JP2022541964A - 公称径で最大の半径方向の強度を呈する吸収可能な血管内デバイス - Google Patents

Abstract

血管を通る血流を維持または増強するためのデバイス、システム、および方法が提供される。血管内に留置されるように構成されているバルーン拡張可能、生体吸収性、血管ステント要素が本明細書に記載されている。ステント要素は、それらの意図された治療用途の直径またはその近くでそれらの最大の半径方向強度を提供するように構成されている閉じたセルパターンを含む。【選択図】図１０

Description

相互参照の相互参照
本出願は、２０１９年２月２１日に提出された、「ＡＢＳＯＲＢＡＢＬＥ ＩＮＴＲＡＶＡＳＣＵＬＡＲ ＤＥＶＩＣＥＳ ＴＨＡＴ ＥＸＨＩＢＩＴ ＴＨＥＩＲ ＧＲＥＡＴＥＳＴ ＲＡＤＩＡＬ ＳＴＲＥＮＧＴＨ ＡＴ ＴＨＥＩＲ ＮＯＭＩＮＡＬ ＤＩＡＭＥＴＥＲＳ」と題する米国仮特許出願第６２／８０８，６８３号の優先権を主張し、参照により本明細書に組み込まれる。

本出願は、概して、医療デバイスの分野に関係する。より具体的には、本出願は、血管（動脈および静脈）の開存性（血流）を維持することを目的とした血管内ステントの設計および製造に関する。

アテローム性動脈硬化症として知られている動脈の病理学的変性は、すべての人間の死亡率の３分の１の原因である。それは、２０３０年までに２３００万人以上の予測される年間死亡を占めるであろう途方もない現在および将来の人間の病気の負担を表す。末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）として知られる四肢動脈を巻き込むアテローム性動脈硬化症は、７０歳以上の人口の３分の２に見られる。患者の約２０％が症状を呈し、治療せずに放置すると、重度の障害、手足の喪失、死亡につながる可能性がある。さらに、ＰＡＯＤに苦しむ患者の推定１１％は、主に最も重篤な形態の疾患である重症肢虚血（ＣＬＩ）を呈する。ＣＬＩは、閉塞性動脈プラークが非常に多く、広範囲になり、四肢のベースライン灌流がその生存能力を維持するには不十分な（壊疽）場合に発生する。ＣＬＩの予後は非常に悪く、診断が下されてからわずか６か月で、苦しんでいる患者の約半数しか生存可能な手足で生きていない。

症候性ＰＡＯＤの従来の管理は、慢性疾患の動脈セグメントの開腹手術バイパスからなる。多くの場合、結果は良好であり、自家静脈を伴う血行再建術は、５年で約７０％の一次移植片開存性と約８０％の四肢救済をもたらす。しかしながら、外科的バイパス移植の耐久性は完全に文献化されている一方、その著しい死亡率および罹患率も文献化されている。実際、血管供給が低下した領域で行われた外科的切開の１４～４４％が感染し、外科的血行再建術で治療された患者の最大６９％が合併症を持続し、および／または最初の１年間に再入院を必要とした。

効果的な機械的血行再建術を達成して手技上の罹患率を低減することを主な目標として、バルーン血管形成術およびステント留置術を含む経皮的血管内技術が１９８０年代に普及し、２００５年に実行可能な代替治療戦略として確立された。残念ながら、従来の血管内手技の最大４０％が、最初の１年以内に動脈再狭窄が悪化し、その有効性は限られたままである。

ＰＡＯＤに対する血管内インターベンションの主力は、経皮的経管バルーン血管形成術である。残念ながら、血流に対するその顕著な効果は、一時的なものにすぎない。拡張に続いて、血管の固有の弾力性が血管を反動させ、血管を狭まった状態に戻し、治療を無効にする。現代の臨床データのよく引用される分析の１つは、長い病変におけるバルーン血管形成術後の１年間の血管開存率が２８％という悲惨なものであることを示唆している。

反動を予防し、より持続的な放射状拡張を提供し、血管形成外傷に続発する分節動脈解離を治療するために、経皮的に送達可能な金属足場または「ステント」が１９９０年代に開発された。アテローム性動脈硬化症のプラークの治療に広く適用された最初のステントタイプは、ステンレス鋼で構成されたオープンメッシュチューブとして設計されたバルーン拡張可能なステント（ＢＥＳ）であった。血管形成術用バルーンに圧着されると、それは、動脈樹を通して同軸方向に前進し、プラーク内に直接展開することができる。ステント留置術は、バルーン血管形成術のみと比較して、より大きく、より耐久性のある流路を作成した。現代では、バルーン拡張型ステントは、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）のほぼすべてのケース、および多くの末梢インターベンション手技に展開されている。

動脈管腔は常に圧着ステントの直径よりも大きいため、最初のバルーンおよびステントの拡張は動脈壁に接触することなく発生する。拡張ステントが最初に壁に接触すると、伸ばされた動脈が拡張バルーンおよびステントに反対の内向きの力を及ぼし始める。伸ばされた動脈を弛緩させるために、通常、最大膨張は、１～３分間維持される。バルーンが最終的に収縮して引き抜かれると、拡張した動脈内で生成された張力が、動脈の内向きの動脈張力と、ステントの外向きの半径方向の抵抗力とが平衡に達するまで、ステントを部分的に再圧縮する。バルーンの最大膨張時のステント直径とバルーン引き抜き後のステント直径との間の差は、一般に「ステント反動」と称される。ＢＥＳは、剛性で変形しない医療デバイスであり、それらは、標的病変内でそれらの送達バルーンを膨張させ、血管壁内に剛性の足場を埋め込むことによって展開される。最終的なステントの形状は、高圧バルーンによって生じた変形によって成形され、対抗する標的動脈の崩壊力によって所定の位置に保持される。そのアーキテクチャは永続的であり、経時的にデバイスを再撮像すると、通常、手技中に達成された直径または形状に変化は見られない。

最適な金属ステントの設計は、かなりの研究および議論の対象となっている。一般的に受け入れられている設計特性は、単位面積あたりの材料量が増えると、金属ＢＥＳの半径方向の抵抗力が増え、すなわち、ステントは直径が小さいほど強くなる。この現象の例を、図１に示す。この研究では、４つの市販のバルーン拡張型冠動脈ステントを公称直径まで拡張し、円周方向のラジアルフォーステスタに配置した。発生した力は、直径が１．５ｍｍに減少するまで、０．１ｍｍ／ｓで３．５ｍｍの初期直径のステントを圧縮した後に測定された。力を記録し、横軸に直径を使用して縦座標にプロットした。図１に見られるように、ステントの半径方向の圧縮は、直径が減少するにつれて継続的に増加する力を生成し、ステントの形状が圧縮され、単位面積あたりの金属量が増加する。しかしながら、ステントがその公称直径またはその近くで動脈内に展開されるため、小さな直径で発生する力は臨床的に無関係である。

この同じ現象は、生体吸収性ステントの設計でも観察されている。ポリ（Ｌ－乳酸）のモノフィラメントから製造された編組ステントを、非弾性のラップアラウンドカラーに挿入した。一端が固定され、他端には圧縮性の半径方向圧力に変換される自重がかかっていた。結果を図２に示す。予想通り、半径方向の変形と張力との間にはほぼ線形の関係があった。線形領域の傾きは、初期ステント直径とモノフィラメント延伸比の両方の関数であった。バルーン拡張型ステントが意図した使用の直径で最も弱いという現象は、金属および吸収性ステントの基本設計で広く観察されている。

経皮的バルーン血管形成術およびステント留置術は、動脈壁に非常に有害である。固いプラークで硬化した開いた動脈をこじ開けるのに必要な力がかなり大きいため、これらの治療は本質的に機械的である。もともとは動脈に単純な伸展力を与えると考えられていたが、最近の研究では、これらの機械的操作は、プラークに外傷性の裂け目および亀裂を生じさせるときに最も効果的であり、したがって、動脈構造を破壊し、血管が手技後の初期期間で反動できなくなることが実証されている。その結果、高度の急性の細胞および構造的損傷が生じ、これは当然、生理学的な局所ストレス反応をもたらす。

動脈を破壊するのに必要な病理学的力が強力な増殖反応を刺激し、それが経時的にステント内に新しい狭窄を生成する（ステント内再狭窄またはＩＳＲ）ため、血管内ステント手技は失敗する。新生内膜過形成としても知られるＩＳＲのプロセスは、主に、すべての血管の主要な細胞成分である血管平滑筋細胞（ＳＭＣ）によって媒介される。ＳＭＣは通常不活性であり、ターンオーバは、１日あたりわずか細胞の約０．１％である。しかしながら、経皮的インターベンションのプロセスによってかき乱されるときに、それらは活性化される。活性化されたＳＭＣは、主に動脈壁の局所外傷の領域の媒体に由来するだけでなく、損傷部位に引き付けられて筋肉様の子孫に分化する循環多能性前駆細胞にも由来し得る。

機械的損傷からのＳＭＣの最初の刺激および動員は、成長因子と、内皮細胞、血小板、マクロファージの集合および隣接によって分泌されるＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＥＧＦ、およびＩＧＦ－１などのサイトカインと、によってさらに促進される。これは、ＳＭＣ内で複雑な生化学的カスケードを伴い、最終的には細胞周期に入り、細胞外マトリックスが生成される。十分な数の細胞が活性化されて分裂すると、それらは、ステント内に閉塞塊を形成し、再狭窄、血栓症、および最終的には治療の失敗を引き起こす。多くの場合、異常な治癒反応に例えられるが、このプロセスは、ステント内の良性腫瘍の成長により類似する。新生内膜過形成の病理学的プロセスによって媒介される再狭窄は、１年後にすべての末梢血管インターベンションの約４０％を悪化させ、心臓専門医、血管外科医、および介入放射線技師のコンセンサスパネルを導き、現在の最先端の表層大腿動脈（ＳＦＡ）ステント留置術は、１年後にわずか６２％の開存性をもたらし、ＳＦＡの場合、バルーン血管形成術のみに勝る利点がない。

再狭窄に加えて、現代の金属ステント技術の他の合併症および制限も時折観察される。ステントの疲労および破砕は、冠状動脈、頸動脈、腎臓、腸骨、大腿膝窩動脈、膝窩下、静脈系を含むほぼすべての治療済み血管床で発生することが報告されている。ステント破砕部位での偽動脈瘤の形成が報告されており、破砕、さらには明確な破裂による急性血栓症および虚血が報告されている。内在型ステントは、再インターベンションを著しく悪化させ、Ｘ線画像、特にコンピューター断層撮影の解釈を不明瞭にする可能性がある。最後に、金属ステントは、末梢血管系の動的な生物学的および血行力学的環境において永続的で比較的剛性の異物であり、そのため、ホストの生涯を通して、小さいながらも実際の脅威になる。ステント製造元は、その危険性を認識しており、バルーン拡張型デバイスを限られた長さでのみ利用可能にしている。末梢動脈のアテローム性動脈硬化症の閉塞は数百ｍｍの長さになる可能性があるが、利用可能な最長のＢＥＳはわずか６０ｍｍである。それらは、２００ｍｍを超える病変が日常的に発生する脚へのインターベンションには明らかに不十分である。

現在利用可能な血管内デバイスの無数の欠点を考えて、「生体吸収性血管足場」（ＢＶＳ）が、経皮的インターベンションにおける潜在的なパラダイムシフトとして登場した。ＢＶＳは、（１）拡張後の血管反動を制限する効果的な足場、（２）慢性異物反応およびステント内再狭窄を軽減する一時的な留置、（３）適応リモデリングの増強、（４）血管作用機能の維持、ならびに（５）血管内撮像および監視を容易にする理論的な利点を提供する。

実験的な生体吸収性足場の初期のバージョンは、金属ステントに典型的な「直径・力関係」を呈した。図２は、テフロンコアを使用してＰＬＬＡのモノフィラメントを開いた管状構造に編むことによって製造された実験的な吸収性ステントについてのそのような関係を示している。このように設計されたステントに典型的であるように、それらの半径方向の強度は、バルーン拡張型金属ステントと同様に、直径の減少とともに増加した。

吸収性足場は、従来のデバイスでのインターベンション障害の割合が比較的高く、動脈の直径が大きく、病変が長いこと、骨格の動きに伴う変形の必要性、血栓症に対する耐性が高いことを考えると、実際には末梢血管系により適している場合がある。大腿膝窩動脈への留置を目的とした吸収性血管内ステントは、理論的には、（１）動脈の反動に対する一時的な足場を提供し、（２）血管内損傷によって誘発される解離をなくし、（３）急性血栓症を予防し、（４）流路を滑らかにして細胞の活性化および境界壁での相互作用を鈍らせ、（５）従来のバルーンおよび／または金属ステントを越えて開存性を拡張し、かつ（６）ゆっくりと溶解して、血管がより積極的かつ自然に再モデリングすることができる。

動脈の直径、長さ、病状、および動きは人間の血管系間で著しく異なるため、末梢用に特別に設計されたデバイスは、他の解剖学的構造用に設計されたデバイスよりも良好に性能することが予想され得る。

したがって、その公称直径で最大の半径方向強度を呈する血管系で使用するためのステントを有することが有利であろう。これらの目的のうちの少なくともいくつかは、以下に記載される実施形態によって満たされるだろう。

本明細書の実施形態は、血管を通る血流を維持または増強するために血管内に配置するためのデバイスを説明する。デバイスは、血管に留置されるように構成された、バルーン拡張可能、生体吸収性、血管ステント要素を含み得る。ステント要素は、生体吸収性ポリマー材料から形成され得る。一実施形態では、ステント要素は、送達バルーン上に圧着されている間、第１の直径を有する圧縮状態と、血管内で拡張され、配置された後の、第１の直径よりも大きい第２の直径を有する拡張状態と、を有するように構成されている。ステント要素は、圧縮状態での第１の半径方向抵抗力と、第１の半径方向抵抗力よりも大きい拡張状態での第２の半径方向抵抗力と、を提供するように構成されている、閉じたセルパターンを含む。ステント要素の閉じたセルパターンが、第２の直径に実質的に等しい直径でピーク半径方向抵抗力を提供するように構成されている。一実施形態では、閉じたセルパターンの支柱は、圧縮状態で実質的に長手方向に整列し、拡張状態でより円周方向に整列し、それによって圧縮状態よりも拡張状態でより大きな半径方向抵抗力を提供するように構成されている。

いくつかの実施形態において、ステントは、ポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ－乳酸）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、半結晶性ポリラクチド、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル－チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、サリチル酸塩ベースポリマー、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート－ｃｏ－吉草酸）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリグリコール酸－ｃｏ－トリメチレンカーボネート）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル－チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンシュウ酸塩、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、および脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ポリカーボネートウレタンを含むポリウレタン、ポリエチレンレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレン酢酸ビニル、エチレンビニルアルコール、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサンを含むシリコーン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＣＬ－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＬＡ－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＬＬＡ－ｃｏ－ＰＣＬ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、またはそれらの組み合わせを含む材料から形成され得る。

一実施形態では、ステントは、治療薬を含む。治療薬は、炎症、細胞機能不全、細胞活性化、細胞増殖、新生内膜形成、肥厚、後期アテローム性動脈硬化症の変化、または血栓症を予防または軽減し得る。

一実施形態では、ステントの半径方向の剛性は、その構造ポリマーが連結解除されて代謝されるにつれてゆっくりと減衰し、ステントはゆっくりとより柔軟になり、血管の適応および改造、ならびに血管の弾性の回復を引き起こすようにする。

本開示のこのおよび他の態様は、本明細書に記載されている。

本実施形態は、添付の図面と併せて解釈した場合、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲からより容易に明らかになるであろう他の利点および特徴を有する。
血管内ステントの典型的な半径方向抵抗力を示す。 多要素ステントの一実施形態を示す。 図４Ａのステント要素の拡大図である。 バルーン拡張可能な多要素ステントの展開を示す。 公称直径まで拡張したときに半径方向力および剛性が最大になるように設計されたステントパターンの実施形態を示す。 公称直径またはその近くに拡張したときに最大の半径方向抵抗力を生成するように設計された生物学的ポリマーで構成されるレーザカット生体吸収性ステントを示す。 拡張に垂直に整列する生体吸収性ポリマーステントセルの有限要素解析（ＦＥＡ）を示す。 吸収性足場および金属ステントの両方を圧縮するように修正された円周方向のラジアルフォーステスタを示す。 様々な血管内デバイスの半径方向力対圧縮の関係を示す。 ブタの腸骨動脈に展開された生体吸収性ステントの光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）画像を示す。 一実施形態による、ステントを作成するために使用されるマイクロステレオリソグラフィの概略図である。

図面を参照すると、同様の番号は、図を通して同様の部品を示す。

本発明は特定の実施形態を参照して開示されているが、当業者には、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われ得、かつ同等物に置き換えられ得ることが理解されよう。さらに、その範囲から逸脱することなく、特定の状況または材料を本発明の教示に適合させるために多くの修正が行われ得る。

明細書および特許請求の範囲を通して、以下の用語は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、本明細書に明示的に関連付けられた意味をとる。「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」の意味には、複数形の言及が含まれる。「ｉｎ」の意味には、「ｉｎ」と「ｏｎ」が含まれる。図面を参照すると、同様の番号は、図を通して同様の部品を示す。さらに、単数形への言及は、別段の記載がない限り、または本明細書における開示と矛盾しない限り、複数形への言及を含む。

「例示的」という言葉は、本明細書では、「例、実例、または例示として機能する」ことを意味するために使用される。本明細書で「例示的」として記載されるいかなる実装も、必ずしも他の実装よりも有利であると解釈されるべきではない。

様々な実施形態が、図を参照して本明細書に記載されている。図は原寸に比例して描かれておらず、実施形態の説明を容易にすることのみを目的としている。それらは、本発明の網羅的な説明として、または本発明の範囲の制限として意図されていない。追加的に、例示された実施形態は、示されたすべての態様または利点を有する必要はない。特定の実施形態に関連して記載される態様または利点は、必ずしもその実施形態に限定されるものではなく、そのように図示されていなくても、他の任意の実施形態で実施することができる。

図３は、血管内ステントの典型的な半径方向抵抗力を示す。典型的な「生体吸収性血管足場」（ＢＶＳ）または吸収性ステントは、２Ｎ／ｃｍ未満の半径方向抵抗力を有する。同様に、典型的な自己拡張型金属ステント（ＳＥＳ）は、２Ｎ／ｃｍ未満の半径方向抵抗力を有する。典型的なバルーン拡張可能な金属ステント（ＢＥＳ）は、はるかに大きい半径方向抵抗力を有し、１８Ｎ／ｃｍを超えることもある。

本明細書の実施形態は、典型的な吸収性または金属自己拡張型ステント（ＳＥＳ）によって提供されるものよりはるかに大きい一時的で剛性の半径方向の支持を提供することによって、長い血管の流路（開存性）を維持する新しい血管内吸収性デバイスの設計を説明し、および金属バルーン拡張可能なステント（ＢＥＳ）によって提供されるものに見合ったものである。留置されると、吸収性デバイスは、疾患のある動脈を開けたままにするために高度な半径方向の力を与え、その力は、大径の周辺のバルーン拡張可能な金属ステントとほぼ同等である。

半径方向の力および長手方向の柔軟性の両方を組み合わせるように設計されたほとんどのステントパターンとは対照的に、本明細書に記載のパターンは、半径方向の力および剛性を最大化し、長手方向および軸方向の柔軟性を控えるように特別に調整されている。

本明細書に記載のデバイスは、多要素の血管ステント（または「血管足場」）である。これらのステントは、複数の短い、剛性の円筒形のステントセグメント、または要素で構成されており、これらは互いに分離しているが、まとめて多要素ステントと称され得る。

概して、本明細書に記載の多要素ステントの各要素は、曲がりくねった末梢血管など、それらが配置される血管の応力に耐えるのに望ましいレベルの強度を提供するのに十分に剛性である。同時に、多要素ステントはまた、複数の別個の要素で構成されているため、柔軟性があり、湾曲した曲がりくねった血管内に配置することができる。

追加的に、バルーン拡張可能なステントは、典型的には自己拡張型ステントよりも強力であるため、本明細書に記載の多要素ステントは、通常、自己拡張型ではなくバルーン拡張可能である。ステントの各バルーン拡張可能要素は、記載された構造および材料により、比較的高い半径方向力（剛性）を有することがある。ステント要素は、鋼またはコバルトクロム製などの従来の金属製バルーン拡張可能なステントのものと同様またはそれ以上の大きさの、自己拡張型ステントよりも大幅に高い半径方向強度を有する場合、半径方向に剛性であると定義される。

膨張可能なバルーンに連続して取り付けると、長い血管内に同時に並べて留置することができる。生物の運動中、要素は独立して動くことができ、個々の形状および強度を維持しながら、血管のうち介在するステントのない要素は邪魔されずにねじれ、曲がり、回転することができる。その結果、剛性に維持された流路を有する治療済みの血管が得られるが、それでも生物の運動中に無制限の柔軟性を享受できる。

記載された実施形態は、（１）バルーン拡張を介して展開される剛性デバイスが、動脈壁への一時的な効果および正確な留置の比較的容易さを考慮した血管内ステントの最適な設計を表す、（２）長い、剛性デバイスは、骨格の動きで曲がるおよびねじれる動脈に安全に留置することができない、（３）曲がるおよびねじれる長い動脈は、介在するステントなしの動脈要素が邪魔されずに動くことを可能にする複数の短いＢＥＳで効果的に治療できる、（４）ステント要素の長さ、数、および間隔は、標的動脈の既知の予測可能な屈曲特性によって決定できる、（５）動脈に一時的に足場があればよく、ステントの溶解が遅くても、治療の長期的な効果にほとんど影響がない、という原理を活用する。

図４Ａに示される完全に組み立てられたデバイスの一実施形態である。単一のバルーン膨張およびデバイスの展開により、座るまたは歩くなどの骨格の動きで曲がる動脈の重要な能力を維持しながら、疾患のある動脈の長いセグメントを治療することができる。多要素ステント４００は、複数のステント要素４０１を含む。個々のバルーン拡張可能なステント要素４０１は、送達を容易にするために膨張可能なバルーン４０３上に圧着される。図４Ｂは、図４Ａのステント要素４０１の拡大図である。個々の要素４０１は、バルーン４０３の長手方向の長さに沿って連続的に位置決めされ、ステント要素４０１が互いに接触しないように間隔を置いている。さらに、間隔は、展開後、ステント要素４０１が骨格運動中に接触しないまたは重なり合わないようになっている。要素４０１の数、要素の長さ、および要素４０１間のギャップ４０２は、標的血管の場所に応じて変化し得る。一実施形態では、多要素ステント４００内の各要素４０１は同じ長さを有する。３つ以上の要素４０１、したがって２つ以上のギャップ２０２を有する多要素ステントでは、ギャップは同じ長さであり得る。

図５Ａ～図５Ｃは、バルーン拡張可能な多要素ステントの展開を示す。図５Ａでは、バルーンに取り付けられた多要素ステントが病変まで前進している。図３Ｂでは、バルーンおよびステントが拡張されている。図５Ｃでは、バルーンが引き抜かれ、多要素ステントを動脈内に残したままにする。

本明細書に記載のステントは、様々な異なる材料から形成され得る。一実施形態では、ステントはポリマーから形成され得る。様々な代替の実施形態では、ステントまたはステント要素は、ポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル－チロシンエチルエステル）カーボネートなどであるがこれらに限定されない、人体において非毒性的に溶解するような任意の好適な生体吸収性材料から作製され得る。

代替の実施形態では、任意の好適なポリマーを使用してステントを構築し得る。「ポリマー」という用語は、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマーなどを含む重合反応の生成物を含むことを意図し、ランダム、交互、ブロック、グラフト、分岐、架橋、ブレンド、ブレンドおよびそのバリエーションの組成物を含め、天然であるか人工であるかを問わない。ポリマーは、真の溶液中であるか、飽和しているか、または粒子として懸濁されているか、もしくは有益な薬剤に過飽和であり得る。ポリマーは、生体適合性または生分解性であり得る。例示の目的で、限定ではなく、ポリマー材料は、ポリ（Ｄ－乳酸）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル－チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、サリチル酸ベースのポリマー、半結晶性ポリラクチド、ホスホリルコリン、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ－Ｄ，Ｌ－乳酸、ポリ－Ｌ－乳酸、ポリ（ラクチドコ－グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート－ｃｏ－吉草酸）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリグリコール酸）、ポリグリコール酸－ｃｏ－トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンシュウ酸、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、および脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ポリカーボネートウレタンを含むポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアセテート、エチレンビニルアルコール、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサンを含むシリコーン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＣＬ－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＬＡ－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＬＬＡ－ｃｏ－ＰＣＬ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ならびにそれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。他の好適なポリマーの非限定的な例には、熱可塑性エラストマー全搬、ポリオールエラストマー、ＥＰＤＭゴムおよびポリアミドエラストマー、ならびにアクリルポリマー、およびその誘導体、ナイロン、ポリエステル、およびエポキシを含む生体安定性プラスチック材料が含まれる。いくつかの実施形態では、ステントは、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）（ＰＤＬＬＡ）のような材料で、１つ以上のコーティングを含み得る。しかしながら、これらの材料は単なる例であり、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。

その公称直径に拡張されたときに半径方向力および剛性が最大になるように設計されたステントパターンの一実施形態を図６に示す。ステント要素６０１は、比較的厚い支柱幅および斜めに角度が付けられたリンクを有するダイアモンド形状の閉じたセルパターンを有する。要素６０１は、混在するダイアモンド形状の閉じたセル６０４、６０５を含む。要素６０１は、２２５ミクロン以上の幅の広い支柱６０６を含み得る。要素６０１は、同様に、２２５ミクロン以上の太い支柱６０６を含み得る。一実施形態では、要素６０１は、約２５０ミクロンの幅および／または厚さを有する支柱６０６を含む。ダイアモンド形状のセル６０４は、繰り返しパターンで長手方向および／または円周方向に整列し得る。同様に、ダイアモンド形状のセル６０５は、繰り返しパターンで長手方向および／または円周方向に整列し得る。追加的または代替的に、ダイアモンド形状のセル６０４およびダイアモンド形状のセル６０５は、交互パターンでらせん状に整列し得る。一実施形態では、ダイアモンド形状のセル６０４およびダイアモンド形状のセル６０５は、円周方向にオフセットされている。追加的に、ダイアモンド形状のセル６０５は、４つの隣接するダイアモンド形状のセル６０４の間の中央位置に形成され得る。要素６０１の強度は、比較的太い支柱を有する密に閉じたセルを含む設計を通して与えられる。放射状に圧縮（圧着）すると、支柱のほとんどは、水平または長手方向に配向される。圧縮された直径は、約２ｍｍ（６Ｆｒ）になり得る。しかしながら、拡張すると、支柱は垂直方向または円周方向に配向されることになり、建物の柱のように、圧縮に対して追加の抵抗を与える。圧縮荷重は、繰り返し構造全体に分散され、変形に対する耐性が高くなる。一実施形態では、拡張された公称直径は、約６ｍｍである。要素６０１は、公称直径で３Ｎ／ｍｍを超える半径方向抵抗力を有し得る。様々な実施形態において、要素６０１は、公称直径で３．５Ｎ／ｍｍ～４Ｎ／ｍｍの半径方向抵抗力を有し得る。一実施形態では、要素６０１は、公称直径で約３．８Ｎ／ｍｍの半径方向抵抗力を有する。

図７Ａは、公称直径またはその近くに拡張したときに最大の半径方向抵抗力を生成するように特別に設計された生物学的ポリマーから構成されるレーザカット生体吸収性ステントを示す。図７Ｂおよび図７Ｃは、図７Ａのステントの拡大図を示す。

支柱が拡張中に受ける角度の変化は、図８Ａ～図８Ｆに見ることができる。図８Ａ～図８Ｆは、拡張により垂直に整列する生体吸収性ポリマーステントセル８０４の３Ｄ有限要素解析（ＦＥＡ）を示す。完全に圧着されたときに主に水平方向に整列された支柱（図８Ａ）は、拡張時にゆっくりと垂直方向に整列される（図８Ｆ）ことに留意されたい。これは、デバイスの公称直径で最大半径方向抵抗力の特性を付与する。支柱の長さまたはステント要素の周囲の円周方向のセルの数を変更すると、角度の変更に影響を与えることができる。

デバイスの実施形態は、図９Ａ～図９Ｂに示す、この目的のために特別に設計された圧着デバイスを修正することによって、半径方向強度（直径の関数として）について試験された。直径６ｍｍの吸収性足場（エフェモラル吸収性足場）、直径６ｍｍの末梢バルーン拡張可能なコバルトクロムステント（バルーン拡張可能なコバルトクロム）、および直径８ｍｍのニチノール自己拡張型ステント（ニチノール自己拡張型＃１、ニチノール自己拡張型＃２）が試験された。各ステントは、その公称直径まで拡張され、円周方向のラジアルフォーステスタに配置された。発生した半径方向力は、１５ｍｍ／ｓの速度でステントを連続的に圧縮している間に０．１ｍｍ刻みで測定された。その力を記録し、デバイスの長さで除算して、横軸に直径を使用して縦座標にプロットした。結果を図１０に示す。本明細書に記載された吸収性ステントは、それらの公称直径またはその近くでピーク半径方向抵抗力を生成し、一方、バルーン拡張可能金属ステントは、より小さく、臨床的に関連のない直径に圧縮されたときにのみピーク抵抗力を生成する。一実施形態では、吸収性ステント（エフェモラル吸収性足場）は、同様のサイズのバルーン拡張可能な金属デバイスによって生成される力に定量的に匹敵するピーク半径方向抵抗力を生成する。しかしながら、本明細書に記載されるように設計された吸収性ステントは、その公称直径でこの抵抗力を生成し、それは、その直径で動脈内に存在することになる。

デバイスおよび仮説は、実験動物への急性留置によってさらに試験された。家畜養豚に、ケタミン、アザペロン、およびアトロピンを筋肉内投与して麻酔をかけた。外科的露出を介して、シースを右総頸動脈に配置し、蛍光透視制御下で固定された左腸骨大腿動脈系のワイヤアクセスを行った。２セグメントデバイスが左腸骨大腿動脈に展開された。展開後、最適コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）撮像が行われた。ＯＣＴカテーテルは、デバイスを越えて遠位血管内に前進し、デバイスの近位のポイントに引き戻された。ブタ腸骨大腿動脈に展開された生体吸収性ステントの光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）画像を図１１に示す。完全に拡張したステントの太い支柱が、位置異常なしに動脈壁に当接していることに留意されたい。

本明細書に記載のデバイスは、炎症、細胞機能不全、細胞活性化、細胞増殖、新生内膜形成、肥厚、後期アテローム性動脈硬化症、および／または血栓症などの管腔内インターベンションの病理学的結果を予防または軽減することを目的とする治療薬の取り込みを含み得る。任意の好適な治療薬（または「薬物」）は、様々な実施形態において、ステントに取り込まれるか、コーティングされるか、または別様に取り付けられ得る。そのような治療薬の例には、抗血栓薬、抗凝固薬、抗血小板薬、抗脂質薬、血栓溶解薬、抗増殖薬、抗炎症薬、過形成を阻害する薬剤、平滑筋細胞阻害剤、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞接着促進剤、抗有糸分裂剤、抗フィブリン、抗酸化剤、抗腫瘍剤、内皮細胞回復を促進する薬剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、抗代謝物質、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞透過増強剤、血糖降下剤、脂質低下剤、タンパク質、核酸、赤血球生成刺激に有用な薬剤、血管形成剤、抗潰瘍／抗逆流剤、および抗悪心剤／抗催吐剤、フェノフィブレートのようなＰＰＡＲアルファアゴニスト、ロシグリタザオンおよびピオグリタゾンなどの選択されたＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ナトリウムヘパリン、ＬＭＷヘパリン、ヘパロイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バプリプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ－ｐｈｅ－ｐｒｏ－ａｒｇ－クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（血小板膜受容体アンタゴニスト抗体）、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤、インドメタシン、サリチル酸フェニル、ベータエストラジオール、ビンブラスチン、ＡＢＴ－６２７（アストラセンタン）、テストステロン、プロゲステロン、パクリタキセル、メトトレキサート、フォテムシン、ＲＰＲ－１０１５１１Ａ、シクロスポリンＡ、ビンクリスチン、カルベジオール、ビンデシン、ジピリダモール、メトトレキサート、葉酸、トロンボスポンジン模倣薬、エストラジオール、デキサメタゾン、メトリザミド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソル、イオキシラン、イオジキサノール、およびイオトロラン、アンチセンス化合物、平滑筋細胞増殖の阻害剤、脂質低下薬、放射線不透過性薬剤、抗腫瘍薬、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、およびフルバスタチンなどのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ならびにそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。

抗トロンビン薬、抗凝固薬、抗血小板薬、および血栓溶解薬の例には、ナトリウムヘパリン、未分画ヘパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、レビパリン、アルドパリンおよびセルタパリンなどの低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バプリプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ－ｐｈｅ－ｐｒｏ－ａｒｇ－クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（血小板膜受容体アンタゴニスト抗体）、組換えヒルジン、およびビバリルジンなどのトロンビン阻害剤、トロンビン阻害剤、およびウロキナーゼ、組換えウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、アテプラーゼ、およびテネクテプラーゼなどの血栓溶解剤が含まれるが、これらに限定されない。

細胞増殖抑制剤または抗増殖剤の例には、エベロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ノボリムス、およびピメクロリムスを含むラパマイシンおよびその類似体、アンギオペプチン、カプトプリル、シラザプリルまたはリシノプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ニフェジピン、アムロジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ベニジピン、トリフルペラジン、ジルチアゼムおよびベラパミルなどのカルシウムチャネルブロッカー、線維芽細胞成長因子拮抗薬、魚油（オメガ３－脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、エトポシドおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害薬、ならびにタモキシフェンなどの抗エストロゲンが含まれるが、これらに限定されない。

抗炎症剤の例には、コルチシンおよびグルココルチコイド、例えば、ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ブデソニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンが含まれるが、これらに限定されない。非ステロイド性抗炎症剤には、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、アセトミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラック、ジクロフェナク、ケトロラク、メクロフェナク酸、ピロキシカム、およびフェニルブタが含まれるが、これらに限定されない。

抗腫瘍薬の例には、アルトレタミン、ベンダムシン、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、フォテムスチン、イホスファミド、ロムスチン、ニムスチン、プレドニムスチン、およびトレオスルフィンを含むアルキル化剤、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサートを含む代謝拮抗剤、メルカプトプリン、ペントスタチン、トリメトレキサート、ゲムシタビン、アザチオプリン、およびフルオロウラシルを含む抗有糸分裂剤、ドキソルビシン塩酸塩およびマイトマイシンなどの抗生物質、ならびにエストラジオールなどの内皮細胞回復を促進する薬剤が含まれるが、これらに限定されない。

抗アレルギー剤には、ペルミロラストカリウムニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニンブロッカー、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン、および一酸化窒素が含まれるが、これらに限定されない。

有益な薬剤は、溶媒を含み得る。溶媒は、任意の単一の溶媒または溶媒の組み合わせであり得る。例示の目的で、限定ではなく、好適な溶媒の例には、水、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、アルコール、ケトン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、アセテート、およびそれらの組み合わせを含む。

ステントは、アディティブまたはサブトラクティブを使用して製造され得る。記載された実施形態のいずれにおいても、ステントまたはステント要素は、シートとして製造され、円筒形に巻かれ得る。代替的には、ステントまたはステント要素は、アディティブ製造プロセスを使用して円筒形に製造され得る。一実施形態では、ステントは、材料を円筒形の管に押し出すことによって形成され得る。いくつかの実施形態では、より長いステント要素が、製造プロセス中に形成され、次いで、より小さなステント要素／複数の要素に切断されて、多要素ステントを提供し得る。一実施形態では、ステントチューブは、ステント要素を形成するためにパターンでレーザ切断され得る。

ここで図１２を参照すると、一実施形態では、ステントは、マイクロステレオリソグラフィシステム１２００（または「３Ｄ印刷システム」）を使用して製造され得る。様々な実施形態で使用され得る現在利用可能なシステムのいくつかの例には、ＭａｋｉＢｏｘ Ａ６，Ｍａｋｉｂｌｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ、ＣｕｂｅＸ，３Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｉｒｃｌｅ Ｒｏｃｋ Ｈｉｌｌ，ＳＣ、および３Ｄ－Ｂｉｏｐｌｏｔｔｅｒ（ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＥＣ ＧｍｂＨ，Ｇｌａｄｂｅｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が含まれるが、これらに限定されない。

マイクロステレオリソグラフィシステムは、照明器、動的パターン生成器、画像形成器、およびＺステージを含み得る。照明器は、光源、フィルター、電気シャッター、コリメートレンズ、および動的マスクを生成するデジタルミラーデバイス（ＤＭＤ）に均一に強い光を投射する反射ミラーを含み得る。図１２は、ＤＭＤボード、Ｚステージ、ランプ、プラットフォーム、樹脂バット、および対物レンズを含む、マイクロステレオリソグラフィシステム１２００の一実施形態のこれらの構成要素のいくつかを示している。３Ｄ印刷／マイクロステレオリソグラフィシステムおよび他のアディティブ製造システムの詳細は、当技術分野で周知であるため、ここでは記載しない。しかしながら、様々な実施形態によれば、任意のアディティブ製造システムまたはプロセスは、現在知られているか、または今後開発されるかにかかわらず、本発明の範囲内でステントを製造するために潜在的に使用され得る。言い換えれば、本発明の範囲は、特定のアディティブ製造システムまたはプロセスに限定されない。

一実施形態では、システム１２００は、動的マスク投射マイクロステレオリソグラフィを使用してステントを製造するように構成され得る。一実施形態では、製造方法は、コンピュータプログラムで３Ｄモデルをスライスし、システム内で画像を層ごとに固化および積み重ねることによって、最初に３Ｄ微細構造足場を生成することを含み得る。一実施形態では、システムの反射ミラーを使用して、ＤＭＤに均一に強い光を投射し、それが動的マスクを生成する。動的パターン生成器は、マスクと同様の白黒領域を生成することにより、製造モデルのスライスされたセクションの画像を作成する。最後に、画像を積み重ねるために、分解能Ｚステージが上下に移動して、次の硬化のために樹脂表面をリフレッシュする。一実施形態では、Ｚステージ構築サブシステムは、約１００ｎｍの分解能を有し、基板を取り付けるためのプラットフォーム、ポリマー液体溶液を収容するためのバット、および溶液の温度を制御するためのホットプレートを含む。Ｚステージは、深く下に移動し、所定の位置まで上に移動し、溶液が均一に分布するまで一定時間待つことにより、所望の層厚の新しい溶液表面を作製する。

特定の実施形態が図示および記載されているが、それらは本発明を限定することを意図するものではない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、実施形態のうちのいずれに対しても、様々な変更および修正が行われ得る。本発明は、代替物、修正物、および同等物を網羅することを意図している。

Claims (8)

1. 血管を通る血流を維持または増強するために前記血管内に配置するためのデバイスであって、
   前記血管内に留置されるように構成されているバルーン拡張可能、生体吸収性、血管ステント要素を含み、
   前記ステント要素が、生体吸収性ポリマー材料から形成されており、
   前記ステント要素が、送達バルーン上に圧着されている間、第１の直径を有する圧縮状態と、血管内で拡張され、配置された後の前記第１の直径よりも大きい第２の直径を有する拡張状態と、を有するように構成されており、
   前記ステント要素が、前記圧縮状態での第１の半径方向抵抗力と、前記第１の半径方向抵抗力よりも大きい前記拡張状態での第２の半径方向抵抗力と、を提供するように構成されている、閉じたセルパターンを含む、デバイス。
2. 前記ステント要素の前記閉じたセルパターンが、前記第２の直径に実質的に等しい直径でピーク半径方向抵抗力を提供するように構成されている、請求項１に記載のデバイス。
3. 前記閉じたセルパターンの支柱が、前記圧縮状態で実質的に長手方向に整列し、前記拡張状態でより円周方向に整列し、それによって前記圧縮状態よりも前記拡張状態でより大きな半径方向抵抗力を提供するように構成されている、請求項１に記載のデバイス。
4. 治療薬をさらに含み、前記治療薬が、炎症、細胞機能不全、細胞活性化、細胞増殖、新生内膜形成、肥厚、後期アテローム性動脈硬化症の変化、または血栓症を予防または軽減する、請求項１に記載のデバイス。
5. 前記ステント要素が、生体吸収性ポリマー材料から形成され、前記生体吸収性ポリマー材料が、ポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ－乳酸）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、半結晶性ポリラクチド、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル－チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、サリチル酸塩ベースポリマー、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート－ｃｏ－吉草酸）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリグリコール酸－ｃｏ－トリメチレンカーボネート）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル－チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンシュウ酸塩、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、および脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ポリカーボネートウレタンを含むポリウレタン、ポリエチレンレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレン酢酸ビニル、エチレンビニルアルコール、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサンを含むシリコーン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＣＬ－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＬＡ－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＬＬＡ－ｃｏ－ＰＣＬ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のデバイス。
6. 前記デバイスの前記半径方向の剛性が、その構造ポリマーが連結解除されて代謝されるにつれてゆっくりと減衰して、そのため、前記デバイスがゆっくりとより柔軟になり、前記血管の適応および改造、ならびに前記血管の弾性の回復を引き起こす、請求項１に記載のデバイス。
7. 前記ステント要素の前記閉じたセルパターンが、３Ｎ／ｍｍを超える前記拡張状態で前記第２の半径方向抵抗力を提供するように構成されている、請求項１に記載のデバイス。
8. 前記第２が、約６ｍｍである、請求項７に記載のデバイス。
   
   

Images