JP2022527379A - 心的外傷後ストレス障害のための遺伝子リスク分析及びその行動管理 - Google Patents

Abstract

心的外傷後ストレス障害のための遺伝子リスクの重症度指標の決定方法及びその行動管理方法に関する。一部の実施形態において、該方法はリスク分析スコア（「遺伝子リスク心的外傷後ストレス障害スコア」と呼ばれる）を提供する。個々の遺伝子リスク心的外傷後ストレス障害スコアによる行動管理方法は、精密行動管理（又は「ＰＢＭ」）プロトコルと呼ばれている。【選択図】図２

Description

本発明は、心的外傷後ストレス障害のための遺伝子リスクの重症度指標の決定方法及びその行動管理方法に関する。

［関連出願］
本願は、２０１９年３月１８日に出願した、「心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）のための新規遺伝子リスクパネル：ストレス障害の遺伝子リスク評価（ＧＲＡＳＤ（商標））」という発明の名称の米国特許出願第６２／８２０１１５号の優先権を主張し、本発明の譲受人に通常に譲渡され、全ての目的のためにその全体が言及によって本明細書に援用される。

本願は、２０１６年１月１４日に公開された、Ｂｌｕｍによる「ＲＤＳ重症度指標のための遺伝的依存症リスク分析」という発明の名称のＰＣＴ特許公開である国際公開第２０１６／００７９２７号（「Ｂｌｕｍ ‘９２７ＰＣＴ出願」）にも関連し、本発明の譲受人に通常に譲渡され、その明細書で提供されている配列表を含む、全ての目的のためにその全体が言及によって本明細書に援用される。

［心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）］
心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）は、通常、恐ろしい事象を経験する又は目撃することで引き起こされるメンタルヘルス疾患である。症状としてはフラッシュバック、悪夢、及び重度の不安、並びに事象に関しての制御不能な思考を含む。

現在、ＰＴＳＤを有する個体は物質使用障害の併存疾患を有する可能性が高いことも広く受け入れられている［Ｂｏｗｉｒｒａｔ ２０１０］。脳の報酬回路と脳の前頭前皮質の相互関連性及びコア神経伝達物質の重要性は１９５６年において理解されておらず、アルコール依存症の概念はＪｅｌｌｉｎｅｋ博士によって導入された。多くの科学的支援なしでは、この着想は衝撃的であり、一般に受け入れられず［Ｊｅｌｌｉｎｅｋ １９６０］、セロトニン、ＧＡＢＡ、ドーパミン及びアセチルコリンの個々の機能がまだ分かっておらず、エンドルフィンは科学的識見の一部にもなっていなかった。しかし、当時のほとんどの依存症科学者は、おそらくは遺伝的原因による脳内化学成分の欠如又は不均衡が少なくとも部分的にアルコール依存症の原因であることに同意していた。

１９７０年、Ｂｌｕｍは、Ｖｉｒｇｉｎｉａ Ｄａｖｉｓ、Ｇｅｒａｌｄ Ｃｏｈｅｎ、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｃｏｌｌｉｎｓらの研究においてアルコールとオピオイド使用障害のインターフェースに関するものとして最初に観察されたいくつかの向精神薬（アルコールとオピオイド）の神経化学的作用機序を調査した［Ｄａｖｉｓ １９７０、Ｈａｍｉｌｔｏｎ １９７８、Ｃｏｌｌｉｎｓ １９８２、Ｃｏｈｅｎ １９７０、Ｂｌｕｍ １９７８］。世界中の多くの基礎研究を経て、王立医学会は報酬欠陥症候群（ＲＤＳ）の概念を発表した［Ｂｌｕｍ １９９６］。現在までに、ＰｕｂＭｅｄ内に掲載されたＲＤＳの論文は約１３６本存在している。また、Ｔｈｅ ＳＡＧＥ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ａｂｎｏｒｍａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙでは２０１７年にＲＤＳの概念が包含された［Ｂｌｕｍ ２０１７］。

［ＰＴＳＤのニューロイメージング］
最近のニューロイメージング研究では、ＰＴＳＤを含む多くのストレス関連の精神疾患において自己処理型のデフォルトモードネットワークが破壊される可能性があることを示している［Ｏ’Ｄｏｈｅｒｔｙ ２０１７；Ｏ’Ｄｏｈｅｒｔｙ ２０１５］。健康な個体において、デフォルトモードネットワークは休息時に最も顕著な活動を示し、例えばワーキングメモリーの認知タスク時には非活性化が観測され、低い活動を示した。

内側側頭部、頭頂葉外側部、及び内側前頭前野、後帯状皮質／楔前部からなるデフォルトモードネットワークを研究するために多くの機能的及び構造的なイメージングアプローチが開発されてきた［Ｐｈｉｌｉｐ ２０１４］。７年間の縦断研究により、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅらは［Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ ２０１８］、白質高信号域が戦闘退役軍人の爆風の強さと有意に相関したことを報告した。白質高信号域は様々な精神科診断によっては変化せず、ＰＴＳＤとは明確に関係しない独立した調査結果であった。また、Ａｖｅｒｉｌｌらによる予備研究では［Ａｖｅｒｉｌｌ ２０１７］、左吻側中前頭と左上側頭部の皮質厚及び戦闘暴露重症度の間の負の相関を発見した。戦闘暴露重症度と上側頭／島領域におけるＰＴＳＤ診断との間には相互作用があり、戦闘暴露重症度と非ＰＴＳＤ群の皮質厚の間には強い負の相関が存在していた。海馬と扁桃体はＰＴＳＤの精神病理において繰り返し関与している。Ａｋｉｋｉらは［Ａｋｉｋｉ ２０１７］、より重度なＰＤＳＤ症状を有する患者では右海馬の前半分における圧入（神経細胞組織の減少）と右扁桃体の背部（Ｃｅｎｔｒｏ－Ｍｅｄｉａｌ扁桃体に対応）における圧入を示すことを発見した。また、ステップワイズ回帰を用いる事後解析ではＰＴＳＤ症状群のうち、覚醒症状が海馬異常の変動の大部分を説明し、一方で外傷的事象の再体験が扁桃体異常の変動の大部分を説明したことを示した。

長期のストレスは、認知に対して長時間の持続効果を有することがよく知られている［Ｏ’Ｄｏｈｅｒｔｙ ２０１５］。動物モデルでは実行機能障害が中前頭回路内の変化に起因することを示している。これらの線に沿ってｖａｎ Ｗｉｎｇｅｎらは、戦闘ストレスが中脳の活動と統合性を減少させ、注意持続能力の欠陥に関連することを発見した。長期の追跡調査では機能的及び構造的な変化が１．５年以内で通常化することを明らかにした。しかし、中脳と前頭前皮質の間の機能的結合の減少は持続していた［ｖａｎ Ｗｉｎｇｅｎ ２０１２］。

これらの結果は戦闘ストレスがヒトの中前頭回路に悪影響を及ぼすことを実証しており、これらの変更が部分的に可逆であることを示している。このような効果は通常のドーパミン作動性機能に影響を与え、ストレスへの対処能力を減少させる。磁気共鳴イメージング研究では、長期のストレスのためにＰＴＳＤを患った個体は、ＰＴＳＤの診断がされていない個体よりも小さい海馬体積を有することが示されている［Ｌｏｇｕｅ ２０１８］。ヒトの研究ではあまり支持されていないが、ＰＴＳＤにおける海馬の変化の根底にある作用機序に関する最初の仮説は、主な原因として、極度のストレスと組み合わせたグルココルチコイドレベルの上昇に焦点が当てられてきた。Ｂｕｔｌｅｒらは［Ｂｕｔｌｅｒ ２０１８］、マルチモードの心理療法を約６週間受けた後において、療養後において海馬体積の増加と扁桃体体積の増加の傾向が見られ、一方で対照には変化が見られなかったことを発見した。

［心的外傷後ストレス障害は報酬欠陥症候群のサブカテゴリーである］
心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の発症は、環境要因と遺伝的要因の複雑な相互作用による結果である。ＲＤＳ；低ドーパミン作動はＰＴＳＤの根底にある他の神経生物学的作用機序であり、特にＰＴＳＤを含む精神疾患においてクロスアディクションが起こる［Ｏ’Ｄｏｈｅｒｔｙ ２０１５］。

ＰＴＳＤにおけるコカインの使用が流行しており、治療、健康及び社会的重要性に否定的に関連している。コカインの使用障害は特に女性におけるＰＴＳＤ症状のリスク増加を生じさせる［Ｓａｕｎｄｅｒｓ ２０１５］。Ｍａｒｋ Ｇｏｌｄのドーパミン枯渇の仮説は、コカインの影響におけるドーパミンの極めて重要な役割を提供した［Ｄａｃｋｉｓ １９８５］。Ｇｏｌｄらは、慢性コカイン使用障害（ＣＵＤ）の発症はコカインの興奮特性が原因であり、中枢ドーパミンニューロンの急性活性化の後に起こることを示した。これらのニューロンの過剰刺激と過度なシナプス代謝はドーパミン枯渇の結果をもたらすと考えられており、これはコカイン禁欲の不快な側面とコカイン使用衝動の根底である可能性がある［Ｄａｃｋｉｓ １９８５］。コカインによって生じる神経化学的崩壊は「心理的」な依存症というよりも「身体的」な依存症の概念と一致する［Ｎｏｂｌｅ １９９３］。この研究に続く提案は、ＣＵＤをドーパミンアゴニスト療法で治療することであった。強力なドーパミンＤ２アゴニストであるブロモクリプチンは、単回投与後のコカイン渇望を有意に減少させることが分かった［Ｄａｃｋｉｓ １９８７］。ブロモクリプチンはＣＵＤ患者のための非中毒性の薬物治療として効果的である可能性が示されており、公開試験では低用量のブロモクリプチンがコカイン解毒に役立つ可能性があることが示された。

Ｌａｗｆｏｒｄらは［Ｌａｗｆｏｒｄ １９９５］、ブロモクリプチン又はプラセボをアルコール使用障害の被験体に投与した二重盲検研究を実施した。渇望と不安の最も有意な改善は、ＤＲＤ２ Ａ１対立遺伝子（Ｂｌｕｍらによって１９９０年に重度アルコール依存症と最初に関連づけられた［Ｂｌｕｍ １９９０］）を有する、ブロモクリプチン治療を受けた被験体において生じ、消耗はプラセボ治療を受けたＡ１被験体において最も高かった［Ｌａｗｆｏｒｄ １９９５］。しかし、現在では、Ｄ２アゴニストの慢性投与はＤ２受容体の有意なダウンレギュレーションを誘発するため、臨床使用を妨げていることが知られている［Ｂｏｇｏｍｏｌｏｖａ ２０１０、Ｒｏｕｉｌｌａｒｄ １９８７］。

Ｂｌｕｍらは、Ｄ２受容体の刺激をＫＢ２２０Ｚの使用により行うことを提案した［Ｂｌｕｍ ２００８］。彼らのグループは、より穏やかな治療的な神経栄養物製剤を使用してドーパミン放出を促進させ、Ｄ２受容体の増殖を引き起こすヒトｍＲＮＡの発現を増加させることを提案した［Ｂｌｕｍ Ｉ ２０１２］。このＤ２受容体の増殖は渇望を減少させ、ストレスを軽減すると言われている。このモデルに基づく研究では、ＤＲＤ２受容体のＤＮＡ誘導の代償的過剰発現（遺伝子治療の一形態）がアルコールを好む齧歯動物におけるアルコール渇望行動を有意に減少させる結果をもたらし［Ｔｈａｎｏｓ ２００５］、コカインの自己投与を有意に減少させる結果をもたらすことが示された［Ｔｈａｎｏｓ ２００８］。

現在、ＳＵＤの治療として最も広く受け入れられている手法は薬物支援治療であり、これは物質使用障害と戦うための即座のハームリダクション戦略を提供する。

しかし、長期の薬物支援治療は意図的ではないドーパミンダウンレギュレーションを促進し、特にブプレノルフィンとナロキソンの組み合わせに関しては再発防止が十分でなかった。慎重な手法は二相性となる可能性があり、脳のドーパミン作動性機能の増加を目的とする、短期間の阻害に続く長期のドーパミンアップレギュレーションは、報酬欠陥とストレスのような反報酬症状を標的にする。

長期の促進、低効能ドーパミン再生療法によるドーパミン作動性の活性化はＰＴＳＤ、物質使用障害、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満及びＲＤＳに関連する他の行動を含むＲＤＳ行動を治療するための効果的なモダリティであることが臨床的に示されている［Ｂｌｕｍ ２０１６］。また、動物とヒトの両方でｆＭＲＩを使用して、この化合物で、安静状態での機能的結合の急激な増加と神経細胞要求の急激な増加が実証されている。神経栄養物療法の適用後１５分（動物）～６０分（ヒト）内において、報酬処理に関係する脳領域での追加のドーパミンニューロン発射があり、結果として神経可塑性を可能にする点は注目すべきである［Ｆｅｂｏ Ｉ ２０１７、Ｂｌｕｍ ２０１５］。また、デフォルトモードネットワークを試験するために使用される補充構造的及び機能的なニューロイメージング技術は、重度な精神疾患症状の理解を潜在的に改善し、臨床的診断処理への追加の有効性を提供した。

動機付け機能の根底である中脳辺縁系神経伝達物質としてのドーパミンの総合的な役割は、低効能のドーパミン再生療法概念を支援する［Ｂｌｕｍ ＩＩ ２０１２］。

［ＰＴＳＤの遺伝的理解］
シティーオブホープのＤＡＶＩＤ Ｃｏｍｉｎｇｓは、ドーパミンＤ２受容体遺伝子（Ａ１対立遺伝子形態）と呼ばれる報酬遺伝子とＰＴＳＤと診断されたヒト（退役軍人）との間の関係を示すための最初の研究を行った［Ｃｏｍｉｎｇｓ １９９６］。Ｅｒｎｅｓｔ Ｎｏｂｌｅと共に、この同様の遺伝子形態は重度のアルコール依存症と関連し、キャリヤーが脳内のドーパミンＤ２受容体を３０～４０パーセント少なくする原因となることがＢｌｕｍらの研究室によって示された［Ｂｌｕｍ １９９０］。

低ドーパミン機能はＰＴＳＤのリスクの増加に関連してきた［Ｎｏｂｌｅ １９９１、Ｂｌｕｍ ＩＩＩ ２０１２］。注目すべきことに、戦闘ストレス時には安静状態時の１００倍以上のドーパミンが神経細胞から放出される。続いて、このエピジェネティック傷害は特質低ドーパミン作動に加えられる（ドーパミンＤ２受容体が少なくなる）。ＰＴＳＤに対する敏感性は遺伝的であることを提供する十分な証拠が存在する。遺伝子単独でもＰＴＳＤの変動の約３０％以上を生じさせる。ベトナムにおいて戦闘に暴露したＰＴＳＤの一卵性双生児は、二卵性双生児と比較して、ＰＴＳＤを有する共双生児のリスクの増加と関連していた［Ｒｏｙ－Ｂｙｒｎｅ ２００４］。

さらに、おそらく遺伝子の差異のために海馬（記憶に関係する脳の領域）が小さいヒトは、心的外傷ストレスの後にＰＴＳＤを発症する可能性が高いという証拠がある。ＰＴＳＤは他の精神障害と共通する多くの遺伝子影響を共有している。例えば、この診断ではパニック障害及び全般性不安障害と同じ遺伝子変異の６０％を共有している。アルコール、ニコチン及び薬物乱用では４０％を超える遺伝子同様性を共有している。ある研究では、兵士の白血球が高い数のグルココルチコイド受容体（ストレス反応に関係している）を有していた場合、心的外傷ストレスを経験した後にＰＴＳＤを発症しやすい傾向があることを報告した［Ｂｌｕｍ ＩＩＩ ２０１２；Ｖａｓｗａｎｉ １９８８］。

幼年期の環境傷害又は虐待（性的と暴言）が脳化学に影響するエピジェネティック変化を誘導するため、遺伝的前兆が全体像を教示しない可能性はある。具体的には、エピジェネティック変化はＤＮＡ配列の変化によって生じるのではなく、遺伝子のオンとオフを切りかえる、外部若しくは環境要素によって生じる細胞的、生理的及び行動的な特徴（形質）の変化である。残念ながら、エピジェネティック効果は少なくとも２つの後続する世代に起こる［Ｓｚｕｔｏｒｉｓｚ ２０１４］。ＤＮＡのクロマチン構造の環境誘発的なエピジェネティック変化の結果として生じる効果は、例えばドーパミンＤ２受容体遺伝子の機能と発現を減少させ、これによりＰＴＳＤ発症の可能性を増加させることが分かっている。

ここでの重要事項は、幼年期の親による虐待と続く戦闘への暴露又は大人としての心的外傷は、実際にＰＴＳＤの結果をもたらし得ることである。セロトニン作動性とドーパミン作動性経路内の遺伝子発現の制御のため、遺伝子多型はＰＴＳＤの発症において明らかである。５－ＨＴＴＬＰＲ（セロトニントランスポーターをコードするＳＬＣ６Ａ４のプロモーター領域）は、外傷的事象への情動反応の調節を担う可能性がある遺伝子候補領域である。うつ病とＰＴＳＤは、該５－ＨＴＴＬＰＲ遺伝子の変化とストレスの多い人生の事象の相互作用の結果として予測できる。ドーパミン作動性経路、具体的には、タイプ２ドーパミン受容体をコードするＡ１対立遺伝子は、身体障害、不安、社会的変化及び抑うつ症の存在を伴う重度のＰＴＳＤの併存疾患と関連する。遺伝子ＧＡＢＲＡ２の多型とＰＴＳＤの発生の間には関連性が存在する。カテコールアミン－Ｏ－メチルトランスフェラーゼをコードする遺伝子のＶａｌ（１５８）Ｍｅｔ多型と外傷的事象の数の間には特定の相互作用がある。他の遺伝子はＦＫＢＰ５（グルココルチコイド受容体に結合するｈｓｐ９０のシャペロン補助因子）の多型を含み、環境による遺伝子の相互作用を伴うＰＴＳＤを同様に予測する［Ａｕｘｅｍｅｒｙ ２０１２］。

ごく最近では、Ｚｈａｎｇらが［Ｚｈａｎｇ ２０１８］、この情報がドーパミン関連のＰＴＳＤ症候学の遺伝的基礎を明らかにし且つ精密医療に貢献するという前提に基づいて、ＰＴＳＤとドーパミン作動性遺伝子内での遺伝子間相互作用（エピスタシス）の間の関係性を調査した。彼らは、遺伝子の統計分析がＤＲＤ２／ＡＮＮＫ１－ＣＯＭＴ相互作用（ｒｓ１８００４９７×ｒｓ６２６９）であることを特定し、ＰＴＳＤ診断と関連性があることを発見した（Ｐ_{ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ}＝０．０００８０５５及びＰ－ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ＝０．０１６９１５５）。単一変異体とハプロタイプベースのサブセット分析では、ｒｓ１８００４９７がｒｓ６２６９ Ｇ対立遺伝子とｒｓ６２６９－ｒｓ４６３３－ｒｓ４８１８－ｒｓ４６８０ハプロタイプＧ－Ｃ－Ｇ－Ｇの両方の関連方向を調節していることを示した。相互作用（ｒｓ１８００４９７×ｒｓ６２６９）は、若い中国人の女性コホート（３２ケースと５８１コントロール）においても再現された（Ｐ_{ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ}＝０．０１３２９）。この結果は、ｒｓ１８００４９７がＤＡ（ドーパミン）受容体Ｄ２密度に関連し、ｒｓ６２６９－ｒｓ４６３３－ｒｓ４８１８－ｒｓ４６８０ハプロタイプはカテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼレベルと酵素活性に影響を与えることを示している。従って、相互作用はタンパク質間とＤＡ活性レベルのものであると推測された。２つのＳＮＰｓの遺伝子型の組み合わせは、ＰＴＳＤ発症におけるＤＡ恒常性異常の潜在的な原因を示している。

［ＰＴＳＤとプロドーパミン調節の証拠に基づく利益］
従って、ＰＴＳＤは遺伝的根拠を有する精神疾患である［Ｃｏｍｉｎｇｓ １９９６］。この障害はヒトを、性的暴力、戦争、交通事故、暴力若しくは他の生命に関わる事象などの、生理的及び／又は心理的な心的外傷に暴露した後のストレス反応から発症する。症状は心的外傷の再体験（フラッシュバック）又は事象に関連する悪夢（明晰及び非明晰）、心的外傷関連の合図によって誘発される精神的又は身体的苦痛及び心的外傷関連の合図を回避しようとする試みを含み得る。重要なことに、ＰＴＳＤの症状は、事象についての記憶喪失、人間関係への恐怖、睡眠及び集中力の問題並びに過度に用心深くなる（例えば大きな音に驚く）ような、人の考え方や感じ方の変化を含む。これらの症状は事象後数ヶ月及び数年続く可能性があり、ＰＴＳＤは最初の事象からかなり後の自殺リスクを高める結果をもたらし得る［Ｎｏｂｌｅ １９９１］。

興味深いことに、外傷的事象を経験している全てのヒトがＰＴＳＤを発症するわけではない。しかし、レイプ又は児童虐待のような対人関係の外傷を経験したヒトは、事故や自然災害などの非暴力に基づく外傷の経験をしたヒトと比較すると、ＰＴＳＤを発症する可能性が高い。また、心的外傷性の環境傷害（虐待のような）を経験した後、被害者は治療を要求する長期的な結果をたびたび経験する。同様に、苦痛を処理できない幼児もまた長期の有害な後遺症に苦しむ可能性があり、遊びを介する、記憶の表現を目的とする治療は、一部の子供達に安心を体験させるのに役立つ可能性がある。

Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ－５； Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ２０１３）によると、米国の成人の約３．５％が毎年ＰＴＳＤを患っており、９％は生涯のある時点においてＰＴＳＤを発症する。世界のその他の地域では、武力衝突の領域においてはるかに高いが、年率は０．５％～１％である。また、心的外傷後ストレス障害は男性よりも女性により多く見られる。退役軍人省の臨床環境外では、戦闘兵士はＰＴＳＤに対する生物学的傾向にかかわらず「心的外傷を処理」できる必要性を提案している。一部の兵士は、汚名のために、助けを求めることができなかったことはよく知られている。この真実は１９９０年代から現在までの多くの遺伝子研究によって、特定の遺伝子変異体（対立遺伝子と呼ばれている）が心的外傷及びストレスを処理できないようにしていることが明らかにされている。１つのおそらく主な問題は、軍隊に参加する人数が縮小しているため及び物質使用に取り組む心理的スコアの乏しさのために政府は受け入れられる申請数を減らす必要があることである。現在、陸軍は以前のマリファナ使用、不正行為及び一部の健康問題を有する新兵のための免除の使用を拡大することで物質使用障害を示す入隊者の軍隊への参加が容易になっている。

［ＰＴＳＤの予防又は治療は可能か？］
認知行動及び心的外傷療法への早いアクセスはＰＴＳＤの治療において適度な利益をもたらしてきた［Ｂｒｏｗｎ ２０１８］。また、緊急事態ストレスマネジメントはＰＴＳＤを予防する手段として提案されてきた。

緊急事態ストレスマネジメントの定義は「必要に応じて、適切な受取人集団に基づいて、急性逆境、心的外傷及び災害の状況下において提供される心理的介入の統合された多要素の連続体」である。緊急事態ストレスマネジメントは急性ストレス障害、ＰＴＳＤ、心的外傷後うつ病、死別又は心痛の技術でも治療でもなく、有害な結果を引き起こす可能性がある。

興味深いことに、世界保健機関は心的外傷を経験したヒトにおいてベンゾジアゼピンと抗うつ薬を使用しないことを推奨している。いくつかの証拠が成人の予防のために抗炎症分子であるヒドロコルチゾンを使用することが支持されている。しかし、プロプラノロール、エスシタロプラム、テマゼパム若しくはガバペンチンなどの他の薬剤を支持する証拠は限られているか又は全く存在しない。実際に、ガバペンチンはドーパミン効果を減少させる神経伝達物質ＧＡＢＡを刺激する薬物であるが、特に長期のＰＴＳＤ治療のために使用するべきではない［Ｂｒｏｗｎ ２０１２］。しかし、我々はうつ病に対するケタミンの限られた短期の利益を認識している［Ｆｏｎｄ ２０１４］。

これらの推奨と治療的証拠に応じて、プロドーパミン調節剤（ＫＢ２２０Ｚ）の使用が提案されている。機能性食品であるＫＢ２２０Ｚの慢性投与によりＰＴＳＤと合併症ＡＤＨＤを患う患者の少なくとも８２％において恐ろしい明晰悪夢を除去したことを示す研究が行われている［ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ Ｉ ２０１５、ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ＩＩ ２０１５］。この恐ろしい悪夢の減少又は除去はＫＢ２２０Ｚに依存していた。この薬剤の自発的中止は夢の恐ろしい不快な性質の復帰をもたらした。ほとんどの場合では、ＫＢ２２０Ｚを服用している間、長期の恐ろしい悪夢（明晰夢）の段階的ではあるが完全な回復が報告されている［ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ２０１６］。

しかし、少なくとも４つのケースでは自発的なＫＢ２２０Ｚの使用中止後、悪夢の回復が最大で１２ヶ月維持されたことが示されている［ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ２０１６］。特定の場合では、ＫＢ２００Ｚがドーパミン安定性及び齧歯動物とヒトの両方のｆＭＲＩ研究で示されている脳の報酬回路のネットワーク間（異なる脳領域間のクロストーク）の機能的結合を増加させるという科学的可能性を支持している［Ｂｌｕｍ ２０１５、Ｆｅｂｏ Ｉ ２０１７、Ｆｅｂｏ ＩＩ ２０１７］。齧歯動物における結合容量（脳の報酬部位でのより多くのドーパミンニューロン刺激の要求）の増加は、エピジェネティック変化（神経可塑性の適応）の誘導を示唆しており、これはヒトの明晰夢及び悪夢に関わる適応であると考えられる。

従って、ＰＴＳＤや様々なタイプの依存症障害を治療及び予防するためのドーパミンの臨床的な調節方法の論争が依然として行われている。そのため、戦闘後に米国に帰還する兵士のＰＴＳＤを治療するための必要性がいまだ残されている。未治療ＰＴＳＤの兵士による経験した苦痛や心的外傷を減少させるための方法を発見することは非常に重要である。心的外傷ストレスの遺伝的効果とエピジェネティック効果の両方を受け入れることでＰＴＳＤの汚名を減少させることは、ＰＴＳＤを患う全てのヒトに、恐れや気後れなしに治療を求めるように影響を与える可能性がある。

本発明はＰＴＳＤを治療するための総合的な治療方法であって、該方法は、遺伝子リスク体質の遺伝子検査（Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ Ｒｉｓｋ Ｓｃｏｒｅ（ＧＡＲＳ）検査など）と、該ＧＡＲＳ検査結果に基づいて、精密行動管理（ＰＢＭ）と組み合わせた神経栄養物供給のカスタイマイズとを含む、方法である。穏やかなＤ２受容体の刺激は中脳辺縁系のフィードバック機構に信号を送り、ヒトｍＲＮＡの発現を増加させてＤ２受容体の増殖を引き起こすと考えられている。

概して、一実施形態において、本発明は複数被験体のそれぞれから生体試料を得るステップを含む方法であることを特徴とする。該方法は、複数被験体から得られる各生体試料について、生体試料に対立遺伝子分析を実行して生体試料において複数の所定対立遺伝子の存在を検出し、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の遺伝的依存症リスクの重症度を識別するステップをさらに含む。該方法は、生体試料の対立遺伝子分析に基づいて、ＰＴＳＤの高遺伝的依存症リスクを有する、複数被験体における第１部分の被験体を識別するステップをさらに含む。該方法は、第１部分の被験体における被験体に治療を施すステップをさらに含む。該治療は、ドーパミン調節のために神経栄養物を投与するステップを含む。該治療は、ドーパミンの恒常性を達成するために精密行動管理を施すステップをさらに含む。

本発明の実施は、１以上の以下の特徴を含むものであってよい。

精密行動管理は、トークセラピー、自然なエンドルフィン放出を促進するライフスタイル対策並びにサポートグループ及びシステムからなる群から選択することができる。

自然なエンドルフィン放出を促進するライフスタイル対策は、食事、介在及びヨガからなる群から選択することができる。

複数被験体は、最近軍隊に入隊した人、軍隊に入隊している人、軍隊に入隊するために挑戦している人及びその組み合わせの群から選択される人を含むことができる。

第１部分の被験体における被験体は、治療を受けていることに基づいて軍隊から免除を受けることができる。

第１部分の被験体における被験体は、ＰＴＳＤの高遺伝的依存症リスクを有する第１部分の被験体における被験体に基づいて軍隊において非戦闘義務に割り当てることができる。

複数被験体は既にＰＴＳＤと診断されている個体を含むことができる。

個体は現在及び／又は過去の軍人を含むことができる。

治療を施すステップは、被験体の生体試料における対立遺伝子分析に基づいて、第１部分の被験体における被験体の間で変化される。

該方法は、ＰＴＳＤの高遺伝的依存症リスクを有さない、複数被験体における第２部分の被験体を識別するステップをさらに含むことができる。該方法は、第２部分の被験体に対する被験体に治療を施すステップをさらに含むことができる。第１部分及び第２部分の被験体に施す治療は、被験体の生体試料における対立遺伝子分析に基づいて、第１部分及び第２部分の被験体における被験体の間で変化される。

神経栄養物はアミノ酸前駆体を含むことができる。

神経栄養物はドーパミン調節剤とすることができる。

神経栄養物はグルタミン酸、ドーパミン、セロトニン及びエンドルフィンの調節剤とすることができる。

該方法は、少なくとも一部の複数被験体のエピジェネティック検査をさらに含むことができる。

該方法は、少なくとも一部の第１部分の被験体のエピジェネティック検査をさらに含むことができる。

第１部分の被験体における被験体への治療適用は、被験体のエピジェネティック検査に基づいて変化させることができる。

エピジェネティック検査は、被験体の幼年期における環境障害及び／又は虐待に関する検査を含むことができる。

該方法は、生体試料の対立遺伝子分析に基づいて、アルコール及び／又は物質乱用の高遺伝的依存症リスクを有する、第１部分の被験体の第１サブ部分を識別するステップをさらに含むことができる。該方法は、被験体の生体試料における対立遺伝子分析に基づいて、第１サブ部分の治療適用を変化させるステップをさらに含むことができる。

対立遺伝子分析において検出される所定対立遺伝子において、複数の対立遺伝子における各対立遺伝子は複数の遺伝子における遺伝子に関連することができ、複数の所定遺伝子において少なくとも１０遺伝子が存在することができ、複数の所定遺伝子における遺伝子のそれぞれに、少なくとも１つの対立遺伝子が存在することができる。該方法は、生体被験体において検出される複数の所定対立遺伝子における各対立遺伝子の数を割り当てるステップをさらに含むことができる。特定の対立遺伝子の数は、生体試料において存在することが検出された特定の対立遺伝子の数である。該方法は、上記の数に基づいて被験体のリスクスコアを決定するステップをさらに含むことができる。リスクスコアは上記の数の合計とすることができる。ＰＴＳＤの遺伝的依存症リスクの重症度の識別は上記の数から決定することができる。

第１所定範囲のリスクスコアはＰＴＳＤの低遺伝的依存症リスクを識別することができる。第２所定範囲のリスクスコアはＰＴＳＤの高遺伝的依存症リスクを識別することができる。

第２所定範囲は４以上にすることができる。

第１所定範囲は０又は１にすることができる。

第２所定範囲は７以上にすることができる。

第１所定範囲は３以下にすることができる。

複数の所定対立遺伝子の少なくとも５つの対立遺伝子は、（ａ）ＤＲＤ１遺伝子の対立遺伝子Ｇ、（ｂ）ＤＲＤ２遺伝子の対立遺伝子Ａ１、（ｃ）ＨＴＴＬＰＲ遺伝子の対立遺伝子Ｓ又はＬ、（ｄ）ＣＯＭＴ遺伝子の対立遺伝子Ｇ、及び（ｅ）ＯＰＲＭ１遺伝子の対立遺伝子Ｇを含むことができる。

複数の所定対立遺伝子の少なくとも８つの対立遺伝子は、（ａ）ＤＲＤ１遺伝子の対立遺伝子Ｇ、（ｂ）ＤＲＤ２遺伝子の対立遺伝子Ａ１、（ｃ）ＤＲＤ３遺伝子の対立遺伝子Ｃ、（ｄ）ＤＲＤ４遺伝子の対立遺伝子Ｃ、（ｅ）ＤＡＴ１遺伝子の対立遺伝子９Ｒ、（ｆ）ＤＲＤ４遺伝子の対立遺伝子７－１１Ｒ、（ｇ）ＨＴＴＬＰＲ遺伝子の対立遺伝子Ｓ又はＬ、（ｈ）ＭＡＯＡ遺伝子の対立遺伝子４Ｒ、（ｉ）ＣＯＭＴ遺伝子の対立遺伝子Ｇ、（ｊ）ＯＰＲＭ１遺伝子の対立遺伝子Ｇ、及び（ｋ）ＧＡＢＲＢ３遺伝子の対立遺伝子１８１からなる群から選択することができる。

複数の所定対立遺伝子は、（ａ）ＤＲＤ１遺伝子の対立遺伝子Ｇ、（ｂ）ＤＲＤ２遺伝子の対立遺伝子Ａ１、（ｃ）ＤＲＤ３遺伝子の対立遺伝子Ｃ、（ｄ）ＤＲＤ４遺伝子の対立遺伝子Ｃ、（ｅ）ＤＡＴ１遺伝子の対立遺伝子９Ｒ、（ｆ）ＤＲＤ４遺伝子の対立遺伝子７－１１Ｒ、（ｇ）ＨＴＴＬＰＲ遺伝子の対立遺伝子Ｓ又はＬ、（ｈ）ＭＡＯＡ遺伝子の対立遺伝子４Ｒ、（ｉ）ＣＯＭＴ遺伝子の対立遺伝子Ｇ、（ｊ）ＯＰＲＭ１遺伝子の対立遺伝子Ｇ、及び（ｋ）ＧＡＢＲＢ３遺伝子の対立遺伝子１８１を含むことができる。

複数の所定対立遺伝子は、（ａ）ＤＲＤ１遺伝子の対立遺伝子Ｇ、（ｂ）ＤＲＤ２遺伝子の対立遺伝子Ａ１、（ｃ）ＤＲＤ３遺伝子の対立遺伝子Ｃ、（ｄ）ＤＲＤ４遺伝子の対立遺伝子Ｃ、（ｅ）ＤＡＴ１遺伝子の対立遺伝子９Ｒ、（ｆ）ＤＲＤ４遺伝子の対立遺伝子７－１１Ｒ、（ｇ）ＨＴＴＬＰＲ遺伝子の対立遺伝子Ｓ又はＬ、（ｈ）ＭＡＯＡ遺伝子の対立遺伝子４Ｒ、（ｉ）ＣＯＭＴ遺伝子の対立遺伝子Ｇ、（ｊ）ＯＰＲＭ１遺伝子の対立遺伝子Ｇ、及び（ｋ）ＧＡＢＲＢ３遺伝子の対立遺伝子１８１とすることができる。

ＰＴＳＤを予防及び治療するための図である。 ＰＴＳＤを予防及び治療するための他の図である。

本発明は、心的外傷後ストレス障害のための遺伝子リスクの重症度指標の決定方法及びその行動管理方法に関する。一部の実施形態において、該方法はリスク分析スコア（「遺伝子リスク心的外傷後ストレス障害スコア」と呼ばれる）を提供する。個体の遺伝子リスク心的外傷後ストレス障害スコアによるヒトの行動管理の方法は、精密行動管理（又は「ＰＢＭ」）プロトコルと呼ばれている。

［ＰＴＳＤと遺伝的依存症リスクスコア（ＧＡＲＳ）検査］
居住及び／又は非居住での化学物質依存性及び疼痛プログラムに入る前、並びに軍隊に入る前に、アルコール及び薬物探索行動の遺伝子リスクで患者を分類する必要がある。後者に関しては、ＧＡＲＳ検査の使用（Ｂｌｕｍ‘９２７ＰＣＴ出願で開示及び教示しているような）は、ＰＴＳＤの高リスク対立遺伝子を保有する、戦闘に直面した個体を特定する予測値を有している。ＧＡＲＳで測定された多型変異体の１つ、具体的にはＤＲＤ２ Ａ１対立遺伝子は、ＰＴＳＤ及び合併症物質使用障害と関連することが示されている。Ｃｏｍｉｎｇｓらは［Ｃｏｍｉｎｇｓ １９９６］、ベトナムで過酷な戦闘状況に暴露した後にＰＴＳＤのスクリーニングを受けた依存症治療ユニットの患者を研究した。ＰＴＳＤを患う２４人の患者のうち、５８．３％がＤ２Ａ１対立遺伝子を保有していた。ＰＴＳＤの基準を満たさなかった残りの８人の患者のうち、１２．５％がＤ２Ａ１対立遺伝子を保有していた（Ｐ＜０．０４）。その後、１３人のＰＴＳＤ患者を使用する再現研究において、６１．５％がＤ２Ａ１対立遺伝子を保有しており、ＰＴＳＤの基準を満たさなかった１１人の患者はＤ２Ａ１対立遺伝子を保有していなかった（Ｐ＜０．００２）。混合グループにおいては、ＰＴＳＤを有していなかったヒトの５．３％と比較して、ＰＴＳＤを有するヒトの５９．５％がＤ２Ａ１対立遺伝子を保有していた（Ｐ＜０．０００１）［Ｃｏｍｉｎｇｓ １９９６］。これらの結果は、Ｄ２Ａ１対立遺伝子を有する連鎖不平衡のＤＲＤ２変異体がＰＴＳＤのリスクを増加させ、該変異体の欠損がＰＴＳＤに対する相対的な耐性を与えることを示している。

数千の関連研究を含む広範な文献レビューを踏まえ、報酬の神経学的処理に関連する１０遺伝子からの１１多型に基づいて、依存症リスク指標が存在する可能性があると判断された。ＧＡＲＳスコアはＤＲＤ１、ＤＲＤ２、ＤＲＤ３、ＤＲＤ４、ＣＯＭＴ及びＯＰＲＭ１遺伝子の６つのＳＮＰｓを含み、ＤＡＴ１、ＤＲＤ４、ＭＡＯＡ及び５ＨＴＴトランスポーター遺伝子の４つの単純反復配列（ＳＳＲｓ）を含み、並びにＧＡＢＲＡ３遺伝子のジヌクレオチド多型を含んでいた。ＧＡＲＳに関するＢｌｕｍらの研究は［Ｂｌｕｍ ２０１８］、ＲＤＳ関連物質乱用リスクに関係する低ドーパミン作動特質に寄与する報酬遺伝子多型の混合効果を評価することでアルコール及び薬物探索の遺伝子リスクに対処しようとした。その患者集団は全米各地の７つの独立した治療センターに通う３９３人の多種薬物乱用者を含んでいた。アルコール及び薬物使用行動の臨床的重症度は依存症重症度指標（ＡＳＩ－ＭＶ）を使用して評価された。遺伝子型判定のために唾液を介してＤＮＡを提供することに同意した患者のうち、２７３人（７つのセンターから得られる）はＡＳＩ表現型情報も有していた。その分析サンプルの平均年齢は３５．３歳（Ｓ．Ｄ．－１３．１、範囲：１８～７０）であり、そのうちの５７．８％（ｎ＝１６０）が男性であり、８８．１％（ｎ＝２４４）が白人として人種を自己報告していた。

ドーパミン作動性信号を調節している複数の遺伝子の配列変異は、相加的にリスクに影響する。アルコール重症度スコアにおいて、これらの結果は年齢が重要な共変量であることを強く示している。ＧＡＲＳパネルは適切な物質依存症治療、ペインクリニックでの高リスク患者の予備的スクリーニング及び再発予防のためだけでなく、ＰＴＳＤのリスクが高い兵士の識別にも役立つ情報を提供することができる。

複数のドーパミン作動性遺伝子における遺伝子変異とＰＴＳＤとの関係について試験した１９の研究で行われた最近のメタ分析では、一貫性のない結果を示した［Ｒｏｙ－Ｂｙｒｎｅ ２００４］。その組み合わせ分析はＤＲＤ２のｒｓ１８００４９７の１７５２人の被験体、溶質キャリヤーファミリー６神経伝達物質トランスポーター（ＳＬＣ６Ａ３）における反復配列多型（ＶＮＴＲ）の６００人、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）におけるｒｓ４６８０の１０４４人及びドーパミンベータヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）におけるｒｓ１６１１１５の３９４人を含んでいた。適格基準を満たすその研究は、ＰＴＳＤと診断された被験体に含まれるドーパミン作動系に関する遺伝子の遺伝子変異のデータを提供しており、それらはケースコントロールであった。一般化線形モデル（ＧＬＭ）の枠組みでランダム効果メタ分析を使用して、ＤＲＤ２におけるｒｓ１８００４９７ ＳＮＰがＰＴＳＤと有意に関係したという所見が確認された（ＯＲ＝１．９６，９５％ＣＩ；１．１５～３．３３、ｐ＝０．０１４）。戦闘関連の心的外傷を経験した被験体のみがコホートであった場合（ＯＲ＝２．２８、９５％ＣＩ；１．０８～４．８１、ｐ＝０．０３２）又は白人被験体のみがコホートであった場合（ＯＲ＝３．１６、９５％ＣＩ；１．３４～７．４３、ｐ＝０．００８）に、ｒｓ１８００４９７とＰＴＳＤの関係は維持された［Ｖａｓｗａｎｉ １９８８］。さらに、ＳＬＣ６Ａ３の３０－ＵＴＲ ＶＮＴＲもＰＴＳＤと有意に関係することが示された（ＯＲ＝１．６２、９５％ＣＩ；１．１２～２．３５、Ｐ＝０．０１０）。

このメタ分析では、ＣＯＭＴ Ｖａｌ１５８Ｍｅｔ ｒｓ４６８０対立遺伝子（ＯＲ＝０．９１、９５％ＣＩ；０．６３～１．３０、Ｐ＝０．５９５）又はＤＢＨホモ接合型ＴＴ ｒｓ１６１１１５（ＯＲ＝１．５５、９５％ＣＩ；０．３９～６．２０、Ｐ＝０．５３６）においては、ＰＴＳＤとの関係性を発見することはできなかった。しかし、ｒｓ１６１１１５とＰＴＳＤの関係性の試験の症例数が限られていたため、検証のためにはより大規模な追加研究が必要となる。重要なことに、このメタ分析の研究では外傷的事象の重症度と種類についての情報が変動的であった。このデータ不足と心的外傷暴露に関する不均一性は、ＣＯＭＴにおけるｒｓ４６８０とＰＴＳＤの間の関係性の不足を部分的に説明している可能性がある。

表１はＧＡＲＳで使用される複数のドーパミン作動性遺伝子の遺伝子変異体と、表現型、遺伝子、関係及び引用を含むＰＴＳＤとの関係性のリストである。

［ＰＴＳＤを予防及び治療するためのプロセス］
概して、ＰＴＳＤを予防及び治療するためのプロセスは、個体の遺伝子型－表現型の関係を特徴付けるステップと、精密行動管理（マインドフルネス、認知行動療法及び心的外傷治療のような介入によって達成される推定プロドーパミン調節を含むことができる）を実施するステップとの組み合わせである。

一部の実施形態において、プロセスが順向性となるように、軍務入隊者は遺伝子検査でＰＴＳＤのリスクを事前に検査される。実際に、戦闘前であっても、幼年期での暴力の背景を有する（又は家族性発症リスクを有する）軍人は、高リスク対立遺伝子（ＤＮＡ変異体）の遺伝子型を同定することにより利益を受けられる。このプロセスは高リスク対立遺伝子を有しない候補者よりも戦闘に適さない潜在的な軍隊候補者の識別を援助する。

また、既に戦闘に暴露した及びＰＴＳＤを有することが分かっている個体を治療するための安全な方法は、本発明によって治療することができる。遺伝子多型（変異）による脳の報酬回路の低ドーパミン機能は、ＰＴＳＤを有する個体における物質使用障害を増加させることが知られているため、遺伝子型－表現型の関係を特徴付けた後、この情報を精密なプロドーパミン調節剤（ＫＢ２２０ＰＡＭのような）を投与するために利用できるし、この欠損を克服するためにエピジェネティック発現（ｍＲＮＡ）に影響を与えるために利用することもできる。

このようにして、兵士は心的外傷ストレスに対しての脆弱性が低くなり、非生物学的な汚名化に単に基づかない「心的外傷を処理」できる可能性がより高くなる。遺伝子検査のみでも有益であるが、精密なプロドーパミン調節剤及びその他の治療をガイドするために使用する場合に、軍人の健康増加を援助し、ＰＴＳＤと物質使用障害の合併症の前症状のその後の改善により該合併症の両方のリスクが高い申請者の受け入れ数の増加を援助する。

図１～２はＰＴＳＤを予防及び治療するためのプロセスを示している。

図１では、対処すべき問題１０１がＰＴＳＤ及びＰＴＳＤに伴う他の報酬欠陥症候群（ＲＤＳ）行動であることを示している。問題１０１は、遺伝子１０２、すなわち性質（ＤＮＡ）と、エピジェネティック１０３、すなわち性質（ＲＮＡ）の２つの部分に分けることができる。エピジェネティック１０３は、幼年期の環境障害又は虐待（性的、暴言など）を含む。

遺伝子１０２において、解決策は、遺伝子検査１０４（Ｂｌｕｍ‘９２７ＰＣＴ出願において開示及び教示されているＧＡＲＳ検査などの）と該遺伝子検査に基づく精密な神経栄養物１０５の投与とを含む。エピジェネティック１０３において、解決策は、予防戦略１０６とプロドーパミンライフスタイル１０７とを含む。これらの解決策は、物質依存症及び非物質依存症などの、ＰＴＳＤ並びに関連行動を含むＲＤＳ行動の軽減の結果１０８を与える。例えば、Ｂｌｕｍ‘９２７ＰＣＴ出願の表８に示されている検査を包含するＧＡＲＳ検査では、以下の対立遺伝子、（ａ）ＤＲＤ１遺伝子の対立遺伝子Ｇ、（ｂ）ＤＲＤ２遺伝子の対立遺伝子Ａ１、（ｃ）ＤＲＤ３遺伝子の対立遺伝子Ｃ、（ｄ）ＤＲＤ４遺伝子の対立遺伝子Ｃ、（ｅ）ＤＡＴ１遺伝子の対立遺伝子９Ｒ、（ｆ）ＤＲＤ４遺伝子の対立遺伝子７－１１Ｒ、（ｇ）ＨＴＴＬＰＲ遺伝子の対立遺伝子Ｓ又はＬ、（ｈ）ＭＡＯＡ遺伝子の対立遺伝子４Ｒ、（ｉ）ＣＯＭＴ遺伝子の対立遺伝子Ｇ、（ｊ）ＯＰＲＭ１遺伝子の対立遺伝子Ｇ、及び（ｋ）ＧＡＢＲＢ３遺伝子の対立遺伝子１８１の対立遺伝子分析を実行することで行われた。

リスク対立遺伝子の数は、検査されたパネルにおける対立遺伝子の陽性表示に基づく。リスク対立遺伝子の数は、ＰＴＳＤの遺伝的依存症リスクの低い範囲、中程度の範囲及び高い範囲に分けることができる。例えば、ＰＴＳＤにおいて、高い範囲は４以上とすることができ、低い範囲は０又は１とすることができる。また、例えば、ＰＴＳＤにおいて、高い範囲は７以上とすることができ、低い範囲は３以下とすることができる。さらに、リスク対立遺伝子の数は、物質乱用などのＰＴＳＤに伴う他の依存症行動を利用することもできる。例えば、遺伝的依存症リスクスコアの７以上は、アルコールの物質乱用の高い遺伝的依存症リスクを示す。また、例えば、遺伝的依存症リスクスコアの４以上は、オピエートを含む薬物の物質乱用の高い遺伝的依存症リスクを示す。

より全体的には、ＰＴＳＤの遺伝子パネルは以下の群、ＤＲＤ１－５、ＤＡＴ１、デルタ、ミュー、カッパ、シグマ及びガンマ受容体、既知のセロトニン受容体、既知のカンナビノイド受容体、グルタミン酸作動性受容体、コリン作動性受容体、ＧＡＢＡ作動性受容体、セロトニントランスポーター、ＭＯＡ－Ａ及びＭＯＡ－Ｂ、ＣＯＭＴ、ＮＥＴＯ２、ＧＬＵＫ５、ＦＫＢＰ５１、ＴＥＦ、ＮＲ３Ｃ１、ＣＲＦ１、ＧＲＩＡ４、ＢＤＮＦ、Ｐｅｒｌ／Ｐｅｒ２、ＦＧＦ２１、ＭＡＰＴ、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＡＧＯ２、ＤＣＲ１、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＧＲ－１Ｆ、ＩＬ１Ｂ、ＮＯＳ１ＡＰ、ＮＯＳ１、ＨＤＡＣ４、ＧＡＴ１、Ｎｏｔｃｈ１、ＮＬＧＮ１、ＺＮＲＤ１－ＡＳ１、ＮＦ－ｋＢ、ＣＣＫ、ＡＬＯＸ、アンジオテンシンＩＩ受容体タイプ１ａ（ＡＴ１ａＲ）、ＳＬＣ６Ａ２、アポリポ蛋白Ｅ（ＡＰＯＥ）ε４、ＳＮＣＡ、ＰＲＴＦＤＣ１、ＴＰＨ２、ＳＬＣ１Ａ１、Ｇｒｉｎ１、ＡＤＲＢ２、ＯＸＴＲ、ＣＤ３８及びＡＶＰＲ１ａ、ＷＷＣ１（ＫＩＢＲＡ）、Ｂｃｌ－２、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣ１、ＦＡＡＨ、ＴＰＨ１、ＰＰ１、ＴＡＣＲ１、ＮＴ－３（ＴｇＮＴＲＫ３）、ＤＢＨ並びにグリオキサラーゼ１から選択される遺伝子を含むことができる。

図２では、プロセスが、ＰＴＳＤの遺伝子リスクが高い個体又はＰＴＳＤの家族性発症を有する個体を分類する分類ステップ２０１から開始できることを示している。軍務に入隊する個体において、Ｂｌｕｍ‘９２７ＰＣＴ出願に示されているＧＡＲＳ検査を使用するなどの、ＰＴＳＤの高リスク対立遺伝子（ＤＮＡ変異体）の前検査及び遺伝子型の分析を含むことができる。

この分類ステップは、ステップ２０２とステップ２０３の識別ステップを援助する。ステップ２０２において、多数の高リスク対立遺伝子を有することに基づいて、戦闘に適さない軍の候補者を識別することができる。ステップ２０３において、識別は、既に戦闘に暴露した及びＰＴＳＤを有することが分かっている個体を識別する並びに分類することを援助し、それらの安全且つ効果的な治療を見つけることを援助する。

ステップ２０４において、識別された個体は、続いて治療及び行動管理センターに送られる。これらの個体はＰＴＳＤ又は関連ＲＤＳを引き起こす心的外傷に必ずしも暴露されている必要はなく、むしろ予防作用のために行うことができる。

実際に、遺伝子検査による早期診断（遺伝薬理学及び薬理ゲノム学を含む）、プロドーパミン調節を目的とする治療及び適切な尿中薬物スクリーニングは、ストレス、渇望及び再発をおそらく減らし、回復者集団における幸福度をおそらく増加させる。これらの作用は早期識別によりＰＴＳＤの最終的な軽減につながる可能性がある。

ステップ２０５において、さらなる遺伝子検査を行うことができる。また、一部の場合において、センターに送られた個体で該検査が行われていない可能性もある。例えば、ＰＴＳＤの兆候が既に示されていた又は家族性発症リスクを有していたためにセンターに送られた個体が存在し得る。また、この遺伝子検査はＢｌｕｍ‘９２７ＰＣＴ出願に示されているＧＡＲＳ検査とすることができる。

ステップ２０６において、個体に対して特有な多型遺伝子に調和した処方に遺伝的に結びついた、ＫＢ２２０ＰＡＭなどの正確な成分に基づくドーパミン調節剤を使用することができる。

ステップ２０７において、個体の物質使用障害によって引き起こされる遺伝子多型（変異）による低ドーパミン作動性機能を評価するため、さらなる評価が行われる。

ステップ２０８において、ドーパミンの恒常性はカスタマイズした精密行動管理（すなわち、神経栄養物の供給）によって達成されることが求められる。これはエピジェネティック発現（ＲＮＡ）に影響を与え、この欠陥を克服するように調整することができる。ステップ２０８は（ａ）トークセラピー、（ｂ）自然なエンドルフィン放出を促進するライフスタイル対策（食事及び介在のような）、並びに（ｃ）サポートグループ及びシステムを含む。

ステップ２０８は介入（マインドフルネス及びバイオセンサー追跡のような）によって達成することができる。プロドーパミンライフスタイルを教え、報告された薬物の包括的分析（ＣＡＲＤ）のような尿中薬物探索を使用することで結果を監視し及び治療的相互作用の基礎として機能するプログラムは、ＰＴＳＤに典型的に伴う依存症のために利用することができる。

穏やかで、ＤＮＡ多型を補うための長期のＤ２アゴニスト療法であるプロドーパミンライフスタイルは、世代から世代へと移すことができる正のエピジェネティック効果を促進できる［ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ２０１３、Ｔｈａｎｏｓ ２０１６］。低いグリセミック指数食事、マインドフルネス訓練、ニューロフィードバック、ヨガ及び瞑想のような総括的モダリティは、神経細胞のドーパミンを自然に放出させることが知られており（Ｂｌｕｍ ２０１０、Ｋｊａｅｒ ２００２）、１２ステップのフェローシップによって支援され、幸福感を誘発し、渇望と再発を減少させる。

上側頭／島領域における戦闘暴露の重症度とＰＴＳＤ診断との間の相互作用が存在し、戦闘暴露の重症度と非ＰＴＳＤ群の皮質厚との間の強い負の相関が存在した。海馬（想起）と扁桃体（恐怖）は、ＰＴＳＤの精神病理において繰り返し関与している。Ａｋｉｋｉらは［Ａｋｉｋｉ ２０１７］、より重度なＰＤＳＤ症状を有する患者では、右海馬の前半分における圧入（神経細胞組織の減少）と右扁桃体の背部（Ｃｅｎｔｒｏ－Ｍｅｄｉａｌ扁桃体に対応）における圧入を示すことを発見した。また、ステップワイズ回帰を用いる事後解析では、ＰＴＳＤ症状群のうち、覚醒症状が海馬異常の変動の大部分を説明し、一方で外傷的事象の再体験が扁桃体異常の変動の大部分を説明したことを示している。これらの結果は、ＰＴＳＤ症状を軽減するための治療標的が海馬の想起の鈍感化とＣｅｎｔｒｏ－Ｍｅｄｉａｌ扁桃体に起因する恐怖に関連するストレスの軽減に向けられるべきであることを示している。

本発明の実施形態を示し且つ説明してきたが、その改良は本発明の精神及び教示から逸脱しない範囲で当業者によって行うことができる。本明細書に説明される実施形態及び提供される実施例は例示的なものであり、限定的であることを意図しない。本明細書に開示される本発明の多くの変形及び改良が可能であり、本発明の範囲内において可能である。保護の範囲は上述の説明によって限定されるものではなく、以下の請求項によってのみ限定され、その範囲は請求項の主題の全ての等価物を含む。

本明細書で引用した全ての特許、特許出願及び刊行物の開示内容は、本明細書で説明した内容を補足する例示、手順又は他の詳細を提供する範囲で、それらの全体において言及により本明細書に援用される。

量及び他の数値データは範囲形式で本明細書に提供され得る。そのような範囲形式は単に利便性と簡潔性のために使用され、該範囲の限界値として明示的に記載されている数値のみでなく、全ての個々の数値又は各数値とサブ範囲が明示的に記載されるように該範囲内に包含されるサブ範囲を含むものと解釈されるべきである。例えば、約１～約４．５の数値範囲は明示的に記載される１～約４．５の限界値のみを含むのではなく、２、３、４のような個々の数値を含み、１～３、２～４などのサブ範囲を含むものと解釈されるべきである。同様の指針は、例えば「約４．５未満」のような、１つの数値のみを記載する範囲についても適用され、上記の値と範囲の全てを含むものと解釈されるべきである。また、このような解釈は範囲の広さ又は説明される特徴に関係なく適用されるべきである。

別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、現在開示されている主題が属する当業者に一般的に理解されているものと同様の意味を有する。本明細書に説明されているものと類似又は同等の任意の方法、装置及び材料は、現在開示されている主題の実施又は試験において使用することができるが、代表的な方法、装置及び材料については本明細書で説明している。

長年の特許法の慣習に従い、「ａ」及び「ａｎ」という用語は、特許請求の範囲を含む本願において使用される場合、「１以上」を意味する。

別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されているものと理解される。従って、別段の断りがない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメーターは、現在開示されている主題によって得られることが求められる所望の特性に基づいて変化することができる。

本明細書で使用される場合、値に言及する又は質量、重量、時間、体積、濃度若しくはパーセントに言及する場合における「約」及び「実質的に」という用語は、開示した方法を実行するのに適切である変化量として、指定された量から、一部の実施形態において±２０％、一部の実施形態において±１０％、一部の実施形態において±５％、一部の実施形態において±１％、一部の実施形態において±０．５％及び一部の実施形態において±０．１％の変動を包含することを意味する。

本明細書で使用される場合、「実質的に垂直」及び「実質的に水平」という用語は、一部の実施形態においてそれぞれ垂直及び水平方向の±１０°以内、一部の実施形態においてそれぞれ垂直及び水平方向の±５°以内、一部の実施形態においてそれぞれ垂直及び水平方向の±１°以内、一部の実施形態においてそれぞれ垂直及び水平方向の±０．５°以内の変動を包含することを意味する。

本明細書で使用される場合、存在物の掲載の文脈において使用される場合の「及び／又は」という用語は、単独又は組み合わせで存在する存在物を意味する。従って、例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ及び／又はＤ」という表現は、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを個別に含むだけでなく、任意及び全ての組み合わせ並びにＡ、Ｂ、Ｃ及びＤのサブコンビネーションも含む。

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Claims (28)

1. （ａ）複数被験体のそれぞれから生体試料を得るステップと、
   （ｂ）前記複数被験体から得られる各生体試料について、前記生体試料に対立遺伝子分析を実行して前記生体試料において複数の所定対立遺伝子の存在を検出し、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の遺伝的依存症リスクの重症度を識別するステップと、
   （ｃ）前記生体試料の前記対立遺伝子分析に基づいて、ＰＴＳＤの高遺伝的依存症リスクを有する、前記複数被験体における第１部分の被験体を識別するステップと、
   （ｄ）前記第１部分の被験体における被験体に治療を施すステップと、を含む方法であって、
   前記治療は、
   （ｉ）ドーパミン調節のために神経栄養物を投与するステップと、
   （ｉｉ）ドーパミンの恒常性を達成するために精密行動管理を施すステップと、を含む、方法。
2. 前記精密行動管理は、トークセラピー、自然なエンドルフィン放出を促進するライフスタイル対策並びにサポートグループ及びシステムからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記自然なエンドルフィン放出を促進するライフスタイル対策は、食事、介在及びヨガからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
4. 前記複数被験体は、最近軍隊に入隊した人、軍隊に入隊している人、軍隊に入隊するために挑戦している人及びその組み合わせの群から選択される人を含む、請求項１に記載の方法。
5. 前記第１部分の被験体における被験体は、治療を受けていることに基づいて軍隊から免除を受けている、請求項４に記載の方法。
6. 前記第１部分の被験体における被験体は、ＰＴＳＤの高遺伝的依存症リスクを有する前記第１部分の被験体における被験体に基づいて軍隊において非戦闘義務に割り当てられている、請求項４に記載の方法。
7. 前記複数被験体は既にＰＴＳＤと診断されている個体を含む、請求項１に記載の方法。
8. 前記個体は現在及び／又は過去の軍人を含む、請求項７に記載の方法。
9. 前記治療を施すステップは、前記被験体の前記生体試料における前記対立遺伝子分析に基づいて、前記第１部分の被験体における前記被験体の間で変化される、請求項７に記載の方法。
10. 前記方法は、
    （ａ）ＰＴＳＤの高遺伝的依存症リスクを有さない、前記複数被験体における第２部分の前記被験体を識別するステップと、
    （ｂ）前記第２部分の被験体に対する被験体に治療を施すステップと、をさらに含み、
    前記第１部分及び前記第２部分の被験体に施す前記治療は、前記被験体の前記生体試料における前記対立遺伝子分析に基づいて、前記第１部分及び前記第２部分の被験体における前記被験体の間で変化される、請求項７に記載の方法。
11. 前記神経栄養物はアミノ酸前駆体からなる、請求項１に記載の方法。
12. 前記神経栄養物はドーパミン調節剤である、請求項１に記載の方法。
13. 前記神経栄養物はグルタミン酸、ドーパミン、セロトニン及びエンドルフィンの調節剤である、請求項１２に記載の方法。
14. 少なくとも一部の前記複数被験体のエピジェネティック検査をさらに含む、請求項１に記載の方法。
15. 少なくとも一部の前記第１部分の被験体のエピジェネティック検査をさらに含む、請求項１に記載の方法。
16. 前記第１部分の被験体における被験体への治療適用は、前記被験体の前記エピジェネティック検査に基づいて変化される、請求項１５に記載の方法。
17. 前記エピジェネティック検査は、前記被験体の幼年期における環境障害及び／又は虐待に関する検査を含む、請求項１５に記載の方法。
18. 前記方法は、
    （ａ）前記生体試料の前記対立遺伝子分析に基づいて、アルコール及び／又は物質乱用の高遺伝的依存症リスクを有する、前記第１部分の被験体の第１サブ部分を識別するステップと、
    （ｂ）前記被験体の前記生体試料における前記対立遺伝子分析に基づいて、前記第１サブ部分の治療適用を変化させるステップと、をさらに含む、請求項１に記載の方法。
19. （ａ）前記対立遺伝子分析において検出される前記所定対立遺伝子において、
    （ｉ）前記複数の対立遺伝子における各対立遺伝子は、複数の遺伝子における遺伝子に関連し、
    （ｉｉ）前記複数の所定遺伝子において少なくとも１０遺伝子が存在し、及び
    （ｉｉｉ）前記複数の所定遺伝子における前記遺伝子のそれぞれに、少なくとも１つの対立遺伝子が存在し、
    （ｂ）前記生体被験体において検出される前記複数の所定対立遺伝子における各対立遺伝子の数を割り当てるステップをさらに含み、前記特定の対立遺伝子の前記数は、前記生体試料において存在することが検出された前記特定の対立遺伝子の数であり、
    （ｃ）前記数に基づいて前記被験体のリスクスコアを決定するステップをさらに含み、前記リスクスコアは前記数の合計であり、並びに
    （ｄ）ＰＴＳＤの前記遺伝的依存症リスクの重症度の識別は、前記数から決定される、請求項１に記載の方法。
20. （ａ）第１所定範囲の前記リスクスコアはＰＴＳＤの低遺伝的依存症リスクを識別し、
    （ｂ）第２所定範囲の前記リスクスコアはＰＴＳＤの高遺伝的依存症リスクを識別する、請求項１９に記載の方法。
21. 前記第２所定範囲は４以上である、請求項２０に記載の方法。
22. 前記第１所定範囲は０又は１である、請求項２１に記載の方法。
23. 前記第２所定範囲は７以上である、請求項２１に記載の方法。
24. 前記第１所定範囲は３以下である、請求項２１に記載の方法。
25. 前記複数の前記所定対立遺伝子の少なくとも５つの対立遺伝子は、
    （ａ）ＤＲＤ１遺伝子の対立遺伝子Ｇ、
    （ｂ）ＤＲＤ２遺伝子の対立遺伝子Ａ１、
    （ｃ）ＨＴＴＬＰＲ遺伝子の対立遺伝子Ｓ又はＬ、
    （ｄ）ＣＯＭＴ遺伝子の対立遺伝子Ｇ、及び
    （ｅ）ＯＰＲＭ１遺伝子の対立遺伝子Ｇを含む、請求項１９に記載の方法。
26. 前記複数の前記所定対立遺伝子の少なくとも８つの対立遺伝子は、
    （ａ）ＤＲＤ１遺伝子の対立遺伝子Ｇ、
    （ｂ）ＤＲＤ２遺伝子の対立遺伝子Ａ１、
    （ｃ）ＤＲＤ３遺伝子の対立遺伝子Ｃ、
    （ｄ）ＤＲＤ４遺伝子の対立遺伝子Ｃ、
    （ｅ）ＤＡＴ１遺伝子の対立遺伝子９Ｒ、
    （ｆ）ＤＲＤ４遺伝子の対立遺伝子７－１１Ｒ、
    （ｇ）ＨＴＴＬＰＲ遺伝子の対立遺伝子Ｓ又はＬ、
    （ｈ）ＭＡＯＡ遺伝子の対立遺伝子４Ｒ、
    （ｉ）ＣＯＭＴ遺伝子の対立遺伝子Ｇ、
    （ｊ）ＯＰＲＭ１遺伝子の対立遺伝子Ｇ、及び
    （ｋ）ＧＡＢＲＢ３遺伝子の対立遺伝子１８１からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
27. 前記複数の前記所定対立遺伝子は、
    （ａ）ＤＲＤ１遺伝子の対立遺伝子Ｇ、
    （ｂ）ＤＲＤ２遺伝子の対立遺伝子Ａ１、
    （ｃ）ＤＲＤ３遺伝子の対立遺伝子Ｃ、
    （ｄ）ＤＲＤ４遺伝子の対立遺伝子Ｃ、
    （ｅ）ＤＡＴ１遺伝子の対立遺伝子９Ｒ、
    （ｆ）ＤＲＤ４遺伝子の対立遺伝子７－１１Ｒ、
    （ｇ）ＨＴＴＬＰＲ遺伝子の対立遺伝子Ｓ又はＬ、
    （ｈ）ＭＡＯＡ遺伝子の対立遺伝子４Ｒ、
    （ｉ）ＣＯＭＴ遺伝子の対立遺伝子Ｇ、
    （ｊ）ＯＰＲＭ１遺伝子の対立遺伝子Ｇ、及び
    （ｋ）ＧＡＢＲＢ３遺伝子の対立遺伝子１８１を含む、請求項１９に記載の方法。
28. 前記複数の前記所定対立遺伝子は、
    （ａ）ＤＲＤ１遺伝子の対立遺伝子Ｇ、
    （ｂ）ＤＲＤ２遺伝子の対立遺伝子Ａ１、
    （ｃ）ＤＲＤ３遺伝子の対立遺伝子Ｃ、
    （ｄ）ＤＲＤ４遺伝子の対立遺伝子Ｃ、
    （ｅ）ＤＡＴ１遺伝子の対立遺伝子９Ｒ、
    （ｆ）ＤＲＤ４遺伝子の対立遺伝子７－１１Ｒ、
    （ｇ）ＨＴＴＬＰＲ遺伝子の対立遺伝子Ｓ又はＬ、
    （ｈ）ＭＡＯＡ遺伝子の対立遺伝子４Ｒ、
    （ｉ）ＣＯＭＴ遺伝子の対立遺伝子Ｇ、
    （ｊ）ＯＰＲＭ１遺伝子の対立遺伝子Ｇ、及び
    （ｋ）ＧＡＢＲＢ３遺伝子の対立遺伝子１８１からなる、請求項１９に記載の方法。
    

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