JP2022527255A - Ｐｉ４－キナーゼ阻害剤及びその使用方法 - Google Patents

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Abstract

ＰＩ４－キナーゼを阻害するための化合物及び方法が提供される。病原体感染症を治療する方法及びがんを治療する方法も提供される。ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、例えば本明細書に記載されるとおり、５－アリール又はヘテロアリールチアゾールである化合物であり得る。特定の実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、置換２－アミノ－５－フェニルチアゾール又は置換２－アミノ－５－ピリジルチアゾール化合物である。いくつかの実施形態では、該化合物は、疾患が、病原体の複製を媒介するために、ホスファチジルイノシトール４、５－ニリン酸塩（ＰＩＰ－２）と相互作用して塩基性アミノ酸ＰＩＰ－２ピンサー（ＢＡＡＰＰ）ドメインを含む病原体によって引き起こされる、様々な感染症に対して広域スペクトル活性を持つ。ＰＩ４－キナーゼ阻害剤を使用して対象のがんを治療する方法も提供される。該方法の態様には、細胞増殖を抑制するためのがん細胞のＰＩ４－キナーゼを阻害することが含まれる。

Description

関連出願の相互参照
合衆国法典第３５巻（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．）第１１９条（ｅ）に準拠し、本出願は、２０１９年３月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／８２１，８５３の出願日に優先権を主張し、該出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
政府の権利
本発明は、アメリカ国立アレルギー・感染症研究所によって締結された契約（ＡＩ１０９６６２）の下で政府の支援を受けてなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
序論
多くの感染症に対する適切な治療法が存在しない。世界の人口における新たな病原体の数の急速な増加は、世界的に深刻な健康問題を表し、病原体の大規模なクラスの一般的なコンポーネントを標的とする広域スペクトルの抗感染薬を開発する必要性を強調している。ヒトライノウィルス（ＨＲＶ）は、風邪に似た疾患の半分以上の原因であり、病院への及び欠勤において年間数十億ドルのコストが掛かっている。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科に属し、Ｃ型肺炎及び肝臓がん（肝細胞がん、略称：ＨＣＣ）やヒトに発症するリンパ腫などのいくつかのがんの原因である。現在、世界の人口の２％以上がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染していると推定される。エンテロウイルスは、小さなＲＮＡウイルスの大規模で多様なグループであるピコルナウイルス科に属する。エンテロウイルス感染症は、症状及び重症度に幅があり、小さな子供の発疹から夏風邪、脳炎、かすみ目、心膜炎など、様々な症状を起こし得る。非ポリオエンテロウイルスは、アメリカで１，０００万から１，５００万の感染及び数万件の入院治療の原因となっている。
多くのがんは、増殖及び転移のためにＰＩ４－キナーゼに依存している。多くの場合、これはＰＩ４－キナーゼ活性に対する腫瘍の「依存症」に反映している。これを容易に特定し得る方法の中には、標的がん細胞におけるＰＩ４－キナーゼ活性の増加の存在がある。この増加した活性は、直接測定し得る、又はＰＩ４－キナーゼ活性を増強することが知られている因子のレベルの増加の存在（例：真核生物タンパク質翻訳伸長因子１アルファ２（ｅＥＦ１Ａ２））、又はＰＩ４－キナーゼの遺伝子コピー数を増加させる染色体増幅によって確実に予測し得る。例えば、高レベルのｅＥＦ１Ａ２タンパク質及びｍＲＮＡは、特に卵巣、乳房、及び肺の腫瘍の３０-６０％が検出し得る。同様に、ＰＩ４－キナーゼの増幅は、ほとんどのヒト腫瘍タイプのかなりの割合で容易に検出される（ｃｂｉｏｐｏｒｔａｌ．ｏｒｇから入手可能なＣａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）を参照）。他のがん細胞も、正常細胞と比較して、選択的ＰＩ－４キナーゼ阻害に対してより敏感である。したがって、ヒトのがん及び／又はそれらの転移を含むがんの治療に有用なＰＩ－４－キナーゼの薬理学的阻害剤は、関心のあるものである。
ＰＩ４－キナーゼを阻害するための化合物及び方法が提供される。病原体感染症を治療する方法及びがんを治療する方法も提供される。ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、例えば本明細書に記載されるとおり、特定の５－アリール又はヘテロアリールチアゾールである化合物であり得る。特定の実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、置換２－アミノ－５－フェニルチアゾール又は置換２－アミノ－５－ピリジルチアゾール化合物である。
該方法の態様には、例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、熱帯熱マラリア原虫、ライノウイルスなどの細胞内複製メカニズムを利用するウイルス及び他の病原体を含むがこれらに限定されない病原体感染症の治療が含まれる。抗感染症化合物は、疾患が、複製を媒介するために、ホスファチジルイノシトール４、５－二リン酸塩（ＰＩ（４、５）Ｐ2）と相互作用する塩基性アミノ酸ＰＩＰ２ピンサー（ＢＡＡＰＰ）ドメインを含む病原体によって引き起こされる、又はそれ以外の場合は、ＰＩ４－リン酸塩に依存する様々な感染症に対する広域スペクトル活性を持つ。
該方法の態様は、ＰＩ４－キナーゼを阻害すること、及び対象におけるウイルス感染を阻害する方法を含む。対象化合物は、１つ以上の追加の抗感染薬（例：インターフェロン、リバビリン）と併用で処方又は対象に提供し得る。対象化合物は、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、カリシウイルス科、フィロウイルス科、へぺウイルス科、又はコロナウイルス科からのウイルスなどの様々なウイルスの治療に使用されている。ＨＣＶなどのウイルスの治療について、該化合物は、例えばポリアルギニン又は胆汁酸との結合により、肝臓を特異的に標的として、又は肝臓に存在する酵素によって活性化されるように設計されたプロドラッグとして処方し得る。
ＰＩ４－キナーゼ阻害剤を使用して対象のがんを治療する方法も提供される。該方法の態様には、細胞増殖を抑制するためのがん細胞のＰＩ４－キナーゼを阻害することが含まれる。対象化合物は、１つ以上の追加の抗がん剤と併用で処方又は対象に提供し得る。細胞増殖を抑制させる方法及び治療方法におけるＰＩ４－キナーゼ阻害剤の使用は、様々ながん細胞及びがんを患う対象に提供される。
以下に記載される組成物及び使用方法の詳細を読めば、本開示のこれらの利点、更なる利点及び特徴が当業者にとって明らかになるであろう。
化合物Ｂ（ＰＩ４－キナーゼ阻害剤）又はビヒクルＤＭＳＯで治療されたＨ２１２２肺がん細胞の細胞内ＰＩ４Ｐ濃度。 左パネル：化合物Ｂ治療の５日後のＷＳＴ－１アッセイによるＰＩ４ＫＩＩＩβ－増幅（赤）及び-二倍体（黒）ヒト肺線がん細胞株との相対密度。結果は、１００％に設定された最低用量に対する相対値として表された。右パネル：左パネルデータから判断された化合物Ｂの最大阻害（ＩＣ５０）濃度の半分。 トランスウェルチャンバー内の遊走及び浸潤したＨ２３ヒト肺がん細胞を、化合物Ｂで治療した後、撮影（画像）及びカウント（棒グラフ）された。結果は、１．０に設定されたＤＭＳＯ－治療細胞に対する相対値として表された。 軟寒天内（図１Ｄ）及びプラスチック上（図１Ｅ）のＨ２１２２ヒト肺がん細胞によって形成されたコロニーは、指示された用量の化合物Ｂ又はビヒクルＤＭＳＯ（０μＭ）での治療の７日後に撮影され（画像）及びカウントされた（棒グラフ）。結果は、１．０に設定されたＤＭＳＯ対照に対する相対値として表された。 軟寒天内（図１Ｄ）及びプラスチック上（図１Ｅ）のＨ２１２２ヒト肺がん細胞によって形成されたコロニーは、指示された用量の化合物Ｂ又はビヒクルＤＭＳＯ（０μＭ）での治療の７日後に撮影され（画像）及びカウントされた（棒グラフ）。結果は、１．０に設定されたＤＭＳＯ対照に対する相対値として表された。 化合物Ｂ治療の概要：０日目、Ｈ２１２２ヒト肺がん細胞注射；７－２７日目化合物Ｂ治療；腫瘍イメージング２６日目及び剖検２７日目。（図．１Ｆ）腫瘍領域を判断するために、治療の１９日後にマイクロコンピュータ断層撮影の対象となったマウス（左のドットプロット）。剖検時に判断された腫瘍直径（右のドットプロット）。（図．１Ｇ）剖検で判断された肺腫瘍測定に基づいてグループ化されたマウスは、化合物Ｂで治療されたマウスでより小さな腫瘍直径へのシフトを示した。 化合物Ｂ治療の概要：０日目、Ｈ２１２２ヒト肺がん細胞注射；７－２７日目化合物Ｂ治療；腫瘍イメージング２６日目及び剖検２７日目。（図．１Ｆ）腫瘍領域を判断するために、治療の１９日後にマイクロコンピュータ断層撮影の対象となったマウス（左のドットプロット）。剖検時に判断された腫瘍直径（右のドットプロット）。（図．１Ｇ）剖検で判断された肺腫瘍測定に基づいてグループ化されたマウスは、化合物Ｂで治療されたマウスでより小さな腫瘍直径へのシフトを示した。 化合物Ａ治療の概要：０日目、Ｈ２１２２ヒト肺がん細胞注射；７－１５日目化合物Ａ治療；腫瘍イメージング１４日目及び剖検１５日目。（図．２Ａ）ビヒクル（左パネル）又はビヒクルプラス１００ｍｇ／ｋｇ／ｂ．ｉ．ｄ．のＩＰ化合物Ａ（右パネル）による８日間の治療後のマウスの体重変化。（図．２Ｂ）ビヒクル又はビヒクルプラス１００ｍｇ／ｋｇ／ｂ．ｉ．ｄ．のＩＰ化合物Ａでの７日間の治療後の腫瘍領域を判断するために、治療の前後にマイクロコンピュータ断層撮影の対象となったマウス。左パネル：治療前後に測定された腫瘍領域。右のパネル：基線測定のパーセントとして表された腫瘍領域。（図．２Ｃ）剖検時に判断された腫瘍直径（左パネル）、及び腫瘍転移の数（右パネル）。 化合物Ａ治療の概要：０日目、Ｈ２１２２ヒト肺がん細胞注射；７－１５日目化合物Ａ治療；腫瘍イメージング１４日目及び剖検１５日目。（図．２Ａ）ビヒクル（左パネル）又はビヒクルプラス１００ｍｇ／ｋｇ／ｂ．ｉ．ｄ．のＩＰ化合物Ａ（右パネル）による８日間の治療後のマウスの体重変化。（図．２Ｂ）ビヒクル又はビヒクルプラス１００ｍｇ／ｋｇ／ｂ．ｉ．ｄ．のＩＰ化合物Ａでの７日間の治療後の腫瘍領域を判断するために、治療の前後にマイクロコンピュータ断層撮影の対象となったマウス。左パネル：治療前後に測定された腫瘍領域。右のパネル：基線測定のパーセントとして表された腫瘍領域。（図．２Ｃ）剖検時に判断された腫瘍直径（左パネル）、及び腫瘍転移の数（右パネル）。 化合物Ａ治療の概要：０日目、Ｈ２１２２ヒト肺がん細胞注射；７－１５日目化合物Ａ治療；腫瘍イメージング１４日目及び剖検１５日目。（図．２Ａ）ビヒクル（左パネル）又はビヒクルプラス１００ｍｇ／ｋｇ／ｂ．ｉ．ｄ．のＩＰ化合物Ａ（右パネル）による８日間の治療後のマウスの体重変化。（図．２Ｂ）ビヒクル又はビヒクルプラス１００ｍｇ／ｋｇ／ｂ．ｉ．ｄ．のＩＰ化合物Ａでの７日間の治療後の腫瘍領域を判断するために、治療の前後にマイクロコンピュータ断層撮影の対象となったマウス。左パネル：治療前後に測定された腫瘍領域。右のパネル：基線測定のパーセントとして表された腫瘍領域。（図．２Ｃ）剖検時に判断された腫瘍直径（左パネル）、及び腫瘍転移の数（右パネル）。 乳房腫瘍は、ヒトＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞をヌードマウスの乳房脂肪パッドに注入することによって形成された。腫瘍が形成された後、該マウスを例示的な５－アリールチアゾール化合物（化合物Ａ）で治療した。 は、ＥＶ－７１ウイルスにばく露され、例示的な化合物Ｂで治療された４週齢のＡＧ１２９マウスの生存を示している。８匹のＡＧ１２９マウスのグループは、ｉ．ｐ．ルートを介して１０6.5ＣＣＩＤ50／マウスでＥＶ－７１にばく露された。マウスは、感染後４時間で開始される、示される化合物Ｂの用量を用いて、５日間にわたり、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）経口投与で治療された。プラセボ投与群のマウスは、同じスケジュールでビヒクルコ対照を受けた。陽性対照として、ＩＶＩｇで治療されたマウスは、感染後４時間でｉ．ｐ．ルートを介して１００ｍｇ／ｋｇの単回投与を受けた。化合物Ｂでの治療後の生存において用量反応が観察された。カプランマイヤー生存曲線が生成され、ログランク（マンテル－コックス）検定に続き、Ｐｒｉｓｍ７．０ｃ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、カリフォルニア州ラホーヤ）のゲーハン－ブレスロー－ウイルコクソン検定を使用するペアワイズ比較によって比較された。（＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１）．
上記の概要のとおり、化合物及び方法は、ＰＩ４－キナーゼを阻害するために提供される。病原体感染症を治療する方法及びがんを治療する方法も提供される。ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、例えば本明細書に記載されるとおり、５－アリール又はヘテロアリールチアゾールである化合物であり得る。特定の実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、置換２－アミノ－５－フェニルチアゾール又は置換２－アミノ－５－ピリジルチアゾール化合物である。
いくつかの実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤化合物は、疾患が、複製を媒介するために、ホスファチジルイノシトール４、５－ニリン酸塩（ＰＩＰ－２）と相互作用して塩基性アミノ酸ＰＩＰ－２ピンサー（ＢＡＡＰＰ）ドメインを含む病原体によって引き起こされる、又はそれ以外の場合は、ＰＩＰ４に依存し、これによりＰＩ４－キナーゼに敏感である、様々な感染症に対して広域スペクトル活性を持つ。特定の場合には、該化合物は、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、カリシウイルス科、フィロウイルス科、へぺウイルス科、トガウイルス科、パポバウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、レトロウイルス科、及びコロナウイルス科から選択される１つ以上のウイルスに対して活性を持つ。
いくつかの実施形態では、ＰＩ４－キナーゼを阻害する化合物であるＰＩ４－キナーゼ阻害剤化合物は、複製を阻害するのに十分な用量及び期間で病原体と接触する。接触は、インビトロ又はインビボで実施し得る。このようなＰＩ４－キナーゼ阻害化合物は、ＰＩＰ－２の産生を阻害することによって病原体の複製を阻害し得る。
いくつかの実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤化合物は、様々ながんに対する広域スペクトル活性を持つ。いくつかの実施形態では、該化合物は、細胞増殖を抑制するためのがん細胞内のＰＩ４－キナーゼを阻害する化合物である。対象化合物は、１つ以上の追加の抗がん剤と併用で処方又は対象に提供し得る。細胞増殖を抑制させる方法及び治療方法におけるＰＩ４－キナーゼ阻害剤の使用は、様々ながん細胞及びがんを患う対象に提供される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、酵素の活性を阻害するのに十分な用量及び期間で、ＰＩ４－キナーゼと接触させられる、クラスＩＩＩのＰＩ４－キナーゼを含むがこれに限定されないＰＩ４－キナーゼを阻害する方法が提供される。
本開示の化合物が、薬学的に許容される賦形剤で処方され得る対象化合物を含む医薬組成物もまた提供される。製剤は、病原体複製の阻害を含むがこれに限定されない、該用量が所望の結果を達成するのに有効な量の化合物を提供する単位用量で提供し得る。
これらの化合物及び方法は、ＰＩ－キナーゼの阻害が望まれる様々な用途での使用が見出される。
［化合物］
本開示の態様には、特定のＰＩ４－キナーゼ阻害剤化合物が含まれる。一般に、該化合物は、５－アリール又は５－ヘテロアリールチアゾールコア構造を含む。５－アリール又は５－ヘテロアリール環は、チアゾール環置換基に少なくともさらなる置換基メタを含む、６員ヘテロアリール（例：ピリジル）又はフェニル環であり得る。コア構造のチアゾール環は、環の２位及び／又は４位にさらなる置換基を含み得る。いくつかの実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤化合物は、環の２位にアミノ置換基、及び環の５位にフェニル置換基を有するチアゾール環を含む、２－アミノ－５－フェニルチアゾール化合物である。いくつかの実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤化合物は、環の２位にアミノ置換基、及び環の５位にピリジル置換基を有するチアゾール環を含む、２－アミノ－５－ピリジル－チアゾール化合物である。いくつかの実施形態では、環の２位のアミノ置換基は、－Ｃ（ＣＨ3）2Ｒ，－ＣｙＲを含むがこれらに限定されない任意の簡便な置換基でさらに置換され得る。ここで、Ｒは、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ環、又はアリールであり、Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリールなどの環状基であり、基Ｒ又はＣｙのいずれかを任意選択で置換し得る。いくつかの実施形態では、該化合物は、チアゾール環の４位又は５位のいずれかの置換基などのさらなる置換基を含む。コア構造のアリール環（例：５－フェニル又はピリジル環）は、アルキル、アシルオキシ、アミノアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、－ＮＨＣＯＲ、－ＳＯ2ＮＨＲ、－ＣＯＮＨＲ又はＮＨＳＯ2Ｒ，を含むがこれらに限定されない、任意の簡便な置換基でさらに置換し得る。ここで、Ｒは、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ環又はアリールである。例示的な化合物は、以下の構造及び式に示される。
いくつかの場合では、対象化合物は式（Ｉａ）の構造によって記載される。
Figure 2022527255000002
 ここで、
Ｚ1は、共有結合又は連結官能基である。
Ｒは、Ｈ、アルキル又はアルキル（例：メチルなどの低級アルキル）である。
Ｙ1はＣＲ22又はＮである。
Ｙ2はＳ、Ｏ又はＮＲ19から選択され、ここでのＲ19は、水素、アルキル、及び置換アルキルから選択される。
Ｒ1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択される。
Ｒ3は、水素、低級アルキル及び置換低級アルキルから選択される。
Ｒ4及びＲ5は、低級アルキル及び置換低級アルキルからそれぞれ独立して選択される。又は、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される環状基を形成する。及び
Ｒ6は、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される。又は、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している炭素とともに、架橋シクロアルキル、置換架橋シクロアルキル、架橋ヘテロ環及び置換架橋ヘテロ環から選択される架橋環状基を提供する。及び
Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シアノ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルオキシ、アミド、及びニトロから独立して選択される。
いくつかの場合では、対象化合物は式（Ｉｂ）の構造によって記載される。
Figure 2022527255000003
 ここで、
Ｚ1は、共有結合又は連結官能基である。
Ｒは、Ｈ、アルキル又はアルキル（例：メチルなどの低級アルキル）である。
Ｙ1’及びＹ1はそれぞれ独立してＣＲ20又はＮである。
Ｙ2はＳ、Ｏ又はＮＲ19から選択され、ここでのＲ19は、水素、アルキル、及び置換アルキルから選択される。
Ｒ1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択される。
Ｒ3は、水素、低級アルキル及び置換低級アルキルから選択される。
Ｒ4及びＲ5は、低級アルキル及び置換低級アルキルからそれぞれ独立して選択される。又は、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される環状基を形成する。及び
Ｒ6は、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される。又は、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している炭素とともに、架橋シクロアルキル、置換架橋シクロアルキル、架橋ヘテロ環及び置換架橋ヘテロ環から選択される架橋環状基を提供する。及び
Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シアノ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルオキシ、アミド、及びニトロから独立して選択される。
特定の実施形態では、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）において、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22は、表１、２、又は３のいずれかの構造に示すように、対応基から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）において、該化合物が式（Ｉｃ）によって記載されるように、Ｙ1’はＣＨであり、Ｙ1”はＣＲ20である。
Figure 2022527255000004
 ここで、
Ｚ1は、共有結合又は連結官能基である。
Ｒは、Ｈ、アルキル又はアルキル（例：メチルなどの低級アルキル）である。
Ｙ2はＳ、Ｏ又はＮＲ19から選択され、ここでのＲ19は、水素、アルキル、及び置換アルキルから選択される。
Ｒ1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択される。
Ｒ20は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ及び置換アルコキシから選択される。
Ｒ3は、水素及びアルキルから選択される。
Ｒ4及びＲ5は、低級アルキル及び置換低級アルキルからそれぞれ独立して選択される。又は、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される環状基を形成する。及び
Ｒ6は、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される。又は、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している炭素とともに、架橋シクロアルキル、置換架橋シクロアルキル、架橋ヘテロ環及び置換架橋ヘテロ環から選択される架橋環状基を提供する。及び
Ｒ21及びＲ22は、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ環、シアノ、ハロゲン、アミノ、アシル、アシルオキシ、アミド及びニトロから独立して選択される。
特定の実施形態では、Ｒ20は、水素、ハロゲン、アルコキシから選択される。特定の実施形態では、Ｒ2は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル及びアルコキシから選択される。特定の実施形態では、Ｒ2は、低級アルキル、ハロゲン、置換低級アルキル、及び低級アルコキシから選択される。特定の実施形態では、Ｒ2は、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ及びＯＭｅから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ3及びＲ22は、縮合三環式アリールチアゾールコア構造の一部として６員環を形成するように選択される。
いくつかの実施形態では、対象化合物は式（Ｉｄ）の構造によって記載される。
Figure 2022527255000005
 ここで、
Ｗ1は、共有結合又は連結官能基である。
Ｙ2はＳ、Ｏ又はＮＲ19から選択され、ここでのＲ19は、水素、アルキル、及び置換アルキルから選択される。
Ｒ1は、置換アルキル（例：ハロゲン化アルキル、又はヘテロ環置換低級アルキル）、アリール（例：フェニル）、置換アリール、ヘテロアリール（例：ピリジン）、置換ヘテロアリール、ヘテロ環（例：ピリジル、ピリミジニル）及び置換ヘテロ環から選択される。
Ｒ20は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ及び置換アルコキシから選択される。
Ｒ3及び各Ｒは、水素及びアルキル（例えば、メチルなどの低級アルキル）から独立して選択される。
Ｒ4及びＲ5は、低級アルキル及び置換低級アルキルからそれぞれ独立して選択される。又は、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される環状基を形成する。及び
Ｒ6は、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される。又は、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している炭素とともに、架橋シクロアルキル、置換架橋シクロアルキル、架橋ヘテロ環及び置換架橋ヘテロ環から選択される架橋環状基を提供する。及び
Ｒ21及びＲ22は、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ環、シアノ、ハロゲン、アミノ、アシル、アシルオキシ、アミド及びニトロから独立して選択される。
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｙ2はＳである。特定の実施形態では、Ｙ2はＯである。特定の実施形態では、Ｙ2はＮＲ19であり、ここでのＲ19は、水素、アルキル、及び置換アルキルから選択される。特定の場合では、Ｒ19は水素である。
特定の実施形態では、対象化合物は式（Ｉｅ）の構造によって記載される。
Figure 2022527255000006
 ここで、
Ｗ1は、共有結合又は連結官能基である。
Ｒ1は、置換アルキル（例：ハロゲン化アルキル、又はヘテロ環置換低級アルキル）、アリール（例：フェニル）、置換アリール、ヘテロアリール（例：ピリジン）、置換ヘテロアリール、ヘテロ環（例：ピリジル、ピリミジニル）及び置換ヘテロ環から選択される。
Ｒ20は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ及び置換アルコキシから選択される。
Ｒ3及び各Ｒは、水素及びアルキル（例えば、メチルなどの低級アルキル）から独立して選択される。
Ｒ4及びＲ5は、低級アルキル及び置換低級アルキルからそれぞれ独立して選択される。又は、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される環状基を形成する。及び
Ｒ6は、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される。又は、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している炭素とともに、架橋シクロアルキル、置換架橋シクロアルキル、架橋ヘテロ環及び置換架橋ヘテロ環から選択される架橋環状基を提供する。及び
Ｒ21及びＲ22は、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ環、シアノ、ハロゲン、アミノ、アシル、アシルオキシ、アミド及びニトロから独立して選択される。
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ20は、水素、ハロゲン、及びアルコキシから選択される。特定の実施形態では、Ｒ20は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル及びアルコキシから選択される。特定の実施形態では、Ｒ20は、低級アルキル、ハロゲン、置換低級アルキル、及び低級アルコキシから選択される。特定の実施形態では、Ｒ20は、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ及びＯＭｅから選択される。
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ20はメトキシである。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ3はメチルである。
特定の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）において、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ20は、表１、２、又は３のいずれかの構造に示すように、対応基から独立して選択される。
本明細書に記載の式のいずれにおいても、連結官能基は、任意の簡便な二価基であり得る。関心のある連結官能基には、アミノ、アミド、エステル、カルボニルオキシ、エーテル、カルバメート、スルホンアミド、カルボニル、スルホニル、スルフィニルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、連結官能基は、以下の式のうちの１つによって記載される。－ＳＯ2ＮＲ－、－ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、又はＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、ここでの各Ｒは独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである；－Ｏ－；－Ｃ（＝Ｏ）－；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ－、ここでのＸは、ＮＲ、Ｏ、又はＳであり、ＲはＨ又はアルキルである；－Ｓ（＝Ｏ）－又はＳＯ2－；ここで描かれている式のそれぞれについて、官能基の両方の可能な配向が含まれていることが理解される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）－（Ｉｃ）において、Ｚ1は、－ＳＯ2ＮＨ－又はＣＯＮＨ－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）において、Ｗ1は-ＳＯ2-である。
特定の実施形態では、対象化合物は式（Ｉ）の構造によって記載される。
Figure 2022527255000007
 ここでの、
Ｙ1は、ＣＨ又はＮから選択される。
Ｙ2はＳ、Ｏ又はＮＲ19から選択され、ここでのＲ19は、水素、アルキル、及び置換アルキルから選択される。
Ｒ1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択される。
Ｒ2は、アルコキシ及び置換アルコキシから選択される。
Ｒ3は、水素、低級アルキル及び置換低級アルキルから選択される。
Ｒ4及びＲ5は、低級アルキル及び置換低級アルキルからそれぞれ独立して選択される。又は、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される環状基を形成する。及び
Ｒ6は、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される。又は、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している炭素とともに、架橋シクロアルキル、置換架橋シクロアルキル、架橋ヘテロ環及び置換架橋ヘテロ環から選択される架橋環状基を提供する。
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｙ２はＳである。特定の実施形態では、Ｙ2はＯである。特定の実施形態では、Ｙ2はＮＲ19であり、ここでのＲ19は、水素、アルキル、及び置換アルキルから選択される。特定の場合では、Ｒ19は水素である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）は式（Ｉｆ）のものである。
Figure 2022527255000008
特定の実施形態では、式（Ｉ）は式（Ｉｇ）のものである。
Figure 2022527255000009
 式（Ｉ）、（Ｉｆ）又は（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ2はアルコキシである。いくつかの場合では、Ｒ2はメトキシである。他の場合では、Ｒ2は置換アルコキシである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｆ）又は（Ｉｇ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、表１、２、又は３のいずれかの構造に示すように、対応基から独立して選択される。
式（Ｉ）、（Ｉｆ）又は（Ｉｇ）の特定の実施形態では、Ｒ3は、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、ヘキシルなどの低級アルキルである。いくつかの場合では、Ｒ3はメチルである。他の場合では、Ｒ3は置換低級アルキル（例：ハロゲン化アルキル）である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｆ）又は（Ｉｇ）において、Ｒ2はメトキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）において、Ｒ3はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1は－（ＣＨ2）2－ＯＨなどのヒドロキシ置換アルキル基ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、アルキル、アリール（例：フェニル）、アルキルへトロ環及びへトロ環（例：ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１、２、４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラン）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換低級アルキル（例：置換メチル又はエチル）、フェニル、シクロアルキル、ピリジル及びピリミジニルから選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式はいずれも以下ではない。
Figure 2022527255000010
Figure 2022527255000011
 又は
Figure 2022527255000012
 でない場合、架橋シクロアルキル、置換架橋シクロアルキル、架橋ヘテロ環及び置換架橋ヘテロ環から選択される架橋環状基、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式（Ｉ）から（Ｉｇ）のいずれかの１つである場合では、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ペンチル、ヘキシル）である。いくつかの場合では、Ｒ4及びＲ5はそれぞれメチルである。特定の場合では、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、環状基を形成する。特定の場合では、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロプロピル基を形成する。特定の場合では、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、以下の式で表すことができる。
Figure 2022527255000013
 又は
Figure 2022527255000014
 ここで、
Ｒ6は、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される。及び
Ｃ環は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される。
特定の場合では、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、以下の式で表すことができる。
Figure 2022527255000015
 ここで、
Ｒ6は、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される。
Ｒ23は、低級アルキル、ハロゲン、置換低級アルキル、及び低級アルコキシ（例：Ｍｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ及びＯＭｅ）から選択される１つ以上の任意の置換基である。及び
ｓは、１、２、３又は４である。
式（ＩＡ３）のいくつかの実施形態では、該構造が総合的に実現可能である場合、サイクル内の任意の炭素原子をヘテロ原子（例：Ｎ、Ｓ、又はＯ）で置き換えることができる。特定の場合では、該構造が立体的に実用的である場合、任意の数のＲ23代替物を含めることができる。特定の実施形態では、Ｒ23置換基は存在しない。特定の場合では、式（ＩＡ３）のサイクルは、シクロプロピル基である。
式（Ｉ）から（Ｉｇ）のいずれかの１つの特定の場合では、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している炭素とともに、架橋シクロアルキル、置換架橋シクロアルキル、架橋ヘテロ環及び置換架橋ヘテロ環から選択される架橋環状基を提供する。特定の場合では、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、以下の式で表すことができる。
Figure 2022527255000016
式（Ｉ）から（Ｉｇ）のいずれか１つのいくつかの場合では、Ｒ6は置換アルキルである。いくつかの場合では、Ｒ6は、式-（ＣＨ2）n－Ｘ1で表すことでき、ここでのｎは１、２、又は３であり、Ｘ1は、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ3）、アリール（例；フェニル）又はヘテロ環（例：ピリジル（例えば、３－ピリジル）、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１、２、４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラン）である。ある場合では、Ｒ6は、シクロアルキル又はヘテロ環（例：５員又は６員飽和Ｎ含有環）である。特定の場合では、Ｒ6は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラン、フェニル及びピリジニルから選択される。特定の場合では、Ｒ6は、（例えば、本明細書に記載されるとおり）環Ａで表すことができる。
式（Ｉ）から（Ｉｇ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ1は、式-（ＣＨ2）n－Ｘ1で表すことができ、ここでのｎは０、１、２、又は３であり、Ｘ1は、低級アルキル（例：メチル）、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、アリール（例：フェニル）又はヘテロ環（例：ピリジル（例：３－ピリジル）、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１、２、４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラン）である。いくつかの場合は、Ｒ1は、（例えば、本明細書に記載されるとおり）環Ｂで表すことができる。
いくつかの実施形態では、対象化合物は式（ＩＩ）の構造によって記載される。
Figure 2022527255000017
 ここでの、
Ａ環は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択される。及び
Ｂ環は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択される。
特定の実施形態では、式（ＩＩ）は式（ＩＶ）のものである。
Figure 2022527255000018
 特定の実施形態では、式（ＩＩ）は式（Ｖ）のものである
Figure 2022527255000019
 特定の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、環Ａ及び環Ｂは、表１、２、又は３のいずれかの構造に示すように、対応基から独立して選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の特定の実施形態では、Ｒ3は、メチル、エチル、プロピル、ペンチル又はヘキシルなどの低級アルキルである。いくつかの場合では、Ｒ3はメチルである。他の場合では、Ｒ3は置換低級アルキル（例：ハロゲン化アルキル）である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）において、Ｒ2はメトキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）において、Ｒ3はメチルである。
式（ＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれか１つの場合では、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ペンチル、ヘキシル）である。いくつかの場合では、Ｒ4及びＲ5はそれぞれメチルである。特定の場合では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素とともに、環状基を形成する。特定の場合では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素とともに、シクロプロピル基を形成する。特定の場合では、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、以下の式で表すことができる。
Figure 2022527255000020
 又は
Figure 2022527255000021
 ここで、
Ｃ環は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される。
特定の場合では、Ｒ4及びＲ5は、以下の式で表すことができる。
Figure 2022527255000022
 ここで、
Ｒ23は、低級アルキル、ハロゲン、置換低級アルキル、及び低級アルコキシ（例：Ｍｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ及びＯＭｅ）から選択される１つ以上の任意の置換基である。及び
ｓは、１、２、３又は４である。
式（ＩＩＩＣ３）のいくつかの実施形態では、構造が総合的に実現可能である場合、サイクル内の任意の炭素原子をヘテロ原子（例：Ｎ、Ｓ、又はＯ）で置き換えることができる。特定の場合では、該構造が立体的に実用的である場合、任意の数のＲ23代替物を含めることができる。特定の実施形態では、Ｒ23置換基は存在しない。特定の場合では、式（ＩＩＩＣ３）のサイクルは、シクロプロピル基である。
いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、アリール（例：フェニル）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、ヘテロアリール又はヘテロ環（例：ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１、２、４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジノ、モリホルノ、ピペラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラン）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、シクロアルキル（例：シクロヘキサン、シクロペンタン）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、フェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジル、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、６－ピリミジニル、置換６－ピリミジニル、ピペリジン、置換ピペリジン、ピペラジン、置換ピペリジン、２－オキソピペリジン、２－オキソピペラジン、イミダゾール、置換イミダゾール、チアゾール、置換チアゾール、オキサゾール、置換オキサゾール、テトラヒドロピラン、置換テトラヒドロピラン、モルホリン、置換モルホリン、環状スルホン、置換環状スルホン、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択される。
他の実施形態では、Ａ環は式（Ａ１）によって記載される。
Figure 2022527255000023
 ここで、Ａ１は、６員アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、Ｚ1－Ｚ6は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ11、ＮＲ11、ＣＲ11 2、ＳＯ2及びＣＯから独立して選択され、原子価要件が満たされている場合、Ｒ11は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドからそれぞれ独立して選択される。特定の場合では、Ｚ2及びＺ3、又はＺ3及びＺ4、又はＺ4及びＺ11、又はＺ11及びＺ6はＣＲ11であり、ここでの各Ｒ11は、それらが結合している炭素とともに、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択される５員又は６員環環状基を形成する。特定の場合では、Ａ１はインドール又は置換インドールである。いくつかの場合では、Ａ１はフェニル、又は置換フェニルである。いくつかの場合では、Ａ１は、シクロアルキル、又は置換シクロアルキルである。いくつかの場合では、Ａ１は、ピリジル又は置換ピリジルである。いくつかの場合では、Ａ１は、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、６－ピリミジニル又は置換６－ピリミジニルなどのピリミジニルである。いくつかの場合では、Ａ１はピリダジン、又は置換ピリダジンである。いくつかの場合では、Ａ１はトリアジン、又は置換トリアジンである。いくつかの場合では、Ａ１はピペリジン又は置換ピペリジンである。いくつかの場合では、Ａ１はピペラジン又は置換ピペラジンである。いくつかの場合では、Ａ１は２－オキソピペリジン又は置換２－オキソピペリジンである。いくつかの場合では、Ａ１は２－オキソピペラジン又は置換２－オキソピペラジンである。いくつかの場合では、Ａ１はテトラヒドロピラン又は置換テトラヒドロピランである。いくつかの場合では、Ａ１はピラン又は置換ピランである。いくつかの場合では、Ａ１は、モルホリン又は置換モルホリンである。いくつかの場合では、Ａ１は環状スルホン又は置換環状スルホンである。
いくつの実施形態では、Ａ環は式（Ｂ２）によって記載される。
Figure 2022527255000024
 ここで、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の任意の置換基である。
ｎは０から５までの整数である。
特定の場合では、Ｂ２はフェニルである。特定の場合では、Ｂ２は一置換フェニルである。特定の場合では、Ｂ２は二置換フェニルである。特定の場合では、Ｂ２は三置換フェニルである。特定の場合では、Ｂ２は四置換フェニルである。特定の場合では、Ｂ２はペンタ置換アリールである。特定の場合では、該置換基は、低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル）及びハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ）から選択される。特定の実施形態では、Ｂ２は２、６－二置換フェニルであり、置換基はハロゲン及び低級アルキルから独立して選択される。
Ａ環のいくつかの実施形態では、Ｂ２環は式（Ｂ２ａ）によって記載される。
Figure 2022527255000025
 いくつかの実施形態ではＡ環は式（Ｂ３）によって記載される。
Figure 2022527255000026
 ここで、
Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の任意の置換基である。
Ｙ3はＮ及びＣＲ11から選択され、ここでのＲ11は、水素、Ｒ10、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドから選択される。
及び
ｍは０から３までの整数である。
特定の場合では、Ｂ３はピリジルである。特定の場合では、Ｂ３は置換ピリジルである。いくつかの場合では、ピリジルは一置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは二置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは三置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは四置換ピリジルである。特定の場合では、Ｙ3はＮであり、Ｂ３はピリミジルである。いくつかの場合では、Ｂ３は置換ピリミジルである。いくつかの場合では、ピリミジルは一置換されている。いくつかの場合では、ピリミジルは二置換されている。他の場合では、ピリミジルは三置換されている。Ｂ３の特定の実施形態では、該置換基は、低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル）及びハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ）から選択される。
いくつの実施形態では、Ａ環は式（Ｂ４）によって記載される。
Figure 2022527255000027
 ここで、
Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の任意の置換基である。
Ｙ3はＮ及びＣＲ11から選択され、ここでのＲ11は、水素、Ｒ10、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドから選択される。
及び
ｍは０から３までの整数である。
特定の場合では、Ｂ４はピリジルである。特定の場合では、Ｂ４は置換ピリジルである。いくつかの場合では、ピリジルは一置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは二置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは三置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは四置換ピリジルである。特定の場合では、Ｙ3はＮであり、Ｂ４はピリミジルである。いくつかの場合では、Ｂ４は置換ピリミジルである。いくつかの場合では、ピリミジルは一置換されている。いくつかの場合では、ピリミジルは二置換されている。他の場合では、ピリミジルは三置換されている。Ｂ４の特定の実施形態では、該置換基は、低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル）、トリフルオロメチル及びハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ）から選択される。いくつかの場合では、Ｂ４は一置換ピリジルであり、置換基は、低級アルキル（例：メチル）及びトリフルオロメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ａ環は式（Ｂ５）によって記載される。
Figure 2022527255000028
 ここで、
Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の任意の置換基である。
Ｙ3はＮ及びＣＲ11から選択され、ここでのＲ11は、水素、Ｒ10、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドから選択される。
及び
ｍは０から３までの整数である。
式Ｂ５の特定の場合では、Ｙ３はＣＲ11であり、式Ｂ５はＢ３と同等である場合がある。特定の場合では、Ｂ５はピリジルである。特定の場合では、Ｂ５は置換ピリジルである。いくつかの場合では、ピリジルは一置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは二置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは三置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは四置換ピリジルである。特定の場合では、Ｙ3はＮであり、Ｂ５はピリミジルである。いくつかの場合では、Ｂ５は置換ピリミジルである。いくつかの場合では、ピリミジルは一置換されている。いくつかの場合では、ピリミジルは二置換されている。他の場合では、ピリミジルは三置換されている。Ｂ５の特定の実施形態では、該置換基は、低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル）、トリフルオロメチル及びハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ）から選択される。
いくつの実施形態では、Ａ環は式（Ｂ６）によって記載される。
Figure 2022527255000029
 ここで、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の任意の置換基である。
ｐは０から４までの整数である。
特定の場合では、ｐは０であり、Ｂ６はピリジルである。特定の場合では、Ｂ６は置換ピリジルである。いくつかの場合では、ピリジルは一置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは二置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは三置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは四置換ピリジルである。Ｂ６の特定の実施形態では、該置換基は、低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル）、トリフルオロメチル及びハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ）から選択される。
特定の実施形態では、Ａ環は、式（Ｂ４ａ）、（Ｂ６ａ）、（Ｂ５ａ）又は（Ｂ５ｂ）のいずれか一つを持つ。
Figure 2022527255000030
 又は
Figure 2022527255000031
Figure 2022527255000032
 又は
Figure 2022527255000033
 いくつの実施形態では、Ａ環は式（Ｂ７）によって記載される。
Figure 2022527255000034
 ここで、
Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の任意の置換基である。
Ｙ3はＮ及びＣＲ11から選択され、ここでのＲ11は、水素、Ｒ10、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドから選択される。
Ｙ4は、ＣＲ11 2、ＮＲ11、ＳＯ2及びＯから選択される。及び
ｑは０から８までの整数である。
特定の場合では、Ｂ７はピペリジン又は置換ピペリジンである。特定の場合では、Ｂ７はピペラジン又は置換ピペラジンである。特定の場合では、Ｂ７はシクロアルキル又は置換シクロアルキルである。いくつかの場合では、Ｂ７はテトラヒドロピラン又は置換テトラヒドロピランである。いくつかの場合では、Ｂ７はモルホリン又は置換モルホリンである。いくつかの場合では、Ｂ７は環状スルホン又は置換環状スルホンである。Ｂ７の特定の実施形態では、１、２、３、４、５、６、７又は８．など、ｑは０より大きい。いくつかの場合では、Ｂ７は１つのＲ10基を含む。いくつかの場合では、Ｂ７は２つのＲ10基を含む。いくつかの場合では、Ｂ７は３つのＲ10基を含む。いくつかの場合では、Ｂ７は４つのＲ10基を含む。特定の実施形態では、該置換基は、低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル）、トリフルオロメチル及びハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ）から選択される。
特定の実施形態では、Ａ環は、式（Ｂ７ａ）又は（Ｂ７ｂ）のいずれか１つを持つ。
Figure 2022527255000035
Figure 2022527255000036
 式（Ｂ７ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ11は水素である。式（Ｂ７ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ11はアシル基である。
いくつかの実施形態では、式（Ｂ７ａ）は、式（Ｂ７ａｉ）又は（Ｂ７ａｉｉ）の相対配置を持つ。
Figure 2022527255000037
 又は
Figure 2022527255000038
 いくつの実施形態では、Ａ環は式（Ｂ８）によって記載される。
Figure 2022527255000039
 ここで、
Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の任意の置換基である。
Ｙ3はＮ及びＣＲ11から選択され、ここでのＲ11は、水素、Ｒ10、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドから選択される。
Ｙ4は、ＣＲ11 2、ＮＲ11、ＳＯ2及びＯから選択される。及び
ｑ1は０から６までの整数である。
特定の場合では、Ｂ８は２－オキソピペリジン又は置換２－オキソピペラジン（ｏｘｏｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）である。特定の場合では、Ｂ８は２－オキソピペラジン又は置換２－オキソピペラジンである。特定の場合では、Ｂ８はシクロヘキサノン又は置換シクロヘキサノンである。いくつかの場合では、Ｂ８はラクトン又は置換ラクトンである。いくつかの場合では、Ｂ８はモルホリン－２－オン又は置換モルホリン－２－オンである。Ｂ８の特定の実施形態では、１、２、３、４、５又は６など、ｑは０より大きい。いくつかの場合では、Ｂ８は１つのＲ10基を含む。いくつかの場合では、Ｂ８は２つのＲ１０基を含む。いくつかの場合では、Ｂ８は３つのＢ7基を含む。いくつかの場合では、Ｂ８は４つのＲ10基を含む。特定の実施形態では、該置換基は、低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル）、トリフルオロメチル及びハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、アリール（例：フェニル）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、ヘテロアリール又はヘテロ環（例：ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１、２、４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラン）から選択されるいくつかの実施形態では、Ｂ環は、フェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジル、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、６－ピリミジニル、置換６－ピリミジニル、ピペリジン、置換ピペリジン、ピペラジン、置換ピペラジン、２－オキソピペリジン、２－オキソピペラジン、イミダゾール、置換イミダゾール、チアゾール、置換チアゾール、オキサゾール、置換オキサゾール、テトラヒドロピラン、置換テトラヒドロピラン、モルホリン、置換モルホリン、環状スルホン、置換環状スルホンから選択される。
他の実施形態では、Ｂ環は式（Ｂ１）によって記載される。
Figure 2022527255000040
 ここで、Ｂ１は、６員アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、Ｚ7－Ｚ12は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ11、ＮＲ11、ＣＲ11 2、ＳＯ2及びＣＯから独立して選択され、原子価要件が満たされている場合、Ｒ11は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドからそれぞれ独立して選択される。特定の場合では、Ｚ8及びＺ9、又はＺ9及びＺ10、又はＺ10及びＺ11、又はＺ11及びＺ12はＣＲ11であり、ここでの各Ｒ11は、それらが結合している炭素とともに、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択される５員又は６員環環状基を形成する。特定の場合では、Ｂ１はインドール又は置換インドールである。いくつかの場合では、Ｂ１はフェニル、又は置換フェニルである。いくつかの場合では、Ｂ１は、シクロアルキル、又は置換シクロアルキルである。いくつかの場合では、Ｂ１は、ピリジル又は置換ピリジルである。いくつかの場合では、Ｂ１は、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、６－ピリミジニル又は置換６－ピリミジニルなどのピリミジニルである。いくつかの場合では、Ｂ１はピリダジン、又は置換ピリダジンである。いくつかの場合では、Ｂ１はトリアジン、又は置換トリアジンである。いくつかの場合では、Ｂ１はピペリジン又は置換ピペリジンである。いくつかの場合では、Ｂ1はピペラジン又は置換ピペラジンである。いくつかの場合では、Ｂ１は２－オキソピペリジン又は置換２－オキソピペリジンである。いくつかの場合では、Ｂ１は２－オキソピペラジン又は置換２－オキソピペラジンである。いくつかの場合では、Ｂ１はテトラヒドロピラン又は置換テトラヒドロピランである。いくつかの場合では、Ｂ１はピラン又は置換ピランである。いくつかの場合では、Ｂ１は、ピリジル又は置換ピリジルである。いくつかの場合では、Ｂ１は環状スルホン又は置換環状スルホンである。
いくつかの実施形態では、Ｂ環は式（Ｂ２）によって記載される。
Figure 2022527255000041
 ここで、
R１０は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の任意の置換基である。及び
ｎは０から５までの整数である。
特定の場合では、Ｂ２はフェニルである。特定の場合では、Ｂ２は二置換フェニルである。特定の場合では、Ｂ２は三置換フェニルである。特定の場合では、Ｂ２は四置換フェニルである。特定の場合では、Ｂ２はペンタ置換アリールである。特定の場合では、該置換基は、低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル）及びハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ）から選択される。特定の実施形態では、Ｂ２は２、６－二置換フェニルであり、置換基はハロゲン及び低級アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂ２環は式（Ｂ２ｂ）によって記載される。
Figure 2022527255000042
 ここで、
Ｒ12及びＲ13は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ12及びＲ１３は、アルキル、置換アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ12はハロゲン（例：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）であり、Ｒ13は、低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｂ環は式（Ｂ３）によって記載される。
Figure 2022527255000043
 ここで、
Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の任意の置換基である。
Ｙ3はＮ及びＣＲ11から選択され、ここでのＲ11は、水素、Ｒ10、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドから選択される。
及び
ｍは０から３までの整数である。
特定の場合では、Ｂ３はピリジルである。特定の場合では、Ｂ３は置換ピリジルである。いくつかの場合では、ピリジルは一置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは二置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは三置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは四置換ピリジルである。特定の場合では、Ｙ3はＮであり、Ｂ３はピリミジルである。いくつかの場合では、Ｂ３は置換ピリミジルである。いくつかの場合では、ピリミジルは一置換されている。いくつかの場合では、ピリミジルは二置換されている。他の場合では、ピリミジルは三置換されている。Ｂ３の特定の実施形態では、置換基は、低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル）及びハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂ環は式（Ｂ４）によって記載される。
Figure 2022527255000044
 ここで、
Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の任意の置換基である。
Ｙ3はＮ及びＣＲ11から選択され、ここでのＲ11は、水素、Ｒ10、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドから選択される。
及び
ｍは０から３までの整数である。
特定の場合では、Ｂ４はピリジルである。特定の場合では、Ｂ４は置換ピリジルである。いくつかの場合では、ピリジルは一置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは二置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは三置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは四置換ピリジルである。特定の場合では、Ｙ3はＮであり、Ｂ４はピリミジルである。いくつかの場合では、Ｂ４は置換ピリミジルである。いくつかの場合では、ピリミジルは一置換されている。いくつかの場合では、ピリミジルは二置換されている。他の場合では、ピリミジルは三置換されている。Ｂ４の特定の実施形態では、置換基は、低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル）、トリフルオロメチル及びハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ）から選択される。いくつかの場合では、Ｂ４は一置換ピリジルであり、置換基は、低級アルキル（例：メチル）及びトリフルオロメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂ環は式（Ｂ５）によって記載される。
Figure 2022527255000045
 ここで、
Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の任意の置換基である。
Ｙ3はＮ及びＣＲ11から選択され、ここでのＲ11は、水素、Ｒ10、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドから選択される。
及び
ｍは０から３までの整数である。
式Ｂ５の特定の場合では、Ｙ３はＣＲ11であり、式Ｂ５はＢ３と同等である場合がある。特定の場合では、Ｂ５はピリジルである。特定の場合では、Ｂ５は置換ピリジルである。いくつかの場合では、ピリジルは一置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは二置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは三置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは四置換ピリジルである。特定の場合では、Ｙ3はＮであり、Ｂ５はピリミジルである。いくつかの場合では、Ｂ５は置換ピリミジルである。いくつかの場合では、ピリミジルは一置換されている。いくつかの場合では、ピリミジルは二置換されている。他の場合では、ピリミジルは三置換されている。Ｂ５の特定の実施形態では、該置換基は、低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル）、トリフルオロメチル及びハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂ環は式（Ｂ６）によって記載される。
Figure 2022527255000046
 ここで、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の任意の置換基である。
ｐは０から４までの整数である。
特定の場合では、ｐは０であり、Ｂ６はピリジルである。特定の場合では、Ｂ６は置換ピリジルである。いくつかの場合では、ピリジルは一置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは二置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは三置換ピリジルである。他の場合では、ピリジルは四置換ピリジルである。Ｂ６の特定の実施形態では、該置換基は、低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル）、トリフルオロメチル及びハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ）から選択される。
特定の実施形態では、Ｂ環は、式（Ｂ４ｂ）又は（Ｂ６ｂ）を持つ。
Figure 2022527255000047
 又は
Figure 2022527255000048
 ここで、
Ｒ14は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、アルキル、置換アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル）又はトリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｂ環は式（Ｂ７）によって記載される。
Figure 2022527255000049
 ここで、
Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の任意の置換基である。
Ｙ3はＮ及びＣＲ11から選択され、ここでのＲ11は、水素、Ｒ10、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドから選択される。
Ｙ4は、ＣＲ11 2、ＮＲ11、ＳＯ2及びＯから選択される。及び
ｑは０から８までの整数である。
特定の場合では、Ｂ７はピペリジン又は置換ピペリジンである。特定の場合では、Ｂ７はピペラジン又は置換ピペラジンである。特定の場合では、Ｂ７はシクロアルキル又は置換シクロアルキルである。いくつかの場合では、Ｂ７はテトラヒドロピラン又は置換テトラヒドロピランである。いくつかの場合では、Ｂ７はモルホリン又は置換モルホリンである。いくつかの場合では、Ｂ７は環状スルホン又は置換環状スルホンである。Ｂ７の特定の実施形態では、１、２、３、４、５、６、７又は８．など、ｑは０より大きい。いくつかの場合では、Ｂ７は１つのＲ10基を含む。いくつかの場合では、Ｂ７は２つのＲ１０基を含む。いくつかの場合では、Ｂ７は３つのＲ１０基を含む。いくつかの場合では、Ｂ７は４つのＲ10基を含む。特定の実施形態では、該置換基は、低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル）、トリフルオロメチル及びハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂ環は式（Ｂ８）によって記載される。
Figure 2022527255000050
 ここで、
Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の任意の置換基である。
Ｙ3はＮ及びＣＲ11から選択され、ここでのＲ11は、水素、Ｒ10、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドから選択される。
Ｙ4は、ＣＲ11 2、ＮＲ11、ＳＯ2及びＯから選択される。及び
ｑ1は０から６までの整数である。
特定の場合では、Ｂ８は２－オキソピペリジン又は置換２－オキソピペラジンである。特定の場合では、Ｂ８は２－オキソピペラジン又は置換２－オキソピペラジンである。特定の場合では、Ｂ８はシクロヘキサノン又は置換シクロヘキサノンである。いくつかの場合では、Ｂ８はラクトン又は置換ラクトンである。いくつかの場合では、Ｂ８はモルホリン－２－オン又は置換モルホリン－２－オンである。Ｂ８の特定の実施形態では、１、２、３、４、５又は６など、ｑは０より大きい。いくつかの場合では、Ｂ８は１つのＲ10基を含む。いくつかの場合では、Ｂ８は２つのＲ１０基を含む。いくつかの場合では、Ｂ８は３つのＲ１０基を含む。いくつかの場合では、Ｂ８は４つのＲ10基を含む。特定の実施形態では、該置換基は、低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル）、トリフルオロメチル及びハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂ環は、式（Ｂ７ｂ）又は（Ｂ８ａ）を持つ。
Figure 2022527255000051
Figure 2022527255000052
 ここで、
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、水素、アルキル及び置換アルキルからそれぞれ独立して選択される。いくつかの場合では、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ水素である。いくつかの場合では、Ｒ15は低級アルキルであり、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ水素である。いくつかの場合では、Ｒ15及びＲ16はそれぞれ低級アルキルであり、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ水素である。いくつかの場合では、Ｒ15及びＲ17はそれぞれ低級アルキルであり、Ｒ16及びＲ18はそれぞれ水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｂ７ｂ）は、式（Ｂ７ｂｉ）又は（Ｂ７ｂｉｉ）の相対配置を持つ。
Figure 2022527255000053
 又は
Figure 2022527255000054
 いくつかの実施形態では、式（Ｂ８ａ）は、式（Ｂ８ａｉ）又は（Ｂ８ａｉｉ）の相対配置を持つ。
Figure 2022527255000055
 又は
Figure 2022527255000056
 いくつかの実施形態では、Ｂ環は式（Ｂ１０）によって記載される。
Figure 2022527255000057
 ここで、Ｂ１０は、５員アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、Ｚ13－Ｚ17は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ11、ＮＲ11、ＣＲ11 2、ＳＯ2及びＣＯ，から独立して選択され、原子価要件が満たされている場合、Ｒ11は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドからそれぞれ独立して選択される。特定の場合では、Ｚ14及びＺ15、又はＺ15及びＺ16、又はＺ16及びＺ17はＣＲ11であり、ここでの各Ｒ11は、それらが結合している炭素とともに、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択される５員又は６員環環状基を形成する。特定の場合では、Ｂ１０はイミダゾール、又は置換イミダゾールである。特定の場合では、Ｂ１０はチアゾール、又は置換チアゾールである。いくつかの場合では、Ｂ１０はオキサゾール、又は置換オキサゾールである。いくつかの場合では、Ｂ１０はピラゾール、又は置換ピラゾールである。いくつかの場合では、Ｂ１０はイソオキサゾール、又は置換イソオキサゾールである。いくつかの場合では、Ｂ１０はイソチアゾール、又は置換イソチアゾールである。いくつかの場合では、Ｂ１０はフラン、又は置換フランである。いくつかの場合では、Ｂ１０はチオフェン、又は置換チオフェンである。いくつかの場合では、Ｂ１０はシクロペンタン、又は置換シクロペンタンである。いくつかの場合では、Ｂ１０はシクロペンタン、又は置換シクロペンタンである。いくつかの場合では、Ｂ１０はシクロペンタジエン、又は置換シクロペンタジエンである。いくつかの場合では、Ｂ１０は環状スルホン又は置換環状スルホンである。
いくつかの実施形態では、Ｂ環は式（Ｂ９）によって記載される。
Figure 2022527255000058
 ここで、
Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の任意の置換基である。
Ｙ5は、Ｎ及びＣＲ11から選択され、ここでのＲ11は、水素、Ｒ10、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドから選択される。
Ｙ6は、ＣＲ11 2及びＮＲ11から選択される。及び
ｒは０から２までの整数である。
特定の場合では、Ｂ９はイミダゾール、又は置換イミダゾールである。特定の場合では、Ｂ９はピロール又は置換ピロールである。特定の場合では、ピロールは１Ｈ－ピロール、又は置換１Ｈ－ピロールである。他の場合では、ピロールは３Ｈ－ピロール、又は置換３Ｈ－ピロールである。特定の場合では、Ｂ９はシクロペンタジエン、又は置換シクロペンタジエンである。Ｂ９の特定の実施形態では、１又は２など、ｒは０より大きい。いくつかの場合では、Ｂ９は１つのＲ10基を含む。いくつかの場合では、Ｂ９は２つのＲ１０基を含む。特定の実施形態では、該置換基は、低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル）、トリフルオロメチル及びハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ）から選択される。
式（ＩＩ）の特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＡ）によって記載される。
Figure 2022527255000059
 特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）は、式（ＩＩＡ１）又は（ＩＩＡ２）のものである。
Figure 2022527255000060
 又は
Figure 2022527255000061
 特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）は、式（ＩＩＡａ）、（ＩＩＡ１ｊ）又は（ＩＩＡ２ｊ）のものである。
Figure 2022527255000062
Figure 2022527255000063
 又は
Figure 2022527255000064
 特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）は、式（ＩＩＡｂ）、（ＩＩＡ１ｋ）又は（ＩＩＡ２ｋ）のものである。
Figure 2022527255000065
 又は
Figure 2022527255000066
Figure 2022527255000067
式（ＩＩＡ）から（ＩＩＡ２ｋ）のいくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、アリール（例：フェニル）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、ヘテロアリール又はヘテロ環（例：ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１、２、４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジノ、モリホルノ、ピペラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラン）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、シクロアルキル（例：シクロヘキサン）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、フェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジル、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、６－ピリミジニル、置換６－ピリミジニル、ピペリジン、置換ピペリジン、ピペラジン、置換ピペリジン、２－オキソピペリジン、２－オキソピペラジン、イミダゾール、置換イミダゾール、チアゾール、置換チアゾール、オキサゾール、置換オキサゾール、テトラヒドロピラン、置換テトラヒドロピラン、モルホリン、置換モルホリン、環状スルホン、置換環状スルホン、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択される。
他の実施形態では、Ａ環は式（Ａ１）によって記載される。
Figure 2022527255000068
 ここで、Ａ１は、６員アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、Ｚ1－Ｚ6は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ11、ＮＲ11、ＣＲ11 2、ＳＯ2及びＣＯから独立して選択され、原子価要件が満たされている場合、Ｒ11は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドからそれぞれ独立して選択される。特定の場合では、Ｚ2及びＺ3、又はＺ3及びＺ4、又はＺ4及びＺ11、又はＺ11及びＺ6はＣＲ11であり、ここでの各Ｒ11は、それらが結合している炭素とともに、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択される５員又は６員環環状基を形成する。特定の場合では、Ａ１はインドール又は置換インドールである。いくつかの場合では、Ａ１はフェニル、又は置換フェニルである。いくつかの場合では、Ａ１は、シクロアルキル、又は置換シクロアルキルである。いくつかの場合では、Ａ１は、ピリジル又は置換ピリジルである。いくつかの場合では、Ａ１は、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、６－ピリミジニル又は置換６－ピリミジニルなどのピリミジニルである。いくつかの場合では、Ａ１はピリダジン、又は置換ピリダジンである。いくつかの場合では、Ａ１はトリアジン、又は置換トリアジンである。いくつかの場合では、Ａ１はピペリジン又は置換ピペリジンである。いくつかの場合では、Ａ１はピペラジン又は置換ピペラジンである。いくつかの場合では、Ａ１は２－オキソピペリジン又は置換２－オキソピペリジンである。いくつかの場合では、Ａ１は２－オキソピペラジン又は置換２－オキソピペラジンである。いくつかの場合では、Ａ１はテトラヒドロピラン又は置換テトラヒドロピランである。いくつかの場合では、Ａ１はピラン又は置換ピランである。いくつかの場合では、Ａ１は、ピリジル又は置換ピリジルである。いくつかの場合では、Ａ１は環状スルホン又は置換環状スルホンである。
式（ＩＩＡ）から（ＩＩＡ２ｋ）の特定の実施形態では、Ａ環は、例えば本明細書に記載されるとおり、式（Ｂ２）から（Ｂ８）のいずれか１つから選択される。式（ＩＩＡ）から（ＩＩＡ２ｋ）の特定の実施形態では、Ａ環は、以下の構造から選択される。
Figure 2022527255000069
 いくつかの実施形態では、式（ＩＩＡ１）は、式（ＩＩＡ１ａ）から（ＩＩＡ１ｉ）のいずれか１つのものである。
Figure 2022527255000070
Figure 2022527255000071
Figure 2022527255000072
Figure 2022527255000073
Figure 2022527255000074
Figure 2022527255000075
Figure 2022527255000076
Figure 2022527255000077
 及び
Figure 2022527255000078
式（ＩＩＡ１ａ）から（ＩＩＡ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳである。式（ＩＩＡ１ａ）から（ＩＩＡ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＡ１ａ）から（ＩＩＡ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＡ１ａ）から（ＩＩＡ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＡ１ａ）から（ＩＩＡ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯである。式（ＩＩＡ１ａ）から（ＩＩＡ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19である。式（ＩＩＡ１ａ）から（ＩＩＡ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨである。式（ＩＩＡ１ａ）から（ＩＩＡ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＡ１ａ）から（ＩＩＡ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19であり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＡ１ａ）から（ＩＩＡ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＡ１ａ）から（ＩＩＡ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＯであり、Ｙ１はＮである。式（ＩＩＡ１ａ）から（ＩＩＡ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＮＲ１９であり、Ｙ１はＮである。式（ＩＩＡ１ａ）から（ＩＩＡ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＮＨであり、Ｙ１はＮである。
式（ＩＩＡ１ａ）から（ＩＩＡ１ｋ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ12は、アルキル、置換アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから選択される。特定の場合では、Ｒ12は、低級アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル）である。特定の場合では、低級アルキル基はメチルである。特定の場合では、Ｒ12はハロゲンである。特定の場合では、ハロゲンは塩化物である。特定の場合では、ハロゲンはフッ化物である。特定の場合では、Ｒ12はトリフルオロメチルである。
式（ＩＩＡ１ａ）から（ＩＩＡ１ｋ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ13は、アルキル、置換アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから選択される。特定の場合では、Ｒ13は、低級アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル）である。特定の場合では、低級アルキル基はメチルである。特定の場合では、Ｒ13はハロゲンである。特定の場合では、ハロゲンは塩化物である。特定の場合では、ハロゲンはフッ化物である。
式（ＩＩＡ１ａ）から（ＩＩＡ１ｋ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ12はハロゲンであり、Ｒ13は低級アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はフッ化物であり、Ｒ13はメチルである。
式（ＩＩＡ）から（ＩＩＡ１ｋ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して低級アルキルである。特定の場合では、Ｒ4及びＲ5はどちらもメチルである。式（ＩＩＫ）から（ＩＩＡ１ｋ）のいずれか１つのいくつかの場合では、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロアルキル基を形成する。
式（ＩＩＡ）から（ＩＩＡ１ｋ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ2はメトキシである。式（ＩＩＡ）から（ＩＩＡ１ｋ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ3はメチルである。
式（ＩＩＡ）から（ＩＩＡ１ｋ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10及びＲ14は、表１、２、又は３のいずれかの構造に示すように、対応基から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、該化合物は、以下のいずれかの構造で記載される。
Figure 2022527255000079
Figure 2022527255000080
Figure 2022527255000081
Figure 2022527255000082
Figure 2022527255000083
 いくつかの実施形態では、該化合物は、以下のいずれかの構造で記載される。
Figure 2022527255000084
Figure 2022527255000085
 いくつかの実施形態では、該化合物は、以下のいずれかの構造で記載される。
Figure 2022527255000086
Figure 2022527255000087
Figure 2022527255000088
 いくつかの実施形態では、式（ＩＩＡ１）は、式（ＩＩＡ２ａ）から（ＩＩＡ２ｉ）のいずれか１つのものである。
Figure 2022527255000089
Figure 2022527255000090
Figure 2022527255000091
Figure 2022527255000092
Figure 2022527255000093
Figure 2022527255000094
Figure 2022527255000095
Figure 2022527255000096
 及び
Figure 2022527255000097
式（ＩＩＡ２ａ）から（ＩＩＡ２ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳである。式（ＩＩＡ２ａ）から（ＩＩＡ２ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＡ２ａ）から（ＩＩＡ２ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＡ２ａ）から（ＩＩＡ２ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＡ２ａ）から（ＩＩＡ２ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯである。式（ＩＩＡ２ａ）から（ＩＩＡ２ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19である。式（ＩＩＡ２ａ）から（ＩＩＡ２ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨである。式（ＩＩＡ２ａ）から（ＩＩＡ２ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＡ２ａ）から（ＩＩＡ２ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19であり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＡ２ａ）から（ＩＩＡ２ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＡ２ａ）から（ＩＩＡ２ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯであり、Ｙ１はＮである。式（ＩＩＡ２ａ）から（ＩＩＡ２ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ１９であり、Ｙ１はＮである。式（ＩＩＡ２ａ）から（ＩＩＡ２ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨであり、Ｙ１はＮである。
式（ＩＩＡ２）から（ＩＩＡ２ｋ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ12は、アルキル、置換アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから選択される。特定の場合では、Ｒ12は、低級アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル）である。特定の場合では、低級アルキル基はメチルである。特定の場合では、Ｒ12はハロゲンである。特定の場合では、Ｙ2がＳでなく、Ａ環が非置換テトラヒドロピランでない場合、ハロゲンは塩化物である。特定の場合では、Ｒ12はトリフルオロメチルである。
式（ＩＩＡ２）から（ＩＩＡ２ｋ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して低級アルキルである。特定の場合では、Ｒ4及びＲ5はどちらもメチルである。式（ＩＩＫ）から（ＩＩＡ２ｋ）のいずれか１つのいくつかの場合では、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロアルキル基を形成する。
式（ＩＩＡ２）から（ＩＩＡ２ｋ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ2はメトキシである。式（ＩＩＡ２）から（ＩＩＡ２ｋ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ3はメチルである。
式（ＩＩＡ２）から（ＩＩＡ２ｋ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10及びＲ14は、表１、２、又は３のいずれかの構造に示すように、対応基から独立して選択される。
特定の実施形態では、該化合物は、以下のいずれか１つの構造で記載される。
Figure 2022527255000098
Figure 2022527255000099
 特定の実施形態では、式（ＩＩＡ２）の化合物は、以下の構造の１つではない。
Figure 2022527255000100
Figure 2022527255000101
 又は
Figure 2022527255000102
 でない場合、架橋シクロアルキル、置換架橋シクロアルキル、架橋ヘテロ環及び置換架橋ヘテロ環から選択される架橋環状基、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式（ＩＩ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）又は（ＩＩＤ）によって記載される：
Figure 2022527255000103
Figure 2022527255000104
 又は
Figure 2022527255000105
 特定の実施形態では、式の化合物は（ＩＩＣ１）又は（ＩＩＤ１）である。
Figure 2022527255000106
 又は
Figure 2022527255000107
 特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＢ１）、（ＩＩＣ２）又は（ＩＩＤ２）のいずれか１つによって記載される。
Figure 2022527255000108
Figure 2022527255000109
Figure 2022527255000110
 特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＢ２）、（ＩＩＣ３）又は（ＩＩＤ３）のいずれか１つによって記載される。
Figure 2022527255000111
Figure 2022527255000112
Figure 2022527255000113
式（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）又は（ＩＩＤ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、アリール（例：フェニル）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、ヘテロアリール又はヘテロ環（例：ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１、２、４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジノ、モリホルノ、ピペラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラン）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、シクロアルキル（例：シクロヘキサン）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、フェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジル、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、６－ピリミジニル、置換６－ピリミジニル、ピペリジン、置換ピペリジン、ピペラジン、置換ピペリジン、２－オキソピペリジン、２－オキソピペラジン、イミダゾール、置換イミダゾール、チアゾール、置換チアゾール、オキサゾール、置換オキサゾール、テトラヒドロピラン、置換テトラヒドロピラン、モルホリン、置換モルホリン、環状スルホン、置換環状スルホン、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択される。
他の実施形態では、Ａ環は式（Ａ１）によって記載される。
Figure 2022527255000114
 ここで、Ａ１は、６員アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、Ｚ1－Ｚ6は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ11、ＮＲ11、ＣＲ11 2、ＳＯ2及びＣＯから独立して選択され、原子価要件が満たされている場合、Ｒ11は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドからそれぞれ独立して選択される。特定の場合では、Ｚ2及びＺ3、又はＺ3及びＺ4、又はＺ4及びＺ11、又はＺ11及びＺ6はＣＲ11であり、ここでの各Ｒ11は、それらが結合している炭素とともに、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択される５員又は６員環環状基を形成する。特定の場合では、Ａ１はインドール又は置換インドールである。いくつかの場合では、Ａ１はフェニル、又は置換フェニルである。いくつかの場合では、Ａ１は、シクロアルキル、又は置換シクロアルキルである。いくつかの場合では、Ａ１は、ピリジル又は置換ピリジルである。いくつかの場合では、Ａ１は、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、６－ピリミジニル又は置換６－ピリミジニルなどのピリミジニルである。いくつかの場合では、Ａ１はピリダジン、又は置換ピリダジンである。いくつかの場合では、Ａ１はトリアジン、又は置換トリアジンである。いくつかの場合では、Ａ１はピペリジン又は置換ピペリジンである。いくつかの場合では、Ａ１はピペラジン又は置換ピペラジンである。いくつかの場合では、Ａ１は２－オキソピペリジン又は置換２－オキソピペリジンである。いくつかの場合では、Ａ１は２－オキソピペラジン又は置換２－オキソピペラジンである。いくつかの場合では、Ａ１はテトラヒドロピラン又は置換テトラヒドロピランである。いくつかの場合では、Ａ１はピラン又は置換ピランである。いくつかの場合では、Ａ１は、ピリジル又は置換ピリジルである。いくつかの場合では、Ａ１は環状スルホン又は置換環状スルホンである。
式（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）又は（ＩＩＤ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ａ環は、例えば本明細書に記載されるとおり、式（Ｂ２）から（Ｂ８）のいずれかから選択される。式（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）又は（ＩＩＤ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ａ環は以下の構造から選択される。
Figure 2022527255000115
式（ＩＩＢ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳである。式（ＩＩＢ）のいくつかの実施形態では、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＢ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＢ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＢ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯである。式（ＩＩＢ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19である。式（ＩＩＢ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨである。式（ＩＩＢ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＢ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19．あり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＢ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＢ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯであり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＢ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19であり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＢ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨであり、Ｙ1はＮである。
（ＩＩＢ）から（ＩＩＢ２）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して低級アルキルである。特定の場合では、Ｒ4及びＲ5はどちらもメチルである。式（ＩＩＢ）から（ＩＩＢ２）のいずれか１つのいくつかの場合では、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロアルキル基を形成する。
式（ＩＩＢ）から（ＩＩＢ２）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ2はメトキシである。式（ＩＩＢ）から（ＩＩＢ２）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ3はメチルである。
（ＩＩＢ）から（ＩＩＢ２）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ10は、表１、２、又は３のいずれかの構造に示すように、対応基から独立して選択される。
特定の実施形態では、該化合物は、以下のいずれかの構造で記載される。
Figure 2022527255000116
 いくつかの実施形態では、式（ＩＩＣ１）は、式（ＩＩＣ１ａ）から（ＩＩＣ１ｉ）のいずれか１つのものである。
Figure 2022527255000117
Figure 2022527255000118
Figure 2022527255000119
Figure 2022527255000120
Figure 2022527255000121
Figure 2022527255000122
Figure 2022527255000123
Figure 2022527255000124
 及び
Figure 2022527255000125
式（ＩＩＣ１ａ）から（ＩＩＣ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳである。式（ＩＩＣ１ａ）から（ＩＩＣ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＣ１ａ）から（ＩＩＣ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＣ１ａ）から（ＩＩＣ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＣ１ａ）から（ＩＩＣ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯである。式（ＩＩＣ１ａ）から（ＩＩＣ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19である。式（ＩＩＣ１ａ）から（ＩＩＣ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨである。式（ＩＩＣ１ａ）から（ＩＩＣ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯであり、Ｙ1はＣＨである式（ＩＩＣ１ａ）から（ＩＩＣ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19であり、Ｙ1はＣＨである式（ＩＩＣ１ａ）から（ＩＩＣ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＣ１ａ）から（ＩＩＣ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＯであり、Ｙ１はＮである。式（ＩＩＣ１ａ）から（ＩＩＣ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＮＲ１９であり、Ｙ１はＮである。式（ＩＩＣ１ａ）から（ＩＩＣ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＮＨであり、Ｙ１はＮである。
式（ＩＩＣ１）から（ＩＩＣ３）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ14は、アルキル、置換アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから選択される。特定の場合では、Ｒ14は、低級アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル）である。特定の場合では、低級アルキル基はメチルである。特定の場合では、Ｒ14はトリフルオロメチルである。
（ＩＩＣ）から（ＩＩＣ３）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して低級アルキルである。特定の場合では、Ｒ4及びＲ5はどちらもメチルである。式（ＩＩＣ）から（ＩＩＣ３）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロアルキル基を形成する。
式（ＩＩＣ）から（ＩＩＣ３）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ2はメトキシである。式（ＩＩＣ）から（ＩＩＣ３）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ3はメチルである。
式（ＩＩＣ）から（ＩＩＣ３）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10及びＲ14は、表１、２、又は３のいずれかの構造に示すように、対応基から独立して選択される。
特定の実施形態では、該化合物は、以下のいずれかの構造で記載される。
Figure 2022527255000126
 いくつかの実施形態では、式（ＩＩＤ１）は、式（ＩＩＤ１ａ）から（ＩＩＤ１ｉ）のいずれか１つのものである。
Figure 2022527255000127
Figure 2022527255000128
Figure 2022527255000129
Figure 2022527255000130
Figure 2022527255000131
Figure 2022527255000132
Figure 2022527255000133
Figure 2022527255000134
 及び
Figure 2022527255000135
式（ＩＩＤ１ａ）から（ＩＩＤ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳである。式（ＩＩＤ１ａ）から（ＩＩＤ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＤ１ａ）から（ＩＩＤ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＤ１ａ）から（ＩＩＤ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＤ１ａ）から（ＩＩＤ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯである。式（ＩＩＤ１ａ）から（ＩＩＤ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19である。式（ＩＩＤ１ａ）から（ＩＩＤ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨである。式（ＩＩＤ１ａ）から（ＩＩＤ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＤ１ａ）から（ＩＩＤ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19であり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＤ１ａ）から（ＩＩＤ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＤ１ａ）から（ＩＩＤ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＯであり、Ｙ１はＮである。式（ＩＩＤ１ａ）から（ＩＩＤ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＮＲ１９であり、Ｙ１はＮである。式（ＩＩＤ１ａ）から（ＩＩＤ１ｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＮＨであり、Ｙ１はＮである。
式（ＩＩＤ１）から（ＩＩＤ３）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ14は、アルキル、置換アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから選択される。特定の場合では、Ｒ14は、低級アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル）である。特定の場合では、低級アルキル基はメチルである。特定の場合では、Ｒ14はトリフルオロメチルである。
（ＩＩＤ）から（ＩＩＤ３）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して低級アルキルである。特定の場合では、Ｒ4及びＲ5はどちらもメチルである。式（ＩＩＤ）から（ＩＩＤ３）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロアルキル基を形成する。
式（ＩＩＤ）から（ＩＩＤ３）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ2はメトキシである。式（ＩＩＤ）から（ＩＩＤ３）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ3はメチルである。
式（ＩＩＤ）から（ＩＩＤ３）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10及びＲ14は、表１、２、又は３のいずれかの構造に示すように、対応基から独立して選択される。
特定の実施形態では、該化合物は、以下のいずれか１つの構造で記載される。
Figure 2022527255000136
Figure 2022527255000137
 又は
Figure 2022527255000138
 特定の実施形態では、該化合物は、以下のいずれかの構造で記載される。
Figure 2022527255000139
 式（ＩＩ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＥ）又は（ＩＩＦ）によって記載される。
Figure 2022527255000140
 又は
Figure 2022527255000141
式（ＩＩＥ）から（ＩＩＦ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳである。式（ＩＩＥ）から（ＩＩＦ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＥ）又は（ＩＩＦ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＥ）又は（ＩＩＦ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＥ）又は（ＩＩＦ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯである。式（ＩＩＥ）又は（ＩＩＦ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19である。式（ＩＩＥ）又は（ＩＩＦ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨである。式（ＩＩＥ）又は（ＩＩＦ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＥ）又は（ＩＩＦ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19であり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＥ）又は（ＩＩＦ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＥ）又は（ＩＩＦ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯであり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＥ）又は（ＩＩＦ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19であり、Ｙ１はＮである。式（ＩＩＥ）又は（ＩＩＦ）の実施形態では、Ｙ2はＮＨであり、Ｙ1はＮである。
式（ＩＩ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＥ１）又は（ＩＩＦ１）によって記載される。
Figure 2022527255000142
 又は
Figure 2022527255000143
 式（ＩＩ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＥ２）又は（ＩＩＦ２）によって記載される。
Figure 2022527255000144
 又は
Figure 2022527255000145
式（ＩＩＥ）から（ＩＩＥ２）又は（ＩＩＦ）から（ＩＩＦ２）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、アリール（例：フェニル）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、ヘテロアリール又はヘテロ環（例：ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１、２、４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジノ、モリホルノ、ピペラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラン）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、シクロアルキル（例：シクロヘキサン）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、フェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジル、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、６－ピリミジニル、置換６－ピリミジニル、ピペリジン、置換ピペリジン、ピペラジン、置換ピペリジン、２－オキソピペリジン、２－オキソピペラジン、イミダゾール、置換イミダゾール、チアゾール、置換チアゾール、オキサゾール、置換オキサゾール、テトラヒドロピラン、置換テトラヒドロピラン、モルホリン、置換モルホリン、環状スルホン、置換環状スルホン、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択される。
他の実施形態では、Ａ環は式（Ａ１）によって記載される。
Figure 2022527255000146
 ここで、Ａ１は、６員アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、Ｚ1－Ｚ6は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ11、ＮＲ11、ＣＲ11 2、ＳＯ2及びＣＯから独立して選択され、原子価要件が満たされている場合、Ｒ11は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドからそれぞれ独立して選択される。特定の場合では、Ｚ2及びＺ3、又はＺ3及びＺ4、又はＺ4及びＺ11、又はＺ11及びＺ6はＣＲ11であり、ここでの各Ｒ11は、それらが結合している炭素とともに、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択される５員又は６員環環状基を形成する。特定の場合では、Ａ１はインドール又は置換インドールである。いくつかの場合では、Ａ１はフェニル、又は置換フェニルである。いくつかの場合では、Ａ１は、シクロアルキル、又は置換シクロアルキルである。いくつかの場合では、Ａ１は、ピリジル又は置換ピリジルである。いくつかの場合では、Ａ１は、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、６－ピリミジニル又は置換６－ピリミジニルなどのピリミジニルである。いくつかの場合では、Ａ１はピリダジン、又は置換ピリダジンである。いくつかの場合では、Ａ１はトリアジン、又は置換トリアジンである。いくつかの場合では、Ａ１はピペリジン又は置換ピペリジンである。いくつかの場合では、Ａ１はピペラジン又は置換ピペラジンである。いくつかの場合では、Ａ１は２－オキソピペリジン又は置換２－オキソピペリジンである。いくつかの場合では、Ａ１は２－オキソピペラジン又は置換２－オキソピペラジンである。いくつかの場合では、Ａ１はテトラヒドロピラン又は置換テトラヒドロピランである。いくつかの場合では、Ａ１はピラン又は置換ピランである。いくつかの場合では、Ａ１は、ピリジル又は置換ピリジルである。いくつかの場合では、Ａ１は環状スルホン又は置換環状スルホンである。
式（ＩＩＥ）から（ＩＩＥ２）又は（ＩＩＦ）から（ＩＩＦ２）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ａ環は、例えば本明細書に記載されるとおり、式（Ｂ２）から（Ｂ８）のいずれかから選択される。式（ＩＩＥ）から（ＩＩＥ２）又は（ＩＩＦ）から（ＩＩＦ２）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ａ環は、以下の構造から選択される。
Figure 2022527255000147
 でない場合、架橋シクロアルキル、置換架橋シクロアルキル、架橋ヘテロ環及び置換架橋ヘテロ環から選択される架橋環状基、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式（ＩＩＥ）から（ＩＩＥ２）又は（ＩＩＦ）から（ＩＩＦ２）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して低級アルキルである。特定の場合では、Ｒ4及びＲ5はどちらもメチルである。式（ＩＩＥ）から（ＩＩＥ２）又は（ＩＩＦ）から（ＩＩＦ２）のいずれか１つのいくつかの場合では、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロアルキル基を形成する。
式（ＩＩＥ）から（ＩＩＥ２）又は（ＩＩＦ）から（ＩＩＦ２）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ2はメトキシである。式（ＩＩＥ）から（ＩＩＥ２）又は（ＩＩＦ）から（ＩＩＦ２）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ3はメチルである。
式（ＩＩＥ）から（ＩＩＥ２）又は（ＩＩＦ）から（ＩＩＦ２）のいずれか１つ特定の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ10は、表１、２、又は３のいずれかの構造に示すように、対応基から独立して選択される。
特定の実施形態では、該化合物は、以下のいずれか１つの構造で記載される。
Figure 2022527255000148
Figure 2022527255000149
 式（ＩＩ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＧ）によって記載される。
Figure 2022527255000150
 式（ＩＩＧ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＧ１）によって記載される。
Figure 2022527255000151
 ここでの、
Ｒ11は、Ｒ10、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル及び置換スルホニルから選択される。及び
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される。
式（ＩＩＧ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＧ２）又は（ＩＩＧ３）によって記載される。
Figure 2022527255000152
 又は
Figure 2022527255000153
 式（ＩＩＧ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＧ２ａ）又は（ＩＩＧ３ａ）によって記載される。
Figure 2022527255000154
 又は
Figure 2022527255000155
 特定の実施形態では、式（ＩＩＧ１）は、式（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）の相対配置を持つ。
Figure 2022527255000156
Figure 2022527255000157
式（ＩＩＧ）から（ＩＩＧ３ａ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、アリール（例：フェニル）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、ヘテロアリール又はヘテロ環（例：ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１、２、４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジノ、モリホルノ、ピペラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラン）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、シクロアルキル（例：シクロヘキサン）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、フェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジル、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、６－ピリミジニル、置換６－ピリミジニル、ピペリジン、置換ピペリジン、ピペラジン、置換ピペリジン、２－オキソピペリジン、２－オキソピペラジン、イミダゾール、置換イミダゾール、チアゾール、置換チアゾール、オキサゾール、置換オキサゾール、テトラヒドロピラン、置換テトラヒドロピラン、モルホリン、置換モルホリン、環状スルホン、置換環状スルホン、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択される。
他の実施形態では、Ａ環は式（Ａ１）によって記載される。
Figure 2022527255000158
 ここで、Ａ１は、６員アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、Ｚ1－Ｚ6は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ11、ＮＲ11、ＣＲ11 2、ＳＯ2及びＣＯから独立して選択され、原子価要件が満たされている場合、Ｒ11は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドからそれぞれ独立して選択される。特定の場合では、Ｚ2及びＺ3、又はＺ3及びＺ4、又はＺ4及びＺ11、又はＺ11及びＺ6はＣＲ11であり、ここでの各Ｒ11は、それらが結合している炭素とともに、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択される５員又は６員環環状基を形成する。特定の場合では、Ａ１はインドール又は置換インドールである。いくつかの場合では、Ａ１はフェニル、又は置換フェニルである。いくつかの場合では、Ａ１は、シクロアルキル、又は置換シクロアルキルである。いくつかの場合では、Ａ１は、ピリジル又は置換ピリジルである。いくつかの場合では、Ａ１は、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、６－ピリミジニル又は置換６－ピリミジニルなどのピリミジニルである。いくつかの場合では、Ａ１はピリダジン、又は置換ピリダジンである。いくつかの場合では、Ａ１はトリアジン、又は置換トリアジンである。いくつかの場合では、Ａ１はピペリジン又は置換ピペリジンである。いくつかの場合では、Ａ１はピペラジン又は置換ピペラジンである。いくつかの場合では、Ａ１は２－オキソピペリジン又は置換２－オキソピペリジンである。いくつかの場合では、Ａ１は２－オキソピペラジン又は置換２－オキソピペラジンである。いくつかの場合では、Ａ１はテトラヒドロピラン又は置換テトラヒドロピランである。いくつかの場合では、Ａ１はピラン又は置換ピランである。いくつかの場合では、Ａ１は、ピリジル又は置換ピリジルである。いくつかの場合では、Ａ１は環状スルホン又は置換環状スルホンである。
式（ＩＩＧ）から（ＩＩＧ３ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ環は、例えば本明細書に記載されるとおり、式（Ｂ２）から（Ｂ８）のいずれかから選択される。式（ＩＩＧ）から（ＩＩＧ３ａ）のいずれかの特定の実施形態では、Ａ環は、以下の構造から選択される。
Figure 2022527255000159
 式（ＩＩＧ１）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）のいずれか１つによって記載される。
Figure 2022527255000160
Figure 2022527255000161
Figure 2022527255000162
Figure 2022527255000163
Figure 2022527255000164
Figure 2022527255000165
Figure 2022527255000166
Figure 2022527255000167
 及び
Figure 2022527255000168
特定の実施形態では、式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）のいずれか１つは、式（ＩＩＧ１ｉｉ）によって記載されるような相対配置を持つ。特定の実施形態では、式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）のいずれか１つは、式（ＩＩＧ１ｉｉｉ）によって記載されるような相対配置を持つ。
式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳである。式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯである。式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19である。式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨである。式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19であり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＯであり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19であり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＮＨであり、Ｙ1はＮである。
（ＩＩＧ）から（ＩＩＧ３）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ11はアシル基である。特定の場合では、アシル基は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ3である。特定の場合では、Ｒ11は水素である。特定の場合では、Ｒ11はスルホニル基である。特定の場合では、スルホニル基は－ＳＯ2ＣＨ3である。
（ＩＩＧ１）、（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉｉ）、（ＩＩＧ３）又は（ＩＩＧ３ａ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、水素、アルキル及び置換アルキルからそれぞれ独立して選択される。特定の場合では、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ水素である。特定の場合では、Ｒ15は低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル）であり、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ水素である。特定の場合では、Ｒ15及びＲ17はそれぞれ低級アルキルであり、Ｒ16及びＲ18はそれぞれ水素である。いくつかの場合では、Ｒ15及びＲ16は水素であり、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ低級アルキルである。
（ＩＩＧ）から（ＩＩＧ３）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して低級アルキルである。特定の場合では、Ｒ4及びＲ5はどちらもメチルである。式（ＩＩＧ）から（ＩＩＧ３）のいずれか１つのいくつかの場合では、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロアルキル基を形成する。
式（ＩＩＧ）から（ＩＩＧ３）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ2はメトキシである。式（ＩＩＧ）から（ＩＩＧ３）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ3はメチルである。
特定の実施形態では、式（ＩＩＧ）から（ＩＩＧ３）において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、表１、２、又は３のいずれかの構造に示すように、対応基から独立して選択される。
特定の実施形態では、該化合物は、以下のいずれか１つの構造で記載される。
Figure 2022527255000169
Figure 2022527255000170
 特定の実施形態では、該化合物は、以下のいずれか１つの構造で記載される。
Figure 2022527255000171
Figure 2022527255000172
 式（ＩＩ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＨ）によって記載される。
Figure 2022527255000173
 式（ＩＩＨ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＨ１）によって記載される。
Figure 2022527255000174
 式（ＩＩＨ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＨ１ａ）によって記載される。
Figure 2022527255000175
式（ＩＩＨ）から（ＩＩＨ１ａ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、アリール（例：フェニル）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、ヘテロアリール又はヘテロ環（例：ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１、２、４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジノ、モリホルノ、ピペラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラン）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、シクロアルキル（例：シクロヘキサン）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、フェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジル、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、６－ピリミジニル、置換６－ピリミジニル、ピペリジン、置換ピペリジン、ピペラジン、置換ピペリジン、２－オキソピペリジン、２－オキソピペラジン、イミダゾール、置換イミダゾール、チアゾール、置換チアゾール、オキサゾール、置換オキサゾール、テトラヒドロピラン、置換テトラヒドロピラン、モルホリン、置換モルホリン、環状スルホン、置換環状スルホン、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択される。
他の実施形態では、Ａ環は式（Ａ１）によって記載される。
Figure 2022527255000176
 ここで、Ａ１は、６員アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、Ｚ1－Ｚ6は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ11、ＮＲ11、ＣＲ11 2、ＳＯ2及びＣＯから独立して選択され、原子価要件が満たされている場合、Ｒ11は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドからそれぞれ独立して選択される。特定の場合では、Ｚ2及びＺ3、又はＺ3及びＺ4、又はＺ4及びＺ11、又はＺ11及びＺ6はＣＲ11であり、ここでの各Ｒ11は、それらが結合している炭素とともに、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択される５員又は６員環環状基を形成する。特定の場合では、Ａ１はインドール又は置換インドールである。いくつかの場合では、Ａ１はフェニル、又は置換フェニルである。いくつかの場合では、Ａ１は、シクロアルキル、又は置換シクロアルキルである。いくつかの場合では、Ａ１は、ピリジル又は置換ピリジルである。いくつかの場合では、Ａ１は、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、６－ピリミジニル又は置換６－ピリミジニルなどのピリミジニルである。いくつかの場合では、Ａ１はピリダジン、又は置換ピリダジンである。いくつかの場合では、Ａ１はトリアジン、又は置換トリアジンである。いくつかの場合では、Ａ１はピペリジン又は置換ピペリジンである。いくつかの場合では、Ａ１はピペラジン又は置換ピペラジンである。いくつかの場合では、Ａ１は２－オキソピペリジン又は置換２－オキソピペリジンである。いくつかの場合では、Ａ１は２－オキソピペラジン又は置換２－オキソピペラジンである。いくつかの場合では、Ａ１はテトラヒドロピラン又は置換テトラヒドロピランである。いくつかの場合では、Ａ１はピラン又は置換ピランである。いくつかの場合では、Ａ１は、ピリジル又は置換ピリジルである。いくつかの場合では、Ａ１は環状スルホン又は置換環状スルホンである。
式（ＩＩＨ）から（ＩＩＨ１ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ環は、例えば本明細書に記載されるとおり、式（Ｂ２）から（Ｂ８）のいずれかから選択される。式（ＩＩＨ）から（ＩＩＨ１ａ）のいずれかの１つの特定の実施形態では、Ａ環は、以下の構造から選択される。
Figure 2022527255000177
 式（ＩＩＨ）、（ＩＩＨ１）又は（ＩＩＨ１ａ）のいずれか１つの特定の実施形態では、ｑは０であるため、Ｒ10置換基はない。
式（ＩＩＨ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＨ１ｂ）から（ＩＩＨ１ｊ）のいずれか１つによって記載される。
Figure 2022527255000178
Figure 2022527255000179
Figure 2022527255000180
Figure 2022527255000181
Figure 2022527255000182
Figure 2022527255000183
Figure 2022527255000184
Figure 2022527255000185
 及び
Figure 2022527255000186
式（ＩＩＨ１ｂ）から（ＩＩＨ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳである。式（ＩＩＨ１ｂ）から（ＩＩＨ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＨ１ｂ）から（ＩＩＨ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＨ１ｂ）から（ＩＩＨ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＨ１ｂ）から（ＩＩＨ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯである。式（ＩＩＨ１ｂ）から（ＩＩＨ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19である。式（ＩＩＨ１ｂ）から（ＩＩＨ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨである。式（ＩＩＨ１ｂ）から（ＩＩＨ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＨ１ｂ）から（ＩＩＨ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19であり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＨ１ｂ）から（ＩＩＨ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＨ１ｂ）から（ＩＩＨ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯであり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＨ１ｂ）から（ＩＩＨ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19であり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＨ１ｂ）から（ＩＩＨ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨであり、Ｙ1はＮである。
（ＩＩＨ）から（ＩＩＨ１ｊ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して低級アルキルである。特定の場合では、Ｒ4及びＲ5はどちらもメチルである。式（ＩＩＨ）から（ＩＩＨ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの場合では、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロアルキル基を形成する。
式（ＩＩＨ）から（ＩＩＨ１ｊ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ2はメトキシである。式（ＩＩＨ）から（ＩＩＨ１ｊ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ3はメチルである。
（ＩＩＨ）から（ＩＩＨ１ｊ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ10は、表１、２、又は３のいずれかの構造に示すように、対応基から独立して選択される。
式（ＩＩ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＪ）によって記載される。
Figure 2022527255000187
 式（ＩＩＪ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＪ１）によって記載される。
Figure 2022527255000188
 式（ＩＩＪ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＪ１ａ）によって記載される。
Figure 2022527255000189
式（ＩＩＪ）、（ＩＩＪ１）又は（ＩＩＪ１ａ）のいずれか１つの特定の実施形態では、ｑは０であるため、Ｒ10置換基はない。
式（ＩＩＪ）、（ＩＩＪ１）又は（ＩＩＪ１ａ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、アリール（例：フェニル）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、ヘテロアリール又はヘテロ環（例：ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１、２、４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジノ、モリホルノ、ピペラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラン）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、シクロアルキル（例：シクロヘキサン）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、フェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジル、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、６－ピリミジニル、置換６－ピリミジニル、ピペリジン、置換ピペリジン、ピペラジン、置換ピペリジン、２－オキソピペリジン、２－オキソピペラジン、イミダゾール、置換イミダゾール、チアゾール、置換チアゾール、オキサゾール、置換オキサゾール、テトラヒドロピラン、置換テトラヒドロピラン、モルホリン、置換モルホリン、環状スルホン、置換環状スルホン、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択される。
他の実施形態では、Ａ環は式（Ａ１）によって記載される。
Figure 2022527255000190
 ここで、Ａ１は、６員アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、Ｚ1－Ｚ6は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ11、ＮＲ11、ＣＲ11 2、ＳＯ2及びＣＯから独立して選択され、原子価要件が満たされている場合、Ｒ11は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドからそれぞれ独立して選択される。特定の場合では、Ｚ2及びＺ3、又はＺ3及びＺ4、又はＺ4及びＺ11、又はＺ11及びＺ6はＣＲ11であり、ここでの各Ｒ11は、それらが結合している炭素とともに、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択される５員又は６員環環状基を形成する。特定の場合では、Ａ１はインドール又は置換インドールである。いくつかの場合では、Ａ１はフェニル、又は置換フェニルである。いくつかの場合では、Ａ１は、シクロアルキル、又は置換シクロアルキルである。いくつかの場合では、Ａ１は、ピリジル又は置換ピリジルである。いくつかの場合では、Ａ１は、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、６－ピリミジニル又は置換６－ピリミジニルなどのピリミジニルである。いくつかの場合では、Ａ１はピリダジン、又は置換ピリダジンである。いくつかの場合では、Ａ１はトリアジン、又は置換トリアジンである。いくつかの場合では、Ａ１はピペリジン又は置換ピペリジンである。いくつかの場合では、Ａ１はピペラジン又は置換ピペラジンである。いくつかの場合では、Ａ１は２－オキソピペリジン又は置換２－オキソピペリジンである。いくつかの場合では、Ａ１は２－オキソピペラジン又は置換２－オキソピペラジンである。いくつかの場合では、Ａ１はテトラヒドロピラン又は置換テトラヒドロピランである。いくつかの場合では、Ａ１はピラン又は置換ピランである。いくつかの場合では、Ａ１は、ピリジル又は置換ピリジルである。いくつかの場合では、Ａ１は環状スルホン又は置換環状スルホンである。
式（ＩＩＪ）、（ＩＩＪ１）又は（ＩＩＪ１ａ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ａ環は、例えば本明細書に記載されるとおり、式（Ｂ２）から（Ｂ８）のいずれかから選択される。式（ＩＩＪ）、（ＩＩＪ１）又は（ＩＩＪ１ａ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ａ環は以下の構造から選択される。
Figure 2022527255000191
 式（ＩＩＪ）の特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＪ１ｂ）から（ＩＩＪ１ｊ）のいずれか１つによって記載される。
Figure 2022527255000192
Figure 2022527255000193
Figure 2022527255000194
Figure 2022527255000195
Figure 2022527255000196
Figure 2022527255000197
Figure 2022527255000198
Figure 2022527255000199
 及び
Figure 2022527255000200
式（ＩＩＪ１ｂ）から（ＩＩＪ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳである。式（ＩＩＪ１ｂ）から（ＩＩＪ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＪ１ｂ）から（ＩＩＪ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＪ１ｂ）から（ＩＩＪ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＪ１ｂ）から（ＩＩＪ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯである。式（ＩＩＪ１ｂ）から（ＩＩＪ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19である。式（ＩＩＪ１ｂ）から（ＩＩＪ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨである。式（ＩＩＪ１ｂ）から（ＩＩＪ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＪ１ｂ）から（ＩＩＪ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19であり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＪ１ｂ）から（ＩＩＪ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＪ１ｂ）から（ＩＩＪ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＯであり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＪ１ｂ）から（ＩＩＪ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＮＲ19であり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＪ１ｂ）から（ＩＩＪ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＮＨであり、Ｙ1はＮである。
（ＩＩＪ）から（ＩＩＪ１ｊ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して低級アルキルである。特定の場合では、Ｒ4及びＲ5はどちらもメチルである。式（ＩＩＪ）から（ＩＩＪ１ｊ）のいずれか１つのいくつかの場合では、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロアルキル基を形成する。
式（ＩＩＪ）から（ＩＩＪ１ｊ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ2はメトキシである。式（ＩＩＪ）から（ＩＩＪ１ｊ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ3はメチルである。
（ＩＩＪ）から（ＩＩＪ１ｊ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ10は、表１、２、又は３のいずれかの構造に示すように、対応基から独立して選択される。
特定の実施形態では、該化合物は、以下のいずれかの構造で記載される。
Figure 2022527255000201
 式（ＩＩ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＫ）によって記載される。
Figure 2022527255000202
 式（ＩＩＫ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＫ１）によって記載される。
Figure 2022527255000203
 ここでの、
Ｒ11は、Ｒ10、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル及び置換スルホニルから選択される。及び
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される。
式（ＩＩＫ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＫ２）又は（ＩＩＫ３）によって記載される。
Figure 2022527255000204
 又は
Figure 2022527255000205
 式（ＩＩＫ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＫ２ａ）又は（ＩＩＫ３ａ）によって記載される。
Figure 2022527255000206
 又は
Figure 2022527255000207
 特定の実施形態では、式（ＩＩＫ１）は、式（ＩＩＫ１ｉｉ）又は（ＩＩＫ１ｉｉｉ）の相対配置を持つ。
Figure 2022527255000208
Figure 2022527255000209
式（ＩＩＫ）から（ＩＩＫ３）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、アリール（例：フェニル）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、ヘテロアリール又はヘテロ環（例：ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１、２、４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジノ、モリホルノ、ピペラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラン）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意で１つ以上の置換基を含む、シクロアルキル（例：シクロヘキサン）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ環は、フェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジル、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、６－ピリミジニル、置換６－ピリミジニル、ピペリジン、置換ピペリジン、ピペラジン、置換ピペリジン、２－オキソピペリジン、２－オキソピペラジン、イミダゾール、置換イミダゾール、チアゾール、置換チアゾール、オキサゾール、置換オキサゾール、テトラヒドロピラン、置換テトラヒドロピラン、モルホリン、置換モルホリン、環状スルホン、置換環状スルホン、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択される。
他の実施形態では、Ａ環は式（Ａ１）によって記載される。
Figure 2022527255000210
 ここで、Ａ１は、６員アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、Ｚ1－Ｚ6は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ11、ＮＲ11、ＣＲ11 2、ＳＯ2及びＣＯから独立して選択され、原子価要件が満たされている場合、Ｒ11は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドからそれぞれ独立して選択される。特定の場合では、Ｚ2及びＺ3、又はＺ3及びＺ4、又はＺ4及びＺ11、又はＺ11及びＺ6はＣＲ11であり、ここでの各Ｒ11は、それらが結合している炭素とともに、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択される５員又は６員環環状基を形成する。特定の場合では、Ａ１はインドール又は置換インドールである。いくつかの場合では、Ａ１はフェニル、又は置換フェニルである。いくつかの場合では、Ａ１は、シクロアルキル、又は置換シクロアルキルである。いくつかの場合では、Ａ１は、ピリジル又は置換ピリジルである。いくつかの場合では、Ａ１は、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、６－ピリミジニル又は置換６－ピリミジニルなどのピリミジニルである。いくつかの場合では、Ａ１はピリダジン、又は置換ピリダジンである。いくつかの場合では、Ａ１はトリアジン、又は置換トリアジンである。いくつかの場合では、Ａ１はピペリジン又は置換ピペリジンである。いくつかの場合では、Ａ１はピペラジン又は置換ピペラジンである。いくつかの場合では、Ａ１は２－オキソピペリジン又は置換２－オキソピペリジンである。いくつかの場合では、Ａ１は２－オキソピペラジン又は置換２－オキソピペラジンである。いくつかの場合では、Ａ１はテトラヒドロピラン又は置換テトラヒドロピランである。いくつかの場合では、Ａ１はピラン又は置換ピランである。いくつかの場合では、Ａ１は、ピリジル又は置換ピリジルである。いくつかの場合では、Ａ１は環状スルホン又は置換環状スルホンである。
式（ＩＩＫ）から（ＩＩＫ３）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ａ環は、例えば本明細書に記載されるとおり、式（Ｂ２）から（Ｂ８）のいずれかから選択される。式（ＩＩＫ）から（ＩＩＫ３）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ａ環は、以下の構造から選択される。
Figure 2022527255000211
 式（ＩＩＫ１）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＫ１ａ）から（ＩＩＫ１ｉ）のいずれか１つによって記載される。
Figure 2022527255000212
Figure 2022527255000213
Figure 2022527255000214
Figure 2022527255000215
Figure 2022527255000216
Figure 2022527255000217
Figure 2022527255000218
Figure 2022527255000219
 及び
Figure 2022527255000220
特定の実施形態では、式（ＩＩＫ１ａ）から（ＩＩＫ１ｉ）のいずれか１つは、式（ＩＩＫ１ｉｉ）によって記載されるような相対配置を持つ。特定の実施形態では、式（ＩＩＫ１ａ）から（ＩＩＫ１ｉ）のいずれか１つは、式（ＩＩＫ１ｉｉｉ）によって記載されるような相対配置を持つ。
式（ＩＩＫ１ａ）から（ＩＩＫ１ｉ）、（ＩＩＫ１ｉｉ）又は（ＩＩＫ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳである。式（ＩＩＫ１ａ）から（ＩＩＫ１ｉ）、（ＩＩＫ１ｉｉ）又は（ＩＩＫ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＫ１ａ）から（ＩＩＫ１ｉ）、（ＩＩＫ１ｉｉ）又は（ＩＩＫ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＫ１ａ）から（ＩＩＫ１ｉ）、（ＩＩＫ１ｉｉ）又は（ＩＩＫ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＫ１ａ）から（ＩＩＫ１ｉ）、（ＩＩＫ１ｉｉ）又は（ＩＩＫ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯである。式（ＩＩＫ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19である。式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨである。式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19であり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＯであり、Ｙ１はＮである。式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＮＲ19であり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉ）又は（ＩＩＧ１ｉｉｉ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＮＨであり、Ｙ1はＮである。
式（ＩＩＫ）から（ＩＩＫ３ａ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ11はメトキシである。（ＩＩＫ１）、（ＩＩＫ１ａ）から（ＩＩＫ１ｉ）、（ＩＩＫ１ｉｉ）、（ＩＩＫ１ｉｉｉ）、（ＩＩＫ３）又は（ＩＩＫ３ａ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、水素、アルキル及び置換アルキルからそれぞれ独立して選択される。特定の場合では、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ水素である。特定の場合では、Ｒ15は低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル）であり、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ水素である。特定の場合では、Ｒ15及びＲ17はそれぞれ低級アルキルであり、Ｒ16及びＲ18はそれぞれ水素である。いくつかの場合では、Ｒ15及びＲ16は水素であり、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ低級アルキルである。
（ＩＩＫ）から（ＩＩＫ３ａ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して低級アルキルである。特定の場合では、Ｒ4及びＲ5はどちらもメチルである。式（ＩＩＫ）から（ＩＩＫ３ａ）のいずれか１つのいくつかの場合では、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロアルキル基を形成する。
式（ＩＩＫ）から（ＩＩＫ３ａ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ2はメトキシである。式（ＩＩＫ）から（ＩＩＫ３ａ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ3はメチルである。
特定の実施形態では、式（ＩＩＫ）から（ＩＩＫ３ａ）において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、表１、２、又は３のいずれかの構造に示すように、対応基から独立して選択される。
特定の実施形態では、該化合物は、以下のいずれかの構造で記載される。
Figure 2022527255000221
 いくつかの実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＩ）の構造によって記載される。
Figure 2022527255000222
 ここでの、
－－－は、存在しない又は結合である。
Ｒ7及びＲ8は、Ｈ、ハロゲン、アルキル及び置換低級アルキルからそれぞれ独立して選択される。及び
Ｒ9は、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから置換される。
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＩＡ）又は（ＩＩＩＢ）によって記載される。
Figure 2022527255000223
 又は
Figure 2022527255000224
 式（ＩＩＩ）から（ＩＩＩＢ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳである。式（ＩＩＩ）から（ＩＩＩＢ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＩ）から（ＩＩＩＢ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＩ）から（ＩＩＩＢ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＩ）から（ＩＩＩＢ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯである。式（ＩＩＩ）から（ＩＩＩＢ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19である。式（ＩＩＩ）から（ＩＩＩＢ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨである。式（ＩＩＩ）から（ＩＩＩＢ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＩ）から（ＩＩＩＢ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19であり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＩ）から（ＩＩＩＢ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＩＩＩ）から（ＩＩＩＢ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＯであり、Ｙ１はＮである。式（ＩＩＩ）から（ＩＩＩＢ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＮＲ19であり、Ｙ１はＮである。式（ＩＩＩ）から（ＩＩＩＢ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＮＨであり、Ｙ１はＮである。
（ＩＩＩ）から（ＩＩＩＢ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して低級アルキルである。特定の場合では、Ｒ9はトリフルオロメチルである。式（ＩＩＩ）から（ＩＩＩＢ）のいずれか１つのいくつかの場合では、Ｒ9は、式-（ＣＨ2）n－Ｘ1で表すことでき、ここでのｎは０、１、２、又は３であり、Ｘ1は、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ3）、アリール（例；フェニル）又はヘテロ環（例：ピリジル（例えば、３－ピリジル）、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１、２、４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラン）である。ある場合では、Ｘ1は、シクロアルキル又はヘテロ環（例：５員又は６員飽和Ｎ含有環）である。特定の場合では、Ｘ1は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラン、フェニル及びピリジニルから選択される。特定の場合では、Ｘ１は、（例えば、本明細書に記載されるとおり）環Ａで表すことができる。
式（ＩＩＩ）から（ＩＩＩＢ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ2はメトキシである。式（ＩＩＩ）から（ＩＩＩＢ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ3はメチルである。
式（ＩＩＩ）から（ＩＩＩＢ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ1は、式-（ＣＨ2）n－Ｘ1で表すことができ、ここでのｎは０、１、２、又は３であり、Ｘ1は低級アルキル（例：メチル）、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、アリール（例：フェニル）又はヘテロ環（例：ピリジル（例：３－ピリジル）、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１、２、４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラン）である。いくつかの場合は、Ｒ1又はＸ1は、（例えば、本明細書に記載されるとおり）環Ｂで表すことができる。
式（ＩＩＩ）から（ＩＩＩＢ）のいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、 Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、表１、２、又は３のいずれかの構造に示すように、対応基から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、対象化合物は式（ＶＩ）の構造によって記載される。
Figure 2022527255000225
 ここで、Ｘ及びＹは、以下に示す置換基から独立して選択される。
Figure 2022527255000226
 ここでの、
Ｒaは、水素、メチル、ＯＭｅ、ＯｔＢｕ、ＯＣＦ3から選択される。
Ｒbはメチル又は水素から選択される。
Ｒcはハロゲン又はＣＦ3から選択される。
Figure 2022527255000227
式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳである。式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙ1はＣＨである。式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｙ1はＮである。式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯである。式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19である。式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨである。式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19であり、Ｙ1はＣＨである。式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨであり、Ｙ1はＣＨである。式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＯであり、Ｙ1はＮである。式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＲ19であり、Ｙ1はＮである。式（ＩＩＢ）のいくつかの実施形態では、Ｙ2はＮＨであり、Ｙ1はＮである。
式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では（例えば、本明細書に記載の式のいずれか）、Ｒ2はメトキシである。式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｙ2はＳであり、Ｒ3はメチルである。式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ２はハロゲン（例：Ｃｌ又はＢｒ）である。式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ2は置換低級アルキルである。式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ2はＣＦ3である。式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ2はＣＨＦ2である。式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ2はＣＨ2Ｆである。式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ2は低級アルキルである。式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルである。
特定の実施形態では、該化合物は、表１、２、又は３の化合物の１つの構造によって記載される。表１、２又は３に示される化合物のいずれかが、トリフルオロ酢酸塩（例：ＣＦ3ＣＯＯＨ塩）などの塩の形態で存在し得ることが理解される。いくつかの場合では、該化合物の塩形態は、薬学的に許容される塩である。

表１：化合物
Figure 2022527255000228
Figure 2022527255000229
Figure 2022527255000230
Figure 2022527255000231
Figure 2022527255000232
Figure 2022527255000233
Figure 2022527255000234
Figure 2022527255000235
Figure 2022527255000236
 表２：化合物
Figure 2022527255000237
 表３：化合物
Figure 2022527255000238
特定の実施形態では、該化合物は、表１の化合物の１つの構造によって記載される。特定の実施形態では、該化合物は、表２の化合物の１つの構造によって記載される。特定の実施形態では、該化合物は、表３の化合物の１つの構造によって記載される。表１、２又は３に示される化合物のいずれかが、トリフルオロ酢酸塩（例：ＣＦ3ＣＯＯＨ塩）などの塩の形態で存在し得ることが理解される。いくつかの場合では、該化合物の塩形態は、薬学的に許容される塩である。
本開示の態様は、ＰＩ－キナーゼ阻害化合物、それらの塩（例：薬学的に許容される塩）、及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又はプロドラッグ形態を含む。さらに、１つ以上のキラル中心を持つ本明細書に記載される任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心は、独立して、Ｒ配置又はＳ配置又はそれらの混合物であり得ることが理解される。当然のことながら、塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び立体異性体のすべての順列は、本開示に含まれると評価される。
いくつかの実施形態では、対象化合物又はそのプロドラッグ形態は、薬学的に許容される塩の形態で提供される。アミン又は窒素含有ヘテロアリール基を含む化合物は、本質的に塩基性であり得、したがって、薬学的に許容される酸付加塩を形成するために任意の数の無機酸及び有機酸と反応し得る。酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸塩などの無機酸、並びにパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸、及び関連する無機酸と有機酸を含む塩を形成するために一般的に使用される。したがって、そのような薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリレート、アクリレート、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプレート、ヘプタン酸塩、プロピオレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１、４－ジオエート、ヘキシン－１、６－ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレファタレート、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β－ヒドロキシブチレート、グリコールレート、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩、ヒプラ酸塩、グルコン酸塩、ラクトビオネート、及び同様の塩類が含まれる。特定の実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸及び臭化水素酸などの鉱酸で形成されたもの、及びフマル酸及びマレイン酸などの有機酸で形成されたものが含まれる。
いくつかの実施形態では、対象化合物はプロドラッグ形態で提供される。「プロドラッグ」は、活性剤を放出するために体内での変換を必要とする活性剤の誘導体を指す。特定の実施形態では、変換は酵素変換である。プロドラッグは、必ずしもそうとは限らないが、活性剤に変換されるまで薬理学的に不活性であることが多い。「プロ成分」は、活性剤内の官能基をマスクするために使用される場合に、活性剤をプロドラッグに変換する保護基の形態を指す。いくつかの場合では、プロ成分は、インビボで酵素的又は非酵素的手段によって切断される結合を介して薬物と結合するであろう。対象化合物の任意の簡便なプロドラッグ形態は、例えば、Rautioet al.(“Prodrugs: design and clinical applications”, Nature Reviews Drug Discovery 7, 255-270 (2008年2月))によって記載される戦略及び方法に従って、調製し得る。いくつかの場合では、プロ成分は、対象化合物のヒドロキシ又はカルボン酸基に結合する。特定の場合では、プロ成分はアシル又は置換アシル基である。特定の場合では、プロ成分は、例えば、対象化合物のカルボン酸基に結合した場合にエステル官能基を形成する、アルキル又は置換アルキル基である。
いくつかの実施形態では、対象化合物、プロドラッグ、立体異性体又はそれらの塩は、溶媒和物（例：水和物）の形態で提供される。本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、溶質の１つ以上の分子によって形成された複合体又は凝集体（例えば、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、及び溶媒の１つ以上の分子）を指す。そのような溶媒和物は、典型的には、溶質及び溶媒の実質的に固定されたモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒和物としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
いくつかの実施形態では、対象化合物は経口投与によって提供され、血流に吸収される。いくつかの実施形態では、対象化合物の経口バイオアベイラビリティは３０％以上である。腸管腔全体の吸収又はそれらのバイオアベイラビリティを高めるために、任意の簡便な方法を使用して、対象化合物又はそれらの製剤に変更を加えることができる。
いくつかの実施形態では、対象化合物は、代謝的に安定している（例えば、化合物の半減期の間、インビボで実質的にそのままである）。特定の実施形態では、該化合物の半減期（例：インビボ半減期）は、１０分以上、１２分以上、１５分以上、２０分以上、３０分以上、６０分以上、２時間以上、６時間以上、１２時間以上、２４時間以上、又はそれ以上など、５分以上である。
［方法］
上に要約したように、本発明の態様は、ＰＩ４－キナーゼ阻害化合物、及び同様を使用する阻害の方法を含む。ＰＩ４－キナーゼ阻害化合物は、細胞又はその成分との接触により、細胞内のＰＩ４－キナーゼの活性を阻害する化合物である。一実施形態では、病原体感染症を治療する方法が提供される。一実施形態では、がんを治療する方法も提供される。
病原体に感染した細胞におけるＰＩ４－キナーゼ阻害
いくつかの場合では、対象化合物が活性を示す細胞のタイプは、本明細書に記載されるとおり、病原体に感染したものである。ＰＩ４－キナーゼを阻害することにより、酵素の活性が、その通常の活性と比較して（例えば、陽性対照と比較して）、３倍以上、５倍以上、１０倍以上、１００倍以上、又は１０００倍以上など、２倍以上減少することを意味する。
いくつかの実施形態では、対象化合物はＰＩ３－キナーゼの阻害剤である。いくつかの実施形態では、対象化合物は、ＰＩ４－ＩＩＩ－キナーゼ（例：ＰＩ４－ＩＩＩα又はＰＩ４－ＩＩＩβ）などのＰＩ４－キナーゼの阻害剤である。ある場合では、ＰＩ４－ＩＩＩ－キナーゼはＰＩ４－ＩＩＩＩαである。ある場合では、ＰＩ４－ＩＩＩ－キナーゼはＰＩ４－ＩＩＩβである。いくつかの実施形態では、対象化合物は、２つ以上のＰＩ－キナーゼに対する活性を反映するＰＩ－キナーゼ阻害プロファイルを持つ。いくつかの実施形態では、対象化合物は、ＰＩ３－キナーゼＩＩβなどのＩＩ型ＰＩ３－キナーゼ、及びＰＩ４Ｋ－ＩＩＩα及び／又はＰＩ４Ｋ－ＩＩＩβなどのＩＩＩ型ＰＩ４－キナーゼの両方を特異的に阻害する。いくつかの実施形態では、対象化合物は、タンパク質キナーゼの望ましくない阻害をすることなく、ＰＩ４－キナーゼを特異的に阻害する。いくつかの実施形態では、対象化合物は、ＰＩ３－キナーゼの望ましくない阻害をすることなく、ＰＩ４－キナーゼを特異的に阻害する。いくつかの実施形態では、対象化合物は、他のＰＩ３－キナーゼサブクラス又はタンパク質キナーゼの望ましくない阻害をすることなく、ＰＩ４－キナーゼ及び／又は特定のＰＩ３－キナーゼサブクラスを特異的に阻害する。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、病原体（例：ＨＣＶ）におけるＢＡＡＰＰドメインとＰＩＰ２との相互作用を妨げる。例えば、対象化合物は、病原体のＢＡＡＰＰドメインに特異的に結合するＰＩＰ２のレベルを直接的又は間接的に減少させることによって作用し得る。一般に、ＢＡＡＰＰドメインを含む病原体は、対象化合物による阻害を受けやすい。同様に、ＰＩ４－キナーゼ活性に依存する病原体は、対象化合物による阻害を受けやすい。
いくつかの実施形態では、対象化合物は、阻害アッセイによって（例えば、ＩＣ50又はＥＣ50値をそれぞれ測定することにより、対照に対して、無細胞系又は対象化合物での治療後の細胞のいずれかにおける酵素の活性のレベルを判断するアッセイによって）判断されるように、ＰＩ４－キナーゼを阻害する。特定の実施形態では、対象化合物は、３μＭ以下、１μＭ以下、５００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、３ｎＭ以下、１ｎＭ以下、又はそれ以下など、１０μＭ以下のＩＣ50値（又はＥＣ50値）を持つ。
いくつかの実施形態では、対象化合物は、キナーゼ活性アッセイによって（例えば、シンチレーションカウンター又はホスフォイメージングを使用して、ベータ粒子放出率を測定することにより、対照に対して、対象化合物での治療後に、［γ－32Ｐ］－ＡＴＰから基質分子への放射性標識リン酸塩の取り込みレベルを判断するアッセイによって）判断されるように、ＰＩ４－キナーゼを阻害する。特定の実施形態では、対象化合物は、表２－３に記載されるとおり、約１μＭ未満、約０．２μＭ未満、約０．１μＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、又はそれ以下のＰＩ４Ｋ－ＩＩＩβのＩＣ50値を持つ。特定の実施形態では、対象化合物は、表２－３に記載されるとおり、約５０μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約０．１μＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、又はそれ以下のＰＩ４Ｋ－ＩＩＩαのＩＣ５０値を持つ。特定のさらなる実施形態では、対象化合物は、表２－３に記載されるとおり、５０μＭ以下［など］、１０ｎＭ以下、６ｎＭ以下、又はそれ以下のＰＩ４Ｋ－ＩＩＩβのＩＣ５０値を持つ。特定のさらなる実施形態では、対象化合物は、約８及び約１０ｎＭの間、約８μＭ及び約１０μＭの間、又はそれ以上のＰＩ３－キナーゼｐ１１０α－ｐ８５複合体のＩＣ５０値を持つ。特定のさらなる実施形態では、対象化合物は、本明細書に記載されるとおり、約２から約４ｎＭ、約４μＭから５μＭ、又はそれ以上のＰＩ３－キナーゼｐ１１０γ－ｐ８５複合体のＩＣ５０値を持つ。特定のさらなる実施形態では、対象化合物は、本明細書に記載されるとおり、約１μＭ未満、約１５０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、又はさらにそれ以下のＩＩ型ＰＩ３－キナーゼベータのＩＣ５０値を持つ。特定の実施形態では、対象化合物は、１０μＭ未満のＩＩ型ＰＩ３－キナーゼアルファのＩＣ５０値を持つ。特定のさらなる実施形態では、複数の上記の基準は、特定の化合物によって独立して満たされる。
いくつかの実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害化合物の効力は、抗感染（例：抗ウイルス性）の活性を追跡する。いくつかの場合では、対象化合物の酵素活性及び抗感染活性は異なる。いくつかの実施形態では、対象化合物の抗感染活性は、ＰＩ４ＫＩＩＩα及びＰＩ４ＫＩＩＩβの両方の阻害の組み合わせ、又はクラスＩＩＩ ＰＩ４－キナーゼ及びクラスＩＩＰＩ３－キナーゼ（特にクラスＩＩ ＰＩ３－キナーゼベータ）の阻害の組み合わせに依存する。対象化合物は、これらのＰＩ－キナーゼファミリーメンバーの１つのアイソフォームに対する特異性が増加している可能性がある。
特定の実施形態では、対象化合物は、例えば、対象化合物をＨｅＬａ細胞に投与し、存在する生細胞の数を判断することによって判断される、細胞毒性アッセイによって判断されるように、哺乳動物細胞の生存率に有意な影響を及ぼさない。対象化合物は、対照（例：ＤＭＳＯ対照）と比較して、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、１００％以上、１２０％以上、又はそれ以上の％など、１５％以上の細胞生存率を示し得る。対象化合物は、１００ｎＭ以上、３００ｎｍ以上、１μＭ以上、３μＭ以上、５μＭ以上、１０μＭ以上、２０μＭ以上、３０μＭ以上、５０μＭ以上、又はそれ以上など、１ｎＭ以上のＣＣ50値を示し得る。
特定の実施形態では、該化合物は、５０以上、１００以上、２００以上、３００以上、４００以上、５００以上、又はそれ以上など、２０以上の生物活性（例：抗ウイルス活性、ＥＣ５０）に対する治療指数（例えば、化合物の細胞毒性の比率（例：細胞毒性、ＣＣ５０）を持つ。
上に要約したように、本開示の態様は、ＰＩ－キナーゼ（例：ＰＩ３、ＰＩ４－ＩＩＩα、又はＰＩ４－ＩＩＩβキナーゼ）を阻害する方法を含む。（例えば、本明細書に記載される）対象化合物は、例えば、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％又は以上、７０％以上、８０％以上、又は９０％以上など、１０％から１００％の範囲のＰＩ－キナーゼの少なくとも１つの活性を阻害し得る。特定のアッセイでは、対象化合物は、１ｘ１０-6Ｍ以下（例：１ｘ１０-6Ｍ以下、１ｘ１０-7Ｍ以下、１ｘ１０-8Ｍ以下、１ｘ１０-9Ｍ以下、１ｘ１０-10Ｍ以下、又は１ｘ１０-11Ｍ以下）のＩＣ50でその標的を阻害する可能性がある。
ＰＩ－キナーゼ活性の判断に用いられるプロトコルは、多数あり、例えば、結合アッセイ；精製酵素を使用するアッセイ、ＰＩ４Ｐレベルが測定される細胞アッセイ、又は細胞表現型が測定される細胞アッセイ、例えば、遺伝子発現アッセイ、及び特定の動物を含むインビボアッセイ（これは、特定の実施形態では、標的病原体に関連する状態の動物モデルであり得る）などの無細胞アッセイが含まれるが、これに限定されない。
いくつかの実施形態では、対象方法は、標的ＰＩ－キナーゼを特異的に阻害する対象化合物とサンプルを接触させることを含むインビトロ方法である。特定の実施形態では、サンプルは、ＰＩ－キナーゼを含むことが疑われ、対象方法は、該化合物がＰＩ－キナーゼを阻害するかどうかを評価することをさらに含む。特定の実施形態では、ＰＩ－キナーゼはＰＩ４－キナーゼ又はＰＩ－３キナーゼである。
特定の実施形態では、対象化合物は、標識（例：蛍光標識）を含む修飾化合物であり、対象方法は、例えば、光検出を使用して、サンプル内に標識が存在する場合、それを検出することをさらに含む。
特定の実施形態では、該化合物は、支持体又は支持体（例：ビオチン）に結合するアフィニティー基で修飾され、その結果、化合物に結合しないサンプルは（例えば、洗浄によって）除去され得る。次に、特異的に結合した標的ＰＩ－キナーゼが存在する場合、標識化された標的特異的プローブの結合を使用する、又は蛍光タンパク質反応性試薬を使用するなど、任意の簡便な手段を使用して検出し得る。
対象方法の別の実施形態では、該サンプルは、標的ＰＩ－キナーゼを含むことが知られている。
病原体感染症の治療法
抗感染療法の古典的なパラダイムとは対照的に、本開示は、病原体が依存する宿主機能及び／又は分子を標的とすることによって病原体感染症を治療する方法を提供し、それにより、変異によって治療薬を回避する病原体の能力を低下させる。さらに、そのような標的を利用することにより、本開示の方法は、複数の標的に対処する併用療法を可能にし、それにより、感染性病原体を排除する能力を高める。該方法はまた、宿主機能を標的とすることにより、抗感染療法のための幅広いプラットフォームを提供する。さらに、病原体がそれ自身のＰＩ－キナーゼをコードする場合、本開示は、病原体ＰＩ－キナーゼを標的とすることによって病原体感染症の治療方法を提供する。
関心のある病原体には、Glenn et al.“PIP-2 Inhibition-Based Antiviral and Anti-Hyperlipidemic Therapies” ＷＯ２００９／１４８５４１に記載されているものが含まれ、本開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。関心のある病原体には、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、トガウイルス科、パポバウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、カリシウイルス科、コロナウイルス科、ヘペウイルス科、ブニヤウイルス科、ポックスウイルス科及びオルソミクソウイルス科のウイルスの病原体が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、病原体は、ヘパシウイルス（例：ＨＣＶ）、ノロウイルス、ヘペウイルス（例：ＨＥＶ）、ベータコロンウイルス（例：ＳＡＲＳウイルス、ＭＥＲＳウイルス、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス）、ライノウイルス（例：Ｂ又はＣ）、プラスモジウム（例：熱帯熱マラリア原虫）、トキソプラズマ、エボラウイルス、野兎病菌、ハンタウイルス、ワクシニア、天然痘、日本脳炎ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ノロウイルス、ポリオウイルス、エンテロウイルス（例：Ａ－Ｄ）、ＥＶ７１、ＥＶ６８、ヒトライノウイルス、ヒトポリオウイルス、へパトウイルス（例：ＨＡＶ）、ウエストナイルウイルス、及びデング熱ウイルス（例：１－４）、コクサッキーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、ヒトパピロマウイルス、ＨＩＶ、風疹、サイトメガロウイルス及び緑膿菌から選択される。
いくつかの実施形態では、病原体がＨＣＶである場合、有用な化合物には、肝臓を標的とし、通常は初期の薬剤開発で廃棄される、初回通過効果が高く、その結果として全身のバイオアベイラビリティが低い化合物が含まれる。ＨＣＶの治療のための他の実施形態では、該化合物又は製剤は、肝臓特異的に標的とするものに修飾されている。
関心のある病原体には、病原性真菌も含まれる。対象化合物を使用して標的とされる可能性のある対象の真菌病原体は、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、コクシジウム症、ヒストプラズマ症などを含むが、これらに限定されない。したがって、対象方法が治療に使用される真菌性疾患の症状は、カンジダ症、アスペルギルス症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス－ガッティ感染症、ヒストプラズマ症などを含むが、これらに限定されない。
いくつかの場合では、該方法は、サンプル内のＰＩ４－キナーゼを阻害する方法である。したがって、該方法の態様は、化合物がＰＩ４－キナーゼを阻害する条件下で、サンプルを対象化合物と（例えば、上記のように）接触させることを含む。化合物をサンプルと接触させるための任意の簡便なプロトコルを使用し得る。使用される特定のプロトコルは、例えば、サンプルがインビトロであるかインビボであるかに応じて変化し得る。インビトロプロトコルの場合、該サンプルと該化合物との接触は、任意の簡便なプロトコルを使用して達成し得る。ある場合では、該サンプルには適切な培地で維持されている細胞が含まれ、複合体は培地に導入される。インビボプロトコルの場合、任意の簡便な投与プロトコルが使用され得る。該化合物の効力に応じて、関心のある細胞、投与方法、存在する細胞の数、様々なプロトコルを使用し得る。
本明細書で使用される「サンプル」という用語は、通常、関心のある１つ以上の成分を含む流体形態の材料又は材料の混合物に関する（必ずしもそうとは限らない）。
いくつかの実施形態では、対象方法は、対象が患う感染症を治療する方法である。いくつかの実施形態では、対象方法は、対象化合物の有効量（例えば、本明細書に記載される）又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。対象化合物は、（例えば、本明細書に記載されるとおり、）医薬組成物の一部として投与され得る。該方法の特定の場合では、投与される化合物は、式（Ｉ）から（ＶＩ）のうちの１つの化合物である。該方法の特定の場合では、投与される化合物は、表１、２又は３の化合物のうちの１つによって記載されている。
いくつかの実施形態では、「有効量」とは、単剤療法又は併用療法で、１回以上の用量で個体に投与された場合、化合物による治療が存在しない場合の個体の負荷と比較して、あるいは、化合物による治療の前又は後の個体の細菌負荷と比較して、少なくとも約２０％（２０％抑制）、少なくとも約３０％（３０％抑制）、少なくとも約４０％（４０％抑制）、少なくとも約５０％（５０％抑制）、少なくとも約６０％（６０％抑制）、少なくとも約７０％（７０％抑制）、少なくとも約８０％（８０％抑制）、又は少なくとも約９０％（９０％抑制）で個体のウイルス量を減らすのに効果的である対象化合物の量である。
いくつかの実施形態では、化合物の「有効量」とは、ウイルスに感染した個体に１回以上投与した場合、個体の血清中のウイルスの１．５ログ、２ログ、２．５ログ、３ログ、３．５ログ、４ログ、４．５ログ、又は５ログの減少を達成するのに効果的な量である。
いくつかの実施形態では、化合物の有効量は、約５０ｎｇ／ｍｌから約５０μｇ／ｍｌ（例えば、約５０ｎｇ／ｍｌから約４０μｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌから約２０μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約１μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約８００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約７００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約６００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約４００ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌから約４００ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌから約３００ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌから約１００ｎｇ／ｍｌ、約６５ｎｇ／ｍｌから約８５ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌから約９０ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから約９００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから約８００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから約７００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから約６００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから約４００ｎｇ／ｍｌ、又は約２００ｎｇ／ｍｌから約３００ｎｇ／ｍｌ）からの範囲の量である。
いくつかの実施形態では、化合物の有効量は、約１０ｐｇから約１００ｍｇ、例えば、約１０ｐｇから約５０ｐｇ、約５０ｐｇから約１５０ｐｇ、約１５０ｐｇから約２５０ｐｇ、約２５０ｐｇから約５００ｐｇ、約５００ｐｇから約７５０ｐｇ、約７５０ｐｇから約１ｎｇ、約１ｎｇから約１０ｎｇ、約１０ｎｇから約５０ｎｇ、約５０ｎｇから約１５０ｎｇ、約１５０ｎｇから約２５０ｎｇ、約２５０ｎｇから約５００ｎｇ、約５００ｎｇから約７５０ｎｇ、約７５０ｎｇから約１μｇ、約１μｇから約１０μｇ、約１０μｇから約５０μｇ、約５０μｇから約１５０μｇ、約１５０μｇから約２５０μｇ、約２５０μｇから約５００μｇ、約５００μｇから約７５０μｇ、約７５０μｇから約１ｍｇ、約１ｍｇから約５０ｍｇ、約１ｍｇから約１００ｍｇ、又は約５０ｍｇから約１００ｍｇからの範囲の量である。該量は、単回投与量でも、１日総量でもかまわない。１日の総量は、１０ｐｇから１００ｍｇの範囲、又は１００ｍｇから約５００ｍｇの範囲、又は５００ｍｇから約１０００ｍｇ又は約３０００ｍｇの範囲である可能性がある。
いくつかの実施形態では、化合物の単回投与が行われる。他の実施形態では、複数回投与される。一定期間にわたって複数回投与される場合、該化合物は、一定期間にわたって、１日２回（ｑｉｄ）、１日１回（ｑｄ）、１日おき（ｑｏｄ）、３日おき、週３回（ｔｉｗ）、週２回（ｂｉｗ）、又は週１回（ｑｗ）投与し得る。例えば、化合物は、１日から約２年以上の期間にわたって、ｑｉｄ、ｑｄ、ｑｏｄ、ｑｗ、ｔｉｗ、又はｂｉｗで投与される。例えば、化合物は、様々な要因に応じて、前述の頻度のいずれかで、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、１年、又は２年、又はそれ以上にわたって投与される。
対象化合物の有効量を、それを必要とする個体に投与すると、以下の１つ以上が生じる可能性がある。１）ウイルス量の減少、２）標的生物学的サンプルにおけるウイルス量の減少、３）個体におけるある細胞から別の細胞へのウイルスの拡散の減少、４）細胞へのウイルス侵入の減少（例：細胞へのウイルス内在化の減少）、５）セロコンバージョンまでの時間の短縮、６）治療に対する持続的反応の割合の増加、７）臨床転帰における罹患率又は死亡率の低下、８）他の抗ウイルス剤と併用する場合の総治療期間の短縮、及び９）疾患反応の指標の改善（例：発熱などのウイルス感染の１つ以上の症状の軽減）。治療方法が有効であるかどうかを判断するために、様々な方法を使用し得る。例えば、対象方法で治療を受けた個体から得られた生物学的サンプルを測定し得る。
治療方法のいくつかの実施形態では、感染症の症状は、プラス鎖ＲＮＡウイルス、マイナス鎖ＲＮＡウイルス、又はＤＮＡウイルスの感染に起因する。いくつかの実施形態では、感染症の症状は、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、トガウイルス科、パポバウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、カリシウイルス科、コロナウイルス科、ヘペウイルス科、ブニヤウイルス科、ポックスウイルス科及びオルトミクソウイルス科からなるウイルスファミリーのグループから選択される病原体による感染に起因する。いくつかの実施形態では、感染症の症状は、アピコンプレックス門又はキネトプラスト目から選択された病原体による感染に起因する。いくつかの実施形態では、感染症の症状は、細菌の感染に起因する。いくつかの実施形態では、感染症の症状は、真菌の感染に起因する。いくつかの実施形態では、感染症の症状は、ＨＣＶ、ライノウイルス（例：Ａ、Ｂ、Ｃ、及び未分類）、プラスモジウム、熱帯熱マラリア原虫、エボラウイルス、野兎病菌、ハンタウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＭＥＲＳウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス、ワクシニア、天然痘、日本脳炎ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ノロウイルス、ポリオウイルス、エンテロウイルス（例：Ａ－Ｄ）、ＨＥＶ、ＥＶ７１、ＥＶ６８、コクサッキーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、ヒトパピロマウイルス、ウエストナイルウイルス、及びデング熱ウイルス（例：１－４）から選択される病原体による感染に起因する。いくつかの実施形態では、病原体はＨＣＶである。いくつかの実施形態では、病原体はライノウイルス又は熱帯熱マラリア原虫である。いくつかの実施形態では、病原体はＡ型肝炎ウイルスである。治療方法の特定の実施形態では、病原体は、ＥＶ７１、ＥＶ６８、ヒトライノウイルス、ＨＡＶ、ＨＣＶ、ノロウイルス、コクサッキー、ＢＫ、ポリオ及びエボラウイルスから選択されたウイルスである。いくつかの実施形態では、病原体はＡ型肝炎ウイルスである。特定の場合では、ウイルスはＥＶ７１又はＥＶ６８である。特定の場合では、ウイルスはヒトライノウイルスである。特定の場合では、ウイルスはＨＡＶである。特定の場合では、ウイルスはノロウイルスである。特定の場合では、ウイルスはコクサッキーウイルスである。特定の場合では、ウイルスはＢＫウイルスである。特定の場合では、ウイルスはポリオである。特定の場合では、ウイルスはエボラウイルスである。本明細書に記載の化合物のいずれも、対象の治療方法で利用し得る。特定の場合では、該化合物は、式ＩからＶＩのいずれか１つのものである。特定の場合では、該化合物は、表１、２、又は３に記載される化合物の１つである。いくつかの場合では、対象方法で利用される化合物は、本明細書に記載の病原体（例：ウイルス）のいくつかに対して広域スペクトル活性を持つ。特定の場合では、該化合物は、上記のウイルスの１つ以上を含む、特定のウイルスに対して抗ウイルス活性を持つ。特定の場合では、該化合物は、特定の真菌に対して抗真菌活性を持つ。
いくつかの実施形態では、病原体は、ＰＩＰ－２と相互作用するＢＡＡＰＰドメイン、又はＰＩ（４、５）Ｐ2又はＰＩ（４）Ｐに結合するタンパク質を持つことを特徴とする。いくつかの実施形態では、病原体は、１つ以上のＰＩ－４キナーゼ又はＰＩホスファターゼと相互作用するタンパク質を持つことを特徴とする。いくつかの実施形態では、ＢＡＡＰＰドメインは、ＮＳ５Ａ又はＮＳ４Ｂタンパク質に由来する。いくつかの実施形態では、感染症の症状は、ＰＩ４－キナーゼ阻害を受けやすい病原体の感染に起因する。いくつかの実施形態では、該化合物は、ＰＩ４－キナーゼを特異的に阻害する。いくつかの実施形態では、該化合物は、２つ以上の病原体に対して広域スペクトル活性を持つ。いくつかの実施形態では、該化合物は、ＰＩＰ－２の活性を調節する。いくつかの実施形態では、該化合物は、病原体のＢＡＡＰＰドメインとＰＩＰ－２の相互作用を妨げる。いくつかの実施形態では、該化合物は、病原体の複製を遮断する。
いくつかの実施形態では、対象方法は、対象の高レベルのＶＬＤＬ又はＬＤＬコレステロールを治療する方法である。いくつかの実施形態では、対象方法には、単体で、又はＬＤＬ又はＶＬＤＬレベルに影響を与えることが知られている他の薬剤（例：ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなどの３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル－補酵素Ａレダクターゼ阻害剤；ロミタピドなどのミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤；エゼチミブなどの腸コレステロール吸収の阻害剤；フェノフィブラートなどのペルオキシソーム増殖剤応答性受容体型アルファ活性剤）と組み合わせた、２－アミノフェニルチアゾール化合物（例えば上記のように）の有効量を対象に投与することが含まれる。
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。対象は、ウイルス感染の治療を必要としている可能性がある、又はウイルス感染のリスクがある可能性がある。いくつかの場合では、対象方法は、本明細書に記載のウイルスのいずれか１つを含むウイルス感染の診断を含む。いくつかの実施形態では、該化合物は医薬品として投与される。
いくつかの実施形態では、対象方法は、ウイルス感染を阻害する方法であり、ウイルス複製を阻害するためにウイルス感染細胞を２－アミノフェニルチアゾール化合物（例えば上記のように）の有効量と接触させることを含む方法である。いくつかの実施形態では、該方法は、細胞を第２の抗ウイルス剤と接触させることをさらに含む。
いくつかの実施形態では、該化合物は、肝臓を標的とするように処方されている。
特定の実施形態では、該化合物は、標識を含む修飾化合物であり、該方法は、対象内の標識を検出することをさらに含む。標識の選択は、検出手段によって異なる。任意の簡便な標識及び検出システムを対象方法で使用し得る。Baker,“The whole picture,” Nature, 463, 2010, p977-980などを参照。特定の実施形態では、該化合物は、光検出に適した蛍光標識を含む。特定の実施形態では、該化合物には、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影装置（ＳＰＥＣＴ）を使用して検出するための放射性標識が含まれる。いくつかの場合では、該化合物には、断層撮影検出に適した常磁性標識が含まれる。対象化合物は、上記のように標識化し得るが、いくつかの方法では、該化合物は標識化されておらず、二次標識剤が画像化に使用される。
がん細胞におけるＰＩ－キナーゼ阻害
いくつかの場合では、該化合物が活性を示す細胞のタイプは、本明細書に記載されるとおり、がん細胞である。ＰＩ４－キナーゼを阻害することにより、酵素の活性が、その通常の活性と比較して（例えば、陽性対照と比較して）、３倍以上、５倍以上、１０倍以上、１００倍以上、又は１０００倍以上など、２倍以上減少することを意味する。
本開示の方法は、がん細胞を標的にし得る。標的がん細胞及びその転移は、ＰＩ４－キナーゼ活性の増加に「依存」していると見なすことができる。後者は、ＰＩ４－ＩＩＩ－キナーゼα又はＰＩ４－ＩＩＩ－キナーゼβ、又は真核生物タンパク質翻訳伸長因子１アルファ２（ｅＥＦ１Ａ２）などのＰＩ４－キナーゼ遺伝子を宿す染色体セグメントの増幅に起因する可能性がある。ｅＥＦ１Ａ２は、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を媒介した翻訳に関与する翻訳因子である。ｅＥＦ１Ａ２は、ＰＩ４－キナーゼ活性も刺激し、多くのがんで過剰発現している。ＩＲＥＳは、宿主の翻訳が阻害されている場合に、ウイルスの翻訳活性を保つ手段として、ウイルスによってよく使用される。ＩＲＥＳ媒介翻訳は、特に異常な細胞状態の下で、特定の細胞ＲＮＡの翻訳に寄与し得る。標的がん細胞は、上記の染色体増幅、又は染色体増幅なしでｅＥＦ１Ａ２の増加した発現を持つ可能性があり、そのいずれもがＰＩ４キナーゼ活性の増加につながる可能性がある。本発明者らは、ＩＲＥＳ含有ウイルスを強力に標的とする抗ウイルスＰＩ４キナーゼ阻害剤が、がん細胞の増殖を減少させるのにも有効であり、がんの治療への使用を見出すことができた。いくつかの実施形態では、がん細胞は、正常なレベルのＰＩ４－キナーゼ活性を持つが、正常細胞よりもＰＩ４－キナーゼ活性に対してより敏感である。
対象方法に従って標的化が可能な関心のあるがん細胞には、多種多様ながん細胞が含まれる。いくつかの場合では、がん細胞は、膀胱、乳房、結腸、子宮内膜、子宮頸部、睾丸、肝臓、肺、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣、前立腺、膵臓、脳、甲状腺、胃、腎臓、黒色腫、肉腫のがん細胞から選択される。
したがって、本開示の態様は、標的細胞においてＰＩ４－キナーゼ遺伝子又はＰＩ４－キナーゼ活性を刺激するＩＲＥＳ媒介翻訳に関与する因子（例：ｅＥＦ１Ａ２翻訳因子）の発現レベルを評価又は測定することを含む。いくつかの場合では、評価又は測定のステップには、標的細胞がＰＩ４－キナーゼ遺伝子又はｅＥＦ１Ａ２翻訳因子の高レベルの発現を持つかどうかを判断することが含まれる。本明細書で使用する「発現レベルの上昇」、「過剰発現」及び「過剰発現された」という用語は同義で使用され、対照細胞における天然又は基礎レベルの発現と比較して、３０％以上、４０％以上、４０％以上、４０％以上、４０％以上、４０％以上、４０％以上、２倍以上、５倍以上、１０倍以上、３０倍以上、１００倍以上、又は１０００倍以上など、対照細胞における天然又は基礎レベルの発現よりも２０％以上である標的細胞における発現レベルを指す。いくつかの場合では、対照細胞は、複数の対象からの１つ以上の対照細胞である。特定の場合では、対照細胞は、複数の対象からの標的細胞と同じタイプの複数の細胞からの１つ以上の対照細胞である。いくつかの場合では、対象細胞は、正常細胞である。
細胞内の発現レベルを測定又は判断する際に用いることができる方法は多数あり、細胞表現型が測定される細胞アッセイ（例：遺伝子発現アッセイ）が含まれるが、これらに限定されない。該方法は、定性的又は定量的である可能性がある。発現レベルは直接的又は間接的に判断し得る。いくつかの場合では、標的細胞内の関心のある遺伝子の遺伝子コピー数が測定される。いくつかの場合では、ＰＩ４の遺伝子コピー数が判断される（例：ＰＩ４ＫＩＩＩβ又はＰＩ４ＫＩＩＩα）。特定の場合には、ｅＥＦ１Ａ２の遺伝子コピー数が決定される。いくつかの場合では、ｅＥＦ１Ａ２転写レベルが決定される。いくつかの場合では、標的がん細胞は、ＰＩ４ＫＩＩＩβ遺伝子の二倍体コピー数よりも多い。
本開示の態様は、標的細胞におけるＰＩ４－キナーゼの活性のレベルを評価又は測定することを含む。いくつかの場合では、評価又は測定のステップには、標的細胞がＰＩ４－キナーゼの高レベルの活性を持つかどうかを判断することが含まれる。「活性レベルの上昇」という用語は、対照細胞における天然の又は基礎レベルの活性と比較して、３０％以上、４０％以上、４０％以上、４０％以上、４０％以上、４０％以上、４０％以上、２倍以上、５倍以上、１０倍以上、３０倍以上、１００倍以上、又は１０００倍以上など、対照細胞における天然又は基礎レベルの活性よりも２０％以上である標的細胞における活性レベルを指す。いくつかの場合では、対照細胞は、複数の対象からの１つ以上の対照細胞である。特定の場合では、対照細胞は、複数の対象からの標的細胞と同じタイプの複数の細胞からの１つ以上の対照細胞である。いくつかの場合では、対象細胞は、正常細胞である。
ＰＩ４－キナーゼ活性の判断に用いることができる方法は多数あり、例えば、結合アッセイ；精製酵素を使用するアッセイ、ＰＩ４－Ｐレベルの測定、細胞表現型が測定される細胞アッセイ、例えば、遺伝子発現アッセイ；及び特定の動物を含むインビボアッセイ（特定の実施形態では、ＰＩ－キナーゼ活性に依存する状態の動物モデルであり得る）などの無細胞アッセイが含まれるが、これに限定されないいくつかの場合では、標的がん細胞は高レベルのＰＩ４ＫＩＩＩβ活性を持つ。対象方法のいくつかの実施形態では、標的となるがん細胞は、ＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害に敏感な細胞である。特定の場合では、これらのＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害感受性細胞は、ＰＩ４ＫＩＩＩβの高レベルの発現又は活性を示さない。いくつかの実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、ＰＩ４－ＩＩＩ－キナーゼ（例：ＰＩ４－ＩＩＩα又はＰＩ４－ＩＩＩβ）の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、２つ以上のＰＩ－キナーゼに対する活性を反映するＰＩ－キナーゼ阻害プロファイルを持つ。いくつかの実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、ＰＩ３－キナーゼＩＩβなどのＩＩ型ＰＩ３－キナーゼ、及びＰＩ４Ｋ－ＩＩＩα及び／又はＰＩ４Ｋ－ＩＩＩβなどのＩＩＩ型ＰＩ４－キナーゼの両方を特異的に阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、他のタンパク質キナーゼの望ましくない阻害をすることなく、ＰＩ４－キナーゼを特異的に阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、ＰＩ３－キナーゼの望ましくない阻害なしに、ＰＩ４－キナーゼを特異的に阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、他のＰＩ３－キナーゼサブクラス又はタンパク質キナーゼの望ましくない阻害をすることなく、ＰＩ４－キナーゼ及び／又は特定のＰＩ３－キナーゼサブクラスを特異的に阻害する。
いくつかの実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、細胞内の塩基性アミノ酸ＰＩＰ－２ピンサー（ＢＡＡＰＰ）ドメインとホスファチジルイノシトール－４、５－二リン酸塩ＰＩＰ２との相互作用を妨げる。Glenn et al.ＵＳ２０１１／０２６２５６５及びＵＳ９，９２６，３０９を参照。例えば、対象化合物は、ＢＡＡＰＰドメインに特異的に結合するＰＩＰ２のレベルを直接的又は間接的に減少させることによって作用し得る。
ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、阻害アッセイによって（例えば、ＩＣ50又はＥＣ50値をそれぞれ測定することにより、対照に対して、無細胞系又は対象化合物での治療後の細胞のいずれかにおける酵素の活性のレベルを判断するアッセイによって）、判断し得る。特定の実施形態では、対象化合物は、３μＭ以下、１μＭ以下、５００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、３ｎＭ以下、１ｎＭ以下、又はそれ以下など、１０μＭ以下のＩＣ50値（又はＥＣ50値）を持つ。
ＰＩ４－キナーゼ阻害は、キナーゼ活性アッセイによって（例えば、シンチレーションカウンター又はホスフォイメージングを使用して、ベータ粒子放出率を測定することにより、対照に対して、対象化合物での治療後に、［γ－32Ｐ］－ＡＴＰから基質分子への放射性標識リン酸塩の取り込みレベルを判断するアッセイによって）、判断し得る。特定の実施形態では、阻害剤は、表３に記載されるとおり、約１μＭ未満、約０．２μＭ未満、約０．１μＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、又はそれ以下のＰＩ４Ｋ－ＩＩＩβのＩＣ50値を持つ。特定の実施形態では、阻害剤は、表２－３に記載されるとおり、約５０μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約０．１μＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、又はそれ以下のＰＩ４Ｋ－ＩＩＩαのＩＣ50値を持つ。特定のさらなる実施形態では、阻害剤は、表２－３に記載されるとおり、１０ｎＭ以下、６ｎＭ以下、又はそれ以下など、５０μＭ以下のＰＩ４Ｋ－ＩＩＩβのＩＣ５０値を持つ。特定の実施形態では、阻害剤は、１０μＭ未満のＩＩ型ＰＩ３－キナーゼアルファのＩＣ５０値を持つ。特定の実施形態では、阻害剤は、１０μＭ以上など、１μＭ以上のＩＩ型ＰＩ３－キナーゼアルファのＩＣ５０値を持つ。特定のさらなる実施形態では、上記の基準の２つ以上は、特定の化合物によって独立して満たされる。
いくつかの実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤の抗がん作用は、抗感染（例：抗ウイルス性）の活性を追跡する。いくつかの場合では、対象化合物の酵素活性及び抗がん活性は異なる。いくつかの実施形態では、対象化合物の抗がん活性は、ＰＩ４ＫＩＩＩＩα及びＰＩ４ＫＩＩＩβの両方の阻害の組み合わせ、又はクラスＩＩＩ ＰＩ４－キナーゼ及び／又はクラスＩＩＰＩ３－キナーゼ（特にクラスＩＩ ＰＩ３－キナーゼベータ）の阻害の組み合わせに依存する。対象化合物は、これらのＰＩ－キナーゼファミリーメンバーの１つのアイソフォームに対する特異性が増加している可能性がある。
特定の実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、例えば、化合物を一次ヒト肝細胞へ投与し、存在する生細胞の数を判断することによって判断される、細胞毒性アッセイによって判断されるように、哺乳動物細胞の生存率に有意な影響を及ぼさない。該化合物は、対照（例：ＤＭＳＯ対照）と比較して、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、１００％以上、１２０％以上、又はそれ以上の％など、１５％以上の細胞生存率を示し得る。対象化合物は、１００ｎＭ以上、３００ｎｍ以上、１Ｍ以上、３Ｍ以上、５μＭ以上、１０μＭ以上、２０μＭ以上、３０μＭ以上、５０μＭ以上、又はそれ以上など、１ｎＭ以上のＣＣ50値（細胞の５０％が生存し続ける濃度）を示し得る。
特定の実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、５以上、１０以上、２０以上、５０以上、１００以上、２００以上、３００以上、４００以上、５００以上、又はそれ以上など、２つ以上の治療指数（例えば、生物活性（例：抗がん活性、ＥＣ５０－がん細胞の５０％が阻害される濃度）に対する化合物の細胞毒性の比率（例：正常細胞毒性、ＣＣ５０））を持つ。
上に要約したように、本開示の態様は、関心のある細胞においてＰＩ４－キナーゼ（例：ＰＩ４－ＩＩＩα、及び／又はＰＩ４－ＩＩＩβキナーゼ）を阻害する方法を含む。（例えば、本明細書に記載される）該化合物は、例えば、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％又は以上、７０％以上、８０％以上、又は９０％以上など、１０％から１００％の範囲のＰＩ４－キナーゼの少なくとも１つの活性を阻害し得る。特定のアッセイでは、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、１ｘ１０-6Ｍ以下（例：１ｘ１０-6Ｍ以下、１ｘ１０-7Ｍ以下、１ｘ１０-8Ｍ以下、１ｘ１０-9Ｍ以下、１ｘ１０-10Ｍ以下、又は１ｘ１０-11Ｍ以下）のＩＣ50（キナーゼ活性の５０％を阻害するために必要な濃度）でその標的を阻害する可能性がある。
ＰＩ－キナーゼ活性の判断に用いられるプロトコルは多数あり、例えば、結合アッセイ；精製酵素を使用するアッセイ、ＰＩ４Ｐレベルが測定される細胞アッセイ、又は細胞表現型が測定される細胞アッセイ、例えば、遺伝子発現アッセイ；及び特定の動物を含むインビボアッセイ（これは、特定の実施形態では、ＰＩ－キナーゼ活性に依存する状態の動物モデルであり得る）などの無細胞アッセイが含まれるが、これに限定されない。
いくつかの実施形態では、対象方法は、標的ＰＩ－キナーゼを特異的に阻害する化合物とサンプルを接触させることを含むインビトロ方法である。特定の実施形態では、サンプルは、ＰＩ－キナーゼを含むことが疑われ、対象方法は、該化合物がＰＩ－キナーゼ、又はがん細胞の成長などのＰＩキナーゼ依存性機能を阻害するかどうかを評価することをさらに含む。特定の実施形態では、ＰＩ－キナーゼは、ＰＩ４－キナーゼ（例：ＰＩ４－ＩＩＩβキナーゼなどのＰＩ４－ＩＩＩキナーゼ）である。対象方法の別の実施形態では、該サンプルは、標的ＰＩ－キナーゼを含むことが知られている。
がんの治療法
いくつかの実施形態では、対象方法は、ＰＩ４－キナーゼを特異的に阻害する化合物の有効量を対象に投与することを含むインビボ方法である。「有効量」とは、単剤療法又は併用療法で、１回以上の用量で個体に投与された場合、化合物による治療が存在しない場合の個体のＰＩ４－キナーゼ活性と比較して、あるいは、化合物による治療の前又は後の個体におけるＰＩ４－キナーゼ活性と比較して、少なくとも約２０％（２０％阻害）、例えば少なくとも約３０％（３０％阻害）、少なくとも約４０％（４０％阻害）、少なくとも約５０％（５０％阻害）、少なくとも約６０％（６０％阻害）、少なくとも約７０％（７０％阻害）、少なくとも約８０％（８０％阻害）、又は少なくとも約９０％（９０％阻害）でＰＩ４－キナーゼを阻害するのに効果的である化合物の量である。
対象は、本明細書に記載されるとおり、がんを患う者であり得る。対象方法に従って治療し得る関心のあるがんは、膀胱がん、乳房がん、結腸がん、子宮内膜がん、肝臓がん、子宮頸がん、精巣がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、脳がん、黒色腫、肉腫、甲状腺がん、胃がん、腎臓がんを含むが、これらに限定されない。いくつかの場合では、がんは肺がんである。特定の場合では、肺がんは肺腺がんである。いくつかの場合では、がんは乳がんである。特定の場合では、乳がんは乳房腺がんである。いくつかの場合では、がんは脳がんである。いくつかの場合では、脳がんは神経膠芽腫（ＧＢＭ）である。
いくつかの実施形態では、「治療有効量」とは、単剤療法又は併用療法で、１回以上の用量で個体に投与された場合、化合物による治療が存在しない場合の個体の腫瘍量と比較して、あるいは、化合物による治療前の対象における腫瘍量と比較して、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％など、少なくとも約２０％で対象の腫瘍量を減らすのに効果的である化合物の量である。本明細書で使用される「腫瘍量」という用語は、がんを患う対象によって運ばれる腫瘍組織の総質量を指す。
いくつかの実施形態では、「治療有効量」とは、単剤療法又は併用療法で、１回以上の用量で個体ｉａに投与された場合、化合物による治療がない場合に個体の腫瘍縮小を観察するために必要な放射線療法の線量と比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％で対象の腫瘍縮小を観察するために必要な放射線療法の線量を減らすのに効果的である対象化合物の量である。
いくつかの実施形態では、「治療有効量」とは、単剤療法又は併用療法で、１回以上の用量で個体に投与された場合、化合物による治療がない場合の個体の転移量と比較して、あるいは、化合物による治療前の対象における転移量と比較して、少なくとも約２０％、例えば少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％で対象の転移量を軽減するのに効果的である化合物の量である。本明細書で使用される「転移量」という用語は、がんを患う対象によって運ばれる転移組織の総質量又は数を指す。
いくつかの実施形態では、化合物の有効量は、約５０ｎｇ／ｍｌから約５０μｇ／ｍｌ（例えば、約５０ｎｇ／ｍｌから約４０μｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌから約２０μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約１μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約８００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約７００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約６００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約４００ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌから約４００ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌから約３００ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌから約１００ｎｇ／ｍｌ、約６５ｎｇ／ｍｌから約８５ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌから約９０ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから約９００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから約８００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから約７００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから約６００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから約４００ｎｇ／ｍｌ、又は約２００ｎｇ／ｍｌから約３００ｎｇ／ｍｌ）からの範囲の量である。
いくつかの実施形態では、化合物の有効量は、約１０ｐｇから約１００ｍｇ、例えば、約１０ｐｇから約５０ｐｇ、約５０ｐｇから約１５０ｐｇ、約１５０ｐｇから約２５０ｐｇ、約２５０ｐｇから約５００ｐｇ、約５００ｐｇから約７５０ｐｇ、約７５０ｐｇから約１ｎｇ、約１ｎｇから約１０ｎｇ、約１０ｎｇから約５０ｎｇ、約５０ｎｇから約１５０ｎｇ、約１５０ｎｇから約２５０ｎｇ、約２５０ｎｇから約５００ｎｇ、約５００ｎｇから約７５０ｎｇ、約７５０ｎｇから約１μｇ、約１μｇから約１０μｇ、約１０μｇから約５０μｇ、約５０μｇから約１５０μｇ、約１５０μｇから約２５０μｇ、約２５０μｇから約５００μｇ、約５００μｇから約７５０μｇ、約７５０μｇから約１ｍｇ、約１ｍｇから約５０ｍｇ、約１ｍｇから約１００ｍｇ、又は約５０ｍｇから約１００ｍｇからの範囲の量である。該量は、単回投与量でも、１日総量でもかまわない。１日の総量は、１０ｐｇから１００ｍｇの範囲、又は１００ｍｇから約５００ｍｇの範囲、又は５００ｍｇから約１０００ｍｇ又は３０００ｍｇの範囲である可能性がある。
いくつかの実施形態では、化合物の単回投与が行われる。他の実施形態では、複数回投与される。一定期間にわたって複数回投与される場合、化合物は、一定の期間にわたって、１日２回（ｂｉｄ）、１日１回（ｑｄ）、１日おき（ｑｏｄ）、３日おき、週に１回（ｑｗ）、週に３回（ｔｉｗ）、又は週に２回（ｂｉｗ）投与し得る。例えば、化合物は、１日から約２年以上の期間にわたってｂｉｄ、ｑｄ、ｑｏｄ、ｔｉｗ、又はｂｉｗで投与される。例えば、化合物は、様々な要因に応じて、前述の頻度のいずれかで、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、１年、又は２年、又はそれ以上にわたって投与される。いくつかの実施形態では、該化合物は、デポ投与を含む他の投与経路のうち、経口、静脈内、皮下、筋肉内、吸入経由、局所、又は舌下で投与し得る。いくつかの実施形態では、該化合物は、シトクロムＰ４５０ ３Ａ／４の阻害剤（例：リトナビル又はコビシスタット）などの代謝阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、該化合物は、１日から７日間続く可能性のある「休薬期間」が許可されているコースで投与し得る。
治療有効量の対象化合物を、がんを患う個体に投与すると、以下の１つ以上が生じる可能性がある。１）腫瘍量の減少、２）腫瘍の縮小をもたらすために必要な放射線療法の線量の減少、３）個体におけるある場所から別の場所へのがんの広がりの減少、４）臨床転帰における罹患率又は死亡率の低下、５）他の抗がん剤と組み合わせた場合の総治療期間の短縮、６）転移のサイズ又は数の減少、及び７）疾患反応の指標の改善（例：がんの１つ以上の症状の軽減）。治療方法が有効であるかどうかを判断するために、様々な方法を使用し得る。例えば、対象方法で治療を受けた個体から得られた生物学的サンプルを測定し得る、又は画像研究が行われる可能性がある。
本明細書に記載のＰＩ４－キナーゼのいずれも、対象の治療方法で利用し得る。特定の場合では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか１つのものである。特定の場合では、該化合物は、表１、２、又は３に記載される化合物の１つである。
いくつかの実施形態では、該化合物は、ＰＩ４－キナーゼを特異的に阻害する。いくつかの実施形態では、該化合物は、ＰＩ４ＩＩＩ－キナーゼを特異的に阻害する。いくつかの実施形態では、該化合物は、ＰＩ４ＩＩＩβ－キナーゼを特異的に阻害する。いくつかの実施形態では、該化合物は、ＰＩ４ＩＩＩα－キナーゼを特異的に阻害する。いくつかの実施形態では、該化合物は、ＰＩ４－キナーゼの上昇した発現、又はＰＩ４－キナーゼ活性を刺激するＩＲＥＳ媒介翻訳に関与する因子（例：ｅＥＦ１Ａ２）、又はゴルジ媒介分泌を含むがん細胞の活性を調節する。いくつかの場合、がん細胞には、ＰＩ４－キナーゼ遺伝子（ＰＩ４ＩＩＩβ又はＰＩ４ＩＩＩαなど）の染色体増幅、ｅＥＦ１Ａ２遺伝子の染色体増幅、又は染色体１ｑ増幅（すなわち、増幅されたセグメントにＰＩ４ＩＩＩβ－キナーゼを含む１ｑ増幅がん細胞）が含まれる。いくつかの実施形態では、がん細胞は、ｅＥＦ１Ａ２遺伝子の染色体増幅の結果ではないｅＥＦ１Ａ２の発現を増加させた。
いくつかの実施形態では、対象は哺乳類である。特定の場合では、対象はヒトである。その他の対象には、家庭のペット（例：犬及び猫）、家畜（例：牛、豚、山羊、馬など）、齧歯動物（例：病気の動物モデルのように、マウス、モルモット、ラット）、並びに非ヒトの霊長類（例：チンパンジー、サル）が含まれる。対象はがんの治療を必要としている可能性がある。いくつかの場合では、対象方法は、本明細書に記載のがんのいずれか１つを含むがんの診断を含む。いくつかの実施形態では、該化合物は医薬品として投与される。
特定の実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、標識を含む修飾化合物であり、該方法は、対象における標識を検出することをさらに含む。標識の選択は、検出手段によって異なる。任意の簡便な標識及び検出システムを対象方法で使用し得る。Baker,“The whole picture,” Nature, 463, 2010, p977-980などを参照。特定の実施形態では、該化合物は、光検出に適した蛍光標識を含む。特定の実施形態では、該化合物には、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影装置（ＳＰＥＣＴ）を使用して検出するための放射性標識が含まれる。いくつかの場合では、該化合物には、断層撮影検出に適した常磁性標識が含まれる。対象化合物は、上記のように標識化し得るが、いくつかの方法では、該化合物は標識化されておらず、二次標識剤が画像化に使用される。
代謝酵素阻害剤との同時投与
対象方法のいくつかの態様では、対象のＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、半減期を延長する薬剤、及び／又は同時投与されるＰＩ４－キナーゼ阻害剤の血漿濃度を増加させる薬剤などの追加の薬剤又は第２剤と併用して対象に投与し得る。追加の薬剤は、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤を活性形態からより少ない又は不活性形態又は化合物の誘導体に代謝する役割を果たす酵素をその場で阻害し得る化合物であり得る。いくつかの場合では、代謝酵素はシトクロムＰ－４５０である。任意の簡便なシトクロムＰ－４５０は、対象方法で追加の薬剤を使用することにより、阻害の標的にし得る。特定の場合では、シトクロムＰ－４５０はＣＹＰ３Ａ４である。
関心のある代謝酵素阻害剤には、クラリスロマイシン、コビシスタット、テリスロマイシン、ネファゾドン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル及びチプラナビルが含まれるが、これらに限定されない。例えば、リトナビルはＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤であり、それ自体が治療用ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としての使用が見出される。いくつかの場合では、代謝酵素阻害剤は、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤に対する代謝酵素作用を阻害するのに有効な用量で同時投与される。しかし、これは、例えば、ＨＩＶの治療におけるその治療用途と比較して治療量以下の用量である。
「同時投与」及び「併用」という用語は、特定の時間制限なしに、同時に、並行して、又は順次に２つ以上の薬剤を投与することを含む。一実施形態では、薬剤は、細胞又は対象の体内に同時に存在する、又はそれらの生物学的又は治療効果を同時に発揮する。一実施形態では、薬剤は、同じ組成物又は単位投与形態である。他の実施形態では、薬剤は、別個の組成物又は単位投与形態である。特定の実施形態では、第１剤は、第２剤の投与前（例：分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）、又は付随して、又はその後（例：５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に投与し得る。２つの薬剤の投与経路は異なり得るが、代表的な投与経路は以下に詳細に記載される。当業者は、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤及び追加の薬剤の投与の適切なタイミング、順序、及び投与量を容易に判断し得るであろう。
併用療法
本明細書に開示されるＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、単独で、又は追加の活性剤（すなわち、第２）と併用で、対象に投与し得る。併用治療法では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、第２活性剤又は追加の療法（例：放射線療法）と併用で使用し得る。「薬剤」、「化合物」、及び「薬物」という用語は、本明細書では同義で使用される。例えば、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、単独で投与することも、免疫調節性の疾患及び状態並びにがん含むがこれらに限定されない、関心のある疾患の治療に使用される薬物など、１つ以上の他の薬物と併用で投与することも可能である。いくつかの実施形態では、対象方法は、第２剤（例：小分子、化学療法剤、抗体、抗体フラグメント、抗体薬物複合体、アプタマー、タンパク質、又はチェックポイント阻害剤）を同時に又は順番に同時投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、該方法は、対象に対して放射線療法を実施することをさらに含む。
「同時投与」及び「併用」という用語は、特定の時間制限なしに、同時に、並行して、又は順次に２つ以上の治療薬を投与することを含む。一実施形態では、薬剤は、細胞又は対象の体内に同時に存在する、又はそれらの生物学的又は治療効果を同時に発揮する。一実施形態では、治療薬は、同じ組成物又は単位投与形態である。他の実施形態では、治療薬は、別個の組成物又は単位投与形態である。特定の実施形態では、第１剤は、第２治療薬の投与前（例：分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）、又は付随して、又はその後（例：５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に投与し得る。
既知の治療薬の「併用投与」又は本開示の医薬組成物との追加の治療とは、既知の薬物及び本発明の組成物の両方が治療効果を有するような時点での化合物及び第２の薬剤の投与又は追加の治療を意味する。そのような同時投与は、対象化合物の投与に関して、薬物の同時（すなわち、同じ時間に）、前、又は後の投与を含み得る。２つの薬剤の投与経路は異なり得るが、代表的な投与経路は以下に詳細に記載される。当業者は、本開示の特定の薬物又は治療法及び化合物の投与の適切なタイミング、順序、及び投与量を容易に判断し得るであろう。
いくつかの実施形態では、化合物（例：ＰＩ４－キナーゼ阻害剤及び少なくとも１つの追加の化合物又は治療法）は、互いに１２時間以内、互いに６時間以内、互いに３時間以内、又は互いに１時間以内など、互いに２４時間以内に対象に投与される。特定の実施形態では、該化合物は、互いに１時間以内に投与される。特定の実施形態では、該化合物はほぼ同時に投与される。ほぼ同時に投与されるとは、該化合物が、互いに５分以下、又は互いに１分以下など、互いに約１０分以下以内に対象に投与されることを意味する。
ＰＩ４－キナーゼ阻害剤及び第２活性剤の医薬品も提供される。医薬剤形では、該化合物は、それらの薬学的に許容される塩の形態で投与し得、又は、それらはまた、単独で、又は適切な関連で、並びに他の薬学的に活性な化合物と併用して使用され得る。
対象方法のいずれかと組み合わせて、（例えば、本明細書に記載される）ＰＩ４－キナーゼ阻害剤（又はそのような化合物を含む医薬組成物）は、炎症を軽減又は予防する、慢性炎症又は線維症を治療又は予防する、又はがんを治療するように設計された別の薬剤と併用して投与し得る。それぞれの場合では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、他の薬物の投与前、投与と同時に、又は投与後に投与し得る。特定の場合では、がんは、副腎、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、結腸、胃、卵巣、頸部、子宮、食道、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺（小細胞及び非小細胞の両方）、甲状腺、がん腫、肉腫、神経膠腫、神経膠芽腫、黒色腫及び様々な頭頸部腫瘍から選択される。
がんの治療の場合、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝産物、抗がん性抗生物質、植物性（ビンカ）アルカロイド、ステロイドホルモン、タキサン、ヌクレオシド類似体、ステロイド、アントラサイクリン、甲状腺ホルモン補充薬、チミジル酸標的薬、キメラ抗原受容体／Ｔ細胞療法、キメラ抗原受容体／ＮＫ細胞療法、アポトーシス調節因子阻害剤（例：Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫２（ＢＣＬ－２）ＢＣＬ－２様１（ＢＣＬ－ＸＬ）阻害剤）、ＣＡＲＰ－１／ＣＣＡＲ１（細胞分裂サイクル及びアポトーシス調節因子１）阻害剤、コロニー刺激因子－１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、がんワクチン（例：Ｔｈ１７誘導樹状細胞ワクチン、又はＯｎｃｅｐｔ（登録商標）などの遺伝子改変チロシナーゼ）及び他の細胞療法からなるグループから選択した化学療法剤と併用して投与し得る。
関心のある特定の化学療法剤は、ゲムシタビン、ドセタキセル、ブレオマイシン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、トラメチニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、テムシロリムス、ソラフェニブ、トラスツズマブ、アド－トラスツズマブ、ドキソルビシン、アブラキサン、フォルフィリノックス、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、テイスモ、パクリタキセル、プレドニゾン、レボチロキシン、ペメトレキセド、ナビトクラクス、及びＡＢＴ－１９９を含むが、これらに限定されない。ペプチド化合物も使用可能である。関心のあるがん化学療法剤には、ドラスタチン及びその活性類似体及び誘導体；及びオーリスタチン及びそれらの活性類似体及び誘導体（例：モノメチルアウリスタチンＤ（ＭＭＡＤ）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）など）を含むが、これらに限定されない。ＷＯ９６／３３２１２、ＷＯ９６／１４８５６及びＵ．Ｓ．６，３２３，３１５などを参照。適切ながん化学療法剤には、メイタンシノイド及びその活性類似体及び誘導体（ＥＰ１３９１２１３；及びLiu et al (1996) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:8618-8623などを参照）、デュオカルマイシン及びその活性類似体及び誘導体（例：合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）、及びベンゾジアゼピン及びその活性類似体及び誘導体（例：ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ））も含まれる。
いくつかの実施形態では、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、がんを治療するために化学療法剤と併用して投与し得る。特定の場合では、化学療法剤はゲムシタビンである。いくつかの場合では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの場合では、化学療法剤はアブラキサンである。
がん（例：固形がん）の治療のために、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、免疫療法剤と併用して投与し得る。免疫療法剤は、免疫応答を誘導、増強、又は抑制することにより、疾患の治療に使用し得る簡便な薬剤である。いくつかの場合では、免疫療法剤は免疫チェックポイント阻害剤である。任意の簡便なチェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、プログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含むがこれらに限定されず、利用し得る。特定の場合では、チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、プログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤から選択される。関心のある例示的なチェックポイント阻害剤には、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、及びニボルマブが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、がん及び／又は炎症性疾患の治療のために、免疫調節ポリペプチドは、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）阻害剤と併用して投与し得る。関心のあるＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、エマクツズマブが含まれるが、これに限定されない。
任意の簡便ながんワクチン療法及び薬剤を、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤、組成物、及び方法と併用して使用し得る。がん（例：卵巣がん）の治療のために、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤は、ワクチン接種療法（例：Ｔｈ１／Ｔｈ１７免疫を促進する樹状細胞（ＤＣ）ワクチン接種剤）と併用して投与し得る。Ｔｈ１７細胞の浸潤は、卵巣がん患者の全生存期間の大幅な延長と相関している。いくつかの場合は、ＥＮＰＰ１阻害剤化合物は、Ｔｈ１７誘導ワクチン接種と併用する補助療法としての用途が見出せる。
また、関心のある薬剤は、Rishi et al., Journal of Biomedical Nanotechnology, Volume 11, Number 9, September 2015, pp. 1608-1627(20)に記載されるものを含むがこれらに限定されないＣＡＲＰ－１／ＣＣＡＲ１（細胞分裂周期及びアポトーシス調節因子１）阻害剤、Carozza et al.によって記載されたものを含むがこれらに限定されないＥＮＰＰ１阻害剤、及びＨｕ５Ｆ９－Ｇ４などの抗ＣＤ４７抗体剤を含むがこれらに限定されないＣＤ４７阻害剤である。
特定の場合では、この併用により、いずれかの成分のみに比べて効果が向上する。ある場合では、併用は、成分の併用効果又は相加効果と比較して、超相加効果又は相乗効果を提供する。対象化合物と化学療法剤との様々な併用を用いることができ、順次又は同時に使用し得る。複数の投与量について、２つの薬剤は、例えば、直接交互にすることができ、又は一方の薬剤の２つ以上の用量を他方の薬剤の単一の用量と交互にすることが可能である。両方の薬剤の同時投与も交互に行うことができ、又はそうでなければ個々の薬剤の投与量で散在させてもよい。いくつかの場合では、投与間の時間は、治療開始後、約１から６時間、約６から１２時間、約１２から２４時間、約１から２日、約１から２週間以上の期間である得る。
［有用性］
本発明の化合物及び方法は、例えば本明細書に記載されるとおり、様々な用途での使用を見出す。関心のある用途には、研究用途及び治療用途を含むが、これらに限定されない。本発明の方法は、ＰＩ４－キナーゼの阻害が望まれる、任意の簡便な用途を含む様々な異なる用途での使用を見出す。
対象化合物及び方法は、様々な研究用途での使用を見出す。対象化合物及び方法は、化合物のバイオアベイラビリティ及び代謝安定性の最適化に使用し得る。
対象化合物及び方法は、様々な治療用途で使用される。関心のある治療用途には、病原体感染症が疾患進行の原因又は複合因子である用途が含まれる。このように、対象化合物は、宿主におけるウイルス感染の阻害及び／又は治療が望まれる様々な異なる状態の治療における使用を見出す。例えば、対象化合物及び方法は、ＨＣＶなど、（例えば、本明細書に記載される）病原体に起因する感染症を治療する際に使用を見出すことができる。
いくつかの実施形態では、対象化合物及び方法は、エンテロウイルス感染が関係している治療用途での使用を見出す。エンテロウイルス（ＥＶ）は、世界中でヒトが最も頻繁に感染する病原体の１つであり、上気道感染症の主な原因となっている。肺の悪化を伴うＥＶ感染は、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者に関係している。特定の場合では、（例えば、本明細書に記載される）対象方法及び化合物は、例えば、ＥＶ感染に関連する症状又は状態を軽減するために、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者を治療する際に使用を見出す。特定の場合では、対象化合物及び方法を使用して、Ｆ５０８ｄｅｌ－嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の折り不良を標的にし得る。
いくつかの実施形態では、対象化合物及び方法は、ライノウイルス感染が関係している治療用途での使用を見出す。ライノウイルスは、世界中でヒトに頻繁に感染する病原体であり、喘息の悪化の重要な原因となっている。特定の場合では、（例えば、本明細書に記載される）対象方法及び化合物は、例えば、ライノウイルス感染に関連する症状又は状態を軽減するために。喘息の患者を治療する際に使用を見出す。
関心のある治療用途には、がん治療におけるそれらの用途も含まれる。このように、対象化合物は、宿主におけるがんの阻害及び／又は治療が望まれる様々な異なる状態の治療における使用を見出す。例えば、対象化合物及び方法は、（例えば、本明細書に記載される）固形がんを治療する際に使用を見出すことができる。
［医薬組成物］
本明細書で論じられる化合物は、任意の簡便な賦形剤、試薬、及び方法を使用して処方し得る。組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む製剤で提供される。多種多様な薬学的に許容される賦形剤は当技術分野で既知であり、本明細書で詳細に論じる必要はない。製薬上許容される賦形剤は、例えば、A. Gennaro (2000) “Remington: The Science and Practice of Pharmacy,” 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C.Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H.Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer.Pharmaceutical Assoc.を含む、様々な出版物に十分に記載されている。
ビヒクル、補助剤、担体又は希釈剤などの薬学的に許容される賦形剤は、一般にすぐに利用可能である。さらに、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤などの薬学的に許容される補助物質は、一般にすぐに利用可能である。
いくつかの実施形態では、対象化合物は、水性緩衝液で処方される。適切な水性緩衝液には、５ｍＭから１００ｍＭまで強度が変化する酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、水性緩衝液は、等張液を提供する試薬を含む。そのような試薬には、塩化ナトリウム、及び例えば、マンニトール、デキストロース、スクロースなどの糖を含む。いくつかの実施形態では、水性緩衝液は、ポリソルベート２０又は８０などの非イオン性界面活性剤をさらに含む。必要に応じて、製剤はさらに防腐剤を含み得る。適切な防腐剤には、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなどが含まれるが、これらに限定されない。多くの場合では、該製剤は約４℃で保存される。製剤は凍結乾燥することもでき、その場合、それらは一般に、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、マンニトールなどの凍結防止剤を含む。凍結乾燥製剤は、周囲温度でも長期間保存可能である。いくつかの実施形態では、対象化合物は、徐放性のために処方される。いくつかの実施形態では、対象化合物は、デポ放出のために処方される。
病原体感染症を治療するための配合医薬組成物
いくつかの実施形態では、対象化合物及び抗ウイルス剤（例：インターフェロン、リバビリン、エンフビルタイド；ＲＦＩ－６４１（４、４”－ビス－｛４、６－ビス－［３－（ビス－カルバモイルメチル－スルファモイル）－フェニルアミノ］－（１、３、５）トリアジン－２－イルアミノ｝－ビフェニル－２、２”－ジスルホン酸）；ＢＭＳ－４３３７７１（２Ｈ－イミダゾ（４、５－ｃ）ピリジン－２－オン、１－シクロプロピル－１、３－ジヒドロ－３－（（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル））；アリルドン；プレコナリル（３－（３、５－ジメチル－４－（３－（３－メチル－５－イソキサゾリル）プロポキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１、２、４－オキサジアゾール）；アマンタジン（トリシクロ［３．３．１．１．３、７］デカン－１－アミン塩酸塩）；リマンタジン（アルファ－メチルトリシクロ［３．３．１．１．３，７］デカン－１－メタンアミン塩酸塩）；アシクロビル（アシクログアノシン）；バラシクロビル；ペンシクロビル（９－（４－ヒドロキシ－３－ヒドロキシメチル－ブト－１－イル）グアニン）；ファムシクロビル（９－（４－ヒドロキシ－３－ヒドロキシメチル－ブト－１－イル）－６－デオキシグアニンのジアセチルエステル）；ガンシクロビル（９－（１、３－ジヒドロキシ－２－プロポキシメチル）グアニン）；Ａｒａ－Ａ（アデノシンアラビノシド）；ジドブジン（３’－アジド－２’、３’－ジデオキシチミジン）；シドフォビル（１－［（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（ホスホノメトキシ）プロピル］シトシン二水和物）；ジデオキシイノシン（２’、３’－ジデオキシイノシン）；ザルシタビン（２’、３’－ジデオキシシチジン）；スタブジン（２’、３’－ジデヒドロ－２’、３’－ジデオキシチミジン）；ラミブジン（（－）－β－Ｌ－３’－チア－２’、３’－ジデオキシシチジン）；アバカビル（１Ｓ、４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールコハク酸塩）；エムトリシタビン（－）－β－Ｌ－３’－チア－２’、３’－ジデオキシ－５－フルオロシチジン）；テノホビルジソプロキシル（（Ｒ）－９－（２－ホスホニルメトキシプロピル）アデニンのビス（イソプロポキシカルボニルオキシメチル）エステルのフマル酸塩）；ブロモビニルデオキシウリジン（ブリブジン）；ヨード－デオキシウリジン（イドクスウリジン）；トリフルオロチミジン（トリフルリジン）；ネビラピン（１１－シクロプロピル－５、１１－ジヒドロ－４－メチル－６Ｈ－ジピリド［３、２－ｂ：２’、３’－ｆ］［１、４］ジアゼピン－６－オン）；デラビルジン（１－（５－メタンスルホンアミド－１Ｈ－インドール－２－イル－カルボニル）－４－［３－（１－メチルエチル－アミノ）ピリジニル）ピペラジンモノメタンスルホン化）；エファビレンツ（（－）６－クロロ－４－シクロプロピルエチニル－４－トリフルオロメチル－１、４－ジヒドロ－２Ｈ－３、１－ベンゾオキサジン－２－オン）；ホスカルネット（ホスホノホルメート三ナトリウム）；リバビリン（１－β－Ｄ－リボフラノシル－１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－３－カルボキサミド）；ラルテグラビル（Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１、６－ジヒドロ－５－ヒドロキシ－１－メチル－２－［１－メチル－１－［［（５－メチル－１、３、４－オキサジアゾール－２－イル）カルボニル］アミノ］エチル］－６－オキソ－４－ピリミジンカルボキサミド一カリウム塩）；ネプラノシンＡ；ホミビルセン；サキナビル（ＳＱ）；リトナビル（［５Ｓ－（５Ｒ、８Ｒ、１０Ｒ、１１Ｒ）］－１０－ヒドロキシ－２－メチル－５－（１－メチルエチル）－１－［２－（メチルエチル）－４－チアゾリル］－３、６－ジオキソ－８、１１－ビス（フェニルメチル）－２、４、７、１２－テトラアザトリデカン－１３－酸５－チアゾリルメチルエステル）；インジナビル（［（１Ｓ、２Ｒ、５（Ｓ）－２、３、５－トリデオキシ－Ｎ－（２、３－ジヒドロ－２－ヒドロキシ－１Ｈ－インデン－１－イル）－５－［２－［［（１、１－ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］－４－ピリジニルメチル）－１－ピペラジニル］－２－（フェニルメチル－エリスロ）ペントンアミド）；アンプレナビル；ネルフィナビル；ロピナビル；アタザナビル；ベビリマット；インジナビル；リレンザ；ザナミビル；オセルタミビル；トロビシンなど）は、薬学的に許容される賦形剤を含む製剤（例えば、同じ又は別個の製剤）で個体に投与される。
本発明の別の態様では、医療組成物は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体又はプロドラッグが提供される、それらを含む、又はそれらから構成される、及び関心のある１つ以上の追加の抗ウイルス剤をさらに含む。任意の簡便な抗ウイルス剤を、対象化合物と併用して対象方法で利用し得る。いくつかの場合では、追加の薬剤は、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、チアゾリド、徐放性チアゾリド、ヌクレオシド類似体、インターフェロンアルファ又はラムダ、ペグ化インターフェロン、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、クレミゾール又はクレミゾール類似体（米国特許出願第１２／３８３，０７１号及び１２／３８３，０３０号に記載されているベンズイミジゾール及びインダゾール類似体など）、又はＮＳ４Ｂ両親媒性ヘリックス阻害剤を含む他のＮＳ４Ｂ阻害剤から選択される抗ＨＣＶ治療薬である。対象化合物及び第２抗ウイルス剤、並びに併用療法のために本明細書に記載される追加の治療剤は、経口、皮下、筋肉内、鼻腔内、非経口、又は他の経路で投与し得る。対象化合物及び第２抗ウイルス剤は、同じ投与経路によって、又は異なる投与経路によって投与され得る。治療剤は、例えば、経口、直腸、鼻、局所（経皮、エアロゾル、頬及び舌下を含む）、膣、非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）、膀胱内又は罹患臓器への注射を含むが、これらに限定されない適切な手段で投与し得る。特定の場合では、治療剤を鼻腔内に投与し得る。
いくつかの実施形態では、対象化合物及び抗マラリア剤（例：クロロキン、プリマキン、メフロキン、ドキシサイクリン、アトバコン－プログアニル、キニーネ、キニジン、アルテスナート、アルテメテル、ルメファントリン；など）は、薬学的に許容される賦形剤を含む製剤（例えば、同じ又は別個の製剤）で個体に投与される。対象化合物及び第２抗マラリア剤、並びに併用療法のために本明細書に記載される追加の治療剤は、経口、皮下、筋肉内、非経口、又は他の経路で投与し得る。対象化合物及び第２抗マラリア剤は、同じ投与経路によって、又は異なる投与経路によって投与され得る。治療剤は、例えば、経口、直腸、鼻、局所（経皮、エアロゾル、頬及び舌下を含む）、膣、非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）、膀胱内又は罹患臓器への注射を含むが、これらに限定されない適切な手段で投与し得る。
対象化合物は、単位剤形態で投与することができ、当技術分野で既知の任意の方法によって調製し得る。そのような方法には、１つ以上の副成分を構成する薬学的に許容される担体又は希釈剤と対象化合物を併用することが含まれる。薬学的に許容される担体は、選ばれた投与経路及び標準的な製薬慣行に基づいて選択される。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、対象に害を及ぼさないという意味で「薬学的に許容できる」ものでなければならない。この担体は、固体又は液体であり得、タイプは、一般に、使用される投与のタイプに基づいて選択される。
適切な固体担体の例には、ラクトース、スクロース、ゼラチン、寒天及びバルク粉末が含まれる。適切な液体担体の例には、水、薬学的に許容される油脂、アルコール又は他の有機溶媒（エステル、エマルジョン、シロップ又はエリキシル、懸濁液、溶液及び／又は懸濁液を含む）、及び非発泡性顆粒から再構成された溶液及び／又は懸濁液及び発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物を含む。そのような液体担体は、例えば、適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、及び溶融剤を含み得る。好ましい担体は、食用油、例えば、コーン油又はカノーラ油である。ポリエチレングリコール（例：ＰＥＧ）も優れた担体である。
本即時開示の投与計画を提供する任意の薬物送達デバイス又はシステムを使用し得る。多種多様な送達デバイス及びシステムが当事者に既知である。
そのような必要はないかもしれないが、本明細書に記載の化合物及び薬剤は、任意の既知の標的化手段を使用して、任意選択で肝臓を標的化し得る。本開示の化合物は、化合物を肝細胞に標的化することが実証されている多種多様な化合物で処方し得る。そのような肝臓標的化合物には、アシアロ糖ペプチド；ガラクトース又はラクトース残基と結合した塩基性ポリアミノ酸；ガラクトシル化アルブミン；アシアロ糖タンパク質－ポリ－Ｌ－リジン）コンジュゲート；ラクトサミン化アルブミン；ラクトシル化アルブミン－ポリ－Ｌ－リジンコンジュゲート；ガラクトシル化ポリ－Ｌ－リジン；ガラクトース－ＰＥＧ－ポリ－Ｌ－リジンコンジュゲート；ラクトース－ＰＥＧ－ポリ－Ｌ－リジンコンジュゲート；アシアロフェツイン；及びラクトシル化アルブミンが含まれるが、これらに限定されない。
「肝臓を標的とする」及び「肝細胞を標的とする」という用語は、肝細胞、特にウイルスに感染した肝細胞への化合物の標的化を指し、対象に投与された化合物のうちの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、又は少なくとも約９０％、又はそれ以上で、肝門脈を介して肝臓に入り、肝細胞と関連するようになる（例えば、肝細胞によって取り込まれる）。
ＨＣＶ感染は肝線維症に関連しており、特定の実施形態では、阻害剤は肝線維症の治療（特に予防、進行の遅延など）に有用であり得る。該方法は、ウイルス量を減少させるのに有効な量で、上記のような開示の化合物を投与することを含み、それにより、対象の肝線維症を治療する。肝線維症の治療には、肝線維症が発生するリスクを軽減すること、肝線維症に関連する症状を軽減すること、及び肝機能を高めることが含まれる。
本明細書に記載の化合物による治療が肝線維症の軽減に有効であるかどうかは、肝線維症及び肝機能を測定するための多くの確立された技術のいずれかによって判断される。抗線維化療法の利点は、血清ビリルビンレベル、血清アルブミンレベル、プロトロンビン時間、腹水の存在と重症度、及び脳症の存在と重症度の異常に基づく多成分ポイントシステムで構成される、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコアリングシステムを使用して測定及び評価できることである。これらのパラメータの異常の存在及び重症度に基づいて、患者は臨床疾患の重症度が増す３つのカテゴリ（Ａ、Ｂ、又はＣ）のいずれかに分類され得る。
肝線維症の治療（例：肝線維症の減少）は、肝生検サンプルを分析することによっても判断し得る。肝生検の分析は、重症度及び進行中の疾患活動性の尺度として「グレード」によって評価される壊死性炎症、及び長期的な疾患の進行を反映するものとして「病期」によって評価される、線維症及び実質又は血管のリモデリングの病変の２つの主要な要素の評価で構成される。Brunt (2000) Hepatol.31:241-246；及びMETAVIR (1994) Hepatology 20:15-20などを参照。肝生検の分析に基づいて、スコアが割り当てられる。線維症の程度と重症度の定量的評価を提供する多くの標準化されたスコアリングシステムが存在する。これらには、ＭＥＴＡＶＩＲ、Ｋｎｏｄｅｌｌ、Ｓｃｈｅｕｅｒ、Ｌｕｄｗｉｇ、及びＩｓｈａｋスコアリングシステムが含まれる。
ＭＥＴＡＶＩＲスコアリングシステムは、線維症（門脈線維症、小葉中心性線維症、及び肝硬変）；壊死（断片的及び小葉壊死、好酸性の収縮、及びバルーニング変性）；炎症（門脈路炎症、門脈リンパ球凝集体、及び門脈炎症の分布）；胆管の変化；及びＫｎｏｄｅｌｌインデックス（門脈周囲壊死、小葉壊死、門脈炎症、線維症、及び全体的な疾患活動性のスコア）を含む、肝生検の様々な特徴の分析に基づいている。ＭＥＴＡＶＩＲシステムの各ステージの定義は以下のとおりである。スコア０、線維症なし；スコア１、門脈管の星状の拡大、しかし中隔の形成なし；スコア２、まれな中隔形成を伴う門脈路の拡大；スコア３、肝硬変のない多数の中隔；スコア４、肝硬変。
肝炎活動指数とも呼ばれるＫｎｏｄｅｌｌのスコアリングシステムは、組織学的特徴の以下の４つのカテゴリのスコアに基づいて標本を分類する。Ｉ、門脈周囲及び／又は架橋壊死；ＩＩ、小葉内変性及び限局性壊死；ＩＩＩ、門脈の炎症；ＩＶ、線維症。Ｋｎｏｄｅｌｌステージングシステムでは、スコアは以下のとおりである。スコア０、線維症なし；スコア１、軽度の線維症（線維性門脈拡張）；スコア２、中等度の線維症；スコア３、重度の線維症（架橋線維症）；スコア４、肝硬変。スコアが高いほど、肝臓組織の損傷は深刻である。Knodell (1981) Hepatol.1:431。
Ｓｃｈｅｕｅｒスコアリングシステムでは、スコアは以下のとおりである。スコア０、線維症なし；スコア１、拡大した線維性門脈路；スコア２、門脈周囲又は門脈－門脈中隔、ただし無傷のアーキテクチャ；スコア３、アーキテクチャの歪みを伴う線維症、しかし明らかな肝硬変はない；スコア４、可能性のある又は明確な肝硬変。Scheuer (1991) J. Hepatol.13:372。
Ｉｓｈａｋスコアリングシステムは、Ishak(1995)J. Hepatol..22:696-699に記載される。ステージ０、線維症なし；ステージ１、短い線維性中隔の有無にかかわらず、いくつかのポータル領域の線維性拡張；ステージ２、短い線維性中隔の有無にかかわらず、ほとんどのポータル領域の線維性拡張；ステージ３、門脈－門脈間（Ｐ－Ｐ）ブリッジングを伴う、ほとんどの門脈領域の繊維状拡張：ステージ４、マークされた架橋（Ｐ－Ｐ）及び門脈の中心（Ｐ－Ｃ）での門脈域の繊維状拡張；ステージ５、時折結節（不完全な肝硬変）を伴う顕著な架橋（Ｐ－Ｐ及び／又はＰ－Ｃ）；ステージ６、肝硬変、可能性又は明確に。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物の治療有効量は、肝機能の治療前及び治療後の測定に基づいて（例えば、生検によって判断されるように）線維症段階で１単位以上の変化をもたらす化合物の量である。特定の実施形態では、対象化合物の治療有効量は、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ、ＭＥＴＡＶＩＲ、Ｋｎｏｄｅｌｌ、Ｓｃｈｅｕｅｒ、Ｌｕｄｗｉｇ、又はＩｓｈａｋスコアリングシステムで肝線維症を少なくとも１単位減少させる。
肝機能の二次的又は間接的な指標は、治療の有効性を評価するために使用し得る。コラーゲン及び／又は肝線維症の血清マーカーの特異的染色に基づく肝線維症の定量的程度の形態計測的コンピュータ化された半自動評価は、対象の治療法の有効性の指標として測定することも可能である。肝機能の二次指標は、血清トランスアミナーゼレベル、プロトロンビン時間、ビリルビン、血小板数、門脈圧、アルブミンレベル、及びＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコアの評価を含むが、これらに限定されない。対象化合物の有効量は、未治療の個体又はプラセボ投与群の個人の肝機能の指標と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％、又はそれ以上で、肝機能の指標を高めるのに効果的な量である。当業者は、その多くが市販されており、臨床現場で日常的に使用されている標準的なアッセイ法を使用して、そのような肝機能の指標を容易に測定し得る。
肝線維症の血清マーカーはまた、対象の治療法の有効性の指標として測定し得る。肝線維症の血清マーカーには、ヒアルロン酸、Ｎ末端プロコラーゲンＩＩＩペプチド、ＩＶ型コラーゲンの７Ｓドメイン、Ｃ末端プロコラーゲンＩペプチド、及びラミニンが含まれるが、これらに限定されない。肝線維症の追加の生化学的マーカーには、α－２－マクログロブリン、ハプトグロビン、ガンマグロブリン、アポリポタンパク質Ａ、及びガンマグルタミルトランスペプチダーゼが含まれる。
いくつかの場合では、対象化合物の治療有効量は、未治療の個体又はプラセボ投与群の個人のマーカーのレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％、又はそれ以上で、肝線維症のマーカーの血清レベルを下げるのに効果的な量である。当業者は、その多くが市販されており、臨床現場で日常的に使用されている標準的なアッセイ法を使用して、そのような肝線維症の血清マーカーを容易に測定し得る。血清マーカーの測定方法には、所与の血清マーカーに特異的な抗体を使用する、免疫学的に基づく方法、例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイなどが含まれる。
機能性肝予備能の定性的又は定量的試験を使用して、薬剤による治療の有効性を評価することも可能である。これらには、インドシアニングリーンクリアランス（ＩＣＧ）、ガラクトース除去能力（ＧＥＣ）、アミノピリン呼気検査（ＡＢＴ）、アンチピリンクリアランス、モノエチルグリシン－キシリジド（ＭＥＧ－Ｘ）クリアランス、及びカフェインクリアランスが含まれる。
本明細書で使用される場合、「肝硬変に伴う合併症」とは、非代償性肝疾患の後遺症である疾患、すなわち、肝線維症の発症に続いて、その結果として発生する疾患を指し、腹水症の発症、静脈瘤出血、門脈圧亢進症、黄疸、進行性肝不全、脳症、肝細胞がん、肝移植を必要とする肝不全、及び肝臓関連死亡が含まれるが、これらに限定されない。
この文脈における化合物の治療有効量は、未治療の個体又はプラセボ投与群の個と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％、又はそれ以上で、肝硬変に関連する障害の発生率（例えば、個人が発症する可能性）を減らすのに効果的な量と見なすことができる。
対象化合物による治療が肝硬変に関連する疾患の発生率を低減するのに有効であるかどうかは、当業者が容易に判断し得る。
ＨＣＶウイルス量の減少、及び肝線維症の減少は、肝機能の増加と関連している可能性がある。したがって、本開示は、一般に、本開示の化合物の治療有効量を投与することを含む、肝機能を増加させるための方法を提供する。肝機能には、血清タンパク質（例、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（例：アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、５’－ヌクレオシダーゼ、γ－グルタミニルトランスペプチダーゼなど）などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、及び胆汁酸の合成；炭水化物代謝、アミノ酸及びアンモニア代謝、ホルモン代謝、及び脂質代謝を含むがこれらに限定されない肝臓代謝機能；外因性薬物の解毒；内臓及び門脈の血行動態を含む血行動態機能などが含まれるが、これらに限定されない。
肝機能が増加するかどうかは、肝機能の十分に確立された試験を使用して、当業者が容易に確認し得る。したがって、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビンなどの肝機能のマーカーの合成は、標準的な免疫学的及び酵素的アッセイを使用して、血清中のこれらのマーカーのレベルを測定することによって評価し得る。内臓循環及び門脈血行動態は、標準的な方法を使用して、門脈楔入圧及び／また耐性によって測定し得る。代謝機能は、血清中のアンモニアのレベルを測定することによって測定し得る。
肝臓から通常分泌される血清タンパク質が正常範囲内にあるかどうかは、標準的な免疫学的及び酵素的アッセイを使用して、そのようなタンパク質のレベルを測定することによって判断し得る。そのような血清タンパク質の正常範囲は当事者に既知である。以下は非限定的な例である。アラニントランスアミナーゼの正常範囲は、血清１リットルあたり約７から約５６単位である。アスパラギン酸トランスアミナーゼの正常範囲は、血清１リットルあたり約５から約４０単位である。ビリルビンは、標準的なアッセイを使用して測定される。正常なビリルビンレベルは通常約１．２ｍｇ／ｄＬ未満である。血清アルブミンレベルは、標準的なアッセイを使用して測定される。血清アルブミンの正常レベルは約３５から約５５ｇ／Ｌの範囲である。プロトロンビン時間の延長は、標準的なアッセイを使用して測定される。通常のプロトロンビン時間は、対照よりも約４秒未満長くなる。
この文脈における化合物の治療有効量は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又はそれ以上で、肝機能を高めるのに効果的なものである。例えば、化合物の治療有効量は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又はそれ以上で、肝機能の高レベルの血清マーカーを低下させる、又は肝機能の血清マーカーのレベルを正常範囲内に低下させるのに有効な量である。化合物の治療有効量は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％増加させること。少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又はそれ以上で、低下した肝機能の血清マーカーのレベルの上げる、又は肝機能の血清マーカーのレベルを正常範囲内に上げる有効量でもある。
ＨＣＶ感染は、肝臓がんに関連しており、特定の実施形態では、本開示は、個体が肝がんを発症するリスクを低減する組成物及び方法を提供する。該方法は、個体内のウイルス量が減少し、個体が肝臓がんを発症するリスクが減少する、上記のように、対象化合物を投与することを含む。化合物の有効量は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、又はそれ以上で、肝臓がんのリスクを減らすものである。肝臓がんのリスクが低下するかどうかは、例えば、対象方法に従って治療された個体が肝臓がんの発生率を低下させた研究グループで判断し得る。
がんを治療するための配合医薬組成物
いくつかの実施形態では、例えば、小分子、化学療法剤、抗体、抗体フラグメント、抗体薬物複合体、アプタマー、又はタンパク質など、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤及び第２活性剤（例えば、本明細書に記載されるとおり）は、薬学的に許容される賦形剤を含む製剤（例えば、同じ又は別個の製剤）で個体に投与される。いくつかの実施形態では、第２活性剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、プログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤などのチェックポイント阻害剤である。
別の態様では、医療組成物は、ＰＩ４－キナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体又はプロドラッグが提供される、それらを含む、又はそれらから構成される、及び関心のある１つ以上の追加の抗がん剤をさらに含む。任意の簡便な抗がん剤を、対象化合物と併用して対象方法で利用し得る。対象化合物は、単位剤形態で投与することができ、当技術分野で既知の任意の方法によって調製し得る。そのような方法には、１つ以上の副成分を構成する薬学的に許容される担体又は希釈剤と対象化合物を併用することが含まれる。薬学的に許容される担体は、選ばれた投与経路及び標準的な製薬慣行に基づいて選択される。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、対象に害を及ぼさないという意味で「薬学的に許容できる」ものでなければならない。この担体は、固体又は液体であり得、タイプは、一般に、使用される投与のタイプに基づいて選択される。
適切な固体担体の例には、ラクトース、スクロース、ゼラチン、寒天及びバルク粉末が含まれる。適切な液体担体の例には、水、薬学的に許容される油脂、アルコール又は他の有機溶媒（エステル、エマルジョン、シロップ又はエリキシル、懸濁液、溶液及び／又は懸濁液を含む）、及び非発泡性顆粒から再構成された溶液及び／又は懸濁液及び発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物を含む。そのような液体担体は、例えば、適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、及び溶融剤を含み得る。好ましい担体は、食用油、例えば、コーン油又はカノーラ油である。ポリエチレングリコール（例：ＰＥＧ）も優れた担体である。
本即時開示の投与計画を提供する任意の薬物送達デバイス又はシステムを使用し得る。多種多様な送達デバイス及びシステムが当事者に既知である。
そのような必要はないかもしれないが、本明細書に記載の化合物及び薬剤は、任意の既知の標的化手段を使用して、任意選択でがんの部位を標的化し得る。本開示の化合物は、化合物をがんの部位に標的化することが実証されている多種多様な化合物で処方し得る。「がんの部位を標的とする」及び「がんを標的とする」という用語は、がんの部位への化合物の標的化を指し、対象に投与された化合物のうちの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、又は少なくとも約９０％、又はそれ以上ががんの部位に入る。
本開示の化合物を使用した治療に適している対象
関心のある病原体に感染していると臨床的に診断された個体は、本開示の方法による治療に適している。関心のある特定の実施形態では、本開示による治療について関心のある個体は、活発な複製を示す検出可能な病原体力価、例えば、少なくとも約１０4、少なくとも約１０5、少なくとも約５ｘ１０5、又は少なくとも１０6のＨＣＶ価、又は血清１ミリリットルあたりＨＣＶの２００万を超えるゲノムコピーを持つ。同様の方法を使用して、別の病原体に感染した対象が対象方法を使用した治療に適しているかどうかを判断し得る。
抗感染症治療の有効性は、任意の簡便な方法を使用して判断し得る。例えば、対象方法がウイルス感染の治療に有効であるかどうかは、ウイルス量を測定することによって、又は感染に関連するパラメータを測定することによって判断し得る。
ウイルス量は、血清中のウイルスの力価又はレベルを測定することによって測定し得る。これらの方法には、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）及び分岐ＤＮＡ（ｂＤＮＡ）テストが含まれる、これらに限定されない。定量的逆転写ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）（Ａｍｐｌｉｃｏｒ ＨＣＶ Ｍｏｎｉｔｏｒ（商標）、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ニュージャージー州）、及び分岐ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）シグナル増幅アッセイ（Ｑｕａｎｔｉｐｌｅｘ（商標）ＨＣＶ ＲＮＡアッセイ（ｂＤＮＡ）、Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．、カリフォルニア州エメリービル）を含む、多くのそのようなアッセイは、市販されている。Glenn et al.(1995) Ann.Intern.Med..123:321-329.などを参照。
がんを患っていると臨床的に診断された個体もまた、本開示の方法による治療に適している。関心のある特定の実施形態では、本開示による治療の対象となる個体は、検出可能ながんを持つ。任意の簡便な方法を使用して、がんを患う対象が対象方法を使用する治療に適しているかどうかを判断し得る。抗がん治療の有効性は、任意の簡便な方法を使用して判断し得る。例えば、対象方法ががんの治療に有効かどうかは、１つ以上の症状の改善、画像診断での腫瘍又は転移のサイズの減少を測定すること、又は治療対象の生物学的サンプル中のがん細胞を測定することによって判断し得る。
［定義］
本開示の実施形態をさらに説明する前に、本開示は、記載された特定の実施形態に限定されず、異なる場合が当然あることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本開示の範囲は添付の特許請求項によってのみ限定されるため、限定することを意図しないことも理解されたい。
値の範囲が提供されている場合、文脈が明確に別段の指示をしない限り、下限の単位の１０分の１までの各介在値は、その範囲の上限及び下限と、その記載された範囲内の他の任意の記載又は介在値との間で、それぞれ介在する値は、本発明に含まれると理解されたい。これらのより小さい範囲の上限と下限は、独立してより小さな範囲に含まれる可能性があり、記載される範囲内で特に除外された条件として、本発明にも含まれる。記載される範囲に制限の一方又は両方が含まれている場合、それらの含まれる制限のいずれか又は両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
特定の範囲は、本明細書に提示され、数値の前に「約」という用語が付けられている。「約」という用語は、本明細書では、それが先行する正確な数、並びにその用語が先行する数に近いか又はほぼその数に対する文字通りのサポートを提供するために使用される。数が具体的に記載された数に近いか、又はほぼ特定されているかどうかを判断する際に、ほぼ又は近似の非引用数は、それが提示される文脈において、具体的に引用された数と実質的に同等のものを提供する数であり得る。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を持つ。本明細書に記載されているものと類似又は同等の任意の方法及び材料もまた、本発明の実施又はテストに使用し得、代表的な例示的な方法及び材料について今から説明を行う。
本明細書で引用されているすべての刊行物及び特許は、それぞれの刊行物又は特許は、参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示され、刊行物が引用されることに関連する方法及び／又は材料を開示及び説明するために参照により本明細書に組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。刊行物の引用は、出願日より前の開示のためであり、本発明が先行発明によってそのような刊行物に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、提供される公開日は、個別に確認する必要がある実際の公開日とは異なる場合がある。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈に明確な別段の指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。本請求は、任意の要素を除外するために起草し得ることにさらに留意されたい。かくしてこの声明は、請求要素の列挙に関連して「単独」、「のみ」などの排他的な用語を使用する、又は「否定的な」制限を使用するための先行する基礎として機能することを目的としている。
本開示を読めば、当業者にとって明らかであるように、本明細書に記載及び図示された個々の実施形態のそれぞれは、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離又は組み合わせることが可能な別個の構成要素及び特徴を持つ。任意の記載された方法は、記載されたイベントの順序で、又は論理的に可能な他の任意の順序で実行し得る。
装置及び方法は、文法的な流動性のために機能的な説明とともに説明されている、又は説明される予定であるが、本請求は、合衆国法典第３５巻（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．）第１１２条に基づいて例示的に作製されていない限り、「手段」又は「ステップ」の制限の構築によって、必ずしも何らかの方法で制限されていると解釈されるべきではない。しかし、均等論の司法原則に基づく請求によって提供される定義の意味及び同等物の全範囲が認められるべきであり、本請求が、合衆国法典第３５巻（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．）第１１２条に基づいて明示的に作製されている場合、合衆国法典第３５巻（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．）第１１２条に基づく完全な法定同定物となる。本発明を説明及び主張する際に、特定の用語が、以下に記載される定義に従って使用される。本明細書で提供される定義は、相互に排他的であることを意図していないと評価される。したがって、いくつかの化学部分は、複数の用語の定義に含まれる可能性がある。
本明細書で使用される場合、「例えば」、「など」、又は「含む」という句は、より一般的な主題をさらに明確にする例を紹介することを意図している。これらの例は、本開示を理解するための補助としてのみ提供されており、いかなる方法でも制限することを意図するものではない。
Glenn et al.、“PIP-2 Inhibition-Based Antiviral and Anti-Hyperlipidemic Therapies”ＷＯ２００９／１４８５４１により記載され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる基本アミノ酸ＰＩＰ２ピンサー（ＢＡＡＰＰ）ドメインは、ＰＩＰ２（ホスファチジルイノシトール、４、５－ニリン酸塩［ＰｔｄＩｎｓ（４、５）Ｐ２］、ＰＩ（４、５）Ｐ２）を認識する（結合、及び活動の活性化又は抑制を含むがこれらに限定されない）メカニズムを提供する。ＢＡＡＰＰドメインの変更又は変化は、他のホスファチジルイノシトール変異体の認識をもたらし得る。
ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）－４－リン酸塩（ＰＩ（４）Ｐ）及びＰＩ－４、５－ニリン酸塩（ＰＩ（４、５）Ｐ2、又は「ＰＩＰ２」）などのホスホイノシチドは、様々な特定の原形質膜及び細胞内の位置に富んでいる。細胞内の特定のＰＩアイソフォームプールの定常状態の位置及び存在量は、ＰＩ－キナーゼ及びホスファターゼのファミリーによって調節されている。それらがこれらの膜に関連するＰＩ（４）Ｐ及びＰＩ（４、５）Ｐ２プールに寄与する主に小胞体及びゴルジ由来の膜に局在しているファミリーメンバーＰＩ４ＫＩＩＩα及びＰＩ４ＫＩＩＩβ、及び主に他のプールに貢献するファミリーメンバーＰＩ４ＫＩＩα及びＰＩ４ＫＩＩβとの少なくとも４つのヒトＰＩ４－キナーゼがある。
ＢＡＡＰＰドメインは、ＰＩＰ２との特定の相互作用を媒介し、主要な病原体調節因子に影響を与えるＢＡＡＰＰドメインの構造変化をもたらす。ＨＣＶでは、複製複合体が細胞内ＰＩＰ２に富む部位で確立され、ＢＡＡＰＰドメインの点突然変異がＰＩＰ２結合とＨＣＶ ＲＮＡ複製を無効にする。ＰＩＰ２へのそのような重大な依存は、病原体の間で広められる。ＰＩＰ２産生－ＰＩ４ＫＩＩＩα及びＰＩ４ＫＩＩＩβなど－に関与する酵素のｓｉＲＮＡ媒介ノックダウンによる特定の細胞内ＰＩＰ２プールの標的化は、ＨＣＶ複製を無効にするが、宿主細胞による忍容性は良好である。
ＰＩＰ－２産生に関与する酵素経路を阻害する分子は、本開示の方法での使用において関心のあるものである。そのような阻害剤には、ホスファチジルイノシトール４－キナーゼＩＩＩアルファの阻害剤（例として、Berger et al.(2009) PNAS 106:7577-7582を参照、参照により本明細書に具体的に組み込まれる）及びホスファチジルイノシトール４－キナーゼＩＩＩベータの阻害剤を含むがこれらに限定されない。
ＢＡＡＰＰドメインは、ウイルス、細菌、真菌、寄生虫などの病原体、並びにヒトなどの宿主を含むが、これらに限定されない、複数の生物で同定されている。ＢＡＡＰＰドメインペプチド、ＢＡＡＰＰドメインを模倣する分子、ＰＩＰ－２代謝に関与する酵素、及びＢＡＡＰＰドメインを阻害又は活性化する分子は、感染症の治療並びに宿主の生理学又は病態生理学に影響を与えるように作用する。
ＢＡＡＰＰドメインを有するタンパク質の例には、ピコルナビリダエ、ライノウイルス１４、ライノウイルスＢ、ライノウイルスＣ、ポリオウイルス、エンテロウイルスＡ、エンテロウイルスＢ、エンテロウイルスＣ、エンテロウイルスＤ、エンテロウイルス７１、及びコクサッキーＡウイルス１８の２Ｃタンパク質が含まれるが、これらに限定されない。日本脳炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、デングウイルス１、デングウイルス２、デングウイルス３、及びデングウイルス４のコアタンパク質は、熱帯熱マラリア原虫ＰｆＮＤＨ２タンパク質と同様に、ＢＡＡＰＰドメインを持つ。フラビウイルス科では、ＨＣＶのＮＳ４Ｂ ＡＨ１；処理されたタンパク質の残基２０及び２６に保存されたリジン残基を含むＢＡＡＰＰドメインを持つＨＣＶのＮＳ５Ａタンパク質、例えば、リジン残基Ｋ２０及びＫ２６を含むアミノ酸配列ＳＧＳＷＬＲＤＶＷＤＷＩＣＴＶＬＴＤＦＫＴＷＬＱＳＫＬＬ（配列番号１）を持つペプチド。病原体を宿す他のＢＡＡＰＰドメインは、ＨＡＶ、ワクシニア、エボラウイルス、野兎病菌、インフルエンザウイルスポリメラーゼタンパク質、大痘瘡（天然痘）、シンノンブルウイルス（ハンタウイルス）、緑膿菌、ＣＭＶが含まれる。
Ｎｓ５エンコーディングウイルスには、フラビウイルス、ペスチウイルス及びＣ型肝炎ウイルス（例：黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）；デング熱１～４型を含むデング熱ウイルス；日本脳炎ウイルス；マレー渓谷脳炎ウイルス；セントルイス脳炎ウイルス；ウエストナイルウイルス；ダニ媒介性脳炎ウイルス；Ｃ型肝炎ウイルス；クンジンウイルス；中欧脳炎ウイルス；ロシア春夏脳炎ウイルス；ポワッサンウイルス；キャサヌール森林病ウイルス；オムスク出血熱ウイルス）が含まれるが、これらに限定されない。
「フラビウイルス科ウイルス」とは、ヒト及び非ヒト動物に感染するウイルスを含む、フラビウイルス科のあらゆるウイルスを意味する。これらのウイルスをコードするポリヌクレオチド及びポリペプチド配列は当技術分野で既知であり、ＮＣＢＩのＧｅｎＢａｎｋデータベース（例：Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＣ＿００４１０２、ＡＢ０３１６６３、Ｄ１１３５５，Ｄ１１１６８、ＡＪ２３８８００，ＮＣ＿００１８０９、ＮＣ＿００１４３７、ＮＣ＿００４３５５ＮＣ＿００４１１９、ＮＣ＿００３９９６、ＮＣ＿００３６９０、ＮＣ＿００３６８７、ＮＣ＿００３６７５、ＮＣ＿００３６７６、ＮＣ＿００３２１８、ＮＣ＿００１５６３、ＮＣ＿０００９４３、ＮＣ＿００３６７９、ＮＣ＿００３６７８、ＮＣ＿００３６７７、ＮＣ＿００２６５７、ＮＣ＿００２０３２、及びＮＣ＿００１４６１）で見つけることができ、データベースエントリの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
「ピコルナウイルス科ウイルス」とは、エンテロウイルスを含むがこれらに限定されない、ヒト及び非ヒト動物に感染するウイルスを含む、ピコルナウイルス科のウイルスを意味する。これらのウイルスをコードするポリヌクレオチド及びポリペプチド配列は、当技術分野で既知であり、ＮＣＢＩのＧｅｎＢａｎｋデータベースで見つけることができる。
「カリシウイルス科ウイルス」とは、ノロウイルスなど、ヒト及び非ヒト動物に感染するウイルスを含む、カリシウイルス科のウイルスを意味する。これらのウイルスをコードするポリヌクレオチド及びポリペプチド配列は、当技術分野で既知であり、ＮＣＢＩのＧｅｎＢａｎｋデータベースで見つけることができる。
「フィロウイルス科ウイルス」とは、エボラウイルスなど、ヒト及び非ヒト動物に感染するウイルスを含む、フィロウイルス科のウイルスを意味する。これらのウイルスをコードするポリヌクレオチド及びポリペプチド配列は、当技術分野で既知であり、ＮＣＢＩのＧｅｎＢａｎｋデータベースで見つけることができる。
「ヘペウイルス科ウイルス」とは、ヘペウイルス（ＨＥＶなど）など、ヒト及び非ヒト動物に感染するウイルスを含む、ヘペウイルス科のウイルスを意味する。これらのウイルスをコードするポリヌクレオチド及びポリペプチド配列は、当技術分野で既知であり、ＮＣＢＩのＧｅｎＢａｎｋデータベースで見つけることができる。
「ポリオーマウイルス科ウイルス」とは、ＢＫウイルスやＪＣウイルスなど、ヒト及び非ヒト動物に感染するウイルスを含む、ポリオーマウイルス科のウイルスを意味する。これらのウイルスをコードするポリヌクレオチド及びポリペプチド配列は、当技術分野で既知であり、ＮＣＢＩのＧｅｎＢａｎｋデータベースで見つけることができる。
「パピローマウイルス科ウイルス」とは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶなど）など、ヒト及び非ヒト動物に感染するウイルスを含む、パピローマウイルス科のウイルスを意味する。これらのウイルスをコードするポリヌクレオチド及びポリペプチド配列は、当技術分野で既知であり、ＮＣＢＩのＧｅｎＢａｎｋデータベースで見つけることができる。
「コロナウイルス科ウイルス」とは、ベータコロノウイルス（ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２など）など、ヒト及び非ヒト動物に感染するウイルスを含む、コロナウイルス科のウイルスを意味する。これらのウイルスをコードするポリヌクレオチド及びポリペプチド配列は、当技術分野で既知であり、ＮＣＢＩのＧｅｎＢａｎｋデータベースで見つけることができる。いくつかの実施形態では、コロナウイルス科ウイルスは、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の原因物質）、ヒトコロナウイルスＮＬ６３（ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ニューヘブンコロナウイルス）、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ（「中東呼吸器症候群コロナウイルス」又はＭＥＲＳ）、及び重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）又はＣＯＶＩＤ－１９（コロナウイルス病２０１９）から選択されている。いくつかの場合では、コロナウイルス科ウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。
「活性剤」、「拮抗薬」、「阻害剤」、「薬物」及び「薬理学的に活性な薬剤」という用語は、本明細書では同義で使用され、生物（ヒト又は動物）に投与されると、局所的及び／又は全身的作用によって、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を誘発する化学物質又は化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療している」などの用語は、ウイルス力価の低下などの所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを指す。効果は、疾患又はその症状を完全に又は部分的に予防するという点で予防的であり得、及び／又は疾患及び／又は疾患に起因する有害作用の部分的又は完全な治癒に関して治療的であり得る。本明細書で使用される「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患のあらゆる治療をカバーし、以下を含む。（ａ）病気の素因があるかもしれないが、まだそれを患っていると診断されていない対象において、病気又は病気の症状が発生するのを防ぐ（例えば、原発性疾患に関連する、又はそれによって引き起こされる可能性のある疾患を含む（慢性ＨＣＶ感染の状況をもたらす可能性のある肝線維症など）；（ｂ）病気を阻害する、すなわち、その発症を阻止する；（ｃ）疾患を軽減する、すなわち、疾患の退行を引き起こす（例：ウイルス力価の低下）。
「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与に許容される塩（所与の投与計画に対して許容可能な哺乳動物の安全性を有する対イオンを含む塩）を意味する。そのような塩は、薬学的に許容される無機又は有機塩基、及び薬学的に許容される無機又は有機酸から誘導し得る。「薬学的に許容される塩」は、化合物の薬学的に許容される塩を指し、塩は、当技術分野で既知である様々な有機及び無機対イオンに由来し、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ、分子に基本的な機能が含まれている場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸又は無機酸の塩を含む。
「個体」、「宿主」、「対象」、及び「患者」という用語は、本明細書では同義で使用され、サル及びヒト含む、ヒト及び非ヒトの霊長類、ラット及びマウスを含む齧歯類、ウシ；馬、ヒツジ、ネコ、犬、などを含むがこれらに限定されない動物を指す。「哺乳動物」とは、任意の哺乳動物種の１つ以上のメンバーを意味し、例として、犬、ネコ、馬、ウシ、ヒツジ、齧歯目など、及び非ヒト霊長類、及びヒトなどの霊長類が挙げられる。例えば、哺乳類、例えば、ヒト以外の霊長類、ネズミ、兎形目などのヒト以外の動物モデルは、実験的調査に使用し得る。
本明細書で使用される場合、「判断する」、「測定する」、「評価する」、及び「分析する」という用語は同義に使用され、定量的及び定性的な判断の両方を含む。
本明細書では同義で使用される「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、コード化及び非コード化アミノ酸、化学的又は生化学的に修飾又は誘導体化されたアミノ酸、及び修飾されたペプチド骨格を持つポリペプチドが含まれ得る任意の長さのアミノ酸のポリマー形態を指す。この用語には、異種アミノ酸配列を有する融合タンパク質、Ｎ末端メチオニン残基の有無にかかわらず、異種及び天然のリーダー配列との融合、免疫学的にタグ付けされたタンパク質；検出可能な融合パートナーを有する融合タンパク質（例：融合パートナーとして蛍光タンパク質、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼなど）及びその類を含む融合タンパク質などを含むがこれらに限定されない融合タンパク質が含まれる。
「核酸分子」及び「ポリヌクレオチド」という用語は同義で使用され、デオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドのいずれか、又はそれらの類似体のいずれかの任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。ポリヌクレオチドは、任意の三次元構造を有し得、そして既知又は未知の任意の機能を実行し得る。ポリヌクレオチドの非限定的な例には、遺伝子、遺伝子断片、エキソン、イントロン、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、転移ＲＮＡ、リボソームＲＮＡ、リボザイム、ｃＤＮＡ、組換えポリヌクレオチド、分岐ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、任意の配列の単離ＤＮＡ、制御領域、任意の単離ＲＮＡ配列、核酸プローブ、及びプライマーが含まれる。核酸分子は、直鎖又は環状であり得る。
「治療有効量」又は「有効量」とは、疾患、状態、又は障害を治療するために哺乳動物又は他の対象に投与されたときに、疾患、状態、又は障害のそのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療対象の年齢、体重などによって異なる。
本明細書で使用される「単位剤形態」とは、ヒト及び動物の対象の単一投与量として適した物理的に離散した単位であり、各単位は、薬学的に許容される希釈剤、担体又はビヒクルと関連して所望の効果を生み出すのに十分な量で計算された所定量の化合物（例：本明細書に記載のアミノピリミジン化合物）を含む。単位剤形態の仕様は、使用される特定の化合物と達成される効果、及び宿主内の各化合物に関連する薬力学に依存する。
「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される希釈剤」、「薬学的に許容される担体」、及び「薬学的に許容される補助剤」とは、一般的に安全で、毒性がなく、生物学的にも望ましくないものでもなく、獣医用及びヒト用医薬品の使用に受け入れられる賦形剤、希釈剤、担体、及び補助剤を含む医薬組成物の調製に有用な賦形剤、希釈剤、担体、及び補助剤を意味する。本明細書及び請求の範囲で使用される「薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体及び補助剤」は、１つ以上のそのような賦形剤、希釈剤、担体、及びアジュバントの両方を含む。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」とは、哺乳動物、特にヒトなどの対象への投与に適した組成物を包含することを意味する。一般に、「医薬組成物」とは、無菌であり、好ましくは、対象内で望ましくない反応を誘発する可能性のある汚染物質を含まない（例えば、医薬組成物中の化合物は医薬品グレードである）。医薬組成物は、経口、口腔内、直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内、筋肉内、皮下などを含む、いくつかの異なる投与経路を介して、それを必要とする対象又は患者に投与するように設計し得る。
「式を持っている」又は「構造を持っている」とは、限定することを意図したものではなく、「含む」という用語が一般的に使用されるのと同じ方法で使用される。「から独立して選択される」という用語は、記載された要素、Ｒ基又はそれに類するものが、同一又は異なることができることを示すために本明細書で使用される。
本明細書で使用される場合、「し得る（ｍａｙ）」、「任意」、「任意で」、又は「任意にし得る」という用語は、後に説明する状況が発生する場合と発生しない可能性があることを意味する。そのため、該説明には、状況が発生する場合と発生しない場合が含まれる。例えば、「任意で置換された」という句は、非水素置換基が特定の原子に存在する場合と存在しない場合があることを意味し、したがって、この説明は、非水素置換基が存在する構造及び非水素置換基が存在しない構造とを含む。
「アシル」は、基Ｈ－Ｃ（Ｏ）－、アルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アリール－Ｃ（Ｏ）－、置換アリールｌ-Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロシクリル－Ｃ（Ｏ）－、及び置換ヘテロシクリル－Ｃ（Ｏ）－を指し、ここでのアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。例えば、アシルは「アセチル」基ＣＨ3Ｃ（Ｏ）－を含む。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、オクチル、デシルなど、並びにシクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル基など、通常１から約２４個の炭素原子を含む（必ずしもそうとは限らない）、分岐又は非分岐飽和炭化水素基（すなわち、モノラジカル）を指す。一般に、必ずしもそうとは限らないが、本明細書のアルキル基は、１から約１８個の炭素原子を含み得、そのような基は、１から約１２個の炭素原子を含み得る。「低級アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子のアルキル基を意味する。「置換アルキル」とは、１つ以上の置換基で置換されたアルキルを指し、アルキル置換基の同じ炭素原子からの２つの水素原子は、例えば、カルボニル基において置換されている（すなわち、置換されたアルキル基は、－Ｃ（＝Ｏ）－部分を含み得る）場合が含まれる。「ヘテロ原子含有アルキル」及び「ヘテロアルキル」という用語は、以下でさらに詳細に説明するように、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアルキル置換基を指す。特に明記されていない限り、「アルキル」及び「低級アルキル」という用語は、それぞれ、直鎖、分岐、環状、非置換、置換、及び／又はヘテロ原子含有アルキル又は低級アルキルを含む。
「置換アルキル」という用語は、本明細書で定義されるようなアルキル基を含むことを意味し、ここでのアルキル鎖の１つ以上の炭素原子は、任意で、－Ｏ－，－Ｎ－，－Ｓ－，－Ｓ（Ｏ）n－（ｎは０から２）、－ＮＲ－などのヘテロ原子に置き換えられており（ここで、Ｒは水素又はアルキルである）、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ2－アルキル、－ＳＯ2－アリール、-ＳＯ2－－ヘテロアリール、及びＮＲaＲbからなる基から選択される１から５の置換基を持ち、ここで、Ｒ’及びＲ’は同じであっても異なっていてもよく、水素、任意で置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環から選択される。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、エチニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニルなど、少なくとも１つの二重結合を含む、２から約２４個の炭素原子の直鎖、分岐又は環状炭化水素基を指す。一般に、やはり必ずしもそうとは限らないが、本明細書のアルケニル基は、２から約１８個の炭素原子を含み得、例えば、２から約１２個の炭素原子を含み得る。「低級アルニケル」という用語は、２から６個の炭素原子のアルニケル基を意味する。「置換アルケニル」という用語は、１つ以上の置換基で置換されたアルケニルを指し、「ヘテロ原子含有アルケニル」及び「ヘテロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアルケニルを指す。特に明記されていない限り、「アルニケル」及び「低級アルキル」という用語は、それぞれ、直鎖、分岐、環状、非置換、置換、及び／又はヘテロ原子含有アルニケル又は低級アルニケルを含む。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、エチニル、ｎ－プロピニルなどの少なくとも１つの三重結合を含む２から２４個の炭素原子の直鎖又は分岐炭化水素基を指す。一般に、やはり必ずしもそうとは限らないが、本明細書のアルキニル基は、２から約１８個の炭素原子を含み得、例えば、２から約１２個の炭素原子を含み得る。「低級アルキニル」という用語は、２から６個の炭素原子のアルキニル基を意味する。「置換アルキニル」という用語は、１つ以上の置換基で置換されたアルキニルを指し、「ヘテロ原子含有アルキニル」及び「ヘテロアルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアルキニルを指す。特に明記されていない限り、「アルキニル」及び「低級アルキニル」という用語は、それぞれ、直鎖、分岐、環状、非置換、置換、及び／又はヘテロ原子含有アルキニル又は低級アルキニルを含む。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、単一の末端エーテル結合を介して結合したアルキル基を意図しており、すなわち、「アルコキシ」基は、－Ｏ－アルキルとして表すことができ、ここで、アルキルは上記で定義されたとおりである。「低級アルコキシ」基は、１から６個の炭素原子を含むアルコキシ基を意図しており、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ－ブチルオキシなどを含む。本明細書で「Ｃ１からＣ６アルコキシ」又は「低級アルコキシ」として識別される置換基は、例えば、１から３個の炭素原子を含み得、さらなる例として、そのような置換基は、１つ又は２つの炭素原子（すなわち、メトキシ及びエトキシ）を含み得る。
「置換アルコキシ」という用語は、基置換アルキル－Ｏ－、置換アルケニル－Ｏ－、置換シクロアルキル－Ｏ－、置換シクロアルケニル－Ｏ－、及び置換アルキニル－Ｏ－を指し、ここでの置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、及び置換アルキニルは、本明細書で定義されているとおりである。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、特に明記しない限り、一般に、必ずしもそうとは限らないが、５から３０個の炭素原子を含み、融合、直接結合、又は間接結合された単一の芳香環又は複数の芳香環（異なる芳香環は、メチレン又はエチレン部分などの共通の基に結合さするように）を含む、芳香族置換基を指す。アリール基は、例えば、５から２０個の炭素原子を含み得、そしてさらなる例として、アリール基は、５から１２個の炭素原子を含み得る。例えば、アリール基は、１つの芳香環又は２つ以上の縮合又は連結芳香環（すなわち、ビアリール、アリール置換アリールなど）を含み得る。例として、フェニル、ナフタ、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノンなどが挙げられる。「置換アリール」という用語は、１つ以上の置換基で置換されたアリール部分を指し、「ヘテロ原子含有アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、以下でさらに詳細に説明されるように、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアリールを指す。アリールは、安定な環状、ヘテロ環式、多環式、及び多環式の不飽和Ｃ3－Ｃ14部分を含むこと意図しており、例として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チオフェニル、イミダゾイル、ピリミジニル、及びオキサゾイルが挙げられるが、これらに限定されない。これらはさらに、ヒドロキシ、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、Ｃ1－Ｃ8分岐又は直鎖アルキル、アシルオキシ、カルバモイル、アミノ、Ｎ－アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、及びカルボキシルからなる基から選択された１から５のメンバーで置換し得る（Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistryを参照）。特に明記されていない限り、「アリール」という用語は、非置換、置換、及び/又はヘテロ原子含有芳香族置換基を含む。
「アラルキル」という用語は、アリール置換基を持つアルキル基を指し、「アルカリル」という用語は、アルキル置換基を持つアリール基を指し、ここでの「アルキル」及び「アリール」は上記で定義されたとおりである。一般に、本明細書に記載されるアラルキル基及びアルカリル基は、６から３０個の炭素原子を含む。アラルキル基及びアルカリル基は、例えば、６から２０個の炭素原子を含み得、そしてさらなる例として、そのような基は、６から１２個の炭素原子を含み得る。
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、ジラジカルアルキル基を指す。別段の記載がない限り、このような基には、１から２４個の炭素原子を含む飽和炭化水素鎖が含まれ、置換又は非置換であり得、１つ以上の脂環式基を含み得、ヘテロ原子含有であり得る。「低級アルキレン」は、１から６個の炭素原子を含むアルキレン結合を指す。例として、メチレン（－－ＣＨ2－－）、エチレン（－－ＣＨ2ＣＨ2－－）、プロピレン（－－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－－）、２－メチルプロピレン（－ＣＨ2－－ＣＨ（ＣＨ3）－－ＣＨ2－－）、ヘキシレン（－－（ＣＨ2）6－－）及びその類が挙げられる。
同様に、本明細書で使用される「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」、「アラルキレン」、及び「アルキレン」という用語は、それぞれ、ジラジカルアルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、及びアルカリル基を指す。
「アミノ」という用語は、基－ＮＲＲ’を指すために本明細書で使用される。ここでのＲ及びＲ’は、例えば、それらのアルキル、アリール、アルケニル、アラルキル、及び置換及び／又はヘテロ原子含有変異体を含む非水素置換基を有する、独立的に水素又は非水素置換基である。
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、従来の意味で、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨード置換基を指すために使用される。
「カルボキシル」、「カルボキシ」又は「カルボン酸塩」は、－ＣＯ2Ｈ又はその塩を指す。
「シクロアルキル」は、縮合、架橋、及びスピロ環系を含む単一又は複数の環状環を持つ３から１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。適切なシクロアルキル基の例には、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。そのようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単一環構造、又はアダマンタニルなどの複数環構造を含む。
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ2－アルキル、－ＳＯ2－置換アルキル、-ＳＯ2－アリール及びＳＯ2－ヘテロアリールから選択された、１から５の置換基、又は１から３の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
「ヘテロ原子含有アルキル基」（「ヘテロアルキル」基とも呼ばれる）又は「ヘテロ原子含有アリール基」（「ヘテロアリール」基とも呼ばれる）のような「ヘテロ原子含有」という用語とは、１つ以上の炭素原子が、炭素以外の原子、例えば、窒素、酸素、硫黄、リン又はシリコン、典型的には窒素、酸素又は硫黄で置き換えられている分子、結合又は置換基を指す。同様に、「ヘテロアルキル」という用語は、ヘテロ原子含有であるアルキル置換基を指し、「ヘテロ環式」又は「ヘテロ環」という用語は、ヘテロ原子含有である環状置換基を指し、「ヘテロアリール」及び「ヘテロ芳香族」という用語は、それぞれ、ヘテロ原子含有及びその類である「アリール」及び「芳香族」置換基を指す。ヘテロアルキル基の例には、アルコキシアリール、アルキルスルファニル置換アルキル、Ｎ－アルキル化アミノアルキルなどが挙げられる。ヘテロアリール置換基の例には、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、ピリミジニル、イミダゾリル、１、２、４－トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられ、ヘテロ原子含有脂環式基の例には、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、環内の酸素、窒素、硫黄からなる基から選択される１から１０個の炭素原子と１から１０個のヘテロ原子など、１から１５個の炭素原子の芳香族基を指す。このようなヘテロアリール基は、単一の環（ピリジニル、イミダゾリル、フリルなど）又は環系の複数の縮合環（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンゾフラン、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルなどの基）を持つことができ、結合点が芳香族環の原子を介している場合、環系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、環系内の少なくとも１つの環は芳香族である。特定の実施形態では、ヘテロアリール基の窒素及び／又は硫黄環原子は、Ｎ－オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、又はスルホニル部分を提供するために任意で酸化される。この用語の例として、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、及びフラニルが挙げられる。ヘテロアリール置換基の定義によって別段の制約がない限り、このようなヘテロアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、-ＳＯ－ヘテロアリール、-ＳＯ2－アルキル、－ＳＯ2－置換アルキル、－ＳＯ2－アリール及びＳＯ2－ヘテロアリール、及びトリハロメチルから選択された１から５の置換基で、又は１から３の置換基から任意で置換し得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、「ヘテロシクロアルキル」、及び「ヘテロシクリル」という用語は、縮合架橋及びスピロ環系を含み、１から４個のヘテロ原子を含む３から１５個の環原子を持つ、単一の環又は複数の縮合環を有する飽和又は不飽和基を指す。これらの環原子は、窒素、硫黄、又は酸素からなる基から選択され、縮合環系では、結合点が非芳香族環を介している場合、１つ以上の環は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり得る。特定の実施形態では、ヘテロ環式基の窒素及び／又は硫黄原子は、Ｎ－オキシド、－Ｓ（Ｏ）－、又は-ＳＯ2－部分を提供するために任意で酸化される。
ヘテロ環及びヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１、２、３、４－テトラヒドロフラン、４、５、６、７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１、１－ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフランリルなどが含まれるが、これらに限定されない。
ヘテロ環式置換基の定義によって別段の制約がない限り、ヘテロ環式基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－-Ｏ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、-ＳＯ2－アルキル、－ＳＯ2－置換アルキル、－ＳＯ2－アリール、-ＳＯ2－ヘテロアリール及び縮合ヘテロ環から選択された、１から５、又は１から３の置換基で置換し得る。
「ヒドロカルビル」とは、アルキル基、アルケニル基、アリール基などの直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和種を含む、１から約２４個の炭素原子を含み、さらに１から約１８個の炭素原子を含み、さらに約１から１２個の炭素原子を含む、１から約３０個の炭素原子を含む一価のヒドロカルビルラジカルを指す。ヒドロカルビルは、１つ以上の置換基で置換し得る。「ヘテロ原子含有ヒドロカルビル」という用語とは、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているヒドロカルビルを指す。別段の記載がない限り、「ヒドロカルビル」という用語は、置換及び／又はヘテロ原子含有ヒドロカルビル部分を含むと解釈されるべきである。
前述の定義のいくつかでほのめかされているとおり、「置換ヒドロカルビル」、「置換アルキル」、「置換アリール」などのような「置換」とは、ヒドロカルビル、アルキル、アリール、又は他の部分において、炭素（又は他の）原子に結合した少なくとも１つの水素原子が１つ以上の非水素置換基で置き換えられることを意味する。そのような置換基の例には、官能基、及びヒドロカルビル部分Ｃ１－Ｃ２４アルキル（Ｃ１－Ｃ１８アルキルを含み、さらにＣ１－Ｃ１２アルキルを含み、さらにＣ１－Ｃ６アルキルを含む）、Ｃ２－Ｃ２４アルケニル（Ｃ２－Ｃ１８アルケニルを含み、さらにＣ２－Ｃ１２アルケニルを含み、さらにＣ２－Ｃ６アルケニルを含む）、Ｃ２－Ｃ２４アルキニル（Ｃ２－Ｃ１８アルキニルを含み、さらにＣ２－Ｃ１２アルキニルを含み、さらにＣ２－Ｃ６アルキニルを含む）、Ｃ５－Ｃ３０アリール（Ｃ５－Ｃ２０アリールを含み、さらにＣ５－Ｃ１２アリールを含む）、及びＣ６－Ｃ３０アラルキル（Ｃ６－Ｃ２０アラルキルを含み、さらにＣ６－Ｃ１２アラルキルを含む）が含まれるが、これらに限定されない。上記のヒドロカルビル部分は、１つ以上の官能基又は具体的に列挙されたものなどの追加のヒドロカルビル部分でさらに置換し得る。別段の記載がない限り、本明細書に記載の基のいずれも、非置換基に加えて、置換及び／又はヘテロ原子含有部分を含むと解釈されるべきである。
「スルホニル」は、基ＳＯ2－アルキル、ＳＯ2－置換アルキル、ＳＯ2－アルケニル、ＳＯ2－置換アルケニル、ＳＯ2－シクロアルキル、ＳＯ2－置換シクロアルキル、ＳＯ2－シクロアルケニル、ＳＯ2－置換シクロアルケニル、ＳＯ2－アリール、ＳＯ2－置換アリール、ＳＯ2－ヘテロアリール、ＳＯ2－置換ヘテロアリール、ＳＯ2－ヘテロ環式、及びＳＯ2－置換ヘテロ環式を指し、ここでのアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。スルホニルの例として、メチル－ＳＯ2－、フェニル－ＳＯ2－、及び４－メチルフェニル－ＳＯ2－が挙げられる。
「官能基」という用語は、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１－Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２－Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５－Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２－Ｃ２４アルキルカルボニル（－ＣＯ－アルキル）及びＣ６－Ｃ２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）を含む））、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ２－Ｃ２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、ハロカルボニル（－ＣＯ）－Ｘ、Ｘはハロ）、Ｃ２－Ｃ２４アルキルカルボナート（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボナート（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ２）、一置換Ｃ１－Ｃ２４アルキルカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２４アルキル））、二置換アルキルカルバモイル（－（ＣＯ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２４アルキル）２）、一置換アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ２）、シアノ（－Ｃ≡Ｎ）、イソシアノ（－Ｎ＋≡Ｃ－）、シアナト（－ＯＣ≡Ｎ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ＋≡Ｃ－）、イソチオシアナト（－ＳＣ≡Ｎ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ－）、ホルミル（－（ＣＯ）－Ｈ）、チオホルミル（－（ＣＳ）－Ｈ）、アミノ（－ＮＨ２）、モノ－及びジ－（Ｃ１－Ｃ２４アルキル）－置換アミノ、モノ－及びジ－（Ｃ５－Ｃ２０アリール）－置換アミノ、Ｃ２－Ｃ２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ５－Ｃ２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨ、Ｒ＝水素、Ｃ１－Ｃ２４アルキル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、Ｃ６－Ｃ２０アルカリル、Ｃ６－Ｃ２０アラルキルなど）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（－ＮＯ２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ2－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ2－Ｏ－）、Ｃ１－Ｃ２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１－Ｃ２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ５－Ｃ２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ１－Ｃ２４アルキルスルホニル（－ＳＯ２－アルキル）、Ｃ５－Ｃ２０アリールスルホニル（－ＳＯ2－アリール）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）2）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－））、ホスホ（－ＰＯ2）、及びホスフィノ（－ＰＨ2）、モノ－及びジ－（Ｃ１－Ｃ２４アルキル）－置換ホスフィノ、モノ－及びジ－（Ｃ５－Ｃ２０アリール）－置換ホスフィンなどの化学基を意味する。加えて、前述の官能基は、特定の基が許可する場合、１つ以上の追加の官能基、又は上記に具体的に列挙されたものなどの１つ以上ヒドロカルビル部分でさらに置換し得る。
「連結基」、「リンカー部分」などの「連結」又は「リンカー」とは、共有結合を介して２つのグループを接続する二価のラジカル部分を意味する。そのような連結基の例として、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、アルカリレン、アラルキレン、及びアミド（－ＮＨ－ＣＯ－）、ウレイレン（－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－）、イミド（－ＣＯ－ＮＨ－ＣＯ－）、エポキシ（－Ｏ－）、エピチオ（－Ｓ－）、エピジオキシ（－Ｏ－Ｏ－）、カルボニルジオキシ（－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－）、アルキルジオキシ（－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－）、エポキシイミド（－Ｏ－ＮＨ－）、エピミノ（－ＮＨ－）、カルボニル（－ＣＯ－）などを含むがこれらに限定されない官能基を含む連結部分が含まれる。連結基へのリンカーの任意の簡便な配向及び／又は接続を使用し得る。
可能な置換基のリストの前に「置換」という用語が表示されている場合、該用語は、その基のすべてのメンバーに適用されることを意図している。例えば、「置換アルキル及びアリール」という句は、「置換アルキル及び置換アリール」として解釈されるべきである。
本明細書の開示に加えて、「置換」という用語はまた、指定された基又はラジカルを修飾するために使用される場合、特定の基又はラジカルの１つ以上の水素原子が、互いに独立して、以下に定義される同じ又は異なる置換基で置き換えられることを意味することもできる。
本明細書の個々の用語に関して開示されたグループに加えて、特に明記しない限り、指定された基又はラジカルの飽和炭素原子上の１つ以上の水素（単一の炭素上の任意の２つの水素を＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ－ＯＲ７０、＝Ｎ２又は＝Ｓに置き換えることができる）を置換するための置換基は、－Ｒ60、ハロ、＝Ｏ、-ＯＲ70、-ＳＲ70、-ＮＲ80Ｒ80、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ2、＝Ｎ2、－Ｎ3、－ＳＯ2Ｒ70、－ＳＯ2Ｏ-Ｍ+、－ＳＯ2ＯＲ70、－ＯＳＯ2Ｒ70、－ＯＳＯ2Ｏ-Ｍ+、－ＯＳＯ2ＯＲ70、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）2（Ｍ+）2、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ70）Ｏ-Ｍ+、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ70）2、－Ｃ（Ｏ）Ｒ70、－Ｃ（Ｓ）Ｒ70、－Ｃ（ＮＲ70）Ｒ70、－Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｍ+、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ70、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ70、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ80Ｒ80、－Ｃ（ＮＲ70）ＮＲ80Ｒ80、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ70、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ70、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ-Ｍ+、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ70、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ70、－ＮＲ70Ｃ（Ｏ）Ｒ70、－ＮＲ70Ｃ（Ｓ）Ｒ70、－ＮＲ70ＣＯ2 -Ｍ+、－ＮＲ70ＣＯ2Ｒ70、－ＮＲ70Ｃ（Ｓ）ＯＲ70、－ＮＲ70Ｃ（Ｏ）ＮＲ80Ｒ80、-ＮＲ70Ｃ（ＮＲ70）Ｒ70及び－ＮＲ70Ｃ（ＮＲ70）ＮＲ80Ｒ80である。ここで、Ｒ60は、任意で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから構成される基から選択され、各Ｒ70は独立して水素又はＲ60であり、各Ｒ80は独立してＲ70である、あるいはそれらが結合している窒素原子とともに２つのＲ80は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる基から選択され、そのうちのＮは－Ｈ又はＣ1－Ｃ3アルキル置換を有し得る、同じ又は異なる追加のヘテロ原子の１から４から任意で含む可能性がある５、６、又は７員ヘテロシクロアルキルを形成する、及び各Ｍ＋は、正味の単一の正電荷を持つ対イオンである。各Ｍ+は、独立して、例えば、Ｋ+、Ｎａ+、Ｌｉ+などのアルカリイオン、+Ｎ（Ｒ60）4などのアンモニウムイオン、又は、［Ｃａ2+］0.5、［Ｍｇ2+］0.5、又は［Ｂａ2+］0.5などのアルカリ希土類イオンであり得る（下付き文字０．５は、そのような二価アルカリ希土類イオンの対イオンの１つは、本発明の化合物のイオン化形態であり得、塩化物などの他の典型的な対イオン、又は本明細書に開示される２つのイオン化化合物は、そのような二価アルカリ土類イオンの対イオンとして機能することができ、又は本発明の二重イオン化化合物は、そのような二価アルカリ希土類イオンの対イオンとして機能することができることを意味する）。具体例として、-ＮＲ80Ｒ80は、-ＮＨ2、-ＮＨ-アルキル、Ｎ－ピロリジニル、Ｎ－ピペラジニル、４Ｎ－メチル－ピペラジン－１－イル、及びＮ－モルホリニルを含むことを意味する。
本明細書の開示に加えて、「置換」アルケン、アルキン、アリール及びヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の水素の置換基は、特に明記しない限り、－Ｒ60、ハロ、－Ｏ-Ｍ+、－ＯＲ70、－ＳＲ70、－Ｓ-Ｍ+、－ＮＲ80Ｒ80、トリハロメチル、－ＣＦ3、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ2、－Ｎ3、－ＳＯ2Ｒ70、－ＳＯ3 -Ｍ+、－ＳＯ3Ｒ70、－ＯＳＯ2Ｒ70、－ＯＳＯ3 -Ｍ+、－ＯＳＯ3Ｒ70、－ＰＯ3 -2（Ｍ+）2、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ70）Ｏ-Ｍ+、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ70）2、－Ｃ（Ｏ）Ｒ70、－Ｃ（Ｓ）Ｒ70、－Ｃ（ＮＲ70）Ｒ70、－ＣＯ2 -Ｍ+、－ＣＯ2Ｒ70、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ70、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ80Ｒ80、－Ｃ（ＮＲ70）ＮＲ80Ｒ80、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ70、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ70、－ＯＣＯ2 -Ｍ+、-ＯＣＯ2Ｒ70、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ70、－ＮＲ70Ｃ（Ｏ）Ｒ70、－ＮＲ70Ｃ（Ｓ）Ｒ70、－ＮＲ70ＣＯ2 -Ｍ+、－ＮＲ70ＣＯ2Ｒ70、－ＮＲ70Ｃ（Ｓ）ＯＲ70、－ＮＲ70Ｃ（Ｏ）ＮＲ80Ｒ80、－ＮＲ70Ｃ（ＮＲ70）Ｒ70及びＮＲ70Ｃ（ＮＲ70）ＮＲ80Ｒ80であり、置換アルケン又はアルキンの場合、置換基は－Ｏ-Ｍ+、－ＯＲ70、－ＳＲ70、又はＳ-Ｍ+ではない場合、ここでのＲ60、Ｒ70、Ｒ80及びＭ+は、以前に定義されたとおりである。
本明細書の個々の用語に関して開示されたグループに加えて、「置換」ヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル基の窒素原子上の水素の置換基は、特に明記しない限り、-Ｒ60、－Ｏ-Ｍ+、－ＯＲ70、-ＳＲ70、－Ｓ-Ｍ+、－ＮＲ80Ｒ80、トリハロメチル、－ＣＦ3、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ2、－Ｓ（Ｏ）2Ｒ70、-Ｓ（Ｏ）2Ｏ-Ｍ+、－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ70、-ＯＳ（Ｏ）2Ｒ70、－ＯＳ（Ｏ）2Ｏ-Ｍ+、－ＯＳ（Ｏ）2ＯＲ70、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）2（Ｍ+）2、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ70）Ｏ-Ｍ+、-Ｐ（Ｏ）（ＯＲ70）（ＯＲ70）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ70、－Ｃ（Ｓ）Ｒ70、－Ｃ（ＮＲ70）Ｒ70、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ70、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ70、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ80Ｒ80、－Ｃ（ＮＲ70）ＮＲ80Ｒ80、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ70、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ70、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ70、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ70、－ＮＲ70Ｃ（Ｏ）Ｒ70、－ＮＲ70Ｃ（Ｓ）Ｒ70、－ＮＲ70Ｃ（Ｏ）ＯＲ70、－ＮＲ70Ｃ（Ｓ）ＯＲ70、－ＮＲ70Ｃ（Ｏ）ＮＲ80Ｒ80、－ＮＲ70Ｃ（ＮＲ70）Ｒ70及びＮＲ70Ｃ（ＮＲ70）ＮＲ80Ｒ80であり、ここでのＲ60、Ｒ70、Ｒ80及びＭ+は、以前に定義されたとおりである。
本明細書の開示に加えて、特定の実施形態では、置換される基は、１、２、３、又は４の置換基、１、２、又は３の置換基、１又は２の置換基、又は１の置換基を持つ。
特に明記されていない限り、本明細書で明示的に定義されていない置換基の命名法は、結合点に向かって隣接する機能に続き、機能の端末部分に名前を付けることで達する。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基（アリール）－（アルキル）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－を指す。
１つ以上の置換基を含む本明細書に開示される基のいずれかに関して、そのような基には、立体的に非実用的及び／又は総合的に実行不可能な置換又は置換パターンを含まないことが当然理解される。さらに、対象化合物は、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学異性体を含む。
特定の実施形態では、置換基は、化合物の光学異性化及び／又は立体異性化に寄与し得る。化合物の塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグの形態も関心のあるものである。そのような形態はすべて、本開示に含まれる。したがって、本明細書に記載の化合物は、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び異性体を含む、それらの塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び異性体形態を含む。特定の実施形態では、化合物は、薬学的に活性な誘導体に代謝され得る。
特に明記されていない限り、原子への言及は、その原子の同位体を含むことを意味する。例えば、Ｈへの言及は、1Ｈ、2Ｈ（すなわち、Ｄ）及び3Ｈ（すなわち、Ｔ）を含むことを意味し、Ｃへの言及は、12Ｃ及び炭素のすべての同位体（13Ｃなど）を含むことを意味する。
他の用語や概念の定義は、詳細な説明全体にわたって表示される。
添付の特許請求にもかかわらず、本明細書に記載の開示は、以下の条項によっても記載される。
［第１項］式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022527255000239
 ここでの、Ｙ1は、ＣＨ又はＮから選択される；Ｙ2は、Ｓ、Ｏ又はＮＲ19から選択され、Ｒ19は、Ｒ１９は、水素、アルキル、及び置換アルキルから選択される；Ｒ1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択される；Ｒ2は、アルコキシ及び置換アルコキシから選択される；Ｒ3は、水素、低級アルキル及び置換低級アルキルから選択される；Ｒ4及びＲ5は、それぞれ、低級アルキル及び置換低級アルキルから独立して選択される；又はＲ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される環状基を提供する；Ｒ6は、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される；又はＲ4、Ｒ5及びＲ6は、式（Ｉ）の化合物が
Figure 2022527255000240
Figure 2022527255000241
 若しくは
Figure 2022527255000242
 でない場合、架橋シクロアルキル、置換架橋シクロアルキル、架橋ヘテロ環及び置換架橋ヘテロ環から選択される架橋環状基、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
［第２項］第１項に記載の化合物、ここでの化合物は式（ＩＩ）のものである。
Figure 2022527255000243
 ここでの、Ａは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択される環系である；Ｂは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択される環系である。
［第３項］第２項に記載の化合物、ここでのＢ環系は、フェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジル、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、４－ピリミジニル、置換４－ピリミジニル、６－ピリミジニル、置換６－ピリミジニル、ピペリジン、置換ピペリジン、ピペラジン、置換ピペラジン、２－オキソピペリジン、２－オキソピペラジン、イミダゾール、置換イミダゾール、チアゾール、置換チアゾール、オキサゾール、置換オキサゾール、テトラヒドロピラン、置換テトラヒドロピラン、モルホリン、置換モルホリン、環状スルホン、及び置換環状スルホンから選択される。
［第４項］第２項又は第３項に記載の化合物、ここでのＢ環系はＢ２からＢ９から選択される。
Figure 2022527255000244
Figure 2022527255000245
Figure 2022527255000246
Figure 2022527255000247
Figure 2022527255000248
Figure 2022527255000249
Figure 2022527255000250
 及び
Figure 2022527255000251
 ここでの、Ｙ3及びＹ5は、それぞれ独立してＮ及びＣＲ11から選択され、ここでのＲ11は、水素、Ｒ10、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドから選択される；Ｙ4は、ＣＲ11 2、ＮＲ11、ＳＯ2及びＯから選択される；Ｙ6は、ＣＲ11 2及びからＮＲ11選択される；各Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから選択される；ｎは０から５までの整数である；ｍは０から３までの整数である；ｐは０から４までの整数である；ｑは０から８までの整数である；ｑ’は０から６までの整数である；及びｒは０から２までの整数である。
［第５項］第２項から第４項のいずれかに記載の化合物、ここでのＢ環系は、フェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジル、２－ピリミジニル、置換２－ピリミジニル、３－ピリミジニル、置換３－ピリミジニル、４－ピリミジニル、置換４－ピリミジニル、６－ピリミジニル、置換６－ピリミジニル、ピペリジン、置換ピペリジン、ピペラジン、置換ピペラジン、テトラヒドロピラン、置換テトラヒドロピラン、モルホリン及び置換モルホリンから選択される。
［第６項］第２項から第５項のいずれか１つに記載の化合物、ここでのＡ環は以下から選択される。
Figure 2022527255000252
Figure 2022527255000253
Figure 2022527255000254
Figure 2022527255000255
Figure 2022527255000256
Figure 2022527255000257
 ここでの、Ｙ3は、それぞれ独立してＮ及びＣＲ11から選択され、ここでのＲ11は、水素、Ｒ10、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドから選択される；Ｙ4は、ＣＲ11 2、ＮＲ11、ＳＯ2及びＯから選択される；Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の任意の置換基である；ｎは０から５までの整数である；ｍは０から３までの整数である；ｐは０から４までの整数である；及びｑは０から８までの整数である。
［第７項］第２項から第６項のいずれか１つに記載の化合物、ここでの化合物は式（ＩＩＡ）から（ＩＩＦ）のいずれか１つである。
Figure 2022527255000258
Figure 2022527255000259
Figure 2022527255000260
Figure 2022527255000261
Figure 2022527255000262
 及び
Figure 2022527255000263
 ここでのＡ環系は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択される；各Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される；ｎは０から５までの整数である；ｍは０から３までの整数である；ｐは０から４までの整数である。
［第８項］第７項に記載の化合物、ここでの化合物は式（ＩＩＡ１）、（ＩＩＡ２）、（ＩＩＣ１）又は（ＩＩＤ１）のものである。
Figure 2022527255000264
Figure 2022527255000265
Figure 2022527255000266
 又は
Figure 2022527255000267
 ここでの、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される。
［第９項］第２項から第６項のいずれか１つに記載の化合物、ここでの化合物は式（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）又は（ＩＩＫ）のものである。
Figure 2022527255000268
Figure 2022527255000269
 及び
Figure 2022527255000270
Figure 2022527255000271
 ここでのＡ環系は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択される；各Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される；Ｒ11は、水素、Ｒ10、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル及び置換スルホニルから選択される；及びｑは０から８までの整数である。
［第１０項］第９項に記載の化合物、ここでの化合物は式（ＩＩＧ１）又は（ＩＩＫ１）のものである。
Figure 2022527255000272
Figure 2022527255000273
 ここでの、Ｒ11は、Ｒ10、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル及び置換スルホニルから選択される；Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、それぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される。
［第１１項］第１０項に記載の化合物、ここでの化合物は式（ＩＩＧ１ｉｉ）、（ＩＩＧ１ｉｉｉ）、（ＩＩＫ１ｉｉ）又は（ＩＩＫｌｉｉｉ）のものである。
Figure 2022527255000274
Figure 2022527255000275
Figure 2022527255000276
Figure 2022527255000277
［第１２項］第８項に記載の化合物、ここでの化合物は以下の式のいずれか１つである。
Figure 2022527255000278
Figure 2022527255000279
Figure 2022527255000280
Figure 2022527255000281
Figure 2022527255000282
Figure 2022527255000283
Figure 2022527255000284
Figure 2022527255000285
 及び
Figure 2022527255000286
［第１３項］以下の式から選択された第８項に記載の化合物。
Figure 2022527255000287
Figure 2022527255000288
Figure 2022527255000289
Figure 2022527255000290
Figure 2022527255000291
Figure 2022527255000292
Figure 2022527255000293
Figure 2022527255000294
 及び
Figure 2022527255000295
［第１４項］第８項に記載の化合物、ここでの化合物は以下の式のいずれか１つである。
Figure 2022527255000296
Figure 2022527255000297
Figure 2022527255000298
Figure 2022527255000299
Figure 2022527255000300
Figure 2022527255000301
Figure 2022527255000302
Figure 2022527255000303
 及び
Figure 2022527255000304
［第１５項］第８項に記載の化合物、ここでの化合物は以下の式のいずれか１つである。
Figure 2022527255000305
Figure 2022527255000306
Figure 2022527255000307
Figure 2022527255000308
Figure 2022527255000309
Figure 2022527255000310
Figure 2022527255000311
Figure 2022527255000312
 及び
Figure 2022527255000313
［第１６項］第１２項から第１５項に記載のいずれかの化合物、ここでのＲ12、Ｒ13及びＲ14は、それぞれ、アルキル、置換アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される。
［第１７項］第１２項又は第１３項に記載の化合物、ここでのＲ12は、ハロゲンであり、Ｒ13は低級アルキルである。
［第１８項］第１４項又は第１５項に記載の化合物、ここでのＲ14は、低級アルキル基又はトリフルオロメチルである。
［第１９項］第１０項又は１１項に記載の化合物、ここでの化合物は以下の式のいずれかである。
Figure 2022527255000314
Figure 2022527255000315
Figure 2022527255000316
Figure 2022527255000317
Figure 2022527255000318
Figure 2022527255000319
Figure 2022527255000320
Figure 2022527255000321
 及び
Figure 2022527255000322
［第２０項］第１０項又は１１項に記載の化合物、ここでの化合物は以下の式のいずれかである。
Figure 2022527255000323
Figure 2022527255000324
Figure 2022527255000325
Figure 2022527255000326
Figure 2022527255000327
Figure 2022527255000328
Figure 2022527255000329
Figure 2022527255000330
 及び
Figure 2022527255000331
［第２１項］第１９項又は第２０項に記載の化合物、ここでのＲ11は、アシル基である。
［第２２項］第１９項から第２１項のいずれかに記載の化合物、ここでのＲ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、それぞれ、水素、アルキル及び置換アルキルから独立して選択される。
［第２３項］第２２項に記載の化合物、ここでのＲ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ水素である。
［第２４項］第２２項に記載の化合物、ここでのＲ15は、低級アルキルであり、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18のそれぞれは水素である。
［第２５項］第２２項に記載の化合物、ここでのＲ15及びＲ17は、それぞれ低級アルキルであり、Ｒ16及びＲ18はそれぞれ水素である。
［第２６項］第２２項に記載の化合物、ここでのＲ15及びＲ16は、それぞれ水素であり、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ低級アルキルである。
［第２７項］第１項から第２６項に記載のいずれかの化合物、ここでのＲ4及びＲ5は、それぞれ独立して低級アルキルである；又はＲ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロアルキル又は置換シクロアルキル環状基を提供する。
［第２８項］第２７項に記載の化合物、ここでのＲ4及びＲ5は、シクロプロピルからそれらが結合している炭素と一緒である。
［第２９項］第１項から第２６項のいずれかに１つに記載の化合物、ここでのＲ4及びＲ5は両方ともメチルである。
［第３０項］第１項から第２９項のいずれか１つに記載の化合物、ここでのＹ2はＳである。
［第３１項］第１項から第２９項のいずれか１つに記載の化合物、ここでのＹ2はＯである。
［第３２項］第１項から第２９項のいずれかに１つに記載の化合物、ここでのＹ2はＮＲ19である。
［第３３項］第３２項に記載の化合物、ここでのＲ19は水素である。
［第３４項］第１項又は第２項に記載の化合物、ここでの該化合物は、以下の構造のいずれか１つのものである。
Figure 2022527255000332
Figure 2022527255000333
Figure 2022527255000334
Figure 2022527255000335
Figure 2022527255000336
Figure 2022527255000337
Figure 2022527255000338
Figure 2022527255000339
Figure 2022527255000340
Figure 2022527255000341
 及び
Figure 2022527255000342
 又はその薬学的に許容される塩。
［第３５項］第１項又は第２項に記載の化合物、ここでの該化合物は、以下の構造のいずれか１つのものである。
Figure 2022527255000343
Figure 2022527255000344
Figure 2022527255000345
 及び
Figure 2022527255000346
 又はその薬学的に許容される塩。
［第３６項］第１項又は第２項に記載の化合物、ここでの該化合物は、以下の構造のいずれか１つのものである。
Figure 2022527255000347
Figure 2022527255000348
Figure 2022527255000349
Figure 2022527255000350
Figure 2022527255000351
 及び
Figure 2022527255000352
 又はその薬学的に許容される塩。
［第３７項］請求項１に記載の化合物、ここでの該化合物は、式（ＩＩＩ）のものである。
Figure 2022527255000353
 ここでの、－－－は、存在しない又は共有結合である。Ｒ7及びＲ8は、それぞれ、水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルから独立して選択され、Ｒ9は、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される。
［第３８項］第１項に記載の化合物、ここでのＲ1は、アリール、二置換アリール、三置換アリール、四置換アリール、ペンタ置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択される。
［第３９項］第１項に記載の化合物、ここでの該化合物は、表１、表２又は表３の化合物のいずれか１つ、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
［第４０項］第１項から第３８項に記載のいずれか１つに記載の化合物、ここでのＹ1はＣＨである。
［第４１項］第１項から第３８項に記載のいずれか１つに記載の化合物、ここでのＹ1はＮである。
［第４２項］第１項から第３８項に記載のいずれか１つに記載の化合物、ここでのＹ2はＳである。
［第４３項］第１項から第３８項に記載のいずれか１つに記載の化合物、ここでのＹ2はＯである。
［第４４項］第１項から第３８項に記載のいずれかに１つに記載の化合物、ここでのＹ2はＮＲ19である。
［第４５項］第１項から第３８項に記載のいずれか１つに記載の化合物、ここでのＹ2はＮＨである。
［第４６項］第１項から第４５項に記載のいずれかの化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［第４７項］ＰＩ４－キナーゼを阻害する方法、ＰＩ４－キナーゼを含むサンプルを、第１項から第４５項に記載のいずれか１つの化合物と接触させることを含む方法。
［第４８項］第４７項に記載の方法、ここでのＰＩ４－キナーゼは、ＰＩ４－ＩＩＩキナーゼである。
［第４９項］第４７項に記載の方法、ここでのＰＩ４－ＩＩＩキナーゼは、ＰＩ４ＫＩＩＩβ－キナーゼである。
［第５０項］第４７項に記載の方法、ここでのＰＩ４－ＩＩＩキナーゼは、ＰＩ４ＫＩＩＩα－キナーゼである。
［第５１項］感染性の病状について対象を治療する方法、第１項から第４５項のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法、ここでの感染症の状態は、ＰＩ４－キナーゼ阻害を受けやすい病原体の感染に起因する。
［第５２項］第５１項に記載の方法、ここでの感染症の状態は、レトロウイルス科、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、カリシウイルス科、フィロウイルス科、ヘペウイルス科、トガウイルス科、ポリオーマウイルス科、パピローマウイルス科、パポバウイルス科、及びコロナウイルス科から選択されたウイルスの感染に起因する。
［第５３項］第５１項に記載の方法、ここでの感染症の病状は、ＨＣＶ、ライノウイルスプラスモジウム（例：熱帯熱マラリア原虫）、トキソプラズマ、エボラウイルス、野兎病菌、ハンタウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＭＥＲＳウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス、ワクシニア、天然痘、日本脳炎ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ノロウイルス、ポリオウイルス、エンテロウイルス、ＨＥＶ、ＥＶ７１、ＥＶ６８、コクサッキーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、ヒトパピロマウイルス（ＨＰＶ）、ＨＩＶ、風疹、ウエストナイルウイルス、サイトメガロウイルス、緑膿菌、及びデング熱ウイルスから選択される病原体による感染に起因する。
［第５４項］第５３項に記載の方法、ここでの病原体は、ＥＶ７１、ＥＶ６８、ヒトライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ、ノロウイルス、コクサッキーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、ＨＰＶ、ポリオウイルス、及びエボラウイルスから選択される。
［第５５項］第５４項に記載の方法、ここでの該化合物は、表１、２及び３の化合物から選択される。
［第５６項］第５１項に記載の方法、ここでの該化合物は２つ以上の病原体に対して活性を持つ。
［第５７項］がんの治療法、該方法は以下を含む。第１項から第４５項のいずれか１つに記載の化合物の治療有効量を、がんを患う対象に投与すること。
［第５８項］第５７項に記載の方法、ここでのがんは、がん種である。
［第５９項］第５７項又は第５８項に記載の方法、ここでのがんは、固形がんである。
［第６０項］第５９項に記載の化合物、ここでの該化合物は、固形腫瘍の転移を阻害する。
［第６１項］第５７項から第６０項に記載のいずれか１つの方法、ここでのがんは、膀胱（例：尿路上皮）、乳房、結腸、子宮内膜、子宮頸部、精巣、肝臓、肺（例：非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、卵巣、前立腺、膵臓、脳、黒色腫、肉腫、甲状腺、胃、腎臓から生じる。
［第６２項］第６１項に記載の方法、ここでのがんは、肺がんである。
［第６３項］第６２項に記載の方法、ここでのがんは、肺腺がんである。
［第６４項］第６１項に記載の方法、ここでのがんは、乳がんである。
［第６５項］第６１項に記載の方法、ここでのがんは、脳がんである。
［第６６項］第６１項に記載の方法、ここでのがんは、神経膠芽腫（ＧＢＭ）である。
［第６７項］第５７項から第６７項に記載のいずれかの１つの方法、ここでの対象のがん細胞は、高レベルのＰＩ４Ｋ発現を含む（例えば、１つ以上の正常細胞又は対照細胞の基礎レベルと比較して）。
［第６８項］第６７項に記載の方法、ここでのＰＩ４Ｋ発現はＰＩ４ＫＩＩＩ発現である。
［第６９項］第６８項に記載の方法、ここでのＰＩ４ＫＩＩＩ発現はＰＩ４ＫＩＩＩβ発現である。
［第７０項］第５７項から第６９項に記載のいずれか１つの方法、ここでの対象のがん細胞は、ＰＩ４－キナーゼ活性を刺激するＩＲＥＳ媒介翻訳に関与する因子（例：ｅＥＦ１Ａ２）の高い発現レベルを含む。
［第７１項］第５７項から第７０項に記載のいずれかの１つの方法、ここでの対象のがん細胞は、高レベルのＰＩ４ＫＩＩＩ活性を含む。
［第７２項］第７１項に記載の方法、ここでの対象のがん細胞は、高レベルのＰＩ４ＫＩＩＩβ活性を含む。
［第７３項］第５７項から第７２項に記載のいずれかの１つの方法、ここでの対象のがん細胞は、ＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害に対して敏感である。
［第７４項］第５７条から第７３条に記載のいずれか１つの方法、対象から得られた生物学的サンプルのがん細胞におけるＰＩ４ＫＩＩＩβの発現レベル又は活性レベルを測定すること、及びがん細胞におけるＰＩ４ＫＩＩＩβの発現レベル又は活性レベルが、１つ以上の対照細胞と比較して上昇しているかどうかを判断することをさらに含む。
［第７５項］第５７項から第７４項に記載のいずれかの１つの方法、ここでの対象のがん細胞は、ＰＩ４Ｋ遺伝子の二倍体コピー数よりも大きい。
［第７６項］第７５項に記載の方法、ここでのＰＩＫ遺伝子は、ＰＩ４ＫＩＩＩ遺伝子である。
［第７７項］第７６項に記載の方法、ここでのＰＩＫＩＩＩ遺伝子は、ＰＩ４ＫＩＩＩβ遺伝子である。
［第７８項］第５７項から第７４項に記載のいずれかの１つの方法、ここでの化合物は、ＰＩ３－キナーゼよりもＰＩ４－キナーゼに選択的である。
［第７９項］第５７項から第７８項のいずれかに１つに記載の方法、ここでの化合物はＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害剤である。
［第８０項］第５７項から第７８項に記載のいずれかの１つの方法、ここでの化合物はＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤である。
［第８１項］第５７項から第８０項に記載のいずれかの１つの方法、追加の薬剤の有効量を対象に同時投与することをさらに含む。
［第８２項］第８１項に記載の方法、ここでの追加の薬剤は、化学療法剤又は免疫療法剤である。
［第８３項］第８１項に記載の方法、ここでの追加の薬剤は、化合物代謝酵素の阻害剤である。
［第８４項］第８３項に記載の方法、ここでの代謝酵素はシトクロムＰ－４５０（例：ＣＹＰ３Ａ４）である。
［第８５項］第８１項又は第８３項に記載の方法、ここでの追加の薬剤は、クラリスロマイシン、コビシスタット、テリスロマイシン、ネファゾドン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル及びチプラナビル（例：リトナビル又はコビシスタット）から選択される。
［第８６項］がん細胞の増殖を阻害する方法であって、該方法は以下を含む。がん細胞を有効量の第１項から第４５項のいずれか１つに記載される化合物と接触させる。
［第８７項］第８６項の方法、ここでのがん細胞は、膀胱（例：尿路上皮）がん、乳がん、結腸がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、精巣がん、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、脳がん、黒色腫、肉腫、甲状腺がん、胃がん、腎臓がんの細胞から選択される。
［第８８項］第８６項から第８７項に記載のいずれかの１つの方法、ここでのがん細胞は、ＰＩ４Ｋを高レベルで発現する（例えば、１つ以上の正常細胞又は対照細胞の基礎レベルと比較して）。
［第８９項］第８８項に記載の方法、ここでのＰＩ４Ｋ発現はＰＩ４ＫＩＩＩ発現である。
［第９０項］第８９項に記載の方法、ここでのＰＩ４ＫＩＩＩ発現はＰＩ４ＫＩＩＩβ発現である。
［第９１項］第８６項又は第８７項に記載の方法、ここでのがん細胞は、ＰＩ４－キナーゼ活性を刺激するＩＲＥＳ媒介翻訳に関与する因子（例：ｅＥＦ１Ａ２）の高い発現レベルを含む。
［第９２項］第８６項から第９１項に記載のいずれかの１つの方法、ここでのがん細胞は、高レベルのＰＩ４ＫＩＩＩβ活性を含む。
［第９３項］第８６項から第９２項に記載のいずれかの１つの方法、ここでのがん細胞は、ＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害に対して敏感である。
［第９４項］抗がんキットは、第１項から第４５項に記載のいずれかの化合物の有効量、追加の抗がん剤の有効量、及びがんの治療に使用するための指示から構成される。
以下の実施例は、当業者に、本開示の実施形態を作成及び使用する方法の完全な開示及び説明を提供するために提示されており、本発明者らが自身の発明と見なす範囲を制限することを意図するものでも、以下の実験がすべて又は唯一実行される実験であることを表すことを意図するものでもない。使用される数値（例：量、温度）に関して正確さを確保するための努力がなされてきた。しかし、いくつかの実験誤差及び偏差を考慮する必要がある。特に明記されていない限り、部品は重量部、分子量は重量平均分子量、温度は摂氏温度、圧力は大気圧又は大気圧付近である。
分子及び細胞生化学の一般的な方法は、Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd Ed.(Sambrook et al., HaRBor Laboratory Press 2001); Short Protocols in Molecular Biology, 4th Ed.(Ausubel et al. eds., John Wiley & Sons 1999); Protein Methods (Bollag et al., John Wiley & Sons 1996); Nonviral Vectors for Gene Therapy (Wagner et al. eds., Academic Press 1999); Viral Vectors (Kaplift & Loewy eds., Academic Press 1995); Immunology Methods Manual (I. Lefkovits ed., Academic Press 1997); and Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures in Biotechnology (Doyle & Griffiths, John Wiley & Sons 1998)などの標準的な教科書に記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。本開示で言及されている、又は本開示に関連する方法のための試薬、クローニングベクター、細胞、及びキットは、ＢｉｏＲａｄ、 Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ （ＮＥＢ）、Ｔａｋａｒａ Ｂｉｏ ＵＳＡ， Ｉｎｃ．などの商用ベンダー、並びにｄｄｇｅｎｅ， Ｉｎｃ．、 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ）などのリポジトリから入手可能である。
本発明は、その特定の実施形態を参照して説明されてきたが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、同等物を置き換えることができることを当業者は理解すべきである。さらに、特定の状況、材料、物質の組成物、プロセス、プロセスステップ又は複数のステップを、本開示の目的、精神、及び範囲に適合させるために、多くの修正を行う場合がある。そのようなすべての変更は、本明細書に添付された請求の範囲内にあることを意図している。
実施例１：合成
化合物は、任意の簡便な方法を使用して調製し得る。例えば、Shokat et al.“A pharmacological map of the PI3-K family defines a role for p110alpha in insulin signaling.”Cell.2006;125(4):733-47によって記載されたのと同様の方法による。原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ又はＡｌｆａ Ａｅｓａｒから入手する。反応はＬＣ／ＭＳによって監視され、反応生成物はＬＣ／ＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けられる。中間体や最終生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣによって精製される。
対象化合物の合成に適合させることができる例示的な合成スキーム１を以下に示す。
Figure 2022527255000354
実施例２：アッセイ
ＰＩ－キナーゼ阻害：化合物はＣ．１．１でテストされている。Shokat et al.,“A membrane capture assay for lipid kinase activity.”Nat. Protoc.2007;2(10):2459-66によって記載されるＰＩキナーゼアッセイ。
抗ＨＣＶアッセイ：抗ＨＣＶアッセイは、Cho et al.“Identification of a class of HCV inhibitors directed against the nonstructural protein NS4B.”Sci.Transl.Med.2011;2(15):15ra6によって記載されるように実施される。
広域スペクトル抗感染アッセイ：化合物は、臨床研究において、ＢＡＡＰＰドメイン、又は他のＰＩ－４又はＰＩＰ２結合モチーフ（すなわち、ワクチンウイルス、日本脳炎ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、及びインフルエンザウイルス）を持つタンパク質を宿す選択された薬剤に対する活性についてテストされる。複数のＮＩＡＩＤカテゴリＡ、Ｂ、及びＣ病原体に対する活性が測定される。
ワクシニアウイルスアッセイ：標準的なプラークアッセイは、ビヒクル又はビヒクルに加えて様々な濃度の化合物の存在下で、Glenn et al.,“Amphipathic helix-dependent localization of NS5A mediates hepatitis C virus RNA replication.”J. Virol.2003;77(10):6055-61によって記載された方法を使用して、ＣＶ－１細胞で実行される。
ＨＡＶアッセイ：ブラストサイジン耐性遺伝子をコードするＨＡＶレプリコンを含むＨｕｈ７細胞（Yang et al.,“Disruption of innate immunity due to mitochondrial targeting of a picornaviral protease precursor.”Proc Natl Acad Sci USA 2007;104(17):7253-8）は、ブラストサイジンを含む培地で、様々な濃度の化合物の有無にかかわらず培養される。抗ＨＡＶ活性は、定量的ＲＴ－ＰＣＲアッセイを使用して、細胞コロニー形成率とＨＡＶＲＮＡレベルの両方によって評価される。トラニシエント複製アッセイ用のルシフェラーゼ結合ＨＡＶレプリコンは、ＨＡＶ ＢＡＡＰＰドメイン変異体の効果を評価するために使用される。
ＪＥＶアッセイ：ＪＥＶアッセイは、Shah et al.“Molecular characterization of attenuated Japanese encephalitis live vaccine strain ML-17.”Vaccine.2006;24(4):402-11によって記載されるものと同様の方法を使用して、細胞培養、並びにインビボ動物モデルの両方で感染性ウイルスを使用して実行される。
インフルエンザウイルスアッセイ：インフルエンザウイルスアッセイは、Hossain et al.“Establishment and characterization of a Madin-Darby canine kidney reporter cell line for influenza A virus assays.”J. Clin.Microbiol.48(7):2515-23によって記載されるものと同様の方法を使用して、細胞培養で感染性ウイルスを使用して実行される。
熱帯熱マラリア原虫アッセイ：熱帯熱マラリア原虫のアッセイは、Deu et al.“Functional Studies of Plasmodium falciparum Dipeptidyl Aminopeptidase I Using Small Molecule Inhibitors and Active Site Probes.”Chemistry & Biology 17, 808-819によって記載されるものと同様の方法を使用して、熱帯熱マラリア原虫の環形態の赤血球供給培養を使用して実行される。
ライノウイルスアッセイ：ライノウイルスアッセイは、Buckwold et al.,“Synergistic In Vitro Interactions between Alpha Interferon and Ribavirin against Bovine Viral Diarrhea Virus and Yellow Fever Virus as Surrogate Models of Hepatitis C Virus Replication,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47(7), 2293-2298によって記載されるものと同様の方法を使用して、化合物がヒトライノウイルス１４の接種物の細胞変性効果からＨｅＬａ Ｓ３細胞をどの程度保護するかを判断することによって実行される。
ＨＡＶアッセイ：ＨＡＶアッセイは、１ウェルあたり１０００ＨＡＶ－Ｂｌａ細胞の密度の６ウェルプレート及びウェルあたり１／７２コンフルエントプレート相当のＨｕｈ７フィーダー細胞での、様々な濃度の化合物又はビヒクル対照で、１０％ＦＢＳ、１％Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ、１％Ｌ－グルタミン、１％非必須アミノ酸、及び４μｇ／ｍＬブラストサイジンを含むＤＭＥＭで２週間以上にわたって、ブラストサイジン選択可能なＨＡＶレプリコン（Yang et al,“Disruption of innate immunity due to mitochondrial targeting of a picornaviral protease precursor”, PNAS 104(17), 7253-7258によって記載されるＨＡＶ－Ｂｌａ）を含むＨｕｈ７由来細胞を共培養することによって実行される。この培養の最後に、各ウェルの大きなコロニーを数え、コロニー形成率が５０％低下する有効濃度（ＥＣ５０）を計算する。
上記のすべてのアッセイについて、ＥＣ５０、ＥＣ９０、及びＣＣ５０の値が判断され、各病原体のライフサイクルの最も敏感な態様をＰＩ４－キナーゼ阻害にローカライズするのを助けるために、感染開始後の様々時点で薬物治療を開始する実験が行われる。
耐性アッセイ：耐性の出現の能力及びその性質は、任意の簡便な方法（例：伝播し得る耐性分離株のシーケンシングを含む方法）を使用して判断される。他の薬物との併用療法も行われる。実験は、必要に応じてＢＬ２＋条件下で実施される。
ヒト化マウスモデル：該化合物の性能特性は、それらのインビボ薬物動態（ＰＫ）及び薬力学的特性を判断するために、ヒト化肝臓を用いてマウスモデルに化合物を投与することによって評価される。このモデルは、アルブミンプロモーターの制御下にあるヘルペスウイルス由来のチミジンキナーゼ（ＴＫ）導入遺伝子を宿す免疫不全ＮＯＧマウス（ＮＯＤ／ｓｈｉ ＳＣＩＤ Ｉｌ２ｒｇ－／－）で構成されている（Hasegawa et al.,“The reconstituted ‘humanized liver’ in TK-NOG mice is mature and functional.”Biochem Biophys Res Commun.2011;405(3):405-10）。ガンシクロビルへの短時間の曝露は、内因性のマウス肝臓の破壊を標的とし、その後、ヒト肝細胞の移植が行われる。ヒト肝細胞の高レベルの生着を達成し、効率的なＨＣＶ感染を確立し得る。ヒト化マウスの血漿中の化合物及び代謝物のインビボＰＫパラメータ及び有効性の定量分析が行われる。
ＰＫ及びＰＤ：ヒト化ＴＫ－ＮＯＧマウスのコホート（例えば、治療群あたり５匹のマウス）に１用量の化合物をチューブにより補給する。用量は、それぞれのＥＣ５０を超える濃度を維持するように選ばれる。血漿の連続一定分量は、基線、投与後１５分、３０分、１時間、及び２時間で得られる。同様に治療されたマウスのグループは、肝臓の薬物及び主要代謝物のレベルを分析するために犠牲となる。化合物及びその代謝物の濃度が測定される。Ｃｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣ、経口クリアランスなどのＰＫパラメータが判断される。これらのパラメータに基づいて、感染性２ａクローン（２５）又は匿名化された患者由来の血清からなるＨＣＶ接種材料で感染したヒト化ＴＫ－ＮＯＧマウスのコホート（治療群あたり５匹のマウス）は、複数投与のためにチューブにより栄養補給され（Glenn et al.,“In vivo antiviral efficacy of prenylation inhibitors against hepatitis delta virus (HDV).”Journal of Clinical Investigation.2003;112(3):407-14）、連続血清一定分量が得られ、定量的リアルタイムＰＣＲによってＨＣＶ力価を測定することによって抗ウイルス効果が判断される。個別に治療されたマウスは、治療の中止後の力価の増加を伴う（治療期間中にウイルスが完全に排除されなかった場合）又は伴わない（治療期間中にウイルスが完全に排除された場合）、治療前段階と比較した治療段階中の力価の低下によって示される、抗ウイルス効果を評価するために、治療前、治療中、及び治療後のＨＣＶ力価を使用し得る独自の対照としても機能する。
薬剤耐性の評価：最初のシストロンはネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子（Ｇ４１８への耐性を付与する）をコードし、２番目のシストロンはＲＮＡゲノム複製に必要なＨＣＶ非構造タンパク質をコードする、（インビトロ）バイシストロン性遺伝子型１ｂサブゲノムレプリコンを宿すＨｕｈ７細胞は、薬剤耐性コロニーを選択するために、Ｇ４１８に加えて化合物の濃度を増加させた培地で培養させる。これは、耐性細胞に含まれるレプリコンの抽出とともに、候補耐性変異を特定するためのシーケンシング、及びそれらが本当に耐性の原因であることを確認するために、これらの変異を野生型レプリコンにクローニングは、簡便な方法を使用して実行される。（インビボ）接種材料は、感染性の２ａクローンと匿名化された患者由来の血清で構成される。感染の確立が確認されたら、ヒト化マウスは、休薬期間を伴う低用量（０．１ｍｇ／ｋｇ／日）からの漸進的な用量漸増を含む化合物の耐性促進療法による強制経口投与によって治療される。分析用の血清サンプルは、時間０で採取され、その後は毎週連続して採取される。最初に焦点を当てるのは、前の最下点の後に１ログを超える力価のリバウンドを示すサンプルである。ＲＴ－ＰＣＲクローニングから分離された個々のクローンの標準的なＤＮＡシーケンシングはが実施される。ウルトラディープピロシーケンスは、観察された耐性の最も早い証拠を判断するために留保されている。対照として、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（例：ボセプレビル）を用いた同様の実験が行われる。
材料の一般的な方法：ここで説明するアッセイでは、ｐ１１０α－ｐ８５複合体及びｐ１１０γは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから取得した。アッセイは、Knight et al.Nat Protoc.2007;2 (10):2459-66に記載されるとおり、Ｌα－ホスファチジルイノシトール（Ａｖａｎｔｉ）を用いて行われた。阻害剤シリーズは、アッセイ用の５ｘストックとして１０％ＤＭＳＯを調製された。ＨｓＶｐｓ３４のアッセイは、使用した最終アッセイバッファー組成が２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＭｇＣｌ、１ｍｇ／ｍＬ ＰＩに変更され、４４ｎＭ ｈｖｐｓ３４をアッセイに使用される場合を除き、Knight et alに記載されるとおりに実施された。明白にＩＣ５０が２２ｎＭ以下である阻害剤について、値は、３ｍＭ ＭｎＣｌ2を含む４．４ｎＭ ｈｖｐｓ３４を使用して再測定された。ＣＯＳ－７細胞は、１０ｃｍディッシュで培養され、製造元の指示に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００及び５ｍｌのＯｐｔｉ－ＭＥＭを使用して、１０μｇのプラスミドＤＮＡ（ＨＡタグ付きウシＰＩ４ＫＩＩＩβ、ＨＡタグ付きヒトＰＩ４ＫＩＩＩα）を用いて７０％のコンフルエンスでトランスフェクトされた。５時間後、トランスフェクション培地は、１０ｍｌの完全ＤＭＥＭに置き換えられた。トランスフェクションの３６時間後、細胞を５ｍｌ ＰＢＳ（ｐＨ７．４）で１回洗浄し、氷上で１ｍｌの溶解バッファー（１）で溶解した。溶解物をそぎ取って集め、１５分後、１３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。溶解物には、ＰＢＳと溶解緩衝液及び２μｇの抗ＨＡ抗体で前洗浄された、２００μｌのプロテインＧセファロース４ファストフロービーズが加えられた。次に、チューブをチューブローテーター内で４℃で一晩インキュベートした。溶解物中のセファロースビーズを、ＲＩＰＡ緩衝液中の１５０ｍＭ ＮａＣｌで２回、ＲＩＰＡ緩衝液で２回、及びキナーゼ緩衝液で１回洗浄し（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＰｔｄＩｎｓ、０．４％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ）、最後に、ビーズを２００μＬのキナーゼバッファーに再懸濁した。キナーゼ反応は、４５μＬのＰＩバッファー（キナーゼバッファー内の１ｍＭ ＰＩ）、１０μＬの免疫沈降ビーズ、２μＬの阻害剤（ＤＭＳＯに溶解及び希釈）、又はＤＭＳＯ及び５μＬの［γ－32Ｐ］－ＡＴＰ（１ｍＭ及び２μＣｉ／チューブ）の混合物で行われた。ＰＩバッファーの免疫沈降物は、ＡＴＰを添加することにより、キナーゼ反応の開始前に２０分間にわたり薬剤とプレインキュベートし、反応は１５ｍｌのポリプロポリンチューブ中で３０分間にわたり行われた。相分離を誘導するために、３ｍｌのＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ：ＨＣｌ（２００：１００：０．７５）、続いて０．６ｍｌの０．６Ｎ ＨＣ１を追加することにより反応を停止させた。混合物をボルテックスし、２０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、上層を廃棄した。下層に１．５ｍｌのＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ：０．６Ｎ ＨＣｌ（３：４８：４７）を加え、混合物をボルテックスし、２０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。次に、下層をカウンティングバイアルに移し、蒸発させた。５ｍｌのＩｎｓｔａｆｌｕｏｒ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）を追加した後、シンチレーションベータカウンターでサンプルをカウントした。
実施例３：ＰＩキナーゼ阻害
表１から３の選択した化合物を調製し、様々なキナーゼアッセイで阻害活性をテストした。

表４．選択した化合物のＰＩ４Ｋ及びＰＩ３Ｋキナーゼ活性の比較。
Ａ＝＜１００ｎＭ；Ｂ＝１００ｎＭ－１ｕＭ；Ｃ＝１－１０ｕＭ；Ｄ＝＞１０ｕＭ
Figure 2022527255000355
実施例４：抗ウイルス活性
表５から８は、本明細書に記載の方法による、細胞毒性（ＣＣ50）及び代謝半減期（ｔ１／２）について、ルシフェラーゼレポーターアッセイによるＨｕｈ７．５細胞のＨＣＶ遺伝子型２ａなど、様々なアッセイで抗ウイルス（ＥＣ50）活性について選択した化合物をテストした結果を示す。

表５．選択したＰＩ４Ｋ阻害剤の抗ウイルス活性の比較。
Figure 2022527255000356
Figure 2022527255000357
 興味のある化合物は、抗ウイルス活性について様々な細胞ベースのアッセイでテストされた。関心のある化合物は、ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）及びマウス肝臓ミクロソーム（ＭＬＭ）に対するミクロソーム安定性アッセイインビトロ、及び明白な透過係数（Ｐａｐｐ）を与えるＣａｃｏ－２透過性アッセイを含む、様々な薬物動態アッセイでテストされた。

表６．ＰＩ４Ｋ阻害剤の抗ウイルス活性並びにインビトロミクロソーム安定性及び透過性。
Figure 2022527255000358
 表７．ＰＩ４Ｋ阻害剤の抗ウイルス活性。
Figure 2022527255000359
 表８：ＰＩ４Ｋ阻害剤の抗ウイルス活性。
Figure 2022527255000360
 ＰＣ１は陽性対照薬１、シドフォビルである。ＰＣ２は陽性対照薬２、９－ ［２－（ホスホノ－メトキシ）エチル］グアニンである。対照よりも強力な活性を示す化合物は、非常に活性であると見なされた。
実施例５：例示的な化合物の抗ウイルス活性
ｇｅｍ－ジメチル基を組み込む選択された化合物（例えば、化合物Ｓ－３２など）は、モノメチル等価化合物（例えば、エナンチオマーＳ－７４及びＳ－７５など）よりも優れた効力及び選択性を示したことが観察された。これは、以下の表９に示される。

表９：ｇｅｎ－ジメチルベンジル化合物及びモノメチルベンジル化合物の比較。
Figure 2022527255000361
 化合物Ｓ－７４、Ｓ－７５及びＳ－３２は以下の構造を持つ。
Figure 2022527255000362
 別の例では、ｇｅｍ－ジメチル化合物Ｓ－１は、モノメチル化合物Ｓ－７６と比較して効力及び選択性が改善されていることが見出された。これらの結果は、以下の表１０に示される。

表１０：ｇｅｎ－ジメチルピラン及びモノメチルピラン化合物の比較。
Figure 2022527255000363
 化合物Ｓ－７６及びＳ－１は以下の構造を持つ。
Figure 2022527255000364
 例示的なｇｅｍ－ジメチル化合物はまた、非置換メチルピラン誘導体と比較して改善された効力及び選択性を持つことが観察された。例えば、化合物Ｓ－４は、化合物Ｓ－７７と比較して優れた効力及び選択性を示した。これらの結果は、以下の表１１に示される。

表１１：ｇｅｎ－ジメチルピラン及び非置換メチルピラン化合物の比較。
Figure 2022527255000365
 化合物Ｓ－７７及びＳ－４は以下の構造を持つ。
Figure 2022527255000366
実施例６：マウスにおけるＥＶ－７１抗ウイルス活性
図．４は、ＥＶ－７１ウイルスにばく露され、例示的な化合物Ｂで治療された４週齢のＡＧ１２９マウスの生存を示している。８匹のＡＧ１２９マウスのグループは、ｉ．ｐ．ルートを介して１０6.5ＣＣＩＤ50／マウスでＥＶ－７１にばく露された。マウスは、感染後４時間で開始される、示される化合物Ｂの用量を用いて、５日間にわたり、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）経口投与で治療された。プラセボ投与郡のマウスは、同じスケジュールでビヒクルコ対照を受けた。陽性対照として、ＩＶＩｇで治療されたマウスは、感染後４時間でｉ．ｐ．ルートを介して１００ｍｇ／ｋｇの単回投与を受けた。化合物Ｂでの治療後の生存において用量反応が観察された。カプランマイヤー生存曲線が生成され、ログランク（マンテル－コックス）検定に続き、Ｐｒｉｓｍ ７．０ｃ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．カリフォルニア州ラホーヤ）のゲーハン－ブレスロー－ウイルコクソン検定を使用するペアワイズ比較によって比較された。（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１）．
実施例７：例示的な化合物の抗がん活性
Ｎ－９、ＩＮ－１０及び化合物Ａ、Ｂ及びＣを含む例示的な５－アリール－チアゾールＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害剤化合物は、以下に記載するように、抗がん活性について得られ、テストされた。ＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害剤ＩＮ－９及びＩＮ－１０は、Rutaganira et al.(J Med Chem.2016 Mar 10;59(5):1830-9)によって記載され、市販されている。
Figure 2022527255000367
 ＰＩ４ＫＩＩＩベータ－ＩＮ－９は、ＩＣ５０の７ｎＭを用いたＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害剤である。ＰＩ４ＫＩＩＩベータ－ＩＮ－９は、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγもそれぞれ１５２ｎＭと及び１０４６ｎＭのＩＣ５０で阻害する。ＰＩ４ＫＩＩＩベータ－ＩＮ－１０は、ＰＩ４ＫＩＩＩβ関連脂質キナーゼの非常にわずかなオフターゲット阻害を伴うＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害剤である。ＰＩ４ＫＩＩＩベータ－ＩＮ－１０は、ＰＩ３ＫＣ２γ（ＩＣ５０～１μＭ）、ＰＩ３Ｋα（～１０μＭ）、及びＰＩ４ＫＩＩＩα（～３μＭ）の弱い阻害、及びＰＩ４Ｋ２α、ＰＩ４Ｋ２β、及びＰＩ３Ｋβについて、最大２０μＭの濃度で＜２０％の阻害を示す。
一般的な方法
マウスは標準的なケアを受け、動物実験委員会によって定められた基準に従って安楽死させた。ヒト肺腺がん細胞株を使用して同所性肺腫瘍を生成するために、ｎｕ／ｎｕマウス（コホートあたりｎ＝１０マウス）に１０6のヒト腫瘍細胞を胸腔内注射し、１週間以上の治療後に剖検され、原発腫瘍のサイズと対側の肺表面の転移数を測定した。
ヒト同所性肺腫瘍を有するマウスをＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害剤化合物Ｂで治療するために、ｎｕ／ｎｕマウスに、胸腔内アプローチにより１０6のヒト肺腺がん細胞を注射され、腫瘍細胞注射の１週間後に化合物Ｂ（それぞれ２０又は４０ｍｇ／ｋｇと２０ｍｇ／ｋｇリトナビル）又はビヒクル（５％ＤＭＳＯ、２０％ＨＰＢＣＤ、２％Ｐｏｌｙ８０及び１０％ＰＥＧ３００）で治療を開始した。薬剤は１日２回３週間にわたり皮下投与された。治療の最終日に、マウスにマイクロコンピュータ断層撮影を行い、原発腫瘍のサイズを測定した。翌日、原発腫瘍のサイズを測定し、対側の肺への転移を数え、分析のために肺組織を取得するために、マウスを剖検した。
ヒト同所性肺腫瘍を有するマウスをＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害剤化合物Ａで治療するために、ｎｕ／ｎｕマウスに、胸腔内アプローチにより１０6のヒト肺腺がん細胞を注射され、腫瘍細胞注射の１週間後に化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクル（５％のＤＭＳＯ、２０％のＨＰＢＣＤ、２％のＰｏｌｙ８０及び１０％のＰＥＧ３００）で治療を開始した。薬剤は１日２回８日間にわたり腹腔内投与された。治療の最終日に、マウスにマイクロコンピュータ断層撮影を行い、原発腫瘍のサイズを測定した。翌日、原発腫瘍のサイズを測定し、対側の肺への転移を数え、肺組織を取得するために、マウスを剖検した。
ヒト乳房腫瘍異種移植片を有するマウスをＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害剤化合物Ａで治療するために、ｎｕ／ｎｕマウスに、乳腺脂肪パッドの下にＭＤＡ－ＭＢ－４６８ヒト乳房腺がん細胞を注射した。ヒト乳房腫瘍異種移植片の形成後、化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクル（５％のＤＭＳＯ、２０％のＨＰＢＣＤ、２％のＰｏｌｙ８０及び１０％のＰＥＧ３００）で治療を開始した。薬剤は１日２回５日間にわたり腹腔内投与された。原発腫瘍のサイズを測定するためにマウスを剖検した。
ヒト肺がん細胞（Ａ５４９、Ｈ１２９９、Ｈ４６０、Ｈ２３、Ｈ２１２２、及びＨ３１２２）は、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０で培養された。細胞は、５％のＣＯ2を含む加湿雰囲気のインキュベーター内で３７℃に維持された。
結果：ＰＩ４Ｋ拮抗薬の抗がん作用
小分子ＰＩ４Ｋ拮抗薬は、複製にＰＩ４ＫＩＩＩβを必要とする一本鎖ＲＮＡウイルスに対する抗ウイルス剤として使用されてきた（Rutaganira, F.U., et al.Design and Structural Characterization of Potent and Selective Inhibitors of Phosphatidylinositol 4 Kinase IIIbeta.J. Med.Chem.59, 1830‐1839, 2016）。出願人は、ＰＩ４Ｋ阻害剤が抗がん用途で使用し得ることを理解していた。
例示的なＰＩ４Ｋ拮抗薬の抗がん活性を評価するために、ＰＩ４Ｋ増幅の有無について注釈が付けられた肺がん細胞株のパネルは、クラスＩ及びクラスＩＩＩのＰＩ３ＫファミリーメンバーよりもＰＩ４ＫＩＩＩβに対して１０００倍を超える選択性を持つＰＩ４Ｋ阻害剤（ＩＮ－９、ＩＮ－１０、又は化合物Ｂ）で治療された。ＰＩ４Ｋ阻害剤治療は、用量依存的にＰＩ４Ｐレベルを低下させ、単層培養での細胞増殖、ボイデンチャンバーでの遊走及び浸潤、及び軟寒天とプラスチックでのコロニー形成を減少させた。ＩＣ５０値は、ＰＩ４Ｋ増幅の存在によりさらに低くなった。
ＰＩ４Ｋ阻害は、ＰＩ－４Ｐ媒介膜結合及び細胞内輸送を含むＰＩ－４Ｐ依存プロセスの減少に繋がる。さらに、ＰＩ４Ｋ拮抗薬は、Ｈ２１２２ヒト同所性肺腫瘍を有するｎｕ／ｎｕマウスで強力な抗腫瘍活性を示した（図．１Ｆ－１Ｇ及び図．２Ｂ－２Ｃ）
ＰＩ４ＫＩＩＩβは、肺腺がんを含むヒトのがんの標的である。（図．１Ａ）Ｈ２１２２細胞のＰＩ４Ｐ濃度（ドット）は、化合物Ｂ又はビヒクルジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で３回（ドット）治療された。（図．１Ｂ）ＰＩ４－キナーゼ－増幅（赤）及び-二倍体（黒）ヒト肺線がん細胞株との相対密度は、化合物Ｂ治療の５日後のＷＳＴ－１アッセイによって判断された。結果は、１００％に設定された最低用量に対する相対値として表された。（図．１Ｂ、右パネル）図１Ｂ、左パネルから決定された化合物Ｂの最大阻害（ＩＣ５０）濃度の半分。（図．１Ｃ）トランスウェルチャンバー内の遊走及び浸潤したＨ２３ヒト肺腺がん細胞を、化合物Ｂで治療した後、撮影（画像）及びカウント棒グラフ）された。結果は、１．０に設定されたＤＭＳＯ－治療細胞に対する相対値として表された。（図．１Ｃ、右パネル）軟寒天内（図１Ｄ）及びプラスチック上（図１Ｅ）のＨ２１２２ヒト肺がん細胞によって形成されたコロニーは、指示された用量の化合物Ｂ又はビヒクルＤＭＳＯ（０μＭ）での治療の７日後に撮影され（画像）及びカウントされた（棒グラフ）。結果は、１．０に設定されたＤＭＳＯ対照に対する相対値として表された。ＰＩ４－キナーゼ阻害は、がん細胞に対して選択的な細胞毒性をもたらす（図１Ｆ）。
図．１Ａ．化合物Ｂ（ＰＩ４－キナーゼ阻害剤）又はビヒクルＤＭＳＯで治療されたＨ２１２２肺がん細胞の細胞内ＰＩ４Ｐ濃度。図．１Ｂ左パネル：化合物Ｂ治療の５日後のＷＳＴ－１アッセイによるＰＩ４ＫＩＩＩβ－増幅（赤）及び-二倍体（黒）ヒト肺線がん細胞株との相対密度。結果は、１００％に設定された最低用量に対する相対値として表された。右パネル：左パネルデータから判断された化合物Ｂの最大阻害（ＩＣ５０）濃度の半分。図．１Ｃ．トランスウェルチャンバー内の遊走及び浸潤したＨ２３ヒト肺がん細胞を、化合物Ｂで治療した後、撮影（画像）及びカウント（棒グラフ）された。結果は、１．０に設定されたＤＭＳＯ－治療細胞に対する相対値として表された。（図．１Ｄ－１Ｅ）。軟寒天内（図１Ｄ）及びプラスチック上（図１Ｅ）のＨ２１２２ヒト肺がん細胞によって形成されたコロニーは、指示された用量の化合物Ｂ又はビヒクルＤＭＳＯ（０μＭ）での治療の７日後に撮影され（画像）及びカウントされた（棒グラフ）。結果は、１．０に設定されたＤＭＳＯ対照に対する相対値として表された。
ＰＩ４－キナーゼ阻害は、がん細胞に対して有意な細胞毒性をもたらす（表１２）

表１２：ＰＩ４－キナーゼ阻害剤による治療に反応したがん細胞のＣＣ５０
Figure 2022527255000368
図．１Ｆ及び１Ｇ．化合物Ｂ治療の概要：０日目、Ｈ２１２２ヒト肺がん細胞注射；７－２７日目化合物Ｂ治療；腫瘍イメージング２６日目及び剖検２７日目。（図．１Ｆ）腫瘍領域を判断するために、治療の１９日後にマイクロコンピュータ断層撮影の対象となったマウス（左のドットプロット）。剖検時に判断された腫瘍直径（右のドットプロット）。（図．１Ｇ）剖検で判断された肺腫瘍測定に基づいてグループ化されたマウスは、化合物Ｂで治療されたマウスでより小さな腫瘍直径へのシフトを示した。化合物Ｂでの治療後に転移は検出されず、化合物Ｂでの治療後の原発腫瘍のサイズは、ビヒクルのみで治療を受けたマウスよりも小さかった。
化合物Ａ治療の概要：０日目、Ｈ２１２２ヒト肺がん細胞注射；７－１５日目化合物Ａ治療；腫瘍イメージング１４日目及び剖検１５日目。（図．２Ａ）ビヒクル（左パネル）又はビヒクルプラス１００ｍｇ／ｋｇ／１日２回の化合物Ａ（右パネル）による８日間の治療後のマウスの体重変化。（図．２Ｂ）ビヒクル又はビヒクルプラス１００ｍｇ／ｋｇ／１日２回の化合物Ａでの７日間の治療後の腫瘍領域を決定するために、治療の前後にマイクロコンピュータ断層撮影に用いたマウス。左パネル：治療前後に測定された腫瘍領域。右のパネル：基線測定のパーセントとして表された腫瘍領域。（図．２Ｃ）剖検時に判断された腫瘍直径（左パネル）、及び腫瘍転移の数（右パネル）。ビヒクルのみで治療を受けたマウスでは原発腫瘍のサイズが増加したが、化合物Ａで治療されたマウスでは原発腫瘍は増加しなかった（図．２Ｂ）。さらに、この治療は非常に短く、わずか１週間であったが、化合物Ａで治療されたマウスにおける転移の数は、ビヒクルのみで治療されたマウスよりも著しく少なかった（図．２Ｃ）。
図．３は、乳房腫瘍が、ヒトＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞をヌードマウスの乳房脂肪パッドに注入することによって形成されたことを示す。腫瘍が形成された後、該マウスを例示的な５－アリールチアゾール化合物（化合物Ａ）で治療した。
ＰＩ４Ｋ拮抗薬は、アポトーシスを誘発し、遺伝子増幅（例：ＰＩ４Ｋ、ｅＥＦ１Ａ２）又はＰＩ４Ｋ刺激因子の発現増加（例：ｅＥＦ１Ａ２）により、がん、並びに優先的にＰＩ４Ｋ活性が増加したがんにおいて、転移特性を損なうことが示されている。これらの新知見は、様々な種類のがんにまたがる治療上の意味合いを持つ。
前述の発明は、理解を明確にするために、図及び例としていくらか詳細に説明されてきたが、本発明の教示に照らして当業者には、添付の特許請求項の範囲の精神又は範囲から逸脱することなく、特定の変更及び修正し得ることが容易に明らかである。
したがって、上記は単に本発明の原理を例示しているにすぎない。当業者は、本明細書に明示的に記載又は示されていないが、本発明の原理を具体化し、その精神及び範囲内に含まれる様々な配置を考案し得るであろうと評価される。さらに、本明細書に記載されているすべての例及び条件付き言語は、主に、読者が本発明の原理及び当技術分野を促進するために本発明者らにより寄与された概念を理解するのを助けることを意図しており、そのような具体的に記載された例及び条件に限定されないものとして解釈されるべきである。さらに、本発明の原理、態様、及び実施形態、並びにそれらの特定の例を記載する本明細書のすべての記載は、それらの構造的及び機能的同等物の両方を包含することを意図している。さらに、そのような同等物には、現在既知の同等物及び将来開発される同等物の両方、すなわち、構造に関係なく、同じ機能を実行する開発された要素の両方が含まれることが意図されている。さらに、本明細書に開示されるものは、そのような開示が本請求に明示的に記載されているかどうかにかかわらず、一般に公開されることを意図するものではない。
したがって、本発明の範囲は、本明細書に示され、記載される例示的な実施形態に限定されることを意図するものではない。むしろ、本発明の範囲及び精神は、添付の特許請求項によって具体化される。本請求では、合衆国法典第３５巻（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．）第１１２条（ｆ）又は第１１２条（６）は、本請求の制限の冒頭に正確な句「を意味する（ｍｅａｎｓ ｆｏｒ）」又は正確な句「についてのステップ（ｓｔｅｐ ｆｏｒ）」が記載されている場合にのみ、本請求の制限のために行使されると明示的に定義しており、そのような正確な句が本請求の制限において使用されていない場合、合衆国法典第３５巻（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．）第１１２条（ｆ）又は第１１２条（６）は行使されない。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022527255000369
     ここでの、
    Ｙ1は、ＣＨ又はＮから選択される。
    Ｙ2はＳ、Ｏ又はＮＲ19から選択され、ここでのＲ19は、水素、アルキル、及び置換アルキルから選択される。
    Ｒ1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択される。
    Ｒ2は、アルコキシ及び置換アルコキシから選択される。
    Ｒ3は、水素、低級アルキル及び置換低級アルキルから選択される。
    Ｒ4及びＲ5は、低級アルキル及び置換低級アルキルからそれぞれ独立して選択される。また、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される環状基を提供する。及び
    Ｒ6は、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される。又は、
    Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している炭素とともに、架橋シクロアルキル、置換架橋シクロアルキル、架橋ヘテロ環及び置換架橋ヘテロ環から選択される架橋環状基を提供する、
    又は式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2022527255000370
    Figure 2022527255000371
     若しくは
    Figure 2022527255000372
     でない場合、架橋シクロアルキル、置換架橋シクロアルキル、架橋ヘテロ環及び置換架橋ヘテロ環から選択される架橋環状基、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
  2. 請求項１に記載の化合物、ここでの化合物は式（ＩＩ）のものである。
    Figure 2022527255000373
     ここでの、
    Ａは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択される環系である。及び
    Ｂは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択される環系である。
  3. 請求項２に記載の化合物、ここでのＢ環系はＢ２からＢ９から選択される。
    Figure 2022527255000374
    Figure 2022527255000375
    Figure 2022527255000376
    Figure 2022527255000377
    Figure 2022527255000378
    Figure 2022527255000379
    Figure 2022527255000380
    Figure 2022527255000381
     ここでの、
    Ｙ3及びＹ5はＮ及びＣＲ11からそれぞれ独立して選択され、ここでのＲ11は、水素、Ｒ10、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドから選択される。
    Ｙ4は、ＣＲ11 2、ＮＲ11、ＳＯ2及びＯから選択される；
    Ｙ6はＣＲ11 2及びＮＲ11から選択される；
    各Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから選択される；
    ｎは０から５までの整数である；
    ｍは０から３までの整数である；
    ｐは０から４までの整数である；
    ｑは０から８までの整数である
    ｑは０から６までの整数である；及び
    ｒは０から２までの整数である。
  4. 請求項２又は請求項３に記載の化合物、ここでのＡ環は以下から選択される。
    Figure 2022527255000382
    Figure 2022527255000383
    Figure 2022527255000384
    Figure 2022527255000385
    Figure 2022527255000386
    Figure 2022527255000387
     ここでの、
    Ｙ3はＮ及びＣＲ11から選択され、ここでのＲ11は、水素、Ｒ10、アシル、置換アシル、カルボキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミド及び置換スルホンアミドから選択される。
    Ｙ4は、ＣＲ11 2、ＮＲ11、ＳＯ2及びＯから選択される；
    Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の任意の置換基である。
    ｎは０から５までの整数である；
    ｍは０から３までの整数である；
    ｐは０から４までの整数である；及び
    ｑは０から８までの整数である。
  5. 請求項２から請求項４に記載の化合物、ここでの該化合物は、以下の式のいずれかである。
    Figure 2022527255000388
    Figure 2022527255000389
    Figure 2022527255000390
    Figure 2022527255000391
    Figure 2022527255000392
    Figure 2022527255000393
    Figure 2022527255000394
    Figure 2022527255000395
    Figure 2022527255000396
    Figure 2022527255000397
    Figure 2022527255000398
    Figure 2022527255000399
    Figure 2022527255000400
    Figure 2022527255000401
    Figure 2022527255000402
    Figure 2022527255000403
    Figure 2022527255000404
    Figure 2022527255000405
    Figure 2022527255000406
    Figure 2022527255000407
    Figure 2022527255000408
    Figure 2022527255000409
    Figure 2022527255000410
    Figure 2022527255000411
    Figure 2022527255000412
    Figure 2022527255000413
    Figure 2022527255000414
    Figure 2022527255000415
    Figure 2022527255000416
    Figure 2022527255000417
    Figure 2022527255000418
    Figure 2022527255000419
    Figure 2022527255000420
    Figure 2022527255000421
    Figure 2022527255000422
    Figure 2022527255000423
    Figure 2022527255000424
    Figure 2022527255000425
    Figure 2022527255000426
    Figure 2022527255000427
    Figure 2022527255000428
    Figure 2022527255000429
    Figure 2022527255000430
    Figure 2022527255000431
    Figure 2022527255000432
    Figure 2022527255000433
    Figure 2022527255000434
    Figure 2022527255000435
    Figure 2022527255000436
    Figure 2022527255000437
    Figure 2022527255000438
    Figure 2022527255000439
    Figure 2022527255000440
     及び
    Figure 2022527255000441
  6. 請求項５に記載の化合物、ここでの該化合物は、式（ＩＩＧ１ａ）から（ＩＩＧ１ｉ）、又は（ＩＩＫ１ａ）から（ＩＩＫ１ｉ）のいずれか１つのものであり、Ｒ11はアシル基である。
  7. 請求項１から請求項６のいずれかに１つに記載の化合物、ここでのＲ4及びＲ5は両方ともメチルである。
  8. 請求項１から請求項７のいずれか１つに記載の化合物、ここでのＹ2はＳである。
  9. 請求項１に記載の化合物、ここでの該化合物は、式（ＩＩＩ）のものである。
    Figure 2022527255000442
     ここでの、
    －－－は、存在しない又は共有結合である。
    Ｒ7及びＲ8は、水素、ハロゲン、アルキル及び置換低級アルキルからそれぞれ独立して選択される。及び
    Ｒ9は、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される。
  10. 請求項１に記載の化合物、ここでのＲ1は、アリール、二置換アリール、三置換アリール、四置換アリール、ペンタ置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択される。
  11. 請求項１に記載の化合物、ここでの該化合物は、表１、表２又は表３の化合物のいずれか１つ、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
  12. 以下を含む医薬組成物：
    請求項１から請求項１１のいずれか１つに記載の化合物、及び
    薬学的に許容される賦形剤。
  13. ＰＩ４－キナーゼを阻害する方法、ＰＩ４－キナーゼを含むサンプルを、請求項１から請求項１１に記載のいずれか１つの化合物と接触させることを含む方法。
  14. 請求項１３に記載の方法、ここでのＰＩ４－キナーゼは、ＰＩ４－ＩＩＩキナーゼである。
  15. 感染性の病状について対象を治療する方法、請求項１から請求項１１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法、ここでの感染症の状態は、ＰＩ４－キナーゼ阻害を受けやすい病原体の感染によって引き起こされる。
  16. がんを治療する方法、該方法には以下が含まれる。
    請求項１から請求項１１のいずれか１つに記載の化合物の治療有効量を、がんを患う対象に投与することを含む方法。
  17. 請求項１６に記載の方法、さらに以下を含む。
    対象から得られた生物学的サンプルのがん細胞におけるＰＩ４ＫＩＩＩβの発現レベル又は活性レベルを測定すること、及び
    がん細胞におけるＰＩ４ＫＩＩＩβの発現レベル又は活性レベルが１つ以上の対照細胞と比較して上昇しているかどうかを判断すること。
  18. 請求項１６項から請求項１７に記載のいずれかの１つの方法、追加の薬剤の有効量を対象に同時投与することをさらに含む。
  19. がん細胞の増殖を阻害する方法であって、該方法は以下を含む。
    がん細胞を有効量の請求項１から請求項１１のいずれか１つに記載される化合物と接触させること。
  20. 抗がんキットは以下を含む。
    請求項１から請求項１１のいずれか１つに記載の化合物の有効量、
    追加の抗がん剤の有効量、及び
    がんの治療に使用するための指示。
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