JP2022528054A - Method for producing rosuvastatin calcium salt - Google Patents
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Abstract
本発明は、ロスバスタチンカルシウム塩の製造に有用な新規の中間体、すなわち結晶形の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸（ロスバスタチン）ジイソブチルアミン塩を提供する。また、本発明は、前記の新規の中間体を使用して、ロスバスタチンカルシウム塩を高い化学的純度および光学純度で製造する方法を提供する。The present invention is a novel intermediate useful for the production of rosbustatin calcium salts, namely crystalline (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino. ] Pyrimidine-5-yl]-(3R, 5S) -3,5-dihydroxyhepta-6-enoic acid (rosbustatin) diisobutylamine salt is provided. The present invention also provides a method for producing a rosuvastatin calcium salt with high chemical and optical purity using the novel intermediate described above.
Description
本発明は、新規の中間体、すなわち結晶形の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸（以下、ロスバスタチン）ジイソブチルアミン塩に関する。また、本発明は、前記の新規の中間体を使用して、ロスバスタチンカルシウム塩を高い化学的純度および光学純度で製造する方法に関する。 The present invention is a novel intermediate, i.e., crystalline form (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl]-. (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhepta-6-enoic acid (hereinafter, rosbatatin) diisobutylamine salt. The present invention also relates to a method for producing a rosuvastatin calcium salt with high chemical and optical purity using the above-mentioned novel intermediate.
ロスバスタチンカルシウム塩（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ ｃａｌｃｉｕｍ ｓａｌｔ）は、下記化学式１の構造を有するＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、高脂血症治療のために使用される。
ロスバスタチンカルシウム塩は、二つのキラル中心を有する光学的に純粋な化合物である。ロスバスタチンカルシウム塩の異性体不純物は（３Ｒ、５Ｒ）と（３Ｓ、５Ｓ）形態のジアステレオマーおよび（３Ｓ、５Ｒ）の形態のエナンチオマーである。これらの異性体不純物が含まれている場合には、薬理効果および安定性の低下が発生することになるので、製造過程で異性体不純物を除去し、高純度のロスバスタチンカルシウム塩を得ることが非常に重要である。 Rosuvastatin calcium salt is an optically pure compound with two chiral centers. The isomer impurities of the rosuvastatin calcium salt are diastereomers in the (3R, 5R) and (3S, 5S) forms and enantiomers in the (3S, 5R) form. If these isomer impurities are contained, the pharmacological effect and stability will be reduced. Therefore, it is very difficult to remove the isomer impurities during the manufacturing process to obtain a high-purity rosuvastatin calcium salt. Is important to.
欧州特許第５２１,４７１号は、アモルファス形態のロスバスタチンカルシウム塩の製造方法を開示しているが、異性体不純物を除去する精製方法については開示していない。 European Patent No. 521,471 discloses a method for producing an amorphous form of rosuvastatin calcium salt, but does not disclose a purification method for removing isomer impurities.
欧州特許第２,２９８,７４５号は、ロスバスタチンジオールメチルエステルのジアステレオマー純度を増加させる方法を開示している。しかし、結晶化のために、揮発性と爆発性の強いエチルエーテルを使用する欠点がある。エチルエーテルは、産業的に危険性が高くて、大量生産に適していない溶媒として知られている。 European Patent No. 2,298,745 discloses a method for increasing the diastereomeric purity of rosuvastatin diol methyl ester. However, it has the disadvantage of using highly volatile and explosive ethyl ether for crystallization. Ethyl ether is known as a solvent that is industrially dangerous and unsuitable for mass production.
国際特許公開第ＷＯ０１／６０８０４号は、ロスバスタチンのアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ジエタノールアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩、ベンジルアンモニウム塩、４-メトキシベンジルアンモニウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、およびこれらの製造方法を開示しており、また、ロスバスタチンの無定形カルシウム塩の製造のためのそれらの用途を開示している。しかし、前記した塩の製造に伴う、化学的純度および光学純度の改善をするかどうかについては、開示していない。 International Patent Publication No. WO01 / 60804 describes rosbatatin ammonium salt, methylammonium salt, ethylammonium salt, diethanolammonium salt, tris (hydroxymethyl) methylammonium salt, benzylammonium salt, 4-methoxybenzylammonium salt, lithium salt, It discloses magnesium salts and methods for producing them, and also discloses their uses for the production of atypical calcium salts of rosbustatin. However, it does not disclose whether or not to improve the chemical purity and the optical purity associated with the production of the above-mentioned salt.
一方、ＩＣＨガイドラインなどの国際基準によると、個々の不純物（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｉｍｐｕｒｉｔｙ）の含有量が０.１％以下になるようお勧めしている。したがって、異性体不純物および他の不純物の含有量が０.１％以下、つまり、９９.９％以上の化学的純度および光学純度を有するロスバスタチンカルシウム塩の製造方法を開発することが当業界で求められている。 On the other hand, according to international standards such as ICH guidelines, it is recommended that the content of individual impurities be 0.1% or less. Therefore, it is required in the industry to develop a method for producing a rosuvastatin calcium salt having a chemical purity and an optical purity of 0.1% or less, that is, 99.9% or more, in which the content of isomer impurities and other impurities is 0.1% or less. Has been done.
国際特許公開第ＷＯ２０１０／０３５２８４号は、（Ｓ）-２-アミノ-３、３-ジメチルブタンと（Ｓ）-（-）-α-メチルベンジルアミンを用いて、光学純度が向上されたロスバスタチンアミン塩を製造し、この塩からロスバスタチンカルシウム塩を製造する方法を開示している。しかし、上記の製造方法は、異性体不純物を０.１５％以下に除去することができるので、まだ不十分である。 International Patent Publication No. WO2010 / 035284 uses (S) -2-amino-3,3-dimethylbutane and (S)-(-)-α-methylbenzylamine to improve the optical purity of rosbustatinamine. Disclosed is a method for producing a salt and producing a rosvastatin calcium salt from this salt. However, the above production method is still insufficient because it can remove isomer impurities to 0.15% or less.
韓国特許公開第１０-２０１２-００２２４２１号は、中間体として、アリールアミンの一種である、Ｎ-メチルベンジルアミンを使用して、ロスバスタチンＮ-メチルベンジルアミン塩を製造し、この塩からロスバスタチンカルシウム塩を製造する方法を開示している。しかし、ロスバスタチンからロスバスタチンＮ-メチルベンジルアミン塩を得る工程の収率が低いのみならず、得られるロスバスタチンカルシウム塩の化学的および光学純度が９９.８％で、まだ不十分である。 Korean Patent Publication No. 10-2012-0022421 uses N-methylbenzylamine, which is a kind of arylamine, as an intermediate to produce a rosvastatin N-methylbenzylamine salt, and a rosvastatin calcium salt is produced from this salt. Discloses how to manufacture. However, not only is the yield of the step of obtaining the rosvastatin N-methylbenzylamine salt from rosvastatin low, but the chemical and optical purity of the obtained rosbustatin calcium salt is 99.8%, which is still insufficient.
韓国特許公開第１０-２０１６-０００８０２６号は、中間体として、アルキルアミンの一種である、ｔ-ブチルアミンを使用して、ロスバスタチンｔ-ブチルアミン塩を製造し、この塩からロスバスタチンカルシウム塩を製造する方法を開示している。しかし、ロスバスタチンｔ-ブチルアミン塩を大量に製造したとき、ロスバスタチンｔ-ブチルアミン塩の化学的純度は９９.６％～９９.７％に過ぎず（つまり、不純物が０.３％～０.４％）、また、ジアステレオマー不純物の含有量が０.１４％～０.１５％で、非常に高く、光学純度が低い。これらの低い化学的および光学純度を高めるために、韓国特許公開第１０-２０１６-０００８０２６号は、生成されたロスバスタチンｔ-ブチルアミン塩を有機溶媒中で室温で静置したり、あるいは静置後に生成された結晶をスラリー化することを含む、結晶化工程を追加で行うことを開示している。しかし、前記の製造方法は、結晶化工程を追加で行わなければならない欠点があり、結晶化工程の実行により、ロスバスタチンｔ-ブチルアミン塩の製造収率が例えば約８５％に減少するだけでなく、化学的純度が９９.８７％で、まだ不十分である。また、ロスバスタチンｔ-ブチルアミン塩からロスバスタチンカルシウム塩を製造する工程の収率が８０％～９４％であり、非常に大きな収率偏差を示す。 Korean Patent Publication No. 10-2016-0008026 is a method for producing a rosuvastatin t-butylamine salt using t-butylamine, which is a kind of alkylamine, as an intermediate, and producing a rosuvastatin calcium salt from this salt. Is disclosed. However, when a large amount of rosbustatin t-butylamine salt is produced, the chemical purity of rosbustatin t-butylamine salt is only 99.6% to 99.7% (that is, impurities are 0.3% to 0.4%). ), And the content of diastereomeric impurities is 0.14% to 0.15%, which is very high and the optical purity is low. In order to enhance these low chemical and optical purity, Korean Patent Publication No. 10-2016-0008026 produced the produced losbustatin t-butylamine salt by allowing it to stand in an organic solvent at room temperature or after allowing it to stand. It discloses that an additional crystallization step, including slurrying the resulting crystals, is performed. However, the above-mentioned production method has a drawback that an additional crystallization step must be performed, and the execution of the crystallization step not only reduces the production yield of the losbustatin t-butylamine salt to, for example, about 85%. The chemical purity is 99.87%, which is still insufficient. Further, the yield of the step of producing the rosuvastatin calcium salt from the rosuvastatin t-butylamine salt is 80% to 94%, showing a very large yield deviation.
本発明者らは、ＩＣＨガイドラインなどの国際基準に適合した純度（個々の不純物の含有量が０.１％以下）よりも高い化学的純度および光学純度、例えば、９９.９５％以上の化学的純度および光学純度を有する純粋なロスバスタチンカルシウム塩を製造することができる方法を開発するために、様々な研究を行った。その結果、価格が安い、特定のアルキルアミン、すなわちジイソブチルアミンを使用して、新規の中間体であるロスバスタチンジイソブチルアミン塩を製造する場合、別の結晶化工程の実行なしで、結晶形態、すなわち結晶形のロスバスタチンジイソブチルアミン塩を高収率で得ることができ、また、得られるロスバスタチンジイソブチルアミン塩が９９.９５％以上の高い化学的純度および光学純度を持っていることを見出した。前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、吸湿性が低く、安定性に優れて保管が容易なので、生産現場で容易に使用することができるということが明らかになった。また、ロスバスタチンジイソブチルアミン塩からロスバスタチンカルシウム塩を製造する場合、９０％以上の高い収率および９９.９５％以上の高い化学的純度および光学純度でロスバスタチンカルシウム塩を製造することができるということが明らかになった。 The present inventors have chemical and optical purity higher than the purity conforming to international standards such as ICH guidelines (content of individual impurities is 0.1% or less), for example, chemical purity of 99.95% or more. Various studies have been carried out to develop a method capable of producing a pure rosbustatin calcium salt having purity and optical purity. As a result, when a novel intermediate, rosbustatin diisobutylamine salt, is produced using a particular alkylamine, or diisobutylamine, which is inexpensive, the crystal form, i.e., crystallized, without performing a separate crystallization step. It has been found that the form of losbustatin diisobutylamine salt can be obtained in high yield, and that the obtained losbustatin diisobutylamine salt has a high chemical purity and optical purity of 99.95% or more. It has been clarified that the rosuvastatin diisobutylamine salt has low hygroscopicity, is excellent in stability, and is easy to store, so that it can be easily used at the production site. It is also clear that when rosuvastatin calcium salt is produced from rosuvastatin diisobutylamine salt, rosuvastatin calcium salt can be produced with a high yield of 90% or more and a high chemical and optical purity of 99.95% or more. Became.
したがって、本発明は、前記の新規の中間体、すなわちロスバスタチンジイソブチルアミン塩を使用してロスバスタチンカルシウム塩を製造する方法を提供することを目的とする。 Therefore, it is an object of the present invention to provide a method for producing a rosuvastatin calcium salt using the above-mentioned novel intermediate, that is, a rosuvastatin diisobutylamine salt.
また、本発明は、前記の新規の中間体、すなわちロスバスタチンジイソブチルアミン塩を提供することを目的とする。 Another object of the present invention is to provide the above-mentioned novel intermediate, that is, a rosuvastatin diisobutylamine salt.
本発明の一態様によって、下記の工程を含むロスバスタチンカルシウム塩の製造方法が提供される：
（ａ）（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸をジイソブチルアミンと反応させる工程；
（ｂ）工程（ａ）の反応混合物を室温で撹拌した後、生成した沈殿物をろ過、選択的に洗浄、および乾燥して、結晶形の下記化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩を得る工程；
（ｄ）工程（ｃ）で得られた反応混合物を有機溶媒で洗浄する工程；および
（ｅ）工程（ｄ）の反応混合物にカルシウム源を添加して、ロスバスタチンカルシウム塩を形成する工程。
One embodiment of the present invention provides a method for producing a rosuvastatin calcium salt, which comprises the following steps:
(A) (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidine-5-yl]-(3R, 5S) -3, 5- The step of reacting dihydroxyhepta-6-enoic acid with diisobutylamine;
(B) After stirring the reaction mixture of step (a) at room temperature, the resulting precipitate is filtered, selectively washed and dried, and the crystalline form of the following chemical formula 2 (E) -7- [4-- (4-Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl]-(3R, 5S) -3,5-dihydroxyhepta-6-enoate diisobutylamine salt is obtained. Process;
(D) A step of washing the reaction mixture obtained in step (c) with an organic solvent; and (e) a step of adding a calcium source to the reaction mixture of step (d) to form a rosbustatin calcium salt.
本発明の製造方法において、前記（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸（ロスバスタチン）は、（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ｔ-ブチルエステルを加水分解して得られてもよい。 In the production method of the present invention, the above (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl]-(3R, 5S) -3,5-dihydroxyhepta-6-enoic acid (rosvasstatin) is (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidine-5. -Il]-(3R, 5S) -3, 5-dihydroxyhepta-6-enoic acid t-butyl ester may be hydrolyzed.
本発明の製造方法において、工程（ａ）の反応は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、またはこれらの混合溶媒中で、好ましくは、アセトニトリルとジクロロメタンの混合溶媒中で行われてもよい。また、工程（ａ）の反応は、４５～５０℃で行われてもよい。 In the production method of the present invention, the reaction of step (a) may be carried out in tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane, acetone, or a mixed solvent thereof, preferably in a mixed solvent of acetonitrile and dichloromethane. Further, the reaction of the step (a) may be carried out at 45 to 50 ° C.
本発明の製造方法の一実施形態で、前記結晶形の化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩は、７.１０、９.６８、１１.６０、１４.６２、１６.０２、１６.６６、２０.１４、２２.００、２２.５２、２５.６６、２７.０４、および２９.５６°２θ±０.２°２θでピークを示すＸＲＰＤスペクトルを有する。本発明の製造方法の別の実施形態で、前記結晶形の化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩は、約１４６.９℃で溶融吸熱ピークを示す示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。 In one embodiment of the production method of the present invention, the crystalline form of chemical formula 2 (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidine- 5-Il]-(3R, 5S) -3, 5-dihydroxyhepta-6-enoic acid diisobutylamine salt is 7.10, 9.68, 11.60, 14.62, 16.02, 16.66. , 20.14, 22.00, 22.52, 25.66, 27.04, and 29.56 ° 2θ ± 0.2 ° 2θ with XRPD spectra showing peaks. In another embodiment of the production method of the present invention, the crystalline form of chemical formula 2 (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidine. -5-Il]-(3R, 5S) -3,5-dihydroxyhepta-6-enoic acid diisobutylamine salt has a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram showing a melt absorption peak at about 146.9 ° C. ..
本発明の製造方法において、工程（ｄ）で使用される有機溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチルまたはトルエンであってもよい。 In the production method of the present invention, the organic solvent used in the step (d) may be ethyl acetate, isopropyl acetate, methyl acetate or toluene.
本発明の別の態様に応じて、下記化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩が提供される：
前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、好ましくは、結晶形である。一実施形態で、前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、７.１０、９.６８、１１.６０、１４.６２、１６.０２、１６.６６、２０.１４、２２.００、２２.５２、２５.６６、２７.０４、および２９.５６°２θ±０.２°２θでピークを示すＸＲＰＤスペクトルを有する。別の実施形態で、前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、約１４６.９℃で溶融吸熱ピークを示す示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。 The rosuvastatin diisobutylamine salt is preferably in crystalline form. In one embodiment, the rosuvastatin diisobutylamine salt is 7.10, 9.68, 11.60, 14.62, 16.02, 16.66, 20.14, 22.00, 22.52, 25. It has XRPD spectra that peak at 66, 27.04, and 29.56 ° 2θ ± 0.2 ° 2θ. In another embodiment, the rosuvastatin diisobutylamine salt has a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram showing a melt endothermic peak at about 146.9 ° C.
本発明にに従って、価格が安い、特定のアルキルアミン、すなわちジイソブチルアミンを使用して、ロスバスタチンジイソブチルアミン塩を製造する場合、別の結晶化工程の実行なしで、結晶形のロスバスタチンジイソブチルアミン塩を高収率および９９.９５％以上の高い化学的および光学純度で製造することができる。また、前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩からロスバスタチンカルシウム塩を製造する場合、高収率および９９.９５％以上の高い化学的および光学純度でロスバスタチンカルシウム塩を製造することができる。したがって、新規の中間体である、前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩を経由して、ロスバスタチンカルシウム塩を製造する場合、優れた精製機能を実現することができて、異性体不純物を含む化学的不純物を効果的に除去することができ、また、別の結晶化工程の実行なしに経済的にロスバスタチンカルシウム塩を製造することができるので、産業的大量生産に効果的に適用することができる。また、前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、吸湿性が低く、安定性に優れて保管が容易なので、生産現場で容易に使用することができる。 According to the present invention, when a rosvastatin diisobutylamine salt is produced using a specific alkylamine, that is, diisobutylamine, which is inexpensive, the crystalline rosbatatin diisobutylamine salt is high without performing another crystallization step. It can be produced with a high yield and high chemical and optical purity of 99.95% or higher. Further, when the rosuvastatin calcium salt is produced from the rosuvastatin diisobutylamine salt, the rosuvastatin calcium salt can be produced with a high yield and a high chemical and optical purity of 99.95% or more. Therefore, when the rosbustatin calcium salt is produced via the novel intermediate, the losbustatin diisobutylamine salt, an excellent purification function can be realized and chemical impurities including isomer impurities can be effectively used. It can be effectively applied to industrial mass production because it can be removed and the rosbustatin calcium salt can be economically produced without performing another crystallization step. In addition, the rosuvastatin diisobutylamine salt has low hygroscopicity, is excellent in stability, and is easy to store, so that it can be easily used at a production site.
本発明は、新規の中間体、すなわちロスバスタチンジイソブチルアミン塩を使用して、高純度、つまり、９９.９５％以上、好ましくは約９９.９８％の化学的純度および９９.９５％以上、好ましくは約９９.９９％の光学純度を有するロスバスタチンカルシウム塩を高収率で製造する方法を提供する。 The present invention uses a novel intermediate, i.e. rosuvastatin diisobutylamine salt, with high purity, i.e., 99.95% or higher, preferably about 99.98% chemical purity and 99.95% or higher, preferably 99.95% or higher. Provided is a method for producing a rosuvastatin calcium salt having an optical purity of about 99.99% in a high yield.
すなわち、本発明は、下記の工程を含むロスバスタチンカルシウム塩の製造方法を提供する：
（ａ）（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸をジイソブチルアミンと反応させる工程；
（ｂ）工程（ａ）の反応混合物を室温で撹拌した後、生成した沈殿物をろ過、選択的に洗浄、および乾燥して、結晶形の下記化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩を得る工程；
（ｄ）工程（ｃ）で得られた反応混合物を有機溶媒で洗浄する工程；および
（ｅ）工程（ｄ）の反応混合物にカルシウム源を添加して、ロスバスタチンカルシウム塩を形成する工程。
That is, the present invention provides a method for producing a rosuvastatin calcium salt, which comprises the following steps:
(A) (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidine-5-yl]-(3R, 5S) -3, 5- The step of reacting dihydroxyhepta-6-enoic acid with diisobutylamine;
(B) After stirring the reaction mixture of step (a) at room temperature, the resulting precipitate is filtered, selectively washed and dried, and the crystalline form of the following chemical formula 2 (E) -7- [4-- (4-Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl]-(3R, 5S) -3,5-dihydroxyhepta-6-enoate diisobutylamine salt is obtained. Process;
(D) A step of washing the reaction mixture obtained in step (c) with an organic solvent; and (e) a step of adding a calcium source to the reaction mixture of step (d) to form a rosbustatin calcium salt.
本発明の製造方法において、（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸（ロスバスタチン）は、公知の方法により得ることができる。一実施形態で、前記ロスバスタチンは、（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸（ロスバスタチン）ｔ-ブチルエステルを加水分解して得られることができる。前記ロスバスタチンｔ-ブチルエステルは、例えば、韓国特許公開第１０-２０１６-０００８０２６号に開示されている方法によって得ることができる。前記ロスバスタチンｔ-ブチルエステルの加水分解は、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中で、例えば水酸化ナトリウム水溶液を使用して、約５～１０℃の温度で、約３～５時間反応させることによって行うことができる。前記加水分解工程の実行後に生成されたロスバスタチンは、別の単離なしに、続く反応、すなわちロスバスタチンジイソブチルアミン塩の製造のための反応に提供されることができる。すなわち、加水分解工程を実行して得られた反応混合物を濃縮して加水分解で使用された有機溶媒を除去し、ロスバスタチンジイソブチルアミン塩の製造のための反応溶媒を加えた後、ジイソブチルアミンとの反応工程を実行することができる。したがって、ロスバスタチンｔ-ブチルエステルの加水分解工程とロスバスタチンジイソブチルアミン塩の製造工程は、単一の反応容器の反応（ｏｎｅ－ｐｏｔ ｒｅａｃｔｉｏｎ）で実行してもよい。 In the production method of the present invention, (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidine-5-yl]-(3R, 5S)- 3,5-Dihydroxyhepta-6-enoic acid (rosuvastatin) can be obtained by a known method. In one embodiment, the rosuvastatin is (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl]-(3R, 5S). ) -3,5-Dihydroxyhepta-6-enoic acid (rosuvastatin) t-butyl ester can be obtained by hydrolysis. The rosuvastatin t-butyl ester can be obtained, for example, by the method disclosed in Korean Patent Publication No. 10-2016-0008026. The hydrolysis of the rosuvastatin t-butyl ester can be carried out by reacting the rosuvastatin t-butyl ester in an organic solvent such as tetrahydrofuran at a temperature of about 5 to 10 ° C. for about 3 to 5 hours using, for example, an aqueous sodium hydroxide solution. can. The rosuvastatin produced after performing the hydrolysis step can be provided for the subsequent reaction, i.e., the reaction for the production of the rosuvastatin diisobutylamine salt, without separate isolation. That is, the reaction mixture obtained by carrying out the hydrolysis step was concentrated to remove the organic solvent used in the hydrolysis, a reaction solvent for producing a rosbustatin diisobutylamine salt was added, and then the reaction mixture with diisobutylamine was added. The reaction step can be carried out. Therefore, the step of hydrolyzing the rosuvastatin t-butyl ester and the step of producing the rosuvastatin diisobutylamine salt may be carried out by a reaction (one-pot reaction) in a single reaction vessel.
工程（ａ）の反応において、ジイソブチルアミンは、ロスバスタチン１当量に対して、１当量以上、例えば１.０～１.２当量の割合で使用してもよい。工程（ａ）の反応は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、またはこれらの混合溶媒中で、好ましくは、アセトニトリルとジクロロメタンの混合溶媒中で行われてもよい。また、工程（ａ）の反応は、４５～５０℃で行われてもよい。 In the reaction of step (a), diisobutylamine may be used in a ratio of 1 equivalent or more, for example, 1.0 to 1.2 equivalents, relative to 1 equivalent of rosuvastatin. The reaction of step (a) may be carried out in tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane, acetone, or a mixed solvent thereof, preferably in a mixed solvent of acetonitrile and dichloromethane. Further, the reaction of the step (a) may be carried out at 45 to 50 ° C.
工程（ｂ）は、結晶形のロスバスタチンジイソブチルアミン塩の単離工程であり、通常のワークアップ（ｗｏｒｋ－ｕｐ）工程を介して行うことができる。すなわち、工程（ｂ）は、工程（ａ）の反応混合物を室温で撹拌した後、生成した沈殿物をろ過、選択的に洗浄、および乾燥することにより、行うことができる。前記攪拌は、室温で２～５時間、好ましくは約３時間行われてもよい。前記ろ過は、減圧ろ過などの通常のろ過により行われてもよい。前記洗浄は、工程（ａ）で使用した溶媒または混合溶媒を使用したり、あるいはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはアセトンを使用して行われてもよい。前記乾燥は、例えば、約４０℃で１０～１５時間、真空乾燥することにより、行われてもよい。 Step (b) is a step of isolating the crystalline rosuvastatin diisobutylamine salt, which can be performed via a normal work-up step. That is, the step (b) can be performed by stirring the reaction mixture of the step (a) at room temperature, and then filtering, selectively washing, and drying the produced precipitate. The stirring may be performed at room temperature for 2 to 5 hours, preferably about 3 hours. The filtration may be performed by ordinary filtration such as vacuum filtration. The washing may be carried out using the solvent or mixed solvent used in step (a), or using tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane, or acetone. The drying may be performed, for example, by vacuum drying at about 40 ° C. for 10 to 15 hours.
一実施形態で、前記結晶形のロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、７.１０、９.６８、１１.６０、１４.６２、１６.０２、１６.６６、２０.１４、２２.００、２２.５２、２５.６６、２７.０４、および２９.５６°２θ±０.２°２θでピークを示すＸＲＰＤスペクトルを有する。別の実施形態で、前記結晶形のロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、約１４６.９℃で溶融吸熱ピークを示す示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。 In one embodiment, the crystalline rosuvastatin diisobutylamine salt is 7.10, 9.68, 11.60, 14.62, 16.02, 16.66, 20.14, 22.00, 22.52. , 25.66, 27.04, and 29.56 ° 2θ ± 0.2 ° 2θ have XRPD spectra that peak. In another embodiment, the crystalline rosuvastatin diisobutylamine salt has a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram showing a melt endothermic peak at about 146.9 ° C.
工程（ｃ）、すなわち前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩と水酸化ナトリウムとの反応は、水性溶媒（例えば、精製水など）の中で、約５～１０℃の温度で約３０分～５時間攪拌することにより、行われてもよい。 Step (c), that is, the reaction between the losbustatin diisobutylamine salt and sodium hydroxide is stirred in an aqueous solvent (for example, purified water) at a temperature of about 5 to 10 ° C. for about 30 minutes to 5 hours. May be done by.
工程（ｄ）は、工程（ｃ）で得られた反応混合物を有機溶媒で洗浄することによって行われる。前記洗浄工程により、遊離するジイソブチルアミンが除去されるようになる。前記洗浄工程に使用される有機溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチルまたはトルエン、好ましくは酢酸エチルであってもよい。 Step (d) is carried out by washing the reaction mixture obtained in step (c) with an organic solvent. The washing step removes the liberated diisobutylamine. The organic solvent used in the washing step may be ethyl acetate, isopropyl acetate, methyl acetate or toluene, preferably ethyl acetate.
工程（ｅ）は、ロスバスタチンカルシウム塩の形成工程であり、工程（ｄ）の反応混合物にカルシウム源を添加して反応させることによって行うことができる。前記カルシウム源は、塩化カルシウム、酢酸カルシウムなどのカルシウム塩を水性溶媒（例えば、精製水）に溶解した水溶液の形で添加してもよい。前記カルシウム源との反応は、室温で約３０分～５時間攪拌することにより、行われてもよい。形成されたロスバスタチンカルシウム塩は、室温で約３０分～３時間攪拌、ろ過、水性溶媒（例えば、精製水）を使用する洗浄、および乾燥を介して単離してもよい。 The step (e) is a step of forming a rosuvastatin calcium salt, and can be carried out by adding a calcium source to the reaction mixture of the step (d) and reacting. The calcium source may be added in the form of an aqueous solution in which a calcium salt such as calcium chloride or calcium acetate is dissolved in an aqueous solvent (for example, purified water). The reaction with the calcium source may be carried out by stirring at room temperature for about 30 minutes to 5 hours. The rosvastatin calcium salt formed may be isolated via stirring, filtration, washing with an aqueous solvent (eg, purified water), and drying at room temperature for about 30 minutes to 3 hours.
本発明の製造方法において、中間体であるロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、高収率で製造することができるのみならず、異性体不純物および化学的不純物も簡単に除去することができて、高純度で製造することができる。本発明に係る製造方法において、中間体であるロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、高純度、すなわち、９９.９５％以上、好ましくは約９９.９８％の化学的純度および９９.９５％以上、好ましくは約９９.９９％の光学純度で製造することができる。 In the production method of the present invention, the intermediate losbustatin diisobutylamine salt can be produced not only in high yield but also in isomer impurities and chemical impurities with high purity. Can be manufactured. In the production method according to the present invention, the intermediate rosuvastatin diisobutylamine salt has a high purity, that is, a chemical purity of 99.95% or more, preferably about 99.98% and 99.95% or more, preferably about. It can be manufactured with an optical purity of 99.99%.
したがって、本発明は、また、高い化学的および光学純度（つまり、９９.９５％以上、好ましくは約９９.９８％の化学的純度および９９.９５％以上、好ましくは約９９.９９％の光学純度）を有するロスバスタチンカルシウム塩の製造に有用な新規の中間体を提供する。すなわち、本発明は、下記化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸（ロスバスタチン）ジイソブチルアミン塩を提供する。
本発明に係るロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、好ましくは、結晶形である。一実施形態で、前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、７.１０、９.６８、１１.６０、１４.６２、１６.０２、１６.６６、２０.１４、２２.００、２２.５２、２５.６６、２７.０４、および２９.５６°２θ±０.２°２θでピークを示すＸＲＰＤスペクトル、例えば、図１のＸＲＰＤスペクトルを有する。別の実施形態で、前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、約１４６.９℃で溶融吸熱ピークを示す示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。 The rosuvastatin diisobutylamine salt according to the present invention is preferably in the crystalline form. In one embodiment, the rosuvastatin diisobutylamine salt is 7.10, 9.68, 11.60, 14.62, 16.02, 16.66, 20.14, 22.00, 22.52, 25. It has an XRPD spectrum showing peaks at 66, 27.04, and 29.56 ° 2θ ± 0.2 ° 2θ, eg, the XRPD spectrum of FIG. In another embodiment, the rosuvastatin diisobutylamine salt has a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram showing a melt endothermic peak at about 146.9 ° C.
本発明に係る製造方法を全体的反応式で表すと、次の反応式１の通りである。
以下、実施例を参照することによって本発明をさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、本発明を一例として説明するためのものであり、本発明の範囲はこれらに限定されない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, these examples are for explaining the present invention as an example, and the scope of the present invention is not limited thereto.
Ｘ-線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルは、測定装置Ｒｉｇａｋｕ Ｄ／ＭＡＸ-２５００／ＰＣ Ｘｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（ＸＲＰＤ）を用いて得た。放射線として、ＣｕＫα（４０ｋｖ、１００ｍＡ）を使用した。常温（２５℃）で、２θを３.０～４０.０°、ステップのサイズを０.０２°、ステップごとの計数時間を０.３秒として、データを収集した。サンプルは、ガラス標本容器上で溶媒がない粉末材料の薄層で製造された。 The X-ray powder diffraction (XRPD) spectrum was obtained using a measuring device Rigaku D / MAX-2500 / PC Xray Diffractionmeter (XRPD). CuKα (40 kv, 100 mA) was used as the radiation. Data were collected at room temperature (25 ° C.), where 2θ was 3.0 to 40.0 °, the step size was 0.02 °, and the counting time for each step was 0.3 seconds. Samples were made on a glass specimen container with a thin layer of solvent-free powder material.
示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社のモデルＤＳＣ２５を用いて測定した。昇温速度は、１０℃／分で、２００℃まで昇温した。 The differential scanning calorimetry (DSC) thermogram was measured using a model DSC25 from TA Instrument. The heating rate was 10 ° C./min, and the temperature was raised to 200 ° C.
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル分析は、Ｂｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ分光計で実行し、化学移動（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｈｉｆｔ）は、ｐｐｍで分析した。
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、以下の条件（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）下で測定した。
-機器名：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
-検出器の波長：２４２ｎｍ
-カラム：
Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ－ＵＧ、ｌ＝１５cm、Φ＝３.０mm、３μm（化学および部分立体純度）
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－ＲＨ、ｌ＝１５cm、Φ＝４.６mm、５μm（光学純度）
Nuclear magnetic resonance (NMR) spectral analysis was performed on a Bruker 400 MHz spectrometer and chemical shift was analyzed in ppm.
Liquid chromatography (HPLC) was measured under the following conditions (European Pharmacopoeia).
-Device name: Agent1260Infinity
-Detector wavelength: 242 nm
-column:
Develosil ODS-UG, l = 15cm, Φ = 3.0mm, 3μm (chemical and partial steric purity)
Thermalcel OJ-RH, l = 15 cm, Φ = 4.6 mm, 5 μm (optical purity)
実施例１：ロスバスタチンジイソブチルアミン塩の製造
ロスバスタチンｔ-ブチルエステル１３７.３ｇをテトラヒドロフラン５４９ｍＬに溶解した後、５～１０℃に冷却し、水酸化ナトリウム１１.２ｇを精製水１３７.３ｍＬに溶解した溶液を徐々に添加した。添加完了後、反応混合物を約５時間攪拌した後、５～１０℃で減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去した。濃縮物にジクロロメタン５４９ｍＬを添加し、温度を５～１０℃に維持しながら、クエン酸２６.８ｇを精製水８２４ｍＬに溶解した溶液を徐々に添加した。添加完了後、反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、有機層を分離した。水層にジクロロメタン５４９ｍＬを添加し、３０分間攪拌した後、有機層を分離した後、前記の有機層に加えた。得られた有機層にアセトニトリル１０９８ｍＬを添加した後、ジイソブチルアミン４４.３ｍＬを加え、４５～５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、３時間攪拌した。生成された結晶を濾過し、アセトニトリル２７５ｍＬで洗浄した後、４０℃で１２時間真空乾燥して、表題化合物１４０.３ｇを得た。（収率：９０.０％）
HPLC化学的純度：９９.９８％
HPLC光学純度：９９.９９％
１Ｈ－ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ１.０５(１２Ｈ、ｄ)、１.３０(６Ｈ、５)、１.５４(１Ｈ、ｍ)、１.７０(１Ｈ、ｍ)、２.０４(２Ｈ、ｍ)、２.３３(２Ｈ、ｍ)、２.８３(４Ｈ、ｄ)、３.３７(１Ｈ、ｓ)、３.５４(３Ｈ、ｓ)、３.５６(３Ｈ、ｓ)、３.９８(１Ｈ、ｍ)、４.３７(１Ｈ、ｍ)、５.５７(１Ｈ、ｄｄ)、６.６２(１Ｈ、ｄ)、７.２０(２Ｈ、ｍ)、７.７４(２Ｈ、ｍ)
Example 1: Production of losbustatin diisobutylamine salt A solution in which 137.3 g of rosbustatin t-butyl ester was dissolved in 549 mL of tetrahydrofuran, cooled to 5 to 10 ° C., and 11.2 g of sodium hydroxide was dissolved in 137.3 mL of purified water. Was gradually added. After the addition was completed, the reaction mixture was stirred for about 5 hours and then concentrated under reduced pressure at 5 to 10 ° C. to remove tetrahydrofuran. 549 mL of dichloromethane was added to the concentrate, and a solution of 26.8 g of citric acid dissolved in 824 mL of purified water was gradually added while maintaining the temperature at 5 to 10 ° C. After the addition was completed, the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then the organic layer was separated. 549 mL of dichloromethane was added to the aqueous layer, and after stirring for 30 minutes, the organic layer was separated and then added to the above organic layer. After adding 1098 mL of acetonitrile to the obtained organic layer, 44.3 mL of diisobutylamine was added, and the mixture was stirred at 45 to 50 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and stirred for 3 hours. The crystals produced were filtered, washed with 275 mL of acetonitrile and then vacuum dried at 40 ° C. for 12 hours to give 140.3 g of the title compound. (Yield: 90.0%)
HPLC chemical purity: 99.98%
HPLC optical purity: 99.99%
1 1 H-NMR (400MHz, CD 3 OD) δ1.05 (12H, d), 1.30 (6H, 5), 1.54 (1H, m), 1.70 (1H, m), 2.04 (2H, m), 2.33 (2H, m), 2.83 (4H, d), 3.37 (1H, s), 3.54 (3H, s), 3.56 (3H, s) 3,98 (1H, m), 4.37 (1H, m), 5.57 (1H, dd), 6.62 (1H, d), 7.20 (2H, m), 7.74 ( 2H, m)
実施例２：ロスバスタチンカルシウム塩の製造
実施例１で製造したロスバスタチンジイソブチルアミン塩１４０.３ｇを精製水９８２ｍＬに加えた後、温度を５～１０℃に維持しながら、水酸化ナトリウム９.４６ｇを精製水２８０.６ｍＬに溶解した溶液を徐々に添加した。添加完了後、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、酢酸エチル５６１.２ｍＬで２回洗浄した。水層を４５℃で５６１.２ｍＬまで減圧濃縮した後、塩化カルシウム１４.０２ｇを精製水２８０ｍＬに溶解した溶液を徐々に添加した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。生成された結晶を濾過し、精製水４２０ｍＬで洗浄した後、３５℃で１２時間減圧乾燥して、表題化合物１０９.５ｇを得た。（収率：９５.２％）
ＨＰＬＣ化学的純度：９９.９８％
ＨＰＬＣ光学純度：９９.９９％
Example 2: Production of losbustatin calcium salt After adding 140.3 g of the rosbustatin diisobutylamine salt produced in Example 1 to 982 mL of purified water, 9.46 g of sodium hydroxide is purified while maintaining the temperature at 5 to 10 ° C. The solution dissolved in 280.6 mL of water was gradually added. After the addition was completed, the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then washed twice with 561.2 mL of ethyl acetate. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure to 561.2 mL at 45 ° C., and then a solution prepared by dissolving 14.02 g of calcium chloride in 280 mL of purified water was gradually added. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The crystals produced were filtered, washed with 420 mL of purified water, and dried under reduced pressure at 35 ° C. for 12 hours to give 109.5 g of the title compound. (Yield: 95.2%)
HPLC chemical purity: 99.98%
HPLC optical purity: 99.99%
Claims (12)
（ａ）（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸をジイソブチルアミンと反応させる工程；
（ｂ）工程（ａ）の反応混合物を室温で撹拌した後、生成した沈殿物をろ過、選択的に洗浄、および乾燥して、結晶形の下記化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩を得る工程；
（ｄ）工程（ｃ）で得られた反応混合物を有機溶媒で洗浄する工程；および
（ｅ）工程（ｄ）の反応混合物にカルシウム源を添加して、ロスバスタチンカルシウム塩を形成する工程。 Method for producing rosuvastatin calcium salt including the following steps:
(A) (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidine-5-yl]-(3R, 5S) -3, 5- The step of reacting dihydroxyhepta-6-enoic acid with diisobutylamine;
(B) After stirring the reaction mixture of step (a) at room temperature, the resulting precipitate is filtered, selectively washed and dried, and the crystalline form of the following chemical formula 2 (E) -7- [4-- (4-Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl]-(3R, 5S) -3,5-dihydroxyhepta-6-enoate diisobutylamine salt is obtained. Process;
(D) A step of washing the reaction mixture obtained in step (c) with an organic solvent; and (e) a step of adding a calcium source to the reaction mixture of step (d) to form a rosbustatin calcium salt.
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