、プローブの選択的ハイブリダイゼーションを検出することは、検出可能な標識を検出することを含む。特定の実施形態では、検出可能な標識は、蛍光標識、発光標識、放射性核種、又は化学発光標識を含む。更なる実施形態では、オリゴヌクレオチドプローブは、蛍光部分及び蛍光消光剤を含む、二重標識されたオリゴヌクレオチドプローブを含む。
無痛性前立腺癌を有する被験者を治療する方法のいくつかの実施形態では、該方法は、ベースラインNAMPTプロモータ活性レベルよりも高いNAMPTプロモータ活性レベルに関連する1つ以上の追加のSNPを検出するステップを更に含む。具体的な実施形態では、ベースラインNAMPTプロモータ活性レベルは、無痛性前立腺癌に関連するレベルである。
無痛性前立腺癌を有する被験者を治療する方法のいくつかの実施形態では、該方法は、eNAMPT阻害剤を投与するステップを含み、eNAMPT阻害剤は抗eNAMPT抗体である。具体的な実施形態では、抗eNAMPT抗体は、それぞれ配列番号4、5及び6のアミノ酸配列に示されたCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む可変領域を含む重鎖と、それぞれ配列番号7、8及び9のアミノ酸配列に示されたCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む可変領域を含む軽鎖と、を含む。別の具体的な実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号2に示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号3に示されたアミノ酸配列を含む。異なる実施形態では、抗eNAMPT抗体は、それぞれ配列番号12、13及び14のアミノ酸配列に示されたCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む可変領域を含む重鎖と、それぞれ配列番号15、16及び17のアミノ酸配列に示されたCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む可変領域を含む軽鎖と、を含む。更に別の具体的な実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号10に示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号11に示されたアミノ酸配列を含む。
定義
本発明をより容易に理解できるようにするために、特定の用語を最初に定義する。なお、パラメータの値又は値の範囲が列挙されるたびに、列挙された値の中間の値及び範囲も本発明の一部であることに留意されたい。本明細書に使用された単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上、明らかに他のことを示さない限り、複数形も含むことに留意されたい。
本発明をより容易に理解できるようにするために、特定の用語を最初に定義する。なお、パラメータの値又は値の範囲が列挙されるたびに、列挙された値の中間の値及び範囲も本発明の一部であることに留意されたい。本明細書に使用された単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上、明らかに他のことを示さない限り、複数形も含むことに留意されたい。
本明細書において交換可能に使用された用語「一塩基多型」又は「SNP」は、ゲノム内の単一ヌクレオチド(又は他の共有配列)が種のメンバー間(又は個体の対合染色体間)で異なる場合に生じるDNA配列変異を指す。SNPは、生物のゲノムのコード領域又は非コード領域で発生する可能性がある。
本明細書において交換可能に使用された用語「NAMPT」又は「eNAMPT」は、非分泌型(例えば、細胞内NAMPT又はNAMPT核酸)に関連することが特に言及されない限り、分泌型のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)を指す。分泌されたヒトNAMPT(ヒトeNAMPTとも呼ばれる)のアミノ酸配列は、配列番号1として以下に提供される(NCBI遺伝子参照番号NC_000007.14及びタンパク質参照番号NP_005737.1も参照)。
MNPAAEAEFN ILLATDSYKV THYKQYPPNT SKVYSYFECR EKKTENSKLR
KVKYEETVFY GLQYILNKYL KGKVVTKEKI QEAKDVYKEH FQDDVFNEKG
WNYILEKYDG HLPIEIKAVP EGFVIPRGNV LFTVENTDPE CYWLTNWIET
ILVQSWYPIT VATNSREQKK ILAKYLLETS GNLDGLEYKL HDFGYRGVSS
QETAGIGASA HLVNFKGTDT VAGLALIKKY YGTKDPVPGY SVPAAEHSTI
TAWGKDHEKD AFEHIVTQFS SVPVSVVSDS YDIYNACEKI WGEDLRHLIV
SRSTQAPLII RPDSGNPLDT VLKVLEILGK KFPVTENSKG YKLLPPYLRV
IQGDGVDINT LQEIVEGMKQ KMWSIENIAF GSGGGLLQKL TRDLLNCSFK
CSYVVTNGLG INVFKDPVAD PNKRSKKGRL SLHRTPAGNF VTLEEGKGDL
EEYGQDLLHT VFKNGKVTKS YSFDEIRKNA QLNIELEAAHH (配列番号1)
NAMPTは、プレB細胞コロニー増強因子(PBEF)又はビスファチンとも呼ばれる。
KVKYEETVFY GLQYILNKYL KGKVVTKEKI QEAKDVYKEH FQDDVFNEKG
WNYILEKYDG HLPIEIKAVP EGFVIPRGNV LFTVENTDPE CYWLTNWIET
ILVQSWYPIT VATNSREQKK ILAKYLLETS GNLDGLEYKL HDFGYRGVSS
QETAGIGASA HLVNFKGTDT VAGLALIKKY YGTKDPVPGY SVPAAEHSTI
TAWGKDHEKD AFEHIVTQFS SVPVSVVSDS YDIYNACEKI WGEDLRHLIV
SRSTQAPLII RPDSGNPLDT VLKVLEILGK KFPVTENSKG YKLLPPYLRV
IQGDGVDINT LQEIVEGMKQ KMWSIENIAF GSGGGLLQKL TRDLLNCSFK
CSYVVTNGLG INVFKDPVAD PNKRSKKGRL SLHRTPAGNF VTLEEGKGDL
EEYGQDLLHT VFKNGKVTKS YSFDEIRKNA QLNIELEAAHH (配列番号1)
NAMPTは、プレB細胞コロニー増強因子(PBEF)又はビスファチンとも呼ばれる。
本明細書で使用された用語「ベースライン」は、参照又は対照測定、例えば、健康被験者(即ち、前立腺癌を患っていない被験者)又は無痛性前立腺癌を有する被験者からのNAMPT発現の対照レベルを指す。
本明細書で使用された「NAMPT阻害剤」又は「NAMPTの阻害剤」は、NAMPT活性を低減又は防止する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、NAMPT阻害剤は、NAMPTに結合し、その結果、NAMPTの生物学的活性を阻害する。
本明細書で使用されるように、本明細書で交換可能に使用された用語「NAMPT抗体」又は「抗NAMPT抗体」又は「抗eNAMPT抗体」は、分泌型のNAMPT(本明細書においてeNAMPTとも呼ばれる)に特異的に結合する抗体を指す。好ましい実施形態では、抗体は、ヒトNAMPT(hNAMPT)に特異的に結合する。好ましくは、NAMPT抗体は、NAMPTの生物学的活性を阻害する。修飾されたNAMPT活性は、当技術分野で認められた技術を使用して直接測定されてもよく、改変された活性が下流に及ぼす影響によって測定されてもよいことが理解されたい。
本明細書で使用された用語「侵襲性前立腺癌」は、転移性前立腺癌又はグリーソン重症度スコアが7から10であると定義された前立腺癌を指す。
用語「無痛性前立腺癌」は、グリーソン重症度スコアが6以下の低悪性度の前立腺癌を指す。
本明細書で使用された用語「レベル」又は「量」は、バイオマーカーの測定可能な量、例えば、NAMPT発現のレベルを指す。量は、(a)単位体積又は細胞あたりの分子、モル又は重量で測定される絶対量、又は(b)例えば、デンシトメトリー分析によって測定された相対量のいずれかであってもよい。
本明細書で使用された用語「サンプル」は、被験者から採取された材料(例えば、類似の細胞又は組織の集合体)を指す。サンプルは、新鮮な、凍結された、及び/又は保存された器官又は組織サンプル、或いは生検又は吸引物からの固形組織;血液又は血液成分;或いは血液、血清、血漿、尿、唾液、汗、滑液などの体液であってもよい。いくつかの実施形態では、滑膜炎バイオマーカーは、血清サンプルから得られる。いくつかの実施形態では、軟骨分解バイオマーカーは、尿サンプルから得られる。
用語「患者」、「個人」又は「被験者」は、本明細書で交換可能に使用され、哺乳動物、特にヒトを指す。患者は、病気がなくてもよく、軽度、中程度、又は重度の疾患を有してもよい。患者は、治療未経験であることも、あらゆる形態の治療に反応することも、又は難治性であることもある。患者は、治療を必要とする個体、又は特定の症状又は家族歴に基づく診断を必要とする個体であってもよい。いくつかの実施形態では、被験者は、非侵襲性又は無痛性前立腺癌と診断された、以前に治療された、又はその症状を有するヒト被験者である。他の実施形態では、被験者は、前立腺癌と診断されていない、以前に治療されていない、又はその症状を有さない健康なヒト被験者である。更に別の実施形態では、被験者は、侵襲性前立腺癌と診断された、以前に治療された、又はその症状を有するヒト被験者である。
「治療する」又は「治療」又は「治療するため」又は「軽減する」又は「軽減するため」などの用語は、既存の診断された病的状態又は障害の症状を治し、遅延させ、軽減し、及び/又はその進行を停止又は遅らせる治療対策を指す。
「予防する」などの用語は、標的とする病的状態又は障害の発症を予防する予防的又はプリベンタティブ対策を指す。
用語「有効量」又は「治療有効量」は、本明細書で交換可能に使用され、特定の生物学的結果を達成するのに有効な薬剤の量を指す。このような結果は、NAMPTの発現又は活性、或いは当技術分野で適切な任意の手段によって決定されたNAMPTの下流にあるシグナル伝達分子の発現又は活性の阻害を含んでもよいが、これらに限定されない。
疾患/状態
NAMPT発現に関連する状態を発症するリスクを決定する方法が提供される。そのような状態を診断及び/又は治療する方法も提供される。いくつかの実施形態では、NAMPT関連状態は、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、放射線誘発肺損傷(RILI)、肺高血圧症、又は肺線維症などの炎症状態である。いくつかの実施形態では、NAMPT関連状態は、前立腺癌である。
NAMPT発現に関連する状態を発症するリスクを決定する方法が提供される。そのような状態を診断及び/又は治療する方法も提供される。いくつかの実施形態では、NAMPT関連状態は、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、放射線誘発肺損傷(RILI)、肺高血圧症、又は肺線維症などの炎症状態である。いくつかの実施形態では、NAMPT関連状態は、前立腺癌である。
ARDSは、肺の広範囲の炎症を特徴とする呼吸器障害である。症状は、息切れ、呼吸促迫、青みがかった皮膚の色、低血圧、錯乱、極度の倦怠感などを含む。理論に束縛されることなく、ARDSは、肺の血管から血液が酸素化された肺胞嚢に液体が漏れることによって引き起こされると考えられる(通常、保護膜がこの液体を血管内に保持する)。更に、そのような漏出は、敗血症、有害物質(例えば、煙、化学煙霧、溺水、嘔吐物吸引)の吸入、重度の肺炎、頭、胸、又はその他の重大な傷害(例えば、肺に損傷を与える転倒又は自動車事故)、コロナウイルス疾患2019(COVID-19)、膵炎、輸血、及び火傷の1つ以上によって引き起こされる可能性があると考えられる。ARDSに関連する有害な結果は、血栓、肺の虚脱(気胸)、感染症、瘢痕(肺線維症)、長期の呼吸障害(2か月以上、2年以上、又は生涯続く)、うつ病、記憶又は明瞭な思考の問題、倦怠感、及び筋力低下を含む。ARDSについては、Nature Reviews Disease Primers.5(18):1-22(2019)におけるMatthayらによる「急性呼吸窮迫症候群」で詳しく説明され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
RILIは、電離放射線への被曝の結果としての肺への損傷を特徴とする。症状は、呼吸困難、咳、発熱、胸痛の1つ以上を含む。理論に束縛されることなく、RILIは、直接的なDNA損傷、又は活性酸素種の生成という2つの主要なメカニズムのいずれか1つによって引き起こされると考えられる。RILIに関連する有害な結果は、肺炎、組織線維症、壊死、萎縮及び血管損傷を含む。RILIは、Frontiers in Oncology、9(Article 877):1-16(2019)におけるGiurannoらによる「放射線誘発肺損傷(RILI)」でより詳しく説明され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
肺高血圧症は、肺及び/又は心臓の右側の動脈に影響を与える高血圧の一種である。肺高血圧症の1つの形態である肺動脈性肺高血圧症では、肺の血管が狭くなるか、塞がれるか、又は破壊される。肺高血圧症の症状は、息切れ(呼吸困難)、疲労感、眩暈若しくは失神発作(失神)、胸部圧迫感若しくは疼痛、足首、脚、及び/又は腹部(腹水)の腫れ(浮腫)、唇及び/又は皮膚の青みがかった色(チアノーゼ)、及び/又は脈拍亢進又は心臓動悸を含む。理論に束縛されることなく、肺高血圧症は、遺伝子突然変異、やせ薬又はメタンフェタミンなどの違法薬物の使用、心臓の問題(例えば、先天性心疾患)、結合組織障害(例えば、強皮症、狼瘡など)、HIV感染、慢性肝疾患(肝硬変)、左側の心臓弁膜症、左下心腔の障害、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、閉塞性睡眠時無呼吸、高地への長期暴露、血液障害(例えば、赤血球増加症、本態性血小板血症)、炎症性疾患(例えば、サルコイドーシス、血管炎)、代謝障害(例えば、糖原病)、腎臓病、及び肺動脈を圧迫する腫瘍によって引き起こされると考えられる。肺高血圧症に関連する有害な結果は、心臓の肥大、心不全、血栓、不整脈、肺の出血及び妊娠合併症を含む。肺高血圧症は、CMAJ,188(11):804-812(2016)におけるHamblyらによる「肺高血圧症:診断アプローチ及び最適な管理」でより詳しく説明され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
肺線維症は、肺組織が損傷して瘢痕化したときに発生する肺疾患である。肺線維症は、肺の肺胞の周囲及び肺胞間の組織が肥厚して、血流中に酸素を通過させることが困難となることを特徴とする。肺線維症の症状は、呼吸困難、乾性咳、疲労感、不明な体重減少、筋肉及び関節の痛み、及び手や足の指先の広がりや丸み(ばち状指)を含む。理論に束縛されることなく、肺線維症は、職業的及び環境的要因(例えば、シリカ粉塵、アスベスト繊維、硬質金属粉塵、石炭粉塵、穀物粉塵、又は鳥/動物の糞への曝露)、放射線治療(例えば、肺又は乳癌の放射線療法)、薬物療法(例えば、メトトレキサート若しくはシクロホスファミドなどの化学療法薬、アミオダロンなどの心臓薬、及び/又はニトロフラントイン若しくはエタンブトールなどの抗生物質)、リツキシマブ若しくはスルファサラジンなどの抗炎症薬)、及び/又は病状(例えば、皮膚筋炎、多発性筋炎、混合性結合組織病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、及び/又は肺炎)によって引き起こされると考えられる。肺線維症に関連する有害な結果は、肺高血圧症、肺性心、呼吸不全、肺癌、肺血栓、肺感染症及び肺の虚脱を含む。肺線維症については、J.Clin.Med.,7(8):1-21(2018)におけるBarattらによる「特発性肺線維症(IPF):概要」で詳しく説明され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
コロナウイルス疾患2019(COVID-19)は、コロナウイルス2(SARS-CoV-2)によって引き起こされる重症急性呼吸器症候群である。SARS-CoV-2は、直径が60nm~140nmで、9nm~12nmの範囲の特徴的なスパイクがあり、ビリオンに太陽コロナの外観を与える。コロナウイルスは、遺伝子組換え及び変異を介して新しい宿主に適応して感染することができる。SARS-CoV-2感染は、無症候性である可能性があり、或いは広範囲の症状を引き起こす可能性がある。例示的な症状は、発熱、咳、息切れ、脱力感、疲労感、吐き気、嘔吐、味覚及び嗅覚の変化などを含む。有害な結果は、広汎性血管内凝固症候群、炎症を起こした肺組織及び肺内皮細胞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、血栓性動脈合併症(例えば、肢虚血、虚血性脳卒中、心筋梗塞)、敗血症及び多臓器不全を含む。SARS-CoV-2感染については、(2020年7月10日にオンラインで公開された)JAMA.doi:10.1001/jama.2020.12839におけるWiersingaらによる「コロナウイルス疾患の病態生理学、感染、診断及び治療2019(COVID-2019):レビュー」で詳しく説明され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
前立腺癌は、前立腺に発生する癌である。前立腺癌の症状は、排尿困難、尿の流れの力の低下、精液中の血、骨盤領域の不快感、骨の痛み、及び勃起不全を含む。理論に束縛されることなく、前立腺癌は、異常細胞を蓄積して近傍組織に浸潤及び/又は体の他の部分に転移できる腫瘍を形成することにより、細胞を正常細胞よりも急速に成長させて分裂させる異常な細胞のDNAの変異によって引き起こされると考えられる。前立腺癌の有害な結果は、(例えば、血流又はリンパ系を介して)他の臓器又は骨への転移、失禁、及び勃起不全を含む。前立腺癌については、JAMA.317(24):2532-2542(2017)におけるLitwinらによる「前立腺癌の診断及び治療:レビュー」で詳しく説明され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
バイオマーカー、一塩基多型、及びそれらの使用
NAMPT発現に関連する状態を発症するリスクを決定する方法が提供される。そのような状態を診断する方法も提供される。いくつかの実施形態は、NAMPT関連状態の進行を決定することを含む。いくつかの実施形態は、NAMPT関連状態の治療の有効性を決定することを含む。
NAMPT発現に関連する状態を発症するリスクを決定する方法が提供される。そのような状態を診断する方法も提供される。いくつかの実施形態は、NAMPT関連状態の進行を決定することを含む。いくつかの実施形態は、NAMPT関連状態の治療の有効性を決定することを含む。
いくつかの実施形態では、NAMPT関連状態は、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、放射線誘発肺損傷(RILI)、肺高血圧症又は肺線維症などの炎症状態である。いくつかの実施形態では、NAMPT関連状態は、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、被験者は無痛性前立腺癌を有し、より攻撃的な形態の前立腺癌を発症するリスクを有してもよい。
いくつかの実施形態は、サンプル中のNAMPTの有無を検出することを含む。いくつかの実施形態は、サンプル中のNAMPTのレベルを検出することを含む。いくつかの実施形態では、被験者は、サンプル中のNAMPTの存在又はレベル(例えば、増加したレベル)に基づいて、状態を有するか又は発症するリスクがあると決定される。いくつかの実施形態では、被験者は、サンプル中のNAMPTの欠如又は低レベルや低下したレベルに基づいて、状態を有さないか又は発症するリスクがないと決定される。
いくつかの実施形態は、サイトカインケモカイン(例えば、IL-6、IL-8、IL-1b、及び/又はIL-RA)などの1つ以上の追加のバイオマーカー、マクロファージ遊走阻止因子などの二重機能酵素、血管損傷マーカー(例えば、VEGRA、S1PR3、及び/又はアンジオポエチン2)、及び/又は終末糖化産物経路マーカー(例えば、HMGB1及び/又は可溶性RAGE)の有無又はレベルを検出することを含む。いくつかの実施形態は、前述のマーカーの1つ以上のレベル(例えば、上昇したレベル又は低下したレベル)に基づいて(例えば、NAMPTの有無又はレベルと組み合わせて)、被験者が状態を有するか又は発症する増加又は低下したリスクを決定することを含む。
一塩基多型(SNP)は、遺伝子プロモータ、エクソン、イントロン及び5’-及び3’-非翻訳領域(UTR)に存在し、様々なメカニズムによって遺伝子発現に影響を与える。ヒトNAMPT遺伝子のプロモータ領域に位置するSNPが提供される。
いくつかの実施形態では、以下のSNPのうちの1つ以上は、炎症状態又は前立腺癌(例えば、侵襲性前立腺癌)に関連する:rs7789066(位置:chr7:106287306(GRCh38.p12));rs116647506(位置:chr7:106287180(GRCh38.p12));rs61330082(位置:chr7:106286419(GRCh38.p12));rs114382471(位置:chr7:106286288(GRCh38.p12));rs9770242(位置:chr7:106285885(GRCh38.p12));rs59744560(位置:chr7:106285832(GRCh38.p12));rs190893183(位置:chr7:106285663(GRCh38.p12));及びrs1319501(位置:chr7:106285307(GRCh38.p12))。これらのSNP、及び様々な疾患のある被験者におけるこれらのSNPの存在を表1に示す。
いくつかの実施形態は、rs7789066、rs116647506、rs61330082、rs114382471、rs9770242、rs59744560、rs190893183及びrs1319501からなる群から選択された2、3、4、5、6、7、又は8つのSNPを検出することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法で使用されたSNPは、rs7789066、rs61330082、rs9770242及び/又はrs59744560である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法で使用されたSNPは、rs116647560、rs114382471、rs190893183及び/又はrs1319501である。
理論に束縛されることなく、本明細書に記載のSNPは、炎症性シグナル伝達経路の調節不全(例えば、NFkB依存性炎症カスケード)を含む細胞プロセスの調節不全に寄与し、細胞の進行又は転移を引き起こし、炎症状態及び/又は癌(例えば、前立腺癌)をもたらす可能性があると考えられる。ヒトNAMPTのプロモータ領域内で発生するSNPは、NAMPTプロモータ活性の増加を引き起こすと考えられる。増加した活性は、NAMPTの発現の増加を引き起こし、続いて、NAMPTの血漿レベルの増加を引き起こす。NAMPTのレベルの可能な増加は、トール様受容体4(TLR4)を介して進化的に保存されたNFkB依存性炎症カスケードを活性化する。サイトカインの産生増強は、次いで、炎症性表現型又は浸潤性前立腺癌表現型への移行を増強して、被験者が炎症状態又は前立腺癌を発症するリスクを増加させる。NAMPTは、腫瘍/宿主のクロストークにも関与して、微小環境と前立腺癌の浸潤及び転移に影響を与える。
炎症状態(例えば、ARDS、RILI、肺高血圧症、又は肺線維症)又は侵襲性前立腺癌を発症するリスクのある被験者を同定する方法が提供される。いくつかの実施形態では、そのような被験者の同定は、炎症状態又は侵襲性前立腺癌を発症するリスクのある可能性がある被験者からサンプルを採取し、続いてサンプル中の前述のSNPの少なくとも1つの有無について試験することを含む。いくつかの実施形態では、サンプル中の少なくとも1つのSNPの存在は、被験者が炎症状態を発症するリスクがあることを示す。いくつかの実施形態では、サンプル中の少なくとも1つのSNPの存在は、被験者が侵襲性前立腺癌を発症するリスクがあることを示す。
侵襲性前立腺癌を発症するリスクのある可能性がある被験者の例は、無痛性前立腺癌を有する被験者である。したがって、無痛性前立腺癌を有する患者における本明細書に記載のSNPの同定は、患者が侵襲性前立腺癌を発症する可能性又はリスクがあるかを予測するために使用することができる。いくつかの実施形態では、rs7789066、rs116647506、rs61330082、rs114382471、rs9770242、rs59744560、rs190893183及びrs1319501からなる群から選択された2、3、4、5、6、7、又は8つのSNPの存在は、被験者が前立腺癌を有するか又は発症するリスクがあることを示す。いくつかの実施形態は、1つ以上のSNPの存在に基づいて、被験者が前立腺癌を有すると診断することを含む。
いくつかの実施形態では、無痛性前立腺癌は散発性又は遺伝性である。遺伝性前立腺癌では、アフリカ系又はヨーロッパ系の被験者は、前立腺癌を発症するリスクが高い。
いくつかの実施形態では、サンプルからのNAMPTのプロモータ要素における少なくとも1つのSNPの検出は、SNPジェノタイピングによって達成することができる。一般に、SNPジェノタイピングは、例えば、被験者から生物学的サンプル(例えば、生検された組織、細胞、体液、分泌物などのサンプル)を収集するステップと、サンプルの細胞から核酸(例えば、ゲノムDNA、mRNA又はその両方)を単離するステップと、標的核酸領域のハイブリダイゼーション及び増幅が起こるような条件下で、標的SNPを含む単離された核酸の領域に特異的にハイブリダイズする1つ以上のプライマーと核酸とを接触させるステップと、目的のSNP位置に存在するヌクレオチドを決定するか、又は一部のアッセイ(特定のSNP対立遺伝子が存在するか、又は存在しない場合にのみ、ハイブリダイゼーション及び/又は増幅が起こるようにアッセイが設計され得る)では、増幅産物の有無を検出するステップと、を含む。SNPジェノタイピングは、ホモ接合型又はヘテロ接合型のSNPSを同定することができる。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、少なくとも1つのSNPはホモ接合型である。他の実施形態では、少なくとも1つのSNPはヘテロ接合型である。
SNPを検出する他の方法は当技術分野で知られており、本発明の方法に適用することができる。例えば、1つ以上のSNPのヌクレオチド出現を同定するために使用できる市販のアッセイシステムは、SNP-IT(登録商標)アッセイシステム(Orchid BioSciences,Inc.;Princeton N.J.)である。一般的に、SNP-IT(登録商標)法は3段階のプライマー伸長反応である。最初の段階では、標的核酸分子が、捕捉プライマーへのハイブリダイゼーションによりサンプルから単離されることにより、第1のレベルの特異性を提供する。第2の段階では、捕捉プライマーが、標的SNPサイトの終結ヌクレオチド三リン酸から伸長することにより、第2のレベルの特異性を提供する。第3の段階では、伸長されたヌクレオチド三リン酸は、例えば、直接蛍光、間接蛍光、間接比色分析、質量分析又は蛍光偏光などの様々な既知の形式を使用して検出され得る。反応は、SNPstream(登録商標)装置(Orchid BioSciences,Inc.)を使用して、自動形式の384ウェル形式で容易に処理され得る。
被験者から採取されたサンプルからの核酸サンプルは、当業者に公知の方法で、目的のSNPの存在及び同一性を決定するためにジェノタイピングされ得る。隣接する配列は、キット形式で任意に実装されたオリゴヌクレオチドプローブなどのSNP検出試薬を設計するために使用され得る。例示的なSNPジェノタイピング方法は、Pharmacogenomics J.2003;3(2):77-96におけるChen etらによる「一塩基多型のジェノタイピング:生化学、プロトコル、コスト、及びスループット」、Curr IssuesMol.Biol.2003年4月;5(2):43-60におけるKwokらによる「一塩基多型の検出」、Am J Pharmacogenomics.2002;2(3):197-205におけるShiによる「個々のジェノタイピングのための技術:薬物標的及び疾患遺伝子における遺伝子多型の検出」、及びAnnu Rev Genomics Hum Genet 2001;2:235-58におけるKwokによる「一塩基多型のジェノタイピングの方法」に記載されている。ハイスループットSNPジェノタイピングの例示的な技術は、Curr Opin Drug DiscovDevel.2003年5月;6(3):317-21におけるMarnellosによる「遺伝的関連研究のためのハイスループットSNP分析」に記載されている。一般的なSNPジェノタイピング方法には、TaqManアッセイ、分子ビーコンアッセイ、核酸アレイ、対立遺伝子特異的プライマー伸長、対立遺伝子特異的PCR、配列プライマー伸長、ホモジニアスプライマー伸長アッセイ、質量分析による検出を伴うプライマー伸長、パイロシーケンシング、遺伝子アレイでソートされた多重スプライマー伸長、ローリングサークル増幅を伴うライゲーション、均質ライゲーション、OLA(米国特許第4,988,167号)、遺伝子アレイでソートされた多重ライゲーション反応、制限酵素断片長多型、単一塩基伸長タグアッセイ、及びインベーダーアッセイが含まれるが、これらに限定されない。このような方法は、例えば、発光又は化学発光検出、蛍光検出、時間分解蛍光検出、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光分極、質量分析及び電気的検出などの検出メカニズムと組み合わせて使用されてもよい。多型を検出する様々な方法には、切断剤からの保護を利用してRNA/RNA又はRNA/DNA二重鎖のミスマッチの塩基を検出する方法(Myersら、Science 230:1242(1985);Cottonら、PNAS 85:4397(1988);及びSaleebaら、Meth.Enzymol.217:286-295(1992))、変異型及び野生型核酸分子の電気泳動移動度を比較する方法(Oritaら、PNAS 86:2766(1989);Cottonら、Mutat.Res.285:125-144(1993);及びHayashiら、Genet.Anal.Tech.Appl.9:73-79(1992))、及び変性剤濃度勾配ゲル電気泳動(DGGE)を使用して、変性剤の勾配を含むポリアクリルアミドゲルにおける多型又は野生型フラグメントの移動をアッセイする方法(Myersら、Nature 313:495(1985))が含まれるが、これらに限定されない。特定の場所での配列の変化は、RNase及びSI保護などのヌクレアーゼ保護アッセイ又は化学的切断法によっても評価され得る。
いくつかの実施形態では、NAMPTプロモータ配列中のSNPを検出することは、被験者からのサンプルを、SNPを含むヌクレオチド配列又はそれに相補的なヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブと接触させること、及びオリゴヌクレオチドプローブの選択的ハイブリダイゼーションを検出することを含む。ある実施形態では、SNPを含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブは、SNPを取り囲む各側に100~500(例えば、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、又は500)塩基対を含む。例えば、SNPを含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブは、SNPを取り囲む各側に200塩基対を含み得る。特定の実施形態では、配列番号18に示されたヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドプローブは、rs7789066を含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズし、配列番号19に示されたヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドプローブは、rs61330082を含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズし、配列番号20に示されたヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドプローブは、rs9770242を含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズし、配列番号21に示されたヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドプローブは、rs59744560を含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズし、及び/又は配列番号22に示されたヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドプローブは、rs1319501を含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズする。SNPを含むヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズできる例示的なオリゴヌクレオチドプローブは、以下の表2に提供される:
いくつかの実施形態では、SNPジェノタイピングは、5’ヌクレアーゼアッセイとしても知られたTaqManアッセイを使用して実施される(米国特許第5,210,015号及び第5,538,848号)。TaqManアッセイは、PCR中に特定の増幅産物の蓄積を検出する。TaqManアッセイは、蛍光レポーター色素とクエンチャー色素で標識されたオリゴヌクレオチドプローブを利用する。レポーター色素は、適切な波長での照射によって励起され、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)と呼ばれるプロセスを介して同じプローブ内のクエンチャー色素にエネルギーを伝達する。プローブに結合する場合、励起されたレポーター色素はシグナルを発する。無傷プローブのクエンチャー色素がレポーター色素に近接すると、レポーターの蛍光が減少する。レポーター色素とクエンチャー色素は、それぞれ5’最末端と3’最末端にある場合があり、その逆の場合もある。或いは、レポーター色素は、クエンチャー色素が内部ヌクレオチドに結合している間、5’又は3’最末端にある場合があり、その逆の場合もある。更に別の実施形態では、レポーター及びクエンチャーの両方は、レポーターの蛍光が低減されるように、互いに離れた位置で内部ヌクレオチドに結合してもよい。PCR中、DNAポリメラーゼの5’ヌクレアーゼ活性がプローブを切断することで、レポーター色素とクエンチャー色素を分離し、レポーターの蛍光を増加させる。PCR産物の蓄積は、レポーター色素の蛍光の増加を監視することにより直接検出される。DNAポリメラーゼは、プローブがPCR中に増幅された標的SNP含有テンプレートにハイブリダイズする場合にのみ、レポーター色素とクエンチャー色素との間にプローブを切断し、プローブは、特定のSNP対立遺伝子が存在する場合にのみ、標的SNPサイトにハイブリダイズするように設計される。この方法のいくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドプローブは、蛍光部分及び蛍光消光剤を含む、二重標識されたオリゴヌクレオチドプローブを含む。
好ましいTaqManプライマー及びプローブ配列は、本明細書で提供されたSNP及び関連する核酸配列情報を使用して容易に決定され得る。Primer Express(Applied Biosystems、Foster City、Calif.)などの多くのコンピュータプログラムを使用して、最適なプライマー/プローブセットを迅速に採取することができる。当業者には明らかなように、本発明のSNPを検出するためのそのようなプライマー及びプローブは、癌、特に前立腺癌を含む様々な障害の予後アッセイに有用であり、キット形式に容易に組み込まれ得る。本発明はまた、分子ビーコンプローブ(米国特許第5,118,801号及び第5,312,728号)及び他の変異体形式(米国特許第5,866,336号及び第6,117,635号)の使用などの当技術分野で周知のTaqmanアッセイの改変を含む。
SNPはまた、ミスマッチ検出技術を使用して検出されてもよく、この技術は、リボプローブを使用するRNase保護法(Winterら、Proc.Natl.AcadSci.USA82:7575,1985;Meyersら,Science230:1242,1985)と、大腸菌mutSタンパク質などのヌクレオチドミスマッチを認識するタンパク質(Modrich、P.Ann.Rev.Genet.25:229-253,1991)を含むが、これらに限定されない。或いは、SNPは一本鎖高次構造多型(SSCP)分析(Oritaら、Genomics 5:874-879,1989;Humphriesら、Molecular Diagnosis of Genetic Diseases,R. Elles,ed.,pp.321-340,1996)、又は変性剤濃度勾配ゲル電気泳動(DGGE)(Wartellら、Nucl. Acids Res.18:2699-2706,1990;Sheffieldら、Proc.Nat.Acad.Sci.USA 86:232-236,1989)によって同定され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のSNPは、質量分析に基づく方法を使用して検出され得る。質量分析は、DNAの4つのヌクレオチドのそれぞれの固有の質量を利用する。SNPは、SNPを欠く対照被験者からのサンプルと比較して、SNPを有する核酸の質量の差を測定することにより、質量分析によって明確に検出され得る。MALDI-TOF(マトリックス支援レーザー脱離イオン化-飛行時間)質量分析技術は、SNPなどの分子量の非常に正確な測定に適する。質量分析に基づいて、SNP分析への多くのアプローチが開発されている。SNPジェノタイピングの好ましい質量分析ベースの方法は、従来のゲルベースのフォーマットやマイクロアレイなどの他のアプローチと組み合わせて利用され得たプライマー伸長アッセイを含む。
SNPジェノタイピングは、多くの用途に有用であり、これらの用途は、SNP疾患関連分析、疾患素因スクリーニング、疾患診断、疾患予後、疾患進行モニタリング、個人の遺伝子型に基づく治療戦略の決定、疾患又は薬物に反応する可能性に関連するSNP遺伝子型に基づく効果的な治療薬(例えば、抗eNAMPT抗体)の開発、及び治療レジメンの臨床試験のための患者集団の層別化を含むが、これらに限定されない。
治療方法
NAMPT発現に関連する状態を有するか又は発症するリスクのある被験者を治療する方法も提供される。いくつかの実施形態は、NAMPT発現に関連する状態を有するか又は発症するリスクのある被験者を同定すること、及び状態の発症又は進行を予防又は低減するように被験者を治療することを含む。いくつかの実施形態では、NAMPT関連状態は、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、放射線誘発肺損傷(RILI)、肺高血圧症、又は肺線維症などの炎症状態である。いくつかの実施形態では、NAMPT関連状態は、前立腺癌である。
NAMPT発現に関連する状態を有するか又は発症するリスクのある被験者を治療する方法も提供される。いくつかの実施形態は、NAMPT発現に関連する状態を有するか又は発症するリスクのある被験者を同定すること、及び状態の発症又は進行を予防又は低減するように被験者を治療することを含む。いくつかの実施形態では、NAMPT関連状態は、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、放射線誘発肺損傷(RILI)、肺高血圧症、又は肺線維症などの炎症状態である。いくつかの実施形態では、NAMPT関連状態は、前立腺癌である。
いくつかの実施形態では、被験者は、(例えば、NAMPTのレベルを低下させ、及び/又はNAMPT活性を低下させるために)被験者にNAMPT阻害剤を投与することにより治療される。いくつかの実施形態では、NAMPT阻害剤は、抗NAMPT抗体である。例示的な抗NAMPT抗体は、以下の表3に記載された、Ab1及びAb2、又はそれらの抗原結合部分を含む。
いくつかの実施形態では、ARDS治療は、肺保護換気、呼吸補助(例えば、酸素補給、陽圧換気)、流体、栄養補給剤、抗菌剤、ステロイド(例えば、メチルプレドニゾロンなどの糖質コルチコイド)、肺血管拡張薬(例えば、一酸化窒素、プロスタグランジン)、β2-アドレナリン作動薬、プロスタグランジンE1、活性化プロテインC、抗酸化剤、オメガ3脂肪酸、ケトコナゾール、リソフィリン、組換えヒト因子VIIa、IFNβ1α、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子及びスタチンの1つ以上の投与を含む。いくつかの実施形態では、上記の治療法の1つ以上は、1つ以上のeNAMPT阻害剤(例えば、抗体)と組み合わせて投与される。
RILIの治療は、放射線防護剤(例えば、アミフォスチン、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ-プラスミドリポソームなどの人工ナノ粒子、ゲニスタイン、ベルベリン及び/又はペントキシフィリン)、放射線緩和剤(例えば、メチルプレドニゾン、ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、アンジオテンシン-2拮抗薬、クルクミン及び/又はケラチノサイト成長因子などの成長因子)の1つ以上の投与と、細胞ベースの治療法(例えば、骨髄由来間葉系幹細胞及び/又は人工多能性幹細胞)とを含む。いくつかの実施形態では、上記治療法の1つ以上は、1つ以上のeNAMPT阻害剤(例えば、抗体)と組み合わせて投与される。
肺高血圧症の治療は、血管拡張薬、抗凝固剤(例えば、ワルファリン)、利尿薬、酸素、ジゴキシン、内皮受容体拮抗薬(例えば、ボセンタン、アンブリセンタン及び/又はマシテンタン)、ホスホジエステラーゼ5阻害剤(例えば、シルデナフィル及び/又はタダラフィル)、プロスタグランジン(例:エポプロステノール、イロプロスト及び/又はトレプロスチニル)、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬(例、リオシグアト)、及びカルシウムチャネル遮断剤(例えば、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニカルジピン及び/又はアムロジピン)の1つ以上の投与を含む。いくつかの実施形態では、上記治療法の1つ以上は、1つ以上のeNAMPT阻害剤(例えば、抗体)と組み合わせて投与される。
肺線維症の治療は、免疫抑制剤(例えば、プレドニゾロン及び/又はアザチオプリン)、抗酸化剤(例えば、N-アセチルシステイン)、抗線維薬(例えば、ピルフェニドン及び/又はニンテダニブ)、制酸薬、酸素、結合組織成長因子(CTFG)阻害剤、αvβ6インテグリン阻害剤、オートタキシン阻害剤、IL-13阻害剤及びガレクチン-3阻害剤の1つ以上の投与を含む。いくつかの実施形態では、上記治療法の1つ以上は、1つ以上のeNAMPT阻害剤(例えば、抗体)と組み合わせて投与される。
COVID-19の治療は、ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断剤、レムデシビル、酸素、PIKfyveキナーゼ阻害剤(例:apilimod)及びシステインプロテアーゼ阻害剤(例えば、MDL-28170、Z LVG CHN2、VBY-825及び/又はONO5334)の1つ以上の投与を含む。いくつかの実施形態では、上記治療法の1つ以上は、1つ以上のeNAMPT阻害剤(例えば、抗体)と組み合わせて投与される。
前立腺癌の治療は、手術(例えば、前立腺若しくは睾丸の切除又は癌細胞を殺すための凍結手術)と、放射線療法(例えば、外部ビーム放射線及び/又は近接照射療法)、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH-RH)アゴニスト(例えば、リュープロレリン、ゴセレリン、トリプトレリン及び/又はヒストレリン)などのホルモン療法、又は体がテストステロン(例えば、ケトコナゾール及び/又はアビラテロン)を産生するのを防ぐ他の薬物療法、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド及び/又はエンザルタミド)、化学療法、及び生物学的療法(例えば、シプロイセルT)の1つ以上の投与と、を含む。いくつかの実施形態では、上記治療法の1つ以上は、1つ以上のeNAMPT阻害剤(例えば、抗体)と組み合わせて投与される。
以下の実施例は、本開示の組成物及び方法を更に説明及び実証する。実施例は、いかなる方法でも開示を制限することを意図するものではない。他の態様は、当業者には明らかであろう。例えば、本明細書の各例において、用語「含む」、「本質的に~からなる」及び「からなる」のいずれかを、他の2つの用語のいずれかで置き換えることができ、更に、本明細書に開示された特徴を参照して、任意の用語を使用することができる。
実施例1.前立腺癌に関連するSNPの同定
NAMPTプロモータSNPは、前立腺癌のリスク及び/又は重症度が高い患者を同定するために使用される指標として同定される。
NAMPTプロモータSNPは、前立腺癌のリスク及び/又は重症度が高い患者を同定するために使用される指標として同定される。
12つのNAMPT SNPは、著しく過剰表現されたアフリカ系の数人で、前立腺癌の進行のリスクを評価するためにレビュー及び改良された。ARDSの感受性及び死亡率に寄与するNAMPT SNPも同定された。SNPは、rs7789066(位置:chr7:106287306(GRCh38.p12))、rs116647506(位置:chr7:106287180(GRCh38.p12))、rs61330082(位置:chr7:106286419(GRCh38.p12))、rs114382471(位置:chr7:106286288(GRCh38.p12))、rs9770242(位置:chr7:106285885(GRCh38.p12))、rs59744560(位置:chr7:106285832(GRCh38.p12))、rs190893183(位置:chr7:106285663(GRCh38.p12))、及びrs1319501(位置:chr7:106285307(GRCh38.p12))である。
これらのNAMPT SNPは、低酸素誘導転写因子HIF2αによる重要な関与と、-1535Gではなく、ARDSの保護SNPであるNAMPTプロモータSNP -948T、-1001G及び-2422Gによる大きな影響と伴い、ARDS感受性に寄与し、その後、機械的ストレスと、低酸素とに応答して、NAMPTプロモータ活性を複製及び変化させる。正常な前立腺細胞(RWPE-1)及びPCa細胞(PC3、DU-145)における基礎及び放射線誘発NAMPTプロモータ活性を評価した。基礎NAMPTTプロモータ活性は、正常な前立腺細胞よりも前立腺癌細胞の方が著しく大きく、放射線(8Gy、4hrs)により更に増大した。これは、活性酸素種に応答してNAMPT発現を刺激して前立腺癌の進行を促進する潜在的なメカニズムを示す。
実施例2.侵襲性前立腺癌のリスクを同定するためのNAMPTジェノタイピング及び血漿eNAMPTアッセイ
この実施例は、侵襲性前立腺癌のバイオマーカーとしてのNAMPTプロモータSNP及び/又は増加したeNAMPTの血漿レベルを示す。eNAMPTレベルの上昇及び/又はNAMPT SNPの存在が前立腺癌の死亡率及び疾患の進行の増加に関連することを実証するために、NAMPTジェノタイピングアッセイパネルと、前立腺生検結果、PSAレベル、骨スキャン及びMRI前立腺イメージングを含む表現型情報を含む、以前に前立腺癌臨床試験に登録された被験者からのバイオバンク標本における血漿ベースのeNAMPTELISA値とを評価する。被験者は第II/III相PCa研究に登録され、前立腺癌の生検が最初に陰性である166人の個体と、3~5年間に採取された約20つの血漿サンプルとを含む。このコホートの半分以上(55%)は、最終的に生検により証明された前立腺癌を発症するため、NAMPT SNP及びeNAMPTレベルがPCaのリスク及び進行を予測するかを決定するための貴重な標本セットを提供する。アフリカ系アメリカ人の被験者から得られたペアのDNAと複数の血漿サンプルとの第2のセットを評価して前立腺癌の進行及び致死性をもたらす疾患予測因子を決定する。
この実施例は、侵襲性前立腺癌のバイオマーカーとしてのNAMPTプロモータSNP及び/又は増加したeNAMPTの血漿レベルを示す。eNAMPTレベルの上昇及び/又はNAMPT SNPの存在が前立腺癌の死亡率及び疾患の進行の増加に関連することを実証するために、NAMPTジェノタイピングアッセイパネルと、前立腺生検結果、PSAレベル、骨スキャン及びMRI前立腺イメージングを含む表現型情報を含む、以前に前立腺癌臨床試験に登録された被験者からのバイオバンク標本における血漿ベースのeNAMPTELISA値とを評価する。被験者は第II/III相PCa研究に登録され、前立腺癌の生検が最初に陰性である166人の個体と、3~5年間に採取された約20つの血漿サンプルとを含む。このコホートの半分以上(55%)は、最終的に生検により証明された前立腺癌を発症するため、NAMPT SNP及びeNAMPTレベルがPCaのリスク及び進行を予測するかを決定するための貴重な標本セットを提供する。アフリカ系アメリカ人の被験者から得られたペアのDNAと複数の血漿サンプルとの第2のセットを評価して前立腺癌の進行及び致死性をもたらす疾患予測因子を決定する。
実施例3.ヒト浸潤性PCaにおけるNAMPT発現
PCaの浸潤性及び進行に対するNAMPTの役割を評価するために、PCa組織においてNAMPT発現を研究した。正常前立腺組織、前立腺に限局し被膜浸潤を伴わない前立腺腺癌(即ち、臓器限定性PCa)、及び前立腺外脂肪組織(即ち、浸潤性PCa)への被膜浸潤を伴う前立腺腺癌における免疫組織化学的(IHC)染色によってNAMPTの発現を評価した。代表的な顕微鏡写真は、図1A~1Cに提供される。図1Dは、図1A~1Cの顕微鏡写真から評価されたNAMPT染色をまとめたものである。
PCaの浸潤性及び進行に対するNAMPTの役割を評価するために、PCa組織においてNAMPT発現を研究した。正常前立腺組織、前立腺に限局し被膜浸潤を伴わない前立腺腺癌(即ち、臓器限定性PCa)、及び前立腺外脂肪組織(即ち、浸潤性PCa)への被膜浸潤を伴う前立腺腺癌における免疫組織化学的(IHC)染色によってNAMPTの発現を評価した。代表的な顕微鏡写真は、図1A~1Cに提供される。図1Dは、図1A~1Cの顕微鏡写真から評価されたNAMPT染色をまとめたものである。
正常な組織及びPCa組織のIHC分析によれば、正常前立腺組織におけるNAMPT発現の事実上の欠如(図1A~1D)と、前立腺に限局し被膜浸潤を伴わない前立腺腺癌におけるNAMPTのかなりの発現(図1B及び1D、p<0.05)が示された。対照的に、前立腺外脂肪組織への被膜浸潤を伴う前立腺腺癌は、著しく強いNAMPT染色を示した(図1C及び1D、p<0.05)。
PCA浸潤性及び進行におけるNAMPTの役割を更に評価するために、健常対照者、PCa患者、及び上昇したPSAレベルを示すが前立腺生検で陰性であるハイリスク被験者から得られた血漿サンプルにおいて、ELISAによって細胞外NAMPT発現を評価した。分析の結果を図2Aに示す。図2Aに示すように、PCa患者は、ハイリスク被験者よりNAMPT血漿レベルが高かった(p<0.05)。また、PCa患者及びハイリスク患者のNAMPT血漿レベルは、健常対照者からのものと比較した場合に高いことが分かった(p<0.05)。更に、臓器限定性PCa(又は非浸潤性PCa)の患者と前立腺外PCa(又は浸潤性PCa)の患者のNAMPT血漿レベルを比較した。比較分析は、図2Bに示すように、臓器限定性又は非浸潤性PCaの患者と比較して、前立腺外又は浸潤性PCaの患者のNAMPT血漿レベルが著しく高かったことを示す。
したがって、図1A~1D、2A、及び2Bに概説した結果は、浸潤性PCaにおけるNAMPTの発現の増加を示し、PCaの浸潤性におけるNAMPTの重要な役割を強調する。
実施例4.PCa細胞浸潤に対するヒト化抗NAMPT抗体の効果
前述の例で概説した結果は、PCaの浸潤性におけるNAMPTの役割を示し、浸潤性PCaの潜在的な治療標的としてのNAMPTを強調する。浸潤性PCaの治療標的としてのNAMPTの役割を更に検証するために、PCa細胞浸潤に対するヒト化抗NAMPTモノクローナル抗体(mAb)の効果を評価した。そのために、重症複合免疫不全症(SCID)マウス中のヒトPCa細胞の腹膜浸潤を評価した。
前述の例で概説した結果は、PCaの浸潤性におけるNAMPTの役割を示し、浸潤性PCaの潜在的な治療標的としてのNAMPTを強調する。浸潤性PCaの治療標的としてのNAMPTの役割を更に検証するために、PCa細胞浸潤に対するヒト化抗NAMPTモノクローナル抗体(mAb)の効果を評価した。そのために、重症複合免疫不全症(SCID)マウス中のヒトPCa細胞の腹膜浸潤を評価した。
まず、転移性ヒトPCa細胞PC3をSCIDマウスに腹腔内注射(I.P.)した。具体的な実験では、マウスに2μgのヒト化抗NAMPT mAb又はビヒクルのみを週に2回注射した。PC3細胞注射の6週間後にPC3細胞の腹膜浸潤を評価した。代表的な顕微鏡写真を図3A~3Cに示し、結果のグラフ要約を図3D及び3Eに示す。
図3A~3Cに示すように、ヒトPCa細胞株の注射により、浸潤癌細胞内の顕著なNAMPT染色に関連する実質的な腹膜筋浸潤を引き起こし(図3A及び3B)、これに対して、ヒト化抗NAMPT mAbが投与されたPC3チャレンジSCIDマウスは、平滑筋腹膜へのPC3浸潤の著しい減少を示した(図3C)。図3D及び3Eにまとめたように、ヒト化抗NAMPT mAbが投与されたPC3チャレンジSCIDマウスは、著しく低下した腫瘍浸潤率(図3D、p<0.05)及び腫瘍浸潤深度(図3E、p<0.05)を示した。
したがって、この研究からの観察は、PCa細胞の浸潤性におけるNAMPTの役割と、この浸潤性の挙動を緩慢にするためのヒト化抗NAMPT抗体の重要な可能性を強く示唆する。
実施例5.ヒトARDSの診断/予後バイオマーカーとしての血漿NAMPTレベル
血漿サンプルは、COVID-19感染、ARDS又は外傷を有する患者、又は健常対照者(「Ctl」)から得られ、血漿サンプル中のNAMPTレベルはELISAによって評価された。結果は、図4Aに示すように、COVID-19感染、ARDS又は外傷などの急性炎症状態を有する患者の血漿NAMPTレベルが、健常対照者の血漿NAMPTレベルと比較して著しく高かった(p<0.001)ことを示す。次に、生存及び死亡したARDS患者におけるNAMPT、及びIL-6、IL-8、マクロファージ遊走阻害因子(MIF)などの他の炎症性サイトカインの血漿レベルを評価して、これらの炎症性サイトカインの血漿レベルとARDS死亡率との相関を評価した。この結果は、図4Bに示すように、死亡したARDS患者におけるNAMPT、及びIL-6、IL-8、MIFなどの他の炎症性サイトカインの血漿レベルが高いことを示し、これによって、これらのサイトカインのより高い血漿レベルは、ARDS死亡率と関連することを示す。
血漿サンプルは、COVID-19感染、ARDS又は外傷を有する患者、又は健常対照者(「Ctl」)から得られ、血漿サンプル中のNAMPTレベルはELISAによって評価された。結果は、図4Aに示すように、COVID-19感染、ARDS又は外傷などの急性炎症状態を有する患者の血漿NAMPTレベルが、健常対照者の血漿NAMPTレベルと比較して著しく高かった(p<0.001)ことを示す。次に、生存及び死亡したARDS患者におけるNAMPT、及びIL-6、IL-8、マクロファージ遊走阻害因子(MIF)などの他の炎症性サイトカインの血漿レベルを評価して、これらの炎症性サイトカインの血漿レベルとARDS死亡率との相関を評価した。この結果は、図4Bに示すように、死亡したARDS患者におけるNAMPT、及びIL-6、IL-8、MIFなどの他の炎症性サイトカインの血漿レベルが高いことを示し、これによって、これらのサイトカインのより高い血漿レベルは、ARDS死亡率と関連することを示す。
したがって、その結果は、ARDS及び他の急性炎症状態におけるNAMPT発現の調節不全を示し、これによって、ARDSにおける診断/予後バイオマーカーとしてのNAMPTの可能性を示す。
実施例6.膵炎の診断/予後バイオマーカーとしての血漿NAMPTレベル
実施例5は、ARDS及び他の炎症状態の診断/予後バイオマーカーとしてのNAMPTを確立する。膵臓の実質性炎症を特徴とする状態である膵炎がARDSに関連することが多いという事実を考慮すると、膵炎の診断/予後バイオマーカーとしてのNAMPTの可能性を評価した。
実施例5は、ARDS及び他の炎症状態の診断/予後バイオマーカーとしてのNAMPTを確立する。膵臓の実質性炎症を特徴とする状態である膵炎がARDSに関連することが多いという事実を考慮すると、膵炎の診断/予後バイオマーカーとしてのNAMPTの可能性を評価した。
そのために、まず、膵炎患者及び健常対照者から得られたサンプルにおいて、ELISAによってNAMPT血漿レベルを評価した。結果は、図5Aに示すように、健常対照者と比較して、膵炎患者の血漿NAMPTレベルが著しく高かった(p<0.0001)ことを示し、これによって、膵炎におけるNAMPT発現の調節不全を示す。次に、軽度、中程度、又は重度膵炎患者から得られたサンプルにおいて、ELISAによってNAMPT血漿レベルを評価した。図5Bに示すように、軽度膵炎患者と比較して、中程度膵炎患者は、血漿NAMPTレベルが著しく高かったが、重度膵炎患者は血漿NAMPTレベルが更に高いことを示した。したがって、図5Bは、膵炎の重症度の増加に伴う血漿NAMPTの増加を示す。
したがって、図5A及び5Bに概説した結果は、膵炎の病因及び進行におけるNAMPTの役割を実証し、膵炎及び膵炎関連ARDSの診断/予後バイオマーカーとしてのNAMPTの可能性を強調する。
実施例7.敗血症の診断/予後バイオマーカーとしての血漿NAMPTレベル
実施例5は、ARDSにおける診断/予後バイオマーカーとしてのNAMPTを確立する。重症敗血症がARDSの最も一般的な病因であるという事実を考慮すると、敗血症の診断/予後バイオマーカーとしてのNAMPTの可能性を評価した。
実施例5は、ARDSにおける診断/予後バイオマーカーとしてのNAMPTを確立する。重症敗血症がARDSの最も一般的な病因であるという事実を考慮すると、敗血症の診断/予後バイオマーカーとしてのNAMPTの可能性を評価した。
健常対照者又は敗血症患者から得られたサンプルにおいて、ELISAによってNAMPT血漿レベルを評価した。図6Aに示すように、健常対照者と比較して、敗血症患者は、血漿NAMPTレベルが著しく高かった(p<0.0001)ことを示し、これによって、敗血症におけるNAMPT発現の調節不全を示す。次に、敗血症性ショックの有無にかかわらず敗血症患者から得られたサンプルにおいて、ELISAによってNAMPT血漿レベルを評価した。図6Bに示すように、敗血症性ショックのない敗血症患者と比較して、敗血症性ショックのある敗血症患者は、血漿NAMPTレベルが著しく高かった。これらの結果は、敗血症の重症度の増加に伴う血漿NAMPTレベルの増加を示す。したがって、データは、敗血症の病因及び進行におけるNAMPTの役割を実証し、敗血症及び敗血症誘発性ARDSの診断/予後バイオマーカーとしてのNAMPTの可能性を強調する。
実施例8.NAMPTの遺伝的変異によるARDS重症度の予測
遺伝子の一塩基多型(SNP)は、NAMPTなどのサイトカインを調節する。あるSNPの存在は、細胞外NAMPTの存在を示す。前述の例では、血漿NAMPTをARDSの診断/予後バイオマーカーとして確立したので、遺伝子内のある(SNP)の検出及び測定を使用してNAMPTを検出し、ARDSのリスクに相関させるかを評価した。そのために、ARDS患者又は健常対照者からのDNAサンプルは、NAMPTプロモータに関連するあるSNPについて評価された。
遺伝子の一塩基多型(SNP)は、NAMPTなどのサイトカインを調節する。あるSNPの存在は、細胞外NAMPTの存在を示す。前述の例では、血漿NAMPTをARDSの診断/予後バイオマーカーとして確立したので、遺伝子内のある(SNP)の検出及び測定を使用してNAMPTを検出し、ARDSのリスクに相関させるかを評価した。そのために、ARDS患者又は健常対照者からのDNAサンプルは、NAMPTプロモータに関連するあるSNPについて評価された。
図7に示すように、NAMPT SNP rs61330082及びrs9770242は、より高い血漿NAMPTレベル及びより高いARDS死亡率と関連することが見出された。更に、ARDS死亡率指数は、血漿NAMPTレベル、NAMPT SNP及び臨床共変量遺伝子型を統合することが見出された。したがって、図7に記載された結果は、NAMPT遺伝子型がより高い血漿NAMPTレベル及びより高いARDS死亡率を効果的に予測できることを実証する。
更に、NAMPTシークエンシングにより、アフリカ系の被験者に過剰発現されたSNPを含む、ARDSを発症するリスクが高い5つのSNPを同定した。NAMPT SNPとARDSリスク及びARDS死亡率との相関を確立するために、単一のNAMPT SNP及び2つのNAMPT SNPを有するARDS患者を、NAMPT SNPを有さない対照ARDS患者(即ち、野生型NAMPT対立遺伝子を有するARDS患者)と比較した。結果は、図8に記載される。図8に示すように、NAMPT SNPは、対照者におけるARDSリスク及びARDS死亡率との著しい相関を示した(p<0.05)。また、2つのNAMPT SNPを有するハプロタイプは、単一のNAMPT SNPを有するハプロタイプと比較して、ARDSリスク(図8の左側パネル)及びARDS死亡率(図8の中央パネル)との高い相関を示した。したがって、図8に記載された結果は、「ハイリスク」NAMPT遺伝子型(SNP)がARDSリスクとARDSの重症度及び死亡率とを効果的に予測できることを実証する。
したがって、NAMPT遺伝的変異(SNP)は、NAMPT血漿レベル、最終的にはARDSリスク及びARDS死亡率を予測するのに効果的である。
実施例9.放射線性肺炎のインビボモデルを使用したNAMPT発現に対する放射線の影響の評価
RILIにおけるNAMPTの役割を評価するために、NAMPT発現に対する放射線の影響を研究した。そのために、WT C57/B6マウスを20Gyの全胸肺照射(WTLI)に被曝し、4週間にわたって所定の時点で評価した。結果は、図9に記載される。
RILIにおけるNAMPTの役割を評価するために、NAMPT発現に対する放射線の影響を研究した。そのために、WT C57/B6マウスを20Gyの全胸肺照射(WTLI)に被曝し、4週間にわたって所定の時点で評価した。結果は、図9に記載される。
図9Aに示すように、対照マウス(図9Aの左側パネルに示された非照射マウス)と比較して、WTLIに被曝したWTマウスは、特に肺胞マクロファージ及び上皮細胞におけるNAMPT発現の増加と、20Gy WTLIの1週間後(図9Aの中央パネル)及び4週間後(図9Aの右側パネル)の炎症、血管漏出及び炎症性肺損傷の増加とを示した。図9Bは、IR被曝の1週間後及び4週間後のWTLI被曝マウスの肺組織、又は対照マウス(非照射マウス)の肺組織におけるNAMPT染色をまとめたものである。
したがって、その結果は、放射線誘発性のNAMPT発現の増加を示し、これによって、RILIの病因におけるNAMPTの役割と、RILIのバイオマーカーとしてNAMPTを使用する可能性を示す。
実施例10.ヒト組織及び血液におけるNAMPT発現に対する放射線の影響
RILIにおけるNAMPTの役割を更に調査するために、ヒト組織及び血液におけるNAMPT発現に対する放射線の影響を調査した。結果は、図10A~Cに記載される。
RILIにおけるNAMPTの役割を更に調査するために、ヒト組織及び血液におけるNAMPT発現に対する放射線の影響を調査した。結果は、図10A~Cに記載される。
NAMPT発現に対する放射線の影響を評価するために、ヒト扁桃上皮組織を8Gy電離放射線(IR)に24時間被曝した。図10Aに示すように、ヒト扁桃腺組織におけるNAMPT発現は、8GyのIR被曝後に急速かつ著しくアップレギュレートされた。放射線療法を受けている癌患者におけるNAMPT発現を研究することにより、NAMPT発現に対する放射線の影響を更に評価した。図10Bに示すように、乳癌又は肺癌のための放射線療法を受けている被験者は、対照被験者と比較して、NAMPTの血漿レベルの著しい増加を示した(p<0.05)。放射線性肺炎患者のNAMPT発現を研究することにより、NAMPT発現に対する放射線の影響を評価した。図10Cに記載されるように、放射線性肺炎患者は、対照被験者よりも4~5倍高いNAMPT血漿レベルを示した(p<0.05)。
したがって、その結果は、ヒトRILIにおけるNAMPT発現及び分泌の調節不全を示す。
実施例11.RILIにおけるNAMPTの役割の調査
C57/B6マウスでのインビボ実験によって、RILIにおけるNAMPTの役割を更に評価した。マウスの第1の群は、20Gyの胸部放射線を受けた野生型(WT)マウスからなる。非照射マウスを陰性対照(「対照」又は「Ctrl」)とした。4週間にわたって所定の時間にマウスから肺組織を採取した。気管支肺胞洗浄(BAL)タンパク質の量を測定し、BAL発現細胞の数を求めた。また、肺の炎症を評価するために、肺組織にヘマトキシリン・エオシン(H&E)染色をかけた。更に、BAL指数及びH&E染色に基づいて、RILI重症度スコアを評価した。対応する分析の結果を図11A~Eに示す。
C57/B6マウスでのインビボ実験によって、RILIにおけるNAMPTの役割を更に評価した。マウスの第1の群は、20Gyの胸部放射線を受けた野生型(WT)マウスからなる。非照射マウスを陰性対照(「対照」又は「Ctrl」)とした。4週間にわたって所定の時間にマウスから肺組織を採取した。気管支肺胞洗浄(BAL)タンパク質の量を測定し、BAL発現細胞の数を求めた。また、肺の炎症を評価するために、肺組織にヘマトキシリン・エオシン(H&E)染色をかけた。更に、BAL指数及びH&E染色に基づいて、RILI重症度スコアを評価した。対応する分析の結果を図11A~Eに示す。
図11Aに示すように、マウスにおけるRILIの発生は、非照射対照の肺組織(図11Aの挿入図の左側パネル)と比較して、放射線被曝の1週間後(図11Aの左側パネル)及び4週間後の急性びまん性肺胞損傷(図11Aの右側パネル)を示した肺組織のH&E染色によって確認された。図11Bは、非照射対照マウスの肺組織と比較する、IR被曝の1週間後と4週間後の照射マウスの肺組織におけるH&E染色をまとめたものである。図11Bに示すように、IR被曝の4週間後の照射マウスの肺組織では、H&E染色領域の著しい増加が見られ(p<0.001)、これはRILIの効率的な発生を示唆する。図11Cは、非照射対照マウスの肺組織と比較する、IR被曝の1週間後と4週間後の照射マウスの肺組織におけるBALタンパク質レベルを示す。図11Cに示すように、対照マウスと比較して、放射線に被曝したマウスは、放射線被曝後の1週目からBALタンパク質レベルの増加を示し、照射の4週間後のBALタンパク質レベルの著しい増加が見られた(p<0.05)。同様に、図11Dに示すように、放射線に被曝したマウスにBAL発現細胞(BAL細胞)の数が増加し、放射線被曝の4週間後のBAL細胞数の著しい増加が観察された(p<0.05)。更に、図11Eに示すように、対照マウスと比較して、放射線に被曝したマウスは、放射線被曝後の1週目からRILI重症度スコアの増加を示し、照射の4週間後のRILI重症度スコアの著しい増加が観察された(p<0.05)。
第2の群は、20Gyの胸部放射線を受けて4週間観察されたNAMPTヘテロ接合型(Nampt+/-;「Nampt het」)マウスからなる。非照射WT及びNAMPTヘテロ接合型マウスと、照射WTマウスを対照として使用した。BALタンパク質の量を測定し、BAL発現細胞の数を求めた。また、肺の炎症を評価するために、肺組織にH&E染色をかけた。更に、BAL指数及びH&E染色に基づいて、急性肺損傷(ALI)重症度スコアを評価した。対応する分析の結果を図12A~Eに示す。
図12Aに示すように、非照射WTマウスからの肺組織(図12Aの左側パネルの挿入図)と比較して、照射WTマウスからの肺組織のH&E染色は、放射線被曝の4週間後の肺胞損傷(図12Aの左側パネル)を示した。対照的に、Nampt+/-マウスの肺組織(図12Aの右側パネル)は、低下したH&E染色を示し、これによって、放射線被曝後のNampt+/-マウスの肺胞損傷が少ないことを示す。図12Bは、照射又は非照射のWT及びNampt+/-マウスの肺組織におけるH&E染色をまとめたものである。図12Bに示すように、照射WTマウスと比較して、照射Nampt+/-マウスの肺組織では、H&E染色領域の減少が観察され、RILIの病因におけるNAMPTの役割を示す。図12Cは、照射又は非照射のWT及びNampt+/-マウスの肺組織におけるBALタンパク質レベルを示す。図12Cに示すように、非照射対照マウスと比較して、放射線に被曝したマウスは、増加したBALタンパク質レベルを示した。しかし、照射Nampt+/-マウスは、照射WT対照マウスと比較して、低下したBALタンパク質レベルを示した。同様に、照射Nampt+/-マウスは、照射WT対照マウスと比較して著しく減少したBAL細胞数を示したが、放射線に被曝したマウスでは、BAL細胞の数が増加した。更に、図12Eに記載されるように、対照マウスと比較して、放射線に被曝したマウスが増加したALI重症度スコアを示したが、照射Nampt+/-マウスは、照射WT対照マウスと比較して、低下したALI重症度スコアを示した。したがって、その結果は、Nampt+/-マウスにおけるRILIの発現の減少を示し、これによって、RILIの発症及び進行におけるNAMPTの役割を示す。
第3の群は、20Gyの胸部放射線を受け、ポリクローナルNAMPT中和抗体(pAb)又はモノクローナル抗NAMPT抗体(mAb)を腹腔内注射した放射マウスからなる。非照射マウス及びビヒクルのみを注射した照射マウスを対照(「Ctrl」)として使用した。BALタンパク質の量を測定し、BAL発現細胞の数を求めた。また、肺の炎症を評価するために、肺組織にH&E染色をかけた。更に、BAL指数及びH&E染色に基づいて、急性肺損傷(ALI)重症度スコアを評価した。対応する分析の結果を図13A~Eに示す。
図13Aに記載されるように、非照射対照マウスからの肺組織(図13Aの左側パネルの挿入図)と比較して、(ビヒクルのみが注射された)照射対照マウスからの肺組織のH&E染色は、放射線被曝の4週間後にびまん性肺胞損傷(図13Aの左側パネル)を示した。対照的に、抗NAMPT pAb(図13Aの中央パネル)又は抗NAMPT mAb(図13Aの右側パネル)が注射されたマウスからの肺組織は、減少したH&E染色を示し、これによって、放射線被曝後の抗NAMPT Ab治療マウスの肺胞損傷が少ないことを示す。図13Bは、非照射対照マウス、照射対照マウス、及び抗NAMPT pAb又はmAbが注射された照射マウスの肺組織におけるH&E染色をまとめたものである。図13Bに示すように、非照射対照マウスと比較して、H&E染色領域は、照射対照マウスの肺組織で増加した。しかしながら、照射対照マウスと比較して、抗NAMPT pAb又はmAbが注射されたマウスからの肺組織でH&E染色領域の著しい減少が観察され(p<0.05)、これは、RILIの発症におけるNAMPTの役割を示唆する。図13Cは、非照射対照マウス、照射対照マウス、及び抗NAMPT pAb又はmAbが注射された照射マウスの肺組織におけるBALタンパク質レベルをまとめたものである。図13Cに示すように、非照射対照マウスと比較して、放射線に被曝したマウスは、増加したBALタンパク質レベルを示した。しかしながら、照射対照マウスと比較して、抗NAMPT pAb又はmAbが注射された照射マウスは、著しく低下したBALタンパク質レベルを示し(p<0.05)、抗NAMPT mAbで治療された照射マウスにおいてより顕著な低下が観察された。同様に、BAL細胞の数は、放射線に被曝したマウスで増加したが、抗NAMPT pAb又はmAbが注射された照射マウスは、照射対照マウスと比較して、著しく減少したBAL細胞数を示し(p<0.05)、抗NAMPT mAbで治療された照射マウスにおいてより顕著な減少が観察された。更に、図13Eに示すように、対照マウスと比較して、放射線に被曝したマウスは、増加したALI重症度スコアを示したが、抗NAMPT pAb又はmAbが注射された照射マウスは、照射対照マウスと比較して、著しく低下したALI重症度スコアを示し、抗NAMPT mAbで治療された照射マウスにおいてより顕著な低下が観察された。したがって、図13A~Eに記載された結果は、抗NAMPT Absによる治療後のRILIの軽減を示し、これによって、RILIの潜在的な治療標的としてのNAMPTを強調する。
したがって、その結果は、RILIにおけるNAMPTの発現及び分泌の調節不全を実証し、NAMPTが、肺組織における放射線誘発損傷の病理生物学に寄与するRILIの新規バイオマーカー及び治療標的であることを示す。
実施例12.炎症を起こした肺組織における増加したNAMPT発現の、放射性標識抗NAMPT抗体による同定
放射性標識抗NAMPT抗体は、様々な組織におけるNAMPTシグナル伝達経路及びNAMPT発現をインビボで非浸潤的に検出することを目的として開発された。放射性標識抗NAMPT mAbを使用してRILIを有するマウスモデルを画像化すると、治療的介入として抗NAMPT mAbを成長させる最適な時間を定義し、そして原子力事故などで全身照射(TBI)又は部分照射(PBI)の後に、他の特定の放射性標識を使用して炎症アポトーシス及び細胞アポトーシスについて主要な臓器を調査することができる。放射性標識抗NAMPT抗体によるNAMPT発現の検出を試験するために、99mTc標識抗NAMPT mAbプローブを、対照マウス及び8GyのPBIに被曝したマウスに注射し、迅速なオートラジオグラフイメージングを実施した。分析の結果は、図14A~Dに記載される。
放射性標識抗NAMPT抗体は、様々な組織におけるNAMPTシグナル伝達経路及びNAMPT発現をインビボで非浸潤的に検出することを目的として開発された。放射性標識抗NAMPT mAbを使用してRILIを有するマウスモデルを画像化すると、治療的介入として抗NAMPT mAbを成長させる最適な時間を定義し、そして原子力事故などで全身照射(TBI)又は部分照射(PBI)の後に、他の特定の放射性標識を使用して炎症アポトーシス及び細胞アポトーシスについて主要な臓器を調査することができる。放射性標識抗NAMPT抗体によるNAMPT発現の検出を試験するために、99mTc標識抗NAMPT mAbプローブを、対照マウス及び8GyのPBIに被曝したマウスに注射し、迅速なオートラジオグラフイメージングを実施した。分析の結果は、図14A~Dに記載される。
図14A~Bに示すように、非照射対照マウスと比較して、照射マウスの肺においてより高い放射性取り込みが観察され、RILIによって誘発されたより高いNAMPT発現を示す。更に、放射性標識抗NAMPT抗体の取り込みを、照射マウス又は非照射対照マウスの肺活動の基準として使用した。図14Cに示すように、非照射対照マウスからの右肺及び左肺と比較して、照射マウスからの右肺と左肺の両方において組織バックグラウンドを超える肺活動の著しい増加が観察された(p<0.05)。更に、照射マウス又は非照射対照マウスにおける放射能のレベルを決定して、放射性標識抗NAMPT mAbの取り込みを評価した。図14Dに示すように、非照射対照マウスと比較して、照射マウスにおいて放射能の著しい増加が観察された(p<0.05)ため、照射マウスにおける放射性標識抗NAMPT mAbの取り込みの増加が確認された。
したがって、放射性標識抗NAMPT抗体は、炎症を起こした肺組織における増加したNAMPT発現を検出するのに効果的であった。これは、放射性標識抗NAMPT抗体をNAMPTの検出ツールとして利用する可能性を強調し、RILIのバイオマーカーとしてのNAMPTを使用する上で極めて重要である可能性がある。
実施例13.放射線誘発性肺線維症のインビボモデルを使用したRILIの治療標的としてのNAMPTの検証
RILIの治療標的としてのNAMPTを更に検証するために、WT C57/B6マウスを20GyのWTLIに被曝した。照射マウスに、10μgの抗NAMPT mAb又はビヒクル対照を腹腔内注射した。BAL細胞数と、コラーゲン沈着と、筋線維芽細胞移行及び線維症の反映である肺組織平滑筋アクチン(SMA)の発現とを評価することにより、放射線被曝の18週間後に放射線誘発性肺線維症(RILF)についてマウスを評価した。結果は、図15A~Cに示される。
RILIの治療標的としてのNAMPTを更に検証するために、WT C57/B6マウスを20GyのWTLIに被曝した。照射マウスに、10μgの抗NAMPT mAb又はビヒクル対照を腹腔内注射した。BAL細胞数と、コラーゲン沈着と、筋線維芽細胞移行及び線維症の反映である肺組織平滑筋アクチン(SMA)の発現とを評価することにより、放射線被曝の18週間後に放射線誘発性肺線維症(RILF)についてマウスを評価した。結果は、図15A~Cに示される。
図15A~Cに示すように、ビヒクルで治療された対照マウスと比較して、Abで治療されたマウスにおいて、抗NAMPT mAbがIR誘導RILIを著しく減少させ、この減少は、BAL細胞数の減少(図15A)、(ウェスタンブロット分析で検出され、図15Bに示される)肺組織SMAの発現の減少、及び(肺組織のトリクローム染色によって検出され、図15Cに示される)コラーゲン沈着の減少に反映される。
したがって、その結果は、RILFの軽減における抗NAMPT Abの役割を強調し、RILIの治療標的としてのNAMPTを更に検証する。
実施例14.肺損傷の前臨床モデルにおける抗NAMPT mAbの有効性の評価
外傷(爆傷)/人工呼吸器誘発性肺損傷(VILI)のラットモデルで抗NAMPT mAbの有効性を検証した。Sprague Dawleyラットは外傷(爆傷)/VILIでチャレンジされ、爆傷の30分後に100μgの抗NAMPT mAb(ALT-100)を静脈内(IV)注射した。外傷(爆傷)/VILIに被曝し、ビヒクルが注射されたラットは、対照として機能した。そして、ラットの肺は、人工呼吸の4時間後に、損傷について評価した。また、ヘマトキシリン・エオジン(H&E)染色によって、肺組織における浮腫及び炎症細胞浸潤を肺損傷の読み取り値として評価した。この外傷(爆傷)/VILI肺損傷モデルの結果は、図16A~Cに提供される。
外傷(爆傷)/人工呼吸器誘発性肺損傷(VILI)のラットモデルで抗NAMPT mAbの有効性を検証した。Sprague Dawleyラットは外傷(爆傷)/VILIでチャレンジされ、爆傷の30分後に100μgの抗NAMPT mAb(ALT-100)を静脈内(IV)注射した。外傷(爆傷)/VILIに被曝し、ビヒクルが注射されたラットは、対照として機能した。そして、ラットの肺は、人工呼吸の4時間後に、損傷について評価した。また、ヘマトキシリン・エオジン(H&E)染色によって、肺組織における浮腫及び炎症細胞浸潤を肺損傷の読み取り値として評価した。この外傷(爆傷)/VILI肺損傷モデルの結果は、図16A~Cに提供される。
図16Aに示すように、非チャレンジラット(図16Aの最も右側のボックス中の挿入図)と比較して、ビヒクルが注射された対照外傷/VILIラットからの肺組織は、炎症細胞浸潤及び浮腫を示し、これによって、外傷/VILI誘発性肺損傷を示す。対照的に、図16Bに示すように、抗NAMPT mAbで治療された外傷/VILIラットからの肺組織が炎症細胞浸潤及び浮腫の著しい減少を示したので、抗NAMPT mAbによる外傷/VILI誘発性肺損傷の軽減を示す。外傷/VILI誘発性肺損傷に対する抗NAMPT mAbの効果は、H&E染色指数から評価されたように、ラットの肺損傷スコアを示す図16Cに要約された。図16Cに示すように、ビヒクル対照が注射されたラットと比較して、抗NAMPT mAbで治療されたラットで肺損傷スコアが著しく減少した(p<0.05)。したがって、図16A~Cに概説された結果は、外傷/VILI誘発性肺損傷の軽減におけるNAMPT中和mAbの有効性を示す。
次に、抗NAMPT mAbの有効性をLPS/VILIのマウスモデルで検証した。マウスにLPSを18時間チャレンジした後、人工呼吸を4時間行った。LPSチャレンジの1時間後に、10μg(IV)の抗NAMPT mAb(ALT-100)、抗NAMPTポリクローナル抗体(pAb、IV)、又はビヒクル対照(PBS)をマウスに注射した。LPS/VILIに被曝しないマウスは、対照として機能した。次に、マウスからの肺組織における浮腫及び炎症細胞浸潤を、肺損傷の読み出しとして、H&E染色によって評価した。このLPS/VILI肺損傷モデルの結果は、図17A~Cに提供される。
図17Aに示すように、非チャレンジマウス(図17Aの挿入図)と比較して、ビヒクルが注射された対照マウスからの肺組織は、炎症細胞浸潤及び浮腫を示し、これによって、LPS/VILI誘発性肺損傷を示す。対照的に、図17Bに示すように、抗NAMPT mAbで治療されたマウスからの肺組織が炎症細胞浸潤及び浮腫の著しい減少を示したので、抗NAMPT mAbによるLPS/VILI誘発性肺損傷の軽減を示す。外傷/VILI誘発性肺損傷に対する抗NAMPT mAbの効果は、H&E染色指数から評価されたように、マウスの急性肺損傷(ALI)重症度スコアを示す図17Cに要約された。図17Cに示すように、ビヒクルが注射されたマウスと比較して、抗NAMPT pAb又はmAbで治療されたマウスにおいてALIが著しく減少し、抗NAMPT mAbで治療されたマウスにおいてALI重症度スコアの最も強力な減少が観察された(p<0.001)。したがって、図17A~Cに概説された結果は、外傷/VILI誘発性肺損傷の軽減におけるNAMPT中和mAbの有効性を示す。
よって、その結果は、前臨床のインビボ肺損傷モデルにおける肺損傷の減少における抗NAMPT mAbの有効性を示す。
実施例15.炎症を起こした肺組織における増加したNAMPT発現の、放射性標識抗NAMPT抗体による同定
ヒト化抗NAMPT mAbを放射性標識して、様々な組織におけるNAMPTシグナル伝達経路及びNAMPT発現をインビボで非浸潤的に検出できるイメージングプローブを開発した。急性炎症状態(例えば、COVID-19、ARDS及び肺損傷)における診断及び/又は予後バイオマーカーとしてのNAMPTの可能性を考慮すると、放射性標識抗NAMPT mAbは、このような状態を発症するリスクのある被験者に、診断ツールとして使用されるか、又は肺線維症、放射線障害及び心臓線維症などの慢性状態を含むこのような炎症状態の抗NAMPT mAbによる治療に反応する可能性が高い被験者を選択するために使用され得る。この例では、放射性標識抗NAMPT mAbを使用した、LPSチャレンジ及び電離放射線被曝肺などの炎症組織におけるNAMPT発現の検出が説明される。
ヒト化抗NAMPT mAbを放射性標識して、様々な組織におけるNAMPTシグナル伝達経路及びNAMPT発現をインビボで非浸潤的に検出できるイメージングプローブを開発した。急性炎症状態(例えば、COVID-19、ARDS及び肺損傷)における診断及び/又は予後バイオマーカーとしてのNAMPTの可能性を考慮すると、放射性標識抗NAMPT mAbは、このような状態を発症するリスクのある被験者に、診断ツールとして使用されるか、又は肺線維症、放射線障害及び心臓線維症などの慢性状態を含むこのような炎症状態の抗NAMPT mAbによる治療に反応する可能性が高い被験者を選択するために使用され得る。この例では、放射性標識抗NAMPT mAbを使用した、LPSチャレンジ及び電離放射線被曝肺などの炎症組織におけるNAMPT発現の検出が説明される。
まず、放射性標識抗NAMPT抗体によるNAMPT発現の検出を試験するために、99mTc標識抗NAMPT mAbプローブ又は放射性標識IgG対照Abを20Gy全胸肺照射(WTLI)に被曝したマウスに注射し、高速オートラジオグラフイメージングを実行した。
図18Aに示すように、放射性標識IgG対照が注射された照射マウス(図18Aの左側パネル)と比較して、放射性標識抗NAMPT mAb PRONAMPTORが注射された照射マウス(図18Aの右側パネル)において著しく高い放射性取り込みが観察された。したがって、図18Aに示される結果は、放射線誘発性NAMPT発現の検出における放射性標識抗NAMPTイメージングプローブの能力を示す。
放射性標識抗NAMPTイメージングプローブによるNAMPT発現の検出を更に評価するために、99mTc標識抗NAMPT mAbをビヒクルチャレンジ対照マウス又はLPSチャレンジマウスにLPSチャレンジの3時間又は18時間後に注射し、迅速なオートラジオグラフイメージングを実施した。分析の結果は、図18B~Dに示される。
図18Bに示すように、対照マウス(図18Bの左側パネル)と比較して、LPSチャレンジマウスは、LPSチャレンジの3時間後に放射性標識抗NAMPTイメージングプローブの著しく高い取り込みを示した(図18Bの右側パネル)。LPSチャレンジマウス又は対照マウスからの肺のオートラジオグラフイメージングにより、この観察が更に確認され、対照マウス(図18Cの左側パネル)と比較して、LPSチャレンジマウスの肺は、LPSチャレンジの3時間後に放射性標識抗NAMPTイメージングプローブの著しく高い取り込みを示した(図18Cの右側パネル)。更に、図18Dに示すように、対照マウスと比較して、LPSチャレンジマウスは、LPSチャレンジの3時間後及び18時間後に著しく高い放射能を示し(p<0.05)、これは、放射性標識抗NAMPTイメージングプローブの取り込みが高いことを示した。したがって、図18B~Dに記載されている結果は、LPS誘発性NAMPT発現の検出における放射性標識抗NAMPTイメージングプローブの能力を示す。
よって、放射性標識抗NAMPT抗体は、炎症を起こした組織におけるNAMPT発現の増加を検出するのに効果的であった。これは、放射性標識抗NAMPT抗体をNAMPTの検出ツールとして利用する可能性を強調し、急性炎症状態において診断及び/又は予後バイオマーカーとしてNAMPTを使用する上で極めて重要である可能性がある。更に、炎症組織におけるNAMPT発現の増加を検出することにより、この放射性標識抗NAMPTイメージングプローブは、中和抗NAMPT mAbによる急性炎症状態の治療に反応する可能性が高い被験者を選択するために使用され得る。
実施例16.ヒトIPFにおけるNAMPTの発現
肺線維症におけるNAMPTの役割を評価するために、特発性肺線維症(IPF)患者の肺組織及び血漿でNAMPTの発現を評価した。結果は、図19及び図20A~Cに示される。そのために、IPFの診断が確認された患者から肺組織を単離し、免疫組織化学的(IHC)染色によってNAMPT発現について評価した。図19に示すように、NAMPTは、IHC染色を介してIPF肺組織の線維性領域内の線維芽細胞で特異的に発現することがわかり、これによって、IPFの病態生理学におけるNAMPTの役割を示す。次に、血漿サンプルをIPF患者と健常対照者から採取し、NAMPTの発現をELISAによって評価した。図20Aに示すように、健常対照者の血漿サンプルと比較して、IPF患者の血漿サンプルは、NAMPTレベルの著しい増加を示した。IPFにおけるNAMPT血漿レベルを更に評価するために、NAMPTの発現を、死亡したIPF患者、生存しているIPF患者、治療されたIPF患者及び未治療のIPF患者からの血漿サンプルで評価した。図20Bに示すように、NAMPTレベルの違いは、死亡したIPF患者、生存しているIPF患者及び未治療のIPF患者からの血漿サンプル間で明らかではなかった。しかし、治療を受けたIPF患者は、NAMPT血漿レベルが著しく低下し、これによって、IPF病因におけるNAMPTの役割を強調する。IPFの病因及び進行におけるNAMPTの役割は、進行したIPF患者と初期のIPF患者から単離された線維芽細胞のNamptm RNAレベルを評価することにより更に評価された。図20Cに示すように、初期IPF患者の線維芽細胞と比較して、Nampt mRNAレベルの著しい増加が、進行したIPF患者の線維芽細胞において観察され(p<0.05)、これによって、IPF重症度の増加に伴うNAMPT発現の増加を示す。
肺線維症におけるNAMPTの役割を評価するために、特発性肺線維症(IPF)患者の肺組織及び血漿でNAMPTの発現を評価した。結果は、図19及び図20A~Cに示される。そのために、IPFの診断が確認された患者から肺組織を単離し、免疫組織化学的(IHC)染色によってNAMPT発現について評価した。図19に示すように、NAMPTは、IHC染色を介してIPF肺組織の線維性領域内の線維芽細胞で特異的に発現することがわかり、これによって、IPFの病態生理学におけるNAMPTの役割を示す。次に、血漿サンプルをIPF患者と健常対照者から採取し、NAMPTの発現をELISAによって評価した。図20Aに示すように、健常対照者の血漿サンプルと比較して、IPF患者の血漿サンプルは、NAMPTレベルの著しい増加を示した。IPFにおけるNAMPT血漿レベルを更に評価するために、NAMPTの発現を、死亡したIPF患者、生存しているIPF患者、治療されたIPF患者及び未治療のIPF患者からの血漿サンプルで評価した。図20Bに示すように、NAMPTレベルの違いは、死亡したIPF患者、生存しているIPF患者及び未治療のIPF患者からの血漿サンプル間で明らかではなかった。しかし、治療を受けたIPF患者は、NAMPT血漿レベルが著しく低下し、これによって、IPF病因におけるNAMPTの役割を強調する。IPFの病因及び進行におけるNAMPTの役割は、進行したIPF患者と初期のIPF患者から単離された線維芽細胞のNamptm RNAレベルを評価することにより更に評価された。図20Cに示すように、初期IPF患者の線維芽細胞と比較して、Nampt mRNAレベルの著しい増加が、進行したIPF患者の線維芽細胞において観察され(p<0.05)、これによって、IPF重症度の増加に伴うNAMPT発現の増加を示す。
したがって、その結果は、IPFにおけるNAMPTの発現及び分泌の調節不全を示し、これによって、肺線維症の病因及び進行におけるNAMPTの役割を示す。
実施例17.ブレオマイシン誘発マウス肺線維症モデルを使用したIPFにおけるNAMPTの役割の調査
IPFにおけるNAMPTの役割は、ブレオマイシン誘発マウス肺線維症モデルを使用して更に調査された。そのために、NAMPTヘテロ接合型(Nampt+/-;「Nampt het」)マウス又はWTマウスをブレオマイシンでチャレンジし、ブレオマイシンでチャレンジされなかったWT及びNampt+/-マウスを対照として使用した。肺全体の可溶性コラーゲンを評価することにより、ブレオマイシンチャレンジ群と非チャレンジ対照群における肺線維症を評価した。
IPFにおけるNAMPTの役割は、ブレオマイシン誘発マウス肺線維症モデルを使用して更に調査された。そのために、NAMPTヘテロ接合型(Nampt+/-;「Nampt het」)マウス又はWTマウスをブレオマイシンでチャレンジし、ブレオマイシンでチャレンジされなかったWT及びNampt+/-マウスを対照として使用した。肺全体の可溶性コラーゲンを評価することにより、ブレオマイシンチャレンジ群と非チャレンジ対照群における肺線維症を評価した。
図21に示すように、対照WTマウスと比較して、ブレオマイシンチャレンジWTマウスは、肺全体の可溶性コラーゲンに反映された肺線維症の顕著な増加を示した(p<0.05)。しかし、ブレオマイシンチャレンジNampt+/-マウスの肺全体の可溶性コラーゲンは、ブレオマイシンチャレンジWTマウスよりも著しく少なく(p<0.05)、これによって、Nampt+/-マウスがブレオマイシン誘発性の肺損傷及び肺線維症から保護されることを示す。
したがって、その結果は、Namptのインビボターゲティングが肺線維症からの保護につながり、肺線維症の効果的な治療標的としてのNAMPTを強調するという概念実証を示す。
実施例18.PAH患者におけるNAMPT発現とNAMPT SNPの評価
肺動脈高血圧症(PAH)におけるNAMPTの役割を評価するために、特発性肺動脈高血圧症(IPAH)患者の肺組織及び血漿におけるNAMPTの発現を評価した。結果は、図22A~Cに示される。図22Aに示すように、健常対照者の肺組織と比較して、IPAH患者の肺組織は、NAMPT発現の著しい増加を示した(図22Aの挿入図)。次に、PAH患者、非PAH肺疾患の患者及び健常対照被験者から血漿サンプルを採取し、NAMPT血漿レベルをELISAによって評価した。結果は、図22Bに示される。健常対照者と比較して、PAH患者と非PAH肺疾患の患者の両方がNAMPT血漿レベルの増加を示したが、PAH患者においてはNAMPT血漿レベルの顕著な増加が観察された。IPAH患者におけるNAMPT発現を更に確認するために、IPAH患者又は正常な健常対照者の肺組織から調製された溶解物に対してウェスタンブロット分析を行った。図22Cに示すように、正常な健常対照者の肺組織と比較して、IPAH患者の肺組織においてNAMPT発現の顕著な増加が観察された。したがって、その結果は、PAHにおけるNAMPTの発現及び分泌の調節不全を示し、これによって、PAHの病因におけるNAMPTの役割を示す。
肺動脈高血圧症(PAH)におけるNAMPTの役割を評価するために、特発性肺動脈高血圧症(IPAH)患者の肺組織及び血漿におけるNAMPTの発現を評価した。結果は、図22A~Cに示される。図22Aに示すように、健常対照者の肺組織と比較して、IPAH患者の肺組織は、NAMPT発現の著しい増加を示した(図22Aの挿入図)。次に、PAH患者、非PAH肺疾患の患者及び健常対照被験者から血漿サンプルを採取し、NAMPT血漿レベルをELISAによって評価した。結果は、図22Bに示される。健常対照者と比較して、PAH患者と非PAH肺疾患の患者の両方がNAMPT血漿レベルの増加を示したが、PAH患者においてはNAMPT血漿レベルの顕著な増加が観察された。IPAH患者におけるNAMPT発現を更に確認するために、IPAH患者又は正常な健常対照者の肺組織から調製された溶解物に対してウェスタンブロット分析を行った。図22Cに示すように、正常な健常対照者の肺組織と比較して、IPAH患者の肺組織においてNAMPT発現の顕著な増加が観察された。したがって、その結果は、PAHにおけるNAMPTの発現及び分泌の調節不全を示し、これによって、PAHの病因におけるNAMPTの役割を示す。
次に、IPAH患者からのDNAを分析して、ゲノムワイド関連解析(GWAS)でNAMPTプロモータSNPと右心室(RV)インデックスとの相関を確認した。図22Dに示すように、NAMPTプロモータSNP rs59744560は、RVインデックスと著しく相関し、これによって、NAMPTプロモータSNPを、PAHの遺伝的バイオマーカー、PAH重症度の予測因子、及びeNAMPT中和mAb療法に反応する可能性が高い持続性PAH(pPAH)患者を同定するメカニズムとして使用する可能性を示す。
実施例19.ラットモデルにおけるPAH発現の抗NAMPT抗体による減少
PAHの治療標的としてのNAMPTの可能性を調査するために、PAHのラットモノクロタリン(MCT)モデルを使用した。MCTの1回用量(60mg/kg体重)をSprague-Dawleyラット(190-200g)に皮下注射した。次に、MCTチャレンジラットに、抗NAMPT mAb(毎週、100μg/ラット、腹腔内(i.p.))又はビヒクル対照(対照MCTラット)を注射した。次に、ラットの右心室収縮期圧(RVSP)と肺動脈リモデリングを評価した。結果は、図23A及び23Bに示される。
PAHの治療標的としてのNAMPTの可能性を調査するために、PAHのラットモノクロタリン(MCT)モデルを使用した。MCTの1回用量(60mg/kg体重)をSprague-Dawleyラット(190-200g)に皮下注射した。次に、MCTチャレンジラットに、抗NAMPT mAb(毎週、100μg/ラット、腹腔内(i.p.))又はビヒクル対照(対照MCTラット)を注射した。次に、ラットの右心室収縮期圧(RVSP)と肺動脈リモデリングを評価した。結果は、図23A及び23Bに示される。
Millar圧力トランスデューサカテーテルを使用した右心カテーテル検査により、抗NAMPTAbで治療されたMCTラット又は対照MCTラットにおいてRVSPを測定した。図23Aに示すように、対照MCTラットと比較して、抗NAMPT mAbで治療されたMCTラットでRVSPの著しい減少が観察された(p<0.05)。
抗NAMPT mAbで治療されたMCTラット又は対照MCTラットからの肺をH&Eで染色した後、Aperio ImageScopeソフトウェアを使用して肺動脈リモデリングを評価した。図23Bに示すように、対照MCTラットと比較して、抗NAMPT mAbで治療されたMCTラットにおいて肺動脈の厚さの顕著な減少が観察された。
その結果は、抗NAMPT mAbによるNAMPTの中和が、PAHのラットモデルにおける血管リモデリング及びRV機能不全を逆転させることを示し、これによって、PAHの治療標的としてのNAMPTの有効性を示す。
Claims (32)
- 侵襲性前立腺癌を発症するリスクのある被験者を同定する方法であって、
(a)無痛性前立腺癌を有する被験者からサンプルを採取するステップと、
(b)前記サンプル中のヒトニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)に関連する少なくとも1つの一塩基多型(SNP)の存在を検出するステップと、を含み、
前記SNPは、rs7789066、rs61330082、rs9770242、rs59744560、rs116647506、rs1319501、rs114382471及びrs190893183からなる群から選択される、方法。 - 前記被験者は、遺伝性の無痛性前立腺癌を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記被験者は、rs7789066、rs61330082、rs9770242、rs59744560、rs116647506、rs1319501、rs114382471及びrs190893183からなる群から選択された少なくとも2つのSNP、少なくとも3つのSNP、少なくとも4つのSNP、少なくとも5つのSNP、少なくとも6つのSNP、少なくとも7つのSNPS、又は8つのSNPを有する、請求項1又は2に記載の方法。
- rs7789066、rs61330082、rs9770242、rs59744560、rs116647506、rs1319501、rs114382471及びrs190893183からなる群から選択された少なくとも2つのSNPを検出するステップを含む、請求項1又は2に記載の方法。
- rs7789066、rs61330082、rs9770242及びrs59744560からなる群から選択された少なくとも1つのSNPを検出するステップを含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- rs116647506、rs61330082、rs114382471及びrs190893183からなる群から選択された少なくとも1つのSNPを検出するステップを含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験者はアフリカ系である、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、SNPマイクロアレイ、SNP制限断片長多型(SNP-RFLP)、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション(DASH)、プライマー伸長(MALDI-TOF)質量分析、一本鎖高次構造多型、及び/又は次世代シーケンシング(NGS)の使用を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出は、前記SNPを含むヌクレオチド配列又はそれに相補的なヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブと前記サンプルとを接触させることと、前記オリゴヌクレオチドプローブの選択的ハイブリダイゼーションを検出することとを含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドプローブは、検出可能な標識を含み、前記プローブの選択的ハイブリダイゼーションを検出することは、前記検出可能な標識を検出することを含む、請求項9に記載の方法。
- 前記検出可能な標識は、蛍光標識、発光標識、放射性核種、又は化学発光標識を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドプローブは、蛍光部分及び蛍光消光剤を含む、二重標識されたオリゴヌクレオチドプローブを含む、請求項9に記載の方法。
- ベースラインNAMPTプロモータ活性レベルよりも高いNAMPTプロモータ活性レベルに関連する1つ以上の追加のSNPを検出するステップを更に含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サンプルは血漿サンプルである、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 無痛性前立腺癌を有する被験者を治療する方法であって、
(a)無痛性前立腺癌を有する被験者からサンプルを採取するステップと、
(b)前記サンプル中の少なくとも1つのSNPの有無を検出するステップであって、前記SNPは、rs7789066、rs61330082、rs9770242、rs59744560、rs116647506、rs1319501、rs114382471及びrs190893183からなる群から選択され、前記少なくとも1つのSNPの存在は、前記被験者が侵襲性前立腺癌を発症するリスクがあることを示す、ステップと、
(c)(i)有効量のeNAMPT阻害剤及び/又は(ii)放射線療法(例えば、外部ビーム放射線、及び/又は近接照射療法)、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH-RH)アゴニスト(例えば、リュープロレリン、ゴセレリン、トリプトレリン及び/又はヒストレリン)などのホルモン療法、又は体がテストステロン(例えば、ケトコナゾール及び/又はアビラテロン)を産生するのを防ぐ他の薬物療法、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド及び/又はエンザルタミド)、化学療法、及び生物学的療法(例えば、シプロイセルT)の1つ以上を、侵襲性前立腺癌を発症するリスクのある被験者に投与して、無痛性前立腺癌を有する被験者を治療するステップと、を含む、方法。 - 前記サンプルは血漿サンプルである、請求項15に記載の方法。
- rs7789066、rs61330082、rs9770242、rs59744560、rs116647506、rs1319501、rs114382471及びrs190893183からなる群から選択された少なくとも2つのSNP、少なくとも3つのSNP、少なくとも4つのSNP、少なくとも5つのSNP、少なくとも6つのSNP、少なくとも7つのSNPS、又は8つのSNPを検出するステップを含む、請求項15又は16に記載の方法。
- 前記SNPは、rs7789066、rs61330082、rs9770242及びrs59744560からなる群から選択される、請求項15~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SNPは、rs116647506、rs61330082、rs114382471及びrs190893183からなる群から選択される、請求項15~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験者はアフリカ系である、請求項15~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、SNPマイクロアレイ、SNP制限断片長多型(SNP-RFLP)、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション(DASH)、プライマー伸長(MALDI-TOF)質量分析、一本鎖高次構造多型、及び/又は次世代シーケンシング(NGS)の使用を含む、請求項15~20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SNPの存在は、前記SNPを含むヌクレオチド配列又はそれに相補的なヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブと前記サンプルとを接触させることと、前記オリゴヌクレオチドプローブの選択的ハイブリダイゼーションを検出することとにより決定される、請求項15~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドプローブは、検出可能な標識を含み、前記プローブの選択的ハイブリダイゼーションを検出することは、前記検出可能な標識を検出することを含む、請求項22に記載の方法。
- 前記検出可能な標識は、蛍光標識、発光標識、放射性核種、又は化学発光標識を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドプローブは、蛍光部分及び蛍光消光剤を含む、二重標識されたオリゴヌクレオチドプローブを含む、請求項22に記載の方法。
- ベースラインNAMPTプロモータ活性レベルよりも高いNAMPTプロモータ活性レベルに関連する1つ以上の追加のSNPを検出するステップを更に含む、請求項15~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ベースラインNAMPTプロモータ活性レベルは、無痛性前立腺癌に関連するレベルである、請求項13又は26に記載の方法。
- eNAMPT阻害剤を投与するステップを含み、前記eNAMPT阻害剤は抗eNAMPT抗体である、請求項15~27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗eNAMPT抗体は、それぞれ配列番号4、5及び6のアミノ酸配列に示されたCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む可変領域を含む重鎖と、それぞれ配列番号7、8及び9のアミノ酸配列に示されたCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む可変領域を含む軽鎖と、を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記重鎖可変領域は、配列番号2に示されたアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号3に示されたアミノ酸配列を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記抗eNAMPT抗体は、それぞれ配列番号12、13及び14のアミノ酸配列に示されたCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む可変領域を含む重鎖と、それぞれ配列番号15、16及び17のアミノ酸配列に示されたCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む可変領域を含む軽鎖と、を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記重鎖可変領域は、配列番号10に示されたアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号11に示されたアミノ酸配列を含む、請求項31に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962883934P | 2019-08-07 | 2019-08-07 | |
US62/883,934 | 2019-08-07 | ||
PCT/US2020/045476 WO2021026487A1 (en) | 2019-08-07 | 2020-08-07 | Single nucleotide polymorphisms and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022544108A true JP2022544108A (ja) | 2022-10-17 |
JPWO2021026487A5 JPWO2021026487A5 (ja) | 2023-08-16 |
Family
ID=74503752
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022507346A Pending JP2022544108A (ja) | 2019-08-07 | 2020-08-07 | 一塩基多型及びその使用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220290246A1 (ja) |
EP (1) | EP4010486A4 (ja) |
JP (1) | JP2022544108A (ja) |
CN (1) | CN114616345A (ja) |
AU (1) | AU2020327035A1 (ja) |
CA (1) | CA3147009A1 (ja) |
WO (1) | WO2021026487A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020089841A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Garcia Joe G N | Biomarkers and methods of use for radiation-induced lung injury |
US20230265516A1 (en) * | 2020-08-07 | 2023-08-24 | University Of Arizona, Arizona Board Of Regents | Single nucleotide polymorphisms and treatment of inflammatory conditions |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4988167A (en) | 1988-08-10 | 1991-01-29 | Fergason James L | Light blocking and vision restoration apparatus with glint control |
US5118801A (en) | 1988-09-30 | 1992-06-02 | The Public Health Research Institute | Nucleic acid process containing improved molecular switch |
US5210015A (en) | 1990-08-06 | 1993-05-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase |
US5538848A (en) | 1994-11-16 | 1996-07-23 | Applied Biosystems Division, Perkin-Elmer Corp. | Method for detecting nucleic acid amplification using self-quenching fluorescence probe |
US6117635A (en) | 1996-07-16 | 2000-09-12 | Intergen Company | Nucleic acid amplification oligonucleotides with molecular energy transfer labels and methods based thereon |
US5866336A (en) | 1996-07-16 | 1999-02-02 | Oncor, Inc. | Nucleic acid amplification oligonucleotides with molecular energy transfer labels and methods based thereon |
EP2606353A4 (en) * | 2010-08-18 | 2014-10-15 | Caris Life Sciences Luxembourg Holdings | CIRCULATING BIOMARKERS FOR DISEASE |
WO2012024478A2 (en) * | 2010-08-19 | 2012-02-23 | Opko Curna Llc | Treatment of nicotinamide phosphoribosyltransferase (nampt) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nampt |
US20150309036A1 (en) * | 2012-08-16 | 2015-10-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Diagnostic Markers of Indolent Prostate Cancer |
US10982285B2 (en) * | 2015-11-04 | 2021-04-20 | Duke University | Biomarkers for the identification of prostate cancer and methods of use |
US20210180138A1 (en) * | 2017-11-06 | 2021-06-17 | Mor Research Applications Ltd. | Methods for prognosis and treatment of solid tumors |
-
2020
- 2020-08-07 JP JP2022507346A patent/JP2022544108A/ja active Pending
- 2020-08-07 EP EP20849804.8A patent/EP4010486A4/en active Pending
- 2020-08-07 CA CA3147009A patent/CA3147009A1/en active Pending
- 2020-08-07 CN CN202080070360.2A patent/CN114616345A/zh active Pending
- 2020-08-07 WO PCT/US2020/045476 patent/WO2021026487A1/en unknown
- 2020-08-07 US US17/632,950 patent/US20220290246A1/en active Pending
- 2020-08-07 AU AU2020327035A patent/AU2020327035A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20220290246A1 (en) | 2022-09-15 |
AU2020327035A1 (en) | 2022-03-24 |
WO2021026487A1 (en) | 2021-02-11 |
EP4010486A4 (en) | 2023-11-01 |
CN114616345A (zh) | 2022-06-10 |
EP4010486A1 (en) | 2022-06-15 |
CA3147009A1 (en) | 2021-02-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7231326B2 (ja) | Il-33媒介性障害のための治療及び診断方法 | |
US11142797B2 (en) | Biomarkers for response to PI3K inhibitors | |
ES2345993T3 (es) | Metodo para el tratamiento con bucindolol basado en direccionamiento genetico. | |
EP2261367A2 (en) | Gene expression markers for inflammatory bowel disease | |
JP5091163B2 (ja) | 癌またはその素因の早期検出のための方法およびキット | |
US10337004B2 (en) | Methods and compositions for treating a subject with a SMAD7 antisense oligonucleotide | |
US20090186034A1 (en) | Gene expression markers for inflammatory bowel disease | |
US20140179620A1 (en) | Gene expression markers for inflammatory bowel disease | |
US20120052079A1 (en) | Compositions, Kits, and Methods for Predicting Anti-Cancer Response to Anthracyclines | |
US20220290246A1 (en) | Single nucleotide polymorphisms and uses thereof | |
KR20180109811A (ko) | 항암 치료 내성 판단 방법 및 상기 방법에 사용되는 조성물 | |
US20230265516A1 (en) | Single nucleotide polymorphisms and treatment of inflammatory conditions | |
US10939868B2 (en) | Method of predicting rapid progression of fibrosis and therapy and reagents therefor | |
JP2023548156A (ja) | 肝疾患の評価のためのキット、試薬、及び方法 | |
US10258606B2 (en) | Endothelin single nucleotide polymorphisms and methods of predicting β-adrenergic receptor targeting agent efficacy | |
JP2019527227A (ja) | マスト細胞活性関連障害の検出および処置のためのバイオマーカー | |
US7754422B2 (en) | Method of judging inflammatory disease | |
US20080045582A1 (en) | ENA-78 Gene Polymorphisms and Protein Concentrations as Diagnostic and Prognostic Tools | |
WO2015155199A1 (en) | A new biomarker of antibody-mediated rejection | |
WO2004065626A2 (en) | A method of sepsis prognosis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230807 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230807 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240910 |