JP2022535452A - 抗原結合タンパク質構築物およびその使用 - Google Patents

抗原結合タンパク質構築物およびその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2022535452A
JP2022535452A JP2021572559A JP2021572559A JP2022535452A JP 2022535452 A JP2022535452 A JP 2022535452A JP 2021572559 A JP2021572559 A JP 2021572559A JP 2021572559 A JP2021572559 A JP 2021572559A JP 2022535452 A JP2022535452 A JP 2022535452A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
seq
chain variable
variable domain
heavy chain
light chain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021572559A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020247873A5 (ja
Inventor
アレキサンダー ジェイ． ニコルズ
ブライアン ピー． フィスケ
ニミシュ ゲラ
Original Assignee
ミシック セラピューティクス インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ミシック セラピューティクス インコーポレイテッド filed Critical ミシック セラピューティクス インコーポレイテッド
Publication of JP2022535452A publication Critical patent/JP2022535452A/ja
Publication of JPWO2020247873A5 publication Critical patent/JPWO2020247873A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1018—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6843—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Abstract

本明細書では、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合できる抗原結合タンパク質構築物が提供され、該抗原結合は、ｐＨ依存的である。該抗原結合タンパク質構築物の使用も提供される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年６月７日に出願された米国特許出願第６２／８５８，９３２号および２０１９年８月１６日に出願された米国特許出願第６２／８８８，３８４号の優先権を主張する。これらの出願の各内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、バイオテクノロジーの分野に関し、より具体的には、抗原結合分子に関する。
抗体－薬物コンジュゲートは、種々の疾患に対抗するように設計されている。このアプローチの１つの特筆すべき利点は、抗体－薬物コンジュゲートが細胞増殖抑制的または細胞毒性的な効果を有する能力である。長年の開発にもかかわらず、改良された抗体－薬物コンジュゲートが望まれている。
本発明は、増強された有効性（例えば、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の増加（例えば、検出可能な増加）、標的哺乳動物細胞死滅の増加（例えば、検出可能な増加）、およびエンドリソソーム送達の増加（例えば、検出可能な増加）のうちの１つ以上）を示す抗原結合タンパク質構築物を生成させることができるという概念に基づく。
本明細書で提供されるのは、標的哺乳動物細胞の表面に提示される、ＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合できる第１の抗原結合ドメインを含む有効量の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）を含む医薬組成物であり、（ａ）約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離速度は、約７．０～約８．０のｐＨでの解離速度よりも速いか、または（ｂ）約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、約７．０～約８．０のｐＨでのＫＤよりも大きい。
本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞によるＡＢＰＣの内在化の後、標的哺乳動物細胞において分解される。
本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣは、コンジュゲートした毒素、放射性同位体、薬物、または低分子を含む。
本明細書ではまた、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合できる第１の抗原結合ドメインと、コンジュゲートした毒素、放射性同位体、薬物、または小分子とを含む、有効量の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）を含む医薬組成物も提供され、（ａ）約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離速度は、約７．０～約８．０のｐＨでの解離速度よりも速いか、または約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、約７．０～約８．０のｐＨでのＫＤよりも大きく、かつ（ｂ）組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の増加、および同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加のうちの１つ以上を提供する。
本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、（ａ）から（ｇ）のうちの１つを含む：（ａ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの重鎖可変ドメインであって、ロバルピツズマブの重鎖可変ドメインが、配列番号１を含む、重鎖可変ドメイン、および／またはヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインであって、ロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインが、配列番号２を含む、軽鎖可変ドメイン、（ｂ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．４の重鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．４の重鎖可変ドメインが、配列番号１１９を含む、重鎖可変ドメイン、および／またはヒスチジンで置換された１つ以上アミノ酸を有するＳＣ１６．４の軽鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．４の軽鎖可変ドメインが、配列番号１２０を含む、軽鎖可変ドメイン、（ｃ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．１３の重鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．１３の重鎖可変ドメインが、配列番号２３６を含む、重鎖可変ドメイン、および／またはヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．１３の軽鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．１３の軽鎖可変ドメインが、配列番号２３７を含む、軽鎖可変ドメイン、（ｄ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．１５の重鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．１５の重鎖可変ドメインが、配列番号３３５を含む、重鎖可変ドメイン、および／またはヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．１５の軽鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．１５の軽鎖可変ドメインが、配列番号３３６を含む、軽鎖可変ドメイン、（ｅ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．２５の重鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．２５の重鎖可変ドメインが、配列番号４０１を含む、重鎖可変ドメイン、および／またはヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．２５の軽鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．２５の軽鎖可変ドメインが、配列番号４０２を含む、軽鎖可変ドメイン、（ｆ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．３４の重鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．３４の重鎖可変ドメインが、配列番号４７０を含む、重鎖可変ドメイン、および／またはヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．３４の軽鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．３４の軽鎖可変ドメインが、配列番号４７１を含む、軽鎖可変ドメイン、ならびに（ｇ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．６７の重鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．６７の重鎖可変ドメインが、配列番号５３７を含む、重鎖可変ドメイン、および／またはヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．６７の軽鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．６７の軽鎖可変ドメインが、配列番号５３８を含む、軽鎖可変ドメイン。
本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１のＤＬＬ３結合ドメインは、（ａ）～（ｇ）のうちの１つを含む：（ａ）配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号３～５の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または、配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６～８の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、（ｂ）配列番号６２２～６２４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６２２～６２４の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または、配列番号６２５～６２７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６２５～６２７の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、（ｃ）配列番号６２８～６３０のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６２８～６３０の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または、配列番号６３１～６３３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６３１～６３３の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、（ｄ）配列番号６３４～６３６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６３４～６３６の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または、配列番号６３７～６３９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６３７～６３９の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、（ｅ）配列番号６４０～６４２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４０～６４２の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または、配列番号６４３～６４５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４３～６４５の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、（ｆ）配列番号６４６～６４８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４６～６４８の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または、配列番号６４９～６５１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４９～６５１の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、（ｇ）配列番号６５２～６５４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６５２～６５４の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または、配列番号６５５～６５７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６５５～６５７の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン。
本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、（ａ）～（ｇ）のうちの１つを含む：（ａ）配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３１、３２、３４、３５、５０、５３、５４、５５、５８、９７、９８、１０１、１０３、１０５、および１０６からなる群から選択される配列番号１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２５、２６、２９、３２、３３、３４、５１、５４、８９、９０、９３、９４、９５、および９６からなる群から選択される配列番号２の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、（ｂ）配列番号１１９と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３２、５０、５２、５３、５７、５８、５９、６０、６２、６４、６５、９７、９８、９９、１００、１０２、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号１１９の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または配列番号１２０と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２９、３２、３４、９１、９２、９３、９４および９６からなる群から選択される配列番号１２０の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、（ｃ）配列番号２３６と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３１、３３、３４、３５、３６、３７、５４、５５、５６、５８、６０、９８、１００、１０２、１０６、１０８、および１１０からなる群から選択される配列番号２３６の１つ以上の位置にあるヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または配列番号２３７と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２５、２９、３２、３３、４９、５０、９０、９１、９３、および９５からなる群から選択される配列番号２３７の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、（ｄ）配列番号３３５と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、３２、３３、３４、５０、９８、１０１、１０２、１０３、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号３３５の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または配列番号３３６と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２７、２９、３２、３４、５２、５３、８９、９０、９１、９２、９３、９４、および９６からなる群から選択される配列番号３３６の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、（ｅ）配列番号４０１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、１０１、１０３、１０４、１０８、および１０９からなる群から選択される配列番号４０１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または配列番号４０２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号３０および３１からなる群から選択される配列番号４０２の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、（ｆ）配列番号４７０と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２４、２７、２９、３２、３４、３５、５０、５１、５３、５４、５６、５８、５９、６０、６３、９８、１０１、１０３、１０５、１０６、および１０７からなる群から選択される配列番号４７０の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または配列番号４７１と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２９、３２、３３、３４、５０、５１、５３、５５、８９、９２、９４、９６および９７からなる群から選択される配列番号４７１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、（ｇ）配列番号５３７と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２６、２９、３１、３２、５３、５４、５７、５８、５９、６５、６７、６８、１０３、１０４、および１０６からなる群から選択される配列番号５３７の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または配列番号５３８と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２８、３４、５３、９３、９４、および９８からなる群から選択される配列番号５３８の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン。
本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、（ａ）～（ｇ）のうちの１つを含む：（ａ）配列番号２、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５９、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６９、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、もしくは配列番号１１８の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号１、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３４、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５２、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、もしくは配列番号９８の重鎖可変ドメインであって、第１の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメイン、および配列番号１の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１７、１９、２１、２２、２４～２６、２９～３１、３４、４３、４４、４７、４９、５１、５２、および８１～９８のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号１の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号５５、５６、５９、６２～６６、６９、７２、７３、７６～７９、および９９～１１８のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、（ｂ）配列番号１２０、配列番号１６３、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、もしくは配列番号２３５の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号１１９、配列番号１２７、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２１、もしくは配列番号２２３の重鎖可変ドメインであって、第１の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号１２０の軽鎖可変ドメイン、および配列番号１１９の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号１２０の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１２７、１３０、１３１、１３３、１３４、１３８～１４１、１４３、１４５、１４６、１４８～１５１、１５３、１５５、１５６、１８５～２１４、２１６～２１８、２２０、２２１、および２２３のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号１１９の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１６３、１６６、１６８、１７８～１８１、１８３、および２２６～２３５のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、（ｃ）配列番号２３７、配列番号２８３、配列番号２８７、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０４、配列番号３０６、もしくは配列番号３３４の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号２３６、配列番号２３９、配列番号２４１、配列番号２４３、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５６、配列番号２５８、配列番号２６６、配列番号２６８、配列番号２７０、配列番号２７４、配列番号２７６、配列番号２７８、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、配列番号３２３、配列番号３２４、配列番号３２５、配列番号３２６、配列番号３２７、配列番号３２８、配列番号３３０、配列番号３３１、もしくは配列番号３３２の重鎖可変ドメインであって、第１の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号２３７の軽鎖可変ドメイン、および配列番号２３６の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号２３７の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号２３９、２４１、２４３、２４５～２５０、２５２～２５４、２５６、２５８、２６６、２６８、２７０、２７４、２７６、２７８、３０８～３２８、および３３０～３３２のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号２３６の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号２８３、２８７、２９０～２９３、３０１、３０２、３０４、３０６、および３３４のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、（ｄ）配列番号３３６、配列番号３７７、配列番号３７９、配列番号３８２、配列番号３８４、配列番号３８７、配列番号３８８、配列番号３９２、配列番号３９３、配列番号３９４、配列番号３９５、配列番号３９６、配列番号３９７、もしくは配列番号３９９の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号３３５、配列番号３４１、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３６８、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、もしくは配列番号３７５の重鎖可変ドメインであって、第１の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号３３６の軽鎖可変ドメイン、および配列番号３３５の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号３３６の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号３４１、３４６～３５０、３６８、および３７１～３７５のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号３３５の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号３７７、３７９、３８２、３８４、３８７、３８８、３９２～３９７、および３９９のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、（ｅ）配列番号４０２、配列番号４５０、もしくは配列番号４５１の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号４０１、配列番号４０４、配列番号４３４、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４４１、もしくは配列番号４４２の重鎖可変ドメインであって、第１の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号４０２の軽鎖可変ドメイン、および配列番号４０１の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号４０２の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４０４、４３４、４３６、４３７、４４１、および４４２のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または
（ｉｉｉ）配列番号４０１の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４５０または４５１のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、ならびに／あるいは（ｆ）配列番号４７１、配列番号５１５、配列番号５１８、配列番号５１９、配列番号５２０、配列番号５２１、配列番号５２２、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３１、配列番号５３３、配列番号５３５、もしくは配列番号５３６の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号４７０、配列番号４７３、配列番号４７６、配列番号４７８、配列番号４８１、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９１、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９８、配列番号５０３、配列番号５０６、配列番号５０８、配列番号５１０、配列番号５１１、もしくは配列番号５１２の重鎖可変ドメインであって、第１の抗原結合ドメインは（ｉ）配列番号４７１の軽鎖可変ドメイン、および配列番号４７０の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号４７１の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４７３、４７６、４７８、４８１、４８３～４８６、４８８、４８９、４９１、４９３～４９５、４９８、５０３、５０６、５０８、および５１０～５１２のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号４７０の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号５１５、５１８～５２２、５２４、５２６、５２８、５３１、５３３、５３５、および５３６のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、ならびに（ｇ）配列番号５３８、配列番号５８１、配列番号５８７、配列番号５９１、配列番号５９９、配列番号６００、もしくは配列番号６０４の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４２、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５６４、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５７２、配列番号５７３、もしくは配列番号５７５の重鎖可変ドメインであって、第１の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号５３８の軽鎖可変ドメイン、および配列番号５３７の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号５３８の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号５３９、５４２、５４４、５４５、５５２、５５３、５５６～５５８、５６４、５６６、５６７、５７２、５７３、および５７５のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号５３７の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号５８１、５８７、５９１、５９９、６００、および６０４のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン。
本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の増加、および／または同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の増加を提供する。
本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加を提供する。
本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３のレベルの低減が小さいか、または標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３のレベルの検出可能な低減をもたらさない。
本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、標的哺乳動物細胞はがん細胞である。本明細書に記載の医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞に対して細胞毒性または細胞増殖抑制性である。
本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣは、非ヒト霊長類ＤＬＬ３およびヒトＤＬＬ３と交差反応性であるか、または非ヒト霊長類ＤＬＬ３、ヒトＤＬＬ３、ならびにラットＤＬＬ３およびマウスＤＬＬ３の一方もしくは両方と交差反応性である。
本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣは、単一のポリペプチドを含む。本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、およびｓｃＦｖからなる群から選択される。本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣは、２つ以上のポリペプチドを含む。本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣは、抗体である。
本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣのインビボにおける半減期は、対照ＡＢＰＣのインビボにおける半減期と比較して減少している。
本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣは、第２の抗原結合ドメインを含む。
本明細書ではまた、（ａ）約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離速度が、約７．０～約８．０のｐＨでの解離速度よりも速いか、または（ｂ）約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、約７．０～約８．０のｐＨでのＫＤよりも大きい、標的哺乳動物細胞の表面に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合できる第１の抗原結合ドメインを含む、抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）も提供される。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞によるＡＢＰＣの内在化後に標的哺乳動物細胞において分解される。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣは、コンジュゲートした毒素、放射性同位体、薬物、または低分子を含む。
本明細書ではまた、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合できる第１の抗原結合ドメインと、コンジュゲートした毒素、放射性同位体、薬物、または小分子とを含む、抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）も提供され、（ａ）約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離速度は、約７．０～約８．０のｐＨでの解離速度よりも速いか、または約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、約７．０～約８．０のｐＨでのＫＤよりも大きく、かつ（ｂ）組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の増加、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の増加、および同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加のうちの１つ以上を提供する。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、（ａ）～（ｇ）のうちの１つを含む：（ａ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの重鎖可変ドメインであって、ロバルピツズマブの重鎖可変ドメインが、配列番号１を含む、重鎖可変ドメイン、および／またはヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインであって、ロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインが、配列番号２を含む、軽鎖可変ドメイン、（ｂ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．４の重鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．４の重鎖可変ドメインが、配列番号１１９を含む、重鎖可変ドメイン、および／またはヒスチジンで置換された１つ以上アミノ酸を有するＳＣ１６．４の軽鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．４の軽鎖可変ドメインが、配列番号１２０を含む、軽鎖可変ドメイン、（ｃ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．１３の重鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．１３の重鎖可変ドメインが、配列番号２３６を含む、重鎖可変ドメイン、および／またはヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．１３の軽鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．１３の軽鎖可変ドメインが、配列番号２３７を含む、軽鎖可変ドメイン、（ｄ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．１５の重鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．１５の重鎖可変ドメインが、配列番号３３５を含む、重鎖可変ドメイン、および／またはヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．１５の軽鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．１５の軽鎖可変ドメインが、配列番号３３６を含む、軽鎖可変ドメイン、（ｅ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．２５の重鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．２５の重鎖可変ドメインが、配列番号４０１を含む、重鎖可変ドメイン、および／またはヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．２５の軽鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．２５の軽鎖可変ドメインが、配列番号４０２を含む、軽鎖可変ドメイン、（ｆ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．３４の重鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．３４の重鎖可変ドメインが、配列番号４７０を含む、重鎖可変ドメイン、および／またはヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．３４の軽鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．３４の軽鎖可変ドメインが、配列番号４７１を含む、軽鎖可変ドメイン、（ｇ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．６７の重鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．６７の重鎖可変ドメインが、配列番号５３７を含む、重鎖可変ドメイン、および／またはヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．６７の軽鎖可変ドメインであって、ＳＣ１６．６７の軽鎖可変ドメインが、配列番号５３８を含む、軽鎖可変ドメイン。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１のＤＬＬ３結合ドメインは、（ａ）～（ｇ）のうちの１つを含む：（ａ）配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号３～５の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または、配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６～８の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、（ｂ）配列番号６２２～６２４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６２２～６２４の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または、配列番号６２５～６２７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６２５～６２７の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、（ｃ）配列番号６２８～６３０のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６２８～６３０の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または、配列番号６３１～６３３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６３１～６３３の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、（ｄ）配列番号６３４～６３６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６３４～６３６の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または、配列番号６３７～６３９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６３７～６３９の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、（ｅ）配列番号６４０～６４２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４０～６４２の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または、配列番号６４３～６４５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４３～６４５の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、（ｆ）配列番号６４６～６４８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４６～６４８の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または、配列番号６４９～６５１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４９～６５１の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、（ｇ）配列番号６５２～６５４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６５２～６５４の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または、配列番号６５５～６５７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６５５～６５７の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、（ａ）～（ｇ）のうちの１つを含む：（ａ）配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３１、３２、３４、３５、５０、５３、５４、５５、５８、９７、９８、１０１、１０３、１０５、および１０６からなる群から選択される配列番号１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２５、２６、２９、３２、３３、３４、５１、５４、８９、９０、９３、９４、９５、および９６からなる群から選択される配列番号２の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、（ｂ）配列番号１１９と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３２、５０、５２、５３、５７、５８、５９、６０、６２、６４、６５、９７、９８、９９、１００、１０２、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号１１９の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または配列番号１２０と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２９、３２、３４、９１、９２、９３、９４および９６からなる群から選択される配列番号１２０の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、（ｃ）配列番号２３６と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３１、３３、３４、３５、３６、３７、５４、５５、５６、５８、６０、９８、１００、１０２、１０６、１０８、および１１０からなる群から選択される配列番号２３６の１つ以上の位置にあるヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または配列番号２３７と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２５、２９、３２、３３、４９、５０、９０、９１、９３、および９５からなる群から選択される配列番号２３７の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、（ｄ）配列番号３３５と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、３２、３３、３４、５０、９８、１０１、１０２、１０３、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号３３５の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または配列番号３３６と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２７、２９、３２、３４、５２、５３、８９、９０、９１、９２、９３、９４、および９６からなる群から選択される配列番号３３６の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、（ｅ）配列番号４０１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、１０１、１０３、１０４、１０８、および１０９からなる群から選択される配列番号４０１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または配列番号４０２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号３０および３１からなる群から選択される配列番号４０２の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、（ｆ）配列番号４７０と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２４、２７、２９、３２、３４、３５、５０、５１、５３、５４、５６、５８、５９、６０、６３、９８、１０１、１０３、１０５、１０６、および１０７からなる群から選択される配列番号４７０の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または配列番号４７１と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２９、３２、３３、３４、５０、５１、５３、５５、８９、９２、９４、９６および９７からなる群から選択される配列番号４７１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、（ｇ）配列番号５３７と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２６、２９、３１、３２、５３、５４、５７、５８、５９、６５、６７、６８、１０３、１０４、および１０６からなる群から選択される配列番号５３７の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または配列番号５３８と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２８、３４、５３、９３、９４、および９８からなる群から選択される配列番号５３８の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、（ａ）～（ｇ）のうちの１つを含む：（ａ）配列番号２、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５９、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６９、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、もしくは配列番号１１８の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号１、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３４、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５２、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、もしくは配列番号９８の重鎖可変ドメインであって、第１の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメイン、および配列番号１の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１７、１９、２１、２２、２４～２６、２９～３１、３４、４３、４４、４７、４９、５１、５２、および８１～９８のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号１の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号５５、５６、５９、６２～６６、６９、７２、７３、７６～７９、および９９～１１８のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、（ｂ）配列番号１２０、配列番号１６３、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、もしくは配列番号２３５の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号１１９、配列番号１２７、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２１、もしくは配列番号２２３の重鎖可変ドメインであって、第１の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号１２０の軽鎖可変ドメイン、および配列番号１１９の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号１２０の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１２７、１３０、１３１、１３３、１３４、１３８～１４１、１４３、１４５、１４６、１４８～１５１、１５３、１５５、１５６、１８５～２１４、２１６～２１８、２２０、２２１、および２２３のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号１１９の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１６３、１６６、１６８、１７８～１８１、１８３、および２２６～２３５のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、（ｃ）配列番号２３７、配列番号２８３、配列番号２８７、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０４、配列番号３０６、もしくは配列番号３３４の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号２３６、配列番号２３９、配列番号２４１、配列番号２４３、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５６、配列番号２５８、配列番号２６６、配列番号２６８、配列番号２７０、配列番号２７４、配列番号２７６、配列番号２７８、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、配列番号３２３、配列番号３２４、配列番号３２５、配列番号３２６、配列番号３２７、配列番号３２８、配列番号３３０、配列番号３３１、もしくは配列番号３３２の重鎖可変ドメインであって、第１の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号２３７の軽鎖可変ドメイン、および配列番号２３６の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号２３７の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号２３９、２４１、２４３、２４５～２５０、２５２～２５４、２５６、２５８、２６６、２６８、２７０、２７４、２７６、２７８、３０８～３２８、および３３０～３３２のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号２３６の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号２８３、２８７、２９０～２９３、３０１、３０２、３０４、３０６、および３３４のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、（ｄ）配列番号３３６、配列番号３７７、配列番号３７９、配列番号３８２、配列番号３８４、配列番号３８７、配列番号３８８、配列番号３９２、配列番号３９３、配列番号３９４、配列番号３９５、配列番号３９６、配列番号３９７、もしくは配列番号３９９の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号３３５、配列番号３４１、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３６８、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、もしくは配列番号３７５の重鎖可変ドメインであって、第１の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号３３６の軽鎖可変ドメイン、および配列番号３３５の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号３３６の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号３４１、３４６～３５０、３６８、および３７１～３７５のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号３３５の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号３７７、３７９、３８２、３８４、３８７、３８８、３９２～３９７、および３９９のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、（ｅ）配列番号４０２、配列番号４５０、もしくは配列番号４５１の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号４０１、配列番号４０４、配列番号４３４、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４４１、もしくは配列番号４４２の重鎖可変ドメインであって、第１の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号４０２の軽鎖可変ドメイン、および配列番号４０１の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号４０２の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４０４、４３４、４３６、４３７、４４１、および４４２のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号４０１の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４５０または４５１のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、ならびに／あるいは（ｆ）配列番号４７１、配列番号５１５、配列番号５１８、配列番号５１９、配列番号５２０、配列番号５２１、配列番号５２２、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３１、配列番号５３３、配列番号５３５、もしくは配列番号５３６の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号４７０、配列番号４７３、配列番号４７６、配列番号４７８、配列番号４８１、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９１、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９８、配列番号５０３、配列番号５０６、配列番号５０８、配列番号５１０、配列番号５１１、もしくは配列番号５１２の重鎖可変ドメインであって、第１の抗原結合ドメインは（ｉ）配列番号４７１の軽鎖可変ドメイン、および配列番号４７０の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号４７１の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４７３、４７６、４７８、４８１、４８３～４８６、４８８、４８９、４９１、４９３～４９５、４９８、５０３、５０６、５０８、および５１０～５１２のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号４７０の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号５１５、５１８～５２２、５２４、５２６、５２８、５３１、５３３、５３５、および５３６のうちの１つではない軽鎖可変ドメイン、を含まないを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、（ｇ）配列番号５３８、配列番号５８１、配列番号５８７、配列番号５９１、配列番号５９９、配列番号６００、もしくは配列番号６０４の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４２、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５６４、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５７２、配列番号５７３、もしくは配列番号５７５の重鎖可変ドメインであって、第１の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号５３８の軽鎖可変ドメイン、および配列番号５３７の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号５３８の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号５３９、５４２、５４４、５４５、５５２、５５３、５５６～５５８、５６４、５６６、５６７、５７２、５７３、および５７５のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号５３７の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号５８１、５８７、５９１、５９９、６００、および６０４のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の増加、および／または同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の増加を提供する。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加を提供する。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３のレベルの低減が少ないか、または標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３のレベルの検出可能な低減をもたらさない。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、標的哺乳動物細胞は、がん細胞である。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞に対して細胞毒性または細胞増殖抑制性である。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣは、非ヒト霊長類ＤＬＬ３およびヒトＤＬＬ３と交差反応性であるか、または非ヒト霊長類ＤＬＬ３、ヒトＤＬＬ３、ならびにラットＤＬＬ３およびマウスＤＬＬ３の一方もしくは両方と交差反応性である。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣは、単一のポリペプチドを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、およびｓｃＦｖからなる群から選択される。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣは、２つ以上のポリペプチドを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣは、抗体である。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣのインビボにおける半減期は、対照ＡＢＰＣのインビボにおける半減期と比較して減少している。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣは、第２の抗原結合ドメインを含む。
本明細書ではまた、本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれか、または本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかの医薬組成物の少なくとも１つの用量を含むキットも、提供される。
本明細書ではまた、ＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープを表面に提示するがん細胞の集団を有することを特徴とするがんを治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれか１つまたは本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれか１つを、がん細胞の集団を有することを特徴とするがんを有すると特定される対象に投与することを含む、方法も提供される。
本明細書ではまた、対象の腫瘍の体積を低減させる方法も提供され、腫瘍は、ＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープを表面に提示するがん細胞の集団を有することを特徴とし、本方法は、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物のいずれかまたは本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれか１つを、がん細胞の集団を有することを特徴とするがんを有すると特定された対象に投与することを含む。
本明細書ではまた、対象のがん細胞において細胞死を誘導する方法も提供され、がん細胞は、その表面に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープを有し、本方法は、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物のいずれかまたは本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれか１つを、がん細胞の集団を有することを特徴とするがんを有すると特定される対象に投与することを含む。
本明細書ではまた、がんを有する対象において転移を発症するリスクを減少させるか、またはさらなる転移を発症するリスクを減少させる方法も提供され、がんは、ＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープを表面に提示するがん細胞の集団を有することを特徴とし、本方法は、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれか１つ、または本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれか１つを、がん細胞の集団を有することを特徴とするがんを有すると特定される対象に投与することを含む。
本明細書で使用される場合、「抗原結合タンパク質構築物」という用語は、（ｉ）少なくとも１つの抗原結合ドメインを含む単一のポリペプチド、または（ｉｉ）共に少なくとも１つの抗原結合ドメインを形成する２つ以上のポリペプチド（例えば、同じまたは異なるポリペプチド）の複合体である。抗原結合タンパク質構築物の非限定的な例および態様は、本明細書に記載されている。抗原結合タンパク質構築物のさらなる例および態様は、当該技術分野で既知である。
「多重特異性抗原結合タンパク質構築物」は、２つ以上の異なるエピトープに集合的に特異的に結合する２つ以上の異なる抗原結合ドメインを含む抗原結合タンパク質構築物である。２つ以上の異なるエピトープは、同じ抗原上（例えば、細胞の表面上に存在する単一のポリペプチド）または異なる抗原上（例えば、同じ細胞の表面上に存在するまたは異なる細胞の表面上に存在する異なるタンパク質）のエピトープであってもよい。いくつかの態様において、抗原は、細胞の表面上に存在する。いくつかの態様において、多重特異性抗原結合タンパク質構築物は、２つの異なるエピトープに結合する（すなわち、「二重特異性抗原結合タンパク質構築物」）。いくつかの態様において、多重特異性抗原結合タンパク質構築物は、３つの異なるエピトープに結合する（すなわち、「三重特異性抗原結合タンパク質構築物」）。いくつかの態様において、多重特異性抗原結合タンパク質構築物は、４つの異なるエピトープに結合する（すなわち、「四重特異性抗原結合タンパク質構築物」）。いくつかの態様において、多重特異性抗原結合タンパク質構築物は、５つの異なるエピトープに結合する（すなわち、「五重特異性抗原結合タンパク質構築物」）。各結合特異性は、任意の好適な価数で存在してもよい。多重特異性抗原結合タンパク質構築物の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
「抗原結合ドメイン」は、１つ以上の異なる抗原（複数可）に特異的に結合できる１つ以上のタンパク質ドメイン（複数可）（例えば、単一のポリペプチドからのアミノ酸から形成されるか、または２つ以上のポリペプチド（例えば、同じまたは異なるポリペプチド）からのアミノ酸から形成される）である。いくつかの実施例では、抗原結合ドメインは、天然に存在する抗体と同様の特異性および親和性で、抗原またはエピトープに結合できる。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、抗体またはその断片であり得る。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、代替骨格を含むことができる。抗原結合ドメインの非限定的な例は、本明細書に記載されている。抗原結合ドメインのさらなる例は、当該技術分野において既知である。いくつかの実施例では、抗原結合ドメインは、単一抗原に結合できる。
「抗体」という用語は、最も広い意味で本明細書で使用され、抗原またはエピトープに特異的に結合する１つ以上の抗原結合ドメインを含む特定の種類の免疫グロブリン分子を含む。抗体としては、例えば、完全抗体（例えば、完全免疫グロブリン、例えば、ヒトＩｇＧ（例えば、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３、ヒトＩｇＧ４））、抗体断片、および多重特異性抗体が具体的に挙げられる。抗原結合ドメインの一例は、ＶＨ－ＶＬ二量体によって形成される抗原結合ドメインである。抗体のさらなる例は、本明細書に記載されている。抗体のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
「エンドソーム／リソソーム経路」という語句は、哺乳動物細胞の細胞質におけるエンドソーム（初期エンドソーム、多胞体、後期エンドソーム、およびリソソーム）のネットワークを指し、ここでは、細胞媒介性内在化プロセス、例えば、ピノサイトーシス、マイクロピノサイトーシス、受容体媒介性エンドサイトーシス、および／または食作用を介して内在化された分子が選別される。
エンドソーム／リソソーム経路におけるエンドソームが精製または単離されると、標的タンパク質（例えば、本明細書に記載の抗原結合タンパク質構築物）についてのアッセイは、当該技術分野で既知の方法（ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、免疫蛍光、および免疫沈降、続いてタンパク質濃度についてのアッセイ）を使用して実施することができ、エンドソームにおける標的タンパク質の濃度または相対レベルを決定するために使用することができる。あるいは、エンドソーム／リソソーム経路におけるエンドソームは、エンドソーム内に存在する特徴的なタンパク質（例えば、初期エンドソームについてのＥＥＡ１）に特異的に結合する検出可能な標識抗体（例えば、蛍光体標識抗体、色素標識抗体、またはＧＦＰ標識抗体、例えば、ＣｅｌｌＬｉｇｈｔ（商標）初期エンドソームＧＦＰ）および目的のタンパク質（例えば、抗原結合タンパク質構築物）に特異的に結合する蛍光体標識抗体）を使用して、免疫蛍光顕微鏡法を使用してイメージングすることができ、かつエンドソームにおける標的タンパク質のレベルは、２つの異なる抗体の蛍光放出における重複の定量によって決定することができる。
「エンドリソソーム送達」という語句は、哺乳動物細胞（例えば、本明細書に記載の例示的な標的哺乳動物細胞のいずれか）におけるエンドソーム／リソソーム経路における抗原結合タンパク質構築物（例えば、本明細書に記載の抗原結合タンパク質構築物のいずれか）の特定の時点における経時的蓄積速度または総蓄積を指す。
細胞蛍光データからの対応する出発ＡＢＰＣと比較した場合の、ｐＨ特性改変されたＡＢＰＣ変異体のエンドリソソーム送達の増加を計算する例示的な方法は、変異体（ｖａｒｉａｎｔ）の平均蛍光強度から非結合性ＩｇＧ対照の平均蛍光強度を引いた比率を測定することであり、次にすべてを、変異体の対応する出発ＡＢＰＣの平均蛍光強度からＩｇＧ対照の平均蛍光強度を引いたもので割る。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのエンドリソソーム送達を測定するための例示的なアッセイには、ＡＢＰＣの蛍光色素による標識、続いて標識されたＡＢＰＣの細胞とのインキュベート、およびＡＢＰＣのエンドリソソーム送達の指標としての細胞蛍光の測定を伴うものが含まれる（例えば、Ｗｕｓｔｎｅｒ，Ｔｒａｆｆｉｃ７（６）：６９９－７１５，２００６に概略的に記載されている）。あるいは、酸性ｐＨで優先的に蛍光するが中性ｐＨではそうではないｐＨ感受性色素を使用して、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかを標識することができ、次いで、細胞およびＡＢＰＣの酸性エンドリソソーム区画への送達の指標として測定した細胞蛍光と共にインキュベートすることができる。
「集団」という用語は、名詞の前に使用されるとき、特定の名詞のうちの２つ以上を意味する。例えば、「がん細胞の集団」という語句は、「２つ以上のがん細胞」を意味する。がん細胞の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
「細胞に対する細胞増殖抑制性」という語句は、インビボまたはインビトロでの細胞（例えば、がん細胞）の増殖（細胞分裂）の直接的または間接的な減少を指す。薬剤が細胞に対して細胞増殖抑制性である場合、薬剤は、例えば、細胞（例えば、がん細胞）の細胞周期停止を直接的または間接的にもたらすことができる。いくつかの例では、細胞に対して細胞増殖抑制性である薬剤は、Ｓ相にある細胞の集団における細胞の数を（薬剤と接触する前にＳ相にある細胞の集団における細胞の数と比較して）低減させることができる。いくつかの例では、細胞に対して細胞増殖抑制性である薬剤は、（例えば、薬剤と接触する前のＳ相にある細胞の集団中の細胞の割合と比較して）Ｓ相の細胞の割合を少なくとも２０％、少なくとも４０％、少なくとも６０％、または少なくとも８０％低減させることができる。
「細胞に対する細胞毒性」という語句は、細胞（例えば、哺乳動物細胞、例えば、がん細胞）の死（例えば、壊死またはアポトーシス）への直接的または間接的な誘導を指す。
「親和性」とは、抗原結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原またはエピトープ）との間の非共有相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「親和性」は、抗原結合ドメインのメンバーと抗原またはエピトープとの間の１：１の相互作用を反映する、固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、解離平衡定数（ＫＤ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載のものを含む当該技術分野で既知の一般的な方法によって測定することができる。親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標））またはバイオレイヤー干渉法（例えば、ＦＯＲＴＥＢＩＯ（登録商標））を使用して決定することができる。抗原結合ドメインおよびその対応する抗原またはエピトープに対する親和性を決定するためのさらなる方法は、当該技術分野で既知である。
「エピトープ」という用語は、以下の間の一連の物理的相互作用を通じて、抗原結合ドメインによって特異的に結合される抗原の一部を意味する：（ｉ）抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインの部分上のすべての単量体（例えば、個々のアミノ酸残基、糖側鎖、および翻訳後修飾アミノ酸残基）、および（ｉｉ）抗原結合ドメインに特異的に結合する抗原の部分上のすべての単量体（例えば、個々のアミノ酸残基、糖側鎖、翻訳後修飾アミノ酸残基）。エピトープは、例えば、表面アクセス可能なアミノ酸残基、糖側鎖、リン酸化アミノ酸残基、メチル化アミノ酸残基、および／またはアセチル化アミノ酸残基からなり得、特異的な３次元構造特性、ならびに特異的な電荷特性を有し得る。立体配座エピトープおよび非立体配座エピトープは、変性溶媒の存在下で、前者への結合は失われ得るが、後者への結合は失われないという点で区別される。いくつかの実施形態では、エピトープは、少なくとも約３～６個のアミノ酸、または約１０～１５個のアミノ酸の直鎖アミノ酸配列によって定義される。いくつかの実施形態では、エピトープは、全長タンパク質の一部、または３次元構造（例えば、タンパク質フォールディング）によって定義されるその一部を指す。いくつかの実施形態では、エピトープは、タンパク質フォールディングを介して一緒になる不連続なアミノ酸配列によって定義される。いくつかの実施形態では、エピトープは、四次構造によって一緒になる不連続なアミノ酸配列（例えば、２つの異なるポリペプチド鎖の相互作用によって形成される裂開）によって定義される。エピトープを定義する残基間のアミノ酸配列は、エピトープの３次元構造にとって重要ではない場合がある。立体配座エピトープは、抗原結合タンパク質構築物の結合を、直鎖状のエピトープが生成されるように抗原を変性させたバージョンと比較するアッセイを使用して、決定およびスクリーニングされ得る。エピトープは、結合に直接関与するアミノ酸残基、および結合に直接関与しない他のアミノ酸残基を含み得る。
抗原結合ドメインが特異的に結合するエピトープを特定するための方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、構造ベースの分析（例えば、Ｘ線結晶学、ＮＭＲ、および／または電子顕微鏡）（例えば、抗原および／または抗原－抗原結合ドメイン複合体）および／または変異導入ベースの分析（例えば、アラニンスキャニング変異導入、グリシンスキャニング変異導入、およびホモロジースキャニング変異導入）であり、変異体（ｍｕｔａｎｔ）は、結合パートナーとの結合アッセイで測定され、その多くは当該技術分野において既知である。
「パラトープ」という用語は、以下の間の一連の物理的相互作用を介して、抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインの一部を意味する：（ｉ）抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインの部分におけるすべての単量体（例えば、個々のアミノ酸残基、糖側鎖、翻訳後修飾アミノ酸残基）、および（ｉｉ）抗原結合ドメインに特異的に結合する抗原の部分におけるすべての単量体（例えば、個々のアミノ酸残基、糖側鎖、翻訳後修飾アミノ酸残基）。パラトープは、例えば表面アクセス可能なアミノ酸残基からなり得、特異的な３次元構造特徴、ならびに特異的な電荷特性を有し得る。いくつかの実施形態では、パラトープは、全長抗原結合ドメインの一部、または３次元構造（例えば、タンパク質フォールディング）によって定義される、その一部を指す。いくつかの実施形態では、パラトープは、タンパク質フォールディングを介して一緒になる不連続アミノ酸配列によって定義される。いくつかの実施形態では、エピトープは、四次構造によって一緒になる不連続なアミノ酸配列（例えば、２つの異なるポリペプチド鎖の相互作用によって形成される裂開）によって定義される。パラトープを定義する残基間のアミノ酸配列は、パラトープの３次元構造にとって重要ではない場合がある。パラトープは、結合に直接関与するアミノ酸残基、および結合に直接関与しない他のアミノ酸残基を含み得る。
抗原結合ドメインが特異的に結合するパラトープを特定するための方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、構造ベースの分析（例えば、Ｘ線結晶学、ＮＭＲ、および／または電子顕微鏡）（例えば、抗原結合ドメイン、および／または抗原結合ドメイン－抗原複合体）、および／または変異導入ベースの分析（例えば、アラニンスキャニング変異導入、グリシンスキャニング変異導入、およびホモロジースキャニング変異導入）であり、変異体は、結合パートナーとの結合アッセイで測定され、これらの多くは当該技術分野で既知である。
「哺乳動物細胞の表面上に存在する」という語句は、（１）哺乳動物細胞の形質膜に物理的に結合されるか、または少なくとも部分的に埋め込まれる抗原（例えば、膜貫通タンパク質、末梢膜タンパク質、脂質アンカータンパク質（例えば、ＧＰＩアンカー）、Ｎ－ミリストリル化タンパク質、またはＳ－パルミトイル化タンパク質）、または（２）同種受容体が哺乳動物細胞の形質膜に物理的に結合される、同種受容体に安定的に結合される抗原（例えば、同種受容体に結合されるリガンド、同種受容体が形質膜に物理的に結合される）を意味する。哺乳動物細胞の表面上の抗原の存在を決定するための非限定的な方法としては、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、免疫組織化学、細胞分画アッセイおよびウェスタンブロットが挙げられる。
「対照ＡＢＰＣ」または「対照抗原結合タンパク質構築物」という語句は、（ｉ）哺乳動物細胞（例えば標的哺乳動物細胞）の表面上に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合できるＡＢＰＣであって、以下：（ａ）約４．０～約６．５のｐＨ（例えば、本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲）での第１の抗原結合ドメインの解離速度が、３倍以下（例えば、２．８倍以下、２．６倍以下、２．５倍以下、２．４倍以下、２．２倍以下、２．０倍以下、１．８倍以下、１．６倍以下、１．５倍以下、１．４倍以下、１．２倍以下、１．０倍以下、０．８倍以下、０．６倍以下、０．５倍以下、０．４倍以下、０．３倍以下、０．２倍以下または０．１倍以下）で、約７．０～約８．０のｐＨ（例えば、本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲）での解離速度よりも速いか、または（ｂ）約４．０～約６．５のｐＨ（例えば、本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲）での第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、３倍以下（例えば、２．８倍以下、２．６倍以下、２．５倍以下、２．４倍以下、２．２倍以下、２．０倍以下、１．８倍以下、１．６倍以下、１．５倍以下、１．４倍以下、１．２倍以下、１．０倍以下、０．８倍以下、０．６倍以下、０．５倍以下、０．４倍以下、０．３倍以下、０．２倍以下または０．１倍以下）で、約７．０～約８．０のｐＨでのＫＤよりも大きい、のうちの１つもしくは両方が真であるＡＢＰＣ、および／または（ｉｉ）ロバルピツズマブ、ＳＣ１６．４、ＳＣ１６．１３、ＳＣ１６．１５、ＳＣ１６．２５、ＳＣ１６．３４、もしくはＳＣ１６．６７、を意味する。
「細胞外空間」という用語は、哺乳動物細胞の形質膜の外部の液体を意味する。哺乳動物細胞がインビトロである場合、細胞外空間は、液体培養培地であり得る。哺乳動物細胞がインビボである場合、細胞外空間は、例えば、血漿、血清、血液、間質液、またはリンパであり得る。
「エンドリソソーム空間」という用語は、哺乳動物細胞におけるエンドソーム／リソソーム経路を構成する小胞および細胞器官によって封入される流体を意味する。
「低減したレベル」または「低下したレベル」という語句は、参照レベルまたは値と比較した場合の、少なくとも１％（例えば、少なくとも２％、少なくとも４％、少なくとも６％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１４％、少なくとも１６％、少なくとも１８％、少なくとも２０％、少なくとも２２％、少なくとも２４％、少なくとも２６％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％）の低減または低下であり得る。
「細胞殺傷力」という用語は、経時的または関連する時点で速度として測定される、哺乳動物細胞（例えば、がん細胞）のアポトーシスおよび／または壊死を直接的または間接的に誘導する薬剤（例えば、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれか）の能力を指す。細胞の細胞殺傷力を決定するための方法は、当該技術分野で既知である（例えば、トリパンブルー染色、顕微鏡検査、蛍光補助細胞選別、およびアポトーシスのマーカー（例えば、アネキシンＶ）を検出するためのアッセイ）。非限定的な例では、細胞殺傷力は、例えば、薬剤の単一濃度での細胞殺傷、薬剤のＩＣ５０（すなわち、最大細胞殺傷力の半分が達成される薬剤の濃度）、または哺乳動物細胞に対する薬剤の解離定数ＫＤの比率をそのＩＣ５０で割ったものによって測定することができる。いくつかの非限定的な例では、本明細書に記載のＩＣ５０および／またはＫＤ比は、対照ＡＢＰＣ（本明細書に定義されるような）のものと比較され、任意選択で、本明細書に記載のＡＢＰＣが、対照ＡＢＰＣと比較した場合の、より高い細胞殺傷力を有することを示す。
「毒素の遊離」という用語は、哺乳動物細胞（例えば、非がん性哺乳動物細胞またはがん細胞）が、毒素にコンジュゲートされた本明細書に記載のＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載のＡＢＰＣまたは対照ＡＢＰＣのうちのいずれか）のうちのいずれかを（例えば、ピノサイトーシスおよび／または受容体媒介性エンドサイトーシスを介して）内在化し、その後、経時的または特定の時点で速度として測定された、ＡＢＰＣにコンジュゲートされた毒素を放出する能力を指す。毒素の遊離は、様々な異なる例示的なアッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡ、免疫蛍光、細胞死滅アッセイ、細胞周期停止アッセイ、ＤＮＡ損傷アッセイ、質量分析、ＨＰＬＣ、および／または同位体標識毒素を使用して評価することができる。
「標的細胞」または「標的哺乳動物細胞」または「哺乳動物標的細胞」という語句は、その表面に少なくとも１つのＤＬＬ３が存在する哺乳動物細胞を意味する。いくつかの例では、哺乳動物標的細胞は、がん細胞とすることができる。標的哺乳動物細胞のいくつかの実施形態では、標的哺乳動物細胞の原形質膜上に、合計で、約１～約１０，０００，０００、約１～約９，０００，０００、約１～約８，０００，０００、約１～約７，０００，０００、約１～約６，０００，０００、約１～約５，０００，０００、約１～約４，０００，０００、約１～約３，０００，０００、約１～約２，０００，０００、約１～約１，０００，０００、約１～約８００，０００、約１～約６００，０００、約１～約４００，０００、約１～約２００，０００、約１～約１００，０００、約１～約８０，０００、約１～約８０，０００、約１～約７５，０００、約１～約７０，０００、約１～約６５，０００、約１～約６０，０００、約１～約５５，０００、約１～約５０，０００、約１～約４５，０００、約１～約４０，０００、約１～約３５，０００、約１～約３０，０００、約１～約２５，０００、約１～約２０，０００、約１～約１５，０００、約１～約１０，０００、約１～約７，５００、約１～約５，０００、約１～約４，０００、約１～約３，０００、約１～約２，０００、約１～約１，０００、約１～約５００、約１～約１００、約１～約５０、約１～約１０、約１０～約１０，０００，０００、約１０～約９，０００，０００、約１０～約８，０００，０００、約１０～約７，０００，０００、約１０～約６，０００，０００、約１０～約５，０００，０００、約１０～約４，０００，０００、約１０～約３，０００，０００、約１０～約２，０００，０００、約１０～約１，０００，０００、約１０～約８００，０００、約１０～約６００，０００、約１０～約４００，０００、約１０～約２００，０００、約１０～約１００，０００、約１０～約８０，０００、約１０～約８０，０００、約１０～約７５，０００、約１０～約７０，０００、約１０～約６５，０００、約１０～約６０，０００、約１０～約５５，０００、約１０～約５０，０００、約１０～約４５，０００、約１０～約４０，０００、約１０～約３５，０００、約１０～約３０，０００、約１０～約２５，０００、約１０～約２０，０００、約１０～約１５，０００、約１０～約１０，０００、約１０～約７，５００、約１０～約５，０００、約１０～約４，０００、約１０～約３，０００、約１０～約２，０００、約１０～約１，０００、約１０～約５００、約１０～約１００、約１０～約５０、約５０～約１０，０００，０００、約５０～約９，０００，０００、約５０～約８，０００，０００、約５０～約７，０００，０００、約５０～約６，０００，０００、約５０～約５，０００，０００、約５０～約４，０００，０００、約５０～約３，０００，０００、約５０～約２，０００，０００、約５０～約１，０００，０００、約５０～約８００，０００、約５０～約６００，０００、約５０～約４００，０００、約５０～約２００，０００、約５０～約１００，０００、約５０～約８０，０００、約５０～約８０，０００、約５０～約７５，０００、約５０～約７０，０００、約５０～約６５，０００、約５０～約６０，０００、約５０～約５５，０００、約５０～約５０，０００、約５０～約４５，０００、約５０～約４０，０００、約５０～約３５，０００、約５０～約３０，０００、約５０～約２５，０００、約５０～約２０，０００、約５０～約１５，０００、約５０～約１０，０００、約５０～約７，５００、約５０～約５，０００、約５０～約４，０００、約５０～約３，０００、約５０～約２，０００、約５０～約１，０００、約５０～約５００、約５０～約１００、約１００～約１０，０００，０００、約１００～約９，０００，０００、約１００～約８，０００，０００、約１００～約７，０００，０００、約１００～約６，０００，０００、約１００～約５，０００，０００、約１００～約４，０００，０００、約１００～約３，０００，０００、約１００～約２，０００，０００、約１００～約１，０００，０００、約１００～約８００，０００、約１００～約６００，０００、約１００～約４００，０００、約１００～約２００，０００、約１００～約１００，０００、約１００～約８０，０００、約１００～約７５，０００、約１００～約７０，０００、約１００～約６５，０００、約１００～約６０，０００、約１００～約５５，０００、約１００～約５０，０００、約１００～約４５，０００、約１００～約４０，０００、約１００～約３５，０００、約１００～約３０，０００、約１００～約２５，０００、約１００～約２０，０００、約１００～約１５，０００、約１００～約１０，０００、約１００～約７，５００、約１００～約５，０００、約１００～約４，０００、約１００～約３．０００、約１００～約２，０００、約１００～約１，０００、約１００～約５００、約５００～約１０，０００，０００、約５００～約９，０００，０００、約５００～約８，０００，０００、約５００～約７，０００，０００、約５００～約６，０００，０００、約５００～約５，０００，０００、約５００～約４，０００，０００、約５００～約３，０００，０００、約５００～約２，０００，０００、約５００～約１，０００，０００、約５００～約８００，０００、約５００～約６００，０００、約５００～約４００，０００、約５００～約２００，０００、約５００～約１００，０００、約５００～約８０，０００、約５００～約７５，０００、約５００～約７０，０００、約５００～約６５，０００、約５００～約６０，０００、約５００～約５５，０００、約５００～約５０，０００、約５００～約４５，０００、約５００～約４０，０００、約５００～約３５，０００、約５００～約３０，０００、約５００～約２５，０００、約５００～約２０，０００、約５００～約１５，０００、約５００～約１０，０００、約５００～約７，５００、約５００～約５，０００、約５００～約４，０００、約５００～約３，０００、約５００～約２，０００、約５００～約１，０００、約１，０００～約１０，０００，０００、約１，０００～約９，０００，０００、約１，０００～約８，０００，０００、約１，０００～約７，０００，０００、約１，０００～約６，０００，０００、約１，０００～約５，０００，０００、約１，０００～約４，０００，０００、約１，０００～約３，０００，０００、約１，０００～約２，０００，０００、約１，０００～約１，０００，０００、約１，０００～約８００，０００、約１，０００～約６００，０００、約１，０００～約４００，０００、約１，０００～約２００，０００、約１，０００～約１００，０００、約１，０００～約８０，０００、約１，０００～約７５，０００、約１，０００～約７０，０００、約１，０００～約６５，０００、約１，０００～約６０，０００、約１，０００～約５５，０００、約１，０００～約５０，０００、約１，０００～約４５，０００、約１，０００～約４０，０００、約１，０００～約３５，０００、約１，０００～約３０，０００、約１，０００～約２５，０００、約１，０００～約２０，０００、約１，０００～約１５，０００、約１，０００～約１０，０００、約１，０００～約７，５００、約１，０００～約５，０００、約１，０００～約４，０００、約１，０００～約３，０００、約１，０００～約２，０００、約２，０００～約１０，０００，０００、約２，０００～約９，０００，０００、約２，０００～約８，０００，０００、約２，０００～約７，０００，０００、約２，０００～約６，０００，０００、約２，０００～約５，０００，０００、約２，０００～約４，０００，０００、約２，０００～約３，０００，０００、約２，０００～約２，０００，０００、約２，０００～約１，０００，０００、約２，０００～約８００，０００、約２，０００～約６００，０００、約２，０００～約４００，０００、約２，０００～約２００，０００、約２，０００～約１００，０００、約２，０００～約８０，０００、約２，０００～約７５，０００、約２，０００～約７０，０００、約２，０００～約６５，０００、約２，０００～約６０，０００、約２，０００～約５５，０００、約２，０００～約５０，０００、約２，０００～約４５，０００、約２，０００～約４０，０００、約２，０００～約３５，０００、約２，０００～約３０，０００、約２，０００～約２５，０００、約２，０００～約２０，０００、約２，０００～約１５，０００、約２，０００～約１０，０００、約２，０００～約７，５００、約２，０００～約５，０００、約２，０００～約４，０００、約２，０００～約３，０００、約３，０００～約１０，０００，０００、約３，０００～約９，０００，０００、約３，０００～約８，０００，０００、約３，０００～約７，０００，０００、約３，０００～約６，０００，０００、約３，０００～約５，０００，０００、約３，０００～約４，０００，０００、約３，０００～約３，０００，０００、約３，０００～約２，０００，０００、約３，０００～約１，０００，０００、約３，０００～約８００，０００、約３，０００～約６００，０００、約３，０００～約４００，０００、約３，０００～約２００，０００、約３，０００～約１００，０００、約３，０００～約８０，０００、約３，０００～約７５，０００、約３，０００～約７０，０００、約３，０００～約６５，０００、約３，０００～約６０，０００、約３，０００～約５５，０００、約３，０００～約５０，０００、約３，０００～約４５，０００、約３，０００～約４０，０００、約３，０００～約３５，０００、約３，０００～約３０，０００、約３，０００～約２５，０００、約３，０００～約２０，０００、約３，０００～約１５，０００、約３，０００～約１０，０００、約３，０００～約７，５００、約３，０００～約５，０００、約３，０００～約４，０００、約４，０００～約１０，０００，０００、約４，０００～約９，０００，０００、約４，０００～約８，０００，０００、約４，０００～約７，０００，０００、約４，０００～約６，０００，０００、約４，０００～約５，０００，０００、約４，０００～約４，０００，０００、約４，０００～約３，０００，０００、約４，０００～約２，０００，０００、約４，０００～約１，０００，０００、約４，０００～約８００，０００、約４，０００～約６００，０００、約４，０００～約４００，０００、約４，０００～約２００，０００、約４，０００～約１００，０００、約４，０００～約８０，０００、約４，０００～約７５，０００、約４，０００～約７０，０００、約４，０００～約６５，０００、約４，０００～約６０，０００、約４，０００～約５５，０００、約４，０００～約５０，０００、約４，０００～約４５，０００、約４，０００～約４０，０００、約４，０００～約３５，０００、約４，０００～約３０，０００、約４，０００～約２５，０００、約４，０００～約２０，０００、約４，０００～約１５，０００、約４，０００～約１０，０００、約４，０００～約７，５００、約４，０００～約５，０００、約５，０００～約１０，０００，０００、約５，０００～約９，０００，０００、約５，０００～約８，０００，０００、約５，０００～約７，０００，０００、約５，０００～約６，０００，０００、約５，０００～約５，０００，０００、約５，０００～約４，０００，０００、約５，０００～約３，０００，０００、約５，０００～約２，０００，０００、約５，０００～約１，０００，０００、約５，０００～約８００，０００、約５，０００～約６００，０００、約５，０００～約４００，０００、約５，０００～約２００，０００、約５，０００～約１００，０００、約５，０００～約８０，０００、約５，０００～約７５，０００、約５，０００～約７０，０００、約５，０００～約６５，０００、約５，０００～約６０，０００、約５，０００～約５５，０００、約５，０００～約５０，０００、約５
，０００～約４５，０００、約５，０００～約４０，０００、約５，０００～約３５，０００、約５，０００～約３０，０００、約５，０００～約２５，０００、約５，０００～約２０，０００、約５，０００～約１５，０００、約５，０００～約１０，０００、約５，０００～約７，５００、約７，５００～約１０，０００，０００、約７，５００～約９，０００，０００、約７，５００～約８，０００，０００、約７，５００～約７，０００，０００、約７，５００～約６，０００，０００、約７，５００～約５，０００，０００、約７，５００～約４，０００，０００、約７，５００～約３，０００，０００、約７，５００～約２，０００，０００、約７，５００～約１，０００，０００、約７，５００～約８００，０００、約７，５００～約６００，０００、約７，５００～約４００，０００、約７，５００～約２００，０００、約７，５００～約１００，０００、約７，５００～約８０，０００、約７，５００～約７５，０００、約７，５００～約７０，０００、約７，５００～約６５，０００、約７，５００～約６０，０００、約７，５００～約５５，０００、約７，５００～約５０，０００、約７，５００～約４５，０００、約７，５００～約４０，０００、約７，５００～約３５，０００、約７，５００～約３０，０００、約７，５００～約２５，０００、約７，５００～約２０，０００、約７，５００～約１５，０００、約７，５００～約１０，０００、約１０，０００～約１０，０００，０００、約１０，０００～約９，０００，０００、約１０，０００～約８，０００，０００、約１０，０００～約７，０００，０００、約１０，０００～約６，０００，０００、約１０，０００～約５，０００，０００、約１０，０００～約４，０００，０００、約１０，０００～約３，０００，０００、約１０，０００～約２，０００，０００、約１０，０００～約１，０００，０００、約１０，０００～約８００，０００、約１０，０００～約６００，０００、約１０，０００～約４００，０００、約１０，０００～約２００，０００、約１０，０００～約１００，０００、約１０，０００～約８０，０００、約１０，０００～約７５，０００、約１０，０００～約７０，０００、約１０，０００～約６５，０００、約１０，０００～約６０，０００、約１０，０００～約５５，０００、約１０，０００～約５０，０００、約１０，０００～約４５，０００、約１０，０００～約４０，０００、約１０，０００～約３５，０００、約１０，０００～約３０，０００、約１０，０００～約２５，０００、約１０，０００～約２０，０００、約１０，０００～約１５，０００、約１５，０００～約１０，０００，０００、約１５，０００～約９，０００，０００、約１５，０００～約８，０００，０００、約１５，０００～約７，０００，０００、約１５，０００～約６，０００，０００、約１５，０００～約５，０００，０００、約１５，０００～約４，０００，０００、約１５，０００～約３，０００，０００、約１５，０００～約２，０００，０００、約１５，０００～約１，０００，０００、約１５，０００～約８００，０００、約１５，０００～約６００，０００、約１５，０００～約４００，０００、約１５，０００～約２００，０００、約１５，０００～約１００，０００、約１５，０００～約８０，０００、約１５，０００～約７５，０００、約１５，０００～約７０，０００、約１５，０００～約６５，０００、約１５，０００～約６０，０００、約１５，０００～約５５，０００、約１５，０００～約５０，０００、約１５，０００～約４５，０００、約１５，０００～約４０，０００、約１５，０００～約３５，０００、約１５，０００～約３０，０００、約１５，０００～約２５，０００、約１５，０００～約２０，０００、約２０，０００～約１０，０００，０００、約２０，０００～約９，０００，０００、約２０，０００～約８，０００，０００、約２０，０００～約７，０００，０００、約２０，０００～約６，０００，０００、約２０，０００～約５，０００，０００、約２０，０００～約４，０００，０００、約２０，０００～約３，０００，０００、約２０，０００～約２，０００，０００、約２０，０００～約１，０００，０００、約２０，０００～約８００，０００、約２０，０００～約６００，０００、約２０，０００～約４００，０００、約２０，０００～約２００，０００、約２０，０００～約１００，０００、約２０，０００～約８０，０００、約２０，０００～約７５，０００、約２０，０００～約７０，０００、約２０，０００～約６５，０００、約２１０，０００～約６０，０００、約２０，０００～約５５，０００、約２０，０００～約５０，０００、約２０，０００～約４５，０００、約２０，０００～約４０，０００、約２０，０００～約３５，０００、約２０，０００～約３０，０００、約２０，０００～約２５，０００、約２５，０００～約１０，０００，０００、約２５，０００～約９，０００，０００、約２５，０００～約８，０００，０００、約２５，０００～約７，０００，０００、約２５，０００～約６，０００，０００、約２５，０００～約５，０００，０００、約２５，０００～約４，０００，０００、約２５，０００～約３，０００，０００、約２５，０００～約２，０００，０００、約２５，０００～約１，０００，０００、約２５，０００～約８００，０００、約２５，０００～約６００，０００、約２５，０００～約４００，０００、約２５，０００～約２００，０００、約２５，０００～約１００，０００、約２５，０００～約８０，０００、約２５，０００～約７５，０００、約２５，０００～約７０，０００、約２５，０００～約６５，０００、約２５，０００～約６０，０００、約２５，０００～約５５，０００、約２５，０００～約５０，０００、約２５，０００～約４５，０００、約２５，０００～約４０，０００、約２５，０００～約３５，０００、約２５，０００～約３０，０００、約３０，０００～約１０，０００，０００、約３０，０００～約９，０００，０００、約３０，０００～約８，０００，０００、約３０，０００～約７，０００，０００、約３０，０００～約６，０００，０００、約３０，０００～約５，０００，０００、約３０，０００～約４，０００，０００、約３０，０００～約３，０００，０００、約３０，０００～約２，０００，０００、約３０，０００～約１，０００，０００、約３０，０００～約８００，０００、約３０，０００～約６００，０００、約３０，０００～約４００，０００、約３０，０００～約２００，０００、約３０，０００～約１００，０００、約３０，０００～約８０，０００、約３０，０００～約７５，０００、約３０，０００～約７０，０００、約３０，０００～約６５，０００、約３０，０００～約６０，０００、約３０，０００～約５５，０００、約３０，０００～約５０，０００、約３０，０００～約４５，０００、約３０，０００～約４０，０００、約３０，０００～約３５，０００、約３５，０００～約１０，０００，０００、約３５，０００～約９，０００，０００、約３５，０００～約８，０００，０００、約３５，０００～約７，０００，０００、約３５，０００～約６，０００，０００、約３５，０００～約５，０００，０００、約３５，０００～約４，０００，０００、約３５，０００～約３，０００，０００、約３５，０００～約２，０００，０００、約３５，０００～約１，０００，０００、約３５，０００～約８００，０００、約３５，０００～約６００，０００、約３５，０００～約４００，０００、約３５，０００～約２００，０００、約３５，０００～約１００，０００、約３５，０００～約８０，０００、約３５，０００～約７５，０００、約３５，０００～約７０，０００、約３５，０００～約６５，０００、約３５，０００～約６０，０００、約３５，０００～約５５，０００、約３５，０００～約５０，０００、約３５，０００～約４５，０００、約３５，０００～約４０，０００、約４０，０００～約１０，０００，０００、約４０，０００～約９，０００，０００、約４０，０００～約８，０００，０００、約４０，０００～約７，０００，０００、約４０，０００～約６，０００，０００、約４０，０００～約５，０００，０００、約４０，０００～約４，０００，０００、約４０，０００～約３，０００，０００、約４０，０００～約２，０００，０００、約４０，０００～約１，０００，０００、約４０，０００～約８００，０００、約４０，０００～約６００，０００、約４０，０００～約４００，０００、約４０，０００～約２００，０００、約４０，０００～約１００，０００、約４０，０００～約８０，０００、約４０，０００～約７５，０００、約４０，０００～約７０，０００、約４０，０００～約６５，０００、約４０，０００～約６０，０００、約４０，０００～約５５，０００、約４０，０００～約５０，０００、約４０，０００～約４５，０００、約４５，０００～約１０，０００，０００、約４５，０００～約９，０００，０００、約４５，０００～約８，０００，０００、約４５，０００～約７，０００，０００、約４５，０００～約６，０００，０００、約４５，０００～約５，０００，０００、約４５，０００～約４，０００，０００、約４５，０００～約３，０００，０００、約４５，０００～約２，０００，０００、約４５，０００～約１，０００，０００、約４５，０００～約８００，０００、約４５，０００～約６００，０００、約４５，０００～約４００，０００、約４５，０００～約２００，０００、約４５，０００～約１００，０００、約４５，０００～約８０，０００、約４５，０００～約７５，０００、約４５，０００～約７０，０００、約４５，０００～約６５，０００、約４５，０００～約６０，０００、約４５，０００～約５５，０００、約４５，０００～約５０，０００、約５０，０００～約１０，０００，０００、約５０，０００～約９，０００，０００、約５０，０００～約８，０００，０００、約５０，０００～約７，０００，０００、約５０，０００～約６，０００，０００、約５０，０００～約５，０００，０００、約５０，０００～約４，０００，０００、約５０，０００～約３，０００，０００、約５０，０００～約２，０００，０００、約５０，０００～約１，０００，０００、約５０，０００～約８００，０００、約５０，０００～約６００，０００、約５０，０００～約４００，０００、約５０，０００～約２００，０００、約５０，０００～約１００，０００、約５０，０００～約８０，０００、約５０，０００～約７５，０００、約５０，０００～約７０，０００、約５０，０００～約６５，０００、約５０，０００～約６０，０００、約５０，０００～約５５，０００、約５５，０００～約１０，０００，０００、約５５，０００～約９，０００，０００、約５５，０００～約８，０００，０００、約５５，０００～約７，０００，０００、約５５，０００～約６，０００，０００、約５５，０００～約５，０００，０００、約５５，０００～約４，０００，０００、約５５，０００～約３，０００，０００、約５５，０００～約２，０００，０００、約５５，０００～約１，０００，０００、約５５，０００～約８００，０００、約５５，０００～約６００，０００、約５５，０００～約４００，０００、約５５，０００～約２００，０００、約５５，０００～約１００，０００、約５５，０００～約８０，０００、約５５，０００～約７５，０００、約５５，０００～約７０，０００、約５５，０００～約６５，０００、約５５，０００～約６０，０００、約６０，０００～約１０，０００，０００、約６０，０００～約９，０００，０００、約６０，０００～約８，０００，０００、約６０，０００～約７，０００，０００、約６０，０００～約６，０００，０００、約６０，０００～約５，０００，０００、約６０，０００～約４，０００，０００、約６０，０００～約３，０００，０００、約６０，０００～約２，０００，０００、約６０，０００～約１，０００，０００、約６０，０００～約８００，０００、約６０，０００～約６００，０
００、約６０，０００～約４００，０００、約６０，０００～約２００，０００、約６０，０００～約１００，０００、約６０，０００～約８０，０００、約６０，０００～約７５，０００、約６０，０００～約７０，０００、約６０，０００～約６５，０００、約６５，０００～約１０，０００，０００、約６５，０００～約９，０００，０００、約６５，０００～約８，０００，０００、約６５，０００～約７，０００，０００、約６５，０００～約６，０００，０００、約６５，０００～約５，０００，０００、約６５，０００～約４，０００，０００、約６５，０００～約３，０００，０００、約６５，０００～約２，０００，０００、約６５，０００～約１，０００，０００、約６５，０００～約８００，０００、約６５，０００～約６００，０００、約６５，０００～約４００，０００、約６５，０００～約２００，０００、約６５，０００～約１００，０００、約６５，０００～約８０，０００、約６５，０００～約７５，０００、約６５，０００～約７０，０００、約７０，０００～約１０，０００，０００、約７０，０００～約９，０００，０００、約７０，０００～約８，０００，０００、約７０，０００～約７，０００，０００、約７０，０００～約６，０００，０００、約７０，０００～約５，０００，０００、約７０，０００～約４，０００，０００、約７０，０００～約３，０００，０００、約７０，０００～約２，０００，０００、約７０，０００～約１，０００，０００、約７０，０００～約８００，０００、約７０，０００～約６００，０００、約７０，０００～約４００，０００、約７０，０００～約２００，０００、約７０，０００～約１００，０００、約７０，０００～約９０，０００、約７０，０００～約８０，０００、約８０，０００～約１０，０００，０００、約８０，０００～約９，０００，０００、約８０，０００～約８，０００，０００、約８０，０００～約７，０００，０００、約８０，０００～約６，０００，０００、約８０，０００～約５，０００，０００、約８０，０００～約４，０００，０００、約８０，０００～約３，０００，０００、約８０，０００～約２，０００，０００、約８０，０００～約１，０００，０００、約８０，０００～約８００，０００、約８０，０００～約６００，０００、約８０，０００～約４００，０００、約８０，０００～約２００，０００、約８０，０００～約１００，０００、約８０，０００～約９０，０００、約９０，０００～約１０，０００，０００、約９０，０００～約９，０００，０００、約９０，０００～約８，０００，０００、約９０，０００～約７，０００，０００、約９０，０００～約６，０００，０００、約９０，０００～約５，０００，０００、約９０，０００～約４，０００，０００、約９０，０００～約３，０００，０００、約９０，０００～約２，０００，０００、約９０，０００～約１，０００，０００、約９０，０００～約８００，０００、約９０，０００～約６００，０００、約９０，０００～約４００，０００、約９０，０００～約２００，０００、約９０，０００～約１００，０００、約１００，０００～約１０，０００，０００、約１００，０００～約９，０００，０００、約１００，０００～約８，０００，０００、約１００，０００～約７，０００，０００、約１００，０００～約６，０００，０００、約１００，０００～約５，０００，０００、約１００，０００～約４，０００，０００、約１００，０００～約３，０００，０００、約１００，０００～約２，０００，０００、約１００，０００～約１，０００，０００、約１００，０００～約８００，０００、約１００，０００～約６００，０００、約１００，０００～約４００，０００、約１００，０００～約２００，０００、約２００，０００～約１０，０００，０００、約２００，０００～約９，０００，０００、約２００，０００～約８，０００，０００、約２００，０００～約７，０００，０００、約２００，０００～約６，０００，０００、約２００，０００～約５，０００，０００、約２００，０００～約４，０００，０００、約２００，０００～約３，０００，０００、約２００，０００～約２，０００，０００、約２００，０００～約１，０００，０００、約２００，０００～約８００，０００、約２００，０００～約６００，０００、約２００，０００～約４００，０００、約４００，０００～約１０，０００，０００、約４００，０００～約９，０００，０００、約４００，０００～約８，０００，０００、約４００，０００～約７，０００，０００、約４００，０００～約６，０００，０００、約４００，０００～約５，０００，０００、約４００，０００～約４，０００，０００、約４００，０００～約３，０００，０００、約４００，０００～約２，０００，０００、約４００，０００～約１，０００，０００、約４００，０００～約８００，０００、約４００，０００～約６００，０００、約６００，０００～約１０，０００，０００、約６００，０００～約９，０００，０００、約６００，０００～約８，０００，０００、約６００，０００～約７，０００，０００、約６００，０００～約６，０００，０００、約６００，０００～約５，０００，０００、約６００，０００～約４，０００，０００、約６００，０００～約３，０００，０００、約６００，０００～約２，０００，０００、約６００，０００～約１，０００，０００、約６００，０００～約８００，０００、約８００，０００～約１０，０００，０００、約８００，０００～約９，０００，０００、約８００，０００～約８，０００，０００、約８００，０００～約７，０００，０００、約８００，０００～約６，０００，０００、約８００，０００～約５，０００，０００、約８００，０００～約４，０００，０００、約８００，０００～約３，０００，０００、約８００，０００～約２，０００，０００、約８００，０００～約１，０００，０００、約１，０００，０００～約１０，０００，０００、約１，０００，０００～約９，０００，０００、約１，０００，０００～約８，０００，０００、約１，０００，０００～約７，０００，０００、約１，０００，０００～約６，０００，０００、約１，０００，０００～約５，０００，０００、約１，０００，０００～約４，０００，０００、約１，０００，０００～約３，０００，０００、約１，０００，０００～約２，０００，０００、約２，０００，０００～約１０，０００，０００、約２，０００，０００～約９，０００，０００、約２，０００，０００～約８，０００，０００、約２，０００，０００～約７，０００，０００、約２，０００，０００～約６，０００，０００、約２，０００，０００～約５，０００，０００、約２，０００，０００～約４，０００，０００、約２，０００，０００～約３，０００，０００、約３，０００，０００～約１０，０００，０００、約３，０００，０００～約９，０００，０００、約３，０００，０００～約８，０００，０００、約３，０００，０００～約７，０００，０００、約３，０００，０００～約６，０００，０００、約３，０００，０００～約５，０００，０００、約３，０００，０００～約４，０００，０００、約４，０００，０００～約１０，０００，０００、約４，０００，０００～約９，０００，０００、約４，０００，０００～約８，０００，０００、約４，０００，０００～約７，０００，０００、約４，０００，０００～約６，０００，０００、約４，０００，０００～約５，０００，０００、約５，０００，０００～約１０，０００，０００、約５，０００，０００～約９，０００，０００、約５，０００，０００～約８，０００，０００、約５，０００，０００～約７，０００，０００、約５，０００，０００～約６，０００，０００、約６，０００，０００～約１０，０００，０００、約６，０００，０００～約９，０００，０００、約６，０００，０００～約８，０００，０００、約６，０００，０００～約７，０００，０００、約７，０００，０００～約１０，０００，０００、約７，０００，０００～約９，０００，０００、約７，０００，０００～約８，０００，０００、約８，０００，０００～約１０，０００，０００、約８，０００，０００～約９，０００，０００、または約９，０００，０００～約１０，０００，０００のＤＬＬ３が存在することができる。
「抗原密度」という語句は、標的哺乳動物細胞の表面上に存在するＤＬＬ３の数または特定のタイプの標的哺乳動物細胞の集団の表面上のＤＬＬ３の平均数を意味する。例えば、Ｑｕａｎｔｉｂｒｉｇｈｔビーズキットまたは放射標識（例えば、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＰＥ Ｐｈｙｃｏｅｒｙｔｈｒｉｎ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｋｉｔ、カタログ番号３４０４９５）を使用して測定することができる。
「ヒスチジンで置換されたアミノ酸」という語句は、参照ポリペプチド配列中のヒスチジンではないアミノ酸残基をヒスチジンで置換することを意味する。参照ポリペプチド中のアミノ酸残基をヒスチジンで置換するための非限定的な方法は、本明細書に記載されている。参照ポリペプチド中のアミノ酸残基をヒスチジンで置換するためのさらなる方法は、当該技術分野において既知である。
「アラニンで置換されたアミノ酸」という語句は、参照ポリペプチド配列中のヒスチジンであるアミノ酸残基をアラニンで置換することを意味する。参照ポリペプチド中のヒスチジンをアラニンで置換するための非限定的な方法は、本明細書に記載されている。参照ポリペプチド中のヒスチジンをアラニンで置換するためのさらなる方法は、当該技術分野において既知である。
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本発明で使用される方法および材料を本明細書に記載し、当該技術分野で既知の他の適切な方法および材料を使用することもできる。材料、方法、および実施例は例示のみを目的とし、限定することを意図しない。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参照文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含め、本明細書が優先される。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
ロバルピツズマブのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルに充填して、ロバルピツズマブならびにヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ０６３８はロバルピツズマブであり、残りのレーン（ＭＹＴ０６３９～ＭＹＴ０６７９）は、ロバルピツズマブ重鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体である。 ロバルピツズマブのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルに充填して、ロバルピツズマブならびにヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ０６３８はロバルピツズマブであり、残りのレーン（ＭＹＴ１５３２～ＭＹＴ１５５８）は、ロバルピツズマブ軽鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体である。 ロバルピツズマブのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルに充填して、ロバルピツズマブならびにヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ１１８３、ＭＹＴ１１８６、ＭＹＴ１１８７、ＭＹＴ１１８８、ＭＹＴ１１８９、ＭＹＴ１１９０、ＭＹＴ１１９２、ＭＹＴ１１９８、ＭＹＴ１１９９、ＭＹＴ１２００、およびＭＹＴ１２０１は、ロバルピツズマブの重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体である。 図４ａｉ～４ａｑ：バイオレイヤー干渉法による、ロバルピツズマブの、出発ＡＢＰＣ、ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体の、ＤＬＬ３への結合。ＭＹＴ０６３８（ロバルピツズマブ）ならびに重鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体であるＭＹＴ６３９－ＭＹＴ０６７９を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。いくつかの図は、抗体がセンサーに充填されなかった基準条件を表す、１つ以上の平坦な曲線（複数可）を示す。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図５ａ～５ａｃ：バイオレイヤー干渉法による、ロバルピツズマブの、出発ＡＢＰＣ、ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体の、ＤＬＬ３への結合。ＭＹＴ０６３８（ロバルピツズマブ）ならびに軽鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体であるＭＹＴ１５３２－ＭＹＴ１５５８を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。いくつかの図は、抗体がセンサーに充填されなかった基準条件を表す、１つ以上の平坦な曲線（複数可）を示す。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図６ａ～６ｑ：バイオレイヤー干渉法による、ロバルピツズマブの、出発ＡＢＰＣ、ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体の、ＤＬＬ３への結合。ＭＹＴ０６３８（ロバルピツズマブ）、ならびにＭＹＴ０６４５、ＭＹＴ０６４７、ＭＹＴ０６５６、ＭＹＴ０６７７（重鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体）、ならびにＭＹＴ１１８３、ＭＹＴ１１８６、ＭＹＴ１１８７、ＭＹＴ１１８８、ＭＹＴ１１８９、ＭＹＴ１１９０、ＭＹＴ１１９２、ＭＹＴ１１９８、ＭＹＴ１１９９、ＭＹＴ１２００、およびＭＹＴ１２０１（重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体）を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。いくつかの図は、抗体がセンサーに充填されなかった基準条件を表す、１つ以上の平坦な曲線（複数可）を示す。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上側に沿った適切な重鎖、軽鎖、およびＣＤＲカテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上側に沿った適切な重鎖、軽鎖、およびＣＤＲカテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上側に沿った適切な重鎖、軽鎖、およびＣＤＲカテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、軽鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上側に沿った適切な重鎖、軽鎖、およびＣＤＲカテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、軽鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体と、重鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体、または重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体とを組み合わせた、ロバルピツズマブの対合された重鎖および軽鎖変異体を、表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上側に沿った適切な重鎖、軽鎖、およびＣＤＲカテゴリーに対応させる。 ロバルピツズマブのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルに充填して、ロバルピツズマブならびにヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ４２６２－ＭＹＴ４２８１は、ロバルピツズマブの軽鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体である。 図１３ａ～１３ｔ：バイオレイヤー干渉法による、ロバルピツズマブのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体のＤＬＬ３への結合。軽鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体であるＭＹＴ４２６２－ＭＹＴ４２８１を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ロバルピツズマブのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルに充填して、ロバルピツズマブならびにヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ２８００～ＭＹＴ２８４５は、軽鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体と、重鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体、または重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体とを組み合わせた、ロバルピツズマブの対合された重鎖および軽鎖変異体である。 図１５ａ～１５ａｔ：バイオレイヤー干渉法による、ロバルピツズマブのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体のＤＬＬ３への結合。軽鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体と重鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体、または重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体とを組み合わせた、対合された重鎖および軽鎖変異体であるＭＹＴ２８００～ＭＹＴ２８４５を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図１６ａ～ｊ：ＮＣＩ－Ｈ８２細胞における抗ＤＬＬ３ ｍＡｂの内在化。抗ＤＬＬ３ｐＨ特性改変抗体変異体、対応する出発ＡＢＰＣ抗体、対照ＩｇＧ１アイソタイプ対照（ＢＰ０２９７、Ｂｉｏｘｃｅｌｌ）を、ビヒクル対照とともに、図１６ａ－ｊに示すように、２４時間でＮＣＩ－Ｈ８２細胞上の平均蛍光強度によって測定した内在化およびエンドリソソーム送達についてアッセイした。エラーバーは、標準偏差を表す。バーの上の数値は、野生型に対する倍数変化を表す。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図１７ａ～ｂ：ＩｇＧ分子に変換された抗ＤＬＬ３のＶＨ－ＦｃおよびＶＨ－ＦｃのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上に充填して、ＩｇＧに変換されたＶＨ－ＦｃおよびＶＨ－Ｆｃの発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＶＨ－ＦｃおよびＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ１０４４、ＭＹＴ１０４７、ＭＹＴ１０４８、ＭＹＴ１０５０、ＭＹＴ１０５２、ＭＹＴ１０５３、ＭＹＴ１０５４、ＭＹＴ１０５５、ＭＹＴ１０５６、ＭＹＴ１０５７、ＭＹＴ１０５９、ＭＹＴ１０６０、ＭＹＴ１０６１、ＭＹＴ１０６２、ＭＹＴ１０６３はＶＨ－Ｆｃであり、ＭＹＴ４３７３－４３８４はＩｇＧである。 同上。 図１８ａ～ａｂ：バイオレイヤー干渉法による、ＩｇＧ分子に変換された抗ＤＬＬ３のＶＨ－ＦｃおよびＶＨ－ＦｃのＤＬＬ３への結合。ロバルピツズマブ（ＭＹＴ０６３８）、ならびにＭＹＴ１０４４、ＭＹＴ１０４７、ＭＹＴ１０４８、ＭＹＴ１０５０、ＭＹＴ１０５２、ＭＹＴ１０５３、ＭＹＴ１０５４、ＭＹＴ１０５５、ＭＹＴ１０５６、ＭＹＴ１０５７、ＭＹＴ１０５９、ＭＹＴ１０６０、ＭＹＴ１０６１、ＭＹＴ１０６２、ＭＹＴ１０６３、ＶＨ－Ｆｃ分子、およびＭＹＴ４３７３－４３８４、ＩｇＧ分子を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 抗ＤＬＬ３ ＶＨ－Ｆｃ分子のエピトープビニング。バイオレイヤー干渉法を使用して、既知のエピトープの抗体との競合を通じて、抗ＤＬＬ３ ＶＨ－Ｆｃ分子のエピトープをマッピングした。列は、ＤＬＬ３を捕捉するために使用される既知のエピトープの様々な抗体を表し、行は、エピトープを試験している様々なＶＨ－Ｆｃ構築物を表す。Ｘは、任意の他の既知の抗体で得られた結合の最大範囲に対して測定したときの同じサンプルと比較し、既知の抗体によって捕捉されたときにＤＬＬ３への結合の３０％超の減少として測定された、観察された競合を表す。 図２０ａ～ｃ：抗ＤＬＬ３ ｍＡｂに対する結合親和性の特徴解析。抗ＤＬＬ３ ｍＡｂを、それらのＮＣＩ－Ｈ８２細胞への結合についてアッセイした。図２０ａは、０．００８ｎＭのＩＣ５０を有するロバルピツズマブを示し、図２０ｂは、０．０１５ｎＭのＩＣ５０を有するＭＹＴ２８２９を示し、図２０ｃは、０．１８５ｎＭのＩＣ５０を有するＭＹＴ１１９３を示す。 同上。 同上。 図２１ａ～ｄ：選択された抗ＤＬＬ３ ｍＡｂの融解温度。抗ＤＬＬ３ ｍＡｂを、示差走査蛍光定量法（ＤＳＦ）によって融解温度についてアッセイし、得られたＳｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅのシグナルをその第１の派生としてプロットした。融解温度（Ｔｍ）を、このグラフの局所最大値として計算した。図２１ａ、ロバルピツズマブ、Ｔｍ６９．５℃。図２１ｂ、ＭＹＴ１１９３、Ｔｍ５９．９℃、６９．１℃。図２１ｃ、ＭＹＴ１１８５、Ｔｍ５８．３℃、６９．１℃。図２１ｄ：ＭＹＴ２８２９、Ｔｍ６７．９℃。 同上。 同上。 同上。 抗ＤＬＬ３ ｍＡｂの内在化およびエンドリソソーム送達の特異性。ロバルピツズマブ、ＭＹＴ１１８５、ＭＹＴ１１９３、ＭＹＴ１２０９、およびＭＹＴ２８２９、対照ＩｇＧ１アイソタイプ対照（ＢＰ０２９７、Ｂｉｏｘｃｅｌｌ）を、ビヒクル対照（「非染色」）と共に、２４時間でＲａｊｉ細胞（ＤＬＬ３－）上の平均蛍光強度によって測定される細胞内在化およびエンドリソソーム送達についてアッセイした。エラーバーは、標準偏差を表す。 ＳＣ１６．４のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上に充填して、ＳＣ１６．４ならびにヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ３０４７は、ＳＣ１６．４であり、残りのレーン（ＭＹＴ３０４８～ＭＹＴ３０８４）は、ＳＣ１６．４重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体である。 図２４ａ～２４ａｌ：バイオレイヤー干渉法による、ＳＣ１６．４の、出発ＡＢＰＣ、ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体の、ＤＬＬ３への結合。ＭＹＴ３０４７（ＳＣ１６．４）、ならびに重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体であるＭＹＴ３０４８～ＭＹＴ３０８４を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ＳＣ１６．４のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上に充填して、ＳＣ１６．４ならびにヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ３０４７は、ＳＣ１６．４であり、残りのレーン（ＭＹＴ３０８５～ＭＹＴ３１１０、ＭＹＴ４２００）は、ＳＣ１６．４軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体である。 図２６ａ～２６ａａ：バイオレイヤー干渉法による、ＳＣ１６．４の、出発ＡＢＰＣ、ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体の、ＤＬＬ３への結合。ＭＹＴ３０４７（ＳＣ１６．４）およびＭＹＴ３０８５～ＭＹＴ３１１０、ＭＹＴ４２００、軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ＳＣ１６．４のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上に充填して、ＳＣ１６．４のヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ３３９９～ＭＹＴ３４２４およびＭＹＴ４１７５～ＭＹＴ４１８９は、ＳＣ１６．４の重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体である。 図２８ａ～２８ａｏ：バイオレイヤー干渉法による、ＳＣ１６．４のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体のＤＬＬ３への結合。ＭＹＴ３３９９～ＭＹＴ３４２４およびＭＹＴ４１７５～ＭＹＴ４１８９、重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ＳＣ１６．４のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上に充填して、ＳＣ１６．４のヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ４１９０～ＭＹＴ４１９９は、ＳＣ１６．４軽鎖組み合わせのヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体である。 図３０ａ～３０ｊ：バイオレイヤー干渉法による、ＳＣ１６．４のヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体のＤＬＬ３への結合。軽鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体であるＭＹＴ４１９０～ＭＹＴ４１９９を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ＳＣ１６．４のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上に充填して、ＳＣ１６．４のヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ３４９３～ＭＹＴ３５１３は、ＳＣ１６．４の対合された重鎖および軽鎖変異体であり、軽鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体と重鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体とを組み合わせる。 図３２ａ～３２ｕ：バイオレイヤー干渉法による、ＳＣ１６．４のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体のＤＬＬ３への結合。軽鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体と重鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体とを組み合わせた、対合された重鎖および軽鎖変異体のＭＹＴ３４９３～ＭＹＴ３５１３を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ｈＳＣ１６．１３のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上に充填して、ｈＳＣ１６．１３ならびにヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ３１８１は、ｈＳＣ１６．１３であり、残りのレーン（ＭＹＴ３１８２～ＭＹＴ３２２５）は、ｈＳＣ１６．１３の重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体である。 図３４ａ～３４ａｓ：バイオレイヤー干渉法による、ｈＳＣ１６．１３の、出発ＡＢＰＣ、ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体の、ＤＬＬ３への結合。ＭＹＴ３１８１（ｈＳＣ１６．１３）ならびに重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体であるＭＹＴ３１８２～ＭＹＴ３２２５を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ｈＳＣ１６．１３のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上に充填して、ｈＳＣ１６．１３ならびにヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ３２２６～ＭＹＴ３２５１は、ｈＳＣ１６．１３の軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体である。 図３６ａ～３６ｚ：バイオレイヤー干渉法による、ｈＳＣ１６．１３の、出発ＡＢＰＣ、ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体の、ＤＬＬ３への結合。ＭＹＴ３１８１（ｈＳＣ１６．１３）ならびに軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体であるＭＹＴ３２２６～ＭＹＴ３２５１を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ｈＳＣ１６．１３のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上に充填して、ｈＳＣ１６．１３のヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ４３４６～ＭＹＴ４３７１は、ｈＳＣ１６．１３の重鎖組み合わせ、ヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体である。 図３８ａ～３８ｚ：バイオレイヤー干渉法による、ｈＳＣ１６．１３のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体の、ＤＬＬ３への結合。ＭＹＴ４３４６～ＭＹＴ４３７１、重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ｈＳＣ１６．１３のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルに充填し、ｈＳＣ１６．１３のヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ４３７２は、ｈＳＣ１６．１３の軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体の組み合わせである。 バイオレイヤー干渉法による、ｈＳＣ１６．１３のヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体のＤＬＬ３への結合。軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体であるＭＹＴ４３７２を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 ｈＳＣ１６．１３のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上に充填して、ｈＳＣ１６．１３のヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ３５２６～ＭＹＴ３５５１は、ｈＳＣ１６．１３の対合された重鎖および軽鎖変異体であり、軽鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体と重鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体とを組み合わせる。 図４２ａ～４２ｚ：バイオレイヤー干渉法による、ＨＳＣ１６．１３のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体のＤＬＬ３への結合。軽鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体と重鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体とを組み合わせた、対合された重鎖および軽鎖変異体であるＭＹＴ３５２６～ＭＹＴ３５５１を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ｈＳＣ１６．１５のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上に充填して、ｈＳＣ１６．１５ならびにヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ３８９２は、ｈＳＣ１６．１５であり、残りのレーン（ＭＹＴ３８９３～ＭＹＴ３９３２）は、ｈＳＣ１６．１５の重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体である。 図４４ａ～４４ａｏ：バイオレイヤー干渉法による、ｈＳＣ１６．１５の、出発ＡＢＰＣ、ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体の、ＤＬＬ３への結合。ＭＹＴ３８９２（ｈＳＣ１６．１５）、ならびに重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体であるＭＹＴ３８９３～ＭＹＴ３９３２を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ｈＳＣ１６．１５のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上に充填して、ｈＳＣ１６．１５ならびにヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ３９３３～ＭＹＴ３９５６は、ｈＳＣ１６．１５の軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体である。 図４６ａ～４６ｘ：バイオレイヤー干渉法による、ｈＳＣ１６．１５の、出発ＡＢＰＣ、ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体の、ＤＬＬ３への結合。軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体であるＭＹＴ３９３３～ＭＹＴ３９５６を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ｈＳＣ１６．２５のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上に充填して、ｈＳＣ１６．２５ならびにヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ３７５８は、ｈＳＣ１６．２５であり、残りのレーン（ＭＹＴ３７５９～ＭＹＴ３８０２）は、ｈＳＣ１６．２５の重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体である。 図４８ａ～４８ａｓ：バイオレイヤー干渉法による、ｈＳＣ１６．２５の、出発ＡＢＰＣ、ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体の、ＤＬＬ３への結合。ＭＹＴ３７５８（ｈＳＣ１６．２５）、ならびに重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体であるＭＹＴ３７５９～ＭＹＴ３８０２を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ｈＳＣ１６．２５のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上に充填して、ｈＳＣ１６．２５ならびにヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ３８０３～ＭＹＴ３８２５は、ｈＳＣ１６．２５の軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体である。 図５０ａ～５０ｗ：バイオレイヤー干渉法による、ｈＳＣ１６．２５の、出発ＡＢＰＣ、ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体の、ＤＬＬ３への結合。軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体であるＭＹＴ３８０３～ＭＹＴ３８２５を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ｈＳＣ１６．３４のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上に充填して、ｈＳＣ１６．３４ならびにヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ３８２６は、ｈＳＣ１６．３４であり、残りのレーン（ＭＹＴ３８２７～ＭＹＴ３８６７）は、ｈＳＣ１６．３４の重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体である。 図５２ａ～５２ａｐ：バイオレイヤー干渉法による、ｈＳＣ１６．３４の、出発ＡＢＰＣ、ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体の、ＤＬＬ３への結合。ＭＹＴ３８２６（ｈＳＣ１６．３４）、ならびに重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体であるＭＹＴ３８２７～ＭＹＴ３８６７を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ｈＳＣ１６．３４のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上に充填して、ｈＳＣ１６．３４ならびにヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ３８６８～ＭＹＴ３８９１は、ｈＳＣ１６．３４の軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体である。 図５４ａ～５４ｘ：バイオレイヤー干渉法による、ｈＳＣ１６．３４の、出発ＡＢＰＣ、ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体の、ＤＬＬ３への結合。軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体であるＭＹＴ３８６８～ＭＹＴ３８９１を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ＳＣ１６．６７のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上に充填して、ＳＣ１６．６７ならびにヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ３１１１は、ＳＣ１６．６７であり、残りのレーン（ＭＹＴ３１１２～ＭＹＴ３１４８）は、ＳＣ１６．６７の重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体である。 図５６ａ～５６ａｌ：バイオレイヤー干渉法による、ＳＣ１６．６７の、出発ＡＢＰＣ、ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体の、ＤＬＬ３への結合。ＭＹＴ３１１１（ＳＣ１６．６７）、ならびに重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体であるＭＹＴ３１１２～ＭＹＴ３１４８を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ＳＣ１６．６７のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上に充填して、ＳＣ１６．６７ならびにヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ３１４９～ＭＹＴ３１７８は、ＳＣ１６．６７の軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体である。 図５８ａ～５８ａｄ：バイオレイヤー干渉法による、ＳＣ１６．６７の、出発ＡＢＰＣ、ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体の、ＤＬＬ３への結合。軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体であるＭＹＴ３１４９～ＭＹＴ３１７８を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ＳＣ１６．６７のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上に充填して、ＳＣ１６．６７のヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ３５１４～ＭＹＴ３５２５は、ＳＣ１６．６７の対合された重鎖および軽鎖変異体であり、軽鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体と重鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体とを組み合わせる。 図６０ａ～６０ｌ：バイオレイヤー干渉法による、ＳＣ１６．６７のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体のＤＬＬ３への結合。軽鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体と重鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体とを組み合わせた、対合された重鎖および軽鎖変異体であるＭＹＴ３５１４～ＭＹＴ３５２５を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、軽鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、軽鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体と重鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体とを組み合わせた、対合された重鎖および軽鎖変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、軽鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、軽鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体と重鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体とを組み合わせた、対合された重鎖および軽鎖変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、軽鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体と重鎖ヒスチジンおよびアラニンスキャニング変異体とを組み合わせた、対合された重鎖および軽鎖変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。ＩｇＧに変換された構築物、ＶＨ－ＦｃおよびＶＨ－Ｆｃは表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。構築物、重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対応させる。 ロバルピツズマブのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングのためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ。回収後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルに充填して、ロバルピツズマブならびにヒスチジンスキャニング変異体およびアラニンスキャニング変異体の発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧの対応するサイズを示す。ＭＹＴ１１８２、ＭＹＴ１１８３、ＭＹＴ１１８５、ＭＹＴ１１９３、ＭＹＴ１１９４、ＭＹＴ１１９５、およびＭＹＴ１１９６は、ロバルピツズマブ重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体である。 図８３ａ～８３ｇ：バイオレイヤー干渉法による、ロバルピツズマブのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体のＤＬＬ３への結合。ＭＹＴ１１８２、ＭＹＴ１１８３、ＭＹＴ１１８５、ＭＹＴ１１９３、ＭＹＴ１１９４、ＭＹＴ１１９５、およびＭＹＴ１１９６、重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニング変異体を、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、図に示されるように、低ｐＨまたは高ｐＨでＤＬＬ３と会合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 構築物の識別番号と配列番号との対応表。出発ＡＢＰＣである構築物を表の第１列に列挙し、配列番号を列挙して、左側の構築物ならびに上部に沿った適切なＣＤＲカテゴリーに対応させる。
本発明で提供されるのは、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合できる第１の抗原結合ドメインを含む抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）であって、ここで、（ａ）約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離速度は、約７．０～約８．０のｐＨでの解離速度よりも速く、かつ／または（ｂ）約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、約７．０～約８．０のｐＨでのＫＤよりも大きい。これらのＡＢＰＣのいくつかの例では、ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞によるＡＢＰＣの内在化後に標的哺乳動物細胞において分解される。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例は、コンジュゲートした毒素、放射性同位体、薬物、または低分子（例えば、フルオロフォアまたは色素）をさらに含むことができる。
また、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合できる第１の抗原結合ドメインと、コンジュゲートした毒素、放射性同位体、薬物、または小分子とを含む、抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）も提供され、ここで、（ａ）約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離速度は、約７．０～約８．０のｐＨでの解離速度よりも速く、かつ／または約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、約７．０～約８．０のｐＨでのＫＤよりも大きく、かつ（ｂ）ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の増加（例えば、検出可能な増加）、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の増加（例えば、検出可能な増加）、および同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドソーム送達の増加（例えば、検出可能な増加）のうちの１つ以上（例えば、２つまたは３つ）を提供する。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の）アミノ酸を有するロバルピツズマブの重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の）アミノ酸を有するロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）アミノ酸を有するロバルピツズマブの重鎖可変ドメインと、ヒスチジンで置換された１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）アミノ酸を有するロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ロバルピツズマブの重鎖可変ドメインは、配列番号１を含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインは、配列番号２を含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３、配列番号４、および配列番号５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号３～５の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６、配列番号７、および配列番号８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６～８の合計１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）アミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３、配列番号４、および配列番号５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号３～５の合計１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）アミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメインと、配列番号６、配列番号７、および配列番号８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６～８の合計１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）アミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、２７、２９、３１、３２、３４、３５、５０、５３、５４、５５、５８、９７、９８、１０１、１０３、１０５、および１０６からなる群から選択される配列番号１のアミノ酸位置に１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、２５、２６、２９、３２、３３、３４、５１、５４、８９、９０、９３、９４、９５、および９６からなる群から選択される配列番号２のアミノ酸位置に１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３１、３２、３４、３５、５０、５３、５４、５５、５８、９７、９８、１０１、１０３、１０５、および１０６からなる群から選択される配列番号１のアミノ酸位置に１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、２５、２６、２９、３２、３３、３４、５１、５４、８９、９０、９３、９４、９５、および９６からなる群から選択される配列番号２のアミノ酸位置に１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、を含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、重鎖可変ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、表１に列挙される配列番号１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかでヒスチジンを含む。
Figure 2022535452000002
Figure 2022535452000003
Figure 2022535452000004
Figure 2022535452000005
Figure 2022535452000006
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、表２に列挙される配列番号２の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかでヒスチジンを含む。
Figure 2022535452000007
Figure 2022535452000008
Figure 2022535452000009
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙される配列番号１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかでヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、表２に列挙される配列番号２の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかでヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の２５位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙される配列番号１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％同一（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の重鎖可変ドメインであって、表１に列挙される配列番号１の１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０つ）のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかでヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の２６位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙される配列番号１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の２９位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙される配列番号１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の３２位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙される配列番号１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の３３位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙される配列番号１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の３４位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙される配列番号１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の５１位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙される配列番号１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の５４位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙される配列番号１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の８９位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙される配列番号１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の９０位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙される配列番号１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の９３位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙される配列番号１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の９４位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙される配列番号１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の９５位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙される配列番号１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の９６位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙される配列番号１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するロバルピツズマブの重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するロバルピツズマブの重鎖可変ドメインと、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ロバルピツズマブの重鎖可変ドメインは、配列番号１を含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインは、配列番号２を含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３、配列番号４、および配列番号５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号３～５の合計１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）ヒスチジンを有する、重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６、配列番号７、および配列番号８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６～８の合計１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）ヒスチジンを有する、軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３、配列番号４、および配列番号５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号３～５の合計１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）ヒスチジンを有する、重鎖可変ドメインと、配列番号６、配列番号７、および配列番号８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６～８の合計１つ以上の（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０）ヒスチジンを有する、軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３の重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、または配列番号８０の軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６０を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号７０を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号７１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号７２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号７３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号７４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号７５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号７６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号７７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号７８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号７９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８の重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、または配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号８１を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号２、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、または配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号８２を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、または配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号８３を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、または配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号８４を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、または配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号８５を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、または配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号８６を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、または配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号８７を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、または配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号８８を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、または配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号８９を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、または配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号９０を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号９１を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、または配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号９２を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、または配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号９３を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、または配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号９５を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、または配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号９６を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、または配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号９７を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、または配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号９８を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、または配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、または配列番号１１８を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号９９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１００を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１０１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１０２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１０３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１０４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１０５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１０６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１０７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１０８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１０９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１１０を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１１１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１１２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１１３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１１４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１１４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１１５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１１６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１１７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１１８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号８１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６５または配列番号７７を含む軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１９、配列番号２１、配列番号３０、配列番号３１、配列番号５１、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１９、配列番号２１、配列番号３０、配列番号３１、配列番号５１、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号７７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１９、配列番号２１、配列番号３０、配列番号３１、配列番号５１、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、または配列番号９８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の）アミノ酸を有するＳＣ１６．４の重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の）アミノ酸を有するＳＣ１６．４の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸を有するＳＣ１６．４の重鎖可変ドメインと、ヒスチジンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸を有するＳＣ１６．４の軽鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．４の重鎖可変ドメインは、配列番号１１９を含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．４の軽鎖可変ドメインは、配列番号１２０を含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６２２、配列番号６２３、および配列番号６２４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６２２～６２４の合計１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）アミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６２５、配列番号６２６、および配列番号６２７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６２５～６２７の合計１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）アミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６２２、配列番号６２３、および配列番号６２４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６２２～６２４の合計１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）アミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメインと、配列番号６２５、配列番号６２６、および配列番号６２７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６２５～６２７の合計１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）アミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１１９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、３２、５０、５２、５３、５７、５８、５９、６０、６２、６４、６５、９７、９８、９９、１００、１０２、１０４および１０５からなる群から選択される配列番号１１９の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１２０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、２９、３２、３４、９１、９２、９３、９４、および９６からなる群から選択される配列番号１２０の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１１９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、３２、５０、５２、５３、５７、５８、５９、６０、６２、６４、６５、９７、９８、９９、１００、１０２、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号１１９の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、２９、３２、３４、９１、９２、９３、９４、および９６からなる群から選択される配列番号１２０の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、重鎖可変ドメインは、配列番号１１９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、表３に列挙される配列番号１１９の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１１９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１１９の３５位にアラニンを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１１９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、配列番号１１９の３５位にアラニンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、２９、３２、３４、９１、９２、９３、９４および９６からなる群から選択される配列番号１２０の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１１９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、３２、５０、５２、５３、５７、５８、５９、６０、６２、６４、６５、９７、９８、９９、１００、１０２、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号１１９の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含み重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１１９の３５位にアラニンを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１１９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、３２、５０、５２、５３、５７、５８、５９、６０、６２、６４、６５、９７、９８、９９、１００、１０２、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号１１９の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含み、配列番号１１９の３５位にアラニンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、２９、３２、３４、９１、９２、９３、９４、および９６からなる群から選択される配列番号１２０の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、重鎖可変ドメインは、配列番号１１９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、表３に列挙される配列番号１１９の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１１９の３５位にアラニンを含む。
Figure 2022535452000010
Figure 2022535452000011
Figure 2022535452000012
Figure 2022535452000013
Figure 2022535452000014
Figure 2022535452000015
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、軽鎖可変ドメインは、配列番号１２０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、表４に列挙される配列番号１２０の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む。
Figure 2022535452000016
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１１９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙される配列番号１１９の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、表４に列挙される配列番号１２０の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１１９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙される配列番号１１９の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含み、配列番号１１９の３５位にアラニンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、表４に列挙される配列番号１２０の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１２０と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号１２０の２９位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙される配列番号１１９の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１２０を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９と少なくとも９０％同一（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙される１つ以上（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個）のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかでヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１２０と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号１２０の３２位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙される配列番号１１９の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１２０と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号１２０の３４位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙される配列番号１１９の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１２０と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号１２０の９１位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙される配列番号１１９の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１２０と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号１２０の９２位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙される配列番号１１９の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１２０と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号１２０の９３位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙される配列番号１１９の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１２０と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号１２０の９４位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙される配列番号１１９の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１２０と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号１２０の９６位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙される配列番号１１９の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．４の重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．４の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．４の重鎖可変ドメインと、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．４の軽鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．４の重鎖可変ドメインは、配列番号１１９を含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．４の軽鎖可変ドメインは、配列番号１２０を含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６２２、配列番号６２３、および配列番号６２４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６２２～６２４の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６２５、配列番号６２６、および配列番号６２７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６２５～６２８の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６２２、配列番号６２３、および配列番号６２４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６２２～６２４の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、重鎖可変ドメインと、配列番号６２５、配列番号６２６、および配列番号６２７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６２５～６２７の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７の重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４の軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１２０を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１５８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１５９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１６０を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１６１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１６２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１６３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１６４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１６５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１６６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１６７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１６８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１６９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１７０を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１７１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１７２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１７３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１７４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１７５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１７６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１７７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１７８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１７９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１８０を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１８１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１８２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１８３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、または配列番号２２５を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１８５を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１８６を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１８７を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１８８を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１８９を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１９０を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１９１を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１９２を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１９３を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１９４を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１９５を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１９６を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１９７を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１９８を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１９９を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２００を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２０１を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２０２を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２０３を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２０４を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２０５を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２０６を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２０７を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２０８を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２０９を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２１０を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２１１を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２１２を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２１３を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２１４を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２１５を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２１６を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２１７を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２１８を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２１９を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２２０を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２２１を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２２２を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２２３を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２２４を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２２５を含む重鎖可変ドメインと、配列番号１２０、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、または配列番号１８４を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、および配列番号２３５を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２２６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２２７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２２８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２２９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３０を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、または配列番号１５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、および配列番号２３５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、または配列番号２２５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１６３、配列番号１６６、および配列番号１７９を含む軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１２７、配列番号１３８、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１５０、配列番号１５１、または配列番号１５６を含む重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１６３、配列番号１６６、および配列番号１７９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１２７、配列番号１３８、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１５０、配列番号１５１、または配列番号１５６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１６３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１２７、配列番号１３８、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１６６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１２７、配列番号１３８、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１７９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１２７、配列番号１３８、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の）アミノ酸を有するＳＣ１６．１３の重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の）アミノ酸を有するＳＣ１６．１３の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸を有するＳＣ１６．１３の重鎖可変ドメインと、ヒスチジンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸を有するＳＣ１６．１３の軽鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．１３の重鎖可変ドメインは、配列番号２３６を含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．１３の軽鎖可変ドメインは、配列番号２３７を含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６２８、配列番号６２９、および配列番号６３０のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６２８～６３０の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６３１、配列番号６３２、および配列番号６３３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６３１～６３３の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６２８、配列番号６２９、および配列番号６３０のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、配列番号６２８～６３０の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメインと、配列番号６３１、配列番号６３２、および配列番号６３３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６３１～６３３の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、２７、２９、３１、３３、３４、３５、３６、３７、５４、５５、５６、５８、６０、９８、１００、１０２、１０６、１０８および１１０からなる群から選択される配列番号２３６の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３７と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、２５、２９、３２、３３、４９、５０、９０、９１、９３、９５からなる群から選択される配列番号２３７の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３１、３３、３４、３５、３６、３７、５４、５５、５６、５８、６０、９８、１００、１０２、１０６、１０８、および１１０からなる群から選択される配列番号２３６の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、２５、２９、３２、３３、４９、５０、９０、９１、９３、および９５からなる群から選択される配列番号２３７の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、重鎖可変ドメインは、配列番号２３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、表５に列挙される配列番号２３６の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号２３６の５２位にアラニンを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、配列番号２３６の５２位にアラニンを含む重鎖可変ドメインと、
配列番号２３７と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、２５、２９、３２、３３、４９、５０、９０、９１、９３、および９５からなる群から選択される配列番号２３７の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３１、３３、３４、３５、３６、３７、５４、５５、５６、５８、６０、９８、１００、１０２、１０６、１０８、および１１０からなる群から選択される配列番号２３６の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号２３６の５２位にアラニンを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３１、３３、３４、３５、３６、３７、５４、５５、５６、５８、６０、９８、１００、１０２、１０６、１０８、および１１０からなる群から選択される配列番号２３６の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含み、配列番号２３６の５２位にアラニンを含む重鎖可変ドメインと、
配列番号２３７と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、２５、２９、３２、３３、４９、５０、９０、９１、９３、および９５からなる群から選択される配列番号２３７の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、重鎖可変ドメインは、配列番号２３７と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、表５に列挙される配列番号２３７の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号２３７の５２位にアラニンを含む。
Figure 2022535452000017
Figure 2022535452000018
Figure 2022535452000019
Figure 2022535452000020
Figure 2022535452000021
Figure 2022535452000022
Figure 2022535452000023
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２３７と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、表６に列挙される配列番号２３７の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む。
Figure 2022535452000024
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙される配列番号２３６の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、表６に列挙される配列番号２３７の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙される配列番号２３６の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含み、配列番号２３６の５２位にアラニンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、表６に列挙される配列番号２３７の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３７と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２３７の２５位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙される配列番号２３６の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６と少なくとも９０％同一（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の重鎖可変ドメインであって、表５に列挙される配列番号２３６の１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０つ）のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３７と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２３７の２９位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙される配列番号２３６の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３７と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２３７の３２位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙される配列番号２３６の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３７と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２３７の３３位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙される配列番号２３６の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３７と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２３７の４９位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙される配列番号２３６の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３７と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２３７の５０位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙される配列番号２３６の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３７と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２３７の９０位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙される配列番号２３６の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３７と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２３７の９１位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙される配列番号２３６の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３７と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２３７の９３位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙される配列番号２３６の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３７と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２３７の９５位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙される配列番号２３６の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．１３の重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．１３の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．１３の重鎖可変ドメインと、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．１３の軽鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．１３の重鎖可変ドメインは、配列番号２３６を含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．１３の軽鎖可変ドメインは、配列番号２３７を含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６２８、配列番号６２９、および配列番号６３０のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６２８～６３０の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６３１、配列番号６３２、および配列番号６３３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６３１～６３３の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６２８、配列番号６２９、および配列番号６３０のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６２８～６３０の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、重鎖可変ドメインと、配列番号６３１、配列番号６３２、および配列番号６３３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６３１～６３３の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１の重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７の軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２８２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２８３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２８４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２８５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２８６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２８７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２８８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２８９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９０を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３００を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３０１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３０２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３０３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３０４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３０５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３０６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、配列番号３２３、配列番号３２４、配列番号３２５、配列番号３２６、配列番号３２７、配列番号３２８、配列番号３２９、配列番号３３０、配列番号３３１、配列番号３３２、または配列番号３３３の重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３０８を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３０９を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３１０を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３１１を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３１２を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３１３を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３１４を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３１５を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３１６を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３１７を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３１８を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３１９を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３２０を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３２１を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３２２を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３２４を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３２５を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３２６を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３２７を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３２８を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３２９を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３０を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３１を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３２を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３３を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３７、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、または配列番号３０７を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３４を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、または配列番号２８１を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３９、配列番号２４１、配列番号２４３、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５６、配列番号２５８、配列番号２６６、配列番号２７０、配列番号２７４を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９１または配列番号２９２を含む軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２３９、配列番号２４１、配列番号２４３、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５６、配列番号２５８、配列番号２６６、配列番号２７０、配列番号２７４を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９１または配列番号２９２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３９、配列番号２４１、配列番号２４３、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５６、配列番号２５８、配列番号２６６、配列番号２７０、配列番号２７４を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３９、配列番号２４１、配列番号２４３、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５６、配列番号２５８、配列番号２６６、配列番号２７０、配列番号２７４を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号２３９、配列番号２４１、配列番号２４３、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５６、配列番号２５８、配列番号２６６、配列番号２７０、配列番号２７４を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の）アミノ酸を有するＳＣ１６．１５の重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の）アミノ酸を有するＳＣ１６．１５の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸を有するＳＣ１６．１５の重鎖可変ドメインと、ヒスチジンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸を有するＳＣ１６．１５の軽鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．１５の重鎖可変ドメインは、配列番号３３５を含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．１５の軽鎖可変ドメインは、配列番号３３６を含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６３４、配列番号６３５、および配列番号６３６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６３４～６３６の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６３７、配列番号６３８、および配列番号６３９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６３７～６３９の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは配列番号６３４、配列番号６３５、および配列番号６３６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６３４～６３６の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメインと、配列番号６３７、配列番号６３８、および配列番号６３９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６３７～６３９の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、２７、３２、３３、３４、５０、９８、１０１、１０２、１０３、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号３３５の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、２７、２９、３２、３４、５２、５３、８９、９０、９１、９２、９３、９４、および９６からなる群から選択される配列番号３３６の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、２７、３２、３３、３４、５０、９８、１０１、１０２、１０３、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号３３５の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号３３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、２７、２９、３２、３４、５２、５３、８９、９０、９１、９２、９３、９４、および９６からなる群から選択される配列番号３３６の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、重鎖可変ドメインは、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、表７に列挙される配列番号３３５の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号３３５の３５位にアラニンを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、配列番号３３５の３５位にアラニンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号３３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、２７、２９、３２、３４、５２、５３、８９、９０、９１、９２、９３、９４および９６からなる群から選択される配列番号３３６の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、２７、３２、３３、３４、５０、９８、１０１、１０２、１０３、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号３３５の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号３３５の３５位にアラニンを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、２７、３２、３３、３４、５０、９８、１０１、１０２、１０３、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号３３５の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含み、配列番号３３５の３５位にアラニンを含む重鎖可変ドメインと、
配列番号３３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、２７、２９、３２、３４、５２、５３、８９、９０、９１、９２、９３、９４、および９６からなる群から選択される配列番号３３６の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、重鎖可変ドメインは、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、表７に列挙される配列番号３３５の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号３３５の３５位にアラニンを含む。
Figure 2022535452000025
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、軽鎖可変ドメインは、配列番号３３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、表８に列挙される配列番号３３６の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む。
Figure 2022535452000026
Figure 2022535452000027
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙される配列番号３３５の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号３３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、表８に列挙される配列番号３３６の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙される配列番号３３５の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含み、配列番号３３５の３５位にアラニンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号３３６と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、表２に列挙される配列番号３３６の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３６と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号３３６の２７位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙される配列番号３３５の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５と少なくとも９０％同一（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の重鎖可変ドメインであって、表７に列挙される配列番号３３５の１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０つ）のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３６と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号３３６の２９位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙される配列番号３３５の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３６と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号３３６の３２位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙される配列番号３３５の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３６と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号３３６の３４位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙される配列番号３３５の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３６と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号３３６の５２位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙される配列番号３３５の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３６と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号３３６の５３位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙される配列番号３３５の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３６と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号３３６の８９位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙される配列番号３３５の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３６と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号３３６の９０位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙される配列番号３３５の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３６と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号３３６の９１位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙される配列番号３３５の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３６と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号３３６の９２位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙される配列番号３３５の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３６と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号３３６の９３位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙される配列番号３３５の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３６と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号３３６の９４位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙される配列番号３３５の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３６と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号３３６の９６位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙される配列番号３３５の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．１５の重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．１５の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有する重鎖可変ドメインＳＣ１６．１５と、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．１５の軽鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．１５の重鎖可変ドメインは、配列番号３３５を含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．１５の軽鎖可変ドメインは、配列番号３３６を含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６３４、配列番号６３５、および配列番号６３６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６３４～６３６の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６３７、配列番号６３８、および配列番号６３９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６３７～６３９の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６３４、配列番号６３５、および配列番号６３６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６３４～６３６の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、重鎖可変ドメインと、配列番号６３７、配列番号６３８、および配列番号６３９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６３７～６３９の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６の重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３６、配列番号３７７、配列番号３７８、配列番号３７９、配列番号３８０、配列番号３８１、配列番号３８２、配列番号３８３、配列番号３８４、配列番号３８５、配列番号３８６、配列番号３８７、配列番号３８８、配列番号３８９、配列番号３９０、配列番号３９１、配列番号３９２、配列番号３９３、配列番号３９４、配列番号３９５、配列番号３９６、配列番号３９７、配列番号３９８、配列番号３９９、または配列番号４００の軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３３６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３７７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３７８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３７９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３８０を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３８１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３８２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３８３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３８４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３８５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３８６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３８７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３８８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３８９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３９０を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３９１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３９２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３９３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３９４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３９５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３９６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３９７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３９８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号３９９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４００を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、配列番号３６２、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、または配列番号３７６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の）アミノ酸を有するＳＣ１６．２５の重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の）アミノ酸を有するＳＣ１６．２５の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸を有するＳＣ１６．２５の重鎖可変ドメインと、ヒスチジンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸を有するＳＣ１６．２５の軽鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．２５の重鎖可変ドメインは、配列番号４０１を含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．２５の軽鎖可変ドメインは、配列番号４０２を含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６４０、配列番号６４１、および配列番号６４２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４０～６４２の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６４３、配列番号６４４、および配列番号６４５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を、それぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４３～６４５の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６４０、配列番号６４１、および配列番号６４２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４０～６４２の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメインと、配列番号６４３、配列番号６４４、および配列番号６４５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４３～６４５の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４０１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、２７、１０１、１０３、１０４、１０８、および１０９からなる群から選択される配列番号４０１の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４０２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、３０および３１からなる群から選択される配列番号４０２の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４０１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、２７、１０１、１０３、１０４、１０８、および１０９からなる群から選択される配列番号４０１の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号４０２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、３０および３１からなる群から選択される配列番号４０２の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、重鎖可変ドメインは、配列番号４０１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、表９に列挙される配列番号４０１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む。
Figure 2022535452000028
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、軽鎖可変ドメインは、配列番号４０２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、表１０に列挙される配列番号４０２の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む。
Figure 2022535452000029
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４０１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表９に列挙される配列番号４０１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号４０２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、表１０に列挙される配列番号４０２の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４０２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号４０２の３０位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表９に列挙される配列番号４０１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４０２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１と少なくとも９０％同一（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の重鎖可変ドメインであって、表９に列挙される配列番号４０１の１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０つ）のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４０２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号４０２の３１位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表９に列挙される配列番号４０１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．２５の重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．２５の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有する重鎖可変ドメインＳＣ１６．２５と、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．２５の軽鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．２５の重鎖可変ドメインは、配列番号４０１を含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．２５の軽鎖可変ドメインは、配列番号４０２を含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６４０、配列番号６４１、および配列番号６４２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６４０～６４２の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６４３、配列番号６４４、および配列番号６４５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６４３～６４５の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６４０、配列番号６４１、および配列番号６４２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６４０～６４２の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する重鎖可変ドメインと、配列番号６４３、配列番号６４４、および配列番号６４５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６４３～６４５の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６の重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４０２、配列番号４４７、配列番号４４８、配列番号４４９、配列番号４５０、配列番号４５１、配列番号４５２、配列番号４５３、配列番号４５４、配列番号４５５、配列番号４５６、配列番号４５７、配列番号４５８、配列番号４５９、配列番号４６０、配列番号４６１、配列番号４６２、配列番号４６３、配列番号４６４、配列番号４６５、配列番号４６６、配列番号４６７、配列番号４６８、または配列番号４６９の軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４０２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４４７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４４８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４４９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４５０を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４５１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４５２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４５３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４５４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４５５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４５６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４５７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４５８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４５９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４６０を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４６１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４６２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４６３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４６４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４６５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４６６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４６７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４６８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４６９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０４、配列番号４０５、配列番号４０６、配列番号４０７、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１０、配列番号４１１、配列番号４１２、配列番号４１３、配列番号４１４、配列番号４１５、配列番号２５０、配列番号４１６、配列番号４１７、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２０、配列番号４２１、配列番号４２２、配列番号４２３、配列番号４２４、配列番号４２５、配列番号４２６、配列番号４２７、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、または配列番号４４６を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の）アミノ酸を有するＳＣ１６．３４の重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の）アミノ酸を有するＳＣ１６．３４の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸を有するＳＣ１６．３４の重鎖可変ドメインと、ヒスチジンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸を有するＳＣ１６．３４の軽鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．３４の重鎖可変ドメインは、配列番号４７０を含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．３４の軽鎖可変ドメインは、配列番号４７１を含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６４６、配列番号６４７、および配列番号６４８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４６～６４８の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６４９、配列番号６５０、および配列番号６５１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４９～６５１の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６４６、配列番号６４７、および配列番号６４８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４６～６４８の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメインと、配列番号６４９、配列番号６５０、および配列番号６５１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４９～６５１の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４７０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、２４、２７、２９、３２、３４、３５、５０、５１、５３、５４、５６、５８、５９、６０、６３、９８、１０１、１０３、１０５、１０６、および１０７からなる群から選択される配列番号４７０の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４７１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、２９、３２、３３、３４、５０、５１、５３、５５、８９、９２、９４、９６、および９７からなる群から選択される配列番号４７１の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４７０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、２４、２７、２９、３２、３４、３５、５０、５１、５３、５４、５６、５８、５９、６０、６３、９８、１０１、１０３、１０５、１０６および１０７からなる群から選択される配列番号４７０の１つ以上（例えば、１、４７１、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号４７１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、２９、３２、３３、３４、５０、５１、５３、５５、８９、９２、９４、９６、および９７からなる群から選択される配列番号４７１の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、重鎖可変ドメインは、配列番号４７０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、表１１に列挙される配列番号４７０の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む。
Figure 2022535452000030
Figure 2022535452000031
Figure 2022535452000032
Figure 2022535452000033
Figure 2022535452000034
Figure 2022535452000035
Figure 2022535452000036
Figure 2022535452000037
Figure 2022535452000038
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、軽鎖可変ドメインは、配列番号４７１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、表１２に列挙される配列番号４７１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかでヒスチジンを含む。
Figure 2022535452000039
Figure 2022535452000040
Figure 2022535452000041
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４７０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１１に列挙される配列番号４７０の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号４７１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、表１２に列挙される配列番号４７１の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４７１と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号４７１の２９位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４７０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１１に列挙される配列番号４７０の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４７１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４７０と少なくとも９０％同一（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の重鎖可変ドメインであって、表１１に列挙される配列番号４７０の１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４７１と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号４７１の３２位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４７０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１１に列挙される配列番号４７０の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４７１と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号４７１の３３位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４７０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１１に列挙される配列番号４７０の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４７１と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号４７１の３４位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４７０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１１に列挙される配列番号４７０の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４７１と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号４７１の５０位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４７０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１１に列挙される配列番号４７０の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４７１と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号４７１の５１位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４７０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１１に列挙される配列番号４７０の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４７１と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号４７１の５３位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４７０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１１に列挙される配列番号４７０の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４７１と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号４７１の５５位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４７０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１１に列挙される配列番号４７０の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４７１と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号４７１の８９位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４７０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１１に列挙される配列番号４７０の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４７１と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号４７１の９２位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４７０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１１に列挙される配列番号４７０の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４７１と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号４７１の９４位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４７０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１１に列挙される配列番号４７０の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４７１と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号４７１の９６位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４７０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１１に列挙される配列番号４７０の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４７１と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号４７１の９７位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号４７０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１１に列挙される配列番号４７０の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．３４の重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．３４の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有する重鎖可変ドメインＳＣ１６．３４と、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．３４の軽鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．３４の重鎖可変ドメインは、配列番号４７０を含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．３４の軽鎖可変ドメインは、配列番号４７１を含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６４６、配列番号６４７、および配列番号６４８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６４６～６４８の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６４９、配列番号６５０、および配列番号６５１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６４９～６５１の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６４６、配列番号６４７、および配列番号６４８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６４６～６４８の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、重鎖可変ドメインと、配列番号６４９、配列番号６５０、および配列番号６５１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６４９～６５１の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２の重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４７１、配列番号５１３、配列番号５１４、配列番号５１５、配列番号５１６、配列番号５１７、配列番号５１８、配列番号５１９、配列番号５２０、配列番号５２１、配列番号５２２、配列番号５２３、配列番号５２４、配列番号５２５、配列番号５２６、配列番号５２７、配列番号５２８、配列番号５２９、配列番号５３０、配列番号５３１、配列番号５３２、配列番号５３３、配列番号５３４、配列番号５３５、または配列番号５３６の軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号４７１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５１３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５１４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５１５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５１６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５１７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５１８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５１９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５２０を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５２１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５２２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５２３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５２４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５２５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５２６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５２７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５２８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５２９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５３０を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５３１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５３２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５３３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５３４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５３５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第４７０の抗原結合ドメインは、配列番号５３６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４７７、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８０、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８７、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９０、配列番号４９１、配列番号４９２、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９６、配列番号４９７、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５００、配列番号５０１、配列番号５０２、配列番号５０３、配列番号５０４、配列番号５０５、配列番号５０６、配列番号５０７、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１１、または配列番号５１２を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の）アミノ酸を有するＳＣ１６．６７の重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の）アミノ酸を有するＳＣ１６．６７の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸を有するＳＣ１６．６７の重鎖可変ドメインと、ヒスチジンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸を有するＳＣ１６．６７の軽鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．６７の重鎖可変ドメインは、配列番号５３７を含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．６７の軽鎖可変ドメインは、配列番号５３８を含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６５２、配列番号６５３、および配列番号６５４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６５２～６５４の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６５５、配列番号６５６、および配列番号６５７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６５５～６５７の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６５２、配列番号６５３、および配列番号６５４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６５２～６５４の合計が１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメインと、配列番号６５５、配列番号６５６、および配列番号６５７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６５５～６５７の合計が１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５３７と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、２６、２９、３１、３２、５３、５４、５７、５８、５９、６５、６７、６８、１０３、１０４、および１０６からなる群から選択される配列番号５３７の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５３８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、２８、３４、５３、９３、９４、および９８からなる群から選択される配列番号５３８の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５３７と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、２６、２９、３１、３２、５３、５４、５７、５８、５９、６５、６７、６８、１０３、１０４、および１０６からなる群から選択される配列番号５３７の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号５３８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、２８、３４、５３、９３、９４、および９８からなる群から選択される配列番号５３８の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、重鎖可変ドメインは、配列番号５３７と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、表１３に列挙される配列番号５３７の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む。
Figure 2022535452000042
Figure 2022535452000043
Figure 2022535452000044
Figure 2022535452000045
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、軽鎖可変ドメインは、配列番号５３８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、表１４に列挙される配列番号５３８の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかでヒスチジンを含む。
Figure 2022535452000046
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５３７と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１３に列挙される配列番号５３７の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号５３８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、表１４に列挙される配列番号５３８の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５３８と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号５３８の２８位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１３に列挙される配列番号５３７の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５３８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３８と少なくとも９０％同一（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の重鎖可変ドメインであって、表１３に列挙される配列番号５３７の１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５３８と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号５３８の３４位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１３に列挙される配列番号５３７の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５３８と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号５３８の５３位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１３に列挙される配列番号５３７の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５３８と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号５３８の９３位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１３に列挙される配列番号５３７の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５３８と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号５３８の９４位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１３に列挙される配列番号５３７の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５３８と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号５３８の９８位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１３に列挙される配列番号５３７の１つ以上のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．６７の重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．６７の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有する重鎖可変ドメインＳＣ１６．６７と、アラニンで置換された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）のヒスチジンを有するＳＣ１６．６７の軽鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．６７の重鎖可変ドメインは、配列番号５３７を含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＳＣ１６．６７の軽鎖可変ドメインは、配列番号５３８を含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６５２、配列番号６５３、および配列番号６５４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６５２～６５４の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６５５、配列番号６５６、および配列番号６５７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６５５～６５７の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６５２、配列番号６５３、および配列番号６５４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６５２～６５４の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、重鎖可変ドメインと、配列番号６５５、配列番号６５６、および配列番号６５７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、アラニンで置換された配列番号６５５～６５７の合計１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のヒスチジンを有する、軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５の重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５３８、配列番号５７６、配列番号５７７、配列番号５７８、配列番号５７９、配列番号５８０、配列番号５８１、配列番号５８２、配列番号５８３、配列番号５８４、配列番号５８５、配列番号５８６、配列番号５８７、配列番号５８８、配列番号５８９、配列番号５９０、配列番号５９１、配列番号５９２、配列番号５９３、配列番号５９４、配列番号５９５、配列番号５９６、配列番号５９７、配列番号５９８、配列番号５９、配列番号６００、配列番号６０１、配列番号６０２、配列番号６０３、配列番号６０４、または配列番号６０５の軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５３８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５７６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５７７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５７８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５７９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５８０を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５８１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５８２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５８３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５８４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５８５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５８６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５８７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５８８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５８９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５９０を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５９１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５９２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５９３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５９４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５９５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５９６を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５９７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５９８を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５９９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６００を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６０１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６０２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６０３を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６０４を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６０５を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、または配列番号５７５を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５８１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５８１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５８１を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５５８を含む重鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５８７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５８７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５８７を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５５８を含む重鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５９９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５９９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号５９９を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５５８を含む重鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６００を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５５３を含む重鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６００を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５５７を含む重鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６００を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号５５８を含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６０６～６２０のいずれか１つに対して少なくとも８０％同一（例えば、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一、または１００％同一）である配列を含むことができる。
本明細書ではまた、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれもを含む医薬組成物も提供される。本明細書ではまた、治療有効量の本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかを対象に投与することを含む、治療を必要とする対象を治療する方法も提供される。
本明細書に記載の任意のＡＢＰＣのいくつかの例では、ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載の任意のＡＢＰＣ）を含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載の例示的な対照ＡＢＰＣのいずれか）を含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞（例えば、本明細書に記載の標的哺乳動物細胞のいずれか）における毒素の遊離の増加（例えば、検出可能な増加）（例えば、少なくとも１％の増加、少なくとも２％の増加、少なくとも５％の増加、少なくとも１０％の増加、少なくとも１５％の増加、少なくとも２０％の増加、少なくとも２５％の増加、少なくとも３０％の増加、少なくとも３５％の増加、少なくとも４０％の増加、少なくとも４５％の増加、少なくとも５０％の増加、少なくとも５５％の増加、少なくとも６０％の増加、少なくとも６５％の増加、少なくとも７０％の増加、少なくとも７５％の増加、少なくとも８０％の増加、少なくとも８５％の増加、少なくとも９０％の増加、少なくとも９５％の増加、少なくとも１００％の増加、少なくとも１２０％の増加、少なくとも１４０％の増加、少なくとも１６０％の増加、少なくとも１８０％の増加、少なくとも２００％の増加、少なくとも２５０％の増加、少なくとも３００％の増加、少なくとも３５０％の増加、少なくとも４００％の増加、少なくとも４５０％の増加、少なくとも５００％の増加、少なくとも１，０００％の増加、少なくとも２，０００％の増加、少なくとも３，０００％の増加、少なくとも４，０００％の増加、少なくとも５，０００％の増加、少なくとも６，０００％の増加、少なくとも７，０００％の増加容易にする、少なくとも８，０００％の増加、少なくとも９，０００％の増加、または少なくとも１０，０００％の増加、または約１％の増加～約１０，０００％の増加、約１％の増加～約９，０００％の増加、約１％の増加～約８，０００％の増加、約１％の増加～約７，０００％の増加、約１％の増加～約６，０００％の増加、約１％の増加～約５，０００％の増加、約１％の増加～約４，０００％の増加、約１％の増加～約３，０００％の増加、約１％の増加～約２，０００％の増加、約１％の増加～約１，０００％の増加、約１％の増加約５００％の増加、約１％の増加～約４５０％の増加、約１％の増加～約４００％の増加、約１％の増加～約３５０％の増加、約１％の増加～約３００％の増加、約１％の増加～約２５０％の増加、約１％の増加～約２００％の増加、約１％の増加～約１８０％の増加、約１％の増加～約１６０％の増加％の増加、約１％の増加～約１４０％の増加、約１％の増加～約１２０％の増加、約１％の増加～約１００％の増加、約１％の増加～約９５％の増加、約１％約９０％の増加、約１％の増加～約８５％の増加、約１％の増加～約８０％の増加、約１％の増加～約７５％の増加、約１％の増加～約７０％の増加、約１％の増加～約６５％の増加、約１％の増加～約６０％の増加、約１％の増加～約５５％の増加、約１％の増加～約５０％の増加、約１％の増加～約４５％の増加、約１％の増加～約４０％の増加、約１％の増加～約３５％の増加、約１％の増加～約２５％の増加、約１％の増加～約２０％の増加、約１％の増加～約１５％の増加、約１％の増加～約１０％の増加、約１％の増加～約５％の増加、約２％～約１０，０００％の増加、約２％～約９，０００％の増加、約２％～約８，０００％の増加、約２％～約７，０００％の増加、約２％の増加～約６，０００％の増加、約２％の増加～約５，０００％の増加、約２％の増加～約４，０００％の増加、約２％の増加～約３，０００％の増加、約２％の増加約２，０００％の増加、約２％の増加～約１，０００％の増加、約２％の増加～約５００％の増加、約２％の増加～約４５０％の増加、約２％の増加～約４００％の増加、約２％の増加～約３５０％の増加、約２％の増加～約３００％の増加、約２％の増加～約２５０％の増加、約２％の増加～約２００％の増加％の増加、約２％の増加～約１８０％の増加、約２％の増加～約１６０％の増加、約２％の増加～約１４０％の増加、約２％の増加～約１２０％の増加、約２％の増加約１００％の増加、約２％の増加～約９５％の増加、約２％の増加～約９０％の増加、約２％の増加～約８５％の増加、約２％の増加約８０％の増加、約２％の増加～約７５％の増加、約２％の増加～約７０％の増加、約２％の増加～約６５％の増加、約２％の増加～約６０％の増加、約２％の増加～約５５％の増加、約２％の増加～約５０％の増加、約２％の増加～約４５％の増加、約２％の増加～約４０％の増加、約２％の増加～約３５％の増加、約２％の増加～約２５％の増加、約２％の増加～約２０％の増加、約２％の増加～約１５％の増加、約２％の増加～約１０％の増加、約２％の増加～約５％の増加、約５％～約１０，０００％の増加、約５％～約９，０００％の増加、約５％～約８，０００％の増加、約５％～約７，０００％の増加、約５％の増加～約６，０００％の増加、約５％の増加～約５，０００％の増加、約５％の増加～約４，０００％の増加、約５％の増加～約３，０００％の増加、約５％の増加約２，０００％の増加、約５％の増加～約１，０００％の増加、約５％の増加～約５００％の増加、約５％の増加～約４５０％の増加、約５％の増加～約５００％の増加４００％の増加、約５％の増加～約３５０％の増加、約５％の増加～約３００％の増加、約５％の増加～約２５０％の増加、約５％の増加～約２００％の増加％の増加、約５％の増加～約１８０％の増加、約５％の増加～約１６０％の増加、約５％の増加～約１４０％の増加、約５％の増加～約１２０％の増加、約５％の増加約１００％の増加、約５％の増加～約９５％の増加、約５％の増加～約９０％の増加、約５％の増加～約８５％の増加、約５％の増加約８０％の増加、約５％の増加～約７５％の増加、約５％の増加～約７０％の増加、約５％の増加～約６５％の増加、約５％の増加～約６０％の増加、約５％の増加～約５５％の増加、約５％の増加～約５０％の増加、約５％の増加～約４５％の増加、約５％の増加～約４０％の増加、約５％の増加～約３５％の増加、約５％の増加～約２５％の増加、約５％の増加～約２０％の増加、約５％の増加～約１５％の増加、約５％の増加～約１０％の増加、約１０％～約１０，０００％の増加、約１０％～約９，０００％の増加、約１０％～約８，０００％の増加、約１０％～約７，０００％の増加、約１０％の増加～約６，０００％の増加、約１０％の増加～約５，０００％の増加、約１０％の増加～約４，０００％の増加、約１０％の増加～約３，０００％の増加、約１０％の増加約２，０００％の増加、約１０％の増加～約１，０００％の増加、約１０％の増加～約５００％の増加、約１０％の増加～約４５０％の増加、約１０％の増加～約４００％の増加、約１０％の増加～約３５０％の増加、約１０％の増加～約３００％の増加、約１０％の増加～約２５０％の増加、約１０％の増加～約２００％の増加、約１０％の増加～約１８０％の増加、約１０％の増加～約１６０％の増加、約１０％の増加～約１４０％の増加、約１０％の増加～約１２０％の増加、約１０％の増加～約１００％の増加、約１０％の増加～約９５％の増加、約１０％の増加～約９０％の増加、約１０％の増加～約８５％の増加、約１０％～約８０％の増加、約１０％～約７５％の増加、約１０％～約７０％の増加、約１０％～約６５％の増加、約１０％の増加～約６０％の増加、約１０％の増加～約５５％の増加、約１０％の増加～約５０％の増加、約１０％の増加～約４５％の増加、約１０％約４０％の増加、約１０％の増加～約３５％の増加、約１０％の増加～約３０％の増加、約１０％の増加～約２５％の増加、約１０％の増加～約２０％の増加、約１０％の増加～約１５％の増加、約１５％～約１０，０００％の増加、約１５％～約９，０００％の増加、約１５％～約８，０００％の増加、約１５％～約７，０００％の増加、約１５％の増加～約６，０００％の増加、約１５％の増加～約５，０００％の増加、約１５％の増加～約４，０００％の増加、約１５％の増加～約３，０００％の増加、約１５％の増加約２，０００％の増加、約１５％の増加～約１，０００％の増加、約１５％の増加～約５００％の増加、約１５％の増加～約４５０％の増加、約１５％の増加～約４００％の増加、約１５％の増加～約３５０％の増加、約１５％の増加～約３００％の増加、約１５％の増加～約２５０％の増加、約１５％の増加～約２００％の増加、約１５％の増加～約１８０％の増加、約１５％の増加～約１６０％の増加、約１５％の増加～約１４０％の増加、約１５％の増加～約１２０％の増加、約１５％の増加～約１００％の増加、約１５％の増加～約９５％の増加、約１５％の増加～約９０％の増加、約１５％の増加～約８５％の増加、約１５％～約８０％の増加、約１５％～約７５％の増加、約１５％～約７０％の増加、約１５％～約６５％の増加、約１５％の増加～約６０％の増加、約１５％の増加～約５５％の増加、約１５％の増加～約５０％の増加、約１５％の増加～約４５％の増加、約１５％約４０％の増加、約１５％の増加～約３５％の増加、約１５％の増加～約３０％の増加、約１５％の増加～約２５％の増加、約１５％の増加～約２０％の増加、約２０％～約１０，０００％の増加、約２０％～約９，０００％の増加、約２０％～約８，０００％の増加、約２０％～約７，０００％の増加、約２０％の増加～約６，０００％の増加、約２０％の増加～約５，０００％の増加、約２０％の増加～約４，０００％の増加、約２０％の増加～約３，０００％の増加、約２０％の増加約２，０００％の増加、約２０％の増加～約１，０００％の増加、約２０％の増加～約５００％の増加、約２０％の増加～約４５０％の増加、約２０％の増加～約４００％の増加、約２０％の増加～約３５０％の増加、約２０％の増加～約３００％の増加、約２０％の増加～約２５０％の増加、約２０％の増加～約２００％の増加％の増加、約２０％の増加～約１８０％の増加、約２０％の増加～約１６０％の増加、約２０％の増加～約１４０％の増加、約２０％の増加～約１２０％の増加、約２０％の増加～約１００％の増加、約２０％の増加～約９５％の増加、約２０％の増加～約９０％の増加、約２０％の増加～約８５％の増加、約２０％～約８０％の増加、約２０％～約７５％の増加、約２０％～約７０％の増加、約２０％～約６５％の増加、約２０％の増加～約６０％の増加、約２０％の増加～約５５％の増加、約２０％の増加～約５０％の増加、約２０％の増加～約４５％の増加、約２０％約４０％の増加、約２０％の増加～約３５％の増加、約２０％の増加～約３０％の増加、約２０％の増加～約２５％の増加、約２５％～約１０，０００％の増加、約２５％～約９，０００％の増加、約２５％～約８，０００％の増加、約２５％～約７，０００％の増加、約２５％の増加～約６，０００％の増加、約２５％の増加～約５，０００％の増加、約２５％の増加～約４，０００％の増加、約２５％の増加～約３，０００％の増加、約２５％の増加約２，０００％の増加、約２５％の増加～約１，０００％の増加、約２５％の増加～約５００％の増加、約２５％の増加～約４５０％の増加、約２５％の増加～約４００％の増加、約２５％の増加～約３５０％の増加、約２５％の増加～約３００％の増加、約２５％の増加～約２５０％の増加、約２５％の増加～約２００％の増加、約２５％の増加～約１８０％の増加、約２５％の増加～約１６０％の増加、約２５％の増加～約１４０％の増加、約２５％の増加～約１２０％の増加、約２５％の増加～約１００％の増加、約２５％の増加～約９５％の増加、約２５％の増加～約９０％の増加、約２５％の増加～約８５％の増加、約２５％～約８０％の増加、約２５％～約７５％の増加、約２５％～約７０％の増加、約２５％～約６５％の増加、約２５％の増加～約６０％の増加、約２５％の増加～約５５％の増加、約２５％の増加～約５０％の増加、約２５％の増加～約４５％の増加、約２５％約４０％の増加、約２５％の増加～約３５％の増加、約２５％の増加～約３０％の増加、約３０％～約１０，０００％の増加、約３０％～約
９，０００％の増加、約３０％～約８，０００％の増加、約３０％～約７，０００％の増加、約３０％の増加～約６，０００％の増加、約３０％の増加～約５，０００％の増加、約３０％の増加～約４，０００％の増加、約３０％の増加～約３，０００％の増加、約３０％の増加約２，０００％の増加、約３０％の増加～約１，０００％の増加、約３０％の増加～約５００％の増加、約３０％の増加～約４５０％の増加、約３０％の増加～約５００％の増加４００％の増加、約３０％の増加～約３５０％の増加、約３０％の増加～約３００％の増加、約３０％の増加～約２５０％の増加、約３０％の増加～約２００％の増加、約３０％の増加～約１８０％の増加、約３０％の増加～約１６０％の増加、約３０％の増加～約１４０％の増加、約３０％の増加～約１２０％の増加、約３０％の増加～約１００％の増加、約３０％の増加～約９５％の増加、約３０％の増加～約９０％の増加、約３０％の増加～約８５％の増加、約３０％～約８０％の増加、約３０％～約７５％の増加、約３０％～約７０％の増加、約３０％～約６５％の増加、約３０％の増加～約６０％の増加、約３０％の増加～約５５％の増加、約３０％の増加～約５０％の増加、約３０％の増加～約４５％の増加、約３０％約４０％の増加、約３０％の増加～約３５％の増加、約３５％～約１０，０００％の増加、約３５％～約９，０００％の増加、約３５％～約８，０００％の増加、約３５％～約７，０００％の増加、約３５％の増加～約６，０００％の増加、約３５％の増加～約５，０００％の増加、約３５％の増加～約４，０００％の増加、約３５％の増加～約３，０００％の増加、約３５％の増加約２，０００％の増加、約３５％の増加～約１，０００％の増加、約３５％の増加～約５００％の増加、約３５％の増加～約４５０％の増加、約３５％の増加～約５００％の増加４００％の増加、約３５％の増加～約３５０％の増加、約３５％の増加～約３００％の増加、約３５％の増加～約２５０％の増加、約３５％の増加～約２００％の増加、約３５％の増加～約１８０％の増加、約３５％の増加～約１６０％の増加、約３５％の増加～約１４０％の増加、約３５％の増加～約１２０％の増加、約３５％の増加～約１００％の増加、約３５％の増加～約９５％の増加、約３５％の増加～約９０％の増加、約３５％の増加～約８５％の増加、約３５％～約８０％の増加、約３５％～約７５％の増加、約３５％～約７０％の増加、約３５％～約６５％の増加、約３５％の増加～約６０％の増加、約３５％の増加～約５５％の増加、約３５％の増加～約５０％の増加、約３５％の増加～約４５％の増加、約３５％約４０％の増加に増加し、約４０％～約１０，０００％の増加、約４０％～約９，０００％の増加、約４０％～約８，０００％の増加、約４０％～約７，０００％の増加、約４０％の増加～約６，０００％の増加、約４０％の増加～約５，０００％の増加、約４０％の増加～約４，０００％の増加、約４０％の増加～約３，０００％の増加、約４０％の増加約２，０００％の増加、約４０％の増加～約１，０００％の増加、約４０％の増加～約５００％の増加、約４０％の増加～約４５０％の増加、約４０％の増加～約４００％の増加、約４０％の増加～約３５０％の増加、約４０％の増加～約３００％の増加、約４０％の増加～約２５０％の増加、約４０％の増加～約２００％の増加％の増加、約４０％の増加～約１８０％の増加、約４０％の増加～約１６０％の増加、約４０％の増加～約１４０％の増加、約４０％の増加～約１２０％の増加、約４０％の増加～約１００％の増加、約４０％の増加～約９５％の増加、約４０％の増加～約９０％の増加、約４０％の増加～約８５％の増加、約４０％～約８０％の増加、約４０％～約７５％の増加、約４０％～約７０％の増加、約４０％～約６５％の増加、約４０％の増加～約６０％の増加、約４０％の増加～約５５％の増加、約４０％の増加～約５０％の増加、約４０％の増加～約４５％の増加、約４５％～約１０，０００％の増加、約４５％～約９，０００％の増加、約４５％～約８，０００％の増加、約４５％～約７，０００％の増加、約４５％の増加～約６，０００％の増加、約４５％の増加～約５，０００％の増加、約４５％の増加～約４，０００％の増加、約４５％の増加～約３，０００％の増加、約４５％の増加約２，０００％の増加、約４５％の増加～約１，０００％の増加、約４５％の増加～約５００％の増加、約４５％の増加～約４５０％の増加、約４５％の増加～約４００％の増加、約４５％の増加～約３５０％の増加、約４５％の増加～約３００％の増加、約４５％の増加～約２５０％の増加、約４５％の増加～約２００％の増加％の増加、約４５％の増加～約１８０％の増加、約４５％の増加～約１６０％の増加、約４５％の増加～約１４０％の増加、約４５％の増加～約１２０％の増加、約４５％の増加～約１００％の増加、約４５％の増加～約９５％の増加、約４５％の増加～約９０％の増加、約４５％の増加～約８５％の増加、約４５％～約８０％の増加、約４５％～約７５％の増加、約４５％～約７０％の増加、約４５％～約６５％の増加、約４５％の増加～約６０％の増加、約４５％の増加～約５５％の増加、約４５％の増加～約５０％の増加、約５０％～約１０，０００％の増加、約５０％～約９，０００％の増加、約５０％～約８，０００％の増加、約５０％～約７，０００％の増加、約５０％の増加～約６，０００％の増加、約５０％の増加～約５，０００％の増加、約５０％の増加～約４，０００％の増加、約５０％の増加～約３，０００％の増加、約５０％の増加約２，０００％の増加、約５０％の増加～約１，０００％の増加、約５０％の増加～約５００％の増加、約５０％の増加～約４５０％の増加、約５０％の増加～約５００％の増加４００％の増加、約５０％の増加～約３５０％の増加、約５０％の増加～約３００％の増加、約５０％の増加～約２５０％の増加、約５０％の増加～約２００％の増加％の増加、約５０％の増加～約１８０％の増加、約５０％の増加～約１６０％の増加、約５０％の増加～約１４０％の増加、約５０％の増加～約１２０％の増加、約５０％の増加～約１００％の増加、約５０％の増加～約９５％の増加、約５０％の増加～約９０％の増加、約５０％の増加～約８５％の増加、約５０％～約８０％の増加、約５０％～約７５％の増加、約５０％～約７０％の増加、約５０％～約６５％の増加、約５０％の増加～約６０％の増加、約５０％の増加～約５５％の増加、約５５％～約１０，０００％の増加、約５５％～約９，０００％の増加、約５５％～約８，０００％の増加、約５５％～約７，０００％の増加、約５５％の増加～約６，０００％の増加、約５５％の増加～約５，０００％の増加、約５５％の増加～約４，０００％の増加、約５５％の増加～約３，０００％の増加、約５５％の増加約２，０００％の増加、約５５％の増加～約１，０００％の増加、約５５％の増加～約５００％の増加、約５５％の増加～約４５０％の増加、約５５％の増加～約４００％の増加、約５５％の増加～約３５０％の増加、約５５％の増加～約３００％の増加、約５５％の増加～約２５０％の増加、約５５％の増加～約２００％の増加、約５５％の増加～約１８０％の増加、約５５％の増加～約１６０％の増加、約５５％の増加～約１４０％の増加、約５５％の増加～約１２０％の増加、約５５％の増加～約１００％の増加、約５５％の増加～約９５％の増加、約５５％の増加～約９０％の増加、約５５％の増加～約８５％の増加、約５５％～約８０％の増加、約５５％～約７５％の増加、約５５％～約７０％の増加、約５５％～約６５％の増加、約５５％の増加～約６０％の増加し、約６０％～約１０，０００％の増加、約６０％～約９，０００％の増加、約６０％～約８，０００％の増加、約６０％～約７，０００％の増加、約６０％の増加～約６，０００％の増加、約６０％の増加～約５，０００％の増加、約６０％の増加～約４，０００％の増加、約６０％の増加～約３，０００％の増加、約６０％の増加約２，０００％の増加、約６０％の増加～約１，０００％の増加、約６０％の増加～約５００％の増加、約６０％の増加～約４５０％の増加、約６０％の増加～約４００％の増加、約６０％の増加～約３５０％の増加、約６０％の増加～約３００％の増加、約６０％の増加～約２５０％の増加、約６０％の増加～約２００％の増加％の増加、約６０％の増加～約１８０％の増加、約６０％の増加～約１６０％の増加、約６０％の増加～約１４０％の増加、約６０％の増加～約１２０％の増加簡単、約６０％～約１００％の増加、約６０％～約９５％の増加、約６０％～約９０％の増加、約６０％～約８５％の増加、約６０％～約８０％の増加、約６０％～約７５％の増加、約６０％～約７０％の増加、約６０％～約６５％の増加、約６５％～約１０，０００％の増加、約６５％～約９，０００％の増加、約６５％～約８，０００％の増加、約６５％～約７，０００％の増加、約６５％の増加～約６，０００％の増加、約６５％の増加～約５，０００％の増加、約６５％の増加～約４，０００％の増加、約６５％の増加～約３，０００％の増加、約６５％の増加約２，０００％の増加、約６５％の増加～約１，０００％の増加、約６５％の増加～約５００％の増加、約６５％の増加～約４５０％の増加、約６５％の増加～約４００％の増加、約６５％の増加～約３５０％の増加、約６５％の増加～約３００％の増加、約６５％の増加～約２５０％の増加、約６５％の増加～約２００％の増加％の増加、約６５％の増加～約１８０％の増加、約６５％の増加～約１６０％の増加、約６５％の増加～約１４０％の増加、約６５％の増加～約１２０％の増加簡単、約６５％～約１００％の増加、約６５％～約９５％の増加、約６５％～約９０％の増加、約６５％～約８５％の増加、約６５％～約８０％の増加、約６５％～約７５％の増加、約６５％～約７０％の増加、約７０％～約１０，０００％の増加、約７０％～約９，０００％の増加、約７０％～約８，０００％の増加、約７０％～約７，０００％の増加、約７０％の増加～約６，０００％の増加、約７０％の増加～約５，０００％の増加、約７０％の増加～約４，０００％の増加、約７０％の増加～約３，０００％の増加、約７０％の増加約２，０００％の増加、約７０％の増加～約１，０００％の増加、約７０％の増加～約５００％の増加、約７０％の増加～約４５０％の増加、約７０％の増加～約４００％の増加、約７０％の増加～約３５０％の増加、約７０％の増加～約３００％の増加、約７０％の増加～約２５０％の増加、約７０％の増加～約２００％の増加％の増加、約７０％の増加～約１８０％の増加、約７０％の増加～約１６０％の増加、約７０％の増加～約１４０％の増加、約７０％の増加～約１２０％の増加、約７０％の増加～約１００％の増加、約７０％の増加～約９５％の増加、約７０％の増加～約９０％の増加、約７０％の増加～約８５％の増加、約７０％～約８０％の増加、約７０％～約７５％の増加、約７５％～約１０，０００％の増加、約７５％～約９，０００％の増加、約７５％～約８，０００％の増加、約７５％～約７，０００％の増加、約７５％の増加～約６，０００％の増加、約７５％の増加～約５，０００％の増加、約７５％の増加～約４，０００％の増加、約７５％の増加～約３，０００％の増加、約７５％の増加約２，０００％の増加、約７５％の増加～約１，０００％の増加、約７５％の増加～約５００％の増加、約７５％の増加～約４５０％の増加、約７５％の増加～約４００％の増加、約７５％の増加～約３５０％の増加、約７５％の増加～約３００％の増加、約７５％の増加～約２５０％の増加、約７５％の増加～約２００％の増加、約７５％の増加～約１８０％の増加、約７５％の増加～約１６０％の増加、約７５％の増加～約１４０％の増加、約７５％の増加～約１２０％の増加簡単、約７５％～約１００％の増加、約７５％～約９５％の増加、約７５％～約９０％の増加、約７５％～約８５％の増加、約７５％～約８０％の増加、約８０％～約１０，０００％の増加、約８０％～約９，０００％の増加、約８０％～約８，０００％の増加、約８０％～
約７，０００％の増加、約８０％の増加～約６，０００％の増加、約８０％の増加～約５，０００％の増加、約８０％の増加～約４，０００％の増加、約８０％の増加～約３，０００％の増加、約８０％の増加約２，０００％の増加、約８０％の増加～約１，０００％の増加、増加、約８０％の増加～約５００％の増加、約８０％の増加～約４５０％の増加、約８０％の増加約４００％の増加、約８０％の増加～約３５０％の増加、約８０％の増加～約３００％の増加、約８０％の増加～約２５０％の増加、約８０％の増加～約３００％の増加２００％の増加、約８０％の増加～約１８０％の増加、約８０％の増加～約１６０％の増加、約８０％の増加～約１４０％の増加、約８０％の増加～約１２０％の増加、約８０％の増加～約１００％の増加、約８０％の増加～約９５％の増加、約８０％の増加～約９０％の増加、約８０％の増加～約８５％の増加、約８５％～約１０，０００％の増加、約８５％～約９，０００％の増加、約８５％～約８，０００％の増加、約８５％～約７，０００％の増加、約８５％の増加～約６，０００％の増加、約８５％の増加～約５，０００％の増加、約８５％の増加～約４，０００％の増加、約８５％の増加～約３，０００％の増加、約８５％の増加約２，０００％の増加、約８５％の増加～約１，０００％の増加、約８５％の増加～約５００％の増加、約８５％の増加～約４５０％の増加、約８５％の増加～約５００％の増加４００％の増加、約８５％の増加～約３５０％の増加、約８５％の増加～約３００％の増加、約８５％の増加～約２５０％の増加、約８５％の増加～約２００％の増加％の増加、約８５％の増加～約１８０％の増加、約８５％の増加～約１６０％の増加、約８５％の増加～約１４０％の増加、約８５％の増加～約１２０％の増加簡単に、約８５％～約１００％の増加、約８５％～約９５％の増加、約８５％～約９０％の増加、約９０％～約１０，０００％の増加、約９０％の増加～約９，０００％の増加、約９０％の増加～約８，０００％の増加、約９０％の増加～約７，０００％の増加、約９０％の増加～約６，０００％の増加、約９０％の増加～約５，０００％の増加、約９０％の増加～約４，０００％の増加、約９０％の増加～約３，０００％の増加、約９０％の増加～約２，０００％の増加、約９０％の増加約１，０００％の増加、約９０％の増加～約５００％の増加、約９０％の増加～約４５０％の増加、約９０％の増加～約４００％の増加、約９０％の増加～約３５０％の増加、約９０％の増加～約３００％の増加、約９０％の増加～約２５０％の増加、約９０％の増加～約２００％の増加、約９０％の増加～約１８０％の増加、約９０％の増加～約１６０％の増加、約９０％の増加～約１４０％の増加、約９０％の増加～約１２０％の増加、約９０％の増加～約１００％の増加、約９０％の増加～約９５％の増加、約９５％～約１０，０００％の増加、約９５％～約９，０００％の増加、約９５％～約８，０００％の増加、約９５％～約７，０００％の増加、約９５％の増加～約６，０００％の増加、約９５％の増加～約５，０００％の増加、約９５％の増加～約４，０００％の増加、約９５％の増加～約３，０００％の増加、約９５％の増加約２，０００％の増加、約９５％の増加～約１，０００％の増加、約９５％の増加～約５００％の増加、約９５％の増加～約４５０％の増加、約９５％の増加～約４００％の増加、約９５％の増加～約３５０％の増加、約９５％の増加～約３００％の増加、約９５％の増加～約２５０％の増加、約９５％の増加～約２００％の増加％の増加、約９５％の増加～約１８０％の増加、約９５％の増加～約１６０％の増加、約９５％の増加～約１４０％の増加、約９５％の増加～約１２０％の増加簡単に、約９５％～約１００％の増加、約１００％～約１０，０００％の増加、約１００％～約９，０００％の増加、約１００％～約８，０００％の増加、約１００％の増加～約７，０００％の増加、約１００％の増加～約６，０００％の増加、約１００％の増加～約５，０００％の増加、約１００％の増加～約４，０００％の増加、約１００％の増加～約３，０００％の増加、約１００％の増加～約２，０００％の増加、約１００％の増加～約１，０００％の増加、約１００％の増加～約５００％の増加、約１００％の増加約４５０％の増加、約１００％の増加～約４００％の増加、約１００％の増加～約３５０％の増加、約１００％の増加～約３００％の増加、約１００％の増加～約２５０％の増加、約１００％の増加～約２００％の増加、約１００％の増加～約１８０％の増加、約１００％の増加～約１６０％の増加、約１００％の増分約１４０％の増加、約１００％の増加～約１２０％の増加、約１２０％～約１０，０００％の増加、約１２０％～約９，０００％の増加、約１２０％～約８，０００％の増加、約１２０％～約７，０００％の増加、約１２０％の増加～約６，０００％の増加、約１２０％の増加～約５，０００％の増加、約１２０％の増加～約４，０００％の増加、約１２０％の増加～約３，０００％の増加、約１２０％の増加約２，０００％の増加、約１２０％の増加～約１，０００％の増加、約１２０％の増加～約５００％の増加、約１２０％の増加～約４５０％の増加、約１２０％の増加～約４００％の増加、約１２０％の増加～約３５０％の増加、約１２０％の増加～約３００％の増加、約１２０％の増加～約２５０％の増加、約１２０％の増加～約２００％の増加％の増加、約１２０％の増加～約１８０％の増加、約１２０％の増加～約１６０％の増加、約１２０％の増加～約１４０％の増加、約１４０％の増加約１０，０００％の増加、約１４０％の増加～約９，０００％の増加、約１４０％の増加～約８，０００％の増加、約１４０％の増加～約７，０００％の増加、約１４０％の増加～約６，０００％の増加、約１４０％の増加～約５，０００％の増加、約１４０％の増加～約４，０００％の増加、約１４０％の増加～約３，０００％の増加、約１４０％の増加～約２，０００％の増加、約１４０％の増加～約１，０００％の増加、約１４０％の増加～約５００％の増加、約１４０％の増加～約４５０％の増加、約１４０％の増加～約４００％の増加、約１４０％の増加～約３５０％の増加、約１４０％の増加～約３００％の増加、約１４０％の増加～約２５０％の増加、約１４０％の増加～約２００％の増加、約１４０％の増加～約１８０％の増加、約１４０％の増加～約１６０％の増加、約１６０％の増加～約１０，０００％の増加、約１６０％の増加～約９，０００％の増加、約１６０％の増加～約８，０００％の増加、約１６０％の増加～約７，０００％の増加、約１６０％の増加～約６，０００％の増加、約１６０％の増加～約５，０００％の増加、約１６０％～約４，０００％の増加、約１６０％～約３，０００％の増加、約１６０％～約２，０００％の増加、約１６０％～約１，０００％の増加、約１６０％の増加～約５００％の増加、約１６０％の増加～約４５０％の増加、約１６０％の増加～約４００％の増加、約１６０％の増加～約３５０％の増加、約１６０％約３００％の増加、約１６０％の増加～約２５０％の増加、約１６０％の増加～約２００％の増加、約１６０％の増加～約１８０％の増加、約１８０％の増加約１０，０００％の増加、約１８０％の増加～約９，０００％の増加、約１８０％の増加～約８，０００％の増加、約１８０％の増加～約７，０００％の増加、約１８０％の増加～約６，０００％の増加、約１８０％の増加～約５，０００％の増加、約１８０％の増加～約４，０００％の増加、約１８０％の増加～約３，０００％の増加、約１８０％約２，０００％の増加、約１８０％の増加～約１，０００％の増加、約１８０％の増加～約５００％の増加、約１８０％の増加～約４５０％の増加、約１８０％の増加～約４００％の増加、約１８０％の増加～約３５０％の増加、約１８０％の増加～約３００％の増加、約１８０％の増加～約２５０％の増加、約１８０％の増加～約２００％の増加、約２００％の増加～約１０，０００％の増加、約２００％の増加～約９，０００％の増加、約２００％の増加～約８，０００％の増加、約２００％の増加～約７，０００％の増加、約２００％～約６，０００％の増加、約２００％～約５，０００％の増加、約２００％～約４，０００％の増加、約２００％の増加～約３，０００％の増加、約２００％の増加～約２，０００％の増加、約２００％の増加～約１，０００％の増加、約２００％の増加～約５００％の増加、約２００％の増加～約２００％の増加４５０％の増加、約２００％の増加～約４００％の増加、約２００％の増加～約３５０％の増加、約２００％の増加～約３００％の増加、約２００％の増加～約２５０％の増加、約２５０％～約１０，０００％の増加、約２５０％～約９，０００％の増加、約２５０％～約８，０００％の増加、約２５０％～約７，０００％の増加、約２５０％の増加～約６，０００％の増加、約２５０％の増加～約５，０００％の増加、約２５０％の増加～約４，０００％の増加、約２５０％の増加～約３，０００％の増加、約２５０％の増加約２，０００％の増加、約２５０％の増加～約１，０００％の増加、約２５０％の増加～約５００％の増加、約２５０％の増加～約４５０％の増加、約２５０％の増加～約２５０％の増加４００％の増加、約２５０％の増加～約３５０％の増加、約２５０％の増加～約３００％の増加、約３００％の増加～約１０，０００％の増加、約３００％の増加～約９，０００％の増加、約３００％の増加～約８，０００％の増加、約３００％の増加～約７，０００％の増加、約３００％の増加～約６，０００％の増加、約３００％約５，０００％の増加、約３００％の増加～約４，０００％の増加、約３００％の増加～約３，０００％の増加、約３００％の増加～約２，０００％の増加、約３００％の増加～約１，０００％の増加、約３００％の増加～約５００％の増加、約３００％の増加～約４５０％の増加、約３００％の増加～約４００％の増加、約３００％の増加～約３５０％の増加、約３５０％の増加～約１０，０００％の増加、約３５０％の増加～約９，０００％の増加、約３５０％の増加～約８，０００％の増加、約３５０％の増加～約７，０００％の増加、約３５０％の増加～約６，０００％の増加、約３５０％の増加～約５，０００％の増加、約３５０％の増加～約４，０００％の増加、約３５０％の増加～約３，０００％の増加、約３５０％の増加～約２，０００％の増加、約３５０％の増加～約１，０００％の増加、約３５０％の増加～約５００％の増加、約３５０％の増加～約４５０％の増加、約３５０％の増加～約４００％の増加、約４００％の増加～約１０，０００％の増加、約４００％の増加～約９，０００％の増加、約４００％の増加～約８，０００％の増加、約４００％の増加～約７，０００％の増加、約４００％の増加～約６，０００％の増加、約４００％の増加～約５，０００％の増加、約４００％の増加～約４，０００％の増加、約４００％の増加～約３，０００％の増加、約４００％の増加～約２，０００％の増加、約４００％の増加～約１，０００％の増加、約４００％の増加～約５００％の増加、約４００％～約４５０％の増加、約４５０％～約１０，０００％の増加、約４５０％～約９，０００％の増加、約４５０％～約８，０００％の増加、約４５０％の増加～約７，０００％の増加、約４５０％の増加～約６，０００％の増加、約４５０％の増加～約５，０００％の増加、約４５０％の増加～約４，０００％の増加、約４５０％の増加～約３，０００％の増加、約４５０％の増加～約２，０００％の増加、約４５０％の増加～約１，０００％の増加、約４５０％の増加～約５００％の増加、約５００％～約１０，０００％の増加、約５００％～約９，０００％の増加、約５００％～約８，０００％の増加、約５００％～約７，０００％の増加、約５００％の増加～約６，０００％の増加、約５００％の増加～約５，０００％の増加、約５００％の増加～約４，０００％の増加、約５００％の増加～約３，０００％の増加、約５００％の増加約２，０００％の増加、約５００％の増加～約１，０００％の増加、約１，
０００％の増加～約１０，０００％の増加、約１，０００％の増加～約９，０００％の増加、約１，０００％の増加～約８，０００％の増加、約１，０００％の増加～約７，０００％の増加、約１，０００％の増加～約６，０００％の増加、約１，０００％の増加～約５，０００％の増加、約１，０００％の増加～約４，０００％の増加、約１，０００％の増加～約３，０００％の増加、約１，０００％の増加～約２，０００％の増加、約２，０００％の増加～約１０，０００％の増加、約２，０００％の増加～約９，０００％の増加、約２，０００％の増加～約８，０００％の増加、約２，０００％の増加～約７，０００％の増加、約２，０００％の増加～約６，０００％の増加、約２，０００％の増加～約５，０００％の増加、約２，０００％の増加～約４，０００％の増加、約２，０００％の増加～約３，０００％の増加、約３，０００％の増加～約１０，０００％の増加、約３，０００％の増加～約９，０００％の増加、約３，０００％の増加～約８，０００％の増加、約３，０００％の増加～約７，０００％の増加、約３，０００％の増加～約６，０００％の増加、約３，０００％の増加～約５，０００％の増加、約３，０００％の増加～約４，０００％の増加、約４，０００％の増加～約１０，０００％の増加、約４，０００％の増加～約９，０００％の増加、約４，０００％の増加～約８，０００％の増加、約４，０００％の増加～約７，０００％の増加、約４，０００％の増加～約６，０００％の増加、約４，０００％の増加～約５，０００％の増加、約５，０００％の増加～約１０，０００％の増加、約５，０００％の増加～約９，０００％の増加、約５，０００％の増加～約８，０００％の増加、約５，０００％の増加～約７，０００％の増加、約５，０００％の増加～約６，０００％の増加、約６，０００％の増加～約１０，０００％の増加、約６，０００％の増加～約９，０００％の増加、約６，０００％約８，０００％の増加、約６，０００％の増加～約７，０００％の増加、約７，０００％の増加～約１０，０００％の増加、約７，０００％の増加～約９，０００％の増加、約７，０００％の増加～約７，０００％の増加８，０００％の増加、約８，０００％の増加～約１０，０００％の増加、約８，０００％の増加～約９，０００％の増加、または約９，０００％～約１０，０００％の増加）を提供することができる。
本明細書に記載の任意のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれか）を含む組成物は、同量の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載の例示的な対照ＡＢＰＣのうちのいずれか）を含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞（例えば、本明細書に記載の標的哺乳動物細胞のいずれか）における毒素の遊離の増加（例えば、検出可能な増加）（例えば、少なくとも０．１倍の増加、少なくとも０．２倍の増加、少なくとも０．３倍の増加、少なくとも０．４倍の増加、少なくとも０．５倍の増加、少なくとも０．６倍の増加、少なくとも０．７倍の増加、少なくとも０．８倍の増加、少なくとも０．９倍の増加、少なくとも１．０倍の増加、少なくとも１．２倍の増加、少なくとも１．４倍の増加、少なくとも１．５倍の増加、少なくとも１．６倍の増加、少なくとも１．８倍の増加、少なくとも２．０倍の増加、少なくとも２．２倍の増加、少なくとも２．４倍の増加、少なくとも２．５倍の増加、少なくとも２．６倍の増加、少なくとも２．８倍の増加、少なくとも３．０倍の増加、少なくとも３．５倍の増加、少なくとも４．０倍の増加、少なくとも４．５倍の増加、少なくとも５．０倍の増加、少なくとも５．５倍の増加、少なくとも６．０倍の増加、少なくとも６．５倍の増加、少なくとも７．０倍の増加、少なくとも７．５倍の増加、少なくとも８．０倍の増加、少なくとも８．５倍の増加、少なくとも９．０倍の増加、少なくとも９．５倍の増加、少なくとも１０倍の増加、少なくとも１５倍の増加、少なくとも２０倍の増加、少なくとも２５倍の増加、少なくとも３０倍の増加、少なくとも３５倍の増加、少なくとも４０倍の増加、少なくとも４５倍の増加、少なくとも５０倍の増加、少なくとも５５倍の増加、少なくとも６０倍の増加、少なくとも６５倍の増加、少なくとも７０倍の増加、少なくとも７５倍の増加、少なくとも８０倍の増加、少なくとも８５倍の増加、少なくとも９０倍の増加、少なくとも９５倍の増加、または少なくとも１００倍の増加、または、約０．１倍の増加～約１００倍の増加、約０．１倍の増加～約９０倍の増加、約０．１倍の増加～約８０倍の増加、約０．１倍の増加～約７０倍の増加、約０．１倍の増加～約６０倍の増加、約０．１倍の増加～約５０倍の増加、約０．１倍の増加～約４０倍の増加、約０．１倍の増加～約３０倍の増加、約０．１倍の増加～約２０倍の増加、約０．１倍の増加～約１０倍の増加、約０．１倍の増加～約９．５倍の増加、約０．１倍の増加～約９．０倍の増加、約０．１倍の増加～約８．５倍の増加、約０．１倍の増加～約８．０倍の増加、約０．１倍の増加～約７．５倍の増加、約０．１倍の増加～約７．０倍の増加、約０．１倍の増加～約６．５倍の増加、約０．１倍の増加～約６．０倍の増加、約０．１倍の増加～約５．５倍の増加、約０．１倍の増加～約５．０倍の増加、約０．１倍の増加～約４．５倍の増加、約０．１倍の増加～約４．０倍の増加、約０．１倍の増加～約３．５倍の増加、約０．１倍の増加～約３．０倍の増加、約０．１倍の増加～約２．８倍の増加、約０．１倍の増加～約２．６倍の増加、約０．１倍の増加～約２．５倍の増加、約０．１倍の増加～約２．４倍の増加、約０．１倍の増加～約２．２倍の増加、約０．１倍の増加～約２．０倍の増加、約０．１倍の増加～約１．８倍の増加、約０．１倍の増加～約１．６倍の増加、約０．１倍の増加～約１．５倍の増加、約０．１倍の増加～約１．４倍の増加、約０．１倍の増加～約１．２倍の増加、約０．１倍の増加～約１．０倍の増加、約０．１倍の増加～約０．９倍の増加、約０．１倍の増加～約０．８倍の増加、約０．１倍の増加～約０．７倍の増加、約０．１倍の増加～約０．６倍の増加、約０．１倍の増加～約０．５倍の増加、約０．１倍の増加～約０．４倍の増加、約０．１倍の増加～約０．３倍の増加、約０．２倍の増加～約１００倍の増加、約０．２倍の増加～約９０倍の増加、約０．２倍の増加～約８０倍の増加、約０．２倍の増加～約７０倍の増加、約０．２倍の増加～約６０倍の増加、約０．２倍の増加～約５０倍の増加、約０．２倍の増加～約４０倍の増加、約０．２倍の増加～約３０倍の増加、約０．２倍の増加～約２０倍の増加、約０．２倍の増加～約１０倍の増加、約０．２倍の増加～約９．５倍の増加、約０．２倍の増加～約９．０倍の増加、約０．２倍の増加～約８．５倍の増加、約０．２倍の増加～約８．０倍の増加、約０．２倍の増加～約７．５倍の増加、約０．２倍の増加～約７．０倍の増加、約０．２倍の増加～約６．５倍の増加、約０．２倍の増加～約６．０倍の増加、約０．２倍の増加～約５．５倍の増加、約０．２倍の増加～約５．０倍の増加、約０．２倍の増加～約４．５倍の増加、約０．２倍の増加～約４．０倍の増加、約０．２倍の増加～約３．５倍の増加、約０．２倍の増加～約３．０倍の増加、約０．２倍の増加～約２．８倍の増加、約０．２倍の増加～約２．６倍の増加、約０．２倍の増加～約２．５倍の増加、約０．２倍の増加～約２．４倍の増加、約０．２倍の増加～約２．２倍の増加、約０．２倍の増加～約２．０倍の増加、約０．２倍の増加～約１．８倍の増加、約０．２倍の増加～約１．６倍の増加、約０．２倍の増加～約１．５倍の増加、約０．２倍の増加～約１．４倍の増加、約０．２倍の増加～約１．２倍の増加、約０．２倍の増加～約１．０倍の増加、約０．２倍の増加～約０．９倍の増加、約０．２倍の増加～約０．８倍の増加、約０．２倍の増加～約０．７倍の増加、約０．２倍の増加～約０．６倍の増加、約０．２倍の増加～約０．５倍の増加、約０．２倍の増加～約０．４倍の折り目、約０．３倍の増加～約１００倍の増加、約０．３倍の増加～約９０倍の増加、約０．３倍の増加～約８０倍の増加、約０．３倍の増加～約７０倍の増加、約０．３倍の増加～約６０倍の増加、約０．３倍の増加～約５０倍の増加、約０．３倍の増加～約４０倍の増加、約０．３倍の増加～約３０倍の増加、約０．３倍の増加～約２０倍の増加、約０．３倍の増加～約１０倍の増加、約０．３倍の増加～約９．５倍の増加、約０．３倍の増加～約９．０倍の増加、約０．３倍の増加～約８．５倍の増加、約０．３倍の増加～約８．０倍の増加、約０．３倍の増加～約７．５倍の増加、約０．３倍の増加～約７．０倍の増加、約０．３倍の増加～約６．５倍の増加、約０．３倍の増加～約６．０倍の増加、約０．３倍の増加～約５．５倍の増加、約０．３倍の増加～約５．０倍の増加、約０．３倍の増加～約４．５倍の増加、約０．３倍の増加～約４．０倍の増加、約０．３倍の増加～約３．５倍の増加、約０．３倍の増加～約３．０倍の増加、約０．３倍の増加～約２．８倍の増加、約０．３倍の増加～約２．６倍の増加、約０．３倍の増加～約２．５倍の増加、約０．３倍の増加～約２．４倍の増加、約０．３倍の増加～約２．２倍の増加、約０．３倍の増加～約２．０倍の増加、約０．３倍の増加～約１．８倍の増加、約０．３倍の増加～約１．６倍の増加、約０．３倍の増加～約１．５倍の増加、約０．３倍の増加～約１．４倍の増加、約０．３倍の増加～約１．２倍の増加、約０．３倍の増加～約１．０倍の増加、約０．３倍の増加～約０．９倍の増加、約０．３倍の増加～約０．８倍の増加、約０．３倍の増加～約０．７倍の増加、約０．３倍の増加～約０．６倍の増加、約０．３倍の増加～約０．５倍の増加、約０．４倍の増加～約１００倍の増加、約０．４倍の増加～約９０倍の増加、約０．４倍の増加～約８０倍の増加、約０．４倍の増加～約７０倍の増加、約０．４倍の増加～約６０倍の増加、約０．４倍の増加～約５０倍の増加、約０．４倍の増加～約４０倍の増加、約０．４倍の増加～約３０倍の増加、約０．４倍の増加～約２０倍の増加、約０．４倍の増加～約１０倍の増加、約０．４倍の増加～約９．５倍の増加、約０．４倍の増加～約９．０倍の増加、約０．４倍の増加～約８．５倍の増加、約０．４倍の増加～約８．０倍の増加、約０．４倍の増加～約７．５倍の増加、約０．４倍の増加～約７．０倍の増加、約０．４倍の増加～約６．５倍の増加、約０．４倍の増加～約６．０倍の増加、約０．４倍の増加～約５．５倍の増加、約０．４倍の増加～約５．０倍の増加、約０．４倍の増加～約４．５倍の増加、約０．４倍の増加～約４．０倍の増加、約０．４倍の増加～約３．５倍の増加、約０．４倍の増加～約３．０倍の増加、約０．４倍の増加～約２．８倍の増加、約０．４倍の増加～約２．６倍の増加、約０．４倍の増加～約２．５倍の増加、約０．４倍の増加～約２．４倍の増加、約０．４倍の増加～約２．２倍の増加、約０．４倍の増加～約２．０倍の増加、約０．４倍の増加～約１．８倍の増加、約０．４倍の増加～約１．６倍の増加、約０．４倍の増加～約１．５倍の増加、約０．４倍の増加～約１．４倍の増加、約０．４倍の増加～約１．２倍の増加、約０．４倍の増加～約１．０倍の増加、約０．４倍の増加～約０．９倍の増加、約０．４倍の増加～約０．８倍の増加、約０．４倍の増加～約０．７倍の増加、約０．４倍の増加～約０．６倍の増加、約０．５倍の増加～約１００倍の増加、約０．５倍の増加～約９０倍の増加、約０．５倍の増加～約８０倍の増加、約０．５倍の増加～約７０倍の増加、約０．５倍の増加～約６０倍の増加、約０．５倍の増加～約５０倍の増加、約０．５倍の増加～約４０倍の増加、約０．５倍の増加～約３０倍の増加、約０．５倍の増加～約２０倍の増加、約０．５倍の増加～約１０倍の増加、約０．５倍の増加～約９．５倍の増加、約０．５倍の増加～約９．０倍の増加、約０．５倍の増加～約８．５倍の増加、約０．５倍の増加～約８．０倍の増加、約０．５倍の増加～約７．５倍の増加、約０．５倍の増加～約７．０倍の増加、約０．５倍の増加～約６．５倍の増加、約０．５倍の増加～約６．０倍の増加、約０．５倍の増加～約５．５倍の増加、約０．５倍の増加～約５．０倍の増加、約０．５倍の増加～約４．５倍の増加、約０．５倍の増加～約４．０倍の増加、約０．５倍の増加～約３．５倍の増加、約０．５の増加～約３．０倍の増加、約０．５倍の増加～約２．８倍の増加、約０．５倍の増加～約２．６倍の増加、約０．５倍の増加～約２．５倍の増加、約０．５倍の増加～約２．４倍の増加、約０．５倍の増加～約２．２倍の増加、約０．５倍の増加～約２．０倍の増加、約０．５倍の増加～約１．８倍の増加、約０．５倍の増加～約１．６倍の増加、約０．５倍の増加～約１．５倍の増加、約０．５倍の増加～約１．４倍の増加、約０．５倍の増加～約１．２倍の増加、約０．５倍の増加～約１．０倍の増加、約０．５倍の増加～約０．９倍の増加、約０．５倍の増加～約０．８倍の増加、約０．５倍の増加～約０．７倍の増加、約０．６倍の増加～約１００倍の増加、約０．６倍の増加～約９０倍の増加、約０．６倍の増加～約８０倍の増加、約０．６倍の増加～約７０倍の増加、約０．６倍の増加～約６０倍の増加、約０．６倍の増加～約５０倍の増加、約０．６倍の増加～約４０倍の増加、約０．６倍の増加～約３０倍の増加、約０．６倍の増加～約２０倍の増加、約０．６倍の増加～約１０倍の増加、約０．６倍の増加～約９．５倍の増加、約０．６倍の増加～約９．０倍の増加、約０．６倍の増加～約８．５倍の増加、約０．６倍の増加～約８．０倍の増加、約０．６倍の増加～約７．５倍の増加、約０．６倍の増加～約７．０倍の増加、約０．６倍の増加～約６．５倍の増加、約０．６倍の増加～約６．０倍の増加、約０．６倍の増加～約５．５倍の増加、約０．６倍の増加～約５．０倍の増加、約０．６倍の増加～約４．５倍の増加、約０．６倍の増加～約４．０倍の増加、約０．６倍の増加～約３．５倍の増加、約０．６倍の増加～約３．０倍の増加、約０．６倍の増加～約２．８倍の増加、約０．６倍の増加～約２．６倍の増加、約０．６倍の増加～約２．５倍の増加、約０．６倍の増加～約２．４倍の増加、約０．６倍の増加～約２．２倍の増加、約０．６倍の増加～約２．０倍の増加、約０．６倍の増加～約１．８倍の増加、約０．６倍の増加～約１．６倍の増加、約０．６倍の増加～約１．５倍の増加、約０．６倍の増加～約
１．４倍の増加、約０．６倍の増加～約１．２倍の増加、約０．６倍の増加～約１．０倍の増加、約０．６倍の増加～約０．９倍の増加、約０．６倍の増加～約０．８倍の増加、約０．７倍の増加～約１００倍の増加、約０．７倍の増加～約９０倍の増加、約０．７倍の増加～約８０倍の増加、約０．７倍の増加～約７０倍の増加、約０．７倍の増加～約６０倍の増加、約０．７倍の増加～約５０倍の増加、約０．７倍の増加～約４０倍の増加、約０．７倍の増加～約３０倍の増加、約０．７倍の増加～約２０倍の増加、約０．７倍の増加～約１０倍の増加、約０．７倍の増加～約９．５倍の増加、約０．７倍の増加～約９．０倍の増加、約０．７倍の増加～約８．５倍の増加、約０．７倍の増加～約８．０倍の増加、約０．７倍の増加～約７．５倍の増加、約０．７倍の増加～約７．０倍の増加、約０．７倍の増加～約６．５倍の増加、約０．７倍の増加～約６．０倍の増加、約０．７倍の増加～約５．５倍の増加、約０．７倍の増加～約５．０倍の増加、約０．７倍の増加～約４．５倍の増加、約０．７倍の増加～約４．０倍の増加、約０．７倍の増加～約３．５倍の増加、約０．７倍の増加～約３．０倍の増加、約０．７倍の増加～約２．８倍の増加、約０．７倍の増加～約２．６倍の増加、約０．７倍の増加～約２．５倍の増加、約０．７倍の増加～約２．４倍の増加、約０．７倍の増加～約２．２倍の増加、約０．７倍の増加～約２．０倍の増加、約０．７倍の増加～約１．８倍の増加、約０．７倍の増加～約１．６倍の増加、約０．７倍の増加～約１．５倍の増加、約０．７倍の増加～約１．４倍の増加、約０．７倍の増加～約１．２倍の増加、約０．７倍の増加～約１．０倍の増加、約０．７倍の増加～約０．９倍の増加、約０．８倍の増加～約１００倍の増加、約０．８倍の増加～約９０倍の増加、約０．８倍の増加～約８０倍の増加、約０．８倍の増加～約７０倍の増加、約０．８倍の増加～約６０倍の増加、約０．８倍の増加～約５０倍の増加、約０．８倍の増加～約４０倍の増加、約０．８倍の増加～約３０倍の増加、約０．８倍の増加～約２０倍の増加、約０．８倍の増加～約１０倍の増加、約０．８倍の増加～約９．５倍の増加、約０．８倍の増加～約９．０倍の増加、約０．８倍の増加～約８．５倍の増加、約０．８倍の増加～約８．０倍の増加、約０．８倍の増加～約７．５倍の増加、約０．８倍の増加～約７．０倍の増加、約０．８倍の増加～約６．５倍の増加、約０．８倍の増加～約６．０倍の増加、約０．８倍の増加～約５．５倍の増加、約０．８倍の増加～約５．０倍の増加、約０．８倍の増加～約４．５倍の増加、約０．８倍の増加～約４．０倍の増加、約０．８倍の増加～約３．５倍の増加、約０．８倍の増加～約３．０倍の増加、約０．８倍の増加～約２．８倍の増加、約０．８倍の増加～約２．６倍の増加、約０．８倍の増加～約２．５倍の増加、約０．８倍の増加～約２．４倍の増加、約０．８倍の増加～約２．２倍への増加、約０．８倍の増加～約２．０倍の増加、約０．８倍の増加～約１．８倍の増加、約０．８倍の増加～約１．６倍の増加、約０．８倍の増加～約１．５倍の増加、約０．８倍の増加～約１．４倍の増加、約０．８倍の増加～約１．２倍の増加、約０．８倍の増加～約１．０倍の増加、約１．０倍の増加～約１００倍の増加、約１．０倍の増加～約９０倍の増加、約１．０倍の増加～約８０倍の増加、約１．０倍の増加～約７０倍の増加、約１．０倍の増加～約６０倍の増加、約１．０倍の増加～約５０倍の増加、約１．０倍の増加～約４０倍の増加、約１．０倍の増加～約３０倍の増加、約１．０倍の増加～約２０倍の増加、約１．０倍の増加～約１０倍の増加、約１．０倍の増加～約９．５倍の増加、約１．０倍の増加～約９．０倍の増加、約１．０倍の増加～約８．５倍の増加、約１．０倍の増加～約８．０倍の増加、約１．０倍の増加～約７．５倍の増加、約１．０倍の増加～約７．０倍の増加、約１．０倍の増加～約６．５倍の増加、約１．０倍の増加～約６．０倍の増加、約１．０倍の増加～約５．５倍の増加、約１．０倍の増加～約５．０倍の増加、約１．０倍の増加～約４．５倍の増加、約１．０倍の増加～約４．０倍の増加、約１．０倍の増加～約３．５倍の増加、約１．０倍の増加～約３．０倍の増加、約１．０倍の増加～約２．８倍の増加、約１．０倍の増加～約２．６倍の増加、約１．０倍の増加～約２．５倍の増加、約１．０倍の増加～約２．４倍の増加、約１．０倍の増加～約２．２倍の増加、約１．０倍の増加～約２．０倍の増加、約１．０倍の増加～約１．８倍の増加、約１．０倍の増加～約１．６倍の増加、約１．０倍の増加～約１．５倍の増加、約１．０倍の増加～約１．４倍の増加、約１．０倍の増加～約１．２倍の増加、約１．２倍の増加～約１００倍の増加、約１．２倍の増加～約９０倍の増加、約１．２倍の増加～約８０倍の増加、約１．２倍の増加～約７０倍の増加、約１．２倍の増加～約６０倍の増加、約１．２倍の増加～約５０倍の増加、約１．２倍の増加～約４０倍の増加、約１．２倍の増加～約３０倍の増加、約１．２倍の増加～約２０倍の増加、約１．２倍の増加～約１０倍の増加、約１．２倍の増加～約９．５倍の増加、約１．２倍の増加～約９．０倍の増加、約１．２倍の増加～約８．５倍の増加、約１．２倍の増加～約８．０倍の増加、約１．２倍の増加～約７．５倍の増加、約１．２倍の増加～約７．０倍の増加、約１．２倍の増加～約６．５倍の増加、約１．２倍の増加～約６．０倍の増加、約１．２倍の増加～約５．５倍の増加、約１．２倍の増加～約５．０倍の増加、約１．２倍の増加～約４．５倍の増加、約１．２倍の増加～約４．０倍の増加、約１．２倍の増加～約３．５倍の増加、約１．２倍の増加～約３．０倍の増加、約１．２倍の増加～約２．８倍の増加、約１．２倍の増加～約２．６倍の増加、約１．２倍の増加～約２．５倍の増加、約１．２倍の増加～約２．４倍の増加、約１．２倍の増加～約２．２倍の増加、約１．２倍の増加～約２．０倍の増加、約１．２倍の増加～約１．８倍の増加、約１．２倍の増加～約１．６倍の増加、約１．２倍の増加～約１．５倍の増加、約１．２倍の増加～約１．４倍の増加、約１．４倍の増加～約１００倍の増加、約１．４倍の増加～約９０倍の増加、約１．４倍の増加～約８０倍の増加、約１．４倍の増加～約７０倍の増加、約１．４倍の増加～約６０倍の増加、約１．４倍の増加～約５０倍の増加、約１．４倍の増加～約４０倍の増加、約１．４倍の増加～約３０倍の増加、約１．４倍の増加～約２０倍の増加、約１．４倍の増加～約１０倍の増加、約１．４倍の増加～約９．５倍の増加、約１．４倍の増加～約９．０倍の増加、約１．４倍の増加～約８．５倍の増加、約１．４倍の増加～約８．０倍の増加、約１．４倍の増加～約７．５倍の増加、約１．４倍の増加～約７．０倍の増加、約１．４倍の増加～約６．５倍の増加、約１．４倍の増加～約６．０倍の増加、約１．４倍の増加～約５．５倍の増加、約１．４倍の増加～約５．０倍の増加、約１．４倍の増加～約４．５倍の増加、約１．４倍の増加～約４．０倍の増加、約１．４倍の増加～約３．５倍の増加、約１．４倍の増加～約３．０倍の増加、約１．４倍の増加～約２．８倍の増加、約１．４倍の増加～約２．６倍の増加、約１．４倍の増加～約２．５倍の増加、約１．４倍の増加～約２．４倍の増加、約１．４倍の増加～約２．２倍の増加、約１．４倍の増加～約２．０倍の増加、約１．４倍の増加～約１．８倍の増加、約１．４倍の増加～約１．６倍の増加、約１．６倍の増加～約１０倍の増加、約１．６倍の増加～約１００倍の増加、約１．６倍の増加～約９０倍の増加、約１．６倍の増加～約８０倍の増加、約１．６倍の増加～約７０倍の増加、約１．６倍の増加～約６０倍の増加、約１．６倍の増加～約５０倍の増加、約１．６倍の増加～約４０倍の増加、約１．６倍の増加～約３０倍の増加、約１．６倍の増加～約２０倍の増加、約１．６倍の増加～約９．５倍の増加、約１．６倍の増加～約９．０倍の増加、約１．６倍の増加～約８．５倍の増加、約１．６倍の増加～約８．０倍の増加、約１．６倍の増加～約７．５倍の増加、約１．６倍の増加～約７．０倍の増加、約１．６倍の増加～約６．５倍の増加、約１．６倍の増加～約６．０倍の増加、約１．６倍の増加～約５．５倍の増加、約１．６倍の増加～約５．０倍の増加、約１．６倍の増加～約４．５倍の増加、約１．６倍の増加～約４．０倍の増加、約１．６倍の増加～約３．５倍の増加、約１．６倍の増加～約３．０倍の増加、約１．６倍の増加～約２．８倍の増加、約１．６倍の増加～約２．６倍の増加、約１．６倍の増加～約２．５倍の増加、約１．６倍の増加～約２．４倍の増加、約１．６倍の増加～約２．２倍の増加、約１．６倍の増加～約２．０倍の増加、約１．６倍の増加～約１．８倍の増加、約１．８倍の増加～約１００倍の増加、約１．８倍の増加～約９０倍の増加、約１．８倍の増加～約８０倍の増加、約１．８倍の増加～約７０倍の増加、約１．８倍の増加～約６０倍の増加、約１．８倍の増加～約５０倍の増加、約１．８倍の増加～約４０倍の増加、約１．８倍の増加～約３０倍の増加、約１．８倍の増加～約２０倍の増加、約１．８倍の増加～約１０倍の増加、約１．８倍の増加～約９．５倍の増加、約１．８倍の増加～約９．０倍の増加、約１．８倍の増加～約８．５倍の増加、約１．８倍の増加～約８．０倍の増加、約１．８倍の増加～約７．５倍の増加、約１．８倍の増加～約７．０倍の増加、約１．８倍の増加～約６．５倍の増加、約１．８倍の増加～約６．０倍の増加、約１．８倍の増加～約５．５倍の増加、約１．８倍の増加～約５．０倍の増加、約１．８倍の増加～約４．５倍の増加、約１．８倍の増加～約４．０倍の増加、約１．８倍の増加～約３．５倍の増加、約１．８倍の増加～約３．０倍の増加、約１．８倍の増加～約２．８倍の増加、約１．８倍の増加～約２．６倍の増加、約１．８倍の増加～約２．５倍の増加、約１．８倍の増加～約２．４倍の増加、約１．８倍の増加～約２．２倍の増加、約１．８倍の増加～約２．０倍の増加、約２．０倍の増加～約１００倍の増加、約２．０倍の増加～約９０倍の増加、約２．０倍の増加～約８０倍の増加、約２．０倍の増加～約７０倍の増加、約２．０倍の増加～約６０倍の増加、約２．０倍の増加～約５０倍の増加、約２．０倍の増加～約４０倍の増加、約２．０倍の増加～約３０倍の増加、約２．０倍の増加～約２０倍の増加、約２．０倍の増加～約１０倍の増加、約２．０倍の増加～約９．５倍の増加、約２．０倍の増加～約９．０倍の増加、約２．０倍の増加～約８．５倍の増加、約２．０倍の増加～約８．０倍の増加、約２．０倍の増加～約７．５倍の増加、約２．０倍の増加～約７．０倍の増加、約２．０倍の増加～約６．５倍の増加、約２．０倍の増加～約６．０倍の増加、約２．０倍の増加～約５．５倍の増加、約２．０倍の増加～約５．０倍の増加、約２．０倍の増加～約４．５倍の増加、約２．０倍の増加～約４．０倍の増加、約２．０倍の増加～約３．５倍の増加、約２．０倍の増加～約３．０倍の増加、約２．０倍の増加～約２．８倍の増加、約２．０倍の増加～約２．６倍の増加、約２．０倍の増加～約２．５倍の増加、約２．０倍の増加～約２．４倍の増加、約２．０倍の増加～約２．２倍の増加、約２．２倍の増加～約１００倍の増加、約２．２倍の増加～約９０倍の増加、約２．２倍の増加～約８０倍の増加、約２．２倍の増加～約７０倍の増加、約２．２倍の増加～約６０倍の増加、約２．２倍の増加～約５０倍の増加、約２．２倍の増加～約４０倍の増加、約２．２倍の増加～約３０倍の増加、約２．２倍の増加～約２０倍の増加、約２．２倍の増加～約１０倍の増加、約２．２倍の増加～約９．５倍の増加、約２．２倍の増加～約９．０倍の増加、約２．２倍の増加～約８．５倍の増加、約２．２倍の増加～約８．０倍の増加、約２．２倍の増加～約７．５倍の増加、約２．２倍の増加～約７．０倍の増加、約２．２倍の増加～約６．５倍の増加、約２．２倍の増加～約６．０倍の増加、約２．２倍の増加～約５．５倍の増加、約２．２倍の増加～約５．０倍の増加、約２．２倍の増加～
約４．５倍の増加、約２．２倍の増加～約４．０倍の増加、約２．２倍の増加～約３．５倍の増加、約２．２倍の増加～約３．０倍の増加、約２．２倍の増加～約２．８倍の増加、約２．２倍の増加～約２．６倍の増加、約２．２倍の増加～約２．５倍の増加、約２．２倍の増加～約２．４倍の増加、約２．４倍の増加～約１００倍の増加、約２．４倍の増加～約９０倍の増加、約２．４倍の増加～約８０倍の増加、約２．４倍の増加～約７０倍の増加、約２．４倍の増加～約６０倍の増加、約２．４倍の増加～約５０倍の増加、約２．４倍の増加～約４０倍の増加、約２．４倍の増加～約３０倍の増加、約２．４倍の増加～約２０倍の増加、約２．４倍の増加～約１０倍の増加、約２．４倍の増加～約９．５倍の増加、約２．４倍の増加～約９．０倍の増加、約２．４倍の増加～約８．５倍の増加、約２．４倍の増加～約８．０倍の増加、約２．４倍の増加～約７．５倍の増加、約２．４倍の増加～約７．０倍の増加、約２．４倍の増加～約６．５倍の増加、約２．４倍の増加～約６．０倍の増加、約２．４倍の増加～約５．５倍の増加、約２．４倍の増加～約５．０倍の増加、約２．４倍の増加～約４．５倍の増加、約２．４倍の増加～約４．０倍の増加、約２．４倍の増加～約３．５倍の増加、約２．４倍の増加～約３．０倍の増加、約２．４倍の増加～約２．８倍の増加、約２．４倍の増加～約２．６倍の増加、約２．６倍の増加～約１００倍の増加、約２．６倍の増加～約９０倍の増加、約２．６倍の増加～約８０倍の増加、約２．６倍の増加～約７０倍の増加、約２．６倍の増加～約６０倍の増加、約２．６倍の増加～約５０倍の増加、約２．６倍の増加～約４０倍の増加、約２．６倍の増加～約３０倍の増加、約２．６倍の増加～約２０倍の増加、約２．６倍の増加～約１０倍の増加、約２．６倍の増加～約９．５倍の増加、約２．６倍の増加～約９．０倍の増加、約２．６倍の増加～約８．５倍の増加、約２．６倍の増加～約８．０倍の増加、約２．６倍の増加～約７．５倍の増加、約２．６倍の増加～約７．０倍の増加、約２．６倍の増加～約６．５倍の増加、約２．６倍の増加～約６．０倍の増加、約２．６倍の増加～約５．５倍の増加、約２．６倍の増加～約５．０倍の増加、約２．６倍の増加～約４．５倍の増加、約２．６倍の増加～約４．０倍の増加、約２．６倍の増加～約３．５倍の増加、約２．６倍の増加～約３．０倍の増加、約２．６倍の増加～約２．８倍の増加、約２．８倍の増加～約１００倍の増加、約２．８倍の増加～約９０倍の増加、約２．８倍の増加～約８０倍の増加、約２．８倍の増加～約７０倍の増加、約２．８倍の増加～約６０倍の増加、約２．８倍の増加～約５０倍の増加、約２．８倍の増加～約４０倍の増加、約２．８倍の増加～約３０倍の増加、約２．８倍の増加～約２０倍の増加、約２．８倍の増加～約１０倍の増加、約２．８倍の増加～約９．５倍の増加、約２．８倍の増加～約９．０倍の増加、約２．８倍の増加～約８．５倍の増加、約２．８倍の増加～約８．０倍の増加、約２．８倍の増加～約７．５倍の増加、約２．８倍の増加～約７．０倍の増加、約２．８倍の増加～約６．５倍の増加、約２．８倍の増加～約６．０倍の増加、約２．８倍の増加～約５．５倍の増加、約２．８倍の増加～約５．０倍の増加、約２．８倍の増加～約４．５倍の増加、約２．８倍の増加～約４．０倍の増加、約２．８倍の増加～約３．５倍の増加、約２．８倍の増加～約３．０倍の増加、約３．０倍の増加～約１００倍の増加、約３．０倍の増加～約９０倍の増加、約３．０倍の増加～約８０倍の増加、約３．０倍の増加～約７０倍の増加、約３．０倍の増加～約６０倍の増加、約３．０倍の増加～約５０倍の増加、約３．０倍の増加～約４０倍の増加、約３．０倍の増加～約３０倍の増加、約３．０倍の増加～約２０倍の増加、約３．０倍の増加～約１０倍の増加、約３．０倍の増加～約９．５倍の増加、約３．０倍の増加～約９．０倍の増加、約３．０倍の増加～約８．５倍の増加、約３．０倍の増加～約８．０倍の増加、約３．０倍の増加～約７．５倍の増加、約３．０倍の増加～約７．０倍の増加、約３．０倍の増加～約６．５倍の増加、約３．０倍の増加～約６．０倍の増加、約３．０倍の増加～約５．５倍の増加、約３．０倍の増加～約５．０倍の増加、約３．０倍の増加～約４．５倍の増加、約３．０倍の増加～約４．０倍の増加、約３．０倍の増加～約３．５倍の増加、約３．５倍の増加～約１００倍の増加、約３．５倍の増加～約９０倍の増加、約３．５倍の増加～約８０倍の増加、約３．５倍の増加～約７０倍の増加、約３．５倍の増加～約６０倍の増加、約３．５倍の増加～約５０倍の増加、約３．５倍の増加～約４０倍の増加、約３．５倍の増加～約３０倍の増加、約３．５倍の増加～約２０倍の増加、約３．５倍の増加～約１０倍の増加、約３．５倍の増加～約９．５倍の増加、約３．５倍の増加～約９．０倍の増加、約３．５倍の増加～約８．５倍の増加、約３．５倍の増加～約８．０倍の増加、約３．５倍の増加～約７．５倍の増加、約３．５倍の増加～約７．０倍の増加、約３．５倍の増加～約６．５倍の増加、約３．５倍の増加～約６．０倍の増加、約３．５倍の増加～約５．５倍の増加、約３．５倍の増加～約５．０倍の増加、約３．５倍の増加～約４．５倍の増加、約３．５倍の増加～約４．０倍の増加、約４．０倍の増加～約１００倍の増加、約４．０倍の増加～約９０倍の増加、約４．０倍の増加～約８０倍の増加、約４．０倍の増加～約７０倍の増加、約４．０倍の増加～約６０倍の増加、約４．０倍の増加～約５０倍の増加、約４．０倍の増加～約４０倍の増加、約４．０倍の増加～約３０倍の増加、約４．０倍の増加～約２０倍の増加、約４．０倍の増加～約１０倍の増加、約４．０倍の増加～約９．５倍の増加、約４．０倍の増加～約９．０倍の増加、約４．０倍の増加～約８．５倍の増加、約４．０倍の増加～約８．０倍の増加、約４．０倍の増加～約７．５倍の増加、約４．０倍の増加～約７．０倍の増加、約４．０倍の増加～約６．５倍の増加、約４．０倍の増加～約６．０倍の増加、約４．０倍の増加～約５．５倍の増加、約４．０倍の増加～約５．０倍の増加、約４．０倍の増加～約４．５倍の増加、約４．５倍の増加～約１００倍の増加、約４．５倍の増加～約９０倍の増加、約４．５倍の増加～約８０倍の増加、約４．５倍の増加～約７０倍の増加、約４．５倍の増加～約６０倍の増加、約４．５倍の増加～約５０倍の増加、約４．５倍の増加～約４０倍の増加、約４．５倍の増加～約３０倍の増加、約４．５倍の増加～約２０倍の増加、約４．５倍の増加～約１０倍の増加、約４．５倍の増加～約９．５倍の増加、約４．５倍の増加～約９．０倍の増加、約４．５倍の増加～約８．５倍の増加、約４．５倍の増加～約８．０倍の増加、約４．５倍の増加～約７．５倍の増加、約４．５倍の増加～約７．０倍の増加、約４．５倍の増加～約６．５倍の増加、約４．５倍の増加～約６．０倍の増加、約４．５倍の増加～約５．５倍の増加、約４．５倍の増加～約５．０倍の増加、約５．０倍の増加～約１００倍の増加、約５．０倍の増加～約９０倍の増加、約５．０倍の増加～約８０倍の増加、約５．０倍の増加～約７０倍の増加、約５．０倍の増加～約６０倍の増加、約５．０倍の増加～約５０倍の増加、約５．０倍の増加～約４０倍の増加、約５．０倍の増加～約３０倍の増加、約５．０倍の増加～約２０倍の増加、約５．０倍の増加～約１０倍の増加、約５．０倍の増加～約９．５倍の増加、約５．０倍の増加～約９．０倍の増加、約５．０倍の増加～約８．５倍の増加、約５．０倍の増加～約８．０倍の増加、約５．０倍の増加～約７．５倍の増加、約５．０倍の増加～約７．０倍の増加、約５．０倍の増加～約６．５倍の増加、約５．０倍の増加～約６．０倍の増加、約５．０倍の増加～約５．５倍の増加、約５．５倍の増加～約１００倍の増加、約５．５倍の増加～約９０倍の増加、約５．５倍の増加～約８０倍の増加、約５．５倍の増加～約７０倍の増加、約５．５倍の増加～約６０倍の増加、約５．５倍の増加～約５０倍の増加、約５．５倍の増加～約４０倍の増加、約５．５倍の増加～約３０倍の増加、約５．５倍の増加～約２０倍の増加、約５．５倍の増加～約１０倍の増加、約５．５倍の増加～約９．５倍の増加、約５．５倍の増加～約９．０倍の増加、約５．５倍の増加～約８．５倍の増加、約５．５倍の増加～約８．０倍の増加、約５．５倍の増加～約７．５倍の増加、約５．５倍の増加～約７．０倍の増加、約５．５倍の増加～約６．５倍の増加、約５．５倍の増加～約６．０倍の増加、約６．０倍の増加～約１００倍の増加、約６．０倍の増加～約９０倍の増加、約６．０倍の増加～約８０倍の増加、約６．０倍の増加～約７０倍の増加、約６．０倍の増加～約６０倍の増加、約６．０倍の増加～約５０倍の増加、約６．０倍の増加～約４０倍の増加、約６．０倍の増加～約３０倍の増加、約６．０倍の増加～約２０倍の増加、約６．０倍の増加～約１０倍の増加、約６．０倍の増加～約９．５倍の増加、約６．０倍の増加～約９．０倍の増加、約６．０倍の増加～約８．５倍の増加、約６．０倍の増加～約８．０倍の増加、約６．０倍の増加～約７．５倍の増加、約６．０倍の増加～約７．０倍の増加、約６．０倍の増加～約６．５倍の増加、約６．５倍の増加～約１００倍の増加、約６．５倍の増加～約９０倍の増加、約６．５倍の増加～約８０倍の増加、約６．５倍の増加～約７０倍の増加、約６．５倍の増加～約６０倍の増加、約６．５倍の増加～約５０倍の増加、約６．５倍の増加～約４０倍の増加、約６．５倍の増加～約３０倍の増加、約６．５倍の増加～約２０倍の増加、約６．５倍の増加～約１０倍の増加、約６．５倍の増加～約９．５倍の増加、約６．５倍の増加～約９．０倍の増加、約６．５倍の増加～約８．５倍の増加、約６．５倍の増加～約８．０倍の増加、約６．５倍の増加～約７．５倍の増加、約６．５倍の増加～約７．０倍の増加、約７．０倍の増加～約１００倍の増加、約７．０倍の増加～約９０倍の増加、約７．０倍の増加～約８０倍の増加、約７．０倍の増加～約７０倍の増加、約７．０倍の増加～約６０倍の増加、約７．０倍の増加～約５０倍の増加、約７．０倍の増加～約４０倍の増加、約７．０倍の増加～約３０倍の増加、約７．０倍の増加～約２０倍の増加、約７．０倍の増加～約１０倍の増加、約７．０倍の増加～約９．５倍の増加、約７．０倍の増加～約９．０倍の増加、約７．０倍の増加～約８．５倍の増加、約７．０倍の増加～約８．０倍の増加、約７．０倍の増加～約７．５倍の増加、約７．５倍の増加～約１００倍の増加、約７．５倍の増加～約９０倍の増加、約７．５倍の増加～約８０倍の増加、約７．５倍の増加～約７０倍の増加、約７．５倍の増加～約６０倍の増加、約７．５倍の増加～約５０倍の増加、約７．５倍の増加～約４０倍の増加、約７．５倍の増加～約３０倍の増加、約７．５倍の増加～約２０倍の増加、約７．５倍の増加～約１０倍の増加、約７．５倍の増加～約９．５倍の増加、約７．５倍の増加～約９．０倍の増加、約７．５倍の増加～約８．５倍の増加、約７．５倍の増加～約８．０倍の増加、約８．０倍の増加～約１００倍の増加、約８．０倍の増加～約９０倍の増加、約８．０倍の増加～約８０倍の増加、約８．０倍の増加～約７０倍の増加、約８．０倍の増加～約６０倍の増加、約８．０倍の増加～約５０倍の増加、約８．０倍の増加～約４０倍の増加、約８．０倍の増加～約３０倍の増加、約８．０倍の増加～約２０倍の増加、約８．０倍の増加～約１０倍の増加、約８．０倍の増加～約９．５倍の増加、約８．０倍の増加～約９．０倍の増加、約８．０倍の増加～約８．５倍の増加、約８．５倍の増加～約１００倍の増加、約８．５倍の増加～約９０倍の増加、約８．５倍の増加～約８０倍の増加、約８．５倍の増加～約７０倍の増加、約８．５倍の増加～約６０倍の増加、約８．５倍の増加～約５０倍の増加、約８．５倍の増加～約４０倍の増加、約８．５倍の増加～約３０倍の増加、約８．５倍の増加～約２０倍の増加、約８．５倍の増加～約１０倍の増加、約８．５倍の増加～約９．５倍の増加、約８．５倍の増加～
約９．０倍の増加、約９．０倍の増加～約１００倍の増加、約９．０倍の増加～約９０倍の増加、約９．０倍の増加～約８０倍の増加、約９．０倍の増加～約７０倍の増加、約９．０倍の増加～約６０倍の増加、約９．０倍の増加～約５０倍の増加、約９．０倍の増加～約４０倍の増加、約９．０倍の増加～約３０倍の増加、約９．０倍の増加～約２０倍の増加、約９．０倍の増加～約１０倍の増加、約９．０倍の増加～約９．５倍の増加、約９．５倍の増加～約１００倍の増加、約９．５倍の増加～約９０倍の増加、約９．５倍の増加～約８０倍の増加、約９．５倍の増加～約７０倍の増加、約９．５倍の増加～約６０倍の増加、約９．５倍の増加～約５０倍の増加、約９．５倍の増加～約４０倍の増加、約９．５倍の増加～約３０倍の増加、約９．５倍の増加～約２０倍の増加、約９．５倍の増加～約１０倍の増加、約１０倍の増加～約１００倍の増加、約１０倍の増加～約９０倍の増加、約１０倍の増加～約８０倍の増加、約１０倍の増加～約７０倍の増加、約１０倍の増加～約６０倍の増加、約１０倍の増加～約５０倍の増加、約１０倍の増加～約４０倍の増加、約１０倍の増加～約３０倍の増加、約１０倍の増加～約２０倍の増加、約２０倍の増加～約１００倍の増加、約２０倍の増加～約９０倍の増加、約２０倍の増加～約８０倍の増加、約２０倍の増加～約７０倍の増加、約２０倍の増加～約６０倍の増加、約２０倍の増加～約５０倍の増加、約２０倍の増加～約４０倍の増加、約２０倍の増加～約３０倍の増加、約３０倍の倍増～約１００倍の増加、約３０倍の増加～約９０倍の増加、約３０倍の増加～約８０倍の増加、約３０倍の増加～約７０倍の増加、約３０倍の増加～約６０倍の増加、約３０倍の増加～約５０倍の増加、約３０倍の増加～約４０倍の増加、約４０倍の増加～約１００倍の増加、約４０倍の増加～約９０倍の増加、約４０倍の増加～約８０倍の増加、約４０倍の増加～約７０倍の増加、約４０倍の増加～約６０倍の増加、約４０倍の増加～約５０倍の増加、約５０倍の増加～約１００倍の増加、約５０倍の増加～約９０倍の増加、約５０倍の増加～約８０倍の増加、約５０倍の増加～約７０倍の増加、約５０倍の増加～約６０倍の増加、約６０倍の増加～約１００倍の増加、約６０倍の増加～約９０倍の増加、約６０倍の増加～約８０倍の増加、約６０倍の増加～約７０倍の増加、約７０倍の増加～約１００倍の増加、約７０倍の増加～約９０倍の増加、約７０倍の増加～約８０倍の増加、約８０倍の増加～約１００倍の増加、約８０倍の増加～約９０倍の増加、または約９０倍の増加～約１００倍の増加）を提供することができる。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれか）を含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載の例示的な対照ＡＢＰＣのうちのいずれか）を含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞（例えば、本明細書に記載の例示的な標的哺乳動物細胞のいずれか）死滅の増加（例えば、検出可能な増加）（例えば、少なくとも１％の増加、少なくとも２％の増加、少なくとも５％の増加、少なくとも１０％の増加、少なくとも１５％の増加、少なくとも２０％の増加、少なくとも２５％の増加、少なくとも３０％の増加、少なくとも３５％の増加、少なくとも４０％の増加、少なくとも４５％の増加、少なくとも５０％の増加、少なくとも５５％の増加、少なくとも６０％の増加、少なくとも６５％の増加、少なくとも７０％の増加、少なくとも７５％の増加、少なくとも８０％の増加、少なくとも８５％の増加、少なくとも９０％の増加、少なくとも９５％の増加、少なくとも１００％の増加、少なくとも１２０％の増加、少なくとも１４０％の増加、少なくとも１６０％の増加、少なくとも１８０％の増加、少なくとも２００％の増加、少なくとも２５０％の増加、少なくとも３００％の増加、少なくとも３５０％の増加、少なくとも４００％の増加、少なくとも４５０％の増加、少なくとも５００％の増加、少なくとも１０００％の増加、少なくとも２，０００％の増加、少なくとも３，０００％の増加、少なくとも４，０００％の増加、少なくとも５，００００％の増加、少なくとも６，０００％の増加、少なくとも７，０００％の増加、少なくとも８，０００％の増加、少なくとも９，０００％の増加、または少なくとも１０，０００％の増加、または約１％の増加～約１０，０００％の増加（例えば、または本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲））を提供し得る。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれか）を含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載の例示的な対照ＡＢＰＣのうちのいずれか）を含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞（例えば、本明細書に記載の例示的な標的哺乳動物細胞のいずれか）死滅を増加（例えば、検出可能な増加）（例えば、少なくとも０．１倍の増加、少なくとも０．２倍の増加、少なくとも０．３倍の増加、少なくとも０．４倍の増加、少なくとも０．５倍の増加、少なくとも０．６倍の増加、少なくとも０．７倍の増加、少なくとも０．８倍の増加、少なくとも０．９倍の増加、少なくとも１．０倍の増加、少なくとも１．２倍の増加、少なくとも１．４倍の増加、少なくとも１．５倍の増加、少なくとも１．６倍の増加、少なくとも１．８倍の増加、少なくとも２．０倍の増加、少なくとも２．２倍の増加、少なくとも２．４倍の増加、少なくとも２．５倍の増加、少なくとも２．６倍の増加、少なくとも２．８倍の増加、少なくとも３．０倍の増加、少なくとも３．５倍の増加、少なくとも４．０倍の増加、少なくとも４．５倍の増加、少なくとも５．０倍の増加、少なくとも５．５倍の増加、少なくとも６．０倍の増加少なくとも６．５倍の増加、少なくとも７．０倍の増加、少なくとも７．５倍の増加、少なくとも８．０倍の増加、少なくとも８．５倍の増加、少なくとも９．０倍の増加、少なくとも９．５倍の増加、少なくとも１０倍の増加、少なくとも１５倍の増加、少なくとも２０倍の増加、少なくとも２５倍の増加、少なくとも３０倍の増加、少なくとも３５倍の増加、少なくとも４０倍の増加、少なくとも４０倍の増加、少なくとも４５倍の増加、少なくとも５０倍の増加、少なくとも５５倍の増加、少なくとも６０倍の増加、少なくとも６５倍の増加、少なくとも７０倍の増加、少なくとも８０倍の増加、少なくとも８５倍の増加、少なくとも９０倍の増加、少なくとも９５倍の増加、または少なくとも１００倍の増加、または約０．１倍の増加～約１００倍の増加（または本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲））を提供し得る。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかを含む組成物は、（例えば、それらの表面上にＤＬＬ３を提示する標的哺乳動物細胞に接触するときに）、同じ量の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載の対照ＡＢＰＣのうちのいずれか）を含む組成物の（例えば、同じ標的哺乳動物細胞に接触したときの）ＩＣ５０と比較した場合の、（標的哺乳動物細胞死滅のための）ＩＣ５０の、減少（例えば、少なくとも１％の減少、少なくとも５％の減少、少なくとも１０％の減少、少なくとも１５％の減少、少なくとも２０％の減少、少なくとも２５％の減少、少なくとも３０％の減少、少なくとも３５％の減少、少なくとも４０％の減少、少なくとも４５％の減少、少なくとも５０％の減少、少なくとも５５％の減少、少なくとも６０％の減少、少なくとも６５％の減少、少なくとも７０％の減少、少なくとも７５％の減少、少なくとも８０％の減少、少なくとも８５％の減少、少なくとも９０％の減少、少なくとも９５％の減少、または少なくとも９９％の減少、約１％の減少～約９９％の減少、または本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲）をもたらす。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかを含む組成物は、中性ｐＨ（約７．０～約８．０のｐＨ）で、（例えば、それらの表面上にＤＬＬ３を提示する標的哺乳動物細胞に接触するときに）、例えば、対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載の例示的な対照ＡＢＰＣのうちのいずれか）と比較した場合の、同一の標的細胞においてＤＬＬ３をそれらの表面上に提示する標的哺乳動物細胞に対するＫＤ対同一の標的細胞上の中性ｐＨでのＩＣ５０との比率の増加（例えば、少なくとも０．１倍の増加、少なくとも０．２倍の増加、少なくとも０．４倍の増加、少なくとも０．６倍の増加、少なくとも０．８倍の増加、少なくとも１倍の増加、少なくとも２倍の増加、少なくとも５倍の増加、少なくとも１０倍の増加、少なくとも１５倍の増加、少なくとも２０倍の増加、少なくとも２５倍の増加、少なくとも３０倍の増加、少なくとも３５倍の増加、少なくとも４０倍の増加、少なくとも４５倍の増加、少なくとも５０倍の増加、少なくとも５５倍の増加、少なくとも６０倍の増加、少なくとも６５倍の増加、少なくとも７０倍の増加、少なくとも７５倍の増加、少なくとも８０倍の増加、少なくとも８５倍の増加、少なくとも９０倍の増加、少なくとも９５倍の増加、または少なくとも１００倍の増加、または約０．１倍の増加～約５００倍の増加（または、本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲）を提供し得る。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれか）を含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載の例示的な対照ＡＢＰＣのうちのいずれか）を含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞（例えば、本明細書に記載の例示的な標的哺乳動物細胞のいずれか）におけるエンドリソソーム送達の増加（例えば、検出可能な増加）（例えば、少なくとも１％の増加、少なくとも２％の増加、少なくとも５％の増加、少なくとも１０％の増加、少なくとも１５％の増加、少なくとも２０％の増加、少なくとも２５％の増加、少なくとも３０％の増加、少なくとも３５％の増加、少なくとも４０％の増加、少なくとも４５％の増加、少なくとも５０％の増加、少なくとも５５％の増加、少なくとも６０％の増加、少なくとも６５％の増加、少なくとも７０％の増加、少なくとも７５％の増加、少なくとも８０％の増加、少なくとも８５％の増加、少なくとも９０％の増加、少なくとも９５％の増加、少なくとも１００％の増加、少なくとも１２０％の増加、少なくとも１４０％の増加、少なくとも１６０％の増加、少なくとも１８０％の増加、少なくとも２００％の増加、少なくとも２５０％の増加、少なくとも３００％の増加、少なくとも３５０％の増加、少なくとも４００％の増加、少なくとも４５０％の増加、少なくとも５００％の増加、少なくとも１０００％の増加、少なくとも２，０００％の増加、少なくとも３，０００％の増加、少なくとも４，０００％の増加、少なくとも５，０００％の増加、少なくとも６，０００％の増加、少なくとも７，０００％の増加、少なくとも８，０００％の増加、少なくとも９，０００％の増加、または少なくとも１０，０００％の増加、または約１％の増加～約１０，０００％の増加（例えば、または本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲））を提供し得る。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれか）を含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載の例示的な対照ＡＢＰＣのうちのいずれか）を含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞（例えば、本明細書に記載の例示的な標的哺乳動物細胞のいずれか）におけるエンドリソソーム送達の増加（例えば、検出可能な増加）（例えば、少なくとも０．１倍の増加、少なくとも０．２倍の増加、少なくとも０．３倍の増加、少なくとも０．４倍の増加、少なくとも０．５倍の増加、少なくとも０．６倍の増加、少なくとも０．７倍の増加、少なくとも０．８倍の増加、少なくとも０．９倍の増加、少なくとも１．０倍の増加、少なくとも１．２倍の増加、少なくとも１．４倍の増加、少なくとも１．５倍の増加、少なくとも１．６倍の増加、少なくとも１．８倍の増加、少なくとも２．０倍の増加、少なくとも２．２倍の増加、少なくとも２．４倍の増加、少なくとも２．５倍の増加、少なくとも２．６倍の増加、少なくとも２．８倍の増加、少なくとも３．０倍の増加、少なくとも３．５倍の増加、少なくとも４．０倍の増加、少なくとも４．５倍の増加、少なくとも５．０倍の増加、少なくとも５．５倍の増加、少なくとも６．０倍の増加少なくとも６．５倍の増加、少なくとも７．０倍の増加、少なくとも７．５倍の増加、少なくとも８．０倍の増加、少なくとも８．５倍の増加、少なくとも９．０倍の増加、少なくとも９．５倍の増加、少なくとも１０倍の増加、少なくとも１５倍の増加、少なくとも２０倍の増加、少なくとも２５倍の増加、少なくとも３０倍の増加、少なくとも３５倍の増加、少なくとも４０倍の増加、少なくとも４５倍の増加、少なくとも５０倍の増加、少なくとも５５倍の増加少なくとも６０倍の増加、少なくとも６５倍の増加、少なくとも７０倍の増加、少なくとも７５倍の増加、少なくとも８０倍の増加、少なくとも８５倍の増加、少なくとも９０倍の増加、少なくとも９５倍の増加、または少なくとも１００倍の増加、または約０．１倍の増加～約１００倍の増加（または本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲））を提供し得る。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかの例では、標的哺乳動物細胞は、ＦｃＲｎ受容体を発現しないか、または、ＦｃＲｎ受容体を発現する対照細胞（例えば、ＨＵＶＥＣ－ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃Ｃ００３５Ｃ）と比較した場合に、ＦｃＲｎ受容体を低い（例えば、検出可能な低い）（例えば、少なくとも１％低い、少なくとも２％低い、少なくとも５％低い、少なくとも１０％低い、少なくとも１５％低い、少なくとも２０％低い、少なくとも２５％低い、少なくとも３０％低い、少なくとも３５％低い、少なくとも４０％低い、少なくとも４５％低い、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または少なくとも９９％低い）レベルで発現する。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、標的哺乳動物細胞は、がん細胞である。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞に対して細胞毒性または細胞増殖抑制性である。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載の対照ＡＢＰＣのうちのいずれか）を含む組成物と比較した場合の、標的細胞の表面に提示されるＤＬＬ３のレベルの低減（例えば、約９９％の減少に対する１％の減少、または本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲）をもたらす。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、組成物は、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３のレベルの検出可能な低減をもたらさない。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＡＢＰＣは、非ヒト霊長類ＤＬＬ３およびヒトＤＬＬ３と交差反応性である。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＡＢＰＣは、非ヒト霊長類ＤＬＬ３、ヒトＤＬＬ３、ならびにラットＤＬＬ３およびマウスＤＬＬ３の一方もしくは両方と交差反応性である。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＡＢＰＣは、非ヒト霊長類ＤＬＬ３、ヒトＤＬＬ３、ラットＤＬＬ３、およびマウスＤＬＬ３と交差反応性である。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、ＡＢＰＣは、マウスＤＬＬ３およびラットＤＬＬ３と交差反応性である。本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例では、抗原結合ドメインは、オナガザル由来の細胞の表面上に存在するＤＬＬ３のエピトープに結合する。
本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかのいくつかの例は、第２の抗原結合ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な抗原結合ドメインのいずれか）をさらに含むことができる。これらの方法の非限定的な態様は、以下に記載されており、限定されない任意の組み合わせで使用され得る。これらの方法のさらなる態様は当該技術分野において既知である。
ＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープ
デルタ様３（ＤＬＬ３）は、当該技術分野で知られている腫瘍抗原であり、腫瘍学における治療用抗体の標的である（Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲら（２０１５）”Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６を参照）。成熟ヒトＤＬＬ３の配列は、配列番号９に見出すことができる。成熟ヒトＤＬＬ３をコードするｃＤＮＡの配列は、配列番号１０に見出すことができる。ＤＬＬ３の細胞外ドメインの配列は、配列番号１１に見出すことができる。ＤＬＬ３の細胞外ドメインをコードするｃＤＮＡの配列は、配列番号１２に見出すことができる。
抗原結合タンパク質構築物
本明細書に記載の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）のいずれも、単一のポリペプチドであり得るか、または２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個（同一または異なる）のポリペプチドを含むことができる。ＡＢＰＣが単一のポリペプチドであるいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣは、単一の抗原結合ドメインまたは２つの抗原結合ドメインを含むことができる。ＡＢＰＣが単一のポリペプチドであり、２つの抗原結合ドメインを含むいくつかの実施形態では、第１および第２の抗原結合ドメインは、互いに同一であっても異なることができる（同じまたは異なる抗原またはエピトープに特異的に結合することができる）。
ＡＢＰＣが単一のポリペプチドであるいくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインおよび第２の抗原結合ドメイン（存在する場合）は、それぞれ独立して、ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、およびｓｃＦｖからなる群から選択され得る。ＡＢＰＣが単一のポリペプチドであるいくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質構築物は、ＢｉＴｅ、（ｓｃＦｖ）２、ナノボディ、ナノボディ－ＨＳＡ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、ＨＳＡｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＨＡＳ、タンデム－ｓｃＦｖ、アドネクチン、ＤＡＲＰｉｎ、フィブロネクチン、およびＤＥＰコンジュゲートとすることができる。ＡＢＰＣが単一のポリペプチドである場合に使用することができる抗原結合ドメインのさらなる例は、当該技術分野で既知である。
ＶＨＨドメインは、ラクダ科に見出すことができる単一の単量体可変抗体ドメインである。ＶＮＡＲドメインは、軟骨魚類に見出すことができる単一の単量体可変抗体ドメインである。ＶＨＨドメインおよびＶＮＡＲドメインの非限定的な態様は、例えば、Ｃｒｏｍｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５：２５４３－２５５７，２０１６、Ｄｅ Ｇｅｎｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：１８７－１９８，２００６、Ｄｅ Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３２：２６３－２７０，２０１４、Ｋｉｊａｎｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ １０：１６１－１７４，２０１５、Ｋｏｖａｌｅｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１４：１５２７－１５３９，２０１４、Ｋｒａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ．３８：２１－２８，２０１６、Ｍｕｊｉｃ－Ｄｅｌｉｃ ｅｔ ａｌ．，ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３５：２４７－２５５，２０１４、Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ，Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．７４：２７７－３０２，２００１、Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．，ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２６：２３０－２３５，２００１、Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．８２：７７５－７９７，２０１３、Ｒａｈｂａｒｉｚａｄｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．４０：２９９－３３８，２０１１、Ｖａｎ Ａｕｄｅｎｈｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ ８：４０－４８，２０１６、Ｖａｎ Ｂｏｃｋｓｔａｅｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １０：１２１２－１２２４，２００９、Ｖｉｎｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．９１１：１５－２６，２０１２、およびＷｅｓｏｌｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８：１５７－１７４，２００９に記載されている。
ＡＢＰＣが単一のポリペプチドであり、２つの抗原結合ドメインを含むいくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインおよび第２の抗原結合ドメインは両方ともＶＨＨドメインとすることができるか、または少なくとも１つの抗原結合ドメインはＶＨＨドメインとすることができる。ＡＢＰＣが単一のポリペプチドであり、２つの抗原結合ドメインを含むいくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインおよび第２の抗原結合ドメインは共にＶＮＡＲドメインであるか、または少なくとも１つの抗原結合ドメインがＶＮＡＲドメインである。ＡＢＰＣが単一のポリペプチドであるいくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインはｓｃＦｖドメインである。ＡＢＰＣが単一のポリペプチドであり、２つの抗原結合ドメインを含むいくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインおよび第２の抗原結合ドメインは両方ともｓｃＦｖドメインとすることができるか、または少なくとも１つの抗原結合ドメインはｓｃＦｖドメインとすることができる。
いくつかの実施形態では、ＡＢＰＣは、２つ以上のポリペプチド（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のポリペプチド）を含むことができる。ＡＢＰＣが２つ以上のポリペプチドを含むいくつかの実施形態では、２つ以上のポリペプチドのポリペプチドのうちの２、３、４、５、または６個は、同一であり得る。
ＡＢＰＣが２つ以上のポリペプチド（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のポリペプチド）を含むいくつかの実施形態では、ＡＢＰＣの２つ以上のポリペプチドは、１つ以上の抗原結合ドメイン、例えば、抗体の抗原結合断片（例えば、本明細書に記載の抗体の抗原結合断片のいずれか）、ＶＨＨ－ｓｃＡｂ、ＶＨＨ－Ｆａｂ、デュアルｓｃＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｄｉａｂｏｄｙ、クロスＭａｂ、ＤＡＦ（２イン１）、ＤＡＦ（４イン１）、ＤｕｔａＭａｂ、ＤＴ－ＩｇＧ、ノブインホール共通軽鎖、ノブインホールアセンブリ、電荷対、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλボディ、交差Ｆａｂ、ＤＶＤ－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ、Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、Ｚｙｂｏｄｙ、ＤＶＩ－ＩｇＧ、ダイアボディ－ＣＨ３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２－ｓｃＦＶ２、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、四価ＨＣＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、Ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、ＶＨＨ－Ｆｃ、タンデムＶＨＨ－Ｆｃ、ＶＨＨ－Ｆｃ ＫｉＨ、Ｆａｂ－ＶＨＨ－Ｆｃ、イントラボディ、ドックアンドロック、ＩｍｍＭＴＡＣ、ＩｇＧ－ＩｇＧコンジュゲート、Ｃｏｖ－Ｘ－Ｂｏｄｙ、ｓｃＦｖ１－ＰＥＧ－ｓｃＦｖ２、アドネクチン、ＤＡＲＰｉｎ、フィブロネクチン、およびＤＥＰコンジュゲートを形成することができる。例えば、全体が本明細書に組み込まれるＳｐｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６７：９５－１０６、２０１５年に、これらのエレメントの説明について記載されている。抗体の抗原結合断片の非限定的な例としては、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、およびＦａｂ’断片が挙げられる。抗体の抗原結合断片のさらなる例は、ＩｇＧの抗原結合断片（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の抗原結合断片）（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＧ、例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の抗原結合断片）、ＩｇＡの抗原結合断片（例えば、ＩｇＡ１またはＩｇＡ２の抗原結合断片）（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＡ、例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＡ１またはＩｇＡ２の抗原結合断片）、ＩｇＤの抗原結合断片（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＤの抗原結合断片）、ＩｇＥの抗原結合断片（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＥの抗原結合断片）、またはＩｇＭの抗原結合断片（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＭの抗原結合断片）である。
「Ｆｖ」断片は、１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインの非共有結合二量体を含む。
「Ｆａｂ」断片は、Ｆｖ断片の重鎖および軽鎖可変ドメインに加えて、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含む。
「Ｆ（ａｂ’）２」断片は、ヒンジ領域の近くで、ジスルフィド結合によって連結された２つのＦａｂ断片を含む。
「二重可変ドメイン免疫グロブリン」または「ＤＶＤ－Ｉｇ」は、多価および多重特異性結合タンパク質のことを指し、例えば、ＤｉＧｉａｍｍａｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．８９９：１４５－１５６，２０１２、Ｊａｋｏｂ ｅｔ ａｌ．，ＭＡＢｓ ５：３５８－３６３，２０１３、ならびに、米国特許第７，６１２，１８１号、第８，２５８，２６８号、第８，５８６，７１４号、第８，７１６，４５０号、第８，７２２，８５５号、第８，７３５，５４６号、および第８，８２２，６４５号に記載され、それらの全開示内容を参照により本明細書に組み込む。
ＤＡＲＴは、例えば、Ｇａｒｂｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ１３：７９９－８０１，２０１４に記載されている。
ＡＢＰＣのさらなる態様は当該技術分野において既知である。
抗原結合ドメイン
本明細書に記載の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）のいずれかのいくつかの実施形態では、約４．０～約６．５（例えば、約４．０～約６．４、約４．０～約６．３、約４．０～約６．２、約４．０～約６．１、約４．０～約６．０、約４．０～約５．９、約４．０～約５．８、約４．０～約５．７、約４．０～約５．６、約４．０～約５．５、約４．０～約５．４、約４．０～約５．３、約４．０～約５．２、約４．０～約５．１、約４．０～約５．０、約４．０～約４．９、約４．０～約４．８、約４．０～約４．７、約４．０～約４．６、約４．０～約４．５、約４．０～約４．４、約４．０～約４．３、約４．０～約４．２、約４．０～約４．１、約４．１～約６．５、約４．１～約６．４、約４．１～約６．３、約４．１～約６．２、約４．１～約６．１、約４．１～約６．０、約４．１～約５．９、約４．１～約５．８、約４．１～約５．７、約４．１～約５．６、約４．１～約５．５、約４．１～約５．４、約４．１～約５．３、約４．１～約５．２、約４．１～約５．１、約４．１～約５．０、約４．１～約４．９、約４．１～約４．８、約４．１～約４．７、約４．１～約４．６、約４．１～約４．５、約４．１～約４．４、約４．１～約４．３、約４．１～約４．２、約４．２～約６．５、約４．２～約６．４、約４．２～約６．３、約４．２～約６．２、約４．２～約６．１、約４．２～約６．０、約４．２～約５．９、約４．２～約５．８、約４．２～約５．７、約４．２～約５．６、約４．２～約５．５、約４．２～約５．４、約４．２～約５．３、約４．２～約５．２、約４．２～約５．１、約４．２～約５．０、約４．２～約４．９、約４．２～約４．８、約４．２～約４．７、約４．２～約４．６、約４．２～約４．５、約４．２～約４．４、約４．２～約４．３、約４．３～約６．５、約４．３～約６．４、約４．３～約６．３、約４．３～約６．２、約４．３～約６．１、約４．３～約６．０、約４．３～約５．９、約４．３～約５．８、約４．３～約５．７、約４．３～約５．６、約４．３～約５．５、約４．３～約５．４、約４．３～約５．３、約４．３～約５．２、約４．３～約５．１、約４．３～約５．０、約４．３～約４．９、約４．３～約４．８、約４．３～約４．７、約４．３～約４．６、約４．３～約４．５、約４．３～約４．４、約４．４～約６．５、約４．４～約６．４、約４．４～約６．３、約４．４～約６．２、約４．４～約６．１、約４．４～約６．０、約４．４～約５．９、約４．４～約５．８、約４．４～約５．７、約４．４～約５．６、約４．４～約５．５、約４．４～約５．４、約４．４～約５．３、約４．４～約５．２、約４．４～約５．１、約４．４～約５．０、約４．４～約４．９、約４．４～約４．８、約４．４～約４．７、約４．４～約４．６、約４．４～約４．５、約４．５～約６．５、約４．５～約６．４、約４．５～約６．３、約４．５～約６．２、約４．５～約６．１、約４．５～約６．０、約４．５～約５．９、約４．５～約５．８、約４．５～約５．７、約４．５～約５．６、約４．５～約５．５、約４．５～約５．４、約４．５～約５．３、約４．５～約５．２、約４．５～約５．１、約４．５～約５．０、約４．５～約４．９、約４．５～約４．８、約４．５～約４．７、約４．５～約４．６、約４．６～約６．５、約４．６～約６．４、約４．６～約６．３、約４．６～約６．２、約４．６～約６．１、約４．６～約６．０、約４．６～約５．９、約４．６～約５．８、約４．６～約５．７、約４．６～約５．６、約４．６～約５．５、約４．６～約５．４、約４．６～約５．３、約４．６～約５．２、約４．６～約５．１、約４．６～約５．０、約４．６～約４．９、約４．６～約４．８、約４．６～約４．７、約４．７～約６．５、約４．７～約６．４、約４．７～約６．３、約４．７～約６．２、約４．７～約６．１、約４．７～約６．０、約４．７～約５．９、約４．７～約５．８、約４．７～約５．７、約４．７～約５．６、約４．７～約５．５、約４．７～約５．４、約４．７～約５．３、約４．７～約５．２、約４．７～約５．１、約４．７～約５．０、約４．７～約４．９、約４．７～約４．８、約４．８～約６．５、約４．８～約６．４、約４．８～約６．３、約４．８～約６．２、約４．８～約６．１、約４．８～約６．０、約４．８～約５．９、約４．８～約５．８、約４．８～約５．７、約４．８～約５．６、約４．８～約５．５、約４．８～約５．４、約４．８～約５．３、約４．８～約５．２、約４．８～約５．１、約４．８～約５．０、約４．８～約４．９、約４．９～約６．５、約４．９～約６．４、約４．９～約６．３、約４．９～約６．２、約４．９～約６．１、約４．９～約６．０、約４．９～約５．９、約４．９～約５．８、約４．９～約５．７、約４．９～約５．６、約４．９～約５．５、約４．９～約５．４、約４．９～約５．３、約４．９～約５．２、約４．９～約５．１、約４．９～約５．０、約５．０～約６．５、約５．０～約６．４、約５．０～約６．３、約５．０～約６．２、約５．０～約６．１、約５．０～約６．０、約５．０～約５．９、約５．０～約５．８、約５．０～約５．７、約５．０～約５．６、約５．０～約５．５、約５．０～約５．４、約５．０～約５．３、約５．０～約５．２、約５．０～約５．１、約５．１～約６．５、約５．１～約６．４、約５．１～約６．３、約５．１～約６．２、約５．１～約６．１、約５．１～約６．０、約５．１～約５．９、約５．１～約５．８、約５．１～約５．７、約５．１～約５．６、約５．１～約５．５、約５．１～約５．４、約５．１～約５．３、約５．１～約５．２、約５．２～約６．５、約５．２～約６．４、約５．２～約６．３、約５．２～約６．２、約５．２～約６．１、約５．２～約６．０、約５．２～約５．９、約５．２～約５．８、約５．２～約５．７、約５．２～約５．６、約５．２～約５．５、約５．２～約５．４、約５．２～約５．３、約５．３～約６．５、約５．３～約６．４、約５．３～約６．３、約５．３～約６．２、約５．３～約６．１、約５．３～約６．０、約５．５～約５．９、約５．３～約５．８、約５．３～約５．７、約５．３～約５．６、約５．３～約５．５、約５．３～約５．４、約５．４～約６．５、約５．４～約６．４、約５．４～約６．３、約５．４～約６．２、約５．４～約６．１、約５．４～約６．０、約５．４～約５．９、約５．４～約５．８、約５．４～約５．７、約５．４～約５．６、約５．４～約５．５、約５．５～約６．５、約５．５～約６．４、約５．５～約６．３、約５．５～約６．２、約５．５～約６．１、約５．５～約６．０、約５．５～約５．９、約５．５～約５．８、約５．５～約５．７、約５．５～約５．６、約５．６～約６．５、約５．６～約６．４、約５．６～約６．３、約５．６～約６．２、約５．６～約６．１、約５．６～約６．０、約５．６～約５．９、約５．６～約５．８、約５．６～約５．７、約５．７～約６．５、約５．７～約６．４、約５．７～約６．３、約５．７～約６．２、約５．７～約６．１、約５．７～約６．０、約５．７～約５．９、約５．７～約５．８、約５．８～約６．５、約５．８～約６．４、約５．８～約６．３、約５．８～約６．２、約５．８～約６．１、約５．８～約６．０、約５．８～約５．９、約５．９～約６．５、約５．９～約６．４、約５．９～約６．３、約５．９～約６．２、約５．９～約６．１、約５．９～約６．０、約６．０～約６．５、約６．０～約６．４、約６．０～約６．３、約６．０～約６．２、約６．０～約６．１、約６．１～約６．５、約６．１～約６．４、約６．１～約６．３、約６．１～約６．２、約６．２～約６．５、約６．２～約６．４、約６．２～約６．３、約６．３～約６．５、約６．３～約６．４、または約６．４～約６．５）のｐＨでの第１の抗原結合ドメイン（および場合により第２の抗原結合ドメイン（存在する場合））の解離速度は、約７．０から約８．０（例えば、（例えば、約７．０～約７．９、約７．０～約７．８、約７．０～約７．７、約７．０～約７．６、約７．０～約７．５、約７．０～約７．４、約７．０～約７．３、約７．０～約７．２、約７．０～約７．１、約７．１～約８．０、約７．１～約７．９、約７．１～約７．８、約７．１～約７．７、約７．１～約７．６、約７．１～約７．５、約７．１～約７．４、約７．１～約７．３、約７．１～約７．２、約７．２～約８．０、約７．２～約７．９、約７．２～約７．８、約７．２～約７．７、約７．２～約７．６、約７．２～約７．５、約７．２～約７．４、約７．２～約７．３、約７．３～約８．０、約７．３～約７．９、約７．３～約７．８、約７．３～約７．７、約７．３～約７．６、約７．３～約７．５、約７．３～約７．４、約７．４～約８．０、約７．４～約７．９、約７．４～約７．８、約７．４～約７．７、約７．４～約７．６、約７．４～約７．５、約７．５～約８．０、約７．５～約７．９、約７．５～約７．８、約７．５～約７．７、約７．５～約７．６、約７．６～約８．０、約７．６～約７．９、約７．６～約７．８、約７．６～約７．７、約７．７～約８．０、約７．７～約７．９、約７．７～約７．８、約７．８～約８．０、約７．８～約７．９、または約７．９～約８．０）のｐＨでの解離速度よりも速い（たとえば、少なくとも５％より速く、少なくとも１０％より速く、少なくとも１５％より速く、少なくとも２０％、少なくとも２５％より速く、少なくとも３０％より速く、少なくとも３５％より速く、少なくとも４０％より速く、少なくとも４５％より速く、少なくとも５０％より速く、少なくとも５５％より速く、少なくとも６０％より速く、少なくとも６５％より速く、少なくとも７０％より速く、少なくとも７５％より速く、少なくとも８０％より速く、少なくとも８５％より速く、少なくとも９０％より速く、少なくとも９５％より速く、少なくとも１００％より速く、少なくとも１２０％より速く、少なくとも１４０％より速く、少なくとも１６０％より速く、少なくとも１８０％より速く、少なくとも２００％より速く、少なくとも２２０％より速く、少なくとも２４０％より速く、少なくとも２６０％より速く、少なくとも２８０％より速く、少なくとも３００％より速く、少なくとも３２０％より速く、少なくとも３４０％より速く、少なくとも３６０％より速く、少なくとも３８０％より速く、少なくとも４００％より速く少なくとも４２０％より速く少なくとも４４０％より速く少なくとも４６０％より速く少なくとも４８０％より速く、少なくとも５００％より速く、少なくとも１，０００％より速く、少なくとも２，０００％より速く、少なくとも３，０００％より速く、少なくとも４，０００％より速く、少なくとも５，０００％、少なくとも６，０００％より速く、少なくとも７，０００％より速く、少なくとも８，０００％より速く、少なくとも９，０００％より速く、または少なくとも１０，０００％より速く、または約５％より速く～約１０，０００％より速く、約５％より速く～約９，０００％より速く、約５％より速く～約８，０００％より速く、約５％より速く～約７，０００％より速く、約５％より速く～約６，０００％より速く、約５％より速く～約５，０００％より速く、約５％より速く～約４，０００％より速く、約５％より速く～約３，０００％より速く、約５％より速く～約２，０００％より速く、約５％より速く～約１，０００％より速く、約５％より速く～約５００％より速く、約５％より速く～約４８０％より速く、約５％より速く～約４６０％より速く、約５％より速く～約４４０％より速く、約５％より速く～約４２０％より速く、約５％より速く～約４００％より速く、約５％より速く～約３８０％より速く、約５％より速く～約３６０％より速く、約５％より速く～約３４０％より速く、約５％より速く～約３２０％より速く、約５％より速く～約３００％より速く、約５％より速く～約２８０％より速く、約５％より速く～約２６０％より速く、約５％より速く～約２４０％より速く、約５％より速く～約２２０％より速く、約５％より速く～約２００％より速く、
約５％より速く～約１８０％より速く、約５％より速く～約１６０％より速く、約５％より速く～約１４０％より速く、約５％より速く～約１２０％より速く、約５％より速く～約１００％より速く、約５％より速く～約９５％より速く、約５％より速く～約９０％より速く、約５％より速く～約８５％より速く、約５％より速く～約８０％より速く、約５％より速く～約７５％より速く、約５％より速く～約７０％より速く、約５％より速く～約６５％より速く、約５％より速く～約６０％より速く、約５％より速く～約５５％より速く、約５％より速く～約５０％より速く、約５％より速く～約４５％より速く、約５％より速く～約４０％より速く、約５％より速く～約３５％より速く、約５％より速く～約３０％より速く、約５％より速く～約２５％より速く、約５％より速く～約２０％より速く、約５％より速く～約１５％より速く、約５％より速く～約１０％より速く、約１０％より速く～約１０，０００％より速く、約１０％より速く～約９，０００％より速く、約１０％より速く～約８，０００％より速く、約１０％より速く～約７，０００％より速く、約１０％より速く～約６，０００％より速く、約１０％より速く～約５，０００％より速く、約１０％より速く～約４，０００％より速く、約１０％より速く～約３，０００％より速く、約１０％より速く～約２，０００％より速く、約１０％より速く～約１，０００％より速く、約１０％より速く～約５００％より速く、約１０％より速く～約４８０％より速く、約１０％より速く～約４６０％より速く、約１０％より速く～約４４０％より速く、約１０％より速く～約４２０％より速く、約１０％より速く～約４００％より速く、約１０％より速く～約３８０％より速く、約１０％より速く～約３６０％より速く、約１０％より速く～約３４０％より速く、約１０％より速く～約３２０％より速く、約１０％より速く～約３００％より速く、約１０％より速く～約２８０％より速く、約１０％より速く～約２６０％より速く、約１０％より速く～約２４０％より速く、約１０％より速く～約２２０％より速く、約１０％より速く～約２００％より速く、約１０％より速く～約１８０％より速く、約１０％より速く～約１６０％より速く、約１０％より速く～約１４０％より速く、約１０％より速く～約１２０％より速く、約１０％より速く～約１００％より速く、約１０％より速く～約９５％より速く、約１０％より速く～約９０％より速く、約１０％より速く～約８５％より速く、約１０％より速く～約８０％より速く、約１０％より速く～約７５％より速く、約１０％より速く～約７０％より速く、約１０％より速く～約６５％より速く、約１０％より速く～約６０％より速く、約１０％より速く～約５５％より速く、約１０％より速く～約５０％より速く、約１０％より速く～約４５％より速く、約１０％より速く～約４０％より速く、約１０％より速く～約３５％より速く、約１０％より速く～約３０％より速く、約１０％より速く～約２５％より速く、約１０％より速く～約２０％より速く、約１０％より速く～約１５％より速く、約１５％より速く～約１０，０００％より速く、約１５％より速く～約９，０００％より速く、約１５％より速く～約８，０００％より速く、約１５％より速く～約７，０００％より速く、約１５％より速く～約６，０００％より速く、約１５％より速く～約５，０００％より速く、約１５％より速く～約４，０００％より速く、約１５％より速く～約３，０００％より速く、約１５％より速く～約２，０００％より速く、約１５％より速く～約１，０００％より速く、約１５％より速く～約５００％より速く、約１５％より速く～約４８０％より速く、約１５％より速く～約４６０％より速く、約１５％より速く～約４４０％より速く、約１５％より速く～約４２０％より速く、約１５％より速く～約４００％より速く、約１５％より速く～約３８０％より速く、約１５％より速く～約３６０％より速く、約１５％より速く～約３４０％より速く、約１５％より速く～約３２０％より速く、約１５％より速く～約３００％より速く、約１５％より速く～約２８０％より速く、約１５％より速く～約２６０％より速く、約１５％より速く～約２４０％より速く、約１５％より速く～約２２０％より速く、約１５％より速く～約２００％より速く、約１５％より速く～約１８０％より速く、約１５％より速く～約１６０％より速く、約１５％より速く～約１４０％より速く、約１５％より速く～約１２０％より速く、約１５％より速く～約１００％より速く、約１５％より速く～約９５％より速く、約１５％より速く～約９０％より速く、約１５％より速く～約８５％より速く、約１５％より速く～約８０％より速く、約１５％より速く～約７５％より速く、約１５％より速く～約７０％より速く、約１５％より速く～約６５％より速く、約１５％より速く～約６０％より速く、約１５％より速く～約５５％より速く、約１５％より速く～約５０％より速く、約１５％より速く～約４５％より速く、約１５％より速く～約４０％より速く、約１５％より速く～約３５％より速く、約１５％より速く～約３０％より速く、約１５％より速く～約２５％より速く、約１５％より速く～約２０％より速く、約２０％より速く～約１０，０００％より速く、約２０％より速く～約９，０００％より速く、約２０％より速く～約８，０００％より速く、約２０％より速く～約７，０００％より速く、約２０％より速く～約６，０００％より速く、約２０％より速く～約５，０００％より速く、約２０％より速く～約４，０００％より速く、約２０％より速く～約３，０００％より速く、約２０％より速く～約２，０００％より速く、約２０％より速く～約１，０００％より速く、約２０％より速く～約５００％より速く、約２０％より速く～約４８０％より速く、約２０％より速く～約４６０％より速く、約２０％より速く～約４４０％より速く、約２０％より速く～約４２０％より速く、約２０％より速く～約４００％より速く、約２０％より速く～約３８０％より速く、約２０％より速く～約３６０％より速く、約２０％より速く～約３４０％より速く、約２０％より速く～約３２０％より速く、約２０％より速く～約３００％より速く、約２０％より速く～約２８０％より速く、約２０％より速く～約２６０％より速く、約２０％より速く～約２４０％より速く、約２０％より速く～約２２０％より速く、約２０％より速く～約２００％より速く、約２０％より速く～約１８０％より速く、約２０％より速く～約１６０％より速く、約２０％より速く～約１４０％より速く、約２０％より速く～約１２０％より速く、約２０％より速く～約１００％より速く、約２０％より速く～約９５％より速く、約２０％より速く～約９０％より速く、約２０％より速く～約８５％より速く、約２０％より速く～約８０％より速く、約２０％より速く～約７５％より速く、約２０％より速く～約７０％より速く、約２０％より速く～約６５％より速く、約２０％より速く～約６０％より速く、約２０％より速く～約５５％より速く、約２０％より速く～約５０％より速く、約２０％より速く～約４５％より速く、約２０％より速く～約４０％より速く、約２０％より速く～約３５％より速く、約２０％より速く～約３０％より速く、約２０％より速く～約２５％より速く、約２５％より速く～約１０，０００％より速く、約２５％より速く～約９，０００％より速く、約２５％より速く～約８，０００％より速く、約２５％より速く～約７，０００％より速く、約２５％より速く～約６，０００％より速く、約２５％より速く～約５，０００％より速く、約２５％より速く～約４，０００％より速く、約２５％より速く～約３，０００％より速く、約２５％より速く～約２，０００％より速く、約２５％より速く～約１，０００％より速く、約２５％より速く～約５００％より速く、約２５％より速く～約４８０％より速く、約２５％より速く～約４６０％より速く、約２５％より速く～約４４０％より速く、約２５％より速く～約４２０％より速く、約２５％より速く～約４００％より速く、約２５％より速く～約３８０％より速く、約２５％より速く～約３６０％より速く、約２５％より速く～約３４０％より速く、約２５％より速く～約３２０％より速く、約２５％より速く～約３００％より速く、約２５％より速く～約２８０％より速く、約２５％より速く～約２６０％より速く、約２５％より速く～約２４０％より速く、約２５％より速く～約２２０％より速く、約２５％より速く～約２００％より速く、約２５％より速く～約１８０％より速く、約２５％より速く～約１６０％より速く、約２５％より速く～約１４０％より速く、約２５％より速く～約１２０％より速く、約２５％より速く～約１００％より速く、約２５％より速く～約９５％より速く、約２５％より速く～約９０％より速く、約２５％より速く～約８５％より速く、約２５％より速く～約８０％より速く、約２５％より速く～約７５％より速く、約２５％より速く～約７０％より速く、約２５％より速く～約６５％より速く、約２５％より速く～約６０％より速く、約２５％より速く～約５５％より速く、約２５％より速く～約５０％より速く、約２５％より速く～約４５％より速く、約２５％より速く～約４０％より速く、約２５％より速く～約３５％より速く、約２５％より速く～約３０％より速く、約３０％より速く～約１０，０００％より速く、約３０％より速く～約９，０００％より速く、約３０％より速く～約８，０００％より速く、約３０％より速く～約７，０００％より速く、約３０％より速く～約６，０００％より速く、約３０％より速く～約５，０００％より速く、約３０％より速く～約４，０００％より速く、約３０％より速く～約３，０００％より速く、約３０％より速く～約２，０００％より速く、約３０％より速く～約１，０００％より速く、約３０％より速く～約５００％より速く、約３０％より速く～約４８０％より速く、約３０％より速く～約４６０％より速く、約３０％より速く～約４４０％より速く、約３０％より速く～約４２０％より速く、約３０％より速く～約４００％より速く、約３０％より速く～約３８０％より速く、約３０％より速く～約３６０％より速く、約３０％より速く～約３４０％より速く、約３０％より速く～約３２０％より速く、約３０％より速く～約３００％より速く、約３０％より速く～約２８０％より速く、約３０％より速く～約２６０％より速く、約３０％より速く～約２４０％より速く、約３０％より速く～約２２０％より速く、約３０％より速く～約２００％より速く、約３０％より速く～約１８０％より速く、約３０％より速く～約１６０％より速く、約３０％より速く～約１４０％より速く、約３０％より速く～約１２０％より速く、約３０％より速く～約１００％より速く、約３０％より速く～約９５％より速く、約３０％より速く～約９０％より速く、約３０％より速く～約８５％より速く、約３０％より速く～約８０％より速く、約３０％より速く～約７５％より速く、約３０％より速く～約７０％より速く、約３０％より速く～約６５％より速く、約３０％より速く～約６０％より速く、約３０％より速く～約５５％より速く、約３０％より速く～約５０％より速く、約３０％より速く～約４５％より速く、約３０％より速く～約４０％より速く、約３０％より速く～約３５％より速く、約３５％より速く～約１０，０００％より速く、約３５％より速く～約９，０００％より速く、約３５％より速く～約８，０００％より速く、約３５％より速く～約７，０００％より速く、約３５％より速く～約６，０００％より速く、約３５％より速く～約５，０００％より速く、約３５％より速く～約４，０００％より速く、約３５％より速く～約３，０００％より速く、約３５％より速く～約２，０００％より速く、約３５％より速く～約１，０００％より速く、約３５％より速く～約５００％より速く、約３５％より速く～約４８０％より速く、約３５％より速く～約４６０％より速く、約３５％より速く～約４４０％より速く、約３５％より速く～約４２０％より速く、約３５％より速く～約４００％より速く、
約３５％より速く～約３８０％より速く、約３５％より速く～約３６０％より速く、約３５％より速く～約３４０％より速く、約３５％より速く～約３２０％より速く、約３５％より速く～約３００％より速く、約３５％より速く～約２８０％より速く、約３５％より速く～約２６０％より速く、約３５％より速く～約２４０％より速く、約３５％より速く～約２２０％より速く、約３５％より速く～約２００％より速く、約３５％より速く～約１８０％より速く、約３５％より速く～約１６０％より速く、約３５％より速く～約１４０％より速く、約３５％より速く～約１２０％より速く、約３５％より速く～約１００％より速く、約３５％より速く～約９５％より速く、約３５％より速く～約９０％より速く、約３５％より速く～約８５％より速く、約３５％より速く～約８０％より速く、約３５％より速く～約７５％より速く、約３５％より速く～約７０％より速く、約３５％より速く～約６５％より速く、約３５％より速く～約６０％より速く、約３５％より速く～約５５％より速く、約３５％より速く～約５０％より速く、約３５％より速く～約４５％より速く、約３５％より速く～約４０％より速く、約４０％より速く～約１０，０００％より速く、約４０％より速く～約９，０００％より速く、約４０％より速く～約８，０００％より速く、約４０％より速く～約７，０００％より速く、約４０％より速く～約６，０００％より速く、約４０％より速く～約５，０００％より速く、約４０％より速く～約４，０００％より速く、約４０％より速く～約３，０００％より速く、約４０％より速く～約２，０００％より速く、約４０％より速く～約１，０００％より速く、約４０％より速く～約５００％より速く、約４０％より速く～約４８０％より速く、約４０％より速く～約４６０％より速く、約４０％より速く～約４４０％より速く、約４０％より速く～約４２０％より速く、約４０％より速く～約４００％より速く、約４０％より速く～約３８０％より速く、約４０％より速く～約３６０％より速く、約４０％より速く～約３４０％より速く、約４０％より速く～約３２０％より速く、約４０％より速く～約３００％より速く、約４０％より速く～約２８０％より速く、約４０％より速く～約２６０％より速く、約４０％より速く～約２４０％より速く、約４０％より速く～約２２０％より速く、約４０％より速く～約２００％より速く、約４０％より速く～約１８０％より速く、約４０％より速く～約１６０％より速く、約４０％より速く～約１４０％より速く、約４０％より速く～約１２０％より速く、約４０％より速く～約１００％より速く、約４０％より速く～約９５％より速く、約４０％より速く～約９０％より速く、約４０％より速く～約８５％より速く、約４０％より速く～約８０％より速く、約４０％より速く～約７５％より速く、約４０％より速く～約７０％より速く、約４０％より速く～約６５％より速く、約４０％より速く～約６０％より速く、約４０％より速く～約５５％より速く、約４０％より速く～約５０％より速く、約４０％より速く～約４５％より速く、約４５％より速く～約１０，０００％より速く、約４５％より速く～約９，０００％より速く、約４５％より速く～約８，０００％より速く、約４５％より速く～約７，０００％より速く、約４５％より速く～約６，０００％より速く、約４５％より速く～約５，０００％より速く、約４５％より速く～約４，０００％より速く、約４５％より速く～約３，０００％より速く、約４５％より速く～約２，０００％より速く、約４５％より速く～約１，０００％より速く、約４５％より速く～約５００％より速く、約４５％より速く～約４８０％より速く、約４５％より速く～約４６０％より速く、約４５％より速く～約４４０％より速く、約４５％より速く～約４２０％より速く、約４５％より速く～約４００％より速く、約４５％より速く～約３８０％より速く、約４５％より速く～約３６０％より速く、約４５％より速く～約３４０％より速く、約４５％より速く～約３２０％より速く、約４５％より速く～約３００％より速く、約４５％より速く～約２８０％より速く、約４５％より速く～約２６０％より速く、約４５％より速く～約２４０％より速く、約４５％より速く～約２２０％より速く、約４５％より速く～約２００％より速く、約４５％より速く～約１８０％より速く、約４５％より速く～約１６０％より速く、約４５％より速く～約１４０％より速く、約４５％より速く～約１２０％より速く、約４５％より速く～約１００％より速く、約４５％より速く～約９５％より速く、約４５％より速く～約９０％より速く、約４５％より速く～約８５％より速く、約４５％より速く～約８０％より速く、約４５％より速く～約７５％より速く、約４５％より速く～約７０％より速く、約４５％より速く～約６５％より速く、約４５％より速く～約６０％より速く、約４５％より速く～約５５％より速く、約４５％より速く～約５０％より速く、約５０％より速く～約１０，０００％より速く、約５０％より速く～約９，０００％より速く、約５０％より速く～約８，０００％より速く、約５０％より速く～約７，０００％より速く、約５０％より速く～約６，０００％より速く、約５０％より速く～約５，０００％より速く、約５０％より速く～約４，０００％より速く、約５０％より速く～約３，０００％より速く、約５０％より速く～約２，０００％より速く、約５０％より速く～約１，０００％より速く、約５０％より速く～約５００％より速く、約５０％より速く～約４８０％より速く、約５０％より速く～約４６０％より速く、約５０％より速く～約４４０％より速く、約５０％より速く～約４２０％より速く、約５０％より速く～約４００％より速く、約５０％より速く～約３８０％より速く、約５０％より速く～約３６０％より速く、約５０％より速く～約３４０％より速く、約５０％より速く～約３２０％より速く、約５０％より速く～約３００％より速く、約５０％より速く～約２８０％より速く、約５０％より速く～約２６０％より速く、約５０％より速く～約２４０％より速く、約５０％より速く～約２２０％より速く、約５０％より速く～約２００％より速く、約５０％より速く～約１８０％より速く、約５０％より速く～約１６０％より速く、約５０％より速く～約１４０％より速く、約５０％より速く～約１２０％より速く、約５０％より速く～約１００％より速く、約５０％より速く～約９５％より速く、約５０％より速く～約９０％より速く、約５０％より速く～約８５％より速く、約５０％より速く～約８０％より速く、約５０％より速く～約７５％より速く、約５０％より速く～約７０％より速く、約５０％より速く～約６５％より速く、約５０％より速く～約６０％より速く、約５０％より速く～約５５％より速く、約５５％より速く～約１０，０００％より速く、約５５％より速く～約９，０００％より速く、約５５％より速く～約８，０００％より速く、約５５％より速く～約７，０００％より速く、約５５％より速く～約６，０００％より速く、約５５％より速く～約５，０００％より速く、約５５％より速く～約４，０００％より速く、約５５％より速く～約３，０００％より速く、約５５％より速く～約２，０００％より速く、約５５％より速く～約１，０００％より速く、約５５％より速く～約５００％より速く、約５５％より速く～約４８０％より速く、約５５％より速く～約４６０％より速く、約５５％より速く～約４４０％より速く、約５５％より速く～約４２０％より速く、約５５％より速く～約４００％より速く、約５５％より速く～約３８０％より速く、約５５％より速く～約３６０％より速く、約５５％より速く～約３４０％より速く、約５５％より速く～約３２０％より速く、約５５％より速く～約３００％より速く、約５５％より速く～約２８０％より速く、約５５％より速く～約２６０％より速く、約５５％より速く～約２４０％より速く、約５５％より速く～約２２０％より速く、約５５％より速く～約２００％より速く、約５５％より速く～約１８０％より速く、約５５％より速く～約１６０％より速く、約５５％より速く～約１４０％より速く、約５５％より速く～約１２０％より速く、約５５％より速く～約１００％より速く、約５５％より速く～約９５％より速く、約５５％より速く～約９０％より速く、約５５％より速く～約８５％より速く、約５５％より速く～約８０％より速く、約５５％より速く～約７５％より速く、約５５％より速く～約７０％より速く、約５５％より速く～約６５％より速く、約５５％より速く～約６０％より速く、約６０％より速く～約１０，０００％より速く、約６０％より速く～約９，０００％より速く、約６０％より速く～約８，０００％より速く、約６０％より速く～約７，０００％より速く、約６０％より速く～約６，０００％より速く、約６０％より速く～約５，０００％より速く、約６０％より速く～約４，０００％より速く、約６０％より速く～約３，０００％より速く、約６０％より速く～約２，０００％より速く、約６０％より速く～約１，０００％より速く、約６０％より速く～約５００％より速く、約６０％より速く～約４８０％より速く、約６０％より速く～約４６０％より速く、約６０％より速く～約４４０％より速く、約６０％より速く～約４２０％より速く、約６０％より速く～約４００％より速く、約６０％より速く～約３８０％より速く、約６０％より速く～約３６０％より速く、約６０％より速く～約３４０％より速く、約６０％より速く～約３２０％より速く、約６０％より速く～約３００％より速く、約６０％より速く～約２８０％より速く、約６０％より速く～約２６０％より速く、約６０％より速く～約２４０％より速く、約６０％より速く～約２２０％より速く、約６０％より速く～約２００％より速く、約６０％より速く～約１８０％より速く、約６０％より速く～約１６０％より速く、約６０％より速く～約１４０％より速く、約６０％より速く～約１２０％より速く、約６０％より速く～約１００％より速く、約６０％より速く～約９５％より速く、約６０％より速く～約９０％より速く、約６０％より速く～約８５％より速く、約６０％より速く～約８０％より速く、約６０％より速く～約７５％より速く、約６０％より速く～約７０％より速く、約６０％より速く～約６５％より速く、約６５％より速く～約１０，０００％より速く、約６５％より速く～約９，０００％より速く、約６５％より速く～約８，０００％より速く、約６５％より速く～約７，０００％より速く、約６５％より速く～約６，０００％より速く、約６５％より速く～約５，０００％より速く、約６５％より速く～約４，０００％より速く、約６５％より速く～約３，０００％より速く、約６５％より速く～約２，０００％より速く、約６５％より速く～約１，０００％より速く、約６５％より速く～約５００％より速く、約６５％より速く～約４８０％より速く、約６５％より速く～約４６０％より速く、約６５％より速く～約４４０％より速く、約６５％より速く～約４２０％より速く、約６５％より速く～約４００％より速く、約６５％より速く～約３８０％より速く、約６５％より速く～約３６０％より速く、約６５％より速く～約３４０％より速く、約６５％より速く～約３２０％より速く、約６５％より速く～約３００％より速く、約６５％より速く～約２８０％より速く、約６５％より速く～約２６０％より速く、約６５％より速く～約２４０％より速く、約６５％より速く～約２２０％より速く、約６５％より速く～約２００％より速く、約６５％より速く～約１８０％より速く、約６５％より速く～約１６０％より速く、約６５％より速く～約１４０％より速く、約６５％より速く～約１２０％より速く、約６５％より速く～約１００％より速く、約６５％より速く～約９５％より速く、約６５％より速く～約９０％より速く、約６５％より速く～約８５％より速く、約６５％より速く～約８０％より速く、約６５％より速く～約７５％より速く、約６５％より速く～約７０％より速く、約７０％より速く～約１０，０００％より速く、約７０％より速く～約９，０００％より速く
、約７０％より速く～約８，０００％より速く、約７０％より速く～約７，０００％より速く、約７０％より速く～約６，０００％より速く、約７０％より速く～約５，０００％より速く、約７０％より速く～約４，０００％より速く、約７０％より速く～約３，０００％より速く、約７０％より速く～約２，０００％より速く、約７０％より速く～約１，０００％より速く、約７０％より速く～約５００％より速く、約７０％より速く～約４８０％より速く、約７０％より速く～約４６０％より速く、約７０％より速く～約４４０％より速く、約７０％より速く～約４２０％より速く、約７０％より速く～約４００％より速く、約７０％より速く～約３８０％より速く、約７０％より速く～約３６０％より速く、約７０％より速く～約３４０％より速く、約７０％より速く～約３２０％より速く、約７０％より速く～約３００％より速く、約７０％より速く～約２８０％より速く、約７０％より速く～約２６０％より速く、約７０％より速く～約２４０％より速く、約７０％より速く～約２２０％より速く、約７０％より速く～約２００％より速く、約７０％より速く～約１８０％より速く、約７０％より速く～約１６０％より速く、約７０％より速く～約１４０％より速く、約７０％より速く～約１２０％より速く、約７０％より速く～約１００％より速く、約７０％より速く～約９５％より速く、約７０％より速く～約９０％より速く、約７０％より速く～約８５％より速く、約７０％より速く～約８０％より速く、約７０％より速く～約７５％より速く、約７５％より速く～約１０，０００％より速く、約７５％より速く～約９，０００％より速く、約７５％より速く～約８，０００％より速く、約７５％より速く～約７，０００％より速く、約７５％より速く～約６，０００％より速く、約７５％より速く～約５，０００％より速く、約７５％より速く～約４，０００％より速く、約７５％より速く～約３，０００％より速く、約７５％より速く～約２，０００％より速く、約７５％より速く～約１，０００％より速く、約７５％より速く～約５００％より速く、約７５％より速く～約４８０％より速く、約７５％より速く～約４６０％より速く、約７５％より速く～約４４０％より速く、約７５％より速く～約４２０％より速く、約７５％より速く～約４００％より速く、約７５％より速く～約３８０％より速く、約７５％より速く～約３６０％より速く、約７５％より速く～約３４０％より速く、約７５％より速く～約３２０％より速く、約７５％より速く～約３００％より速く、約７５％より速く～約２８０％より速く、約７５％より速く～約２６０％より速く、約７５％より速く～約２４０％より速く、約７５％より速く～約２２０％より速く、約７５％より速く～約２００％より速く、約７５％より速く～約１８０％より速く、約７５％より速く～約１６０％より速く、約７５％より速く～約１４０％より速く、約７５％より速く～約１２０％より速く、約７５％より速く～約１００％より速く、約７５％より速く～約９５％より速く、約７５％より速く～約９０％より速く、約７５％より速く～約８５％より速く、約７５％より速く～約８０％より速く、約８０％より速く～約１０，０００％より速く、約８０％より速く～約９，０００％より速く、約８０％より速く～約８，０００％より速く、約８０％より速く～約７，０００％より速く、約８０％より速く～約６，０００％より速く、約８０％より速く～約５，０００％より速く、約８０％より速く～約４，０００％より速く、約８０％より速く～約３，０００％より速く、約８０％より速く～約２，０００％より速く、約８０％より速く～約１，０００％より速く、約８０％より速く～約５００％より速く、約８０％より速く～約４８０％より速く、約８０％より速く～約４６０％より速く、約８０％より速く～約４４０％より速く、約８０％より速く～約４２０％より速く、約８０％より速く～約４００％より速く、約８０％より速く～約３８０％より速く、約８０％より速く～約３６０％より速く、約８０％より速く～約３４０％より速く、約８０％より速く～約３２０％より速く、約８０％より速く～約３００％より速く、約８０％より速く～約２８０％より速く、約８０％より速く～約２６０％より速く、約８０％より速く～約２４０％より速く、約８０％より速く～約２２０％より速く、約８０％より速く～約２００％より速く、約８０％より速く～約１８０％より速く、約８０％より速く～約１６０％より速く、約８０％より速く～約１４０％より速く、約８０％より速く～約１２０％より速く、約８０％より速く～約１００％より速く、約８０％より速く～約９５％より速く、約８０％より速く～約９０％より速く、約８０％より速く～約８５％より速く、約８５％より速く～約１０，０００％より速く、約８５％より速く～約９，０００％より速く、約８５％より速く～約８，０００％より速く、約８５％より速く～約７，０００％より速く、約８５％より速く～約６，０００％より速く、約８５％より速く～約５，０００％より速く、約８５％より速く～約４，０００％より速く、約８５％より速く～約３，０００％より速く、約８５％より速く～約２，０００％より速く、約８５％より速く～約１，０００％より速く、約８５％より速く～約５００％より速く、約８５％より速く～約４８０％より速く、約８５％より速く～約４６０％より速く、約８５％より速く～約４４０％より速く、約８５％より速く～約４２０％より速く、約８５％より速く～約４００％より速く、約８５％より速く～約３８０％より速く、約８５％より速く～約３６０％より速く、約８５％より速く～約３４０％より速く、約８５％より速く～約３２０％より速く、約８５％より速く～約３００％より速く、約８５％より速く～約２８０％より速く、約８５％より速く～約２６０％より速く、約８５％より速く～約２４０％より速く、約８５％より速く～約２２０％より速く、約８５％より速く～約２００％より速く、約８５％より速く～約１８０％より速く、約８５％より速く～約１６０％より速く、約８５％より速く～約１４０％より速く、約８５％より速く～約１２０％より速く、約８５％より速く～約１００％より速く、約８５％より速く～約９５％より速く、約８５％より速く～約９０％より速く、約９０％より速く～約１０，０００％より速く、約９０％より速く～約９，０００％より速く、約９０％より速く～約８，０００％より速く、約９０％より速く～約７，０００％より速く、約９０％より速く～約６，０００％より速く、約９０％より速く～約５，０００％より速く、約９０％より速く～約４，０００％より速く、約９０％より速く～約３，０００％より速く、約９０％より速く～約２，０００％より速く、約９０％より速く～約１，０００％より速く、約９０％より速く～約５００％より速く、約９０％より速く～約４８０％より速く、約９０％より速く～約４６０％より速く、約９０％より速く～約４４０％より速く、約９０％より速く～約４２０％より速く、約９０％より速く～約４００％より速く、約９０％より速く～約３８０％より速く、約９０％より速く～約３６０％より速く、約９０％より速く～約３４０％より速く、約９０％より速く～約３２０％より速く、約９０％より速く～約３００％より速く、約９０％より速く～約２８０％より速く、約９０％より速く～約２６０％より速く、約９０％より速く～約２４０％より速く、約９０％より速く～約２２０％より速く、約９０％より速く～約２００％より速く、約９０％より速く～約１８０％より速く、約９０％より速く～約１６０％より速く、約９０％より速く～約１４０％より速く、約９０％より速く～約１２０％より速く、約９０％より速く～約１００％より速く、約９０％より速く～約９５％より速く、約９５％より速く～約１０，０００％より速く、約９５％より速く～約９，０００％より速く、約９５％より速く～約８，０００％より速く、約９５％より速く～約７，０００％より速く、約９５％より速く～約６，０００％より速く、約９５％より速く～約５，０００％より速く、約９５％より速く～約４，０００％より速く、約９５％より速く～約３，０００％より速く、約９５％より速く～約２，０００％より速く、約９５％より速く～約１，０００％より速く、約９５％より速く～約５００％より速く、約９５％より速く～約４８０％より速く、約９５％より速く～約４６０％より速く、約９５％より速く～約４４０％より速く、約９５％より速く～約４２０％より速く、約９５％より速く～約４００％より速く、約９５％より速く～約３８０％より速く、約９５％より速く～約３６０％より速く、約９５％より速く～約３４０％より速く、約９５％より速く～約３２０％より速く、約９５％より速く～約３００％より速く、約９５％より速く～約２８０％より速く、約９５％より速く～約２６０％より速く、約９５％より速く～約２４０％より速く、約９５％より速く～約２２０％より速く、約９５％より速く～約２００％より速く、約９５％より速く～約１８０％より速く、約９５％より速く～約１６０％より速く、約９５％より速く～約１４０％より速く、約９５％より速く～約１２０％より速く、約９５％より速く～約１００％より速く、約１００％より速く～約１０，０００％より速く、約１００％より速く～約９，０００％より速く、約１００％より速く～約８，０００％より速く、約１００％より速く～約７，０００％より速く、約１００％より速く～約６，０００％より速く、約１００％より速く～約５，０００％より速く、約１００％より速く～約４，０００％より速く、約１００％より速く～約３，０００％より速く、約１００％より速く～約２，０００％より速く、約１００％より速く～約１，０００％より速く、約１００％より速く～約５００％より速く、約１００％より速く～約４８０％より速く、約１００％より速く～約４６０％より速く、約１００％より速く～約４４０％より速く、約１００％より速く～約４２０％より速く、約１００％より速く～約４００％より速く、約１００％より速く～約３８０％より速く、約１００％より速く～約３６０％より速く、約１００％より速く～約３４０％より速く、約１００％より速く～約３２０％より速く、約１００％より速く～約３００％より速く、約１００％より速く～約２８０％より速く、約１００％より速く～約２６０％より速く、約１００％より速く～約２４０％より速く、約１００％より速く～約２２０％より速く、約１００％より速く～約２００％より速く、約１００％より速く～約１８０％より速く、約１００％より速く～約１６０％より速く、約１００％より速く～約１４０％より速く、約１００％より速く～約１２０％より速く、約１２０％より速く～約１０，０００％より速く、約１２０％より速く～約９，０００％より速く、約１２０％より速く～約８，０００％より速く、約１２０％より速く～約７，０００％より速く、約１２０％より速く～約６，０００％より速く、約１２０％より速く～約５０００％より速く、約１２０％より速く～約４，０００％より速く、約１２０％より速く～約３，０００％より速く、約１２０％より速く～約２，０００％より速く、約１２０％より速く～約１，０００％より速く、約１２０％より速く～約５００％より速く、約１２０％より速く～約４８０％より速く、約１２０％より速く～約４６０％より速く、約１２０％より速く～約４４０％より速く、約１２０％より速く～約４２０％より速く、約１２０％より速く～約４００％より速く、約１２０％より速く～約３８０％より速く、約１２０％より速く～約３６０％より速く、約１２０％より速く～約３４０％より速く、約１２０％より速く～約３２０％より速く、約１２０％より速く～約３００％より速く、約１２０％より速く～約２８０％より速く、約１２０％より速く～約２６０％より速く、約１２０％より速く～約２４０％より速く、約１２０％より速く～約２２０％より速く、約１２０％より速く～約２００％より速く、約１２０％より速く～約１８０％より速く、約１２０％より速く～約１６０％より速く、約１２０％より速く～約１４０％より速く、約１４０％より速く～約１
０，０００％より速く、約１４０％より速く～約９，０００％より速く、約１４０％より速く～約８，０００％より速く、約１４０％より速く～約７，０００％より速く、約１４０％より速く～約６，０００％より速く、約１４０％より速く～約５，０００％より速く、約１４０％より速く～約４，０００％より速く、約１４０％より速く～約３，０００％より速く、約１４０％より速く～約２，０００％より速く、約１４０％より速く～約１，０００％より速く、約１４０％より速く～約５００％より速く、約１４０％より速く～４８０％より速く、約１４０％より速く～約４６０％より速く、約１４０％より速く～約４４０％より速く、約１４０％より速く～約４２０％より速く、約１４０％より速く～約４００％より速く、約１４０％より速く～約３８０％より速く、約１４０％より速く～約３６０％より速く、約１４０％より速く～約３４０％より速く、約１４０％より速く～約３２０％より速く、約１４０％より速く～約３００％より速く、約１４０％より速く～約２８０％より速く、約１４０％より速く～約２６０％より速く、約１４０％より速く～約２４０％より速く、約１４０％より速く～約２２０％より速く、約１４０％より速く～約２００％より速く、約１４０％より速く～約１８０％より速く、約１４０％より速く～約１６０％より速く、約１６０％より速く～約１０，０００％より速く、約１６０％より速く～約９，０００％より速く、約１６０％より速く～約８，０００％より速く、約１６０％より速く～約７，０００％より速く、約１６０％より速く～約６，０００％より速く、約１６０％より速く～約５，０００％より速く、約１６０％より速く～約４，０００％より速く、約１６０％より速く～約３，０００％より速く、約１６０％より速く～約２，０００％より速く、約１６０％より速く～約１，０００％より速く、約１６０％より速く～約５００％より速く、約１６０％より速く～約４８０％より速く、約１６０％より速く～約４６０％より速く、約１６０％より速く～約４４０％より速く、約１６０％より速く～約４２０％より速く、約１６０％より速く～約４００％より速く、約１６０％より速く～約３８０％より速く、約１６０％より速く～約３６０％より速く、約１６０％より速く～約３４０％より速く、約１６０％より速く～約３２０％より速く、約１６０％より速く～約３００％より速く、約１６０％より速く～約２８０％より速く、約１６０％より速く～約２６０％より速く、約１６０％より速く～約２４０％より速く、約１６０％より速く～約２２０％より速く、約１６０％より速く～約２００％より速く、約１６０％より速く～約１８０％より速く、約１８０％より速く～約１０，０００％より速く、約１８０％より速く～約９，０００％より速く、約１８０％より速く～約８，０００％より速く、約１８０％より速く～約７，０００％より速く、約１８０％より速く～約６，０００％より速く、約１８０％より速く～約５，０００％より速く、約１８０％より速く～約４，０００％より速く、約１８０％より速く～約３，０００％より速く、約１８０％より速く～約２，０００％より速く、約１８０％より速く～約１，０００％より速く、約１８０％より速く～約５００％より速く、約１８０％より速く～約４８０％より速く、約１８０％より速く～約４６０％より速く、約１８０％より速く～約４４０％より速く、約１８０％より速く～約４２０％より速く、約１８０％より速く～約４００％より速く、約１８０％より速く～約３８０％より速く、約１８０％より速く～約３６０％より速く、約１８０％より速く～約３４０％より速く、約１８０％より速く～約３２０％より速く、約１８０％より速く～約３００％より速く、約１８０％より速く～約２８０％より速く、約１８０％より速く～約２６０％より速く、約１８０％より速く～約２４０％より速く、約１８０％より速く～約２２０％より速く、約１８０％より速く～約２００％より速く、約２００％より速く～約１０，０００％より速く、約２００％より速く～約９，０００％より速く、約２００％より速く～約８，０００％より速く、約２００％より速く～約７，０００％より速く、約２００％より速く～約６，０００％より速く、約２００％より速く～約５，０００％より速く、約２００％より速く～約４，０００％より速く、約２００％より速く～約３，０００％より速く、約２００％より速く～約２，０００％より速く、約２００％より速く～約１，０００％より速く、約２００％より速く～約５００％より速く、約２００％より速く～約４８０％より速く、約２００％より速く～約４６０％より速く、約２００％より速く～約４４０％より速く、約２００％より速く～約４２０％より速く、約２００％より速く～約４００％より速く、約２００％より速く～約３８０％より速く、約２００％より速く～約３６０％より速く、約２００％より速く～約３４０％より速く、約２００％より速く～約３２０％より速く、約２００％より速く～約３００％より速く、約２００％より速く～約２８０％より速く、約２００％より速く～約２６０％より速く、約２００％より速く～約２４０％より速く、約２００％より速く～約２２０％より速く、約２２０％より速く～約１０，０００％より速く、約２２０％より速く～約９，０００％より速く、約２２０％より速く～約８，０００％より速く、約２２０％より速く～約７，０００％より速く、約２２０％より速く～約６，０００％より速く、約２２０％より速く～約５，０００％より速く、約２２０％より速く～約４，０００％より速く、約２２０％より速く～約３，０００％より速く、約２２０％より速く～約２，０００％より速く、約２２０％より速く～約１，０００％より速く、約２２０％より速く～約５００％より速く、約２２０％より速く～約４８０％より速く、約２２０％より速く～約４６０％より速く、約２２０％より速く～約４４０％より速く、約２２０％より速く～約４２０％より速く、約２２０％より速く～約４００％より速く、約２２０％より速く～約３８０％より速く、約２２０％より速く～約３６０％より速く、約２２０％より速く～約３４０％より速く、約２２０％より速く～約３２０％より速く、約２２０％より速く～約３００％より速く、約２２０％より速く～約２８０％より速く、約２２０％より速く～約２６０％より速く、約２２０％より速く～約２４０％より速く、約２４０％より速く～約１０，０００％より速く、約２４０％より速く～約９，０００％より速く、約２４０％より速く～約８，０００％より速く、約２４０％より速く～約７，０００％より速く、約２４０％より速く～約６，０００％より速く、約２４０％より速く～約５，０００％より速く、約２４０％より速く～約４，０００％より速く、約２４０％より速く～約３，０００％より速く、約２４０％より速く～約２，０００％より速く、約２４０％より速く～約１，０００％より速く、約２４０％より速く～約５００％より速く、約２４０％より速く～約４８０％より速く、約２４０％より速く～約４６０％より速く、約２４０％より速く～約４４０％より速く、約２４０％より速く～約４２０％より速く、約２４０％より速く～約４００％より速く、約２４０％より速く～約３８０％より速く、約２４０％より速く～約３６０％より速く、約２４０％より速く～約３４０％より速く、約２４０％より速く～約３２０％より速く、約２４０％より速く～約３００％より速く、約２４０％より速く～約２８０％より速く、約２４０％より速く～約２６０％より速く、約２６０％より速く～約１０，０００％より速く、約２６０％より速く～約９，０００％より速く、約２６０％より速く～約８，０００％より速く、約２６０％より速く～約７，０００％より速く、約２６０％より速く～約６，０００％より速く、約２６０％より速く～約５，０００％より速く、約２６０％より速く～約４，０００％より速く、約２６０％より速く～約３，０００％より速く、約２６０％より速く～約２，０００％より速く、約２６０％より速く～約１，０００％より速く、約２６０％より速く～約５００％より速く、約２６０％より速く～約４８０％より速く、約２６０％より速く～約４６０％より速く、約２６０％より速く～約４４０％より速く、約２６０％より速く～約４２０％より速く、約２６０％より速く～約４００％より速く、約２６０％より速く～約３８０％より速く、約２６０％より速く～約３６０％より速く、約２６０％より速く～約３４０％より速く、約２６０％より速く～約３２０％より速く、約２６０％より速く～約３００％より速く、約２６０％より速く～約２８０％より速く、約２８０％より速く～約１０，０００％より速く、約２８０％より速く～約９，０００％より速く、約２８０％より速く～約８，０００％より速く、約２８０％より速く～約７，０００％より速く、約２８０％より速く～約６，０００％より速く、約２８０％より速く～約５，０００％より速く、約２８０％より速く～約４，０００％より速く、約２８０％より速く～約３，０００％より速く、約２８０％より速く～約２，０００％より速く、約２８０％より速く～約１，０００％より速く、約２８０％より速く～約５００％より速く、約２８０％より速く～約４８０％より速く、約２８０％より速く～約４６０％より速く、約２８０％より速く～約４４０％より速く、約２８０％より速く～約４２０％より速く、約２８０％より速く～約４００％より速く、約２８０％より速く～約３８０％より速く、約２８０％より速く～約３６０％より速く、約２８０％より速く～約３４０％より速く、約２８０％より速く～約３２０％より速く、約２８０％より速く～約３００％より速く、約３００％より速く～約１０，０００％より速く、約３００％より速く～約９，０００％より速く、約３００％より速く～約８，０００％より速く、約３００％より速く～約７，０００％より速く、約３００％より速く～約６，０００％より速く、約３００％より速く～約５，０００％より速く、約３００％より速く～約４，０００％より速く、約３００％より速く～約３，０００％より速く、約３００％より速く～約２，０００％より速く、約３００％より速く～約１，０００％より速く、約３００％より速く～約５００％より速く、約３００％より速く～約４８０％より速く、約３００％より速く～約４６０％より速く、約３００％より速く～約４４０％より速く、約３００％より速く～約４２０％より速く、約３００％より速く～約４００％より速く、約３００％より速く～約３８０％より速く、約３００％より速く～約３６０％より速く、約３００％より速く～約３４０％より速く、約３００％より速く～約３２０％より速く、約３２０％より速く～約１０，０００％より速く、約３２０％より速く～約９，０００％より速く、約３２０％より速く～約８，０００％より速く、約３２０％より速く～約７，０００％より速く、約３２０％より速く～約６，０００％より速く、約３２０％より速く～約５，０００％より速く、約３２０％より速く～約４，０００％より速く、約３２０％より速く～約３，０００％より速く、約３２０％より速く～約２，０００％より速く、約３２０％より速く～約１，０００％より速く、約３２０％より速く～約５００％より速く、約３２０％より速く～約４８０％より速く、約３２０％より速く～約４６０％より速く、約３２０％より速く～約４４０％より速く、約３２０％より速く～約４２０％より速く、約３２０％より速く～約４００％より速く、約３２０％より速く～約３８０％より速く、約３２０％より速く～約３６０％より速く、約３２０％より速く～約３４０％より速く、約３４０％より速く～約１０，０００％より速く、約３４０％より速く～約９，０００％より速く、約３４０％より速く～約８，０００％より速く、約３４０％より速く～約７，０００％より速く、約３４０％より速く～約６，０００％より速く、約３４０％より速く～約５，０００％より速く、約３４０％より速く～約４，０００％より速く、約３４０％より速く～約３，０００％より速く、約３４０％より速く～約２，０００％より速く、約３４０％より速く～約１，０００％より速く、約３４
０％より速く～約５００％より速く、約３４０％より速く～約４８０％より速く、約３４０％より速く～約４６０％より速く、約３４０％より速く～約４４０％より速く、約３４０％より速く～約４２０％より速く、約３４０％より速く～約４００％より速く、約３４０％より速く～約３８０％より速く、約３４０％より速く～約３６０％より速く、約３６０％より速く～約１０，０００％より速く、約３６０％より速く～約９，０００％より速く、約３６０％より速く～約８，０００％より速く、約３６０％より速く～約７，０００％より速く、約３６０％より速く～約６，０００％より速く、約３６０％より速く～約５，０００％より速く、約３６０％より速く～約４，０００％より速く、約３６０％より速く～約３，０００％より速く、約３６０％より速く～約２，０００％より速く、約３６０％より速く～約１，０００％より速く、約３６０％より速く～約５００％より速く、約３６０％より速く～約４８０％より速く、約３６０％より速く～約４６０％より速く、約３６０％より速く～約４４０％より速く、約３６０％より速く～約４２０％より速く、約３６０％より速く～約４００％より速く、約３６０％より速く～約３８０％より速く、約３８０％より速く～約１０，０００％より速く、約３８０％より速く～約９，０００％より速く、約３８０％より速く～約８，０００％より速く、約３８０％より速く～約７，０００％より速く、約３８０％より速く～約６，０００％より速く、約３８０％より速く～約５，０００％より速く、約３８０％より速く～約４，０００％より速く、約３８０％より速く～約３，０００％より速く、約３８０％より速く～約２，０００％より速く、約３８０％より速く～約１，０００％より速く、約３８０％より速く～約５００％より速く、約３８０％より速く～約４８０％より速く、約３８０％より速く～約４６０％より速く、約３８０％より速く～約４４０％より速く、約３８０％より速く～約４２０％より速く、約３８０％より速く～約４００％より速く、約４００％より速く～約１０，０００％より速く、約４００％より速く～約９，０００％より速く、約４００％より速く～約８，０００％より速く、約４００％より速く～約７，０００％より速く、約４００％より速く～約６，０００％より速く、約４００％より速く～約５，０００％より速く、約４００％より速く～約４，０００％より速く、約４００％より速く～約３，０００％より速く、約４００％より速く～約２，０００％より速く、約４００％より速く～約１，０００％より速く、約４００％より速く～約５００％より速く、約４００％より速く～約４８０％より速く、約４００％より速く～約４６０％より速く、約４００％より速く～約４４０％より速く、約４００％より速く～約４２０％より速く、約４２０％より速く～約１０，０００％より速く、約４２０％より速く～約９，０００％より速く、約４２０％より速く～約８，０００％より速く、約４２０％より速く～約７，０００％より速く、約４２０％より速く～約６，０００％より速く、約４２０％より速く～約５，０００％より速く、約４２０％より速く～約４，０００％より速く、約４２０％より速く～約３，０００％より速く、約４２０％より速く～約２，０００％より速く、約４２０％より速く～約１，０００％より速く、約４２０％より速く～約５００％より速く、約４２０％より速く～約４８０％より速く、約４２０％より速く～約４６０％より速く、約４２０％より速く～約４４０％より速く、約４４０％より速く～約１０，０００％より速く、約４４０％より速く～約９，０００％より速く、約４４０％より速く～約８，０００％より速く、約４４０％より速く～約７，０００％より速く、約４４０％より速く～約６，０００％より速く、約４４０％より速く～約５，０００％より速く、約４４０％より速く～約４，０００％より速く、約４４０％より速く～約３，０００％より速く、約４４０％より速く～約２，０００％より速く、約４４０％より速く～約１，０００％より速く、約４４０％より速く～約５００％より速く、約４４０％より速く～約４８０％より速く、約４４０％より速く～約４６０％より速く、約４６０％より速く～約１０，０００％より速く、約４６０％より速く～約９，０００％より速く、約４６０％より速く～約８，０００％より速く、約４６０％より速く～約７，０００％より速く、約４６０％より速く～約６，０００％より速く、約４６０％より速く～約５，０００％より速く、約４６０％より速く～約４，０００％より速く、約４６０％より速く～約３，０００％より速く、約４６０％より速く～約２，０００％より速く、約４６０％より速く～約１，０００％より速く、約４６０％より速く～約５００％より速く、約４６０％より速く～約４８０％より速く、約４８０％より速く～約１０，０００％より速く、約４８０％より速く～約９，０００％より速く、約４８０％より速く～約８，０００％より速く、約４８０％より速く～約７，０００％より速く、約４８０％より速く～約６，０００％より速く、約４８０％より速く～約５，０００％より速く、約４８０％より速く～約４，０００％より速く、約４８０％より速く～約３，０００％より速く、約４８０％より速く～約２，０００％より速く、約４８０％より速く～約１，０００％より速く、約４８０％より速く～約５００％より速く、約５００％より速く～約１０，０００％より速く、約５００％より速く～約９，０００％より速く、約５００％より速く～約８，０００％より速く、約５００％より速く～約７，０００％より速く、約５００％より速く～約６，０００％より速く、約５００％より速く～約５，０００％より速く、約５００％より速く～約４，０００％より速く、約５００％より速く～約３，０００％より速く、約５００％より速く～約２，０００％より速く、約５００％より速く～約１，０００％より速く、約１，０００％より速く～約１０，０００％より速く、約１，０００％より速く～約９，０００％より速く、約１，０００％より速く～約８，０００％より速く、約１，０００％より速く～約７，０００％より速く、約１，０００％より速く～約６，０００％より速く、約１，０００％より速く～約５，０００％より速く、約１，０００％より速く～約４，０００％より速く、約１，０００％より速く～約３，０００％より速く、約１，０００％より速く～約２，０００％より速く、約２，０００％より速く～約１０，０００％より速く、約２，０００％より速く～約９，０００％より速く、約２，０００％より速く～約８，０００％より速く、約２，０００％より速く～約７，０００％より速く、約２，０００％より速く～約６，０００％より速く、約２，０００％より速く～約５，０００％より速く、約２，０００％より速く～約４，０００％より速く、約２，０００％より速く～約３，０００％より速く、約３，０００％より速く～約１０，０００％より速く、約３，０００％より速く～約９，０００％より速く、約３，０００％より速く～約８，０００％より速く、約３，０００％より速く～約７，０００％より速く、約３，０００％より速く～約６，０００％より速く、約３，０００％より速く～約５，０００％より速く、約３，０００％より速く～約４，０００％より速く、約４，０００％より速く～約１０，０００％より速く、約４，０００％より速く～約９，０００％より速く、約４，０００％より速く～約８，０００％より速く、約４，０００％より速く～約７，０００％より速く、約４，０００％より速く～約６，０００％より速く、約４，０００％より速く～約５，０００％より速く、約５，０００％より速く～約１０，０００％より速く、約５，０００％より速く～約９，０００％より速く、約５，０００％より速く～約８，０００％より速く、約５，０００％より速く～約７，０００％より速く、約５，０００％より速く～約６，０００％より速く、約６，０００％より速く～約１０，０００％より速く、約６，０００％より速く～約９，０００％より速く、約６，０００％より速く～約８，０００％より速く、約６，０００％より速く～約７，０００％より速く、約７，０００％より速く～約１０，０００％より速く、約７，０００％より速く～約９，０００％より速く、約７，０００％より速く～約８，０００％より速く、約８，０００％より速く～約１０，０００％より速く、約８，０００％より速く～約９，０００％より速く、または約９，０００％より速く～約１０，０００％より速く）。
本明細書に記載の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）のいずれかのいくつかの実施形態では、約４．０～約６．５（例えば、本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲）のｐＨでの第１の抗原結合ドメイン（および場合により第２の抗原結合ドメイン（存在する場合））の解離定数（ＫＤ）は、約７．０～約８．０（例えば、本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲）のｐＨでのＫＤよりも大きい（例えば、検出可能に大きい）（例えば、少なくとも５％大きい、少なくとも１０％大きい、少なくとも１５％大きい、少なくとも２０％大きい、少なくとも２５％大きい、少なくとも３０％大きい、少なくとも３５％大きい、少なくとも４０％大きい、少なくとも４５％大きい、少なくとも５０％大きい、少なくとも５５％大きい、少なくとも６０％大きい、少なくとも６５％大きい、少なくとも７０％大きい、少なくとも８０％大きい、少なくとも８５％大きい、少なくとも９０％大きい、少なくとも９５％大きい、少なくとも１００％大きい、少なくとも１２０％大きい、少なくとも１４０％大きい、少なくとも１６０％大きい、少なくとも１８０％大きい、少なくとも２００％大きい、少なくとも２２０％大きい、少なくとも２４０％大きい、少なくとも２６０％大きい、少なくとも２８０％大きい、少なくとも３００％大きい、少なくとも３２０％大きい、少なくとも３４０％大きい、少なくとも３６０％大きい、少なくとも３８０％大きい、少なくとも４００％大きい、少なくとも４２０％大きい、少なくとも４４０％大きい、少なくとも４６０％大きい、少なくとも４８０％大きい、少なくとも５００％大きい、少なくとも１，０００％大きい、少なくとも２，０００％大きい、少なくとも３，０００％大きい、少なくとも４，０００％大きい、少なくとも５，０００％大きい、少なくとも６，０００％大きい、少なくとも７，０００％大きい、少なくとも８，０００％大きい、少なくとも９，０００％大きい、または少なくとも１０，０００％大きい、または約５％大きい～約１０，０００％大きい、約５％大きい～約９，０００％大きい、約５％大きい～約８，０００％大きい、約５％大きい～約７，０００％大きい、約５％大きい～約６，０００％大きい、約５％大きい～約５，０００％大きい、約５％大きい～約４，０００％大きい、約５％大きい～約３，０００％大きい、約５％大きい～約２，０００％大きい、約５％大きい～約１，０００％大きい、約５％大きい～約５００％大きい、約５％大きい～約４８０％大きい、約５％大きい～約４６０％大きい、約５％大きい～約４４０％大きい、約５％大きい～約４２０％大きい、約５％大きい～約４００％大きい、約５％大きい～約３８０％大きい、約５％大きい～約３６０％大きい、約５％大きい～約３４０％大きい、約５％大きい～約３２０％大きい、約５％大きい～約３００％大きい、約５％大きい～約２８０％大きい、約５％大きい～約２６０％大きい、約５％大きい～約２４０％大きい、約５％大きい～約２２０％大きい、約５％大きい～約２００％大きい、約５％大きい～約１８０％大きい、約５％大きい～約１６０％大きい、約５％大きい～約１４０％大きい、約５％大きい～約１２０％大きい、約５％大きい～約１００％大きい、約５％大きい～約９５％大きい、約５％大きい～約９０％大きい、約５％大きい～約８５％大きい、約５％大きい～約８０％大きい、約５％大きい～約７５％大きい、約５％大きい～約７０％大きい、約５％大きい～約６５％大きい、約５％大きい～約６０％大きい、約５％大きい～約５５％大きい、約５％大きい～約５０％大きい、約５％大きい～約４５％大きい、約５％大きい～約４０％大きい、約５％大きい～約３５％大きい、約５％大きい～約３０％大きい、約５％大きい～約２５％大きい、約５％大きい～約２０％大きい、約５％大きい～約１５％大きい、約５％大きい～約１０％大きい、約１０％大きい～約１０，０００％大きい、約１０％大きい～約９，０００％大きい、約１０％大きい～約８，０００％大きい、約１０％大きい～約７，０００％大きい、約１０％大きい～約６，０００％大きい、約１０％大きい～約５，０００％大きい、約１０％大きい～約４，０００％大きい、約１０％大きい～約３，０００％大きい、約１０％大きい～約２，０００％大きい、約１０％大きい～約１，０００％大きい、約１０％大きい～約５００％大きい、約１０％大きい～約４８０％大きい、約１０％大きい～約４６０％大きい、約１０％大きい～約４４０％大きい、約１０％大きい～約４２０％大きい、約１０％大きい～約４００％大きい、約１０％大きい～約３８０％大きい、約１０％大きい～約３６０％大きい、約１０％大きい～約３４０％大きい、約１０％大きい～約３２０％大きい、約１０％大きい～約３００％大きい、約１０％大きい～約２８０％大きい、約１０％大きい～約２６０％大きい、約１０％大きい～約２４０％大きい、約１０％大きい～約２２０％大きい、約１０％大きい～約２００％大きい、約１０％大きい～約１８０％大きい、約１０％大きい～約１６０％大きい、約１０％大きい～約１４０％大きい、約１０％大きい～約１２０％大きい、約１０％大きい～約１００％大きい、約１０％大きい～約９５％大きい、約１０％大きい～約９０％大きい、約１０％大きい～約８５％大きい、約１０％大きい～約８０％大きい、約１０％大きい～約７５％大きい、約１０％大きい～約７０％大きい、約１０％大きい～約６５％大きい、約１０％大きい～約６０％大きい、約１０％大きい～約５５％大きい、約１０％大きい～約５０％大きい、約１０％大きい～約４５％大きい、約１０％大きい～約４０％大きい、約１０％大きい～約３５％大きい、約１０％大きい～約３０％大きい、約１０％大きい～約２５％大きい、約１０％大きい～約２０％大きい、約１０％大きい～約１５％大きい、約１５％大きい～約１０，０００％大きい、約１５％大きい～約９，０００％大きい、約１５％大きい～約８，０００％大きい、約１５％大きい～約７，０００％大きい、約１５％大きい～約６，０００％大きい、約１５％大きい～約５，０００％大きい、約１５％大きい～約４，０００％大きい、約１５％大きい～約３，０００％大きい、約１５％大きい～約２，０００％大きい、約１５％大きい～約１，０００％大きい、約１５％大きい～約５００％大きい、約１５％大きい～約４８０％大きい、約１５％大きい～約４６０％大きい、約１５％大きい～約４４０％大きい、約１５％大きい～約４２０％大きい、約１５％大きい～約４００％大きい、約１５％大きい～約３８０％大きい、約１５％大きい～約３６０％大きい、約１５％大きい～約３４０％大きい、約１５％大きい～約３２０％大きい、約１５％大きい～約３００％大きい、約１５％大きい～約２８０％大きい、約１５％大きい～約２６０％大きい、約１５％大きい～約２４０％大きい、約１５％大きい～約２２０％大きい、約１５％大きい～約２００％大きい、約１５％大きい～約１８０％大きい、約１５％大きい～約１６０％大きい、約１５％大きい～約１４０％大きい、約１５％大きい～約１２０％大きい、約１５％大きい～約１００％大きい、約１５％大きい～約９５％大きい、約１５％大きい～約９０％大きい、約１５％大きい～約８５％大きい、約１５％大きい～約８０％大きい、約１５％大きい～約７５％大きい、約１５％大きい～約７０％大きい、約１５％大きい～約６５％大きい、約１５％大きい～約６０％大きい、約１５％大きい～約５５％大きい、約１５％大きい～約５０％大きい、約１５％大きい～約４５％大きい、約１５％大きい～約４０％大きい、約１５％大きい～約３５％大きい、約１５％大きい～約３０％大きい、約１５％大きい～約２５％大きい、約１５％大きい～約２０％大きい、約２０％大きい～約１０，０００％大きい、約２０％大きい～約９，０００％大きい、約２０％大きい～約８，０００％大きい、約２０％大きい～約７，０００％大きい、約２０％大きい～約６，０００％大きい、約２０％大きい～約５，０００％大きい、約２０％大きい～約４，０００％大きい、約２０％大きい～約３，０００％大きい、約２０％大きい～約２，０００％大きい、約２０％大きい～約１，０００％大きい、約２０％大きい～約５００％大きい、約２０％大きい～約４８０％大きい、約２０％大きい～約４６０％大きい、約２０％大きい～約４４０％大きい、約２０％大きい～約４２０％大きい、約２０％大きい～約４００％大きい、約２０％大きい～約３８０％大きい、約２０％大きい～約３６０％大きい、約２０％大きい～約３４０％大きい、約２０％大きい～約３２０％大きい、約２０％大きい～約３００％大きい、約２０％大きい～約２８０％大きい、約２０％大きい～約２６０％大きい、約２０％大きい～約２４０％大きい、約２０％大きい～約２２０％大きい、約２０％大きい～約２００％大きい、約２０％大きい～約１８０％大きい、約２０％大きい～約１６０％大きい、約２０％大きい～約１４０％大きい、約２０％大きい～約１２０％大きい、約２０％大きい～約１００％大きい、約２０％大きい～約９５％大きい、約２０％大きい～約９０％大きい、約２０％大きい～約８５％大きい、約２０％大きい～約８０％大きい、約２０％大きい～約７５％大きい、約２０％大きい～約７０％大きい、約２０％大きい～約６５％大きい、約２０％大きい～約６０％大きい、約２０％大きい～約５５％大きい、約２０％大きい～約５０％大きい、約２０％大きい～約４５％大きい、約２０％大きい～約４０％大きい、約２０％大きい～約３５％大きい、約２０％大きい～約３０％大きい、約２０％大きい～約２５％大きい、約２５％大きい～約１０，０００％大きい、約２５％大きい～約９，０００％大きい、約２５％大きい～約８，０００％大きい、約２５％大きい～約７，０００％大きい、約２５％大きい～約６，０００％大きい、約２５％大きい～約５，０００％大きい、約２５％大きい～約４，０００％大きい、約２５％大きい～約３，０００％大きい、約２５％大きい～約２，０００％大きい、約２５％大きい～約１，０００％大きい、約２５％大きい～約５００％大きい、約２５％大きい～約４８０％大きい、約２５％大きい～約４６０％大きい、約２５％大きい～約４４０％大きい、約２５％大きい～約４２０％大きい、約２５％大きい～約４００％大きい、約２５％大きい～約３８０％大きい、約２５％大きい～約３６０％大きい、約２５％大きい～約３４０％大きい、約２５％大きい～約３２０％大きい、約２５％大きい～約３００％大きい、約２５％大きい～約２８０％大きい、約２５％大きい～約２６０％大きい、約２５％大きい～約２４０％大きい、約２５％大きい～約２２０％大きい、約２５％大きい～約２００％大きい、約２５％大きい～約１８０％大きい、約２５％大きい～約１６０％大きい、約２５％大きい～約１４０％大きい、約２５％大きい～約１２０％大きい、約２５％大きい～約１００％大きい、約２５％大きい～約９５％大きい、約２５％大きい～約９０％大きい、約２５％大きい～約８５％大きい、約２５％大きい～約８０％大きい、約２５％大きい～約７５％大きい、約２５％大きい～約７０％大きい、約２５％大きい～約６５％大きい、約２５％大きい～約６０％大きい、約２５％大きい～約５５％大きい、約２５％大きい～約５０％大きい、約２５％大きい～約４５％大きい、約２５％大きい～約４０％大きい、約２５％大きい～約３５％大きい、約２５％大きい～約３０％大きい、約３０％大きい～約１０，０００％大きい、約３０％大きい～約９，０００％大きい、約３０％大きい～約８，０００％大きい、約３０％大きい～約７，０００％大きい、約３０％大きい～約６，０００％大きい、約３０％大きい～約５，０００％大きい、約３０％大きい～約４，０００％大きい、約３０％大きい～約３，０００％大きい、約３０％大きい～約２，０００％大きい、約３０％大きい～約１，０００％大きい、約３０％大きい～約５００％大きい、約３０％大きい～約４８０％大きい、約３０％大きい～約４６０％大きい、約３０％大きい～約４４０％大きい、約３０％大きい～約４２０％大きい、約３０％大きい～約４０
０％大きい、約３０％大きい～約３８０％大きい、約３０％大きい～約３６０％大きい、約３０％大きい～約３４０％大きい、約３０％大きい～約３２０％大きい、約３０％大きい～約３００％大きい、約３０％大きい～約２８０％大きい、約３０％大きい～約２６０％大きい、約３０％大きい～約２４０％大きい、約３０％大きい～約２２０％大きい、約３０％大きい～約２００％大きい、約３０％大きい～約１８０％大きい、約３０％大きい～約１６０％大きい、約３０％大きい～約１４０％大きい、約３０％大きい～約１２０％大きい、約３０％大きい～約１００％大きい、約３０％大きい～約９５％大きい、約３０％大きい～約９０％大きい、約３０％大きい～約８５％大きい、約３０％大きい～約８０％大きい、約３０％大きい～約７５％大きい、約３０％大きい～約７０％大きい、約３０％大きい～約６５％大きい、約３０％大きい～約６０％大きい、約３０％大きい～約５５％大きい、約３０％大きい～約５０％大きい、約３０％大きい～約４５％大きい、約３０％大きい～約４０％大きい、約３０％大きい～約３５％大きい、約３５％大きい～約１０，０００％大きい、約３５％大きい～約９，０００％大きい、約３５％大きい～約８，０００％大きい、約３５％大きい～約７，０００％大きい、約３５％大きい～約６，０００％大きい、約３５％大きい～約５，０００％大きい、約３５％大きい～約４，０００％大きい、約３５％大きい～約３，０００％大きい、約３５％大きい～約２，０００％大きい、約３５％大きい～約１，０００％大きい、約３５％大きい～約５００％大きい、約３５％大きい～約４８０％大きい、約３５％大きい～約４６０％大きい、約３５％大きい～約４４０％大きい、約３５％大きい～約４２０％大きい、約３５％大きい～約４００％大きい、約３５％大きい～約３８０％大きい、約３５％大きい～約３６０％大きい、約３５％大きい～約３４０％大きい、約３５％大きい～約３２０％大きい、約３５％大きい～約３００％大きい、約３５％大きい～約２８０％大きい、約３５％大きい～約２６０％大きい、約３５％大きい～約２４０％大きい、約３５％大きい～約２２０％大きい、約３５％大きい～約２００％大きい、約３５％大きい～約１８０％大きい、約３５％大きい～約１６０％大きい、約３５％大きい～約１４０％大きい、約３５％大きい～約１２０％大きい、約３５％大きい～約１００％大きい、約３５％大きい～約９５％大きい、約３５％大きい～約９０％大きい、約３５％大きい～約８５％大きい、約３５％大きい～約８０％大きい、約３５％大きい～約７５％大きい、約３５％大きい～約７０％大きい、約３５％大きい～約６５％大きい、約３５％大きい～約６０％大きい、約３５％大きい～約５５％大きい、約３５％大きい～約５０％大きい、約３５％大きい～約４５％大きい、約３５％大きい～約４０％大きい、約４０％大きい～約１０，０００％大きい、約４０％大きい～約９，０００％大きい、約４０％大きい～約８，０００％大きい、約４０％大きい～約７，０００％大きい、約４０％大きい～約６，０００％大きい、約４０％大きい～約５，０００％大きい、約４０％大きい～約４，０００％大きい、約４０％大きい～約３，０００％大きい、約４０％大きい～約２，０００％大きい、約４０％大きい～約１，０００％大きい、約４０％大きい～約５００％大きい、約４０％大きい～約４８０％大きい、約４０％大きい～約４６０％大きい、約４０％大きい～約４４０％大きい、約４０％大きい～約４２０％大きい、約４０％大きい～約４００％大きい、約４０％大きい～約３８０％大きい、約４０％大きい～約３６０％大きい、約４０％大きい～約３４０％大きい、約４０％大きい～約３２０％大きい、約４０％大きい～約３００％大きい、約４０％大きい～約２８０％大きい、約４０％大きい～約２６０％大きい、約４０％大きい～約２４０％大きい、約４０％大きい～約２２０％大きい、約４０％大きい～約２００％大きい、約４０％大きい～約１８０％大きい、約４０％大きい～約１６０％大きい、約４０％大きい～約１４０％大きい、約４０％大きい～約１２０％大きい、約４０％大きい～約１００％大きい、約４０％大きい～約９５％大きい、約４０％大きい～約９０％大きい、約４０％大きい～約８５％大きい、約４０％大きい～約８０％大きい、約４０％大きい～約７５％大きい、約４０％大きい～約７０％大きい、約４０％大きい～約６５％大きい、約４０％大きい～約６０％大きい、約４０％大きい～約５５％大きい、約４０％大きい～約５０％大きい、約４０％大きい～約４５％大きい、約４５％大きい～約１０，０００％大きい、約４５％大きい～約９，０００％大きい、約４５％大きい～約８，０００％大きい、約４５％大きい～約７，０００％大きい、約４５％大きい～約６，０００％大きい、約４５％大きい～約５，０００％大きい、約４５％大きい～約４，０００％大きい、約４５％大きい～約３，０００％大きい、約４５％大きい～約２，０００％大きい、約４５％大きい～約１，０００％大きい、約４５％大きい～約５００％大きい、約４５％大きい～約４８０％大きい、約４５％大きい～約４６０％大きい、約４５％大きい～約４４０％大きい、約４５％大きい～約４２０％大きい、約４５％大きい～約４００％大きい、約４５％大きい～約３８０％大きい、約４５％大きい～約３６０％大きい、約４５％大きい～約３４０％大きい、約４５％大きい～約３２０％大きい、約４５％大きい～約３００％大きい、約４５％大きい～約２８０％大きい、約４５％大きい～約２６０％大きい、約４５％大きい～約２４０％大きい、約４５％大きい～約２２０％大きい、約４５％大きい～約２００％大きい、約４５％大きい～約１８０％大きい、約４５％大きい～約１６０％大きい、約４５％大きい～約１４０％大きい、約４５％大きい～約１２０％大きい、約４５％大きい～約１００％大きい、約４５％大きい～約９５％大きい、約４５％大きい～約９０％大きい、約４５％大きい～約８５％大きい、約４５％大きい～約８０％大きい、約４５％大きい～約７５％大きい、約４５％大きい～約７０％大きい、約４５％大きい～約６５％大きい、約４５％大きい～約６０％大きい、約４５％大きい～約５５％大きい、約４５％大きい～約５０％大きい、約５０％大きい～約１０，０００％大きい、約５０％大きい～約９，０００％大きい、約５０％大きい～約８，０００％大きい、約５０％大きい～約７，０００％大きい、約５０％大きい～約６，０００％大きい、約５０％大きい～約５，０００％大きい、約５０％大きい～約４，０００％大きい、約５０％大きい～約３，０００％大きい、約５０％大きい～約２，０００％大きい、約５０％大きい～約１，０００％大きい、約５０％大きい～約５００％大きい、約５０％大きい～約４８０％大きい、約５０％大きい～約４６０％大きい、約５０％大きい～約４４０％大きい、約５０％大きい～約４２０％大きい、約５０％大きい～約４００％大きい、約５０％大きい～約３８０％大きい、約５０％大きい～約３６０％大きい、約５０％大きい～約３４０％大きい、約５０％大きい～約３２０％大きい、約５０％大きい～約３００％大きい、約５０％大きい～約２８０％大きい、約５０％大きい～約２６０％大きい、約５０％大きい～約２４０％大きい、約５０％大きい～約２２０％大きい、約５０％大きい～約２００％大きい、約５０％大きい～約１８０％大きい、約５０％大きい～約１６０％大きい、約５０％大きい～約１４０％大きい、約５０％大きい～約１２０％大きい、約５０％大きい～約１００％大きい、約５０％大きい～約９５％大きい、約５０％大きい～約９０％大きい、約５０％大きい～約８５％大きい、約５０％大きい～約８０％大きい、約５０％大きい～約７５％大きい、約５０％大きい～約７０％大きい、約５０％大きい～約６５％大きい、約５０％大きい～約６０％大きい、約５０％大きい～約５５％大きい、約５５％大きい～約１０，０００％大きい、約５５％大きい～約９，０００％大きい、約５５％大きい～約８，０００％大きい、約５５％大きい～約７，０００％大きい、約５５％大きい～約６，０００％大きい、約５５％大きい～約５，０００％大きい、約５５％大きい～約４，０００％大きい、約５５％大きい～約３，０００％大きい、約５５％大きい～約２，０００％大きい、約５５％大きい～約１，０００％大きい、約５５％大きい～約５００％大きい、約５５％大きい～約４８０％大きい、約５５％大きい～約４６０％大きい、約５５％大きい～約４４０％大きい、約５５％大きい～約４２０％大きい、約５５％大きい～約４００％大きい、約５５％大きい～約３８０％大きい、約５５％大きい～約３６０％大きい、約５５％大きい～約３４０％大きい、約５５％大きい～約３２０％大きい、約５５％大きい～約３００％大きい、約５５％大きい～約２８０％大きい、約５５％大きい～約２６０％大きい、約５５％大きい～約２４０％大きい、約５５％大きい～約２２０％大きい、約５５％大きい～約２００％大きい、約５５％大きい～約１８０％大きい、約５５％大きい～約１６０％大きい、約５５％大きい～約１４０％大きい、約５５％大きい～約１２０％大きい、約５５％大きい～約１００％大きい、約５５％大きい～約９５％大きい、約５５％大きい～約９０％大きい、約５５％大きい～約８５％大きい、約５５％大きい～約８０％大きい、約５５％大きい～約７５％大きい、約５５％大きい～約７０％大きい、約５５％大きい～約６５％大きい、約５５％大きい～約６０％大きい、約６０％大きい～約１０，０００％大きい、約６０％大きい～約９，０００％大きい、約６０％大きい～約８，０００％大きい、約６０％大きい～約７，０００％大きい、約６０％大きい～約６，０００％大きい、約６０％大きい～約５，０００％大きい、約６０％大きい～約４，０００％大きい、約６０％大きい～約３，０００％大きい、約６０％大きい～約２，０００％大きい、約６０％大きい～約１，０００％大きい、約６０％大きい～約５００％大きい、約６０％大きい～約４８０％大きい、約６０％大きい～約４６０％大きい、約６０％大きい～約４４０％大きい、約６０％大きい～約４２０％大きい、約６０％大きい～約４００％大きい、約６０％大きい～約３８０％大きい、約６０％大きい～約３６０％大きい、約６０％大きい～約３４０％大きい、約６０％大きい～約３２０％大きい、約６０％大きい～約３００％大きい、約６０％大きい～約２８０％大きい、約６０％大きい～約２６０％大きい、約６０％大きい～約２４０％大きい、約６０％大きい～約２２０％大きい、約６０％大きい～約２００％大きい、約６０％大きい～約１８０％大きい、約６０％大きい～約１６０％大きい、約６０％大きい～約１４０％大きい、約６０％大きい～約１２０％大きい、約６０％大きい～約１００％大きい、約６０％大きい～約９５％大きい、約６０％大きい～約９０％大きい、約６０％大きい～約８５％大きい、約６０％大きい～約８０％大きい、約６０％大きい～約７５％大きい、約６０％大きい～約７０％大きい、約６０％大きい～約６５％大きい、約６５％大きい～約１０，０００％大きい、約６５％大きい～約９，０００％大きい、約６５％大きい～約８，０００％大きい、約６５％大きい～約７，０００％大きい、約６５％大きい～約６，０００％大きい、約６５％大きい～約５，０００％大きい、約６５％大きい～約４，０００％大きい、約６５％大きい～約３，０００％大きい、約６５％大きい～約２，０００％大きい、約６５％大きい～約１，０００％大きい、約６５％大きい～約５００％大きい、約６５％大きい～約４８０％大きい、約６５％大きい～約４６０％大きい、約６５％大きい～約４４０％大きい、約６５％大きい～約４２０％大きい、約６５％大きい～約４００％大きい、約６５％大きい～約３８０％大きい、約６５％大きい～約３６０％大きい、約６５％大きい～約３４０％大きい、約６５％大きい～約３２０％大きい、約６５％大きい～約３００％大きい、約６５％大きい～約２８０％大きい、約６５％大きい～約２６０％大きい、約６５％大きい～約２４０％大きい、約６５％大きい～約２２０％大きい、約６５％大き
い～約２００％大きい、約６５％大きい～約１８０％大きい、約６５％大きい～約１６０％大きい、約６５％大きい～約１４０％大きい、約６５％大きい～約１２０％大きい、約６５％大きい～約１００％大きい、約６５％大きい～約９５％大きい、約６５％大きい～約９０％大きい、約６５％大きい～約８５％大きい、約６５％大きい～約８０％大きい、約６５％大きい～約７５％大きい、約６５％大きい～約７０％大きい、約７０％大きい～約１０，０００％大きい、約７０％大きい～約９，０００％大きい、約７０％大きい～約８，０００％大きい、約７０％大きい～約７，０００％大きい、約７０％大きい～約６，０００％大きい、約７０％大きい～約５，０００％大きい、約７０％大きい～約４，０００％大きい、約７０％大きい～約３，０００％大きい、約７０％大きい～約２，０００％大きい、約７０％大きい～約１，０００％大きい、約７０％大きい～約５００％大きい、約７０％大きい～約４８０％大きい、約７０％大きい～約４６０％大きい、約７０％大きい～約４４０％大きい、約７０％大きい～約４２０％大きい、約７０％大きい～約４００％大きい、約７０％大きい～約３８０％大きい、約７０％大きい～約３６０％大きい、約７０％大きい～約３４０％大きい、約７０％大きい～約３２０％大きい、約７０％大きい～約３００％大きい、約７０％大きい～約２８０％大きい、約７０％大きい～約２６０％大きい、約７０％大きい～約２４０％大きい、約７０％大きい～約２２０％大きい、約７０％大きい～約２００％大きい、約７０％大きい～約１８０％大きい、約７０％大きい～約１６０％大きい、約７０％大きい～約１４０％大きい、約７０％大きい～約１２０％大きい、約７０％大きい～約１００％大きい、約７０％大きい～約９５％大きい、約７０％大きい～約９０％大きい、約７０％大きい～約８５％大きい、約７０％大きい～約８０％大きい、約７０％大きい～約７５％大きい、約７５％大きい～約１０，０００％大きい、約７５％大きい～約９，０００％大きい、約７５％大きい～約８，０００％大きい、約７５％大きい～約７，０００％大きい、約７５％大きい～約６，０００％大きい、約７５％大きい～約５，０００％大きい、約７５％大きい～約４，０００％大きい、約７５％大きい～約３，０００％大きい、約７５％大きい～約２，０００％大きい、約７５％大きい～約１，０００％大きい、約７５％大きい～約５００％大きい、約７５％大きい～約４８０％大きい、約７５％大きい～約４６０％大きい、約７５％大きい～約４４０％大きい、約７５％大きい～約４２０％大きい、約７５％大きい～約４００％大きい、約７５％大きい～約３８０％大きい、約７５％大きい～約３６０％大きい、約７５％大きい～約３４０％大きい、約７５％大きい～約３２０％大きい、約７５％大きい～約３００％大きい、約７５％大きい～約２８０％大きい、約７５％大きい～約２６０％大きい、約７５％大きい～約２４０％大きい、約７５％大きい～約２２０％大きい、約７５％大きい～約２００％大きい、約７５％大きい～約１８０％大きい、約７５％大きい～約１６０％大きい、約７５％大きい～約１４０％大きい、約７５％大きい～約１２０％大きい、約７５％大きい～約１００％大きい、約７５％大きい～約９５％大きい、約７５％大きい～約９０％大きい、約７５％大きい～約８５％大きい、約７５％大きい～約８０％大きい、約８０％大きい～約１０，０００％大きい、約８０％大きい～約９，０００％大きい、約８０％大きい～約８，０００％大きい、約８０％大きい～約７，０００％大きい、約８０％大きい～約６，０００％大きい、約８０％大きい～約５，０００％大きい、約８０％大きい～約４，０００％大きい、約８０％大きい～約３，０００％大きい、約８０％大きい～約２，０００％大きい、約８０％大きい～約１，０００％大きい、約８０％大きい～約５００％大きい、約８０％大きい～約４８０％大きい、約８０％大きい～約４６０％大きい、約８０％大きい～約４４０％大きい、約８０％大きい～約４２０％大きい、約８０％大きい～約４００％大きい、約８０％大きい～約３８０％大きい、約８０％大きい～約３６０％大きい、約８０％大きい～約３４０％大きい、約８０％大きい～約３２０％大きい、約８０％大きい～約３００％大きい、約８０％大きい～約２８０％大きい、約８０％大きい～約２６０％大きい、約８０％大きい～約２４０％大きい、約８０％大きい～約２２０％大きい、約８０％大きい～約２００％大きい、約８０％大きい～約１８０％大きい、約８０％大きい～約１６０％大きい、約８０％大きい～約１４０％大きい、約８０％大きい～約１２０％大きい、約８０％大きい～約１００％大きい、約８０％大きい～約９５％大きい、約８０％大きい～約９０％大きい、約８０％大きい～約８５％大きい、約８５％大きい～約１０，０００％大きい、約８５％大きい～約９，０００％大きい、約８５％大きい～約８，０００％大きい、約８５％大きい～約７，０００％大きい、約８５％大きい～約６，０００％大きい、約８５％大きい～約５，０００％大きい、約８５％大きい～約４，０００％大きい、約８５％大きい～約３，０００％大きい、約８５％大きい～約２，０００％大きい、約８５％大きい～約１，０００％大きい、約８５％大きい～約５００％大きい、約８５％大きい～約４８０％大きい、約８５％大きい～約４６０％大きい、約８５％大きい～約４４０％大きい、約８５％大きい～約４２０％大きい、約８５％大きい～約４００％大きい、約８５％大きい～約３８０％大きい、約８５％大きい～約３６０％大きい、約８５％大きい～約３４０％大きい、約８５％大きい～約３２０％大きい、約８５％大きい～約３００％大きい、約８５％大きい～約２８０％大きい、約８５％大きい～約２６０％大きい、約８５％大きい～約２４０％大きい、約８５％大きい～約２２０％大きい、約８５％大きい～約２００％大きい、約８５％大きい～約１８０％大きい、約８５％大きい～約１６０％大きい、約８５％大きい～約１４０％大きい、約８５％大きい～約１２０％大きい、約８５％大きい～約１００％大きい、約８５％大きい～約９５％大きい、約８５％大きい～約９０％大きい、約９０％大きい～約１０，０００％大きい、約９０％大きい～約９，０００％大きい、約９０％大きい～約８，０００％大きい、約９０％大きい～約７，０００％大きい、約９０％大きい～約６，０００％大きい、約９０％大きい～約５，０００％大きい、約９０％大きい～約４，０００％大きい、約９０％大きい～約３，０００％大きい、約９０％大きい～約２，０００％大きい、約９０％大きい～約１，０００％大きい、約９０％大きい～約５００％大きい、約９０％大きい～約４８０％大きい、約９０％大きい～約４６０％大きい、約９０％大きい～約４４０％大きい、約９０％大きい～約４２０％大きい、約９０％大きい～約４００％大きい、約９０％大きい～約３８０％大きい、約９０％大きい～約３６０％大きい、約９０％大きい～約３４０％大きい、約９０％大きい～約３２０％大きい、約９０％大きい～約３００％大きい、約９０％大きい～約２８０％大きい、約９０％大きい～約２６０％大きい、約９０％大きい～約２４０％大きい、約９０％大きい～約２２０％大きい、約９０％大きい～約２００％大きい、約９０％大きい～約１８０％大きい、約９０％大きい～約１６０％大きい、約９０％大きい～約１４０％大きい、約９０％大きい～約１２０％大きい、約９０％大きい～約１００％大きい、約９０％大きい～約９５％大きい、約９５％大きい～約１０，０００％大きい、約９５％大きい～約９，０００％大きい、約９５％大きい～約８，０００％大きい、約９５％大きい～約７，０００％大きい、約９５％大きい～約６，０００％大きい、約９５％大きい～約５，０００％大きい、約９５％大きい～約４，０００％大きい、約９５％大きい～約３，０００％大きい、約９５％大きい～約２，０００％大きい、約９５％大きい～約１，０００％大きい、約９５％大きい～約５００％大きい、約９５％大きい～約４８０％大きい、約９５％大きい～約４６０％大きい、約９５％大きい～約４４０％大きい、約９５％大きい～約４２０％大きい、約９５％大きい～約４００％大きい、約９５％大きい～約３８０％大きい、約９５％大きい～約３６０％大きい、約９５％大きい～約３４０％大きい、約９５％大きい～約３２０％大きい、約９５％大きい～約３００％大きい、約９５％大きい～約２８０％大きい、約９５％大きい～約２６０％大きい、約９５％大きい～約２４０％大きい、約９５％大きい～約２２０％大きい、約９５％大きい～約２００％大きい、約９５％大きい～約１８０％大きい、約９５％大きい～約１６０％大きい、約９５％大きい～約１４０％大きい、約９５％大きい～約１２０％大きい、約９５％大きい～約１００％大きい、約１００％大きい～約１０，０００％大きい、約１００％大きい～約９，０００％大きい、約１００％大きい～約８，０００％大きい、約１００％大きい～約７，０００％大きい、約１００％大きい～約６，０００％大きい、約１００％大きい～約５，０００％大きい、約１００％大きい～約４，０００％大きい、約１００％大きい～約３，０００％大きい、約１００％大きい～約２，０００％大きい、約１００％大きい～約１，０００％大きい、約１００％大きい～約５００％大きい、約１００％大きい～約４８０％大きい、約１００％大きい～約４６０％大きい、約１００％大きい～約４４０％大きい、約１００％大きい～約４２０％大きい、約１００％大きい～約４００％大きい、約１００％大きい～約３８０％大きい、約１００％大きい～約３６０％大きい、約１００％大きい～約３４０％大きい、約１００％大きい～約３２０％大きい、約１００％大きい～約３００％大きい、約１００％大きい～約２８０％大きい、約１００％大きい～約２６０％大きい、約１００％大きい～約２４０％大きい、約１００％大きい～約２２０％大きい、約１００％大きい～約２００％大きい、約１００％大きい～約１８０％大きい、約１００％大きい～約１６０％大きい、約１００％大きい～約１４０％大きい、約１００％大きい～約１２０％大きい、約１２０％大きい～約１０，０００％大きい、約１２０％大きい～約９，０００％大きい、約１２０％大きい～約８，０００％大きい、約１２０％大きい～約７，０００％大きい、約１２０％大きい～約６，０００％大きい、約１２０％大きい～約５，０００％大きい、約１２０％大きい～約４，０００％大きい、約１２０％大きい～約３，０００％大きい、約１２０％大きい～約２，０００％大きい、約１２０％大きい～約１，０００％大きい、約１２０％大きい～約５００％大きい、約１２０％大きい～約４８０％大きい、約１２０％大きい～約４６０％大きい、約１２０％大きい～約４４０％大きい、約１２０％大きい～約４２０％大きい、約１２０％大きい～約４００％大きい、約１２０％大きい～約３８０％大きい、約１２０％大きい～約３６０％大きい、約１２０％大きい～約３４０％大きい、約１２０％大きい～約３２０％大きい、約１２０％大きい～約３００％大きい、約１２０％大きい～約２８０％大きい、約１２０％大きい～約２６０％大きい、約１２０％大きい～約２４０％大きい、約１２０％大きい～約２２０％大きい、約１２０％大きい～約２００％大きい、約１２０％大きい～約１８０％大きい、約１２０％大きい～約１６０％大きい、約１２０％大きい～約１４０％大きい、約１４０％大きい～約１０，０００％大きい、約１４０％大きい～約９，０００％大きい、約１４０％大きい～約８，０００％大きい、約１４０％大きい～約７，０００％大きい、約１４０％大きい～約６，０００％大きい、約１４０％大きい～約５，０００％大きい、約１４０％大きい～約４，０００％大きい、約１４０％大きい～約３，０００％大きい、約１４０％大きい～約２，０００％大きい、約１４０％大きい～約１，０００％大きい、約１４０％大きい～約５００％大きい、約１４０％大きい～約４８０％大きい、約１４０％大きい～約４６０％大きい、約１４０％大きい～約４４０％大きい、約１４０％大きい～約４２０％大きい、約１４０％大
きい～約４００％大きい、約１４０％大きい～約３８０％大きい、約１４０％大きい～約３６０％大きい、約１４０％大きい～約３４０％大きい、約１４０％大きい～約３２０％大きい、約１４０％大きい～約３００％大きい、約１４０％大きい～約２８０％大きい、約１４０％大きい～約２６０％大きい、約１４０％大きい～約２４０％大きい、約１４０％大きい～約２２０％大きい、約１４０％大きい～約２００％大きい、約１４０％大きい～約１８０％大きい、約１４０％大きい～約１６０％大きい、約１６０％大きい～約１０，０００％大きい、約１６０％大きい～約９，０００％大きい、約１６０％大きい～約８，０００％大きい、約１６０％大きい～約７，０００％大きい、約１６０％大きい～約６，０００％大きい、約１６０％大きい～約５，０００％大きい、約１６０％大きい～約４，０００％大きい、約１６０％大きい～約３，０００％大きい、約１６０％大きい～約２，０００％大きい、約１６０％大きい～約１，０００％大きい、約１６０％大きい～約５００％大きい、約１６０％大きい～約４８０％大きい、約１６０％大きい～約４６０％大きい、約１６０％大きい～約４４０％大きい、約１６０％大きい～約４２０％大きい、約１６０％大きい～約４００％大きい、約１６０％大きい～約３８０％大きい、約１６０％大きい～約３６０％大きい、約１６０％大きい～約３４０％大きい、約１６０％大きい～約３２０％大きい、約１６０％大きい～約３００％大きい、約１６０％大きい～約２８０％大きい、約１６０％大きい～約２６０％大きい、約１６０％大きい～約２４０％大きい、約１６０％大きい～約２２０％大きい、約１６０％大きい～約２００％大きい、約１６０％大きい～約１８０％大きい、約１８０％大きい～約１０，０００％大きい、約１８０％大きい～約９，０００％大きい、約１８０％大きい～約８，０００％大きい、約１８０％大きい～約７，０００％大きい、約１８０％大きい～約６，０００％大きい、約１８０％大きい～約５，０００％大きい、約１８０％大きい～約４，０００％大きい、約１８０％大きい～約３，０００％大きい、約１８０％大きい～約２，０００％大きい、約１８０％大きい～約１，０００％大きい、約１８０％大きい～約５００％大きい、約１８０％大きい～約４８０％大きい、約１８０％大きい～約４６０％大きい、約１８０％大きい～約４４０％大きい、約１８０％大きい～約４２０％大きい、約１８０％大きい～約４００％大きい、約１８０％大きい～約３８０％大きい、約１８０％大きい～約３６０％大きい、約１８０％大きい～約３４０％大きい、約１８０％大きい～約３２０％大きい、約１８０％大きい～約３００％大きい、約１８０％大きい～約２８０％大きい、約１８０％大きい～約２６０％大きい、約１８０％大きい～約２４０％大きい、約１８０％大きい～約２２０％大きい、約１８０％大きい～約２００％大きい、約２００％大きい～約１０，０００％大きい、約２００％大きい～約９，０００％大きい、約２００％大きい～約８，０００％大きい、約２００％大きい～約７，０００％大きい、約２００％大きい～約６，０００％大きい、約２００％大きい～約５，０００％大きい、約２００％大きい～約４，０００％大きい、約２００％大きい～約３，０００％大きい、約２００％大きい～約２，０００％大きい、約２００％大きい～約１，０００％大きい、約２００％大きい～約５００％大きい、約２００％大きい～約４８０％大きい、約２００％大きい～約４６０％大きい、約２００％大きい～約４４０％大きい、約２００％大きい～約４２０％大きい、約２００％大きい～約４００％大きい、約２００％大きい～約３８０％大きい、約２００％大きい～約３６０％大きい、約２００％大きい～約３４０％大きい、約２００％大きい～約３２０％大きい、約２００％大きい～約３００％大きい、約２００％大きい～約２８０％大きい、約２００％大きい～約２６０％大きい、約２００％大きい～約２４０％大きい、約２００％大きい～約２２０％大きい、約２２０％大きい～約１０，０００％大きい、約２２０％大きい～約９，０００％大きい、約２２０％大きい～約８，０００％大きい、約２２０％大きい～約７，０００％大きい、約２２０％大きい～約６，０００％大きい、約２２０％大きい～約５，０００％大きい、約２２０％大きい～約４，０００％大きい、約２２０％大きい～約３，０００％大きい、約２２０％大きい～約２，０００％大きい、約２２０％大きい～約１，０００％大きい、約２２０％大きい～約５００％大きい、約２２０％大きい～約４８０％大きい、約２２０％大きい～約４６０％大きい、約２２０％大きい～約４４０％大きい、約２２０％大きい～約４２０％大きい、約２２０％大きい～約４００％大きい、約２２０％大きい～約３８０％大きい、約２２０％大きい～約３６０％大きい、約２２０％大きい～約３４０％大きい、約２２０％大きい～約３２０％大きい、約２２０％大きい～約３００％大きい、約２２０％大きい～約２８０％大きい、約２２０％大きい～約２６０％大きい、約２２０％大きい～約２４０％大きい、約２４０％大きい～約１０，０００％大きい、約２４０％大きい～約９，０００％大きい、約２４０％大きい～約８，０００％大きい、約２４０％大きい～約７，０００％大きい、約２４０％大きい～約６，０００％大きい、約２４０％大きい～約５，０００％大きい、約２４０％大きい～約４，０００％大きい、約２４０％大きい～約３，０００％大きい、約２４０％大きい～約２，０００％大きい、約２４０％大きい～約１，０００％大きい、約２４０％大きい～約５００％大きい、約２４０％大きい～約４８０％大きい、約２４０％大きい～約４６０％大きい、約２４０％大きい～約４４０％大きい、約２４０％大きい～約４２０％大きい、約２４０％大きい～約４００％大きい、約２４０％大きい～約３８０％大きい、約２４０％大きい～約３６０％大きい、約２４０％大きい～約３４０％大きい、約２４０％大きい～約３２０％大きい、約２４０％大きい～約３００％大きい、約２４０％大きい～約２８０％大きい、約２４０％大きい～約２６０％大きい、約２６０％大きい～約１０，０００％大きい、約２６０％大きい～約９，０００％大きい、約２６０％大きい～約８，０００％大きい、約２６０％大きい～約７，０００％大きい、約２６０％大きい～約６，０００％大きい、約２６０％大きい～約５，０００％大きい、約２６０％大きい～約４，０００％大きい、約２６０％大きい～約３，０００％大きい、約２６０％大きい～約２，０００％大きい、約２６０％大きい～約１，０００％大きい、約２６０％大きい～約５００％大きい、約２６０％大きい～約４８０％大きい、約２６０％大きい～約４６０％大きい、約２６０％大きい～約４４０％大きい、約２６０％大きい～約４２０％大きい、約２６０％大きい～約４００％大きい、約２６０％大きい～約３８０％大きい、約２６０％大きい～約３６０％大きい、約２６０％大きい～約３４０％大きい、約２６０％大きい～約３２０％大きい、約２６０％大きい～約３００％大きい、約２６０％大きい～約２８０％大きい、約２８０％大きい～約１０，０００％大きい、約２８０％大きい～約９，０００％大きい、約２８０％大きい～約８，０００％大きい、約２８０％大きい～約７，０００％大きい、約２８０％大きい～約６，０００％大きい、約２８０％大きい～約５，０００％大きい、約２８０％大きい～約４，０００％大きい、約２８０％大きい～約３，０００％大きい、約２８０％大きい～約２，０００％大きい、約２８０％大きい～約１，０００％大きい、約２８０％大きい～約５００％大きい、約２８０％大きい～約４８０％大きい、約２８０％大きい～約４６０％大きい、約２８０％大きい～約４４０％大きい、約２８０％大きい～約４２０％大きい、約２８０％大きい～約４００％大きい、約２８０％大きい～約３８０％大きい、約２８０％大きい～約３６０％大きい、約２８０％大きい～約３４０％大きい、約２８０％大きい～約３２０％大きい、約２８０％大きい～約３００％大きい、約３００％大きい～約１０，０００％大きい、約３００％大きい～約９，０００％大きい、約３００％大きい～約８，０００％大きい、約３００％大きい～約７，０００％大きい、約３００％大きい～約６，０００％大きい、約３００％大きい～約５，０００％大きい、約３００％大きい～約４，０００％大きい、約３００％大きい～約３，０００％大きい、約３００％大きい～約２，０００％大きい、約３００％大きい～約１，０００％大きい、約３００％大きい～約５００％大きい、約３００％大きい～約４８０％大きい、約３００％大きい～約４６０％大きい、約３００％大きい～約４４０％大きい、約３００％大きい～約４２０％大きい、約３００％大きい～約４００％大きい、約３００％大きい～約３８０％大きい、約３００％大きい～約３６０％大きい、約３００％大きい～約３４０％大きい、約３００％大きい～約３２０％大きい、約３２０％大きい～約１０，０００％大きい、約３２０％大きい～約９，０００％大きい、約３２０％大きい～約８，０００％大きい、約３２０％大きい～約７，０００％大きい、約３２０％大きい～約６，０００％大きい、約３２０％大きい～約５，０００％大きい、約３２０％大きい～約４，０００％大きい、約３２０％大きい～約３，０００％大きい、約３２０％大きい～約２，０００％大きい、約３２０％大きい～約１，０００％大きい、約３２０％大きい～約５００％大きい、約３２０％大きい～約４８０％大きい、約３２０％大きい～約４６０％大きい、約３２０％大きい～約４４０％大きい、約３２０％大きい～約４２０％大きい、約３２０％大きい～約４００％大きい、約３２０％大きい～約３８０％大きい、約３２０％大きい～約３６０％大きい、約３２０％大きい～約３４０％大きい、約３４０％大きい～約１０，０００％大きい、約３４０％大きい～約９，０００％大きい、約３４０％大きい～約８，０００％大きい、約３４０％大きい～約７，０００％大きい、約３４０％大きい～約６，０００％大きい、約３４０％大きい～約５，０００％大きい、約３４０％大きい～約４，０００％大きい、約３４０％大きい～約３，０００％大きい、約３４０％大きい～約２，０００％大きい、約３４０％大きい～約１，０００％大きい、約３４０％大きい～約５００％大きい、約３４０％大きい～約４８０％大きい、約３４０％大きい～約４６０％大きい、約３４０％大きい～約４４０％大きい、約３４０％大きい～約４２０％大きい、約３４０％大きい～約４００％大きい、約３４０％大きい～約３８０％大きい、約３４０％大きい～約３６０％大きい、約３６０％大きい～約１０，０００％大きい、約３６０％大きい～約９，０００％大きい、約３６０％大きい～約８，０００％大きい、約３６０％大きい～約７，０００％大きい、約３６０％大きい～約６，０００％大きい、約３６０％大きい～約５，０００％大きい、約３６０％大きい～約４，０００％大きい、約３６０％大きい～約３，０００％大きい、約３６０％大きい～約２，０００％大きい、約３６０％大きい～約１，０００％大きい、約３６０％大きい～約５００％大きい、約３６０％大きい～約４８０％大きい、約３６０％大きい～約４６０％大きい、約３６０％大きい～約４４０％大きい、約３６０％大きい～約４２０％大きい、約３６０％大きい～約４００％大きい、約３６０％大きい～約３８０％大きい、約３８０％大きい～約１０，０００％大きい、約３８０％大きい～約９，０００％大きい、約３８０％大きい～約８，０００％大きい、約３８０％大きい～約７，０００％大きい、約３８０％大きい～約６，０００％大きい、約３８０％大きい～約５，０００％大きい、約３８０％大きい～約４，０００％大きい、約３８０％大きい～約３，０００％大きい、約３８０％大きい～約２，０００％大きい、約３８０％大きい～約１，０００％大きい、約３８０％大きい～約５００％大きい、約３８０％大きい～約４８０％大きい、約３８０％大きい～約４６０％大きい、約３８０％大きい～約４４０％大きい、約３８０％大きい～約４２０％大きい、約３８０％大きい～約４００％大
きい、約４００％大きい～約１０，０００％大きい、約４００％大きい～約９，０００％大きい、約４００％大きい～約８，０００％大きい、約４００％大きい～約７，０００％大きい、約４００％大きい～約６，０００％大きい、約４００％大きい～約５，０００％大きい、約４００％大きい～約４，０００％大きい、約４００％大きい～約３，０００％大きい、約４００％大きい～約２，０００％大きい、約４００％大きい～約１，０００％大きい、約４００％大きい～約５００％大きい、約４００％大きい～約４８０％大きい、約４００％大きい～約４６０％大きい、約４００％大きい～約４４０％大きい、約４００％大きい～約４２０％大きい、約４２０％大きい～約１０，０００％大きい、約４２０％大きい～約９，０００％大きい、約４２０％大きい～約８，０００％大きい、約４２０％大きい～約７，０００％大きい、約４２０％大きい～約６，０００％大きい、約４２０％大きい～約５，０００％大きい、約４２０％大きい～約４，０００％大きい、約４２０％大きい～約３，０００％大きい、約４２０％大きい～約２，０００％大きい、約４２０％大きい～約１，０００％大きい、約４２０％大きい～約５００％大きい、約４２０％大きい～約４８０％大きい、約４２０％大きい～約４６０％大きい、約４２０％大きい～約４４０％大きい、約４４０％大きい～約１０，０００％大きい、約４４０％大きい～約９，０００％大きい、約４４０％大きい～約８，０００％大きい、約４４０％大きい～約７，０００％大きい、約４４０％大きい～約６，０００％大きい、約４４０％大きい～約５，０００％大きい、約４４０％大きい～約４，０００％大きい、約４４０％大きい～約３，０００％大きい、約４４０％大きい～約２，０００％大きい、約４４０％大きい～約１，０００％大きい、約４４０％大きい～約５００％大きい、約４４０％大きい～約４８０％大きい、約４４０％大きい～約４６０％大きい、約４６０％大きい～約１０，０００％大きい、約４６０％大きい～約９，０００％大きい、約４６０％大きい～約８，０００％大きい、約４６０％大きい～約７，０００％大きい、約４６０％大きい～約６，０００％大きい、約４６０％大きい～約５，０００％大きい、約４６０％大きい～約４，０００％大きい、約４６０％大きい～約３，０００％大きい、約４６０％大きい～約２，０００％大きい、約４６０％大きい～約１，０００％大きい、約４６０％大きい～約５００％大きい、約４６０％大きい～約４８０％大きい、約４８０％大きい～約１０，０００％大きい、約４８０％大きい～約９，０００％大きい、約４８０％大きい～約８，０００％大きい、約４８０％大きい～約７，０００％大きい、約４８０％大きい～約６，０００％大きい、約４８０％大きい～約５，０００％大きい、約４８０％大きい～約４，０００％大きい、約４８０％大きい～約３，０００％大きい、約４８０％大きい～約２，０００％大きい、約４８０％大きい～約１，０００％大きい、約４８０％大きい～約５００％大きい、約５００％大きい～約１０，０００％大きい、約５００％大きい～約９，０００％大きい、約５００％大きい～約８，０００％大きい、約５００％大きい～約７，０００％大きい、約５００％大きい～約６，０００％大きい、約５００％大きい～約５，０００％大きい、約５００％大きい～約４，０００％大きい、約５００％大きい～約３，０００％大きい、約５００％大きい～約２，０００％大きい、約５００％大きい～約１，０００％大きい、約１，０００％大きい～約１０，０００％大きい、約１，０００％大きい～約９，０００％大きい、約１，０００％大きい～約８，０００％大きい、約１，０００％大きい～約７，０００％大きい、約１，０００％大きい～約６，０００％大きい、約１，０００％大きい～約５，０００％大きい、約１，０００％大きい～約４，０００％大きい、約１，０００％大きい～約３，０００％大きい、約１，０００％大きい～約２，０００％大きい、約２，０００％大きい～約１０，０００％大きい、約２，０００％大きい～約９，０００％大きい、約２，０００％大きい～約８，０００％大きい、約２，０００％大きい～約７，０００％大きい、約２，０００％大きい～約６，０００％大きい、約２，０００％大きい～約５，０００％大きい、約２，０００％大きい～約４，０００％大きい、約２，０００％大きい～約３，０００％大きい、約３，０００％大きい～約１０，０００％大きい、約３，０００％大きい～約９，０００％大きい、約３，０００％大きい～約８，０００％大きい、約３，０００％大きい～約７，０００％大きい、約３，０００％大きい～約６，０００％大きい、約３，０００％大きい～約５，０００％大きい、約３，０００％大きい～約４，０００％大きい、約４，０００％大きい～約１０，０００％大きい、約４，０００％大きい～約９，０００％大きい、約４，０００％大きい～約８，０００％大きい、約４，０００％大きい～約７，０００％大きい、約４，０００％大きい～約６，０００％大きい、約４，０００％大きい～約５，０００％大きい、約５，０００％大きい～約１０，０００％大きい、約５，０００％大きい～約９，０００％大きい、約５，０００％大きい～約８，０００％大きい、約５，０００％大きい～約７，０００％大きい、約５，０００％大きい～約６，０００％大きい、約６，０００％大きい～約１０，０００％大きい、約６，０００％大きい～約９，０００％大きい、約６，０００％大きい～約８，０００％大きい、約６，０００％大きい～約７，０００％大きい、約７，０００％大きい～約１０，０００％大きい、約７，０００％大きい～約９，０００％大きい、約７，０００％大きい～約８，０００％大きい、約８，０００％大きい～約１０，０００％大きい、約８，０００％大きい～約９，０００％大きい、または約９，０００％大きい～約１０，０００％大きい）。
本明細書に記載の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）のいくつかの実施形態では、約４．０～約６．５（例えば、本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲）のｐＨでの第１の抗原結合ドメイン（および場合により第２の抗原結合ドメイン（存在する場合））の解離速度は、約７．０～約８．０のｐＨでの解離速度よりも速い（例えば、少なくとも０．２倍速い、少なくとも０．３倍、少なくとも０．４倍、少なくとも０．５倍、少なくとも０．６倍、少なくとも０．７倍、少なくとも０．８倍、少なくとも０．９倍、少なくとも１．０倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、少なくとも１０．０倍、少なくとも１０．５倍、少なくとも１１．０倍、少なくとも１１．５倍、少なくとも１２．０倍、少なくとも１２．５倍、少なくとも１３．０倍、少なくとも１３．５倍、少なくとも１４．０倍、少なくとも１４．５倍、少なくとも１５．０倍、少なくとも１５．５倍、少なくとも１６．０倍、少なくとも１６．５倍、少なくとも１７．０倍、少なくとも１７．５倍、少なくとも１８．０倍、少なくとも１８．５倍、少なくとも１９．０倍、少なくとも１９．５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも３０倍、少なくとも３５倍、少なくとも４０倍、少なくとも４５倍、少なくとも５０倍、少なくとも５５倍、少なくとも６０倍、少なくとも６５倍、少なくとも７０倍、少なくとも７５倍、少なくとも８０倍、少なくとも８５倍、少なくとも９０倍、少なくとも９５倍、または少なくとも１００倍速い、または約０．２倍～約１００倍速い、約０．２倍～約９０倍速い、約０．２倍～約８０倍速い、約０．２倍～約７０倍速い、約０．２倍～約６０倍速い、約０．２倍～約５０倍速い、約０．２倍～約４０倍速い、約０．２倍～約３０倍速い、約０．２倍～約２０倍速い、約０．２倍～約１５倍速い、約０．２倍～約１０倍速い、約０．２倍～約５倍、約０．２倍～約２倍速い、約０．２倍～約１倍速い、約０．２倍～約０．５倍速い、約０．５倍～約１００倍速い、約０．５倍～約９０倍速い、約０．５倍～約８０倍速い、約０．５倍～約７０倍速い、約０．５倍～約６０倍速い、約０．５倍～約５０倍速い、約０．５倍～約４０倍速い、約０．５倍～約３０倍速い、約０．５倍～約２０倍速い、約０．５倍～約１５倍速い、約０．５倍～約１０倍速い、約０．５倍～約５倍、約０．５倍～約２倍速い、約０．５倍～約１倍速い、約１倍～約１００倍速い、約１倍～約９０倍速い、約１倍～約８０倍速い、約１倍～約７０倍速い、約１倍～約６０倍速い、約１倍～約５０倍速い、約１倍～約４０倍速い、約１倍～約３０倍速い、約１倍～約２０倍速い、約１倍～約１５倍速い、約１倍～約１０倍速い、約１倍～約５倍、約１倍～約２倍速い、約２倍～約１００倍速い、約２倍～約９０倍速い、約２倍～約８０倍速い、約２倍～約７０倍速い、約２倍～約６０倍速い、約２倍～約５０倍速い、約２倍～約４０倍速い、約２倍～約３０倍速い、約２倍～約２０倍速い、約２倍～約１５倍速い、約２倍～約１０倍速い、約２倍～約５倍、約５倍～約１００倍速い、約５倍～約９０倍速い、約５倍～約８０倍速い、約５倍～約７０倍速い、約５倍～約６０倍速い、約５倍～約５０倍速い、約５倍～約４０倍速い、約５倍～約３０倍速い、約５倍～約２０倍速い、約５倍～約１５倍速い、約５倍～約１０倍速い、約１０倍～約１００倍速い、約１０倍～約９０倍速い、約１０倍～約８０倍速い、約１０倍～約７０倍速い、約１０倍～約６０倍速い、約１０倍～約５０倍速い、約１０倍～約４０倍速い、約１０倍～約３０倍速い、約１０倍～約２０倍速い、約１０倍～約１５倍速い、約１５倍～約１００倍速い、約１５倍～約９０倍速い、約１５倍～約８０倍速い、約１５倍～約７０倍速い、約１５倍～約６０倍速い、約１５倍～約５０倍速い、約１５倍～約４０倍速い、約１５倍～約３０倍速い、約１５倍～約２０倍速い、約２０倍～約１００倍速い、約２０倍～約９０倍速い、約２０倍～約８０倍速い、約２０倍～約７０倍速い、約２０倍～約６０倍速い、約２０倍～約５０倍速い、約２０倍～約４０倍速い、約２０倍～約３０倍速い、約３０倍～約１００倍速い、約３０倍～約９０倍速い、約３０倍～約８０倍速い、約３０倍～約７０倍速い、約３０倍～約６０倍速い、約３０倍～約５０倍速い、約３０倍～約４０倍速い、約４０倍～約１００倍速い、約４０倍～約９０倍速い、約４０倍～約８０倍速い、約４０倍～約７０倍速い、約４０倍～約６０倍速い、約４０倍～約５０倍速い、約５０倍～約１００倍速い、約５０倍～約９０倍速い、約５０倍～約８０倍速い、約５０倍～約７０倍速い、約５０倍～約６０倍速い、約６０倍～約１００倍速い、約６０倍～約９０倍速い、約６０倍～約８０倍速い、約６０倍～約７０倍速い、約７０倍～約１００倍速い、約７０倍～約９０倍速い、約７０倍～約８０倍速い、約８０倍～約１００倍速い、約８０倍～約９０倍速い、または約９０倍～約１００倍速い）。
本明細書に記載の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）のいずれかのいくつかの実施形態では、約４．０～約６．５（例えば、本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲）のｐＨでの第１の抗原結合ドメイン（および場合により第２の抗原結合ドメイン（存在する場合））の解離定数（ＫＤ）は、約７．０～約８．０（例えば、本明細書に記載のこの範囲のサブ範囲のいずれか）のｐＨでのＫＤよりも大きい（例えば、検出可能に大きい）（例えば、少なくとも０．２倍大きい、少なくとも０．３倍、少なくとも０．４倍、少なくとも０．５倍、少なくとも０．６倍、少なくとも０．７倍、少なくとも０．８倍、少なくとも０．９倍、少なくとも１．０倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、少なくとも１０．０倍、少なくとも１０．５倍、少なくとも１１．０倍、少なくとも１１．５倍、少なくとも１２．０倍、少なくとも１２．５倍、少なくとも１３．０倍、少なくとも１３．５倍、少なくとも１４．０倍、少なくとも１４．５倍、少なくとも１５．０倍、少なくとも１５．５倍、少なくとも１６．０倍、少なくとも１６．５倍、少なくとも１７．０倍、少なくとも１７．５倍、少なくとも１８．０倍、少なくとも１８．５倍、少なくとも１９．０倍、少なくとも１９．５倍、少なくとも２０倍大きい、少なくとも２５倍大きい、少なくとも３０倍大きい、少なくとも３５倍大きい、少なくとも４０倍大きい、少なくとも４５倍大きい、少なくとも５０倍大きい、少なくとも５５倍大きい、少なくとも６０倍大きい、少なくとも６５倍大きい、少なくとも７０倍大きい、少なくとも７５倍大きい、少なくとも８０倍大きい、少なくとも８５倍大きい、少なくとも９０倍大きい、少なくとも９５倍大きい、または少なくとも１００倍大きい、または約０．２倍～約１００倍大きい、約０．２倍～約９０倍大きい、約０．２倍～約８０倍大きい、約０．２倍～約７０倍大きい、約０．２倍～約６０倍大きい、約０．２倍～約５０倍大きい、約０．２倍～約４０倍大きい、約０．２倍～約３０倍大きい、約０．２倍～約２５倍大きい、約０．２倍～約２０倍大きい、約０．２倍～約１５倍大きい、約０．２倍～約１０倍大きい、約０．２倍～約８倍大きい、約０．２倍～約５倍大きい、約０．２倍～約２倍大きい、約０．２倍～約１倍大きい、約０．２倍～約０．５倍大きい、約０．５倍～約１００倍大きい、約０．５倍～約９０倍大きい、約０．５倍～約８０倍大きい、約０．５倍～約７０倍大きい、約０．５倍～約６０倍大きい、約０．５倍～約５０倍大きい、約０．５倍～約４０倍大きい、約０．５倍～約３０倍大きい、約０．５倍～約２５倍大きい、約０．５倍～約２０倍大きい、約０．５倍～約１５倍大きい、約０．５倍～約１０倍大きい、約０．５倍～約８倍大きい、約０．５倍～約５倍大きい、約０．５倍～約２倍大きい、約０．５倍～約１倍大きい、約１倍～約１００倍大きい、約１倍～約９０倍大きい、約１倍～約８０倍大きい、約１倍～約７０倍大きい、約１倍～約６０倍大きい、約１倍～約５０倍大きい、約１倍～約４０倍大きい、約１倍～約３０倍大きい、約１倍～約２５倍大きい、約１倍～約２０倍大きい、約１倍～約１５倍大きい、約１倍～約１０倍大きい、約１倍～約８倍大きい、約１倍～約５倍大きい、約１倍～約２倍大きい、約２倍～約１００倍大きい、約２倍～約９０倍大きい、約２倍～約８０倍大きい、約２倍～約７０倍大きい、約２倍～約６０倍大きい、約２倍～約５０倍大きい、約２倍～約４０倍大きい、約２倍～約３０倍大きい、約２倍～約２５倍大きい、約２倍～約２０倍大きい、約２倍～約１５倍大きい、約２倍～約１０倍大きい、約２倍～約８倍大きい、約２倍～約５倍大きい、約５倍～約１００倍大きい、約５倍～約９０倍大きい、約５倍～約８０倍大きい、約５倍～約７０倍大きい、約５倍～約６０倍大きい、約５倍～約５０倍大きい、約５倍～約４０倍大きい、約５倍～約３０倍大きい、約５倍～約２５倍大きい、約５倍～約２０倍大きい、約５倍～約１５倍大きい、約５倍～約１０倍大きい、約５倍～約８倍大きい、約８倍～約１００倍大きい、約８倍～約９０倍大きい、約８倍～約８０倍大きい、約８倍～約７０倍大きい、約８倍～約６０倍大きい、約８倍～約５０倍大きい、約８倍～約４０倍大きい、約８倍～約３０倍大きい、約８倍～約２５倍大きい、約８倍～約２０倍大きい、約８倍～約１５倍大きい、約８倍～約１０倍大きい、約１０倍～約１００倍大きい、約１０倍～約９０倍大きい、約１０倍～約８０倍大きい、約１０倍～約７０倍大きい、約１０倍～約６０倍大きい、約１０倍～約５０倍大きい、約１０倍～約４０倍大きい、約１０倍～約３０倍大きい、約１０倍～約２５倍大きい、約１０倍～約２０倍大きい、約１０倍～約１５倍大きい、約１５倍～約１００倍大きい、約１５倍～約９０倍大きい、約１５倍～約８０倍大きい、約１５倍～約７０倍大きい、約１５倍～約６０倍大きい、約１５倍～約５０倍大きい、約１５倍～約４０倍大きい、約１５倍～約３０倍大きい、約１５倍～約２５倍大きい、約１５倍～約２０倍大きい、約２０倍～約１００倍大きい、約２０倍～約９０倍大きい、約２０倍～約８０倍大きい、約２０倍～約７０倍大きい、約２０倍～約６０倍大きい、約２０倍～約５０倍大きい、約２０倍～約４０倍大きい、約２０倍～約３０倍大きい、約２０倍～約２５倍大きい、約２５倍～約１００倍大きい、約２５倍～約９０倍大きい、約２５倍～約８０倍大きい、約２５倍～約７０倍大きい、約２５倍～約６０倍大きい、約２５倍～約５０倍大きい、約２５倍～約４０倍大きい、約２５倍～約３０倍大きい、約３０倍～約１００倍大きい、約３０倍～約９０倍大きい、約３０倍～約８０倍大きい、約３０倍～約７０倍大きい、約３０倍～約６０倍大きい、約３０倍～約５０倍大きい、約３０倍～約４０倍大きい、約４０倍～約１００倍大きい、約４０倍～約９０倍大きい、約４０倍～約８０倍大きい、約４０倍～約７０倍大きい、約４０倍～約６０倍大きい、約４０倍～約５０倍大きい、約５０倍～約１００倍大きい、約５０倍～約９０倍大きい、約５０倍～約８０倍大きい、約５０倍～約７０倍大きい、約５０倍～約６０倍大きい、約６０倍～約１００倍大きい、約６０倍～約９０倍大きい、約６０倍～約８０倍大きい、約６０倍～約７０倍大きい、約７０倍～約１００倍大きい、約７０倍～約９０倍大きい、約７０倍～約８０倍大きい、約８０倍～約１００倍大きい、約８０倍～約９０倍大きい、または約９０倍～約１００倍大きい）。
第１の抗原結合ドメインおよび第２の抗原結合ドメインを含むＡＢＰＣのいくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインおよび第２の抗原結合ドメインは、アミノ酸配列が互いに同一であるか、または少なくとも８０％同一である（例えば、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８６％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である）。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインおよび第２の抗原結合ドメインを含むＡＢＰＣは、互いに８０％未満同一（例えば、７５％未満同一、７０％未満同一、６５％未満同一、６０％未満同一、５５％未満同一、５０％未満同一、４５％未満同一、４０％未満同一、３５％未満同一、３０％未満同一、２５％未満同一、２０％未満同一、１５％未満同一、１０％未満同一、または５％未満同一）の配列を有する。第１および第２の抗原結合ドメインを含むＡＢＰＣのいくつかの実施形態では、第１および第２の抗原結合ドメインは、２つの異なるエピトープ（例えば、ＤＬＬ３上の２つの異なるエピトープ、またはＤＬＬ３に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＬＬ３以外の抗原に結合する第２の抗原結合ドメイン）に結合する。
本明細書に記載のいずれかのＡＢＰＣのいくつかの実施形態では、約７．０～約８．０（例えば、本明細書に記載のこの範囲）のｐＨでの第１の抗原結合ドメイン（および任意選択で、存在する場合は第２の抗原結合ドメイン）のＫＤは、約１ｐＭ～約５μＭの間（例えば、約１ｐＭ～約２μＭ、約１ｐＭ～約１μＭ、約１ｐＭ～約５００ｎＭ、約１ｐＭ～約２５０ｎＭ、約１ｐＭ～約２４０ｎＭ、約１ｐＭ～約２３０ｎＭ、約１ｐＭ～約２２０ｎＭ、約１ｐＭ～約２１０ｎＭ、約１ｐＭ～約２００ｎＭ、約１ｐＭ～約１９０ｎＭ、約１ｐＭ～約１８０ｎＭ、約１ｐＭ～約１７０ｎＭ、約１ｐＭ～約１６０ｎＭ、約１ｐＭ～約１５０ｎＭ、約１ｐＭ～約１４０ｎＭ、約１ｐＭ～約１３０ｎＭ、約１ｐＭ～約１２０ｎＭ、約１ｐＭ～約１１０ｎＭ、約１ｐＭ～約１００ｎＭ、約１ｐＭ～約９５ｎＭ、約１ｐＭ～約９０ｎＭ、約１ｐＭ～約８５ｎＭ、約１ｐＭ～約８０ｎＭ、約１ｐＭ～約７５ｎＭ、約１ｐＭ～約７０ｎＭ、約１ｐＭ～約６５ｎＭ、約１ｐＭ～約６０ｎＭ、約１ｐＭ～約５５ｎＭ、約１ｐＭ～約５０ｎＭ、約１ｐＭ～約４５ｎＭ、約１ｐＭ～約４０ｎＭ、約１ｐＭ～約３５ｎＭ、約１ｐＭ～約３０ｎＭ、約１ｐＭ～約２５ｎＭ、約１ｐＭ～約２０ｎＭ、約１ｐＭ～約１５ｎＭ、約１ｐＭ～約１０ｎＭ、約１ｐＭ～約５ｎＭ、約１ｐＭ～約２ｎＭ、約１ｐＭ～約１ｎＭ、約１ｐＭ～約９５０ｐＭ、約１ｐＭ～約９００ｐＭ、約１ｐＭ～約８５０ｐＭ、約１ｐＭ～約８００ｐＭ、約１ｐＭ～約７５０ｐＭ、約１ｐＭ～約７００ｐＭ、約１ｐＭ～約６５０ｐＭ、約１ｐＭ～約６００ｐＭ、約１ｐＭ～約５５０ｐＭ、約１ｐＭ～約５００ｐＭ、約１ｐＭ～約４５０ｐＭ、約１ｐＭ～約４００ｐＭ、約１ｐＭ～約３５０ｐＭ、約１ｐＭ～約３００ｐＭ、約１ｐＭ～約２５０ｐＭ、約１ｐＭ～約２００ｐＭ、約１ｐＭ～約１５０ｐＭ、約１ｐＭ～約１００ｐＭ、約１ｐＭ～約９０ｐＭ、約１ｐＭ～約８０ｐＭ、約１ｐＭ～約７０ｐＭ、約１ｐＭ～約６０ｐＭ、約１ｐＭ～約５０ｐＭ、約１ｐＭ～約４０ｐＭ、約１ｐＭ～約３０ｐＭ、約１ｐＭ～約２０ｐＭ、約１ｐＭ～約１０ｐＭ、約１ｐＭ～約５ｐＭ、約１ｐＭ～約４ｐＭ、約１ｐＭ～約３ｐＭ、約１ｐＭ～約２ｐＭ、約２ｐＭ～約５μＭ、約２ｐＭ～約２μＭ、約２ｐＭ～約１μＭ、約２ｐＭ～約５００ｎＭ、約２ｐＭ～約２５０ｎＭ、約２ｐＭ～約２４０ｎＭ、約２ｐＭ～約２３０ｎＭ、約２ｐＭ～約２２０ｎＭ、約２ｐＭ～約２１０ｎＭ、約２ｐＭ～約２００ｎＭ、約２ｐＭ～約１９０ｎＭ、約２ｐＭ～約１８０ｎＭ、約２ｐＭ～約１７０ｎＭ、約２ｐＭ～約１６０ｎＭ、約２ｐＭ～約１５０ｎＭ、約２ｐＭ～約１４０ｎＭ、約２ｐＭ～約１３０ｎＭ、約２ｐＭ～約１２０ｎＭ、約２ｐＭ～約１１０ｎＭ、約２ｐＭ～約１００ｎＭ、約２ｐＭ～約９５ｎＭ、約２ｐＭ～約９０ｎＭ、約２ｐＭ～約８５ｎＭ、約２ｐＭ～約８０ｎＭ、約２ｐＭ～約７５ｎＭ、約２ｐＭ～約７０ｎＭ、約２ｐＭ～約６５ｎＭ、約２ｐＭ～約６０ｎＭ、約２ｐＭ～約５５ｎＭ、約２ｐＭ～約５０ｎＭ、約２ｐＭ～約４５ｎＭ、約２ｐＭ～約４０ｎＭ、約２ｐＭ～約３５ｎＭ、約２ｐＭ～約３０ｎＭ、約２ｐＭ～約２５ｎＭ、約２ｐＭ～約２０ｎＭ、約２ｐＭ～約１５ｎＭ、約２ｐＭ～約１０ｎＭ、約２ｐＭ～約５ｎＭ、約２ｐＭ～約２ｎＭ、約２ｐＭ～約１ｎＭ、約２ｐＭ～約９５０ｐＭ、約２ｐＭ～約９００ｐＭ、約２ｐＭ～約８５０ｐＭ、約２ｐＭ～約８００ｐＭ、約２ｐＭ～約７５０ｐＭ、約２ｐＭ～約７００ｐＭ、約２ｐＭ～約６５０ｐＭ、約２ｐＭ～約６００ｐＭ、約２ｐＭ～約５５０ｐＭ、約２ｐＭ～約５００ｐＭ、約２ｐＭ～約４５０ｐＭ、約２ｐＭ～約４００ｐＭ、約２ｐＭ～約３５０ｐＭ、約２ｐＭ～約３００ｐＭ、約２ｐＭ～約２５０ｐＭ、約２ｐＭ～約２００ｐＭ、約２ｐＭ～約１５０ｐＭ、約２ｐＭ～約１００ｐＭ、約２ｐＭ～約９０ｐＭ、約２ｐＭ～約８０ｐＭ、約２ｐＭ～約７０ｐＭ、約２ｐＭ～約６０ｐＭ、約２ｐＭ～約５０ｐＭ、約２ｐＭ～約４０ｐＭ、約２ｐＭ～約３０ｐＭ、約２ｐＭ～約２０ｐＭ、約２ｐＭ～約１０ｐＭ、約２ｐＭ～約５ｐＭ、約２ｐＭ～約４ｐＭ、約２ｐＭ～約３ｐＭ、約５ｐＭ～約５μＭ、約５ｐＭ～約２μＭ、約５ｐＭ～約１μＭ、約５ｐＭ～約５００ｎＭ、約５ｐＭ～約２５０ｎＭ、約５ｐＭ～約２４０ｎＭ、約５ｐＭ～約２３０ｎＭ、約５ｐＭ～約２２０ｎＭ、約５ｐＭ～約２１０ｎＭ、約５ｐＭ～約２００ｎＭ、約５ｐＭ～約１９０ｎＭ、約５ｐＭ～約１８０ｎＭ、約５ｐＭ～約１７０ｎＭ、約５ｐＭ～約１６０ｎＭ、約５ｐＭ～約１５０ｎＭ、約５ｐＭ～約１４０ｎＭ、約５ｐＭ～約１３０ｎＭ、約５ｐＭ～約１２０ｎＭ、約５ｐＭ～約１１０ｎＭ、約５ｐＭ～約１００ｎＭ、約５ｐＭ～約９５ｎＭ、約５ｐＭ～約９０ｎＭ、約５ｐＭ～約８５ｎＭ、約５ｐＭ～約８０ｎＭ、約５ｐＭ～約７５ｎＭ、約５ｐＭ～約７０ｎＭ、約５ｐＭ～約６５ｎＭ、約５ｐＭ～約６０ｎＭ、約５ｐＭ～約５５ｎＭ、約５ｐＭ～約５０ｎＭ、約５ｐＭ～約４５ｎＭ、約５ｐＭ～約４０ｎＭ、約５ｐＭ～約３５ｎＭ、約５ｐＭ～約３０ｎＭ、約５ｐＭ～約２５ｎＭ、約５ｐＭ～約２０ｎＭ、約５ｐＭ～約１５ｎＭ、約５ｐＭ～約１０ｎＭ、約５ｐＭ～約５ｎＭ、約５ｐＭ～約２ｎＭ、約５ｐＭ～約１ｎＭ、約５ｐＭ～約９５０ｐＭ、約５ｐＭ～約９００ｐＭ、約５ｐＭ～約８５０ｐＭ、約５ｐＭ～約８００ｐＭ、約５ｐＭ～約７５０ｐＭ、約５ｐＭ～約７００ｐＭ、約５ｐＭ～約６５０ｐＭ、約５ｐＭ～約６００ｐＭ、約５ｐＭ～約５５０ｐＭ、約５ｐＭ～約５００ｐＭ、約５ｐＭ～約４５０ｐＭ、約５ｐＭ～約４００ｐＭ、約５ｐＭ～約３５０ｐＭ、約５ｐＭ～約３００ｐＭ、約５ｐＭ～約２５０ｐＭ、約５ｐＭ～約２００ｐＭ、約５ｐＭ～約１５０ｐＭ、約５ｐＭ～約１００ｐＭ、約５ｐＭ～約９０ｐＭ、約５ｐＭ～約８０ｐＭ、約５ｐＭ～約７０ｐＭ、約５ｐＭ～約６０ｐＭ、約５ｐＭ～約５０ｐＭ、約５ｐＭ～約４０ｐＭ、約５ｐＭ～約３０ｐＭ、約５ｐＭ～約２０ｐＭ、約５ｐＭ～約１０ｐＭ、約１０ｐＭ～約５μＭ、約１０ｐＭ～約２μＭ、約１０ｐＭ～約１μＭ、約１０ｐＭ～約５００ｎＭ、約１０ｐＭ～約２５０ｎＭ、約１０ｐＭ～約２４０ｎＭ、約１０ｐＭ～約２３０ｎＭ、約１０ｐＭ～約２２０ｎＭ、約１０ｐＭ～約２１０ｎＭ、約１０ｐＭ～約２００ｎＭ、約１０ｐＭ～約１９０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１８０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１７０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１６０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１５０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１４０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１３０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１２０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１１０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１００ｎＭ、約１０ｐＭ～約９５ｎＭ、約１０ｐＭ～約９０ｎＭ、約１０ｐＭ～約８５ｎＭ、約１０ｐＭ～約８０ｎＭ、約１０ｐＭ～約７５ｎＭ、約１０ｐＭ～約７０ｎＭ、約１０ｐＭ～約６５ｎＭ、約１０ｐＭ～約６０ｎＭ、約１０ｐＭ～約５５ｎＭ、約１０ｐＭ～約５０ｎＭ、約１０ｐＭ～約４５ｎＭ、約１０ｐＭ～約４０ｎＭ、約１０ｐＭ～約３５ｎＭ、約１０ｐＭ～約３０ｎＭ、約１０ｐＭ～約２５ｎＭ、約１０ｐＭ～約２０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１５ｎＭ、約１０ｐＭ～約１０ｎＭ、約１０ｐＭ～約５ｎＭ、約１０ｐＭ～約２ｎＭ、約１０ｐＭ～約１ｎＭ、約１０ｐＭ～約９５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約９００ｐＭ、約１０ｐＭ～約８５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約８００ｐＭ、約１０ｐＭ～約７５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約７００ｐＭ、約１０ｐＭ～約６５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約６００ｐＭ、約１０ｐＭ～約５５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約５００ｐＭ、約１０ｐＭ～約４５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約４００ｐＭ、約１０ｐＭ～約３５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約３００ｐＭ、約１０ｐＭ～約２５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約２００ｐＭ、約１０ｐＭ～約１５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約１００ｐＭ、約１０ｐＭ～約９０ｐＭ、約１０ｐＭ～約８０ｐＭ、約１０ｐＭ～約７０ｐＭ、約１０ｐＭ～約６０ｐＭ、約１０ｐＭ～約５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約４０ｐＭ、約１０ｐＭ～約３０ｐＭ、約１０ｐＭ～約２０ｐＭ、約１５ｐＭ～約５μＭ、約１５ｐＭ～約２μＭ、約１５ｐＭ～約１μＭ、約１５ｐＭ～約５００ｎＭ、約１５ｐＭ～約２５０ｎＭ、約１５ｐＭ～約２４０ｎＭ、約１５ｐＭ～約２３０ｎＭ、約１５ｐＭ～約２２０ｎＭ、約１５ｐＭ～約２１０ｎＭ、約１５ｐＭ～約２００ｎＭ、約１５ｐＭ～約１９０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１８０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１７０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１６０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１５０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１４０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１３０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１２０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１１０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１００ｎＭ、約１５ｐＭ～約９５ｎＭ、約１５ｐＭ～約９０ｎＭ、約１５ｐＭ～約８５ｎＭ、約１５ｐＭ～約８０ｎＭ、約１５ｐＭ～約７５ｎＭ、約１５ｐＭ～約７０ｎＭ、約１５ｐＭ～約６５ｎＭ、約１５ｐＭ～約６０ｎＭ、約１５ｐＭ～約５５ｎＭ、約１５ｐＭ～約５０ｎＭ、約１５ｐＭ～約４５ｎＭ、約１５ｐＭ～約４０ｎＭ、約１５ｐＭ～約３５ｎＭ、約１５ｐＭ～約３０ｎＭ、約１５ｐＭ～約２５ｎＭ、約１５ｐＭ～約２０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１５ｎＭ、約１５ｐＭ～約１０ｎＭ、約１５ｐＭ～約５ｎＭ、約１５ｐＭ～約２ｎＭ、約１５ｐＭ～約１ｎＭ、約１５ｐＭ～約９５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約９００ｐＭ、約１５ｐＭ～約８５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約８００ｐＭ、約１５ｐＭ～約７５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約７００ｐＭ、約１５ｐＭ～約６５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約６００ｐＭ、約１５ｐＭ～約５５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約５００ｐＭ、約１５ｐＭ～約４５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約４００ｐＭ、約１５ｐＭ～約３５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約３００ｐＭ、約１５ｐＭ～約２５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約２００ｐＭ、約１５ｐＭ～約１５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約１００ｐＭ、約１５ｐＭ～約９０ｐＭ、約１５ｐＭ～約８０ｐＭ、約１５ｐＭ～約７０ｐＭ、約１５ｐＭ～約６０ｐＭ、約１５ｐＭ～約５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約４０ｐＭ、約１５ｐＭ～約３０ｐＭ、約１５ｐＭ～約２０ｐＭ、約２０ｐＭ～約５μＭ、約２０ｐＭ～約２μＭ、約２０ｐＭ～約１μＭ、約２０ｐＭ～約５００ｎＭ、約２０ｐＭ～約２５０ｎＭ、約２０ｐＭ～約２４０ｎＭ、約２０ｐＭ～約２３０ｎＭ、約２０ｐＭ～約２２０ｎＭ、約２０ｐＭ～約２１０ｎＭ、約２０ｐＭ～約２００ｎＭ、約２０ｐＭ～約１９０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１８０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１７０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１６０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１５０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１４０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１３０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１２０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１１０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１００ｎＭ、約２０ｐＭ～約９５ｎＭ、約２０ｐＭ～約９０ｎＭ、約２０ｐＭ～約８５ｎＭ、約２０ｐＭ～約８０ｎＭ、約２０ｐＭ～約７５ｎＭ、約２０ｐＭ～約７０ｎＭ、約２０ｐＭ～約６５ｎＭ、約２０ｐＭ～約６０ｎＭ、約２０ｐＭ～約５５ｎＭ、約２０ｐＭ～約５０ｎＭ、約２０ｐＭ～約４５ｎＭ、約２０ｐＭ～約４０ｎＭ、約２０ｐＭ～約３５ｎＭ、約２０ｐＭ～約３０ｎＭ、約２０ｐＭ～約２５ｎＭ、約２０ｐＭ～約２０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１５ｎＭ、約２０ｐＭ～約１０ｎＭ、約２０ｐＭ～約５ｎＭ、約２０ｐＭ～約２ｎＭ、約２０ｐＭ～約１ｎＭ、約２０ｐＭ～約９５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約９００ｐＭ、約２０ｐＭ～約８５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約８００ｐＭ、約２０ｐＭ～約７５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約７００ｐＭ、約２０ｐＭ～約６５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約６００ｐＭ、約２０ｐＭ～約５５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約５００ｐＭ、約２０ｐＭ～約４５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約４００ｐＭ、約２０ｐＭ～約３５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約３００ｐＭ、約２０ｐＭ～約２５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約２０ｐＭ、約２００ｐＭ～約１５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約１００ｐＭ、約２０ｐＭ～約９０ｐＭ、約２０ｐＭ～約８０ｐＭ、約２０ｐＭ～約７０ｐＭ、約２０ｐＭ～約６０ｐＭ、約２０ｐＭ～約５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約４０ｐＭ、約２０ｐＭ～約３０ｐＭ、約３０ｐＭ～約５μＭ、約３０ｐＭ～約２μＭ、約３０ｐＭ～約１μＭ、約３０ｐＭ～約５００ｎＭ、約３０ｐＭ～約２５０ｎＭ、約３０ｐＭ～約２４０ｎＭ、約３０ｐＭ～約２３０ｎＭ、約３０ｐＭ～約２２０ｎＭ、約３０ｐＭ～約２１０ｎＭ、約３
０ｐＭ～約２００ｎＭ、約３０ｐＭ～約１９０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１８０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１７０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１６０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１５０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１４０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１３０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１２０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１１０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１００ｎＭ、約３０ｐＭ～約９５ｎＭ、約３０ｐＭ～約９０ｎＭ、約３０ｐＭ～約８５ｎＭ、約３０ｐＭ～約８０ｎＭ、約３０ｐＭ～約７５ｎＭ、約３０ｐＭ～約７０ｎＭ、約３０ｐＭ～約６５ｎＭ、約３０ｐＭ～約６０ｎＭ、約３０ｐＭ～約５５ｎＭ、約３０ｐＭ～約５０ｎＭ、約３０ｐＭ～約４５ｎＭ、約３０ｐＭ～約４０ｎＭ、約３０ｐＭ～約３５ｎＭ、約３０ｐＭ～約３０ｎＭ、約３０ｐＭ～約２５ｎＭ、約３０ｐＭ～約２０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１５ｎＭ、約３０ｐＭ～約１０ｎＭ、約３０ｐＭ～約５ｎＭ、約３０ｐＭ～約２ｎＭ、約３０ｐＭ～約１ｎＭ、約３０ｐＭ～約９５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約９００ｐＭ、約３０ｐＭ～約８５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約８００ｐＭ、約３０ｐＭ～約７５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約７００ｐＭ、約３０ｐＭ～約６５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約６００ｐＭ、約３０ｐＭ～約５５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約５００ｐＭ、約３０ｐＭ～約４５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約４００ｐＭ、約３０ｐＭ～約３５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約３００ｐＭ、約３０ｐＭ～約２５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約２００ｐＭ、約３０ｐＭ～約１５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約１００ｐＭ、約３０ｐＭ～約９０ｐＭ、約３０ｐＭ～約８０ｐＭ、約３０ｐＭ～約７０ｐＭ、約３０ｐＭ～約６０ｐＭ、約３０ｐＭ～約５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約４０ｐＭ、約４０ｐＭ～約５μＭ、約４０ｐＭ～約２μＭ、約４０ｐＭ～約１μＭ、約４０ｐＭ～約５００ｎＭ、約４０ｐＭ～約２５０ｎＭ、約４０ｐＭ～約２４０ｎＭ、約４０ｐＭ～約２３０ｎＭ、約４０ｐＭ～約２２０ｎＭ、約４０ｐＭ～約２１０ｎＭ、約４０ｐＭ～約２００ｎＭ、約４０ｐＭ～約１９０ｎＭ、約４０ｐＭ～約１８０ｎＭ、約４０ｐＭ～約１７０ｎＭ、約４０ｐＭ～約１６０ｎＭ、約４０ｐＭ～約１５０ｎＭ、約４０ｐＭ～約１４０ｎＭ、約４０ｐＭ～約１３０ｎＭ、約４０ｐＭ～約１２０ｎＭ、約４０ｐＭ～約１１０ｎＭ、約４０ｐＭ～約１００ｎＭ、約４０ｐＭ～約９５ｎＭ、約４０ｐＭ～約９０ｎＭ、約４０ｐＭ～約８５ｎＭ、約４０ｐＭ～約８０ｎＭ、約４０ｐＭ～約７５ｎＭ、約４０ｐＭ～約７０ｎＭ、約４０ｐＭ～約６５ｎＭ、約４０ｐＭ～約６０ｎＭ、約４０ｐＭ～約５５ｎＭ、約４０ｐＭ～約５０ｎＭ、約４０ｐＭ～約４５ｎＭ、約４０ｐＭ～約４０ｎＭ、約４０ｐＭ～約３５ｎＭ、約４０ｐＭ～約３０ｎＭ、約４０ｐＭ～約２５ｎＭ、約４０ｐＭ～約３０ｎＭ、約４０ｐＭ～約１５ｎＭ、約４０ｐＭ～約１０ｎＭ、約４０ｐＭ～約５ｎＭ、約４０ｐＭ～約２ｎＭ、約４０ｐＭ～約１ｎＭ、約４０ｐＭ～約９５０ｐＭ、約４０ｐＭ～約９００ｐＭ、約４０ｐＭ～約８５０ｐＭ、約４０ｐＭ～約８００ｐＭ、約４０ｐＭ～約７５０ｐＭ、約４０ｐＭ～約７００ｐＭ、約４０ｐＭ～約６５０ｐＭ、約４０ｐＭ～約６００ｐＭ、約４０ｐＭ～約５５０ｐＭ、約４０ｐＭ～約５００ｐＭ、約４０ｐＭ～約４５０ｐＭ、約４０ｐＭ～約４００ｐＭ、約４０ｐＭ～約３５０ｐＭ、約４０ｐＭ～約３００ｐＭ、約４０ｐＭ～約２５０ｐＭ、約４０ｐＭ～約２００ｐＭ、約４０ｐＭ～約１５０ｐＭ、約４０ｐＭ～約１００ｐＭ、約４０ｐＭ～約９０ｐＭ、約４０ｐＭ～約８０ｐＭ、約４０ｐＭ～約７０ｐＭ、約４０ｐＭ～約６０ｐＭ、約４０ｐＭ～約５０ｐＭ、約５０ｐＭ～約５μＭ、約５０ｐＭ～約２μＭ、約５０ｐＭ～約１μＭ、約５０ｐＭ～約５００ｎＭ、約５０ｐＭ～約２５０ｎＭ、約５０ｐＭ～約２４０ｎＭ、約５０ｐＭ～約２３０ｎＭ、約５０ｐＭ～約２２０ｎＭ、約５０ｐＭ～約２１０ｎＭ、約５０ｐＭ～約２００ｎＭ、約５０ｐＭ～約１９０ｎＭ、約５０ｐＭ～約１８０ｎＭ、約５０ｐＭ～約１７０ｎＭ、約５０ｐＭ～約１６０ｎＭ、約５０ｐＭ～約１５０ｎＭ、約５０ｐＭ～約１４０ｎＭ、約５０ｐＭ～約１３０ｎＭ、約５０ｐＭ～約１２０ｎＭ、約５０ｐＭ～約１１０ｎＭ、約５０ｐＭ～約１００ｎＭ、約５０ｐＭ～約９５ｎＭ、約５０ｐＭ～約９０ｎＭ、約５０ｐＭ～約８５ｎＭ、約５０ｐＭ～約８０ｎＭ、約５０ｐＭ～約７５ｎＭ、約５０ｐＭ～約７０ｎＭ、約５０ｐＭ～約６５ｎＭ、約５０ｐＭ～約６０ｎＭ、約５０ｐＭ～約５５ｎＭ、約５０ｐＭ～約５０ｎＭ、約５０ｐＭ～約４５ｎＭ、約５０ｐＭ～約４０ｎＭ、約５０ｐＭ～約３５ｎＭ、約５０ｐＭ～約３０ｎＭ、約５０ｐＭ～約２５ｎＭ、約５０ｐＭ～約３０ｎＭ、約５０ｐＭ～約１５ｎＭ、約５０ｐＭ～約１０ｎＭ、約５０ｐＭ～約５ｎＭ、約５０ｐＭ～約２ｎＭ、約５０ｐＭ～約１ｎＭ、約５０ｐＭ～約９５０ｐＭ、約５０ｐＭ～約９００ｐＭ、約５０ｐＭ～約８５０ｐＭ、約５０ｐＭ～約８００ｐＭ、約５０ｐＭ～約７５０ｐＭ、約５０ｐＭ～約７００ｐＭ、約５０ｐＭ～約６５０ｐＭ、約５０ｐＭ～約６００ｐＭ、約５０ｐＭ～約５５０ｐＭ、約５０ｐＭ～約５００ｐＭ、約５０ｐＭ～約４５０ｐＭ、約５０ｐＭ～約４００ｐＭ、約５０ｐＭ～約３５０ｐＭ、約５０ｐＭ～約３００ｐＭ、約５０ｐＭ～約２５０ｐＭ、約５０ｐＭ～約２００ｐＭ、約５０ｐＭ～約１５０ｐＭ、約５０ｐＭ～約１００ｐＭ、約５０ｐＭ～約９０ｐＭ、約５０ｐＭ～約８０ｐＭ、約５０ｐＭ～約７０ｐＭ、約５０ｐＭ～約６０ｐＭ、約６０ｐＭ～約５μＭ、約６０ｐＭ～約２μＭ、約６０ｐＭ～約１μＭ、約６０ｐＭ～約５００ｎＭ、約６０ｐＭ～約２５０ｎＭ、約６０ｐＭ～約２４０ｎＭ、約６０ｐＭ～約２３０ｎＭ、約６０ｐＭ～約２２０ｎＭ、約６０ｐＭ～約２１０ｎＭ、約６０ｐＭ～約２００ｎＭ、約６０ｐＭ～約１９０ｎＭ、約６０ｐＭ～約１８０ｎＭ、約６０ｐＭ～約１７０ｎＭ、約６０ｐＭ～約１６０ｎＭ、約６０ｐＭ～約１５０ｎＭ、約６０ｐＭ～約１４０ｎＭ、約６０ｐＭ～約１３０ｎＭ、約６０ｐＭ～約１２０ｎＭ、約６０ｐＭ～約１１０ｎＭ、約６０ｐＭ～約１００ｎＭ、約６０ｐＭ～約９５ｎＭ、約６０ｐＭ～約９０ｎＭ、約６０ｐＭ～約８５ｎＭ、約６０ｐＭ～約８０ｎＭ、約６０ｐＭ～約７５ｎＭ、約６０ｐＭ～約７０ｎＭ、約６０ｐＭ～約６５ｎＭ、約６０ｐＭ～約６０ｎＭ、約６０ｐＭ～約５５ｎＭ、約６０ｐＭ～約５０ｎＭ、約６０ｐＭ～約４５ｎＭ、約６０ｐＭ～約４０ｎＭ、約６０ｐＭ～約３５ｎＭ、約６０ｐＭ～約３０ｎＭ、約６０ｐＭ～約２５ｎＭ、約６０ｐＭ～約２０ｎＭ、約６０ｐＭ～約１５ｎＭ、約６０ｐＭ～約１０ｎＭ、約６０ｐＭ～約５ｎＭ、約６０ｐＭ～約２ｎＭ、約６０ｐＭ～約１ｎＭ、約６０ｐＭ～約９５０ｐＭ、約６０ｐＭ～約９００ｐＭ、約６０ｐＭ～約８５０ｐＭ、約６０ｐＭ～約８００ｐＭ、約６０ｐＭ～約７５０ｐＭ、約６０ｐＭ～約７００ｐＭ、約６０ｐＭ～約６５０ｐＭ、約６０ｐＭ～約６００ｐＭ、約６０ｐＭ～約５５０ｐＭ、約６０ｐＭ～約５００ｐＭ、約６０ｐＭ～約４５０ｐＭ、約６０ｐＭ～約４００ｐＭ、約６０ｐＭ～約３５０ｐＭ、約６０ｐＭ～約３００ｐＭ、約６０ｐＭ～約２５０ｐＭ、約６０ｐＭ～約２００ｐＭ、約６０ｐＭ～約１５０ｐＭ、約６０ｐＭ～約１００ｐＭ、約６０ｐＭ～約９０ｐＭ、約６０ｐＭ～約８０ｐＭ、約６０ｐＭ～約７０ｐＭ、約７０ｐＭ～約５μＭ、約７０ｐＭ～約２μＭ、約７０ｐＭ～約１μＭ、約７０ｐＭ～約５００ｎＭ、約７０ｐＭ～約２５０ｎＭ、約７０ｐＭ～約２４０ｎＭ、約７０ｐＭ～約２３０ｎＭ、約７０ｐＭ～約２２０ｎＭ、約７０ｐＭ～約２１０ｎＭ、約７０ｐＭ～約２００ｎＭ、約７０ｐＭ～約１９０ｎＭ、約７０ｐＭ～約１８０ｎＭ、約７０ｐＭ～約１７０ｎＭ、約７０ｐＭ～約１６０ｎＭ、約７０ｐＭ～約１５０ｎＭ、約７０ｐＭ～約１４０ｎＭ、約７０ｐＭ～約１３０ｎＭ、約７０ｐＭ～約１２０ｎＭ、約７０ｐＭ～約１１０ｎＭ、約７０ｐＭ～約１００ｎＭ、約７０ｐＭ～約９５ｎＭ、約７０ｐＭ～約９０ｎＭ、約７０ｐＭ～約８５ｎＭ、約７０ｐＭ～約８０ｎＭ、約７０ｐＭ～約７５ｎＭ、約７０ｐＭ～約７０ｎＭ、約７０ｐＭ～約６５ｎＭ、約７０ｐＭ～約６０ｎＭ、約７０ｐＭ～約５５ｎＭ、約７０ｐＭ～約５０ｎＭ、約７０ｐＭ～約４５ｎＭ、約７０ｐＭ～約４０ｎＭ、約７０ｐＭ～約３５ｎＭ、約７０ｐＭ～約３０ｎＭ、約７０ｐＭ～約２５ｎＭ、約７０ｐＭ～約２０ｎＭ、約７０ｐＭ～約１５ｎＭ、約７０ｐＭ～約１０ｎＭ、約７０ｐＭ～約５ｎＭ、約７０ｐＭ～約２ｎＭ、約７０ｐＭ～約１ｎＭ、約７０ｐＭ～約９５０ｐＭ、約７０ｐＭ～約９００ｐＭ、約７０ｐＭ～約８５０ｐＭ、約７０ｐＭ～約８００ｐＭ、約７０ｐＭ～約７５０ｐＭ、約７０ｐＭ～約７００ｐＭ、約７０ｐＭ～約６５０ｐＭ、約７０ｐＭ～約６００ｐＭ、約７０ｐＭ～約５５０ｐＭ、約７０ｐＭ～約５００ｐＭ、約７０ｐＭ～約４５０ｐＭ、約７０ｐＭ～約４００ｐＭ、約７０ｐＭ～約３５０ｐＭ、約７０ｐＭ～約３００ｐＭ、約７０ｐＭ～約２５０ｐＭ、約７０ｐＭ～約２００ｐＭ、約７０ｐＭ～約１５０ｐＭ、約７０ｐＭ～約１００ｐＭ、約７０ｐＭ～約９０ｐＭ、約７０ｐＭ～約８０ｐＭ、約８０ｐＭ～約５μＭ、約８０ｐＭ～約２μＭ、約８０ｐＭ～約１μＭ、約８０ｐＭ～約５００ｎＭ、約８０ｐＭ～約２５０ｎＭ、約８０ｐＭ～約２４０ｎＭ、約８０ｐＭ～約２３０ｎＭ、約８０ｐＭ～約２２０ｎＭ、約８０ｐＭ～約２１０ｎＭ、約８０ｐＭ～約２００ｎＭ、約８０ｐＭ～約１９０ｎＭ、約８０ｐＭ～約１８０ｎＭ、約８０ｐＭ～約１７０ｎＭ、約８０ｐＭ～約１６０ｎＭ、約８０ｐＭ～約１５０ｎＭ、約８０ｐＭ～約１４０ｎＭ、約８０ｐＭ～約１３０ｎＭ、約８０ｐＭ～約１２０ｎＭ、約８０ｐＭ～約１１０ｎＭ、約８０ｐＭ～約１００ｎＭ、約８０ｐＭ～約９５ｎＭ、約８０ｐＭ～約９０ｎＭ、約８０ｐＭ～約８５ｎＭ、約８０ｐＭ～約８０ｎＭ、約８０ｐＭ～約７５ｎＭ、約８０ｐＭ～約７０ｎＭ、約８０ｐＭ～約６５ｎＭ、約８０ｐＭ～約６０ｎＭ、約８０ｐＭ～約５５ｎＭ、約８０ｐＭ～約５０ｎＭ、約８０ｐＭ～約４５ｎＭ、約８０ｐＭ～約４０ｎＭ、約８０ｐＭ～約３５ｎＭ、約８０ｐＭ～約３０ｎＭ、約８０ｐＭ～約２５ｎＭ、約８０ｐＭ～約２０ｎＭ、約８０ｐＭ～約１５ｎＭ、約８０ｐＭ～約１０ｎＭ、約８０ｐＭ～約５ｎＭ、約８０ｐＭ～約２ｎＭ、約８０ｐＭ～約１ｎＭ、約８０ｐＭ～約９５０ｐＭ、約８０ｐＭ～約９００ｐＭ、約８０ｐＭ～約８５０ｐＭ、約８０ｐＭ～約８００ｐＭ、約８０ｐＭ～約７５０ｐＭ、約８０ｐＭ～約７００ｐＭ、約８０ｐＭ～約６５０ｐＭ、約８０ｐＭ～約６００ｐＭ、約８０ｐＭ～約５５０ｐＭ、約８０ｐＭ～約５００ｐＭ、約８０ｐＭ～約４５０ｐＭ、約８０ｐＭ～約４００ｐＭ、約８０ｐＭ～約３５０ｐＭ、約８０ｐＭ～約３００ｐＭ、約８０ｐＭ～約２５０ｐＭ、約８０ｐＭ～約２００ｐＭ、約８０ｐＭ～約１５０ｐＭ、約８０ｐＭ～約１００ｐＭ、約８０ｐＭ～約９０ｐＭ、約９０ｐＭ～約５μＭ、約９０ｐＭ～約２μＭ、約９０ｐＭ～約１μＭ、約９０ｐＭ～約５００ｎＭ、約９０ｐＭ～約２５０ｎＭ、約９０ｐＭ～約２４０ｎＭ、約９０ｐＭ～約２３０ｎＭ、約９０ｐＭ～約２２０ｎＭ、約９０ｐＭ～約２１０ｎＭ、約９０ｐＭ～約２００ｎＭ、約９０ｐＭ～約１９０ｎＭ、約９０ｐＭ～約１８０ｎＭ、約９０ｐＭ～約１７０ｎＭ、約９０ｐＭ～約１６０ｎＭ、約９０ｐＭ～約１５０ｎＭ、約９０ｐＭ～約１４０ｎＭ、約９０ｐＭ～約１３０ｎＭ、約９０ｐＭ～約１２０ｎＭ、約９０ｐＭ～約１１０ｎＭ、約９０ｐＭ～約１００ｎＭ、約９０ｐＭ～約９５ｎＭ、約９０ｐＭ～約９０ｎＭ、約９０ｐＭ～約８５ｎＭ、約９０ｐＭ～約８０ｎＭ、約９０ｐＭ～約７５ｎＭ、約９０ｐＭ～約７０ｎＭ、約９０ｐＭ～約６５ｎＭ、約９０ｐＭ～約６０ｎＭ、約９０ｐＭ～約５５ｎＭ、約９０ｐＭ～約５０ｎＭ、約９０ｐＭ～約４５ｎＭ、約９０ｐＭ～約４０ｎＭ、約９０ｐＭ～約３５ｎＭ、約９０ｐＭ～約３０ｎＭ、約９０ｐＭ～約２５ｎＭ、約９０ｐＭ～約３０ｎＭ、約９０ｐＭ～約１５ｎＭ、約９０ｐＭ～約１０ｎＭ、約９０ｐＭ～約５ｎＭ、約９０ｐＭ～約２ｎＭ、約９０ｐＭ～約１ｎＭ、約９０ｐＭ～約９５０ｐＭ、約９０ｐＭ～約９００ｐＭ、約９０ｐＭ～約８５０ｐＭ、約９０ｐＭ～約８００ｐＭ、約９０ｐＭ
～約７５０ｐＭ、約９０ｐＭ～約７００ｐＭ、約９０ｐＭ～約６５０ｐＭ、約９０ｐＭ～約６００ｐＭ、約９０ｐＭ～約５５０ｐＭ、約９０ｐＭ～約５００ｐＭ、約９０ｐＭ～約４５０ｐＭ、約９０ｐＭ～約４００ｐＭ、約９０ｐＭ～約３５０ｐＭ、約９０ｐＭ～約３００ｐＭ、約９０ｐＭ～約２５０ｐＭ、約９０ｐＭ～約２００ｐＭ、約９０ｐＭ～約１５０ｐＭ、約９０ｐＭ～約１００ｐＭ、約１００ｐＭ～約３０ｎＭ、約１００ｐＭ～約２５ｎＭ、約１００ｐＭ～約５μＭ、約１００ｐＭ～約２μＭ、約１００ｐＭ～約１μＭ、約１００ｐＭ～約５００ｎＭ、約１００ｐＭ～約２５０ｎＭ、約１００ｐＭ～約２４０ｎＭ、約１００ｐＭ～約２３０ｎＭ、約１００ｐＭ～約２２０ｎＭ、約１００ｐＭ～約２１０ｎＭ、約１００ｐＭ～約２００ｎＭ、約１００ｐＭ～約１９０ｎＭ、約１００ｐＭ～約１８０ｎＭ、約１００ｐＭ～約１７０ｎＭ、約１００ｐＭ～約１６０ｎＭ、約１００ｐＭ～約１５０ｎＭ、約１００ｐＭ～約１４０ｎＭ、約１００ｐＭ～約１３０ｎＭ、約１００ｐＭ～約１２０ｎＭ、約１００ｐＭ～約１１０ｎＭ、約１００ｐＭ～約１００ｎＭ、約１００ｐＭ～約９５ｎＭ、約１００ｐＭ～約９０ｎＭ、約１００ｐＭ～約８５ｎＭ、約１００ｐＭ～約８０ｎＭ、約１００ｐＭ～約７５ｎＭ、約１００ｐＭ～約７０ｎＭ、約１００ｐＭ～約６５ｎＭ、約１００ｐＭ～約６０ｎＭ、約１００ｐＭ～約５５ｎＭ、約１００ｐＭ～約５０ｎＭ、約１００ｐＭ～約４５ｎＭ、約１００ｐＭ～約４０ｎＭ、約１００ｐＭ～約３５ｎＭ、約１００ｐＭ～約３０ｎＭ、約１００ｐＭ～約１５ｎＭ、約１００ｐＭ～約１０ｎＭ、約１００ｐＭ～約５ｎＭ、約１００ｐＭ～約２ｎＭ、約１００ｐＭ～約１ｎＭ、約１００ｐＭ～約９５０ｐＭ、約１００ｐＭ～約９００ｐＭ、約１００ｐＭ～約８５０ｐＭ、約１００ｐＭ～約８００ｐＭ、約１００ｐＭ～約７５０ｐＭ、約１００ｐＭ～約７００ｐＭ、約１００ｐＭ～約６５０ｐＭ、約１００ｐＭ～約６００ｐＭ、約１００ｐＭ～約５５０ｐＭ、約１００ｐＭ～約５００ｐＭ、約１００ｐＭ～約４５０ｐＭ、約１００ｐＭ～約４００ｐＭ、約１００ｐＭ～約３５０ｐＭ、約１００ｐＭ～約３００ｐＭ、約１００ｐＭ～約２５０ｐＭ、約１００ｐＭ～約２００ｐＭ、約１００ｐＭ～約１５０ｐＭ、約１５０ｐＭ～約５μＭ、約１５０ｐＭ～約２μＭ、約１５０ｐＭ～約１μＭ、約１５０ｐＭ～約５００ｎＭ、約１５０ｐＭ～約２５０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約２４０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約２３０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約２２０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約２１０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約２００ｎＭ、約１５０ｐＭ～約１９０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約１８０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約１７０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約１６０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約１５０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約１４０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約１３０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約１２０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約１１０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約１００ｎＭ、約１５０ｐＭ～約９５ｎＭ、約１５０ｐＭ～約９０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約８５ｎＭ、約１５０ｐＭ～約８０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約７５ｎＭ、約１５０ｐＭ～約７０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約６５ｎＭ、約１５０ｐＭ～約６０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約５５ｎＭ、約１５０ｐＭ～約５０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約４５ｎＭ、約１５０ｐＭ～約４０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約３５ｎＭ、約１５０ｐＭ～約３０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約２５ｎＭ、約１５０ｐＭ～約３０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約１５ｎＭ、約１５０ｐＭ～約１０ｎＭ、約１５０ｐＭ～約５ｎＭ、約１５０ｐＭ～約２ｎＭ、約１５０ｐＭ～約１ｎＭ、約１５０ｐＭ～約９５０ｐＭ、約１５０ｐＭ～約９００ｐＭ、約１５０ｐＭ～約８５０ｐＭ、約１５０ｐＭ～約８００ｐＭ、約１５０ｐＭ～約７５０ｐＭ、約１５０ｐＭ～約７００ｐＭ、約１５０ｐＭ～約６５０ｐＭ、約１５０ｐＭ～約６００ｐＭ、約１５０ｐＭ～約５５０ｐＭ、約１５０ｐＭ～約５００ｐＭ、約１５０ｐＭ～約４５０ｐＭ、約１５０ｐＭ～約４００ｐＭ、約１５０ｐＭ～約３５０ｐＭ、約１５０ｐＭ～約３００ｐＭ、約１５０ｐＭ～約２５０ｐＭ、約１５０ｐＭ～約２００ｐＭ、約２００ｐＭ～約５μＭ、約２００ｐＭ～約２μＭ、約２００ｐＭ～約１μＭ、約２００ｐＭ～約５００ｎＭ、約２００ｐＭ～約２５０ｎＭ、約２００ｐＭ～約２４０ｎＭ、約２００ｐＭ～約２３０ｎＭ、約２００ｐＭ～約２２０ｎＭ、約２００ｐＭ～約２１０ｎＭ、約２００ｐＭ～約２００ｎＭ、約２００ｐＭ～約１９０ｎＭ、約２００ｐＭ～約１８０ｎＭ、約２００ｐＭ～約１７０ｎＭ、約２００ｐＭ～約１６０ｎＭ、約２００ｐＭ～約１５０ｎＭ、約２００ｐＭ～約１４０ｎＭ、約２００ｐＭ～約１３０ｎＭ、約２００ｐＭ～約１２０ｎＭ、約２００ｐＭ～約１１０ｎＭ、約２００ｐＭ～約１００ｎＭ、約２００ｐＭ～約９５ｎＭ、約２００ｐＭ～約９０ｎＭ、約２００ｐＭ～約８５ｎＭ、約２００ｐＭ～約８０ｎＭ、約２００ｐＭ～約７５ｎＭ、約２００ｐＭ～約７０ｎＭ、約２００ｐＭ～約６５ｎＭ、約２００ｐＭ～約６０ｎＭ、約２００ｐＭ～約５５ｎＭ、約２００ｐＭ～約５０ｎＭ、約２００ｐＭ～約４５ｎＭ、約２００ｐＭ～約４０ｎＭ、約２００ｐＭ～約３５ｎＭ、約２００ｐＭ～約３０ｎＭ、約２００ｐＭ～約２５ｎＭ、約２００ｐＭ～約３０ｎＭ、約２００ｐＭ～約１５ｎＭ、約２００ｐＭ～約１０ｎＭ、約２００ｐＭ～約５ｎＭ、約２００ｐＭ～約２ｎＭ、約２００ｐＭ～約１ｎＭ、約２００ｐＭ～約９５０ｐＭ、約２００ｐＭ～約９００ｐＭ、約２００ｐＭ～約８５０ｐＭ、約２００ｐＭ～約８００ｐＭ、約２００ｐＭ～約７５０ｐＭ、約２００ｐＭ～約７００ｐＭ、約２００ｐＭ～約６５０ｐＭ、約２００ｐＭ～約６００ｐＭ、約２００ｐＭ～約５５０ｐＭ、約２００ｐＭ～約５００ｐＭ、約２００ｐＭ～約４５０ｐＭ、約２００ｐＭ～約４００ｐＭ、約２００ｐＭ～約３５０ｐＭ、約２００ｐＭ～約３００ｐＭ、約２００ｐＭ～約２５０ｐＭ、約３００ｐＭ～約３０ｎＭ、約３００ｐＭ～約２５ｎＭ、約３００ｐＭ～約５μＭ、約３００ｐＭ～約２μＭ、約３００ｐＭ～約１μＭ、約３００ｐＭ～約５００ｎＭ、約３００ｐＭ～約２５０ｎＭ、約３００ｐＭ～約２４０ｎＭ、約３００ｐＭ～約２３０ｎＭ、約３００ｐＭ～約２２０ｎＭ、約３００ｐＭ～約２１０ｎＭ、約３００ｐＭ～約２００ｎＭ、約３００ｐＭ～約１９０ｎＭ、約３００ｐＭ～約１８０ｎＭ、約３００ｐＭ～約１７０ｎＭ、約３００ｐＭ～約１６０ｎＭ、約３００ｐＭ～約１５０ｎＭ、約３００ｐＭ～約１４０ｎＭ、約３００ｐＭ～約１３０ｎＭ、約３００ｐＭ～約１２０ｎＭ、約３００ｐＭ～約１１０ｎＭ、約３００ｐＭ～約１００ｎＭ、約３００ｐＭ～約９５ｎＭ、約３００ｐＭ～約９０ｎＭ、約３００ｐＭ～約８５ｎＭ、約３００ｐＭ～約８０ｎＭ、約３００ｐＭ～約７５ｎＭ、約３００ｐＭ～約７０ｎＭ、約３００ｐＭ～約６５ｎＭ、約３００ｐＭ～約６０ｎＭ、約３００ｐＭ～約５５ｎＭ、約３００ｐＭ～約５０ｎＭ、約３００ｐＭ～約４５ｎＭ、約３００ｐＭ～約４０ｎＭ、約３００ｐＭ～約３５ｎＭ、約３００ｐＭ～約３０ｎＭ、約３００ｐＭ～約１５ｎＭ、約３００ｐＭ～約１０ｎＭ、約３００ｐＭ～約５ｎＭ、約３００ｐＭ～約２ｎＭ、約３００ｐＭ～約１ｎＭ、約３００ｐＭ～約９５０ｐＭ、約３００ｐＭ～約９００ｐＭ、約３００ｐＭ～約８５０ｐＭ、約３００ｐＭ～約８００ｐＭ、約３００ｐＭ～約７５０ｐＭ、約３００ｐＭ～約７００ｐＭ、約３００ｐＭ～約６５０ｐＭ、約３００ｐＭ～約６００ｐＭ、約３００ｐＭ～約５５０ｐＭ、約３００ｐＭ～約５００ｐＭ、約３００ｐＭ～約４５０ｐＭ、約３００ｐＭ～約４００ｐＭ、約３００ｐＭ～約３５０ｐＭ、約４００ｐＭ～約５μＭ、約４００ｐＭ～約２μＭ、約４００ｐＭ～約１μＭ、約４００ｐＭ～約５００ｎＭ、約４００ｐＭ～約２５０ｎＭ、約４００ｐＭ～約２４０ｎＭ、約４００ｐＭ～約２３０ｎＭ、約４００ｐＭ～約２２０ｎＭ、約４００ｐＭ～約２１０ｎＭ、約４００ｐＭ～約２００ｎＭ、約４００ｐＭ～約１９０ｎＭ、約４００ｐＭ～約１８０ｎＭ、約４００ｐＭ～約１７０ｎＭ、約４００ｐＭ～約１６０ｎＭ、約４００ｐＭ～約１５０ｎＭ、約４００ｐＭ～約１４０ｎＭ、約４００ｐＭ～約１３０ｎＭ、約４００ｐＭ～約１２０ｎＭ、約４００ｐＭ～約１１０ｎＭ、約４００ｐＭ～約１００ｎＭ、約４００ｐＭ～約９５ｎＭ、約４００ｐＭ～約９０ｎＭ、約４００ｐＭ～約８５ｎＭ、約４００ｐＭ～約８０ｎＭ、約４００ｐＭ～約７５ｎＭ、約４００ｐＭ～約７０ｎＭ、約４００ｐＭ～約６５ｎＭ、約４００ｐＭ～約６０ｎＭ、約４００ｐＭ～約５５ｎＭ、約４００ｐＭ～約５０ｎＭ、約４００ｐＭ～約４５ｎＭ、約４００ｐＭ～約４０ｎＭ、約４００ｐＭ～約３５ｎＭ、約４００ｐＭ～約３０ｎＭ、約４００ｐＭ～約２５ｎＭ、約４００ｐＭ～約２０ｎＭ、約４００ｐＭ～約１５ｎＭ、約４００ｐＭ～約１０ｎＭ、約４００ｐＭ～約５ｎＭ、約４００ｐＭ～約２ｎＭ、約４００ｐＭ～約１ｎＭ、約４００ｐＭ～約９５０ｐＭ、約４００ｐＭ～約９００ｐＭ、約４００ｐＭ～約８５０ｐＭ、約４００ｐＭ～約８００ｐＭ、約４００ｐＭ～約７５０ｐＭ、約４００ｐＭ～約７００ｐＭ、約４００ｐＭ～約６５０ｐＭ、約４００ｐＭ～約６００ｐＭ、約４００ｐＭ～約５５０ｐＭ、約４００ｐＭ～約５００ｐＭ、約５００ｐＭ～約５μＭ、約５００ｐＭ～約２μＭ、約５００ｐＭ～約１μＭ、約５００ｐＭ～約５００ｎＭ、約５００ｐＭ～約２５０ｎＭ、約５００ｐＭ～約２４０ｎＭ、約５００ｐＭ～約２３０ｎＭ、約５００ｐＭ～約２２０ｎＭ、約５００ｐＭ～約２１０ｎＭ、約５００ｐＭ～約２００ｎＭ、約５００ｐＭ～約１９０ｎＭ、約５００ｐＭ～約１８０ｎＭ、約５００ｐＭ～約１７０ｎＭ、約５００ｐＭ～約１６０ｎＭ、約５００ｐＭ～約１５０ｎＭ、約５００ｐＭ～約１４０ｎＭ、約５００ｐＭ～約１３０ｎＭ、約５００ｐＭ～約１２０ｎＭ、約５００ｐＭ～約１１０ｎＭ、約５００ｐＭ～約１００ｎＭ、約５００ｐＭ～約９５ｎＭ、約５００ｐＭ～約９０ｎＭ、約５００ｐＭ～約８５ｎＭ、約５００ｐＭ～約８０ｎＭ、約５００ｐＭ～約７５ｎＭ、約５００ｐＭ～約７０ｎＭ、約５００ｐＭ～約６５ｎＭ、約５００ｐＭ～約６０ｎＭ、約５００ｐＭ～約５５ｎＭ、約５００ｐＭ～約５０ｎＭ、約５００ｐＭ～約４５ｎＭ、約５００ｐＭ～約４０ｎＭ、約５００ｐＭ～約３５ｎＭ、約５００ｐＭ～約３０ｎＭ、約５００ｐＭ～約２５ｎＭ、約５００ｐＭ～約２０ｎＭ、約５００ｐＭ～約１５ｎＭ、約５００ｐＭ～約１０ｎＭ、約５００ｐＭ～約５ｎＭ、約５００ｐＭ～約２ｎＭ、約５００ｐＭ～約１ｎＭ、約５００ｐＭ～約９５０ｐＭ、約５００ｐＭ～約９００ｐＭ、約５００ｐＭ～約８５０ｐＭ、約５００ｐＭ～約８００ｐＭ、約５００ｐＭ～約７５０ｐＭ、約５００ｐＭ～約７００ｐＭ、約５００ｐＭ～約６５０ｐＭ、約５００ｐＭ～約６００ｐＭ、約５００ｐＭ～約５５０ｐＭ、約６００ｐＭ～約５μＭ、約６００ｐＭ～約２μＭ、約６００ｐＭ～約１μＭ、約６００ｐＭ～約５００ｎＭ、約６００ｐＭ～約２５０ｎＭ、約６００ｐＭ～約２４０ｎＭ、約６００ｐＭ～約２３０ｎＭ、約６００ｐＭ～約２２０ｎＭ、約６００ｐＭ～約２１０ｎＭ、約６００ｐＭ～約２００ｎＭ、約６００ｐＭ～約１９０ｎＭ、約６００ｐＭ～約１８０ｎＭ、約６００ｐＭ～約１７０ｎＭ、約６００ｐＭ～約１６０ｎＭ、約６００ｐＭ～約１５０ｎＭ、約６００ｐＭ～約１４０ｎＭ、約６００ｐＭ～約１３０ｎＭ、約６００ｐＭ～約１２０ｎＭ、約６００ｐＭ～約１１０ｎＭ、約６００ｐＭ～約１００ｎＭ、約６００ｐＭ～約９５ｎＭ、約６００ｐＭ～約９０ｎＭ、約６００ｐＭ～約８５ｎＭ、約６００ｐＭ～約８０ｎＭ、約６００ｐＭ～約７５ｎＭ、約６００ｐＭ～約７０ｎＭ、約６００ｐＭ～約６５ｎＭ、約６００ｐＭ～約６０ｎＭ、約６００ｐＭ～約５５ｎＭ、約６００ｐＭ～約５０ｎＭ、約６００ｐＭ～約４５ｎＭ、約６００ｐＭ～約４０ｎＭ、約６００ｐＭ～約３５ｎＭ、約６００ｐＭ～約３０ｎＭ、約６００ｐＭ～約２５ｎＭ、約６００ｐＭ～約２０ｎＭ、約６００ｐＭ～約１５ｎＭ、約６００ｐＭ～約１０ｎＭ、約６００ｐＭ～約５ｎＭ、約６００ｐＭ～約２ｎＭ、約６００ｐＭ～約１ｎＭ、約６００ｐＭ～約９５０ｐＭ、約６
００ｐＭ～約９００ｐＭ、約６００ｐＭ～約８５０ｐＭ、約６００ｐＭ～約８００ｐＭ、約６００ｐＭ～約７５０ｐＭ、約６００ｐＭ～約７００ｐＭ、約６００ｐＭ～約６５０ｐＭ、約７００ｐＭ～約５μＭ、約７００ｐＭ～約２μＭ、約７００ｐＭ～約１μＭ、約７００ｐＭ～約５００ｎＭ、約７００ｐＭ～約２５０ｎＭ、約７００ｐＭ～約２４０ｎＭ、約７００ｐＭ～約２３０ｎＭ、約７００ｐＭ～約２２０ｎＭ、約７００ｐＭ～約２１０ｎＭ、約７００ｐＭ～約２００ｎＭ、約７００ｐＭ～約１９０ｎＭ、約７００ｐＭ～約１８０ｎＭ、約７００ｐＭ～約１７０ｎＭ、約７００ｐＭ～約１６０ｎＭ、約７００ｐＭ～約１５０ｎＭ、約７００ｐＭ～約１４０ｎＭ、約７００ｐＭ～約１３０ｎＭ、約７００ｐＭ～約１２０ｎＭ、約７００ｐＭ～約１１０ｎＭ、約７００ｐＭ～約１００ｎＭ、約７００ｐＭ～約９５ｎＭ、約７００ｐＭ～約９０ｎＭ、約７００ｐＭ～約８５ｎＭ、約７００ｐＭ～約８０ｎＭ、約７００ｐＭ～約７５ｎＭ、約７００ｐＭ～約７０ｎＭ、約７００ｐＭ～約６５ｎＭ、約７００ｐＭ～約６０ｎＭ、約７００ｐＭ～約５５ｎＭ、約７００ｐＭ～約５０ｎＭ、約７００ｐＭ～約４５ｎＭ、約７００ｐＭ～約４０ｎＭ、約７００ｐＭ～約３５ｎＭ、約７００ｐＭ～約３０ｎＭ、約７００ｐＭ～約２５ｎＭ、約７００ｐＭ～約２０ｎＭ、約７００ｐＭ～約１５ｎＭ、約７００ｐＭ～約１０ｎＭ、約７００ｐＭ～約５ｎＭ、約７００ｐＭ～約２ｎＭ、約７００ｐＭ～約１ｎＭ、約７００ｐＭ～約９５０ｐＭ、約７００ｐＭ～約９００ｐＭ、約７００ｐＭ～約８５０ｐＭ、約７００ｐＭ～約８００ｐＭ、約７００ｐＭ～約７５０ｐＭ、約８００ｐＭ～約５μＭ、約８００ｐＭ～約２μＭ、約８００ｐＭ～約１μＭ、約８００ｐＭ～約５００ｎＭ、約８００ｐＭ～約２５０ｎＭ、約８００ｐＭ～約２４０ｎＭ、約８００ｐＭ～約２３０ｎＭ、約８００ｐＭ～約２２０ｎＭ、約８００ｐＭ～約２１０ｎＭ、約８００ｐＭ～約２００ｎＭ、約８００ｐＭ～約１９０ｎＭ、約８００ｐＭ～約１８０ｎＭ、約８００ｐＭ～約１７０ｎＭ、約８００ｐＭ～約１６０ｎＭ、約８００ｐＭ～約１５０ｎＭ、約８００ｐＭ～約１４０ｎＭ、約８００ｐＭ～約１３０ｎＭ、約８００ｐＭ～約１２０ｎＭ、約８００ｐＭ～約１１０ｎＭ、約８００ｐＭ～約１００ｎＭ、約８００ｐＭ～約９５ｎＭ、約８００ｐＭ～約９０ｎＭ、約８００ｐＭ～約８５ｎＭ、約８００ｐＭ～約８０ｎＭ、約８００ｐＭ～約７５ｎＭ、約８００ｐＭ～約７０ｎＭ、約８００ｐＭ～約６５ｎＭ、約８００ｐＭ～約６０ｎＭ、約８００ｐＭ～約５５ｎＭ、約８００ｐＭ～約５０ｎＭ、約８００ｐＭ～約４５ｎＭ、約８００ｐＭ～約４０ｎＭ、約８００ｐＭ～約３５ｎＭ、約８００ｐＭ～約３０ｎＭ、約８００ｐＭ～約２５ｎＭ、約８００ｐＭ～約２０ｎＭ、約８００ｐＭ～約１５ｎＭ、約８００ｐＭ～約１０ｎＭ、約８００ｐＭ～約５ｎＭ、約８００ｐＭ～約２ｎＭ、約８００ｐＭ～約１ｎＭ、約８００ｐＭ～約９５０ｐＭ、約８００ｐＭ～約９００ｐＭ、約８００ｐＭ～約８５０ｐＭ、約９００ｐＭ～約５μＭ、約９００ｐＭ～約２μＭ、約９００ｐＭ～約１μＭ、約９００ｐＭ～約５００ｎＭ、約９００ｐＭ～約２５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約２４０ｎＭ、約９００ｐＭ～約２３０ｎＭ、約９００ｐＭ～約２２０ｎＭ、約９００ｐＭ～約２１０ｎＭ、約９００ｐＭ～約２００ｎＭ、約９００ｐＭ～約１９０ｎＭ、約９００ｐＭ～約１８０ｎＭ、約９００ｐＭ～約１７０ｎＭ、約９００ｐＭ～約１６０ｎＭ、約９００ｐＭ～約１５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約１４０ｎＭ、約９００ｐＭ～約１３０ｎＭ、約９００ｐＭ～約１２０ｎＭ、約９００ｐＭ～約１１０ｎＭ、約９００ｐＭ～約１００ｎＭ、約９００ｐＭ～約９５ｎＭ、約９００ｐＭ～約９０ｎＭ、約９００ｐＭ～約８５ｎＭ、約９００ｐＭ～約８０ｎＭ、約９００ｐＭ～約７５ｎＭ、約９００ｐＭ～約７０ｎＭ、約９００ｐＭ～約６５ｎＭ、約９００ｐＭ～約６０ｎＭ、約９００ｐＭ～約５５ｎＭ、約９００ｐＭ～約５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約４５ｎＭ、約９００ｐＭ～約４０ｎＭ、約９００ｐＭ～約３５ｎＭ、約９００ｐＭ～約３０ｎＭ、約９００ｐＭ～約２５ｎＭ、約９００ｐＭ～約２０ｎＭ、約９００ｐＭ～約１５ｎＭ、約９００ｐＭ～約１０ｎＭ、約９００ｐＭ～約５ｎＭ、約９００ｐＭ～約２ｎＭ、約９００ｐＭ～約１ｎＭ、約９００ｐＭ～約９５０ｐＭ、約１ｎＭ～約５μＭ、約１ｎＭ～約２μＭ、約１ｎＭ～約１μＭ、約１ｎＭ～約５００ｎＭ、約１ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１ｎＭ～約２００ｎＭ、約１ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１ｎＭ～約１７０ｎＭ、約１ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１ｎＭ～約１４０ｎＭ、約１ｎＭ～約１３０ｎＭ、約１ｎＭ～約１２０ｎＭ、約１ｎＭ～約１１０ｎＭ、約１ｎＭ～約１００ｎＭ、約１ｎＭ～約９５ｎＭ、約１ｎＭ～約９０ｎＭ、約１ｎＭ～約８５ｎＭ、約１ｎＭ～約８０ｎＭ、約１ｎＭ～約７５ｎＭ、約１ｎＭ～約７０ｎＭ、約１ｎＭ～約６５ｎＭ、約１ｎＭ～約６０ｎＭ、約１ｎＭ～約５５ｎＭ、約１ｎＭ～約５０ｎＭ、約１ｎＭ～約４５ｎＭ、約１ｎＭ～約４０ｎＭ、約１ｎＭ～約３５ｎＭ、約１ｎＭ～約３０ｎＭ、約１ｎＭ～約２５ｎＭ、約１ｎＭ～約２０ｎＭ、約１ｎＭ～約１５ｎＭ、約１ｎＭ～約１０ｎＭ、約１ｎＭ～約５ｎＭ、約２ｎＭ～約５μＭ、約２ｎＭ～約２μＭ、約２ｎＭ～約１μＭ、約２ｎＭ～約５００ｎＭ、約２ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２ｎＭ～約２４０ｎＭ、約２ｎＭ～約２３０ｎＭ、約２ｎＭ～約２２０ｎＭ、約２ｎＭ～約２１０ｎＭ、約２ｎＭ～約２００ｎＭ、約２ｎＭ～約１９０ｎＭ、約２ｎＭ～約１８０ｎＭ、約２ｎＭ～約１７０ｎＭ、約２ｎＭ～約１６０ｎＭ、約２ｎＭ～約１５０ｎＭ、約２ｎＭ～約１４０ｎＭ、約２ｎＭ～約１３０ｎＭ、約２ｎＭ～約１２０ｎＭ、約２ｎＭ～約１１０ｎＭ、約２ｎＭ～約１００ｎＭ、約２ｎＭ～約９５ｎＭ、約２ｎＭ～約９０ｎＭ、約２ｎＭ～約８５ｎＭ、約２ｎＭ～約８０ｎＭ、約２ｎＭ～約７５ｎＭ、約２ｎＭ～約７０ｎＭ、約２ｎＭ～約６５ｎＭ、約２ｎＭ～約６０ｎＭ、約２ｎＭ～約５５ｎＭ、約２ｎＭ～約５０ｎＭ、約２ｎＭ～約４５ｎＭ、約２ｎＭ～約４０ｎＭ、約２ｎＭ～約３５ｎＭ、約２ｎＭ～約３０ｎＭ、約２ｎＭ～約２５ｎＭ、約２ｎＭ～約２０ｎＭ、約２ｎＭ～約１５ｎＭ、約２ｎＭ～約１０ｎＭ、約２ｎＭ～約５ｎＭ、約４ｎＭ～約５μＭ、約４ｎＭ～約２μＭ、約４ｎＭ～約１μＭ、約４ｎＭ～約５００ｎＭ、約４ｎＭ～約２５０ｎＭ、約４ｎＭ～約２４０ｎＭ、約４ｎＭ～約２３０ｎＭ、約４ｎＭ～約２２０ｎＭ、約４ｎＭ～約２１０ｎＭ、約４ｎＭ～約２００ｎＭ、約４ｎＭ～約１９０ｎＭ、約４ｎＭ～約１８０ｎＭ、約４ｎＭ～約１７０ｎＭ、約４ｎＭ～約１６０ｎＭ、約４ｎＭ～約１５０ｎＭ、約４ｎＭ～約１４０ｎＭ、約４ｎＭ～約１３０ｎＭ、約４ｎＭ～約１２０ｎＭ、約４ｎＭ～約１１０ｎＭ、約４ｎＭ～約１００ｎＭ、約４ｎＭ～約９５ｎＭ、約４ｎＭ～約９０ｎＭ、約４ｎＭ～約８５ｎＭ、約４ｎＭ～約８０ｎＭ、約４ｎＭ～約７５ｎＭ、約４ｎＭ～約７０ｎＭ、約４ｎＭ～約６５ｎＭ、約４ｎＭ～約６０ｎＭ、約４ｎＭ～約５５ｎＭ、約４ｎＭ～約５０ｎＭ、約４ｎＭ～約４５ｎＭ、約４ｎＭ～約４０ｎＭ、約４ｎＭ～約３５ｎＭ、約４ｎＭ～約３０ｎＭ、約４ｎＭ～約２５ｎＭ、約４ｎＭ～約２０ｎＭ、約４ｎＭ～約１５ｎＭ、約４ｎＭ～約１０ｎＭ、約４ｎＭ～約５ｎＭ、約５ｎＭ～約５μＭ、約５ｎＭ～約２μＭ、約５ｎＭ～約１μＭ、約５ｎＭ～約５００ｎＭ、約５ｎＭ～約２５０ｎＭ、約５ｎＭ～約２４０ｎＭ、約５ｎＭ～約２３０ｎＭ、約５ｎＭ～約２２０ｎＭ、約５ｎＭ～約２１０ｎＭ、約５ｎＭ～約２００ｎＭ、約５ｎＭ～約１９０ｎＭ、約５ｎＭ～約１８０ｎＭ、約５ｎＭ～約１７０ｎＭ、約５ｎＭ～約１６０ｎＭ、約５ｎＭ～約１５０ｎＭ、約５ｎＭ～約１４０ｎＭ、約５ｎＭ～約１３０ｎＭ、約５ｎＭ～約１２０ｎＭ、約５ｎＭ～約１１０ｎＭ、約５ｎＭ～約１００ｎＭ、約５ｎＭ～約９５ｎＭ、約５ｎＭ～約９０ｎＭ、約５ｎＭ～約８５ｎＭ、約５ｎＭ～約８０ｎＭ、約５ｎＭ～約７５ｎＭ、約５ｎＭ～約７０ｎＭ、約５ｎＭ～約６５ｎＭ、約５ｎＭ～約６０ｎＭ、約５ｎＭ～約５５ｎＭ、約５ｎＭ～約５０ｎＭ、約５ｎＭ～約４５ｎＭ、約５ｎＭ～約４０ｎＭ、約５ｎＭ～約３５ｎＭ、約５ｎＭ～約３０ｎＭ、約５ｎＭ～約２５ｎＭ、約５ｎＭ～約２０ｎＭ、約５ｎＭ～約１５ｎＭ、約５ｎＭ～約１０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５μＭ、約１０ｎＭ～約２μＭ、約１０ｎＭ～約１μＭ、約１０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１１０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１００ｎＭ、約１０ｎＭ～約９５ｎＭ、約１０ｎＭ～約９０ｎＭ、約１０ｎＭ～約８５ｎＭ、約１０ｎＭ～約８０ｎＭ、約１０ｎＭ～約７５ｎＭ、約１０ｎＭ～約７０ｎＭ、約１０ｎＭ～約６５ｎＭ、約１０ｎＭ～約６０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５５ｎＭ、約１０ｎＭ～約５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約４５ｎＭ、約１０ｎＭ～約４０ｎＭ、約１０ｎＭ～約３５ｎＭ、約１０ｎＭ～約３０ｎＭ、約１０ｎＭ～約２５ｎＭ、約１０ｎＭ～約２０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１５ｎＭ、約１５ｎＭ～約５μＭ、約１５ｎＭ～約２μＭ、約１５ｎＭ～約１μＭ、約１５ｎＭ～約５００ｎＭ、約１５ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１５ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１５ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１５ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１５ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１５ｎＭ～約２００ｎＭ、約１５ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１５ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１５ｎＭ～約１７０ｎＭ、約１５ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１５ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１５ｎＭ～約１４０ｎＭ、約１５ｎＭ～約１３０ｎＭ、約１５ｎＭ～約１２０ｎＭ、約１５ｎＭ～約１１０ｎＭ、約１５ｎＭ～約１００ｎＭ、約１５ｎＭ～約９５ｎＭ、約１５ｎＭ～約９０ｎＭ、約１５ｎＭ～約８５ｎＭ、約１５ｎＭ～約８０ｎＭ、約１５ｎＭ～約７５ｎＭ、約１５ｎＭ～約７０ｎＭ、約１５ｎＭ～約６５ｎＭ、約１５ｎＭ～約６０ｎＭ、約１５ｎＭ～約５５ｎＭ、約１５ｎＭ～約５０ｎＭ、約１５ｎＭ～約４５ｎＭ、約１５ｎＭ～約４０ｎＭ、約１５ｎＭ～約３５ｎＭ、約１５ｎＭ～約３０ｎＭ、約１５ｎＭ～約２５ｎＭ、約１５ｎＭ～約２０ｎＭ、約２０ｎＭ～約５μＭ、約２０ｎＭ～約２μＭ、約２０ｎＭ～約１μＭ、約２０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約２０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約２０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約２０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約２０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約２０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約２０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約２０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約２０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約２０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約２０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約２０ｎＭ～約１１０ｎＭ、約２０ｎＭ～約１００ｎＭ、約２０ｎＭ～約９５ｎＭ、約２０ｎＭ～約９０ｎＭ、約２０ｎＭ～約８５ｎＭ、約２０ｎＭ～約８０ｎＭ、約２０ｎＭ～約７５ｎＭ、約２０ｎＭ～約７０ｎＭ、約２０ｎＭ～約６５ｎＭ、約２０ｎＭ～約６０ｎＭ、約２０ｎＭ～約５５ｎＭ、約２０ｎＭ～約５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約４５ｎＭ、約２０ｎＭ～約４０ｎＭ、約２０ｎＭ～約３５ｎＭ、約２０ｎＭ～約３０ｎＭ、約２０ｎＭ～約２５ｎＭ、約２５ｎＭ～約５μＭ、約２５ｎＭ～約２μＭ、約２５ｎＭ～約１μＭ、約２５ｎＭ～約５００ｎＭ、約２５ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５ｎＭ～約２４０ｎＭ、約２５ｎＭ～約２３０ｎＭ、約２５ｎＭ～約２２０ｎＭ、約２５ｎＭ～約２１０ｎＭ、約２５ｎＭ～約２００ｎＭ、約２５ｎＭ～約１９０ｎＭ、約２５ｎＭ～約１８０ｎＭ、約２５ｎＭ～約１７０ｎＭ、約２５ｎＭ～約１６０ｎＭ、約２５ｎＭ～約１５
０ｎＭ、約２５ｎＭ～約１４０ｎＭ、約２５ｎＭ～約１３０ｎＭ、約２５ｎＭ～約１２０ｎＭ、約２５ｎＭ～約１１０ｎＭ、約２５ｎＭ～約１００ｎＭ、約２５ｎＭ～約９５ｎＭ、約２５ｎＭ～約９０ｎＭ、約２５ｎＭ～約８５ｎＭ、約２５ｎＭ～約８０ｎＭ、約２５ｎＭ～約７５ｎＭ、約２５ｎＭ～約７０ｎＭ、約２５ｎＭ～約６５ｎＭ、約２５ｎＭ～約６０ｎＭ、約２５ｎＭ～約５５ｎＭ、約２５ｎＭ～約５０ｎＭ、約２５ｎＭ～約４５ｎＭ、約２５ｎＭ～約４０ｎＭ、約２５ｎＭ～約３５ｎＭ、約２５ｎＭ～約３０ｎＭ、約３０ｎＭ～約５μＭ、約３０ｎＭ～約２μＭ、約３０ｎＭ～約１μＭ、約３０ｎＭ～約５００ｎＭ、約３０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約３０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約３０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約３０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約３０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約３０ｎＭ～約２００ｎＭ、約３０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約３０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約３０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約３０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約３０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約３０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約３０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約３０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約３０ｎＭ～約１１０ｎＭ、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ、約３０ｎＭ～約９５ｎＭ、約３０ｎＭ～約９０ｎＭ、約３０ｎＭ～約８５ｎＭ、約３０ｎＭ～約８０ｎＭ、約３０ｎＭ～約７５ｎＭ、約３０ｎＭ～約７０ｎＭ、約３０ｎＭ～約６５ｎＭ、約３０ｎＭ～約６０ｎＭ、約３０ｎＭ～約５５ｎＭ、約３０ｎＭ～約５０ｎＭ、約３０ｎＭ～約４５ｎＭ、約３０ｎＭ～約４０ｎＭ、約３０ｎＭ～約３５ｎＭ、約４０ｎＭ～約５μＭ、約４０ｎＭ～約２μＭ、約４０ｎＭ～約１μＭ、約４０ｎＭ～約５００ｎＭ、約４０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約４０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約４０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約４０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約４０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約４０ｎＭ～約２００ｎＭ、約４０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約４０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約４０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約４０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約４０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約４０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約４０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約４０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約４０ｎＭ～約１１０ｎＭ、約４０ｎＭ～約１００ｎＭ、約４０ｎＭ～約９５ｎＭ、約４０ｎＭ～約９０ｎＭ、約４０ｎＭ～約８５ｎＭ、約４０ｎＭ～約８０ｎＭ、約４０ｎＭ～約７５ｎＭ、約４０ｎＭ～約７０ｎＭ、約４０ｎＭ～約６５ｎＭ、約４０ｎＭ～約６０ｎＭ、約４０ｎＭ～約５５ｎＭ、約４０ｎＭ～約５０ｎＭ、約４０ｎＭ～約４５ｎＭ、約５０ｎＭ～約５μＭ、約５０ｎＭ～約２μＭ、約５０ｎＭ～約１μＭ、約５０ｎＭ～約５００ｎＭ、約５０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約５０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約５０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約５０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約５０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１１０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１００ｎＭ、約５０ｎＭ～約９５ｎＭ、約５０ｎＭ～約９０ｎＭ、約５０ｎＭ～約８５ｎＭ、約５０ｎＭ～約８０ｎＭ、約５０ｎＭ～約７５ｎＭ、約５０ｎＭ～約７０ｎＭ、約５０ｎＭ～約６５ｎＭ、約５０ｎＭ～約６０ｎＭ、約５０ｎＭ～約５５ｎＭ、約６０ｎＭ～約５μＭ、約６０ｎＭ～約２μＭ、約６０ｎＭ～約１μＭ、約６０ｎＭ～約５００ｎＭ、約６０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約６０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約６０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約６０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約６０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約６０ｎＭ～約２００ｎＭ、約６０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約６０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約６０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約６０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約６０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約６０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約６０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約６０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約６０ｎＭ～約１１０ｎＭ、約６０ｎＭ～約１００ｎＭ、約６０ｎＭ～約９５ｎＭ、約６０ｎＭ～約９０ｎＭ、約６０ｎＭ～約８５ｎＭ、約６０ｎＭ～約８０ｎＭ、約６０ｎＭ～約７５ｎＭ、約６０ｎＭ～約７０ｎＭ、約６０ｎＭ～約６５ｎＭ、約７０ｎＭ～約５μＭ、約７０ｎＭ～約２μＭ、約７０ｎＭ～約１μＭ、約７０ｎＭ～約５００ｎＭ、約７０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約７０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約７０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約７０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約７０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約７０ｎＭ～約２００ｎＭ、約７０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約７０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約７０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約７０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約７０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約７０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約７０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約７０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約７０ｎＭ～約１１０ｎＭ、約７０ｎＭ～約１００ｎＭ、約７０ｎＭ～約９５ｎＭ、約７０ｎＭ～約９０ｎＭ、約７０ｎＭ～約８５ｎＭ、約７０ｎＭ～約８０ｎＭ、約７０ｎＭ～約７５ｎＭ、約８０ｎＭ～約５μＭ、約８０ｎＭ～約２μＭ、約８０ｎＭ～約１μＭ、約８０ｎＭ～約５００ｎＭ、約８０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約８０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約８０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約８０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約８０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約８０ｎＭ～約２００ｎＭ、約８０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約８０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約８０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約８０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約８０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約８０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約８０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約８０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約８０ｎＭ～約１１０ｎＭ、約８０ｎＭ～約１００ｎＭ、約８０ｎＭ～約９５ｎＭ、約８０ｎＭ～約９０ｎＭ、約８０ｎＭ～約８５ｎＭ、約９０ｎＭ～約５μＭ、約９０ｎＭ～約２μＭ、約９０ ｍＭ～約１μＭ、約９０ｎＭ～約５００ｎＭ、約９０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約９０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約９０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約９０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約９０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約９０ｎＭ～約２００ｎＭ、約９０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約９０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約９０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約９０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約９０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約９０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約９０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約９０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約９０ｎＭ～約１１０ｎＭ、約９０ｎＭ～約１００ｎＭ、約９０ｎＭ～約９５ｎＭ、約１００ｎＭ～約５μＭ、約１００ｎＭ～約２μＭ、約１００ｎＭ～約１μＭ、約１００ｎＭ～約５００ｎＭ、約１００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１００ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１００ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１００ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１００ｎＭ～約２００ｎＭ、約１００ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１００ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１００ｎＭ～約１７０ｎＭ、約１００ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１００ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約１４０ｎＭ、約１００ｎＭ～約１３０ｎＭ、約１００ｎＭ～約１２０ｎＭ、約１００ｎＭ～約１１０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約５μＭ、約１１０ｎＭ～約２μＭ、約１１０ｎＭ～約１μＭ、約１１０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１１０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約５μＭ、約１２０ｎＭ～約２μＭ、約１２０ｎＭ～約１μＭ、約１２０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１２０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１２０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約５μＭ、約１３０ｎＭ～約２μＭ、約１３０ｎＭ～約１μＭ、約１３０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１３０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１３０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約５μＭ、約１４０ｎＭ～約２μＭ、約１４０ｎＭ～約１μＭ、約１４０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１４０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１４０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約５μＭ、約１５０ｎＭ～約２μＭ、約１５０ｎＭ～約１μＭ、約１５０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１６０ｎＭ～約５μＭ、約１６０ｎＭ～約２μＭ、約１６０ｎＭ～約１μＭ、約１６０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１６０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１６０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１６０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１６０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１６０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１６０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１６０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１６０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１６０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約５μＭ、約１７０ｎＭ～約２μＭ、約１７０ｎＭ～約１μＭ、約１７０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１７０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１７０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１８０ｎＭ～約５μＭ、約１８０ｎＭ～約２μＭ、約１８０ｎＭ～約１μＭ、約１８０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１８０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１８０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１８０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１８０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１８０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１８０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１８０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１９０ｎＭ～約５μＭ、約１９０ｎＭ～約２μＭ、約１９０ｎＭ～約１μＭ、約１９０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１９０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１９０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１９０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１９０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１９０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１９０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約５μＭ、約２００ｎＭ～約２μＭ、約２００ｎＭ～約１μＭ、約２００ｎＭ～約５００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２００ｎＭ～約２４０ｎＭ、約２００ｎＭ～約２３０ｎＭ、約２００ｎＭ～約２２０ｎＭ、約２００ｎＭ～約２１０ｎＭ、約２１０ｎＭ～約５μＭ、約２１０ｎＭ～約２μＭ、約２１０ｎＭ～約１μＭ、約２１０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２１０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２１０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約２１０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約２１０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約２２０ｎＭ～約５μＭ、約２２０ｎＭ～約２μＭ、約２２０ｎＭ～約１μＭ、約２２０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２２０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２２０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約２２０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約２３０ｎＭ～約５μＭ、約２３０ｎＭ～約２μＭ、約２３０ｎＭ～約１μＭ、約２３０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２３０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２３０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約２４０ｎＭ～約５μＭ、約２４０ｎＭ～約２μＭ、約２４０ｎＭ～約１μＭ、約２４０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２４０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約５μＭ、約２５０ｎＭ～約２μＭ、約２５０ｎＭ～約１μＭ、約２５０ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約５μＭ、約５００ｎＭ～約２μＭ、約５００ｎＭ～約１μＭ、約
１μＭ～約５μＭ、約１μＭ～約２μＭ、または約２μＭ～約５μＭ）である。
本明細書に記載のいずれかのＡＢＰＣのいくつかの実施形態では、約４．０から約６．５のｐＨ（例えば、本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲）での第１の抗原結合ドメイン（および場合により第２の抗原結合ドメイン（存在する場合））のＫＤは、１ｎＭを超えることができる（例えば、約１ｎＭ～約１ｍＭ、約１ｎＭ～約９００μＭ、約１ｎＭ～約８００μＭ、約１ｎＭ～約７００μＭ、約１ｎＭ～約６００μＭ、約１ｎＭ～約５００μＭ、約１ｎＭ～約４００μＭ、約１ｎＭ～約３００μＭ、約１ｎＭ～約２００μＭ、約１ｎＭ～約１００μＭ、約１ｎＭ～約９０μＭ、約１ｎＭ～約８０μＭ、約１ｎＭ～約７０μＭ、約１ｎＭ～約６０μＭ、約１ｎＭ～約５０μＭ、約１ｎＭ～約４０μＭ、約１ｎＭ～約３０μＭ、約１ｎＭ～約２０μＭ、約１ｎＭ～約１０μＭ、約１ｎＭ～約５μＭ、約１ｎＭ～約４μＭ、約１ｎＭ～約２μＭ、約１ｎＭ～約１μＭ、約１ｎＭ～約９００ｎＭ、約１ｎＭ～約８００ｎＭ、約１ｎＭ～約７００ｎＭ、約１ｎＭ～約６００ｎＭ、約１ｎＭ～約５００ｎＭ、約１ｎＭ～約４００ｎＭ、約１ｎＭ～約３００ｎＭ、約１ｎＭ～約２００ｎＭ、約１ｎＭ～約１００ｎＭ、約１ｎＭ～約９０ｎＭ、約１ｎＭ～約８０ｎＭ、約１ｎＭ～約７０ｎＭ、約１ｎＭ～約６０ｎＭ、約１ｎＭ～約５０ｎＭ、約１ｎＭ～約４０ｎＭ、約１ｎＭ～約３０ｎＭ、約２ｎＭ～約１ｍＭ、約２ｎＭ～約９００μＭ、約２ｎＭ～約８００μＭ、約２ｎＭ～約７００μＭ、約２ｎＭ～約６００μＭ、約２ｎＭ～約５００μＭ、約２ｎＭ～約４００μＭ、約２ｎＭ～約３００μＭ、約２ｎＭ～約２００μＭ、約２ｎＭ～約１００μＭ、約２ｎＭ～約９０μＭ、約２ｎＭ～約８０μＭ、約２ｎＭ～約７０μＭ、約２ｎＭ～約６０μＭ、約２ｎＭ～約５０μＭ、約２ｎＭ～約４０μＭ、約２ｎＭ～約３０μＭ、約２ｎＭ～約２０μＭ、約２ｎＭ～約１０μＭ、約２ｎＭ～約５μＭ、約２ｎＭ～約４μＭ、約２ｎＭ～約２μＭ、約２ｎＭ～約１μＭ、約２ｎＭ～約９００ｎＭ、約２ｎＭ～約８００ｎＭ、約２ｎＭ～約７００ｎＭ、約２ｎＭ～約６００ｎＭ、約２ｎＭ～約５００ｎＭ、約２ｎＭ～約４００ｎＭ、約２ｎＭ～約３００ｎＭ、約２ｎＭ～約２００ｎＭ、約２ｎＭ～約１００ｎＭ、約２ｎＭ～約９０ｎＭ、約２ｎＭ～約８０ｎＭ、約２ｎＭ～約７０ｎＭ、約２ｎＭ～約６０ｎＭ、約２ｎＭ～約５０ｎＭ、約２ｎＭ～約４０ｎＭ、約２ｎＭ～約３０ｎＭ、約５ｎＭ～約１ｍＭ、約５ｎＭ～約９００μＭ、約５ｎＭ～約８００μＭ、約５ｎＭ～約７００μＭ、約５ｎＭ～約６００μＭ、約５ｎＭ～約５００μＭ、約５ｎＭ～約４００μＭ、約５ｎＭ～約３００μＭ、約５ｎＭ～約２００μＭ、約５ｎＭ～約１００μＭ、約５ｎＭ～約９０μＭ、約５ｎＭ～約８０μＭ、約５ｎＭ～約７０μＭ、約５ｎＭ～約６０μＭ、約５ｎＭ～約５０μＭ、約５ｎＭ～約４０μＭ、約５ｎＭ～約３０μＭ、約５ｎＭ～約２０μＭ、約５ｎＭ～約１０μＭ、約５ｎＭ～約５μＭ、約５ｎＭ～約４μＭ、約５ｎＭ～約２μＭ、約５ｎＭ～約１μＭ、約５ｎＭ～約９００ｎＭ、約５ｎＭ～約８００ｎＭ、約５ｎＭ～約７００ｎＭ、約５ｎＭ～約６００ｎＭ、約５ｎＭ～約５００ｎＭ、約５ｎＭ～約４００ｎＭ、約５ｎＭ～約３００ｎＭ、約５ｎＭ～約２００ｎＭ、約５ｎＭ～約１００ｎＭ、約５ｎＭ～約９０ｎＭ、約５ｎＭ～約８０ｎＭ、約５ｎＭ～約７０ｎＭ、約５ｎＭ～約６０ｎＭ、約５ｎＭ～約５０ｎＭ、約５ｎＭ～約４０ｎＭ、約５ｎＭ～約３０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１ｍＭ、約１０ｎＭ～約９００μＭ、約１０ｎＭ～約８００μＭ、約１０ｎＭ～約７００μＭ、約１０ｎＭ～約６００μＭ、約１０ｎＭ～約５００μＭ、約１０ｎＭ～約４００μＭ、約１０ｎＭ～約３００μＭ、約１０ｎＭ～約２００μＭ、約１０ｎＭ～約１００μＭ、約１０ｎＭ～約９０μＭ、約１０ｎＭ～約８０μＭ、約１０ｎＭ～約７０μＭ、約１０ｎＭ～約６０μＭ、約１０ｎＭ～約５０μＭ、約１０ｎＭ～約４０μＭ、約１０ｎＭ～約３０μＭ、約１０ｎＭ～約２０μＭ、約１０ｎＭ～約１０μＭ、約１０ｎＭ～約５μＭ、約１０ｎＭ～約４μＭ、約１０ｎＭ～約２μＭ、約１０ｎＭ～約１μＭ、約１０ｎＭ～約９００ｎＭ、約１０ｎＭ～約８００ｎＭ、約１０ｎＭ～約７００ｎＭ、約１０ｎＭ～約６００ｎＭ、約１０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１０ｎＭ～約４００ｎＭ、約１０ｎＭ～約３００ｎＭ、約１０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１０ｎＭ～約１００ｎＭ、約１０ｎＭ～約９０ｎＭ、約１０ｎＭ～約８０ｎＭ、約１０ｎＭ～約７０ｎＭ、約１０ｎＭ～約６０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約４０ｎＭ、約１０ｎＭ～約３０ｎＭ、約２０ｎＭ～約１ｍＭ、約２０ｎＭ～約９００μＭ、約２０ｎＭ～約８００μＭ、約２０ｎＭ～約７００μＭ、約２０ｎＭ～約６００μＭ、約２０ｎＭ～約５００μＭ、約２０ｎＭ～約４００μＭ、約２０ｎＭ～約３００μＭ、約２０ｎＭ～約２００μＭ、約２０ｎＭ～約１００μＭ、約２０ｎＭ～約９０μＭ、約２０ｎＭ～約８０μＭ、約２０ｎＭ～約７０μＭ、約２０ｎＭ～約６０μＭ、約２０ｎＭ～約５０μＭ、約２０ｎＭ～約４０μＭ、約２０ｎＭ～約３０μＭ、約２０ｎＭ～約２０μＭ、約２０ｎＭ～約１０μＭ、約２０ｎＭ～約５μＭ、約２０ｎＭ～約４μＭ、約２０ｎＭ～約２μＭ、約２０ｎＭ～約１μＭ、約２０ｎＭ～約９００ｎＭ、約２０ｎＭ～約８００ｎＭ、約２０ｎＭ～約７００ｎＭ、約２０ｎＭ～約６００ｎＭ、約２０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２０ｎＭ～約４００ｎＭ、約２０ｎＭ～約３００ｎＭ、約２０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２０ｎＭ～約１００ｎＭ、約２０ｎＭ～約９０ｎＭ、約２０ｎＭ～約８０ｎＭ、約２０ｎＭ～約７０ｎＭ、約２０ｎＭ～約６０ｎＭ、約２０ｎＭ～約５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約４０ｎＭ、約２０ｎＭ～約３０ｎＭ、約１μＭ～約１ｍＭ、約１μＭ～約９００μＭ、約１μＭ～約８００μＭ、約１μＭ～約７００μＭ、約１μＭ～約６００μＭ、約１μＭ～約５００μＭ、約１μＭ～約４００μＭ、約１μＭ～約３００μＭ、約１μＭ～約２００μＭ、約１μＭ～約１００μＭ、約１μＭ～約９０μＭ、約１μＭ～約８０μＭ、約１μＭ～約７０μＭ、約１μＭ～約６０μＭ、約１μＭ～約５０μＭ、約１μＭ～約４０μＭ、約１μＭ～約３０μＭ、約１μＭ～約２０μＭ、約１μＭ～約１０μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約１μＭ～約４μＭ、約１μＭ～約３μＭ、約１μＭ～約２μＭ、約２μＭ～約１ｍＭ、約２μＭ～約９００μＭ、約２μＭ～約８００μＭ、約２μＭ～約７００μＭ、約２μＭ～約６００μＭ、約２μＭ～約５００μＭ、約２μＭ～約４００μＭ、約２μＭ～約３００μＭ、約２μＭ～約２００μＭ、約２μＭ～約１００μＭ、約２μＭ～約９０μＭ、約２μＭ～約８０μＭ、約２μＭ～約７０μＭ、約２μＭ～約６０μＭ、約２μＭ～約５０μＭ、約２μＭ～約４０μＭ、約２μＭ～約３０μＭ、約２μＭ～約２０μＭ、約２μＭ～約１０μＭ、約２μＭ～約５μＭ、約２μＭ～約４μＭ、約２μＭ～約３μＭ、約５μＭ～約１ｍＭ、約５μＭ～約９００μＭ、約５μＭ～約８００μＭ、約５μＭ～約７００μＭ、約５μＭ～約６００μＭ、約５μＭ～約５００μＭ、約５μＭ～約４００μＭ、約５μＭ～約３００μＭ、約５μＭ～約２００μＭ、約５μＭ～約１００μＭ、約５μＭ～約９０μＭ、約５μＭ～約８０μＭ、約５μＭ～約７０μＭ、約５μＭ～約６０μＭ、約５μＭ～約５０μＭ、約５μＭ～約４０μＭ、約５μＭ～約３０μＭ、約５μＭ～約２０μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１ｍＭ、約１０μＭ～約９００μＭ、約１０μＭ～約８００μＭ、約１０μＭ～約７００μＭ、約１０μＭ～約６００μＭ、約１０μＭ～約５００μＭ、約１０μＭ～約４００μＭ、約１０μＭ～約３００μＭ、約１０μＭ～約２００μＭ、約１０μＭ～約１００μＭ、約１０μＭ～約９０μＭ、約１０μＭ～約８０μＭ、約１０μＭ～約７０μＭ、約１０μＭ～約６０μＭ、約１０μＭ～約５０μＭ、約１０μＭ～約４０μＭ、約１０μＭ～約３０μＭ、約１０μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約１ｍＭ、約２０μＭ～約９００μＭ、約２０μＭ～約８００μＭ、約２０μＭ～約７００μＭ、約２０μＭ～約６００μＭ、約２０μＭ～約５００μＭ、約２０μＭ～約４００μＭ、約２０μＭ～約３００μＭ、約２０μＭ～約２００μＭ、約２０μＭ～約１００μＭ、約２０μＭ～約９０μＭ、約２０μＭ～約８０μＭ、約２０μＭ～約７０μＭ、約２０μＭ～約６０μＭ、約２０μＭ～約５０μＭ、約２０μＭ～約４０μＭ、約２０μＭ～約３０μＭ、約３０μＭ～約１ｍＭ、約３０μＭ～約９００μＭ、約３０μＭ～約８００μＭ、約３０μＭ～約７００μＭ、約３０μＭ～約６００μＭ、約３０μＭ～約５００μＭ、約３０μＭ～約４００μＭ、約３０μＭ～約３００μＭ、約３０μＭ～約２００μＭ、約３０μＭ～約１００μＭ、約３０μＭ～約９０μＭ、約３０μＭ～約８０μＭ、約３０μＭ～約７０μＭ、約３０μＭ～約６０μＭ、約３０μＭ～約５０μＭ、約３０μＭ～約４０μＭ、約４０μＭ～約１ｍＭ、約４０μＭ～約９００μＭ、約４０μＭ～約８００μＭ、約４０μＭ～約７００μＭ、約４０μＭ～約６００μＭ、約４０μＭ～約５００μＭ、約４０μＭ～約４００μＭ、約４０μＭ～約３００μＭ、約４０μＭ～約２００μＭ、約４０μＭ～約１００μＭ、約４０μＭ～約９０μＭ、約４０μＭ～約８０μＭ、約４０μＭ～約７０μＭ、約４０μＭ～約６０μＭ、約４０μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約１ｍＭ、約５０μＭ～約９００μＭ、約５０μＭ～約８００μＭ、約５０μＭ～約７００μＭ、約５０μＭ～約６００μＭ、約５０μＭ～約５００μＭ、約５０μＭ～約４００μＭ、約５０μＭ～約３００μＭ、約５０μＭ～約２００μＭ、約５０μＭ～約１００μＭ、約５０μＭ～約９０μＭ、約５０μＭ～約８０μＭ、約５０μＭ～約７０μＭ、約５０μＭ～約６０μＭ、約６０μＭ～約１ｍＭ、約６０μＭ～約９００μＭ、約６０μＭ～約８００μＭ、約６０μＭ～約７００μＭ、約６０μＭ～約６００μＭ、約６０μＭ～約５００μＭ、約６０μＭ～約４００μＭ、約６０μＭ～約３００μＭ、約６０μＭ～約２００μＭ、約６０μＭ～約１００μＭ、約６０μＭ～約９０μＭ、約６０μＭ～約８０μＭ、約６０μＭ～約７０μＭ、約７０μＭ～約１ｍＭ、約７０μＭ～約９００μＭ、約７０μＭ～約８００μＭ、約７０μＭ～約７００μＭ、約７０μＭ～約６００μＭ、約７０μＭ～約５００μＭ、約７０μＭ～約４００μＭ、約７０μＭ～約３００μＭ、約７０μＭ～約２００μＭ、約７０μＭ～約１００μＭ、約７０μＭ～約９０μＭ、約７０μＭ～約８０μＭ、約８０μＭ～約１ｍＭ、約８０μＭ～約９００μＭ、約８０μＭ～約８００μＭ、約８０μＭ～約７００μＭ、約８０μＭ～約６００μＭ、約８０μＭ～約５００μＭ、約８０μＭ～約４００μＭ、約８０μＭ～約３００μＭ、約８０μＭ～約２００μＭ、約８０μＭ～約１００μＭ、約８０μＭ～約９０μＭ、約９０μＭ～約１ｍＭ、約９０μＭ～約９００μＭ、約９０μＭ～約８００μＭ、約９０μＭ～約７００μＭ、約９０μＭ～約６００μＭ、約９０μＭ～約５００μＭ、約９０μＭ～約４００μＭ、約９０μＭ～約３００μＭ、約９０μＭ～約２００μＭ、約９０μＭ～約１００μＭ、約１００μＭ～約１ｍＭ、約１００μＭ～約９００μＭ、約１００μＭ～約８００μＭ、約１００μＭ～約７００μＭ、約１００μＭ～約６００μＭ、約１００μＭ～約５００μＭ、約１００μＭ～約４００μＭ、約１００μＭ～約３００μＭ、約１００μＭ～約２００μＭ、約２００μＭ～約１ｍＭ、約２００μＭ～約９００μＭ、約２００μＭ～約８００μＭ、約２００μＭ～約７００μＭ、約２００μＭ～約６００μＭ、約２００μＭ～約５００μＭ、約２００μＭ～約４００μＭ、約２００μＭ～約３００μＭ、約３００μＭ～約１ｍＭ、約３００μＭ～約９００μＭ、約３００μＭ～約８００μＭ、約３００μＭ～約７００μＭ、約３００μＭ～約６００μＭ、約３００μＭ～約５００μＭ、約３００μＭ～約４００μＭ、約４００μＭ～約１ｍＭ、約４００μＭ～約９００μＭ、約４００μＭ～約８００μＭ、約４００μＭ～約７００μＭ、約
４００μＭ～約６００μＭ、約４００μＭ～約５００μＭ、約５００μＭ～約１ｍＭ、約５００μＭ～約９００μＭ、約５００μＭ～約８００μＭ、約５００μＭ～約７００μＭ、約５００μＭ～約６００μＭ、約６００μＭ～約１ｍＭ、約６００μＭ～約９００μＭ、約６００μＭ～約８００μＭ、約６００μＭ～約７００μＭ、約７００μＭ～約１ｍＭ、約７００μＭ～約９００μＭ、約７００μＭ～約８００μＭ、約８００μＭ～約１ｍＭ、約８００μＭ～約９００μＭ、または約９００μＭ～約１ｍＭの間）。
当技術分野で既知の様々な異なる方法を使用して、本明細書に記載の抗原結合タンパク質構築物のいずれかのＫＤ値を決定することができる（例えば、電気泳動移動度シフトアッセイ、フィルター結合アッセイ、表面プラズモン共鳴、生体分子結合動態アッセイ、抗原発現細胞上のインビトロ結合アッセイなど）。
本明細書に記載の任意のＡＢＰＣのいくつかの実施例では、対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載の例示的な対照ＡＢＰＣのうちのいずれか）の半減期と比較し、インビボでのＡＢＰＣの半減期が減少する（例えば、検出可能な減少）（例えば、少なくとも１％の減少、少なくとも５％の減少、少なくとも１０％の減少、少なくとも１５％の減少、少なくとも２０％の減少、少なくとも２５％の減少、少なくとも３０％の減少、少なくとも３５％の減少、少なくとも４０％の減少、少なくとも４５％の減少、少なくとも５０％の減少、少なくとも５５％の減少、少なくとも６０％の減少、少なくとも６５％の減少、少なくとも７０％の減少、少なくとも７５％の減少、少なくとも８０％の減少、少なくとも８５％の減少、少なくとも９０％の減少、少なくとも９５％の減少、または少なくとも９９％の減少、または約１％の減少～約９９％の減少、約１％の減少～約９５％の減少、約１％の減少～約９０％の減少、約１％の減少～約８５％の減少、約１％の減少～約８０％の減少、約１％の減少～約７５％の減少、約１％の減少～約７０％の減少、約１％の減少～約６５％の減少、約１％の減少～約６０％の減少、約１％の減少～約５５％の減少、約１％の減少～約５０％の減少、約１％の減少～約４５％の減少、約１％の減少～約４０％の減少、約１％の減少～約３５％の減少、約１％の減少～約３０％の減少、約１％の減少～約２５％の減少、約１％の減少～約２０％の減少、約１％の減少～約１５％の減少、約１％の減少～約１０％の減少、約１％の減少～約５％の減少、約５％の減少～約９９％の減少へ、約５％の減少～約９５％の減少、約５％の減少～約９０％の減少、約５％の減少～約８５％の減少、約５％の減少～約８０％の減少、約５％の減少～約７５％の減少、約５％の減少～約７０％の減少、約５％の減少～約６５％の減少、約５％の減少～約６０％の減少、約５％の減少～約５５％の減少、約５％の減少～約５０％の減少、約５％の減少～約４５％の減少、約５％の減少～約４０％の減少、約５％の減少～約３５％の減少、約５％の減少～約３０％の減少、約５％の減少～約２５％の減少、約５％の減少～約２０％の減少、約５％の減少～約１５％の減少、約５％の減少～約１０％の減少、約１０％の減少～約９９％の減少、約１０％の減少～約９５％の減少、約１０％の減少～約９０％の減少、約１０％の減少～約８５％の減少、約１０％の減少～約８０％の減少、約１０％の減少～約７５％の減少、約１０％の減少～約７０％の減少、約１０％の減少～約６５％の減少、約１０％の減少～約６０％の減少、約１０％の減少～約５５％の減少、約１０％の減少～約５０％の減少、約１０％の減少～約４５％の減少、約１０％の減少～約４０％の減少、約１０％の減少～約３５％の減少、約１０％の減少～約３０％の減少、約１０％の減少～約２５％の減少、約１０％の減少～約２０％の減少、約１０％の減少～約１５％の減少、約１５％の減少～約９９％の減少、約１５％の減少～約９５％の減少、約１５％の減少～約９０％の減少、約１５％の減少～約８５％の減少、約１５％の減少～約８０％の減少、約１５％の減少～約７５％の減少、約１５％の減少～約７０％の減少、約１５％約６５％の減少、約１５％の減少～約６０％の減少、約１５％の減少～約５５％の減少、約１５％の減少～約５０％の減少、約１５％の減少～約４５％の減少、約１５％の減少～約４０％の減少、約１５％の減少～約３５％の減少、約１５％の減少～約３０％の減少、約１５％の減少～約２５％の減少、約１５％の減少～約２０％の減少、約２０％の減少～約９９％の減少、約２０％の減少～約９５％の減少、約２０％の減少～約９０％の減少、約２０％の減少～約８５％の減少、約２０％の減少～約８０％の減少、約２０％の減少～約７５％の減少、約２０％の減少～約７０％の減少、約２０％の減少～約６５％の減少、約２０％の減少～約６０％の減少、約２０％の減少～約５５％の減少、約２０％の減少～約５０％の減少、約２０％の減少～約４５％の減少、約２０％の減少～約４０％の減少、約２０％の減少～約３５％の減少、約２０％の減少～約３０％の減少、約２０％の減少～約２５％の減少、約２５％の減少～約９９％の減少、約２５％の減少～約９５％の減少、約２５％の減少～約９０％の減少、約２５％の減少～約８５％の減少、約２５％の減少約８０％の減少、約２５％の減少～約７５％の減少、約２５％の減少～約７０％の減少、約２５％の減少～約６５％の減少、約２５％の減少～約６０％の減少、約２５％の減少～約５５％の減少、約２５％の減少～約５０％の減少、約２５％の減少～約４５％の減少、約２５％の減少～約４０％の減少、約２５％の減少～約３５％の減少、約２５％の減少～約３０％の減少、約３０％の減少～約９９％の減少、約３０％の減少～約９５％の減少、約３０％の減少～約９０％の減少、約３０％の減少～約８５％の減少、約３０％の減少～約８０％の減少、約３０％の減少～約７５％の減少、約３０％の減少～約７０％の減少、約３０％の減少～約６５％の減少、約３０％の減少～約６０％の減少、約３０％の減少～約５５％の減少、約３０％の減少～約５０％の減少、約３０％の減少～約４５％の減少、約３０％の減少～約４０％の減少、約３０％の減少～約３５％の減少、約３５％の減少～約９９％の減少、約３５％の減少～約９５％の減少、約３５％の減少～約９０％の減少、約３５％の減少～約８５％の減少、約３５％の減少～約８０％の減少、約３５％の減少～約７５％の減少、約３５％の減少～約７０％の減少、約３５％の減少～約６５％の減少、約３５％の減少～約６０％の減少、約３５％の減少～約５５％の減少、約３５％の減少～約５０％の減少、約３５％の減少～約４５％の減少、約３５％の減少～約４０％の減少、約４０％～約９９％の減少、約４０％の減少～約９５％の減少、約４０％の減少～約９０％の減少、約４０％の減少～約８５％の減少、約４０％の減少～約８０％の減少、約４０％の減少～約７５％の減少、約４０％の減少～約７０％の減少、約４０％の減少～約６５％の減少、約４０％の減少～約６０％の減少、約４０％の減少～約５５％の減少、約４０％の減少～約５０％の減少、約４０％の減少～約４５％の減少、約４５％の減少～約９９％の減少、約４５％の減少～約９５％の減少、約４５％の減少～約９０％の減少、約４５％の減少～約８５％の減少、約４５％の減少～約８０％の減少、約４５％の減少～約７５％の減少、約４５％の減少～約７０％の減少、約４５％の減少～約６５％の減少、約４５％の減少～約６０％の減少、約４５％の減少～約５５％の減少、約４５％の減少～約５０％の減少、約５０％の減少～約９９％の減少、約５０％の減少～約９５％の減少、約５０％の減少～約９０％の減少、約５０％の減少～約８５％の減少、約５０％の減少～約８０％の減少、約５０％の減少～約７５％の減少、約５０％の減少～約７０％の減少、約５０％の減少～約６５％の減少、約５０％の減少～約６０％の減少、約５０％の減少～約５５％の減少、約５５％の減少～約９９％の減少、約５５％の減少～約９５％の減少、約５５％の減少～約９０％の減少、約５５％の減少～約８５％の減少、約５５％の減少～約８０％の減少、約５５％の減少～約７５％の減少、約５５％の減少～約７０％の減少、約５５％の減少～約６５％の減少、約５５％の減少～約６０％の減少、約６０％の減少～約９９％の減少、約６０％の減少～約９５％の減少％の減少、約６０％の減少～約９０％の減少、約６０％の減少～約８５％の減少、約６０％の減少～約８０％の減少、約６０％の減少～約７５％の減少、約６０％の減少～約７０％の減少、約６０％の減少～約６５％の減少、約６５％の減少～約９９％の減少、約６５％の減少～約９５％の減少、約６５％の減少～約９０％の減少、約６５％の減少～約８５％の減少、約６５％の減少～約８０％の減少、約６５％の減少～約７５％の減少、約６５％の減少～約７０％の減少、約７０％の減少～約９９％の減少、約７０％の減少～約９５％の減少、約７０％の減少～約９０％の減少、約７０％の減少～約８５％の減少、約７０％の減少約８０％の減少、約７０％の減少～約７５％の減少、約７５％の減少～約９９％の減少、約７５％の減少～約９５％の減少、約７５％の減少～約９０％の減少、約７５％の減少～約８５％の減少、約７５％の減少～約８０％の減少、約８０％の減少～約９９％の減少、約８０％の減少～約９５％の減少％の減少、約８０％の減少～約９０％の減少、約８０％の減少～約８５％の減少、約８５％の減少～約９９％の減少、約８５％の減少～約９５％の減少、約８５％の減少～約９０％の減少、約９０％の減少～約９９％の減少、約９０％の減少～約９５％の減少、または約９５％の減少～約９９％の減少）。
コンジュゲーション
いくつかの実施形態では、本発明で提供するＡＢＰＣは、薬物（例えば、化学療法薬物、小分子）、毒素、または放射性同位体にコンジュゲートすることができる。薬物、毒素、および放射性同位体（例えば、がんの治療に有用であることが知られている）の非限定的な例は、当該技術分野で既知である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかの少なくとも１つのポリペプチドは、切断可能なリンカーを介して毒素、放射性同位体、または薬物にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、切断可能なリンカーは、プロテアーゼ切断部位を含む。いくつかの実施形態では、切断可能なリンカーは、標的哺乳動物細胞によってリソソームまたは後期エンドソームに輸送されると、ＡＢＰＣ上で切断される。いくつかの実施形態では、リンカーの切断は、薬物または毒素を機能的に活性化する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかの少なくとも１つのポリペプチドは、非切断可能なリンカーを介して毒素、放射性同位体、または薬物にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、コンジュゲートした毒素、放射性同位体、または薬物は、ＡＢＰＣのリソソーム分解および／または後期エンドソーム分解の間に放出される。
切断可能なリンカーの非限定的な例としては、ヒドラゾンリンカー、ペプチドリンカー、ジスルフィドリンカー、およびチオエーテルリンカーが挙げられる。例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．１４（３）：１５４－１６９，２００８、Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１（２ Ｐｔ１）：８４３－８５２，２００５、Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．４１（１）：９８－１０７，２００８、Ｏｆｌａｚｏｇｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１４（１９）：６１７１－６１８０，２００８、およびＬｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．１７（４）：５６１，２０１６を参照。
非切断可能なリンカーの非限定的な例としては、マレイミドアルカンリンカーおよびマレイミドシクロヘキサンリンカー（ＭＭＣ）（例えば、ＭｃＣｏｍｂｓ ｅｔ ａｌ．，ＡＡＰＳ Ｊ．１７（２）：３３９－３５１，２０１５に記載のものを参照）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれも、標的哺乳動物細胞に対して細胞毒性または細胞増殖抑制性である。
細胞内での抗原結合タンパク質構築物の発現
本明細書ではまた、ＡＢＰＣを発現する組換え細胞（例えば、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれか）を生成する方法であって、ＡＢＰＣをコードする核酸を細胞内に導入して、組換え細胞を産生することと、組換え細胞を、ＡＢＰＣの発現に十分な条件下で培養することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、導入のステップは、ＡＢＰＣをコードする核酸を含む発現ベクターを細胞内に導入して組換え細胞を産生することを含む。
本明細書に記載のＡＢＰＣのいずれも、任意の細胞、例えば、真核細胞または原核細胞によって産生することができる。本明細書で使用される場合、「真核細胞」という用語は、明確な膜に結合された核を有する細胞を指す。かかる細胞としては、例えば、哺乳動物（例えば、げっ歯類、非ヒト霊長類、またはヒト）、昆虫、真菌、または植物の細胞が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、真核生物細胞は、酵母細胞、例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅである。いくつかの実施形態では、真核生物細胞は、哺乳動物、鳥類、植物、または昆虫細胞などの高等真核生物である。本明細書で使用される場合、「原核細胞」という用語は、明確な膜に結合した核を有しない細胞を指す。いくつかの実施形態では、原核細胞は、細菌細胞である。
細胞を培養する方法は、当技術分野で周知である。細胞は、増殖、分化、および成長に有利な条件下でインビトロで維持することができる。簡潔に述べると、細胞は、その細胞（例えば、任意の細胞）を、細胞の生存能および成長をサポートするために必要な成長因子および補助因子を含む細胞培養培地と接触させることによって培養することができる。
細胞（例えば、真核細胞）に核酸および発現ベクターを導入する方法は、当該技術分野において既知である。核酸を細胞に導入するために使用することができる方法の非限定的な例としては、リポフェクション、トランスフェクション、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、リン酸カルシウムトランスフェクション、デンドリマーベースのトランスフェクション、カチオン性ポリマートランスフェクション、セルスクイージング、ソノポレーション、光学的トランスフェクション、インパルス、流体力学的送達、マグネトフェクション（ｍａｇｎｅｔｏｆｅｃｔｉｏｎ）、ウイルス形質導入（例えば、アデノウイルスおよびレンチウイルス形質導入）、およびナノ粒子形質導入が挙げられる。
本発明では、当該技術分野において周知の技術（例えば、硫酸アンモニウム沈殿、ポリエチレングリコール沈殿、イオン交換クロマトグラフィー（アニオンまたはカチオン）、疎水性相互作用に基づくクロマトグラフィー、金属親和性クロマトグラフィー、リガンド親和性クロマトグラフィー、およびサイズ排除クロマトグラフィー）を使用して、細胞（例えば、真核細胞）からのＡＢＰＣの単離をさらに含む方法が提供される。
治療方法
本発明では、ＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープを表面に提示するがん細胞の集団を有することを特徴とするがんを治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物または本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかを、がん細胞の集団を有することを特徴とするがんを有すると特定される対象に投与することを含む方法が提供される。
本明細書ではまた、対象の腫瘍の体積を低減させる方法も提供され、腫瘍は、ＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープを表面に提示するがん細胞の集団を有することを特徴とし、該方法は、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物または本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかを、がん細胞の集団を有することを特徴とするがんを有すると特定される対象に投与することが含まれる。本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、または５つ）の腫瘍の体積または腫瘍位置（例えば、転移部位）は、ＡＢＰＣの投与前の少なくとも１つの腫瘍（例えば、固形腫瘍）のサイズと比較し、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１４％、少なくとも１６％、少なくとも１８％、少なくとも２０％、少なくとも２２％、少なくとも２４％、少なくとも２６％、少なくとも２８％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％低減（例えば、検出可能な低減）する。
また、本明細書では、対象のがん細胞において細胞死を誘導する方法が提供され、がん細胞は、その表面に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープを有し、該方法は、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物のいずれかまたは本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかを、がん細胞の集団を有すると特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、誘導される細胞死は、壊死である。いくつかの実施形態では、誘導される細胞死は、アポトーシスである。
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、原発性腫瘍である。
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、転移である。
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非Ｔ細胞浸潤性腫瘍である。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、Ｔ細胞浸潤性腫瘍である。
本発明では、がんを有する対象において転移を発症するリスクを減少させるか、またはさらなる転移を発症するリスクを減少させる方法が提供され、がんは、ＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープを表面に提示するがん細胞の集団を有することを特徴とし、該方法は、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物のいずれか、または本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかを、がん細胞の集団を有すると特徴付けられるがんを有すると特定される対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、転移を発症するリスクまたはさらなる転移を発症するリスクは、対象において、類似のがんを有するが、治療されないか、または本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかの投与を含まない治療を施された対象と比較し、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１４％、少なくとも１６％、少なくとも１８％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％減少（例えば、検出可能な減少）する。
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非Ｔ細胞浸潤性腫瘍である。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、Ｔ細胞浸潤性腫瘍である。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、細胞区画は、エンドソーム／リソソーム経路の一部である。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、細胞区画は、エンドソームである。
「対象」という用語は、任意の哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、対象または「治療に適した対象」は、イヌ類（例えば、イヌ）、ネコ類（例えば、ネコ）、ウマ類（例えば、ウマ）、ヒツジ、ウシ、ブタ、ヤギ、霊長類、例えば、サル類（例えば、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、もしくは類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、もしくはテナガザル）、もしくはヒト）、またはげっ歯類（例えば、マウス、モルモット、ハムスター、もしくはラット）であり得る。いくつかの実施形態では、対象または「治療に適した対象」は、非ヒト哺乳動物であってもよく、特に、ヒト（例えば、マウス、ウサギ、ブタ、イヌ、または霊長類動物）において治療有効性を実証するためのモデルとして従来使用されている哺乳動物が用いられ得る。
本明細書で使用される場合、治療とは、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者におけるがんの１つ以上（例えば、２、３、４、または５つ）の徴候または症状の数、頻度、または重症度を低減することを含む。例えば、治療は、がんを有する対象において、がんの進行を低減すること、がんの重症度を低減すること、またはがんが再発するリスクを低減することができる。
本発明では、治療有効量の本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれか、または本明細書に記載の医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む、対象（例えば、本明細書に記載の対象のいずれか）における固形腫瘍の成長を（例えば、治療前の対象における固形腫瘍の成長、または異なる治療を受けるか、または治療を受けない別の対象における類似の固形腫瘍の成長と比較して）阻害する方法が提供される。
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、固形腫瘍の成長は、固形腫瘍の原発性の成長である。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、固形腫瘍の成長は、固形腫瘍の再発性の成長である。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、固形腫瘍の成長は、固形腫瘍の転移性の成長である。いくつかの実施形態では、治療は、対象における固形腫瘍の成長を（例えば、治療前の対象における固形腫瘍の成長、または異なる治療を受けたか、または治療を受けない異なる対象における同様の固形腫瘍の成長と比較して）約１％の減少～約９９％の減少（または本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲）をもたらす。対象における固形腫瘍の成長は、様々なイメージング法、例えば、陽電子放出断層撮影法、Ｘ線コンピュータ断層撮影法、コンピュータ軸断層撮影法、および磁気共鳴画像法によって評価することができる。
本明細書ではまた、治療有効量の本明細書に記載のタンパク質のいずれかまたは本明細書に記載の医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む、がん（例えば、本明細書に記載の例示的ながんのいずれか）を有すると特定された対象における転移の発症またはさらなる転移を発症するリスクを（例えば、類似のがんを有する、異なる治療を受けたか、または治療を受けない対象と比較して）一定期間にわたって減少させる方法も提供される。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、転移またはさらなる転移は、骨、リンパ節、脳、肺、肝臓、皮膚、骨、軟骨および軟組織を含む胸壁、腹腔、対側乳房、軟組織、筋肉、骨髄、卵巣、副腎、および膵臓の１つ以上へのものである。
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、上記の期間は、約１ヶ月～約３年（例えば、約１ヶ月～約２．５年、約１ヶ月～約２年、約２ヶ月～約１．５年、約１ヶ月～約１年、約１ヶ月～約１０ヶ月、約１ヶ月～約８ヶ月、約１ヶ月～約６ヶ月、約１ヶ月～約５ヶ月、約１ヶ月～約４ヶ月）であり、約１ヶ月～約３ヶ月、約１ヶ月～約２ヶ月、約２ヶ月～約３年、約２ヶ月～約２．５年、約２ヶ月～約２年、約２ヶ月～約１．５年、約２ヶ月～約１年、約２ヶ月～約１０ヶ月、約２ヶ月～約８ヶ月、約２ヶ月～約６ヶ月、約２ヶ月～約５ヶ月、約２ヶ月～約４ヶ月、約２ヶ月～約３ヶ月、約３ヶ月～約３年、約３ヶ月～約２．５年、約３ヶ月～約２年、約３ヶ月～約１．５年、約３ヶ月～約１年、約３ヶ月～約１０ヶ月、約３ヶ月～約８ヶ月、約３ヶ月～約６ヶ月、約３ヶ月～約５ヶ月、約３ヶ月～約４ヶ月、約４ヶ月～約３年、約４ヶ月～約２．５年、約４ヶ月～約２年、約４ヶ月～約１．５年、約４ヶ月～約１年、約４ヶ月～約１０ヶ月、約４ヶ月～約８ヶ月、約４ヶ月～約６ヶ月、約４ヶ月～約５ヶ月、約５ヶ月～約３年、約５ヶ月～約２．５年、約５ヶ月～約２年、約５ヶ月～約１．５年、約５ヶ月～約１年、約５ヶ月～約１０ヶ月、約５ヶ月～約８ヶ月、約５ヶ月～約６ヶ月、約６ヶ月～約３年、約６ヶ月～約２．５年、約６ヶ月～約２年、約６ヶ月～約１．５年、約６ヶ月～約１年、約６ヶ月～約１０ヶ月、約６ヶ月～約８ヶ月、約８ヶ月～約３年、約８ヶ月～約２．５年、約８ヶ月～約２年、約８ヶ月～約１．５年、約８ヶ月～約１年、約８ヶ月～約１０ヶ月、約１０ヶ月～約３年、約１０ヶ月～約２．５年、約１０ヶ月～約２年、約１０ヶ月～約１．５年、約１０ヶ月～約１年、約１年～約３年、約１年～約２．５年、約１年～約２年、約１年～約１．５年、約１．５年～約３年、約１．５年～約２．５年、約１．５年～約２年、約２年～約３年、約２年～約２．５年、または約２．５年～約３年）である。
いくつかの実施形態では、がんを有すると特定された対象において、ある期間にわたって転移を発症するか、またはさらなる転移を発症するリスクは、例えば、異なる治療を受けているか、または治療を受けていない類似のがんを有する対象におけるリスクと比較し、約１％～約９９％（例えば、本明細書に記載のこの範囲の部分範囲のうちのいずれか）減少する。
がんの非限定的な例としては、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、基底細胞がん、脳腫瘍、胆管がん、膀胱がん、骨がん、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、未知の原発性起源がん、心臓腫瘍、子宮頸がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚のＴ細胞リンパ腫、腺管がん、胚芽腫、子宮体がん、上衣細胞腫、食道がん、神経上皮腫、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼がん、生殖細胞腫瘍、胆嚢がん、胃がん、胃腸管系類がん腫、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、膠腫、頭頸部がん、毛様細胞性白血病、肝細胞性がん、組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内の黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、唇および口腔がん、肝がん、上皮内小葉がん、肺がん、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、潜在性原発性転移性鱗片状の首がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中がん、口腔がん、複数の内分泌の新形成症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、脊髄形成異常性症候群、脊髄形成異常／骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、クロム親和性細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎臓細胞がん、腎盂および輸尿管がん、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺がん、セーザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、脊髄腫瘍、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣がん、喉頭がん、胸腺腫および胸腺がん腫、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、膣がん、外陰部がんおよび腎芽細胞腫が挙げられる。がんのさらなる例は当該技術分野において既知である。
いくつかの実施形態では、患者は、１つ以上の追加の治療剤（例えば、化学療法剤、組換えサイトカインまたはインターロイキンタンパク質、キナーゼ阻害剤、およびチェックポイント阻害剤のうちの１つ以上）をさらに投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかが患者に投与されるのとほぼ同時に患者に投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかを患者に投与した後に患者に投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれかを患者に投与する前に患者に投与される。
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、固形がん（例えば、乳がん、前立腺がん、または非小細胞肺がん）である。
組成物
本明細書ではまた、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちの少なくとも１つを含む組成物（例えば、医薬組成物）も提供される。いくつかの実施形態では、組成物（例えば、医薬組成物）は、滅菌バイアルまたは予め充填された注射器に配置され得る。
いくつかの実施形態では、組成物（例えば、医薬組成物）は、異なる投与経路（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、または腫瘍内）のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物（例えば、医薬組成物）は、薬学的に許容される担体（例えば、リン酸緩衝食塩水）を含むことができる。患者によっては、本明細書に記載の医薬組成物のいずれかの単回または複数回投与が例えば必要とされ、許容される投薬量および頻度に応じて、対象に与えることができる。医薬組成物の投薬量は、状態、疾患、または症状を効果的に治療または改善するのに十分な量のＡＢＰＣを提供するべきである。
本明細書ではまた、治療有効量の本明細書に提供される組成物または医薬組成物のうちのいずれかの少なくとも１つを投与することを含む、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象を治療する方法も提供される。
キット
本明細書ではまた、本明細書に記載のＡＢＰＣのうちのいずれか、本明細書に記載の組成物のいずれか、または本明細書に記載の医薬組成物のいずれかを含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書を含むことができる。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の組成物（例えば、医薬組成物）のうちのいずれかの少なくとも１つの用量を含むことができる。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれかを投与するための注射器を提供することができる。
タンパク質構築物
また、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合できる第１の抗原結合ドメインを含むタンパク質構築物（ＰＣ）も提供され、（ａ）ｐＨが約７．０～約８．０の第１の抗原結合ドメイン（または本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲）の解離速度が、ｐＨが約４．０～約６．５（または本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲）での解離速度よりも速く、かつ／または（ｂ）ｐＨが約７．０～約８．０（またはこの範囲のいずれかの部分範囲）の第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、ｐＨが約４．０～約６．５でのＫＤよりも大きい。
本明細書ではまた、本明細書に記載のＰＣのうちのいずれかを含む医薬組成物も提供される。本明細書ではまた、治療有効量の本明細書に記載のＰＣのいずれかを対象に投与することを含む、治療を必要とする対象を治療する方法も提供される。
抗原結合タンパク質構築物のｐＨ依存性を改善する方法
本明細書ではまた、抗原結合タンパク質構築物のｐＨ依存性を改善する方法も提供され、本方法は、抗原結合ドメインを含む出発抗原結合タンパク質構築物を提供することと、出発抗原結合タンパク質構築物における抗原結合ドメインの１つ以上のＣＤＲにヒスチジンによる１つ以上のアミノ酸置換を導入することとを含み、本方法は、（ａ）出発抗原結合タンパク質構築物と比較した場合の、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインの解離速度と約７．０～約８．０のｐＨでの解離速度との比率の増加（例えば、少なくとも０．１倍の増加～約１００倍の増加、または本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲）、および（ｂ）出発抗原結合タンパク質構築物と比較した場合の、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）と約７．０～約８．０のｐＨでのＫＤとの比率の増加（例えば、少なくとも０．１倍の増加～約１００倍の増加、または本明細書に記載のこの範囲のいずれかの部分範囲）、の一方または両方を有する抗原結合タンパク質構築物の生成をもたらす。
例示的な実施形態
実施形態１は、標的哺乳動物細胞の表面に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合できる第１の抗原結合ドメインを含む有効量の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）を含む医薬組成物であり、（ａ）約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離速度は、約７．０～約８．０のｐＨでの解離速度よりも速いか、または（ｂ）約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、約７．０～約８．０のｐＨでのＫＤよりも大きい。
実施形態２は、第１の抗原結合ドメインが、ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの重鎖可変ドメインを含む、実施形態１の医薬組成物である。
実施形態３は、第１の抗原結合ドメインが、ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１の医薬組成物である。
実施形態４は、第１の抗原結合ドメインが、ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの重鎖可変ドメインと、ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインと、を含む、実施形態１の医薬組成物である。
実施形態５は、ロバルピツズマブの重鎖可変ドメインが、配列番号１を含む、実施形態２または４の医薬組成物である。
実施形態６は、ロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインが、配列番号２を含む、実施形態３または４の医薬組成物である。
実施形態７は、第１の抗原結合ドメインが、配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号３～５の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメインを含む、実施形態１の医薬組成物である。
実施形態８は、第１のＤＬＬ３結合ドメインが、配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６～８の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１の医薬組成物である。
実施形態９は、第１のＤＬＬ３結合ドメインが、配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号３～５の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する重鎖可変ドメインと、配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６～８の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する軽鎖可変ドメインと、を含む、実施形態１の医薬組成物である。
実施形態１０は、実施形態１、２、または７の医薬組成物であり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、２７、２９、３１、３２、３４、３５、５０、５３、５４、５５、５８、９７、９８、１０１、１０３、１０５、および１０６からなる群から選択される配列番号１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む。
実施形態１１は、実施形態１、３、または８の医薬組成物であり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、２５、２６、２９、３２、３３、３４、５１、５４、８９、９０、９３、９４、９５、および９６からなる群から選択される配列番号２の１つ以上の位置にヒスチジンを含む。
実施形態１２は、実施形態１、２、または７の医薬組成物であり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、２９、３１、５４、５５、および１０５からなる群から選択される配列番号１の２つ以上の位置にヒスチジンを含む。
実施形態１３は、実施形態１、４、または９の医薬組成物であり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３１、３２、３４、３５、５０、５３、５４、５５、５８、９７、９８、１０１、１０３、１０５、および１０６からなる群から選択される配列番号１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２５、２６、２９、３２、３３、３４、５１、５４、８９、９０、９３、９４、９５、および９６からなる群から選択される配列番号２の１つ以上の位置にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
実施形態１４は、第１の抗原結合ドメインが、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３４、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、または配列番号５２の重鎖可変ドメインを含む、実施形態１の医薬組成物である。
実施形態１５は、実施形態１または１４の医薬組成物であり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５９、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６９、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、および配列番号７９の軽鎖可変ドメインを含む。
実施形態１６は、実施形態１の医薬組成物であり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、および配列番号９１の重鎖可変ドメインを含む。
実施形態１７は、第１の抗原結合ドメインが、配列番号２、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５９、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６９、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、および配列番号７９の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１６の医薬組成物である。
実施形態１８は、実施形態１～１７のいずれか１つの医薬組成物であり、ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞によるＡＢＰＣの内在化後に、標的哺乳動物細胞において分解される。
実施形態１９は、実施形態１～１８のいずれか１つの医薬組成物であり、ＡＢＰＣは、コンジュゲートした毒素、放射性同位体、薬物、または小分子をさらに含む。
実施形態２０は実施形態１９の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の増加を提供する。
実施形態２１は実施形態２０の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の少なくとも２０％の増加を提供する。
実施形態２２は実施形態２１の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の少なくとも５０％の増加を提供する。
実施形態２３は実施形態２０の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の少なくとも２倍の増加を提供する。
実施形態２４は実施形態２３の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の少なくとも５倍の増加を提供する。
実施形態２５は、実施形態１９～２４のいずれか１つの医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の増加を提供する。
実施形態２６は、実施形態２５の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の少なくとも２０％の増加を提供する。
実施形態２７は、実施形態２６の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の少なくとも５０％の増加を提供する。
実施形態２８は、実施形態２５の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の少なくとも２倍の増加を提供する。
実施形態２９は、実施形態２８の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の少なくとも５倍の増加を提供する。
実施形態３０は、実施形態１～２９のいずれか１つの医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加を提供する。
実施形態３１は、実施形態３０の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の少なくとも２０％増加を提供する。
実施形態３２は、実施形態３１の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の少なくとも５０％増加を提供する。
実施形態３３は実施形態３０の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の少なくとも２倍の増加を提供する。
実施形態３４は実施形態３３の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の少なくとも５倍の増加を提供する。
実施形態３５は、実施形態１～３４のいずれか１つの医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３のレベルの小さな低減をもたらす。
実施形態３６は、実施形態１～３４のいずれか１つの医薬組成物であり、組成物は、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３のレベルの検出可能な低減をもたらさない。
実施形態３７は、標的哺乳動物細胞の表面に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合できる第１の抗原結合ドメインと、コンジュゲートした毒素、放射性同位体、薬物、または小分子とを含む有効量の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）を含む医薬組成物であり、（ａ）約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離速度が、約７．０～約８．０のｐＨでの解離速度よりも速く、または約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、約７．０～約８．０のｐＨでのＫＤよりも大きく、（ｂ）組成物は、対照ＡＢＰＣを同量含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の増加、対照ＡＢＰＣを同量含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の増加、および対照ＡＢＰＣを同量含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドソーム送達の増加、のうちの１つ以上を提供する。
実施形態３８は、第１の抗原結合ドメインが、ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの重鎖可変ドメインを含む、実施形態３７の医薬組成物である。
実施形態３９は、第１の抗原結合ドメインが、ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインを含む、実施形態３７の医薬組成物である。
実施形態４０は、第１の抗原結合ドメインが、ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの重鎖可変ドメインと、ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインと、を含む、実施形態３７の医薬組成物である。
実施形態４１は、ロバルピツズマブの重鎖可変ドメインが、配列番号１を含む、実施形態３８または４０の医薬組成物である。
実施形態４２は、ロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインが、配列番号２を含む、実施形態３９または４０の医薬組成物である。
実施形態４３は、第１の抗原結合ドメインが、配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号３～５の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメインを含む、実施形態３７の医薬組成物である。
実施形態４４は、第１のＤＬＬ３結合ドメインが、配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６～８の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメインを含む、実施形態３７の医薬組成物である。
実施形態４５は、第１のＤＬＬ３結合ドメインが、配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号３～５の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する重鎖可変ドメインと、配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６～８の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する軽鎖可変ドメインと、を含む、実施形態３７の医薬組成物である。
実施形態４６は、第１の抗原結合ドメインが、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３１、３２、３４、３５、５０、５３、５４、５５、５８、９７、９８、１０１、１０３、１０５、および１０６からなる群から選択される配列番号１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む、実施形態３７、３８、または４３の医薬組成物である。
実施形態４７は、実施形態３７、３９、または４４の医薬組成物であり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、２５、２６、２９、３２、３３、３４、５１、５４、８９、９０、９３、９４、９５、および９６からなる群から選択される配列番号２の１つ以上の位置にヒスチジンを含む。
実施形態４８は、実施形態３７、３８、または４３の医薬組成物であり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、２９、３１、５４、５５、１０５からなる群から選択される配列番号１の２つ以上の位置にヒスチジンを含む。
実施形態４９は、実施形態３７、４０、または４５の医薬組成物であり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３１、３２、３４、３５、５０、５３、５４、５５、５８、９７、９８、１０１、１０３、１０５、および１０６からなる群から選択される配列番号１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２５、２６、２９、３２、３３、３４、５１、５４、８９、９０、９３、９４、９５、および９６からなる群から選択される配列番号２の１つ以上の位置にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
実施形態５０は、第３７の抗原結合ドメインが、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３４、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、または配列番号５２の重鎖可変ドメインを含む、実施形態１の医薬組成物である。
実施形態５１は、実施形態３７または５０の医薬組成物であり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５９、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６９、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、および配列番号７９の軽鎖可変ドメインを含む。
実施形態５２は、実施形態３７の医薬組成物であり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、および配列番号９１の重鎖可変ドメインを含む。
実施形態５３は、第１の抗原結合ドメインが、配列番号２、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５９、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６９、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、および配列番号７９の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態５２の医薬組成物である。
実施形態５４は、実施形態３７～５３のいずれか１つの医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の増加を提供する。
実施形態５５は実施形態５４の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の少なくとも２０％の増加を提供する。
実施形態５６は実施形態５５の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の少なくとも５０％の増加を提供する。
実施形態５７は実施形態５４の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の少なくとも２倍の増加を提供する。
実施形態５８は実施形態５７の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の少なくとも５倍の増加を提供する。
実施形態５９は、実施形態３７～５８のいずれか１つの医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の増加を提供する。
実施形態６０は、実施形態５９の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の少なくとも２０％の増加を提供する。
実施形態６１は、実施形態６０の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の少なくとも５０％の増加を提供する。
実施形態６２は、実施形態５９の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の少なくとも２倍の増加を提供する。
実施形態６３は、実施形態６２の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の少なくとも５倍の増加を提供する。
実施形態６４は、実施形態３７～６３のいずれか１つの医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加を提供する。
実施形態６５は、実施形態６４の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の少なくとも２０％増加を提供する。
実施形態６６は、実施形態６５の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の少なくとも５０％増加を提供する。
実施形態６７は実施形態６４の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の少なくとも２倍の増加を提供する。
実施形態６８は実施形態６７の医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の少なくとも５倍の増加を提供する。
実施形態６９は、実施形態３７～６８のいずれか１つの医薬組成物であり、組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３のレベルの小さな低減をもたらす。
実施形態７０は、実施形態３７～６８のいずれか１つの医薬組成物であり、組成物は、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３のレベルの検出可能な低減をもたらさない。
実施形態７１は、実施形態１～７０のいずれか１つの医薬組成物であり、標的哺乳動物細胞は、がん細胞である。
実施形態７２は、実施形態１～７１のいずれか１つの医薬組成物であり、ｐＨ約４．０～約６．５の抗原結合ドメインの解離速度は、ｐＨ約７．０～約８．０の抗原結合ドメインの解離速度より少なくとも１０％速い。
実施形態７３は、実施形態１～７１のいずれか１つの医薬組成物であり、ｐＨ約４．０～約６．５の抗原結合ドメインの解離速度は、ｐＨ約７．０～約８．０の抗原結合ドメインの解離速度より少なくとも３倍速い。
実施形態７４は、実施形態１～７１のいずれか１つの医薬組成物であり、ｐＨ約４．０～約６．５の抗原結合ドメインの解離速度は、ｐＨ約７．０～約８．０の抗原結合ドメインの解離速度より少なくとも１０倍速い。
実施形態７５は、実施形態１～７４のいずれか１つの医薬組成物であり、ｐＨ約４．０～約６．５の抗原結合ドメインのＫＤは、ｐＨ約７．０～約８．０の抗原結合ドメインのＫＤより少なくとも１０％大きい。
実施形態７６は、実施形態１～７４のいずれか１つの医薬組成物であり、ｐＨ約４．０～約６．５の抗原結合ドメインのＫＤは、ｐＨ約７．０～約８．０である抗原結合ドメインのＫＤよりも少なくとも３倍大きい。
実施形態７７は、実施形態１～７４のいずれか１つの医薬組成物であり、ｐＨ約４．０～約６．５の抗原結合ドメインのＫＤは、ｐＨ約７．０～約８．０である抗原結合ドメインのＫＤよりも少なくとも１０倍大きい。
実施形態７８は、実施形態１～７７のいずれか１つの医薬組成物であり、ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞に対して細胞毒性または細胞増殖抑制性である。
実施形態７９は、実施形態１～７８のいずれか１つの医薬組成物であり、ＡＢＰＣは、非ヒト霊長類ＤＬＬ３およびヒトＤＬＬ３と交差反応性である。
実施形態８０は、実施形態１～７８のいずれか１つの医薬組成物であり、ＡＢＰＣは、非ヒト霊長類ＤＬＬ３、ヒトＤＬＬ３、ならびにラットＤＬＬ３およびマウスＤＬＬ３の一方または両方と交差反応性である。
実施形態８１は、実施形態８０の医薬組成物であり、ＡＢＰＣは、非ヒト霊長類ＤＬＬ３、ヒトＤＬＬ３、ラットＤＬＬ３、およびマウスＤＬＬ３と交差反応性である。
実施形態８２は、抗原結合ドメインが、オナガザル由来の細胞の表面上に存在するＤＬＬ３のエピトープに結合する、実施形態１～８１のいずれか１つの医薬組成物である。
実施形態８３は、ＡＢＰＣが、単一のポリペプチドを含む、実施形態１～８２のいずれか１つの医薬組成物である。
実施形態８４は、実施形態８３の医薬組成物であり、抗原結合ドメインは、ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、およびｓｃＦｖからなる群から選択される。
実施形態８５は、実施形態８３または８４の医薬組成物であり、ＡＢＰＣは、ＢｉＴｅ、（ｓｃＦｖ）２、ナノボディ、ナノボディ－ＨＳＡ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、ＨＳＡｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＨＳＡ、またはタンデム－ｓｃＦｖである。
実施形態８６は、実施形態１～８２のいずれか１つの医薬組成物であり、ＡＢＰＣは２つ以上のポリペプチドを含む。
実施形態８７は、実施形態８６の医薬組成物であり、ＡＢＰＣは、抗体、ＶＨＨ－ｓｃＡｂ、ＶＨＨ－Ｆａｂ、デュアルｓｃＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｄｉａｂｏｄｙ、クロスＭａｂ、ＤＡＦ（２イン１）、ＤＡＦ（４イン１）、ＤｕｔａＭａｂ、ＤＴ－ＩｇＧ、ノブインホール共通軽鎖、ノブインホールアセンブリ、電荷対、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλボディ、交差Ｆａｂ、ＤＶＤ－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ、Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、Ｚｙｂｏｄｙ、ＤＶＩ－ＩｇＧ、ダイアボディ－ＣＨ３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２－ｓｃＦＶ２、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、四価ＨＣＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、Ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、ＶＨＨ－Ｆｃ、タンデムＶＨＨ－Ｆｃ、ＶＨＨ－Ｆｃ ＫｉＨ、Ｆａｂ－ＶＨＨ－Ｆｃ、イントラボディ、ドックアンドロック、ＩｍＭＴＡＣ、ＩｇＧ－ＩｇＧコンジュゲート、Ｃｏｖ－Ｘ－Ｂｏｄｙ、ｓｃＦｖ１－ＰＥＧ－ｓｃＦｖ２、アドネクチン、ＤＡＲＰｉｎ、フィブロネクチン、およびＤＥＰコンジュゲートである。
実施形態８８は、実施形態１９～８７のいずれか１つの医薬組成物であり、ＡＢＰＣの少なくとも１つのポリペプチドは、切断可能なリンカーを介して毒素、放射性同位体、薬物、または小分子にコンジュゲートされる。
実施形態８９は、実施形態１９～８７のいずれか１つの医薬組成物であり、ＡＢＰＣの少なくとも１つのポリペプチドが、非切断可能リンカーを介して毒素、放射性同位体、薬物、または小分子にコンジュゲートされる。
実施形態９０は、実施形態１～８９のいずれかの医薬組成物であり、インビボにおけるＡＢＰＣの半減期は、インビボにおける対照ＡＢＰＣの半減期と比較して減少している。
実施形態９１は、実施形態９０の医薬組成物であり、ＡＢＰＣのインビボにおける半減期は、対照ＡＢＰＣのインビボにおける半減期と比較して約５％～約９５％減少している。
実施形態９２は、実施形態９０の医薬組成物であり、ＡＢＰＣのインビボにおける半減期は、対照ＡＢＰＣのインビボにおける半減期と比較して約１０％～約９５％減少している。
実施形態９３は、実施形態９０の医薬組成物であり、ＡＢＰＣのインビボにおける半減期は、対照ＡＢＰＣのインビボにおける半減期と比較して約３０％～約９５％減少している。
実施形態９４は、実施形態９０の医薬組成物であり、ＡＢＰＣのインビボにおける半減期は、対照ＡＢＰＣのインビボにおける半減期と比較して約５０％～約９５％減少している。
実施形態９５は、実施形態９０の医薬組成物であり、ＡＢＰＣのインビボにおける半減期は、対照ＡＢＰＣのインビボにおける半減期と比較して約７０％～約９５％減少している。
実施形態９６は、実施形態２０～９５のいずれか１つの医薬組成物であり、対照ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合でき、（ａ）対照ＡＢＰＣは、第１の抗原結合ドメインを含み、（ｂ）約４．０～約６．５のｐＨでの対照ＡＢＰＣの第１の抗原結合ドメインの解離速度は、約７．０～約８．０のｐＨでの解離速度の３倍以下であり、（ｃ）約４．０～約６．５のｐＨでの対照ＡＢＰＣの第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、約７．０～約８．０のｐＨでのＫＤの３倍以下である。
実施形態９７は、実施形態２０～９５のいずれか１つの医薬組成物であり、対照ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合でき、（ａ）対照ＡＢＰＣは、第１の抗原結合ドメインを含み、（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５の対照ＡＢＰＣの第１の抗原結合ドメインのｐＨでの解離速度は、ｐＨ約７．０～約８．０の解離速度よりも２倍速くなく、（ｃ）ｐＨ約４．０～約６．５の対照ＡＢＰＣの第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、ｐＨ約７．０～約８．０のＫＤよりも２倍大きくない。
実施形態９８は、実施形態２０～９５のいずれか１つの医薬組成物であり、対照ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合でき、（ａ）対照ＡＢＰＣは、第１の抗原結合ドメインを含み、（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５の対照ＡＢＰＣの第１の抗原結合ドメインのｐＨでの解離速度は、ｐＨ約７．０～約８．０の解離速度よりも１倍速くなく、（ｃ）ｐＨ約４．０～約６．５の対照ＡＢＰＣの第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、ｐＨ約７．０～約８．０のＫＤよりも１倍大きくない。
実施形態９９は、対照ＡＢＰＣがロバルピツズマブである、実施形態２０～９５のいずれか１つの医薬組成物である。
実施形態１００は、実施形態１～９９のいずれか１つの医薬組成物であり、ＡＢＰＣは、第２の抗原結合ドメインをさらに含む。
実施形態１０１は、実施形態１～１００のいずれか１つの医薬組成物の少なくとも１つの用量を含むキットである。
実施形態１０２は、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合できる第１の抗原結合ドメインを含む抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）であり、（ａ）約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離速度は、約７．０～約８．０のｐＨでの解離速度よりも速く、または（ｂ）約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、約７．０～約８．０のｐＨでのＫＤよりも大きい。
実施形態１０３は、実施形態１０２のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの重鎖可変ドメインを含む。
実施形態１０４は、実施形態１０２のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインを含む。
実施形態１０５は、実施形態１０２のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの重鎖可変ドメインと、ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインとを含む。
実施形態１０６は、実施形態１０３または１０５のＡＢＰＣであり、ロバルピツズマブの重鎖可変ドメインは、配列番号１を含む。
実施形態１０７は、実施形態１０４または１０５のＡＢＰＣであり、ロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインは、配列番号２を含む。
実施形態１０８は、第１の抗原結合ドメインが、配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号３～５の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメインを含む、実施形態１０２のＡＢＰＣである。
実施形態１０９は、第１のＤＬＬ３結合ドメインが、配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６～８の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１０２のＡＢＰＣである。
実施形態１１０は、第１のＤＬＬ３結合ドメインが、配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号３～５の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する重鎖可変ドメインと、配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６～８の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する軽鎖可変ドメインと、を含む、実施形態１０２のＡＢＰＣである。
実施形態１１１は、第１の抗原結合ドメインが、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３１、３２、３４、３５、５０、５３、５４、５５、５８、９７、９８、１０１、１０３、１０５、および１０６からなる群から選択される配列番号１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む、実施形態１０２、１０３、または１０８のＡＢＰＣ物である。
実施形態１１２は、実施形態１０２、１０４、または１０９のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、２５、２６、２９、３２、３３、３４、５１、５４、８９、９０、９３、９４、９５、および９６からなる群から選択される配列番号２の１つ以上の位置にヒスチジンを含む。
実施形態１１３は、実施形態１０２、１０３、または１０８のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、２９、３１、５４、５５、１０５からなる群から選択される配列番号１の２つ以上の位置にヒスチジンを含む。
実施形態１１４は、実施形態１０２、１０５、または１１０のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３１、３２、３４、３５、５０、５３、５４、５５、５８、９７、９８、１０１、１０３、１０５、および１０６からなる群から選択される配列番号１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２５、２６、２９、３２、３３、３４、５１、５４、８９、９０、９３、９４、９５、および９６からなる群から選択される配列番号２の１つ以上の位置にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
実施形態１１５は、実施形態１０２のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインが、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３４、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、または配列番号５２の重鎖可変ドメインを含む。
実施形態１１６は、実施形態１０２または１１５のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５９、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６９、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、および配列番号７９の軽鎖可変ドメインを含む。
実施形態１１７は、実施形態１０２のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、または配列番号９１の重鎖可変ドメインを含む。
実施形態１１８は、実施形態１１７のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５９、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６９、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、および配列番号７９の軽鎖可変ドメインを含む。
実施形態１１９は、実施形態１０２～１１８のいずれか１つのＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞によるＡＢＰＣの内在化後に、標的哺乳動物細胞において分解される。
実施形態１２０は、実施形態１０２～１１９のいずれか１つのＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣは、コンジュゲートした毒素、放射性同位体、薬物、または低分子をさらに含む。
実施形態１２１は、実施形態１２０のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の増加を提供する。
実施形態１２２は実施形態１２１のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の少なくとも２０％の増加を提供する。
実施形態１２３は実施形態１２２のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の少なくとも５０％の増加を提供する。
実施形態１２４は、実施形態１２１のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の少なくとも２倍の増加を提供する。
実施形態１２５は、実施形態１２４のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の少なくとも５倍の増加を提供する。
実施形態１２６は、実施形態１２０～１２５のいずれか１つのＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の増加を提供する。
実施形態１２７は、実施形態１２６のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の少なくとも２０％の増加を提供する。
実施形態１２８は、実施形態１２７のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の少なくとも５０％の増加を提供する。
実施形態１２９は、実施形態１２６のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の少なくとも２倍の増加を提供する。
実施形態１３０は、実施形態１２９のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の少なくとも５倍の増加を提供する。
実施形態１３１は、実施形態１０２～１３０のいずれか１つのＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加を提供する。
実施形態１３２は実施形態１３１のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の少なくとも２０％増加を提供する。
実施形態１３３は実施形態１３２のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の少なくとも５０％増加を提供する。
実施形態１３４は、実施形態１３１のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の少なくとも２倍の増加を提供する。
実施形態１３５は、実施形態１３４のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の少なくとも５倍の増加を提供する。
実施形態１３６は、実施形態１０２～１３５のいずれか１つのＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３のレベルの小さな低減をもたらす。
実施形態１３７は、実施形態１０２～１３５のいずれか１つのＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３のレベルの検出可能な低減をもたらさない。
実施形態１３８は、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合できる第１の抗原結合ドメインと、コンジュゲートした毒素、放射性同位体、薬物、または小分子とを含む抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）であり、（ａ）約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離速度が、約７．０～約８．０のｐＨでの解離速度よりも速く、または約４．０～約６．５のｐＨでの第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、約７．０～約８．０のｐＨでのＫＤよりも大きく、（ｂ）組成物は、対照ＡＢＰＣを同量含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の増加、対照ＡＢＰＣを同量含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の増加、および対照ＡＢＰＣを同量含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドソーム送達の増加、のうちの１つ以上を提供する。
実施形態１３９は、実施形態１３８のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの重鎖可変ドメインを含む。
実施形態１４０は、実施形態１３８のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインを含む。
実施形態１４１は、実施形態１３８のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインは、ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの重鎖可変ドメインと、ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインとを含む。
実施形態１４２は、実施形態１３９または１４１のＡＢＰＣであり、ロバルピツズマブの重鎖可変ドメインは、配列番号１を含む。
実施形態１４３は、実施形態１４０または１４１のＡＢＰＣであり、ロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインは、配列番号２を含む。
実施形態１４４は、第１の抗原結合ドメインが、配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号３～５の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメインを含む、実施形態１３８のＡＢＰＣである。
実施形態１４５は、第１のＤＬＬ３結合ドメインが、配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６～８の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１３８のＡＢＰＣである。
実施形態１４６は、第１のＤＬＬ３結合ドメインが、配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号３～５の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する重鎖可変ドメインと、配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６～８の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する軽鎖可変ドメインと、を含む、実施形態１３８のＡＢＰＣである。
実施形態１４７は、実施形態１３８、１３９、または１４４のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、２７、２９、３１、３２、３４、３５、５０、５３、５４、５５、５８、９７、９８、１０１、１０３、１０５、および１０６からなる群から選択される配列番号１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む。
実施形態１４８は、実施形態１３８、１４０、または１４５のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、２５、２６、２９、３２、３３、３４、５１、５４、８９、９０、９３、９４、９５、および９６からなる群から選択される配列番号２の１つ以上の位置にヒスチジンを含む。
実施形態１４９は、実施形態１３８、１３９、または１４４のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、２９、３１、５４、５５、および１０５からなる群から選択される配列番号１の２つ以上の位置にヒスチジンを含む。
実施形態１５０は、実施形態１３８、１４１、または１４６のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３１、３２、３４、３５、５０、５３、５４、５５、５８、９７、９８、１０１、１０３、１０５、および１０６からなる群から選択される配列番号１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２５、２６、２９、３２、３３、３４、５１、５４、８９、９０、９３、９４、９５、および９６からなる群から選択される配列番号２の１つ以上の位置にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
実施形態１５１は、実施形態１３８のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインが、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３４、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、または配列番号５２の重鎖可変ドメインを含む。
実施形態１５２は、実施形態１３８または１５１のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５９、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６９、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、および配列番号７９の軽鎖可変ドメインを含む。
実施形態１５３は、実施形態１３８のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、または配列番号９１の重鎖可変ドメインを含む。
実施形態１５４は、実施形態１５３のＡＢＰＣであり、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５９、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６９、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、および配列番号７９の軽鎖可変ドメインを含む。
実施形態１５５は、実施形態１３８～１５４のいずれか１つのＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の増加を提供する。
実施形態１５６は実施形態１５５のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の少なくとも２０％の増加を提供する。
実施形態１５７は実施形態１５６のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の少なくとも５０％の増加を提供する。
実施形態１５８は、実施形態１５５のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の少なくとも２倍の増加を提供する。
実施形態１５９は、実施形態１５８のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の少なくとも５倍の増加を提供する。
実施形態１６０は、実施形態１３８～１５９のいずれか１つのＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の増加を提供する。
実施形態１６１は、実施形態１６０のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の少なくとも２０％の増加を提供する。
実施形態１６２は、実施形態１６１のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の少なくとも５０％の増加を提供する。
実施形態１６３は、実施形態１６０のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の少なくとも２倍の増加を提供する。
実施形態１６４は、実施形態１６３のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の少なくとも５倍の増加を提供する。
実施形態１６５は、実施形態１３８～１６４のいずれか１つのＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加を提供する。
実施形態１６６は実施形態１６５のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の少なくとも２０％増加を提供する。
実施形態１６７は実施形態１６６のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の少なくとも５０％増加を提供する。
実施形態１６８は、実施形態１６５のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の少なくとも２倍の増加を提供する。
実施形態１６９は、実施形態１６８のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の少なくとも５倍の増加を提供する。
実施形態１７０は、実施形態１３８～１６９のいずれか１つのＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３のレベルの小さな低減をもたらす。
実施形態１７１は、実施形態１３８～１６９のいずれか１つのＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣを含む組成物は、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３のレベルの検出可能な低減をもたらさない。
実施形態１７２は、実施形態１０２～１７１のいずれか１つのＡＢＰＣであり、標的哺乳動物細胞は、がん細胞である。
実施形態１７３は、実施形態１０２～１７２のいずれか１つのＡＢＰＣであり、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインの解離速度は、約７．０～約８．０のｐＨでの抗原結合ドメインの解離速度より少なくとも１０％速い。
実施形態１７４は、実施形態１０２～１７２のいずれか１つのＡＢＰＣであり、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインの解離速度は、約７．０～約８．０のｐＨでの抗原結合ドメインの解離速度より少なくとも３倍速い。
実施形態１７５は、実施形態１０２～１７２のいずれか１つのＡＢＰＣであり、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインの解離速度は、約７．０～約８．０のｐＨでの抗原結合ドメインの解離速度より少なくとも１０倍速い。
実施形態１７６は、実施形態１０２～１７５のいずれか１つのＡＢＰＣであり、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインのＫＤは、ｐＨ約７．０～約８．０の抗原結合ドメインのＫＤより少なくとも１０％大きい。
実施形態１７７は、実施形態１０２～１７５のいずれか１つのＡＢＰＣであり、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインのＫＤは、ｐＨ約７．０～約８．０の抗原結合ドメインのＫＤよりも少なくとも３倍大きい。
実施形態１７８は、実施形態１０２～１７５のいずれか１つのＡＢＰＣであり、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインのＫＤは、ｐＨ約７．０～約８．０の抗原結合ドメインのＫＤよりも少なくとも１０倍大きい。
実施形態１７９は、実施形態１０２～１７８のいずれか１つのＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞に対して細胞毒性または細胞増殖抑制性である。
実施形態１８０は、実施形態１０２～１７９のいずれか１つのＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣは、非ヒト霊長類ＤＬＬ３およびヒトＤＬＬ３と交差反応性である。
実施形態１８１は、実施形態１０２～１７９のいずれか１つの医薬組成物であり、ＡＢＰＣは、非ヒト霊長類ＤＬＬ３、ヒトＤＬＬ３、ならびにラットＤＬＬ３およびマウスＤＬＬ３の一方または両方と交差反応性である。
実施形態１８２は、実施形態１８１の医薬組成物であり、ＡＢＰＣは、非ヒト霊長類ＤＬＬ３、ヒトＤＬＬ３、ラットＤＬＬ３、およびマウスＤＬＬ３と交差反応性である。
実施形態１８３は、実施形態１０２～１８２のいずれか１つのＡＢＰＣであり、抗原結合ドメインは、オナガザル由来の細胞の表面上に存在するＤＬＬ３のエピトープに結合する。
実施形態１８４は、実施形態１０２～１８３のいずれか１つのＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣは単一のポリペプチドを含む。
実施形態１８５は、実施形態１８４のＡＢＰＣであり、抗原結合ドメインは、ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、およびｓｃＦｖからなる群から選択される。
実施形態１８６は、実施形態１８４または１８５のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣは、ＢｉＴｅ、（ｓｃＦｖ）２、ナノボディ、ナノボディ－ＨＳＡ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、ＨＳＡｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＨＳＡ、またはタンデム－ｓｃＦｖである。
実施形態１８７は、実施形態１０２～１８３のいずれか１つのＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣは２つ以上のポリペプチドを含む。
実施形態１８８は、実施形態１８７のＡＢＰＣであって、ＡＢＰＣは、抗体、ＶＨＨ－ｓｃＡｂ、ＶＨＨ－Ｆａｂ、デュアルｓｃＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｄｉａｂｏｄｙ、クロスＭａｂ、ＤＡＦ（２イン１）、ＤＡＦ（４イン１）、ＤｕｔａＭａｂ、ＤＴ－ＩｇＧ、ノブインホール共通軽鎖、ノブインホールアセンブリ、電荷対、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλボディ、交差Ｆａｂ、ＤＶＤ－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ、Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、Ｚｙｂｏｄｙ、ＤＶＩ－ＩｇＧ、ダイアボディ－ＣＨ３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２－ｓｃＦＶ２、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、四価ＨＣＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、Ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、ＶＨＨ－Ｆｃ、タンデムＶＨＨ－Ｆｃ、ＶＨＨ－Ｆｃ ＫｉＨ、Ｆａｂ－ＶＨＨ－Ｆｃ、イントラボディ、ドックアンドロック、ＩｍＭＴＡＣ、ＩｇＧ－ＩｇＧコンジュゲート、Ｃｏｖ－Ｘ－Ｂｏｄｙ、ｓｃＦｖ１－ＰＥＧ－ｓｃＦｖ２、アドネクチン、ＤＡＲＰｉｎ、フィブロネクチン、およびＤＥＰコンジュゲートを含む。
実施形態１８９は、実施形態１２０～１８８のいずれか１つのＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣの少なくとも１つのポリペプチドは、切断可能なリンカーを介して毒素、放射性同位体、薬物、または小分子にコンジュゲートされる。
実施形態１９０は、実施形態１２０～１８８のいずれか１つのＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣの少なくとも１つのポリペプチドは、非切断可能なリンカーを介して毒素、放射性同位体、薬物、または小分子にコンジュゲートされる。
実施形態１９１は、実施形態１０２～１９０のいずれかのＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣのインビボでの半減期は、対照ＡＢＰＣのインビボでの半減期と比較して減少する。
実施形態１９２は、実施形態１９１のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣのインビボにおける半減期は、対照ＡＢＰＣのインビボにおける半減期と比較して約５％～約９５％減少する。
実施形態１９３は、実施形態１９１のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣのインビボにおける半減期は、対照ＡＢＰＣのインビボにおける半減期と比較して約１０％～約９５％減少する。
実施形態１９４は、実施形態１９１のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣのインビボにおける半減期は、対照ＡＢＰＣのインビボにおける半減期と比較して約３０％～約９５％減少する。
実施形態１９５は、実施形態１９１のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣのインビボにおける半減期は、対照ＡＢＰＣのインビボにおける半減期と比較して約５０％～約９５％減少する。
実施形態１９６は、実施形態１９１のＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣのインビボにおける半減期は、対照ＡＢＰＣのインビボにおける半減期と比較して約７０％～約９５％減少する。
実施形態１９７は、実施形態１２１～１９６のいずれか１つのＡＢＰＣであり、対照ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合することができ、（ａ）対照ＡＢＰＣは、第１の抗原結合ドメインを含み、（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５の対照ＡＢＰＣの第１の抗原結合ドメインのｐＨでの解離速度は、ｐＨ約７．０～約８．０の解離速度よりも３倍速くなく、（ｃ）ｐＨ約４．０～約６．５の対照ＡＢＰＣの第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、ｐＨ約７．０～約８．０のＫＤよりも３倍大きくない。
実施形態１９８は、実施形態１２１～１９６のいずれか１つのＡＢＰＣであり、対照ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合することができ、（ａ）対照ＡＢＰＣは、第１の抗原結合ドメインを含み、（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５の対照ＡＢＰＣの第１の抗原結合ドメインのｐＨでの解離速度は、ｐＨ約７．０～約８．０の解離速度よりも２倍速くなく、（ｃ）ｐＨ約４．０～約６．５のＡＢＰＣの第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、ｐＨ約７．０～約８．０のＫＤよりも２倍大きくない。
実施形態１９９は、実施形態１２１～１９６のいずれか１つのＡＢＰＣであり、対照ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合することができ、（ａ）対照ＡＢＰＣは、第１の抗原結合ドメインを含み、（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５の対照ＡＢＰＣの第１の抗原結合ドメインのｐＨでの解離速度は、ｐＨ約７．０～約８．０の解離速度よりも１倍速くなく、（ｃ）ｐＨ約４．０～約６．５の対照ＡＢＰＣの第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、ｐＨ約７．０～約８．０のＫＤよりも１倍大きくない。
実施形態２００は、対照ＡＢＰＣがロバルピツズマブである、実施形態１２１～１９６のいずれか１つのＡＢＰＣである。
実施形態２０１は、実施形態１０２～２００のいずれか１つのＡＢＰＣであり、ＡＢＰＣは、第２の抗原結合ドメインをさらに含む。
実施形態２０２は、実施形態１０２～２０１のいずれか１つのＡＢＰＣの少なくとも１つの用量を含むキットである。
実施形態２０３は、ＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープを表面に提示するがん細胞の集団を有することを特徴とするがんを治療する方法であり、該方法は、治療有効量の実施形態１～１００のいずれか１つの医薬組成物または実施形態１０２～２０１のいずれか１つのＡＢＰＣを、がん細胞の集団を有することを特徴とするがんを有すると特定される対象に投与することを含む。
実施形態２０４は、対象における腫瘍の体積を低減させる方法であり、腫瘍は、ＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープを表面に提示するがん細胞の集団を有することを特徴とし、本方法は、治療有効量の実施形態１～１００のいずれか１つの医薬組成物または実施形態１０２～２０１のいずれか１つのＡＢＰＣを、がん細胞の集団を有することを特徴とするがんを有すると特定される対象に投与することを含む。
実施形態２０５は、対象におけるがん細胞における細胞死を誘導する方法であり、がん細胞は、その表面に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープを有し、該方法は、治療有効量の実施形態１～９８のいずれか１つの医薬組成物または実施形態１０２～２０１のいずれか１つのＡＢＰＣを、がん細胞の集団を有することを特徴とするがんを有すると特定される対象に投与することを含む。
実施形態２０６は、がんが原発性腫瘍である、実施形態２０３～２０５のいずれか１つの方法である。
実施形態２０７は、がんが転移である、実施形態２０３～２０５のいずれか１つの方法である。
実施形態２０８は、がんが非Ｔ細胞浸潤性腫瘍である、実施形態２０３～２０７のいずれか１つの方法である。
実施形態２０９は、がんがＴ細胞浸潤性腫瘍である、実施形態２０３～２０７のいずれか１つの方法である。
実施形態２１０は、がんを有する対象において転移を発症するリスクを減少させるか、またはさらなる転移を発症するリスクを減少させる方法であり、がんは、ＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープを表面に提示するがん細胞の集団を有することを特徴とし、本方法は、治療有効量の実施形態１～１００のいずれか１つの医薬組成物、または実施形態１０２～２０１のいずれか１つのＡＢＰＣを、がん細胞の集団を有することを特徴とするがんを有すると特定される対象に投与することを含む。
実施形態２１１は、がんが、非Ｔ細胞浸潤性腫瘍である、実施形態２１０の方法である。
実施形態２１２は、がんが、Ｔ細胞浸潤性腫瘍である、実施形態２１０の方法である。
本発明は、以下の実施例においてさらに説明されるが、これは特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１．ＤＬＬ３結合剤の作製およびｐＨ結合依存性の改変
ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変されたＡＢＰＣは、２つの方法を用いて作製される。第１のアプローチでは、ＤＬＬ３に対する公開されたモノクローナル抗体を、ＤＬＬ３へのｐＨ依存的結合のエンジニアリングを可能にする追加の変異の導入のための出発テンプレートとして使用し、ｉ）コンジュゲートした毒素のエンドリソソーム蓄積の増強、ならびにｉｉ）細胞表面へのＤＬＬ３リサイクルの増強を行う。第２のアプローチでは、天然ライブラリまたは規定のＣＤＲ組成物を有するライブラリからの抗体ディスプレイ方法を介して、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変されたＡＢＰＣの選択のために設計された条件下でのスクリーニングを介して、ＤＬＬ３に特異的なデノボＡＢＰＣの探索を行う。いずれの場合も、ヒスチジン残基は、ｐＨ依存的結合タンパク質を改変する上で重要な役割を果たす。
ヒスチジン残基は、そのｐＫａが６．０であるため、ｐＨが６．５未満では、少なくとも部分的にプロトン化される。したがって、抗原結合ドメイン内のヒスチジン側鎖が、その抗原との静電結合相互作用に関与する場合、６．５以下のｐＨで正電荷に変わり始める。これは、抗原エピトープの対応する電荷および抗原エピトープとの相互作用に基づいて、６．５未満のｐＨでの相互作用の結合親和性を弱めるか、または増強することができる。したがって、抗体または他の結合ライブラリ（例えば、ｓｃＦｖライブラリ）における抗体相補性決定領域（ＣＤＲ）へのヒスチジンの系統的導入を用いて、抗原結合ドメインと抗原との相互作用に影響を与える置換を低いｐＨ値で同定することができる。したがって、第１のアプローチは、公表されているモノクローナル抗体の可変領域配列のヒスチジンスキャニングを行い、ｐＨ依存性変異体を同定する。
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を改変するための鋳型として使用できる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ ｅｔ ａｌ（２０１５）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ．”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６，Ｐｕｃａ Ｌ ｅｔ ａｌ（２０１９）“Ｄｅｌｔａ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ３ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｉｎ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４８４：ｅａａｖ０８９１］。簡潔に述べると、抗体配列のサブセットについて、各鎖におけるＣＤＲは、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）によって記載される方法、およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）（Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異体を改変するために、重鎖および／または軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基は、一度に１つのヒスチジンで系統的に置換する。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンである場合は、アラニンに変異させる。重鎖／軽鎖ＣＤＲに１つのヒスチジンまたはアラニン変異のみを有する抗体変異体は、ａ）１つの重鎖または軽鎖配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ（例えば、出発ＤＬＬ３結合モノクローナル抗体）の軽鎖または重鎖を、それぞれ、当該技術分野で既知の方法を使用して、Ｅｘｐｉ２９３細胞へ同時トランスフェクションすることによって生成する。一定期間タンパク質発現させた後、細胞培養上清を収集し、定量化し、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）または当該技術分野に既知の他の方法を使用して、変異体のｐＨ依存性を評価する。簡潔に述べると、細胞培養上清を５０μｇ／ｍＬの抗体発現レベルに正規化し、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉する。ベースラインは、１×動力学緩衝液（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）を使用して確立し、センサーを、ｐＨ７．４の１×ＰＢＳ中の１００ｎＭのＤＬＬ３と３００秒間接触させ、会合曲線を作成する。解離相では、センサー上の抗体－抗原複合体を、ｐＨ５．５またはｐＨ７．４のいずれかで、３００～５００秒間、１×ＰＢＳに曝露する。ｐＨ５．５およびｐＨ７．４での出発ＡＢＰＣ抗体およびそれぞれの対応する抗体変異体について、会合および解離相曲線を解析し、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣと比較した、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．５での解離の増強（すなわち、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）抗体変異体自体における、および出発ＡＢＰＣとのｐＨ５．５と比較した、ｐＨ７．４での解離の低減（すなわち、より低いｋｏｆｆ値）を通知する。ｐＨ５．５における増強された解離またはｐＨ７．４における低減された解離のいずれか、または両方を示す変異体を、さらなる解析のために選抜する。また、いくつかのヒスチジンおよびアラニン変異は、ＤＬＬ３結合を消滅させるが、他の変異は、ほとんど（例えば、ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）またはＤＬＬ３結合動態の変化なしで耐容されることに留意されたい。特に、ヒスチジンは大きな、正に荷電したアミノ酸であるため、これらの変化のないヒスチジン変異体およびアラニン変異体は、広範囲の変異を耐え、異なる配列を有するが類似した結合特性を有する抗体をもたらし得る位置として留意し、自明でないものとして扱う。さらなる解析のために選抜された変異体を、より大きなスケールで発現させ、プロテインＡ親和性クロマトグラフィーを使用して精製する。精製された出発ＡＢＰＣおよび変異型抗体の結合動態（ｋｏｎおよびｋｏｆｆ）を、Ｂｉａｃｏｒｅ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用してｐＨ５．５およびｐＨ７．４で測定する。抗体の解離速度の比率（ｐＨ７．４のｋｏｆｆをｐＨ５．５のｋｏｆｆ除算）を、ｐＨ依存性結合の定量的評価としても使用し、同様に、解離定数ＫＤは、ｐＨ５．５およびｐＨ７．４の両方で、ｋｏｆｆをｋｏｎで除算したものとして計算し、抗体の解離定数の比率（ｐＨ７．４のＫＤをｐＨ５．５のＫＤで除算）も、ｐＨ依存性結合の定量的評価として使用する。組み合わせ置換のさらなる評価のために、出発ＡＢＰＣよりも解離率が小さい、および／または出発ＡＢＰＣよりも解離定数比が小さい抗体を選抜する。好ましいヒスチジンおよび／またはアラニンアミノ酸位置を組み合わせて、ｐＨ依存性を増強することもでき、これは、例えば、個別にｐＨ依存性を向上させる所与の重鎖または軽鎖上のヒスチジンおよび／またはアラニン置換を、例えば、ヒスチジンおよび／またはアラニン置換が両方の鎖上に存在するように、修飾された重鎖および軽鎖を、組み合わせ的に、または合理的に組み合わせることによって行うことができる。かかる組み合わせ変異体は、本明細書に記載の方法およびプロトコル、または当該技術分野に既知である他の方法およびプロトコルを使用して、生成され、ディファレンシャルなｐＨ依存性について試験／分析される。最も低い解離速度比および／または解離定数比を有する抗体変異体を、さらなる分析のための候補として選抜する（以下、「ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣ」と称する）。
ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣの選抜のための第２の方法は、ＤＬＬ３に特異的な新規のｐＨ依存性ＡＢＰＣを識別するスクリーニングライブラリ、または本明細書に記載のｐＨ依存性結合を改変するためのテンプレートとして機能し得るＡＢＰＣ、のいずれかを含む。これらの選抜には、ナイーブファージ／酵母ディスプレイ抗体ライブラリ（例えば、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、ＶＨＨ、ＶＬ、または当技術分野で既知の他のもの）またはＣＤＲが変異してアミノ酸残基のサブセットを発現するファージ／酵母ディスプレイライブラリの２つのタイプを使用することができる。ｐＨ５．０で弱く結合（例えば、ビーズから溶出）し、ｐＨ７．４で強く結合（例えば、ビーズに結合）する変異体に対するポジティブな選抜による、当技術分野に既知の方法を使用して、可溶性組換えＤＬＬ３細胞外ドメインに対してライブラリをスクリーニングする。３ラウンドの選抜を行う。最終ラウンドの結合剤を、ヒトＤＬＬ３およびカニクイザルＤＬＬ３ならびにマウスＤＬＬ３への結合について、またはフローサイトメトリー分析における平均蛍光強度を介して、ＥＬＩＳＡを使用してスクリーニングする。カニクイザルまたはマウスとの交差反応性を有するより多くの結合剤が所望される場合、代わりに、最終選抜ラウンドをカニクイザルＤＬＬ３またはマウスＤＬＬ３上で実施することができる。選抜された結合タンパク質は、哺乳動物発現ベクターにサブクローニングされ、Ｅｘｐｉ２９３細胞における完全なＩｇＧタンパク質またはＦｃ融合物のいずれかとして発現される。ＢＬＩ解析を、ｐＨ依存性結合剤変異体の選抜のために本明細書に記載のように実施し、Ｂｉａｃｏｒｅを使用して確認する。
実施例２．ＤＬＬ３へのｐＨ依存性結合、ＤＬＬ３のｐＨ依存性放出、ＤＬＬ３＋細胞におけるエンドリソソーム送達の増強、およびＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣへの曝露後のＤＬＬ３＋細胞におけるＤＬＬ３抗原密度の増大を、ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣとの比較でインビトロで実証する。
本明細書で考察されるように、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣは、酸性ｐＨでのＤＬＬ３結合の減少（例えば、ｐＨ５．０、ｐＨ５．５）の望ましい特性を示すが、高いｐＨでの結合の増強（例えば、ｐＨ７．４）は、生理学的条件下でのエンドリソソームにおけるそれらの蓄積を増強する。
細胞上のＤＬＬ３へのｐＨ依存性結合
ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣが、中性ｐＨで細胞表面ＤＬＬ３に結合することを実証するために、細胞表面結合アッセイを行う。ＤＬＬ３＋であるヒト細胞のパネルを組み立てる（例えば、ＮＣＩ－Ｈ８２ＮＣＩ－Ｈ６６０、Ｕ－１１８－ＭＧ）。所与の細胞株の遺伝子発現（例えば、ＤＬＬ３）を同定および定量化する方法は、当該技術分野に既知であり、例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（ＣＣＬＥ；ｈｔｔｐｓ：／／ｐｏｒｔａｌｓ．ｂｒｏａｄｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．ｏｒｇ／ｃｃｌｅ）を参照して、腫瘍細胞株における所与の遺伝子の発現レベルおよび／または変異状態を確認すること、ｒｔＰＣＲ、マイクロアレイ、またはＲＮＡ－Ｓｅｑ分析、または当該技術分野で既知の抗体による細胞染色（例えば、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｈｕｍａｎ ＤＬＬ３ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＡＢ４３１５）またはＡｂｃａｍ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ａｎｔｉ－ＤＬＬ３ Ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＤＬＬ３のカタログ番号ＡＢ２２９９０２）が挙げられる。細胞を１５０μＬのｐＨ７．４培地中にウェルあたりおよそ５～１０，０００で播種し、１ｐＭ～１μＭのいくつかの用量（例えば、２倍希釈系列）で、ＤＬＬ３に特異的な既知の対照ＡＢＰＣ（例えば、抗体、ロバルピツズマブ、ＳＣ１６．４、ＳＣ１６．１３、ＳＣ１６．１５、ＳＣ１６．２５、ＳＣ１６．３４、ＳＣ１６．６７）、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣ、および適切な陰性アイソタイプ対照ｍＡｂ（例えばＢｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｅｄ Ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１ Ｉｓｏｔｙｐｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，カタログ番号４０３５０１）のうちの１つと共に３７℃で５分間インキュベートする。実験の開始前に、すべての抗体の結合特性を、当該技術分野に既知の方法を使用して検証する。５分間のインキュベートの後、細胞を４％ホルムアルデヒドで固定し（室温で２０分）、適切なフルオロフォア標識二次抗体（例えば、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒマウス抗ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ二次抗体、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８、カタログ番号Ａ－１０６３１）と共に６０分間インキュベートする。非結合試薬を一連のＰＢＳ洗浄で洗浄し、共焦点顕微鏡を用いて細胞パネルをイメージングする。画像を解析すると、ＤＬＬ３に特異的な既知の対照ＡＢＰＣならびにＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変されたＡＢＰＣと結合した細胞の表面上で有意な蛍光が観察され得るが、アイソタイプ陰性対照についてはほとんど表面結合が観察されない。表面結合に対するｐＨの効果を単離するために、同じ実験を２回繰り返し、一次抗体のインキュベートは、順次、より低いｐＨ（例えば、ｐＨ６．５、および５．５、および５．０）で行う。得られた共焦点顕微鏡画像の解析により、アイソタイプ陰性対照を除いて試験したすべてのｍＡｂと結合した細胞の表面上で有意な蛍光が示され、この蛍光は、ｐＨが減少するにつれて、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣについて減少することを示す。あるいは、フローサイトメトリーによって、当該技術分野で既知の方法を使用して、平均蛍光強度について細胞を分析する。解析される抗体の中性ｐＨでの細胞上の解離定数ＫＤは、当該技術分野で既知である非線形回帰法（例えば、Ｓｃａｔｃｈａｒｄプロット）によって決定される。結果をまとめると、ｐＨ特性改変プロセスは、その結合特性においてｐＨに依存するＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣの作製をもたらし、それは、より酸性のｐＨと比較し、中性のｐＨでより効果的に結合することを示すことができる。ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣのｐＨ依存性を評価する他の方法が当該技術分野で既知であり、例えば、フローサイトメトリーを使用してＡＢＰＣ表面結合を測定することが挙げられる。
細胞上でのＤＬＬ３のｐＨ依存性放出
ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣが、中性ｐＨで結合した後、低ｐＨでＤＬＬ３を放出することができることを実証するために、上記の細胞表面結合アッセイの変異体を、当技術分野に既知の方法を使用して（例えば、一般に、Ｇｅｒａ Ｎ．（２０１２）ＰＬｏＳ ＯＮＥ７（１１）：ｅ４８９２８に記載されているように）実施する。簡潔には、適切なＤＬＬ３＋細胞株（継代数２５未満）を採取し、ウェル当たり５０，０００個の細胞をＵ底９６ウェルマイクロプレートに播種する。ｐＨ７．４での結合および二次染色、ｐＨ５．０での結合および二次染色、ならびにｐＨ７．４での結合に続くｐＨ５．０での３０分間の放出およびｐＨ７．４での二次染色、の３つの条件を試験する。ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣおよびＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣの両方を試験する。細胞を、試験する条件に応じて、ｐＨ７．４または５．０のいずれかで、２００μＬのＦＡＣＳ緩衝液（３％のウシ胎児血清を含有する１×ＰＢＳ）で２回洗浄する。精製したタンパク質サンプルを適切なｐＨのＦＡＣＳ緩衝液に希釈し、細胞に添加し、氷上で１時間結合させる。一次抗体とのインキュベート後、ｐＨ７．４およびｐＨ５．０の条件を以前と同様に２回洗浄し、次いで、１：５０で希釈した１００μｌの二次ラット抗ヒトＦｃ ＡＦ４８８（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ ４１０７０６）もしくは他の適切な抗体、または１：５０で希釈した抗Ｍｙｃ－ＴａｇマウスｍＡｂ－ＡＦ４８８（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ２２７９Ｓ）を、適切なｐＨのＦＡＣＳ緩衝液中に添加し、氷上で３０分間インキュベートする。ｐＨ５．０放出条件をＦＡＣＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で２回洗浄した後、１００μｌのＦＡＣＳ緩衝液（ｐＨ５．０）中で再懸濁し、氷上で３０分間インキュベートした後、他の条件について記載したように、ＦＡＣＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で二次染色した。プレートを上記のように２回洗浄し、適切なＦＡＣＳ緩衝液中の１％パラホルムアルデヒド中に再懸濁して、フローサイトメトリー分析のためにそれらを固定する。すべての条件をフローサイトメトリー（Ａｃｃｕｒｉ Ｃ６、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で読み取る。結合は、（平均蛍光強度としての）ＦＬｌシグナルの、二次のみに対するシフトとして観察される。データを分析すると、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣおよびＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣがＤＬＬ３＋細胞の表面に中性ｐＨで効果的に結合するが、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣがｐＨ５．０では結合が良好でなく、同様に、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣがｐＨ７．４では効果的に結合するがｐＨ５．０ではＤＬＬ３を放出／結合解除すること、が判断できる。
ＤＬＬ３（ｐＨｒｏｄｏ）に特異的な対照ＡＢＰＣと比較した、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣのＤＬＬ３＋細胞におけるエンドリソソーム送達の増強
ＤＬＬ３に特異的なＡＢＰＣが細胞取り込み後にエンドリソソーム局在化を行うことを検証および実証するために、当該技術分野に既知の方法（例えば、Ｍａｈｍｕｔｅｆｅｎｄｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．，２０１１を参照）を用いて内在化アッセイを行う。簡潔には、上記のように、ＤＬＬ３を発現するヒト細胞のパネルを、当該技術分野において既知の方法を使用して高度に組み立てる。細胞をプレーティングし、ＰＢＳで３回洗浄し、中性ｐＨで培地中で３７℃で６０分間インキュベートし、ＤＬＬ３に特異的な既知の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載のもの）、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣ、および適切な陰性アイソタイプ対照ｍＡｂ（例えば、本明細書に記載のもの）を、２μｇ／ｍｌの濃度で添加する。細胞のサブセットにおいて、抗体内在化およびエンドソーム局在化の検証は、当技術分野に既知の方法を使用して行われ、例えば、細胞を、本明細書に記載のように４％ホルムアルデヒド中に固定し、ＴＷＥＥＮ２０または当技術分野に既知の他の方法（Ｊａｍｕｒ ＭＣ ｅｔ ａｌ（２０１０）Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．５８８：６３－６）を使用して透過させ、エンドソームマーカー、例えば、蛍光ＲＡＢ１１抗体（ＲＡＢ１１抗体、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８，３Ｈ１８Ｌ５，ＡＢｆｉｎｉｔｙ（商標）Ｒａｂｂｉｔ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ）で更に染色し、適切な蛍光標識された抗ヒト二次抗体（例えば、本明細書に記載）で染色し、本明細書に記載の共焦点蛍光顕微鏡法を使用してイメージングする。共焦点画像の分析を使用して、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣ、およびＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣの両方を内在化させ、エンドリソソーム内に蓄積されることを示すことができる。
ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣが、ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣと比較して増強されたエンドリソソーム蓄積を示すことを実証するために、ＤＬＬ３に特異的な既知の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載のような）、およびＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣの両方を使用して、ｐＨｒｏｄｏベースの内在化アッセイを実施する。このアッセイは、ｐＨが低下すると蛍光が増加する色素であるｐＨｒｏｄｏ（商標）ｉＦＬ（Ｐ３６０１４、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用するものであり、ゆえに、中性ｐＨでの細胞外の蛍光のレベルは、エンドリソソームの酸性ｐＨ環境内の蛍光のレベルよりも低くなる。簡潔に述べると、適切なＤＬＬ３＋細胞株（継代２５未満）を、その推奨培地（例えば、細胞バンクまたは細胞バンクデータベースＡＴＣＣ、ＤＳＭＺ、またはＥｘＰＡＳｙ Ｃｅｌｌｏｓａｕｒｕｓによる）に懸濁し、２，０００，０００細胞／ｍＬの密度で、１ウェルあたり１ｍＬで、２４ウェルプレートにプレーティングする。細胞を氷上に維持しながら、（製造業者の指示に従って調製された）１ｍＬの２×ｐＨｒｏｄｏ ｉＦＬ標識抗体を各ウェルに添加し、ウェルを５回ピペット化／混合し、プレートを氷上の光保護環境で４５分間インキュベートする。同一であるが別個のプレートも、非内在化陰性対照の意味で氷上でインキュベートする。このインキュベート後、実験プレートを３７℃のインキュベーターに移し、陰性対照プレートを氷上に保持して内在化を遅らせるか、または遮断し、サンプルを指定された時点で採取して内在化時間経過ごとのサンプルとする。サンプルをＵ底９６ウェルプレートに配置し、２００μＬ／ウェルで氷冷ＦＡＣＳ緩衝液を添加することにより、内在化をクエンチする。プレートを２０００ｘｇで２分間スピンダウンし、２００μＬの氷冷ＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁し、再びスピンダウンし、ＦＡＣＳ緩衝液中に２回再懸濁させる。最後に、サンプルを、細胞のｐＨｒｏｄｏ蛍光の読み出しのためにフローサイトメトリーに充填し、その際、ｐＨｒｏｄｏ ｉＦＬ赤色色素の励起および放出の最大値と一致する励起および放出波長（それぞれ５６６ｎｍおよび５９０ｎｍ）を用いる。フローサイトメトリー実験およびデータ分析の完了の結果、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣで処理された細胞は、ＤＬＬ３に特異的な既知の対照ＡＢＰＣと比較した場合の、より高いｐＨｒｏｄｏ ｉＦＬシグナルを有し、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣが、ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣと比較した場合の、増強されたエンドリソソーム蓄積を示すことを観察することができる。
あるいは、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣが、ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣと比較して増強されたエンドリソソーム蓄積を示すことを実証するために、上述の実験の変法を行う。ＤＬＬ３＋細胞をプレーティングし、ＰＢＳで３回洗浄し、中性ｐＨで培地中で３７℃で６０分間、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣまたはＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣのいずれかの２μｇ／ｍＬの添加濃度でインキュベートする。インキュベート後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、固定し、透過処理し、後期エンドソームマーカーに結合する適切に選抜された抗体のパネル、ならびにリソソーム（例えば、ＲＡＢ７およびＬＡＭＰ１；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｅｎｄｏｓｏｍａｌ Ｍａｒｋｅｒ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｓａｍｐｌｅｒ Ｋｉｔ ＃１２６６６；ＡｂＣａｍ，Ａｎｔｉ－ＬＡＭＰ２抗体［ＧＬ２Ａ７］，ａｂ１３５２４）で染色する。一次抗体染色後、細胞を、共焦点蛍光顕微鏡を使用して撮像した蛍光標識された二次抗体（例えば、ヤギ抗ヒトＩｇＧ（Ｈ＆Ｌ）二次抗体（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７）カタログ番号Ａ－２１４４５、およびＡｂｃａｍヤギ抗ウサギＩｇＧ Ｈ＆Ｌ（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８）、カタログ番号ａｂ１５００７７）の適切な混合物で染色し、ＤＬＬ３特異的抗体およびエンドソームマーカーからのシグナルの共局在領域を可視化し、定量化する。データを分析すると、ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣで処理したウェルと比較し、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣで処理したウェルでは、エンドリソソーム特異的抗体シグナルとＤＬＬ３特異的抗体シグナルの共局在が増加していることが明らかになり、したがって、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣが、ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣと比較して増強されたエンドリソソーム蓄積を示すことを実証できる。
ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣと比較した、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣへの曝露後のＤＬＬ３＋細胞におけるＤＬＬ３抗原密度の増加
ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣによる細胞の処理が、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣに曝露された細胞の表面上のＤＬＬ３のレベルの検出可能な低減をもたらさないことを示すために、または、上記処理が、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣに曝露された細胞の表面上のＤＬＬ３のレベルの低減を、ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣと比較してももたらさないことを示すために、フローサイトメトリーを使用して抗原密度試験を行う。簡潔に述べると、ＤＬＬ３を発現する４．０×１０＾５個の細胞を、１００μＬ培地中の９６ウェルプレート中でウェルごとに播種する。細胞を、１ｐＭ～１μＭのｉ）ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣ、ｉｉ）ＤＬＬ３に特異的な第１の対照ＡＢＰＣ、ｉｉｉ）適切なアイソタイプ対照、およびｉｖ）未処理の対照、の滴定で処理する。細胞を、３７℃で２時間インキュベートし、その時点で、すべての細胞を、ＤＬＬ３に特異的な第１の対照ＡＢＰＣまたはＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変されたＡＢＰＣのいずれかとは異なる（例えば、細胞に対する競合的結合試験によって決定される）エピトープを有する、ＤＬＬ３に特異的な２００ｎＭのフルオロフォア標識された第２の対照ＡＢＰＣと、４℃で３０分間インキュベートする。この３０分間のインキュベートの後、すべての細胞の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を、例えば、フローサイトメトリーを使用して、当業者に既知の方法を使用して読み出す。並行して、ＭＦＩの関数として処理細胞の表面上のＤＬＬ３の存在を定量するために使用することができる定量的標準曲線を、市販の定量キット（例えば、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＰＥ フィコエリスリン蛍光定量キット、カタログ番号３４０４９５）を使用して作成し、その際、定量的標準曲線は、製造業者の指示に従って作成する。細胞表面上のＤＬＬ３の絶対数を決定する他の方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、放射性同位体標識試薬の使用が挙げられる。データを分析すると、少なくとも１つの抗体濃度において、ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣで処理された細胞は、その表面上のＤＬＬ３のレベルの低減をもたらす一方で、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変されたＡＢＰＣで処理された細胞は、アイソタイプおよび未処理の対照の両方と比較した場合の、有意に小さな低減をもたらすか、または全く低減させないことが理解できる。
実施例３．ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変されたおよび対照のＡＢＰＣの、細胞毒性薬物へのコンジュゲーション
抗原結合タンパク質構築物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、バリン－シトルリン（ｖｃ）リンカー（以下、ＤＬＬ３－ＩｇＧ－ＤＣ）を介して、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）に本明細書に記載のＤＬＬ３結合ＩｇＧ（以下、ＤＬＬ３－ＩｇＧ）を結合させることにより作製する。抗原結合タンパク質構築物のｖｃＭＭＡＥとのコンジュゲーションは、ＤＬＬ３－ＩｇＧの部分的な還元、続いてマレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥ（ｖｃＭＭＡＥ）との反応から始まる。ＤＬＬ３－ＩｇＧ（２０ｍｇ／ｍＬ）を、ＴＣＥＰ（ＴＣＥＰ：ｍＡｂのモル当量は２：１）の添加、続いて０℃で一晩インキュベートにより部分的に還元させる。次いで、還元反応を２０℃に加温する。すべてのチオールをコンジュゲートするために、ｖｃＭＭＡＥを、最終的なｖｃＭＭＡＥ：低減したＣｙｓモル比＝１：１５となるように添加する。コンジュゲーション反応は、１０％ｖ／ｖのＤＭＳＯの存在下で実施し、２０℃で６０分間行う。
コンジュゲーション反応の後、過剰の遊離Ｎ（アセチル）－システイン（２当量 対 ｖｃＭＭＡＥチャージ）を添加して、未反応のｖｃＭＭＡＥをクエンチし、Ｃｙｓ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＭＭＡＥ付加物を生成させる。Ｃｙｓクエンチ反応を２０℃で約３０分間行う。Ｃｙｓクエンチされた反応混合物を以下の通りに精製する。上記のコンジュゲーション方法は、抗原結合タンパク質構築物にマレイミドカプロイルモノメチルアウリスタチンＦ（ｍｃＭＭＡＦ）をコンジュゲートするためにも使用できる。
ＤＬＬ３－ＩｇＧ－ＤＣを、バッチ精製法を使用して精製する。反応混合物を適切な量の水洗済Ｂｕ－ＨＩＣ樹脂（ＴｏｙｏＰｅａｒｌ；Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で処理し、すなわち７倍重量の樹脂を混合物に添加する。樹脂／反応混合物を適切な時間撹拌し、薬物コンジュゲート生成物の除去について分析的疎水性相互作用クロマトグラフィーによってモニターし、粗いポリプロピレンフィルターを通して濾過し、２×ベッド体積の緩衝液（０．２８Ｍの塩化ナトリウム、７ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７）によって洗浄する。合わせた濾液およびリンス液を合わせ、ＨＩＣ ＨＰＬＣによって生成物プロファイルについて分析する。合わせた濾液およびリンス液を、１０個の直径１５ｎＭのヒスチジン緩衝液を用いて、限外濾過／ダイアフィルトレーション（ＵＦ／ＤＦ）によって、１５ｍＭのヒスチジン、ｐＨ６への緩衝液交換を行う。
同様のプロトコルを使用して、ＳＧ３２４９およびＳＧＤ－１９１０等のＤＮＡ毒素をＤＬＬ３－ＩｇＧにコンジュゲートすることができる（Ｔｉｂｅｒｇｈｉｅｎ ＡＣ ｅｔ ａｌ（２０１６）Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｅｓｉｒｉｎｅ，ａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ Ｄｉｍｅｒ Ｐａｙｌｏａｄ，ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ７：９８３－９８７を参照）。簡潔に述べると、ＳＧ３２４９の場合、ＤＬＬ３－ＩｇＧ（１５ｍｇ、１００ｎｍｏｌ）を、１０ｍＭのホウ酸ナトリウム（ｐＨ８．４）、２．５ｍＭのＥＤＴＡおよび１．１１ｍｇ／ｍＬの最終抗体濃度を含有する還元緩衝液１３．５ｍＬに希釈する。ＴＣＥＰの１０ｍＭ溶液（１．５モル当量／抗体、１５０ｎｍｏｌ、１５μＬ）を添加し、還元混合物を＋３７℃でインキュベーター内で１．５時間加熱する。室温まで冷却した後、ＳＧ３２４９をＤＭＳＯ溶液（５モル当量／抗体、５００ｎｍｏｌ、１．５ｍＬのＤＭＳＯ中）として添加する。溶液を室温で１．２５時間混合し、次に、Ｎ－アセチルシステイン（１マイクロモル、１０ｍＭで１００μＬ）を添加することによってコンジュゲーションをクエンチし、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００ＰＧをパックしたＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＨｉＬｏａｄ（商標）２６／６００カラムを使用してＡＫＴＡ（商標）Ｐｕｒｅ ＦＰＬＣに注入し、２．６ｍＬ／分の滅菌濾過したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で溶出させる。ＤＬＬ３－ＩｇＧ－ＤＣ単量体ピークに対応する画分をプールし、１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ＫＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用して濃縮し、分析し、滅菌濾過する。２８０ｎｍおよび３３０ｎｍ（ＳＧ３２４９特異的）にて、ＤＬＬ３－ＩｇＧ－ＤＣの還元サンプルに対し、水およびアセトニトリルの勾配で溶出させる、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ－Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを使用した島津プロミネンスシステムでのＵＨＰＬＣ分析の結果、ＳＧ３２４９のいくつかの分子に結合した軽鎖および重鎖の混合物が示され、それは抗体当たり１～４個のＳＧ３２４９分子の薬物当たり抗体比（ＤＡＲ）と一致する。２８０ｎｍのＤＬＬ３－ＩｇＧ－ＤＣサンプルに対する、２００ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭの塩化カリウムおよび１０％のイソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｙａｒｒａ ３ｕ ＳＥＣ－３０００ ３００ｍｍ×４．６０ｍｍカラムを使用した島津プロミネンスシステムにおけるＵＨＰＬＣ分析の結果、不純物を検出しない９０％を超える単量体純度を示すことができる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析は、３０％を超える最終ＤＬＬ３－ＩｇＧ－ＤＣ収率の決定を可能にする。
あるいは、リジン残基を介して毒素を抗体にコンジュゲートする方法が当該技術分野で既知である（例えば、Ｃａｔｃｏｔｔ ＫＣ ｅｔ ａｌ（２０１６）Ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ ａｓ ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，ＭＡｂｓ ８：５１３－２３を参照されたい）。加えて、上記と同様の方法を使用して、Ｖｈ－Ｆｃ等のジスルフィド結合により、非ＩｇＧフォーマットに薬物および毒素をコンジュゲートすることができる。
実施例４．ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣ ＡＤＣの、ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣと比較した、ＤＬＬ３＋細胞における増強された細胞毒性の実証
ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＤＣ（例えば、ｐＨ特性改変ＤＬＬ３－ＩｇＧ－ＤＣ）およびＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣ（例えば、対照ＡＢＰＣ ＤＬＬ３－ＩｇＧ－ＤＣ）の両方の細胞毒性活性は、本明細書に記載の方法を使用して選抜される様々な抗原密度を発現するＤＬＬ３＋細胞株（例えば、本明細書に記載のような）およびＤＬＬ３－細胞株（例えば、Ａ５４９）、任意選択により、当該技術分野で既知の方法（例えば、Ｅｘｐｉ２９３（商標）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｋｉｔ ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ カタログ番号： Ａ１４６３５）を用いてＤＬＬ３をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞などの組換えＤＬＬ３を発現する細胞のパネルに対して別々に評価する。検証の目的のために、使用前に、すべての細胞株を、当該技術分野に既知の方法、例えば、ｑＰＣＲ、フローサイトメトリー、ｍＲＮＡ ＲＰＫＭ、および当該技術分野に既知の抗ＤＬＬ３抗体（例えば、本明細書に記載のような）を使用した抗体染色を使用して、ＤＬＬ３の発現について試験し、続いて、蛍光顕微鏡法、免疫組織化学、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、または当該技術分野に既知の他の方法を使用して染色による可視化を行う。化合物の細胞毒性を評価するために、１５０μＬの培地にウェルあたり約１０～４０，０００で細胞を播種し、次いで、アッセイの開始時に、４回重複して１ｐＭ～１μＭの化合物のグレード分類された用量で処理する。細胞毒性アッセイを、試験化合物の添加後９６時間実施する。５０μＬのレザズリン色素を、培養の最後の４～６時間の間に各ウェルに添加し、培養終了時の生存細胞を評価する。色素還元は、それぞれ５３５ｎｍおよび５９０ｎｍの励起波長および発光波長を用いた蛍光分光法によって決定する。分析の際に、処理された細胞によるレザズリン還元の程度を、未処理の対照細胞のものと比較し、細胞毒性パーセントを決定する。あるいは、ＷＳＴ－８キットを使用して、製造業者の指示に従って細胞毒性を測定する（例えば、Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ カタログ番号ＣＣＫ－８）。半最大殺傷が観察される濃度であるＩＣ５０は、当該技術分野で知られる曲線適合方法を使用して計算する。データを分析することで、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣ ＡＤＣおよび対照ＡＢＰＣ ＡＤＣは、１つ以上のＤＬＬ３＋細胞株に対して実質的に細胞毒性であるが、ＤＬＬ３細胞－に対して毒性が低いことが判定できる。ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＤＣは、ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣよりも１つ以上のＤＬＬ３＋細胞株に対して細胞毒性が高いと判定することもできる。その理由は、ａ）１つ以上の濃度での殺傷のより高い度合いを示すか、またはｂ）それらが低いＩＣ５０を示すか、またはｃ）それらが中性ｐＨ（本明細書に記載の）で、細胞上の解離定数ＫＤを同じ細胞上のＩＣ５０で割って得た高い比率を示すからである。
さらに、ＤＬＬ３に特異的なＡＢＰＣの細胞傷害活性は、二次ＡＤＣアッセイで測定することができる。二次ＡＤＣアッセイは、当該技術分野で既知である（例えば、Ｍｏｒａｄｅｃ カタログ番号αＨＦｃ－ＮＣ－ＭＭＡＦおよびカタログ番号αＨＦｃ－ＣＬ－ＭＭＡＥ、ならびに関連するメーカーの説明書）。簡潔には、ＤＬＬ３に特異的なＡＢＰＣがＤＬＬ３に特異的なＡＤＣに置換されていることを除き、前項と同様にアッセイを実施し、化合物の細胞毒性を評価するために、細胞を１５０μＬの培地中に１ウェルあたりおよそ１０～４０，０００個で播種し、次いで、アッセイの開始時に、４回に分けて、ＤＬＬ３に特異的な１ｐＭ～１μＭのＡＢＰＣの用量範囲（培地中の最終濃度、培地中に添加する前に、培地中の最終濃度を、１００ｎＭのＭｏｒａｄｅｃ カタログ番号αＨＦｃ－ＮＣ－ＭＭＡＦの二次ＡＤＣ試薬と予め混合した後、３７℃で３０分間予めインキュベートした）で処理する。
ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＤＣおよびＤＬＬ３コンジュゲートに特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣ、ならびに二次ＡＤＣアッセイにおけるＤＬＬ３に特異的なＡＢＰＣの細胞傷害活性は、以下のプロトコルを用い、細胞増殖アッセイによって追加的に測定する（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＴＢ２８８； Ｍｅｎｄｏｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２：５４８５－５４８８，２００２）：
１．培地中に約１０４個の細胞（例えば、本明細書に記載のＤＬＬ３＋細胞）を含有する１００μＬの細胞培養物のアリコートを、９６ウェルの不透明な壁プレートの各ウェルに堆積させる。
２．培地を含むが細胞を含まない対照ウェルを調製する。
３．ＤＬＬ３に特異的なＡＤＣを１ｐＭ～１ｕＭの範囲の濃度で試験ウェルに添加し、１～５日間インキュベートする。あるいは、二次ＡＤＣアッセイにおいて、１００ｎＭの二次ＡＤＣ試薬（培地中の最終濃度、Ｍｏｒａｄｅｃ カタログ番号αＨＦｃ－ＮＣ－ＭＭＡＦ）および１ｐＭ～１ｕＭ（培地中の最終濃度）からの範囲の濃度のＤＬＬ３に特異的なＡＢＰＣを、３７℃で３０分間予め混合し、予めインキュベートした後、混合物を培地に添加し、１～５日間インキュベートする。
４．プレートを室温に約３０分間平衡化する。
５．各ウェルに存在する細胞培養培地の体積に等しい体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を添加する。
６．内容物をオービタルシェーカー上で２分間混合して、細胞溶解を誘導する。
７．プレートを室温で１０分間インキュベートし、発光シグナルを安定させる。
８．発光を、ＲＬＵ＝相対発光単位、としてグラフに記録および報告する。
実施例５．ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣ ＡＤＣの、ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣと比較した、ＤＬＬ３＋細胞における増強された毒素遊離の実証
ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＤＣ（例えば、ｐＨ特性改変ＤＬＬ３－ＩｇＧ－ＤＣ）は、ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣ（例えば、対照ＡＢＰＣ ＤＬＬ３－ＩｇＧ－ＤＣ）と比較した場合の、ＤＬＬ３＋細胞における毒素の遊離の増加を示すこともできる。本明細書に記載のＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変されたおよび対照のＡＢＰＣ ＡＤＣでＤＬＬ３＋細胞を処理した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して、処理したＤＬＬ３＋細胞におけるＭＭＡＥを定量する（Ｓｉｎｇｈ，Ａ．Ｐ．ａｎｄ Ｓｈａｈ，Ｄ．Ｋ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ４５．１１（２０１７）：１１２０－１１３２）。エレクトロスプレーインターフェースおよび三重四重質量分析計を備えたＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムを使用する。ＭＭＡＥの検出の際、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨアミドカラム（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用し、その際、移動相Ａを水として（５ｍＭのギ酸アンモニウムおよび０．１％のギ酸）、移動相Ｂを９５：５のアセトニトリル／水として（０．１％のギ酸および１ｍＭのギ酸アンモニウム）、４０℃で０．２５ｍＬ／分の流速で勾配を用いる。クロマトグラフィーのランの合計持続時間は１２分であり、２つのＭＲＭスキャン（７１８．５／６８６．５および７１８．５／１５２．１ａｍｕ）をモニターする。内部標準として、重水素化（ｄ８）ＭＭＡＥ（ＭＣＥ ＭｅｄＣｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ，Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，ＮＪ）を使用する。まず、生体サンプル中の非コンジュゲート型ＭＭＡＥを定量するための方程式は、各薬剤標準についてのピーク面積を、内部標準について得られたピーク面積で割ることによって導出される。次に、得られたピーク面積比を標準濃度の関数としてプロットし、データポイントを線形回帰を用いて曲線にフィットさせる。得られた標準曲線の予測能力を評価するために、３つのＱＣサンプルを、標準曲線の下位範囲、中位範囲、および上位範囲に含める。次に、得られた標準曲線を用いて、生物学的サンプル中の観察されたＭＭＡＥの濃度を推定する。ＭＭＡＥ濃度の測定の際、処理した細胞サンプルをペレット化し、新鮮な培地中で２５万個の細胞／１００μＬの最終濃度まで再構成する。サンプルをｄ８－ＭＭＡＥ（１ｎｇ／ｍＬ）でスパイクした後、２倍体積の氷冷メタノールを添加し、－２０℃で４５分間の凍結融解サイクルを行う。最終細胞溶解物は、サンプルを１３，０００ｒｐｍで４℃で１５分間遠心分離し、続いて上清を収集することによって得る。標準およびＱＣサンプルの調製のために、新鮮な細胞懸濁液（２５万／１００μｌ）を、既知の濃度のＭＭＡＥおよび内部標準（ｄ８－ＭＭＡＥ）でスパイクし、その後上記の細胞溶解と同様の手順を行う。次いで、得られた細胞溶解物を蒸発させ、移動相Ｂ中で再構成し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入する。ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＤＣで処理したＤＬＬ３＋細胞の溶解物中の非コンジュゲートＭＭＡＥの濃度は、ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣで処理したＤＬＬ３＋細胞中の濃度よりも高いことが観察される。
チューブリン阻害毒素については、毒素の遊離もまた、細胞生存能および細胞周期相のモニタリングによって評価する。約２．０×１０＾５個のＤＬＬ３＋細胞を９６ウェルの平底プレートに播種し、本明細書に記載のＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変および対照ＡＢＰＣ ＡＤＣで処理する。処理後、細胞を９６ウェルの丸底プレートに移し、プレートを４００ｒｃｆで２分間遠心分離して上清をデカントする。デカント後の細胞をＬｉｖｅ／Ｄｅａｄ ｅＦｌｕｏｒ ６６０で染色する。次いで、細胞を遠心分離し、ＦＡＣＳ緩衝液（２％ＦＢＳを含むＰＢＳ）で洗浄し、その後、ＢＤ Ｃｙｃｌｅｔｅｓｔ（商標）ＰｌｕｓＤＮＡキット（カタログ番号３４０２４２）で細胞周期分布を分析する。簡潔には、細胞を７６ｕｌの溶液Ａに再懸濁し、室温で１０分間インキュベートする。次いで、６１μＬの溶液Ｂを添加し、細胞を室温でさらに１０分間インキュベートする。最後に、６１μＬの冷却した溶液Ｃを添加し、細胞を再び室温で１０分間インキュベートする。最後のインキュベート工程の直後に、細胞を１０μＬ／秒の流量で（洗浄せずに）フローサイトメトリーによって分析する。ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣと比較し、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＤＣへの曝露で、Ｇ２／Ｍ相停止の増加が観察できる。
ＤＮＡ損傷毒素（例えば、ピロロベンゾジアゼピンまたは「ＰＢＤ」）については、ＤＮＡ損傷は、リン酸化ヒストンＨ２ＡＸ（γＨ２ＡＸ）を測定することにより評価される。Ｈ２ＡＸは、通常、ＤＮＡの二本鎖切断に応答してリン酸化されるが、ＰＢＤまたはシスプラチン等のＤＮＡ架橋毒素による処理の結果、レベルγＨ２ＡＸの増加も観察され得る（Ｈｕａｎｇ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．２００４，Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐａｒｔ Ａ ５８Ａ，９９－１１０）。ＤＬＬ３＋細胞を、本明細書に記載のＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変および対照ＡＢＰＣ ＡＤＣで処理する。処理後、細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、ＰＢＳ中１％のメタノールフリーのホルムアルデヒド（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ）で、０℃で１５分間懸濁液中に固定する。細胞を７０％エタノール中に少なくとも２時間、－２０℃で再懸濁する。次いで、細胞をＰＢＳ中で２回洗浄し、１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）／ＰＢＳ溶液中の０．２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（Ｓｉｇｍａ）中で３０分間懸濁し、非特異的Ａｂ結合を抑制する。細胞を再び遠心分離し（２００ｇ、５分）、細胞ペレットを、１：８００に希釈された抗ヒストンγＨ２ＡＸポリクローナルＡｂ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を含有する１％ＢＳＡ溶液１００μＬ中に懸濁させる。次いで、細胞を４℃で一晩インキュベートし、ＰＢＳで２回洗浄し、１：３０希釈したＦＩＴＣコンジュゲートブタ抗ウサギ免疫グロブリンＦ（ａｂ’）２断片（ＤＡＫＯ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ）１００μＬ中で、暗所で３０分間再懸濁する。次いで、細胞を、室温で２０分間、１００μｇ／ｍＬのＤＮａｓｅ非含有ＲＮａｓｅＡ（Ｓｉｇｍａ）を含有するＰＢＳ中に溶解させた５μｇ／ｍＬのＰＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）で対比染色する。ＦＩＴＣ γＨ２ＡＸシグナルおよびＰＩ対比染色の細胞蛍光を、当該技術分野で既知の方法を使用してフローサイトメトリーを使用して測定する。同じ細胞周期段階の細胞を（総ＤＮＡ含有量に基づいて）比較するとき、処理されたＤＬＬ３＋細胞は、（ベースラインとして機能する）未処理のＤＬＬ３＋細胞と比較した場合の、増加したＦＩＴＣ γＨ２ＡＸシグナルを有することが観察できる。さらに、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＤＣで処理したＤＬＬ３＋細胞は、ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣで処理した細胞と比較した場合の、ベースラインよりも高いレベルのγＨ２ＡＸの増加を有することが観察できる。ΓＨ２ＡＸアッセイに加えて、ＤＮＡ架橋は、Ｃｏｍｅｔアッセイにより直接的に評価することができる（Ｃｈａｎｄｎａ，Ｓ．（２００４）Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ６１Ａ，１２７－１３３）。
加えて、本明細書に開示されるように、ｐＨ特性改変および対照ＡＢＰＣは、一次コンジュゲートＡＤＣを使用する代わりに、二次ＡＤＣアッセイを実施することによって、直接コンジュゲートすることなく、本実施例の方法を使用してアッセイすることができる。
実施例６．ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣと比較した、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣの半減期の低下の実証
本発明によって記載されるＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変されたＡＢＰＣの驚くべき態様の１つは、エンドソームまたはリソソーム内のＤＬＬ３からのＡＢＰＣの解離の増加を促進し、対照であるＤＬＬ３に特異的なＡＢＰＣまたはＤＬＬ３に特異的ではないＡＢＰＣと比較した場合の、血清半減期の低下をもたらす能力であると言える。この血清半減期の低下は、ＤＬＬ３に結合すると、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変されたＡＢＰＣが、その細胞内在化の強化に起因して循環から除去される頻度の増加に起因しており、これは、非結合のＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変されたＡＢＰＣの血清濃度の低下を通じて経時的に観察できる。これらの特性を実証するために、マウスおよび／またはサルにおける一連の動物試験を、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変されたＡＢＰＣおよびＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣを使用して、当技術分野に既知の方法（例えば、Ｇｕｐｔａ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６），ｍＡｂｓ，８：５，９９１－９９７）を用いて実施する。簡潔には、マウス試験を行う際、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣまたはＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣのいずれかの単回静脈内ボーラス投与（例えば、５ｍｇ／ｋｇ）を、ＤＬＬ３＋細胞株（例えば、本明細書に記載のように）で異種移植された２群のＮＯＤ ＳＣＩＤマウス（例えば、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ ＮＯＤ．ＣＢ１７－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｊ Ｓｔｏｃｋ番号：００１３０３）に尾静脈を介して行う。異種移植されたマウスは、１００～５００万個のＤＬＬ３＋細胞をインビトロで増殖させ、マウスの右脇腹内に皮下接種することによって作製する。腫瘍のサイズを３００ｍｍ３で一致させる。腫瘍の長さ（Ｌ）および幅（Ｗ）の測定を電子キャリパーを介して行い、体積を以下の式に従って計算する。Ｖ＝Ｌ×Ｗ＾２／２。血液サンプルは、１５ｍ、３０ｍ、１ｈ、８ｈ、２４ｈ、および３ｄ、７ｄ、１０ｄ、１４ｄ、１７ｄ、２１ｄ、および２８ｄの各時点での各群からの後眼窩出血を介して採取する。サンプルを処理して血清を採取し、抗体濃度を、ＥＬＩＳＡまたは当該技術分野に既知の他の方法（例えば、抗ヒトＦｃ抗体を利用する、例えば、ＰＡＣアッセイまたはＭＡＣアッセイ、Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｓ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２０１２），ｍＡｂｓ，４：５，６２３－６３１，Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ，カタログ番号１０９－００６－００６）を使用して定量化する。ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣおよびＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣの抗体濃度を時間の関数としてプロットする。データを分析することにより、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣは、ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣと比較して著しく短い血清半減期を有することが観察され、それによって、同じ抗原に結合するが、ｐＨ依存性が異なる他の同様の結合剤（例えば、ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣ）と比較した場合の、エンドソームまたはリソソーム内の解離の増強を促進するＤＬＬ３のｐＨ依存性に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣの能力を実証することができる。ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変および対照ＡＢＰＣがＤＬＬ３のマウスホモログと交差反応性である場合、類似の実験を非異種移植マウスで繰り返すことができる。
任意選択で、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣおよび対照ＡＢＰＣが、ＤＬＬ３のカニクイザル相同体と交差反応性である場合、同様の実験をサル（例えば、カニクイザル）に対して行うことができる。同数の雄および雌のサル（例えば、各々ｎ＝１～２）に、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変されたＡＢＰＣまたはＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣのいずれかのボーラスを、例えば、伏在静脈注射を介して１ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。あるいは、いくつかの異なる用量のＤＬＬ３結合タンパク質を、いくつかのサルの群にわたって投与する。上記のものと同様の間隔で末梢静脈または大腿静脈を介して血液サンプルを収集し、当該技術分野に既知の方法（例えば、ＥＬＩＳＡ）を使用して、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣまたはＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣのいずれかの存在について解析する。データを分析することにより、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣは、ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣと比較して著しく短い血清半減期を有することが観察され、それによって、同じ抗原に結合するが、ｐＨ依存性が異なる他の同様の結合剤（例えば、ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣ）と比較した場合の、エンドソームまたはリソソーム内の解離の増強を促進するＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣの能力を実証することができる。いくつかの場合には、この効果はある特定の用量のみで観察されるが、ある場合には一定の用量にわたって観察される。
加えて、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変および対照ＡＢＰＣ ＡＤＣの半減期は、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変および対照ＡＢＰＣ ＡＤＣを、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変および対照ＡＢＰＣに置き換えることによって、上記の方法（すなわち、本明細書に記載の薬物または毒素へのコンジュゲーション後のＡＢＰＣの試験）を使用して評価することができる。
実施例７．マウス異種移植片モデルにおける、対照ＡＢＰＣのＤＬＬ３に特異的なＡＤＣの効力に対する、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＤＣの効力の増加
ＤＬＬ３＋腫瘍に対するＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＤＣの増強された抗腫瘍活性は、ＤＬＬ３＋細胞の皮下異種移植モデルにおいて実証することができる。実験の際、１００～５００万個のＤＬＬ３＋細胞をインビトロで増殖させ、雌の免疫不全（例えば、ＳＣＩＤ－ベージュまたはＮＯＤ ＳＣＩＤ）マウスの右脇腹内に、マウス１匹あたり、皮下に接種する。腫瘍のサイズは１００～２００ｍｍ３で一致させ、腹腔内投与（ＩＰ）を行う（合計約２～６回の投与で約４～７日ごとに１回投与）。腫瘍の長さ（Ｌ）および幅（Ｗ）の測定を電子キャリパーを介して行い、体積を以下の式に従って計算する。Ｖ＝Ｌ×Ｗ＾２／２。ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＤＣまたはＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣのいずれかのボーラス（例えば、５ｍｇ／ｋｇ）を、尾静脈を介して投与する。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）および腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）および生存率は、同じレジメンでのＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣの投与と比較し、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＤＣの投与で有意に改善される。
任意選択で、種々の組織内への腫瘍細胞の拡散を、屠殺された動物において測定する。転移は、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓ．１９（２００２）５７１－５８２に従い測定する。簡潔には、組織を採取し、ヒトＡｌｕ配列をリアルタイムＰＣＲによって定量する。リアルタイムＰＣＲによって定量化されるヒトにおける高いＤＮＡレベルは、高いレベルの転移に対応する。ヒトＡｌｕ配列のレベル（腫瘍細胞の二次組織への侵入と相関する）は、同じレジメンでＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣで処置したマウスと比較し、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＤＣで処置した動物では有意に低く、転移の低減に対応する。あるいは、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＤＣの増強された抗腫瘍活性は、ＤＬＬ３＋患者由来異種移植片モデル（例えば、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）においても示すことができる。
実施例８．ｐＨ特性改変された二重特異性ＤＬＬ３二重特異性ＡＢＰＣの作製および対照二重特異性ＡＢＰＣと比較した例示的な特性の実証
修飾された毒性および内在化特性を有するＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣを作製するために、ＤＬＬ３上の２つの異なるエピトープに結合する二重特異性抗体を構築する。二重パラトピック抗体は、高い抗原依存性内在化を示すことができ、したがって、抗体－薬物コンジュゲートなどの用途に有用であることが当該技術分野で知られている（例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ（２０１６）Ａ Ｂｉｐａｒａｔｏｐｉｃ ＨＥＲ２－Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｍｏｄｅｌｓ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｔｏ ｏｒ Ｉｎｅｌｉｇｉｂｌｅ ｆｏｒ ＨＥＲ２－Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２９：１１７－２９を参照されたい）。簡潔には、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＤＬＬ３×ＤＬＬ３二重特異性二重パラトピックＡＢＰＣは、ＤＬＬ３に特異的な２つの異なるｐＨ特性改変ＡＢＰＣからの軽鎖／重鎖対を使用し、これらのそれぞれを、他のエピトープと重複しないＤＬＬ３上の異なるエピトープに結合して構築する。非重複エピトープに結合するＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣのセットは、例えば、本明細書に記載の方法、または当業者に既知の他の方法を使用して発見する。簡潔には、２つの結合剤を、例えば、Ａｂｄｉｃｈｅ ＹＮ ｅｔ ａｌ（２００９）Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ａｓｓａｙｓ ｕｓｉｎｇ Ｏｃｔｅｔ，ＰｒｏｔｅＯｎ，ａｎｄ Ｂｉａｃｏｒｅ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ３８６：１７２－８０のような競争結合アッセイによってＤＬＬ３上の実質的に異なるエピトープと結合することに基づいて選択する。あるいは、本明細書に記載のように、ＤＬＬ３に特異的な第１のＡＢＰＣでトランスフェクトした細胞の細胞培養上清を５０μｇ／ｍＬの抗体発現レベルに正規化し、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉する。ベースラインは、１×動態緩衝液（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）を使用して確立し、センサーを、ｐＨ７．４で３００秒間、１×ＰＢＳ中の５０ｎＭのＤＬＬ３（ＤＬＬ３トランスフェクション上清に特異的な第２のＡＢＰＣ、またはＤＬＬ３トランスフェクション上清に特異的な第１のＡＢＰＣと、３７℃で３０分間混合および予備インキュベート、いずれも５０ｕｇ／ｍＬに正規化）と会合させ、会合曲線を生成する。ＤＬＬ３に特異的な第２のＡＢＰＣの存在下での会合速度が、ＤＬＬ３に特異的な第１のＡＢＰＣの存在下での会合速度よりも著しく速い場合（装置のソフトウェアによって計算されるか、または経時的な会合レベルの上昇によって観察する）、ＤＬＬ３に特異的な第２のＡＢＰＣは、ＤＬＬ３の非重複エピトープに結合すると見なす。任意選択で、各抗体を、ＤＬＬ３を発現する細胞上のそのエピトープに結合したときのその内在化特性についてスクリーニングし、良好に内在化する抗体を選抜する。細胞の表面上に存在する分子の内在化速度を決定するためのアッセイは、当該技術分野において既知である。例えば、Ｗｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１１０８３－１１０９４； ａｎｄ Ｓｏｒｋｉｎ ａｎｄ Ｄｕｅｘ（２０１０）Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｏｃ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．Ｃｈａｐｔｅｒ，Ｕｎｉｔ－１５．１４； Ｖａｉｎｓｈｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．３２：２８６－２９９を参照されたい。選抜した後、重および軽鎖のペアリングについて改変された変異を有する重および軽鎖構築物（Ｓｐｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，“Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｒｍａｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，”２０１５）を両方のアームについて合成する。ＤＬＬ３に特異的な二重特異性ＡＢＰＣは、例えば、Ｅｘｐｉ２９３細胞内で対応する重鎖および軽鎖プラスミドを共発現させることによって産生させる。細胞培養上清を採取し、プロテインＡ精製に供する。ＤＬＬ３に特異的なヘテロ二量体ＡＢＰＣを、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、および混合モードクロマトグラフィー等の追加の精製ステップを介して、ホモ二量体種から分離する。ＤＬＬ３に特異的な精製されたｐＨ特性改変ＤＬＬ３×ＤＬＬ３二重特異性二重パラトピックＡＢＰＣは、質量分析を介して特徴解析し、純度およびホモ二量体種の非存在を確認し、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて単量体抗原結合タンパク質構築物種の存在を確認する。生成抗体について、ＤＬＬ３への結合を、Ｂｉａｃｏｒｅ分析を介して確認する。他の二重特異性抗体産生方法は、当該技術分野に既知であり、また、当業者に明らかであるように、二重特異性抗体、例えば、本明細書に記載のＤＬＬ３×ＤＬＬ３二重特異性、ＤＬＬ３に特異的な二重パラトピックＡＢＰＣを作製するために使用することができる（例えば、Ｌａｂｒｉｊｎ ｅｔ ａｌ（２０１４）“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｆａｂ－ａｒｍ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔａｂｌｅ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ＩｇＧ１”Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ９：２４５０－２４６３，ａｃｃｅｓｓｅｄ ａｔ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ｎｐｒｏｔ／ｊｏｕｒｎａｌ／ｖ９／ｎ１０／ａｂｓ／ｎｐｒｏｔ．２０１４．１６９．ｈｔｍｌ）。あるいは、ＤＬＬ３に特異的なＤＬＬ３ｘＤＬＬ３ ＡＢＰＣの代わりに、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＤＬＬ３×結合剤ＡＢＰＣを、当業者に明らかな同様の方法を使用して構築することができ、結合剤は、当該技術分野で公開されているか、または本明細書または当該技術分野で知られている方法（例えば、ディスプレイベースまたは免疫ベースの方法）等の方法を使用して見出される任意の抗体である。
次に、本明細書に記載の方法を使用して、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＤＬＬ３×ＤＬＬ３ ＡＢＰＣの例示的な特性を実証することができ、適切な対照は、対照ＡＢＰＣ、すなわちＤＬＬ３に特異的な単一特異性または二重特異性ＡＢＰＣである。簡潔には、対照と比較し、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＤＬＬ３×ＤＬＬ３ ＡＢＰＣは、ａ）ｐＨ依存的に細胞に結合し、例えば、中性ｐＨで結合するが、酸性ｐＨでは結合せず、ｂ）ｐＨ依存的に細胞からの放出し、例えば、中性ｐＨで結合し、酸性ｐＨで放出し、ｃ）ＤＬＬ３＋細胞内のエンドリソソソーム蓄積の増大を示し、ｄ）ＤＬＬ３＋細胞への曝露後にＤＬＬ３抗原密度の増大を示し、ｅ）ＤＬＬ３＋細胞へのコンジュゲート時にＤＬＬ３＋細胞への細胞毒性の増大を示し、ｆ）毒素へのコンジュゲート時にＤＬＬ３＋細胞と共にインキュベートしたときに毒素の遊離の増大を示し、ｇ）関連する動物モデルにおいてＤＬＬ３抗原に曝露したときに半減期を示し、ｈ）ＤＬＬ３＋細胞のマウスＸ線移植モデルにおいて有効性の増大を示すことが示され得る。同様に、ＤＬＬ３に特異的なｐＨ特性改変ＤＬＬ３×結合剤ＡＢＰＣの例示的な特性は、本明細書に記載の方法を使用して実証することができ、適切な対照は、ＤＬＬ３に特異的な対照ＡＢＰＣ ＤＬＬ３×結合剤二重特異性ＡＢＰＣである。
実施例９．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を改変するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。本発明者らは、ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ロバルピツズマブ（重鎖は配列番号１、軽鎖は配列番号２）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の重鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異体を生成するために、重鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に１つのヒスチジンで系統的に置換した（ＭＹＴ０６３９～ＭＹＴ０６７９）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。重鎖ＣＤＲに１つのヒスチジンまたはアラニン変異のみを有する抗体変異体を、ａ）１つの重鎖配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ軽鎖を用いて、当該技術分野で既知の方法を使用してＥｘｐｉ２９３細胞を同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ３８４装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、細胞培養上清を、２５μｇ／ｍＬの抗体発現レベルに正規化し、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）ｐＨ７．４を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズにおいて、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＭＥＳ（１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）ｐＨ５．０を使用して、別々の条件で繰り返した。ｐＨ５．０およびｐＨ７．４での出発ＡＢＰＣ抗体およびそれぞれの対応する抗体変異体について、会合および解離相曲線を解析し、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣと比較した、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．５での解離の増強（すなわち、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）抗体変異体自体における、および出発ＡＢＰＣとのｐＨ５．０と比較した、ｐＨ７．４での解離の低減（すなわち、より低いｋｏｆｆ値）を通知した。ｐＨ５．０での解離強化またはｐＨ７．４での解離低減または両方のいずれかを示す重鎖変異体をさらなる解析のために選抜した（例えば、ＭＹＴ０６４３、ＭＹＴ０６４５、ＭＹＴ０６４７～ＭＹＴ０６４８、ＭＹＴ０６５０－ＭＹＴ０６５２、ＭＹＴ０６５５～ＭＹＴ０６５７、ＭＹＴ０６６０、ＭＹＴ０６６９～ＭＹＴ０６７０、ＭＹＴ０６７３、ＭＹＴ０６７５、ＭＹＴ０６７７、ＭＹＴ０６７８）。また、いくつかのヒスチジンおよびアラニン変異は、ＤＬＬ３結合を有しなかったが（例えば、ＭＹＴ０６４９、ＭＹＴ０６５４、ＭＹＴ０６７１～ＭＹＴ０６７２、ＭＹＴ０６７６）、他の変異は、ＤＬＬ３結合動態の変化がほとんど（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）または全くなかった（例えば、ＭＹＴ０６３９～ＭＹＴ０６４２、ＭＹＴ０６４４、ＭＹＴ０６４６、ＭＹＴ０６５３、ＭＹＴ０６５８～ＭＹＴ０６５９、ＭＹＴ０６６１～ＭＹＴ０６６８、ＭＹＴ０６７４、ＭＹＴ０６７９）。特に、ヒスチジンは大きく、正に荷電したアミノ酸であるため、これらの変化しない変異体は、広範囲の変異に耐え、異なる配列を有するが類似した結合特性を有する抗体をもたらし得る重鎖内の位置として留意し、自明でないものとして扱う。
さらに、上記のプロトコルを以下のように繰り返した。１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．４）を使用してベースラインを確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。
実施例１０．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を改変するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ロバルピツズマブ（重鎖は配列番号１、軽鎖は配列番号２）を選抜した。簡潔には、ＣＤＲ中の軽鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異体を生成するために、軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に１つのヒスチジンで体系的に置換した（ＭＹＴ１５３２～ＭＹＴ１５５８）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。軽鎖ＣＤＲに１つのヒスチジンまたはアラニン変異のみを有する抗体変異体を、ａ）１つの軽鎖配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ重鎖を共に、当該技術分野で既知の方法を使用しＥｘｐｉ２９３細胞に同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図２）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ３８４装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、５μＬの細胞培養上清を１９５μＬの１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）ｐＨ７．４を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ、ロット番号ＤＦＳＧ０７１９０１１）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図５に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した軽鎖変異体を、さらなる解析のために選抜した（例えば、ＭＹＴ１５３３、ＭＹＴ１５３４、ＭＹＴ１５３７、ＭＹＴ１５４０、ＭＹＴ１５４１、ＭＹＴ１５４２、ＭＹＴ１５４４、ＭＹＴ１５４７、ＭＹＴ１５５０、ＭＹＴ１５５１、ＭＹＴ１５５４、ＭＹＴ１５５５、ＭＹＴ１５５６、ＭＹＴ１５５７）。また、いくつかのヒスチジンおよびアラニン変異は、ＤＬＬ３結合を消失させたが（例えば、ＭＹＴ１５５２）、他のものは、ＤＬＬ３結合動態の変化がほとんど（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）または全くなかった（例えば、ＭＹＴ１５３２、ＭＹＴ１５３５、ＭＹＴ１５３６、ＭＹＴ１５３８、ＭＹＴ１５３９、ＭＹＴ１５４３、ＭＹＴ１５４５、ＭＹＴ１５４６、ＭＹＴ１５４８、ＭＹＴ１５４９、ＭＹＴ１５５３、ＭＹＴ１５５８）。特に、ヒスチジンは大きく、正に荷電したアミノ酸であるため、これらの変化のない変異体は、幅広い変異に耐え、異なる配列を有するが、類似した結合特性を有する抗体をもたらし得る軽鎖内の位置として注目され、そうでなければ明らかではない。
実施例１１．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を改変するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ロバルピツズマブ（重鎖は配列番号１、軽鎖は配列番号２）を選抜した。簡潔には、ＣＤＲ中の重鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異体を生成させるために、実施例９においてさらなる解析のために以前に選抜された重鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸変異を、２つ以上のアミノ酸変異として一度に系統的に組み合わせた（ＭＹＴ１１８２、ＭＹＴ１１８３、ＭＹＴ１１８５、ＭＹＴ１１８６、ＭＹＴ１１８７、ＭＹＴ１１８８、ＭＹＴ１１８９、ＭＹＴ１１９０、ＭＹＴ１１９２、ＭＹＴ１１９３、ＭＹＴ１１９４、ＭＹＴ１１９５、ＭＹＴ１１９６、ＭＹＴ１１９８、ＭＹＴ１１９９、ＭＹＴ１２００、ＭＹＴ１２０１）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。重鎖ＣＤＲに２つ以上のヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体変異形を、ａ）１つの重鎖組み合わせ配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ軽鎖を用いて、当該技術分野で既知の方法を使用してＥｘｐｉ２９３細胞を同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図３および８２）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ３８４装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、５μＬの細胞培養上清を１９５μＬの１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）ｐＨ７．４を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ、ロット番号ＤＦＳＧ０７１９０１１）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図６および８３に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した重鎖組み合わせ変異体を、さらなる分析のために選抜した（例えば、ＭＹＴ１１８２、ＭＹＴ１１８３、ＭＹＴ１１８５、ＭＹＴ１１８６、ＭＹＴ１１８７、ＭＹＴ１１８８、ＭＹＴ１１８９、ＭＹＴ１１９０、ＭＹＴ１１９２、ＭＹＴ１１９３、ＭＹＴ１１９４、ＭＹＴ１１９５、ＭＹＴ１１９６、ＭＹＴ１１９８、ＭＹＴ１１９９、ＭＹＴ１２００、ＭＹＴ１２０１）。
実施例１２．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を操作するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ロバルピツズマブ（重鎖は配列番号１、軽鎖は配列番号２）を選抜した。簡潔には、ＣＤＲ中の軽鎖は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異型を生成させるために、実施例１０で以前にさらなる解析のために選抜された軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸変異を、２つ以上のアミノ酸変異として一度に系統的に組み合わせた（ＭＹＴ４２６２～４２８１）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。軽鎖ＣＤＲに２つ以上のヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体変異形を、ａ）１つの軽鎖組み合わせ配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ重鎖を用いて、当該技術分野で既知の方法を使用してＥｘｐｉ２９３細胞を同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図１２）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ３８４またはＯｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）ｐＨ７．４を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ、ロット番号ＤＦＳＧ０７１９０１１）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図１３に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した軽鎖組み合わせ変異体を、さらなる分析のために選抜した（ＭＹＴ４２６２～４２８１）。
実施例１３．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を操作するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ロバルピツズマブ（重鎖は配列番号１、軽鎖は配列番号２）を選抜した。簡潔には、ＣＤＲ中の重鎖および軽鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異体を生成するために、実施例９～１２でさらなる解析のために既に選抜された重鎖および軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸変異を、２つ以上のアミノ酸変異として一度に系統的に組み合わせた（ＭＹＴ２８００～２８４５）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。２つ以上のヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体変異体を、ａ）１つの軽鎖配列変異体、およびｂ）１つの重鎖配列変異体または重鎖配列変異体の組み合わせを用いて、当該技術分野で既知の方法を使用してＥｘｐｉ２９３細胞を同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図１４）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ３８４またはＯｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）（ｐＨ７．４）を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ、ロット番号ＤＦＳＧ０７１９０１１）と１２０秒間会合曲線を生成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図１５に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方（出発ＡＢＰＣを比較した）を示した対合された重鎖および軽鎖変異体を、さらなる解析のために選抜した（ＭＹＴ２８００～２８４５）。
実施例１４．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を改変するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ＳＣ１６．４（米国特許第９，０８９，６１７Ｂ２号）（重鎖は配列番号１１９、軽鎖は配列番号１２０）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の重鎖は、Ｋａｂａｔｅｔａｌ．（Ｋａｂａｔｅｔａｌ．（１９９２）ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異体を生成するために、重鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に１つのヒスチジンで系統的に置換した（ＭＹＴ３０４８～ＭＹＴ３０８４）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。重鎖ＣＤＲに１つのヒスチジンまたはアラニン変異のみを有する抗体変異体を、ａ）１つの重鎖配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ軽鎖を用いて、当該技術分野で既知の方法を使用してＥｘｐｉ２９３細胞を同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図２３）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、（ｐＨ７．４）を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図２４に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減または両方のいずれか（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した重鎖変異体（ＭＹＴ３０５４、ＭＹＴ３０５７、ＭＹＴ３０５８、ＭＹＴ３０６０、ＭＹＴ３０６１、ＭＹＴ３０６５、ＭＹＴ３０６６、ＭＹＴ３０６７、ＭＹＴ３０６８、ＭＹＴ３０７０、ＭＹＴ３０７２、ＭＹＴ３０７３、ＭＹＴ３０７５、ＭＹＴ３０７６、ＭＹＴ３０７７、ＭＹＴ３０７８、ＭＹＴ３０８０、ＭＹＴ３０８２、ＭＹＴ３０８３、およびＭＹＴ３０８４）をさらなる解析のために選抜した。また、いくつかのヒスチジンおよびアラニン変異は、ＤＬＬ３結合を消失させたが（例えば、ＭＹＴ３０５５、ＭＹＴ３０７９、およびＭＹＴ３０８１）、他のものは、ＤＬＬ３結合動態の変化がほとんど（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）または全くなかった（例えば、ＭＹＴ３０４８、ＭＹＴ３０４９、ＭＹＴ３０５０、ＭＹＴ３０５１、ＭＹＴ３０５２、ＭＹＴ３０５３、ＭＹＴ３０５６、ＭＹＴ３０５９、ＭＹＴ３０６２、ＭＹＴ３０６３、ＭＹＴ３０６４、ＭＹＴ３０６９、ＭＹＴ３０７１、およびＭＹＴ３０７４）。特に、ヒスチジンは大きく、正に荷電したアミノ酸であるため、これらの変化のない変異体は、幅広い変異に耐え、異なる配列を有するが、類似した結合特性を有する抗体をもたらし得る軽鎖内の位置として注目されるが、他には明らかではない。
実施例１５．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を操作するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ＳＣ１６．４（米国特許第９，０８９，６１７Ｂ２号）（重鎖は配列番号１１９、軽鎖は配列番号１２０）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の軽鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異形を生成するために、軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に１つのヒスチジンで体系的に置換した（ＭＹＴ３０８５～ＭＹＴ３１１０およびＭＹＴ４２００）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。軽鎖ＣＤＲに１つのヒスチジンまたはアラニン変異のみを有する抗体変異体を、ａ）１つの軽鎖配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ重鎖を共に、当該技術分野で既知の方法を使用しＥｘｐｉ２９３細胞に同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図２５）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）（ｐＨ７．４）を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ、ロット番号ＤＦＳＧ０７１９０１１）と１２０秒間会合曲線を生成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図２６に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した軽鎖変異体を、さらなる分析のために選抜した（例えば、ＭＹＴ３０９０、ＭＹＴ３０９３、ＭＹＴ３０９５、ＭＹＴ３１０４、ＭＹＴ３１０５、ＭＹＴ３１０６、ＭＹＴ３１０７、およびＭＹＴ３１０９）。また、ヒスチジンまたはアラニン変異はＤＬＬ３結合を消失させなかったが、他のものは、ＤＬＬ３結合動態の変化がほとんど（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）または全くなかった（例えば、ＭＹＴ３０８５、ＭＹＴ３０８６、ＭＹＴ３０８７、ＭＹＴ３０８８、ＭＹＴ３０８９、ＭＹＴ３０９１、ＭＹＴ３０９２、ＭＹＴ３０９４、ＭＹＴ３０９６、ＭＹＴ３０９７、ＭＹＴ３０９８、ＭＹＴ３０９９、ＭＹＴ３１００、ＭＹＴ３１０１、ＭＹＴ３１０２、ＭＹＴ３１０３、ＭＹＴ３１０８、およびＭＹＴ３１１０）。特に、ヒスチジンは大きく、正に荷電したアミノ酸であるため、これらの変化のない変異体は、幅広い変異に耐え、異なる配列を有するが、類似した結合特性を有する抗体をもたらし得る軽鎖内の位置として注目され、そうでなければ明らかではない。
実施例１６．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を操作するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ＳＣ１６．４（米国特許第９，０８９，６１７Ｂ２号）（重鎖は配列番号１１９、軽鎖は配列番号１２０）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の重鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異型を生成させるために、実施例１４で以前にさらなる解析のために選抜された軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸変異を、２つ以上のアミノ酸変異として一度に系統的に組み合わせた（ＭＹＴ３３９９～ＭＹＴ３４２４およびＭＹＴ４１７５～ＭＹＴ４１８９）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。重鎖ＣＤＲに２つ以上のヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体変異形を、ａ）１つの重鎖組み合わせ配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ軽鎖を用いて、当該技術分野で既知の方法を使用してＥｘｐｉ２９３細胞を同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図２７）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ３８４装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（ｐＨ７．４）を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ、ロット番号ＤＦＳＧ０７１９０１１）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図２８に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した重鎖組み合わせ変異体を、さらなる解析のために選抜した（例えば、ＭＹＴ３３９９～ＭＹＴ３４２４、ＭＹＴ４１７５、ＭＹＴ４１７６、ＭＹＴ４１７７、ＭＹＴ４１７８、ＭＹＴ４１８０、ＭＹＴ４１８１、ＭＹＴ４１８２、ＭＹＴ４１８４、ＭＹＴ４１８５、およびＭＹＴ４１８７）。
実施例１７．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を操作するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ＳＣ１６．４（米国特許第９，０８９，６１７Ｂ２号）（重鎖は配列番号１１９、軽鎖は配列番号１２０）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の軽鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異型を生成させるために、実施例１５で以前にさらなる解析のために選抜された軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸変異を、２つ以上のアミノ酸変異として一度に系統的に組み合わせた（ＭＹＴ４１９０～４１９９）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。軽鎖ＣＤＲに２つ以上のヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体変異形を、ａ）１つの軽鎖組み合わせ配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ重鎖を用いて、当該技術分野で既知の方法を使用してＥｘｐｉ２９３細胞を同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図２９）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ３８４またはＯｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）（ｐＨ７．４）を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ、ロット番号ＤＦＳＧ０７１９０１１）と１２０秒間会合曲線を生成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図３０に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した軽鎖組み合わせ変異体を、さらなる分析のために選抜した（ＭＹＴ４１９０－４１９９）。
実施例１８．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を操作するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ＳＣ１６．４（米国特許第９，０８９，６１７Ｂ２号）（重鎖は配列番号１１９、軽鎖は配列番号１２０）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の重鎖および軽鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異体を生成するために、実施例１４～１７でさらなる解析のために既に選抜された重鎖および軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸変異を、２つ以上のアミノ酸変異として一度に系統的に組み合わせた（ＭＹＴ３４９３～３５１３）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。２つ以上のヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体変異形は、当該技術分野において既知の方法を使用して、ａ）１つの軽鎖配列変異形、およびｂ）１つの重鎖配列変異形を有するＥｘｐｉ２９３細胞の同時トランスフェクションによって生成した。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図３１）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ３８４またはＯｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）（ｐＨ７．４）を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ、ロット番号ＤＦＳＧ０７１９０１１）と１２０秒間会合曲線を生成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図３２に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した対合された重鎖および軽鎖変異体を、さらなる解析のために選抜した（ＭＹＴ３４９３～ＭＹＴ３５１３）。
実施例１９．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を改変するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ｈＳＣ１６．１３（ＵＳ９，０８９，６１７Ｂ２）（重鎖は配列番号２３６、軽鎖は配列番号２３７）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の重鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異体を生成するために、重鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に１つのヒスチジンで系統的に置換した（ＭＹＴ３１８２～ＭＹＴ３２２５）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。重鎖ＣＤＲに１つのヒスチジンまたはアラニン変異のみを有する抗体変異体を、ａ）１つの重鎖配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ軽鎖を用いて、当該技術分野で既知の方法を使用してＥｘｐｉ２９３細胞を同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図３３）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）ｐＨ７．４を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図３４に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減、または両方のいずれか（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した重鎖変異体を、さらなる解析のために選抜した（ＭＹＴ３１８３、ＭＹＴ３１８５、ＭＹＴ３１８７、ＭＹＴ３１８９～ＭＹＴ３１９４、ＭＹＴ３１９６、ＭＹＴ３１９７、ＭＹＴ３１９８、ＭＹＴ３２００、ＭＹＴ３２０２、ＭＹＴ３２１０、ＭＹＴ３２１２、ＭＹＴ３２１４、ＭＹＴ３２１８、ＭＹＴ３２２０、およびＭＹＴ３２２２）。また、ヒスチジンまたはアラニン変異はＤＬＬ３結合を消失させなかったが、他のものは、ＤＬＬ３結合動態の変化がほとんど（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）または全くなかった（例えば、ＭＹＴ３１８２、ＭＹＴ３１８４、ＭＹＴ３１８６、ＭＹＴ３１８８、ＭＹＴ３１９５、ＭＹＴ３１９９、ＭＹＴ３２０１、ＭＹＴ３２０３、ＭＹＴ３２０４、ＭＹＴ３２０５、ＭＹＴ３２０６、ＭＹＴ３２０７、ＭＹＴ３２０８、ＭＹＴ３２０９、ＭＹＴ３２１１、ＭＹＴ３２１３、ＭＹＴ３２１５、ＭＹＴ３２１６、ＭＹＴ３２１７、ＭＹＴ３２１９、ＭＹＴ３２２１、ＭＹＴ３２２３、ＭＹＴ３２２４、およびＭＹＴ３２２５）。特に、ヒスチジンは大きく、正に荷電したアミノ酸であるため、これらの変化のない変異体は、幅広い変異に耐え、異なる配列を有するが、類似した結合特性を有する抗体をもたらし得る軽鎖内の位置として注目され、そうでなければ明らかではない。
実施例２０．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を改変するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ｈＳＣ１６．１３（ＵＳ９，０８９，６１７Ｂ２）（重鎖は配列番号２３６、軽鎖は配列番号２３７）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の軽鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異体を生成するために、軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に１つのヒスチジンで体系的に置換した（ＭＹＴ３２２６～ＭＹＴ３２５１）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。軽鎖ＣＤＲに１つのヒスチジンまたはアラニン変異のみを有する抗体変異体を、ａ）１つの軽鎖配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ重鎖を共に、当該技術分野で既知の方法を使用しＥｘｐｉ２９３細胞に同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図３５）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）ｐＨ７．４を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ、ロット番号ＤＦＳＧ０７１９０１１）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図３６に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減、または両方（出発ＡＢＰＣと比較して）のいずれかを示す軽鎖変異体を、さらなる解析のために選抜した（例えば、ＭＹＴ３２２７、ＭＹＴ３２３１、ＭＹＴ３２３４、ＭＹＴ３２３５、ＭＹＴ３２３６、ＭＹＴ３２３７、ＭＹＴ３２４５、ＭＹＴ３２４６、ＭＹＴ３２４８、およびＭＹＴ３２５０）。また、いくつかのヒスチジンおよびアラニン変異は、ＤＬＬ３結合を消失させたが（例えば、ＭＹＴ３２４９）、他のものは、ＤＬＬ３結合動態の変化がほとんど（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）または全くなかった（例えば、ＭＹＴ３２２６、ＭＹＴ３２２８、ＭＹＴ３２２９、ＭＹＴ３２３０、ＭＹＴ３２３２、ＭＹＴ３２３３、ＭＹＴ３２３８、ＭＹＴ３２３９、ＭＹＴ３２４０、ＭＹＴ３２４１、ＭＹＴ３２４２、ＭＹＴ３２４３、ＭＹＴ３２４４、ＭＹＴ３２４７、およびＭＹＴ３２５１）。特に、ヒスチジンは大きく、正に荷電したアミノ酸であるため、これらの変化のない変異体は、幅広い変異に耐え、異なる配列を有するが、類似した結合特性を有する抗体をもたらし得る軽鎖内の位置として注目され、そうでなければ明らかではない。
実施例２１．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を改変するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ｈＳＣ１６．１３（米国特許第９，０８９，６１７Ｂ２号）（重鎖は配列番号２３６、軽鎖は配列番号２３７）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の重鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異型を生成させるために、実施例１９で以前にさらなる解析のために選抜された重鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸変異を、２つ以上のアミノ酸変異として一度に系統的に組み合わせた（ＭＹＴ４３４６～ＭＹＴ４３７１）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。重鎖ＣＤＲに２つ以上のヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体変異形を、ａ）１つの重鎖組み合わせ配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ軽鎖を用いて、当該技術分野で既知の方法を使用してＥｘｐｉ２９３細胞を同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図３７）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）ｐＨ７．４を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ、ロット番号ＤＦＳＧ０７１９０１１）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図３８に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した重鎖組み合わせ変異体を、さらなる解析のために選抜した（例えば、ＭＹＴ４３４６～ＭＹＴ４３６６、ＭＹＴ４３６８、ＭＹＴ４３６９、およびＭＹＴ４３７０）。
実施例２２．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を改変するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ｈＳＣ１６．１３（米国特許第９，０８９，６１７Ｂ２号）（重鎖は配列番号２３６、軽鎖は配列番号２３７）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の軽鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異型を生成させるために、実施例２０で以前にさらなる解析のために選抜された軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸変異を、２つ以上のアミノ酸変異として一度に系統的に組み合わせた（ＭＹＴ４３７２）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。軽鎖ＣＤＲに２つ以上のヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体変異形を、ａ）１つの軽鎖組み合わせ配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ重鎖を用いて、当該技術分野で既知の方法を使用してＥｘｐｉ２９３細胞を同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図３９）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）ｐＨ７．４を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ、ロット番号ＤＦＳＧ０７１９０１１）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図４０に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した軽鎖組み合わせ変異体を、さらなる分析のために選抜した（ＭＹＴ４３７２）。
実施例２３．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を改変するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ｈＳＣ１６．１３（米国特許第９，０８９，６１７Ｂ２号）（重鎖は配列番号２３６、軽鎖は配列番号２３７）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の重鎖および軽鎖は、 Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異体を生成するために、実施例１９～２２でさらなる解析のために既に選抜された重鎖および軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸変異を、２つ以上のアミノ酸変異として一度に系統的に組み合わせた（ＭＹＴ３５２６～３５５１）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。２つ以上のヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体変異形は、当該技術分野において既知の方法を使用して、ａ）１つの軽鎖配列変異形、およびｂ）１つの重鎖配列変異形を有するＥｘｐｉ２９３細胞の同時トランスフェクションによって生成した。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図４１）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）ｐＨ７．４を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ、ロット番号ＤＦＳＧ０７１９０１１）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図４２に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した対合された重鎖および軽鎖変異体を、さらなる解析のために選択した（ＭＹＴ３５２６～ＭＹＴ３５３０、ＭＹＴ３５３２、ＭＹＴ３５３４、ＭＹＴ３５３６～ＭＹＴ３５３７、ＭＹＴ３５３９～ＭＹＴ３５４３、ＭＹＴ３５４５、ＭＹＴ３５４７、およびＭＹＴ３５４９～３５５１）。
実施例２４．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を改変するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ｈＳＣ１６．１５（米国特許第９，０８９，６１７Ｂ２号）（重鎖は配列番号３３５、軽鎖は配列番号３３６）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の重鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異体を生成するために、重鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に１つのヒスチジンで系統的に置換した（ＭＹＴ３８９３～３９３２）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。重鎖ＣＤＲに１つのヒスチジンまたはアラニン変異のみを有する抗体変異体を、ａ）１つの重鎖配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ軽鎖を用いて、当該技術分野で既知の方法を使用してＥｘｐｉ２９３細胞を同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図４３）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、（ｐＨ７．４）を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図４４に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した重鎖変異体を、さらなる解析のために選抜した（例えば、ＭＹＴ３８９７、ＭＹＴ３９０２～ＭＹＴ３９０６、ＭＹＴ３９２４、およびＭＹＴ３９２７～ＭＹＴ３９３１）。また、いくつかのヒスチジンまたはアラニン変異はＤＬＬ３結合を消失させたが（例えばＭＹＴ３９０９、ＭＹＴ３９２３、ＭＹＴ３９２５、およびＭＹＴ３９２６）、他のものは、ＤＬＬ３結合動態の変化がほとんど（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）または全くなかった（例えば、ＭＹＴ３８９３、ＭＹＴ３８９４、ＭＹＴ３８９５、ＭＹＴ３８９６、ＭＹＴ３８９８、ＭＹＴ３８９９、ＭＹＴ３９００、ＭＹＴ３９０１、ＭＹＴ３９０７、ＭＹＴ３９０８、ＭＹＴ３９１０、ＭＹＴ３９１１、ＭＹＴ３９１２、ＭＹＴ３９１３、ＭＹＴ３９１４、ＭＹＴ３９１５、ＭＹＴ３９１６、ＭＹＴ３９１７、ＭＹＴ３９１８、ＭＹＴ３９１９、ＭＹＴ３９２０、ＭＹＴ３９２１、ＭＹＴ３９２２、およびＭＹＴ３９３２）。特に、ヒスチジンは大きく、正に荷電したアミノ酸であるため、これらの変化のない変異体は、幅広い変異に耐え、異なる配列を有するが、類似した結合特性を有する抗体をもたらし得る軽鎖内の位置として注目され、そうでなければ明らかではない。
実施例２５．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を改変するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ｈＳＣ１６．１５（米国特許第９，０８９，６１７Ｂ２号）（重鎖は配列番号３３５、軽鎖は配列番号３３６）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の軽鎖は、（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異体を生成するために、軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に１つのヒスチジンで体系的に置換した（ＭＹＴ３９３３～ＭＹＴ３９５６）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。軽鎖ＣＤＲに１つのヒスチジンまたはアラニン変異のみを有する抗体変異体を、ａ）１つの軽鎖配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ重鎖を共に、当該技術分野で既知の方法を使用しＥｘｐｉ２９３細胞に同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図４５）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）ｐＨ７．４を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ、ロット番号ＤＦＳＧ０７１９０１１）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図４６に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した軽鎖変異体を、さらなる分析のために選抜した（例えば、ＭＹＴ３９３３、ＭＹＴ３９３５、ＭＹＴ３９３８、ＭＹＴ３９４０、ＭＹＴ３９４３、ＭＹＴ３９４４、ＭＹＴ３９４８～ＭＹＴ３９５３、およびＭＹＴ３９５５）。また、ヒスチジンまたはアラニン変異は、ＤＬＬ３結合を消失させなかったが、他のものは、ＤＬＬ３結合動態の変化がほとんど（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）または全くなかった（例えば、ＭＹＴ３９３４、ＭＹＴ３９３６、ＭＹＴ３９３７、ＭＹＴ３９３９、ＭＹＴ３９４１、ＭＹＴ３９４２、ＭＹＴ３９４５、ＭＹＴ３９４６、ＭＹＴ３９４７、ＭＹＴ３９５４、およびＭＹＴ３９５６）。特に、ヒスチジンは大きく、正に荷電したアミノ酸であるため、これらの変化のない変異体は、幅広い変異に耐え、異なる配列を有するが、類似した結合特性を有する抗体をもたらし得る軽鎖内の位置として注目され、そうでなければ明らかではない。
実施例２６．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を改変するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ｈＳＣ１６．２５（米国特許第９，０８９，６１７Ｂ２号）（重鎖は配列番号４０１、軽鎖は配列番号４０２）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の重鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異体を生成するために、重鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に１つのヒスチジンで系統的に置換した（ＭＹＴ３７５９～３８０２）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。重鎖ＣＤＲに１つのヒスチジンまたはアラニン変異のみを有する抗体変異体を、ａ）１つの重鎖配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ軽鎖を用いて、当該技術分野で既知の方法を使用してＥｘｐｉ２９３細胞を同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図４７）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、（ｐＨ７．４）を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図４８に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した重鎖変異体を、さらなる解析のために選抜した（ＭＹＴ３７６０、ＭＹＴ３７９０、ＭＹＴ３７９２、ＭＹＴ３７９３、ＭＹＴ３７９７、およびＭＹＴ３７９８）。また、いくつかのヒスチジンおよびアラニン変異は、ＤＬＬ３結合を消失させたが（例えば、ＭＹＴ３７８９、ＭＹＴ３７９５、ＭＹＴ３７９９、およびＭＹＴ３８００）、他の変異は、ＤＬＬ３結合動態の変化がほとんど（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）または全くなかった（例えば、ＭＹＴ３７５９、ＭＹＴ３７６１、ＭＹＴ３７６２、ＭＹＴ３７６３、ＭＹＴ３７６４、ＭＹＴ３７６５、ＭＹＴ３７６６、ＭＹＴ３７６７、ＭＹＴ３７７２～３７８８、ＭＹＴ３７９１、ＭＹＴ３７９４、ＭＹＴ３８０１、およびＭＹＴ３８０２）。特に、ヒスチジンは大きく、正に荷電したアミノ酸であるため、これらの変化のない変異体は、幅広い変異に耐え、異なる配列を有するが、類似した結合特性を有する抗体をもたらし得る軽鎖内の位置として注目され、そうでなければ明らかではない。
実施例２７．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を改変するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ｈＳＣ１６．２５（米国特許第９，０８９，６１７Ｂ２号）（重鎖は配列番号４０１、軽鎖は配列番号４０２）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の軽鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異体を生成するために、軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に１つのヒスチジンで体系的に置換した（ＭＹＴ３８０３～ＭＹＴ３８２５）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。軽鎖ＣＤＲに１つのヒスチジンまたはアラニン変異のみを有する抗体変異体を、ａ）１つの軽鎖配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ重鎖を共に、当該技術分野で既知の方法を使用しＥｘｐｉ２９３細胞に同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図４９）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（ｐＨ７．４）を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ、ロット番号ＤＦＳＧ０７１９０１１）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図５０に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した軽鎖変異体を、さらなる解析のために選抜した（例えば、ＭＹＴ３８０６およびＭＹＴ３８０７）。また、いくつかのヒスチジンおよびアラニン変異は、ＤＬＬ３結合を消失させたが（例えば、ＭＹＴ３８１０、ＭＹＴ３８１１、およびＭＹＴ３８１７）、他の変異は、ＤＬＬ３結合動態の変化がほとんど（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）または全くなかった（例えば、ＭＹＴ３８０３、ＭＹＴ３８０４、ＭＹＴ３８１２、ＭＹＴ３８１３、ＭＹＴ３８１４、ＭＹＴ３８１５、ＭＹＴ３８１６、ＭＹＴ３８１８、ＭＹＴ３８２０、ＭＹＴ３８２１、およびＭＹＴ３８２２）。特に、ヒスチジンは大きく、正に荷電したアミノ酸であるため、これらの変化のない変異体は、幅広い変異に耐え、異なる配列を有するが、類似した結合特性を有する抗体をもたらし得る軽鎖内の位置として注目され、そうでなければ明らかではない。
実施例２８．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を改変するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ｈＳＣ１６．３４（米国特許第９，０８９，６１７Ｂ２号）（重鎖は配列番号４７０、軽鎖は配列番号４７１）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の重鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異体を生成するために、重鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に１つのヒスチジンで系統的に置換した（ＭＹＴ３８２７～ＭＹＴ３８６７）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。重鎖ＣＤＲに１つのヒスチジンまたはアラニン変異のみを有する抗体変異体を、ａ）１つの重鎖配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ軽鎖を用いて、当該技術分野で既知の方法を使用してＥｘｐｉ２９３細胞を同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図５１）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、（ｐＨ７．４）を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図５２に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減、または両方のいずれか（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した重鎖変異体を、さらなる解析のために選抜した（ＭＹＴ３８２８、ＭＹＴ３８３１、ＭＹＴ３８３３、ＭＹＴ３８３６、ＭＹＴ３８３８、ＭＹＴ３８３９、ＭＹＴ３８４０、ＭＹＴ３８４１、ＭＹＴ３８４３、ＭＹＴ３８４４、ＭＹＴ３８４６、ＭＹＴ３８４８、ＭＹＴ３８４９、ＭＹＴ３８５０、ＭＹＴ３８５３、ＭＹＴ３８５８、ＭＹＴ３８６１、ＭＹＴ３８６３、ＭＹＴ３８６５、ＭＹＴ３８６６、およびＭＹＴ３８６７）。また、いくつかのヒスチジンおよびアラニン変異は、ＤＬＬ３結合を消失させたが（例えば、ＭＹＴ３８３７、ＭＹＴ３８４２、ＭＹＴ３８５７、ＭＹＴ３８５９、ＭＹＴ３８６０、およびＭＹＴ３８６４）、他の変異は、ＤＬＬ３結合動態の変化がほとんど（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）または全くなかった（例えば、ＭＹＴ３８２７、ＭＹＴ３８２９、ＭＹＴ３８３０、ＭＹＴ３８３２、ＭＹＴ３８３４、ＭＹＴ３８３５、ＭＹＴ３８４５、ＭＹＴ３８４７、ＭＹＴ３８５１、ＭＹＴ３８５２、ＭＹＴ３８５４、ＭＹＴ３８５５、ＭＹＴ３８５６、ＭＹＴ３８６２）。特に、ヒスチジンは大きく、正に荷電したアミノ酸であるため、これらの変化のない変異体は、幅広い変異に耐え、異なる配列を有するが、類似した結合特性を有する抗体をもたらし得る軽鎖内の位置として注目され、そうでなければ明らかではない。
実施例２９．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を改変するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ｈＳＣ１６．３４（米国特許第９，０８９，６１７Ｂ２号）（重鎖は配列番号４７０、軽鎖は配列番号４７１）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の軽鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異体を生成するために、軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に１つのヒスチジンで体系的に置換した（ＭＹＴ３８６８～ＭＹＴ３８９１）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。軽鎖ＣＤＲに１つのヒスチジンまたはアラニン変異のみを有する抗体変異体を、ａ）１つの軽鎖配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ重鎖を共に、当該技術分野で既知の方法を使用しＥｘｐｉ２９３細胞に同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図５３）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）ｐＨ７．４を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ、ロット番号ＤＦＳＧ０７１９０１１）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図５４に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強、またはｐＨ７．４での解離の低減、または両方（出発ＡＢＰＣと比較して）のいずれかを示した軽鎖変異体を、さらなる解析のために選抜した（例えば、ＭＹＴ３８７０、ＭＹＴ３８７３～ＭＹＴ３８７７、ＭＹＴ３８７９、ＭＹＴ３８８１、ＭＹＴ３８８３、ＭＹＴ３８８６、ＭＹＴ３８８８、ＭＹＴ３８９０、およびＭＹＴ３８９１）。また、いくつかのヒスチジンおよびアラニン変異は、ＤＬＬ３結合を消失させたが（例えば、ＭＹＴ３８８５）、他のものは、ＤＬＬ３結合動態の変化がほとんど（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）または全くなかった（例えば、ＭＹＴ３８６８、ＭＹＴ３８６９、ＭＹＴ３８７１、ＭＹＴ３８７２、ＭＹＴ３８７８、ＭＹＴ３８８０、ＭＹＴ３８８２、ＭＹＴ３８８４、
ＭＹＴ３８８７、およびＭＹＴ３８８９）。特に、ヒスチジンは大きく、正に荷電したアミノ酸であるため、これらの変化のない変異体は、幅広い変異に耐え、異なる配列を有するが、類似した結合特性を有する抗体をもたらし得る軽鎖内の位置として注目され、そうでなければ明らかではない。
実施例３０．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を操作するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ＳＣ１６．６７（米国特許第９，０８９，６１７Ｂ２号）（重鎖は配列番号５３７、軽鎖は配列番号５３８）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の重鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異体を生成するために、重鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に１つのヒスチジンで系統的に置換した（ＭＹＴ３１１２～ＭＹＴ３１４８）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。重鎖ＣＤＲに１つのヒスチジンまたはアラニン変異のみを有する抗体変異体を、ａ）１つの重鎖配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ軽鎖を用いて、当該技術分野で既知の方法を使用してＥｘｐｉ２９３細胞を同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図５５）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、（ｐＨ７．４）を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図５６に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減または両方のいずれか（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した重鎖変異体を、さらなる解析のために選抜した（ＭＹＴ３１１２、ＭＹＴ３１１５、ＭＹＴ３１１７、ＭＹＴ３１１８、ＭＹＴ３１２２、ＭＹＴ３１２４、ＭＹＴ３１２５、ＭＹＴ３１２６、ＭＹＴ３１２９、ＭＹＴ３１３０、ＭＹＴ３１３１、ＭＹＴ３１３４、ＭＹＴ３１３７、ＭＹＴ３１３９、ＭＹＴ３１４０、ＭＹＴ３１４３、ＭＹＴ３１４５、ＭＹＴ３１４６、およびＭＹＴ３１４８）。また、いくつかのヒスチジンおよびアラニン変異は、ＤＬＬ３結合を消失させたが（例えば、ＭＹＴ３１１９、およびＭＹＴ３１４４）、他のものは、ＤＬＬ３結合動態の変化がほとんど（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）または全くなかった（例えば、ＭＹＴ３１１３、ＭＹＴ３１１４、ＭＹＴ３１１６、ＭＹＴ３１２７、ＭＹＴ３１２８、ＭＹＴ３１３３、ＭＹＴ３１３５、およびＭＹＴ３１３６）。特に、ヒスチジンは大きく、正に荷電したアミノ酸であるため、これらの変化のない変異体は、幅広い変異に耐え、異なる配列を有するが、類似した結合特性を有する抗体をもたらし得る軽鎖内の位置として注目され、そうでなければ明らかではない。
実施例３１．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を操作するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ＳＣ１６．６７（米国特許第９，０８９，６１７Ｂ２号）（重鎖は配列番号５３７、軽鎖は配列番号５３８）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の軽鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異体を生成するために、軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に１つのヒスチジンで体系的に置換した（ＭＹＴ３１４９～ＭＹＴ３１７８）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。軽鎖ＣＤＲに１つのヒスチジンまたはアラニン変異のみを有する抗体変異体を、ａ）１つの軽鎖配列変異体、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ重鎖を共に、当該技術分野で既知の方法を使用しＥｘｐｉ２９３細胞に同時トランスフェクションすることによって生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図５７）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）ｐＨ７．４を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ、ロット番号ＤＦＳＧ０７１９０１１）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図５８に示されるように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減、または両方（出発ＡＢＰＣと比較して）のいずれかを示した軽鎖変異体を、さらなる解析のために選抜した（例えば、ＭＹＴ３１５０、ＭＹＴ３１５１、ＭＹＴ３１５３、ＭＹＴ３１５４、ＭＹＴ３１６０、ＭＹＴ３１６１、ＭＹＴ３１６３、ＭＹＴ３１６４、ＭＹＴ３１６７、ＭＹＴ３１７２、ＭＹＴ３１７３、およびＭＹＴ３１７７）。いくつかのヒスチジンおよびアラニン変異は、ＤＬＬ３結合動態の変化がほとんど（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）または全くなかった（例えば、ＭＹＴ３１４９、ＭＹＴ３１５２、ＭＹＴ３１５６、ＭＹＴ３１５７、ＭＹＴ３１５８、ＭＹＴ３１５９、ＭＹＴ３１６２、ＭＹＴ３１６５、ＭＹＴ３１６６、ＭＹＴ３１６８、ＭＹＴ３１６９、ＭＹＴ３１７２、ＭＹＴ３１７３、ＭＹＴ３１７４、ＭＹＴ３１７５、ＭＹＴ３１７６、およびＭＹＴ３１７８）。特に、ヒスチジンは大きく、正に荷電したアミノ酸であるため、これらの変化のない変異体は、幅広い変異に耐え、異なる配列を有するが、類似した結合特性を有する抗体をもたらし得る軽鎖内の位置として注目され、そうでなければ明らかではない。
実施例３２．ｐＨ特性改変されたＤＬＬ３ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＤＬＬ３結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合を操作するための鋳型として使用することができる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ（２０１６）“Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（３０２）：３０２ｒａ１３６］。ヒスチジンスキャニングを介するｐＨ特性改変のためのＤＬＬ３結合モノクローナル抗体として、ＳＣ１６．６７（米国特許第９，０８９，６１７Ｂ２号）（重鎖は配列番号５３７、軽鎖は配列番号５３８）を選択した。簡潔には、ＣＤＲ中の重鎖および軽鎖は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）に記載の方法を使用して同定し、各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴ ＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と称した。ｐＨ依存性配列変異体を生成するために、実施例３０および３１においてさらなる解析のために以前に選択されていた重鎖および軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸変異を、一度に２つ以上体系的に組み合わせた（ＭＹＴ３５１４～３５２５）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合は、アラニンに変異させた。２つ以上のヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体変異形は、当該技術分野において既知の方法を使用して、ａ）１つの軽鎖配列変異形、およびｂ）１つの重鎖配列変異形を有するＥｘｐｉ２９３細胞の同時トランスフェクションによって生成した。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図５９）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的試験により決定した変異体の定性的な発現レベルに基づいて細胞培養上清を希釈し、高発現体については、５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１９５μＬに、中発現体については２５μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１７５μＬに、および低発現体については１００μＬの細胞培養上清を１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）１００μＬに、希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）ｐＨ７．４を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ、ロット番号ＤＦＳＧ０７１９０１１）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４における出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体変異体について会合および解離相曲線を調べて、２つの基準：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ヒスチジンまたはアラニン置換による、ｐＨ５．４における解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）ｐＨ５．４におけるその抗体変異体自体と比較した場合の、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した場合の、ｐＨ７．４における解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図６０に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した対合された重鎖および軽鎖変異体を、さらなる分析のために選抜した（ＭＹＴ３５１４－３５２５）。
実施例３３．ｐＨ特性改変された抗ＤＬＬ３ ＡＢＰＣの細胞内在化およびエンドリソソーム送達の特徴解析
実施例９～３２からの選択された抗ＤＬＬ３ｐＨ特性改変抗体変異体を、ＮＣＩ－Ｈ８２（ＤＬＬ３＋）細胞における内在化およびエンドリソソーム送達について解析した。ＮＣＩ－Ｈ８２細胞（ＡＴＣＣ；ＨＴＢ－１７５）を回収し、ＲＰＭＩ－１６４０培地（ＡＴＣＣ；３０－２００１）＋１０％ＧｅｎＣｌｏｎｅ熱不活性化ウシ胎仔血清（ＨＩ ＦＢＳ）（Ｇｅｎｅｓｅｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；２５－５１４Ｈ）中に再懸濁した。細胞数は、トリパンブルー染色およびＣｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ ＦＬ自動細胞計数器（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ； ＡＭＱＡＦ１０００）を使用して測定した。次いで、細胞を２，０００，０００細胞／ｍＬに希釈し、５０μｌ／ウェルで９６ウェル平底細胞培養プレート（Ｇｅｎｅｓｅｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；２５－１０９）に播種した。抗ＤＬＬ３ｐＨ特性改変抗体変異体、出発ＡＢＰＣ抗体、対照ＩｇＧ１アイソタイプ対照（ＢＰ０２９７、Ｂｉｏｘｃｅｌｌ）、およびビヒクル対照を、通常の培養培地中で１００ｎＭに希釈した後、３００ｎＭのＺｅｎｏｎ ｐＨｒｏｄｏ ｉＦＬ ヒトＩｇＧ標識試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ；Ｚ２５６１１）と１：１で混合した。混合物を室温で２０分間インキュベートし、続いて５０μＬを細胞に添加した。細胞、抗ＤＬＬ３抗体変異体、およびＺｅｎｏｎ ｐＨｒｏｄｏ ｉＦＬ ヒトＩｇＧ標識試薬の混合物を、３７℃、５％ＣＯ２で１～２４時間インキュベートした。インキュベート後、１００μＬの氷冷フローサイトメトリー（ＦＣ）緩衝液（リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４＋２ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）＋２％（ｖ／ｖ）のＨＩ ＦＢＳを各ウェルに添加する。次いで、細胞を４℃で２０００ｒｐｍで２分間スピンダウンし、２００μＬの氷冷ＦＣ緩衝液で洗浄し、１００μＬの氷冷ＦＣ緩衝液中に再懸濁した。平均緑色蛍光強度は、ＢＤ Ａｃｃｕｒｉ Ｃ６フローサイトメトリーを使用して検出した。データを、Ｆｌｏｗｊｏ解析ソフトウェアを使用して解析した。ｐＨｒｏｄｏ ｇｒｅｅｎは、エンドソームおよびリソソームの低ｐＨ環境で蛍光するｐＨ感受性色素であり、したがって、抗体内在化およびエンドリソソーム送達を定量化するために使用することができる。ＮＣＩ－Ｈ８２（ＤＬＬ３＋）細胞における、抗ＤＬＬ３出発ＡＢＰＣ抗体ロバルピツズマブ、ＳＣ１６．４、ｈＳＣ１６．１３、ｈＳＣ１６．１５、ｈＳＣ１６．２５、ｈＳＣ１６．３４、ＳＣ１６．６７およびそれらの変異体の内在化およびエンドリソソソーム送達を、ｐＨｒｏｄｏ緑色平均蛍光強度によって測定した結果を図１６に示す。いくつかのｐＨ特性改変抗ＤＬＬ３抗体変異体は、それらの対応する出発ＡＢＰＣ抗体と比較して平均蛍光強度の増加を示し、ＩｇＧ１アイソタイプ対照と比較して増加した蛍光または増加した蛍光によって示されるように、低いｐＨでの解離の増加が細胞内での内在化およびエンドリソソソーム送達の増加をもたらすことを実証した。増加したエンドリソソーム送達は、各棒グラフの上部に示すように、各ｐＨ特性改変された抗ＤＬＬ３抗体変異体について、変異体の平均蛍光強度からＩｇＧ対照の平均蛍光強度を減算し、次いですべて、変異体の対応する出発ＡＢＰＣの平均蛍光強度からＩｇＧ対照の平均蛍光強度を引いた数で除算した比率として定量化する。例えば、ロバルピツズマブの抗体変異体であるＭＹＴ１１８２、ＭＹＴ１１８３、ＭＹＴ１１９３、ＭＹＴ２８０８、ＭＹＴ２８２９等は、ロバルピツズマブ（ＭＹＴ０６３８）と比較した場合の、内在化およびエンドリソソーム送達の増加を示し、同様に、例えば、ＭＹＴ３０７８、ＭＹＴ３４１０、ＭＹＴ３４１３、ＭＹＴ３４１９、ＭＹＴ４１７６、ＭＹＴ４１８４等は、ＳＣ１６．４の抗体変異体であり、ＳＣ１６．４（ＭＹＴ３０４７）等と比較した場合の、内在化およびエンドリソソーム送達の増加を示す。かかるｐＨ特性改変抗ＤＬＬ３抗体変異体であって、それらの出発ＡＢＰＣ抗体と比較して平均蛍光強度が増加したものを、さらなる解析のために選抜した（ＭＹＴ１１８２、ＭＹＴ１１８３、ＭＹＴ１１８５、ＭＹＴ１１９３、ＭＹＴ１１９４、ＭＹＴ１１９５、ＭＹＴ１１９６、ＭＹＴ２８０８、ＭＹＴ２８１５、ＭＹＴ２８１９、ＭＹＴ２８２０、ＭＹＴ２８２８、ＭＹＴ２８２９、ＭＹＴ２８３０、ＭＹＴ２８３４，ＭＹＴ２８３５、ＭＹＴ４２６４、ＭＹＴ４２６７、ＭＹＴ４２６８、ＭＹＴ４２７８、ＭＹＴ４２７９、ＭＹＴ３０７８、ＭＹＴ３４０６、ＭＹＴ３４１０、ＭＹＴ３４１２、ＭＹＴ３４１３、ＭＹＴ３４１５、ＭＹＴ３４１６、ＭＹＴ３４１９、ＭＹＴ３４２０、ＭＹＴ３４９３、ＭＹＴ３４９８、ＭＹＴ３４９９、ＭＹＴ３５００、ＭＹＴ３５０１、ＭＹＴ３５０５、ＭＹＴ３５１２、ＭＹＴ４１７６、ＭＹＴ４１７７、ＭＹＴ４１８０、ＭＹＴ４１８１、ＭＹＴ４１８４）。
実施例３４．抗ＤＬＬ３ｐＨ特性改変変異体のデノボ選抜
ファージディスプレイシステムおよびＶＨドメインに基づくＡＢＰＣを有するものを含む複数のＡＢＰＣディスプレイシステムは、文献に記載されており、パニングを使用してｐＨ特性改変ＡＢＰＣを選択するためのテンプレートとして使用することができる（Ｓｃｒｏｔｅｒ Ｃ （２０１５）“Ａ ｇｅｎｅｒｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｅｎｇｉｎｅｅｒ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｐＨ ｓｗｉｔｃｈｅｓ ｕｓｉｎｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ ａｎｄ ｙｅａｓｔ ｄｉｓｐｌａｙ”ｍＡｂｓ，７：１，１３８－１５１、Ｂｏｎｖｉｎ Ｐ （２０１５）“Ｄｅ ｎｏｖｏ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｐＨ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”ｍＡｂｓ，７：２，２９４－３０２、Ｔｒａｘｌｍａｙｒ Ｐ （２０１４）“Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐＨ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｈｅｒ２－ｂｉｎｄｉｎｇ ＩｇＧ１－Ｆｃ ｂｙ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ”Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ９（８）：１０１３－１０２２、Ｇｅｒａ Ｎ （２０１２）“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｐＨ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｉｃ Ｓｓｏ７ｄ ｓｃａｆｆｏｌｄ”ＰＬＯＳ ＯＮＥ ７ （１１）ｅ４８９２８）。ｐＨ特性改変抗ＤＬＬ３変異体は、独自のヒト化ＶＨファージディスプレイライブラリをスクリーニングすることによって選抜した。ヒト化ＶＨライブラリを、ｐＨ依存性抗ＤＬＬ３ ＶＨドメインを単離するために、連続して低濃度で３ラウンドの選択において、可溶性組換えヒトＤＬＬ３細胞外ドメイン（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ）に対してスクリーニングした。簡潔には、Ｄｙｎａｌ Ｍ－２８０ストレプトアビジンビーズとインキュベートすることによって、非特異的結合剤についてライブラリを枯渇させ、結合した抗体を磁石を介して分離し、ヒトＤＬＬ３との陽性選抜のために上清を回収した。枯渇したライブラリを、ｐＨ７．４でビオチン化組換えヒトＤＬＬ３と共に、室温で１～３時間さらにインキュベートした。Ｄｙｎａｌストレプトアビジンビーズを混合物に添加して、ヒトＤＬＬ３結合抗体を捕捉し、ｐＨ７．４の緩衝液で３回洗浄した。結合した抗体を、０．１Ｍグリシン（ｐＨ２．７）を使用してビーズから溶出し、次いで、１Ｍ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）で中和した。この手順を、低濃度のビオチン化ヒトＤＬＬ３、繰り返しの洗浄、およびｐＨ５．０での酢酸ナトリウム緩衝液による溶出を連続して行う操作をラウンド２および３おいて繰り返した。ラウンド３の終わりに濃縮されたｐＨ依存性抗体をファージＥＬＩＳＡによって解析し、配列決定し、独自のＣＤＲ３アミノ酸配列を有する陽性ヒットをさらなる解析のために選抜した（配列番号６０６～６２０）。
実施例３５．ＩｇＧオクテットに変換された抗ＤＬＬ３ ＶＨ－ＦｃおよびＶＨ－Ｆｃ
ｐＨ特性改変された抗ＤＬＬ３変異体は、Ｅｘｐｉ２９３細胞を、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃに遺伝的に融合された可変重鎖をコードするプラスミドでトランスフェクションすることによって、ＶＨ－Ｆｃ融合体として、およびＥｘｐｉ２９３細胞を、ａ）上の実施例３４で選択された可変重鎖領域、およびヒトＩｇＧ１アイソタイプに対応する定常領域からなる重鎖、およびｂ）当該技術分野で既知の方法を使用して、選択されたＶＨドメインに最も近い配列の重鎖と対合することが以前に知られている軽鎖配列と共トランスフェクションすることによって、ＩｇＧ変異体として生成させた。４日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図１７）、変異体のｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ３８４またはＯｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔には、５μＬの細胞培養上清を１９５μＬの１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に希釈してセンサーチップに充填した。次いで、希釈した上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）上で捕捉した。ベースラインを、１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）ｐＨ７．４を使用して確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の１００ｎＭのＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ、ロット番号ＤＦＳＧ０７１９０１１）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離フェーズでは、センサー上の抗体－抗原複合体を、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）に３００～６００秒間曝露した。ベースライン、会合、および解離を、１ｘＰＢＳＴ（ｐＨ５．４）を使用して、別々の条件で全体を通して繰り返した。ｐＨ５．４およびｐＨ７．４で、対応する各抗体変異体について会合および解離相曲線を調べ、２つの基準：ａ）実施例９～３２の他の出発ＡＢＰＣと比較した場合の、ｐＨ５．４での解離の増強（例えば、より高いｋｏｆｆ値）、およびｂ）抗体変異体自体でのｐＨ５．４と比較した場合の、ｐＨ７．４での解離の低減（例えば、より低いｋｏｆｆ値）を通知させた。図１８に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方を示したＶＨ－Ｆｃおよび再フォーマットＩｇＧ抗体を、さらなる解析のために選抜した（例えば、ＭＹＴ１０４７、ＭＹＴ１０４８、ＭＹＴ１０５０、ＭＹＴ１０５３、ＭＹＴ１０５４、ＭＹＴ１０５５、ＭＹＴ１０５６、ＭＹＴ１０５７、ＭＹＴ１０６０、ＭＹＴ１０６１、ＭＹＴ１０６２、ＭＹＴ１０６３、ＭＹＴ４３７３、ＭＹＴ４３７４、およびＭＹＴ４３７７）。
実施例３６．抗ＤＬＬ３ ＶＨ－Ｆｃエピトープビニング
ＤＬＬ３の異なるエピトープに結合するＶＨ－Ｆｃ分子を同定するために、Ｏｃｔｅｔを介してサンドイッチ形式の競合結合アッセイを行った。抗ヒト捕捉（ＡＨＣ）センサーチップを、既知のエピトープ（ロバルピツズマブ、ＳＣ１６．４またはｈＳＣ１６．１３）を有する抗体の溶液に浸漬し、飽和するまで結合させた。センサーを１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）の緩衝液に戻し、２５０ｎＭの組換えヒトＤＬＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９７４９－ＤＬ、ロット番号ＤＦＳＧ０７１９０１１）をセンサー表面に結合させる前に、安定したベースラインの状態にした。１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）の第２のベースラインステップに続いて、センサーをＶＨ－Ｆｃ細胞培養上清に浸漬した。さらなる結合は、別個のエピトープへの結合すると解釈し、一方、結合の欠如は、２つの分子が結合するエピトープについてある程度の重複を有すると解釈した。所与のＶＨ－Ｆｃ分子について、最も高い観察シグナルからの５０％以上のシグナルの低減を競合として分類した。図１９に示すように、試験した１４個の変異体のうち８個（ＭＹＴ１０４７、ＭＹＴ１０５０、ＭＹＴ１０５３、ＭＹＴ１０５５、ＭＹＴ１０５６、ＭＹＴ１０６１、ＭＹＴ１０６２、およびＭＹＴ１０６３）は、ｈＳＣ１６．１３との競合を示し、３個の変異体（ＭＹＴ１０５４、ＭＹＴ１０５６、およびＭＹＴ１０６０）は、ＳＣ１６．４との競合を示し、２個の変異体（ＭＹＴ１０４８およびＭＹＴ１０５８）は、ロバルピツズマブとの競合を示す。加えて、他の２つの変異体（ＭＹＴ１０５２およびＭＹＴ１０５７）は、既知の３つの試験抗体との競合を示さず、それらが異なるエピトープに結合することが確認された。
実施例３７．抗ＤＬＬ３ ｍＡｂに対する結合親和性の特徴解析
実施例９～１３からの選択された抗ＤＬＬ３ｐＨ特性改変抗体変異体の結合親和性を、ＮＣＩ－Ｈ８２細胞上で測定した。ウェル当たり１００，０００個の細胞を、９６ウェルのディープウェルプレート中の９００μＬのＦＣ緩衝液中に再懸濁した。ロバルピツズマブおよびｐＨ特性改変抗体変異体を、１：３希釈で連続希釈した。１００μＬの希釈抗体を、最終濃度が約１００ｎＭ～０．０２４ｐＭの範囲で各ウェルに添加し、４℃で２時間インキュベートした。インキュベート後、細胞を２０００ｒｐｍで２分間回転させ、上清を廃棄した。細胞を５００μＬの氷冷ＦＣ緩衝液で２回洗浄し、１００μＬのＦＣ緩衝液で再懸濁した。次いで、細胞をディープウェルプレートから９６ウェルの丸底プレートに移し、２０００ｒｐｍで２分間回転させ、１００μＬの１０μｇ／ｍＬのＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８コンジュゲートヤギ抗ヒトＩｇＧ二次抗体（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａ１１０１３）と３０分間インキュベートした。インキュベート後、細胞をＦＣ緩衝液で洗浄し、１００μＬのＦＣ緩衝液中に再懸濁して、ＢＤ Ａｃｃｕｒｉ Ｃ６フローサイトメトリーで読み取った。図２０に示すように、サンプル当たりの各濃度における平均蛍光強度からバックグラウンドを減算してプロットした。結合親和性を、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｅｎ結合動態として仮定して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍによって解離定数ＫＤとして測定した。ＭＹＴ１１９３およびＭＹＴ２８２９は、ｐＭ～ｎＭ範囲のＮＣＩ－Ｈ８２細胞上の細胞表面ＤＬＬ３への高親和性結合を示し、ｐＨ特性改変によって作製された変異体が、それらの対応する出発ＡＢＰＣ（例えば、ロバルピツズマブ）と比較した場合の、機能的に適切な親和性を保持できることが確認された。解離定数ＫＤが１００ｎＭ未満の変異体を、さらなる解析のために選抜した。
実施例３８．抗ＤＬＬ３ ｍＡｂの熱安定性
タンパク質融解温度（Ｔｍ）を、ディファレンシャルスキャニング蛍光測定（ＤＳＦ）を使用して測定した。ＤＳＦは、加熱によりタンパク質がアンフォールドするときの、分子Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ｓ６６５０）からの蛍光シグナルを測定することによって、タンパク質のアンフォールドを可視化する。タンパク質がアンフォールドすると、多くの親水性領域がＳｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅ色素に曝露し、次いでこれらの親水性領域に結合し、シグナルの増加をもたらす。タンパク質のＴｍは、アンフォールド遷移の最大値の半数値として計算され、Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅシグナルの第１の誘導をプロットし、この誘導プロットの局所最大値を見つけることによって可視化することができる。１×ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の２０μＬのタンパク質サンプルを、５μＬの２５×Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅマスターミックスと混合し、５×Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅの最終濃度を得た。サンプルを９６ウェルＰＣＲプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＡＢ－２４００／Ｗ）を使用し、光学的カバー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号４３６０９５４）でシールする。ＰＣＲプレートをリアルタイムＰＣＲ装置（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｑｕａｎｔ Ｓｔｕｄｉｏ ３）に挿入し、プレート温度を２５℃で３分間安定させた後、９５℃まで０．２℃刻みでランプし、１秒間安定させた後、Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅシグナルを測定した。抗ＤＬＬ３変異体の融解温度（Ｔｍ）値を図２１に示す。いくつかの変異型（ＭＹＴ１１８５、ＭＹＴ１１９３およびＭＹＴ２８２９）は、ロバルピツズマブと同様の融解温度値を示し、すなわち、ｐＨ特性改変によって作製された変異体が、それらの対応する出発ＡＢＰＣ（例えば、ロバルピツズマブ）と比較して機能的に適切な熱安定性を保持できることが確認された。対応する出発ＡＢＰＣ（例えば、ロバルピツズマブ）の融解温度から１０℃を超える融解温度を有する変異体（ＭＹＴ１１８５、ＭＹＴ１１９３、およびＭＹＴ２８２９）を、さらなる解析のために選抜した。
実施例３９．抗ＤＬＬ３ ｍＡｂについての内在化およびエンドリソソーム送達の特異性
細胞内へのＤＬＬ３媒介性内在化およびエンドリソソーム送達についての抗ＤＬＬ３ ｍＡｂの特異性を、Ｒａｊｉ細胞（ＤＬＬ３－）内での内在化およびエンドリソソーム送達を測定することにより評価した。簡潔には、細胞を２，０００，０００細胞／ｍＬに希釈し、５０μＬを９６ウェルの平底細胞培養プレートに播種した（Ｇｅｎｅｓｅｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；２５～１０９）。抗ＤＬＬ３ｐＨ特性改変抗体変異体、出発ＡＢＰＣ抗体、対照ＩｇＧ１アイソタイプ対照（カタログ番号ＢＰ０２９７，Ｂｉｏｘｃｅｌｌ）、およびビヒクル対照を、通常の培養培地中で１００ｎＭに希釈した後、３００ｎＭのＺｅｎｏｎ ｐＨｒｏｄｏ ｉＦＬ ヒトＩｇＧ標識試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ； Ｚ２５６１１）と１：１で混合した。混合物を室温で２０分間インキュベートし、続いて５０μＬを細胞に添加した。細胞、抗ＤＬＬ３抗体、およびＺｅｎｏｎ ｐＨｒｏｄｏ ｉＦＬ ヒトＩｇＧ標識試薬の混合物を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。インキュベート後、１００μＬの氷冷フローサイトメトリー（ＦＣ）緩衝液（リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）＋２ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）＋２％（ｖ／ｖ）の熱不活化ウシ胎児血清（ＨＩ ＦＢＳ））を各ウェルに添加した。細胞を４℃にて２０００ｒｐｍで２分間スピンダウンし、２００μＬの氷冷ＦＣ緩衝液で洗浄し、１００μＬの氷冷ＦＣ緩衝液中に再懸濁した。平均緑色蛍光強度は、ＢＤ Ａｃｃｕｒｉ Ｃ６フローサイトメトリーを使用して検出した。データを、Ｆｌｏｗｊｏ解析ソフトウェアを使用して解析した。非特異的ＲＡＪＩ（ＤＬＬ３－）細胞における、抗ＤＬＬ３野生型抗体（ロバルピツズマブ）および変異体の内在化およびエンドリソソーム送達を図２２に示す。ロバルピツズマブおよびｐＨ特性改変変異体（ＭＹＴ１１８５、ＭＹＴ１１９３およびＭＹＴ２８２９）は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照と同様の内在化およびエンドリソソーム送達を示し、ｐＨ特性改変が、抗ＤＬＬ３結合抗体の標的依存的内在化およびエンドリソソソーム送達の特異性に影響しないことが確認された。かかるｐＨ特性改変された抗ＤＬＬ３抗体変異体であって、それらの出発ＡＢＰＣ抗体と比較して平均蛍光強度が２倍未満増加したものを、ＩｇＧ１アイソタイプ対照と比較してさらなる解析のために選抜した（ＭＹＴ１１８５、ＭＹＴ１１９３、およびＭＹＴ２８２９）。この実験では、サンプルが読み取られている間に経時的なドリフトが観察され、これは、実験の開始および終了時にロバルピツズマブで処理された同一のサンプルを読み取ることによって補正することができた。
本明細書における発見は、ＣＬＥＣ１２ａおよび２つの他の標的等の他の抗原上の類似の改変とは対照的であり、標的当たりの複数の変異体が、低ｐＨでの強化された解離を示したが、これらの変異体（ＣＬＥＣ１２ａおよび２つの他の標的に特異的に結合する）の好ましいｐＨ依存性結合特性にもかかわらず、それらが、対応する出発ＡＢＰＣ（例えば、出発抗体）と比較した場合の、細胞内化およびエンドリソソーム送達の１０％未満の増加を有したことである。これらの変異体（ＣＬＥＣ１２ａおよび他の２つの標的に特異的に結合）はまた、対応する出発ＡＢＰＣ（例えば、出発抗体）と同様の生物物理学的特徴（例えば、抗体発現、熱安定性、ｐＨ７．４における親和性等）を有し、試験した変異体の生物物理的特性に特異的でない（すなわち、ｐＨ５．４における増強された解離とは無関係の生物物理的特性である）ことが確認された。
他の実施形態
本発明は、その詳細な説明とともに説明されているが、上記の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示することを意図するものであり、限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、および変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
配列表
＞ロバルピツズマブＩｇＧの重鎖（配列番号１）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧの軽鎖（配列番号２）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブの重鎖ＣＤＲ１（配列番号３）
ＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮ
＞ロバルピツズマブの重鎖ＣＤＲ２（配列番号４）
ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧ
＞ロバルピツズマブの重鎖ＣＤＲ３（配列番号５）
ＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹ
＞ロバルピツズマブの軽鎖ＣＤＲ１（配列番号６）
ＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶ
＞ロバルピツズマブの軽鎖ＣＤＲ２（配列番号７）
ＹＡＳＮＲＹＴ
＞ロバルピツズマブの軽鎖ＣＤＲ３（配列番号８）
ＱＱＤＹＴＳＰＷ
＞成熟ヒトＤＬＬ３（配列番号９）
ＡＧＶＦＥＬＱＩＨＳＦＧＰＧＰＧＰＧＡＰＲＳＰＣＳＡＲＬＰＣＲＬＦＦＲＶＣＬＫＰＧＬＳＥＥＡＡＥＳＰＣＡＬＧＡＡＬＳＡＲＧＰＶＹＴＥＱＰＧＡＰＡＰＤＬＰＬＰＤＧＬＬＱＶＰＦＲＤＡＷＰＧＴＦＳＦＩＩＥＴＷＲＥＥＬＧＤＱＩＧＧＰＡＷＳＬＬＡＲＶＡＧＲＲＲＬＡＡＧＧＰＷＡＲＤＩＱＲＡＧＡＷＥＬＲＦＳＹＲＡＲＣＥＰＰＡＶＧＴＡＣＴＲＬＣＲＰＲＳＡＰＳＲＣＧＰＧＬＲＰＣＡＰＬＥＤＥＣＥＡＰＬＶＣＲＡＧＣＳＰＥＨＧＦＣＥＱＰＧＥＣＲＣＬＥＧＷＴＧＰＬＣＴＶＰＶＳＴＳＳＣＬＳＰＲＧＰＳＳＡＴＴＧＣＬＶＰＧＰＧＰＣＤＧＮＰＣＡＮＧＧＳＣＳＥＴＰＲＳＦＥＣＴＣＰＲＧＦＹＧＬＲＣＥＶＳＧＶＴＣＡＤＧＰＣＦＮＧＧＬＣＶＧＧＡＤＰＤＳＡＹＩＣＨＣＰＰＧＦＱＧＳＮＣＥＫＲＶＤＲＣＳＬＱＰＣＲＮＧＧＬＣＬＤＬＧＨＡＬＲＣＲＣＲＡＧＦＡＧＰＲＣＥＨＤＬＤＤＣＡＧＲＡＣＡＮＧＧＴＣＶＥＧＧＧＡＨＲＣＳＣＡＬＧＦＧＧＲＤＣＲＥＲＡＤＰＣＡＡＲＰＣＡＨＧＧＲＣＹＡＨＦＳＧＬＶＣＡＣＡＰＧＹＭＧＡＲＣＥＦＰＶＨＰＤＧＡＳＡＬＰＡＡＰＰＧＬＲＰＧＤＰＱＲＹＬＬＰＰＡＬＧＬＬＶＡＡＧＶＡＧＡＡＬＬＬＶＨＶＲＲＲＧＨＳＱＤＡＧＳＲＬＬＡＧＴＰＥＰＳＶＨＡＬＰＤＡＬＮＮＬＲＴＱＥＧＳＧＤＧＰＳＳＳＶＤＷＮＲＰＥＤＶＤＰＱＧＩＹＶＩＳＡＰＳＩＹＡＲＥＶＡＴＰＬＦＰＰＬＨＴＧＲＡＧＱＲＱＨＬＬＦＰＹＰＳＳＩＬＳＶＫ
＞成熟ヒトＤＬＬ３（配列番号１０）をコードするｃＤＮＡ
ＧＣＴＧＧＣＧＴＣＴＴＣＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＴＣＣＡＣＴＣＴＴＴＣＧＧＧＣＣＧＧＧＴＣＣＡＧＧＣＣＣＴＧＧＧＧＣＣＣＣＧＣＧＧＴＣＣＣＣＣＴＧＣＡＧＣＧＣＣＣＧＧＣＴＣＣＣＣＴＧＣＣＧＣＣＴＣＴＴＣＴＴＣＡＧＡＧＴＣＴＧＣＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＣＴＣＴＣＡＧＡＧＧＡＧＧＣＣＧＣＣＧＡＧＴＣＣＣＣＧＴＧＣＧＣＣＣＴＧＧＧＣＧＣＧＧＣＧＣＴＧＡＧＴＧＣＧＣＧＣＧＧＡＣＣＧＧＴＣＴＡＣＡＣＣＧＡＧＣＡＧＣＣＣＧＧＡＧＣＧＣＣＣＧＣＧＣＣＴＧＡＴＣＴＣＣＣＡＣＴＧＣＣＣＧＡＣＧＧＣＣＴＣＴＴＧＣＡＧＧＴＧＣＣＣＴＴＣＣＧＧＧＡＣＧＣＣＴＧＧＣＣＴＧＧＣＡＣＣＴＴＣＴＣＴＴＴＣＡＴＣＡＴＣＧＡＡＡＣＣＴＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＴＡＧＧＡＧＡＣＣＡＧＡＴＴＧＧＡＧＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＡＧＣＣＴＧＣＴＧＧＣＧＣＧＣＧＴＧＧＣＴＧＧＣＡＧＧＣＧＧＣＧＣＴＴＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＧＣＣＣＧＴＧＧＧＣＣＣＧＧＧＡＣＡＴＴＣＡＧＣＧＣＧＣＡＧＧＣＧＣＣＴＧＧＧＡＧＣＴＧＣＧＣＴＴＣＴＣＧＴＡＣＣＧＣＧＣＧＣＧＣＴＧＣＧＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＣＧＴＣＧＧＧＡＣＣＧＣＧＴＧＣＡＣＧＣＧＣＣＴＣＴＧＣＣＧＴＣＣＧＣＧＣＡＧＣＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＴＧＣＧＧＴＣＣＧＧＧＡＣＴＧＣＧＣＣＣＣＴＧＣＧＣＡＣＣＧＣＴＣＧＡＧＧＡＣＧＡＡＴＧＴＧＡＧＧＣＧＣＣＧＣＴＧＧＴＧＴＧＣＣＧＡＧＣＡＧＧＣＴＧＣＡＧＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＧＧＣＴＴＣＴＧＴＧＡＡＣＡＧＣＣＣＧＧＴＧＡＡＴＧＣＣＧＡＴＧＣＣＴＡＧＡＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＧＧＡＣＣＣＣＴＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＣＡＧＣＣＣＣＡＧＧＧＧＣＣＣＧＴＣＣＴＣＴＧＣＴＡＣＣＡＣＣＧＧＡＴＧＣＣＴＴＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＴＧＧＧＣＣＣＴＧＴＧＡＣＧＧＧＡＡＣＣＣＧＴＧＴＧＣＣＡＡＴＧＧＡＧＧＣＡＧＣＴＧＴＡＧＴＧＡＧＡＣＡＣＣＣＡＧＧＴＣＣＴＴＴＧＡＡＴＧＣＡＣＣＴＧＣＣＣＧＣＧＴＧＧＧＴＴＣＴＡＣＧＧＧＣＴＧＣＧＧＴＧＴＧＡＧＧＴＧＡＧＣＧＧＧＧＴＧＡＣＡＴＧＴＧＣＡＧＡＴＧＧＡＣＣＣＴＧＣＴＴＣＡＡＣＧＧＣＧＧＣＴＴＧＴＧＴＧＴＣＧＧＧＧＧＴＧＣＡＧＡＣＣＣＴＧＡＣＴＣＴＧＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＣＡＣＴＧＣＣＣＡＣＣＣＧＧＴＴＴＣＣＡＡＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＧＴＧＡＧＡＡＧＡＧＧＧＴＧＧＡＣＣＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＡＴＧＣＣＧＣＡＡＴＧＧＣＧＧＡＣＴＣＴＧＣＣＴＧＧＡＣＣＴＧＧＧＣＣＡＣＧＣＣＣＴＧＣＧＣＴＧＣＣＧＣＴＧＣＣＧＣＧＣＣＧＧＣＴＴＣＧＣＧＧＧＴＣＣＴＣＧＣＴＧＣＧＡＧＣＡＣＧＡＣＣＴＧＧＡＣＧＡＣＴＧＣＧＣＧＧＧＣＣＧＣＧＣＣＴＧＣＧＣＴＡＡＣＧＧＣＧＧＣＡＣＧＴＧＴＧＴＧＧＡＧＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＣＧＣＡＣＣＧＣＴＧＣＴＣＣＴＧＣＧＣＧＣＴＧＧＧＣＴＴＣＧＧＣＧＧＣＣＧＣＧＡＣＴＧＣＣＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＧＧＡＣＣＣＧＴＧＣＧＣＣＧＣＧＣＧＣＣＣＣＴＧＴＧＣＴＣＡＣＧＧＣＧＧＣＣＧＣＴＧＣＴＡＣＧＣＣＣＡＣＴＴＣＴＣＣＧＧＣＣＴＣＧＴＣＴＧＣＧＣＴＴＧＣＧＣＴＣＣＣＧＧＣＴＡＣＡＴＧＧＧＡＧＣＧＣＧＧＴＧＴＧＡＧＴＴＣＣＣＡＧＴＧＣＡＣＣＣＣＧＡＣＧＧＣＧＣＡＡＧＣＧＣＣＴＴＧＣＣＣＧＣＧＧＣＣＣＣＧＣＣＧＧＧＣＣＴＣＡＧＧＣＣＣＧＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＧＣＧＣＴＡＣＣＴＴＴＴＧＣＣＴＣＣＧＧＣＴＣＴＧＧＧＡＣＴＧＣＴＣＧＴＧＧＣＣＧＣＧＧＧＣＧＴＧＧＣＣＧＧＣＧＣＴＧＣＧＣＴＣＴＴＧＣＴＧＧＴＣＣＡＣＧＴＧＣＧＣＣＧＣＣＧＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＧＣＴＧＧＧＴＣＴＣＧＣＴＴＧＣＴＧＧＣＴＧＧＧＡＣＣＣＣＧＧＡＧＣＣＧＴＣＡＧＴＣＣＡＣＧＣＡＣＴＣＣＣＧＧＡＴＧＣＡＣＴＣＡＡＣＡＡＣＣＴＡＡＧＧＡＣＧＣＡＧＧＡＧＧＧＴＴＣＣＧＧＧＧＡＴＧＧＴＣＣＧＡＧＣＴＣＧＴＣＣＧＴＡＧＡＴＴＧＧＡＡＴＣＧＣＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＡＧＡＣＣＣＴＣＡＡＧＧＧＡＴＴＴＡＴＧＴＣＡＴＡＴＣＴＧＣＴＣＣＴＴＣＣＡＴＣＴＡＣＧＣＴＣＧＧＧＡＧＧＴＡＧＣＧＡＣＧＣＣＣＣＴＴＴＴＣＣＣＣＣＣＧＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＧＧＣＧＣＧＣＴＧＧＧＣＡＧＡＧＧＣＡＧＣＡＣＣＴＧＣＴＴＴＴＴＣＣＣＴＡＣＣＣＴＴＣＣＴＣＧＡＴＴＣＴＧＴＣＣＧＴＧＡＡＡ
＞ＤＬＬ３の細胞外ドメイン（配列番号１１）
ＡＧＶＦＥＬＱＩＨＳＦＧＰＧＰＧＰＧＡＰＲＳＰＣＳＡＲＬＰＣＲＬＦＦＲＶＣＬＫＰＧＬＳＥＥＡＡＥＳＰＣＡＬＧＡＡＬＳＡＲＧＰＶＹＴＥＱＰＧＡＰＡＰＤＬＰＬＰＤＧＬＬＱＶＰＦＲＤＡＷＰＧＴＦＳＦＩＩＥＴＷＲＥＥＬＧＤＱＩＧＧＰＡＷＳＬＬＡＲＶＡＧＲＲＲＬＡＡＧＧＰＷＡＲＤＩＱＲＡＧＡＷＥＬＲＦＳＹＲＡＲＣＥＰＰＡＶＧＴＡＣＴＲＬＣＲＰＲＳＡＰＳＲＣＧＰＧＬＲＰＣＡＰＬＥＤＥＣＥＡＰＬＶＣＲＡＧＣＳＰＥＨＧＦＣＥＱＰＧＥＣＲＣＬＥＧＷＴＧＰＬＣＴＶＰＶＳＴＳＳＣＬＳＰＲＧＰＳＳＡＴＴＧＣＬＶＰＧＰＧＰＣＤＧＮＰＣＡＮＧＧＳＣＳＥＴＰＲＳＦＥＣＴＣＰＲＧＦＹＧＬＲＣＥＶＳＧＶＴＣＡＤＧＰＣＦＮＧＧＬＣＶＧＧＡＤＰＤＳＡＹＩＣＨＣＰＰＧＦＱＧＳＮＣＥＫＲＶＤＲＣＳＬＱＰＣＲＮＧＧＬＣＬＤＬＧＨＡＬＲＣＲＣＲＡＧＦＡＧＰＲＣＥＨＤＬＤＤＣＡＧＲＡＣＡＮＧＧＴＣＶＥＧＧＧＡＨＲＣＳＣＡＬＧＦＧＧＲＤＣＲＥＲＡＤＰＣＡＡＲＰＣＡＨＧＧＲＣＹＡＨＦＳＧＬＶＣＡＣＡＰＧＹＭＧＡＲＣＥＦＰＶＨＰＤＧＡＳＡＬＰＡＡＰＰＧＬＲＰＧＤＰＱＲＹＬ
＞ＤＬＬ３の細胞外ドメイン（配列番号１２）をコードするｃＤＮＡ
ＧＣＴＧＧＣＧＴＣＴＴＣＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＴＣＣＡＣＴＣＴＴＴＣＧＧＧＣＣＧＧＧＴＣＣＡＧＧＣＣＣＴＧＧＧＧＣＣＣＣＧＣＧＧＴＣＣＣＣＣＴＧＣＡＧＣＧＣＣＣＧＧＣＴＣＣＣＣＴＧＣＣＧＣＣＴＣＴＴＣＴＴＣＡＧＡＧＴＣＴＧＣＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＣＴＣＴＣＡＧＡＧＧＡＧＧＣＣＧＣＣＧＡＧＴＣＣＣＣＧＴＧＣＧＣＣＣＴＧＧＧＣＧＣＧＧＣＧＣＴＧＡＧＴＧＣＧＣＧＣＧＧＡＣＣＧＧＴＣＴＡＣＡＣＣＧＡＧＣＡＧＣＣＣＧＧＡＧＣＧＣＣＣＧＣＧＣＣＴＧＡＴＣＴＣＣＣＡＣＴＧＣＣＣＧＡＣＧＧＣＣＴＣＴＴＧＣＡＧＧＴＧＣＣＣＴＴＣＣＧＧＧＡＣＧＣＣＴＧＧＣＣＴＧＧＣＡＣＣＴＴＣＴＣＴＴＴＣＡＴＣＡＴＣＧＡＡＡＣＣＴＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＴＡＧＧＡＧＡＣＣＡＧＡＴＴＧＧＡＧＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＡＧＣＣＴＧＣＴＧＧＣＧＣＧＣＧＴＧＧＣＴＧＧＣＡＧＧＣＧＧＣＧＣＴＴＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＧＣＣＣＧＴＧＧＧＣＣＣＧＧＧＡＣＡＴＴＣＡＧＣＧＣＧＣＡＧＧＣＧＣＣＴＧＧＧＡＧＣＴＧＣＧＣＴＴＣＴＣＧＴＡＣＣＧＣＧＣＧＣＧＣＴＧＣＧＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＣＧＴＣＧＧＧＡＣＣＧＣＧＴＧＣＡＣＧＣＧＣＣＴＣＴＧＣＣＧＴＣＣＧＣＧＣＡＧＣＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＴＧＣＧＧＴＣＣＧＧＧＡＣＴＧＣＧＣＣＣＣＴＧＣＧＣＡＣＣＧＣＴＣＧＡＧＧＡＣＧＡＡＴＧＴＧＡＧＧＣＧＣＣＧＣＴＧＧＴＧＴＧＣＣＧＡＧＣＡＧＧＣＴＧＣＡＧＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＧＧＣＴＴＣＴＧＴＧＡＡＣＡＧＣＣＣＧＧＴＧＡＡＴＧＣＣＧＡＴＧＣＣＴＡＧＡＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＧＧＡＣＣＣＣＴＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＣＡＧＣＣＣＣＡＧＧＧＧＣＣＣＧＴＣＣＴＣＴＧＣＴＡＣＣＡＣＣＧＧＡＴＧＣＣＴＴＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＴＧＧＧＣＣＣＴＧＴＧＡＣＧＧＧＡＡＣＣＣＧＴＧＴＧＣＣＡＡＴＧＧＡＧＧＣＡＧＣＴＧＴＡＧＴＧＡＧＡＣＡＣＣＣＡＧＧＴＣＣＴＴＴＧＡＡＴＧＣＡＣＣＴＧＣＣＣＧＣＧＴＧＧＧＴＴＣＴＡＣＧＧＧＣＴＧＣＧＧＴＧＴＧＡＧＧＴＧＡＧＣＧＧＧＧＴＧＡＣＡＴＧＴＧＣＡＧＡＴＧＧＡＣＣＣＴＧＣＴＴＣＡＡＣＧＧＣＧＧＣＴＴＧＴＧＴＧＴＣＧＧＧＧＧＴＧＣＡＧＡＣＣＣＴＧＡＣＴＣＴＧＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＣＡＣＴＧＣＣＣＡＣＣＣＧＧＴＴＴＣＣＡＡＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＧＴＧＡＧＡＡＧＡＧＧＧＴＧＧＡＣＣＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＡＴＧＣＣＧＣＡＡＴＧＧＣＧＧＡＣＴＣＴＧＣＣＴＧＧＡＣＣＴＧＧＧＣＣＡＣＧＣＣＣＴＧＣＧＣＴＧＣＣＧＣＴＧＣＣＧＣＧＣＣＧＧＣＴＴＣＧＣＧＧＧＴＣＣＴＣＧＣＴＧＣＧＡＧＣＡＣＧＡＣＣＴＧＧＡＣＧＡＣＴＧＣＧＣＧＧＧＣＣＧＣＧＣＣＴＧＣＧＣＴＡＡＣＧＧＣＧＧＣＡＣＧＴＧＴＧＴＧＧＡＧＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＣＧＣＡＣＣＧＣＴＧＣＴＣＣＴＧＣＧＣＧＣＴＧＧＧＣＴＴＣＧＧＣＧＧＣＣＧＣＧＡＣＴＧＣＣＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＧＧＡＣＣＣＧＴＧＣＧＣＣＧＣＧＣＧＣＣＣＣＴＧＴＧＣＴＣＡＣＧＧＣＧＧＣＣＧＣＴＧＣＴＡＣＧＣＣＣＡＣＴＴＣＴＣＣＧＧＣＣＴＣＧＴＣＴＧＣＧＣＴＴＧＣＧＣＴＣＣＣＧＧＣＴＡＣＡＴＧＧＧＡＧＣＧＣＧＧＴＧＴＧＡＧＴＴＣＣＣＡＧＴＧＣＡＣＣＣＣＧＡＣＧＧＣＧＣＡＡＧＣＧＣＣＴＴＧＣＣＣＧＣＧＧＣＣＣＣＧＣＣＧＧＧＣＣＴＣＡＧＧＣＣＣＧＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＧＣＧＣＴＡＣＣＴＴ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の重鎖（配列番号１３）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＨＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２の重鎖（配列番号１４）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＨＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３の重鎖（配列番号１５）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＨＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４の重鎖（配列番号１６）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＨＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃５の重鎖（配列番号１７）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＨＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃６の重鎖（配列番号１８）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＨＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃７の重鎖（配列番号１９）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＨＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃８の重鎖（配列番号２０）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＨＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃９の重鎖（配列番号２１）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＨＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１０の重鎖（配列番号２２）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＨＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１１の重鎖（配列番号２３）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＨＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１２の重鎖（配列番号２４）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＨＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１３の重鎖（配列番号２５）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１４の重鎖（配列番号２６）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＨＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１５の重鎖（配列番号２７）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＨＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１６の重鎖（配列番号２８）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＨＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１７の重鎖（配列番号２９）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＨＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１８の重鎖（配列番号３０）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＨＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１９の重鎖（配列番号３１）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＨＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２０の重鎖（配列番号３２）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＨＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２１の重鎖（配列番号３３）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＨＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２２の重鎖（配列番号３４）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＨＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２３の重鎖（配列番号３５）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＨＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２４の重鎖（配列番号３６）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＨＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２５の重鎖（配列番号３７）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＨＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２６の重鎖（配列番号３８）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＨＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２７の重鎖（配列番号３９）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＨＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２８の重鎖（配列番号４０）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＨＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２９の重鎖（配列番号４１）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＨＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３０の重鎖（配列番号４２）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＨＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３１の重鎖（配列番号４３）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＨＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３２の重鎖（配列番号４４）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＨＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３３の重鎖（配列番号４５）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＨＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３４の重鎖（配列番号４６）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＨＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３５の重鎖（配列番号４７）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＨＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３６の重鎖（配列番号４８）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＨＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３７の重鎖（配列番号４９）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＨＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３８の重鎖（配列番号５０）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＨＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３９の重鎖（配列番号５１）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＨＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４０の重鎖（配列番号５２）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＨＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４１の重鎖（配列番号５３）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の軽鎖（配列番号５４）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＨＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２の軽鎖（配列番号５５）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＨＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３の軽鎖（配列番号５６）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＨＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４の軽鎖（配列番号５７）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＨＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃５の軽鎖（配列番号５８）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＨＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃６の軽鎖（配列番号５９）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＨＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃７の軽鎖（配列番号６０）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＨＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃８の軽鎖（配列番号６１）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＨＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃９の軽鎖（配列番号６２）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＨＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１０の軽鎖（配列番号６３）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＨＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１１の軽鎖（配列番号６４）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１２の軽鎖（配列番号６５）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＨＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１３の軽鎖（配列番号６６）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＨＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１４の軽鎖（配列番号６７）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＨＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１５の軽鎖（配列番号６８）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＨＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１６の軽鎖（配列番号６９）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＨＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１７の軽鎖（配列番号７０）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＨＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１８の軽鎖（配列番号７１）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＨＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１９の軽鎖（配列番号７２）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＨＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２０の軽鎖（配列番号７３）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２１の軽鎖（配列番号７４）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＨＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２２の軽鎖（配列番号７５）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＨＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２３の軽鎖（配列番号７６）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＨＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２４の軽鎖（配列番号７７）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＨＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２５の軽鎖（配列番号７８）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＨＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２６の軽鎖（配列番号７９）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＨＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２７の軽鎖（配列番号８０）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＨＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の重鎖組み合わせ（配列番号８１）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＨＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＨＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２の重鎖組み合わせ（配列番号８２）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＨＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＨＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３の重鎖組み合わせ（配列番号８３）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＨＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＨＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４の重鎖組み合わせ（配列番号８４）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＨＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＨＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃５の重鎖組み合わせ（配列番号８５）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＨＨＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃６の重鎖組み合わせ（配列番号８６）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＨＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＨＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃７の重鎖組み合わせ（配列番号８７）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＨＴＨＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＨＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃８の重鎖組み合わせ（配列番号８８）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＨＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＨＨＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃９の重鎖組み合わせ（配列番号８９）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＨＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＨＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＨＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１０の重鎖組み合わせ（配列番号９０）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＨＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＨＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＨＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１１の重鎖組み合わせ（配列番号９１）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＨＨＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＨＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１２の重鎖組み合わせ（配列番号９２）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＨＴＨＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１３の重鎖組み合わせ（配列番号９３）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＨＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＨＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１４の重鎖組み合わせ（配列番号９４）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＨＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＨＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１５の重鎖組み合わせ（配列番号９５）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＨＴＨＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＨＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１６の重鎖組み合わせ（配列番号９６）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＨＴＨＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＨＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１７の重鎖組み合わせ（配列番号９７）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＨＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＨＨＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１８の重鎖組み合わせ（配列番号９８）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＨＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＨＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＤＳＳＰＨＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の軽鎖組み合わせ（配列番号９９）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＨＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＨＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２の軽鎖組み合わせ（配列番号１００）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＨＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＨＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３の軽鎖組み合わせ（配列番号１０１）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＨＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＨＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４の軽鎖組み合わせ（配列番号１０２）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＨＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＨＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃５の軽鎖組み合わせ（配列番号１０３）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＨＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＨＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃６の軽鎖組み合わせ（配列番号１０４）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＨＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＨＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃７の軽鎖組み合わせ（配列番号１０５）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＨＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＨＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃８の軽鎖組み合わせ（配列番号１０６）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＨＨＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃９の軽鎖組み合わせ（配列番号１０７）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＨＳＰＷＨＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１０の軽鎖組み合わせ（配列番号１０８）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＨＰＷＨＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１１の軽鎖組み合わせ（配列番号１０９）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＨＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＨＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＨＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１２の軽鎖組み合わせ（配列番号１１０）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＨＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＨＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＨＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１３の軽鎖組み合わせ（配列番号１１１）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＨＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＨＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＳＰＷＨＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１４の軽鎖組み合わせ（配列番号１１２）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＨＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＨＨＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１５の軽鎖組み合わせ（配列番号１１３）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＨＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＨＳＰＷＨＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１６の軽鎖組み合わせ（配列番号１１４）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＨＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＨＰＷＨＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１７の軽鎖組み合わせ（配列番号１１５）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＨＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＨＨＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１８の軽鎖組み合わせ（配列番号１１６）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＨＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＨＳＰＷＨＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１９の軽鎖組み合わせ（配列番号１１７）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＨＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＴＨＰＷＨＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ロバルピツズマブＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２０の軽鎖組み合わせ（配列番号１１８）
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＤＹＨＨＰＷＨＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧ（配列番号１１９）の重鎖
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧ（配列番号１２０）の軽鎖
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の重鎖（配列番号１２１）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＨＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２の重鎖（配列番号１２２）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＨＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３の重鎖（配列番号１２３）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＨＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４の重鎖（配列番号１２４）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＨＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃５の重鎖（配列番号１２５）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＨＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃６の重鎖（配列番号１２６）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＨＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃７の重鎖（配列番号１２７）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃８の重鎖（配列番号１２８）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＨＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃９の重鎖（配列番号１２９）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＨＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１０の重鎖（配列番号１３０）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＡＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１１の重鎖（配列番号１３１）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＨＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１２の重鎖（配列番号１３２）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＨＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１３の重鎖（配列番号１３３）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＨＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１４の重鎖（配列番号１３４）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＨＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１５の重鎖（配列番号１３５）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＨＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１６の重鎖（配列番号１３６）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＨＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１７の重鎖（配列番号１３７）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＨＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１８の重鎖（配列番号１３８）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１９の重鎖（配列番号１３９）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＨＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２０の重鎖（配列番号１４０）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＨＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２１の重鎖（配列番号１４１）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＨＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２２の重鎖（配列番号１４２）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＨＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２３の重鎖（配列番号１４３）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２４の重鎖（配列番号１４４）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＨＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２５の重鎖（配列番号１４５）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＨＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２６の重鎖（配列番号１４６）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＨＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２７の重鎖（配列番号１４７）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＨＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２８の重鎖（配列番号１４８）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＨＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２９の重鎖（配列番号１４９）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＨＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３０の重鎖（配列番号１５０）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３１の重鎖（配列番号１５１）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＨＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３２の重鎖（配列番号１５２）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＨＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３３の重鎖（配列番号１５３）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＨＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３４の重鎖（配列番号１５４）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＨＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３５の重鎖（配列番号１５５）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＨＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３６の重鎖（配列番号１５６）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３７の重鎖（配列番号１５７）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＨＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の軽鎖（配列番号１５８）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＨＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２の軽鎖（配列番号１５９）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＨＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３の軽鎖（配列番号１６０）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＨＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４の軽鎖（配列番号１６１）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＨＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃５の軽鎖（配列番号１６２）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＨＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃６の軽鎖（配列番号１６３）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＨＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃７の軽鎖（配列番号１６４）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＨＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃８の軽鎖（配列番号１６５）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＨＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃９の軽鎖（配列番号１６６）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＨＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１０の軽鎖（配列番号１６７）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＨＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１１の軽鎖（配列番号１６８）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＨＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１２の軽鎖（配列番号１６９）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＨＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１３の軽鎖（配列番号１７０）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＨＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１４の軽鎖（配列番号１７１）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＨＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１５の軽鎖（配列番号１７２）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＨＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１６の軽鎖（配列番号１７３）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１７の軽鎖（配列番号１７４）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＨＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１８の軽鎖（配列番号１７５）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＨＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１９の軽鎖（配列番号１７６）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＨＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２０の軽鎖（配列番号１７７）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＨＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２１の軽鎖（配列番号１７８）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＨＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２２の軽鎖（配列番号１７９）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＨＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２３の軽鎖（配列番号１８０）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＨＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２４の軽鎖（配列番号１８１）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＨＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２５の軽鎖（配列番号１８２）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＨＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２６の軽鎖（配列番号１８３）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＨＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２７の軽鎖（配列番号１８４）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＨＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の重鎖組み合わせ（配列番号１８５）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２の重鎖組み合わせ（配列番号１８６）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３の重鎖組み合わせ（配列番号１８７）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４の重鎖組み合わせ（配列番号１８８）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃５の重鎖組み合わせ（配列番号１８９）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃６の重鎖組み合わせ（配列番号１９０）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃７の重鎖組み合わせ（配列番号１９１）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃８の重鎖組み合わせ（配列番号１９２）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃９の重鎖組み合わせ（配列番号１９３）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１０の重鎖組み合わせ（配列番号１９４）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＤＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１１の重鎖組み合わせ（配列番号１９５）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１２の重鎖組み合わせ（配列番号１９６）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１３の重鎖組み合わせ（配列番号１９７）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１４の重鎖組み合わせ（配列番号１９８）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１５の重鎖組み合わせ（配列番号１９９）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１６の重鎖組み合わせ（配列番号２００）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＤＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１７の重鎖組み合わせ（配列番号２０１）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１８の重鎖組み合わせ（配列番号２０２）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１９の重鎖組み合わせ（配列番号２０３）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＤＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２０の重鎖組み合わせ（配列番号２０４）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＤＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２１の重鎖組み合わせ（配列番号２０５）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＤＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２２の重鎖組み合わせ（配列番号２０６）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＤＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２３の重鎖組み合わせ（配列番号２０７）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＤＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２４の重鎖組み合わせ（配列番号２０８）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＤＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２５の重鎖組み合わせ（配列番号２０９）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＤＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２６の重鎖組み合わせ（配列番号２１０）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＤＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２７の重鎖組み合わせ（配列番号２１１）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＨＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２８の重鎖組み合わせ（配列番号２１２）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＨＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２９の重鎖組み合わせ（配列番号２１３）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＨＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３０の重鎖組み合わせ（配列番号２１４）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＨＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３１の重鎖組み合わせ（配列番号２１５）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＨＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３２の重鎖組み合わせ（配列番号２１６）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＨＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３３の重鎖組み合わせ（配列番号２１７）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＨＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３４の重鎖組み合わせ（配列番号２１８）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＨＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３５の重鎖組み合わせ（配列番号２１９）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＨＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＨＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３６の重鎖組み合わせ（配列番号２２０）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＨＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３７の重鎖組み合わせ（配列番号２２１）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＨＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３８の重鎖組み合わせ（配列番号２２２）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＨＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＨＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３９の重鎖組み合わせ（配列番号２２３）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＨＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４０の重鎖組み合わせ（配列番号２２４）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＨＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＨＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４１の重鎖組み合わせ（配列番号２２５）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＨＨＧＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の軽鎖組み合わせ（配列番号２２６）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＨＳＮＨＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２の軽鎖組み合わせ（配列番号２２７）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＨＳＮＹＬＨＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３の軽鎖組み合わせ（配列番号２２８）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＨＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＨＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４の軽鎖組み合わせ（配列番号２２９）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＨＬＨＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃５の軽鎖組み合わせ（配列番号２３０）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＨＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＨＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃６の軽鎖組み合わせ（配列番号２３１）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＨＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＨＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃７の軽鎖組み合わせ（配列番号２３２）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＨＳＮＨＬＨＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＭＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃８の軽鎖組み合わせ（配列番号２３３）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＨＳＮＨＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＨＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃９の軽鎖組み合わせ（配列番号２３４）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＨＳＮＹＬＨＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＨＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１０の軽鎖組み合わせ（配列番号２３５）
ＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＨＬＨＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＬＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＤＨＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧ（配列番号２３６）の重鎖
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧ（配列番号２３７）の軽鎖
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の重鎖（配列番号２３８）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＨＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２の重鎖（配列番号２３９）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＨＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３の重鎖（配列番号２４０）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＨＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４の重鎖（配列番号２４１）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＨＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃５の重鎖（配列番号２４２）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＨＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃６の重鎖（配列番号２４３）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＨＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃７の重鎖（配列番号２４４）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＨＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃８の重鎖（配列番号２４５）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＨＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃９の重鎖（配列番号２４６）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＨＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１０の重鎖（配列番号２４７）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＨＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１１の重鎖（配列番号２４８）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＨＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１２の重鎖（配列番号２４９）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＨＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１３の重鎖（配列番号２５０）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＡＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１４の重鎖（配列番号２５１）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＨＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１５の重鎖（配列番号２５２）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＨＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１６の重鎖（配列番号２５３）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＨＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１７の重鎖（配列番号２５４）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＨＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１８の重鎖（配列番号２５５）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＨＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１９の重鎖（配列番号２５６）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＨＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２０の重鎖（配列番号２５７）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＨＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２１の重鎖（配列番号２５８）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＨＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２２の重鎖（配列番号２５９）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＨＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２３の重鎖（配列番号２６０）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＨＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２４の重鎖（配列番号２６１）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＨＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２５の重鎖（配列番号２６２）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＨＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２６の重鎖（配列番号２６３）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＨＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２７の重鎖（配列番号２６４）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＨＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２８の重鎖（配列番号２６５）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＨＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２９の重鎖（配列番号２６６）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＨＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３０の重鎖（配列番号２６７）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＨＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３１の重鎖（配列番号２６８）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＨＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３２の重鎖（配列番号２６９）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＨＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３３の重鎖（配列番号２７０）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＨＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３４の重鎖（配列番号２７１）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＨＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３５の重鎖（配列番号２７２）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＨＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３６の重鎖（配列番号２７３）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＨＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３７の重鎖（配列番号２７４）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＨＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３８の重鎖（配列番号２７５）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＨＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３９の重鎖（配列番号２７６）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＨＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４０の重鎖（配列番号２７７）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＨＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４１の重鎖（配列番号２７８）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＨＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４２の重鎖（配列番号２７９）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＨＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４３の重鎖（配列番号２８０）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＨＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４４の重鎖（配列番号２８１）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の軽鎖（配列番号２８２）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＨＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２の軽鎖（配列番号２８３）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＨＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３の軽鎖（配列番号２８４）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＨＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４の軽鎖（配列番号２８５）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＨＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃５の軽鎖（配列番号２８６）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＨＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃６の軽鎖（配列番号２８７）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＨＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃７の軽鎖（配列番号２８８）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＨＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃８の軽鎖（配列番号２８９）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＨＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃９の軽鎖（配列番号２９０）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＨＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１０の軽鎖（配列番号２９１）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１１の軽鎖（配列番号２９２）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＨＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１２の軽鎖（配列番号２９３）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＨＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１３の軽鎖（配列番号２９４）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＨＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１４の軽鎖（配列番号２９５）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＨＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１５の軽鎖（配列番号２９６）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＨＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１６の軽鎖（配列番号２９７）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１７の軽鎖（配列番号２９８）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＨＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１８の軽鎖（配列番号２９９）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１９の軽鎖（配列番号３００）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＨＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２０の軽鎖（配列番号３０１）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２１の軽鎖（配列番号３０２）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＨＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２２の軽鎖（配列番号３０３）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＨＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２３の軽鎖（配列番号３０４）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＨＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２４の軽鎖（配列番号３０５）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＨＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２５の軽鎖（配列番号３０６）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＨＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２６の軽鎖（配列番号３０７）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＨＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の重鎖組み合わせ（配列番号３０８）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＨＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＡＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２の重鎖組み合わせ（配列番号３０９）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＨＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＨＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３の重鎖組み合わせ（配列番号３１０）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＨＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＨＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４の重鎖組み合わせ（配列番号３１１）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＨＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＨＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃５の重鎖組み合わせ（配列番号３１２）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＡＩＷＨＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃６の重鎖組み合わせ（配列番号３１３）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＡＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＨＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃７の重鎖組み合わせ（配列番号３１４）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＡＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＨＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃８の重鎖組み合わせ（配列番号３１５）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＨＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＨＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃９の重鎖組み合わせ（配列番号３１６）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＨＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＨＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１０の重鎖組み合わせ（配列番号３１７）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＨＦＤＮＨＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１１の重鎖組み合わせ（配列番号３１８）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＨＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＡＩＷＨＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１２の重鎖組み合わせ（配列番号３１９）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＨＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＡＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＨＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１３の重鎖組み合わせ（配列番号３２０）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＨＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＡＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＨＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１４の重鎖組み合わせ（配列番号３２１）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＨＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＨＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＨＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１５の重鎖組み合わせ（配列番号３２２）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＨＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＨＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＨＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１６の重鎖組み合わせ（配列番号３２３）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＨＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＨＦＤＮＨＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１７の重鎖組み合わせ（配列番号３２４）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＡＩＷＨＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＨＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１８の重鎖組み合わせ（配列番号３２５）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＡＩＷＨＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＨＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１９の重鎖組み合わせ（配列番号３２６）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＡＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＨＦＤＮＨＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２０の重鎖組み合わせ（配列番号３２７）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＨＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＨＦＤＮＨＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２１の重鎖組み合わせ（配列番号３２８）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＨＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＡＩＷＨＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＨＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２２の重鎖組み合わせ（配列番号３２９）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＨＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＡＩＷＨＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＳＦＤＮＨＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２３の重鎖組み合わせ（配列番号３３０）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＨＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＡＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＨＦＤＮＨＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２４の重鎖組み合わせ（配列番号３３１）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＨＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＨＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＨＦＤＮＨＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２５の重鎖組み合わせ（配列番号３３２）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＡＩＷＨＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＨＦＤＮＨＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２６の重鎖組み合わせ（配列番号３３３）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＨＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＡＩＷＨＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＩＶＨＦＤＮＨＶＶＳＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の軽鎖組み合わせ（配列番号３３４）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＨＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＲＳＮＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧ（配列番号３３５）の重鎖
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧ（配列番号３３６）の軽鎖
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の重鎖（配列番号３３７）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＨＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２の重鎖（配列番号３３８）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＨＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３の重鎖（配列番号３３９）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＨＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４の重鎖（配列番号３４０）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＨＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃５の重鎖（配列番号３４１）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＨＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃６の重鎖（配列番号３４２）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＨＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃７の重鎖（配列番号３４３）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＨＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃８の重鎖（配列番号３４４）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＨＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃９の重鎖（配列番号３４５）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＨＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１０の重鎖（配列番号３４６）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＨＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１１の重鎖（配列番号３４７）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＨＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１２の重鎖（配列番号３４８）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＨＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１３の重鎖（配列番号３４９）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＡＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１４の重鎖（配列番号３５０）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＨＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１５の重鎖（配列番号３５１）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＨＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１６の重鎖（配列番号３５２）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＨＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１７の重鎖（配列番号３５３）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＨＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１８の重鎖（配列番号３５４）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＨＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１９の重鎖（配列番号３５５）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＨＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２０の重鎖（配列番号３５６）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＨＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２１の重鎖（配列番号３５７）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＨＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２２の重鎖（配列番号３５８）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＨＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２３の重鎖（配列番号３５９）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＨＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２４の重鎖（配列番号３６０）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＨＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２５の重鎖（配列番号３６１）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＨＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２６の重鎖（配列番号３６２）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＨＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２７の重鎖（配列番号３６３）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＨＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２８の重鎖（配列番号３６４）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＨＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２９の重鎖（配列番号３６５）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＨＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３０の重鎖（配列番号３６６）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＨＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３１の重鎖（配列番号３６７）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＨＲＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３２の重鎖（配列番号３６８）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＨＧＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３３の重鎖（配列番号３６９）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＨＧＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３４の重鎖（配列番号３７０）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＨＳＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３５の重鎖（配列番号３７１）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＨＮＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３６の重鎖（配列番号３７２）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＨＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３７の重鎖（配列番号３７３）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＨＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３８の重鎖（配列番号３７４）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＨＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３９の重鎖（配列番号３７５）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＨＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４０の重鎖（配列番号３７６）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨＷＩＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＮＦＦＤＨＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の軽鎖（配列番号３７７）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＨＮＩＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２の軽鎖（配列番号３７８）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＨＩＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３の軽鎖（配列番号３７９）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＨＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４の軽鎖（配列番号３８０）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＨＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃５の軽鎖（配列番号３８１）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＨＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃６の軽鎖（配列番号３８２）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＨＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃７の軽鎖（配列番号３８３）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＮＨＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃８の軽鎖（配列番号３８４）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＮＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃９の軽鎖（配列番号３８５）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＨＡＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１０の軽鎖（配列番号３８６）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＨＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１１の軽鎖（配列番号３８７）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＨＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１２の軽鎖（配列番号３８８）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＨＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１３の軽鎖（配列番号３８９）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＨＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１４の軽鎖（配列番号３９０）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＨＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１５の軽鎖（配列番号３９１）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＥＨＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１６の軽鎖（配列番号３９２）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＨＱＡＹＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１７の軽鎖（配列番号３９３）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＨＡＹＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１８の軽鎖（配列番号３９４）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＨＹＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１９の軽鎖（配列番号３９５）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＨＤＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２０の軽鎖（配列番号３９６）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＨＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２１の軽鎖（配列番号３９７）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＨＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２２の軽鎖（配列番号３９８）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＶＨＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２３の軽鎖（配列番号３９９）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＶＰＨＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２４の軽鎖（配列番号４００）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＹＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＴＡＮＳＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＫＱＡＹＤＶＰＰＨＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧ（配列番号４０１）の重鎖
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧ（配列番号４０２）の軽鎖
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の重鎖（配列番号４０３）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＨＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２の重鎖（配列番号４０４）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＨＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３の重鎖（配列番号４０５）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＨＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４の重鎖（配列番号４０６）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＨＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃５の重鎖（配列番号４０７）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＨＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃６の重鎖（配列番号４０８）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＨＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃７の重鎖（配列番号４０９）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＨＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃８の重鎖（配列番号４１０）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＨＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃９の重鎖（配列番号４１１）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＨＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１０の重鎖（配列番号４１２）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＨＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１１の重鎖（配列番号４１３）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＨＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１２の重鎖（配列番号４１４）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＨＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１３の重鎖（配列番号４１５）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＨＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１４の重鎖（配列番号４１６）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＨＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１５の重鎖（配列番号４１７）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＨＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１６の重鎖（配列番号４１８）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＨＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１７の重鎖（配列番号４１９）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＨＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１８の重鎖（配列番号４２０）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＨＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１９の重鎖（配列番号４２１）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＨＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２０の重鎖（配列番号４２２）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＨＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２１の重鎖（配列番号４２３）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＨＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２２の重鎖（配列番号４２４）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＨＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２３の重鎖（配列番号４２５）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＨＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２４の重鎖（配列番号４２６）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＨＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２５の重鎖（配列番号４２７）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＨＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２６の重鎖（配列番号４２８）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＨＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２７の重鎖（配列番号４２９）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＨＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２８の重鎖（配列番号４３０）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＨＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２９の重鎖（配列番号４３１）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＨＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３０の重鎖（配列番号４３２）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＨＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３１の重鎖（配列番号４３３）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＨＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３２の重鎖（配列番号４３４）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＨＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３３の重鎖（配列番号４３５）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＨＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３４の重鎖（配列番号４３６）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＨＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３５の重鎖（配列番号４３７）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＨＹＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３６の重鎖（配列番号４３８）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＨＤＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３７の重鎖（配列番号４３９）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＨＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３８の重鎖（配列番号４４０）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＨＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３９の重鎖（配列番号４４１）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＨＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４０の重鎖（配列番号４４２）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＨＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４１の重鎖（配列番号４４３）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＨＭＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４２の重鎖（配列番号４４４）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＨＤＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４３の重鎖（配列番号４４５）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＨＹＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４４の重鎖（配列番号４４６）
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＴＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＨＷＧＱＧＴＴＬＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の軽鎖（配列番号４４７）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＨＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２の軽鎖（配列番号４４８）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＨＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３の軽鎖（配列番号４４９）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＨＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４の軽鎖（配列番号４５０）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＨＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃５の軽鎖（配列番号４５１）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＨＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃６の軽鎖（配列番号４５２）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＨＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃７の軽鎖（配列番号４５３）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＡＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃８の軽鎖（配列番号４５４）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＨＳＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃９の軽鎖（配列番号４５５）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＨＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１０の軽鎖（配列番号４５６）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＨＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１１の軽鎖（配列番号４５７）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＨＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１２の軽鎖（配列番号４５８）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＨＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１３の軽鎖（配列番号４５９）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１４の軽鎖（配列番号４６０）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＬＡＨＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１５の軽鎖（配列番号４６１）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＷＳＳＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１６の軽鎖（配列番号４６２）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＨＷＳＳＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１７の軽鎖（配列番号４６３）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＨＳＳＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１８の軽鎖（配列番号４６４）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＨＳＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１９の軽鎖（配列番号４６５）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＨＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２０の軽鎖（配列番号４６６）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＨＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２１の軽鎖（配列番号４６７）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＨＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２２の軽鎖（配列番号４６８）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＨＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２３の軽鎖（配列番号４６９）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＤＳＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＬＨＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧ（配列番号４７０）の重鎖
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧ（配列番号４７１）の軽鎖
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の重鎖（配列番号４７２）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＨＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２の重鎖（配列番号４７３）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＨＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３の重鎖（配列番号４７４）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＨＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４の重鎖（配列番号４７５）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＨＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃５の重鎖（配列番号４７６）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＨＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃６の重鎖（配列番号４７７）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＨＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃７の重鎖（配列番号４７８）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＨＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃８の重鎖（配列番号４７９）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＨＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃９の重鎖（配列番号４８０）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＨＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１０の重鎖（配列番号４８１）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＨＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１１の重鎖（配列番号４８２）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＨＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１２の重鎖（配列番号４８３）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＨＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１３の重鎖（配列番号４８４）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１４の重鎖（配列番号４８５）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＨＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１５の重鎖（配列番号４８６）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＨＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１６の重鎖（配列番号４８７）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＨＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１７の重鎖（配列番号４８８）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＨＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１８の重鎖（配列番号４８９）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＨＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１９の重鎖（配列番号４９０）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＨＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２０の重鎖（配列番号４９１）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＨＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２１の重鎖（配列番号４９２）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＨＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２２の重鎖（配列番号４９３）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＨＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２３の重鎖（配列番号４９４）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＨＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２４の重鎖（配列番号４９５）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＨＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２５の重鎖（配列番号４９６）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＨＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２６の重鎖（配列番号４９７）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＨＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２７の重鎖（配列番号４９８）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＨＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２８の重鎖（配列番号４９９）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＨＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２９の重鎖（配列番号５００）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＨＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３０の重鎖（配列番号５０１）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＨＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３１の重鎖（配列番号５０２）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＨＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３２の重鎖（配列番号５０３）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＨＩＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３３の重鎖（配列番号５０４）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＨＧＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３４の重鎖（配列番号５０５）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＨＧＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３５の重鎖（配列番号５０６）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＨＮＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３６の重鎖（配列番号５０７）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＨＳＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３７の重鎖（配列番号５０８）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＨＰＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３８の重鎖（配列番号５０９）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＨＳＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３９の重鎖（配列番号５１０）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＨＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４０の重鎖（配列番号５１１）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＨＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４１の重鎖（配列番号５１２）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＨＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の軽鎖（配列番号５１３）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＨＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２の軽鎖（配列番号５１４）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＨＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３の軽鎖（配列番号５１５）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＨＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４の軽鎖（配列番号５１６）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＨＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃５の軽鎖（配列番号５１７）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＨＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃６の軽鎖（配列番号５１８）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＨＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃７の軽鎖（配列番号５１９）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＨＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃８の軽鎖（配列番号５２０）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＨＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃９の軽鎖（配列番号５２１）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＨＡＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１０の軽鎖（配列番号５２２）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＨＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１１の軽鎖（配列番号５２３）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＨＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１２の軽鎖（配列番号５２４）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＨＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１３の軽鎖（配列番号５２５）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＨＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１４の軽鎖（配列番号５２６）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１５の軽鎖（配列番号５２７）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＨＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１６の軽鎖（配列番号５２８）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＨＱＤＹＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１７の軽鎖（配列番号５２９）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＨＤＹＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１８の軽鎖（配列番号５３０）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＨＹＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１９の軽鎖（配列番号５３１）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＨＳＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２０の軽鎖（配列番号５３２）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＨＳＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２１の軽鎖（配列番号５３３）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＨＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２２の軽鎖（配列番号５３４）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＳＨＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２３の軽鎖（配列番号５３５）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＨＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２４の軽鎖（配列番号５３６）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＷＨＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧ（配列番号５３７）の重鎖
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧ（配列番号５３８）の軽鎖
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の重鎖（配列番号５３９）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＨＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２の重鎖（配列番号５４０）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＨＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３の重鎖（配列番号５４１）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＨＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４の重鎖（配列番号５４２）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＨＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃５の重鎖（配列番号５４３）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＨＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃６の重鎖（配列番号５４４）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＨＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃７の重鎖（配列番号５４５）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＨＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃８の重鎖（配列番号５４６）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＨＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃９の重鎖（配列番号５４７）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＨＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１０の重鎖（配列番号５４８）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１１の重鎖（配列番号５４９）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＨＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１２の重鎖（配列番号５５０）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＨＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１３の重鎖（配列番号５５１）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＨＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１４の重鎖（配列番号５５２）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＨＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１５の重鎖（配列番号５５３）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＨＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１６の重鎖（配列番号５５４）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＨＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１７の重鎖（配列番号５５５）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＨＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１８の重鎖（配列番号５５６）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＨＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１９の重鎖（配列番号５５７）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＨＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２０の重鎖（配列番号５５８）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＨＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２１の重鎖（配列番号５５９）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＨＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２２の重鎖（配列番号５６０）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＨＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２３の重鎖（配列番号５６１）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＨＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２４の重鎖（配列番号５６２）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＨＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２５の重鎖（配列番号５６３）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＨＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２６の重鎖（配列番号５６４）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＨＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２７の重鎖（配列番号５６５）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＨＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２８の重鎖（配列番号５６６）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＨＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２９の重鎖（配列番号５６７）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＨＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３０の重鎖（配列番号５６８）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＨＦＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３１の重鎖（配列番号５６９）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＨＹＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３２の重鎖（配列番号５７０）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＨＹＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３３の重鎖（配列番号５７１）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＨＤＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３４の重鎖（配列番号５７２）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＨＹＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３５の重鎖（配列番号５７３）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＨＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３６の重鎖（配列番号５７４）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＨＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３７の重鎖（配列番号５７５）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＶＳＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＩＥＤＴＡＭＹＹＣＶＦＹＹＤＹＶＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１の軽鎖（配列番号５７６）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＨＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２の軽鎖（配列番号５７７）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＨＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３の軽鎖（配列番号５７８）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＨＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃４の軽鎖（配列番号５７９）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＨＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃５の軽鎖（配列番号５８０）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＨＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃６の軽鎖（配列番号５８１）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＨＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃７の軽鎖（配列番号５８２）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＨＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃８の軽鎖（配列番号５８３）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＨＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃９の軽鎖（配列番号５８４）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＨＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１０の軽鎖（配列番号５８５）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＨＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１１の軽鎖（配列番号５８６）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＨＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１２の軽鎖（配列番号５８７）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＨＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１３の軽鎖（配列番号５８８）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＨＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１４の軽鎖（配列番号５８９）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＨＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１５の軽鎖（配列番号５９０）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＨＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１６の軽鎖（配列番号５９１）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＨＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１７の軽鎖（配列番号５９２）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＨＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１８の軽鎖（配列番号５９３）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＨＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃１９の軽鎖（配列番号５９４）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＨＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２０の軽鎖（配列番号５９５）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＨＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２１の軽鎖（配列番号５９６）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＨＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２２の軽鎖（配列番号５９７）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＨＬＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２３の軽鎖（配列番号５９８）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＨＷＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２４の軽鎖（配列番号５９９）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＨＹＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２５の軽鎖（配列番号６００）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＨＳＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２６の軽鎖（配列番号６０１）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＨＮＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２７の軽鎖（配列番号６０２）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＨＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２８の軽鎖（配列番号６０３）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＡＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃２９の軽鎖（配列番号６０４）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＨＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧヒスチジンスキャニング変異体＃３０の軽鎖（配列番号６０５）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＩＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＧＬＷＹＳＮＨＬＨＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
＞ヒト化ＶＨ変異体＃１（配列番号６０６）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＳＹＹＹＩＧＷＶＲＲＡＰＧＫＧＥＥＬＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡＹＧＤＳＤＨＹＳＥＡＩＤＹＳＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ヒト化ＶＨ変異体＃２（配列番号６０７）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＹＳＥＳＩＧＷＶＲＲＡＰＧＫＧＥＥＬＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＹＹＳＨＹＤＧＨＹＨＹＹＧＬＤＹＳＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ヒト化ＶＨ変異体＃３（配列番号６０８）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＳＹＹＳＩＧＷＶＲＲＡＰＧＫＧＥＥＬＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＨＨＳＥＹＳＤＹＹＧＹＹＳＥＹＧＦＤＹＳＧＱＧＴＬＶＴＶＲＳ
＞ヒト化ＶＨ変異体＃４（配列番号６０９）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＹＳＹＳＩＧＷＶＲＲＡＰＧＫＧＥＥＬＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＨＹＨＧＹＹＤＧＡＨＹＹＡＬＤＹＳＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ヒト化ＶＨ変異体＃５（配列番号６１０）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＥＹＹＳＩＧＷＶＲＲＡＰＧＫＧＥＥＬＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＹＹＳＹＨＤＥＹＥＹＤＹＡＬＤＹＳＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ヒト化ＶＨ変異体＃６（配列番号６１１）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＥＨＹＳＩＧＷＶＲＲＡＰＧＫＧＥＥＬＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＨＨＹＹＧＹＨＳＧＹＨＨＹＡＩＤＹＳＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ヒト化ＶＨ変異体＃７（配列番号６１２）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＳＳＳＤＩＧＷＶＲＲＡＰＧＫＧＥＥＬＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＹＹＹＤＤＤＧＹＹＹＥＨＡＩＤＹＳＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ヒト化ＶＨ変異体＃８（配列番号６１３）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＥＹＥＳＩＧＷＶＲＲＡＰＧＫＧＥＥＬＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＥＹＳＨＹＳＧＳＨＨＹＹＡＬＤＹＳＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ヒト化ＶＨ変異体＃９（配列番号６１４）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＳＥＨＳＩＧＷＶＲＲＡＰＧＫＧＥＥＬＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＹＹＨＧＹＳＨＧＨＨＹＹＡＩＤＹＳＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ヒト化ＶＨ変異体＃１０（配列番号６１５）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＨＳＹＹＩＧＷＶＲＲＡＰＧＫＧＥＥＬＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＹＹＧＨＥＹＤＹＨＹＤＹＹＧＧＧＦＤＹＳＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ヒト化ＶＨ変異体＃１１（配列番号６１６）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＨＹＥＥＩＧＷＶＲＲＡＰＧＫＧＥＥＬＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＳＹＹＹＨＹＧＧＧＭＤＹＳＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ヒト化ＶＨ変異体＃１２（配列番号６１７）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＥＳＳＹＩＧＷＶＲＲＡＰＧＫＧＥＥＬＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＤＥＹＤＧＹＹＹＥＡＭＤＹＳＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ヒト化ＶＨ変異体＃１３（配列番号６１８）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＳＥＥＳＩＧＷＶＲＲＡＰＧＫＧＥＥＬＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＹＹＡＨＹＳＡＧＹＹＹＹＡＬＤＹＳＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ヒト化ＶＨ変異体＃１４（配列番号６１９）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＳＨＹＳＩＧＷＶＲＨＡＰＧＫＧＥＥＬＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＨＨＹＳＨＹＤＧＨＳＨＹＹＧＬＤＹＳＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞ヒト化ＶＨ変異体＃１５（配列番号６２０）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＹＤＨＳＩＧＷＶＲＲＡＰＧＫＧＥＥＬＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＳＹＳＧＹＹＧＳＨＨＹＹＡＬＤＹＳＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞トラスツズマブ（４Ｄ５）軽鎖（配列番号６２１）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧ（配列番号６２２）の重鎖ＣＤＲ１
ＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧ（配列番号６２３）の重鎖ＣＤＲ２
ＷＩＮＴＥＴＧＥＰＧＹＡＤＤＦＫＧ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧ（配列番号６２４）の重鎖ＣＤＲ３
ＡＲＹＤＧＹＡＭＤＹ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧ（配列番号６２５）の軽鎖ＣＤＲ１
ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧ（配列番号６２６）の軽鎖ＣＤＲ２
ＹＴＳＲＬＨＳ
＞ＳＣ１６．４ＩｇＧ（配列番号６２７）の軽鎖ＣＤＲ３
ＱＱＧＤＭＬＰＷＴ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧ（配列番号６２８）の重鎖ＣＤＲ１
ＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧ（配列番号６２９）の重鎖ＣＤＲ２
ＨＩＷＷＤＤＶＫＲＹＳＰＳＬＫＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧ（配列番号６３０）の重鎖ＣＤＲ３
ＡＲＩＶＳＦＤＮＤＶＶＳＡＭＤＹ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧ（配列番号６３１）の軽鎖ＣＤＲ１
ＳＡＳＳＳＶＳＹＭＹ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧ（配列番号６３２）の軽鎖ＣＤＲ２
ＬＴＳＮＬＡＳ
＞ｈＳＣ１６．１３ＩｇＧ（配列番号６３３）の軽鎖ＣＤＲ３
ＱＱＷＲＳＮＰＦＴ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧ（配列番号６３４）の重鎖ＣＤＲ１
ＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＷＩＨ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧ（配列番号６３５）の重鎖ＣＤＲ２
ＹＩＮＰＴＴＶＹＴＥＦＮＱＮＦＫＤ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧ（配列番号６３６）の重鎖ＣＤＲ３
ＡＲＧＧＳＮＦＦＤＹ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧ（配列番号６３７）の軽鎖ＣＤＲ１
ＥＮＩＹＹＮＬＡ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧ（配列番号６３８）の軽鎖ＣＤＲ２
ＴＡＮＳＬＥＤ
＞ｈＳＣ１６．１５ＩｇＧ（配列番号６３９）の軽鎖ＣＤＲ３
ＫＱＡＹＤＶＰＰＴ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧ（配列番号６４０）の重鎖ＣＤＲ１
ＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧ（配列番号６４１）の重鎖ＣＤＲ２
ＤＩＷＷＤＤＮＫＹＹＮＰＳＬＫＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧ（配列番号６４２）の重鎖ＣＤＲ３
ＡＲＲＶＮＹＹＹＤＰＹＹＡＭＤＹ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧ（配列番号６４３）の軽鎖ＣＤＲ１
ＳＳＶＳＹＭＨ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧ（配列番号６４４）の軽鎖ＣＤＲ２
ＤＳＳＫＬＡＳ
＞ｈＳＣ１６．２５ＩｇＧ（配列番号６４５）の軽鎖ＣＤＲ３
ＱＱＷＳＳＮＰＬＴ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧ（配列番号６４６）の重鎖ＣＤＲ１
ＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧ（配列番号６４７）の重鎖ＣＤＲ２
ＷＩＮＴＹＴＧＤＰＴＹＡＤＤＦＫＧ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧ（配列番号６４８）の重鎖ＣＤＲ３
ＡＲＩＧＧＮＳＰＳＤＹ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧ（配列番号６４９）の軽鎖ＣＤＲ１
ＱＳＶＳＮＤＶＡ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧ（配列番号６５０）の軽鎖ＣＤＲ２
ＹＡＳＮＲＹＳ
＞ｈＳＣ１６．３４ＩｇＧ（配列番号６５１）の軽鎖ＣＤＲ３
ＱＱＤＹＳＳＰＷＴ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧ（配列番号６５２）の重鎖ＣＤＲ１
ＡＦＴＦＴＴＹＡＭＮ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧ（配列番号６５３）の重鎖ＣＤＲ２
ＲＩＲＮＫＳＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧ（配列番号６５４）の重鎖ＣＤＲ３
ＶＦＹＹＤＹＶＹ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧ（配列番号６５５）の軽鎖ＣＤＲ１
ＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧ（配列番号６５６）の軽鎖ＣＤＲ２
ＧＴＮＮＲＡＰ
＞ＳＣ１６．６７ＩｇＧ（配列番号６５７）の軽鎖ＣＤＲ３
ＧＬＷＹＳＮＨＬＶ

Claims (45)

  1. 有効量の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）を含む医薬組成物であって、前記ＡＢＰＣが、
    標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合できる第１の抗原結合ドメインを含み、
    （ａ）約４．０～約６．５のｐＨでの前記第１の抗原結合ドメインの解離速度が、約７．０～約８．０のｐＨでの解離速度よりも速いか、または
    （ｂ）約４．０～約６．５のｐＨでの前記第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、約７．０～約８．０のｐＨでのＫＤよりも大きい、医薬組成物。
  2. 前記ＡＢＰＣが、前記標的哺乳動物細胞による前記ＡＢＰＣの内在化後に、前記標的哺乳動物細胞内で分解される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記ＡＢＰＣが、コンジュゲートした毒素、放射性同位体、薬物、または小分子をさらに含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 有効量の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）を含む医薬組成物であって、前記ＡＢＰＣが、
    標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合できる第１の抗原結合ドメインと、
    コンジュゲートした毒素、放射性同位体、薬物、または小分子と、を含み、
    （ａ）約４．０～約６．５のｐＨでの前記第１の抗原結合ドメインの解離速度が、約７．０～約８．０のｐＨでの解離速度よりも速いか、または
    約４．０～約６．５のｐＨでの前記第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、約７．０～約８．０のｐＨでのＫＤよりも大きく、
    （ｂ）前記組成物が、以下：
    同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、前記標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の増加、
    同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、標的哺乳動物細胞死滅の増加、および
    同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、前記標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加のうちの１つ以上を提供する組成物。
  5. 前記第１の抗原結合ドメインが、（ａ）～（ｇ）のうちの１つを含む、請求項１または４に記載の医薬組成物：
    （ａ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの重鎖可変ドメインであって、前記ロバルピツズマブの重鎖可変ドメインが、配列番号１を含む、重鎖可変ドメイン、および／または
    ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインであって、前記ロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインが、配列番号２を含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｂ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．４の重鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．４の重鎖可変ドメインが、配列番号１１９を含む、重鎖可変ドメイン、および／または
    ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．４の軽鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．４の軽鎖可変ドメインが、配列番号１２０を含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｃ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．１３の重鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．１３の重鎖可変ドメインが、配列番号２３６を含む、重鎖可変ドメイン、および／または
    ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．１３の軽鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．１３の軽鎖可変ドメインが、配列番号２３７を含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｄ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．１５の重鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．１５の重鎖可変ドメインが、配列番号３３５を含む、重鎖可変ドメイン、および／または
    ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．１５の軽鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．１５の軽鎖可変ドメインが、配列番号３３６を含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｅ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．２５の重鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．２５の重鎖可変ドメインが、配列番号４０１を含む、重鎖可変ドメイン、および／または
    ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．２５の軽鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．２５の軽鎖可変ドメインが、配列番号４０２を含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｆ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．３４の重鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．３４の重鎖可変ドメインが、配列番号４７０を含む、重鎖可変ドメイン、および／または
    ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．３４の軽鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．３４の軽鎖可変ドメインが、配列番号４７１を含む、軽鎖可変ドメイン、ならびに
    （ｇ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．６７の重鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．６７の重鎖可変ドメインが、配列番号５３７を含む、重鎖可変ドメイン、および／または
    ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．６７の軽鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．６７の軽鎖可変ドメインが、配列番号５３８を含む、軽鎖可変ドメイン。
  6. 前記第１のＤＬＬ３結合ドメインが、（ａ）～（ｇ）のうちの１つを含む、請求項１または４に記載の医薬組成物：
    （ａ）配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号３～５の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６～８の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、
    （ｂ）配列番号６２２～６２４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６２２～６２４の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号６２５～６２７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６２５～６２７の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、
    （ｃ）配列番号６２８～６３０のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６２８～６３０の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号６３１～６３３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６３１～６３３の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、
    （ｄ）配列番号６３４～６３６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６３４～６３６の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号６３７～６３９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６３７～６３９の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、
    （ｅ）配列番号６４０～６４２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４０～６４２の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号６４３～６４５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４３～６４５の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、
    （ｆ）配列番号６４６～６４８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４６～６４８の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号６４９～６５１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４９～６５１の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、ならびに
    （ｇ）配列番号６５２～６５４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、ヒスチジンで置換された配列番号６５２～６５４の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号６５５～６５７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６５５～６５７の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン。
  7. 前記第１の抗原結合ドメインが、（ａ）～（ｇ）のうちの１つを含む、請求項１および４～６のいずれか一項に記載の医薬組成物：
    （ａ）配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、前記重鎖可変ドメインが、２７、２９、３１、３２、３４、３５、５０、５３、５４、５５、５８、９７、９８、１０１、１０３、１０５、および１０６からなる群から選択される配列番号１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、前記軽鎖可変ドメインが、２５、２６、２９、３２、３３、３４、５１、５４、８９、９０、９３、９４、９５、および９６からなる群から選択される配列番号２の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｂ）配列番号１１９と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、前記重鎖可変ドメインが、３２、５０、５２、５３、５７、５８、５９、６０、６２、６４、６５、９７、９８、９９、１００、１０２、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号１１９の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号１２０と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、前記軽鎖可変ドメインが、２９、３２、３４、９１、９２、９３、９４および９６からなる群から選択される配列番号１２０の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｃ）配列番号２３６と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、前記重鎖可変ドメインが、２７、２９、３１、３３、３４、３５、３６、３７、５４、５５、５６、５８、６０、９８、１００、１０２、１０６、１０８、および１１０からなる群から選択される配列番号２３６の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号２３７と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、前記軽鎖可変ドメインが、２５、２９、３２、３３、４９、５０、９０、９１、９３、および９５からなる群から選択される配列番号２３７の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｄ）配列番号３３５と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、前記重鎖可変ドメインが、２７、３２、３３、３４、５０、９８、１０１、１０２、１０３、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号３３５の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号３３６と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、前記軽鎖可変ドメインが、２７、２９、３２、３４、５２、５３、８９、９０、９１、９２、９３、９４、および９６からなる群から選択される配列番号３３６の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｅ）配列番号４０１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、前記重鎖可変ドメインが、２７、１０１、１０３、１０４、１０８、および１０９からなる群から選択される配列番号４０１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号４０２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、前記軽鎖可変ドメインが、３０および３１からなる群から選択される配列番号４０２の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｆ）配列番号４７０と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、前記重鎖可変ドメインが、２４、２７、２９、３２、３４、３５、５０、５１、５３、５４、５６、５８、５９、６０、６３、９８、１０１、１０３、１０５、１０６、および１０７からなる群から選択される配列番号４７０の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号４７１と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、前記軽鎖可変ドメインが、２９、３２、３３、３４、５０、５１、５３、５５、８９、９２、９４、９６および９７からなる群から選択される配列番号４７１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、ならびに
    （ｇ）配列番号５３７と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、前記重鎖可変ドメインが、２６、２９、３１、３２、５３、５４、５７、５８、５９、６５、６７、６８、１０３、１０４、および１０６からなる群から選択される配列番号５３７の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号５３８と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、前記軽鎖可変ドメインが、２８、３４、５３、９３、９４、および９８からなる群から選択される配列番号５３８の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン。
  8. 前記第１の抗原結合ドメインが、（ａ）～（ｇ）のうちの１つを含む、請求項１または４に記載の医薬組成物：
    （ａ）配列番号２、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５９、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６９、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、もしくは配列番号１１８の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号１、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３４、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５２、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、もしくは配列番号９８の重鎖可変ドメインであって、
    前記第１の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメイン、および配列番号１の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１７、１９、２１、２２、２４～２６、２９～３１、３４、４３、４４、４７、４９、５１、５２、および８１～９８のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号１の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号５５、５６、５９、６２～６６、６９、７２、７３、７６～７９、および９９～１１８のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、
    （ｂ）配列番号１２０、配列番号１６３、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、もしくは配列番号２３５の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号１１９、配列番号１２７、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２１、もしくは配列番号２２３の重鎖可変ドメインであって、
    前記第１の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号１２０の軽鎖可変ドメイン、および配列番号１１９の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号１２０の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１２７、１３０、１３１、１３３、１３４、１３８～１４１、１４３、１４５、１４６、１４８～１５１、１５３、１５５、１５６、１８５～２１４、２１６～２１８、２２０、２２１、および２２３のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号１１９の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１６３、１６６、１６８、１７８～１８１、１８３、および２２６～２３５のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、
    （ｃ）配列番号２３７、配列番号２８３、配列番号２８７、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０４、配列番号３０６、もしくは配列番号３３４の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号２３６、配列番号２３９、配列番号２４１、配列番号２４３、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５６、配列番号２５８、配列番号２６６、配列番号２６８、配列番号２７０、配列番号２７４、配列番号２７６、配列番号２７８、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、配列番号３２３、配列番号３２４、配列番号３２５、配列番号３２６、配列番号３２７、配列番号３２８、配列番号３３０、配列番号３３１、もしくは配列番号３３２の重鎖可変ドメインであって、
    前記第１の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号２３７の軽鎖可変ドメイン、および配列番号２３６の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号２３７の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号２３９、２４１、２４３、２４５～２５０、２５２～２５４、２５６、２５８、２６６、２６８、２７０、２７４、２７６、２７８、３０８～３２８、および３３０～３３２のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号２３６の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号２８３、２８７、２９０～２９３、３０１、３０２、３０４、３０６、および３３４のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、
    （ｄ）配列番号３３６、配列番号３７７、配列番号３７９、配列番号３８２、配列番号３８４、配列番号３８７、配列番号３８８、配列番号３９２、配列番号３９３、配列番号３９４、配列番号３９５、配列番号３９６、配列番号３９７、もしくは配列番号３９９の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号３３５、配列番号３４１、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３６８、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、または配列番号３７５の重鎖可変ドメインであって、
    前記第１の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号３３６の軽鎖可変ドメイン、および配列番号３３５の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号３３６の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号３４１、３４６～３５０、３６８、および３７１～３７５のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号３３５の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号３７７、３７９、３８２、３８４、３８７、３８８、３９２～３９７、および３９９のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、
    （ｅ）配列番号４０２、配列番号４５０、もしくは配列番号４５１の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号４０１、配列番号４０４、配列番号４３４、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４４１、もしくは配列番号４４２の重鎖可変ドメインであって、
    前記第１の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号４０２の軽鎖可変ドメイン、および配列番号４０１の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号４０２の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４０４、４３４、４３６、４３７、４４１、および４４２のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号４０１の重鎖可変ドメイン、および配列番号４５０もしくは４５１のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、
    （ｆ）配列番号４７１、配列番号５１５、配列番号５１８、配列番号５１９、配列番号５２０、配列番号５２１、配列番号５２２、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３１、配列番号５３３、配列番号５３５、もしくは配列番号５３６の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号４７０、配列番号４７３、配列番号４７６、配列番号４７８、配列番号４８１、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９１、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９８、配列番号５０３、配列番号５０６、配列番号５０８、配列番号５１０、配列番号５１１、もしくは配列番号５１２の重鎖可変ドメインであって、
    前記第１の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号４７１の軽鎖可変ドメイン、および配列番号４７０の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号４７１の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４７３、４７６、４７８、４８１、４８３～４８６、４８８、４８９、４９１、４９３～４９５、４９８、５０３、５０６、５０８、および５１０～５１２のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号４７０の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号５１５、５１８～５２２、５２４、５２６、５２８、５３１、５３３、５３５、および５３６のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、ならびに
    （ｇ）配列番号５３８、配列番号５８１、配列番号５８７、配列番号５９１、配列番号５９９、配列番号６００、もしくは配列番号６０４の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４２、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５６４、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５７２、配列番号５７３、もしくは配列番号５７５の重鎖可変ドメインであって、
    前記第１の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号５３８の軽鎖可変ドメイン、および配列番号５３７の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号５３８の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号５３９、５４２、５４４、５４５、５５２、５５３、５５６～５５８、５６４、５６６、５６７、５７２、５７３、および５７５のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号５３７の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号５８１、５８７、５９１、５９９、６００、および６０４のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン。
  9. 前記組成物が、
    同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、前記標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の増加、および／または
    同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した、標的哺乳動物細胞死滅の増加を提供する、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記組成物が、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、前記標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加を提供する、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記組成物が、
    同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、前記標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３のレベルの小さな低減をもたらすか、または
    前記標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３のレベルの検出可能な低減をもたらさない、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記標的哺乳動物細胞が、がん細胞である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記ＡＢＰＣが、前記標的哺乳動物細胞に対して細胞毒性または細胞増殖抑制性である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 前記ＡＢＰＣが、
    非ヒト霊長類ＤＬＬ３およびヒトＤＬＬ３と交差反応性であるか、または
    非ヒト霊長類ＤＬＬ３、ヒトＤＬＬ３、ならびにラットＤＬＬ３およびマウスＤＬＬ３の一方もしくは両方と交差反応性である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 前記ＡＢＰＣが、単一のポリペプチドを含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 前記抗原結合ドメインが、ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、およびｓｃＦｖからなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記ＡＢＰＣが、２つ以上のポリペプチドを含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 前記ＡＢＰＣが抗体である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記ＡＢＰＣのインビボの半減期が、対照ＡＢＰＣのインビボの半減期と比較して減少している、請求項１～１８のいずれかに記載の医薬組成物。
  20. 前記ＡＢＰＣが、第２の抗原結合ドメインをさらに含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）であって、前記ＡＢＰＣが、
    標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合できる第１の抗原結合ドメインを含み、
    （ａ）約４．０～約６．５のｐＨでの前記第１の抗原結合ドメインの解離速度が、約７．０～約８．０のｐＨでの解離速度よりも速いか、または
    （ｂ）約４．０～約６．５のｐＨでの前記第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、約７．０～約８．０のｐＨでのＫＤよりも大きい、ＡＢＰＣ。
  22. 前記ＡＢＰＣが、前記標的哺乳動物細胞による前記ＡＢＰＣの内在化後に、前記標的哺乳動物細胞内で分解される、請求項２１に記載のＡＢＰＣ。
  23. 前記ＡＢＰＣが、コンジュゲートした毒素、放射性同位体、薬物、または低分子をさらに含む、請求項２１または２２に記載のＡＢＰＣ。
  24. 抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）であって、前記ＡＢＰＣが、
    標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープに特異的に結合できる第１の抗原結合ドメインと、
    コンジュゲートした毒素、放射性同位体、薬物、または小分子と、を含み、
    （ａ）約４．０～約６．５のｐＨでの前記第１の抗原結合ドメインの解離速度が、約７．０～約８．０のｐＨでの解離速度よりも速いか、または
    約４．０～約６．５のｐＨでの前記第１の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、約７．０～約８．０のｐＨでのＫＤよりも大きく、
    （ｂ）組成物が、以下：
    同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、前記標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の増加、
    同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した、前記標的哺乳動物細胞死滅の増加、および
    同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、前記標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加のうちの１つ以上を提供する、ＡＢＰＣ。
  25. 前記第１の抗原結合ドメインが、（ａ）～（ｇ）のうちの１つを含む、請求項２１または２４に記載のＡＢＰＣ：
    （ａ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの重鎖可変ドメインであって、前記ロバルピツズマブの重鎖可変ドメインが、配列番号１を含む、重鎖可変ドメイン、および／または
    ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインであって、前記ロバルピツズマブの軽鎖可変ドメインが、配列番号２を含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｂ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．４の重鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．４の重鎖可変ドメインが、配列番号１１９を含む、重鎖可変ドメイン、および／または
    ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．４の軽鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．４の軽鎖可変ドメインが、配列番号１２０を含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｃ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．１３の重鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．１３の重鎖可変ドメインが、配列番号２３６を含む、重鎖可変ドメイン、および／または
    ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．１３の軽鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．１３の軽鎖可変ドメインが、配列番号２３７を含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｄ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．１５の重鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．１５の重鎖可変ドメインが、配列番号３３５を含む、重鎖可変ドメイン、および／または
    ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．１５の軽鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．１５の軽鎖可変ドメインが、配列番号３３６を含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｅ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．２５の重鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．２５の重鎖可変ドメインが、配列番号４０１を含む、重鎖可変ドメイン、および／または
    ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．２５の軽鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．２５の軽鎖可変ドメインが、配列番号４０２を含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｆ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．３４の重鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．３４の重鎖可変ドメインが、配列番号４７０を含む、重鎖可変ドメイン、および／または
    ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．３４の軽鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．３４の軽鎖可変ドメインが、配列番号４７１を含む、軽鎖可変ドメイン、ならびに
    （ｇ）ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．６７の重鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．６７の重鎖可変ドメインが、配列番号５３７を含む、重鎖可変ドメイン、および／または
    ヒスチジンで置換された１つ以上のアミノ酸を有するＳＣ１６．６７の軽鎖可変ドメインであって、前記ＳＣ１６．６７の軽鎖可変ドメインが、配列番号５３８を含む、軽鎖可変ドメイン。
  26. 前記第１のＤＬＬ３結合ドメインが、（ａ）～（ｇ）のうちの１つを含む、請求項２１または２４に記載のＡＢＰＣ：
    （ａ）配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号３～５の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６～８の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、
    （ｂ）配列番号６２２～６２４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６２２～６２４の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号６２５～６２７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６２５～６２７の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、
    （ｃ）配列番号６２８～６３０のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６２８～６３０の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号６３１～６３３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６３１～６３３の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、
    （ｄ）配列番号６３４～６３６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６３４～６３６の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号６３７～６３９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６３７～６３９の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、
    （ｅ）配列番号６４０～６４２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４０～６４２の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号６４３～６４５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４３～６４５の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、
    （ｆ）配列番号６４６～６４８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４６～６４８の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号６４９～６５１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６４９～６５１の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン、ならびに
    （ｇ）配列番号６５２～６５４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６５２～６５４の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号６５５～６５７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含み、集合的に、ヒスチジンで置換された配列番号６５５～６５７の合計１つ以上のアミノ酸位置を有する、軽鎖可変ドメイン。
  27. 前記第１の抗原結合ドメインが、（ａ）～（ｇ）のうちの１つを含む、請求項２１および２４～２６のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ：
    （ａ）配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、前記重鎖可変ドメインが、２７、２９、３１、３２、３４、３５、５０、５３、５４、５５、５８、９７、９８、１０１、１０３、１０５および１０６からなる群から選択される配列番号１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、前記軽鎖可変ドメインが、２５、２６、２９、３２、３３、３４、５１、５４、８９、９０、９３、９４、９５、および９６からなる群から選択される配列番号２の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｂ）配列番号１１９と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、前記重鎖可変ドメインが、３２、５０、５２、５３、５７、５８、５９、６０、６２、６４、６５、９７、９８、９９、１００、１０２、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号１１９の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号１２０と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、前記軽鎖可変ドメインが、２９、３２、３４、９１、９２、９３、９４および９６からなる群から選択される配列番号１２０の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｃ）配列番号２３６と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、前記重鎖可変ドメインが、２７、２９、３１、３３、３４、３５、３６、３７、５４、５５、５６、５８、６０、９８、１００、１０２、１０６、１０８、および１１０からなる群から選択される配列番号２３６の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号２３７と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、前記軽鎖可変ドメインが、２５、２９、３２、３３、４９、５０、９０、９１、９３、および９５からなる群から選択される配列番号２３７の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｄ）配列番号３３５と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、前記重鎖可変ドメインが、２７、３２、３３、３４、５０、９８、１０１、１０２、１０３、１０４および１０５からなる群から選択される配列番号３３５の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号３３６と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、前記軽鎖可変ドメインが、２７、２９、３２、３４、５２、５３、８９、９０、９１、９２、９３、９４および９６からなる群から選択される配列番号３３６の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｅ）配列番号４０１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、前記重鎖可変ドメインが、２７、１０１、１０３、１０４、１０８および１０９からなる群から選択される配列番号４０１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号４０２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、前記軽鎖可変ドメインが、３０および３１からなる群から選択される配列番号４０２の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、
    （ｆ）配列番号４７０と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、前記重鎖可変ドメインが、２４、２７、２９、３２、３４、３５、５０、５１、５３、５４、５６、５８、５９、６０、６３、９８、１０１、１０３、１０５、１０６、および１０７からなる群から選択される配列番号４７０の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号４７１と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、前記軽鎖可変ドメインが、２９、３２、３３、３４、５０、５１、５３、５５、８９、９２、９４、９６および９７からなる群から選択される配列番号４７１の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、ならびに
    （ｇ）配列番号５３７と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、前記重鎖可変ドメインが、２６、２９、３１、３２、５３、５４、５７、５８、５９、６５、６７、６８、１０３、１０４、および１０６からなる群から選択される配列番号５３７の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン、ならびに／または
    配列番号５３８と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、前記軽鎖可変ドメインが、２８、３４、５３、９３、９４、および９８からなる群から選択される配列番号５３８の１つ以上の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン。
  28. 前記第１の抗原結合ドメインが、（ａ）～（ｇ）のうちの１つを含む、請求項２１または２４に記載のＡＢＰＣ：
    （ａ）配列番号２、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５９、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６９、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、もしくは配列番号１１８の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号１、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３４、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５２、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、もしくは配列番号９８の重鎖可変ドメインであって、
    前記第１の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメイン、および配列番号１の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１７、１９、２１、２２、２４～２６、２９～３１、３４、４３、４４、４７、４９、５１、５２、および８１～９８のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号１の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号５５、５６、５９、６２～６６、６９、７２、７３、７６～７９、および９９～１１８のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、
    （ｂ）配列番号１２０、配列番号１６３、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、もしくは配列番号２３５の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号１１９、配列番号１２７、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２１、もしくは配列番号２２３の重鎖可変ドメインであって、
    前記第１の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号１２０の軽鎖可変ドメイン、および配列番号１１９の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号１２０の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１２７、１３０、１３１、１３３、１３４、１３８～１４１、１４３、１４５、１４６、１４８～１５１、１５３、１５５、１５６、１８５～２１４、２１６～２１８、２２０、２２１、および２２３のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号１１９の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１６３、１６６、１６８、１７８～１８１、１８３、および２２６～２３５のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、
    （ｃ）配列番号２３７、配列番号２８３、配列番号２８７、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０４、配列番号３０６、もしくは配列番号３３４の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号２３６、配列番号２３９、配列番号２４１、配列番号２４３、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５６、配列番号２５８、配列番号２６６、配列番号２６８、配列番号２７０、配列番号２７４、配列番号２７６、配列番号２７８、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、配列番号３２３、配列番号３２４、配列番号３２５、配列番号３２６、配列番号３２７、配列番号３２８、配列番号３３０、配列番号３３１、もしくは配列番号３３２の重鎖可変ドメインであって、
    前記第１の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号２３７の軽鎖可変ドメイン、および配列番号２３６の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号２３７の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号２３９、２４１、２４３、２４５～２５０、２５２～２５４、２５６、２５８、２６６、２６８、２７０、２７４、２７６、２７８、３０８～３２８、および３３０～３３２のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号２３６の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号２８３、２８７、２９０～２９３、３０１、３０２、３０４、３０６、および３３４のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、
    （ｄ）配列番号３３６、配列番号３７７、配列番号３７９、配列番号３８２、配列番号３８４、配列番号３８７、配列番号３８８、配列番号３９２、配列番号３９３、配列番号３９４、配列番号３９５、配列番号３９６、配列番号３９７、もしくは配列番号３９９の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号３３５、配列番号３４１、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３６８、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、もしくは配列番号３７５の重鎖可変ドメインであって、
    前記第１の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号３３６の軽鎖可変ドメイン、および配列番号３３５の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号３３６の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号３４１、３４６～３５０、３６８、および３７１～３７５のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号３３５の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号３７７、３７９、３８２、３８４、３８７、３８８、３９２～３９７、および３９９のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、
    （ｅ）配列番号４０２、配列番号４５０、もしくは配列番号４５１の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号４０１、配列番号４０４、配列番号４３４、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４４１、もしくは配列番号４４２の重鎖可変ドメインであって、
    前記第１の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号４０２の軽鎖可変ドメイン、および配列番号４０１の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号４０２の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４０４、４３４、４３６、４３７、４４１、および４４２のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号４０１の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４５０または４５１のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、
    （ｆ）配列番号４７１、配列番号５１５、配列番号５１８、配列番号５１９、配列番号５２０、配列番号５２１、配列番号５２２、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３１、配列番号５３３、配列番号５３５、もしくは配列番号５３６の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号４７０、配列番号４７３、配列番号４７６、配列番号４７８、配列番号４８１、配列番号４８３、配列番号４８４、配列番号４８５、配列番号４８６、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９１、配列番号４９３、配列番号４９４、配列番号４９５、配列番号４９８、配列番号５０３、配列番号５０６、配列番号５０８、配列番号５１０、配列番号５１１、もしくは配列番号５１２の重鎖可変ドメインであって、
    前記第１の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号４７１の軽鎖可変ドメイン、および配列番号４７０の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号４７１の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４７３、４７６、４７８、４８１、４８３～４８６、４８８、４８９、４９１、４９３～４９５、４９８、５０３、５０６、５０８、および５１０～５１２のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号４７０の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号５１５、５１８～５２２、５２４、５２６、５２８、５３１、５３３、５３５、および５３６のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、ならびに
    （ｇ）配列番号５３８、配列番号５８１、配列番号５８７、配列番号５９１、配列番号５９９、配列番号６００、もしくは配列番号６０４の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号５３７、配列番号５３９、配列番号５４２、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５６４、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５７２、配列番号５７３、もしくは配列番号５７５の重鎖可変ドメインであって、
    前記第１の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号５３８の軽鎖可変ドメイン、および配列番号５３７の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号５３８の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号５３９、５４２、５４４、５４５、５５２、５５３、５５６～５５８、５６４、５６６、５６７、５７２、５７３、および５７５のうちの１つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号５３７の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号５８１、５８７、５９１、５９９、６００、および６０４のうちの１つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン。
  29. 前記ＡＢＰＣを含む組成物が、
    同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、前記標的哺乳動物細胞における毒素の遊離の増加、および／または
    同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した、標的哺乳動物細胞死滅の増加を提供する、請求項２１～２８のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  30. 前記ＡＢＰＣを含む組成物が、同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、前記標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加を提供する、請求項２１～２９のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  31. 前記ＡＢＰＣを含む組成物が、
    同じ量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較した場合の、前記標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３のレベルの小さな低減をもたらすか、または
    前記標的哺乳動物細胞の表面上に提示されるＤＬＬ３のレベルの検出可能な低減をもたらさない、請求項２１～３０のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  32. 前記標的哺乳動物細胞が、がん細胞である、請求項２１～３１のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  33. 前記ＡＢＰＣが、前記標的哺乳動物細胞に対して細胞毒性または細胞増殖抑制性である、請求項２１～３２のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  34. 前記ＡＢＰＣが、
    非ヒト霊長類ＤＬＬ３およびヒトＤＬＬ３と交差反応性であるか、または
    非ヒト霊長類ＤＬＬ３、ヒトＤＬＬ３、ならびにラットＤＬＬ３およびマウスＤＬＬ３の一方もしくは両方と交差反応性である、請求項２１～３３のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  35. 前記ＡＢＰＣが、単一のポリペプチドを含む、請求項２１～３４のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  36. 前記抗原結合ドメインが、ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、およびｓｃＦｖからなる群から選択される、請求項３５に記載のＡＢＰＣ。
  37. 前記ＡＢＰＣが、２つ以上のポリペプチドを含む、請求項２１～３４のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  38. 前記ＡＢＰＣが抗体である、請求項３７に記載のＡＢＰＣ。
  39. 前記ＡＢＰＣのインビボの半減期が、対照ＡＢＰＣのインビボの半減期と比較して減少している、請求項２１～３８のいずれかに記載のＡＢＰＣ。
  40. 前記ＡＢＰＣが、第２の抗原結合ドメインをさらに含む、請求項２１～３９のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  41. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２１～４０のいずれか一項に記載のＡＢＰＣの、少なくとも１つの用量を含むキット。
  42. ＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープを表面に提示するがん細胞の集団を有することを特徴とするがんを治療する方法であって、
    治療有効量の請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２１～４０のいずれか一項に記載のＡＢＰＣを、前記がん細胞の集団を有することを特徴とするがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
  43. 対象において腫瘍の体積を低減させる方法であって、前記腫瘍が、ＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープを表面に提示するがん細胞の集団を有することを特徴とし、前記方法が、
    治療有効量の請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２１～４０のいずれか一項に記載のＡＢＰＣを、前記がん細胞の集団を有することを特徴とするがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
  44. 対象のがん細胞において細胞死を誘導する方法であって、前記がん細胞が、その表面に提示されるＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープを有し、
    治療有効量の請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２１～４０のいずれか一項に記載のＡＢＰＣを、前記がん細胞の集団を有することを特徴とするがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
  45. がんを有する対象において、転移を発症するリスクを減少させるか、またはさらなる転移を発症するリスクを減少させる方法であって、前記がんが、ＤＬＬ３またはＤＬＬ３のエピトープを表面に提示するがん細胞の集団を有することを特徴とし、前記方法が、
    治療有効量の請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２１～４０のいずれか一項に記載のＡＢＰＣを、前記がん細胞の集団を有することを特徴とするがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
JP2021572559A 2019-06-07 2020-06-05 抗原結合タンパク質構築物およびその使用 Pending JP2022535452A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962858932P 2019-06-07 2019-06-07
US62/858,932 2019-06-07
US201962888384P 2019-08-16 2019-08-16
US62/888,384 2019-08-16
PCT/US2020/036495 WO2020247873A1 (en) 2019-06-07 2020-06-05 Antigen-binding protein constructs and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022535452A true JP2022535452A (ja) 2022-08-08
JPWO2020247873A5 JPWO2020247873A5 (ja) 2023-06-13

Family

ID=71899864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021572559A Pending JP2022535452A (ja) 2019-06-07 2020-06-05 抗原結合タンパク質構築物およびその使用

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220313845A1 (ja)
EP (1) EP3980129A1 (ja)
JP (1) JP2022535452A (ja)
CN (1) CN114746115A (ja)
AU (1) AU2020289477A1 (ja)
CA (1) CA3142884A1 (ja)
IL (1) IL288685A (ja)
MX (1) MX2021015095A (ja)
WO (1) WO2020247873A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023056462A1 (en) * 2021-10-01 2023-04-06 University Of Utah Research Foundation Pathologic tdp-43 as a biomarker for the diagnosis of tdp-43 proteinopathy
WO2024012524A1 (zh) * 2022-07-14 2024-01-18 苏州宜联生物医药有限公司 抗体药物偶联物及其制备方法和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
SG192489A1 (en) 2008-07-08 2013-08-30 Abbott Lab Prostaglandin e2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
SG178602A1 (en) 2009-09-01 2012-04-27 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
BR112012008833A2 (pt) 2009-10-15 2015-09-08 Abbott Lab imunoglobulinas de dominio variavel duplo e usos das mesmas
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
KR20120138241A (ko) * 2010-03-11 2012-12-24 화이자 인코포레이티드 ｐＨ 의존성 항원 결합을 갖는 항체
TWI667346B (zh) * 2010-03-30 2019-08-01 中外製藥股份有限公司 促進抗原消失之具有經修飾的FcRn親和力之抗體
MX341579B (es) 2010-08-03 2016-08-25 Abbvie Inc * Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas.
MX2018002166A (es) * 2015-08-20 2018-09-12 Abbvie Stemcentrx Llc Conjugados anticuerpo anti-dll3-farmaco y metodos de uso.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020247873A1 (en) 2020-12-10
AU2020289477A1 (en) 2022-02-03
CA3142884A1 (en) 2020-12-10
IL288685A (en) 2022-02-01
CN114746115A (zh) 2022-07-12
EP3980129A1 (en) 2022-04-13
US20220313845A1 (en) 2022-10-06
MX2021015095A (es) 2022-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220281984A1 (en) Antigen-binding protein constructs and uses thereof
JP2022535452A (ja) 抗原結合タンパク質構築物およびその使用
US20220306751A1 (en) Antigen-binding protein constructs and uses thereof
US20220298260A1 (en) Antigen-binding protein constructs and uses thereof
US20240101688A1 (en) Anti-met antibodies and uses thereof
US20240141065A1 (en) Anti-met antibodies and uses thereof
US20220348679A1 (en) Antigen-binding protein constructs and uses thereof
CN117083300A (zh) 抗原结合蛋白构建体和抗体及其用途
WO2023225639A1 (en) Ptk7-binding proteins with ph-dependent binding and uses thereof
CA3142886A1 (en) Antigen-binding protein constructs and uses thereof
WO2024081729A2 (en) Lrrc-15-binding protein constructs and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211222

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20220418

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20220418

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230605

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230605