JP2022539315A - 生体組織の置換および再生のためのプラグ形状インプラント、ならびにインプラントを調製するための方法 - Google Patents

Abstract

生体組織の置換および再生のための非生分解性プラグ形状インプラント（１）について説明している。インプラントは、骨組織内に固定するために構成された基部区域（２）と、軟骨組織をその上および中に成長させるために構成された上部区域（４）と、を含む。上部区域は、多孔質である熱可塑性エラストマー材料を含む。熱可塑性エラストマー材料は、ウレタンおよび尿素基を含む線状ブロックコポリマーを含み、軟骨再生特性を有するさらなるペプチド化合物を実質的に含まなくてもよい。基部区域材料は、生体適合性金属、セラミック、リン酸塩鉱物などの鉱物、およびポリマー、任意選択でヒドロゲルポリマー、ならびにそれらの組み合わせのうちの１つをさらに含み、熱可塑性エラストマー材料が、カーボネート基をさらに含む。【選択図】図１Ａ

Description

本発明は、プラグの形状の、生体組織の置換および再生のためのインプラントに関する。本発明は、特に、プラグの形状の、骨軟骨構造の置換および再生のためのインプラントに関する。本発明は、さらに、インプラントの調製のための方法、およびインプラントを含む骨軟骨構造に関する。

骨軟骨構造は、軟骨および骨を含む構造を指す。典型的な骨軟骨構造は、大腿骨（ｔｈｉｇｈｂｏｎｅ）（大腿骨（ｆｅｍｕｒ））、脛骨（ｓｈｉｎｂｏｎｅ）（脛骨（ｔｉｂｉａ））、および膝蓋骨（ｋｎｅｅｃａｐ）（膝蓋骨（ｐａｔｅｌｌａ））内に見出すことができる。骨表面は関節（硝子）軟骨の比較的厚い層で被覆されているため、そのような構造がしっかりと適合し、滑らかに動く。（骨）軟骨欠損は、関節軟骨、および任意選択で下にある（軟骨下）骨に対する任意のタイプの損傷である。通常、（骨）軟骨欠損は、例えば大腿骨および脛骨の端部、ならびに膝蓋骨の後部にある特定の体重負荷スポットに現れる。それらは、粗面化した軟骨、動きを妨げる小骨および軟骨の断片から、完全な軟骨の喪失にまで及ぶ場合がある。

関節表面の外傷は、スポーツを実践する若い活動的な人々において、または事故の後遺症として一般的である。病変は軟骨層だけでなく、多くの場合、下にある軟骨下骨も含み得る。関節軟骨は、治癒する傾向が非常に低く、修復組織は元の組織よりも質的に劣る。これは常に何年にもわたる変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＯＡ）の形成につながり、これは高齢者の障害および生活の質の低下の主な原因である。この状態のための標準的な治療法は、究極的には人工関節による関節置換である。臨床的に効果的であるが、非生体インプラントは１０～２０年以上長持ちせず、再置換手術ははるかに効果が低く、非常に費用がかかる。この理由のために、多くの研究が、生涯持続する生体再生療法を開発することに捧げられている。しかしながら、有望な生体外結果にもかかわらず、これまでのところ、実際の生活状態で長期間にわたって、現在の標準治療よりも効果的であることが証明されている解決法は１つもない。

軟骨層には神経線維がないため、多くの場合、患者は損傷の重症度に気づいていない。最終的な段階中、影響を受ける関節は、骨と擦れ合う骨からなり、これが激しい痛みおよび制限された可動性につながる。患者が医学的な治療法を求めるときまでに、痛みを軽減し、軟骨損傷を修復するために外科的介入が必要になる場合がある。そのような外科的介入を回避または延期するために、関節用のインプラントが開発されてきた。これらは、軟骨損傷の初期段階で骨構造内に移植することができ、したがって、関節の気付きにくい変性を回避するため、予防的治療法のために提供され得る。

最も保守的で非侵襲的な選択肢から、損傷が関節全体にわたって広がっている場合は関節全体の置換まで、数多くの治療法が、膝などの関節内の関節軟骨損傷を治療するために利用可能である。現在利用可能な治療としては、初期段階での抗炎症薬が挙げられる。これらは痛みを和らげることができるが、関節症症状への効果は限定的であり、さらに関節組織を修復しない。関節鏡視下創面切除などの軟骨修復法は、少なくとも組織変性を遅らせるために試みられる。しかしながら、これらの方法は、軟組織を修復する際に部分的にしか効果がなく、関節の間隔を回復させたり、関節の安定性を改善したりすることはない。関節置換（関節形成術）は、痛みを和らげ、可動性を回復させるための他の全ての選択肢が機能しないか、またはもはや効果がないときの最終的な解決策と見なされている。関節の関節形成術は効果的であり得るが、この手順は極端に侵襲的で技術的に困難であり、将来の治療法選択肢を損なう場合がある。軟骨再生はまた、より特に組織工学技術によって試みられてきた。足場と組み合わせた細胞、遺伝子、および成長因子の使用は、機能的かつ実行可能な関節軟骨の再生において基本的な役割を果たす。これらの手法は全て、細胞レベルで身体の平常の治癒または修復プロセスを刺激することに基づいている。これらの化合物の多くは、線維性ポリ乳酸系ポリマーもしくはコラーゲン線維を含む様々な担体またはマトリックスで送達される。軟骨を再生するための様々な試みにもかかわらず、関節軟骨の欠損を修復するための信頼性が高くかつ証明された治療法は現在存在しない。

別の標準治療は、小さい病変（≦２ｃｍ^２）についてはマイクロフラクチャー（Ｍｉｃｒｏｆｒａｃｔｕｒｅ：ＭＦｘ）、およびより大きい病変（＞２ｃｍ^２）については自家培養軟骨細胞移植（Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ Ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅ Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ＡＣＩ）からなる。しかしながら、これらの技法で再生された軟骨質組織は、関節内の生体力学的試練に耐えることができず、すでに１８か月以内に変性し始める。したがって、人工関節による関節置換における実質的な遅延は、それを阻止することは言うまでもなく、可能ではない。

本発明の目的は、改善された負荷分散および軟骨再生特性を有するプラグの形状の、生体組織の置換および再生のためのインプラントを提供することである。別の目標は、骨軟骨構造の置換および再生のためのそのようなプラグ形状インプラントを提供することである。さらに別の目標は、インプラントの調製のための方法を提供することである。本発明はさらに、関節軟骨病変を耐久性のある様式で修復することができ、かつ人工関節による関節置換を少なくとも延期し、好ましくはそれを阻止するインプラントを提供することを目標としている。

上記および他の目標は、請求項１に記載のプラグ形状インプラントによって提供される。プラグ形状非生分解性インプラントは、特に、骨組織内に固定するために構成された基部区域と、軟骨層の中間および深部ゾーンの軟骨組織を置換し、かつ軟骨組織をその上および中に成長させ、したがって軟骨層の表在ゾーンを再生するために構成された上部区域と、を含み、上部区域が、多孔質熱可塑性エラストマー材料を含み、熱可塑性エラストマー材料が、ウレタンおよび／または尿素基を含む線状ブロックコポリマーを含み、基部区域材料が、生体適合性金属、セラミック、リン酸塩鉱物などの鉱物、およびポリマー、任意選択でヒドロゲルポリマー、ならびにそれらの組み合わせのうちの１つを含む。

軟骨では、比較的薄い表在（接線）ゾーンがせん断応力からより深い層を保護し、関節軟骨厚さの約１０％～２０％を占める。このゾーンのコラーゲン線維（主として、ＩＩ型およびＩＸ型コラーゲン）は、密に詰まっており、関節表面に平行に並んでいる（図２）。表在層は比較的多数の平坦化された軟骨細胞を含有しており、この層の完全性は、より深い層の保護および維持に不可欠である。このゾーンは、滑液と接触しており、軟骨の引張特性の大部分を担い、これにより、関節によって加えられるせん断力、引張力、および圧縮力に抵抗することが可能になる。

表在ゾーンの直下の深部または下方には、表在ゾーンと深部ゾーンとの間に解剖学的かつ機能的なブリッジを提供する中央（中間または移行）ゾーンがある。中央ゾーンは、軟骨全体の体積の４０％～６０％に相当し、プロテオグリカンおよびより厚いコラーゲン原線維を含有する。この層では、コラーゲンは斜めに組織化されており、軟骨細胞は球状で低密度である。機能上、中央ゾーンは、圧縮力に対する第１の抵抗線である。

コラーゲン原線維が関節表面に垂直に配置されていることを考慮すると、軟骨の深部ゾーンは、圧縮力に対する最大の抵抗を提供することを担っている。深部ゾーンは、放射状整列での最大直径のコラーゲン原線維、最高のプロテオグリカン含有量、および最低の水分濃度を含有する。軟骨細胞は、典型的には、柱状の向きに、コラーゲン線維に平行に、かつ関節線に垂直に配置されている。深部ゾーンは、関節軟骨体積の約３０％に相当する。

本発明の非生分解性インプラントの多孔質上部区域は、軟骨の少なくとも中央および深部ゾーンを置換する。

好ましくは、熱可塑性エラストマー材料は、軟骨再生特性を有するさらなるペプチド化合物を実質的に含まない。さらにより好ましくは、熱可塑性エラストマー材料は、軟骨再生特性を有する任意のさらなる化合物を実質的に含まない。

基部区域材料は、周囲の骨に適切なレベルの機械的支持体を提供し、好ましくは骨形成を可能にする、任意の好適な材料で形成することができる。インプラントの上部区域の熱可塑性エラストマー材料を含む好適な材料は、生体適合性であり、これは、これらの材料が生物組織または生物に害を及ぼすことなく、生物組織または生物と共存することができることを意味する。さらに、本発明によるインプラントは、実質的に非生分解性であり、軟骨置換を軟骨再生と組み合わせている。本発明の文脈における非生分解性材料の場合には、移植されたインプラントの環境によって、より複雑でない化合物またはより少ない炭素原子を有する化合物に分解されない材料を意味する。実質的に非生分解性材料の重量平均分子量は、移植の１年後の元の重量平均分子量に対して、最大で２０％、より好ましくは最大で１０％、さらにより好ましくは最大で５％、およびより好ましくはさらに最大で１％だけ低減される。

基部区域材料として好適な金属としては、チタン、ジルコニウム、クロム、アルミニウム、ステンレス鋼、ハフニウム、タンタル、もしくはモリブデン、およびそれらの合金、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。任意選択で、金属の表面層を、酸化、窒化、浸炭、またはホウ素化して、コーティングされた金属基部区域を形成してもよい。

基部区域材料として好適なセラミックおよび鉱物としては、酸化物、窒化物、炭化物、もしくはホウ化物、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる、これらに限定されない。好適な例としては、生物活性ガラス、ベータ－リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、二相性リン酸カルシウムなどのリン酸カルシウム、ならびにヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、クロアパタイト、および／またはカルシウム欠乏アパタイトなどのアパタイト、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

基部区域材料として好適な（ヒドロゲル）ポリマーとしては、コラーゲン、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、キチン、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、水膨潤性Ｎ－ビニルラクタム、デンプングラフトコポリマー、ならびにそれらの誘導体および組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

基部区域のための他の好ましい材料は、ポリアリールエーテルケトン（ＰＡＥＫ）ポリマーを含む。ＰＡＥＫポリマーは、ケトン（Ｒ－ＣＯ－Ｒ）およびエーテル基（Ｒ－Ｏ－Ｒ）を交互に含有する半結晶性熱可塑性ポリマーを含む。官能基間の連結基Ｒは、１，４－置換アリール基を含む。基部区域内で使用されるＰＡＥＫポリマーは、とりわけ、ＰＥＫ（ポリエーテルエーテルケトン）、ＰＥＥＫ（ポリエーテルエーテルケトン）、ＰＥＫＫ（ポリエーテルケトンケトン）、ＰＥＥＫＫ（ポリエーテルエーテルケトンケトン）、およびＰＥＫＥＫＫ（ポリエーテルケトンエーテルケトンケトン）を含み得る。加水分解に対するその優れた耐性のために、基部区域のポリアリールエーテルケトンポリマーは、発明されたインプラントに有利に使用される。ポリアリールエーテルケトンポリマーは、滅菌したときでも、長時間体内に移植したときでも分解しない。また、ポリアリールエーテルケトンポリマーは、上部区域のエラストマー材料に特によく結合することが判明している。

発明されたインプラントの基部区域内で使用される材料は、そのようなものとして使用され得るか、あるいは一実施形態では、線維状もしくは粒子状のポリマーおよび／または金属からなる群から選択される補強材料を含むことができる。

発明されたインプラントの基部区域はまた、放射線造影剤もしくはＭＲＩ造影剤などの放射線を吸収する医用撮像用の造影剤、またはそれ自体が放射線を放出する放射性薬剤などを含み得る。基部区域はまた、例えば、タンタルなどの高融点金属を含み得るビーズなどの小さい固体物体または固形物を含み得る。

プラグ形状インプラントの基部区域は骨アンカーとして機能し、これに対して、上部区域は損傷した軟骨用の部分的置換物としておよび軟骨再生用の足場として機能する。プラグ形状インプラントでは、上部区域は、移植されたときに軟骨相に最も近い区域を指す。基部区域は、移植されたときに軟骨相から最も遠い区域を指す。

水平面または垂直面を通るプラグ形状インプラントの断面は、任意の好適な形状を有し得る。断面は、円形、矩形であり得るか、または六角形、八角形、もしくは十角形などの多角形であり得る。いくつかの実施形態では、プラグ形状インプラントは、円錐台構造として成形されるように、先細であり得る。好ましくは、インプラントは、上部区域よりも基部区域により小さい断面を有する。断面（または円筒形インプラントの場合は直径）は、基部区域と上部区域との間で連続的に変化し得るか、または例えば区域間の境界面で不連続性を示し得る。

インプラントが先細外形を有するとき、先細部の角度は、好ましくは１°～４５°である。いくつかの実施形態では、先細部は、約３°～３０°、より好ましくは５°～３０°、さらにより好ましくは１０°～１５°である。先細外形は、骨軟骨欠損部へのインプラントの挿入を容易にすることができ、宿主組織への起こり得る損傷をさらに低減することができる。インプラントは、全く付着手段なしで使用することが好ましく、その形状および周囲の組織構造によって骨軟骨構造内に留まる。インプラントは膝に使用することができるが、顎関節、足首、股関節、肩などの他の関節にも使用することができる。

本発明によれば、プラグ形状インプラントは、基部区域の上の上部区域を含み、この上部区域は、軟骨組織を置換するように働き、かつ軟骨組織をその上および中に成長させるために構成されるという二重の機能を有する。上部区域の熱可塑性エラストマー材料は多孔質であり、ウレタンおよび／または尿素基を含む線状ブロックコポリマーを含む。さらに、一実施形態では、熱可塑性エラストマー材料は、軟骨再生特性を有するさらなるペプチド化合物を実質的に含まない。驚くべきことに、本発明のインプラントは、軟骨組織を再生し、したがって、軟骨再生特性を呈する任意の機能性化合物の使用を回避することができることが見出された。特に、この実施形態によるインプラントは、ペプチド、例えば、ＲＧＤ配列を含むものの使用を必要としないことが見出された。これらの化合物は、インテグリン結合を可能にし、それによって細胞接着を刺激すると言われている。

本発明の線状ブロックコポリマーは、分子鎖間の水素結合相互作用に由来する弾性特性を有するセグメント化されたコポリマーである。そのようなコポリマーは、ポリウレタンおよび／またはポリ尿素セグメントの「ハード」結晶化ブロックを含み、「ソフト」ブロック間にポリエステルおよび／またはポリアミドの「ハード」結晶化ブロックを含み得る。室温では、低融点の「ソフト」ブロックは、高融点の「ハード」ブロックと非相溶性であり得、これにより、結晶化または液液分離による相分離が誘発される。これらのコポリマーは、セグメント化されたコポリマーの「ハード」ブロックの結晶化に由来する可逆的な物理的架橋を呈する。熱可塑性エラストマーは、より高い温度、より特に「ハード」ブロックの融点を超える温度で任意の形状に形成することができる。一方、熱可塑性エラストマーは、低温、すなわち典型的な体温で機械的安定性および弾性特性を提供する。これにより、これらの材料は、ヒトまたは動物の軟骨用の置換材料として特に好適である。

熱可塑性エラストマーの構成要素は、一般に、３つのビルディングブロック：例えば、ポリエーテル、ポリエステル、またはポリカーボネート骨格を有する長鎖ジオール、二官能性ジイソシアネート、および最後に、水、別の（時には短鎖の）ジオール、またはジアミンなどの鎖延長剤を含み得る。後者の鎖延長剤は、熱可塑性エラストマー中にビス尿素単位を導くため、好ましい。

熱可塑性エラストマー材料が脂肪族であるインプラントの実施形態が好ましい。これは、熱可塑性エラストマーの全てのビルディングブロックに芳香族基がなく、脂肪族基のみが含有されていることを意味する。本発明の熱可塑性エラストマーは、長鎖ジオールが最初に過剰なジイソシアネートと反応して、イソシアネート官能化プレポリマーを形成するワンポット手順において調製することができる。続いて、イソシアネート官能化プレポリマーは、好ましいジアミンなどの鎖延長剤と反応し、その結果、ウレタン基を含有する高分子量の熱可塑性エラストマーポリマーが形成される。ジアミンが鎖延長剤として使用される場合、熱可塑性エラストマーはビス尿素基も含有し、これが好ましい。

熱可塑性エラストマーを調製するための合成手順は、「ハード」ブロック長における分布につながり得る。結果として、これらのブロックコポリマーの相分離は、「ハード」ブロックの一部、特により短いブロックが軟質相中に溶解し、ガラス転移温度の上昇を引き起こすという点で、不完全である場合がある。これは、上部区域の熱可塑性エラストマー材料の低温可撓性および弾性にあまり望ましくない。「ハード」ブロックにおける多分散度は、広い溶融範囲、および温度に依存する動的機械熱分析（ｄｙｎａｍｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｔｈｅｒｍａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ：ＤＭＴＡ）のゴム状平坦域として示す。したがって、好ましい実施形態は、実質的に均一な長さの「ハード」ブロックを含有するエラストマーブロックコポリマーを含む。これらは、「ハード」ブロックオリゴマーの混合物の分留、およびその後の特定の長さ（または長さ変動）の均一な「ハード」ブロックオリゴマーと上述のプレポリマーとの共重合によって調製することができる。

熱可塑性エラストマーは、イソシアネート官能化プレポリマーのジアミンとの鎖延長反応によって調製することができるが、アミン官能化プレポリマーのジイソシアネートとの鎖延長反応によっても調製することができる。好適な市販のジアミンおよびジイソシアネートの例としては、アルキレンジアミンおよび／またはジイソシアネート、アリーレンジアミンおよび／またはジイソシアネートが挙げられる。アミン官能化プレポリマーはまた、市販されているか、またはシアノエチル化に続くシアノ基の還元、ガブリエル合成（ハロゲン化またはトシル化に続くフタルイミドでの修飾、および最後にフタルイミド基の脱保護による一級アミンの形成）、もしくは当技術分野で知られている他の方法によって、（容易に入手可能な）ヒドロキシ官能化プレポリマーから調製することができる。イソシアネート官能化プレポリマーは、ヒドロキシ官能化プレポリマーの、例えばイソホロンジ－イソシアネート（ＩＰＤＩ）、１，４－ジイソシアナトブタン、１，６－ジイソシアナトヘキサン、または４，４’－メチレンビス（フェニルイソシアネート）などのジイソシアネートとの反応によって調製することができる。あるいは、イソシアネート官能化プレポリマーは、例えば、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルトリカーボネートとの反応によって、アミン官能化プレポリマーから調製することができる。あらゆる種類の組成物の、典型的には約５００ｇ／モル～約５０００ｇ／モルの範囲の分子量のヒドロキシ官能化プレポリマーも有利に使用される。例としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（エチレン－ｃｏ－プロピレン）グリコール、およびポリ（テトラヒドロフラン）などのポリエーテル、ポリ（カプロラクトン）またはポリアジペートなどのポリエステル、ポリカーボネート、ポリオレフィン、ポリ（エチレン－ブチレン）などの水素化ポリオレフィンなどのプレポリマーが挙げられる。ポリカーボネートが好ましい。

特に好ましいのは、ポリカーボネートのプレポリマーである。そのようなプレポリマーにより、熱可塑性エラストマー材料がウレタンおよび／または尿素基の他に、カーボネート基をさらに含む、一実施形態によるインプラントが生み出される。そのようなインプラントは、他のインプラントよりも本発明の目標をより良好に満たすことが証明されている。特に、その機械的特性がヒトまたは動物の軟骨の機械的特性によく適合するという点で、有益であることが証明されている。驚くべきことに、移植されたインプラント内にこの実施形態を使用するとき、軟骨の再生が改善される。

本発明の特に好ましい実施形態は、熱可塑性エラストマー材料が、ポリ－ウレタン－ビス尿素－アルキレンカーボネート、より好ましくはポリ－ウレタン－ビス尿素－ヘキシレンカーボネートを含む、インプラントを提供する。

好ましくは、軟骨再生特性を有するペプチド化合物を排除し、他の実施形態では、線状ブロックコポリマー中の、軟骨再生特性を有する任意の化合物を排除することとは別に、インプラントは、インプラントもしくはパッチ組成物、ならびに／または損傷もしくは欠損の中のおよびそれらの周りの細胞の遊走、統合、再生、増殖、ならびに成長を容易にし、かつ／あるいは損傷もしくは欠損の治癒を促進する、かつ／あるいは軟骨形成および骨形成、すなわち、それぞれ軟骨および骨を構築、成長、ならびに生成する薬剤を含み得る。これらの薬剤としては、サイトカイン化合物、ケモカイン化合物、化学誘引物質化合物、抗微生物化合物、抗ウイルス化合物、抗炎症化合物、炎症誘発化合物、骨または軟骨再生分子、細胞、血液成分（例えば、全血および血小板）、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。強度を高め、付着を容易にする薬剤もインプラント中に含めることができる。

上部区域の熱可塑性エラストマー材料は、多孔質である。多孔質材料は、微小な開口部として定義される細孔を含む。細孔は、１ｍｍ未満の直径を有するミクロ細孔であってもよく、１ｍｍ超の直径を有するマクロ細孔であってもよい。細孔は相互接続することができ、これが好ましく、これは、細孔が内部で接続されているか、または部分または要素間に連続性があることを意味する。本発明の文脈における非多孔質材料は、任意のサイズの分子に対して不浸透性である材料という意味ではなく、いくつかの小分子が実際に非多孔質材料を通過することができる場合がある。むしろ、本発明の文脈における非多孔質材料は、滑液および／または血液に対して不浸透性である材料を表す。本発明の文脈における実質的に非多孔質の材料の場合は、材料の総体積に対して２０％未満、材料の総体積の好ましくは最大１０％、より好ましくは最大５％、およびより好ましくはさらに最大１％の多孔度を有する材料を意味する。

インプラントの多孔質部分内の細孔サイズは、１００～１０００ミクロン、より好ましくは１００～５００ミクロン、および最も好ましくは３００～５００ミクロンから選ぶことができる。

インプラントの上部区域に使用される熱可塑性エラストマーは、その機械的特性をヒトおよび動物の軟骨の特性に適合させることができるため、特に有利である。本発明の実施形態では、上部区域の多孔質エラストマー材料が、８ＭＰａ未満、より好ましくは６ＭＰａ未満、５ＭＰａ未満、４ＭＰａ未満、３ＭＰａ未満、２ＭＰａ未満、および最も好ましくは１ＭＰａ未満の、室温での弾性率を有する、インプラントが提供され得る。

本出願の文脈では、室温とは、２０～３０℃、より好ましくは２５℃の範囲の温度を意味する。

上部区域の上記に開示した好ましい機械的特性を有する実施形態は、軟骨の再生を促進する傾向がある。これは、（動的）負荷中のインプラントを含む骨軟骨構造の望ましい応力（再）分布によるものと考えられている。

弾性率は、上部区域の材料の多孔度をする修正することによって、または例えば、その重量平均分子量の変更を通して上部区域内の材料の物理的特性を修正することによって影響される場合がある。

上部区域のエラストマー材料の平均多孔度は、広い範囲内で選ぶことができる。上部区域のエラストマー材料の好ましい平均多孔度は、２０～８０体積％、より好ましくは３０～７０体積％、さらにより好ましくは４０～６０体積％、および最も好ましくは４５～５５体積％から選択される。上部区域内のエラストマー材料の多孔度は、上部区域にわたって実質的に同じであり得る。あるいは、上部区域内のエラストマー材料の多孔度は、上部区域にわたって変化し得る。上部区域内のエラストマー材料の多孔度は、プラグ形状インプラントの横手方向および／またはプラグ形状インプラントの長手方向で変化し得る。好ましい実施形態は、上部区域内のエラストマー材料の多孔度が、プラグ形状インプラントの横手方向において、プラグ形状インプラントの中心の低い値からインプラントの外側のより高い値に向かって増加する、インプラントに関する。別の好ましい実施形態では、上部区域内のエラストマー材料の多孔度は、プラグ形状インプラントの長手方向において、上部区域の下面の低い値から上部区域の上面のより高い値に向かって増加する。多孔度の低い値は、例えば、２０～４５体積％、より好ましくは２５～４５体積％、さらにより好ましくは３０～４５体積％、および最も好ましくは３５～４５体積％で選択され得る。多孔度の高い値は、例えば、４５～７０体積％、より好ましくは４５～６５体積％、さらにより好ましくは４５～６０体積％、および最も好ましくは４５～５５体積％で選択され得る。

本発明によるインプラントでは、基部区域は、多孔質上部区域と直接接触している。本発明の有用な実施形態は、基部区域が、非多孔質基部区域材料のコア、および多孔質基部区域材料の、好ましくは外周、シェルを含み、シェルが、基部区域の最大直径の１０％未満である厚さを有する、インプラントを提供する。他の有用な実施形態は、（外周）シェルが、基部区域の最大直径の９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満の厚さを有する、インプラントを提供する。あるいは、（外周）シェルの断面積は、基部区域の最大断面積の最大で３５％を被覆する。他の有用な実施形態は、（外周）シェルの断面積が、基部区域の最大断面積の３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、または１％未満である、インプラントを提供する。

本発明の別の実施形態は、基部区域が、上面と下面との間に延在し、多孔質基部区域材料の層を含み、この層が、上面に隣接し、基部区域の最大高さの１０％未満である厚さを有し、層内の基部区域材料の細孔が、生体適合性エラストマー材料、好ましくは全ての細孔を含む、インプラントを提供する。他の実施形態では、上面に隣接する層は、基部区域の最大高さの１０％未満、８％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満の厚さを有する。上記の全ての実施形態は、上部区域の基部区域への接着を様々な程度に改善することができる。同時に、基部区域の機械的特性、および基部区域によってインプラントに供される支持体は、適したレベルのままである。

本発明の別の実施形態は、ポリアリールエーテルケトンポリマーの総体積に対して、２０％未満の多孔度を有する実質的に非多孔質のポリアリールエーテルケトンポリマーを含む、インプラントに関する。

さらに別の実施形態は、基部区域が、非多孔質ポリアリールエーテルケトンポリマーを含む、インプラントを提供する。

本発明の別の実施形態では、インプラントの基部区域の上面は、凹凸または起伏を含む。凹凸は、例えば、鋸歯状の形状を有する突起部を含み得る。起伏は、正弦波形状を有するものなど、不規則的または規則的であり得る。

別の有用な実施形態は、基部区域が、生体適合性エラストマー材料を含む中央に位置する空洞を含む、インプラントに関する。そのような空洞は、上部区域の基部区域への接着をさらに改善することができる。空洞は円筒形であり得るか、またはその断面は矩形もしくは多角形であり得る。空洞の壁はまた、凹凸または起伏を設けられているか、またはその平均断面積よりも大きい断面積の区域を含み得る。そのような空洞区域のいくつかは、機械的係止構造を形成するために、基部区域の異なる高さに提供され得る。

さらに別の実施形態は、基部区域が、凹凸または起伏を有する外面を含む、インプラントを提供する。そのような外面の凹凸は、例えば、基部区域の外面（の一部）にわたって円周方向に延在する、例えば、鋸歯状の形状を有する突起部を含み得る。起伏は、正弦波形状を有するものなど、不規則的または規則的であり得る。起伏は、同様に、基部区域の外面（の一部）にわたって円周方向に延在し得る。凹凸および起伏は、好適な外形の型内に材料を流し込むことによって提供され得るか、あるいは、機械加工によって、例えば、成形されたインプラントの回転削りによって提供され得る。

プラグ形状インプラントの高さは、体内の特定の用途に従って選ばれ得る。高さは、例えば３～１８ｍｍで変化し得る。本発明の有用な実施形態によれば、基部区域の高さ、および多孔質上部区域の高さが、インプラントの上面が移植されたときに骨軟骨構造上に存在する軟骨の上面の下方、好ましくは０．１～１ｍｍの距離にくるように選択される、インプラントが提供される。この実施形態は、軟骨組織を上部区域の中だけでなくその上にも成長させることを促進し、それにより、上部区域と新たに形成された軟骨との間に強力な固着が構築される。宿主軟骨からの軟骨細胞は、上部区域のセグメント化されたエラストマーに強い親和性を有し、したがって、その表面に定着して、インプラントの上に新しい硝子軟骨組織を生成しやすいことが判明している。

別の実施形態は、基部区域の高さ、および多孔質上部区域の高さが、上部区域の下面が移植されたときに骨軟骨構造上に存在する軟骨の下面とほぼ同じレベルにくるように選択される、インプラントを提供する。

本発明のさらに別の実施形態は、上面がわずかに湾曲している上面区域を提供する。矢状面内の上面区域の上面の好ましい曲率半径は、１５～１５０ｍｍ、より好ましくは１７～１２５ｍｍ、さらにより好ましくは１９～１００ｍｍ、さらにより好ましくは２１～７５ｍｍ、さらにより好ましくは２３～５０ｍｍ、および最も好ましくは２５～３０ｍｍの範囲に選択される。この実施形態は、上面にわたってほぼ等しい厚さのインプラントの上面区域の上面に、新しい軟骨層を再生することができる。結果は、インプラントの隣にある周囲の天然軟骨層の半径とほぼ同じであり、それにより、半径の連続性を示す、再生された軟骨の上面の半径であり得る。インプラントの上部区域の上面はまた、内側－外側平面において、好ましくは矢状面について上記に開示した範囲を有する曲率半径で湾曲され得る。実際の実施形態では、インプラントの上部区域の上面は、矢状面および内側－外側面において等しい曲率半径を有する。したがって、この実施形態は、球状の上面を含む。

本発明の別の態様は、インプラントの調製のための方法を提供する。インプラントの調製のための方法であって、
ａ）室温の型内に、生体適合性金属、セラミック、リン酸塩鉱物などの鉱物、およびポリマー、任意選択でヒドロゲルポリマー、ならびにそれらの組み合わせのうちの１つを含む基部区域材料を含む基部区域と、基部区域の上に熱可塑性エラストマー材料の粒状物と、を提供するステップであって、熱可塑性材料が、ウレタンおよび尿素基を含む線状ブロックコポリマーを含む、提供するステップと、
ｂ）型を閉鎖し、熱可塑性エラストマー材料が溶融され、基部区域と融合するように、１～２ＧＰａの圧力下で１００℃～２５０℃の温度まで上のアセンブリを加熱するステップと、
ｃ）アセンブリを室温まで冷却して、熱可塑性エラストマー材料を固め、型を開放するステップと、
ｄ）型を開放する前または後のいずれかに、熱可塑性エラストマー材料の上部区域に細孔を設けるステップと、を含む、方法が提供される。

好ましい実施形態は、ステップａ）が、室温での型内のポリアリールエーテルケトンポリマーの総体積に対して、２０％未満の多孔度を有する実質的に非多孔質のポリアリールエーテルケトンポリマーを含む基部区域材料を提供することを含む、方法を提供する。

好ましい実施形態は、熱可塑性エラストマー材料が、軟骨再生特性を有するさらなるペプチド化合物を実質的に含まず、さらにより好ましくは、軟骨再生特性を有する任意の化合物を含まない、方法を提供する。

本発明の別の実施形態は、ステップｂ）の後に、型が開放され、追加の熱可塑性エラストマー材料の粒状物が、型に添加され、ステップｂ）が、繰り返される、方法を提供する。本方法の２ステップ実施形態において添加される材料の量は、幅広い範囲内で選ぶことができる。熱可塑性エラストマー材料の粒状物の第１の添加と第２の添加との間の比率が０１：９９～９９：０１、より好ましくは３０：７０～９７：０３、および最も好ましくは７０：３０～９５：０５から選択されるときにますます良好な結果が得られる。

本発明の別の実施形態は、ステップｂ）の加熱温度が、１１０℃～２２５℃、より好ましくは１２０℃～２００℃、および最も好ましくは１３０℃～１７５℃である、方法を提供する。引用された全ての温度範囲での好ましい圧力は、１．１～１．８ＧＰａ、およびより好ましくは１．２～１．６Ｇｐａである。

本発明のさらに別の態様は、ウレタンおよび尿素基を含む線状ブロックコポリマーを含み、軟骨再生特性を有するさらなるペプチド化合物を実質的に含まない熱可塑性エラストマー材料の調製のための方法に関する。本発明によれば、この方法は、
－ジオールをジイソシアネートと反応させることによってイソシアネート末端プレポリマーを調製することと、
－ジアミンによる鎖延長によってイソシアネート末端プレポリマーを重合することと、を含み、
上記ステップが、軟骨再生特性を有するペプチド化合物の除外下で実施される。

好ましくは、熱可塑性エラストマー材料の調製ための上記方法は、軟骨再生特性を有する任意の化合物の除外下で実施される。

一実施形態による好ましい方法では、ジオールは、ポリエステルジオール、ポリエーテルジオール、および好ましくはカーボネートジオール、ならびにそれらの組み合わせから選択される。

別の好ましい実施形態は、ジイソシアネートが、ｎ－アルキレン－ジイソシアネートを含む、方法を提供する。

本発明のさらに別の好ましい実施形態は、ジアミンが、一級ジアミン、好ましくはｎ－アルキレン－ジアミンを含む、方法に関する。

ここで、本発明は、以下の図および実施例によってさらに明瞭になるが、これらに限定されるものではない。図では：
本発明による例示的なインプラントの４つの実施形態の概略側面図を示す。 本発明の一実施形態による基部区域の概略斜視図を示す。 図２Ａの実施形態の概略断面図を示す。 図２Ｂの実施形態の部分ＢおよびＣの概略詳細図を示す。 本発明の実施形態による熱可塑性ポリカーボネート材料への可能な合成経路の概略図を示す。 本発明の実施形態による熱可塑性ポリカーボネート材料の^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 異なる加熱速度での本発明の実施形態による熱可塑性ポリカーボネート材料のＤＳＣサーモグラムを示す。 骨軟骨構造における欠損（６Ａ）、本発明の実施形態によるインプラントを含む骨軟骨構造（６Ｂ）、および軟骨の上成長／内成長後の同じ骨軟骨構造（６Ｃ）の概略図を示す。 本発明のさらに別の実施形態によるインプラントの４つの実施形態の概略側面図を示す。ならびに最後に 骨軟骨構造における欠損（８Ａ）、本発明の別の実施形態によるインプラントを含む骨軟骨構造（８Ｂ）、および軟骨の上成長／内成長後の同じ骨軟骨構造（８Ｃ）の概略図を示す。

図１Ａを参照すると、本発明による例示的なインプラントの実施形態の側面図が示されている。プラグの形状のインプラント１は、骨組織内に固定するために構成された基部区域２と、軟骨組織を置換し、軟骨組織をその上および中に成長させるために構成された多孔質上部区域４と、を含む。上部区域４は、多孔質形態の熱可塑性エラストマー材料を含む。この実施形態における熱可塑性エラストマー材料は、ポリ－ウレタン－ビス尿素－ヘキシレンカーボネートを含み、その調製および特性は、下記でさらに明瞭になる。基部区域２は、非多孔質ポリアリールエーテルケトンポリマーを含み、これは、示す実施形態では、非多孔質ＰＥＫＫポリマーである。インプラント１は円筒形であり、６ｍｍの直径１０を有する。基部区域２の高さ２０および上部区域４の高さ４０は、合計で６ｍｍの全高になる。

図１Ｂは、本発明によるインプラントの別の実施形態の側面図を概略的に表す。この場合も、プラグの形状の具体化されたインプラント１は、骨組織内に固定するために構成された基部区域２と、軟骨組織を置換し、軟骨組織をその上および中に成長させるために構成された上部区域４と、を含む。上部区域４は、同じ多孔質ポリ－ウレタン－ビス尿素－ヘキシルカーボネート材料を含む。基部区域２は、ＰＥＫＫポリマーの総体積に対して、２０％未満の多孔度を有する実質的に非多孔質のＰＥＫＫポリマーを含む。この実施形態の基部区域２は、特に、非多孔質ＰＥＫＫポリマーのコア２１、および多孔質ＰＥＫＫポリマーの外周シェル２２を含む。シェル２２は、基部区域２（およびインプラント１）の直径１０の約８％の厚さ２３を有する。基部区域２は、上面２４と下面２５との間にさらに延在し、多孔質ＰＥＫＫポリマーの層２６を含み、この層２６は、上面２４に隣接し、基部区域２の高さ２０の約８％の厚さ２７を有する。層２６内のＰＥＫＫポリマーの細孔は、上部区域４に由来し、製造中に層２６内のＰＥＫＫポリマーの細孔に浸透した生体適合性ポリ－ウレタン－ビス尿素－ヘキシレンカーボネートを含む。インプラントを製造するための方法は、下記でさらに明瞭になる。図１Ａの実施形態と同様に、インプラント１は円筒形であり、６ｍｍの直径１０を有する。基部区域２の高さ２０、および上部区域４の高さ４０は、合計で６ｍｍの全高になる。

図１Ｃは、本発明によるインプラントのさらに別の実施形態の側面図を概略的に表す。この場合も、プラグの形状の具体化されたインプラント１は、骨組織内に固定するために構成された基部区域２と、軟骨組織を置換し、その上および中に成長させるために構成された上部区域４と、を含む。上部区域４は、上部区域４内で多孔質であるポリ－ウレタン－ビス尿素－ヘキシレンカーボネート材料を含む。基部区域２は、ＰＥＫＫポリマーの総体積に対して、２０％未満の多孔度を有する実質的に非多孔質のＰＥＫＫポリマーを含む。この実施形態の基部区域２は、特に、上面２４と下面２５との間に延在し、多孔質ＰＥＫＫポリマーの層２６を含み、この層２６は、上面２４に隣接し、基部区域２の高さ２０の約８％の厚さ２７を有する。層２６内のＰＥＫＫポリマーの細孔は、上部区域４に由来し、製造中に層２６内のＰＥＫＫポリマーの細孔に浸透した生体適合性ポリ－ウレタン－ビス尿素－ヘキシレンカーボネートを含む。寸法および形状は、図１Ａおよび１Ｂの実施形態と同じである。

図１Ｄは、本発明によるインプラントのさらに別の実施形態の側面図を概略的に表す。プラグの形状の具体化されたインプラント１は、図１Ｃに示すものに対応する。加えて、上部区域４Ａｐ内のエラストマー材料の多孔度は、プラグ形状インプラント１の横手方向３０において、プラグ形状インプラントの中心線３での約３５体積％の低い値からインプラント１の外側での約５５体積％のより高い値に向かって増加する。さらに、上部区域４内のエラストマー材料の多孔度は、プラグ形状インプラント１の長手方向３１において、上部区域４の下面（基部区域２の上面２４に対応する）での約３５体積％の低い値から上部区域４の上面４１での約５５体積％のより高い値に向かって増加する。さらに、基部区域２は、多孔質ＰＥＫＫポリマーの層２６を含み、この層２６は、上面２４に隣接し、基部区域２の高さ２０の約５％の厚さ２７を有する。層２６内のＰＥＫＫポリマーの細孔は、上部区域４に由来し、製造中に層２６内のＰＥＫＫポリマーの細孔に浸透した生体適合性ポリ－ウレタン－ビス尿素－ヘキシレンカーボネートを含む。基部区域２は、非多孔質ＰＥＫＫポリマーのコア２１、および多孔質ＰＥＫＫポリマーの外周シェル２２をさらに含む。シェル２２は、基部区域２（およびインプラント１）の直径１０の約５％の厚さ２３を有する。最後に、基部区域２はまた、多孔質ＰＥＫＫポリマーの層２８を含み、この層２８は、下面２５に隣接し、基部区域２の高さ２０の約５％の厚さ２９を有する。寸法および形状は、図１Ａ～１Ｃの実施形態と同じである。

図１Ｂ、１Ｃ、および１Ｄでは、外周シェル（２２、３２）は、それらのそれぞれの厚さ（２３、３３）を示すために断面で示されていることに留意されたい。側面図では、外周シェル（２２、３２）は、インプラント１の直径１０全体にわたって延在する。

図７Ａを参照すると、本発明によるインプラントの別の実施形態の側面図が示されている。プラグの形状のインプラント１は、図１Ａに示すのと同じ材料および区域を含む。図７Ａのインプラントの寸法は、１つの例外を除いて、図１Ａのインプラントの寸法と同じである。図１Ａのように、上部区域４（およびインプラント１）の平坦な上面４１を有する代わりに、上部区域４の上面４１ａは、約２８ｍｍの曲率半径Ｒを有する球状である（縮尺どおりに描かれていない）。

図７Ｂを参照すると、本発明によるインプラントの別の実施形態の側面図が示されている。プラグの形状のインプラント１は、図１Ｂに示すのと同じ材料および区域を含む。図７Ｂのインプラントの寸法は、１つの例外を除いて、図１Ｂのインプラントの寸法と同じである。図１Ｂのように、上部区域４の平坦な上面４１を有する代わりに、上部区域４の上面４１ａは、約２８ｍｍの曲率半径Ｒを有する球状である（縮尺どおりに描かれていない）。図７Ｃを参照すると、本発明によるインプラントの別の実施形態の側面図が示されている。プラグの形状のインプラント１は、図１Ｃに示すのと同じ材料および区域を含む。図７Ｃのインプラントの寸法は、１つの例外を除いて、図１Ｃのインプラントの寸法と同じである。図１Ｃのように、上部区域４の平坦な上面４１を有する代わりに、上部区域４の上面４１ａは、約２８ｍｍの曲率半径Ｒを有する球状である（縮尺どおりに描かれていない）。

図７Ｄを参照すると、本発明によるインプラントの別の実施形態の側面図が示されている。プラグの形状のインプラント１は、図１Ｄに示すのと同じ材料および区域を含む。図７Ｄのインプラントの寸法は、１つの例外を除いて、図１Ｄのインプラントの寸法と同じである。図１Ｄのように、上部区域４の平坦な上面４１を有する代わりに、上部区域４の上面４１ａは、約２８ｍｍの曲率半径Ｒを有する球状である（縮尺どおりに描かれていない）。

この場合も、図７Ｂ、７Ｃ、および７Ｄでは、外周シェル（２２、３２）は、それらのそれぞれの厚さ（２３、３３）を示すために断面で示されていることに留意されたい。側面図では、外周シェル（２２、３２）は、インプラント１の直径１０全体にわたって延在する（縮尺どおりに描かれていない）。

図２Ａ～２Ｄを参照すると、発明されたインプラント１の基部区域２の実施形態が概略的に示されている。示す基部区域２は、本質的に、直径１０および高さ２０を有する円筒形である。基部区域の上面２４は、中央に位置する空洞２４１の中に徐々に延在する外周平坦縁部分２４０を有する。空洞２４１は、空洞２４１の直径よりも大きい直径を有する係止部分２４２を備えている。図２Ｃに詳細に示すように、空洞２４１の係止部分２４２はディスク形状であり、それにより、ディスクの外縁は、基部区域２の長手方向２４７と１°～２０°、より好ましくは５°～１５°の角度２４６をなす。インプラントの製造中の空洞２４１（および部分２４２）は、生体適合性エラストマー材料の一部で充填され、基部区域２への上部区域４の適した係止を提供する。上記で述べるように、基部区域２は、非多孔質または実質的に非多孔質であり得るＰＥＫＫポリマーを含み、実質的に非多孔質であり得るＰＥＫＫポリマーの実施形態は、上記に開示した実施例を含む。基部区域２は、さらに、凹凸または起伏を有する外面を含むように見える。本実施形態では、これらは、図２Ｄに詳細に示すように、断面において、鋸歯形状である外周突起部２４３を含む。鋸歯側面が基部区域２の横手方向２４５に対して延在する角度２４４は、好ましくは７０°～８５°、より好ましくは７５°～８０°である。

上部区域のエラストマー材料の調製
実施例１：ポリカーボネート－脂肪族：ポリ（ヘキシレンカーボネートウレタン）－ビス－尿素生体材料ＭＶＨ３１３、下記の表１を参照のこと。

このワンポット２ステップで生成された生体材料ＭＶＨ３１３を、１．０モル当量のポリ（ヘキシレンカーボネート）ジオール（ＭＷ＝２０００）の２．０モル当量の１，６－ジイソシアナトヘキサンによる官能化（ステップ１）、およびその後の１．０モル当量の１，６－ジアミノヘキサンを使用した鎖延長（ステップ２）によって調製した。

特に、上部区域４の脂肪族ポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料を、以下のように製造した（図３を参照）。ポリ（ヘキシレンカーボネート）ジオール（ＭＷ＝２０００；２３．９ｇ、１１．９ミリモル）を、５００ｍＬの３口フラスコ内で秤量し、真空下で一晩、７５℃まで加熱することによって乾燥させ、この後、室温まで冷却した。アルゴン雰囲気下で、１，６－ジイソシアナトヘキサン（４．１ｇ、２３．９ミリモル）、ＤＭＡｃ（２０ｍＬ）、およびＳｎ（ＩＩ）ビス（２－エチルヘキサノエート）１滴を添加し、この後、混合物を加熱し、３時間撹拌し、粘度を上昇させた。混合物を室温まで冷却し、ＤＭＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＭＡｃ（５０ｍＬ）中の１，６－ジアミノヘキサン（１．４ｇ、１１．９ミリモル）の溶液を完全な混合下で一度に添加した。添加および混合すると、直ちにゲルが形成された。混合物をＤＭＡｃ（１５０ｍＬ）でさらに希釈し、１３０℃の油浴中で加熱して、均質で粘稠なスラリーを獲得した。室温まで冷却した後、混合物を水／ブライン混合物（２．７５Ｌの水＋０．２５Ｌの飽和ブライン）中で沈殿させて、軟質白色材料を得た。この材料をより小さい試験片に切断し、メタノールおよび水（３Ｌ）の１：５混合物中で６４時間撹拌した。上清を傾瀉した後、得られた固体を、メタノールおよび水（０．７５Ｌ）の２：１混合物中で６時間撹拌した。上清を傾瀉し、メタノールおよび水（０．７５Ｌ）の２：１混合物中で１６時間撹拌し、上清を傾瀉し、真空中で固体を７０℃で乾燥させると、可撓性の強靱なエラストマーポリマーが得られた。

Ｖａｒｉａｎ２００、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ、または４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ分光計を２９８Ｋで使用して、得られたポリマーに^１Ｈ ＮＭＲ分光法を実行した。ＤＳＣを、Ｑ２０００機械（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して実行した。溶融温度（Ｔｍ）およびガラス転移温度（Ｔｇ）の評価には、それぞれ１０℃／分および４０℃／分の加熱スキャン速度を使用した。Ｔｍをピーク溶融温度によって決定し、Ｔｇを変曲点から決定した。

全ての試薬、化学物質、材料、および溶媒を、商業的供給元から入手し、さらに精製することなく使用した。使用したポリ（ヘキシレンカーボネート）ジオールは、約２ｋｇ／モルの平均分子量を有していた。図４および５は、それぞれ、得られたポリマーの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびＤＳＣサーモグラムを示す。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの結果を以下のようにまとめることができる：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＨＦＩＰ－ｄ２）：δ＝４．２３（ｍ、ｎ＊４Ｈ、ｎ 約１４．３）、４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｍ、１２Ｈ）、１．８７～１．３２（脂肪族ＣＨ２メチレンについての多重信号）ｐｐｍ。繰り返しハード／ソフトブロック区域の平均分子量は、約２．５ｋＤａである。ＤＳＣの結果を以下のようにまとめることができる：ＤＳＣ（１０℃／分、図５Ａ）：Ｔｍ（上部）＝２０．９℃（ソフトブロック溶融）；ＤＳＣ（４０℃／分、図５Ｂ）：Ｔｇ＝－３８．０℃。ハードブロックについての第２の融点は、２００℃まで観察されなかった。しかしながら、１０℃／分で２５０℃までの最終加熱運転（図５Ｃ）では、約２２７℃で小さくかつ広い溶融転移を観察した。ＤＳＣダイアグラムでは、吸熱溶融ピークを下向きでプロットし、これに対して、発熱結晶化を上向きでプロットする。

非多孔質脂肪族ポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料は、ＡＳＴＭ Ｄ６３８による３．６±０．０３ＭＰａの弾性率を有していた。

実施例２：ポリエーテル－芳香族：ポリ（テトラヒドロフランウレタン）－ビス－尿素生体材料ＭＶＨ３０９Ｂ、下記の表１を参照のこと。

Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ ＭＶＨ３１３について詳細に説明したのと同様のワンポット２ステップ実験手順において、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ ＭＶＨ３０９Ｂも生成した。特に、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ ＭＶＨ３０９Ｂを、１．０モル当量のポリ－テトラヒドロフランジオール（ＭＷ＝２０００）の１．３３モル当量のビス（４－イソシアナトフェニル）メタン（ＭＤＩ）による官能化（ステップ１）、およびその後の０．３３モル当量の１，６－ジアミノヘキサンを使用した鎖延長（ステップ２）によって調製した。Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ ＭＶＨ３０９Ｂを、白色で可撓性の強靱なエラストマーポリマーとして単離した。

実施例３：ポリエーテル－脂肪族：ポリ（テトラヒドロフランウレタン）－ビス－尿素生体材料ＭＶＨ３１２、下記の表１を参照のこと。

Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ ＭＶＨ３１３について詳細に説明したのと同様のワンポット２ステップ実験手順において、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ ＭＶＨ３１２も生成した。特に、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ ＭＶＨ３１２を、１．０モル当量のポリ－テトラヒドロフランジオール（ＭＷ＝２０００）の２．０モル当量の１，６－ジイソシアナトヘキサンによる官能化（ステップ１）、およびその後の１．０モル当量の１，６－ジアミノヘキサンを使用した鎖延長（ステップ２）によって調製した。Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ ＭＶＨ３１２を、可撓性の強靱なエラストマーポリマーとして単離した。

実施例４：ポリカーボネート－芳香族：ポリ（ヘキシレンカーボネートウレタン）－ビス－尿素生体材料ＭＶＨ３１１、下記の表１を参照のこと。

Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ ＭＶＨ３１３について詳細に説明したのと同様のワンポット２ステップ実験手順において、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ ＭＶＨ３１１も生成した。特に、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ ＭＶＨ３１１を、１．０モル当量のポリ（ヘキシレンカーボネート）ジオール（ＭＷ＝２０００）の１．３３モル当量のビス（４－イソシアナトフェニル）メタン（ＭＤＩ）による官能化（ステップ１）、およびその後の０．３３モル当量の１，６－ジアミノヘキサンを使用した鎖延長（ステップ２）によって調製した。Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ ＭＶＨ３１１を、可撓性の強靱なエラストマーポリマーとして単離した。

細孔のない上部区域のエラストマー材料の機械的特性
応力緩和試験を、実施例１～４の２つの芳香族ポリマーおよび２つの脂肪族ポリマーで、ならびにＵｔｒｅｃｈｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒｅから入手した３つのウマ軟骨検体で実施した。検体（例えば、ポリマークラス）およびそれらの寸法の説明を表１に列挙している。Ｉｎｓｔｒｏｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｕｌｓｅ Ｅ１００００を使用して、各検体を０．００５ｓ－１のひずみ速度で０．０５ｍｍ／ｍｍのひずみまで圧縮し、これを１８００秒間一定に保った。全ての試験を３回行った。試験中、負荷、変位、および時間を記録し、その後、応力緩和曲線をデータから得た。応力緩和を、以下の式：Ｇ（ｔ）＝σ（ｔ）／ε_０（式中σ（ｔ）は圧縮応力、ε_０は設定（一定）ひずみである）を使用して、応力緩和の開始時（Ｇ（０））および応力緩和の開始後１８００秒（Ｇ（１８００））の応力緩和率Ｇ（ｔ）を決定することによって示す。

結果を下記の表２に示す。

生体材料で覆われたＰＥＫＫ骨アンカーの調製
インプラント１を、骨アンカーとして働くＰＥＫＫ基部区域２に上部区域４を取り付けることによって製造した。本発明の実施形態による方法では、脂肪族ポリカーボネートポリマーの小さい粒状物をＰＥＫＫアンカーの上およびその中に押圧することによって、ＰＥＫＫ骨アンカーをポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料で覆った。この目的のために、特注の押圧装置を使用した。様々な温度（１００℃～約１５０℃）、圧縮力（２ｋＮ～約４ｋＮ）、および方法を試験した。１５０℃の温度を採用し、４０ｋＮの（４トン、または４０００ｋｇ；１．４ＧＰａの圧力に対応する）圧縮力を使用する２ステップ手順を使用して、最良の結果を得た。１５０℃よりも低い温度は、あまり均質的に押圧されていないポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料層（区域３および４）を与えるように見えたが、より高い温度は、ポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料中の尿素基がある程度劣化する場合があるため、あまり望ましくない。第１のステップでは、約５０ｍｇのポリマー１２をＰＥＫＫ骨アンカー上およびその中に１５分間押圧し、一方、第２のステップでは、約２ｍｇのポリマー１２を装置に添加し、同じ条件（１５０℃および４０ｋＮ）下でさらに１５分間試料を押圧した。その後、試料を圧縮装置から取り出し、次いで冷却した。第２の押圧ステップの後、基部区域２の上のポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料層（区域３および４）の表面は、実質的に平坦であるように見えた。生体材料は、ほぼ透明かつ無色であった。生体材料の縁部には、いくつかの房またはほつれが見られ、これらをメスを使用して除去した。

基部区域２の中心穴（２４１、２４２）は、深さ約４．５ｍｍ、直径約２ｍｍであった。ポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料で穴を実質的に充填し、ＰＥＫＫ基部区域２への生体材料の付着は、かなり強力かつ頑強であるように見えた。力によってＰＥＫＫ基部区域から生体材料を除去すること、またはＰＥＫＫ－生体材料界面での接続を緩めることは、事実上不可能であることが証明された。ＰＥＫＫ基部区域２および／またはエラストマー生体材料と接触することが意図された全ての使用済み機器および付属品をエタノールまたはイソプロパノールですすぎ、その後に乾燥させた。押圧し、ほつれを切断した後、ＰＥＫＫ－生体材料プラグインプラントをイソプロパノールですすぎ、乾燥させた。プラグは、必要に応じて、滅菌環境中で生成することもできる。

測定によって評価すると、ＰＥＫＫ基部区域は、直径６ｍｍおよび６ｍｍ高（６ｍｍの高さ）であった。基部区域内の中心空洞は、直径約２ｍｍおよび深さ約４．５ｍｍであった。ＰＥＫＫ基部区域上に位置決めされたエラストマー生体材料（脂肪族ポリカーボネート）は、直径約６ｍｍ、高さ約１ｍｍであった。したがって、ＰＥＫＫ－生体材料プラグインプラント全体は、約７ｍｍ高であった。

その中に平均直径３００ミクロンの穴を開けることによって、最終的な多孔度が５０体積％になるまで、上部区域４に細孔を設けた。上部区域４の多孔質脂肪族ポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料は、ＡＳＴＭ Ｄ６３８による０．９±０．２ＭＰａの弾性率を有していた。

インプラント１は、図６Ａ～６Ｃに示すように、骨軟骨欠損８の中に移植することができる。典型的な方法では、軟骨下骨の中に延在する軟骨欠損（図６Ａ）を切削除去し、図６Ｂに示すように、プラグ形状インプラント１を切削穴の中にいくらかの圧力下（「圧入」）で移植する。次いで、骨は、インプラント１を固定するＰＥＫＫ基部区域２上に、いくつかの実施形態では、その中に成長する。図６Ｃに示すように、周囲の天然軟骨５が上部区域４の上側４１上に成長し、新しい軟骨５ａがインプラント１の上に作成される。図６Ｃにも示すように、基部区域２の高さ２０、および多孔質上部区域４の高さ４０は、インプラント１の上面４１が移植されたときに骨軟骨構造（５、６）上に存在する軟骨５の上面５０の下方、好ましくは０．１～１ｍｍの距離５１にくるように選択される。本発明の場合には、この距離は約０．５ｍｍであった。骨軟骨構造（５、６）は、軟骨下骨６およびその上の軟骨層５を含む。滑液腔７も一般に存在する。

図６Ｂおよび６Ｃにも示すように、基部区域２の高さ２０、および多孔質上部区域４の高さ４０は、上部４の下面２４（または基部区域２の上面２４）が移植されたときに骨軟骨構造（５、６）の軟骨層５の下面５１とほぼ同じレベルにくるように選択される。

最後に、図７Ａ～７Ｄに示す実施形態によるインプラントは、図８Ａ～８Ｃに示すように、骨軟骨欠損８の中に移植することもできる。上部層４の球状の上面４１ａにより、この実施形態は、上面４１ａにわたるほぼ等しい厚さのインプラント１の上面区域４の上面４１ａ上に、新しい軟骨層５ａを再生することができる。この結果は、インプラントの隣にある周囲の天然軟骨層５の半径とほぼ同じであり、それにより、半径の連続性を示す、再生された軟骨５ａの上面５０の半径であり得る。

生物材料で覆われた金属製の骨アンカーの調製
インプラント１の別の実施形態を、骨アンカーとして働くチタン基部区域２に上部区域４を取り付けることによって製造した。使用したチタンは、容易に商業的に入手可能である合金Ｔｉ６Ａ１４Ｖであった。チタン基部区域に、約３００ミクロンの平均孔径を有する細孔を設けた。本発明の実施形態による方法では、脂肪族ポリカーボネートポリマーの小さい粒状物をチタンアンカーの細孔の上およびその中に押圧することによって、チタン骨アンカーをポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料で覆った。この目的のために、前の実施例で使用したものと同じ特注の押圧装置を使用した。１５０℃の温度を採用し、４０ｋＮの（４トン、または４０００ｋｇ；１．４ＧＰａの圧力に対応する）圧縮力を使用する２ステップ手順を使用して、この場合も最適な結果を得た。第１のステップでは、約５０ｍｇのエラストマーポリマーをチタン骨アンカー上およびその中に１５分間押圧し、一方、第２のステップでは、約２ｍｇのエラストマーポリマーを装置に添加し、同じ条件（１５０℃および４０ｋＮ）下でさらに１５分間試料を押圧した。その後、試料を圧縮装置から取り出し、次いで冷却した。第２の押圧ステップの後、基部区域２の上のポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料層（区域３および４）の表面は、実質的に平坦であるように見えた。生体材料は、ほぼ透明かつ無色であった。生体材料のいくつかの縁部には、房またはほつれが見られ、これらをメスを使用して除去した。

ＰＥＫＫ基部アンカーと同様に、チタン基部アンカーにも同じ寸法を有する中心穴（２４１、２４２）を設けた。ポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料で穴を実質的に充填し、チタン基部区域２への生体材料の付着は、満足のいくものであった。

チタン基部区域２は、ＰＥＫＫ基部区域と同じ寸法を有していた。同じ型を使用したため、チタン基部区域上に位置決めされたエラストマー生体材料（脂肪族ポリカーボネート）は、直径約６ｍｍ、高さ約１ｍｍであった。したがって、チタン－生体材料プラグインプラント全体は、約７ｍｍ高であった。

その中に平均直径３００ミクロンの穴を開けることによって、最終的な多孔度が５０体積％になるまで、上部区域４に細孔を設けた。上部区域４の多孔質脂肪族ポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料は、ＡＳＴＭ Ｄ６３８による０．９±０．２ＭＰａの弾性率を有していた。

すでに上述したように、インプラント１は、図６Ａ～６Ｃに示すように、骨軟骨欠損８の中に移植することができる。典型的な方法では、軟骨下骨の中に延在する軟骨欠損（図６Ａ）を切削除去し、図６Ｂに示すように、プラグ形状インプラント１を切削穴の中に移植する。チタン基部区域２の剛性が比較的高いため、圧入は適切ではない。代わりに、切削除去された軟骨下骨の寸法は、チタン基部区域２の寸法よりもわずかに大きかった。骨は、インプラント１を固定しているチタン基部区域２上に成長するように見える。図６Ｃに示すように、周囲の天然軟骨５が上部区域４の上側４１上に成長し、新しい軟骨５ａがインプラント１の上に作成される。図６Ｃにも示すように、基部区域２の高さ２０、および多孔質上部区域４の高さ４０は、インプラント１の上面４１が移植されたときに骨軟骨構造（５、６）上に存在する軟骨５の上面５０の下方、好ましくは０．１～１ｍｍの距離５１にくるように選択される。本発明の場合には、この距離は約０．５ｍｍであった。骨軟骨構造（５、６）は、軟骨下骨６およびその上の軟骨層５を含む。滑液腔７も一般に存在する。

図６Ｂおよび６Ｃにも示すように、基部区域２の高さ２０、および多孔質上部区域４の高さ４０は、上部区域４の下面２４（または基部区域２の上面２４）が移植されたときに骨軟骨構造（５、６）の軟骨層５の下面５１とほぼ同じレベルにくるように選択される。

本発明の添付の特許請求の範囲の範囲内の分野における当業者には、多くの変形例および用途が可能であることは明らかであろう。

Claims (25)

1. プラグの形状の、生体組織の置換および再生のための非生分解性インプラントであって、骨組織内に固定するために構成された基部区域と、軟骨層の中間および深部ゾーンの軟骨組織を置換し、かつ軟骨組織をその上および中に成長させ、したがって前記軟骨層の表在ゾーンを再生するために構成された上部区域と、を含み、前記上部区域が、多孔質熱可塑性エラストマー材料を含み、前記熱可塑性エラストマー材料が、ウレタンおよび尿素基を含む線状ブロックコポリマーを含み、前記基部区域材料が、生体適合性金属、セラミック、リン酸塩鉱物などの鉱物、およびポリマー、任意選択でヒドロゲルポリマー、ならびにそれらの組み合わせのうちの１つを含み、前記熱可塑性エラストマー材料が、カーボネート基をさらに含む、インプラント。
2. 前記熱可塑性エラストマー材料が、軟骨再生特性を有するさらなるペプチド化合物を実質的に含まない、請求項１に記載のインプラント。
3. 前記熱可塑性エラストマー材料が、ポリ－ウレタン－ビス尿素－アルキレンカーボネートを含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
4. 前記熱可塑性エラストマー材料が、脂肪族である、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
5. 前記多孔質エラストマー材料が、８ＭＰａ未満、より好ましくは６ＭＰａ未満、さらにより好ましくは４ＭＰａ未満の室温での弾性率を有する、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
6. 前記基部区域が、非多孔質基部区域材料のコア、および多孔質基部区域材料の外周シェルを含み、前記シェルが、前記基部区域の最大直径の１０％未満である厚さを有する、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
7. 前記基部区域が、上面と下面との間に延在し、多孔質基部区域材料の層を含み、前記層が、前記上面に隣接し、前記基部区域の最大高さの１０％未満である厚さを有し、前記層内の前記基部区域材料の細孔が、生体適合性エラストマー材料を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
8. 前記基部区域材料が、チタン、ジルコニウム、クロム、アルミニウム、ステンレス鋼、ハフニウム、タンタル、もしくはモリブデン、およびそれらの合金、またはそれらの任意の組み合わせから選択される金属を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
9. 前記基部区域材料が、酸化物、窒化物、炭化物、およびホウ化物、もしくはそれらの任意の組み合わせから選択されるセラミックまたは鉱物を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
10. 前記基部区域材料が、コラーゲン、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、キチン、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、水膨潤性Ｎ－ビニルラクタム、デンプングラフトコポリマー、ならびにそれらの誘導体および組み合わせから選択される（ヒドロゲル）ポリマーを含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
11. 前記基部区域材料が、非ヒドロゲルポリマーを含み、好ましくはポリエーテル－ケトン－ケトン（ＰＥＫＫ）、ポリエーテル－エーテル－ケトン（ＰＥＥＫ）、およびポリエーテル－ケトン－エーテル－ケトン－ケトン（ＰＥＫＥＫＫ）などのポリアリールエーテルケトンポリマーを含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
12. 前記ポリアリールエーテルケトンポリマーの総体積に対して、２０％未満の多孔度を有する実質的に非多孔質のポリアリールエーテルケトンポリマーを含む、請求項１１に記載のインプラント。
13. 前記基部区域が、非多孔質ポリアリールエーテルケトンポリマーを含む、請求項１１または１２に記載のインプラント。
14. 好ましくは前記基部区域内に提供される、医用撮像用の造影剤もしくは放射性薬剤、または本体をさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
15. 前記基部区域の前記上面が、凹凸または起伏を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
16. 前記基部区域が、前記エラストマー材料を含む中央に位置する空洞を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
17. 前記基部区域が、凹凸または起伏を有する外面を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
18. 前記基部区域の高さ、および前記多孔質上部区域の高さが、前記インプラントの上面が移植されたときに骨軟骨構造上に存在する軟骨の上面の下方、好ましくは０．１～１ｍｍの距離にくるように選択される、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
19. 前記基部区域の高さ、および前記多孔質上部区域の高さが、前記上部区域の下面が移植されたときに骨軟骨構造上に存在する軟骨の下面とほぼ同じレベルにくるように選択される、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
20. １５ｍｍ～１５０ｍｍの範囲の矢状面および／または内側－外側面の曲率半径を有する、わずかに湾曲した上面を有する上部区域を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
21. 前記基部区域材料が、線維状もしくは粒子状のポリマーおよび／または金属からなる群から選択される補強材料を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
22. 先行請求項のいずれか一項に記載のインプラントの調製のための方法であって、
    ａ）室温の型内に、生体適合性金属、セラミック、リン酸塩鉱物などの鉱物、およびポリマー、任意選択でヒドロゲルポリマー、ならびにそれらの組み合わせのうちの１つを含む基部区域材料を含む基部区域と、前記基部区域の上に熱可塑性エラストマー材料の粒状物と、を提供することであって、前記熱可塑性材料が、ウレタンおよび尿素基を含む線状ブロックコポリマーを含む、提供することと、
    ｂ）前記型を閉鎖し、前記熱可塑性エラストマー材料が溶融され、前記基部区域と融合するように、１～２ＧＰａの圧力下で１００℃～２５０℃の温度まで上のアセンブリを加熱することと、
    ｃ）前記アセンブリを室温まで冷却して、前記熱可塑性エラストマー材料を固め、前記型を開放することと、
    ｄ）前記型を開放する前または後のいずれかに、前記熱可塑性エラストマー材料の上部区域に細孔を設けることと、を含む、方法。
23. 前記熱可塑性エラストマー材料が、軟骨再生特性を有するさらなるペプチド化合物を実質的に含まない、請求項２２に記載の方法。
24. ステップｂ）の後に、前記型が開放され、追加の前記熱可塑性エラストマー材料の粒状物が、前記型に添加され、ステップｂ）が繰り返される、請求項２２または２３に記載の方法。
25. 請求項１～２１のいずれか一項に記載のインプラントを含む骨軟骨構造であって、前記インプラントの上面が、前記骨軟骨構造上の軟骨層の上面の下方、好ましくは０．１～１ｍｍの距離にくる、骨軟骨構造。
    
    

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