JP2022543103A - 全身投与抗生物質の抗微生物作用を増強する方法 - Google Patents

Abstract

標的組織において微生物感染を有する対象に光増感抗生物質を全身投与して対象中に抗生物質の血漿濃度を提供することと、抗生物質の血漿または組織濃度を所定のレベルまで増加させることと、標的組織中の抗生物質の抗微生物作用を増大するために標的組織を光線力学療法に供することと、を含む方法に使用するための抗生物質。光活性化により、光増感抗生物質の効力を増強することができ、微生物作用のスペクトルを拡大し、抗ウイルス作用さえも実現することができる。一般に、本発明は、抗生物質の局在的な抗微生物作用の増強が求められる場合に利用することができる。【選択図】なし

Description

本発明は、全身投与抗生物質、特に光増感（photosensitive）抗生物質の抗微生物作用および治療的作用を増強する方法に関する。また、本発明は、抗微生物治療に使用するための全身投与抗生物質、全身投与抗生物質の抗微生物作用および治療的作用を増強するためのキット、ならびに抗微生物活性を有する医薬物質の酵素阻害作用を増強する方法に関する。

歯周病は、虫歯と同様に典型的には微生物感染に関連している。ジスバイオティックな歯垢が歯肉に蓄積し、最終的には感染と共に免疫系を無効にして歯周組織を破壊する。細菌は歯垢内のバイオフィルム中に生息するため、抗生物質による従来の抗菌治療の大半は、長期的な歯科治療または歯周治療にほとんどまたは全く効果がない。

しかしながら、テトラサイクリンの投与が、低用量であっても歯周病の治療に有効であることが示されている。このため、テトラサイクリンクラスのドキシサイクリンおよびミノシリン、広域スペクトル抗生物質が、超低濃度から超高濃度までの異なる濃度範囲にわたり歯周炎のための一般的な治療プロトコルとなっている。ペリオスタット（Periostat）（登録商標）およびアトリドックス（Atridox）（登録商標）という２種の主要なドキシサイクリン製品が、ドキシサイクリンを使用する歯周疾患の治療用に市場に導入されている。経口投与用に製剤化されたペリオスタットは、低用量のドキシサイクリンを使用する一方で、アトリドックスは、歯肉下投与用ゲルとして製剤化されている。他方で、アレスチン（Arestin）（登録商標）は、薬物徐放性の局在投与用ミノサイクリンミクロスフェアゲルである。

同様に、マクロライド系抗生物質であるアジスロマイシンも、歯周炎に対して効果を示すが、薬物誘発性の歯肉過成長にも効果を有することが示されている。

薬剤のテトラサイクリン群またはマクロライド群は、歯周病管理での有効性が証明されたことから、その抗菌作用だけでなく、最近特定された多くの追加の特性に関連している可能性がある。このような特性としては、広範なマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）酵素の直接阻害を含む幅広いコラゲナーゼ阻害のほか、その遺伝子発現の阻害が挙げられる。さらに、これらの薬剤は、転写因子を抑制し、そのダウンレギュレーションが向炎症性サイトカインおよびＭＭＰ活性を阻害する。これらは、骨吸収を阻害し、歯根表面への線維芽細胞の付着を促進することができる。

テトラサイクリン系薬剤は静菌作用を有し、細菌の増殖および増殖を抑制する。テトラサイクリン系薬剤は、受動拡散およびエネルギー依存能動輸送系という２つの異なる機構で細菌に侵入する。リボソームの３０Ｓサブユニットに結合し、転移ＲＮＡの付着を阻止することにより、タンパク質合成を阻害する。アジスロマイシンは、すべてのマクロライド系抗微生物質と同様に、感受性を有する微生物の５０Ｓリボソームサブユニットの２３ＳリボソームＲＮＡを標的とすることにより、細菌のタンパク質合成を可逆的に阻害する。

現行の歯周病の抗生物質治療は、いくつかの点で満足のいくものではない。テトラサイクリンへの曝露がなくなると、細菌が増殖し続けることが示されている。その一方で、殺菌剤の広範な使用は、抗菌耐性の獲得および消化管のマイクロバイオームの変化に関連する副作用の誘発のために望ましくない。

全身投与抗生物質は、嘔吐、下痢、発疹、食欲不振、潜在的な腎臓の問題などの副作用があり、局在化した微生物感染症の治療に用いることができない。抗生物質の局在的投与により、感染部位で直接に高い濃度が得られ、起こりうる全身性副作用が低減する。

しかし、局在的投与は１つまたは複数の感染部位の適切な検出および正確な局所（topical）適用を必要とし、かつ、これらは、感染組織の状態およびアクセスのし易さによって何度が変更する必要があることがある。

本発明は、当該技術分野に関連する上記問題の少なくとも一部を解消することを目的とする。

第１の目的において、本発明は、全身投与抗生物質の抗微生物作用を増強する方法を提供する。

第２の目的において、本発明は、局在的な微生物感染の抗微生物治療に使用するための全身投与抗生物質を提供する。

第３の目的において、本発明は、抗微生物活性を有する医薬物質のマトリックス酵素阻害作用を増強する方法を提供する。

第４の目的において、本発明は、全身投与抗生物質の抗微生物作用を増強するためのキットを提供する。

第５の目的において、本発明は、コラゲナーゼ酵素活性を阻害するための環状抗生物質の酵素阻害作用を増強する方法を提供する。

本発明において、全身投与抗生物質の増強された局在的抗微生物作用、特に抗菌作用を得るために、抗生物質の全身投与を、光線力学療法の局在適用と組み合わせることができることが見出された。

したがって、局在的、特に局所的な微生物感染の抗微生物光線力学療法に使用するための全身投与抗生物質が提供される。

抗生物質の抗微生物作用を増強する方法は、
標的組織において微生物感染を有する対象に光増感抗生物質を全身投与して、前記対象において前記抗生物質の血漿濃度を提供する工程と、
標的領域または組織内での前記抗生物質の作用、特に抗微生物作用を増強（すなわち増大）するために、前記標的組織を光線力学療法に供する工程と、を有する。

この方法は、抗微生物活性を有する医薬物質の酵素阻害作用の増強にも、コラゲナーゼ酵素活性を阻害するために環状光活性抗生物質の酵素阻害作用の増強にも使用することができる。

より具体的には、本発明は、独立請求項の移行部分に記載されていることを主として特徴とする。

本発明により、多くの利点が得られる。例えば、光活性化により、光増感抗生物質の有効性を、５０％またはそれ以上に増強することができることが観察された。これは単に１つの可能な説明にすぎないが、抗生物質分子による反応性酸素の生成により、作用機構が部分的に変化することが考えられる。結果として、局在的に（すなわち局所的に）適用される光が、分子の抗菌性（bactericidity）を増強する。

抗菌光線力学効果により、抗微生物作用のスペクトルも広げることができる。また、抗ウイルス作用も得ることができる。したがって、一般に、本発明は、局在的抗微生物作用の増強が求められる場合に利用することができる。

光、または組織治癒および細菌死滅光との組み合わせによる抗生物質活性の増強は、歯周病治癒の促進、および一般に口腔細菌管理において計り知れない潜在的な可能性を有する。心臓に問題を抱える小児の研究において、抗生物質治療によりう蝕の形成を減少できることが示されている。本文脈においては、光活性化により特定の抗生物質の抗生作用を高めることができることが示された。

歯周病は治療が困難であることが多く、現在、歯周炎の治療およびインプラント周囲粘膜炎の治療および予防のために、一定の低用量および超低用量でのドキシサイクリンの使用が提案されている。歯肉組織の治癒を促進し、抗生物質治療の抗菌作用を高めるための光活性化の使用は、歯肉の健康を治療するための新しい手法である。

各種実施形態のさらなる詳細および利点は、以下の実施形態の詳細な説明から明らかとなる。

シャーレで実施したドキシサイクリンの有効性試験を示す３つの写真である。 ４つの異なる処置におけるストレプトコッカス・ミュータンス細菌増殖を示す棒グラフであり、プラントニックな（planktonic）ストレプトコッカス・ミュータンスに対するドキシサイクリンの光活性化の効果を示す。 ４日バイオフィルムモデルにおいて、ストレプトコッカス・ミュータンスのコロニー形成に対する４０５ｎｍ、二重光（８１０ｎｍおよび４０５ｎｍ）、および３７０ｎｍで光励起を行ったドキシサイクリンの効果の比較を示す棒グラフである。 ストレプトコッカス・ミュータンスの４日バイオフィルムに対するドキシサイクリンの光励起の効果を示す棒グラフであり、ＩＣＧ増感剤と共に４０５ｎｍおよび８１０ｎｍの光（「二重光」）の組み合わせを使用した場合を、ＩＣＧ増感剤と共に８１０ｎｍの光を使用した場合（「Ｄｏｘｙ＋ａＰＤＴ」）およびＩＣＧ増感剤なしで４０５ｎｍの光を使用した場合（「４０５」）と比較したものである。ドキシサイクリンの対照を基準として示す。 ストレプトコッカス・ミュータンスの４日バイオフィルムに対するアジスロマイシンの光励起の効果を示す棒グラフであり、ＩＣＧ増感剤と共に４０５ｎｍおよび８１０ｎｍの光の組み合わせ（「二重光」）を使用した場合を、ＩＣＧ増感剤と共に８１０ｎｍの光を使用した場合（「Ａｚｍ＋ａＰＤＴ」）およびＩＣＧ増感剤なしで４０５ｎｍの光を使用した場合（「４０５」）を比較したものである。対照としてアジスロマイシンを投与した。

本文脈において、略語「ＰＤＴ」でも称される「光線力学療法」は、光が何らかの形態の反応性酸素に変換される任意の療法を意味する。

本文脈において、「光線力学療法」の概念は、反応性酸素のほかに熱が生成される療法をも含み、「光熱療法」とも称されることがある。例えば、いくつかの実施形態では、エネルギー入力（電気エネルギー）の約９０～９２％が熱エネルギーに変換され、エネルギーの８～１０％が反応性酸素に変換される。

「反応性酸素」の例としては、一重項酸素、酸素ラジカルおよび酸素イオンが挙げられる。

細菌に関連して使用される「外因性」とは、細菌の「外側」を表す。

「内因性」とは、細菌中に「本質的に存在する」ことを表す。細菌内の分子および物質に関して使用される場合、「内因性」は、「細胞内」という用語と交換可能に使用される。

本文脈において、「哺乳動物」は当業界において通常の意味を有する。特に関心のある標的は、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギおよびブタを含む、畜産のためおよびペットとして飼育されるヒトおよび動物である。

「非コヒーレント」は、光に関連して使用される場合、放出される光の波の大きさおよび位相が、空間および時間的にランダムに変動する光を意味する。一実施形態は、非コヒーレント光源としてＬＥＤを使用することを含む。別の実施形態は、非コヒーレント光源としてＵＶＣランプを使用することを含む。

「抗微生物光線力学療法」は、略語「ａＰＤＴ」とも称され、活性化された状態で抗微生物作用を与える「増感剤」を、光子を使用して活性化させる光化学ベースの方法である。したがって、一実施形態では、光増感剤と共にａＰＤＴが実施される。

「抗微生物性青色光」は、略語「ａＢＬ」とも称され、典型的には４０５～４７０ｎｍの波長領域の光であり、外因性光増感剤の関与なしに固有の抗微生物作用を示す。

「高エネルギー光子」とは、３．５ｅＶ～２．８ｅＶ、特に約３．２～２．９ｅＶまたは３．１７～２．９５ｅＶの範囲のエネルギーを有する光子である。典型的には、このような光子は、約３５０～４５０ｎｍ、例えば約３７０～４１０ｎｍの範囲の波長の光に含まれる。

「低エネルギー光子」とは、１．２４ｅＶ～２．４８ｅＶ、特に１．３～２．４ｅＶ、例えば１．４～１．６ｅＶまたは１．４５～１．５６ｅＶの範囲のエネルギーを有する光子である。典型的には、このような光子は、約５００～１０００ｎｍ、例えば約７８０～８３０ｎｍの範囲の波長の光に含まれる。

「３．５ｅＶ～２．８ｅＶの範囲の主エネルギー」を有する光子を有する光は、例えば、そのエネルギーによって示されるように、光子の少なくとも５０％、特に少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、３．５ｅＶ～２．８ｅＶの範囲のエネルギーを有する光ビームまたは光線の形態の光を表す。

「１．２４ｅＶ～２．４８ｅＶの範囲の主エネルギー」を有する光子を有する光は、例えば、そのエネルギー（または波長）によって示されるように、光子の少なくとも５０％、特に少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、１．２４ｅＶ～２．４８ｅＶの範囲のエネルギーを有する光ビームまたは光線の形態の光を表す。

本文脈において、特定の波長値には、その特定の値の近傍に、典型的にはその値の両側に、例えば５～３５ｎｍ、例えば５～２０ｎｍ、特に約１０～１５ｎｍの範囲が含まれる。したがって、例えば、「４０５ｎｍ」は、約３９５ｎｍ～４１５ｎｍ、すなわち４０５ｎｍ±１０ｎｍの波長範囲を含むと考えられる。同様に、「８１０ｎｍ」は、約３９５ｎｍ～８２５ｎｍ、すなわち８１０ｎｍ±１５ｎｍの波長範囲を含むと考えられる。

一実施形態では、光、特に非コヒーレント光が、光源として発光ダイオード（すなわちＬＥＤ）を含む光電子装置によって提供される。

「光増感剤」は、例えば紫外または可視領域の電磁放射を吸収して、隣接する分子に移転させることができる化合物または分子である。典型的には、光増感剤は非局在化されたπ系を有する。

光増感剤は、天然化合物（「天然光増感剤」）でも合成化合物でもよい。

「抗菌光線力学療法」は、光活性化光増感剤が活性酸素種を生成する方法を表し、なかでも一重項酸素が最も重要である。一重項酸素への曝露により、脂質膜を含む細胞構造が破壊される。この作用は、余分な活性酸素を除去する手段の欠乏が損なわれているグラム陽性菌において最も顕著である。例えば、ストレプトコッカス・ミュータンスのようなカタラーゼ酵素を欠く連鎖球菌種がこの例に該当する。本治療に供することができる他のグラム陽性細菌の例としては、黄色ブドウ球菌、コリネバクテリウム、クロストリジウム、マイコバクテリウム、ノカルジア、リステリア、バシラスなどのブドウ球菌属の細菌が挙げられる。

「光増感性」は、抗生物質と共に使用される場合、抗生物質の分子が特定の波長の光を吸収し、光を前に放出して近くの酸素分子を活性化し、活性酸素種（ＲＯＳ）を与える能力を意味する。

「全身性抗生物質」とは、通常、経口または非経口的に（または場合によっては経皮的に）、すなわち「全身的に」投与され、一般に全身に影響を及ぼす抗生物質である。したがって、全身性抗生物質は、典型的には、身体と抗生物質とが接触する部位から離れた組織において抗微生物作用を有する。全身性抗生物質は、投与後、投与された対象の血漿中に当該抗生物質の濃度を生じる。

テトラサイクリンおよびマクロライドなどの数種の抗生物質の分子は、その基本的な抗生物質機能に加えて、光増感剤としても作用する。光増感作用は、抗生物質治療時の光増感性として知られている。例えば、ドキシサイリンおよびアジスロマイシンは、治療期間中に光線過敏性を考慮に入れなければならず、このため患者は直射日光を避けるべきとされる。

抗生物質の光増感時に放出される活性酸素種は、細菌、ウイルス、真菌および寄生虫を含む複数の微生物に対して毒性を有する。抗生物質の光増感時に放出される活性酸素種のうち、一重項酸素は、数マイクロ秒もの比較的長い半減期を有することからＲＯＳ種の中で最も強力である。この機構は、抗微生物光線力学療法（ａＰＤＴ）として知られている。抗生物質分子は低波長光を吸収し、これらの波長は、通常、皮膚組織によく吸収されるため、光増感性は一般に許容可能である（well tolerated）。

一実施形態は、抗生物質の抗微生物作用を増強する方法を含む。この方法は、標的組織において微生物感染を有する対象に、全身性に作用する光増感抗生物質を投与して、前記対象において前記抗生物質の血漿濃度を提供することと、
任意選択で、抗生物質の血漿濃度を所定のレベルに上昇させることと、
標的組織における抗生物質の抗生物阻害作用を増大させるために標的組織を光線力学療法に供することと、を有する。

用語「対象」は一般に、循環系を有する任意の動物を包含する。特に、「対象」は、ヒトなどの哺乳動物を指す。

全身性抗生物質の投与は、主として経口または非経口的に、経皮的に行われても、または一般化して、血漿中の抗生物質の濃度を増加させる任意の方法で行われてよい。投与経路の選択は、典型的には抗生物質が小腸で吸収されるか否かに応じて決定される。

一実施形態では、抗生物質の組織濃度を口腔粘膜送達によって増加させる。

一実施形態は、標的組織を光線力学療法に供する前に、抗生物質の血漿濃度を、投与した抗生物質の最大血漿濃度（すなわち、投与後の抗生物質の最高血漿濃度Ｃ_ｍａｘ）の少なくとも１０％、特に２０～１００％まで血漿濃度を増加させることを含む。

「標的組織」は、光線力学療法に供される組織を意味する。典型的には、標的組織は抗微生物感染（antimicrobial infection）を呈する組織である。一実施形態では、標的組織が、（上記で定義した）対象の軟組織、バイオフィルム、唾液、皮膚、プラークおよび歯の表面、ならびに粘膜を含む。

一実施形態では、標的組織が、歯肉および口腔粘膜を含む口腔内組織、ならびにその下部の組織などの口腔組織を含む。

一実施形態では、標的組織が、咽喉、鼻、または耳における組織を含む。

一実施形態では、標的組織は微生物感染を呈する。特に、標的組織が、歯肉線細菌バイオフィルムを含むか、または標的組織が咽頭炎または耳炎を呈する。

一実施形態では、標的組織は光に対し半透過性であるか、または上述の波長の光が透過可能な薄い組織層を呈している。このような組織の例は鼓膜である。他の例としては、呼吸器系および気道内の組織が挙げられる。

一実施形態では、抗生物質の濃度を歯肉前隙間液（Gingival Precrevicular Fluid）中で増加させる。

本実施形態は、ウイルス、細菌または真菌によって引き起こされる微生物感染に対して実施することができる。

一実施形態では、治療対象の微生物感染は、グラム陰性菌、特にプロテオバクテリア、アクウィフェクス、クラミジア、バクテロイデス、クロロビウム、シアノバクテリア、フィブロバクテル、ウェルコミクロビウム、プランクトミケス、スピロヘータ、アキドバクテリウム、アクチノバクテリア（アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンスなど）、ファーミキューテス、テルモトガ、ポルフィロモナス（ポルフィロモナス・ジンジバリなど）、およびクロロフレクサスの群から選択されるグラム陰性菌によって引き起こされる。

一実施形態では、治療対象の微生物感染は、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、パルボウイルス、レオウイルス、ピコルナウイルス、トガウイルス、オルトミクソウイルス、ラブドウイルス、レトロウイルス、パピローマウイルス、およびヘパドナウイルスの群から選択されるウイルスによって引き起こされる。

一実施形態では、全身活性抗生物質が、シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、レボフロキサシン、オフロキサシン、テトラサイクリン、トリメトプリム、アジスロマイシン、およびマクロライドの群から選択される。テトラサイクリン系抗生物質が特に関心が高い。一実施形態では、抗生物質が、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、またはアジスロマイシン；ドキシサイクリン、イオノサイクリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ライムサイクリン、メクロサイクリン、メササイクリン、ロリテトラサイクリン、チゲサイクリン、エラバサイクリン、サレサイクリン、オマサイクリン、サレサイクリン、エラバサイクリン、オマダサイクリン、オキシテトラサイクリンなどのテトラサイクリン類；コルヒチン、トリメトプリムまたはメトロニダトゾールなどの他の抗生物質の群から選択される。特に、抗生物質は、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンもしくはコルヒチンもしくはメトロニダトゾール、またはそれらの任意の組み合せから選択される。

抗生物質の血漿濃度が所定のレベルに達すると、全身性抗生物質の抗生作用を局所的に増大させるために、標的組織が光線力学療法に供される。特に、組織および宿主細胞の内部の病原体を排除するために抗生物質が光活性化される。

抗生物質は、抗生物質によって決まる通常の用量、典型的には１日用量として０．１～５０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．５～５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与されてよい。実際の投薬量は、抗生物質が即時放出、持続放出のいずれに製剤化されるかにより、医薬調製物によって決まる。

例えば、ドキシサイクリンは、１～２ｍｇ／ｋｇ体重の通常用量で、例えば、治療初日に２００ｍｇ（例えば、１２時間毎に１００ｍｇ）、続いて１００ｍｇ／日の維持用量の投薬レジメンで投与されてよい。

アジスロマイシンは、即放性製剤として、治療初日に５００ｍｇを単回投与として経口投与し、その後４日間は１日１回２５０ｍｇを経口投与してよい。徐放性製剤の場合、通常、成人では１回２ｇを単回経口投与することが推奨される。アジスロマイシンは、非経口的に、単回用量として１日１回５００ｍｇのＩＶ用量として少なくとも２日間投与し、治療の残り期間の７日～１０日間に５００ｍｇの経口投与（例えば、即時放出製剤）と組み合わせることができる。

ミノサイクリンは、成人では、初回投与量の２００ｍｇ、続いて１２時間おきに１００ｍｇを経口投与または静脈内投与してよい。また、より頻回に、例えば、１日６回最大３００ｍｇ／日の高総用量で投与してもよい。

上記に挙げた他の抗生物質についても、従来の投薬レジメンを適用することができる。しかしながら、本明細書に記載のような光線力学的治療と組み合わせた場合、抗生物質の各回の投与量または総投与量を少なくとも１０％、さらには最大５０％減少させつつ、標的組織において光線力学的治療の意図した作用をなお得ることができる。

一実施形態では、組織上および組織内部の抗微生物ＰＤＴ治療を増強するために、特に、表皮および真皮に影響する皮膚疾患に対する治療効果を増強するために、および歯肉疾患の治療において歯肉組織への治療の浸透性を増強するために、全身性光増感抗生物質が、局所投与される光増感剤と組み合わされる。

一実施形態では、光線力学療法が、３．５ｅＶ～２．８ｅＶの範囲の主エネルギーを有する光子を有する第１の光、および１．２４ｅＶ～２．４８ｅＶの範囲の主エネルギーを有する光子を有する第２の光の一方または両方のエネルギーレベルの光の形態の電磁放射に標的組織を供することを含み、第１の光および第２の光の光子が、標的組織に同時に向けられる。

特に好ましい一実施形態では、
非コヒーレント放射光エネルギーが、１つの第１のエネルギーレベルで、または好ましくは少なくとも２つの異なるエネルギーレベル、すなわち第１および第２のエネルギーレベルで生成され、
当該非コヒーレント放射光エネルギーから、第１のエネルギーレベルの主エネルギーに対応する波長を有する第１の光、および任意選択で第２のエネルギーレベルの主エネルギーに対応する波長を有する第２の光が提供され、

次いで、第１の光および任意選択で第２の光が、標的組織に、特に標的組織の表面に同時に向けられる。

一実施形態では、特に、反応性一重項酸素または反応性酸素種またはその両方を生成するように、標的組織が、内因性および外因性の刺激に供される。

一実施形態では、標的組織が、１～２００Ｊ／ｃｍ^２の線量で、典型的には１０～５０００ｍＷ／ｃｍ^２の電力密度で、０．５秒～１２０分間電磁放射に供される。

一実施形態では、光がそのまま、すなわち、光増感剤を用いずに使用される。

別の実施形態では、光線力学療法を使用して表面を治療するために、光が少なくとも１つの光増感性物質と併用される。特に、光増感性物質が、ハイペリシン、クルクミン、フェナレノン誘導体、セルコスポリン、ソラレン、キサントトキシン、アンゲリシン、アルファ－テルチエニル、フェニルテパトリイン（Phenylthepatriyne）、ＴＨＣ、カンナビジオール（ＣＢＤ）の群から選択される。合成光増感剤としては、ＲＢ（ローズベンガル）、ＭＢ、ポルフィリン誘導体、クルクミン誘導体、メチレンブルー、インドシアニングリーン、エリトシン、フェナレノン誘導体、フラーレン誘導体、キサンテン誘導体およびそれらの組み合わせが挙げられる。

一実施形態では、高エネルギー光子および低エネルギー光子が、低エネルギー光子によって活性化することができる少なくとも１つの外因性光増感剤と共に適用される。

一実施形態では、哺乳動物組織の局所治療に使用するための光増感剤が提供される。この増感剤は、好ましくは哺乳動物の皮膚上または粘膜上などの組織の表面部分に適用され、その後またはこれと同時に、このように処置した部分が２つの異なる波長の光に供される。

一般に、光増感剤は、典型的には液体（溶液または分散液）から、またはゲル、クリームまたは軟膏などの固体製剤または半固体製剤から標的組織上に適用することができる。製剤は、光増感剤物質に加えて、従来の賦形剤、溶媒および充填剤を含有してよい。典型的には、製剤中の光増感剤の濃度は、約０．００１ｍｇ／ｇ～５００ｍｇ／ｇ、例えば、約０．０１ｍｇ／ｇ～２００ｍｇ／ｇの広い範囲で変化してよい。

通常、光線力学療法の開始前に、光増感剤を組織上または組織内に吸着させる。光増感剤の適用および吸着させる時間は、約１秒～２４０分、典型的には１０秒～１２０分、例えば１５秒～６０分の範囲であってよい。

一実施形態では、４０５ｎｍ±１０ｎｍの波長を有する第１の光および８１０ｎｍ±１５ｎｍの波長を有する第２の光の組み合わせが使用され、第１の光および第２の光の両方が、例えば、発光ダイオード（ＬＥＤ）などの光電子装置によって生成される非コヒーレント光を含む。

一実施形態では、４０５ｎｍ±１０ｎｍの波長を有する第１の光、８１０ｎｍ±１５ｎｍの波長を有する第２の光、および７８０ｎｍ±１０ｎｍの波長を有する第３の光の組み合わせが使用され、第１の光、第２の光、および第３の光が、例えば、発光ダイオード（ＬＥＤ）などの光電子装置によって生成される非コヒーレント光を含む。

一実施形態では、４０５ｎｍ±１０ｎｍの波長を有する第１の光、８１０ｎｍ±１５ｎｍの波長を有する第２の光、７８０ｎｍ±１０ｎｍの波長を有する第３の光、および８３０±１５ｎｍの波長を有する第４の光の組み合わせが使用され、第１の光、第２の光、第３の光、および第４の光が、例えば、発光ダイオード（ＬＥＤ）などの光電子装置によって生成される非コヒーレント光を含む。
一実施形態では、光線力学療法に使用される光は、２．８ｅＶ～３．５ｅＶの主エネルギーを有する高エネルギー光子を有する第１の光と、１．２４ｅＶ～１．６５ｅＶの主エネルギーを有する低エネルギー光子を有する第２の光とからなり、第１の光および第２の光が、好ましくは発光ダイオード（ＬＥＤ）などの光電子装置によって生成される。

「主エネルギーを有する」という用語は、特に、そのエネルギーによって示されるように、光子の少なくとも５０％、特に少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、示されたエネルギーを有することを意味する。

典型的には、光電子装置は、光、特に非コヒーレント光を、４００～４３０ｎｍの第１の波長で、好ましくは１～１２０Ｊ／ｃｍ^２の線量で、特に約１０～約２５００ｍＷ／ｃｍ^２の電力密度で、０．５秒～１２０分間放出すると共に、７８０～８３０ｎｍの第２の波長で、好ましくは１～１２０Ｊ／ｃｍ^２の線量で、特に約１０～約２５００ｍＷ／ｃｍ^２の電力密度で、０．５秒～１２０分間放出することができる。

特に、光電子装置は、光源として１または複数の発光ダイオード（すなわちＬＥＤ）を含む。

一実施形態では、光増感剤が、標的に好ましくは直接適用することによって、バイオフィルム、唾液、皮膚、プラーク内、および歯の表面または粘膜上などの標的組織内の感染領域、すなわち細菌、ウイルス、および真菌などの微生物と接触される。光増感剤は、水溶液、アルコール含有溶液、親水性ゲル、疎水性ゲル、親水性ポリマー、疎水性ポリマーまたはペースト、ローション、テープ、錠剤、プラスターまたはバンドエイドの形態で適用することができる。

一実施形態では、光線力学療法に供される標的組織の面積は、皮膚の総面積よりも小さく、特に、面積は典型的には対象の皮膚の総面積の１０％以下、特に、皮膚の総面積の１％以下である。

一実施形態では、光線力学療法に供される標的組織の面積は、約２５０ｃｍ^２未満、例えば、５０ｃｍ^２未満などの約１００ｃｍ^２未満、特に４０ｃｍ^２未満、例えば、１～３０ｃｍ^２である。

一実施形態は、標的組織に抗生物質を局所投与することを含む。このような抗生物質は、光増感剤としても機能してよい。

上記に基づいて、一実施形態は、局在的な微生物感染の抗微生物光線力学療法に使用するための全身投与抗生物質を含む。典型的には、光線力学療法は歯周病などの口腔疾患の治療のために行われる。

したがって、一実施形態では、全身投与抗生物質が、歯肉線細菌バイオフィルムなどの細菌バイオフィルムの治療のために実施される光線力学療法に使用される。

特に好ましい実施形態は、抗微生物光線力学療法に使用するための全身投与抗生物質によって代表され、この全身抗生物質はアジスロマイシン、テトラサイクリン、マクロライド、およびそれらの組み合わせの群の光増感抗生物質の群から選択される。

上記に基づいて、好ましい一実施形態では、ドキシサイクリンの抗菌有効性が、４７０ｎｍ～３７０ｎｍの範囲の波長の光を用いたドキシサイクリンの光励起によって増強される。一実施形態では、４０５ｎｍの波長の光が使用される。

一実施形態では、抗微生物光線力学療法に使用するための全身投与抗生物質が、コラゲナーゼ２酵素、マトリックスメタロプロテイナーゼ８、ＰＭＮ白血球コラゲナーゼ、ＰＭＮＬコラゲナーゼ、好中球コラゲナーゼを阻害するための環状光活性抗生物質を含む。典型的には、環状光活性抗生物質はドキシサイクリンまたはミノサイクリンである。

一実施形態は、抗微生物活性を有する医薬物質の酵素阻害作用を増強する方法に関し、この方法は、
標的組織において微生物感染を有する対象に光増感性医薬物質を全身投与して、対象において前記物質の血漿濃度を提供することと、
抗生物質の血漿濃度を所定のレベルに上昇させることと、
標的組織での物質の酵素阻害作用を増大させるために標的組織を光線力学療法に供することと、を含む。

この方法の一実施形態は、コラゲナーゼ酵素活性の抑制のために環状光活性抗生物質を使用することを含む。典型的には、ドキシサイクリンまたはミノサイクリンなどの環状光活性抗生物質が、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－９、ＭＭＰ－１３もしくはＭＭＰ－１の作用もしくはその遺伝子発現、またはそれらの組み合わせのいずれかを阻害するために使用される。

一実施形態では、薬物の口腔内投与によって、アジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、またはロキシスロマイシンなどの光活性マクロライド抗生物質の高濃度が組織内、特に白血球内で得られ、薬物の免疫調節作用を増強し、組織炎症反応を低減するために光活性化が使用される。

一実施形態では、アジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシンまたはロキシスロマイシンなどの光活性マクロライド抗生物質を使用して、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１３、およびＧＭ－ＣＳＦの遺伝子発現が低下される。

この方法の一実施形態は、コラゲナーゼ酵素活性の抑制のために環状光活性抗生物質を使用することを含む。典型的には、クラリスロマイシンなどの環状光活性抗生物質が単球化学誘引タンパク質－１およびＭＭＰの作用もしくはその遺伝子発現、またはそれらの任意の組み合せの誘導を抑制するために使用される。

なおさらなる実施形態では、コラゲナーゼ酵素活性の阻害のために環状光活性抗生物質の酵素阻害作用を増強するための方法が提供される。この方法は、
標的組織において微生物感染を有する対象に光増感性医薬物質を全身投与して、対象において前記抗生物質の血漿濃度を提供することと、
抗生物質の血漿濃度を所定のレベルに上昇させることと、
標的組織における抗生物質の抗生物阻害作用を増大させるために標的組織を光線力学療法に供することと、を有する。

上記実施形態のいずれにおいても、光は、好ましくは、例えば発光ダイオードなどの光電子装置によって生成される非コヒーレント光を含む。

以下の実施形態が特に好ましいと考えられる。

一実施形態では、蚊による咬傷の症例において、マラリア感染の可能性を低減するためにアジスロマイシンの作用が増強される。

一実施形態では、ツツガムシ、ダニ、ノミ、およびシラミを含む節足動物咬傷の症例において、リケッチア属によって引き起こされる疾病の可能性を低減するまたは疾病を治療するために、テトラサイクリンの作用が増強される。

一実施形態では、爪真菌症の治療において局在的に増強可能な抗真菌作用を生じさせるために、全身性抗生物質投与が使用される。

一実施形態では、ボレリア感染症の可能性を低減するために、Ｉｎｏｘｕｓダニの咬傷部位において、全身投与したテトラサイクリンまたはマクロライド系抗生物質の作用が局在的に増強される。

一実施形態では、咽頭炎の治療時に、咽頭領域への光の適用により全身投与抗生物質の作用が増強される。

一実施形態では、抗ウイルス作用と抗菌スペクトルの拡張とが必要とされる中耳炎感染の症例において、全身投与抗生物質の抗微生物作用が光によって増強される。

一実施形態では、治療の有効性を一定に保ちつつ、使用する抗生物質の総用量を最小限に抑えるために、光増強と組み合わせて、高用量の光感作性抗生物質を、単回用量としてまたはスパース（sparsely）投与する。

一実施形態では、作用をさらに増強するために、光と光増感抗生物質との併用が、局在投与される光増感剤と共に使用される。

一実施形態では、アジスロマイシン、またはその他の全身投与光増感剤が抗微生物治療に使用される。

テトラサイクリンおよびマクロライドなどの数種の抗生物質の分子は、その基本的な抗生物質機能に加えて、光増感剤としても作用する。光増感作用は、抗生物質治療時の光増感性として知られている。例えば、ドキシサイリンおよびアジスロマイシンは、治療期間中に光線過敏性を考慮に入れなければならず、このため患者は直射日光を避けるべきとされる。光増感性は、抗生物質の分子が特定の波長の光を吸収し、光を前に放出して近くの酸素分子を活性化し、活性酸素種（ＲＯＳ）を与える能力によって引き起こされる。一重項酸素は、数マイクロ秒もの比較的長い半減期を有することからＲＯＳ種の中で最も強力である。しかし、これらの活性酸素種は、細菌、ウイルス、真菌および寄生虫を含む複数種の微生物に対して毒性を有する。この機構は、抗微生物光線力学療法（ａＰＤＴ）として知られている。

本技術において、抗生物質分子は、例えば、低波長光を吸収する。これらの波長は、通常、皮膚組織によく吸収される。したがって、本明細書に記載される光増感は、一般に許容可能である。

上記に基づいて、本技術は全身投与抗生物質の増強された抗微生物作用を実現するためのキットも提供する。

このキットは、少なくとも２つの構成要素、すなわち、光電子部品またはその装置と、少なくとも１つの全身投与抗生物質とを含む。光電子部品または装置は、高エネルギーからなる第１の光と、低エネルギー光子からなる第２の光とを同時に放出することができる。典型的には、前記第１の光および前記第２の光が、光電子部品または装置から放出されるすべての光の少なくとも５０％を占める。

抗生物質は、限定するものではないが、レボフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、またはアジスロマイシンなどのマクロライド類；ドキシサイクリン、イオノサイクリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ライムサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ロリテトラサイクリン、チゲサイクリン、エラバサイクリン、サレサイクリン、オマサイクリン、サレサイクリン、エラバサイクリン、オマダサイクリン、オキシテトラサイクリンなどのテトラサイクリン類；コルヒチン、トリメトプリム、メトロニダゾールの群から選択されることが好ましい。特に、抗生物質は、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンもしくはコルヒチンもしくはメトロニダトゾール、またはこれらの組み合わせである。

一実施形態では、キットが、環状光活性抗生物質を使用することによるコラゲナーゼ酵素活性の抑制のために使用される。

一実施形態では、キットが、経口、非経口または経皮投与に適した抗生物質の薬学的に許容可能な組成物を含む。

一実施形態では、キットが光増感剤をさらに含む。光増感剤は例えば、高エネルギーおよび低エネルギーの少なくとも一方、好ましくは両方によって活性化することができる種類のものである。例としては、ハイペリシン、クルクミン、フェナレノン誘導体、セルコスポリン、ソラレン、キサントトキシン、アンジェリシン、アルファ－テルチエニル、フェニルテパトリイン、ＴＨＣ、カンナビジオール（ＣＢＤ）が挙げられる。合成光増感剤としては、ＲＢ（ローズベンガル）、ＭＢ、ポルフィリン誘導体、クルクミン誘導体、メチレンブルー、インドシアニングリーン、エリトシン、フェナレノン誘導体、フラーレン誘導体、キサンテン誘導体およびそれらの組み合わせが挙げられる。

一実施形態では、光増感剤が、局所適用のために製剤化される。好ましくは、光増感剤は、水溶性発泡性錠剤、ゲル、またはペーストの形態である。

以下の実施例は、限定するものではないが、本技術の実施形態の例を示す。

（抗生物質の感受性試験）
同一の処置および培養パラメータを用いて各試験を３回繰り返した。表１に、１００Ｊ／ｃｍ^２で処置したドキシサイクリンディスクのＣＦＵ：ｓの計算結果を示し、図１に、処置および非処置のドキシサイクリンのシャーレの差を示す画像を示す。

図１は、ドキシサイクリンの有効性を示す。左は光照射なしのドキシサイクリンの阻害の作用、中央は４０５ｎｍおよび８１０ｎｍの光を照射したシャーレ、右は４０５ｎｍの励起を行ったシャーレを示す。

本図からわかるように、光を照射したシャーレではその有効性の明らかな増加がみとめられる。

図２は、プラントニック細菌試験におけるドキシサイクリンの４０５ｎｍでの光活性化を示す棒グラフである。本図からわかるように、ドキシサイクリンは静菌性（bacteria static）を有するが、１０^７ＣＦＵ未満で細菌増殖を減少させることはできなかった。これに対し、光活性化したドキシサイクリンはきわめて有効であり、３ｌｏｇ超の殺菌効果をもたらした。１００Ｊの抗菌性青色光では、光照射を行わなかった対照よりもＣＦＵがわずかに低下した。

図３は、４日バイオフィルム有効性試験におけるストレプトコッカス・ミュータンスのコロニー形成に対する４０５ｎｍおよび３７０ｎｍで光励起を行ったドキシサイクリンの効果の比較を示す棒グラフである。

本図からわかるように、光励起を行ったドキシサイクリンは非照射よりも実質的に有効であり、いずれの抗菌光についてもその効果が、ドキシサイクリンの添加により１．５ｌｏｇ超改善された。

図４は、４つの一連の試験において、同じ処置および培養パラメータにて６回繰り返した４日間の処置後のシャーレのストレプトコッカス・ミュータンスコロニーのＣＦＵ：ｓを示す。第１のバー（不在）は、ドキシサイクリン（３０μｇ）およびインドシアニングリーンを併用した４０５ｎｍおよび８１０ｎｍの二重光で処置したＳ・ミュータンスのコロニーに対するドキシサイクリンのＣＦＵ：ｓを表す。光のエネルギー強度は１００Ｊ／ｃｍ^２であった。第２のバーは、ドキシサイクリンおよびインドシアニングリーンと併用した４０５ｎｍの光（エネルギー強度は１００Ｊ／ｃｍ^２）で処置したＳ・ミュータンスコロニーのＣＦＵ：ｓを表す。第３のバーは、ドキシサイクリンおよび４０５ｎｍの光（１００Ｊ／ｃｍ^２）で処置したＳ・ミュータンスコロニーのＣＦＵ：ｓを表す。

図からわかるように、光処置は、対照（ドキシサイクリン）よりも結果が良好であり、特に二重光（インドシアニングリーンを併用した４０５ｎｍおよび８１０ｎｍ）では良好な結果が得られた。さらに、高エネルギー光と低エネルギー光とのエネルギー強度比が一般に３：１～１：３の範囲の二重光で良好な結果が得られたが、約１．０５：１～１：１．０５の比の場合に最も良い結果が得られた。

アジスロマイシン（１５μｇ）および１００Ｊ／ｃｍ^２の光を用いたインドシアニングリーンを使用して、ストレプトコッカス・ミュータンスのバイオフィルムについてさらなる一連の試験を行った。１日バイオフィルムについては４０５ｎｍおよび８１０ｎｍの二重光（比は３：１～１：３）で処置後のＣＦＵの平均がそれぞれ１未満であったのに対し、４０５ｎｍまたは８１０ｎｍのいずれかの波長の光のみの場合は、１日後のＣＦＵの平均が１００未満であった。光照射を行わないアジスロマイシンおよびインドシアニングリーンでは、１日後のＣＦＵが約１Ｅ０６～１Ｅ０７であった。

Claims (49)

1. 抗生物質の抗微生物作用を増強する方法であり、
   標的組織において微生物感染を有する対象に光増感抗生物質を全身投与して、前記対象において前記抗生物質の血漿濃度を提供することと、
   前記標的組織における前記抗生物質の前記抗微生物作用を増強するために前記標的組織を光線力学療法に供することと、を含む、方法。
2. 前記微生物感染が、ウイルス、細菌または真菌によって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
3. 治療対象の前記微生物感染が、連鎖球菌もしくはブドウ球菌種の細菌、例えばストレプトコッカス・ミュータンスもしくは黄色ブドウ球菌、もしくはコリネバクテリウム、クロストリジウム、マイコバクテリウム、ノカルジア、リステリア、バシラスなどのグラム陽性菌、または特にプロテオバクテリア、アクウィフェクス、クラミジア、バクテロイデス、クロロビウム、シアノバクテリア、フィブロバクテル、ウェルコミクロビウム、プランクトミケス、スピロヘータ、アキドバクテリウム、アクチノバクテリア、ファーミキューテス、テルモトガ、ポルフィロモナス、およびクロロフレクサスの群から選択されるグラム陰性菌によって引き起こされる、請求項１または２に記載の方法。
4. 抗ウイルス作用を提供するために前記抗生作用が増強され、治療対象の前記微生物感染が、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、パルボウイルス、レオウイルス、ピコルナウイルス、トガウイルス、オルトミクソウイルス、ラブドウイルス、レトロウイルス、パピローマウイルス、およびヘパドナウイルスの群から選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項１または２に記載の方法。
5. レボフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、またはアジスロマイシンなどのマクロライド類；ドキシサイクリン、イオノサイクリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ライムサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ロリテトラサイクリン、チゲサイクリン、エラバサイクリン、サレサイクリン、オマサイクリン、サレサイクリン、エラバサイクリン、オマダサイクリン、オキシテトラサイクリンなどのテトラサイクリン類；コルヒチン、トリメトプリムまたはメトロニダトゾールなどの他の抗生物質；特にアジスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンまたはコルヒチンまたはメトロニダトゾールの群から選択される抗生物質、またはこれらの任意の組み合せを投与することを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記抗生物質を経口的または非経口的に投与することを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 口腔粘膜送達によって前記抗生物質の組織濃度を増加させることを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 歯肉前隙間液中の前記抗生物質の濃度を増加させることを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記標的組織を光線力学療法に供する前に、前記抗生物質の血漿濃度を、投与した前記抗生物質の最大血漿濃度の所定のレベル、特に少なくとも１０％、特に２０～１００％まで増加させることを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記標的組織が、軟組織、バイオフィルム、唾液、皮膚、プラークおよび歯の表面ならびに粘膜を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記標的組織が、例えば、歯肉および口腔粘膜を含む口腔内組織、ならびにその下部組織などの口腔組織を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記標的組織の前記微生物感染が歯肉線細菌バイオフィルムを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記標的組織が、咽喉、鼻、または耳における組織を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記標的組織の前記微生物感染が咽頭炎または耳炎を含む、請求項１３に記載の方法。
15. 前記標的組織が、光線力学療法に局所的に供される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記抗生物質が、組織および宿主細胞内の病原体を除去するために光活性化される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記光線力学療法が、３．５ｅＶ～２．８ｅＶの範囲の主エネルギーを有する光子を有する第１の光、および１．２４ｅＶ～２．４８ｅＶの範囲の主エネルギーを有する光子を有する第２の光の一方または両方のエネルギーレベルの光の形態の電磁放射に前記標的組織を供することを含み、前記第１の光および前記第２の光の光子が、前記標的組織に同時に向けられる、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 非コヒーレント放射光エネルギーが、１つの第１のエネルギーレベルで、または好ましくは少なくとも２つの異なるエネルギーレベル、すなわち第１および第２のエネルギーレベルで生成され、
    前記非コヒーレント放射光エネルギーから、前記第１のエネルギーレベルの前記主エネルギーに対応する波長を有する第１の光、および任意選択で前記第２のエネルギーレベルの前記主エネルギーに対応する波長を有する第２の光が提供され、
    
    次いで、前記第１の光および任意選択で前記第２の光が、前記標的組織に、特に前記標的組織の表面に同時に向けられる、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記光線力学療法は、約３５０～４５０ｎｍ、例えば約３７０～４１０ｎｍの範囲の波長の光、約５００～１０００ｎｍ、例えば約７８０～８３０ｎｍの範囲の波長の光、またはそれらの組み合わせに前記標的組織を供することを含み、前記光は、好ましくは例えば発光ダイオード（ＬＥＤ）などの光電子装置によって生成される非コヒーレント光を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記光線力学療法が、４０５ｎｍ±１０ｎｍの波長を有する第１の光、および８１０ｎｍ±１５ｎｍの波長を有する第２の光に前記標的組織を供することを含み、前記第１の光および第２の光の両方が、例えば、発光ダイオード（ＬＥＤ）などの光電子装置によって生成される非コヒーレント光を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 特に、反応性一重項酸素または反応性酸素種またはその両方を生成するように、前記標的組織が、内因性および外因性の刺激に供される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 光線力学療法を使用して前記標的組織を治療するために、前記光が少なくとも１つの光増感性物質と併用される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記光増感性物質が、ハイペリシン、クルクミン、フェナレノン誘導体、セルコスポリン、ソラレン、キサントトキシン、アンゲリシン、アルファ－テルチエニル、フェニルテパトリイン、ＴＨＣ、カンナビジオール（ＣＢＤ）；ＲＢ（ローズベンガル）、ＭＢ、ポルフィリン誘導体、クルクミン誘導体、メチレンブルー、インドシアニングリーン、エリトシン、フェナレノン誘導体、フラーレン誘導体、キサンテン誘導体、およびそれらの組み合わせを含む合成光増感剤の群から選択される、請求項２２に記載の方法。
24. 前記高エネルギー光子および前記低エネルギー光子が、該低エネルギー光子によって活性化することができる少なくとも１つの外因性光増感剤と共に適用される、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 哺乳動物組織の局所治療に使用するために光増感剤が提供され、前記増感剤が哺乳動物の皮膚または粘膜などの前記組織の表面部分に適用され、その後またはこれと同時に、このように処置した前記部分が２つの異なる波長の光に供される、請求項１７～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記光増感剤が、水溶液、アルコール含有溶液、親水性ゲル、疎水性ゲル、親水性ポリマー、疎水性ポリマーまたはペースト、ローション、テープ、錠剤、プラスターまたはバンドエイドの形態で前記標的上に適用することによって、バイオフィルム、唾液、皮膚、プラーク内、および歯の表面または粘膜上などの前記標的組織内の細菌、ウイルスおよび真菌などの微生物と接触される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 光線力学療法に供される標的組織の面積が、５０ｃｍ^２未満などの１００ｃｍ^２未満、特に４０ｃｍ^２未満、例えば１～３０ｃｍ^２である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記標的組織に抗生物質を局所的に投与することを含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 高エネルギー光子からなる第１の光、および低エネルギー光子からなる第２の光を同時に放出することができる光電子装置であって、前記第１の光および前記第２の光が、前記光電子部品または装置から放出されるすべての光の少なくとも５０％を占める光電子装置と、少なくとも１つの全身投与抗生物質とを含む、局在的な微生物感染を治療するためのキット。
30. ２．８ｅＶ～３．５ｅＶの主エネルギーを有する高エネルギー光子と、１．２４ｅＶ～１．６５ｅＶの主エネルギーを有する低エネルギー光子とを放射することができる光電子装置を含む、請求項２９に記載のキット。
31. １つの光増感剤または複数の光増感剤と共に、２つ以上の発光表面（ＥＰＩ）を有する発光部品を有する光電子装置を含む、請求項２９または３０に記載のキット。
32. 前記全身投与抗生物質が、対象の標的組織において抗微生物作用を実現することができる、請求項２９～３１のいずれか一項に記載のキット。
33. 前記抗生物質が、レボフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、またはアジスロマイシンなどのマクロライド類；ドキシサイクリン、イオノサイクリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ライムサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ロリテトラサイクリン、チゲサイクリン、エラバサイクリン、サレサイクリン、オマサイクリン、サレサイクリン、エラバサイクリン、オマダサイクリン、オキシテトラサイクリンなどのテトラサイクリン類；コルヒチン、トリメトプリムまたはメトロニダトゾールなどの他の抗生物質；特にアジスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンもしくはコルヒチンもしくはメトロニダトゾール、またはこれらの任意の組み合せの群から選択される、請求項２９～３２のいずれか一項に記載のキット。
34. 経口、非経口または経皮投与に適した前記抗生物質の薬学的に許容可能な組成物を含む、請求項２９～３３のいずれか一項に記載のキット。
35. 光増感剤を含む、請求項２９～３４のいずれか一項に記載のキット。
36. 前記高エネルギー光子および前記低エネルギー光子の少なくとも一方、好ましくは両方によって活性化させることができる光増感剤を含む、請求項２９～３５のいずれか一項に記載のキット。
37. ハイペリシン、クルクミン、フェナレノン誘導体、セルコスポリン、ソラレン、キサントトキシン、アンゲリシン、アルファ－テルチエニル、フェニルテパトリイン、ＴＨＣ、カンナビジオール（ＣＢＤ）；ＲＢ（ローズベンガル）、ＭＢ、ポルフィリン誘導体、クルクミン誘導体、メチレンブルー、インドシアニングリーン、エリトシン、フェナレノン誘導体、フラーレン誘導体、キサンテン誘導体、およびそれらの組み合わせを含む合成光増感剤の群から選択される光増感剤を含む、請求項２９～３６のいずれか一項に記載のキット。
38. 対象の標的組織に局所的に適用することができる光増感剤を含む、請求項２９～３７のいずれか一項に記載のキット。
39. 局在的な微生物感染の抗微生物光線力学療法に使用するための全身投与抗生物質。
40. 前記光線力学療法が、歯周疾患などの口腔疾患の治療のために実施される、請求項３９に記載の抗微生物光線力学療法に使用するための全身投与抗生物質。
41. 前記光線力学療法が、歯肉線細菌バイオフィルムなどの細菌バイオフィルムの治療のために実施される、請求項３９または４０に記載の抗微生物光線力学療法に使用するための全身投与抗生物質。
42. 前記全身性抗生物質が、アジスロマイシン、テトラサイクリン、マクロライド、およびそれらの組み合わせの群の光増感抗生物質の群から選択される、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の抗微生物光線力学療法に使用するための全身投与抗生物質。
43. コラゲナーゼ２酵素を阻害するために環状光活性抗生物質が使用される、請求項３９～４２のいずれか一項に記載の抗微生物光線力学療法に使用するための全身投与抗生物質。
44. 前記環状光活性抗生物質がドキシサイクリンまたはミノサイクリンである、請求項４３に記載の抗微生物光線力学療法に使用するための全身投与抗生物質。
45. 抗微生物活性を有する医薬物質の酵素阻害作用を増強する方法であって、
    標的組織において微生物感染を有する対象に光増感性医薬物質を全身投与して、前記対象において前記物質の血漿濃度を提供することと、
    任意選択で、前記抗生物質の血漿濃度を所定のレベルに上昇させることと、
    前記標的組織での前記物質の酵素阻害作用を増大させるために前記標的組織を光線力学療法に供することと、を含む方法。
46. コラゲナーゼ酵素活性の抑制のために環状光活性抗生物質を使用することを含む、請求項４５に記載の方法。
47. 前記環状光活性抗生物質が、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－９、ＭＭＰ－１３もしくはＭＭＰ－１の作用もしくはその遺伝子発現、またはそれらの任意の組み合せを阻害するために使用される、請求項４５または４６に記載の方法。
48. 前記環状光活性抗生物質がドキシサイクリンまたはマイノサイクリンである、請求項４６または４７に記載の方法。
49. コラゲナーゼ酵素活性を阻害するために環状光活性抗生物質の酵素阻害作用を増強する方法であり、
    標的組織において微生物感染を有する対象に光増感性医薬物質を全身投与して、前記対象において前記抗生物質の血漿濃度を提供することと、
    任意選択で、前記物質の前記血漿濃度を所定のレベルに上昇させることと、
    前記標的組織での前記物質の酵素阻害作用を増大させるために前記標的組織を光線力学療法に供することと、を含む方法。

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