JP2022515650A - キナーゼ阻害剤化合物及び組成物ならびに使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、キナーゼ阻害剤化合物及び組成物ならびにそれらの使用方法に関する。
二重特異性チロシン調節キナーゼ(「DYRK」)は、CDK様キナーゼ(CLK)、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)、及びマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)を含む真核生物タンパク質キナーゼのCMCGファミリーに属する。DYRKファミリータンパク質は、活性化ループ内の保存されたチロシン残基の自己リン酸化によって自己活性化し、その後、セリン及びスレオニン残基上でのみ基質をリン酸化する(Lochhead et al.,“Activation-Loop Autophosphorylation is Mediated by a Novel Transitional Intermediate Form of DYRKs,”Cell 121(6):925-936(2005)、Walte et al.,“Mechanism of Dual Specificity Kinase Activity of DYRK1A,”FEBS J.280(18):4495-4511(2013)、及びBecker et al.,“Activation,Regulation,and Inhibition of DYRK1A,”FEBS J.278(2):246-256(2011))。DYRKファミリーは、1A、1B、2、3、及び4を含む5つのサブタイプからなる。その中で、DYRK1Aは、最も広範に研究されているサブタイプである。それは普遍的に発現し、脳の発達及び機能(Becker et al., “DYRK1A:A Potential Drug Target for Multiple Down Syndrome Neuropathologies,”CNS Neurol.Disord.:Drug Targets 13(1):26-33(2014))、神経変性疾患(Wegiel et al.,“The Role of DYRK1A in Neurodegenerative Diseases,” FEBS J.278(2):236-245(2011)、及びSmith et al.,“Recent Advances in the Design,Synthesis,and Biological Evaluation of Selective DYRK1A Inhibitors:A New Avenue for a Disease Modifying Treatment of Alzheimer’s?,”ACS Chem.Neurosci.3(11):857-872(2012))、腫瘍形成、アポトーシス(Ionescu et al.,“DYRK1A Kinase Inhibitors With Emphasis on Cancer,” Mini-Rev.Med.Chem.12(13):1315-1329(2012)、及び Fernandez-Martinez et al.,“DYRK1A:The Double-Edged Kinase as a Protagonist in Cell Growth and Tumorigenesis,” Mol.Cell.Oncol.2(1):e970048(2015))、ならびにヒト膵臓β細胞増殖(Wang et al.,“A High-Throughput Chemical Screen Reveals That Harmine-Mediated Inhibition of DYRK1A Increases Human Pancreatic Beta Cell Replication,”Nat.Med.21(4):383-388 (2015)、Shen et al., “Inhibition of DYRK1A and GSK3B Induces Human β-cell Proliferation,” Nat.Commun.6:8372 (2015)、Rachdi et al.,“Dyrk1A Induces Pancreatic β Cell Mass Expansion and Improves Glucose Tolerance,” Cell Cycle 13(14):2221-2229 (2014)、及びDirice et al.,“Inhibition of DYRK1A Stimulates Human Beta-Cell Proliferation,”Diabetes 65:(6):1660-1671(2016))において重要な役割を果たすことが示されている。
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、酸化物、もしくは溶媒和物であって、式中、
R1及びR6が、独立して任意に存在し、存在する場合、各々が独立して、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、ハロゲン、-CF3、-OCF3、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり、
R2が、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、ハロゲン、-CF3、-OCF3、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリールから選択され、
R3が、任意に存在し、存在する場合、カルボニルを形成する酸素、または置換もしくは非置換C1-C6アルキルであり、
R4が、NH、カルボニル、または分岐もしくは非分岐のC1-C6アルキルであり、
R5が、任意に存在し、存在する場合、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、ハロゲン、-CF3、または-OCF3であり、
が、単結合または二重結合であり、
Xが、C、CH、O、またはNであり、
N-Arが、ピリダジン、ピラジン、及びピリミジンから選択され、
Yが、結合、NH、または分岐もしくは直鎖のC1-C6置換もしくは非置換アルキルであり、
Zが、H、または置換もしくは非置換アリール、ビアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、もしくはアルキルであり、該置換基が、ヒドロキシル、-CF3、-OCF3、ハロゲン、ニトリル、アリール、C1-C6アルコキシ、アミド、アミノ、アルキル、アミノカルボキサミド、置換もしくは非置換カルボキサミド、またはC1-C6アルキルエステルから選択される、
化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、酸化物、もしくは溶媒和物に関する。
本発明の一態様は、以下の構造を有する式(I)の化合物、
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、酸化物、もしくは溶媒和物であって、式中、
R1及びR6が、独立して任意に存在し、存在する場合、各々が独立して、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、ハロゲン、-CF3、-OCF3、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり、
R2が、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、ハロゲン、-CF3、-OCF3、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリールから選択され、
R3が、任意に存在し、存在する場合、カルボニルを形成する酸素、または置換もしくは非置換C1-C6アルキルであり、
R4が、NH、カルボニル、または分岐もしくは非分岐のC1-C6アルキルであり、
R5が、任意に存在し、存在する場合、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、ハロゲン、-CF3、または-OCF3であり、
が、単結合または二重結合であり、
Xが、C、CH、O、またはNであり、
N-Arが、ピリダジン、ピラジン、及びピリミジンから選択され、
Yが、結合、NH、または分岐もしくは直鎖のC1-C6置換もしくは非置換アルキルであり、
Zが、H、または置換もしくは非置換アリール、ビアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、もしくはアルキルであり、該置換基が、ヒドロキシル、-CF3、-OCF3、ハロゲン、ニトリル、アリール、C1-C6アルコキシ、アミド、アミノ、アルキル、アミノカルボキサミド、置換もしくは非置換カルボキサミド、またはC1-C6アルキルエステルから選択される、
化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、酸化物、もしくは溶媒和物に関する。
であり得る。
が含まれる。
R1が、CH3であり、
R2が、Hであり、
R3が、カルボニルを形成する酸素であり、
R4が、NHであり、
Yが、CH2であり、
Xが、Nである。
R1が、Hであり、
R2が、Hであり、
R3が、カルボニルを形成する酸素であり、
R4が、NHであり、
Yが、CH2であり、
Xが、Nであり、
Zが、ヘテロアリールである。
R1が、Hであり、
R2が、C1-C6アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、カルボニルを形成する酸素であり、
R4が、NHであり、
Yが、CH2であり、
Xが、Nであり、
Zが、フェニル環である。
一般的な実験条件
空気感受性試薬を伴う全ての反応は、特に明記しない限り、磁気撹拌を用いて、かつアルゴン下でゴム隔壁を有するオーブン乾燥ガラス器具中で実施した。全て市販の化学物質及び試薬グレードの溶媒は、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。薄層クロマトグラフィー(TLC)を、UV光(254及び365nm)検出または視覚化剤(ニンヒドリンまたはホスホモリブジン酸染色)を使用して、Baker-flex(登録商標)シリカゲルプレート(IB2-F)上で実施し、フラッシュクロマトグラフィーを、Teledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rfを使用してシリカゲル(230~400メッシュ)上で実施した。NMRスペクトルを、Bruker DRX-600分光計を使用して、1Hについては600MHz、及び13Cについては150MHzにて室温で取得した。化学シフト(δ)は、溶媒シグナル
への言及とともに百万分率で示す。シグナルパターンは、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、quin(クインテット)、sex(セクステット)、sep(セプテット)、m(マルチプレット)、br(ブロード)、dd(ダブレットのダブレット)、dt(トリプレットのダブレット)、td(ダブレットのトリプレット)、及びtt(トリプレットのトリプレット)として報告する。カップリング定数(J)は、Hzで示す。LCMS分析を、Agilent Technologies 1200 HPLCシステムに接続されたAgilent Technologies G1969A高分解能API-TOF質量分析計で行った。試料は、正イオンモードのエレクトロスプレーイオン化(ESI)によりイオン化し、分子イオン[M]についてm/z(相対強度)として報告した。
N-ベンジル-6-クロロピリダジン-3-アミン(3a)
無水1,4-ジオキサン(2mL)中の3,6-ジクロロピリダジン(1)(200.0mg、1.34mmol)の溶液に、ベンジルアミン(0.15mL、1.34mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1mL)を窒素下で添加した。得られた混合物を100℃で20時間撹拌した。H2O(5mL)でクエンチした後、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、30:70)により精製して、3a(66.3mg、22%)を白色の固体として得た。
上記化合物(3b)を、方法Aに従って1及び2bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、30:70から45:55)により精製して、3b(10%)を白色の固体として得た。
上記化合物(3c)を、方法Aに従って1及び2cから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、50:50)により精製して、3c(22%)を淡褐色の固体として得た。
N-ベンジル-5-ヨードピリミジン-2-アミン(6a)
無水アセトニトリル(8mL)中の5-ヨードピリミジン-2-アミン(4a)(250.0mg、1.13mmol)の溶液に、ベンズアルデヒド(5a)(0.12mL、1.13mmol)、トリエチルシラン(0.96mL、5.99mmol)、及びトリフルオロ酢酸(0.48mL、6.33mmol)を窒素下で添加した。得られた混合物を17時間還流した。飽和NaHCO3(5mL)でクエンチした後、水及びEtOAcを添加した。層を分離した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10:90)により精製して、6a(119.4mg、80%)を白色の固体として得た。
上記化合物(6b)を、方法Bに従って4a及び5bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10:90から15:85)により精製して、6b(91%)を淡黄色の固体として得た。
上記化合物(6c)を、方法Bに従って4b及び5aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10:90)により精製して、6c(90%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(6d)を、方法Bに従って4b及び5bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10:90)により精製して、6d(90%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(6e)を、方法Bに従って4c及び5aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80)により精製して、6e(83%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(6f)を、方法Bに従って4c及び5bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80)により精製して、6f(87%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(6g)を、方法Bに従って4d及び5aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10:90から20:80)により精製して、6g(52%)を白色の固体として得た。
上記化合物(8a)を、方法Bに従って7及び5aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80)により精製して、8a(71%)を白色の固体として得た。
上記化合物を、方法Bに従って7及び5bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80)により精製して、8b(65%)を白色の固体として得た。
N-ベンジル-4-ブロモピリミジン-2-アミン(10a)
無水1,2-ジクロロエタン(10mL)中の4-ブロモピリミジン-2-アミン(9)(100.0mg、0.58mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(365.6mg、1.72mmol)の溶液に、それぞれ、ベンズアルデヒド(5a)(0.12mL、1.15mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.13mL、1.72mmol)を窒素下で添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシホウ素化ナトリウム(365.6mg、1.72mmol)を順次添加し、反応物を20時間撹拌した。混合物にトリアセトキシホウ素化ナトリウム(365.6mg、1.72mmol)及び5a(0.12mL、1.15mmol)を添加し、室温でさらに20時間撹拌した。飽和NaHCO3(5mL)でクエンチした後、水及びEtOAcを添加した。層を分離した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、15:85から20:80)により精製して、10a(110.0mg、72%)を白色の固体として得た。
上記化合物(10b)を、方法Cに従って9及び5bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80)により精製して、10b(65%)を透明な油として得た。
無水THF(10mL)中の5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(11)(0.5g、2.36mmol)の溶液に、(Boc)2O(2.1g、9.44mmol)及びDMAP(0.3g、2.44mmol)を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。H2O(5mL)でクエンチした後、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、25:75)により精製して、12(0.95g、98%)を白色の固体として得た。
1,4-ジオキサン(15mL)中のジ-tert-ブチル5-ブロモ-2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジカルボキシレート(12)(0.9g、2.18mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.1g、4.36mmol)、及びPd(dppf)Cl2(90mg、0.11mmol)の溶液に、KOAc(0.65g、6.54mmol)を窒素下で添加した。得られた混合物を80℃で12時間撹拌した。反応物を室温に冷却させ、セライトパッドを通して濾過した。EtOAc及び水を添加した。層を分離した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10:90)により精製して、中間体ジ-tert-ブチル2-オキソ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジカルボキシレートを白色の固体として得た。CH2Cl2(10mL)中の中間体の溶液に、TFA(2.5mL)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、生成物(13a)をさらに精製することなく次のステップで使用した。
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(15a)
14a(150.0mg、0.76mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(291.4mg、1.15mmol)、KOAc(225.2mg、2.30mmol)、及びPdCl2(dppf)・CH2Cl2(65.5mg、0.07mmol)の混合物に、無水1,4-ジオキサン(5mL)を窒素下で添加した。反応物を予熱した油浴(80℃)に入れ、16時間撹拌した。水を添加することによってクエンチした後、水層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、15:85)により精製して、15a(149.4mg、80%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(15b)を、方法Dに従って14bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、15:85)により精製して、15b(72%)を白色の固体として得た。
上記化合物(15c)を、方法Dに従って14cから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、40:60)により精製して、15c(64%)を淡褐色の固体として得た。
上記化合物を、方法Dに従って14dから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、40:60)により精製して、15d(75%)を白色の固体として得た。
上記化合物を、方法Dに従って14eから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、50:50)により精製して、15e(94%)を褐色の固体として得た。
5-(6-((4-フルオロベンジル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(16a)
13a(37.6mg、0.10mmol)、3b(21.7mg、0.09mmol)、及びPd(PPh3)4(10.5mg、0.009mmol)の混合物に、無水アセトニトリル(1mL)及び無水DMF(1mL)を窒素下で添加した。反応物を室温で10分間撹拌し、次いで1MのNa2CO3(0.27mL、0.27mmol)を添加した。混合物を予熱した油浴(90℃)に入れ、16時間撹拌した。水を添加することによってクエンチした後、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、10:90)により精製して、16a(5.4mg、18%)を淡黄色の固体として得た。
上記化合物(16b)を、方法Eに従って13a及び6bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、16b(37%)を淡黄色の固体として得た。
上記化合物を、方法Eに従って13a及び6aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、16C(23%)を淡褐色の固体として得た。
5-(2-(ベンジルアミノ)ピリミジン-5-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(17a)
マイクロ波反応バイアル中の15c(37.7mg、0.14mmol)、6a(42.8mg、0.14mmol)、及びPd(PPh3)4(16.2mg、0.01mmol)の混合物に、無水1,4-ジオキサン(1mL)及び1MのNa2CO3(0.28mL、0.28mmol)を窒素下で添加した。反応混合物をマイクロ波条件下、160℃で10分間照射した。水の添加によってクエンチした後、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、2.5:97.5から5:95)により精製して、17a(7.0mg、15%)を淡黄色の固体として得た。
上記化合物(17b)を、方法Fに従って15C及び6bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、2.5:97.5から5:95)により精製して、17b(32%)を淡黄色の固体として得た。
上記化合物(17c)を、方法Fに従って15d及び6aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、2.5:97.5から5:95)により精製して、17c(55%)を白色の固体として得た。
上記化合物(17d)を、方法Fに従って15d及び6bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、2.5:97.5から5:95)により精製して、17d(43%)を白色の固体として得た。
上記化合物(17e)を、方法Fに従って15a及び6aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、40:60)により精製して、17e(70%)を淡黄色の固体として得た。
上記化合物(17f)を、方法Fに従って15a及び6bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、30:70から60:40)により精製して、17f(77%)を白色の固体として得た。
上記化合物(17f)を、方法Fに従って15b及び6aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、40:60から50:50)により精製して、17g(32%)を白色の固体として得た。
上記化合物(17h)を、方法Fに従って15b及び6bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、30:70から60:40)により精製して、17h(72%)を淡黄色の固体として得た。
上記化合物(17i)を、方法Fに従って15e及び6aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95v)により精製して、17i(71%)を淡黄色の固体として得た。
上記化合物(17j)を、方法Fに従って15e及び6bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、17j(56%)を白色の固体として得た。
上記化合物(18a)を、方法Fに従って13b及び6cから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、18a(36%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(18b)を、方法Fに従って13b及び6dから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、18b(33%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(18c)を、方法Fに従って13b及び6eから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、18c(26%)を褐色の固体として得た。
上記化合物(18d)を、方法Fに従って13b及び6fから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、18d(31%)を褐色の固体として得た。
上記化合物(18e)を、方法Fに従って13b及び8aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、18e(44%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(18f)を、方法Fに従って13b及び8bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、18f(37%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(18i)を、方法Fに従って13b及び10aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、18i(34%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(18j)を、方法Fに従って13b及び10bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、18j(36%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(18k)を、方法Fに従って14e及び6aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、30:70から80:20)により精製して、18k(39%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(18l)を、方法Fに従って14e及び6bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、2.5:97.5から5:95)により精製して、18l(28%)を白色の固体として得た。
上記化合物(18m)を、方法Iに従って13b及び6gから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、18l(58%)を淡褐色の固体として得た。
上記化合物(20a)を、方法Bに従って4a及び19aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、40:60から50:50)により精製して、20a(56%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(20b)を、方法Bに従って4a及び19bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、20b(91%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(20c)を、方法Bに従って4a及び19cから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、20c(65%)を褐色の固体として得た。
上記化合物(22a)を、方法Bに従って4a及び21aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10:90)により精製して、22a(90%)を白色の固体として得た。
上記化合物(22b)を、方法Bに従って4a及び21bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10:90から20:80)により精製して、22b(73%)を白色の固体として得た。
上記化合物(22c)を、方法Bに従って4a及び21cから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10:90)により精製して、22c(88%)を白色の固体として得た。
上記化合物(22d)を、方法Bに従って4a及び21dから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10:90から20:80)により精製して、22d(89%)を白色の固体として得た。
上記化合物(22e)を、方法Bに従って4a及び21eから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10:90)により精製して、22e(86%)を白色の固体として得た。
上記化合物(22f)を、方法Bに従って4a及び21fから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、30:70から60:40)により精製して、22f(90%)を白色の固体として得た。
上記化合物(22g)を、方法Bに従って4a及び21gから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、30:70から60:40)により精製して、22g(42%)を白色の固体として得た。
上記化合物(22h)を、方法Bに従って4a及び21hから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、30:70から50:50)により精製して、22h(89%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(22i)を、方法Bに従って4a及び21iから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、30:70)により精製して、22i(83%)を白色の固体として得た。
上記化合物(22j)を、方法Bに従って4a及び21jから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80から30:70)により精製して、22j(90%)を白色の固体として得た。
上記化合物(22k)を、方法Bに従って4a及び21kから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、30:70から40:60)により精製して、22k(70%)を白色の固体として得た。
上記化合物(22l)を、方法Bに従って4a及び21lから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、30:70から40:60)により精製して、22l(98%)を白色の固体として得た。
上記化合物(22m)を、方法Bに従って4a及び21mから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80)により精製して、22m(44%)を白色の固体として得た。
上記化合物(24a)を、方法Bに従って4a及び23aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80)により精製して、24a(94%)を白色の固体として得た。
上記化合物(24b)を、方法Bに従って4a及び23bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80から40:60)により精製して、24b(76%)を白色の固体として得た。
無水トルエン(2mL)中の5-ヨードピリミジン-2-アミン(4a)(200.0mg、0.90mmol)及びtert-ブトキシドナトリウム(87.0mg、0.90mmol)、キサントホス(26.2mg、0.045mmol)、及びPd2(dba)3(41.4mg、0.045mmol)の溶液に、ヨードベンゼン(25)(0.10mL、0.90mmol)を添加した。得られた混合物を窒素で10分間パージし、次いで95℃で20時間撹拌した。水を添加することによってクエンチした後、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、15:85から30:70)により精製して、26(49.2mg、18%)を白色の固体として得た。
5-ヨード-N-(1-フェニルエチル)ピリミジン-2-アミン(28a)
無水DMF(3mL)中の4a(100.0mg、0.45mmol)の溶液に、60%のNaH(23.5mg、0.59mmol)を、窒素下、0℃で添加し、20分間撹拌した。27a(100.4mg、0.542mmol)を添加した。反応物を0℃で撹拌し、2時間かけてゆっくりと室温に上昇させた。水を添加することによってクエンチした後、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10:90から15:85)により精製して、28a(108.5mg、74%)を白色の固体として得た。
上記化合物(28b)を、方法Gに従って4a及び26bから調製した。反応物を60℃で16時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80から30:70)により精製して、28b(8%)を白色の固体として得た。
上記化合物(28c)を、方法Gに従って4a及び26cから調製した。反応物を室温で24時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80から30:70)により精製して、28c(14%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(29a)を、方法Fに従って13b及び22aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、29a(15%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(29b)を、方法Fに従って13b及び22bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、29b(21%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(29c)を、方法Fに従って13b及び22cから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、29c(15%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(29d)を、方法Fに従って13b及び22dから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、29d(18%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(29e)を、方法Fに従って13b及び22eから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、29e(21%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(29f)を、方法Fに従って13b及び22fから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、29f(20%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(29g)を、方法Fに従って13b及び22gから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、29g(24%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(29h)を、方法Fに従って13b及び22hから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、29h(18%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(29i)を、方法Fに従って13b及び22iから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、29i(12%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(29j)を、方法Fに従って13b及び28aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、29j(32%)を淡黄色の固体として得た。
上記化合物(29k)を、方法Fに従って13b及び28bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、29k(17%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(29l)を、方法Iに従って13b及び22mから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、29l(34%)を白色の固体として得た。
上記化合物(30a)を、方法Fに従って13b及び20aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、10:90)により精製して、30a(7%)を褐色の固体として得た。
上記化合物(30b)を、方法Fに従って13b及び20bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、30b(16%)を淡黄色の固体として得た。
上記化合物(30c)を、方法Fに従って13b及び20cから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、10:90)により精製して、30c(16%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(30d)を、方法Fに従って13b及び24aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、10:90)により精製して、30d(21%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(30e)を、方法Fに従って13b及び24bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、2.5:97.5から5:95)により精製して、30e(13%)を黄色の固体として得た。
DMF(2mL)及びH2O(0.5mL)中の3c(40mg、0.148mmol)、13b(42mg、0.148mmol)、及びPd(dppf)Cl2(12mg、0.015mmol)の溶液に、K3PO4(94mg、0.444mmol)を添加した。混合物を、窒素下、90℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、20:80)により精製して、31(10mg、18%)を暗黄色の固体として得た。
3-(((5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)ベンズアミド(32a)
無水DMF(0.2mL)中の29f(4.2mg、0.012mmol)及びK2CO3(0.5mg、0.004mmol)の混合物に、50%の過酸化水素(0.01mL)を0℃で添加した。反応物を0℃から室温で16時間撹拌した。反応物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をエーテル及びヘキサンで洗浄して、32a(3.2mg、74%)を淡黄色の固体として得た。
上記化合物(32b)を、方法Hに従って29gから調製し、32b(94%)を黄色の固体として得た。
無水DMF(1mL)中の33(100.0mg、0.49mmol)、HATU(225.0mg、0.59mmol)、及びアニリン(0.045mL、0.49mmol)の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、0.98mmol)を窒素下で添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。水を添加することによってクエンチした後、水層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、50:50)により精製して、34(92.2mg、67%)を黄色の固体として得た。
無水アセトニトリル(1mL)中の35(130.0mg、0.52mmol)及びK2CO3(143.0mg、1.03mmol)の混合物に、アニリン(0.05mL、0.52mmol)を窒素下で添加した。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。水を添加することによってクエンチした後、水層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80から30:70)により精製して、36(81.3mg、60%)を黄色の固体として得た。
5-(2-((3-ヒドロキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(37a)
マイクロ波反応バイアル中の13b(32.0mg、0.12mmol)、22j(40.0mg、0.12mmol)、及びPd(PPh3)4(14.0mg、0.01mmol)の混合物に、無水DMF(1mL)を添加し、無水アセトニトリル(1mL)及び1MのNa2CO3(0.24mL、0.24mmol)を窒素下で添加した。反応混合物をマイクロ波条件下、160℃で15分間照射した。水の添加によってクエンチした後、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、10:90から15:85)により精製して、37a(13.6mg、33%)を褐色の固体として得た。
上記化合物(37b)を、方法Iに従って13b及び22kから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、37b(22%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(37c)を、方法Iに従って13b及び22lから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、37c(32%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(38a)を、方法Iに従って13b及び28cから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、10:90)により精製して、38a(17%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(38b)を、方法Iに従って13b及び26から調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、38b(35%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(38c)を、方法Iに従って13b及び34から調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、10:90から15:85)により精製して、38c(11%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(38d)を、方法Iに従って13b及び36から調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、10:90)により精製して、38d(33%)を黄色の固体として得た。
酢酸(25mL)中の39(500mg、3.29mmol)の溶液に、NBS(585mg、3.29mmol)を添加した。反応混合物を2時間還流した。水を添加することによってクエンチした後、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10:90から15:85)により精製し、40(661.1mg、87%)をオレンジ色の固体として得た。
40(600mg、2.60mmol)、鉄(725mg、13.0mmol)、及び塩化アンモニウム(736mg、13.8mmol)の混合物に、エタノール(20mL)及び水(4mL)を添加した。反応混合物を3時間還流した。冷却後、反応物を、セライトパッドを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。EtOAc及び水を添加した。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、50:50)により精製して、41a(449.2mg、86%)を褐色の油として得た。
5-ブロモ-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(42a)
無水ジクロロメタン(10mL)中の41a(200mg、1.00mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.36mL、2.59mmol)を添加した。反応物を窒素でパージし、氷浴中で撹拌した。トリホスゲン(148mg、0.497mmol )を、窒素下、0℃で添加した。反応混合物を0℃で40分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムの添加によってクエンチした後、水層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン及びエーテルで洗浄して、42a(168.2mg、74%)を淡褐色の固体として得た。
上記化合物(43a)を、方法Dに従って42aから調製した。1,4-ジオキサン及びDMF(4:1)の混合物を溶媒として使用し、混合物を80℃で67時間撹拌した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、2.5:97.5から5:95)により精製して、43a(36%)を淡褐色の固体として得た。
上記化合物(43b)を、方法Dに従って42bから調製した。1,4-ジオキサン及びDMF(4:1)の混合物を溶媒として使用し、混合物を80℃で67時間撹拌した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、2.5:97.5から5:95)により精製して、43b(30%)を褐色の固体として得た。
上記化合物(44a)を、方法Iに従って43a及び6aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、44a(34%)を淡黄色の固体として得た。
上記化合物(44b)を、方法Iに従って43b及び6aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、44b(29%)を淡灰色の固体として得た。
N-(2-フルオロフェニル)-5-ヨードピリミジン-2-アミン(47a)
1,4-ジオキサン(2mL)中の2-クロロ-5-ヨードピリミジン45(100.0mg、0.42mmol)及び2-フルオロアニリン46a(69.3mg、0.62mmol)の混合物に、酢酸(0.4mL)を添加した。反応物を110℃で24時間撹拌した。水を添加することによってクエンチした後、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10:90)により精製して、47a(42.4mg、32%)を白色の固体として得た。
上記化合物(47b)を、方法Kに従って45及び46bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80)により精製して、47b(93%)を淡黄色の固体として得た。
上記化合物(47c)を、方法Kに従って45及び46cから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80)により精製して、47c(86%)を淡黄色の固体として得た。
上記化合物(47d)を、方法Kに従って45及び46dから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、5:95)により精製して、47d(11%)を淡紫色の固体として得た。
上記化合物(47e)を、方法Kに従って45及び46eから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10:90)により精製して、47e(85%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(47f)を、方法Kに従って45及び46fから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80から40:60)により精製して、47f(86%)を淡褐色の固体として得た。
上記化合物(47g)を、方法Kに従って45及び46gから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、5:95)により精製して、47g(60%)を白色の固体として得た。
上記化合物(47h)を、方法Kに従って45及び46hから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、15:85)により精製して、47h(77%)を白色の固体として得た。
上記化合物(47i)を、方法Kに従って45及び46hから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、15:85)により精製して、47h(65%)を淡黄色の固体として得た。
上記化合物(48a)を、方法Iに従って13b及び47aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、48a(26%)を褐色の固体として得た。
上記化合物(48b)を、方法Iに従って13b及び47bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、48b(32%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(48c)を、方法Iに従って13b及び47cから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、48c(23%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(48d)を、方法Iに従って13b及び47dから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、48d(39%)を淡褐色の固体として得た。
上記化合物(48e)を、方法Iに従って13b及び47eから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、48e(27%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(48f)を、方法Iに従って13b及び47fから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、48f(27%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(48g)を、方法Iに従って13b及び47gから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、48g(28%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(48h)を、方法Iに従って13b及び47hから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、48h(31%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(48i)を、方法Iに従って13b及び47iから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、48i(28%)を褐色の固体として得た。
上記化合物(50a)を、方法Bに従って4a及び49aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80)により精製して、50a(66%)を白色の固体として得た。
上記化合物(50b)を、方法Bに従って4a及び49bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80)により精製して、50b(80%)を淡黄色の固体として得た。
上記化合物(50c)を、方法Bに従って4a及び49cから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、50c(66%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(50d)を、方法Bに従って4a及び49dから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、10:90から15:85)により精製して、50d(82%)を淡黄色の固体として得た。
上記化合物(50e)を、方法Bに従って4a及び49eから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、50e(71%)を白色の固体として得た。
上記化合物(50f)を、方法Bに従って4a及び49fから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、50:50から80:20)により精製して、50f(80%)を白色の固体として得た。
上記化合物(51a)を、方法Iに従って13b及び50aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、51a(22%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(51b)を、方法Iに従って13b及び50bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、51b(29%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(51c)を、方法Iに従って13b及び50cから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、10:90から20:80)により精製して、51c(34%)を灰色の固体として得た。
上記化合物(51d)を、方法Iに従って13b及び50dから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、10:90から20:80)により精製して、51d(7%)を褐色の固体として得た。
上記化合物(51e)を、方法Iに従って13b及び50eから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、51e(10%)を淡褐色の固体として得た。
上記化合物(51f)を、方法Iに従って13b及び50fから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、51f(15%)を淡紫色の固体として得た。
5-ブロモ-N-エチル-2-ニトロアニリン(53a)
無水DMF(5mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(52)(500mg、2.27mmol)及び炭酸カリウム(628mg、4.55mmol)の溶液に、THF(2.3mL、4.55mmol)中の2Mのエタンアミンを添加した。得られた混合物を80℃で22時間撹拌した。水(10mL)でクエンチした後、水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、5:95から10:90)により精製して、53a(520.0mg、93%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(53b)を、方法Lに従って52及びイソプロピルアミンから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、5:95から10:90)により精製して、53b(99%)をオレンジ色の固体として得た。
上記化合物(53c)を、方法Lに従って52及びシクロプロピルアミンから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、5:95から10:90)により精製して、53c(99%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(53d)を、方法Lに従って52及びシクロペンチルアミンから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、5:95から10:90)により精製して、53d(97%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(53e)を、方法Lに従って52及びアニリンから調製した。反応物を80℃で16時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、5:95から10:90)により精製して、57e(70%)をオレンジ色の固体として得た。
N-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)ピリジン-2-アミン(57f)
無水THF(5mL)中のピリジン-2-アミン(257.0mg、2.73mmol)の溶液に、tert-ブトキシドカリウム(408mg、3.64mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を窒素でパージし、0℃で1時間撹拌した。4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(52)(400mg、1.82mmol)を添加し、反応物を0℃で1時間撹拌した。水(10mL)でクエンチした後、水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、5:95から10:90)により精製して、53f(418.3mg、78%)をオレンジ色の固体として得た。
上記化合物(53g)を、方法Mに従って52及びピリジン-3-アミンから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、40:60)により精製して、53g(63%)をオレンジ色の固体として得た。
上記化合物(53h)を、方法Mに従って52及びピリジン-4-アミンから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、53h(60%)を褐色の固体として得た。
5-ブロモ-N1-エチルベンゼン-1,2-ジアミン(54a)
エタノール(10mL)及び水(2mL)中の53a(438mg、1.79mmol)の溶液に、塩化アンモニウム(507mg、9.47mmol)及び鉄(499mg、8.94mmol)を添加した。得られた混合物を24時間還流した。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をEtOAc(2×40mL)及び水(15mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、15:85から20:80)により精製して、54a(343.1mg、89%)を褐色の液体として得た。
上記化合物(54b)を、方法Nに従って53bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、30:70)により精製して、54b(90%)を淡褐色の液体として得た。
5-ブロモ-N1-シクロペンチルベンゼン-1,2-ジアミン(54d)
エタノール(10mL)及び水(6mL)中の53c(174mg、0.61mmol)の溶液に、ジチオナイトナトリウム(850mg、4.88mmol)を添加した。得られた混合物は4時間室温であった。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をEtOAc(2×40mL)及び水(15mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、15:85)により精製して、54d(106.5mg、68%)を褐色の液体として得た。
上記化合物(54e)を、方法Nに従って53eから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80から30:70)により精製して、54e(88%)を淡紫色の固体として得た。
上記化合物(54f)を、方法Oに従って53fから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80から40:60)により精製して、54f(45%)を褐色の液体として得た。
上記化合物(54g)を、方法Oに従って53gから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、54g(42%)を黄色の固体として得た。
6-ブロモ-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(55a)
無水ジクロロメタン(4mL)中の54a(103.0mg、0.48mmol)の溶液に、トリホスゲン(71.0mg、0.24mmol)及びトリエチルアミン(0.17mL、1.24mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を窒素でパージし、次いで、0℃で1時間撹拌した。水(5mL)でクエンチした後、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80から40:60)により精製して、55a(95.8mg、83%)をオフソリッドの固体として得た。
上記化合物(55b)を、方法Pに従って54bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80から40:60)により精製して、55b(54%)を淡ピンク色の固体として得た。
上記化合物(55c)を、方法N及びPに従って53cから調製した。第1のステップからの粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、30:70から60:40)により精製して、55c(2ステップにわたって44%)を淡褐色の固体として得た。
上記化合物(55d)を、方法Pに従って54dから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80から40:60)により精製して、55d(53%)を白色の固体として得た。
上記化合物(55e)を、方法Pに従って54eから調製した。反応物を0℃から室温で16時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80から30:70)により精製して、59e(78%)をオフホワイトの固体として得た。
上記化合物(55f)を、方法Pに従って54fから調製した。反応物を0℃から室温で1.5時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、35:65から70:30)により精製して、55f(44%)を白色の固体として得た。
上記化合物(55g)を、方法Pに従って54gから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、55g(59%)を褐色の固体として得た。
上記化合物(55h)を、方法O及びPに従って53hから調製した。第1のステップからの粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、55h(2ステップにわたって20%)を淡黄色の固体として得た。
上記化合物(56a)を、方法Dに従って55aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、2.5:97.5から5:95)により精製して、56a(86%)を淡ピンク色の固体として得た。
上記化合物(56b)を、方法Dに従って55bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、30:70から40:60)により精製して、56b(99%)を淡褐色の固体として得た。
上記化合物(56c)を、方法Dに従って55cから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、50:50から60:40)により精製して、56c(88%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(56d)を、方法Dに従って55dから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、50:50から60:40)により精製して、56d(99%)を白色の固体として得た。
上記化合物(56e)を、方法Dに従って55eから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、30:70から40:60)により精製して、56e(84%)を淡褐色の固体として得た。
上記化合物(56f)を、方法Dに従って55fから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、30:70から35:75)により精製して、56f(57%)を白色の固体として得た。
上記化合物(56h)を、方法Dに従って55hから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、30:70から35:75)により精製して、56h(90%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(57a)を、方法Iに従って56a及び6aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、57a(51%)を淡褐色の固体として得た。
上記化合物(57b)を、方法Iに従って56b及び6aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、2.5:97.5から5:95)により精製して、57b(43%)を白色の固体として得た。
上記化合物(57c)を、方法Iに従って56c及び6aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、2.5:97.5から5:95)により精製して、57c(49%)を白色の固体として得た。
上記化合物(57d)を、方法Iに従って56d及び6aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、25:75~50:50)により精製して、57d(43%)を淡黄色の固体として得た。
上記化合物(57e)を、方法Iに従って56e及び6aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、2.5:97.5から5:95)により精製して、57e(43%)を淡紫色の固体として得た。
上記化合物(57f)を、方法Iに従って56f及び6aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン2、25:75から50:50)により精製して、57f(47%)を白色の固体として得た。
上記化合物(57g)を、方法Iに従って56g及び6aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、2.5:97.5から5:95)により精製して、57g(47%)を灰色の固体として得た。
上記化合物(57h)を、方法Iに従って56h及び6aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、2.5:97.5から5:95)により精製して、57h(17%)を白色の固体として得た。
(R)-5-ヨード-N-(1-フェニルエチル)ピリミジン-2-アミン(59a)
NMP(1mL)中の2-クロロ-5-ヨードピリミジン58(250.0mg、1.04mmol)の溶液に、(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン(0.17ml、1.35mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波中、160℃で90分間照射した。溶媒を真空中で除去し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10:90)により精製して、59a(98%)を白色の固体として得た。
上記化合物(59b)を、方法Iに従って58及び(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、210:90)により精製して、59b(98%)を白色の固体として得た。
上記化合物(60a)を、方法Iに従って13b及び59aから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、60a(26%)を黄色の固体として得た。
上記化合物(60b)を、方法Iに従って13b及び59bから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)により精製して、60b(18%)を黄色の固体として得た。
無水DMF(2mL)中の22j(60.0mg、0.18mmol)の溶液に、1-クロロ-2-メトキシエタン(0.02ml、0.18mmol)、炭酸カリウム(51mg、0.37mmol)、及びヨウ化ナトリウム(0.3mg、0.002mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波中、160℃で30分間照射した。水(5mL)でクエンチした後、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20:80から30:70)により精製して、61a(99%)を白色の固体として得た。
上記化合物(62)を、方法Iに従って13b及び61から調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95から10:90)により精製して、62(27%)を淡黄色の固体として得た。
化合物を、商業的キナーゼプロファイリングサービスDiscoverXにおいてDYRK1A結合活性について試験した。DiscoverXは、独自のKINOMEscan(登録商標)アッセイを使用する(参照により全体が本明細書に組み込まれる、Fabian et al.,”A Small Molecule-kinase Interaction Map for Clinical Kinase Inhibitors,”Nat.Biotechnol.23(3):329-336(2005))。化合物を、2つ組で、3μMの単一濃度でDYRK1A活性についてスクリーニングした。同様に、初期スクリーニングからのヒット化合物の解離定数Kdを、それらの独自のKINOMEscan(登録商標)アッセイを使用して、DiscoverXにおいて決定した。Kd値を、最高濃度60μMの11回連続3倍希釈を使用して決定した。結合アッセイの結果を表1に示す。
Claims (59)
- 以下の構造を有する式(I)の化合物:
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、酸化物、もしくは溶媒和物であって、
式中、
R1及びR6が、独立して任意に存在し、存在する場合、各々が独立して、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、ハロゲン、-CF3、-OCF3、または置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され、
R2が、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、ハロゲン、-CF3、-OCF3、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリールから選択され、
R3が、任意に存在し、存在する場合、カルボニルを形成する酸素、または置換もしくは非置換C1-C6アルキルであり、
R4が、NH、カルボニル、または分岐もしくは非分岐のC1-C6アルキルであり、
R5が、任意に存在し、存在する場合、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、ハロゲン、-CF3、または-OCF3であり、
が、単結合または二重結合であり、
Xが、C、CH、O、またはNであり、
N-Arが、ピリダジン、ピラジン、及びピリミジンから選択され、
Yが、結合、NH、または分岐もしくは直鎖のC1-C6置換もしくは非置換アルキルであり、
Zが、H、または置換もしくは非置換アリール、ビアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、もしくはアルキルであり、置換基が、ヒドロキシル、-CF3、-OCF3、ハロゲン、ニトリル、アリール、C1-C6アルコキシ、アミド、アミノ、アルキル、アミノカルボキサミド、置換もしくは非置換カルボキサミド、またはC1-C6アルキルエステルから選択される、
前記化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、酸化物、もしくは溶媒和物。 - Zが、非置換フェニル環、またはヒドロキシル、-OCF3、ハロゲン、ニトリル、ベンゼン環、C1-C6アルコキシ、もしくは-CONH2で置換されたフェニル環である、請求項2に記載の化合物。
- Zが、ピリジニル及びナフタレンから選択される、請求項2に記載の化合物。
- Yが、結合、CH2、CH(CH3)、CH2CH2、CH2CH(CH3)、及びCH(CH3)CH2から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、CH3であり、
R2が、Hであり、
R3が、カルボニルを形成する酸素であり、
R4が、NHであり、
Yが、CH2であり、
Xが、Nである、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、Hであり、
R2が、Hであり、
R3が、カルボニルを形成する酸素であり、
R4が、NHであり、
Yが、CH2であり、
Xが、Nであり、
Zが、ヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、Hであり、
R2が、C2-C3アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、カルボニルを形成する酸素であり、
R4が、NHであり、
Yが、CH2であり、
Xが、Nであり、
Zが、フェニル環である、
請求項1に記載の化合物。 - 細胞におけるキナーゼの活性を阻害する方法であって、
前記細胞における前記キナーゼの活性を阻害するのに有効な条件下で、前記細胞を請求項1に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。 - 前記キナーゼが、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ(DYRK)である、請求項18に記載の方法。
- 前記キナーゼが、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ1A(DYRK1A)である、請求項19に記載の方法。
- エクスビボで実施される、請求項18に記載の方法。
- インビボで実施される、請求項18に記載の方法。
- 膵臓ベータ細胞の集団における細胞増殖を増加させる方法であって、
前記膵臓ベータ細胞の集団における細胞増殖を増加させるのに有効な条件下で、膵臓ベータ細胞の集団を請求項1に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。 - 前記膵臓ベータ細胞の集団を、形質転換成長因子ベータ(TGFβ)スーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤と接触させることをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記膵臓ベータ細胞の集団を、グルカゴン様ペプチド-1受容体(GLP1R)アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV(DDP4)阻害剤、またはそれらの組み合わせと接触させることをさらに含む、請求項23または請求項24に記載の方法。
- エクスビボで実施される、請求項23~25のいずれか1項に記載の方法。
- インビボで実施される、請求項23~25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物及び前記TGFβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤の両方を含む組成物を用いて実施される、請求項23~25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TGFβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤が、TGFβ/TGFβ受容体結合、アクチビンまたはインヒビン/アクチビン受容体結合、及び骨形成タンパク質(BMP)/BMP受容体結合の阻害剤からなる群から選択される、請求項23~25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TGFβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤が、SB431542及びAlk5阻害剤IIからなる群から選択される、アクチビンまたはインヒビン/アクチビン受容体結合の阻害剤である、請求項23~25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TGFβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤が、SMADシグナル伝達経路阻害剤である、請求項23~25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物と、前記グルカゴン様ペプチド-1受容体(GLP1R)アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV(DDP4)阻害剤、または前記GLP1Rアゴニスト及び前記DPP4阻害剤の組み合わせとを含む組成物を用いて実施される、請求項25に記載の方法。
- 前記GLP1Rアゴニストが、GLP1類似体、エクステンジン-4、リラグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項25または請求項32に記載の方法。
- 前記DDP4が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、テネリグリプチン、及びアナグリプチンからなる群から選択される、請求項25または請求項32に記載の方法。
- 前記膵臓ベータ細胞が、初代ヒト膵臓ベータ細胞である、請求項23~34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記接触が、ベータ細胞死またはDNA損傷を誘導しない、請求項23~35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記接触が、ベータ細胞分化を誘導する、請求項23~36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記接触が、グルコース刺激インスリン分泌を増加させる、請求項23~37のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物と、
担体と
を含む、組成物。 - 形質転換成長因子ベータ(TGFβ)スーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤をさらに含む、請求項39に記載の組成物。
- グルカゴン様ペプチド-1受容体(GLP1R)アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV(DDP4)阻害剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項39または請求項40に記載の方法。
- 前記担体が、薬学的に許容される担体である、請求項39~41のいずれか1項に記載の組成物。
- 不十分なインスリン分泌に関連する状態について対象を治療する方法であって、
不十分なレベルのインスリン分泌に関連する状態の治療を必要とする対象に、前記状態について前記対象を治療するのに有効な条件下で、請求項1に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。 - 形質転換成長因子ベータ(TGFβ)スーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤を投与することをさらに含む、請求項43に記載の方法。
- グルカゴン様ペプチド-1受容体(GLP1R)アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV(DDP4)阻害剤、またはそれらの組み合わせを投与することをさらに含む、請求項43または請求項44に記載の方法。
- 前記投与が、前記対象における膵臓ベータ細胞質量を増加させるのに有効な条件下で実施される、請求項43~45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、I型糖尿病(T1D)、II型糖尿病(T2D)、妊娠糖尿病、先天性糖尿病、成人発症糖尿病(MODY)、嚢胞性線維症関連糖尿病、ヘモクロマトーシス関連糖尿病、薬物誘発性糖尿病、または単一遺伝子糖尿病のうちの1つ以上を有すると診断されている、請求項43~45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、代謝症候群またはインスリン抵抗性を有すると診断されている、請求項43~45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、膵切除、膵臓移植、または膵島移植を受けたことがある、請求項43~45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が、経口、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内で実施される、請求項43~45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、哺乳動物対象である、請求項43~45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒト対象である、請求項43~45のいずれか1項に記載の方法。
- 神経障害について対象を治療する方法であって、
神経障害の治療を必要とする対象に、前記状態について前記対象を治療するのに有効な条件下で、請求項1に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。 - 形質転換成長因子ベータ(TGFβ)スーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤を投与することをさらに含む、請求項53に記載の方法。
- グルカゴン様ペプチド-1受容体(GLP1R)アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV(DDP4)阻害剤、またはそれらの組み合わせを投与することをさらに含む、請求項53または請求項54に記載の方法。
- 前記対象が、糖尿病、ダウン症候群、または神経変性疾患のうちの1つ以上を有すると診断されている、請求項53~55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が、経口、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内で実施される、請求項53~55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、哺乳動物対象である、請求項53~55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒト対象である、請求項53~55のいずれか1項に記載の方法。
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