JP2022527316A - ウィルスに関連した癌のリスクの層別化 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2020年1月15日に出願された米国仮出願第62/961,517号、および2019年4月2日に出願された米国仮出願第62/828,224号の利益を主張するものであり、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
被験者の生物学的サンプル中の病原体からの無細胞核酸分子の特性を決定することを含む、第1のアッセイからのデータを受け取るステップであって、前記病原体からの無細胞核酸分子の特性が、量、メチル化状態、変異パターン、フラグメントサイズ、または前記生物学的サンプル中の被験者からの無細胞核酸分子と比較した相対的存在量を含む、受け取るステップと;前記病原体由来の無細胞核酸分子の特性、ならびに前記被験者の年齢、前記被験者の喫煙習慣、前記被験者の病原体関連障害の家族歴、前記被験者の遺伝子型因子、前記被験者の民族性、もしくは前記被験者の食歴の1つ以上の要因に基づいて、前記被験者が、病原体関連障害を発症するリスクを示すレポートを作成するステップと、を含む。
本明細書で言及されるすべての公報、特許および特許出願は、個々の公報、特許または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
態様において、本明細書にて提供されることは、被験者における病原体関連障害をスクリーニングするための方法およびシステムである。前記方法およびシステムは、前記被験者からの生物学的サンプル中の病原体からの無細胞核酸分子の特性に基づいて、前記被験者が前記病原体関連障害を発症するリスクの評価を提供することができる。中でも、リスク予測は適切なスクリーニング頻度の決定を可能にする。適切かつタイムリーな追跡(follow-up)スクリーニングは、被験者の費用を節約するだけでなく、障害の早期発見を可能にする。たとえば、EBV-NPCの初期段階への段階分布のシフトは、NPC患者の無増悪生存期間の大幅な改善という結果をもたらす可能性がある。
前記被験者の生物学的サンプルからの前記無細胞核酸分子のスクリーニングアッセイは、任意の適切な核酸アッセイであり得る。例えば、配列決定法は、量(例えば、コピー数またはパーセンテージ)、メチル化状態、フラグメントサイズ、または前記無細胞核酸分子の相対的な存在量を分析するために採用することができる。代替的または追加的に、増幅(amplification)またはハイブリダイゼーションベースの方法、例えば、様々なポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法またはマイクロアレイベースのアプローチも用いることができる。あるケースでは、例えば前記核酸分子のメチル化状態を分析するために、免疫沈降法が用いられる。
前記方法およびシステムにおいて用いることができる無細胞核酸分子の特性の1つは、病原体からの無細胞核酸分子の量(例えば、コピー数またはパーセンテージ)である。本開示のある態様は、被験者由来の生物学的サンプル中の病原体からの無細胞核酸分子の量(例えば、コピー数またはパーセンテージ)の評価に基づく、被験者が病原体関連障害を発症するリスクの層別化に関する。
本開示のある態様は、被験者由来の生物学的サンプル中の病原体からの無細胞核酸分子のメチル化状態の評価に基づく、被験者が病原体関連障害を発症するリスクの層別化に関する。
本開示のある態様は、被験者由来の生物学的サンプル中の病原体からの無細胞核酸分子のフラグメントサイズの評価に基づく、被験者が病原体関連障害を発症するリスクの層別化に関する。
本開示のある態様は、被験者由来の生物学的サンプル中の病原体からの無細胞核酸分子の変異パターンの評価に基づく、被験者が病原体関連障害を発症するリスクの層別化に関する。生物学的サンプルで検出された病原体ゲノムの遺伝的変異は、病原体関連障害の将来の発症リスクの予測に用いることができる。
本開示のある態様は、被験者由来の生物学的サンプル中の病原体からの無細胞核酸分子の1つ以上の特性の組み合わせ的な考察に基づく、被験者が病原体関連障害を発症するリスクの層別化に関する。あるケースでは、被験者が病原体関連障害、例えばEBV関連鼻咽頭癌を発症するリスクを示すリスクスコアが生成される。
n個のサンプルを含むトレーニングデータセットが与えられたとき:
(M1, Y1), …, (Mn, Yn)
ここで、YiはサンプルiのNPCステータスを示す。Yiは、NPC患者からのサンプルの場合は1、またはNPCを有さない被験者からのサンプルの場合は-1である;Miは、サンプルiのウィルス変異パターンを含むp次元ベクトルである。例えば、Miは一連の変異サイト(例えば、表6に示すようにNPCに関連した29の変異サイトまたはNPCに関連した661の変異サイト)となり得る。あるいは、Miは、NPCを有することが既知である被験者に存在する参照EBV変異体に関して、一連のブロックベースの変異体類似性スコア(たとえば、500bpの重複しないウィンドウ)となり得る。
基準1:
W・Mi-b≧1(NPCグループの被験者について)
および
基準2:
W・Mi-b≦1(非NPCグループの被験者について)
ここで、Wは、超平面を決定する係数のp次元ベクトルであり;Mは、p個の変異体(またはブロックベースの類似度スコア)およびn個のサンプルを有する行列(p x n次元)であり;bは切片である。
Yi(W * Mi-b)≧1(基準3)
ここで、Yiは-1(非NPC)または1(NPC)のいずれかである。
本明細書で提供される方法で使用される生物学的サンプルは、生きているまたは死んだ対象に由来する任意の組織または材料を含み得る。生物学的サンプルは無細胞サンプルであり得る。生物学的サンプルは、核酸(例えば、DNAまたはRNA)またはそのフラグメントを含み得る。サンプル中の核酸は無細胞核酸であり得る。サンプルは、液体サンプルまたは固体サンプル(例えば、細胞または組織サンプル)であり得る。生物学的サンプルは、血液、血漿、血清、尿、口腔リンス液、鼻洗浄液、鼻ブラシサンプル、膣液、水疱からの液(fluid from a hydrocele)(例えば、精巣)、膣洗浄液、胸膜液、腹水、脳脊髄液、唾液、汗、涙、痰、気管支肺胞洗浄液(bronchoalveolar lavage fluid)、乳頭からの排出液(discharge fluid from the nipple)、体のさまざまな部分(甲状腺、乳房など)からの吸引液など体液(bodily fluid)であり得る。糞便サンプルも使用できる。様々な例では、無細胞DNA(例えば、遠心分離プロトコルを介して得られた血漿サンプル)が濃縮された生物学的サンプル中のDNAの大部分は、無細胞であり得る(例えば、DNAの50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%を超える部分が無細胞であり得る)。生物学的サンプルは、組織または細胞構造を物理的に破壊するように処理することができ(例えば、遠心分離および/または細胞溶解)、したがって、細胞内成分を、分析用のサンプルを調製するために用いられる酵素、緩衝液、塩、界面活性剤などをさらに含み得る溶液に放出する。
本明細書で提供される方法およびシステムは、被験者、例えば生物、例えば宿主生物からのサンプルを分析するために用いることができる。被験者は、癌患者、癌のリスクのある患者、または癌の家族もしくは個人の癌の病歴を有する患者などの任意のヒト患者であり得る。あるケースでは、被験者は癌治療の特定の段階にある。あるケースでは、被験者は癌を患っている、または癌を患っていると疑われる状態であり得る。あるケースでは、被験者が癌を患っているかどうかは不明である。
本明細書に開示される方法のいずれも、1つ以上のコンピュータシステムによって実施および/または制御することができる。ある例では、本明細書に開示される方法の任意のステップは、1つ以上のコンピュータシステムによって全体的に、個別にまたは順次に実施および/または制御され得る。本明細書で言及されるコンピュータシステムのいずれも、任意の適切な数のサブシステムを利用することができる。ある実施態様では、コンピュータシステムが、単一のコンピュータ装置を含み、ここでは、サブシステムはコンピュータ装置の構成要素であり得る。他の実施態様では、コンピュータシステムが、複数のコンピュータ装置を含み得、それぞれがサブシステムであり、内部構成要素を備える。コンピュータシステムは、デスクトップおよびラップトップコンピュータ、タブレット、携帯電話、ならびにその他のモバイルデバイスを含むことができる。
本明細書で使用されるセクション見出しは、組織化の目的のみであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
この実施例は、約4年間で20,000人を超える被験者のコホートで実施された大規模なスクリーニング研究について説明する。図1は、この研究の設計の図を示す。スクリーニングの最初のラウンドでは、血漿EBV DNA分析を用いて、40~62歳の20,000人以上の男性がNPCについてスクリーニングした。検出可能血漿EBV DNAを有する被験者を、中央値4週間後に第2の血液サンプルセットで再テストした。この取決めは、NPC患者と、NPCは有さないが検出可能な血漿EBV DNAを有する患者とを識別することを目的とした。以前の研究では、NPCのない被験者における血漿EBV DNAの存在は、通常、一時的の現象であることが示された。これら個人の3分の2では、血漿EBV DNAは中央値2週間後に検出できなくなる。血漿EBV DNAの結果が持続的に陽性である被験者を、NPCの存在を確認または除外するために、鼻内視鏡検査および鼻咽頭の磁気共鳴画像法(MRI)でさらに調査された。この取決めに基づいて、34例のNPCが同定した。
この実施例は、被験者の血漿中のEBV DNAの検出可能性に基づいて被験者用に設計されたNPCスクリーニングレジメンについて説明する。図2は、本明細書に記載されるレジメンの概略図を示す。
この実施例において、捕捉濃縮を伴うターゲットシーケンシングを用いて、NPC被験者、検出可能な血漿EBV DNAを有する非NPC被験者、およびプレNPC被験者の循環中の無細胞ウィルスDNA分子を分析した(詳細は次のセクションで)。捕捉プローブは、EBVゲノム全体をカバーするように設計された。同分析において、約3,000のヒト一塩基多型(SNP)サイトおよびヒト白血球抗原(HLA)SNPをターゲットとするプローブも含まれていた。
この実施例は、例示的なブロックベースのバリアントパターン分析アプローチの作動原理および、実施例3で説明したサンプル内のEBV変異体パターンの分析へのその適用を説明する。
この実施例は、変異パターンの分析を用いて検出可能な血漿EBV DNAを有する被験者の将来的なNPC発症のリスクを予測するための分類モデルの構築、および該分類モデルを用いたテスト結果を説明する。
n個のサンプルを含むトレーニングデータセットが与えられたとき:
(M1, Y1), …, (Mn, Yn)
ここで、YiはサンプルiのNPCステータスを示す。Yiは、NPC患者からのサンプルの場合は1、またはNPCを有さない被験者からのサンプルの場合は-1である;Miは、サンプルiのウィルス変異パターンを含むp次元ベクトルである。例えば、MiはNPCに関連した29の変異サイトのような一連の変異サイトとなり得る。あるいは、Miは、NPCを有することが既知である被験者に存在する参照EBV変異体に関して、一連のブロックベースの変異体類似性スコア(たとえば、500bpの重複しないウィンドウ)となり得る。
基準1:
W・Mi-b≧1(NPCグループの被験者について)
および
基準2:
W・Mi-b≦1(非NPCグループの被験者について)
ここで、Wは、超平面を決定する係数のp次元ベクトルであり;Mは、p個の変異体(またはブロックベースの類似度スコア)およびn個のサンプルを有する行列(p x n次元)であり;bは切片である。
Yi(W * Mi-b)≧1(基準3)
ここで、Yiは-1(非NPC)または1(NPC)のいずれかである。
リスクスコアを計算した。
この実施例は、血漿EBV DNAのメチル化状態に基づいて、NPC患者および検出可能な血漿EBV DNAを有する非NPC被験者を識別するためのバイサルファイトシーケンシングの使用を示す。
この実施例は、NPC患者およびNPCを有さないが検出可能な血漿EBV DNAを有する被験者の識別のための血漿EBV DNAのメチル化感受性制限酵素分析の使用を実証する、インシリコシミュレーション実験を説明する。
63人のNPCおよび88人の非NPC被験者の血漿DNA配列決定データを含むトレーニングデータセットにおいて、2つのグループ間のEBV SNVプロファイルの違いを分析した。EBVゲノムにわたりSNVを識別することを同定した。NPCリスクスコアを、これらのSNVサイトの遺伝子型パターンから導き出すことになっており、その後、31のNPCサンプルおよび40の非NPCサンプルのテストセットにおいて分析した。この実施例では、EBVゲノム全体で合計661の重要なSNVを、トレーニングセットから同定した(図16D)。テストセットでは、NPC血漿サンプルは、NPCリスクスコアが高いことが示され;NPC関連EBV SNVプロファイルが存在し得た。非NPCサンプル間で、NPCリスクスコアは幅広く存在していた。非NPC被験者は、多様なEBV SNVプロファイルを有することができる。
Claims (79)
- 被験者における病原体関連障害をスクリーニングする方法であって、
前記被験者の生物学的サンプル中の病原体からの無細胞核酸分子の特性を決定することを含む、第1の時点で実施される第1のアッセイからのデータを受け取るステップであって、前記病原体からの前記無細胞核酸分子の前記特性が、量、メチル化状態、変異パターン、フラグメントサイズ、または前記生物学的サンプル中の前記被験者からの無細胞核酸分子と比較した相対的存在量を含み、かつ、前記特性が、前記被験者が前記病原体関連障害を発症するリスクを示す受け取るステップと、
前記特性に基づいて、前記被験者における前記病原体関連障害をスクリーニングするために第2のアッセイが実施される第2の時点を決定するステップであって、前記第1の時点および前記第2の時点との間の間隔が、前記リスクと逆相関する、決定するステップと、を含む、スクリーニングする方法。 - 被験者における病原体関連障害を予後診断する方法であって、
前記被験者の生物学的サンプル中の病原体からの無細胞核酸分子の特性を決定することを含む、第1のアッセイからのデータを受け取るステップであって、前記病原体からの前記無細胞核酸分子の前記特性が、量、メチル化状態、変異パターン、フラグメントサイズ、または前記生物学的サンプル中の前記被験者からの無細胞核酸分子と比較した相対的存在量を含む、受け取るステップと、
前記病原体由来の前記無細胞核酸分子の前記特性、ならびに前記被験者の年齢、前記被験者の喫煙習慣、前記被験者の病原体関連障害の家族歴、前記被験者の遺伝子型因子、前記被験者の民族性、もしくは前記被験者の食歴の1つ以上の要因に基づいて、前記被験者が、前記病原体関連障害を発症するリスクを示すレポートを作成するステップと、
を含む、予後診断する方法。 - 前記第1のアッセイの結果が、前記病原体関連障害の前記被験者の医学的治療という結果をもたらさない、請求項1に記載の方法。
- 前記医学的治療が、治療薬による治療、放射線療法または外科的治療を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記被験者が、偽陽性率が1%未満である臨床診断検査によって前記第2の時点の決定前に、前記病原体関連障害を有さないと診断される、請求項1、3または4のいずれかに記載の方法。
- 前記臨床診断検査が、身体検査、侵襲的生検、内視鏡検査、磁気共鳴画像法、陽放射断層撮影法、コンピュータ断層撮影法、またはX線画像法を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記臨床診断検査が、組織学的分析、細胞学的分析、または細胞核酸分析を含む侵襲的生検を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記間隔が、少なくとも約2か月、4か月、6か月、8か月、10か月、または12か月である、請求項1,3または7のいずれかに記載の方法。
- 前記間隔が、少なくとも約12ヶ月である、請求項8に記載の方法。
- 前記第1のアッセイを実施することをさらに含む、請求項1~9のいずれかに記載の方法。
- 前記第1のアッセイを実施することが、
(i)前記被験者から第1の生物学的サンプルを取得することと、
(ii)前記第1の生物学的サンプル中の前記病原体から、第1の量の無細胞核酸分子を測定することと、
を含む、請求項10に記載の方法。 - 前記第1の量の測定が、前記第1の生物学的サンプル中の前記病原体から、前記無細胞核酸分子のコピー数を測定することを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記測定が、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を含む、請求項11または12に記載の方法。
- 前記測定が、定量PCR(qPCR)を含む、請求項11または12に記載の方法。
- 前記第1の量が、前記第1の生物学的サンプル中の前記病原体から、前記無細胞核酸分子の第1のパーセンテージを測定することを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記第1のアッセイが、
(iii)前記第1の量が閾値を超える場合、前記被験者から第2の生物学的サンプルを取得すること、および該第2の生物学的サンプル中の前記病原体から、第2の量の無細胞核酸分子を測定することをさらに含む、請求項11~15のいずれかに記載の方法。 - 前記第2の生物学的サンプルが、前記第1の生物学的サンプルから約4週間後に取得される、請求項16に記載の方法。
- 前記第1の時点と前記第2の時点との間の前記間隔が、前記第2の量が前記閾値を下回る場合の間隔と比較して、前記第1の量および前記第2のコピー数の両方が前記閾値を上回る場合の方がより短い、請求項16または17に記載の方法。
- 前記第1の時点と前記第2の時点との間の前記間隔が、前記第1の量が前記閾値を上回る場合の間隔と比較して、前記第1の量が前記閾値を下回る場合の方がより長い、請求項16~18のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の時点と前記第2の時点との間の前記間隔が、前記第1の量および前記第2の量の両方が前記閾値を上回る場合、約1年である、請求項16~19のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の時点と前記第2の時点との間の前記間隔が、前記第2の量が前記閾値を下回る場合、約2年である、請求項16~20のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の時点と前記第2の時点との間の前記間隔が、前記第1の量が前記閾値を下回る場合、約4年である、請求項16~21のいずれかに記載の方法。
- 前記第1のアッセイが、
前記生物学的サンプル中の前記病原体から、前記無細胞核酸分子のメチル化状態を決定することを含む、請求項10に記載の方法。 - 前記メチル化状態の決定が、前記生物学的サンプル中の前記無細胞核酸分子をメチル化感受性制限酵素またはバイサルファイトで処理することを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記メチル化状態の決定が、前記被験者の前記生物学的サンプル中の無細胞核酸のメチル化認識配列決定を実施することを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記メチル化認識配列決定が、メチル化されていないシトシンのウラシルへのバイサルファイト変換を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記メチル化認識配列決定が、メチル化感受性制限酵素による処理を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記第1のアッセイが、
前記生物学的サンプル中の前記病原体から、前記無細胞核酸分子のフラグメントサイズ分布を決定することを含む、請求項10に記載の方法。 - 前記フラグメントサイズ分布の決定が、前記生物学的サンプル中の無細胞核酸分子の配列決定を実施することと、前記病原体の前記参照ゲノムにマッピングされたシーケンスリードに基づいて、前記生物学的サンプル中の前記病原体から、前記無細胞核酸分子のフラグメントサイズを決定することと、を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記第1のアッセイが、
前記生物学的サンプル中の前記病原体から、前記無細胞核酸分子の変異パターンを決定することを含む、請求項10に記載の方法。 - 前記変異パターンの決定が、前記生物学的サンプル中の無細胞核酸分子の配列決定を実施することと、前記病原体の前記参照ゲノムにマッピングされたシーケンスリードに基づいて、前記生物学的サンプル中の前記病原体から、前記無細胞核酸分子の前記変異パターンを決定することと、を含む、請求項30に記載の方法。
- 前記病原体からの前記無細胞核酸分子の前記変異パターンが、一塩基変異を含む、請求項30または31に記載の方法。
- 前記変異パターンの同定が、
前記病原体の前記参照ゲノムにマッピングされた前記シーケンスリードと、前記病原体の障害関連参照ゲノムとの間の類似性レベルの決定を含む、請求項32に記載の方法。 - 前記病原体の前記障害関連参照ゲノムが、病変組織で同定された前記病原体のゲノムを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記類似性レベルの決定が、
前記病原体の前記参照ゲノムを、複数のビンに分離することと、
前記病原体の前記障害関連参照ゲノムに対する前記複数のビンのそれぞれの類似性指数を決定することであって、前記類似性指数が、前記病原体の前記参照ゲノムにマッピングされた前記シーケンスリードの少なくとも1つが、前記病原体の前記障害関連参照ゲノムと同じヌクレオチド変異体を有する、各々のビンの中の変異サイトの割合と相関する、決定することと、を含む類似性レベルの決定である、請求項33または34の方法。 - 前記病原体の前記障害関連参照ゲノムが、前記病原体の複数の障害関連参照ゲノムを含み、かつ、前記類似性レベルの決定が、
前記病原体の前記複数の障害関連参照ゲノムのそれぞれに対して、前記複数のビンのそれぞれについて各々、類似性指数を決定することと、
前記各々のビン内の前記各々の類似性指数が、カットオフ値を上回る前記複数の障害関連参照ゲノムの比率に基づいて、前記複数のビンのそれぞれについてビンスコアを決定することと、を含む、請求項35の記載の方法。 - 前記複数のビンの長さがそれぞれ、約100、200、300、400、500、600、700、800、900、または1000bpである、請求項35または36に記載の方法。
- 前記第1のアッセイが、前記生物学的サンプル中の前記病原体からの前記無細胞核酸分子の、前記メチル化状態か、前記フラグメントサイズ分布か、または前記変異パターンか、を決定することを含む、請求項10~37のいずれかに記載の方法。
- 前記生物学的サンプル中の前記病原体からの前記無細胞核酸分子の前記特性を含む、データ入力に適用される分類子を使用して、前記被験者が前記病原体関連障害を発症するリスクスコアを計算することを含むものであって、前記分類子が、前記生物学的サンプル中の前記病原体からの前記無細胞核酸分子の前記特性を含む前記データ入力に関数を適用するように構成され、前記被験者が前記障害を発症する前記リスクを評価する前記リスクスコアを含む出力を生成する、計算することをさらに含む、請求項1~38のいずれかに記載の方法。
- 前記分類子が、ラベル付けされたデータセットでトレーニングされる、請求項39に記載の方法。
- 前記第2の時点で前記第2のアッセイを実施することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第2のアッセイが、前記第1のアッセイと同一である、請求項41に記載の方法。
- 前記第2のアッセイが、前記被験者からの無細胞核酸分子のアッセイ、前記被験者の侵襲的生検、前記被験者の内視鏡検査、または前記被験者の磁気共鳴画像検査を含む、請求項41に記載の方法。
- 被験者の生物学的サンプルから核酸分子を分析する方法であって、
コンピュータシステムにおいて、前記被験者の前記生物学的サンプルから無細胞核酸分子のシーケンスリードを取得するステップであって、前記生物学的サンプルが、前記被験者からの、および潜在的に病原体からの無細胞核酸分子を含む、取得するステップと、
前記コンピュータシステムにおいて、前記無細胞核酸分子の前記シーケンスリードを、前記病原体の参照ゲノムにアラインさせるステップと、
前記コンピュータシステムにおいて、前記病原体からの前記無細胞核酸分子の変異パターンを同定するステップであって、前記変異パターンが、前記病原体の前記参照ゲノム上の複数の変異サイトのそれぞれで、前記病原体の前記参照ゲノムにマッピングされた前記シーケンスリードのヌクレオチド変異体を特性化し、前記複数の変異サイトが、前記病原体の前記参照ゲノムにわたり少なくとも30のサイトを含み、かつ、前記変異パターンが、前記被験者における病原体関連障害の状態、またはそのリスクを示す、同定するステップと、
を含む、分析する方法。 - 前記複数の変異サイトが、前記病原体の前記参照ゲノムにわたって、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、少なくとも600、少なくとも700、少なくとも800、少なくとも900、少なくとも1000、少なくとも1100、または少なくとも1200のサイトを含む、請求項44に記載の方法。
- 前記複数の変異サイトが、前記病原体の前記参照ゲノムにわたって少なくとも600のサイトを含む、請求項44に記載の方法。
- 前記複数の変異サイトが、前記病原体の前記参照ゲノムにわたって約660のサイトを含む、請求項44に記載の方法。
- 前記複数の変異サイトが、前記病原体の前記参照ゲノムにわたって少なくとも1000のサイトを含む、請求項44に記載の方法。
- 前記複数の変異サイトが、前記病原体の前記参照ゲノムにわたって約1100のサイトを含む、請求項44に記載の方法。
- 前記複数の変異サイトが、前記病原体の前記参照ゲノムにマッピングされた前記シーケンスリードが、前記病原体の前記参照ゲノムとは異なるヌクレオチド変異を有するすべてのサイトからなる、請求項44に記載の方法。
- 前記シーケンスリードのアラインが、前記病原体の前記参照ゲノムにマッピングされた前記シーケンスリードと、前記病原体の前記参照ゲノムとの間で、10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1塩基の最大ミスマッチを許容するように構成されている、請求項44~50のいずれかに記載の方法。
- 前記シーケンスリードのアラインが、前記病原体の前記参照ゲノムにマッピングされた前記シーケンスリードと、前記病原体の前記参照ゲノムとの間で、2塩基の最大ミスマッチを許容するように構成されている、請求項44~50のいずれかに記載の方法。
- 前記病原体の前記参照ゲノムにマッピングされた前記シーケンスリードの前記変異パターンに基づいて、前記被験者における前記病原体関連障害を、診断、予後診断またはモニタリングすることをさらに含む、請求項44~52のいずれかに記載の方法。
- 前記病原体からの前記無細胞核酸分子の前記変異パターンが、一塩基変異を含む、請求項44~53のいずれかに記載の方法。
- 前記変異パターンの同定が、
前記病原体の前記参照ゲノムにマッピングされた前記シーケンスリードと、前記病原体の障害関連参照ゲノムとの間の類似性レベルを決定することを含む、請求項44~54のいずれかに記載の方法。 - 前記病原体の前記障害関連参照ゲノムが、病変組織で同定された前記病原体のゲノムを含む、請求項55に記載の方法。
- 前記類似性レベルの決定が、
前記病原体の前記参照ゲノムを複数のビンに分離することと、
前記病原体の前記障害関連参照ゲノムに対する、前記複数のビンのそれぞれの類似性指数を決定することであって、前記類似性指数が、前記病原体の前記参照ゲノムにマッピングされた前記シーケンスリードの少なくとも1つが、前記病原体の前記障害関連参照ゲノムと同じヌクレオチド変異を有する、前記各々のビン内の変異サイトの割合と相関する、決定することと、を含む、請求項55または56に記載の方法。 - 前記病原体の前記障害関連参照ゲノムが、前記病原体の複数の障害関連参照ゲノムを含み、かつ、前記類似性レベルの決定が、
前記病原体の前記複数の障害関連参照ゲノムそれぞれに対して、前記複数のビンのそれぞれについて各々の類似性指数を決定することと、
前記各々のビン内の前記各々の類似性指数が、カットオフ値を上回る前記複数の障害関連参照ゲノムの比率に基づいて、前記複数のビンそれぞれのビンスコアを決定することと、を含む、請求項57に記載の方法。 - 前記カットオフ値が約0.9である、請求項58に記載の方法。
- 前記複数のビンの長さがそれぞれ、約100、200、300、400、500、600、700、800、900、または1000bpである、請求項57~59のいずれかに記載の方法。
- 前記病原体からの前記無細胞核酸分子の前記変異パターンを含むデータ入力に適用された分類子を使用して、前記被験者が前期病原体関連障害を発症するリスクスコアを計算することであって、前記分類子が、前記病原体からの前記無細胞核酸分子の前記変異パターンを含むデータ入力に関数を適用するように構成され、前記被験者が前記障害を発症する前記リスクを評価する前記リスクスコアを含む出力を生成する、計算することをさらに含む、請求項44~60のいずれかに記載の方法。
- 前記分類子が、ラベル付けされたデータセットでトレーニングされる、請求項61に記載の方法。
- 前記分類子が、ナイーブベイズモデル、ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、ディシジョンツリー、勾配ブースティングツリー、ニューラルネットワーク、深層学習、線形/カーネルサポートベクターマシン(SVM)、線形/非線形回帰、または線形判別分析を使用した数学モデルを含む、請求項61または62に記載の方法。
- 前記病原体がウィルスである、請求項44~63のいずれかに記載の方法。
- 前記ウィルスが、エプスタイン・バール・ウィルス(EBV)である、請求項64に記載の方法
- 前記病原体関連障害が、鼻咽頭癌、NK細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、移植後リンパ増殖性疾患、またはホジキンリンパ腫を含む、請求項65に記載の方法。
- 前記病原体からの前記無細胞核酸分子の前記変異パターンが、EBV参照ゲノム(AJ507799.2)に関連する表6に記載されているゲノムサイトから選択される少なくとも30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、または600のサイトを含む、前記複数の変異サイトのそれぞれで前記病原体の前記参照ゲノムにマッピングされた前記シーケンスコードのヌクレオチド変異体を特性化する、請求項65または66に記載の方法。
- 前記複数の変異サイトが、EBV参照ゲノム(AJ507799.2)に関連する表6に記載されているゲノムサイトを含む、請求項67に記載の方法。
- 前記病原体からの前記無細胞核酸分子の前記変異パターンが、EBV参照ゲノム(AJ507799.2)に関連する表6に記載されているゲノムサイトからランダムに選択された、前記複数の変異サイトのそれぞれで前記病原体の前記参照ゲノムにマッピングされた、前記シーケンスコードのヌクレオチド変異体を特性化する、請求項65または66に記載の方法。
- 前記病原体からの前記無細胞核酸分子の前記変異パターンが、EBV参照ゲノム(AJ507799.2)に関連する表6に記載されているゲノムサイトからランダムに選択される、少なくとも30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、または600のサイトを含む、前記複数の変異サイトのそれぞれで前記病原体の前記参照ゲノムにマッピングされた前記シーケンスコードのヌクレオチド変異体を特性化する、請求項65または66に記載の方法。
- 前記ウィルスが、ヒトパピローマウィルス(HPV)である、請求項64に記載の方法。
- 前記病原体関連障害が、子宮頸癌、中咽頭癌または頭頸部癌を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記ウィルスが、B型肝炎ウィルス(HBV)である、請求項64に記載の方法。
- 前記病原体関連障害が、肝硬変または肝細胞癌(HCC)を含む、請求項73に記載の方法。
- 前記変異パターンが、前記被験者における病原体関連障害の状態を示し、かつ、前記病原性関連障害の前記状態が、前記被験者における前記病原性関連障害の存在、前記被験者における腫瘍組織の量、前記被験者における腫瘍組織のサイズ、前記被験者における腫瘍の病期、前記被験者における腫瘍負荷、または前記被験者における腫瘍転移の存在を含む、請求項44~74のいずれかに記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、全血、血漿、血清、尿、脳脊髄液、バフィーコート、膣液、膣洗浄液、唾液、口腔リンス液、鼻洗浄液、鼻ブラシサンプル、および それらの組み合わせからなる群から選択される、請求項44~75のいずれかに記載の方法。
- 1つ以上のコンピュータプロセッサによる実行によって、請求項1~76のいずれかの方法を実装する機械実行可能コードを含む非一時的なコンピュータ可読媒体。
- コンピュータシステムを制御して請求項1~76のいずれかの方法のオペレーションを実施するための複数の命令を記憶する、非一時的なコンピュータ可読媒体を含むコンピュータ製品。
- 請求項78に記載のコンピュータ製品と、
前記コンピュータ可読媒体に記憶された命令を実行するための1つ以上のプロセッサと、を含むシステム。
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