JP2022526166A - 抗癌併用療法 - Google Patents

抗癌併用療法 Download PDF

Info

Publication number
JP2022526166A
JP2022526166A JP2021557504A JP2021557504A JP2022526166A JP 2022526166 A JP2022526166 A JP 2022526166A JP 2021557504 A JP2021557504 A JP 2021557504A JP 2021557504 A JP2021557504 A JP 2021557504A JP 2022526166 A JP2022526166 A JP 2022526166A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
seq
antibody
isvd
amino acid
lrp5
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021557504A
Other languages
English (en)
Inventor
ツィンツァラ，ヴィットリア
ドロビッツ－ハントル，バルバラ
バウアー，マルクス・ヨハン
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング filed Critical ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Publication of JP2022526166A publication Critical patent/JP2022526166A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/001129—Molecules with a "CD" designation not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/22—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from camelids, e.g. camel, llama or dromedary
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/35—Valency
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、各々本明細書に記載されているような、抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて、ＬＲＰ５アンタゴニストを使用する工程を含む、抗癌療法を記載する。

Description

発明の分野
本発明は、癌の処置における併用療法、及び、このような併用療法に使用するための化合物に関する。併用のための化合物は、ＬＲＰ５アンタゴニスト及びＰＤ－１アンタゴニストである。
発明の背景
Ｗｎｔシグナル伝達経路の活性化は、フリズルド受容体及び共受容体のＬＲＰ５（アクセッション番号：UniProtKB-O75197/LRP5_HUMAN）又はその密接に関連した相同体であるＬＲＰ６（アクセッション番号：UniProtKB-O75581/LRP6_HUMAN）に対する、細胞外Ｗｎｔリガンドの結合を必要とする。哺乳動物細胞には、１９個のＷｎｔタンパク質及び１０個のフリズルド受容体が存在する。Ｗｎｔリガンドの非存在下では、細胞質のβ－カテニンは、足場タンパク質であるアキシンとＡＰＣとキナーゼのＧＳＫ３β及びＣＫ１ａからなるタンパク質複合体によってリン酸化される。ユビキチンリガーゼであるβ－ＴｒｃＰによるその後の認識により、ユビキチンにより媒介されるβ－カテニンの分解が起こる。Ｗｎｔリガンドの存在下では、フリズルド及びＬＲＰ５に対するＷｎｔの結合により、細胞質内エフェクタータンパク質Ｄｖｌの補充、及びＬＲＰ５の細胞質側末端のリン酸化が起こり、これはアキシンに対してドッキング部位を与える。ＬＲＰ５によるアキシンの捕捉により、アキシン－ＡＰＣ－ＧＳＫ３β複合体は不活化され、それ故、細胞内のβ－カテニンの安定化及び蓄積が起こる。したがって、β－カテニンの細胞質内レベルは上昇し、β－カテニンは核に移動し、Ｔ細胞因子（ＴＣＦ）／リンパ系エンハンサー結合因子（ＬＥＦ）の転写因子ファミリーメンバーと複合体を形成する。その後、基本的な転写機構及び転写共役因子（サイクリックＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）結合タンパク質（ＣＢＰ）又はその相同体であるｐ３００を含む）が補充されることにより、アキシン２、サイクリンＤ１、Ｎａｋｅｄ１、Ｎｏｔｕｍ、及びｃ－Ｍｙｃを含む様々な標的遺伝子が発現する。
リガンド依存性Ｗｎｔ経路の調節の更なるレベルは、Ｅ３リガーゼのＲＮＦ４３及びその密接に関連した相同体のＺＮＲＦ３によって、並びに分泌されたＲ－スポンジンタンパク質によって媒介される（de Lau et al. “The R-spondin/Lgr5/Rnf43 module: regulator of Wnt signal strength”. Genes Dev. 2014; 28(4):305-16）。ＲＮＦ４３は、細胞表面においてフリズルド／ＬＲＰ５受容体複合体のユビキチン化を媒介し、その分解を引き起こし、それにより、リガンド依存性のＷｎｔ経路の活性を阻害する。ＲＮＦ４３の活性は、Ｒスポンジンファミリーメンバー（Ｒスポンジン１～４のリガンド）によって打ち消される。Ｒ－スポンジンリガンドが存在する場合、それは細胞表面からＲＮＦ４３を除去し、これにより、フリズルド／ＬＲＰ５複合体の蓄積、及びＷｎｔリガンドの存在下におけるＷｎｔシグナル伝達の増強が可能となる。
Ｗｎｔシグナル伝達の過剰活性化は、全種ではないが様々な種類の癌の発病に少なくとも２つの異なる様式で関与している：いくつかの癌の種類では、下流シグナル伝達分子における頻繁な突然変異が、恒常的に活性化されているＷｎｔ経路の原因であるが（例えば、結腸直腸癌におけるＡＰＣの突然変異；肝細胞癌におけるβ－カテニンの活性化突然変異）、一方、他の種類の癌、例えば三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓腺癌、及び結腸直腸癌（ＣＲＣ）のサブセット及び子宮内膜癌においては、β－カテニンの細胞内蓄積によって検出されるような、Ｗｎｔのシグナル伝達活性化は、リガンド依存性機序によって（すなわち、自己分泌／傍分泌Ｗｎｔ活性化によって）駆動される。ＮＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、及び膵臓腺癌では、リガンド依存性Ｗｎｔ活性化は、Ｗｎｔリガンド及び／若しくはＬＲＰ５受容体の発現増加、又はＬＲＰ５の負の調節因子であるＤＫＫ１のサイレンシングを含む、複数の機序によって媒介される（TNBC: Khramtsov et al. “Wnt/beta-catenin pathway activation is enriched in basal-like breast cancers and predicts poor outcome”. Am J Pathol. 2010; 176(6): 2911-20; NSCLC: Nakashima et al. “Wnt1 overexpression associated with tumor proliferation and a poor prognosis in non-small cell lung cancer patients”. Oncol Rep. 2008; 19(1):203-9; Pancreatic cancer: Zhang et al. “Canonical wnt signaling is required for pancreatic carcinogenesis”. Cancer Res. 2013; 73(15):4909-22）。特に、公表されているデータは、健康な組織（例えば乳腺上皮及び肺上皮）では、β－カテニンは、形質膜のみに局在することを示した。これに対して、ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、及び膵臓腺癌の一次臨床試料の大半が、異常なＷｎｔシグナル伝達に因る、β－カテニンの細胞内蓄積（すなわち、細胞質内／核内における、Ｗｎｔシグナル伝達活性化のバイオマーカー）を示した。
ＬＲＰ５は、リガンド依存性Ｗｎｔシグナル伝達活性化の門番として機能するので、それは、１９個全てのＷｎｔリガンドと１０個のフリズルド受容体とによって媒介される経路の完全な遮断を達成するための標的として考えられ得る。
癌／癌細胞を直接標的化する上記アプローチの代替法は、癌免疫療法である。癌免疫療法は、免疫系を使用して癌を処置する腫瘍学の一部門であり、これは腫瘍が直接切除又は処置される既存の一般的な処置方法とは全く対照的である。この治療概念は、これらの細胞の免疫機能を阻害するように作用する、Ｔ細胞表面上にある多くのタンパク質の同定に基づいている。これらのタンパク質の中にはＰＤ－１（プログラム化細胞死１）が列挙される。
ＰＤ－１は、Ｔ細胞上に発現される細胞表面受容体タンパク質である。ＰＤ－１は２つのリガンド、すなわちＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２を有し、これは細胞表面受容体と相互作用する。リガンドが結合すると、ＰＤ－１は、Ｔ細胞応答を負に調節する、細胞内シグナルを誘導する。したがって、典型的には、該タンパク質は、「免疫チェックポイント」阻害剤として機能する、すなわち、それは免疫系において細胞の活性を調節するように作用し、これにより自己免疫疾患を調節及び制限する。近年、多くの癌が、「免疫チェックポイント」阻害剤を修飾することによって、癌自身を免疫系から防御し、よって検出を回避することができることが理解されている。
したがって、一連の様々な癌の状況において、アンタゴニスト作用を有するＰＤ－１抗体分子、例えばニボルマブ及びペンブロリズマブを使用して、免疫系を刺激し、これにより癌を処置することができることも示されている。
癌の処置における上記の進展にも関わらず、標準的な治療法を上回る利点を示す、癌の処置のための新規な治療概念が依然として必要である。これらの利点は、インビボでの有効性（例えば、改善された臨床応答、応答の程度、応答率の増加、応答期間、疾患の安定化率、安定化期間、疾患の進行までの時間、無進行生存期間（ＰＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）、後になって耐性が起こることなど）、安全かつ良好な耐容性を示す投与、並びに頻度及び有害事象の重症度の減少を含み得る。特に、例えば肺癌（例えばＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、膀胱癌、及び消化器癌のような癌を有する患者のための更なる処置選択肢が必要とされる。
したがって、本発明の目的は、現在使用されている及び／又は先行技術において公知である、処置／処置方法を上回り有利である、癌の新規な処置を提供することである。
発明の簡単な要旨
本発明は、プログラム化細胞死１（ＰＤ－１）（この用語は、本明細書において、「抗ＰＤ－１抗体」、「ＰＤ－１抗体」又は「ＰＤ－１アンタゴニスト」という用語の同義語として使用される）に特異的な抗体と一緒に、ＬＲＰ５アンタゴニスト（この用語は、本明細書において「ＬＲＰ５に特異的に結合するポリペプチド」又は「ＬＲＰ５に特異的に結合することのできるポリペプチド」という用語の同義語として使用される）を用いて、過増殖性疾患を有する患者を処置し、これにより、ＰＤ－１シグナル伝達経路に拮抗するための方法を提供する。したがって、本発明は、ＬＲＰ５アンタゴニスト及び抗ＰＤ－１抗体を含む併用療法を提供する。
１つの態様では、本発明は、過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法に使用するためのＬＲＰ５アンタゴニストを提供し、該方法は、ＬＲＰ５アンタゴニストが、ＰＤ－１抗体と組み合わせて、それを必要とする患者に投与される予定であることを含み、
該ＬＲＰ５アンタゴニストは、
（ｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
を含む第一の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；
（ｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；
（ｉｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；及び
（ｉｖ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド
からなる群より選択され、
該ＰＤ－１抗体は、
（ｉ）配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；
（ｉｉ）配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；及び
（ｉｉｉ）配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体
からなる群より選択される。
別の態様では、本発明は、治療有効量のＬＲＰ５アンタゴニスト及び治療有効量のＰＤ－１抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法を提供し、
該ＬＲＰ５アンタゴニストは、
（ｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
を含む第一の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；
（ｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；
（ｉｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；及び
（ｉｖ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド
からなる群より選択され、
該ＰＤ－１抗体は、
（ｉ）配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；
（ｉｉ）配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；及び
（ｉｉｉ）配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体
からなる群より選択される。
別の態様では、本発明は、過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法に使用するためのＰＤ－１抗体を提供し、該方法は、ＰＤ－１抗体が、ＬＲＰ５アンタゴニストと組み合わせて、それを必要とする患者に投与される予定であることを含み、
該ＬＲＰ５アンタゴニストは、
（ｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
を含む第一の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；
（ｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；
（ｉｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；及び
（ｉｖ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド
からなる群より選択され、
該ＰＤ－１抗体は、
（ｉ）配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；
（ｉｉ）配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；及び
（ｉｉｉ）配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体
からなる群より選択される。
別の態様では、本発明は、過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法に使用するための医薬組成物を調製するためのＬＲＰ５アンタゴニストの使用を提供し、該ＬＲＰ５アンタゴニストは、ＰＤ－１抗体と組み合わせて使用される予定であり、
該ＬＲＰ５アンタゴニストは、
（ｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
を含む第一の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；
（ｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；
（ｉｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；及び
（ｉｖ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド
からなる群より選択され、
該ＰＤ－１抗体は、
（ｉ）配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；
（ｉｉ）配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；及び
（ｉｉｉ）配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体
からなる群より選択される。
別の態様では、本発明は、過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法に使用するための医薬組成物を調製するためのＰＤ－１抗体の使用を提供し、該ＰＤ－１抗体は、ＬＲＰ５アンタゴニストと組み合わせて使用される予定であり、
該ＬＲＰ５アンタゴニストは、
（ｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
を含む第一の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；
（ｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；
（ｉｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；及び
（ｉｖ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド
からなる群より選択され、
該ＰＤ－１抗体は、
（ｉ）配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；
（ｉｉ）配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；及び
（ｉｉｉ）配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体
からなる群より選択される。
別の態様では、本発明は、
・ＬＲＰ５アンタゴニスト；
・ＰＤ－１抗体、並びに
・場合により、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又はビヒクル
を含む、医薬組成物を提供し、
該ＬＲＰ５アンタゴニストは、
（ｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
を含む第一の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；
（ｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；
（ｉｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；及び
（ｉｖ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド
からなる群より選択され、
該ＰＤ－１抗体は、
（ｉ）配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；
（ｉｉ）配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；及び
（ｉｉｉ）配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体
からなる群より選択される。
いくつかの実施態様では、医薬組成物は、過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法に使用するためのものである。
別の態様では、本発明は、１つ以上の容器に、
・ＬＲＰ５アンタゴニストと、場合により、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又はビヒクルとを含む、第一の医薬組成物又は剤形；
・ＰＤ－１抗体と、場合により、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又はビヒクルとを含む、第二の医薬組成物又は剤形；
・並びに、場合により、印刷された説明書を含む添付文書
を含むキットを提供し、
該ＬＲＰ５アンタゴニストは、
（ｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
を含む第一の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；
（ｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；
（ｉｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド；及び
（ｉｖ）以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む、ポリペプチド
からなる群より選択され、
該ＰＤ－１抗体は、
（ｉ）配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；
（ｉｉ）配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；及び
（ｉｉｉ）配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体
からなる群より選択される。
いくつかの実施態様では、本発明に記載のキットは、過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法に使用するためのものである。
本発明の好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、
（ｉ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む第一のＩＳＶＤと、配列番号６１の配列を含む第二のＩＳＶＤとを含む、ポリペプチド；
（ｉｉ）配列番号５１のアミノ酸配列を含む第一のＩＳＶＤと、配列番号５２の配列を含む第二のＩＳＶＤとを含む、ポリペプチド；
（ｉｉｉ）配列番号６２の配列を含む第一のＩＳＶＤと、配列番号５３の配列を含む第二のＩＳＶＤとを含む、ポリペプチド；
（ｉｖ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む第一のＩＳＶＤと、配列番号５３の配列を含む第二のＩＳＶＤとを含む、ポリペプチド；
（ｖ）配列番号６２のアミノ酸配列を含む第一のＩＳＶＤと、配列番号６１の配列を含む第二のＩＳＶＤとを含む、ポリペプチド；
（ｖｉ）配列番号５１のアミノ酸配列を含む第一のＩＳＶＤと、配列番号５３の配列を含む第二のＩＳＶＤとを含む、ポリペプチド
からなる群より選択され、
好ましくは、該ＬＲＰ５アンタゴニストは更に、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＡｌｂ１１ドメインを含む。
特に好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、及び配列番号５９からなる群より選択されたアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。
本発明の好ましい実施態様では、抗ＰＤ－１抗体は、
（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗体；
（ｉｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗体；
（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗体；
（ｉｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗体；及び
（ｖ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗体
からなる群より選択される。
本発明の特に好ましい実施態様では、ＰＤ－１抗体は、
（ｉ）配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、抗体；
（ｉｉ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、抗体；
（ｉｉｉ）配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、抗体；
（ｉｖ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、抗体；及び
（ｖ）配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、抗体
からなる群より選択される。
本発明のいくつかの実施態様では、ＰＤ－１抗体は、ＬＲＰ５アンタゴニストと同時に、併行して、順次、連続的に、交互に、又は別々に投与される予定である。
好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニスト及びＰＤ－１抗体は、以下の処置レジメン：
（ｉ）ＬＲＰ５アンタゴニスト及びＰＤ－１抗体が、同時に又は併行して、好ましくは３週間毎又は４週間毎に投与される予定である、第一の処置期間；及び
（ｉｉ）ＰＤ－１抗体のみが投与される予定であり、ＬＲＰ５アンタゴニストは投与されない予定であり、好ましくはＰＤ－１抗体は、３又は４週間毎に投与される予定である、第二の処置期間
に従って投与される予定である。
本発明の好ましい実施態様では、処置される予定の過増殖性疾患は、消化器癌、メラノーマ腫瘍、膀胱癌、及び肺癌（例えばＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される癌であり、更により好ましくは、癌は、免疫療法に耐性の消化器癌（食道癌（例えば食道胃接合部癌）、胃癌（stomach cancer）（gastric cancer）、肝細胞癌、胆道癌（例えば胆管癌）、膀胱癌、膵臓癌、又は結腸直腸癌（ＣＲＣ）を含むがこれらに限定されない）、免疫療法に耐性のメラノーマ、免疫療法に耐性の膀胱癌、又は免疫療法に耐性の肺癌である。
本発明の代替的な好ましい実施態様では、処置される予定の過増殖性疾患は、免疫療法に耐性の固形腫瘍である。
図１Ａ～１Ｈは、Ｂａｌｂ／ｃマウスの乳癌細胞株ＥＭＴ６から誘導された皮下同系マウスモデルにおける、単剤としての、及び、ＰＤ－１に対する例示的な抗体と組み合わせての、例示的なＬＲＰ５アンタゴニストの抗腫瘍活性を示す。図１Ａ：アイソタイプの一致した抗体を用いた処置後の指定された日数にわたる腫瘍体積の測定；１Ｂ：ＬＲＰ５アンタゴニストを用いて；１Ｃ：ＰＤ－１抗体を用いて；及び１Ｄ：ＬＲＰ５アンタゴニスト＋ＰＤ－１抗体を用いて。図１Ｅ：アイソタイプの一致した抗体を用いた処置後の指定された日における腫瘍縮小応答の測定；１Ｆ：ＬＲＰ５アンタゴニストを用いて；１Ｇ：ＰＤ－１抗体を用いて；及び１Ｈ：ＬＲＰ５アンタゴニスト＋ＰＤ－１抗体を用いて。＊で示される番号付けは、応答が観察された、すなわち、処置の終了時と開始時における腫瘍体積の比が１未満である（すなわち、腫瘍の縮小を示す）、調べた全マウスの中のマウスの数を示す。
発明の詳細な説明
定義
本発明の上記及びその他の態様及び実施態様は、本明細書の更なる説明から明らかとなろう：
特に示されるか又は特に定義されない限り、使用される全用語は、当技術分野におけるその通常の意味を有し、これは本発明が属する技術分野の技術者には明らかであろう。矛盾する場合には、特許明細書（定義も含む）が優先されるであろう。参照は、例えば、標準的なハンドブック、例えば、Sambrook et al、「分子クローニング：実験マニュアル（第２版）第１～３巻、コールド・スプリング・ハーバー研究所出版(1989); Lewin「遺伝子ＩＶ」、オックスフォード大学出版、ニューヨーク（1990）、及びRoitt et al.,「免疫学」（第２版）、ガウアー・メディカル出版、ロンドン、ニューヨーク（1989）、並びに、同書に引用されている一般的な背景になされる。更に、特記されない限り、具体的に詳述されていない全ての方法、工程、技術、及び操作を実施することができ、当業者には明らかであろうように、それ自体公知である方法で実施されている。再び、参照は、例えば、標準的なハンドブック、上記に参照されている一般的な背景技術、及び同書に引用されている更なる参照に対してなされる。
「抗体」という用語は、抗体、抗体断片、抗体様分子、及び上記のいずれかとのコンジュゲートを包含する。抗体としては、ポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、単一特異的抗体、二重特異的抗体、又は多重特異的抗体が挙げられるがこれらに限定されない。「抗体」という用語は、リンパ球によって産生されるような、例えば血清中に存在するような完全な免疫グロブリン、ハイブリドーマ細胞株によって分泌されるモノクローナル抗体、免疫グロブリン又はモノクローナル抗体の結合特異性を有する、宿主細胞における組換え発現によって産生されるポリペプチド、及び、それらの結合特異性を保持しつつ更なる処理によって、このような免疫グロブリン、モノクローナル抗体、又はポリペプチドから誘導された分子を包含するだろう。特に、「抗体」という用語は、２本の重鎖と２本の軽鎖とを含む、完全免疫グロブリンを含む。別の実施態様では、該用語は、Ｆａｂ断片のような、免疫グロブリンの断片を包含する。別の実施態様では、「抗体」という用語は、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体などのような、免疫グロブリンに由来する、１つ以上の可変ドメインを有するポリペプチドを包含する。
「ヒト抗体」は、ヒト細胞によって産生されるか、又は、ヒト抗体レパートリー若しくは他のヒト抗体コード配列を利用するヒト以外の入手源から得られた、抗体のアミノ酸配列に相当するアミノ酸配列を有するものである。ヒト抗体のこの定義は具体的には、非ヒト抗原結合残基を含む、ヒト化抗体を除外する。
本明細書において使用する「組換えヒト抗体」という用語は、組換え手段によって調製されるか、発現されるか、作り出されるか、又は単離される全てのヒト抗体、例えばＮＳ０若しくはＣＨＯ細胞などの宿主細胞から、又はヒト免疫グロブリンについて遺伝子組換えされている動物（例えばマウス）から単離された抗体、あるいは、宿主細胞に導入された組換え発現ベクターを使用して発現された抗体を含むことを意図する。このような組換えヒト抗体は、再編成された形態の可変領域及び定常領域を有する。本発明に記載の組換えヒト抗体は、インビボにおける体細胞超突然変異にかけられている。したがって、組換え抗体のＶＨ領域及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列のＶＨ配列及びＶＬ配列に由来しかつ関連しているが、インビボではヒト抗体生殖系列のレパートリー内には天然には存在しない可能性がある、配列である。
「ヒト化」抗体は、非ヒト超可変領域（ＨＶＲ）に由来するアミノ酸残基と、ヒトフレームワーク領域（ＦＲ）に由来するアミノ酸残基とを含む、キメラ抗体を指す。特定の実施態様では、ヒト化抗体は、超可変領域（例えば相補性決定領域（ＣＤＲ））の全て又は実質的に全てが、非ヒト抗体のそれと対応し、全て又は実質的に全てのフレームワーク領域（ＦＲ）がヒト抗体のそれと対応している、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むだろう。ヒト化抗体は場合により、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含み得る。「ヒト化形」の抗体、例えば非ヒト抗体は、ヒト化を受けている抗体を指す。
本明細書において使用する「可変ドメイン」又は「可変領域」すなわちＦｖという表現は、抗原に対する抗体の結合に直接関与している、軽鎖と重鎖の各対を指す。軽鎖の可変ドメインは「ＶＬ」と略称され、重鎖の可変ドメインは「ＶＨ」と略称される。軽鎖及び重鎖の可変ドメインは同じ一般的な構造を有し、各ドメインは、３つのＨＶＲ（又はＣＤＲ）によって接続された、その配列が広く保存されている、４つのフレームワーク（ＦＲ）領域を含む。フレームワーク領域はβシートコンフォメーションをとり、ＣＤＲはβシート構造を接続しているループを形成し得る。各鎖内のＣＤＲは、その３次元構造がフレームワーク領域によって保持され、他の鎖のＣＤＲと一緒に抗原結合部位を形成する。抗体の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ領域は、本発明に記載の抗体の結合特異性／親和性において特に重要な役割を果たし、それ故、本発明の更なる目的を提供する。
本発明の文脈において、抗体（例えばＰＤ１抗体）に関するＣＤＲへの言及は、Ｋａｂａｔ（E.A. Kabat, T.T. Wu, H. Bilofsky, M. Reid-Miller and H. Perry, Sequence of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda（1983）と共に、Ｃｈｏｔｈｉａ（Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 1987, 196: 901-917）の定義に基づく。
特記されない限り、「免疫グロブリン」及び「免疫グロブリン配列」という用語は、本明細書において重鎖抗体を言及するために使用されるものであれ又は慣用的な４本鎖抗体を言及するために使用されるものであれ、これは、完全サイズの抗体、その個々の鎖、並びに、その全ての部分、そのドメイン、又はその断片（抗原結合ドメイン又は断片、例えばそれぞれＶＨＨドメイン又はＶＨ／ＶＬドメインを含むがこれらに限定されない）の両方を含む一般的な用語として使用される。更に、本明細書において使用する「配列」という用語（例えば、「免疫グロブリン配列」、「抗体配列」、「（単一）可変ドメイン配列」、「ＶＨＨ配列」、又は「タンパク質配列」のような用語内の）は一般的に、内容によりより限定された解釈が必要とされない限り、関連するアミノ酸配列、並びに、それをコードする核酸配列又はヌクレオチド配列の両方を含むと理解されるべきである。
本明細書において使用する（ポリペプチド又はタンパク質の）「ドメイン」という用語は、タンパク質の残りの部分とは独立して、その三次構造を保持する能力を有する、折り畳まれたタンパク質構造を指す。一般的には、ドメインは、タンパク質の個別の機能的特性に関与し、多くの場合、タンパク質及び／又はドメインの残りの部分の機能を失うことなく、他のタンパク質に付加、除去、又は移行させることができる。
本明細書において使用する「免疫グロブリンドメイン」という用語は、抗体鎖（例えば慣用的な４本鎖の抗体又は重鎖抗体の鎖）の球状領域、又は、このような球状領域から実質的になるポリペプチドを指す。免疫グロブリンドメインは、場合により保存されたジスルフィド結合によって安定化された、２つのβシートで整列している、約７つの逆平行のβ鎖の２層のサンドイッチ状態からなる抗体分子を特徴とする、免疫グロブリンの折り畳みを保持していることを特徴とする。
本明細書において使用する「免疫グロブリン可変ドメイン」という用語は、当技術分野において及び本明細書において、「フレームワーク領域１」すなわち「ＦＲ１」、「フレームワーク領域２」すなわち「ＦＲ２」、「フレームワーク領域３」すなわち「ＦＲ３」、及び「フレームワーク領域４」すなわち「ＦＲ４」とそれぞれ称される、４つの「フレームワーク領域」から実質的になる免疫グロブリンドメインを意味し；ここでのフレームワーク領域は、当技術分野において及び本明細書において、「相補性決定領域１」すなわち「ＣＤＲ１」、「相補性決定領域２」すなわち「ＣＤＲ２」、及び「相補性決定領域３」すなわち「ＣＤＲ３」とそれぞれ称される、３つの「相補性決定領域」すなわち「ＣＤＲ」によって分断されている。したがって、免疫グロブリン可変ドメインの一般的な構造又は配列は、以下のように示され得る：ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４。抗原結合部位を有することによって、抗原に対する特異性を抗体に付与するのは、免疫グロブリン可変ドメイン（群）である。
本明細書において使用する「免疫グロブリン単一可変ドメイン」（すなわちＩＳＶＤ）という用語は、更なる免疫グロブリン可変ドメインと対を形成することなく、抗原のエピトープに特異的に結合することのできる、免疫グロブリン可変ドメインを意味する。本発明の意味におけるＩＳＶＤの一例は、「ドメイン抗体」、例えばＩＳＶＤのＶＨ及びＶＬ（ＶＨドメイン及びＶＬドメイン）である。ＩＳＶＤの別の重要な例は、本明細書において後で定義されているような、ラクダ科由来の「ＶＨＨドメイン」（又は単に「ＶＨＨ」）である。
上記の定義を鑑みて、慣用的な４本鎖の抗体の（例えば、当技術分野において公知である、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、又はＩｇＥ分子）、又はＦａｂ断片の、Ｆ（ａｂ’）２断片の、Ｆｖ断片の、例えばジスルフィドに結合したＦｖ又は一本鎖Ｆｖ断片の、又はこのような慣用的な４本鎖の抗体に由来する二重特異性抗体（全て当技術分野において公知である）の抗原結合ドメインは通常、ＩＳＶＤとは考えられないだろう。なぜなら、これらの場合、抗原のそれぞれのエピトープに対する結合は、通常は、１つ（単一の）免疫グロブリンドメインによって起こるのではなく、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインなどの一対の（関連する）免疫グロブリンドメインによって、すなわち、それぞれの抗原のエピトープに連帯的に結合する、免疫グロブリンドメインのＶＨ－ＶＬ対によって、起こるであろうからである。
「ＶＨＨドメイン」は、ＶＨＨ、ＶＨＨドメイン、ＶＨＨ抗体断片、及びＶＨＨ抗体としても知られているが、これは当初、「重鎖抗体」の（すなわち、「軽鎖を欠いた抗体」の；Hamers-Casterman C, Atarhouch T, Muyldermans S, Robinson G, Hamers C, Songa EB, Bendahman N, Hamers R.: "Naturally occurring antibodies devoid of light chains"; Nature 363, 446-448（1993））抗原結合性免疫グロブリン（可変）ドメインとして記載された。「ＶＨＨドメイン」という用語は、これらの可変ドメインを、慣用的な４本鎖の抗体に存在する重鎖可変ドメイン（これらは本明細書において「ＶＨドメイン」又は「ＶＨドメイン」とも称される）から、及び慣用的な４本鎖の抗体に存在する軽鎖可変ドメイン（これらは本明細書において「ＶＬドメイン」又は「ＶＬドメイン」とも称される）から区別するために選択される。ＶＨＨドメインは、（慣用的な４本鎖の抗体におけるＶＨドメイン又はＶＬドメインとは対照的、慣用的な４本鎖の抗体の場合には、エピトープは、ＶＨドメインと共にＶＬドメインによって認識される）、更なる抗原結合ドメインを伴うことなく、エピトープに特異的に結合することができる。ＶＨＨドメインは、単一の免疫グロブリンドメインによって形成される、小型で丈夫で効率的な抗原認識単位である。
本発明の文脈において、ＶＨＨドメイン、ＶＨＨ、ＶＨＨドメイン、ＶＨＨ抗体断片、ＶＨＨ抗体、並びに、「ナノボディ（登録商標）」、及び「ナノボディ（登録商標）ドメイン」（「ナノボディ」はAblynx N.V.社（ゲント、ベルギー）の登録商標である）という用語は同義語として使用され、ＩＳＶＤ（これは構造：ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４を有し、第二の免疫グロブリン可変ドメインの存在を必要とすることなくエピトープに特異的に結合する）の代表であり、これも、例えば国際公開第２００９／１０９６３５号の図１に定義されているような、いわゆる「特徴的な残基」によって、ＶＨドメインとは区別され得る。
ＶＨＨドメインのアミノ酸残基は、例えば、Riechmann及びMuyldermans, J. Immunol. Methods 231, 25-38（1999）の図２に示されているような、ラクダ科に由来するＶＨＨドメインに適用されるような、Kabat et al.("Sequence of proteins of immunological interest"、アメリカ公衆衛生局、アメリカ国立衛生研究所、ベセスダ、ＭＤ州、出版番号９１)によって示されるＶＨドメインについての一般的な番号付けに従って番号付けされる。この番号付けによると、
－ＦＲ１は、１位から３０位のアミノ酸残基を含み、
－ＣＤＲ１は、３１位から３５位のアミノ酸残基を含み、
－ＦＲ２は、３６位から４９位のアミノ酸を含み、
－ＣＤＲ２は、５０位から６５位のアミノ酸残基を含み、
－ＦＲ３は、６６位から９４位のアミノ酸残基を含み、
－ＣＤＲ３は、９５位から１０２位のアミノ酸残基を含み、そして
－ＦＲ４は、１０３位から１１３位のアミノ酸残基を含む。
しかしながら、ＶＨドメイン及びＶＨＨドメインについて当技術分野において周知であるように、各ＣＤＲ内のアミノ酸残基の総数は変化し得、結果として、Ｋａｂａｔの番号付けによって示されるアミノ酸残基の総数には対応しない場合がある（すなわち、Ｋａｂａｔの番号付けによる１つ以上の位置が、実際の配列内において占有されていない場合があるか、又は、実際の配列が、Ｋａｂａｔの番号付けにより可能である数よりも多いアミノ酸残基を含有している場合がある）。このことは、ＶＨＨドメインのアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔによる番号付けに基づいているが、実際の配列内のアミノ酸残基の実際の番号付けは異なり得ることを意味する。この種の変化は、当技術分野において周知であるので、このような配列内のフレームワーク領域及びＣＤＲのそれぞれの番号付け及び割り当ては、更なる苦労をすることなく当業者によって決定され得る。
ＶＨドメインのアミノ酸残基の番号付けの代替的な方法（この方法はまた、ＶＨＨドメインにも同じように適用することができる）は、当技術分野において公知である。しかしながら、本明細書に記載のＩＳＶＤに関連した、本明細書、特許請求の範囲、及び図面において、上記のようなＫａｂａｔに従い、かつＶＨＨドメインにも適用される番号付けに、特記されない限り従うだろう。
ＶＨＨドメイン内のアミノ酸残基の総数は通常、１１０～１２０、しばしば１１２～１１５の範囲内であろう。しかしながら、より短い配列及びより長い配列も、本明細書に記載の目的のために適切であり得ることが注記されるべきである。
特定の抗原又はエピトープに結合しているＶＨＨドメインを得る方法は、例えば、国際公開第２００６／０４０１５３号及び国際公開第２００６／１２２７８６号に以前に記載されている。ラクダ科に由来するＶＨＨドメインは、元来のＶＨＨ配列のアミノ酸配列内の１つ以上のアミノ酸残基を、ヒトに由来する慣用的な４本鎖の抗体に由来するＶＨドメイン内の対応する位置（群）に存在する１つ以上のアミノ酸残基で置換することによって「ヒト化」され得る。ヒト化ＶＨＨドメインは、１つ以上の完全なヒトフレームワーク領域の配列を含有していてもよく、更により特定の実施態様では、場合によりＪＨ５などのＪＨ配列と組み合わせた、ＤＰ－２９、ＤＰ－４７、ＤＰ－５１、又はその一部に由来するヒトフレームワーク領域の配列を含有していてもよい。
「エピトープ」及び「抗原決定基」という用語は、同義語として使用され得るが、これは慣用的な抗体又は本発明のポリペプチドなどの抗原結合性分子によって、より特定すると該分子の抗原結合性部位によって認識される、巨大分子の一部、例えばポリペプチドを指す。エピトープは、免疫グロブリンに対する最小の結合部位を規定し、よって、免疫グロブリンの特異性の標的を示す。
エピトープを認識する抗原結合分子（例えば慣用的な抗体又は本明細書に開示されているポリペプチド）の部分は、パラトープと呼ばれる。
本明細書において使用する「二価パラトープ」（抗原）結合性分子又は「二価パラトープ」ポリペプチドという用語は、本明細書において定義されているような第一のＩＳＶＤと第二のＩＳＶＤとを含むポリペプチドを意味し、ここでのこれらの２つの可変ドメインは、１つの抗原の２つの異なるエピトープに結合することができ、該エピトープは通常、１つの単一特異的免疫グロブリン、例えば慣用的な抗体又は１つのＩＳＶＤに同時には結合しない。本発明に記載の二価パラトープポリペプチドは、異なるエピトープ特異性を有する可変ドメインから構成され、同じエピトープに結合する互いに相補的な可変ドメイン対を含有していない。それ故、それらは互いにＬＲＰ５に対する結合に関して競合しない。
特定のエピトープ、抗原、又はタンパク質（又は少なくとも１つのその部分、その断片、又はそのエピトープ）に「結合」、「に対して結合」、「特異的に結合」、又は「に対して特異的に結合」することができ、「に対して親和性を有する」及び／又は「に対して特異性を有する」ポリペプチド（例えば、免疫グロブリン、抗体、ＩＳＶＤ、又は一般的に抗原結合分子又はその断片）は、該エピトープ、抗原、若しくはタンパク質に「対する」若しくは「対して指向されている」と言われるか、又は、このようなエピトープ、抗原、若しくはタンパク質に対して「結合している」分子である。
一般的に、「特異性」という用語は、特定の抗原結合性分子又は抗原結合性タンパク質（例えば免疫グロブリン、抗体、ＩＳＶＤ）が結合することのできる、様々な種類の抗原又はエピトープの数を指す。抗原結合性タンパク質の特異性は、その親和性及び／又は結合力に基づいて決定され得る。抗原と抗原結合性タンパク質の解離についての平衡定数（ＫＤ）によって示される親和性は、エピトープと、抗原結合性タンパク質上の抗原結合部位との間の結合強度の尺度であり：ＫＤの数値が低ければ低いほど、エピトープと抗原結合性部位との間の結合強度は強くなる（あるいは、親和性はまた、親和性定数（ＫＡ）（これは１/ＫＤである）として表現されてもよい）。当業者には明らかであろうように（例えば、本明細書の更なる開示に基づいて）、親和性は、目的の特定の抗原に応じて、それ自体公知の方法で決定され得る。結合力は、抗原結合性分子（例えば免疫グロブリン、抗体、ＩＳＶＤ）と関連する抗原との間の結合強度の尺度である。結合力は、エピトープと、抗原結合性分子上のその抗原結合部位との間の親和性と、抗原結合性分子上に存在する関連する結合部位の数の両方に関連している。
典型的には、抗原結合性分子（例えば、ＬＲＰ５に特異的に結合することのできるポリペプチド）は、１×１０－５から１×１０－１４モル/Ｌ（Ｍ）若しくはそれ以下、好ましくは１×１０－７から１×１０－１４モル/Ｌ（Ｍ）若しくはそれ以下、より好ましくは１×１０－８から１×１０－１４モル/Ｌ、更により好ましくは１×１０－１１から１×１０－１３モル/Ｌの解離定数（ＫＤ）（例えば、当技術分野において公知である、結合平衡除外アッセイで測定したところ）、及び／又は少なくとも１×１０７Ｍ－１、好ましくは少なくとも１×１０８Ｍ－１、より好ましくは少なくとも１×１０９Ｍ－１、例えば少なくとも１×１０１１Ｍ－１の会合定数（ＫＡ）で結合するだろう。１×１０－４Ｍより大きなあらゆるＫＤ値が一般的に非特異的結合を示すと考えられる。好ましくは、抗原結合性分子（例えばＬＲＰ５に特異的に結合することのできるポリペプチド）は、所望の抗原に、５００nM未満、好ましくは２００nM未満、より好ましくは１０nM未満、例えば５００pM未満のＫＤで結合するだろう。抗原又はエピトープに対する抗原結合性タンパク質の特異的結合は、例えば、本明細書に記載のアッセイ、スキャッチャード分析、及び／又は競合結合アッセイ、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素イムノアッセイ（ＲＩＡ）及びサンドイッチ競合アッセイ、及び当技術分野においてそれ自体公知であるその異なる変法を含む、それ自体公知である任意の適切な方法で決定され得る。
本明細書に記載のＬＲＰ５アンタゴニスト（この用語は、「ＬＲＰ５に特異的に結合するポリペプチド」又は「ＬＲＰ５に特異的に結合することのできるポリペプチド」という用語の同義語として使用される）は、それらが、ＬＲＰ５のエピトープには結合するが、ＬＲＰ５のエピトープと類似した構造、又は関連性のない構造を有するエピトープとは交差反応しないか、又は実質的に交差反応しないＩＳＶＤを含むという点で、ＬＲＰ５に対する特異性を有する。好ましくは、ＬＲＰ５アンタゴニストは、ＬＲＰ５、特にヒトＬＲＰ５に対する親和性及び／又は結合力を示し、これは、任意の他の抗原、特にＬＲＰ６、より特定するとヒトＬＲＰ６（アクセッション番号：UniProtKB-O75581/LRP6_HUMAN）に対するそれらの親和性及び／又は結合力の少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも１００倍、より好ましくは少なくとも１０００倍、更により好ましくは少なくとも１００００倍、まだ更により好ましくは少なくとも１０００００倍、又は少なくとも１００００００倍強い。最も好ましくは、ＬＲＰ５アンタゴニストは、ＬＲＰ６、特にヒトＬＲＰ６と交差反応しない。
ＬＲＰ５アンタゴニストは、ヒト形態のＬＲＰ５に結合し、好ましくは薬品開発に妥当である他の種における同等物、すなわちカニクイザル及びマウスのＬＲＰ５にも結合するだろう。
本明細書において使用される場合、「含む（comprising）」という用語及びその変化形、例えば「含む（comprises）」及び「含む（comprise）」は、「含有する」又は「包含する（including）」又は「有する」という用語と置き換えることができる。更に、「含む（comprising）」という用語はまた、列挙された要素「からなる」実施態様も明らかに包含する。
併用療法
本発明の目的は、様々な過増殖性疾患、特に様々な悪性疾患を処置又は制御するための新規療法を提供することである。
本出願の発明者らは驚くべきことには、抗ＰＤ－１（プログラム化細胞死１）抗体と組み合わせたＬＲＰ５アンタゴニストの使用が、ＬＲＰ５アンタゴニスト又は抗ＰＤ－１抗体の単独使用と比較して、臨床転帰を改善させる能力を有することを発見した。
特に、前臨床試験で、本発明者らは、ＬＲＰ５アンタゴニストの免疫調節機能及び抗腫瘍活性を、単独で又は抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて試験した（以下の実施例１参照）。組織病理学的分析によって決定されるような、完全奏功、及び豊富なＴ細胞の腫瘍浸潤は、ＬＲＰ５アンタゴニストと抗ＰＤ－１抗体の組み合わせにしか観察されなかった。腫瘍流入領域リンパ節の蛍光活性化細胞選別分析は、この組合せによる処置が、流入領域リンパ節における活性化樹状細胞（ＤＣ）の数の増加をもたらしたことを更に示した。理論に拘りたくはないが、これらの所見は、抗ＰＤ－１抗体とＬＲＰ５アンタゴニストの併用処置により、樹状細胞内のＷｎｔシグナル伝達経路は阻害され、続いて、炎症誘発性サイトカインのアップレギュレーション、クロスプライミングの回復、腫瘍へのＴ細胞の浸潤及び抗腫瘍活性の促進が起こることを示す。
様々な併用療法が当技術分野において公知であり、現在研究中であるが（例えば前臨床試験又は臨床試験において）、癌疾患、特に固形腫瘍、例えば肺癌（例えばＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、膀胱癌、及び消化器癌の処置のための満足できる治療概念は、依然として欠けている。それ故、標準的な治療法を上回る利点、例えば、より良好な処置の転帰、有益な効果、優れた有効性及び／又は改善された耐容性、例えば低減された副作用を示すあらゆる療法が、重要な進展を示すだろう。
以下の実施例１に示された驚くべき結果は、単独では腫瘍モデルにおいて治療効果を全く示さないＬＲＰ５アンタゴニストと、限定された治療効果しか示さなかった抗ＰＤ－１抗体との組合せにより、これら２つの化合物の相乗作用（すなわち相加作用を上回る）が得られ、これは完全奏功を得ることができたという点で優れた結果をもたらすことを示す。
したがって、本発明は、ＬＲＰ５アンタゴニスト及び抗ＰＤ－１抗体（各々、本明細書に記載されているような）の併用投与を含む、過増殖性疾患、特に癌の治療及び／又は予防のための方法、並びに、医学的使用、使用、医薬組成物若しくは組合せ、及びこのような治療剤を含むキットに関する。
更に、本発明は、ＬＲＰ５アンタゴニスト及び抗ＰＤ－１抗体（各々、本明細書に記載されているような）を組み合わせて使用することを含む、抗癌療法に関する。
このような併用処置は、固定されていない（例えば自由な）物質の組合せとして与えられても、又はパーツキットをはじめとする固定された組合せの形態で与えられてもよい。
腫瘍の性質を有する疾患の処置のために、多くの抗癌剤（標的特異的及び非標的特異的な抗癌剤を含む）が既に示唆されており、これを単独療法として使用しても、１つを超える薬剤の関与する併用療法（例えば二重又は三重併用療法）として使用しても、及び／又はこれを放射線療法（例えば放射線照射による処置）、放射線免疫療法、及び／又は手術と組み合わせてもよい。それ故、本明細書に記載の併用処置は、更に他の治療剤及び／又は処置、例えば放射線療法、放射線免疫療法、及び手術などに加えて行なわれてもよい。
ＬＲＰ５アンタゴニスト
本発明及びその実施態様の全ての意味におけるＬＲＰ５に特異的に結合することのできるポリペプチド（本明細書においてＬＲＰ５アンタゴニストとも称される）は、低密度リポタンパク質受容体様タンパク質５（ＬＲＰ５）に結合するポリペプチド、ＬＲＰ５の異なるエピトープに結合する２つ以上のＩＳＶＤを含むポリペプチドであり、好ましくは第一ドメインは、ＬＲＰ５のＷｎｔ３ａの結合部位を遮断し、好ましくはＷｎｔ３ａにより駆動される標的遺伝子の転写を阻害し、及び／又は第二ドメインは、ＬＲＰ５のＷｎｔ１の結合部位を遮断し、好ましくはＷｎｔ１により駆動される標的遺伝子の転写を阻害する。
換言すれば、本発明のＬＲＰ５アンタゴニストは以下を含む：
－エピトープを介して、Ｗｎｔ３ａのシグナル伝達経路が阻害されるような様式で、ＬＲＰ５に特異的に結合することのできる第一のＩＳＶＤであって、これにより、Ｗｎｔ３ａにより駆動される標的遺伝子の転写は阻害される、及び
－エピトープを介して、Ｗｎｔ１のシグナル伝達経路が阻害されるような様式で、ＬＲＰ５に特異的に結合することのできる第二のＩＳＶＤであって、これにより、Ｗｎｔ１により駆動される標的遺伝子の転写は阻害される。
異なるエピトープに結合する２つのドメインを有する上記のＬＲＰ５アンタゴニストに存在する２つのＩＳＶＤに因り（Ｗｎｔ１/Ｗｎｔ３のシグナル伝達に関連）、これらの分子は、二価パラトープ結合分子である。
本発明のいくつかの実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）
ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
を含む、第一のＩＳＶＤ（ａ）と
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む、第二のＩＳＶＤ（ｂ）
とを含む。
ＣＤＲ配列のこの特定の組合せは、例えば、本明細書の以下のＬＲＰ５＃１、ＬＲＰ５＃２、ＬＲＰ５＃３、及びＬＲＰ５＃４と呼ばれるＬＲＰ５アンタゴニストに含有されている。
本発明のいくつかの実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）
ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
を含む、第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む、第二のＩＳＶＤ（ｂ）
とを含む。
ＣＤＲ配列のこの特定の組合せは、例えば、本明細書の以下のＬＲＰ５＃５及びＬＲＰ５＃６と呼ばれるＬＲＰ５アンタゴニストに含有されている。
本発明のいくつかの実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）
ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）
ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
を含む、第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む、第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む。
ＣＤＲ配列のこの特定の組合せは、例えば、本明細書の以下のＬＲＰ５＃７及びＬＲＰ５＃８と呼ばれるＬＲＰ５アンタゴニストに含有されている。
本発明のいくつかの実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）
ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）
ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
を含む、第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む、第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
を含む。
ＣＤＲ配列のこの特定の組合せは、例えば、本明細書の以下のＬＲＰ５＃９と呼ばれるＬＲＰ５アンタゴニストに含有されている。
本明細書において使用する、このようなＩＳＶＤ又はドメインに関する「第一」及び「第二」という用語は一般的に単に、これらのドメインが２つの異なるドメインである（それらは少なくとも異なるＣＤＲ配列を含むので）ことを示すことを意図する。したがって、これらの用語は、このようなポリペプチド鎖内のドメインの正確な順序又は配列を言及するものとは理解されないだろう。換言すれば、上記のＩＳＶＤ（ａ）及び（ｂ）は、本明細書に記載のポリペプチド内において、（ａ）－（ｂ）の順序、又は（ｂ）－（ａ）の順序のいずれかで整列していてもよい。
具体的には、本明細書に記載のポリペプチドのＩＳＶＤ（例えば、上記に定義されているようなＣＤＲを含むＩＳＶＤ）は、ＶＨＨドメイン、好ましくはヒト化ＶＨＨドメインである。
本発明のいくつかの実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、第一のＩＳＶＤ（ａ）と第二のＩＳＶＤ（ｂ）とを有するポリペプチドを含み、前記の第一のＩＳＶＤは、配列番号５０、配列番号５１、及び配列番号６２からなる群より選択された配列を有するＶＨＨドメインを含み、前記の第二のＩＳＶＤは、配列番号５２、配列番号５３、及び配列番号６１からなる群より選択された配列を有するＶＨＨドメインを含む。
いくつかの実施態様では、第一のＩＳＶＤは配列番号５０の配列を含み、第二のＩＳＶＤは、配列番号５２の配列を含む（ＬＲＰ５＃１）。
本発明のいくつかの実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストの第一のＩＳＶＤは配列番号５０の配列を含み、ＬＲＰ５アンタゴニストの第二のＩＳＶＤは、配列番号６１の配列を含む（ＬＲＰ５＃２）。
いくつかの実施態様では、第一のＩＳＶＤは配列番号６２の配列を含み、第二のＩＳＶＤは、配列番号５２の配列を含む（ＬＲＰ５＃３）。
いくつかの実施態様では、第一のＩＳＶＤは配列番号６２の配列を含み、第二のＩＳＶＤは、配列番号６１の配列を含む（ＬＲＰ５＃４）。
いくつかの実施態様では、第一のＩＳＶＤは配列番号５０の配列を含み、第二のＩＳＶＤは、配列番号５３の配列を含む（ＬＲＰ５＃５）。
いくつかの実施態様では、第一のＩＳＶＤは配列番号６２の配列を含み、第二のＩＳＶＤは、配列番号５３の配列を含む（ＬＲＰ５＃６）。
本発明のいくつかの実施態様では、第一のＩＳＶＤは配列番号５１の配列を含み、第二のＩＳＶＤは、配列番号５２の配列を含む（ＬＲＰ５＃７）。
いくつかの実施態様では、第一のＩＳＶＤは配列番号５１の配列を含み、第二のＩＳＶＤは、配列番号６１の配列を含む（ＬＲＰ５＃８）。
いくつかの実施態様では、第一のＩＳＶＤは配列番号５１の配列を含み、第二のＩＳＶＤは、配列番号５３の配列を含む（ＬＲＰ５＃９）。
本発明の好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、上記のＣＤＲ配列及び／又はＶＨＨ配列によって定義されるような、ＬＲＰ５＃２、ＬＲＰ５＃６、又はＬＲＰ５＃７のいずれか１つである。
本発明の好ましい態様によると、ＬＲＰ５アンタゴニストは、第一（ａ）及び第二（ｂ）のＬＲＰ５結合性ＩＳＶＤと第三のＩＳＶＤ（ｃ）とを有するポリペプチドを含む。好ましくは、ＬＲＰ５アンタゴニストは、上記のＣＤＲ配列によって定義されるような第一及び第二のＩＳＶＤ、並びに、第一のＩＳＶＤと第二のＩＳＶＤとを直接的に又は間接的に連結する第三のＩＳＶＤを含む。いくつかの実施態様では、第一のＩＳＶＤは、ペプチドリンカーを介して第二のＩＳＶＤに共有結合している第三のＩＳＶＤに、ペプチドリンカーを介して共有結合している。２つのリンカーは、同一のリンカーであっても、異なるリンカーであってもよい。たった１つのリンカーのみが存在するということも包含される。上記のような、「第一」及び「第二」という用語は、ポリペプチド内のそれらの位置を示すものではなく、したがって、Ｎ末端からＣ末端へと、ポリペプチド内のＩＳＶＤ配列は、ＩＳＶＤ（ａ）－（ｃ）－（ｂ）、（ａ）－［リンカー］－（ｃ）－［リンカー］－（ｂ）、（ｂ）－（ｃ）－（ａ）、（ｂ）－［リンカー］－（ｃ）－［リンカー］－（ａ）、（ａ）－［リンカー］－（ｃ）－（ｂ）、（ａ）－（ｃ）－［リンカー］－（ｂ）、（ｂ）－［リンカー］－（ｃ）－（ａ）、（ｂ）－（ｃ）－［リンカー］－（ａ）の順序のいずれかで整列し得る。
好ましくは、第三のＩＳＶＤ（ｃ）は、アルブミン結合性ＩＳＶＤである。このようなアルブミン結合性ＩＳＶＤの非限定的な例は、以下のＣＤＲ：
ＣＤＲ（Ａｌｂ１１）１：SFGMS（配列番号５４）
ＣＤＲ（Ａｌｂ１１）２：SISGSGSDTLYADSVKG（配列番号５５）
ＣＤＲ（Ａｌｂ１１）３：GGSLSR（配列番号５６）
を含む、Ａｌｂ１１ドメインである。
これにより、以下の構造：
ＦＲ（ａ）１－ＣＤＲ（ａ）１－ＦＲ（ａ）２－ＣＤＲ（ａ）２－ＦＲ（ａ）３－ＣＤＲ（ａ）３－ＦＲ（ａ）４－［任意選択のリンカーペプチド］－ＦＲ（Ａｌｂ１１）１－ＣＤＲ（Ａｌｂ１１）１－ＦＲ（Ａｌｂ１１）２－ＣＤＲ（Ａｌｂ１１）２－ＦＲ（Ａｌｂ１１）３－ＣＤＲ（Ａｌｂ１１）３－ＦＲ（Ａｌｂ１１）４－［任意選択のリンカーペプチド］－ＦＲ（ｂ）１－ＣＤＲ（ｂ）１－ＦＲ（ｂ）２－ＣＤＲ（ｂ）２－ＦＲ（ｂ）３－ＣＤＲ（ｂ）３－ＦＲ（ｂ）４
を有する好ましいＬＲＰ５アンタゴニスト群がもたらされ、好ましくは、ここでのＣＤＲは、上記に示された配列を含む。
ここでも、（ａ）、（ｂ）及びＡｌｂ１１という３つのＩＳＶＤの順序は固定されていないが、上記ドメインが以下の順序：（ｂ）－Ａｌｂ１１－（ａ）で整列しているポリペプチドも同様に包含されるだろう。更に、ポリペプチドのＮ末端又はＣ末端にＡｌｂ１１ドメインを有するポリペプチド（例えば、Ａｌｂ１１－（ａ）－（ｂ）、Ａｌｂ１１－（ｂ）－（ａ）、（ａ）－（ｂ）－Ａｌｂ１１、又は（ｂ）－（ａ）－Ａｌｂ１１）も本発明によって包含されるだろう。
本発明のいくつかの実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）
ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
を含む、第一のＩＳＶＤ、
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む、第二のＩＳＶＤ、及び
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SFGMS（配列番号５４）
ＣＤＲ２：SISGSGSDTLYADSVKG（配列番号５５）
ＣＤＲ３：GGSLSR（配列番号５６）
を含む、アルブミン結合性ＩＳＶＤ（第三のＩＳＶＤ）
を含むポリペプチドを含む。
ＣＤＲ配列のこの特定の組合せは、例えば、本明細書の以下のＬＲＰ５＃１、ＬＲＰ５＃２、ＬＲＰ５＃３、及びＬＲＰ５＃４と呼ばれるＬＲＰ５アンタゴニストに含有されている。
本発明のいくつかの実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）
ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
を含む、第一のＩＳＶＤ、
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む、第二のＩＳＶＤ、及び
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SFGMS（配列番号５４）
ＣＤＲ２：SISGSGSDTLYADSVKG（配列番号５５）
ＣＤＲ３：GGSLSR（配列番号５６）
を含む、アルブミン結合性ＩＳＶＤ
を含むポリペプチドを含む。
ＣＤＲ配列のこの特定の組合せは、例えば、本明細書の以下のＬＲＰ５＃５及びＬＲＰ５＃６と呼ばれるＬＲＰ５アンタゴニストに含有されている。
本発明のいくつかの実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）
ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）
ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
を含む、第一のＩＳＶＤ、
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む、第二のＩＳＶＤ、及び
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SFGMS（配列番号５４）
ＣＤＲ２：SISGSGSDTLYADSVKG（配列番号５５）
ＣＤＲ３：GGSLSR（配列番号５６）
を含む、アルブミン結合性ＩＳＶＤ
を含むポリペプチドを含む。
ＣＤＲ配列のこの特定の組合せは、例えば、本明細書の以下のＬＲＰ５＃７及びＬＲＰ５＃８と呼ばれるＬＲＰ５アンタゴニストに含有されている。
本発明のいくつかの実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）
ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）
ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
を含む、第一のＩＳＶＤ、
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）
ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）
ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
を含む、第二のＩＳＶＤ、及び
－以下のＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SFGMS（配列番号５４）
ＣＤＲ２：SISGSGSDTLYADSVKG（配列番号５５）
ＣＤＲ３：GGSLSR（配列番号５６）
を含む、アルブミン結合性ＩＳＶＤ
を含むポリペプチドを含む。
ＣＤＲ配列のこの特定の組合せは、例えば、本明細書の以下のＬＲＰ５＃９と呼ばれるＬＲＰ５アンタゴニストに含有されている。
いくつかの実施態様では、上記のＬＲＰ５アンタゴニスト内のそれらのＣＤＲ配列によって規定されるようなＩＳＶＤは、アルブミン結合性ＩＳＶＤが直接的に又は間接的に（例えば（ａ）リンカーペプチド（群）を介して）第一のＩＳＶＤと第二のＩＳＶＤとを連結するように整列している。
好ましい実施態様では、上記のＡｌｂ１１のＩＳＶＤの配列は以下のとおりである：
EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGSDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSRSSQGTLVTVSS
（＝Ａｌｂ１１ドメイン；＝配列番号６０）
上記のＣＤＲ配列は、表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃに要約されている：
Figure 2022526166000001
Figure 2022526166000002
Figure 2022526166000003
本明細書に記載の３つの好ましいＩＳＶＤは以下のとおりである：
第一の好ましいＬＲＰ５アンタゴニスト（ＬＲＰ５＃６）：
－配列番号６２に示されるようなアミノ酸配列を含む、第一の（ＬＲＰ５に結合する）ＩＳＶＤ；
－配列番号６０に示されるようなアミノ酸配列を含む、アルブミン結合性ＩＳＶＤ；
－配列番号５３に示されるようなアミノ酸配列を含む、第二の（ＬＲＰ５に結合する）ＩＳＶＤ
をこの順序で含んでいるか、又は上記３つのドメインの順序は変更されている、ポリペプチド。
第二の好ましいＬＲＰ５アンタゴニスト（ＬＲＰ５＃７）：
－配列番号５１に示されるようなアミノ酸配列を含む、第一の（ＬＲＰ５に結合する）ＩＳＶＤ；
－配列番号６０に示されるようなアミノ酸配列を含む、アルブミン結合性ＩＳＶＤ；
－配列番号５２に示されるようなアミノ酸配列を含む、第二の（ＬＲＰ５に結合する）ＩＳＶＤ
をこの順序で含んでいるか、又は上記３つのドメインの順序は変更されている、ポリペプチド。
第三の好ましいＬＲＰ５アンタゴニスト（ＬＲＰ５＃２）：
－配列番号５０に示されるようなアミノ酸配列を含む、第一の（ＬＲＰ５に結合する）ＩＳＶＤ；
－配列番号６０に示されるようなアミノ酸配列を含む、アルブミン結合性ＩＳＶＤ；
－配列番号６１に示されるようなアミノ酸配列を含む、第二の（ＬＲＰ５に結合する）ＩＳＶＤ
をこの順序で含んでいるか、又は上記３つのドメインの順序は変更されている、ポリペプチド。
更により特に好ましい実施態様では、アルブミン結合性ＩＳＶＤは、２つのＬＲＰ５結合性ＩＳＶＤの間に位置している。
上記のＶＨＨ配列は、表２Ａ、２Ｂ、及び２Ｃに要約されている。
Figure 2022526166000004
Figure 2022526166000005
Figure 2022526166000006
本発明の好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、５８及び５９から選択された配列を含み（これらの好ましいＬＲＰ５アンタゴニストはまた、本明細書において、それぞれＬＲＰ５＃６、ＬＲＰ５＃７、及びＬＲＰ５＃２とも称される）、ここでの正確なアミノ酸配列は、以下の表２Ｄから得ることができる。
Figure 2022526166000007
前記のＬＲＰ５アンタゴニストの製造及び治療使用は、国際公開第２０１８／２２００８０Ａ１号に開示されている。特に、この文書は、本発明に使用されるＬＲＰ５アンタゴニストの調製法の十分な開示を提供する。
抗ＰＤ－１抗体
本発明及びその全ての実施態様の意味における、抗ＰＤ－１抗体（本明細書では「ＰＤ－１抗体」とも称される）は、ＰＤ－１と、そのリガンド（群）の相互作用を阻害する化合物である。好ましくは、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト化又は完全なヒト抗ＰＤ－１抗体である。これらの中のいずれか１つの抗体は、組換えヒト抗体であってもよい。
ＰＤ－１遺伝子は、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーの一部である、５５ｋＤａのＩ型膜貫通タンパク質をコードしている（Agata et al. (1996) Int Immunol. 8:765-72）。完全なＰＤ－１配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ６４８６３に見られ得る。ＰＤ－１は、ＣＴＬＡ－４と構造的に類似しているが、Ｂ７－１及びＢ７－２の結合にとって重要である、ＭＹＰＰＹモチーフ（配列番号３９）を欠失している。
ＰＤ－１は、阻害性Ｔ細胞制御因子の拡張されたＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４のファミリーメンバーである。ＣＤ２８ファミリーの他のメンバーとしては、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、及びＢＴＬＡが挙げられる。ＰＤ－１は、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに特徴的な不対システイン残基を欠失している、モノマーとして存在すると示唆されている。ＰＤ－１は、活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び単球上に発現されている（Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14:391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8）。ＰＤ－１に対する２つのリガンド、すなわちＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）が同定され、これはＰＤ－１に結合するとＴ細胞の活性化をダウンレギュレートすることが示されている（Freeman et al. (2000) J. Exp. Med. 192:1027-34; Carter et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32:634-43）。ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２のどちらも、ＰＤ－１に結合するＢ７ホモログである。ＰＤ－Ｌ１は、様々なヒトの癌において豊富である（Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9）。
ＰＤ－１は、Ｔ細胞受容体シグナルを負に調節する免疫阻害性タンパク質として知られている（Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (2006) Immunol. Immunother. 56(6):739-745）。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用は、免疫チェックポイントとして作用し得、これにより、例えば、腫瘍浸潤リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体により媒介される増殖の減少、及び／又は癌細胞による免疫回避が起こり得る（Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100）。免疫抑制は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２との局所的相互作用を阻害することによって元に戻り得；ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方との相互作用が遮断される場合には効果は相加的である（Iwai et al. (2002) Proc. Nat’l. Acad. Sci USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66）。
本発明の１つの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号を用いて表３に示されているような配列によって規定される、ＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、及びＰＤ１－５の抗体のいずれか１つであり、ここでのＶＨは重鎖可変ドメインを示し、ＶＬは軽鎖可変ドメインを示し、ＨＣは（完全長）重鎖を示し、ＬＣは（完全長）軽鎖を示す：
Figure 2022526166000008
ここで、配列番号のアミノ酸配列（及び配列の名称）は、表４に示されているとおりである：
Figure 2022526166000009
Figure 2022526166000010

Figure 2022526166000011

Figure 2022526166000012

Figure 2022526166000013
特に、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体分子は、以下を含む：
（ａ）配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ；
（ｂ）配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ；又は
（ｃ）配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ
を含む。
いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号１９、２１、２３、２５及び２７から選択されたアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号２０、２２、２４、２６及び２８から選択されたアミノ酸配列を含む、軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、
（ａ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｄ）配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；又は
（ｅ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む。
いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体は、
（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｄ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖；又は
（ｅ）配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む。
好ましい実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はＰＤ１－１である。
好ましい実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はＰＤ１－２である。
好ましい実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はＰＤ１－３である。
好ましい実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はＰＤ１－４である。
好ましい実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はＰＤ１－５である。
１つの態様では、本発明は、治療有効量のＬＲＰ５アンタゴニスト（例えば、表１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａ、２ｂ、２ｃのＣＤＲ配列及び／又はＶＨＨ配列によって規定されるような、ＬＲＰ５＃１、ＬＲＰ５＃２、ＬＲＰ５＃３、ＬＲＰ５＃４、ＬＲＰ５＃５、ＬＲＰ５＃６、ＬＲＰ５＃７、ＬＲＰ５＃８、ＬＲＰ５＃９のいずれか１つ）及び治療有効量の抗ＰＤ－１抗体（例えば、表３及び４のＣＤＲ配列及び／又はＶＨ/ＶＬ配列によって規定されるような、ＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法を提供する。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
別の態様では、本発明は、特に過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法に使用するための、本明細書に記載のようなＬＲＰ５アンタゴニスト（例えば、表１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａ、２ｂ、２ｃのＣＤＲ配列及び／又はＶＨＨ配列によって規定されるような、ＬＲＰ５＃１、ＬＲＰ５＃２、ＬＲＰ５＃３、ＬＲＰ５＃４、ＬＲＰ５＃５、ＬＲＰ５＃６、ＬＲＰ５＃７、ＬＲＰ５＃８、ＬＲＰ５＃９のいずれか１つ）と本明細書に記載のような抗ＰＤ－１抗体（例えば、表３及び４のＣＤＲ配列及び／又はＶＨ/ＶＬ配列によって規定されるような、ＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）の組合せを提供し、ここでの該方法は、治療有効量の該組合せが、それを必要とする患者に投与される予定であることを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
別の態様では、本発明は、過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法に使用するための、本明細書に記載のようなＬＲＰ５アンタゴニスト（例えば、表１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａ、２ｂ、２ｃのＣＤＲ配列及び／又はＶＨＨ配列によって規定されるような、ＬＲＰ５＃１、ＬＲＰ５＃２、ＬＲＰ５＃３、ＬＲＰ５＃４、ＬＲＰ５＃５、ＬＲＰ５＃６、ＬＲＰ５＃７、ＬＲＰ５＃８、ＬＲＰ５＃９のいずれか１つ）に関し、ここでの該方法は、本明細書に記載のような抗ＰＤ－１抗体（例えば、表３及び４のＣＤＲ配列及び／又はＶＨ/ＶＬ配列によって規定されるような、ＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）と組み合わせた、治療有効量のＬＲＰ５アンタゴニストを、それを必要とする患者に投与する予定であることを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
別の態様では、本発明は、過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法に使用するための、本明細書に記載のような抗ＰＤ－１抗体（例えば、表３及び４のＣＤＲ配列及び／又はＶＨ/ＶＬ配列によって規定されるような、ＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）に関し、ここでの該方法は、本明細書に記載のようなＬＲＰ５アンタゴニスト（例えば、表１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａ、２ｂ、２ｃのＣＤＲ配列及び／又はＶＨＨ配列によって規定されるような、ＬＲＰ５＃１、ＬＲＰ５＃２、ＬＲＰ５＃３、ＬＲＰ５＃４、ＬＲＰ５＃５、ＬＲＰ５＃６、ＬＲＰ５＃７、ＬＲＰ５＃８、ＬＲＰ５＃９のいずれか１つ）と組み合わせた、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体を、それを必要とする患者に投与する予定であることを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
別の態様では、本発明は、１つ以上の容器に、
・本明細書に記載のようなＬＲＰ５アンタゴニスト（例えば、表１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａ、２ｂ、２ｃのＣＤＲ配列及び／又はＶＨＨ配列によって規定されるような、ＬＲＰ５＃１、ＬＲＰ５＃２、ＬＲＰ５＃３、ＬＲＰ５＃４、ＬＲＰ５＃５、ＬＲＰ５＃６、ＬＲＰ５＃７、ＬＲＰ５＃８、ＬＲＰ５＃９のいずれか１つ）と、場合により、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又はビヒクルとを含む、第一の医薬組成物又は剤形；及び
・本明細書に記載のような抗ＰＤ－１抗体（例えば、表３及び４のＣＤＲ配列及び／又はＶＨ/ＶＬ配列によって規定されるような、ＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）と、場合により、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又はビヒクルとを含む、第二の医薬組成物又は剤形；
・及び、場合により、印刷された説明書を含む添付文書
を含むキットに関する。
本発明のキットの好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。本発明のキットの好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。本発明のキットの好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
好ましくは、添付文書は、本明細書に記載のような、過増殖性疾患、特に癌の治療及び／又は予防に、それを必要とする患者において同時に、併行して、順次、連続的に、交互に、又は別々に使用するための印刷された説明書を含む。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載のような、過増殖性疾患、特に癌の治療法及び／又は予防法に使用するための前記のキットに関する。
別の態様では、本発明は、
・本明細書に記載のようなＬＲＰ５アンタゴニスト（例えば、表１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａ、２ｂ、２ｃのＣＤＲ配列及び／又はＶＨＨ配列によって規定されるような、ＬＲＰ５＃１、ＬＲＰ５＃２、ＬＲＰ５＃３、ＬＲＰ５＃４、ＬＲＰ５＃５、ＬＲＰ５＃６、ＬＲＰ５＃７、ＬＲＰ５＃８、ＬＲＰ５＃９のいずれか１つ）、
・本明細書に記載のような抗ＰＤ－１抗体（例えば、表３及び４のＣＤＲ配列及び／又はＶＨ/ＶＬ配列によって規定されるような、ＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）、並びに
・場合により、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又はビヒクル
を含む医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物の好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。該医薬組成物の好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。該医薬組成物の好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載のような、過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法に使用するための医薬組成物を調製するための、本明細書に記載のようなＬＲＰ５アンタゴニスト（例えば、表１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａ、２ｂ、２ｃのＣＤＲ配列及び／又はＶＨＨ配列によって規定されるような、ＬＲＰ５＃１、ＬＲＰ５＃２、ＬＲＰ５＃３、ＬＲＰ５＃４、ＬＲＰ５＃５、ＬＲＰ５＃６、ＬＲＰ５＃７、ＬＲＰ５＃８、ＬＲＰ５＃９のいずれか１つ）の使用に関し、ここでＬＲＰ５アンタゴニストは、本明細書に記載のようなＰＤ－１抗体（例えば、表３及び４のＣＤＲ配列及び／又はＶＨ/ＶＬ配列によって規定されるような、ＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）と組み合わせて使用される予定である。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載のような、過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法に使用するための医薬組成物を調製するための、本明細書に記載のようなＰＤ－１抗体（例えば、表３及び４のＣＤＲ配列及び／又はＶＨ/ＶＬ配列によって規定されるような、ＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）の使用に関し、ここでＰＤ－１アンタゴニストは、本明細書に記載のようなＬＲＰ５アンタゴニスト（例えば、表１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａ、２ｂ、２ｃのＣＤＲ配列及び／又はＶＨＨ配列によって規定されるような、ＬＲＰ５＃１、ＬＲＰ５＃２、ＬＲＰ５＃３、ＬＲＰ５＃４、ＬＲＰ５＃５、ＬＲＰ５＃６、ＬＲＰ５＃７、ＬＲＰ５＃８、ＬＲＰ５＃９のいずれか１つ）と組み合わせて使用される予定である。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載のような、過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法に使用するための医薬組成物を調製するための、ＬＲＰ５アンタゴニスト（例えば、表１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａ、２ｂ、２ｃのＣＤＲ配列及び／又はＶＨＨ配列によって規定されるような、ＬＲＰ５＃１、ＬＲＰ５＃２、ＬＲＰ５＃３、ＬＲＰ５＃４、ＬＲＰ５＃５、ＬＲＰ５＃６、ＬＲＰ５＃７、ＬＲＰ５＃８、ＬＲＰ５＃９のいずれか１つ）及びＰＤ－１抗体（例えば、表３及び４のＣＤＲ配列及び／又はＶＨ/ＶＬ配列によって規定されるような、ＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）の使用に関する。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載のような、過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法に使用するための、各々が本明細書に記載されているような、ＬＲＰ５アンタゴニスト（例えば、表１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａ、２ｂ、２ｃのＣＤＲ配列及び／又はＶＨＨ配列によって規定されるような、ＬＲＰ５＃１、ＬＲＰ５＃２、ＬＲＰ５＃３、ＬＲＰ５＃４、ＬＲＰ５＃５、ＬＲＰ５＃６、ＬＲＰ５＃７、ＬＲＰ５＃８、ＬＲＰ５＃９のいずれか１つ）及び抗ＰＤ－１抗体（例えば、表３及び４のＣＤＲ配列及び／又はＶＨ/ＶＬ配列によって規定されるような、ＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５のいずれか１つ）を含むか、からなるか、又は実質的にからなる、本発明に記載の組合せ、医薬組成物、又はキットに関する。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。好ましい実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニストは、配列番号５７、配列番号５８、又は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、ＰＤ－１抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
ＬＲＰ５アンタゴニストのＬＲＰ５＃１、ＬＲＰ５＃２、ＬＲＰ５＃３、ＬＲＰ５＃４、ＬＲＰ５＃５、ＬＲＰ５＃６、ＬＲＰ５＃７、ＬＲＰ５＃８、ＬＲＰ５＃９に関する実施態様と、ＰＤ－１アンタゴニストのＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、ＰＤ１－５に関する実施態様の並べ換えにより、特定の組合せが得られ、これらは全て具体的に開示され、そして、本発明及びその全ての組合せの実施態様、組成物、キット、方法、使用、並びに、以下に詳述されているような特定の投与／投薬処方計画を適用する方法を含む使用のための、及び／又は以下に詳述されているような特定の癌の処置のための、化合物であると考えられるであろう。
本明細書に記載のようなＬＲＰ５アンタゴニスト及び／又は抗ＰＤ－１抗体の投与経路としては、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮、又は皮下への注射、又は埋込み）、経口、経腸、鼻腔内、膣内、直腸内、又は局所投与が挙げられるがこれらに限定されない。好ましい実施態様では、投与経路は、静脈内投与、特に静脈内注入又は注射である。本発明の化合物は、単独で又は一緒に、各投与経路に適した、従来の無毒性の薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又はビヒクルを含有している、適切な投与単位製剤で製剤化され得る。より好ましくは、製剤としては、固形、半固形、又は液体の投与剤形、例えば凍結乾燥剤、液剤（例えば注射可能な液剤及び注入可能な液剤）、分散剤又は懸濁剤、リポソーム剤、及び坐剤が挙げられる。好ましい様式は、目的とする投与様式及び治療薬の適用様式に依存する。特に好ましい実施態様としては、液体製剤及び凍結乾燥剤が挙げられる。凍結乾燥の場合、凍結乾燥剤は、液体中で、好ましくは水中で復元され得る。
本明細書に記載のような抗ＰＤ－１抗体の投与は、例えば、約０．１～３０mg/kg（患者の体重）の用量、例えば約０．５～２５mg/kg（患者の体重）、約１～２０mg/kg（患者の体重）、約２～５mg/kg（患者の体重）、又は約３mg/kg（患者の体重）の用量での注射（例えば皮下又は静脈内）により得る。
いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体は、約１０～２０mg/kg（患者の体重）の用量で２週間毎に投与される。該抗体分子は、約３５～４４０mg/m2、典型的には約７０～３１０mg/m2、より典型的には約１１０～１３０mg/m2の用量に到達するように、２０mg/分を超える速度で、例えば２０～４０mg/分で、典型的には４０mg/分以上の速度で静脈内注入によって投与され得る。いくつかの実施態様では、約１１０～１３０mg/m2の注入速度が、約３mg/kg（患者の体重）のレベルを達成する。他の実施態様では、該抗体分子は、約１～１００mg/m2、例えば約５～５０mg/m2、約７～２５mg/m2、又は約１０mg/m2の用量に到達するように、１０mg/分未満の速度で、例えば５mg/分以下の速度で静脈内注入によって投与され得る。いくつかの実施態様では、該抗体は、約３０分間の期間をかけて注入される。
本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の好ましい投薬レジメンは、静脈内投与を介した、１mg/kg（患者の体重）又は代替的には３mg/kg（患者の体重）を含み、該抗体は、３週間毎に又は４週間毎に投与される。
本明細書に記載のＬＲＰ５アンタゴニスト又はそれを含む組成物は、例えば、静脈内（i.v.）、皮下（s.c.）、筋肉内（i.m.）、腹腔内（i.p.）、経皮、経口、舌下（例えば、舌の下に入れ、粘膜を通して舌の下の毛細血管ネットワークに吸収される、舌下錠、スプレー剤、又は滴下剤の剤形で）、鼻腔（内）に（例えば、鼻腔スプレー及び／又はエアゾールの剤形で）、坐剤を用いて、吸入により、又は任意の他の適した方法で局所的に、有効量又は有効用量で投与され得る。
本明細書に記載のＬＲＰ５アンタゴニストは一般的に、０．００５～２０．０mg/kg（患者の体重）/用量、好ましくは０．０５～１０．０mg/kg/用量、より好ましくは０．５～１０mg/kg/用量の量で投与されるだろうが、特に、処置される予定の具体的な疾患、障害、又は容態、使用される予定の具体的なＬＲＰ５アンタゴニストの効力、具体的な投与経路、及び使用される具体的な医薬製剤又は組成物に応じて変更され得る。したがって、場合によっては、上記に示された最少用量よりも少ない量の使用で十分な場合もあり、一方、他の場合では、上限を超えなければならない場合もある。より多くの量を投与する場合、１日の間に多数回のより少量の用量に分割することが望ましくあり得る。
用量の数値は、軽減される予定の容態の種類及び重症度と共に変更され得ることを注記する。任意の特定の被験者について、具体的な投薬レジメンは、個々の必要性、及び投与する人又は該組成物の投与を監督する人の職業的判断に従って、経時的に調整されるべきであることが更に理解される。
本明細書に記載のようなＬＲＰ５アンタゴニスト及び抗ＰＤ－１抗体は、治療有効量で、適切な時間間隔で投与される１回量又は分割用量で投与され得る。治療有効量は、所望の治療結果を達成するのに必要とされる用量及び期間において有効である量を指し、疾患又は障害を予防、回復、又は治療するのに必要な最少の量である。本明細書に記載の化合物の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重、並びに、該化合物が個体において所望の応答を惹起する能力などの要因に応じて変更され得る。治療有効量はまた、該化合物の任意の毒性作用又は有害作用より、治療に有益な効果が上回る量である。治療有効量は好ましくは、測定可能なパラメーター、例えば腫瘍増殖率を、未処置の被験者と比較して、又は処置される予定の同被験者の先行する未処置期間と比較して、少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、更により好ましくは少なくとも約６０％、更により好ましくは少なくとも約８０％阻害する。
活性化合物は、単独療法において治療的に有効であるような用量で投与されても、又は、単独療法において使用される用量より少ないか又は多いが、併用した場合には所望の（共同で）治療有効量が得られるような用量で投与されてもよい。これは、例えば、それらをその通常の量で使用する場合に、依然として所望の薬理学的効果又は治療効果を得つつ、１つ以上の物質又は成分の使用に伴うあらゆる望ましくない副作用を回避、制限、又は低減するのに有用であり得る。
処置に使用するのに必要とされる本明細書に記載の化合物の量は、選択される具体的な化合物、投与経路、処置される容態の性質、並びに患者の年齢及び容態に適応させ得、これは最終的に担当医師又は臨床医の判断によるであろう。また、本明細書に記載の化合物の用量は、標的細胞、腫瘍、組織、移植片、又は臓器に応じて適応させ得る。
両方共に本明細書に記載のようなＬＲＰ５アンタゴニスト又は抗ＰＤ－１抗体の所望の用量は、患者においてある一定の血中濃度に到達するために、投与１回あたり一定の量として投与されても、又はボーラスとして投与されてもよい。
本発明において、ＬＲＰ５アンタゴニスト及び抗ＰＤ１－１抗体は、依存的に（すなわち、一緒に混合して１つの組成物とする）又は独立的に（すなわち別々の組成物として）のいずれかで製剤化されて投与され得、ここでのこのような投与は、患者の体内において治療有効レベルの２つの化合物を提供することが理解されるだろう。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性薬剤の投与にも適用される。換言すれば、ＬＲＰ５アンタゴニスト及び抗ＰＤ－１抗体は、同じ医薬組成物／剤形の一部として投与されても、又は好ましくは、別々の医薬組成物／剤形で投与されてもよい。投与が別々の医薬組成物／剤形で行なわれる限り、本発明に従って、該投与は、活性薬剤又は活性成分の同時、併行、順次、又は交互の投与を想定することが理解される。
「同時に（simultaneous）」という用語（本明細書においては「同時的に（concomitant）」とも称される）は、化合物／組成物の両方の実質的に同時の投与を指す。
併用投与は、同じ一般的な期間内に、例えば同日（群）であるが、必ずしも同時ではない時に活性薬剤を投与することを含む。
順次投与は、第一の期間中の（例えば、数時間、数日間、又は１週間の経過中の）、１回以上の用量を使用した１つの薬剤の投与、続いて、第二の期間中の（例えば、数時間、数日間、又は１週間の経過中の）１回以上の用量を使用した他の薬剤の投与を含む。重複計画を使用してもよく、これは処置期間中の異なる日々における活性薬剤の投与を含むが、必ずしも規則的な配列によらない。あるいは、連続的な投与も想定され、一旦、第一の化合物の投与が終了したら、２回目の投与工程が直ちに行なわれる。当業者は、１回目の投与工程の終了をどのように決定するかを知っており、これにより、当業者は、２回目の投与工程を開始するに適した時点を同定することが可能となる。
交互に投与は、期間中の、例えば数時間、数日間、又は１週間の経過にわたる１つの薬剤の投与、それに続いて、それに続く期間中の、例えば数時間、数日間、又は１週間の経過にわたる他の薬剤の投与、その後、そのパターンを１回以上のサイクル繰り返す工程を含み、ここでの反復総回数は、選択された投薬レジメンに依存する。
これらの一般的な指針に関する変法も、例えば、使用される薬剤及び被験者の容態に応じて使用され得る。
本発明の好ましい実施態様では、本発明に記載の方法における、各々本明細書に記載されているようなＬＲＰ５アンタゴニスト及び抗ＰＤ１抗体は、同時に又は併行して（例えば静脈内注入によって又は皮下に）第一の期間中に投与され、そして、抗ＰＤ１抗体が投与され（例えば静脈内注入によって又は皮下に）かつＬＲＰ５アンタゴニストが投与されていない場合には第二の期間が続く。
いくつかの実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニスト及びＰＤ１抗体が３週間毎に投与される場合、第一の期間は３又は６週間である。
いくつかの実施態様では、ＬＲＰ５アンタゴニスト及びＰＤ１抗体が４週間毎に投与される場合、第一の期間は４又は８週間である。
この投与計画は、ＬＲＰ５＃２であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－１である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。
この投与計画は、ＬＲＰ５＃６であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－１である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。
この投与計画は、ＬＲＰ５＃７であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－１である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。
この投与計画は、ＬＲＰ５＃２であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－２である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。
この投与計画は、ＬＲＰ５＃６であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－２である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。
この投与計画は、ＬＲＰ５＃７であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－２である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。
この投与計画は、ＬＲＰ５＃２であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－３である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、又は肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又はは耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。
この投与計画は、ＬＲＰ５＃６であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－３である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。
この投与計画は、ＬＲＰ５＃７であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－３である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。
本発明の別の好ましい実施態様では、本明細書に記載のようなＬＲＰ５アンタゴニスト及び抗ＰＤ－１抗体は両方共に、（例えば３又は６週間の）第一期間中には３週間毎に（静脈内注入によって又は皮下に同時に又は併行して）投与され、その後、抗ＰＤ１抗体は、第二期間中には、例えば３週間毎に（例えば静脈内注によって又は皮下に）投与される。例えば、ＬＲＰ５アンタゴニスト及び抗ＰＤ－１抗体は、（例えば静脈内注入によって又は皮下に）（ｉ）１週目に、又は（ｉｉ）１週目と４週目に、同時に又は併行して投与され、その後、ＰＤ１抗体が、処置が終了するまで、例えば７週目、１０週目、及び任意のそれに続く第３週（１３週目、１６週目など）に投与される。選択肢（ｉ）の場合、ＰＤ１抗体は単独で４週目に（すなわち、選択肢（ｉｉ）のようなＬＲＰ５アンタゴニストとの併用投与の代わりに）既に投与されている。
この投与計画は、ＬＲＰ５＃２であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－１である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃６であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－１である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃７であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－１である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃２であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－２である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃６であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－２である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃７であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－２である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃２であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－３である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃６であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－３である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃７であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－３である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。
本発明の別の好ましい実施態様では、本明細書に記載のようなＬＲＰ５アンタゴニスト及び抗ＰＤ１抗体は両方共に、（例えば４又は８週間の）第一期間中には４週間毎に（静脈内注入によって又は皮下に同時に又は併行して）投与され、その後、抗ＰＤ１抗体は、第二期間中には、例えば４週間毎に（例えば静脈内注入によって又は皮下に）投与される。例えば、ＬＲＰ５アンタゴニスト及び抗ＰＤ－１抗体は、（ｉ）１週目に、又は（ｉｉ）１週目と５週目に、（例えば静脈内注入によって又は皮下に）同時に又は併行して投与され、その後、ＰＤ１抗体が、処置が終了するまで、例えば９週目、１３週目、及び任意のそれに続く第４週（１７週目、２１週目など）に投与される。選択肢（ｉ）の場合、ＰＤ１抗体は単独で５週目に（選択肢（ｉｉ）のようなＬＲＰ５アンタゴニストとの併用投与の代わりに）既に投与されている。
この投与計画は、ＬＲＰ５＃２であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－１である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃６であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－１である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃７であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－１である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃２であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－２である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃６であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－２である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃７であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－２である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃２であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－３である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃６であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－３である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃７であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－３である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。
好ましくは、本明細書に記載のようなＬＲＰ５アンタゴニスト（例えば、約０．５～１０mg/kg（患者の体重）の用量で）及び本明細書に記載のような抗ＰＤ－１抗体（例えば、２、３、４、又は５mg/kg（患者の体重）のいずれか１つの用量で）は両方共に、第一の期間中には３週間毎又は４週間毎に（静脈内注入によって又は皮下に同時に又は併行して）投与され（例えば１又は２用量に相当する）、その後、抗ＰＤ１抗体は、第二期間中には、例えば３週間毎又は４週間毎に（例えば静脈内注入によって又は皮下に）投与される。
この投与計画は、ＬＲＰ５＃２であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－１である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃６であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－１である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃７であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－１である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃２であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－２である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃６であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－２である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃７であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－２である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃２であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－３である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃６であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－３である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。この投与計画は、ＬＲＰ５＃７であるＬＲＰ５アンタゴニスト、及びＰＤ１－３である抗ＰＤ－１抗体と共に使用されることが特に好ましく、更により好ましくは、消化管癌、メラノーマ、膀胱癌、若しくは肺癌（チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか又は耐性である、消化器癌、メラノーマ、膀胱癌、及び肺癌を含む）、又はチェックポイント阻害剤による治療に対して難治性であるか若しくは耐性である、任意の固形腫瘍の処置のために使用される。
本発明のいくつかの実施態様では、本明細書に記載のようなＬＲＰ５アンタゴニスト及び抗ＰＤ－１抗体は両方共に、第一の期間中には３週間毎又は４週間毎に（静脈内注入によって又は皮下に同時に又は併行して）投与され（例えば１又は２用量に相当する）、その後、抗ＰＤ１抗体は、第二期間中には、毎週、隔週で、３週間に１回、又は月１回（例えば静脈内注入によって又は皮下に）投与される。
処置される予定の疾患に応じて、本明細書において定義されているような併用療法を、単独で使用しても、又は、癌細胞における血管新生、シグナル伝達経路、若しくは有糸分裂チェックポイントを阻害する化学療法剤若しくは治療的に活性な化合物から特に選択された、１つ以上の更に他の治療剤と更に組み合わせて使用してもよい。
追加の治療剤は、同医薬製剤と同時に、場合により同医薬製剤の一成分として、あるいは、ＬＲＰ５アンタゴニスト及び／又はＰＤ１抗体の投与前又は投与後に投与してもよい。
この／これらの追加の治療剤（群）は（各々）以下（それらに限定されない）から選択され得る：
・免疫療法剤、例えば以下のチェックポイント阻害剤の調節剤：ＴＩＭ３、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１６０、ＬＡＩＲ
、２Ｂ４、ＣＥＡＣＡＭ；
・癌ワクチン；
・ＤＮＡ傷害剤；
・血管新生阻害剤；
・シグナル伝達経路阻害剤；
・有糸分裂チェックポイント阻害剤；及び
ホルモン、ホルモン類似体及びホルモン拮抗剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニスト（例えば酢酸ゴセレリン、ロイプロリド）、増殖因子（例えば「血小板増殖因子（ＰＤＧＦ）」、「線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）」、「血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）」、「上皮増殖因子（ＥＧＦ）」、「インシュリン様増殖因子（ＩＧＦ）」、「ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ、例えばＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４）」及び「肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）」などの増殖因子）の阻害剤、（阻害剤は、例えば、「増殖因子」抗体、「増殖因子受容体」抗体、及びチロシンキナーゼ阻害剤、例えばセツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ボスチニブ、及びトラスツズマブである）；代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、及びペントスタチン、シタラビン（シトシンアラビノシド）、フルダラビン）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ドキシル（ＰＥＧ化リポソームのドキソルビシン塩酸塩、マイオセット（非ＰＥＧ化リポソームのドキソルビシン）、ダウノルビシン、エピルビシン、及びイダルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えばエストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えばカルムスチン及びロムスチン、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、及びビンクリスチン；及びタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル）；血管新生阻害剤（例えば、タスキニモド）、チューブリン阻害剤；ＤＮＡ合成阻害剤（例えばサパシタビン）、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びエトポホス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）、セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤（例えばＰＤＫ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、Ａ－Ｒａｆ阻害剤、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤、Ｃ－Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１/２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋα阻害剤、デュアルｍＴＯＲ/ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えばＰＴＫ２/ＦＡＫ阻害剤）、タンパク質間相互作用阻害剤（例えばアポトーシスタンパク質阻害剤アクチベーター、Ｍｃｌ－１、ＭＤＭ２/ＭＤＭＸ）、ＭＥＫ阻害剤（例えばピマセルチブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤（例えばキザルチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＴＲＡＩＬＲ２アゴニスト、Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、Ｂｃｌ－２/Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ラパマイシン類似体（例えばエベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス）、アンドロゲン合成阻害剤（例えばアビラテロン、ＴＡＫ－７００）、アンドロゲン受容体阻害剤（例えばエンザルタミド、ＡＲＮ－５０９）、免疫療法（例えばシプロイセルＴ）、ＤＮＭＴ阻害剤（例えば、ＳＧＩ１１０、テモゾロミド、ボサロキシン）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えばボリノスタット、エンチノスタット、プラシノスタット、パノビノスタット）、ＡＮＧ１/２阻害剤（例えばトレバナニブ）、ＣＹＰ１７阻害剤（例えばガレテロン）、放射性医薬品（例えば、ラジウム－２２３、アルファラディン）、免疫療法剤（例えば、ポックスウイルス系ワクチン、イピリムマブ、免疫チェックポイント阻害剤）及び様々な化学療法剤、例えばアミフォスチン、アナグレリド、クロドロン酸、フィルグラスチム、インターフェロン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート、及びポルフィマー；２－クロロデスオキシアデノシン、２－フルオロデスオキシシチジン、２－メトキシエストラジオール、２Ｃ４、３－アレチン、１３１－Ｉ－ＴＭ－６０１、３ＣＰＡ、７－エチル－１０－ヒドロキシカンプトテシン、１６－アザ－エポチロンＢ、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－２６３/ナビトクラクス、ＡＢＴ－７３７、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アルデスロイキン、アリセルチブ/ＭＬＮ８２３７、アリトレチノイン、アロベクチン－７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナファイド、アントラピラゾール、ＡＧ－２０３７、ＡＰ－５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース（aranose）、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ－ＥＧＦ、ＡＭＧ－４７９（ガニツマブ）、ＡＭＧ－２３２、ＡＭＧ－５１１、ＡＭＧ２５２０７６５、ＡＭＧ２１１２８１９、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ－３００、ＡＲＲＹ－１４２８８６/ＡＺＤ－６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ－７０４/ＡＺＤ－８３３０、ＡＴＳＰ－７０４１、ＡＲ－１２、ＡＲ－４２、ＡＳ－７０３９８８、ＡＸＬ－１７１７、ＡＺＤ－１４８０、ＡＺＤ－４５４７、ＡＺＤ－８０５５、ＡＺＤ－５３６３、ＡＺＤ－６２４４、ＡＺＤ－７７６２、ＡＲＱ－７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ－７０３０２６（ピマセルチブ）、アバスチン、ＡＺＤ－２０１４、アザチジシン（５－ａｚａ）、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、バラセルティブ/ＡＺＤ１１５２、ＢＡＹ－４３－９００６、ＢＡＹ－８０－６９４６、ＢＢＲ－３４６４、ＢＢＲ－３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ－２３５/ダクトリシブ、クエン酸ビリコダル、ビリナパント、ＢＣＸ－１７７７、ＢＫＭ－１２０/ブパルリシブ、ブレオシン、ＢＬＰ－２５、ＢＭＳ－１８４４７６、ＢＭＳ－２４７５５０、ＢＭＳ－１８８７９７、ＢＭＳ－２７５２９１、ＢＭＳ－６６３５１３、ＢＭＳ－７５４８０７、ＢＮＰ-１３５０、ＢＮＰ-７７８７、ＢＩＢＷ２９９２/アファチニブ、ＢＩＢＦ１１２０/ニンテダニブ、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７/ボラセルチブ、
ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＩＩＢ－０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン－１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ－７１９/アルペリシブ、ＣＡ－４プロドラッグ、ＣＡ－４、カバジタキセル、カボザンチニブ、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＩ－７７９、ＣＣ－１１５、ＣＣ－２２３、ＣＥＰ－７０１、ＣＥＰ－７５１、ＣＢＴ－１、セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＧＭ－０９７、ＣＨ４９８７６５５/ＲＯ－４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジタイド、シクロスポリン、ＣＤ２０抗体、ＣＤＡ－ＩＩ、ＣＤＣ－３９４、ＣＫＤ－６０２、ＣＫＩ－２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ－８２８、ＣＨ－５１３２７９９、ＣＬＬ－Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ－３、クリプトフィシン５２、ＣＰＩ－６１３、ＣＴＰ－３７、ＣＴＬＡ－４モノクロ―ナル抗体（例えばイピリムマブ）、ＣＰ－４６１、クリゾチニブ、ＣＶ－２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、ダサチニブ、デシタビン、ドキソルビシン、デオキシルビシン（deoxorubicin）、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン（dexrazoxanet）、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ－７４２３、ＤＳ－３０３２、Ｅ７０１０、Ｅ－６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ－５６９、ＥＫＢ－５０９、エンザスタウリン、エレスクロモール、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＰＺ－００４７７７、ＥＲ－８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリニド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、フォルフォックス（FOLFOX）、フォルフォックス４、フォルフィリ（FOLFIRI）、ホルメスタン、ホスタマチニブ、ホテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジャイマテカン、グルホスファミド、ＧＣＳ－ＩＯＯ、ＧＤＣ－０６２３、ＧＤＣ－０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ－０９８０、ＧＤＣ－００３２、ＧＤＣ－００６８、ＧＤＣ－０３４９、ＧＤＣ－０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫源、ＧＭＫ、ＧＭＸ－１７７８、ＧＰＸ－１００、ｇｐ１００－ペプチドワクチン、ＧＳＫ－５１２６７６６、ＧＳＫ－６９０６９３、ＧＳＫ－１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ－１９９５０１０、ＧＳＫ－２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＧＳＫ－２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ－２３３４４７０、ＧＳＫ－２１１０１８３、ＧＳＫ－２１４１７９５、ＧＳＫ－２６３６７７１、ＧＳＫ－５２５７６２Ａ/Ｉ－ＢＥＴ－７６２、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、ＨＤＭ－２０１、イバンドロン酸、イブリツモマブ、イブルチニブ/ＰＣＩ－３２７６５、イダサヌトリン、イダトレキサート（idatrexate）、イデラリシブ/ＣＡＬ－１０１、イデネストロール（idenestrol）、ＩＤＮ－５１０９、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＩＭＣ－Ａ１２ （シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、ＰＥＧ化インターフェロンα－２ｂ、インターロイキン－２、ＩＮＫ－１１１７、ＩＮＫ－１２８、ＩＮＳＭ－１８、イオナファルニブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン－Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ－２、ＪＳＦ－１５４、ＪＱ－１、Ｊ－１０７０８８、結合型エストロゲン、kahalid F、ケトコナゾール、ＫＷ－２１７０、ＫＷ－２４５０、ＫＵ－５５９３３、ＬＣＬ－１６１、ロバプラチン、レフルノミド、レナリドミド、レノグラスチム、ロイプロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ－１５５０、リネゾリド、ロバスタチン、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ルルビネクチン、ルルトテカン、ＬＹ－Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ－２７８０３０１、ＬＹ－２１０９７６１/ガルニセルチブ、マホスファミド、マリマスタット、マソプロコール、メクロレタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ－１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ－５７３、ＭＥＮ－１０７５５、ＭＤＸ－Ｈ２１０、ＭＤＸ－４４７、ＭＤＸ－１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ－２２０６、ＭＫ－０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、ＭＬＮ－０１２８、ＭＬＮ－２４８０、モテキサフィンガドリニウム、ＭＳ－２０９、ＭＳ－２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニルロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラメトレキセド、ノレリン（norelin）、Ｎ－アセチルシステイン、ＮＵ－７４４１０６－ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オラパリブ、オンコファージ、oncoVEXGM-CSF、オルミプラチン、オルタタキセル、 ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ－０２７、ＯＳＩ－９０６（リンシチニブ）、４－１ＢＢ抗体、 オキサントラゾール、エストロゲン、オナプリストン、パルボシクリブ/ＰＤ－０３３２９９１、パニツムマブ、パノビノスタット、パツピロン、パゾパニブ、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ－３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ－１４０２、ＰＢＩ－０５２０４、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ－１抗体及びＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ－４７３６/デュルバルマブ、ＲＧ－７４４６/アテゾリズマブ)、ＰＤ－６１６、ＥＧ－パクリタキセル、アルブミンで安定化されたパクリタキセル、ＰＥＰ－００５、ＰＦ－０５１９７２８１、ＰＦ－０５２１２３８４、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＦ－３７５８３０９、ＰＨＡ－６６５７５２、ＰＨＴ－４２７、Ｐ－０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ－８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス（pentrix）、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ペボネジスタット、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ－ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ－４０３２／ＲＯ－５１８５４２６（ベマラフェニブ）、ＰＬＸ－３６０３／ＲＯ－５２１２０５４、ＰＴ－１００、ＰＷＴ－３３５９７、ＰＸ－８６６、ピコプラチン、酪酸ピバロイルオキシメチル、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポナチニブ、ポルフィロマイシン、ポサコナゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、ＰＲＴ－０６２６０７、キナメド（quinamed）、キヌプリスチン、キザルチニブ/ＡＣ２２０、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ－２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ－１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ－４３６、レベッカマイシン類似体、チロシンキナーゼ受容体（ＲＴＫ）阻害剤、レブミド、ＲＧ－７１６７、ＲＧ－７１１２、ＲＧ－７３０４、ＲＧ－７４２１、ＲＧ－７３２１、ＲＧ－７３５６、ＲＧ ７４４０、ＲＧ－７７７５、リゾキシン、組換えヒトモノクローナル抗体、リゴセルチブ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ロミデプシン、ＲＯ－４９２９０９７、ＲＯ－３１－７４５３、ＲＯ－５１２６７６６、ＲＯ－５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ－フルルビプロフェン、ＲＸ－０２０１、ルキソリチニブ、Ｓ－９７８８、サバルビシン、ボリノスタット（SAHA）、サパシタビン、ＳＡＲ－４０５８３８、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ－４０８０７５、ＳＢ－４３１５４２、Ｓｅ－０１５／Ｖｅ－０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ－１０１、セリネクソール、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ－１１３５５、 ＳＮ－３８、ＳＮ－４０７１、ＳＲ－２７８９７、ＳＲ－３１７４７、ＳＲ－１３６６８、ＳＲＬ－１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、ＳＴＦ－３１、スベラニロヒドロキサミン酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ １３８０６７、 ＴＡＥ－６８４、ＴＡＫ－７３３、ＴＡＳ－１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タネスピマイシン、タルセバ、タリキタール（tariquitar）、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾロミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス（theralux）、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン（toremofin）、トセドスタット、トラベクテジン、TransMID－１０７、トランスレチノイン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキセート、ＴＬＫ－２８６ＴＸＤ２５８、タイケルブ/タイベルブ、ウロシジン、バルプロ酸、バルルビシン、バンデタニブ、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン（virulizin）、ビスモデギブ、ボサロキシン、ＷＸ－ＵＫ１、ＷＸ－５５４、ベクティビックス、ＸＡＶ－９３９、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－２２８、ＸＬ－２８１、ＸＬ－５１８／Ｒ－７４２０／ＧＤＣ－０９７３、ＸＬ－７６５、ＹＭ－５１１、ＹＭ－５９８、ＺＤ－４１９０、ＺＤ－６４７４、ＺＤ－４０５４、ＺＤ－０４７３、ＺＤ－６１２６、ＺＤ－９３３１、ＺＤＩ８３９、ＺＳＴＫ－４７４、ゾレドロネート、及びゾスキダル。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載のような併用療法は、追加の化学療法剤を全く伴うことのない、本明細書に記載のようなＬＲＰ５アンタゴニスト及び抗ＰＤ－１抗体を含む。
過増殖性疾患／癌
本発明（全ての実施態様を含む）に従って使用するための組合せ、組成物、キット、使用、方法、及び化合物は、過増殖性障害、特に癌の治療及び／又は予防に有用である。
特定の実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）に従って使用するための組合せ、組成物、キット、使用、方法、及び化合物は、過増殖性障害、特に癌の治療に有用である。
本明細書において使用する「過増殖性疾患」は、細胞増殖が正常レベルを上回る状態を指す。例えば、過増殖性疾患又は障害は、悪性疾患（例えば食道癌、大腸癌、胆道癌）及び非悪性疾患（例えばアテローム性動脈硬化症、良性過形成、良性前立腺肥大症）を含む。
好ましい実施態様では、過増殖性障害は癌である。
癌は、２つの方法で分類される：癌が始まる組織の種類（組織学的種類）によって、及び癌が最初に発症した原発部位すなわち場所によって。癌が発症する最も一般的な部位としては、皮膚、肺、乳房、前立腺、大腸及び直腸、子宮頸部及び子宮、並びに、血液学的区画が挙げられる。
本発明（全ての実施態様を含む）に従って使用するための組合せ、組成物、キット、使用、方法、及び化合物は、例えば以下を含むがこれらに限定されない、様々な過増殖性障害、特に癌の処置に有用であり得る：
・消化器癌、例えば、食道癌（例えば食道胃接合部癌）、胃癌（stomach cancer）（gastric cancer）、肝細胞癌、胆道癌（例えば胆管癌）、膀胱癌、膵臓癌、又は結腸直腸癌（ＣＲＣ）；
・メラノーマ；
・膀胱癌；及び
・肺癌（例えばＮＳＣＬＣ）。
本発明のいくつかの実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）に従って使用するための組合せ、組成物、キット、使用、方法、及び化合物を使用して、消化器癌、好ましくは食道癌（例えば食道胃接合部癌）、胃癌（stomach cancer）（gastric cancer）、肝細胞癌、胆道癌（例えば胆管癌）、膀胱癌、膵臓癌、又は結腸直腸癌（ＣＲＣ）を処置する。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。
本発明のいくつかの実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）に従って使用するための組合せ、組成物、キット、使用、方法、及び化合物は、メラノーマの処置に使用される。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。
本発明のいくつかの実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）に従って使用するための組合せ、組成物、キット、使用、方法、及び化合物は、膀胱癌の処置に使用される。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。
本発明のいくつかの実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）に従って使用するための組合せ、組成物、キット、使用、方法、及び化合物は、肺癌（例えばＮＳＣＬＣ（ＮＳＣＬＣ））の処置に使用される。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。
本発明の更なる実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）に従って使用するための組合せ、組成物、キット、使用、方法、及び化合物は、チェックポイント阻害剤又は免疫調節剤を用いての処置に関して処置ナイーブである、癌患者（例えば、（ｉ）消化器癌、例えば食道癌、胃癌、肝細胞癌、胆道癌、膀胱癌、膵臓癌、又は結腸直腸癌、（ｉｉ）メラノーマ、（ｉｉｉ）膀胱癌、又は（ｉｖ）肺癌を患っている患者）、すなわち、抗ＰＤ－１抗体を用いての処置に関して処置ナイーブである患者の処置に使用される。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。
本発明の更なる実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）に従って使用するための組合せ、組成物、キット、使用、方法、及び化合物は、チェックポイント阻害剤又は免疫調節剤を用いての処置の最中、処置に続いて、又は処置後に再発した癌患者（例えば、（ｉ）消化器癌、例えば食道癌、胃癌、肝細胞癌、胆道癌、膀胱癌、膵臓癌、又は結腸直腸癌、（ｉｉ）メラノーマ、（ｉｉｉ）膀胱癌、又は（ｉｖ）肺癌を患っている患者）、すなわち、例えば抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１アンタゴニストを用いての処置の最中、処置に続いて、又は処置後に再発した患者の処置に使用される。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。
本発明に記載の併用療法の治療適用可能性は、患者（例えば、（ｉ）消化器癌、例えば食道癌、胃癌、肝細胞癌、胆道癌、膀胱癌、膵臓癌、又は結腸直腸癌、（ｉｉ）メラノーマ、（ｉｉｉ）膀胱癌、又は（ｉｖ）肺癌を患っている患者）の第一選択、第二選択、第三選択、又は更に高次の選択の処置を含み得る。癌は、転移性、反復性、再発性、１つ以上の抗癌処置に対して耐性又は難治性であってもよい。したがって、患者は、処置未経験であっても、又は完全に疾患を治癒していない、１回以上の抗癌療法を以前に受けていてもよい。
再発した及び／又は１つ以上の抗癌剤（例えば組合せの中の単一成分、又は標準的な化学療法剤）に対して耐性である患者も、本発明に記載の併用処置を、例えば、付加型の併用処置としての又は補充処置としての、例えば第二選択又は第三選択の処置サイクル（場合により、更に１つ以上の他の抗癌剤と組み合わせて）を受け入れることができる。
したがって、本発明の開示されている併用療法のいくつかは、癌が再発したか、又は癌が、薬剤耐性若しくは多剤耐性となったか、又は癌が、１つ以上の抗癌剤（例えば、組合せの中の単一成分、又は標準的な化学療法剤）を用いての第一選択、第二選択、若しくはそれより高次の選択の単独療法若しくは併用療法に失敗している、被験者（例えば、（ｉ）消化器癌、例えば食道癌、胃癌、肝細胞癌、胆道癌、膀胱癌、膵臓癌、又は結腸直腸癌、（ｉｉ）メラノーマ、（ｉｉｉ）膀胱癌、又は（ｉｖ）肺癌を患っている患者）の処置に有効である。
抗癌薬に最初は反応した癌も再発する可能性があり、癌を有する被験者の処置において、例えば増量した用量の抗癌薬の投与にも関わらず、抗癌薬がもはや有効ではない場合、それは抗癌薬に対して耐性となっている可能性がある。２つ以上の抗癌薬に耐性を発生した癌は、多剤耐性と言われる。
好ましい実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）に従って使用するための組合せ、組成物、キット、使用、方法、及び化合物は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤及び／又は免疫調節剤、例えば１つ以上のＰＤ－１アンタゴニスト（群）、例えば抗ＰＤ－１抗体を用いて以前に処置されたことがある、癌患者（例えば、（ｉ）消化器癌、例えば食道癌、胃癌、肝細胞癌、胆道癌、膀胱癌、膵臓癌、又は結腸直腸癌、（ｉｉ）メラノーマ、（ｉｉｉ）膀胱癌、又は（ｉｖ）肺癌を患っている患者）の処置に使用される。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。
更に好ましい実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）に従って使用するための組合せ、組成物、キット、使用、方法、及び化合物は、チェックポイント阻害剤による治療に対して（例えば、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤及び／又は免疫調節剤、例えば１つ以上のＰＤ－１アンタゴニスト（群）、例えば抗ＰＤ－１抗体を用いた処置に対して）難治性又は耐性である、癌患者（例えば、（ｉ）消化器癌、例えば食道癌、胃癌、肝細胞癌、胆道癌、膀胱癌、膵臓癌、又は結腸直腸癌、（ｉｉ）メラノーマ、（ｉｉｉ）膀胱癌、又は（ｉｖ）肺癌を患っている患者）の処置に使用される。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。
代替的な好ましい実施態様では、本発明（全ての実施態様を含む）に従って使用するための組合せ、組成物、キット、使用、方法、及び化合物は、チェックポイント阻害剤による治療に対して（例えば、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤及び／又は免疫調節剤、例えば１つ以上のＰＤ－１アンタゴニスト（群）、例えば抗ＰＤ－１抗体を用いた処置に対して）難治性又は耐性である、任意の固形腫瘍を患っている癌患者の処置に使用される。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。固形腫瘍の例は、当技術分野において十分に公知である。同様に、難治性又は耐性という用語も当業者には公知であり、本明細書において当技術分野において使用される定義に従って使用される。
チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性又は耐性である腫瘍はまた、本明細書において「免疫療法に耐性の腫瘍」又は「免疫療法に耐性のＴ細胞の炎症しない腫瘍」とも称される。近年、多くの腫瘍の微小環境において、特定の免疫細胞の高度の発現を認めることができることが判明している。これは当技術分野において、「Ｔ細胞の炎症する表現型」と称され、この表現型は、治療用ワクチン及びチェックポイント阻害抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体を含む複数の免疫療法を用いての処置を受け入れられる前記の癌に相関していることが観察された。他方で、特定の腫瘍は、それらの微小環境内にこのような免疫細胞の発現を欠失している。これらの腫瘍は当技術分野において、「Ｔ細胞の炎症しない腫瘍」と称され、それらは、特に抗ＰＤ－１抗体を用いての免疫療法に対する臨床利点を欠失していることが判明した。本発明によると、活発なＷｎｔシグナル伝達を有する後者の腫瘍は、特許請求されている併用療法に対する好ましい標的である。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－１を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－２を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃２、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃６、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。これらの癌は、ＬＲＰ５アンタゴニストとしてのＬＲＰ５＃７、及び抗ＰＤ－１抗体としてのＰＤ１－３を用いて処置されることが特に好ましい。
本発明は、本明細書に記載の特定の実施態様によって範囲が限定されない。本明細書に記載の改変に加えて、本発明の様々な改変が、本開示から当業者には明らかとなり得る。このような改変は、添付の特許請求の範囲内に該当するものである。
本明細書に引用されている全ての特許出願は本明細書により、その全体が参照により援用される。
実施例１
Ｂａｌｂ/ｃマウスの乳癌細胞株ＥＭＴ６に由来する皮下同系マウスモデルにおける、ＰＤ－１に対するマウス抗体と組み合わせた、例示的なＬＲＰ５アンタゴニストの抗腫瘍活性
例示的なＬＲＰ５アンタゴニストの有効性を、単剤として、及びＰＤ－１に対するマウス抗体と組み合わせて、同系マウス乳癌皮下細胞株由来モデル（ＥＭＴ６）において試験した。
ＢＡＬＢ／ｃＪＢｏｍＴａｃマウスをこの試験で使用した。マウス１匹あたり１×１０６個のＥＭＴ６乳癌細胞を注射して腫瘍を確立した。腫瘍の体積は、少なくとも週３回、ノギスを使用して測定した。処置は、腫瘍が約１２０mm3の腫瘍体積の中央値に達した場合に開始され、３０日後に終了した。
１０匹の担癌動物を、例示的なＬＲＰ５アンタゴニストを用いて静脈内（i.v.）に週２回、抗ＰＤ－１抗体又は両化合物の組合せを用いて腹腔内に週２回処置した。１０匹の動物が、ビヒクル/アイソタイプ対照で処置された群に使用された。動物を、腫瘍塊（腫瘍≧１．５cm3）に基づいて倫理的理由のために試験終了時に安楽死させた。
細胞
ＥＭＴ６細胞は、ＡＴＣＣ（カタログ番号ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ２７５５（商標））から入手した。マスターセルバンク（ＭＣＢ）及びワーキングセルバンク（ＷＣＢ）が確立された。細胞を、Ｔ１７５組織培養フラスコ中で３７℃及び５％ＣＯ２で培養した。使用された培地は、１５％ウシ胎児血清（ハイクローン（登録商標）Fetal Bovine Serum Characterized；カタログ番号ＳＨ３００７１．０３；サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）及び２mMのＬ－グルタミン（Ｌ－グルタミン２００mM（１００倍）；参照番号２５０３０－２４；ライフテクノロジーズ社によるギブコによる）の補充された、WaymouthのＭＢ７５２/１であった。培養液は、１：１０/１：１５の比で２～３日間毎に分割された。
マウス
マウスを、Taconic社（デンマーク）から購入した７～８週令のＢＡＬＢ／ｃＪＢｏｍであった。マウスが動物施設に到着した後、マウスを周囲条件に対して少なくとも５日間かけて調整させ、その後、それらを実験に使用した。それらは１０匹のグループで、標準的な条件下、２１．５±１．５℃及び５５±１０％の湿度で、Macrolon（登録商標）III型ケージ内で飼育された。標準的な照射された食餌（PROVIMI KLIBA）及びオートクレーブにかけられた水道水を自由に取れるようにした。イソフルラン麻酔下で皮下に埋め込まれたマイクロチップを使用して、各マウスを同定した。試験番号、動物番号、化合物及び用量レベル、投与経路、並びに計画を示した、ケージカードは、試験中ずっと動物内に維持された。
試験化合物の投与
ＬＲＰ５アンタゴニストを、ヒスチジン緩衝液（ｐＨ６．５）に懸濁し、最初の２週間の間、週２回、１５mg/kgの用量で１０mL/kgの適用容量で静脈内投与した。
ＰＤ－１抗体をＰＢＳで希釈し、試験終了までに、１０mg/kgの用量で週２回、マウス１匹あたり１０mL/kgの容量を腹腔内に注射した。
腫瘍増殖及び疾患進行のモニタリング
腫瘍の直径は、週３回（月曜日、水曜日、及び金曜日）にノギスを用いて測定した。各腫瘍の体積［mm3］を、式「腫瘍の体積＝長さ×直径２×π/６」に従って計算した。処置の副作用をモニタリングするために、マウスを異常について毎日点検し、毎日体重測定した。動物を、試験終了時に屠殺した。壊死性腫瘍又は１５００mm3を超える腫瘍サイズを有する動物は、倫理的理由のために試験中に早期に屠殺した。
結果
ＰＤ－１に対するマウス抗体又はＬＲＰ５アンタゴニストを用いたＥＴＭ６腫瘍の処置により、中程度に腫瘍増殖が抑制された。ＬＲＰ５アンタゴニストとＰＤ－１抗体の組合せにより、単剤の投与と比較した場合、有意に増加した有効性がもたらされ、少数のマウスに腫瘍の退縮が観察された時の（１０匹中１匹及び３匹のマウスが、それぞれ単剤のＰＤ－１抗体又はＬＲＰ５アンタゴニストを用いて処置されていた）単剤の処置と比較して、１０匹中５匹のマウスにおいて腫瘍の退縮が誘導された。単剤による処置と比較して、併用処置の相乗作用を実証した結果が図１に示されている。更に、処置開始時から腫瘍体積が少なくとも５００mm3に達した時点までの区間（日数）としての、表５に報告された、生存期間の延長は、単剤による処置と比較した場合、ＬＲＰ５アンタゴニストとＰＤ－１抗体の組合せによって延長された。
表５は、単剤としての、及びＰＤ－１に対するマウス抗体と組み合わせた、ＬＲＰ５アンタゴニストの抗腫瘍活性を示す。中央値は、処置開始時から腫瘍体積が少なくとも５００mm3に達した時点までの区間（日数）を指す。
Figure 2022526166000014

Claims (21)

  1. 過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法に使用するためのＬＲＰ５アンタゴニストであって、該方法は、該ＬＲＰ５アンタゴニストが、それを必要とする患者に、ＰＤ－１抗体と組み合わせて投与される予定であることを含み、
    該ＬＲＰ５アンタゴニストは、
    （ｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
    ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
    ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
    を含む第一の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；
    （ｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
    ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
    ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；
    （ｉｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
    ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
    ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；及び
    （ｉｖ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
    ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
    ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド
    からなる群より選択され、
    該ＰＤ－１抗体は、
    （ｉ）配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；
    （ｉｉ）配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；及び
    （ｉｉｉ）配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体
    からなる群より選択される、
    ＬＲＰ５アンタゴニスト。
  2. 治療有効量のＬＲＰ５アンタゴニスト及び治療有効量のＰＤ－１抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法であって、
    該ＬＲＰ５アンタゴニストは、
    （ｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
    ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
    ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
    を含む第一の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；
    （ｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
    ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
    ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；
    （ｉｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
    ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
    ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；及び
    （ｉｖ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
    ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
    ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド
    からなる群より選択され、
    該ＰＤ－１抗体は、
    （ｉ）配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；
    （ｉｉ）配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；及び
    （ｉｉｉ）配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体
    からなる群より選択される、
    方法。
  3. 過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法に使用するためのＰＤ－１抗体であって、該方法は、ＰＤ－１抗体が、ＬＲＰ５アンタゴニストと組み合わせて、それを必要とする患者に投与される予定であることを含み、
    該ＬＲＰ５アンタゴニストは、
    （ｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
    ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
    ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
    を含む第一の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；
    （ｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
    ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
    ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；
    （ｉｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
    ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
    ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；及び
    （ｉｖ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
    ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
    ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド
    からなる群より選択され、
    該ＰＤ－１抗体は、
    （ｉ）配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；
    （ｉｉ）配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；及び
    （ｉｉｉ）配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体
    からなる群より選択される、
    ＰＤ－１抗体。
  4. 過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法に使用するための医薬組成物を調製するためのＬＲＰ５アンタゴニストの使用であって、該ＬＲＰ５アンタゴニストは、ＰＤ－１抗体と組み合わせて使用される予定であり、
    該ＬＲＰ５アンタゴニストは、
    （ｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
    ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
    ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
    を含む第一の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；
    （ｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
    ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
    ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；
    （ｉｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
    ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
    ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；及び
    （ｉｖ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
    ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
    ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド
    からなる群より選択され、
    該ＰＤ－１抗体は、
    （ｉ）配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；
    （ｉｉ）配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；及び
    （ｉｉｉ）配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体
    からなる群より選択される、
    使用。
  5. 過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法に使用するための医薬組成物を調製するためのＰＤ－１抗体の使用であって、該ＰＤ－１抗体は、ＬＲＰ５アンタゴニストと組み合わせて使用される予定であり、
    該ＬＲＰ５アンタゴニストは、
    （ｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
    ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
    ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
    を含む第一の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；
    （ｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
    ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
    ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；
    （ｉｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
    ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
    ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；及び
    （ｉｖ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
    ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
    ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド
    からなる群より選択され、
    該ＰＤ－１抗体は、
    （ｉ）配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；
    （ｉｉ）配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；及び
    （ｉｉｉ）配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体
    からなる群より選択される、
    使用。
  6. ・ＬＲＰ５アンタゴニスト；
    ・ＰＤ－１抗体、及び
    ・場合により、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又はビヒクル
    を含む、医薬組成物であって、
    該ＬＲＰ５アンタゴニストは、
    （ｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
    ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
    ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
    を含む第一の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；
    （ｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
    ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
    ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；
    （ｉｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
    ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
    ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；及び
    （ｉｖ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
    ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
    ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド
    からなる群より選択され、
    該ＰＤ－１抗体は、
    （ｉ）配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；
    （ｉｉ）配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；及び
    （ｉｉｉ）配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体
    からなる群より選択される、
    医薬組成物。
  7. 過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法に使用するための、請求項６記載の医薬組成物。
  8. １つ以上の容器に、
    ・ＬＲＰ５アンタゴニストと、場合により、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又はビヒクルとを含む、第一の医薬組成物又は剤形；
    ・ＰＤ－１抗体と、場合により、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又はビヒクルとを含む、第二の医薬組成物又は剤形；
    ・及び、場合により、印刷された説明書を含む添付文書
    を含むキットであって、
    該ＬＲＰ５アンタゴニストは、
    （ｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
    ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
    ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
    を含む第一の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；
    （ｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：TYVMG（配列番号４０）、
    ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（配列番号４１）、
    ＣＤＲ３：SRGTSTPSRASGVSRYDY（配列番号４２）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；
    （ｉｉｉ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
    ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
    ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：IGAMG（配列番号４６）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド；及び
    （ｉｖ）以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：RYAVA（配列番号４３）、
    ＣＤＲ２：AITWSSGRIDYADSVKG（配列番号４４）、
    ＣＤＲ３：DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY（配列番号４５）
    を含む第一のＩＳＶＤ（ａ）と、
    以下のＣＤＲ配列：
    ＣＤＲ１：INAMG（配列番号４９）、
    ＣＤＲ２：AVSSGGSTYYVDSVKG（配列番号４７）、
    ＣＤＲ３：ETGPYGPPKRDY（配列番号４８）
    を含む第二のＩＳＶＤ（ｂ）と
    を含む、ポリペプチド
    からなる群より選択され、
    該ＰＤ－１抗体は、
    （ｉ）配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；
    （ｉｉ）配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体；及び
    （ｉｉｉ）配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲと、配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲとを含む、抗ＰＤ－１抗体
    からなる群より選択される、
    キット。
  9. 過増殖性疾患、好ましくは癌を治療及び／又は予防する方法に使用するための、請求項８記載のキット。
  10. 前記ＬＲＰ５アンタゴニストが、
    （ｉ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む第一のＩＳＶＤと、配列番号６１の配列を含む第二のＩＳＶＤとを含む、ポリペプチド；
    （ｉｉ）配列番号５１のアミノ酸配列を含む第一のＩＳＶＤと、配列番号５２の配列を含む第二のＩＳＶＤとを含む、ポリペプチド；
    （ｉｉｉ）配列番号６２の配列を含む第一のＩＳＶＤと、配列番号５３の配列を含む第二のＩＳＶＤとを含む、ポリペプチド；
    （ｉｖ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む第一のＩＳＶＤと、配列番号５３の配列を含む第二のＩＳＶＤとを含む、ポリペプチド；
    （ｖ）配列番号６２のアミノ酸配列を含む第一のＩＳＶＤと、配列番号６１の配列を含む第二のＩＳＶＤとを含む、ポリペプチド；及び
    （ｖｉ）配列番号５１のアミノ酸配列を含む第一のＩＳＶＤと、配列番号５３の配列を含む第二のＩＳＶＤとを含む、ポリペプチド
    からなる群より選択され、
    好ましくは、該ＬＲＰ５アンタゴニストは更に、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＡｌｂ１１ドメインを含む、
    請求項１記載の使用のためのＬＲＰ５アンタゴニスト、請求項２記載の処置方法、請求項３記載の使用のためのＰＤ－１抗体、請求項４若しくは請求項５記載の使用、請求項６若しくは７記載の医薬組成物、又は請求項８若しくは９記載のキット。
  11. 前記ＬＲＰ５アンタゴニストが、配列番号５７、配列番号５８、及び配列番号５９からなる群より選択されたアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、
    請求項１記載の使用のためのＬＲＰ５アンタゴニスト、請求項２記載の処置方法、請求項３記載の使用のためのＰＤ－１抗体、請求項４若しくは請求項５記載の使用、請求項６若しくは７記載の医薬組成物、又は請求項８若しくは９記載のキット。
  12. 前記抗ＰＤ－１抗体が、
    （ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを有する、抗体；
    （ｉｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを有する、抗体；
    （ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを有する、抗体；
    （ｉｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを有する、抗体；及び
    （ｖ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを有する、抗体
    からなる群より選択される、
    請求項１、１０若しくは１１記載の使用のためのＬＲＰ５アンタゴニスト、請求項２、１０、若しくは１１記載の処置方法、請求項３、１０、若しくは１１記載の使用のためのＰＤ－１抗体、請求項４、５、１０、若しくは１１記載の使用、請求項６、７、１０、若しくは１１記載の医薬組成物、又は請求項８、９、１０、若しくは１１記載のキット。
  13. 前記ＰＤ－１抗体が、
    （ｉ）配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを有する、抗体；
    （ｉｉ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを有する、抗体；
    （ｉｉｉ）配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを有する、抗体；
    （ｉｖ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを有する、抗体；及び
    （ｖ）配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを有する、抗体
    からなる群より選択される、
    請求項１、１０若しくは１１記載の使用のためのＬＲＰ５アンタゴニスト、請求項２、１０、若しくは１１記載の処置方法、請求項３、１０、若しくは１１記載の使用のためのＰＤ－１抗体、請求項４、５、１０、若しくは１１記載の使用、請求項６、７、１０、若しくは１１記載の医薬組成物、又は請求項８、９、１０、若しくは１１記載のキット。
  14. 前記ＰＤ－１抗体が、前記ＬＲＰ５アンタゴニストと同時に、併行して、順次、連続的に、交互に、又は別々に投与される予定である、
    請求項１、１０、１１、１２、若しくは１３記載の使用のためのＬＲＰ５アンタゴニスト、請求項２、１０、１１、１２、若しくは１３記載の処置方法、請求項３、１０、１１、１２、若しくは１３記載の使用のためのＰＤ－１抗体、請求項４、５、１０、１１、１２、若しくは１３記載の使用、又は請求項９、１０、１１、１２、若しくは１３記載の使用のためのキット。
  15. 前記ＬＲＰ５アンタゴニスト及び前記ＰＤ－１抗体が、以下の処置レジメン：
    （ｉ）該ＬＲＰ５アンタゴニスト及び該ＰＤ－１抗体が、同時に又は併行して、好ましくは３週間毎又は４週間毎に投与される予定である、第一の処置期間；及び
    （ｉｉ）該ＰＤ－１抗体のみが投与される予定であり、該ＬＲＰ５アンタゴニストは投与されない予定であり、好ましくは該ＰＤ－１抗体は、３週間毎又は４週間毎に投与される予定である、第二の処置期間
    に従って投与される予定である、
    請求項１、１０、１１、１２、若しくは１３記載の使用のためのＬＲＰ５アンタゴニスト、請求項２、１０、１１、１２、若しくは１３記載の処置方法、請求項３、１０、１１、１２、若しくは１３記載の使用のためのＰＤ－１抗体、請求項４、５、１０、１１、１２、若しくは１３記載の使用、又は請求項９、１０、１１、１２、若しくは１３記載の使用のためのキット。
  16. 前記ＬＲＰ５アンタゴニスト及びＰＤ－１抗体が３週間毎に投与される場合には、前記第一の処置期間は３若しくは６週間であるか、又は前記ＬＲＰ５アンタゴニスト及びＰＤ－１抗体が４週間毎に投与される場合には、前記第一の処置期間は４若しくは８週間である、
    請求項１５に記載のＬＲＰ５アンタゴニスト、処置方法、使用のためのＰＤ－１抗体、使用、又は使用のためのキット。
  17. 前記投与が、静脈内投与である、
    請求項１４、１５、若しくは１６に記載の使用のためのＬＲＰ５アンタゴニスト、処置方法、使用のためのＰＤ－１抗体、使用、使用のための医薬組成物、又は使用のためのキット。
  18. 処置される予定の前記過増殖性疾患が、消化器癌、メラノーマ腫瘍、膀胱癌、及び肺癌（例えばＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される癌である、
    請求項１、１０～１７のいずれか一項記載の使用のためのＬＲＰ５アンタゴニスト、請求項２、１０～１７のいずれか一項記載の処置方法、請求項３、１０～１７のいずれか一項記載の使用のためのＰＤ－１抗体、請求項４、５、１０～１７のいずれか一項記載の使用、請求項７、１０～１７のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物、又は請求項９～１７のいずれか一項記載の使用のためのキット。
  19. 前記消化器癌が、食道癌（例えば食道胃接合部癌）、胃癌（stomach cancer）（gastricancer）、肝細胞癌、胆道癌（例えば胆管癌）、膀胱癌、膵臓癌、又は結腸直腸癌（ＣＲＣ）である、
    請求項１８に記載の使用のためのＬＲＰ５アンタゴニスト、処置方法、使用のためのＰＤ－１抗体、使用、使用のための医薬組成物、又は使用のためのキット。
  20. 前記の癌が、免疫療法に耐性の腫瘍である、
    請求項１８若しくは１９記載の使用のためのＬＲＰ５アンタゴニスト、処置方法、使用のためのＰＤ－１抗体、使用、使用のための医薬組成物、又は使用のためのキット。
  21. 処置される予定の前記過増殖性疾患が、免疫療法に耐性の固形腫瘍である、
    請求項１、１０～１７のいずれか一項記載の使用のためのＬＲＰ５アンタゴニスト、請求項２、１０～１７のいずれか一項記載の処置方法、請求項３、１０～１７のいずれか一項記載の使用のためのＰＤ－１抗体、請求項４、５、１０～１７のいずれか一項記載の使用、請求項７、１０～１７のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物、又は請求項９～１７のいずれか一項記載の使用のためのキット。
JP2021557504A 2019-03-29 2020-03-26 抗癌併用療法 Pending JP2022526166A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19166372 2019-03-29
EP19166372.3 2019-03-29
PCT/EP2020/058515 WO2020200998A1 (en) 2019-03-29 2020-03-26 Anticancer combination therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022526166A true JP2022526166A (ja) 2022-05-23

Family

ID=66041330

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021557504A Pending JP2022526166A (ja) 2019-03-29 2020-03-26 抗癌併用療法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11578129B2 (ja)
EP (1) EP3946617A1 (ja)
JP (1) JP2022526166A (ja)
CN (1) CN113646048A (ja)
TW (1) TW202104258A (ja)
WO (1) WO2020200998A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018276409A1 (en) * 2017-05-31 2019-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polypeptides antagonizing Wnt signaling in tumor cells

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0518151A2 (pt) 2004-10-13 2009-06-16 Ablynx Nv polipetìdeos contra amiloide-beta, ácido nucléico que codifica tal polipetìdeo, composição compreendendo tal polipetìdeo, método para produzir um polipetìdeo e uso do mesmo
WO2006122787A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Ablynx Nv Serum albumin binding proteins
EP2247616A2 (en) 2008-03-05 2010-11-10 Ablynx N.V. Novel antigen binding dimer-complexes, methods of making and uses thereof
US8846041B2 (en) 2010-03-24 2014-09-30 Genentech, Inc. Anti-LRP6 antibodies
BR112012028306A2 (pt) 2010-05-06 2020-11-03 Novartis Ag anticorpos para proteína 6 relacionada com lipoproteína de baixa densidade (lrp6) e seus fragmentos, seu uso, ácidos nucléicos, vetores, bem como composições farmacêuticas e combinações
AU2011249782B2 (en) 2010-05-06 2014-10-02 Novartis Ag Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein - related protein 6 (LRP6) multivalent antibodies
US8790650B2 (en) 2011-04-28 2014-07-29 Vanderbilt University Methods of using an antibody to inhibit WNT-mediated cardiac remodeling
EP3164194B1 (en) 2014-07-03 2021-11-24 Yale University Dickkopf2 (dkk2) inhibition suppresses tumor formation
TWI734719B (zh) 2015-12-04 2021-08-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 在腫瘤細胞中拮抗ｗｎｔ信號傳遞之雙抗體結合部位（ｂｉｐａｒａｔｏｐｉｃ）多肽
LT3458478T (lt) * 2016-05-18 2021-02-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antikūnai prieš pd-1 ir lag-3, skirti vėžio gydymui
US20200179510A1 (en) * 2017-03-24 2020-06-11 Yale University Low density lipoprotein receptor related protein 5 inhibition suppresses tumor formation
AU2018276409A1 (en) 2017-05-31 2019-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polypeptides antagonizing Wnt signaling in tumor cells

Also Published As

Publication number Publication date
EP3946617A1 (en) 2022-02-09
US11578129B2 (en) 2023-02-14
US20200308283A1 (en) 2020-10-01
CN113646048A (zh) 2021-11-12
TW202104258A (zh) 2021-02-01
WO2020200998A1 (en) 2020-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11952418B2 (en) Biparatopic polypeptides antagonizing Wnt signaling in tumor cells
US20230025452A1 (en) Anticancer combination therapy
KR20210094570A (ko) Krasg12c 억제제 및 하나 이상의 추가 제약 활성제를 포함하는 암 치료용 병용 요법
KR20190126003A (ko) Ros1 키나제 억제제로서의 매크로시클릭 화합물
US20200046684A1 (en) Anticancer combination therapy
ES2922314T3 (es) Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET
JP2016501201A (ja) Ｄｌｌ４拮抗薬で卵巣癌を治療する方法
JP2022526166A (ja) 抗癌併用療法
US20200308276A1 (en) Anticancer combination therapy

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230324

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240402