JP2022541152A - 多形態眼球製剤および治療法 - Google Patents

Abstract

【要約】【解決手段】 眼科用組成物が開示され、本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、活性剤として、銅含有剤および二次治療剤を、薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含み得る。活性剤は、治療期間中に近視性進行を治療するのに十分な量で存在し得る。【選択図】 １Ａ

Description

関連出願
本出願は、２０１９年７月１１日に出願された米国仮出願シリアル番号６２／８７３，１２１の利益を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

近視は一般的な視力障害で、世界人口の約４分の１が罹患していると推定されており、その割合は過去５０年間で増加する。近視になると、遠くのものはぼやけて見え、近くのものは正常に見えるようになる。また、近視による合併症としては、網膜剥離、白内障、緑内障などがある。近視は、遺伝的要因と環境的要因が組み合わさって発症するが、そのリスク要因としては、家族歴、近くのものを見る仕事、室内にいる時間が長いことなどが挙げられる。近視の原因としては、眼球が長すぎる場合や、水晶体が強すぎる場合、角膜が曲がりすぎている場合などがある。

図１Ａは、モルモットにアトロピン硫酸一水和物を６０日間投与した際の治療眼の屈折率のグラフである。 図１Ｂは、６０日間の治療期間中のモルモットの対照眼の屈折異常のグラフである。 図１Ｃは、モルモットにアトロピン硫酸一水和物を６０日間投与した際の投与眼と対照眼の屈折率のグラフである。 図２は、硫酸銅処理による角膜強度の向上を示すグラフである。 図３は、硫酸銅五水和物を６０日間投与した際の、ウサギの投与眼（ＯＤ）と未投与眼（ＯＳ）の屈折率のグラフである。 図４は、６週間の治療レジメン後の治療眼（硫酸銅五水和物）、対照眼、およびビヒクル眼またはウサギにおけるリシノノルロイシン（ＬＮＬ）濃度のグラフである。 図５Ａは、銅による１４日間の治療期間中、モルモットの治療された眼の屈折異常のグラフである。 図５Ｂは、アトロピン硫酸一水和物と銅を用いてモルモットの目を１１４日ずつ治療した時の屈折率のグラフである。 図５Ｃは、１４日間の治療レジメンにおけるモルモットの対照眼の屈折異常のグラフである。

これらの図面は、本発明の様々な側面を説明するために提供されており、特許請求の範囲で特に限定されない限り、寸法、材料、構成、配置、または比率の点で範囲を限定することを意図していない。

以下の詳細な説明には、説明のために多くの具体的な内容が含まれるが、当業者であれば、以下の詳細に対する多くの変形や変更が可能であり、本明細書に含まれるものと考えられることを理解できるだろう。したがって、以下の実施形態は、一般性を損なうことなく、また、記載されている請求項に制限を課すことなく記載される。また、本明細書で使用されている用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、限定することを意図したものではないことを理解されたい。他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の通常の技術者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を指示しない限り、複数の参照語を含む。したがって、例えば、「ａ ｃｅｌｌ」という表現は、複数のそのような細胞を含む。

本開示において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「含む（ｈａｖｉｎｇ）」などは、米国特許法においてそれらに付与された意味を持つことができ、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味することができ、一般にオープンエンドの用語であると解釈される。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」という用語は、閉じた用語であり、そのような用語に関連して具体的に記載される構成要素、構造、工程などだけでなく、米国特許法に準拠したものも含まれる。「から実質的になる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「から実質的なる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、米国特許法で一般的に認められている意味を持つ。特に、このような用語は一般的に閉じた用語であり、例外的に、関連して使用されるアイテムの基本的かつ新規の特性または機能に実質的に影響を与えない追加のアイテム、材料、コンポーネント、工程、または要素を含めることを許可するものである。例えば、組成物中に存在するが、組成物の性質や特性に影響を与えない微量元素は、「実質的に～から成る」という表現の下で存在する場合、このような用語に続く項目のリストに明示的に記載されていなくても、許容される。本明細書で「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」のようなオープンエンドの用語を使用する場合、「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」の文言だけでなく、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」の文言も明示的に記載されているかのように直接支持されるべきであり、その逆もまた同様であると理解される。

本明細書および特許請求の範囲に「第１」、「第２」、「第３」、「第４」などの用語がある場合は、類似の要素を区別するために使用されており、必ずしも特定の順序または時系列を記述するために使用されているわけではない。このように使用される用語は、適切な状況下では交換可能であり、例えば、本明細書に記載されている実施形態は、本明細書で図示またはその他の方法で説明されるもの以外の順序で動作可能であることを理解されたい。同様に、ある方法が一連の工程からなるものとして本明細書に記載されている場合、本明細書に示されたそのような工程の順序は、必ずしもそのような工程が実行され得る唯一の順序ではなく、記載された工程のうちのあるものが省略される可能性があり、および／または本明細書に記載されていない他のある工程がその方法に追加される可能性がある。

本明細書では、「一実施形態において」または「一側面において」という表現が出てきますが、必ずしもすべてが同じ実施形態または側面を指しているわけではない。

本明細書では、「治療剤」、「活性剤」などの用語を互換的に使用することができ、適切または有効な量で対象者に投与された時に、対象者に有益または肯定的な効果をもたらすことができる薬剤を指す。一態様では、治療剤または活性剤は、直接的または間接的に角膜の架橋を刺激する架橋剤であり得る。一実施形態では、架橋剤は、銅含有化合物であることができる。

本明細書で使用される「二次治療剤」、「二次治療」、「二次活性剤」、「補助治療剤」、「補助活性剤」などの用語は、互換的に使用することができ、架橋剤とは異なり、架橋剤に加えて提供され、角膜の架橋に直接または間接的に影響を与えない作用機序を有する治療剤または活性剤を指す。一例では、限定されるものではないが、二次治療剤は、軸長成長、脈絡膜厚、またはレンチキュラーパワーの減少など、近視の制御、予防、または矯正を含む近視の状態にプラスの影響を与える活性を含む作用機序を有することができる。

本明細書では、薬剤の「有効量」とは、その薬剤に求められる特定の課題や機能を達成するのに十分な量を意味する。組成物、薬物、または薬剤の「治療有効量」とは、組成物、薬物、または薬剤が有効であることが知られる、または意図される状態を治療または予防するために、無毒であるが十分な量の組成物、薬物、または薬剤のことを言う。様々な生物学的要因が、物質が意図したタスクを実行する能力に影響を与える可能性があることは理解される。したがって、「有効量」または「治療上有効な量」は、場合によってはそのような生物学的要因に依存する可能性がある。さらに、治療効果の達成度は、医師、獣医師、またはその他の資格を有する医療従事者が、当技術分野で知られる評価方法を用いて測定することができるが、個人差や治療に対する反応によって、治療効果の達成度はやや主観的な判断になることが認識される。有効量または治療上の有効量の決定は、薬学および医学の分野における通常の技術の範囲内にある。例えば、Ｍｅｉｎｅｒ ａｎｄ Ｔｏｎａｓｃｉａ，"Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ：Ｄｅｓｉｇｎ， Ｃｏｎｄｕｃｔ， ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ"Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ ｉｎ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．８（１９８６）を参照。

本明細書では、「治療投与法」や「予防投与法」などの「投与法」や「レジメン」とは、意図した治療や効果を得るために、対象者に活性剤や組成物の用量をどのように、いつ、どのくらい、どのくらいの期間投与するかを意味する。

本明細書では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、無症状または症状のある対象者に治療薬を投与することを意味する。言い換えれば、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、対象者に存在する状態に関連する症状を軽減、改善、または除去することであるか、または予防的である（すなわち、対象者における症状の発生を予防または軽減する）ことができる。このような予防的な治療は、状態の予防とも呼ばれる。

本明細書では、「製剤」および「組成物」という用語は、互換的に使用され、２またはそれ以上の化合物、要素、または分子の混合物を指す。いくつかの局面では、「製剤」および「組成物」という用語は、１またはそれ以上の活性剤と担体または他の賦形剤との混合物を指すために使用されることがある。組成物は、固体、液体（例：溶液）、気体など、ほぼすべての物理的状態をとることができる。さらに、「剤形」という用語には、対象者に投与するための形式で提供される１またはそれ以上の製剤または組成物が含まれる。例えば、注射剤は、注射によって投与するのに適した方法で調製された製剤または組成物である。

一例として、「二次治療薬」という用語は、二次治療薬および機能的に類似した化合物（類縁体、同族体、異性体、代謝物、誘導体などを含むがこれらに限定されない）を指すことができる。

本明細書では、「対象者」とは動物を指す。一側面では、動物は哺乳類であっても良い。別の態様では、哺乳類はヒトであっても良い。

本明細書では、「薬学的に許容可能な担体」および「担体」は互換的に使用することができ、実質的に生物学的活性を持たず、製剤の実質的な部分を構成する任意の不活性で薬学的に許容可能な材料を指す。担体は、接着剤などの高分子であっても、非高分子であってもよく、一般に、組成物の他の成分（例えば、薬物、結合剤、充填剤、浸透促進剤、抗刺激剤、エモリエント剤、潤滑剤など）と混和されて製剤を構成する。

混ざり合う」とは、薬剤および／または他の成分が担体に溶解、分散、または懸濁することを意味する。場合によっては、薬物が担体に均一に混ざり合っていても良い。

本明細書では、「実質的に」という用語は、動作、特性、性質、状態、構造、項目、または結果の完全またはほぼ完全な範囲または程度を意味する。例えば、「実質的に」密閉されている物体は、完全に密閉されているか、ほぼ完全に密閉されていることを意味する。絶対的な完全性からの乖離の正確な許容度は、場合によっては特定の文脈に依存することがある。しかし、一般的には、絶対的な完全性が得られた場合と同じ全体的な結果が得られるような、完成に近い状態を意味する。「実質的に」という言葉は、動作、特性、性質、状態、構造、項目、または結果が完全またはほぼ完全に欠如していることを指す、否定的な意味合いで使用される場合にも同様に適用される。例えば、粒子を「実質的に含まない」組成物は、粒子を完全に欠いているか、粒子をほぼ完全に欠いているので、粒子を完全に欠いている場合と同じ効果が得られる。言い換えれば、ある成分や要素を「実質的に含まない」組成物は、その測定可能な効果がない限り、実際にはそのような項目を含んでいても良い。

本明細書では、「約」という用語は、数値範囲の終点に柔軟性を持たせるために、ある値が終点より「少し上」または「少し下」になる可能性を提供するために使用される。別段の記載がない限り、特定の数値または数値範囲に従って「約」という用語を使用することは、「約」という用語を使用せずに、そのような数値用語または数値範囲に対するサポートを提供することも理解されるべきである。例えば、利便性と簡潔さのために、「約５０マイクログラムから約８０マイクログラム」の数値範囲は「５０マイクログラムから８０マイクログラム」の範囲の支持を提供するとも理解されるべきである。さらに、本明細書では、「約」という用語が一緒に使われている場合でも、実際の数値のサポートが提供されていることを理解されたい。例えば、「約」３０という表現は、３０より少し上の値や少し下の値だけでなく、３０という実際の数値にも対応していると解釈されるべきである。

本明細書では、複数のアイテム、構造要素、構成要素、および／または材料を、便宜上、共通のリストで提示することがある。しかし、これらのリストは、リストの各メンバーが個別に固有のメンバーとして識別されているかのように解釈されるべきである。したがって、このようなリストの個々のメンバーは、反対の指示なしに共通のグループに提示されていることにのみ基づいて、同じリストの他のメンバーと事実上同等のものとして解釈されるべきではない。

濃度、量、その他の数値データは、本明細書では範囲形式で表現または提示される。このような範囲形式は、単に利便性と簡潔性のために使用されており、したがって、範囲の限界として明示的に記載されている数値だけでなく、各数値およびサブレンジが明示的に記載されているかのように、その範囲内に包含されるすべての個々の数値またはサブレンジを含むように、柔軟に解釈されるべきであることを理解されたい。例として、「約１～約５」という数値範囲は、約１～約５という明示的に記載された値だけでなく、示された範囲内の個々の値やサブレンジも含むと解釈すべきである。したがって、この数値範囲には、２、３、４などの個別の値や、１～３、２～４、３～５などのサブレンジ、さらには１、２、３、４、５などの個別の値も含まれる。

この原則は、最小値または最大値として１つの数値のみが記載されている範囲にも当てはまる。さらに、このような解釈は、範囲の広さや記述されている特性に関係なく適用されるべきである。

本明細書において「実施例」とは、実施例に関連して説明された特定の特徴、構造、または特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の様々な場所で「一実施例で」という表現が出てきても、必ずしもすべてが同じ実施形態を指しているわけではない。

［実施例１］
以下に、本発明の実施形態の最初の概要を示し、次に具体的な実施形態をさらに詳細に説明する。この最初の概要は、読者が技術的概念をより迅速な理解を補助することを意図したものであるが、その重要または本質的な特徴を特定することを意図したものではなく、また、請求された主題の範囲を限定することを意図したものでもない。

２０５０年には世界人口の半数が近視になると言われる。近視の原因としては、眼球の長さが長すぎる場合と、水晶体の強度が強すぎる場合がある。眼球が長すぎると、入ってきた光が網膜の表面ではなく、網膜の前の点に集中してしまう。変性近視や病的近視では、網膜剥離、眼内出血、白内障などのリスクが大幅に高まる。

近視を引き起こす根本的なメカニズムは眼球の伸長であると考えられるが、様々な原因が仮定され、研究される。近視の遺伝的危険因子としては、神経細胞の機能、代謝、眼の発達に関わる遺伝子など、約２４種類が研究される。遺伝的危険因子を多く持っている人は、近視のリスクが１０倍になると言われる。

近視の発症には、環境要因も影響している。一般的に近視と関連する環境要因としては、屋外で過ごす時間が少ないことや、近距離作業（読み書きやコンピューター作業など）をする時間が多いことなどが挙げられる。近視になりやすい時期（６歳から１４歳）に屋外で過ごすことで、近業時間とは別に近視になるリスクを減らすことができるという研究結果がある。しかし、いったん近視が始まってしまうと、屋外で過ごしても近視の進行を抑えることはできない。そのため、近視の治療法の改善が望まれる（特に６歳から１４歳までの子供）。

本開示は、対象者の近視を治療および／または近視の進行を予防するためなどの、マルチエージェント眼用組成物および関連する方法に関するものである。いくつかの実施例では、対象における近視の治療および／または近視の進行の防止は、治療上有効な量の、多剤の眼科用剤形、例えば、局所用剤形の投与を含むことが可能である。

一実施例では、眼科用組成物、眼科用剤形、または眼科用医薬品が本明細書に記載される。眼科用組成物、眼科用剤形、または眼科用医薬品は、対象者の眼におけるリシルオキシダーゼ活性を増加させるか、さもなければ対象者の角膜における架橋を増加させるのに十分な量の銅含有剤、または架橋剤を含むことができる。眼科用組成物、眼科用剤形、または眼科用医薬品は、例えば、軸長成長、脈絡膜厚、またはレンチキュラーパワーの１つ以上を減少させることによって、近視を減少させるのに十分な量の二次治療剤をさらに含むことができる。眼科用組成物、眼科用剤形、または眼科用医薬品は、薬学的に許容可能な担体をさらに含むことができる。いくつかの例では、眼科用剤形は、約５μｌ～約５０μｌの滴下量で容器から滴下式に調合できる局所点眼薬として製剤化された眼科用組成物であり得る。いくつかの例では、そのような眼科用組成物、眼科用剤形、または眼科用医薬品を使用するための方法が記載される。この方法は、治療期間中に、本明細書に記載されるような治療上有効な量の眼科用組成物、眼科用剤形、または眼科用医薬品を投与することを含むことが可能である。

いくつかの実施例では、近視は、剛性が低下した角膜を含むことができる。本明細書に記載の眼科用組成物、眼科用剤形、および眼科用医薬品は、対象者の眼におけるリシルオキシダーゼ活性を増加させることができる。リシルオキシダーゼ活性の増加は、角膜の剛性を増加させ、個体における近視の進行を治療または予防することができる他の利点を提供することができる。別の例では、本明細書に記載の眼科用組成物、眼科用剤形、および眼科用医薬品は、軸長成長、脈絡膜厚、またはレンチキュラーパワーを減少させることの１つ以上によって、近視を軽減することができる。

一実施例では、銅含有剤は、様々な種類のコラーゲン架橋の形成を促進する酵素であるリシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）の補因子となり得るものである。したがって、銅含有剤（例えば、銅含有塩、銅含有化合物、銅含有キレートなど）は、コラーゲン結合の増加を促進し、それに伴って角膜の生体力学的特性を向上させることができる。角膜の剛性低下は近視と関連する可能性があり、銅含有剤を補充することで角膜の剛性を高めることができるため、銅含有剤による治療は、近視の進行を治療または予防するための非侵襲的かつ低コストの方法を提供することができる。

いくつかの実施例では、対象の眼におけるＬＯＸ活性を増加させることができるか、さもなければ角膜の架橋を増加させることができる量の銅含有剤を含むことができる眼科用組成物、眼科用剤形、または眼科用医薬品が本明細書に記載される。銅含有剤としては、銅含有塩、銅含有化合物、銅含有キレートなど、様々なものを使用することができる。銅塩としては、硫酸銅、炭酸銅、酢酸銅、塩化銅、臭化銅、フッ化銅、硝酸銅、水酸化銅、ヨウ化銅、過塩素酸銅、モリブデン酸銅、チオシアン酸銅、酒石酸銅、テトラフルオロホウ酸銅、セレン酸銅、ピロリン酸銅、それらの水和物などの１つまたは２つ、あるいはそれらの組み合わせを挙げることができる。他の銅担体としては、以下：ＧＨＫ－銅、テトラアミン硫酸銅、銅ヒスチジン、グリシン酸銅、グルコン酸銅、それらの水和物など、またはそれらの任意の組み合わせの１つまたはそれ以上を挙げることができる。

このように、銅含有剤は、治療上有効な量の銅を提供することができる任意の適切な銅含有剤であることができる。治療上有効な量は、以下：（ａ）眼の角膜ＬＯＸ活性を増加させる、（ｂ）治療前のコラーゲン架橋と比較して、コラーゲン架橋を増加させる、（ｃ）治療前の角膜の生体力学的強度と比較して、角膜の生体力学的強度を増加させる、または（ｄ）治療前の角膜のディオプターと比較して、治療された眼の角膜のディオプターを減少させる、のに十分な量であり得る。

銅含有剤の治療上有効な量は、銅含有剤が運ぶ銅の量に基づいて決定することができる。いくつかの実施例では、銅含有剤は、約０．６２５ｍｇ／ｍｌ、約ｍｇ０．０５／ｍｌ、約０．０２ｍｇ／ｍｌ、約０．００５ｍｇ／ｍｌ、または約ｍｇ０．００２／ｍｌ未満の銅レベルを有するが、リシルオキシダーゼ活性を増加させるのに依然として有効な組成物を提供することができる。別の実施例では（例えば、銅含有剤が二次治療剤と共に投与される場合）、銅含有剤は、約０．０６２５ｍｇ／ｍｌ、約０．００５ｍｇ／ｍｌ、約０．００２ｍｇ／ｍｌ、約０．０００５ｍｇ／ｍｌ、または約０．０００２ｍｇ／ｍｌ、または約０．００００２ｍｇ／ｍｌ未満の銅レベルを有する組成物を提供することができる。リシルオキシダーゼ活性を高めるのに十分な量の生物学的利用可能な銅を維持しつつ、銅誘発性の毒性を避けるために銅のレベルを十分に低く保つことが重要であると考えられる。

したがって、銅含有剤の治療有効量は、送達ビヒクルの種類、銅含有剤の種類、所望の送達期間などに基づいて決定することができる。例えば、組成物の配合方法に応じて、組成物は、約０．０００００５ｍｇ／ｍｌまたはｍｇ０．００００５／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌまたは約５０ｍｇ／ｍｌの量の銅を含むことができる。他の実施例では、組成物は、約０．０００００６ｍｇ／ｍｌ～約０．００７ｍｇ／ｍｌ、０．００００６ｍｇ／ｍｌ～約０．００７ｍｇ／ｍｌ、約０．０００６ｍｇ／ｍｌ～約０．００７ｍｇ／ｍｌ、約０．０００５ｍｇ／ｍｌ～約０．０３ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌ、または約０．００１～約０．００５ｍｇ／ｍｌの量の銅を含むことができる。いくつかの追加の実施例では、組成物は、約０．０００１ｍｇ／ｍｌ～約ｍｇ０．０５／ｍｌ、約０．０００２５ｍｇ／ｍｌ～約０．０１５、約０．０００５ｍｇ／ｍｌ～約０．０００７５ｍｇ／ｍｌ、または約０．０００８ｍｇ／ｍｌ～約０．００１１ｍｇ／ｍｌの量の銅を含むことができる。したがって、いくつかの実施例では、治療上有効な量は、組成物に含まれる銅の量として定義することができる。例えば、０．００２５ｍｇ／ｍｌの硫酸銅（ＩＩ）五水和物の量は、約ｍｇ０．０００６３６／ｍｌの銅の含有量を有する組成物を提供する。これは、硫酸銅（ＩＩ）五水和物の原子量は約２４９．６７７ｇ／ｍｏｌであるが、薬剤の約６３．５ｇ／ｍｏｌまたは約２５％だけが銅そのものであるためである。したがって、治療有効量は、銅含有剤そのものの量ではなく、銅含有剤が提供する銅の含有量に基づいて決定することができる。別の実施例として、０．００１８ｍｇ／ｍｌの無水酢酸銅（ＩＩ）は、約０．０００６３ｍｇ／ｍｌの銅含有量を持つ組成物を提供する。

あるいは、治療有効量は、組成物中の銅含有剤のｗｔ％として定義することができる。ここでも、組成物の配合方法に応じて、治療有効量の銅含有剤は、約０．００００１ｗｔ％または０．０００１ｗｔ％～約５ｗｔ％、１０ｗｔ％、または１５ｗｔ％までの量とすることができる。いくつかの例では、治療上有効な量の銅含有剤は、約０．０５ｗｔ％～約１５ｗｔ％、約０．０１ｗｔ％～約１０ｗｔ％、または約０．００５ｗｔ％～約５ｗｔ％の量とすることができる。他の実施例では、治療有効量の銅含有剤は、約０．００００１ｗｔ％～約０．０００１ｗｔ％まで、約０．０００１ｗｔ％～約０．０００５ｗｔ％まで、約０．０００１ｗｔ％～約０．０００２ｗｔ％まで、約０．０００２ｗｔ％～約０．０００３ｗｔ％まで、または約０．０００３ｗｔ％～約０．０００４ｗｔ％までの量とすることができる。さらに他の実施例では、治療有効量の銅含有剤は、約０．００１ｗｔ％～約０．０１ｗｔ％または約０．００３ｗｔ％～約０．００８ｗｔ％の量とすることができる。これらのｗｔパーセントは、無水硫酸銅（ＩＩ）に基づいて計算されていることに留意されたい。したがって、代替の銅含有剤を使用する場合は、ｗｔ％を適宜換算することができる。

別の例では（例えば、銅含有剤を二次治療剤と一緒に投与する場合）、銅含有剤の治療有効量は、約０．０００００１ｗｔ％または０．００００１ｗｔ％～約５ｗｔ％、１０ｗｔ％、または１５ｗｔ％までの量とすることができる。いくつかの例では、治療有効量の銅含有剤は、約０．００５ｗｔ％０約１５ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％０約１０ｗｔ％、または約０．０００５ｗｔ％０約５ｗｔ％の量とすることができる。他の例では、治療有効量の銅含有剤は、約０．０００００１ｗｔ％～約０．００００１ｗｔ％まで、約０．００００１ｗｔ％～約０．００００５ｗｔ％まで、約０．００００１ｗｔ％～約０．００００２ｗｔ％まで、約０．００００２ｗｔ％～約０．００００３ｗｔ％まで、または約０．００００３ｗｔ％～約０．００００４ｗｔ％までの量とすることができる。さらに他の実施例では、治療有効量の銅含有剤は、約０．０００１ｗｔ％～約０．００１ｗｔ％または約０．０００３ｗｔ％～約０．０００８ｗｔ％の量とすることができる。さらに他の例実施では、治療上有効な量の銅含有剤は、約０．００１ｗｔ％～約０．０１ｗｔ％の量、または約０．００３ｗｔ％～約０．００８ｗｔ％の量であることができる。

銅の生物学的利用性は、ある銅含有剤から別の銅含有剤へと変化し得る。また、銅含有剤の酸性度または塩基性度（例えば、ｐＨ）およびその他の構成要素によっても、銅のバイオアベイラビリティに変化を与えることができる。さらに、特定の剤形からの銅の放出速度は、その剤形に採用されている特定の銅含有剤に基づいて調整することができる。例えば、場合によっては、溶解性の低い銅含有剤（例えば、フッ化銅、水酸化銅、炭酸銅など）を使用して、組成物からの銅含有剤の放出を長引かせることができる。

また、銅含有剤は、治療上有効な量の二次治療剤と一緒に投与することもできる。一実施例では、二次治療剤は、アトロピン、ホマトロピン、シクロペントレート、ピレンゼピン、７－メチルキサンタニンなど、またはそれらの任意の組み合わせの１つまたはそれ以上を含むことができる。別の実施例では、二次治療薬は、スコポラミン、トロピカミド、ベンズトロピン、ビペリデン、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、ジシクロミン、ダリフェナシン、またはそれらの任意の組み合わせの１つまたはそれ以上を含むことができる。別の実施例では、二次治療薬は、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、またはそれらの任意の組み合わせのうちの１つまたはそれ以上を含むことができる。別の実施例では、二次治療薬は、以下の１つまたはそれ以上の抗ムスカリン剤（すなわち、抗コリンゲルギー剤）、抗精神病薬（例えば、クロザピンまたはクエチアピン）、クロルフェニラミン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ドキシラミン、グリコピロレート、グリコピロニウム、ヒオシアミン、イプラトロピウム、オルフェナドリン、オキシトロピウム、プロメタジン、臭化プロパンテリン、トルテロジン、チオトロピウム、三環系抗うつ剤、またはこれらの組み合わせなどを含むことができる。別の実施例では、アトロピンは、以下：トロポイルトロパン－３β－ｏ１、トロポイルグラナタン－３α－ｏｌ、トロポイルグラナタン－３β－ｏ１、トロポイルトロパン－３α－ｏ１の１つまたはそれ以上、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる。本開示の目的のために、「アトロピン」は、その任意の組み合わせ、類似体、同族体、異性体、誘導体、塩、または代謝物を含む、前記の薬剤のいずれかを含むことができる。

したがって、一例では、二次治療剤は、治療上有効な量のアトロピンを提供することができる任意の適切なアトロピン含有剤であり得る。治療有効量のアトロピンは、次のことを行うのに十分な量とすることができる：軸長成長、脈絡膜厚、レンチキュラーパワー、またはそれらの任意の組み合わせの１つまたはそれ以上を減少させることによって近視を軽減する。治療上有効な量の二次治療薬は、二次治療薬によって運ばれるアトロピンの量に基づくことができる。いくつかの実施例では、二次治療剤は、約２０．０ｍｇ／ｍｌ、約２．０ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．０２ｍｇ／ｍｌ、約０．００５ｍｇ／ｍｌ、または約０．００１ｍｇ／ｍｌ未満のアトロピンレベルを有するが、近視を軽減するのに依然として有効な組成物を提供することができる。近視を軽減するのに十分な量の生物学的に利用可能なアトロピンを維持しつつ、毒性を避けるためにアトロピンのレベルを十分に低く保つことが重要である場合がある。

したがって、二次治療剤の治療有効量は、送達ビヒクルの種類、二次治療剤の種類、所望の送達期間などに基づいて決定することができる。例えば、組成物の配合方法に応じて、組成物は、約ｍｇ０．００１／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌまたは約２０ｍｇ／ｍｌの量のアトロピンを含むことができる。他の例では、組成物は、約０．００５ｍｇ／ｍｌ～約０．０５ｍｇ／ｍｌ、約０．００５ｍｇ／ｍｌ～約０．０５０ｍｇ／ｍｌ、約０．０５０ｍｇ／ｍｌ～約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌ、または約０．０１ｍｇ／ｍｌ～約０．１ｍｇ／ｍｌの量のアトロピンを含むことができる。いくつかの追加の実施例（例えば、二次治療剤が銅含有剤と共に投与される場合）では、組成物は、約０．０００１ｍｇ／ｍｌ～約０．００５ｍｇ／ｍｌ、約０．００１ｍｇ／ｍｌ～約０．０１５、約０．０１５ｍｇ／ｍｌ～約０．７５ｍｇ／ｍｌ、または約０．７５ｍｇ／ｍｌ～約７．５ｍｇ／ｍｌの量のアトロピンを含むことができる。

したがって、いくつかの例では、治療上有効な量は、組成物に含まれるアトロピンの量として定義することができる。このように、治療有効量は、二次治療剤自体の量ではなく、二次治療剤が提供するアトロピンの含有量に基づいて決定することができる。

あるいは、治療上有効な量は、組成物中の二次治療剤のｗｔ％として定義することができる。繰り返しになるが、組成物がどのように処方されるかによって、二次治療剤の治療有効量は、約０．０００ｗｔ１％または０．００１ｗｔ％～約１ｗｔ％、５ｗｔ％、１０ｗｔ％、または１５ｗｔ％までの量とすることができる。いくつかの実施例では、治療上有効な量の二次治療剤は、約０．０００５ｗｔ％～約２ｗｔ％まで、約０．００１ｗｔ％～約１ｗｔ％まで、または約０．００５ｗｔ％～約５ｗｔ％までの量とすることができる。他の実施例では、二次治療剤の治療有効量は、約０．００００１ｗｔ％～ら約０．０００１ｗｔ％、約０．０００１ｗｔ％～約０．０００５ｗｔ％、約０．０００１ｗｔ％～約０．０００２ｗｔ％、約０．０００２ｗｔ％～約０．０００３ｗｔ％、または約０．０００３ｗｔ％～約０．０００４ｗｔ％の量であることができる。さらに他の実施例では、治療有効量の二次治療剤は、約０．００１ｗｔ％～約０．０１ｗｔ％または約０．００３ｗｔ％～約０．００８ｗｔ％の量であることができる。さらに他の実施例では、治療上有効な量の二次治療剤は、約０．０１ｗｔ％～約０．１ｗｔ％、または約０．０３ｗｔ％～約０．０８ｗｔ％の量であることができる。いくつかの追加の実施例（例えば、二次治療剤が銅含有剤と一緒に投与される場合）では、二次治療剤の治療有効量は、０．０００１ｗｔ％～約２ｗｔ％の量であることができる。これらのｗｔ％は、アトロピン硫酸一水和物に基づいて計算されていることに留意されたい。したがって、別の二次治療剤を使用する場合は、ｗｔ％を適宜換算することができる。

別の例では、治療上有効な量の架橋剤と治療上有効な量の二次治療剤は、架橋剤の量と二次治療剤の量の比が約２：１～約１：７００の範囲で構成することができる。一じっし例では、その比率は、約１：５～約１：１００の範囲である。別の実施例では、比率は約１：５～約１：２５の範囲である。別の実施例では、比率は、約１：１０～約１：２０の範囲とすることができる。

別の例では、架橋剤が銅含有剤であり、二次治療剤がアトロピンである場合、銅含有剤の量とアトロピンの量との比は、約２：１～約１：７００の範囲とすることができる。一例では、その比率は、約１：５～約１：１００の範囲である。別の実施例では、比率は、約１：５～約１：２５の範囲とすることができる。別の実施例では、比率は、約１：１０～約１：２０の範囲とすることができる。

アトロピンのバイオアベイラビリティは、ある二次治療薬から別の二次治療薬へと変化し得る。また、二次治療剤の酸性または塩基性（例えば、ｐＨ）および他の構成要素によっても、アトロピンのバイオアベイラビリティが変化することがある。さらに、特定の剤形からのアトロピンの放出速度は、その剤形に使用される特定の二次治療剤に基づいて調整することができる。例えば、場合によっては、溶解性の低い二次治療剤を使用して、組成物からの二次治療剤の放出を長引かせることができる。

銅含有剤および二次治療剤は、追加の活性剤とともに投与することもできる。追加の活性剤は、リボフラビン、ローズベンガル、ヒドロキシリジン、カルシウム含有剤、マグネシウム含有剤、銀含有剤、アルミニウム含有剤、亜鉛含有剤、鉄含有剤、アサイーエキス、デコリン、ビグリカン、ケラトカン、ルミカン、ミミカン、フィブロモジュリン、ＶＩ型コラーゲン、Ｘ型コラーゲン、ＸＩＩ型コラーゲン、ＸＩＶ型コラーゲン、またはこれらの組み合わせのうちの１つまたはそれ以上を含むことができる。

いくつかの実施例では、銅含有剤の代わりに、１つまたはそれ以上の代替架橋剤を投与することができる。例えば、いくつかの実施例では、代替架橋剤は、角膜において架橋を誘導または促進するのに適した任意の２価または多価のイオンまたは化合物であるか、またはそれらを含むことができる。いくつかの実施例では、架橋剤は、例えば、アルカリ土類金属、遷移金属、ポスト遷移金属、またはそれらの組み合わせなどの金属イオンであるか、またはそれを含むことができる。いくつかの実施例では、架橋剤は、カチオンであるか、またはカチオンを含むことができる。いくつかの具体例では、架橋剤は、マグネシウム、鉄、亜鉛などの２価の金属イオンであるか、またはそれを含むことができる。

いくつかの実施例では、代替の架橋剤として、カルシウム含有剤、マグネシウム含有剤、銀含有剤、アルミニウム含有剤、亜鉛含有剤、鉄含有剤、または他の適切な架橋剤を挙げることができるが、これらに限定されない。架橋剤の具体例としては、アサイーエキス、デコリン、硫酸銅（ＩＩ）、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの実施例では、治療的に有効な量の架橋剤および／または治療的に有効な量の二次治療剤の組み合わせを、不十分な架橋（例えば、コラーゲン架橋などの架橋、欠乏）によって影響を受ける状態の治療および／または進行防止の方法に使用することができる。近視に加えて、他の状態には、以下：円錐角膜、外斜視、角膜拡張症、乱視、遠視、角膜炎、老眼、水疱性角膜症、コーガン症候群、角膜潰瘍、間質性角膜炎、円錐角膜炎、角膜軟化症、末梢性潰瘍性角膜炎、フリクテン性角膜炎、表層性穿孔性角膜炎など、およびこれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。

他の実施例では、副次的治療剤は、近視、円錐角膜、外斜視、角膜拡張症、乱視、遠視、角膜炎、老眼、水疱性角膜症、コガン症候群、角膜潰瘍、間質性角膜炎、角膜軟化症、間質性角膜炎、ｓｉｃｃａ角結膜炎、角膜軟化症、末梢性潰瘍性角膜炎、ｐｈｌｙｃｔｅｎｕｌａｒ角結膜炎、表層性点状角膜炎など、およびそれらの組み合わせを主な治療薬として治療および／または予防の方法に使用することができる。これらの実施例では、架橋剤は二次治療剤に補助的な役割を与えることができる。

銅含有剤および二次治療剤は、薬学的に許容可能な担体に提供することができる。薬学的に許容可能な担体は、銅含有剤および二次治療剤を提供するために様々な方法で処方することができる。非限定的な実施例としては、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、ヒドロゲル、熱応答性ゲル、結膜下注射用製剤、テノン下注射用製剤、デポ、フィルム、持続的送達マトリックス、コンタクトレンズ、プレドジェットなど、またはそれらの組み合わせを挙げることができる。

いくつかの実施例では、組成物は、眼への受動的な送達のために処方され得る。他の実施例では、組成物は、イオントフォレーシス、エレクトロポレーション、ソノポレーションなどのような、眼への能動的送達のために製剤化することができる。ある具体例では、製剤は、点眼薬とすることができる。いくつかの実施例では、組成物は、ソフトレンズ、トーリックレンズ、ハードレンズ、強膜レンズなどの、銅溶出コンタクトレンズまたは二次治療剤溶出コンタクトレンズ、またはそれらの組み合わせとして製剤化することができる。いくつかの実施例では、本組成物は、袋状、結膜、テノンカプセルなどの眼球表面に接触して配置するための持続性送達マトリックスとして製剤化することができる。

いくつかの実施例では、参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年９月１０日に出願された発明者の米国特許出願番号１６／０８３，８６５および２０２０年７月４日に出願された１６／９６０，０７７に記載されるように、薬学的に許容可能な担体は、限定されないが、可溶化剤、強壮剤、ｐＨ調整剤、増粘剤またはゲル化剤、ポリマーまたはポリマーマトリックス、防腐剤、水などの１つまたはそれ以上、およびそれらの組み合わせを含むことができる。

可溶化剤としては、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ'ｓ）ＰＢＳ、アルセーバー溶液、トリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）、水、平衡塩類溶液（ＢＳＳ）、例えばハンクＢＳＳ、アールＢＳＳ、グレイＢＳＳ、パックＢＳＳ、シムＢＳＳ、チロードＢＳＳ、ＢＳＳプラス、乳酸リンゲル液、生理食塩水（０．９％生理食塩水）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。生理食塩水（０．９％生理食塩水）、半生理食塩水など、またはこれらを組み合わせたものである。可溶化剤は、特定の製剤や治療方法などに応じて、さまざまな量で薬学的に許容可能な担体に存在することができる。

滋養強壮剤としては、これまでに挙げた可溶化剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、トレハロースなどの１つまたはそれ以上、あるいはこれらの組み合わせを挙げることができる。滋養強壮剤は、製剤の適切な滋養強壮を提供するために使用することができる。一態様では、製剤のトニック性は、約２５０～約３５０ｍｉｌｉｏｓｍｏｌｅｓ／ｌｉｔｅｒ（ｍＯｓｍ／Ｌ）であることができる。別の態様では、製剤のトニック性は、約２７０～約３３０ｍＯｓｍ／Ｌとすることができる。滋養強壮剤は、特定の製剤、治療方法などに応じて様々な量で薬学的に許容可能な担体中に存在することができる。

いくつかの実施例では、ｐＨ調整剤は、限定されないが、多数の酸、塩基、およびそれらの組み合わせ、例えば、塩酸、リン酸、クエン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどを含むことができる。ｐＨ調整剤は、製剤に適切なｐＨを提供するために使用することができる。適用可能な場合、１つの側面では、ｐＨは約５．５～約８．５であることができる。別の態様では、ｐＨは約５．８～約７．８であり得る。他の態様では、ｐＨは約６．５～約７．８であり得る。さらに別の態様では、ｐＨは約７．０～約７．６であることができる。ｐＨ調整剤は、特定の製剤、治療方法などに応じて様々な量で、薬学的に許容可能な担体に存在することができる。

増粘剤やゲル化剤としては、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、エチルビニルアルコール、ヒアルロン酸などの１つまたはそれ以上、またはこれらの組み合わせが挙げられる。増粘剤またはゲル化剤は、特定の製剤や治療方法などに応じて様々な量で薬学的に許容可能な担体に存在することができる。

フィルム、コンタクトレンズなどのポリマーマトリックスを調製するために使用できるポリマーは、生分解性ポリマーまたは非生分解性ポリマーを含むことができる。ポリマーまたはポリマーの組み合わせには、限定されないが、以下：ポリ（メチルメタクリレート）、ポリオルトエステル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリシロキサン、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（乳酸とグリコリドの含有量の比率が異なり、酸またはエステル末端などの末端基を持つ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、エチレンビニルアセテート。ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポリカプロラクトン、ヒアルロン酸、アルブミン、それらの塩化ナトリウムブロック共重合体、それらの塩類など、またはそれらの組み合わせなどの１つまたはそれ以上が含まれ得る。ポリ乳酸－ポリグリコール酸ブロック共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリグリコール酸－ポリビニルアルコールブロック共重合体（ＰＧＡ／ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリカプロラクトン－ポリエチレングリコールブロック共重合体、クロスカルメロースなどの特定の共重合体は、生分解性マトリックスに特に有効である。

いくつかの実施例では、組成物は、熱応答性ポリマーを含むことができる。熱応答性ポリマーは、限定されないが、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）、ポリ［２－（ジメチルアミノ）エチルメタクリレート］、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ビニルカプロラクタム）、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ＡＢＣＢＡ型ペンタブロックポリマー、キトサンなど、またはこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。このような熱応答性ポリマーは、特定の銅含有剤または特定の二次治療剤をある温度範囲内で結合することができ、また、組成物を目に接触させる、組成物の投与後に熱源を目に適用するなど、周囲の環境の温度を変化させると銅含有剤または二次治療剤を放出するように機能化することができる。

防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、セトリモニウム、過ホウ酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩類、クロロブタノールなどの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されるものではない。防腐剤は、特定の製剤や治療方法などに応じて、様々な量で薬学的に許容可能な担体に存在することができる。

一例では、薬学的に許容可能な担体は、点眼薬として処方することができ、ＢＳＳまたは他の適切な溶解性または強壮剤を含むことができる。別の例では、薬学的に許容可能な担体は、点眼薬として処方することができ、人工涙液（例えば、リフレッシュティアーズ（Ｒｅｆｒｅｓｈ Ｔｅａｒｓ（登録商標））、ジェンティアル（Ｇｅｎｔｅａｌ（登録商標））、オアシスティアーズ（Ｏａｓｉｓ Ｔｅａｒｓ（登録商標））など）を含むことができる。薬学的に許容可能な担体は、薄膜、軟膏、ゲル化懸濁液、穿刺プラグ、またはコンタクトレンズ（またはその上のコーティング）として製剤化することができる。

一実施例では、眼科用組成物は、銅含有剤および二次治療剤の治療有効量を投与するための眼科用剤形として使用することができる。いくつかの実施例では、眼科用剤形は、１回の投与イベントにつき約０．０００５μｇ～約０．５μｇの銅を提供することができる。さらに他の実施例では、眼科用剤形は、１回の投与で、約０．００６μｇ～約０．０６μｇ、約０．０１μｇ～約０．０３μｇ、または約０．０１６μｇ～約０．０４４μｇの銅を提供することができる。さらに他の実施例では、眼科用剤形は、１日あたり約０．０００５μｇ～約μ５ｇの銅を提供することができる。さらに他の実施例では、眼科用剤形は、１日あたり約０．００１μｇ～約２μｇ、約０．００６μｇ～約０．２４μｇ、約０．０１μｇ～約０．１２μｇ、または約０．０１６μｇ～約０．１８μｇの銅を提供することができる。いくつかの追加の実施例（例えば、二次治療剤が銅含有剤と共に投与される場合）では、眼科用剤形は、１回の投与イベントで約０．００００５μｇ～約０．０５μｇの銅を提供することができる。

いくつかの例では、眼科用剤形は、１回の投与で約０．０５μｇ～約μ０．５ｇの二次治療剤を提供することができる。さらに他の実施例では、眼科用剤形は、１回の投与で、約０．０６μｇ～約０．６μｇ、約０．１μｇ～約０．３μｇ、または約０．１６μｇ～約０．４４μｇの二次治療剤を提供することができる。さらに他の実施例では、眼科用剤形は、１日あたり約０．０５μｇ～約５μｇの二次治療剤を提供することができる。さらに他の例では、眼科用剤形は、一日あたり約０．０１μｇ～約２００μｇ、約０．０１μｇ～約１００μｇ、約０．０１μｇ～約１０μｇ、または約０．０１μｇ～約１μｇの二次治療剤を提供することができる。いくつかの追加の例（例えば、二次治療剤が銅含有剤と一緒に投与される場合）では、眼科用剤形は、一日あたり約０．００１μｇ～約２０μｇ、または約０．００１μｇ～約１０μｇ、約０．００１μｇ～約１μｇ、または約０．００１μｇ～約０．１μｇの二次治療剤を提供することができる。剤形によって提供される銅または二次治療剤のすべてが必ずしも生物学的に利用可能になるわけではないが、いくつかの例ではそれが可能であることに留意されたい。

いくつかの例では、眼科用剤形は、治療上有効な量の銅含有剤および第二の治療剤を提供するために、有効な投与法で使用することができる。効果的な投与法は、眼科用剤形を１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、またはそれ以上投与することを含むことができる。

いくつかの例では、眼科用剤形は、選択された期間にわたって銅含有剤または第二の治療剤の制御された持続的な放出を提供するために、生分解するように処方することができる。他の例では、眼科用剤形は、銅含有剤または二次治療剤を非生分解性マトリックスから制御された持続的な方法で放出するように製剤化することができる。剤形は、所望により、数時間、数日、または数週間にわたって、銅含有剤または二次治療剤を放出するように製剤化することができる。いくつかの例では、１週間に約０．００５ｍｃｇの銅～約２５０ｍｃｇの銅を放出するように製剤化することができる。さらに他の実施例では、投薬形態は、１週間あたり約０．００８ｍｃｇ～約２００ｍｃｇ、１週間あたり約０．０１ｍｃｇ～約１５０ｍｃｇ、または１週間あたり約０．１ｍｃｇ～約１００ｍｃｇを送達するように製剤化することができる。いくつかの実施例（例えば、二次治療薬が銅含有剤と共に投与される場合）では、投与形態は、１週間あたり約０．０００５ｍｃｇの銅～約２５ｍｃｇの銅を送達するように製剤化することができる。

いくつかの実施例では、投与形態は、１週間あたり約０．１ｍｃｇの二次治療剤～約２５０ｍｃｇの二次治療剤を送達するように製剤化することができる。さらに他の実施例では、投薬形態は、１週間あたり約０．８ｍｃｇ～約２００ｍｃｇ、１週間あたり約０．１ｍｃｇ～約１５０ｍｃｇ、または１週間あたり約１．０ｍｃｇ～約１００ｍｃｇを送達するように製剤化することができる。いくつかの実施例（例えば、二次治療剤が銅含有剤と一緒に投与される場合）では、投与形態は、一週間あたり約０．０１ｍｃｇの二次治療剤～約２５ｍｃｇの二次治療剤を送達するように製剤化することができる。投与形態はまた、０次の薬物放出動態を有するように製剤化することができる。

いくつかの実施例では、投与形態は、さらなる希釈または調製なしですぐに投与できる混合済みの組成物として、容器に保持または保存することができる。いくつかの実施形態では、１つの容器に、１回の投与または複数回の投与に十分な容量または量の組成物を保持することができる。

いくつかの実施例では、容器は、ガラス、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニルなどの１またはそれ以上、またはそれらの組み合わせで作られている。いくつかの実施例では、容器は、約０．５ｍｌ～約５０ｍｌの体積を有することができる。別の態様では、容器は、約１ｍｌ～約３０ｍｌ、約５ｍｌ～約２０ｍｌ、または約３ｍｌ～約１５ｍｌの体積を有することができる。ある局面では、容器は、治療用組成物または投与形態の１回の投与量または複数の投与量を保持することができる。いくつかの例では、容器はバイアル、ボトル、ブリスターパック、サシェなどとすることができる。

いくつかの実施例では、約０．００５ｍｇ～約１ｍｇの銅含有剤を容器に入れることができる。さらに他の実施例では、約０．０１ｍｇ～約０．５ｍｇの銅含有剤を容器に含むことができる。いくつかの実施例では、約０．００１ｍｇ～約０．５ｍｇの銅を容器に含めることができる。いくつかの実施例では、約０．００５ｍｇ～約０．２ｍｇの銅を容器に含めることができる。別の実施例では（例えば、銅含有剤が二次治療薬と一緒に投与される場合）、約０．０００５ｍｇ～約０．１ｍｇの銅含有剤を容器に入れることができる。

いくつかの実施例では、約０．０５ｍｇ～約１ｍｇの二次治療薬を容器に入れることができる。さらに他の実施例では、約０．１ｍｇ～約０．５ｍｇの二次治療剤を容器に入れることができる。いくつかの例では、約０．０１ｍｇ～約０．５ｍｇの二次治療薬を容器に入れることができる。いくつかの例では、約０．０５ｍｇ～約０．２ｍｇの二次治療薬を容器に入れることができる。

一実施例では、剤形は、点眼剤として製剤化され、約５μｌ～約５０μｌの滴下量で組成物を滴下方式で吐出するように適合された容器に入れられた局所的な眼科用剤形とすることができる。例えば、容器は、約１５μｌ、約２０μｌ、約２５μｌ、約３０μｌ、約３５μｌ、約４０μｌ、約４５μｌ、または約５０μｌなど、約５μｌ～約５０μｌの滴下量で眼科用組成物を吐出するように適合させることができる。いくつかの具体例では、滴下量は、約１５μｌ～約４０μｌ、約５μｌ～約３０μｌ、約２０μｌ～約３０μｌ、約２５μｌ～約３５μｌ、または約３０μｌ～約４０μｌとすることができる。剤形は、投与機構（例えば、シリンジ、ドロッパー、または他の機構）をさらに含むことができる。

本明細書に記載の組成物または剤形は、近視の治療および／または進行防止の方法にも採用することができる。そのような方法は、治療期間中に治療上有効な量の組成物または剤形を対象者の眼に投与することを含むことができる。一実施例では、組成物または剤形は、それを必要とする眼ごとに、１日あたり１～４回の時点で投与することができる。組成物が点眼薬であるようないくつかの実施例では、各時点での組成物の投与量は、約５μｌ～約５０μｌ、約５μｌ～約３０μｌ、約２０μｌ～約３０μｌ、約２５μｌ～約３５μｌ、または約３０μｌ～約４０μｌとすることができる。いくつかのさらなる実施例では、組成物または投薬形態は、２～５日に１回、１週間に１回、２週間に１回などの頻度で投与することができる。いくつかの実施例では、組成物は、約２～５日、約１週間、約２週間などの持続的放出プロファイルを有するように製剤化することができる。

治療期間は、症状の重さや診断時の対象者の年齢など、さまざまな要因に左右される。例えば、対象者が学齢期の子供または青年（例えば、出生日約５歳～約１８歳まで）である場合、対象者は、所望の結果が得られるまで、約６カ月から慢性的な治療、約１年から約５年、約２年から約３年、または他の適切な期間、治療を受けることができる場合がある。

いくつかの実施例では、眼科用組成物は、点眼薬、結膜下注射、テノン下注射、局所フィルム、ゲル、溶液、コンタクトレンズ（またはその上のコーティング）などのうちの１つまたはそれ以上、または任意の組み合わせとして投与することができる。いくつかの実施例では、外用フィルム、ゲル、コンタクトレンズなどは、銅含有剤または二次治療剤の制御された持続的な放出を提供するために、経時的に生分解するように構成することができる。

いくつかの実施例では、銅含有剤または二次治療剤は、眼球整形器具（例えば、オルソケラトロジー式レンズ）と関連して投与することができる。眼球整形器具は、所望の形状または意図した形状（例えば、非伸長形状）に眼球を再形成またはその他の方法で保持して、所望の形状にある間に眼球の生体力学的強度を改善しながら、近視眼の伸長を改善することができる。いくつかの実施例では、整形装置の使用は、治療方法の結果または改善率をさらに向上させることができる。

一般に、本明細書に記載の方法は、未処理の眼の角膜と比較して、角膜のコラーゲン架橋を増加させることができる。本方法は、リシノノルロイシン架橋密度、ヒスチジニル－ヒドロキシリシノノルロイシン架橋密度、またはその両方を増加させることができる。さらに、本明細書に記載の方法は、治療を行わない角膜の径方向の歪みと比較して、角膜の径方向の歪みを少なくとも約１０％、２５％、または５０％減少させることができる。さらに、本明細書に記載の方法は、未治療の近視性角膜の角膜視度と比較して、近視性角膜の角膜視度を減少させることができる。さらに、二次治療剤を含む本明細書に記載の方法は、軸長成長、脈絡膜厚、またはレンチキュラーパワーを減少させることの１つまたはそれ以上によって、近視を減少させることができる。

実施例１：モルモットにアトロピンを投与すると近視の進行が遅くなる
モルモットに０．００１％アトロピン硫酸一水和物点眼液を用いた治療を約１週間の生後に行う。目薬は１日２回、約６０日間投与する。屈折異常は、１日目の投与前、および図１Ａ～１Ｃに描かれたその後の時点（例えば、投与開始から１４日後、２７日後、４４日後、および６２日後）に、眼科医によって測定される。より具体的には、あらかじめ１％シクロペントレートを約２滴滴下してサイロプレジアを誘発した、手で持って覚醒した動物のストリーク・レチノスコピーにより屈折誤差を測定する。安定した屈折誤差は、典型的には、瞳孔の反応がない１５分後に得られる。図１Ａ～図１Ｃは、対象者の各眼の平均的な屈折誤差の測定値を線形フィットで示す。

実施例２－ウサギの角膜形状に対する硫酸銅の影響
Ｏｃｕｌａｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＯＲＡ；Ｒｅｉｃｈｅｒｔ，Ｉｎｃ，Ｂｕｆｆａｌｏ，ＮＹ）は、市販の非接触式眼圧計で、アプラネーション現象を双方向に検出して角膜の粘弾性を評価し，エアパフ負荷４２の下で角膜の生体力学的応答パラメータをインビボで測定することができる。このシステムには、赤外線エミッタとディテクタが配置されており、アプラネーションによって、平らになった角膜表面から鏡のように反射してディテクタにスパイクが生じるようになる。２つの信号が記録され、１つは気圧に関連したもので、もう１つはアプラネーション現象を検出するための赤外線信号に関連したものである。

ＯＲＡでは２つのアプラネーション圧の測定値が報告される。１つは角膜が内側に移動して第１アプラネーションに到達したときの圧力Ｐ１で、もう１つは角膜がわずかな凹みから回復して外側に移動し、第２アプラネーションを通過したときの圧力Ｐ２である。したがって、これらの２つの値、Ｐ１とＰ２は、ローディングとアンローディングのサイクルの間に平坦化された角膜に関連する圧力を示し、有効な測定のためにはＰ２＜Ｐ１となる。Ｐ１とＰ２の差は、角膜ヒステリシス（ＣＨ）と呼ばれる。ＣＨは、弾性と粘性４３の両方の変化に対応するため、ＵＶＡリボフラビンで架橋してから１年後も変化しないことが報告されている。しかし、角膜の硬化に伴い、アプラネーション信号に大きな変化があったことが報告されている。その変化とは、アプラネーションのスパイクであるピーク１とピーク２の大きさの増加である。ピーク１やピーク２の値が大きいほど、アプラネーションの面積が大きくなり、反応が硬くなることを示す。そこで、今回の研究では、ＯＲＡの圧力信号とアプラネーション信号をカスタムソフトウェアを用いて解析し、ピーク１とピーク２の大きさを決定した。ＯＲＡの測定は、２．４．ｂで説明したのと同じウサギのセットで、ベースライン時と６～８週間にわたって毎週評価した。このセットには、Ｓｏｌ Ａ、Ｓｏｌ Ｂ、およびビヒクルと無滴の４つのグループが含まれる。ピーク１とピーク２の増加は硬化後に見られることがあるため、統計解析には片側ｔ－ｔｅｓｔを用いて群間比較を行った。

硫酸銅は生体内でスティフニングを発生させ、エアパフの変形に対する波形応答で測定した。無治療およびビヒクルとの比較のため、ＡＢ併用（治療用ゾルＡおよび治療用ゾルＢ）治療群の３、４、５、６週目の時間を平均した。ピーク１とピーク２を両対照群と比較した。ピーク１については、ＡＢ群が無治療に比べてｐ値０．０２４４で有意に大きく、治療群の方が硬い反応を示した。治療群とビヒクルとの間には実質的な差はなかった（ｐ＝０．０７６３）。ピーク２では、治療群のＡＢは無治療（ｐ＝０．００９８）またはビヒクル（ｐ＜０．０００１）と比べて有意に大きく、治療によってより硬い反応が得られたことを示した。ピーク１（ｐ＝０．５５２６）、ピーク２（ｐ＝０．７０４９）のいずれにおいても、無治療とビヒクルとの間に実質的な差はなかった。

実施例３：ウサギの近視の進行を銅処理で遅らせる
０．１５ｍｇ／ｍｌの硫酸銅五水和物を点眼用ビヒクルに入れた治療薬を、約週６齢のウサギに投与する。目薬は１日２回、約６０日間投与する。屈折異常は、１日目の治療前、および図３に描かれたその後の時点（例えば、治療開始から１４日後、２７日後、４４日後、および６２日後）に、眼科医によって測定される。より具体的には、あらかじめ１％シクロペントレートを約２滴滴下してサイロプレジアを誘発した、手で持って覚醒した動物のストリーク・レチノスコピーによって屈折誤差を測定する。安定した屈折誤差は、典型的には、瞳孔の反応がない１５分後に得られる。図３は、各眼における被験体の屈折誤差測定値を示す。図３に示されるように、硫酸銅五水和物治療は、治療眼の近視性進行を対照と比較して約６３％減少させるのに有効である。

実施例４：銅処理による角膜のリシノノルロイシン（ＬＮＬ）量の増加（インビボ）
ＬＯＸはリジンをアリジンに変換し、リジンまたはヒドロキシリジンと自然に結合してＬＮＬまたはＨＬＮＬとなる。銅がＬＯＸの活性を高め、角膜のＬＮＬ量を増加させるという仮説を検証するために、ニュージーランドの白ウサギを３つのグループ（各ｎ＝６）に分けて投与した。１群は硫酸銅五水和物０．１５ｍｇ／ｍｌを１日２回点眼、２群はビヒクルを１日２回点眼、３群は無処置（点眼しない）の対照で、それぞれ６週間投与した。６週間後、各グループの角膜を解剖し、重量を測定し、ＬＮＬ分析に使用する。サンプルは、室温でＮａＢＨ４を用いて還元した後、水で２回洗浄し、乾燥させ、６Ｎ塩酸を用いて１１０℃で１８時間かけてバキュームで加水分解する６。加水分解物を乾燥させてＨＣＬを蒸発させ、Ｈ２Ｏで再構成し、再度乾燥させて残留ＨＣｌを除去する。加水分解後、セルロースミニカラム法を用いて、架橋の濃縮を行う。その後、質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）によるＬＮＬ分析用のサンプルを提供する。

液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）を行うために、内部標準として１００μｇ／ｍＬのｄ９－リジンを１μＬ、すべてのサンプルに添加する。逐次希釈により検量線を作成する。Ｓｃｉｅｘ ６５００ Ｑ－Ｔｒａｐ（Ｓｃｉｅｘ，Ｆａｒｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を用いて半定量的な質量分析を行う。１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（バッファーＡ）およびＡＣＮ（バッファーＢ）を用いたクロマトグラフィーには、ｈｅｌｉｃｏｎ ｉＨＩＬＩＣ－Ｆｕｓｉｏｎ ２．１ｘ１００ｍｍカラム（Ｕｍｅａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を使用する。ＬＣ／ＭＳは、ＴｕｒｂｏＩｏｎソースを用いて、最適化されたソース条件でポジティブモードで行われる。定量的なデータ解析は、Ｓｃｉｅｘ ＭｕｌｔｉＱｕａｎｔソフトウェアを用いて行う。ウサギを用いた研究では、ＬＣ－ＭＳにより、処理したウサギ角膜のＬＮＬ架橋が対照（無処理）およびビヒクルグループに比べて有意に増加していることが示された（図４）。対照群とビヒクル投与群では、ＬＮＬ濃度に統計学的な有意差はない。以上、銅点眼薬のコラーゲン架橋経路のタンパク質に対する作用機序を示す証拠が得られた。

実施例５－アトロピンと銅の併用療法がモルモットの近視の進行を遅らせる
モルモットにＣｕ点眼液、Ｃｕを含む０．００１％硫酸アトロピン一水和物点眼液、または対照点眼液を約１週間後に投与する。目薬は１日４回、約１４日かけて投与する。屈折異常は、１日目の治療前および図５Ａ～５Ｃに描かれたその後の時点（例えば、治療開始から１４日後）に、眼科医によって測定される。より具体的には、１％シクロペントレートを約２滴用いてあらかじめサイロプレジアを誘発した、手で持った覚醒した動物において、ストリーク・レチノスコピーによって屈折異常を測定する。安定した屈折誤差は、典型的には、瞳孔の反応がない１５分後に得られる。図５Ａ～５Ｃは、対象者の各眼の平均的な屈折誤差の測定値を線形フィットで示す。

上述の方法は、本発明のいくつかの実施形態を例示するものに過ぎないことを理解すべきである。本発明の精神と範囲から逸脱することなく、当業者によって数多くの変更や代替的な配置が考案される可能性があり、添付の請求項はそのような変更や配置をカバーすることを意図する。このように、本発明は、本発明の最も実用的で好ましい実施形態であると現在考えられているものに関連して、特定かつ詳細に上述してきたが、本明細書に記載された原理および概念から逸脱することなく、以下を含む変形がなされ得ることは、当業者には明らかだろう。

Claims (92)

1. 近視の進行を治療または予防する方法であって、
   治療期間中に、治療上有効な量の眼科用組成物を対象者の眼に投与する工程を含み、
   前記眼科用組成物は、
   近視性進行を治療するのに十分な量の角膜架橋剤および二次治療剤と、および
   薬学的に許容可能な担体と、を含む前記眼科用組成物を含む、方法。
2. 請求項１記載の方法において、前記眼科用組成物が、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、ヒドロゲル、熱応答性ゲル、デポ、フィルム、ゲル化懸濁液、コンタクトレンズ、または穿刺プラグの１つとして製剤化される、方法。
3. 請求項１記載の方法において、前記眼科用組成物が、約２日～約６ヶ月の期間にわたって銅含有剤および前記二次治療剤を放出するように構成された徐放性組成物として製剤化される、方法。
4. 請求項３記載の方法において、前記投与が、眼球の袋状の部分に前記組成物を配置、眼球の結膜前庭に前記組成物を配置、および眼球のテノン下腔に前記組成物を配置の１つまたはそれ以上を介して行われる、方法。
5. 請求項３記載の方法において、前記眼科用組成物が、平均して１日あたり約０．０００１μｇ～約５５００μｇの銅を、前記対象者の眼に送達するように構成される、方法。
6. 請求項３記載の方法において、前記眼科用組成物が、平均して１日あたり約０．０１μｇ～約２００μｇの二次治療剤を前記対象者の眼に送達するように構成される、方法。
7. 請求項１記載の方法において、前記二次治療剤が、前記組成物中に約０．０００５ｗｔ％～約２ｗｔ％の量で存在する、方法。
8. 請求項１記載の方法において、前記二次治療剤が、前記組成物中に約０．００１ｗｔ％～約１ｗｔ％の量で存在する、方法。
9. 請求項１記載の組成物において、前記組成物中に存在する前記二次治療剤の量が、約０．００１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌの量である、組成物。
10. 請求項１記載の方法において、前記二次治療剤が、アトロピン、ホマトロピン、シクロペントレート、ピレンゼピン、７－メチルキサンタニン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるメンバーである、方法。
11. 請求項１記載の方法において、前記角膜架橋剤が、前記組成物の約０．０００００１ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量の銅を提供する銅含有化合物である、方法。
12. 請求項１記載の方法において、前記角膜架橋剤が、約０．００００１ｍｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌの量の銅を提供する銅含有化合物である、方法。
13. 請求項１記載の方法において、前記角膜架橋剤が、約０．０１５ｍｇ／ｍｌ～約０．１５ｍｇ／ｍｌの量の銅を提供する銅含有化合物である、方法。
14. 請求項１記載の方法において、前記角膜架橋剤が、硫酸銅、炭酸銅、酢酸銅、塩化銅、水酸化銅、グルコン酸銅、臭化銅、フッ化銅、硝酸銅、ヨウ化銅、過塩素酸銅、モリブデン酸銅、チオシアン酸銅、酒石酸銅、テトラフルオロホウ酸銅、セレン酸銅、ピロリン酸銅、ＧＨＫ－銅、硫酸銅テトラアミン、銅ヒスチジン、グリシン酸銅、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される銅含有化合物である、方法。
15. 請求項１記載の方法において、前記薬学的に許容可能な担体が、強壮剤、可溶化剤、増粘剤、ポリマー、緩衝剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、および水のうちの少なくとも１つを含む、方法。
16. 請求項１記載の方法において、前記組成物が、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約６００ｍＯｓｍ／ｋｇのトニック性を有する、方法。
17. 請求項１記載の方法において、前記組成物が、約５．５～約８．５のｐＨを有する、方法。
18. 請求項１記載の方法において、前記眼科用組成物が、点眼薬として製剤化され、約５μｌ～約１００μｌの滴下量で滴下方式により前記組成物を吐出するように適合された容器で運ばれる、方法。
19. 請求項１８記載の方法において、前記剤形が、前記眼科用組成物の１滴あたり、約０．０００１μｇ～約５００μｇの銅を提供する、方法。
20. 請求項１記載の方法において、前記組成物を、それを必要としている眼につき、１日あたり１～４時点で投与される、方法。
21. 請求項２０記載の方法において、約５μｌ～約１００μｌの前記組成物が、各時点で投与される、方法。
22. 請求項１記載の方法において、前記組成物が、細長い近視眼を再形成するように構成された眼球整形装置に関連して投与される、方法。
23. 請求項１記載の方法において、前記対象者が、約３歳～約２５歳の年齢を有するヒトの対象者である、方法。
24. 請求項１記載の方法において、前記治療期間が、約６ヶ月～約５年である、方法。
25. 近視性進行を治療するための眼科用組成物であって、
    近視性の進行を治療するのに十分な量の角膜架橋剤および二次治療剤と、および
    薬学的に許容可能な担体と、
    を含む、眼科用組成物。
26. 請求項２５記載の組成物において、前記眼科用組成物が、溶液、懸濁液、エマルション、ゲル、ハイドロゲル、熱応答性ゲル、デポ、フィルム、ゲル化懸濁液、コンタクトレンズ、または穿刺プラグの１つとして製剤化される、組成物。
27. 請求項２５記載の組成物であって、前記眼科用組成物が、約２日～約６ヶ月の期間にわたって、前記角膜架橋剤および前記二次治療剤を放出するように構成される徐放性組成物として製剤化される、組成物。
28. 請求項２７記載の組成物において、前記眼科用組成物が、平均して１日当たり約０．０００１μｇ～約５００μｇの銅を前記対象者の眼に送達するように構成される、組成物。
29. 請求項２７記載の組成物において、前記眼科用組成物が、平均して１日あたり約０．０μ１ｇ～約２００μｇの二次治療剤を前記対象者の眼に送達するように構成される、組成物。
30. 請求項２５記載の組成物において、前記二次治療薬が、約０．０００５ｗｔ％～約２ｗｔ％の量で存在する、組成物。
31. 請求項２５記載の組成物において、前記二次治療剤が、約０．００１ｗｔ％～約１ｗｔ％の量で存在する、組成物。
32. 請求項２５記載の組成物において、前記組成物中に存在する前記二次治療剤の量が、約０．００１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌの量である、組成物。
33. 請求項２５記載の組成物において、前記二次治療剤が、アトロピン、ホマトロピン、シクロペントレート、ピレンゼピン、７－メチルキサンタニン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるメンバーである、組成物。
34. 請求項２５記載の組成物において、前記角膜架橋剤が銅含有剤であり、約０．０００００１ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量で存在する、組成物。
35. 請求項２５記載の組成物において、前記角膜架橋剤が、約０．００００１ｍｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌの銅の量を組成物に提供する銅含有剤である、組成物。
36. 請求項２５記載の組成物において、前記角膜架橋剤が、硫酸銅、炭酸銅、酢酸銅、塩化銅、水酸化銅、グルコン酸銅、臭化銅、フッ化銅、硝酸銅、ヨウ化銅、過塩素酸銅、モリブデン酸銅、チオシアン酸銅、酒石酸銅、テトラフルオロホウ酸銅、セレン酸銅、ピロリン酸銅、ＧＨＫ－銅、硫酸銅テトラアミン、銅ヒスチジン、グリシン酸銅、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、組成物。
37. 請求項２５記載の組成物において、前記薬学的に許容可能な担体が、強壮剤、可溶化剤、増粘剤、ポリマー、緩衝剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、および水のうちの少なくとも１つを含む、組成物。
38. 請求項２５記載の組成物において、前記組成物が、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約６００ｍＯｓｍ／ｋｇのトニック性を有する、組成物。
39. 請求項２５記載の組成物において、前記組成物が、約５．５～約７．８のｐＨを有する、組成物。
40. 請求項２５記載の組成物であって、前記組成物が、さらに追加の活性成分を含む、組成物。
41. 局所眼科剤形であって、
    請求項２５～４０のいずれか１項に記載の眼科用組成物において、点眼剤として製剤化され、約５μｌ～約１００μｌの滴下量で滴下方式により前記組成物を吐出するように適合された容器で運ばれる、局所眼科剤形。
42. 請求項４１記載の剤形において、前記剤形の１滴あたり、約０．０００１μｇ～約５００μｇの銅を提供する、剤形。
43. 請求項４１記載の剤形において、前記剤形が、眼科用組成物の１滴あたり約０．０１μｇ～約２００μｇの二次治療剤を提供する、剤形。
44. 請求項４１記載の剤形において、前記容器は、約５μｌ～約１００μｌの滴下量で前記組成物を分注吐出するように適合される、剤形。
45. 治療期間中に治療上有効な量を対象者の眼に投与すると、少なくとも角膜リジルオキシダーゼ活性を増加させることによって、近視性進行を治療する眼科用医薬品の調製における角膜架橋剤および二次治療剤の使用。
46. 請求項４５記載の使用において、前記眼科用医薬品が、溶液、懸濁液、エマルション、ゲル、ヒドロゲル、熱応答性ゲル、デポ、フィルム、ゲル化懸濁液、コンタクトレンズ、または穿刺プラグの１つとして製剤化される、使用。
47. 請求項４５記載の使用において、前記眼科用医薬品が、約２日～約６ヶ月の期間にわたって銅含有剤および前記二次治療剤を放出するように構成された徐放性組成物として製剤化される、使用。
48. 請求項４７記載の使用において、前記投与が、眼球の袋状部への組成物の配置、眼球の結膜前庭への組成物の配置、および眼球のテノン下腔への組成物の配置のうちの１つまたはそれ以上を介して行われる、使用。
49. 請求項４７記載の使用において、前記眼科用組成物が、平均して１日あたり約０．０００１μｇ～約５５００μｇの銅を前記対象者の眼に送達するように構成される、使用。
50. 請求項４７記載の使用において、前記眼科用組成物が、平均して１日あたり約０．０１μｇ～約２００μｇの二次治療剤を前記対象者の眼に投与するように構成される、使用。
51. 請求項４７記載の使用において、前記二次治療剤が、前記組成物中に約０．０００５ｗｔ％～約２ｗｔ％の量で存在する、使用。
52. 請求項４５記載の使用において、前記二次治療剤が、前記組成物中に約０．００１ｗｔ％～約１ｗｔ％の量で存在する、使用。
53. 請求項４５記載の使用において、前記組成物中に存在する二次治療剤の量が、約０．００１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌの量である、使用。
54. 請求項４５記載の使用において、前記副次的治療剤が、アトロピン、ホマトロピン、シクロペントレート、ピレンゼピン、７－メチルキサンタニン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されたメンバーである、使用。
55. 請求項４５記載の使用において、前記角膜架橋剤が、前記組成物中に約０．０００００１ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量で存在する銅含有剤である、使用。
56. 請求項４５記載の使用において、前記角膜架橋剤が、約０．００００１ｍｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌの銅の量を提供する銅含有剤である、使用。
57. 請求項４５記載の使用において、前記角膜架橋剤が、硫酸銅、炭酸銅、酢酸銅、塩化銅、水酸化銅、グルコン酸銅、臭化銅、フッ化銅、硝酸銅、ヨウ化銅、過塩素酸銅、モリブデン酸銅、チオシアン酸銅、酒石酸銅、テトラフルオロホウ酸銅、セレン酸銅、ピロリン酸銅、ＧＨＫ－銅、硫酸銅テトラアミン、銅ヒスチジン、グリシン酸銅、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、使用。
58. 請求項４５記載の使用において、前記薬学的に許容可能な担体が、強壮剤、可溶化剤、増粘剤、ポリマー、緩衝剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、および水のうちの少なくとも１つを含む、使用。
59. 請求項４５記載の使用において、前記薬剤が、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約６００ｍＯｓｍ／ｋｇのトニック性を有する、使用。
60. 請求項４５記載の使用において、前記薬剤のｐＨが、約５．５～約８．５である、使用。
61. 請求項４５記載の使用において、前記薬剤が、さらに追加の有効成分を含む、使用。
62. 請求項４５記載の使用において、前記眼科用薬剤が、点眼剤として製剤化され、約５μｌ～約１００μｌの滴下量で滴下方式により前記組成物を吐出するように適合された容器で運ばれる、使用。
63. 請求項６２記載の使用において、前記剤形が、前記眼科用組成物の１滴あたり、約０．０００１μｇ～約５００μｇの銅を提供する、使用。
64. 請求項４５記載の使用において、前記薬剤が、それを必要としている眼に対して１日あたり１～４回の時点で投与される、使用。
65. 請求項６４記載の使用において、約５μｌ～約１００μｌの前記組成物が、各時点で投与される、使用。
66. 請求項４５記載の使用において、前記薬剤が、細長い近視眼を再形成するように構成された眼球整形装置に関連して投与される、使用。
67. 請求項４５記載の使用において、前記対象者が、約３歳～約２５歳のヒト対象者である、使用。
68. 請求項４５記載の使用において、前記治療期間が、約６ヶ月～約５年である、使用。
69. 近視の進行を治療または予防する方法に用いる眼科用組成物であって、前記方法は、
    治療期間中に、治療上有効な量の眼科用組成物を対象者の眼に投与する工程を含み、
    前記眼科用組成物は、
    近視性進行を治療するのに十分な量の角膜架橋剤および二次治療剤と、および
    薬学的に許容可能な担体と、
    を含む、眼科用組成物。
70. 請求項６９記載の使用のための眼科用組成物において、前記眼科用組成物が、溶液、懸濁液、エマルション、ゲル、ヒドロゲル、熱応答性ゲル、デポ、フィルム、ゲル化懸濁液、コンタクトレンズ、または穿刺プラグの１つとして製剤化される、眼科用組成物。
71. 請求項６９記載の使用のための眼科用組成物において、前記眼科用組成物が、約２日～約６ヶ月の期間にわたって銅含有剤および前記二次治療剤を放出するように構成された徐放性組成物として製剤化される、眼科用組成物。
72. 請求項７１記載の使用のための眼科用組成物において、前記投与が、眼球の袋状部への組成物の配置、眼球の結膜前庭への組成物の配置、および眼球のテノン下腔への組成物の配置のうちの１またはそれ以上を介して行われる、眼科用組成物。
73. 請求項７１記載の使用のための眼科用組成物において、前記眼科用組成物が、１日あたり約０．０００１μｇ～約５５００μｇの銅を、平均して前記対象者の眼に送達するように構成される、眼科用組成物。
74. 請求項７１記載の使用のための眼科用組成物において、前記眼科用組成物が、平均して１日当たり約０．０１μｇ～約２００μｇの二次治療剤を前記対象者の眼に送達するように構成される、眼科用組成物。
75. 請求項６９記載の使用のための眼科用組成物において、前記二次治療剤が、前記組成物中に約０．０００５ｗｔ％～約２ｗｔ％の量で存在する、眼科用組成物。
76. 請求項６９記載の使用のための眼科用組成物において、前記二次治療剤が、前記組成物中に約０．００１ｗｔ％～約１ｗｔ％の量で存在する、眼科用組成物。
77. 請求項６９記載の使用のための眼科用組成物において、前記組成物中に存在する前記二次治療剤の量が、約０．００１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌの量である、眼科用組成物。
78. 請求項６９記載の使用のための眼科用組成物において、前記二次治療剤が、アトロピン、ホマトロピン、シクロペントレート、ピレンゼピン、７－メチルキサンタニン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されたメンバーである、眼科組成物。
79. 請求項６９記載の使用のための眼科用組成物において、前記角膜架橋剤が、前記組成物の約０．０００００１ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量の銅を提供する銅含有化合物である、眼科用組成物。
80. 請求項６９記載の使用のための眼科用組成物において、前記角膜架橋剤が、約０．００００１ｍｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌの量の銅を提供する銅含有化合物である、眼科用組成物。
81. 請求項６９記載の使用のための眼科用組成物において、前記角膜架橋剤が、約０．０１５ｍｇ／ｍｌ～約０．１５ｍｇ／ｍｌの量の銅を提供する銅含有化合物である、眼科用組成物。
82. 請求項６９記載の使用のための眼科用組成物において、前記角膜架橋剤が、硫酸銅、炭酸銅、酢酸銅、塩化銅、水酸化銅、グルコン酸銅、臭化銅、フッ化銅、硝酸銅、ヨウ化銅、過塩素酸銅、モリブデン酸銅、チオシアン酸銅、酒石酸銅、テトラフルオロホウ酸銅、セレン酸銅、ピロリン酸銅、ＧＨＫ－銅、硫酸銅テトラアミン、銅ヒスチジン、グリシン酸銅、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される銅含有化合物である、眼科用組成物。
83. 薬請求項６９記載の使用のための眼科用組成物において、前記薬学的に許容可能な担体が、強壮剤、可溶化剤、増粘剤、ポリマー、緩衝剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、および水のうちの少なくとも１つを含む、眼科用組成物。
84. 請求項６９記載の使用のための眼科用組成物において、前記組成物が、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約６００ｍＯｓｍ／ｋｇの強直性を有する、眼科用組成物。
85. 請求項６９記載の使用のための眼科用組成物において、前記組成物が、約５．５～約８．５のｐＨを有する、眼科用組成物。
86. 請求項６９記載の使用のための眼科用組成物において、前記眼科用組成物が、点眼剤として製剤化され、約５μｌ～約１００μｌの滴下量で滴下方式により前記組成物を吐出するように適合された容器で運ばれる、眼科用組成物。
87. 請求項８６記載の使用のための眼科用組成物において、前記剤形が、前記眼科用組成物の１滴あたり、約０．０００１μｇ～約５００μｇの銅を提供する、眼科用組成物。
88. 請求項６９記載の使用のための眼科用組成物において、前記組成物が、それを必要とする眼につき１日当たり１～４の時点で投与される、眼科用組成物。
89. 請求項８８記載の使用のための眼科用組成物において、約５μｌ～約１００μｌの前記組成物が、各時点で投与される、眼科用組成物。
90. 請求項６９記載の使用のための眼科用組成物において、前記組成物が、細長い近視眼を再形成するように構成された眼球整形装置と関連して投与される、眼科用組成物。
91. 請求項６９記載の使用のための眼科用組成物において、前記対象者が、約３歳～約２５歳の年齢を有するヒトの対象者である、眼科用組成物。
92. 請求項６９記載の使用のための眼科用組成物において、前記治療期間が約６ヶ月～約５年である、眼科用組成物。

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